The Journal of Nutrition

6 º Workshop de Avaliação de Aminoácidos

Arginina e Imunidade 3/1

J. Petar Popovic, Herbert J. Zeh III, e Juan B. Ochoa *

Departamento de Cirurgia da Universidade de Pittsburgh Medical School, Pittsburgh, PA 15213

Abstrato

Por muitos anos, a suplementação de arginina na dieta, muitas vezes combinedwith outras substâncias, tem sido usado como um mecanismo para estimular o sistema imunológico. considerável controvérsia, no entanto, existe

a respeito dos benefícios e indicações de arginina dietética em parte devido a uma má compreensão do papel desempenhado por este aminoácido inmaintaining função imunológica. Emergente conhecimento promete limpar

esta controvérsia e permitir a utilização segura da arginina. Nas células mielóides, arginina é metabolizada principalmente quer pelas sintases indutíveis de óxido nítrico (NO) (iNOS) ou pela arginase 1, enzimas que são

estimuladas por T ajudante 1 ou 2 citocinas, respectivamente. Assim, a activação de iNOS ou arginase (ou ambos) reflecte o tipo de em resposta inflamatória em um processo de doença fi c específica. células supressoras

mielóides (MSC) arginase expressando foram descritos no trauma (em ambos os ratinhos e seres humanos), sepsis intra-abdominal, certas infecções, e de forma destacada, o câncer. células mielóides expressam arginase

foram mostrados a acumular-se em pacientes com cancro. Arginase uma expressão também é detectada em células mononucleares após trauma ou cirurgia. MSC eficientemente esgotar arginina e gerar ornitina. Através

depleção arginina, MSC pode controlar a produção de NO e regular a outros processos biológicos dependentes de arginina. Low arginina circulante tem sido documentada em trauma e câncer, sugerindo que a MSC pode

exercer um efeito sistémico e causar um estado de arginina de fi ciência. Simultaneamente, os linfócitos T dependem de arginina para a proliferação, Arginase uma expressão também é detectada em células mononucleares

baixado
após trauma ou cirurgia. MSC eficientemente esgotar arginina e gerar ornitina. Através depleção arginina, MSC pode controlar a produção de NO e regular a outros processos biológicos dependentes de arginina. Low arginina

circulante tem sido documentada em trauma e câncer, sugerindo que a MSC pode exercer um efeito sistémico e causar um estado de arginina de fi ciência. Simultaneamente, os linfócitos T dependem de arginina para a

proliferação, Arginase uma expressão também é detectada em células mononucleares após trauma ou cirurgia. MSC eficientemente esgotar arginina e gerar ornitina. Através depleção arginina, MSC pode controlar a produção

de NO e regular a outros processos biológicos dependentes de arginina. Low arginina circulante tem sido documentada em trauma e câncer, sugerindo que a MSC pode exercer um efeito sistémico e causar um estado de

arginina de fi ciência. Simultaneamente, os linfócitos T dependem de arginina para a proliferação, z- péptido de cadeia e do receptor de células T expressão complexa, e o desenvolvimento de memória. As células T

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co-cultivadas com MSC exibem os efeitos moleculares e funcionais associados com deficiência de arginina. Não surpreendentemente, anormalidades de células T, incluindo diminuição da proliferação e perda da z- cadeia, são

observados no cancro e pós-trauma. J. Nutr. 137: 1681S-1686S de 2007.

pelo convidado em 16 julho de 2014

Arginina, primeiro descobertos mais de 100 y atrás, é um aminoácido básico natural ingerido
na nossa dieta a uma velocidade de; 3-5 g / d (1). Arginina é particularmente rico em certos
produtos alimentares, tais como carnes e nozes. Arginina, inicialmente encontrado para ser
um aminoácido não essencial (2,3), foi relatado como sendo necessário para o crescimento
de roedores jovens (4,5). Assim, foi dada uma fi inicial catião classi de arginina como um
aminoácido semiessential (6).
Na década de 1970, e como um resultado das observações experimentais
simples, notou-se que a arginina impedido involução do timo após a cirurgia e pareceu
aumentar o número de linfócitos (7-9). Além disso, arginina foi encontrado para ser
1 Publicado em um suplemento para The Journal of Nutrition. Apresentado na conferência '' O Sexto Workshop
sobre a avaliação da ingestão adequada e segura de Dietary Aminoácidos '' realizada em novembro 6-7, 2006, em
Budapeste. A conferência foi patrocinada pelo Conselho Internacional de Ciência de Aminoácidos (ICAAS). A
comissão organizadora para a oficina foi David H. Baker, Dennis M. Bier, Luc A. Cynober, Yuzo Hayashi, motoni
Kadowaki, Sidney M. Morris, Jr., e AndrewG. Renwick. Os editores de hóspedes para o suplemento foram: David
H. Baker, Dennis M. Bier, Luc A. Cynober, motoni Kadowaki, Sidney M. Morris, Jr. e Andrew G. Renwick.
Divulgações: todos os editores e membros da comissão organizadora recebeu apoio para viagens de ICAAS para
participar da oficina e um honorário pela organização da reunião.
necessário para a cura adequada da ferida (9-11). Estas observações foram
resumidos na demonstração de que a arginina era um '' ácido condicionalmente
essencial amino '', que deve ser completada em tempos de stress físico, tais como
após cirurgia ou trauma (12,13).
Em 1987, o óxido nítrico (NO) 4 produção a partir da arginina foi identi fi cado em
células endoteliais (14) e logo após o que em macrófagos (15). Finalmente, foi
demonstrado que em estímulos inflamatórios induzidos a expressão de um especi fi c
isoforma da sintase (iNOS) em células mielóides e outros tipos de células (16).
Existem várias funções para iNOS em diferentes processos de doença (17). Os
estímulos que induzem iNOS incluem a de auxiliar T 1 (Th1) citocinas (IL-1, TNF uma, e
IFN- g) e endotoxina (18,19). A arginina é o único substrato de aminoácidos para a
produção de NO por todas as isoformas de NOS. Regulando a disponibilidade arginina
é um mecanismo potencial que pode levar ao controlo da produção de NO (13,20,21).
Arginase 1, uma enzima que metaboliza arginina para ornitina e ureia, pode realmente
desempenhar esse papel (18,19,22). Arginase 1 é induzida em células mielóides por T
helper 2 (Th2) citocinas, tais como IL-4 e IL-13 (23,24), e também por IL-6, IL-10,
TGF-? b ( 23), prostaglandinas (PGE) (25,26), e as catecolaminas (23,27-29). Assim, a
activação de iNOS ou arginase (ou ambos) reflecte o tipo de em resposta inflamatória
numa

2 Apoiado pela Fundação Pittsburgh Society, M2003-0025 '', Imunossupressão no câncer: uma questão de

desnutrição, '' pelo NIH, NIGMS R01 e GMO65914-01A2, '' células mielóides imaturas e supressão de células T em

trauma, '' e pelo Conselho Internacional de Ciência de aminoácidos.

4 Abreviaturas utilizadas: ADS, arginina síndrome de fi ciência; CAT, amino catiónico transportador de ácido; IED,
3 Autor divulgações: PJ Popovic, HJ Zeh III, sem conflitos de interesse; e JB Ochoa, recebeu apoio para viagens de imuno-intensificador dieta; iNOS, ido nrico-sintase induzel; MSC, célula supressora mielóide; NO, óxido nítrico;

ICAAS para participar de workshop. PGE, prostaglandina; Th1, T helper 1; Th2, T helper 2.

* Para quem a correspondência deve ser endereçada. E-mail: ochoajb@upmc.edu.

0022-3166 / 07 $ 8,00 ª 2007 Sociedade Americana de Nutrição. 1681S

especi fi c processo da doença (18,19). Por exemplo, sepse está associada com uma
predominância de iNOS, mas trauma exibe uma indução preferencial de arginase
(29,30).
células mielóides expressam arginase fi cientemente ef esgotam a arginina a partir
do ambiente circundante (31,32). Através deste mecanismo, células mielóides suprimir
funções arginina-dependente e são assim chamado apropriadamente células
mielóides supressores (MSC) (33,34). MSC foram descritos no trauma (em ratos e
seres humanos), certos tipos de infecções, e bem visível, no cancro (31,35-
37). Nos seres humanos, a expressão de arginase é observado principalmente em
granulócitos, que por sua vez pode exercer um efeito supressivo, sugerindo uma diferença
significativa entre as espécies (38). No entanto, os modelos de ratos continuam a fornecer
um conhecimento importante quanto ao efeito regulador de células que expressam arginase.
linfócitos T dependem de arginina por vários processos biológicos essenciais,
incluindo a proliferação, a expressão do complexo de TCR e o z- péptido de cadeia, e o
desenvolvimento de memória (34,39). Logo após um estímulo traumático, MSC invadir
as zonas marginais (células T) do baço (31). MSC também estão presentes em certos
tumores (37,40,41). As células T co-cultivadas com MSC exibem os efeitos
moleculares e funcionais associados com deficiência de arginina. In vivo, pacientes de
trauma (42) ou de pacientes com cancro (41) anormalidades de células T exposição,
incluindo diminuição da proliferação e da perda z- característica da cadeia de arginina
de fi ciência.
Arginase 1 também é patologicamente libertado a partir de células não imunes e
podem resultar em eficiência de fi arginina. Arginina eficiência de fi causada pela
libertação da arginase após necrose de hepatócitos (43) ou a hemólise (44) está
associada com a produção anormalmente baixo de NO, inadequado vasoconstrição,
baixa perfusão do órgão, e hipertensão pulmonar (43,44).
Na década de 1980, algumas experiências com animais sugerem que a arginina
pode ter alguns efeitos oficiais bene fi em restaurar a contagem de linfócitos T sob
condições de estresse. Em conformidade com estas observações, as dietas comerciais
foram criadas para aumentar a imunidade e esperançosamente prevenir e / ou diminuir
a gravidade de infecções (45,46). A quantidade de arginina adicionada foi
significativamente mais elevada do que a de ingestão dietética normal, que varia de 8 a
30 g / d. Dietas contendo arginina também foram complementadas com outras
substâncias, que foram pensados ​para ter efeitos imunes. Assim, os ácidos gordos n-3,
nucleótidos, e certos micronutrientes foram usadas juntamente com arginina para criar
as dietas assim chamados imuno-intensificador (IED) (25,45,46).
estratégias alimentares destinadas a superar arginina de fi ciência exibem resultados
mistos. Até à data, .40 ensaios utilizando IED foram realizados em uma ampla variedade de
populações de pacientes (45). Estes ensaios demonstram um beneficio consistente t por
redução de infecções em pacientes submetidos a cirurgia de alto risco, tais como cólon ou
ressecção pancreática. pacientes com trauma também parecem beneficiar de estas dietas,
mas eles devem ser iniciadas em breve (de preferência dentro de 24 h) após a lesão. O uso
de IED em pacientes criticamente doentes médicos (não-cirúrgicos) não demonstrou
qualquer signi fi cativa benefício. Mais preocupante é o fato de que em alguns desses
estudos, resultados mistos têm sido observadas em sépticas pacientes críticos, com alguns
estudos que descrevem o aumento da mortalidade, enquanto outros relatam exatamente o
oposto. Estes resultados incertos fazer o uso de IED altamente controversa na sepse (25,
Estamos portanto ainda no processo de identificação de quais as populações de
pacientes e / ou processos de doença são beneficiado por dietas contendo arginina. A
identi fi cação de estados de MSC e / ou a libertação patológica da arginase, juntamente
com marcadores moleculares de arginina deficiência de, promete proporcionar pistas
sobre quais os pacientes que beneficiam de substituição de arginina. Esperamos que a
compreensão do papel biológico desempenhado por arginina
1682S Suplemento
de fi ciência em diferentes processos da doença levará a seu início de identi fi cação e
ao projeto de tratamentos novos e inovadores.
metabolismo arginina em células mielóides
Em condições de repouso, pouco a arginina é utilizada pelas células mielóides devido a
uma falta de expressão de transportadores af elevadas da membrana celular infinito. Além
disso, na ausência da estimulação imunitária, células mielóides não expressam o principal
arginina metabolizam enzimas, arginase iNOS e um (47). Assim, a suplementação com
arginina na dieta não pode melhorar a função de células mielóides, na ausência de
doença. É apenas depois de estimulação que a arginina transporte para dentro da célula
mielóide é grandemente aumentada, principalmente como resultado de um aumento da
expressão dos transportadores de alta-af infinito catiónicos de aminoácidos (CAT) (48,49).
CATare altamente reguladas e são coinduced com enzimas metabolizadoras de arginina
(32,50,51). Rodriguez e co-autores (32) relataram a coinduction da CAT, CAT2B, com um
arginase no MSC em ratinhos com cancro.
O metabolismo de arginina por iNOS ou arginase 1 produz radicalmente diferentes
produtos biológicos (22,47). iNOS gera NO em grandes quantidades e em condições
fisiológicas desempenha um papel importante na morte de parasitas, bactérias, vírus e
células cancerosas e produzir vasodilatação (52). Arginase 1 gera ornitina e ureia.
Ornitina é um precursor de produtos diferentes, incluindo poliaminas e prolina, e,
portanto, podem desempenhar um papel importante na proliferação celular (53) e
baixado
cicatrização de feridas (11,12). Estamos apenas começando a entender como as
expressões de iNOS e / ou arginase 1 são regulados em células mielóides ( Tabela 1). citocinas
pró-in inflamatória clássicos IL-1, TNF uma,
IFN- g; e IL-2 induzem iNOS. Por sua vez, humoral antiin fl citocinas inflamatória IL-4,
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IL-10, IL-13, e TGF- b arginase induzir uma expressão. Endotoxina parece induzir tanto
de iNOS e arginase 1 (12,18,19). Após a indução, iNOS exerce um efeito regulador
sobre a actividade da arginase, através da produção de hidroxi-L-arginina, um produto
intermédio na produção de NO. Arginase 1, por sua vez regula NO através da
depleção de disponibilidade de arginina (22).
pelo convidado em 16 julho de 2014
A observação de que a iNOS e arginase 1 são regulados (pelo menos
parcialmente) por estímulos opostas permite que o investigador (pelo menos
teoricamente) para determinar o estado em inflamatória gerada pelo processo de
doença a ser estudada (18,19). Se a expressão de iNOS e elevada produção de NO é
observada, uma em inflamatória estímulo (celular) pode ser predominante. Em
contraste, se significante arginase uma expressão é detectada com pouco ou nenhum
aumento na expressão de iNOS, afigura-se que a condição favorece uma resposta
humoral. Este facto, parece ser o caso em trauma grave e na sepsia, ambos
associados com doença grave severa e disfunção de órgãos. Em 1991, foi
demonstrado que houve uma acumulação de metabólitos no plasma humano durante
a sepsia (54). Isto coincidiu com o aumento dos níveis de endotoxina em circulação e
diminuição da resistência vascular sistémica (como uma medida de vasodilatação
excessiva). Em contraste, o trauma é associado com uma grande indução de arginase
uma expressão e uma diminuição concomitante na circulação de metabólitos (nitrito /
nitrato), apesar de uma modesta indução de ARN mensageiro iNOS pode ser
observada sob certas condições (31,55).
TABELA 1 Regulamento do iNOS e arginase I expressão
Enzima estimulação de citocinas outro estímulo
iNOS IL-1, TNF- uma, IFN- uma, IFN- b, IFN- g Endotoxine, lipopolysaharide
arginase I IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, TGF-? b PGE1, PGE2, catecolaminas
 Porque a expressão da arginase 1 e iNOS é reciprocamente influenciada por
citocinas Th1 e Th2, a activação de cada um pode ser restringida a subconjuntos
distintos de células derivadas de mielóides, denominado activação alternativa (56,57).
Foi demonstrado recentemente, no entanto, que ambas as enzimas são produzidas
em CD11b 1 do receptor de IL-4 uma 1 MSC e que MSC produzir tanto do tipo Th1 e do
tipo Th2 citoquinas (IFN- g e IL-13) (58). Portanto, a designação '' alternativamente
activados '' pode não ser aplicável ou relevante na caracterização de MSC. A
determinação de que o MSC produzir tanto arginase 1 e iNOS fornece informações
que podem ser potencialmente traduzido para a clínica (59).
Para estudar ainda mais este fenômeno, criamos um modelo de rato com trauma no qual um rato é
submetido a uma laparotomia exploradora sob anestesia e permitiu a recuperação após o encerramento cirúrgica
do abdômen. Arginase e expressão de iNOS são então medidos em diferentes pontos no tempo em tecidos
imunes, tais como o baço. Sob algumas circunstâncias, endotoxina (LPS) é injectado para simular um estado
septicemia. Usando este modelo de trauma, nós demonstramos uma indução significativa da arginase 1 RNA
mensageiro, mas não a de iNOS. Na verdade, uma actividade de arginase no células mielóides baço parece ser
directamente proporcional à gravidade da lesão (o nosso dados não publicados). Quando os animais de controlo
foram injectados com LPS, aumento significante fi em nitratos soro é observado com apenas modesto aumento da
actividade da arginase 1. Em animais traumatizados, no entanto, houve um aumento da actividade espontânea
arginase 1, o qual foi ainda impulsionado em resposta a LPS. Os níveis de nitratos no soro após o trauma
aumentou modestamente em resposta a LPS (nossos dados não publicados). Em contraste, os ratinhos exibiram
um enorme séptico acumulação de NOmetabolites. Assim, pelo menos em relação a metabolismo de arginina,
sepsia e trauma parecem demonstrar um comportamento amplamente diferente na expressão das enzimas e os
produtos biológicos que se acumulam finais. Portanto, a suplementação de arginina pode produzir respostas
biológicas largamente diferentes, dependendo do processo de doença em que é fornecido. sépticas ratinhos
exibiram um grande acumulação de NOmetabolites. Assim, pelo menos em relação a metabolismo de arginina,
sepsia e trauma parecem demonstrar um comportamento amplamente diferente na expressão das enzimas e os
produtos biológicos que se acumulam finais. Portanto, a suplementação de arginina pode produzir respostas
biológicas largamente diferentes, dependendo do processo de doença em que é fornecido. sépticas ratinhos
exibiram um grande acumulação de NOmetabolites. Assim, pelo menos em relação a metabolismo de arginina,
sepsia e trauma parecem demonstrar um comportamento amplamente diferente na expressão das enzimas e os
produtos biológicos que se acumulam finais. Portanto, a suplementação de arginina pode produzir respostas
biológicas largamente diferentes, dependendo do processo de doença em que é fornecido.
De modo semelhante, num modelo de ratinho de cancro, gradual aumento da actividade
da arginase 1 tem sido detectada em esplenitos a partir tão cedo quanto 3 d após a célula de
tumor (MC38, cancro do cólon) de injecção (os nossos dados não publicados). Além disso, se
forem colocados em cultura, única esplenócitos de animais portadores de tumor exibem mais
de aumento de 100 vezes na actividade da arginase (nossos dados não publicados). atividade
da arginase aumentada também foi relatada por vários investigadores em modelos animais de
câncer (37,41) e recentemente em humanos (60,61).
células mielóides que expressam um arginase
células mielóides expressam arginase 1 encontram-se descritos em um número
crescente de processos de doença, de forma proeminente no cancro, doenças
auto-imunes, e em doença enxerto versus hospedeiro (12,26,33-37). Recentemente,
demonstrou a acumulação da arginase 1 expressando células mielóides em baços de
ratinhos após trauma cirúrgico (31). células mielóides colhidas após trauma
proeminentemente exibem CD11b e Gr-1 e marcadores são catalogados como células
imaturas. No entanto, nos modelos de ratinho de cancro, arginase 1 expressando
células mielóides podem não expressar Gr-1 marcadores. De facto, nos diferentes
processos patológicos relatados, arginase 1 expressando células mielóides exibiam
heterogeneidade considerável. MSC são uniformemente caracterizado como CD11b 1 mas durante as condições de repouso, mas a sua absorção é drasticamente aumentada como
expressam marcadores de superfície indicativos de uma mistura de monócitos
parcialmente diferenciadas e culas dendricas (26,31,37). O estado de diferenciação
exacta do MSC é difícil estabelecer com precisão, pois a sua função e fenótipo pode
variar em diferentes compartimentos do corpo. Assim, outra que a expressão da
arginase 1, caracterização fenotípica é difícil devido à heterogeneidade
destes tipos de células. Sob as condições certas, arginase 1 expressando células
mielóides espontaneamente proliferam e se diferenciam. Depois de ser estimuladas com
citocinas seleccionadas e / ou factores de crescimento, arginase 1 expressando células
mielóides podem diferenciar-se em macrófagos, células dendríticas, ou mesmo
granulócitos (37). Nos seres humanos, arginase 1 expressando células mielóides foram
relatados no cancro e parecem ser granulocítica na origem (60). Recentemente,
demonstrou que a arginase uma expressão aumentada nas células mononucleares
recolhidas de pacientes com cancro. No nosso estudo, as concentrações de arginase 1
correlacionam-se directamente com a presença de CD16 circulante 1 as células de
pacientes com cancro pancreático (os nossos dados não publicados). A concentração da
actividade da arginase inversamente correlacionada com o número absoluta de linfócitos,
sugerindo a sua importância e na influência sobre as funções imunológicas.
Curiosamente, a atividade da arginase, bem como número de circulação de CD16 1 células
diminuiu significativamente após a ressecção cirúrgica do tumor (os nossos dados não
publicados). Demonstrou-se num modelo de ratinho que a remoção dos resultados de
tumores primários na normalização do número de MSC sistémica (62).
Sem dúvida, o mais surpreendente de todas as propriedades de arginase
1-expressando células mielóides de supressão é a sua capacidade para esgotar
arginina a partir do meio de cultura com a consequente acumulação de ornitina (31).
depleção arginina rápida é o resultado do aumento da co-expressão de CAT2B que
baixado
permite a importação de arginina nas células onde é metabolizado rapidamente pela
arginase 1 (32). A ornitina produzida é então exportado pela mesma CAT em troca de
outra molécula de arginina (63,64). depleção arginina é bastante eficientes e é
observado em células mielóides colhidas a partir de tumores e após o trauma. Através
depleção arginina, arginase 1 expressando células de exercer um papel único,
regulação, pelo menos, 2 processos biológicos importantes: a produção de NO e a
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função das células T.
Isso NOproduction (por qualquer um dos 3NOS) é proporcional à arginina
extracelular disponível é uma observação mais conhecido como o paradoxo arginina.
pelo convidado em 16 julho de 2014
Com efeito, a farmacocinética dos enzimas NOS sugeriria que sob a gama fisiológica
de disponibilidade arginina, NÃO geração seria independente da concentração. Esta
é, no entanto, não é o caso, porque parece que a disponibilidade de arginina faz
determinar a produção de NO. Assim, não é surpreendente que a arginase induzida
uma expressão pode limitar a produção de NO, uma vez que limita a disponibilidade
de arginina. Além disso, uma observação interessante sugere que a presença de
arginina é necessária para a tradução suficiente de iNOS (65,66). Assim, o aumento
da arginase uma expressão também pode limitar a produção de NO por meio de
controlo da traduo. Finalmente,
as respostas dos linfócitos T e arginina
Por muitos anos, os investigadores mostraram que a disponibilidade de arginina é
essencial para a proliferação normal de células T e função (12,32,42,53). Nem iNOS nem
arginase 1 é induzida nos linfócitos T, que é uma diferença acentuada entre estas células
e células mielóides. Tal como em células mielóides, a utilização de arginina é mínima
um resultado do aumento da actividade de CAT após a activação de células-T.
Curiosamente, a proliferação máxima de células T é alcançada com níveis de meios de
cultura de arginina de 100 m mol / L com mais nenhum aumento de proliferação com
concentrações mais elevadas. Assim, aparentemente, nenhuma base racional suporta a
hipótese de que a arginina suplementação em concentrações suprafisiológicas melhora o
sistema imunológico.
Arginina e imunidade 1683S
 Vários investigadores têm investigado nos incluindo ainda a importância de MESA 2 condição de doença e arginina de fi ciência
arginina na fi c funções especificas celulares e moleculares para o linfócito T
(31,32,42,53). Após a privação de arginina, existe uma redução progressiva (a; 25% condição de nível de atividade da biomarcadores

de níveis basais) no número de receptores de células T na membrana celular. Isto é doença arginina arginase anormais

principalmente devido ao regulamento de translação da expressão do z- péptido de

Câncer (41) Y [ no MSC Y z- Cadeia
cadeia (31,32,40), um componente essencial do complexo receptor de células T.
Y proliferação de células T
Curiosamente, a perda do z- cadeia é observado em determinados cancros (41) e
Trauma (42) Y [ no MSC Y z- Cadeia
depois de cirurgia / trauma (40), ambos os processos patológicos associados com a
Y proliferação de células T
diminuição da função das células T e o aumento da arginase uma expressão.
A infecção crônica Y [ no MSC Y z- Cadeia

tuberculose (83) Y proliferação de células T

necrose do fígado (43) YY [ no soro hipertensão pulmonar [

Outro efeito da privação de arginina é de que a sobre-regulação de transcrição da
expressão da sintase argininosuccinato. A regulao positiva da sintase de
argininossuccinato permite, assim, os linfócitos T para gerar arginina endógena a partir
de citrulina, mesmo na ausência de arginina ou na presença de um aumento da
arginase expressão por células mielóides (31,68,69). Esta observação abre
possibilidades terapêuticas para o uso de citrulina como uma solução para superar
arginina eficiência de fi.
linfócitos T e MSC
excitação considerável foi gerada no último 5 y sobre a interacção entre as células T e
MSC. Logo após trauma, observou-se uma invasão virtual de MSC ao (células T)
doença hemolítica (44) Y [ no soro hipertensão pulmonar [
Um número crescente de doenças em seres humanos parecem estar associados
com arginina de fi ciência e ADS e são candidatos susceptíveis de tratamento. Estas
incluem certos tumores, tais como culas renais e o cancro da próstata, a tuberculose,
e condição após a cirurgia ou trauma (72-75). Além disso, há um crescente número de
doenças em que a libertação patológica de arginase intracelular a partir de eritrócitos e
hepatócitos pode empobrecem arginina (43,44). Nestes casos, arginase, que é
constitutivamente expressa, é libertado através de necrose de hepatócitos (43) ou
mediante destruição dos eritrócitos (observado durante hemólise) (44). Nestes casos,
a MSC não estão envolvidos.

baixado
marginal zonas do baço (31). Quando corados com um corante vital e injectadas num
rato nontraumatized, MSC, mais uma vez localizada nas zonas marginais dentro do
baço (31). Estas observações demonstram um tropismo óbvio de que o MSC para
linfócitos T e sugerem que estes tipos de células 2 estão intimamente interagir. Para tratar ADS
estudar estas interacções possíveis, vários investigadores, incluindo nos, utilizando O tratamento para a arginina de fi ciência deve se tornar uma prioridade clínica se é
diferentes modelos, tais como cancro ou traumatismo, demonstraram que o MSC inibir que é uma síndrome associatedwith consequences.We patológica discutir várias

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a proliferação de células T, estratégias de tratamento potenciais abaixo.

A inibição do desenvolvimento e / ou a activação de MSC.

z- expressão da cadeia, e de IL-2 produção A inibição do desenvolvimento do MSC pode ser abordado por segmentação em host e /
(31,32,42,53). função de células-T anormal causado por MSC é restaurado através de ou derivadas de tumores factores que aumentam a mielopoiese (por exemplo factor

pelo convidado em 16 julho de 2014

repleção arginina ou através do bloqueio da arginase uma função (26). Através desses
estudos, os pesquisadores chegaram à conclusão de que a MSC regular a função das
células T através de esgotamento arginina, um mecanismo completamente novo de
regulação de células T. Assim, um novo termo, imunossupressão por inanição, foi
cunhado para descrever a capacidade de células T-regulação de MSC (12,34,70).
estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos; GM-CSF). Alternativamente, a
inibição de transdutor de sinal e activador de transcrio 3 (STAT3) pode ser útil, porque a
sua activação em células precursoras foi demonstrado ser essencial para o
desenvolvimento de MSC. (76). Recentemente, tem sido mostrado que o MSC expressa
o receptor da IL-4 uma, susceptível de ser utilizado para a depleção selectiva ou
inactivação de MSC in vivo (58).

síndrome de deficiência de fi arginina
Propomos que a produção patológica da arginase 1 inMSC poderia causar depleção su
fi ciente arginina, resultando na função das células T e a produção de NO comprometida
e, finalmente, levando a um aumento da susceptibilidade à infecção. Acumulando dados
demonstram que esta hipótese, ao nosso conhecimento primeira encaminhado por nós
(71), é de fato mais possivelmente verdadeira. Progressos na investigação do cancro fi
campo sugere fortemente que a regulação positiva patológica da arginase 1 em MSC
invadindo a disfunção das células-T causa do tumor através da depleção da arginina.
Observações semelhantes sugerem que a deficiência de arginina, também poderia ser
uma causa da disfunção de células T após a cirurgia e trauma, aumentando a
susceptibilidade à infecção.
O bloqueio da arginase uma expressão e regulação positiva no MSC. Prevenção da
arginase 1 indução é possível à medida que aprendemos como ela é regulada. Por
exemplo, a produção de PGE E2 por tumores parece ter um papel central na indução da
arginase 1 inMSC num modelo de ratinho de cancro. O uso de COX-2 inibidores foi
mostrado para impedir uma sobre-regulação da arginase e inibir o crescimento do tumor
(26).
bloqueio farmacológico da arginase uma função. Um número crescente de inibidores
da arginase estão a ser desenvolvidos (77-81), embora nenhum deles se atingiu
algum grau de aplicação clínica. Destes, temos utilizado com sucesso Nor-hidroxi EU-

arginina para superar a disfunção das células-T, que ocorre em co-culturas de células
A síndrome é definida como um '' coleção de sinais ou sintomas que caracterizam T / trauma MSC (31).
uma doença fi c específica ou condição. '' Patológica arginina deficiência de fato atenda
a todos os requisitos necessários para que possa ser chamado pelo nome arginina utilização dietética de arginina. O uso de suplementação de arginina na dieta
síndrome de deficiência de (ADS). O conjunto de sinais ou sintomas (biomarcadores) juntamente com n-3 ácidos gordos tem sido extensivamente testado em mais de 40
em anúncios são: um aumento patológico em arginase 1, uma diminuição na estudos em pacientes com alto risco cirúrgico, levando a uma redução fi cativa
disponibilidade de arginina, diminuição da produção de NO, a função de células-T consistente e signi em infecções pós-operatórias. Com base nestes estudos, a
Sociedade Europeia de Nutrição Parenteral e Enteral publicou recentemente suas
anormal caracterizado pela perda da z- cadeia, e uma consequência biológica deletério ( Mesa
2). diretrizes recomendam o uso rotineiro de dietas contendo arginina em cirúrgico

1684S Suplemento
pacientes (82). Citrulina, um precursor de arginina, tornou-se recentemente uma
alternativa muito interessante, porque é bem tolerado e podem ser benéfica, mesmo
sob condições de elevada actividade da arginase 1 (68,69).
suplementação de arginina na dieta ainda é largamente mal compreendido,
provavelmente devido a uma falta de conhecimento de seu papel exato na regulação das
funções imunológicas. Recentemente, investigadores, como nós, demonstraram que sob
algumas circunstâncias, tais como o cancro ou após traumatismo, existe uma regulação
positiva de células mielóides expressam arginase 1, capaz de reduzir a arginina
necessária para os processos fisiológicos normais, tais como a produção de NO e / ou T-
a função da célula. A presença patológica de MSC pode levar a imunossupressão signi fi
cativa e, assim, a resultados insatisfatórios. O tratamento de deficiência de arginina
envolve várias estratégias possíveis, incluindo a prevenção de acumulação de MSC e
activação, a prevenção da arginase uma regulação positiva, o bloqueio da actividade da
arginase, ou estratégias dietéticas destinadas a restabelecer as concentrações
plasmáticas de arginina.
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