Artigo de Revisão Bibliográfica

OTOSCLEROSE:
ETIOLOGIA, HISTOPATOLOGIA E
FISIOPATOLOGIA

Por
GONÇALO MANUEL NUNES GOMES PEREIRA

Orientador:
Dr. João Carlos Sousa Pinto Ferreira

Mestrado Integrado em Medicina

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar
Largo Prof. Abel Salazar, 2, 4099-003 Porto, Portugal
Ano Lectivo 2009/2010
 Otosclerose: Etiologia, Histopatologia e Fisiopatologia

Índice
Págs

Agradecimento . …………………………………………………………….. 02

Resumo/ Abstract ..…………………………………………………………... 03

Introdução .………………………………………………………………….. 05

Etiologia .…………………………………………………………………….. 06

Histopatologia ……………………………………………………………….. 13

Fisiopatologia .………………………………………………………………. 16

Conclusão ……………………………………………………………………. 19

Glossário de Siglas …………………………………………………………… 20

Bibliografia …………………………………………………………………… 21

Gonçalo Manuel Nunes Gomes Pereira Página 1

 Otosclerose: Etiologia, Histopatologia e Fisiopatologia

Agradecimento:

Gostaria de expressar o meu agradecimento ao Ex.mo Sr. Dr. João Carlos Sousa Pinto
Ferreira, orientador da minha tese, não só pelo seu permanente apoio na elaboração da
mesma, mas também pelos conhecimentos que me transmitiu como meu professor na
disciplina curricular de Otorrinolaringologia.

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Resumo:
Introdução: A Otosclerose é uma doença local de remodelação óssea, que ocorre na
cápsula ótica do osso temporal, e está entre as causas mais comuns de hipoacusia
adquirida nos humanos. A Otosclerose é considerada uma doença multifactorial,
provocada por factores quer genéticos quer ambientais.
Objectivos: O objectivo deste artigo de revisão bibliográfica é resumir e analisar os
dados bibliográficos associados à etiologia, histopatologia e fisiopatologia da doença.
Desenvolvimento: Na maioria dos casos, a Otosclerose tem um modo de transmissão
autossómico dominante com penetrância incompleta. Estudos genéticos demonstram o
papel de pelo menos nove loci de diferentes cromossomas como possíveis genes
implicados na doença. A infecção da cápsula ótica pelo vírus do sarampo, factores auto-
imunes, mecanismos inflamatórios e factores hormonais e endócrinos foram postulados
como possíveis etiologias. As lesões otoscleróticas começam por uma reabsorção óssea
nos adultos, a qual se segue por uma fase reparativa com deposição óssea na cápsula
ótica, que é uma área onde o turnover ósseo é pouco comum. O resultado é um tecido
ósseo pouco organizado, que não respeita os limites normais da cápsula ótica. O papel
da remodelação óssea e o processo inflamatório na patogenia da Otosclerose são temas
na presente revisão.
Conclusões: Apesar da extensa pesquisa, de muitos factores etiológicos e teorias serem
propostos, o processo histológico e fisiológico da evolução da Otosclerose ainda não
está totalmente definido.

Palavras-Chave: Otosclerose, genética, factores hormonais, factores endócrinos,

turnover ósseo, processo inflamatório.

Abstract:
Introduction: Otosclerosis is a localized disease of bone remodeling within the otic
capsule of the temporal bone, and is among the most common causes of acquired
hearing loss in humans. Otosclerosis is considered as a multifactor disease, caused by
both genetic and environmental factors.
Targets: The aim of the present review is to summarize and analyze the bibliographic
data associated with the etiology, histopathology and physipathology of the disease.

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Development: In most cases, the otosclerosis has an autosomal dominant mode of

inheritance with incomplete penetrance. Genetic studies reveal the occurrence of at least
nine chromosomal loci as candidate genes of the disease. Conditions like measles virus
infection of the otic capsule, auto-immun factors, inflammatory mechanisms and
hormone and endocrine factors have been postulated as possible etiological theories.
Otosclerotic lesions seem to begin by reabsorption of bone in adults, followed by a
reparative phase with bone deposition in the otic capsule, which is an area where bone
turnover is unusual. The result is a bone tissue poorly organized, that doesn`t respect the
normal limits of the otic capsule. The role of bone remodeling system and the
inflammatory process in the patogeny of otosclerosis are issues viewed on the present
review.
Conclusions: Despite the extensive research, many etiological factors and theories have
been suggested and the histologic and physiologic process of development of the
otosclerosis remains unclear.

Key words: Otosclerosis, genetics, hormonal factors, endocrine factors, bone

turnover, inflammatory process.

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INTRODUÇÃO

Otosclerose é uma doença inflamatória, que afecta o osso da cápsula ótica, na

qual os osteoclastos absorvem osso lamelar maduro, sendo este substituído por um osso
de maior espessura, celularidade e vascularidade.
A primeira descrição de anquilose da cápsula ótica é atribuída ao anatomista e
cirurgião italiano António Maria Valsalva que, em 1741, a identificou em exame post-
mortem num paciente com surdez (Pitteri F & Valsalva A, 1741). Em 1869, Troltsch
criou o termo “otosclerose”, referindo-se ao estadio final inactivo do processo. Contudo,
é no ano de 1894 que foi, finalmente, atribuída a definição histopatológica da
Otosclerose à doença, por Adam Politzer (Politzer A, 1894).
A Otosclerose pode ser assintomática ou pode provocar hipoacusia de
transmissão, por anquilose (estado de uma articulação móvel cujos movimentos estão
diminuídos ou impossibilitados). Se houver atingimento do labirinto ósseo,
nomeadamente na região próxima à cápsula ótica, pode surgir hipoacusia sensorial e/ou
alterações vestibulares (vertigem e acufenos), sendo, no entanto, a hipoacusia de
transmissão a principal manifestação clínica (Goudakos J & Markou K, 2009).
A Otosclerose é a causa de 5 a 9% das hipoacusias, sendo responsável por 18 a
22% das hipoacusias de transmissão. A doença é bilateral em 70 a 80% dos pacientes
(Goudakos J & Markou K, 2009). Metade dos doentes (50%) tem história familiar (Holt
J J, 2003).
Estudos epidemiológicos demonstram que 0,04 a 1% dos caucasianos
apresentam manifestações clínicas da doença, enquanto os asiáticos têm uma
prevalência mais baixa, e os de raça negra praticamente nula; no entanto, a prevalência
histológica da Otosclerose em caucasianos é de 10%, 5% nos asiáticos e 1% nos de raça
negra (Goudakos J & Markou K, 2009).
A natureza e o mecanismo envolvido na patogenia da Otosclerose permanecem,
apesar dos diferentes estudos, da vasta investigação e da diversa literatura acerca desta
patologia, revestida de muitas incertezas.
O objectivo deste artigo de revisão bibliográfica é rever e sumariar todas as
teorias proposta para a etiologia desta doença, avaliar as alterações histológicas
características desta patologia, bem como avaliar os mecanismos fisiopatológicos da
Otosclerose.

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ETIOLOGIA

Um exaustivo estudo tem sido feito no âmbito de conhecer as causas desta

doença, no entanto, a etiologia da Otosclerose não é totalmente conhecida. Nos últimos
séculos, uma variedade de teorias têm sido postuladas, incluindo a genética, infecção
viral, factores endócrinos e imunitários, remodelação óssea e distúrbios do tecido
conjuntivo.
Actualmente, considera-se a associação entre factores genéticos com o meio
ambiente como a etiologia mais provável para a Otosclerose (Chen W et al, 2005; Ealy
M et al, 2008; Camp G V et al, 2009).

Genética
A descoberta de uma maior incidência em determinadas famílias em comparação
com a população geral, leva à suspeita de que existam factores genéticos relacionados
com a Otosclerose. Nesse sentido, vários marcadores genéticos foram investigados para
identificar factores hereditários associados a esta patologia.
Um possível papel genético na etiologia da Otosclerose foi sugerido no século
XIX, quando Toynbee identificou pela primeira vez a natureza familiar da doença
(Axon P et al, 2007). Magnus em 1903 descreveu uma família, cujo pai e sete dos treze
filhos tinham hipoacusia de transmissão, tendo-se provado em exame post-mortem que
a causa de hipoacusia de uma das crianças era a anquilose da cápsula ótica.
Posteriormente, Larsson identificou uma história familiar positiva em 80% dos seus
doentes (Axon P et al, 2007).
Vários tipos de hereditariedade foram sugeridos, mas a hereditariedade
autossómica dominante com penetrância incompleta (valores inferiores a 40%) (Bundey
S E & Morrison A W, 1970) e de expressão variável é a mais frequente e a mais aceite
(Axon P et al, 2007; Camp G V et al, 2008; Goudakos J & Markou K, 2009). Existem,
no entanto, casos de hereditariedade autossómica recessiva e casos esporádicos
identificados. Estes últimos resultam, provavelmente, de fenocopias (casos falsos
positivos) ou por novas mutações (Axon P et al, 2007; Goudakos J & Markou K, 2009).
A investigação da participação de factores genéticos na etiologia desta doença
consiste em pesquisar o genoma humano e isolar cromossomas ou genes que estejam
associados à Otosclerose.

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A primeira descoberta foi feita, em 1998, por McKenna et al que encontraram

uma associação com o gene COL1A1 (17q21.31-q21.32), que é responsável pela
produção de colagéneo tipo 1. Estes autores concluíram que alguns casos de Otosclerose
podem estar associados a mutações neste gene, mutações essas que são similares às
encontradas em pacientes com Osteogenesis imperfecta, e que resultam na falta de
expressão do alelo mutado (Axon P et al, 2007; Camp G V et al, 2007; Goudakos J &
Markou K, 2009). No entanto, apesar da possível associação etiológica entre estas duas
doenças, não existem evidências que as mesmas partilhem um processo patológico
comum (Axon P et al, 2007).
No mesmo ano, Tomek et al ao estudarem uma família indiana, identificaram o
gene OTSC1 (15q25-q26), que produz aggrecan, que é o componente major não-
colagéneo da matriz extracelular da cartilagem, e cuja mutação pode induzir a
histopatologia da doença (Bogaert K V D et al, 2002; Axon P et al, 2007; Goudakos J &
Markou K, 2009). Em 2001, Van Den Bogaert et al identificaram outro gene
possivelmente associado a esta doença numa família belga, o OTSC2 (7q34-q36),
(Bogaert K V D et al, 2001; Bogaert K V D et al, 2002; Axon P et al, 2007; Goudakos J
& Markou K, 2009) no entanto Alzoubi et al propuseram a exclusão da associação deste
gene à Otosclerose pela reduzida literatura e estudos com este gene (Alzoubi F Q et al,
2007). Um outro gene associado à Otosclerose é o OTSC3 (6p21.3-22.3), identificado
por Chen et al em 2002, que inclui o HLA (antigénio leucocitário humano), o que está
de acordo com a teoria imunológica associada à Otosclerose (Ali I B et al, 2007; Axon
P et al, 2007; Goudakos J & Markou K, 2009). Um quarto gene foi estudado, por
Brownstein et al em 2006, numa família israelita, e também este localizado numa região
que inclui genes envolvidos no sistema imunitário e na homeostasia óssea (Axon P et al,
2007; Goudakos J & Markou K, 2009). Um outro gene, o OTSC5 (3q22-24) foi
relacionado, em 2004 por Van Den Bogaert et al, com a patologia (Aperis G et al, 2006;
Axon P et al, 2007; Goudakos J & Markou K, 2009); e, em 2007, Thys et al,
descobriram o OTSC7 (6q13-16.1) (Bogaert K V D et al, 2008; Goudakos J & Markou
K, 2009). O último gene que foi associado a esta doença foi o OTSC8 (9q13.1-
9q21.11), descoberto em 2007 por Bel Hadj Ali et al, num estudo com uma família da
Tunísia com Otosclerose de hereditariedade autossómica dominante (Ali I B H et al,
2008; Goudakos J & Markou K, 2009). Existe ainda o gene OTSC6, cuja literatura
sobre o mesmo ainda não foi publicada (Goudakos J & Markou K, 2009).

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Infecção Viral
As teorias que apontam a infecção vírica como possível causa etiológica da
Otosclerose têm vindo a ganhar relevo nas últimas décadas, havendo mesmo quem a
considere como a causa principal para o desenvolvimento da doença (Karosi T et al,
2004; Csomor P et al, 2009).
A infecção persistente pelo vírus do sarampo é considerada como factor
fundamental para a Otosclerose. O vírus do sarampo, membro da família
Paramyxovirus, entra nas células humanas por diferentes vias. As infecções via receptor
SLAM (signaling lymphocyte activating protein) são as mais eficazes, enquanto as
infecções via receptor CD46 (membrane cofactor protein, MCP) as menos eficazes
(Csomor P et al, 2009).
A teoria vírica foi primariamente postulada por McKenna et al, em 1986, quando
observou filamentos morfologicamente semelhantes a nucleocápsulas virais em
osteoblastos de dois pacientes com Otosclerose. Um ano mais tarde (1987), Arnold et al
verificaram uma concentração alta de anticorpos IgG nas lesões otoscleróticas e na
camada endocondral adjacente (Goudakos J & Markou K, 2009). Em 1995,
Niedermeyer et al, detectaram sequências de RNA do vírus do sarampo bem como
anticorpos IgG contra esse vírus na perilinfa de 6 em 13 pacientes com a patologia
(Arnold A et al, 2007; Csomor P et al, 2009); e, em 2000, identificaram mRNA do
mesmo vírus em 95 pacientes e observaram nesses pacientes que o ratio de IgG na
perilinfa é maior que no soro (Goudakos J & Markou K, 2009). Os mesmos autores,
afirmaram que desde o início do programa de vacinação de crianças na Alemanha
contra o sarampo, a incidência da doença diminuiu e que a idade média de pacientes
aumentou na altura do diagnóstico e cirurgia, o que reforça a ideia da teoria vírica da
Otosclerose (Arnold A et al, 2007). No entanto, um estudo feito por Grayeli et al, em
2000, não identificou quaisquer vírus nas amostras das lesões otoscleróticas ou em
culturas de células ósseas (Goudakos J & Markou K, 2009).
Entre 2004 e 2007, Karosi et al, encontraram além de genoma do vírus do
sarampo, agentes inflamatórios como glicoproteínas CD51/61 e CD46 e a citoquina
TNF-α, em várias amostras de estribos de pacientes (Csomor P et al, 2009).
Em 2007, Lolov et al sugeriram mesmo que a Otosclerose fosse considerada
como uma doença órgão-específica induzida pela infecção pelo vírus do sarampo
(Goudakos J & Markou K, 2009).

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Factores Endócrinos
As manifestações clínicas da Otosclerose manifestam-se muitas vezes durante ou
logo após a gravidez e está mesmo confirmado que a doença se agrava durante períodos
de grande actividade hormonal (Horner K C, 2009), pelo que se supõe que factores
endócrinos estejam envolvidos na sua etiologia.
A Otosclerose é mais frequente em mulheres e é mais comum surgir em idade
fértil (Goudakos J & Markou K, 2009; Horner K C, 2009), pelo que se questiona se
serão as alterações hormonais da gravidez a causa para a clínica desta doença.
A literatura sobre o tema é incompleta, desconhecendo-se em muitos dos casos a
idade do diagnóstico, o número de gestações e o nível de hipoacusia, pelo que se torna
difícil uma associação. Para além disso, existem algumas objecções ao papel da
gravidez na evolução clínica da doença, entre elas o facto de que, num estudo conduzido
por Hall et al em 1974, apenas 8% das mulheres com Otosclerose terem sofrido
agravamento da doença durante a gravidez (Goudakos J & Markou K, 2009). Um
estudo retrospectivo, com uma amostra de 479 pacientes do sexo feminino com
Otosclerose bilateral, mostrou que o risco de deterioração auditiva aumenta de 33%
após a primeira gravidez para 63% após uma sexta gravidez (Horner K C, 2009). Por
outro lado, num outro estudo retrospectivo em mulheres que tinham feito cirurgia da
Otosclerose - estapedectomia - não se verificou qualquer tipo de associação entre o
número de gestações e perda auditiva (Horner K C, 2009).
Outros estudos afirmam que não há efeitos adversos em pacientes que já
engravidaram em comparação com as que não engravidaram, além de que a condução
aérea e/ou óssea não são piores no primeiro grupo. Também não existe correlação
significativa entre a amamentação e diminuição da audição (Goudakos J & Markou K,
2009).
Guimarães et al consideram que a terapia de substituição hormonal, incluindo
estrogénios com progesterona, pode mesmo agravar a perda auditiva (Frisina D R et al,
2006).
Quanto aos contraceptivos orais há estudos que indicam não haver influência
sobre a evolução da doença (Goudakos J & Markou K, 2009), enquanto outros sugerem
que possa haver maior risco de perda auditiva, nomeadamente Otosclerose, com o seu
uso prolongado (Horner K C, 2009).

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Função da paratiróide
A suspeita de que a Otosclerose é uma doença óssea generalizada e que uma
função anormal da paratiróide contribua para a sua evolução foi sugerida por Wright et
al, em 1974 (Goudakos J & Markou K, 2009).
No entanto, Jensen et al, ao estudar o conteúdo mineral do esqueleto humano e
os níveis séricos de cálcio e fosfato, consideram que a Otosclerose não é uma doença
óssea generalizada, mas antes uma doença localizada na cápsula ótica (Goudakos J &
Markou K, 2009).
Num estudo realizado, Grayeli et al mostraram que uma resposta celular
anormal à hormona paratiróide contribui para o turnover ósseo anormal da Otosclerose,
uma vez que a hormona é um activador da remodelação óssea (Goudakos J & Markou
K, 2009).

Factores Imunológicos
A autoimunidade tem sido sugerida como possível etiologia da Otosclerose, no
entanto existe muita controvérsia nesta área.
A teoria imunitária foi inicialmente sugerida por Yoo et al, que relatou níveis
elevados de anticorpo para o colagénio tipo II na perilinfa. Esta teoria afirma que a
doença era o resultado da resposta autoimunitária à cartilagem embrionária
remanescente da cápsula ótica. Contudo, esta teoria foi muito contestada; Sorensen et al
não encontraram quaisquer diferenças nos níveis de colagéno tipo II ou dos seus
anticorpos entre os pacientes e os controlos; e, estudos feitos em animais, mostram
resultados muito distintos e inconclusivos (Goudakos J & Markou K, 2009).
Um possível papel do HLA na Otosclerose é controverso. Por um lado, estudos
genéticos indicam que o gene OTSC3, localizado na região do HLA, possa estar
envolvido na doença (Goudakos J & Markou K, 2009); um estudo realizado por
Gregoriadis et al demonstrou uma frequência significativamente aumentada de
antigénios Bw35 e B14 do HLA em sessenta e oito pacientes gregos (Miyazawa T et al,
1996); num outro estudo realizado por Miyazawa et al, verificou-se uma maior
frequência do antigénio Aw33 em pacientes japoneses, o que sugere uma maior
susceptibilidade para o desenvolvimento de Otosclerose para esses antigénios
(Miyazawa T et al, 1996). No entanto, por outro lado, existem estudos levados a cabo
por Thys et al (Ali I B et al, 2007), Chobaut et al (Miyazawa T et al, 1996), Majsky et

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al (Miyazawa T et al, 1996), e Pedersen et al (Miyazawa T et al, 1996) que não

demonstraram haver qualquer relação entre o HLA e a Otosclerose.

Renovação/Turnover Óssea
A remodelação óssea é um processo natural contínuo que ocorre em todo o
esqueleto ósseo, excepto na cápsula ótica (Goudakos J & Markou K, 2009) ou com uma
renovação muito pequena (0,13% por ano) (Bogaert K V D et al, 2007). Recentemente,
descobriu-se que este reduzido turnover ósseo da cápsula ótica é devido a factores
intrínsecos, produzidos pela cóclea (Goudakos J & Markou K, 2009).
O que acontece na Otosclerose é um balanço anormal entre a reabsorção e a
deposição óssea, que resulta num turnover mais rápido. Os mecanismos biológicos que
controlam esse metabolismo ósseo na cápsula ótica nesta doença permanecem, na sua
maioria, desconhecidos (Bogaert K V D et al, 2007).
No processo de remodelagem óssea participam a superfamília do factor de
crescimento β (TGF- β), as proteínas morfogenéticas do osso (BMPs), entre outros. Em
2007, Thys et al associou a Otosclerose ao TGF- β1, que é um membro da superfamília
de TGF- β que contribui para o desenvolvimento embrionário do ouvido, enfocando o
papel desta na susceptibilidade para a doença. O TGF-β1, nas fases inicias da vida, tem
como função estimular a condrogénese no mesênquima de modo a promover o
crescimento da cápsula ótica, deixando de o fazer a partir da idade adulta. Na
Otosclerose continua a haver a estimulação por parte do TGF- β1 na fase adulta,
desconhecendo-se, no entanto, o mecanismo-base responsável por essa estimulação
(Bogaert K V D et al, 2007; Ealy M et al, 2008).
De acordo com estudos recentes, determinadas BMPs, como a BMP2 e a BMP4,
e o polimorfismo dos seus genes parecem estar envolvidos na remodelagem óssea,
nomeadamente na condrogénese da cápsula ótica (Camp G V et al, 2008).
Num processo local, a remodelação óssea depende da proteína OPG, do RANK
(receptor do factor nuclear kappa B) e do seu ligando (RANKL). Karosi et al
concluíram que o aumento do TNF-α, provavelmente associado ao processo
inflamatório da doença, e a sua acção na produção de RANK levam ao processo de
turnover ósseo que afecta esta patologia (Goudakos J & Markou K, 2009; Horner K C,
2009).

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Distúrbios do Tecido Conjuntivo

A possibilidade da Otosclerose fazer parte dos distúrbios do tecido conjuntivo
foi sugerida dado a similaridade entre a doença e estes distúrbios, como a redução da
espessura da derme e as alterações morfológicas que ocorrem no espaço intra e extra-
celular dos tecidos. Contudo, estudos mais aprofundados negaram esta hipótese
(Goudakos J & Markou K, 2009).
No entanto, uma segunda tentativa de associação aos distúrbios do tecido
conjuntivo foi feita pelas semelhanças entre a Otosclerose e a Osteogenesis imperfecta,
quer a nível da clínica, quer a nível da histologia, com a coexistência de fases de
actividade osteoblástica e osteoclástica, até ao tipo de hereditariedade comum
(Goudakos J & Markou K, 2009).
Vários estudos foram feitos para avaliar o papel dos genes COL1A1 (colagénio
1A1), COL1A2 e COL2A1 na Otosclerose, mas os resultados tem sido contraditórios
(Bogaert K V D et al, 2007). Contudo, McKenna et al demonstraram uma associação
elevada entre a Otosclerose e a Osteoporose e o gene COL1A1, sugerindo uma etiologia
genética comum (Horner K C, 2009).

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HISTOPATOLOGIA

O tecido ósseo pode ser de dois tipos: tecido ósseo primário e secundário ou
lamelar. O tecido ósseo primário não tem lamelas, é pouco mineralizado, e é muito
pouco frequente no adulto, já que é substituído pelo secundário. O tecido ósseo
secundário é muito mineralizado e possui fibras colagéneas organizadas em lamelas
paralelas umas às outras e dispõem-se em camadas concêntricas em torno de canais com
vasos, formando os sistemas de Havers. Em ambos os tecidos existem osteoblastos,
células produtoras da parte orgânica da matriz óssea e que irão dar origem aos
osteócitos, células definitivas do tecido ósseo, e osteoclastos, células gigantes, móveis e
multinucleadas que reabsorvem tecido ósseo, participando na remodelação óssea.
Apesar de menos de 1% da população mundial desenvolver manifestações
clínicas da Otosclerose, a identificação de focos otoscleróticos em autópsias é mais
frequente. A Otosclerose Histológica é considerada a doença sem os sintomas clínicos e
só é possível a sua identificação com a dissecção do osso temporal nas autópsias. A
Otosclerose Histológica pode ser descoberta como um achado acidental postmortem,
sem causar quaisquer manifestações clínicas. Por sua vez, a Otosclerose Clínica envolve
o processo histológico da doença mais a clínica a ela associada. A Otosclerose
Histológica foi identificada em 8,3% a 11% dos casos em estudos randomizados de
autópsias (Glasscock M E & Souza C, 2004).
A Otosclerose é uma doença que afecta o osso temporal, havendo uma elevada
actividade dos osteoclastos, que leva a uma reabsorção óssea, nomeadamente a nível da
cápsula ótica, com posterior remodelação óssea, havendo formação de um tecido ósseo
muito espesso na cápsula ótica, com alto teor celular e vascular (Cureoglu S et al,
2006).
A lesão da Otosclerose consiste num turnover ósseo pleomórfico, na qual a
histopatologia evolui por estadios (Shohet J A, 2004).
Os osteoclastos tem um papel fundamental, pois a reabsorção óssea e a sua
substituição por osso esponjoso e tecido conjuntivo é característico das lesões iniciais
(Shohet J A, 2004). Uma das características da Otosclerose na sua fase inicial é o
aparecimento das blue mantles (Glasscock M E & Souza C, 2004), que são regiões
basófilas, junto aos focos otoscleróticos na cápsula ótica do osso temporal, que são
identificadas na peça histológica após a coloração Hematoxilina & Eosina. As blue

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mantles são alterações histológicas não-específicas caracterizadas por projecções com

uma configuração tipo plexos. São formadas por espaços, onde o osso foi reabsorvido, à
volta dos vasos da cápsula ótica que são observadas em peça histológica pela sua cor
azul pela hematoxilina e que tem uma forma de manto (mantle = manto) (Glasscock M
E & Souza C, 2004).
Posteriormente, já nas fases tardias da doença, há formação de tecido ósseo
denso nas áreas onde previamente tinha ocorrido a reabsorção óssea. Deste processo
resulta um tecido ósseo desorganizado, um aumento do número de osteócitos e espaços
medulares amplos contendo vasos e tecido conjuntivo. Estes espaços são mais tarde
substituídos por osso espesso, maioritariamente do tipo lamelar, com trabéculas e com
vasculatura reduzida e de pequenas dimensões e com poucos sistemas haversianos
reconhecíveis à microscopia óptica. Os focos otoscleróticos envolvem, então, formação
óssea por osteoblastos, destruição óssea por osteoclastos, preenchimento com osteócitos
e um estroma com fibroblastos e histiócitos, e proliferação vascular. Estes focos
otoscleróticos são também conhecidos por pink swelling (Glasscock M E & Souza C,
2004; Shohet J A, 2004; Roland P S, 2008).
A característica histológica da Otosclerose é, pois, esta variabilidade de zonas de
tecido ósseo primário, rico em osteoblastos, que está a ser substituído e zonas de tecido
secundário, rico em osteócitos com a particularidade de ter espaços vasculares
diminuídos. Pode-se concluir, então, que o pleomorfismo característico desta doença é o
resultado da presença dos dois estadios da doença, em diferentes locais mas no mesmo
osso (Shohet J A, 2004; Roland P S, 2008).
Estudos com microscopia óptica e electrónica revelaram que a maioria das
células presentes nas lesões otoscleróticas são células mononucleares e células
percursoras de osteoblastos e osteoclastos. Outras células frequentemente identificadas
são histiócitos e macrófagos. Na fase activa da doença, os osteoclastos são as células
predominantes. Uma característica extremamente comum nas fases activas é o
rompimento dos osteoblastos com dilatação marcada do retículo endoplasmático. Nas
fases menos activas observa-se a formação de osso lamelar com hipercelularidade,
muitas vezes com mais de que duas células dentro da mesma lacuna óssea. A matriz
extracelular é constituída por fibrilas de colagénio disposta aleatoriamente e de uma
forma desorganizada (Glasscock M E & Souza C, 2004).
Os focos otoscleróticos podem ser observados na tomografia computorizada de
alta resolução (TCAR) como áreas de hipodensidade na cápsula ótica, não sendo, no

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 Otosclerose: Etiologia, Histopatologia e Fisiopatologia

entanto, uma técnica muito fiável. É possível com os avanços tecnológicos futuros, que
a TCAR e a densitometria possam vir a ser mais sensíveis na detecção destas lesões. As
lesões otoscleróticas também podem mostrar-se como um contraste aumentado na
ressonância magnética (Glasscock M E & Souza C, 2004).
As lesões otoscleróticas surgem mais frequentemente no tecido ósseo localizado
anteriormente à janela oval (Greco F et al, 1999; Shohet J A, 2004), ocorrendo em cerca
de 80% a 90% dos casos (Shohet J A, 2004). Em 8% dos pacientes, o processo
otosclerótico afecta a cóclea e partes do labirinto ósseo, sendo esses casos denominados
por otosclerose labiríntica (Shohet J A, 2004). Em aproximadamente 2% dos pacientes
há envolvimento quer do labirinto quer da cadeia ossicular (Shohet J A, 2004).

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 Otosclerose: Etiologia, Histopatologia e Fisiopatologia

FISIOPATOLOGIA

O ouvido, do ponto de vista anatómico, inclui três compartimentos que

interagem de modo diferente mas complementar no processo da audição. O ouvido
externo, constituído pelo pavilhão auricular e canal auditivo externo (CAE), permite a
entrada do som vindo do exterior, conduzindo-o, através do CAE, até à membrana
timpânica. O ouvido médio, que inclui a caixa do tímpano, a cadeia ossicular (martelo,
bigorna e estribo) e os músculos associados aos ossículos, tem um papel preponderante
na amplificação da pressão sonora, a qual vinda do exterior, atinge o tímpano e põe a
vibrar a cadeia ossicular até chegar à janela oval. O ouvido interno engloba a cóclea,
que é o órgão periférico sensorial da audição, e o vestíbulo, que é o órgão periférico do
equilíbrio.
Sendo a Otosclerose uma patologia essencialmente do ouvido médio, ela põe em
causa a normal transmissão do impulso mecânico provocado pelo som, originando uma
hipoacusia de transmissão; contudo, esta doença também pode afectar o ouvido interno,
pelo que poderá causar uma hipoacusia sensorial ou, se afectar os dois compartimentos,
uma hipoacusia mista.
Os estudos sobre a Otosclerose mostram que a fisiopatologia desta doença,
independentemente da etiologia, envolve dois principais mecanismos: o turnover ósseo
(Bogaert K V D et al, 2001; Chole R A & McKenna M, 2001; Camp G V et al, 2008;
Ali I B H et al, 2008) e um processo inflamatório (Karosi T et al, 2004; Arnold A et al,
2007).
A Otosclerose é um processo de remodelação óssea na cápsula ótica, região do
esqueleto ósseo onde a remodelação óssea é mínima na fase adulta. Verifica-se apenas
nesta localização algumas trocas de iões de cálcio (Ca 2+), estando, no entanto, estas
limitadas às áreas perivasculares e perilacunares (Chole R A & McKenna M, 2001).
Para melhor entender-se a biologia molecular desta doença é fundamental a
compreensão dos factores moleculares que promovem e inibem o turnover ósseo.
O osso é um tecido dinâmico que é controlado por vários estímulos bioquímicos,
hormonais e biomecânicos. Factores como a osteoprotegerina (OPG), o receptor do
factor nuclear kappa B (RANK) e o seu ligando (RANK-L) desempenham um papel
major no processo que controla directamente o turnover ósseo. O RANK-L é expresso
num número variado de células, incluindo os osteoblatos. O RANK-L expresso nessas

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 Otosclerose: Etiologia, Histopatologia e Fisiopatologia

células está envolvido ao promover a diferenciação, na presença do factor estimulante

dos macrófagos, a activação e a sobrevivência dos osteoclastos por activação do
receptor RANK dos osteoclastos. A OPG actua como um antagonista que se liga e
inactiva o RANK-L. A OPG inibe a diferenciação, a sobrevivência e a fusão das células
percursoras dos osteoclastos, suprime a activação e promove a apoptose dos
osteoclastos (Arnold W & Häusler R, 2007;Goudakos J & Markou K, 2009; Horner K
C, 2009).
Apesar de outras células, como os osteócitos e células da linhagem óssea,
poderem contribuir para o fluxo de cálcio nas superfícies ósseas, a remodelação óssea é
um processo que ocorre apenas pela acção dos osteoblastos e osteoclastos. É o
sinergismo entre estas duas células ósseas que leva ao constante turnover ósseo que
ocorre nos sistemas haversianos do tecido ósseo de todo o esqueleto humano. No
entanto, a cápsula ótica é a excepção, pois a remodelação óssea só ocorre em condições
patológicas como a Otosclerose, Osteogénese imperfeita, doença de Paget, entre outras
(Chole R A & McKenna M, 2001).
Na Otosclerose, o osso endocondral da cápsula ótica é reabsorvido pelos
osteoclastos e tecido ósseo novo é depositado pelos osteoblastos. O resultado é um
tecido ósseo pouco organizado, que não respeita os limites normais da cápsula ótica.
Deste modo, a Otosclerose pode ser vista, em termos celulares, como uma perturbação
local do controlo destas células ósseas (Chole R A & McKenna M, 2001).
A acção destas duas células (osteoblastos e osteoclastos) está acoplada, uma vez
que a activação dos osteoclastos parece depender de factores produzidos pelos
osteoblastos. Por exemplo, a hormona paratiróide (PTH) é um potente activador dos
osteoclastos in vivo, mas os receptores da PTH não estão presentes nessas células, mas
sim nos osteoblastos (Chole R A & McKenna M, 2001).
A remodelação óssea local pelos osteoblastos e osteoclastos é controlada, para
além dos factores gerais que regulam o tecido ósseo como a OPG, RANK e RANK-L,
por um conjunto de factores e muito provavelmente por uma cascata de promotores e
inibidores do processo, que actuam mais localmente. Esses factores incluem factores de
crescimento, citoquinas, ecosanóides, enzimas e radicais livres. A falha na regulação
local de qualquer um desses factores na cápsula ótica pode levar à remodelação óssea.
Os oteoclastos localmente são recrutados por percursores de monócitos, provenientes da
medula óssea. O factor tumoral de necrose α (TNF-α) e as interleucinas 1 e β (IL-1 e IL-
β) são também seus activadores. A indução local do TNF-α, por lipossacarídeos, leva ao

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 Otosclerose: Etiologia, Histopatologia e Fisiopatologia

recrutamento e activação dos osteoclastos. Este factor, em conjunto com outras

citoquinas, é produzido por células de origem mononuclear e actua no estroma do tecido
ósseo, próximo das superfícies ósseas, onde produz o ligando da osteoprotegerina
(OPGL) e a hormona estimuladora de colónias de macrófagos (MCSF). O OPGL e a
MCSF, actuando em conjunto nos percursores dos osteoclastos, levam à formação e,
consequente, activação de osteoclastos multinucleados. A MCSF liga-se à região c-fms
na membrana celular do percursor, enquanto o OPGL liga-se à OPG ou ao RANK na
membrana do monócito. Supõe-se que seja a desinibição destas citoquinas que possam
levar ao desenvolvimento da Otosclerose. Para além disso, existem diversos factores
que podem desempenhar um papel em localizar a actividade osteoclástica, uma vez que
a sua inibição diminui o recrutamento e a activação dos osteoclastos. Esses factores
incluem prostaglandinas, leucotrienos e neuropeptídeos, nomeadamente a substância p e
o óxido nítrico (Chole R A & McKenna M, 2001).
Relativamente ao processo inflamatório implicado nesta patologia, vários
estudos demonstram que a Otosclerose está associada à inflamação, à expressão
anormal de colagéneo e à presença de receptores virais e antigéneos nas áreas afectadas
da cápsula ótica. Foi verificado uma expressão aumentada dos colagénos tipo IV e V,
enquanto a expressão de colagéneo tipo II não apresentava qualquer diferença entre os
doentes e grupos de controlo. Outros estudos confirmaram o processo inflamatório
crónico e a osteólise típicas desta doença, ao identificarem células CD3+, CD4+ e CD8+,
fragmentos do sistema complemento C3-C5a e microglobulina-β2 nos osteoclastos e
nos condrócitos em focos otoscleróticos activos (Karosi T et al, 2009).
Para além disso, a Otosclerose supõe-se que seja uma doença inflamatória da
cápsula ótica, que resulta da infecção persistente do vírus do sarampo (Karosi T et al,
2004; Arnold A et al, 2007; Batta T J et al, 2009). Suspeita-se que a infecção pelo vírus
do sarampo seja um possível mecanismo causal que induz a remodelação óssea. Como
já foi referido, consegue-se identificar o TNF-α e o OPG mRNA no tecido ósseo
otosclerótico, o que indica actividade osteoclástica e remodelação óssea nos focos
otoscleróticos. A diferença significativa de TNF-α mRNA entre os pacientes infectados
pelo vírus do sarampo e aqueles que não estão infectados apoia a ideia do papel da
inflamação nos focos otoscleróticos (Batta T J et al, 2009).

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 Otosclerose: Etiologia, Histopatologia e Fisiopatologia

CONCLUSÃO

A Otosclerose é uma doença que se caracteriza por um distúrbio no processo de

remodelação óssea da cápsula ótica, cuja etiopatogenia ainda não está totalmente
definida.
Estudos em famílias que sofrem da patologia demonstram uma predisposição
genética da doença, tendo sido, até ao momento, identificados nove genes (COL1A1 e
OTSC1-8) (Axon P et al, 2007; Goudakos J & Markou K, 2009). Para além disso,
infecções virais (Karosi T et al, 2004; Arnold A et al, 2007), factores auto-imunes
(Karosi T et al, 2009), mecanismos inflamatórios (Batta T J et al, 2009), bem como
factores hormonais e endócrinos (Frisina D R et al, 2006; Horner K C, 2009), que
levam a alterações do metabolismo ósseo, podem contribuir para a patogenia da
Otosclerose.
Uma vez que o diagnóstico desta doença se baseia no estudo histopatológico dos
focos otoscleróticos, estudos prospectivos sobre a histopatologia da Otosclerose e
análises bio-moleculares são necessários para uma melhor compreensão do
“background” da doença, com o objectivo de desenvolver uma terapêutica mais
promissora. Até à data, está indicada a cirurgia como o principal tratamento da doença.
No entanto, sendo a Otosclerose reconhecida como um distúrbio da turnover ósseo com
uma possível influência auto-imune, agentes imunossupressores, anti-inflamatórios,
como AINEs, e corticosteróides podem ser utilizados no controlo do processo
inflamatório. Agentes anti-osteoporóticos como vitamina D, bifosfonatos e calcitonina,
também podem ter o seu contributo ao interferirem no metabolismo ósseo (Karosi T et
al, 2009). A maioria destas medidas terapêuticas poderão ter interesse se utilizadas nas
fases iniciais da doença, quando o processo inflamatório está activo e a reabsorção óssea
está presente.

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GLOSSÁRIO DE SIGLAS:

AINEs: anti-inflamatórios não esteróides

BMPs: proteínas morfogenéticas do osso
CAE: canal auditivo externo
CD3: cluster of differentiation 3
CD4: cluster of differentiation 4
CD8: cluster of differentiation 8
CD46: cluster of differentiation 46
CD51: cluster of differentiation 51
CD61: cluster of differentiation 61
IgG: Imunoglobulina G
HLA: antigénio leucocitário humano
MCP: proteína do cofactor da membrana
MCSF: hormona estimuladora de colónias de macrófagos
mRNA: RNA (ácido ribonucleico) mensageiro
OPG: osteoprotegerina
OPGL: ligando da osteoprotegerina
PTH: hormona paratiróide
RANK: receptor do factor nuclear kappa B
RANKL: ligando do receptor do factor nuclear kappa B
SLAM: proteína de sinalização da activação de linfócitos
TCAR: tomografia computorizada de alta resolução
TGF-β: factor de crescimento β
TNF-α: factor tumoral de necrose α

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 Otosclerose: Etiologia, Histopatologia e Fisiopatologia

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