Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
Filtração;
difusão passiva; transporte activo; difusão facilitada; fagocitose/pinocitose
Filtração – difusão através de poros na membrana a baixos gradientes de concentração. Passam
apenas moléculas pequenas e hidrofilicas (etanol e ureia p ex). compostos iónicos e pequenos
iões não atravessam os poros
Difusão passiva – tem de haver um gradiente de concentração através da membrana; os
compostos tem de ser lipossoluveis e não ionizados. – não é um processo saturável.
Transporte activo – transportador de membrana especifico; energia; transporte contra
gradiente de concentração, processo pode ser inibido pelo metabolismo de venenos, pode ser
saturado com elevadas concentrações de substrato, substratos podem competir
Antiporte - Na /K+ ATPase antiporte Na+ para dentro mudança conformacional na proteína por
fosforilação via ATP
Simporte – Na+ e glucose para dentro da célula
Difusão facilitada – envolve uma proteina transportadora especifica, o processo pode ser
saturado ou completamente inibido,
Fagocitose / pinocitose – requer energia e pode ser induzido por moléculas ou iões – ex
uranium dioxide and asbestos
Teoria da partição pH = apenas compostos lipossoluveis não ionizados poderão ser absorvidos
por difusão passiva a favor do gradiente de concentração.
DISTRIBUIÇÃO
3 vias principais:
Pele = grande área superficial, pouco vascularizada, não permeável facilmente devido à camada
de células queratinizadas da epiderme.
TGI = sítio majoritário, bem vascularizado, pH variável, grande área superficial devido às
microvilosidades intestinais, presença de bactérias intestinais que podem alterar o xenobiótico e
comida que pode interagir aumentando ou diminuindo sua absorção.
Pulmões = grande área superficial nos alvéolos, ricamente vascularizado e protamente
permeável.
Outras formas = injeções intraperitoneais, intramusculares, subcutaneas, intravenosa.
A distribuição pode ser medida pelos níveis plasmáticos do composto que refletem sua
concentração no receptor/alvo e depende ainda da passagem através das membranas e da ligação
com as proteínas plasmáticas no caso de compostos muito lipofílicos. Essa ligação às proteínas
plasmáticas podem ocorrer por forças ionicas, de van der waals, de pontes de H ou interações
hidrofóbicas; e pode ainda haver saturação, inibição competitiva e displacement.
Os químicos podem ainda ser acumulados nos tecidos dependendo de sua solubilidade pKa, etc.
A distribuição pode variar com o pH do sangue ou tecido. O cérebro é pouco acessível.
Os níveis sanguineos são usados para determinar alguns parametros como tempo de meia-vida
(para predizer a repetição da dose), taxa de eliminação constante, AUC, volume de distribuição,
biodisponibilidade (comparação entre ingestão oral e intravenosa)
EXCREÇÃO
Vias de eliminação de xenobioticos e metabolitos
Excreção urinaria: aplica-se a moléculas solúveis em agua, relativamente pequenas. Envolve 3
mecanismos: filtração do sangue nos poros glomerulares, difusão do fluxo sanguineo para os
tubulos e transporte ativo para o fluido tubular. Moléculas grandes (associadas a proteínas) ou
lipossoluveis não são excretadas por essa via. Moléculas não ionizadas são ainda reabsorvidas.
Assim, moléculas hidrossoluveis e ionizadas são excretadas na urina. No rim estão presentes os
4 tipos de transportadores ABC. Quanto maior a concentração do composto no sangue, maior a
taxa de eliminação do mesmo. Contudo, se a excreção é mediada por transportadores
especificos, a taxa de eliminação é constante, o que pode causar saturação do transportador e
aumentar a toxicidade do composto. Neste caso, ocorre a eliminação de compostos ligados a
proteínas, que não ocorre quando há difusão passiva. O pH da urina ainda é muito importante
para a excreção devido à ionização ou não do composto.
Excreção biliar especialmente substancias polares grandes e anfipaticas. É normalmente através
de transporte ativo e há 3 sistemas de trsnportadores específicos, um para compostos neutros,
um para anions e um para cátions. Uma consequencia da excreção biliar é que os compostos
interagem com a microflora intestinal, que por sua vez os metaboliza transformando-os em
compostos mais lipossoluveis. Este fato causa uma reabsorção na circulação entero-hepática que
leva a um aumento da toxicidade. Se ocorrer essa interação, portanto, há um aumento da meia-
cida do composto, possivel produção de metabolitos toxicos, aumento da exposição hepática via
recirculação netero-hepática e saturação que leva ao dano hepático.
Factores de eliminação biliar peso molecular, carga, espécie animal
Excreção gastrointestinal compostos como bases fracas q não são ionizados no plasma mas sim
no estômago (compostos altamente lipofilicos)
Outras vias como suor, lagrimas, semen ou saliva, por difusão passiva, dependendo da
lipofilicidade do composto.
METABOLIZAÇÃO
Os 3 objectivos da biotransformaçao
-compostos mais polares, normalmente pela adição de grupos ionizaveis;
-tanto o peso molecular como o tamanho dos compostos são aumentados,
-há o aumento das condioes para a excreção
Como consequencia tem-se que: o tempo de meia-vida diminui, a duração da exposição reduz-
se, evita-se a acumulação do composto, altera-se a atividade biológica e sua duração.
O que determina que tipo de transformação sofrerá o composto é: sua estrutura e propriedades
físico-químicas e as enzimas disponíveis no tecido alvo. Além disso, o coeficiente de partição, a
estereoquímica e os grupos funcionais presentes na molécula influenciarão um tipo particular de
transformação metabólica.
Fase II = reações de conjugação. Envolve a adição de grupos endógenos que geralmente são
polares e disponíveis in vivo. Com exceção da acetilação e da metilação, a conjugação deixa a
molécula mais polar e hidrofilica, o que facilita a excreção e reduz a toxicidade. São reações
mais rápidas que as da fase I. Sistema enzimático = Transferases.
Controle do metabolismo
- disponibilidade de cofatores como NADPH (importante na fase I)
- disponibilidade de co-substratos como o oxigenio e o glutatião
- nível de enzimas particulares (que podem estar envolvidas em outros processos endógenos
como metabolização de esteróides, heme catabolismo e metabolismo do ácidos graxos, etc.).
Químicos
lipofilicidade; estrutura; pKa; ionização; quiralidade; tamanho.
Quiralidade
Os efeitos quirais no metabolismo são:
- estereoseletividade do substrato
- estereosseletividade do produto
- inversão da configuração
- perda da quiralidade como resultado do metabolismo
Isto porque a disposição estereo espacial do composto afeta sua interação com receptores
prejudicando ou aumentando sua distribuição, excreção e/ou metabolização.
Biolgicos
Especie, raça, factores genéticos, doenças e condições patológicas, influencia hormonal (idade,
stress,dieta), especificidade dos orgaos e tecidos(dose), indução e inibição enzimática
Teratogenia e mutagenese
Enqt que o efeito teratogenico resulta na alteração da formacao do ser vivo, tanto a nível
embrionário como a nível fetal, ou seja actua em células q estão no processo de diferenciação, o
efeito de mutagenese ocorre qd existe interacção do xenobiotico (mutagenico) com o material
genético, mas em células somáticas
Mecanismos de teratogenia
Citotoxicidade (causa danos directos, necrose); teratogeneicidade mediada por receptores
(talidamida); mutações;interferência mitotica (inibição formação do fuso); interferência c os ac
nucleicos; deficiência de susbtrato; deficiência do fornecimento de E; inibição enzimática;
alterações na osmolaridade; alterações na permeabilidd membranar.
Xenobiotico a excolha
Mptp (1-metil-4-fenil-1,2,3,6,-tetrahidropiridina) o mptp é um contaminante análogo a
meperidina, o qual foi sintetizado ilicitamente por drogados. Alguns dos drogados que
utilizaram esta droga apresentaraam sintomas semelhantes a doença de Parkinson. Foi
descoberto que o mptp causa a destruição das células produtores do neurotransmissor dopamina
na subst negra do cérebro. No entanto, o mptp n é directamente neurotóxico, devendo primeiro
ser metaboliccamente activado a mpp+. Esta activação deve ocorrer já no cérebro pois o mpp+,
devido a sua carga não atravessa a barreira encefálica. Assim sendo o mptp atravessa a barreira
encefálica e nos astrocitos é metabolizado pela monoamina oxidase B a mpdp + e dps oxidado a
mpp+. No entento o mpp+ é formado no exterior do neurónio. Portanto é levado pelo sistema da
reascençao da dopamina e pode associar-se a neuromelanina. Já nos neurónios dopaminergicos,
o mpp+ é concentrado no mitocondrio. Aqui o mpp+ interage com o enzima nadh desifrogenase
e este inibe a fosforilaçao oxidativa e a produção de atp. Os níveis reduzidos de glutationa são
ainda diminuídos e existem alterações na [ca2+ intracelular. Estas perturbações bq “presentem”
a morte celular e portanto os neurónios dopaminergicoos são destruídos.