NEUROFARMACOLOGÍA

Farmacología de la neuroprotección en el ictus isquémico agudo

F.J. Fernández-Gómez a, F. Hernández b, L. Argandoña b,
M.F. Galindo c, T. Segura a,b, J. Jordán a,d

FARMACOLOGÍA DE LA NEUROPROTECCIÓN EN EL ICTUS ISQUÉMICO AGUDO

Resumen. Introducción. El ictus es el primer motivo de discapacidad en adultos y la segunda causa de mortalidad en el mun-
do. El conocimiento sobre la fisiopatología del ictus isquémico ha mejorado sustancialmente durante los últimos 25 años y,
como consecuencia de ello, se han desarrollado nuevas estrategias terapéuticas con dos objetivos fundamentales: restablecer
el flujo sanguíneo lo antes posible y minimizar los efectos deletéreos de la isquemia sobre las neuronas mediante terapias neu-
roprotectoras. Hasta el momento, no hay fármacos aprobados para esta indicación, pero con algunos compuestos se han ob-
tenido resultados prometedores. Desarrollo. Este trabajo realiza una revisión crítica de diferentes estudios preclínicos de neu-
roprotección en el ictus con fármacos que tienen como finalidad salvaguardar el tejido cerebral adyacente a la zona central
de daño isquémico o zona de penumbra, hasta que los mecanismos fisiológicos o el tratamiento detengan la agresión isqué-
mica. Se expone el potencial de las propiedades citoprotectoras de dichos tratamientos, principalmente mediante la interac-
ción con los procesos excitotóxicos: a través de la modulación del ácido gamma-aminobutírico, los receptores glutamatérgi-
cos o el bloqueo de canales iónicos como los de calcio y sodio. Destacamos aquellos fármacos que han demostrado su capa-
cidad de actuar en vías intracelulares degenerativas como la apoptosis mediada por la mitocondria o por la expresión de pro-
teínas proapoptóticas. Conclusión. Es muy probable que los efectos neuroprotectores requieran un tratamiento basado en una
politerapia que combine fármacos con diferentes mecanismos de acción. [REV NEUROL 2008; 47: 253-60]
Palabras clave. Apoptosis. Estudios clínicos. Excitotoxicidad. Penumbra. Trombólisis.

INTRODUCCIÓN
El ictus es una de las principales causas de mortalidad y mor-
bilidad a las que se enfrenta la medicina. Aunque afecta a todos
los estratos de la población, su aparición se incrementa a partir
de los 55 años y, en el mundo desarrollado, esta enfermedad
constituye la primera causa de invalidez en adultos y es una de
las que ocasionan mayor mortalidad: alrededor de un 10% de las
muertes en los países industrializados se deben a enfermedades
vasculares cerebrales. Además, la demencia subsiguiente al ic-
tus comienza a suponer un problema de salud importante. El
80% de los ictus son isquémicos y, por tanto, derivan de la fal-
ta de aporte sanguíneo adecuado a un área cerebral. En con-
diciones normales, el flujo sanguíneo cerebral es de 55 mL/
100 g/min, lo que asegura una liberación continuada de oxígeno
y glucosa, que sirven como substratos para mantener los poten-
ciales de membrana de las neuronas, así como la síntesis y libe-
ración de neurotransmisores. Cuando el flujo disminuye a valo-
res de 10 a 15 mL/100 g/min, el daño neuronal puede ser irrever-
Aceptado tras revisión externa: 21.05.08.
a
Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina. Universidad
Castilla-La Mancha. b Servicio de Neurología, Hospital General Universi-
tario de Albacete. c Unidad Pfizer Castilla-La Mancha de Neuropsicofar-
macología Translacional. Complejo Hospitalario Universitario de Albace-
te. d Grupo de Neurofarmacología. Centro Regional de Investigaciones Bio-
médicas. Albacete, España.
Correspondencia: Dr. Joaquín Jordán. Grupo de Neurofarmacología. De-
partamento de Ciencias Médicas-Farmacología. Facultad de Medicina. Uni-
versidad Castilla-La Mancha. Avda. Almansa, 14. E-02006 Albacete. Fax:
+34 967 599 327. E-mail: joaquin.jordan@uclm.es
Los autores manifiestan no presentar conflicto de interés alguno.
La realización de este trabajo se ha llevado a cabo gracias a las ayudas
SAF2005-07919-C02-01 de la CICYT y por ‘Investigación sobre drogode-
pendiencias’ del Ministerio de Sanidad y Consumo a JJ. FJFG es becario
CRIB-JCCM.
© 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA
sible después de 30 minutos, mientras que en las regiones que ro-
dean a esta zona, donde la reducción del flujo es menor (de 15 a
35 mL/100 g/min) [1], el metabolismo celular se detiene, pero la
célula se mantiene viable. Esta región hipoperfundida se conoce
como ‘zona de penumbra’ y, en su interior, las células sufren una
disminución de las propiedades de excitabilidad eléctrica, sin
que se perturben irreversiblemente los gradientes de iones [2,3].
En la zona de penumbra se preserva el metabolismo energético
y, por tanto, la neurona no está condenada a la necrosis celular.
Sin embargo, si no se restablece la perfusión sanguínea ni se
bloquean los mecanismos excitotóxicos, el tejido en penumbra
puede derivar hacia la muerte celular. Es posible visualizar este
proceso mediante técnicas de imaginología y su recuperación o
conversión al infarto se ha documentado en modelos experimen-
tales [4]. Los estudios preclínicos en animales indican que, si el
suministro de sangre no se restaura y el tejido no es protegido
metabólicamente en un máximo de seis horas, la región de pe-
numbra se deteriora, lo que contribuye al crecimiento centrífugo
del infarto [5]. El período durante el cual la penumbra se man-
tiene viable abre una ventana de oportunidades terapéuticas que
dependen fundamentalmente de la gravedad de la isquemia, del
flujo sanguíneo cerebral proveniente de vasos adyacentes, de la
vulnerabilidad selectiva del tejido neuronal afectado y de facto-
res sistémicos como la glucemia sérica, la presión arterial sisté-
mica o la temperatura corporal [6].
Los conocimientos adquiridos en los últimos años acerca de
la existencia de un área de penumbra isquémica en todo ictus y
su posible reversibilidad o, por el contrario, derivación hacia la
muerte celular hacen entender por qué la farmacología de la neu-
roprotección ha adquirido una gran importancia en el tratamien-
to de la isquemia cerebral. De hecho, actualmente el esfuerzo
clínico en el ictus isquémico persigue dos objetivos principales:
reabrir las arterias ocluidas, con el consiguiente restablecimien-
to de la perfusión cerebral, y obtener un efecto neuroprotector
que garantice la viabilidad celular hasta que los mecanismos fi-

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siológicos naturales o los derivados del tratamiento detengan la
isquemia [7-9].
El primer objetivo tiene como principal herramienta farma-
cológica el grupo de los trombolíticos. Estos fármacos tienen la
capacidad de aumentar la transformación endógena de plasmi-
nógeno en plasmina, con la consecuente destrucción de la fibri-
na y la disolución de los coágulos de sangre que ocluyen los va-
sos. Desde que, en el año 1996, la Food and Drug Administra-
tion (FDA) estadounidense aprobara el empleo del activador del
plasminógeno tisular recombinante (rt-PA, alteplasa) por vía in-
travenosa, basándose en un estudio del National Institute of
Neurological Disorders and Stroke (NINDS) [10], este fármaco
es el único trombolítico intravenoso autorizado para el trata-
miento de pacientes con ictus isquémico. Sin embargo, tras más
de diez años de uso clínico, menos del 4% de los pacientes reci-
be tratamiento con alteplasa. La trombólisis intravenosa presen-
ta varias limitaciones importantes, sobre todo la que impide tra-
tar a los pacientes una vez han transcurrido tres horas desde el
comienzo del ictus; además, con el rt-PA intravenoso, la reper-
fusión y la completa recuperación funcional se logra en menos
del 40% de los pacientes, y la transformación de la isquemia en
hemorragia sintomática es todavía alta (5%). Hoy por hoy, no
disponemos de alternativas de utilidad probada para los pacien-
tes que no responden a este tratamiento. Entre los procedimien-
tos que se están investigando con el fin de incrementar la tasa de
recanalización, destacan la sonotrombólisis, la trombólisis in-
traarterial y la colocación de dispositivos endovasculares.
El segundo objetivo en el tratamiento del ictus isquémico
agudo es la neuroprotección, entendiendo por tal el conjunto de
medidas terapéuticas que sirven para prevenir o limitar la lesión
del tejido nervioso. Para ello, han de interferir con uno o más de
los componentes de la cascada bioquímica que se desencadena
tras la isquemia, como la inhibición en la síntesis proteica, la
depresión de las reservas energéticas intracelulares, la despola-
rización de la membrana celular, la liberación de potasio (K+)
intracelular, seguida de la liberación de neurotransmisores, y el
consecuente colapso metabólico celular. Todo esto conduce a la
peroxidación lipídica, la cual, en un proceso mediado por el in-
cremento de la concentración de calcio (Ca2+) intracelular y por
la producción de especies reactivas del oxígeno (ERO), produ-
ce, como resultado final, la muerte neuronal [11-16].
Los tipos de muerte celular descritos en un ictus son dos:
necrosis y apoptosis. Aparte de la disparidad morfológica y bio-
química entre ambas, la principal diferencia es que la vía apop-
tótica permite la intervención farmacológica en alguna de sus
tres etapas: activación, decisión y ejecución. En la primera eta-
pa participan segundos mensajeros como el Ca2+, el Na+ y las
ERO de forma concomitante al proceso excitotóxico. La segun-
da etapa se cree que está regulada por la estabilidad de la mi-
tocondria, ya que ciertos cambios en la permeabilidad de las
membranas mitocondriales constituyen el punto de no retorno.
Finalmente, en la etapa de ejecución, intervienen complejos en-
zimáticos encargados de la degradación, como es el caso de las
caspasas, calpaínas y endonucleasas. El objetivo del tratamiento
neuroprotector es conseguir que las neuronas soporten mejor y
durante más tiempo el daño derivado de la isquemia, hasta que
se restituya el flujo sanguíneo cerebral, bien espontáneamente,
bien por una intervención terapéutica. Se trata de que el tejido
cerebral sano no se convierta en isquémico y que éste no se con-
vierta en necrótico. Muchos de estos fármacos se han revelado
eficaces en los estudios experimentales en animales; sin embar-
254
go, hasta la fecha no se han obtenido resultados concluyentes en
los estudios realizados en seres humanos, aunque hay datos es-
peranzadores [17].
FÁRMACOS NEUROPROTECTORES
QUE ACTÚAN EN LA FASE DE ACTIVACIÓN
Dentro de este grupo se encuentran los fármacos que bloquean
el paso de iones como Ca2+ y Na+ al interior de la célula, los an-
tagonistas de los receptores de glutamato y aquellos que previe-
nen el daño oxidativo (Fig. 1).
La regulación de la entrada del Ca2+ en el interior de las neu-
ronas es una de las estrategias farmacológicas de neuroprotec-
ción más estudiadas. Los canales de Ca2+ dependientes de volta-
je (tipo L, N, T, P y Q) son ampliamente reconocidos como im-
portantes reguladores del sistema nervioso. Un metaanálisis so-
bre el nimodipino, un inhibidor de los canales del Ca2+ tipo L, no
demostró que este fármaco, administrado por vía oral, fuera efi-
caz, aunque en el subgrupo de pacientes tratados en las primeras
horas se constató un beneficio significativo [18]. El estudio VE-
NUS (Very Early Nimodipine Use in Stroke), planificado para
confirmar esta hipótesis, se interrumpió antes de lo previsto por
falta de beneficio [19]. En otro estudio se confirmó que la admi-
nistración intravenosa de nimodipino resultaba perjudicial, debi-
do a sus efectos hemodinámicos [20]. El bloqueo de los canales
de Ca2+ tipo N puede suprimir procesos patológicos en modelos
animales de experimentación con ictus isquémico. La flunarici-
na, que actúa principalmente sobre los canales tipo T, tampoco
ha resultado eficaz como neuroprotector en el ictus isquémico
[21]. Otra tentativa ha sido bloquear el incremento de la concen-
tración de Ca2+ intracelular. Algunos estudios clínicos en fase I y
II habían señalado que el quelante del Ca2+ DP-b99 podía admi-
nistrarse de forma segura en pacientes con ictus. Ensayos en fa-
se IIa han demostrado mejoras significativas en los resultados
clínicos del ictus en pacientes tratados durante las 12 horas si-
guientes al comienzo de los síntomas. Hay actualmente en mar-
cha un estudio en fase III que intentará confirmar la eficacia y
seguridad de este fármaco. También se han estudiado otros anta-
gonistas del Ca2+, como el isradipino, sin obtener resultados sa-
tisfactorios. Por lo tanto, hasta ahora no hay datos que apoyen la
utilidad de los antagonistas del Ca2+ en el infarto cerebral.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del
sistema nervioso central. Es necesario para la comunicación
normal entre las neuronas. Además, interviene activamente en
procesos cerebrales complejos como el aprendizaje y la memo-
ria [22]. Las acciones del glutamato están mediadas por su in-
teracción con receptores postsinápticos de tipo ionotrópico de
respuesta rápida –N-metil-D-aspartato (NMDA) y AMPA-kai-
nato– que controlan el flujo de iones y receptores metabotrópi-
cos (mGluR), ligados a la fosfolipasa C y a la movilización in-
tracelular de Ca2+ o a la modulación de la adenilato ciclasa. Un
flujo sanguíneo cerebral por debajo de 22 mL/100 g/min da lu-
gar a la liberación de grandes cantidades de glutamato y de
otros aminoácidos neuroexcitadores que inducen ondas de des-
polarización recurrentes en la zona de penumbra isquémica
[23]. Si las concentraciones extracelulares de este neurotrans-
misor se incrementan excesivamente, pueden desencadenar re-
acciones patológicas que conducen a la muerte de las neuronas
por un proceso conocido como ‘excitotoxicidad’ [24].
Los antagonistas del receptor NMDA fueron los primeros fár-
macos neuroprotectores probados en estudios clínicos sobre el
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Figura 1. Rutas celulares activadas durante un proceso de isquemia. Dianas farmacológicas y compuestos utilizados.
ictus. Desgraciadamente, antagonistas competitivos (selfotel) y no
competitivos (dextrorfano, aptiganel y eliprodil) no mostraron
eficacia alguna o produjeron efectos adversos muy importantes.
Como la activación del receptor NMDA requiere la presen-
cia de glicina, un estudio internacional, el Glycine Antagonist in
Neuroprotection (GAIN), evaluó la eficacia de la administra-
ción de un fármaco inhibidor selectivo del sitio de unión de la
glicina, el gavetsinel (GV 150526), en las primeras 12 horas tras
un accidente vascular cerebral. Los resultados mostraron que el
gavestinel era bien tolerado, con pocos efectos adversos, y una
tendencia a un mejor pronóstico en el grupo tratado, pero sin al-
canzar significación estadística [25].
Otro fármaco modulador del receptor de NMDA es el catión
divalente magnesio (Mg2+). En este caso, el Mg2+ es capaz de
bloquear los receptores NMDA, por lo que se especulaba que
podría ser de utilidad en la reducción del daño cerebral isquémi-
co. Sin embargo, un estudio clínico internacional en fase III que
estudió la eficacia de este catión en el ictus, el IMAGES (Intra-
venous Magnesium Efficacy in Stroke), no encontró ningún be-
neficio [26]. La mayoría de pacientes de este estudio recibieron
Mg2+ en las tres horas posteriores al ictus. Otro estudio, el Field
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Administration of Stroke Therapy-Magnesium (FAST-MAG), ob-
tuvo resultados satisfactorios mediante la administración de
Mg2+ durante un promedio de 26 minutos en la fase hiperaguda
del ictus [27]. Clínicamente, los pacientes experimentaron una
mejora en un 20% de los casos, un empeoramiento en un 7% y
no se observaron variaciones en un 73%. El FAST-MAG en fa-
se III evalúa la eficacia del sulfato de magnesio cuando su admi-
nistración se inicia ya por el equipo de primeros auxilios en la
fase hiperaguda y en la mejora de los resultados funcionales a
largo plazo en pacientes con ictus agudo.
Entrede los antagonistas no competitivos de los receptores
NMDA, el antitusígeno dextrometorfano y su metabolito, el
dextrorfano, demostraron ventajas neuroprotectoras en diversos
modelos experimentales [28,29]; sin embargo, su desarrollo se
suspendió por la falta de eficacia y la presencia de múltiples
efectos adversos en humanos. El estudio realizado con dextror-
fano se interrumpió por la presencia de trastornos neuropsiquiá-
tricos, cardiovasculares y gastrointestinales. Otros medicamen-
tos, como la dizolcipina y el cerestat, a pesar de su notable éxi-
to en modelos animales, han tenido la misma suerte cuando se
evaluaron en estudios clínicos [30].
255
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Estudios en modelos experimentales han demostrado que la
lamotrigina, un anticonvulsionante cuyo mecanismo de acción
se relaciona con la inhibición de la liberación de glutamato, gra-
cias al bloqueo de los canales de Na+ dependientes de voltaje, a
dosis similares a las empleadas como monoterapia para la epi-
lepsia, disminuye el daño isquémico en células del hipocampo
[31]. Este hecho hace suponer que la lamotrigina puede ser be-
neficiosa en la isquemia cerebral aguda, aunque su utilidad en
los seres humanos tendrá que demostrarse en ulteriores estudios.
La fosfenitoína es otro inhibidor de la liberación de gluta-
mato, al bloquear los canales de Na+. Su utilidad en la isquemia
cerebral aguda se evaluó en un estudio clínico en fase III, que se
interrumpió prematuramente por la presencia de efectos inde-
seables del medicamento y por la falta de evidencias positivas.
Lo mismo sucedió con la propentofilina, un inhibidor del trans-
porte de adenosina [32,33].
El lubeluzol es un bloqueador de los canales de Na+ que in-
hibe la liberación de glutamato al espacio extracelular en la zo-
na de penumbra y reduce la excitotoxicidad postisquémica. Se
cree también que actúa disminuyendo la neurotoxicidad rela-
cionada con el óxido nítrico. En un estudio de fase III llevado a
cabo en EE. UU. se encontró una mejoría significativa en pa-
cientes tratados con lubeluzol. Sin embargo, los resultados de
un estudio europeo no mostraron diferencias cuando se compa-
ró con placebo. En un estudio más reciente, en el que se tomó
como principal variable de valoración la evolución funcional, el
lubeluzol no demostró su eficacia ni su seguridad. Aunque un
estudio piloto encontró que este fármaco era seguro y podía re-
ducir la proporción de daño celular en el ictus, ensayos clínicos
posteriores no han encontrado efectos ni en la reducción de la
mortalidad ni en la mejoría de los síntomas [34].
El receptor AMPA es el principal mediador de la rápida neu-
rotransmisión excitatoria. Este canal está acoplado a ligandos
catiónicos y es más permeable al Na+ que al Ca2+. En varios
modelos experimentales se ha descrito la reducción del volu-
men del infarto con bloqueadores del receptor AMPA. La pri-
mera generación de antagonistas de dichos receptores fueron in-
hibidores competitivos, como la 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfa-
moil-benzo[f]quinoxalina-2,3-diona (NBQX). La NBQX mos-
tró una notable neuroprotección en una gran diversidad de mo-
delos animales [35]. Su uso clínico, sin embargo, se restringió
debido a su baja hidrosolubilidad y a su precipitación en el ri-
ñón. Si bien ahora disponemos de una segunda generación de
fármacos antagonistas competitivos, que no presentan este in-
conveniente, ninguno ha llegado a la práctica clínica. Entre ellos
cabe destacar el ZK 200775, que condujo a un empeoramiento
neurológico en los estudios preliminares [36], y el YM872 (zo-
nampanel), que es altamente soluble en agua y del cual estudios
en fase I mostraron una buena tolerabilidad a la dosis de 1,25 mg/
kg/h cuando se administraba a sujetos sanos en forma de infu-
sión durante 24 horas. Sin embargo, la aparición de efectos se-
cundarios, como la sedación, y reacciones adversas asociadas al
sistema nervioso central limitó la dosis máxima y dio lugar al
cese de su utilización.
Estamos a la espera de los resultados de los últimos estu-
dios, pero una revisión sistemática de los ensayos clínicos con
antagonistas de aminoácidos excitatorios en el ictus no encontró
mejoras en las tasas de muerte ni resultados favorables con el
tratamiento [37].
La minociclina es un antibiótico de la familia de las tetraci-
clinas que, independientemente de sus aplicaciones terapéuticas
256
como antibiótico, ha demostrado ejercer una acción neuropro-
tectora en modelos de isquemia [38] y modula la transmisión
glutamatérgica [39]. En octubre de 2007 se publicaron los datos
del único estudio concluido hasta la fecha en el que se demues-
tra una mejora significativa en las escalas de valoración de los
Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIHSS), escala de
Rankin e índice de Barthel en los pacientes que recibieron mi-
nociclina (200 mg/día durante 5 días), en comparación con pla-
cebo, entre las 6 y 24 horas siguientes al accidente vascular ce-
rebral [40]. Por último, los posibles efectos neuroprotectores de
la minociclina tanto en traumatismos cerebrales [41] como me-
dulares [42] han suscitado que en estos momentos haya en cur-
so al menos un estudio piloto, del que todavía no conocemos los
resultados [43].
El clometiazol es un agonista del ácido gamma-aminobutíri-
co que tiene la propiedad de incrementar la resistencia a la toxi-
cidad celular inducida por glutamato. El estudio clínico CLASS
(Clomethiazole Acute Stroke Study) no confirmó la eficacia de
este fármaco y los siguientes estudios, restringidos a pacientes
con grandes infartos carotídeos, tampoco mostraron beneficio
alguno [44]. Es interesante el hecho de que el clometiazol pare-
ce ser seguro en pacientes con infartos hemorrágicos e incluso
con hemorragia cerebral. Como efecto adverso principal desta-
ca la sedación.
La citicolina, un precursor de la fosfatidilcolina, reduce la
lesión de las membranas neuronales mediante el aumento de
la síntesis de los fosfolípidos y la disminución de las concentra-
ciones de ácidos grasos libres. Diferentes investigaciones, tanto
en animales como en humanos, han mostrado que la citicolina
es un fármaco seguro y, al menos en los estudios iniciales, se su-
girió que pudiera ser beneficiosa en las primeras horas de un in-
farto cerebral. Sin embargo, un estudio más reciente, que com-
paró 297 pacientes tratados con citicolina en las primeras 24 h
de evolución con otros 127 que recibieron placebo, no encontró
diferencias ni en los resultados funcionales ni en la mortalidad,
por lo que se concluyó que, aunque es segura, no es eficaz. Pos-
teriormente, un estudio post hoc demostró que, en pacientes con
una puntuación mayor de 8 en la NIHSS, la recuperación fue fa-
vorable cuando se administraba citicolina [45,46]. En la actuali-
dad, un ensayo clínico en fase III, de distribución aleatoria y
controlado con placebo –estudio ICTUS– pretende demostrar la
utilidad de la citicolina en el ictus isquémico grave cuando se
administra precozmente.
Por otra parte, hay pruebas de que las ERO participan en los
procesos de isquemia; se ha formulado la hipótesis de que las
propias ERO (generadas cuando se reinstaura el flujo sanguí-
neo en las áreas del cerebro infartadas) son las causantes prin-
cipales del daño originado por la reperfusión. Se han evalua-
do clínicamente como posibles fármacos neuroprotectores los
compuestos con capacidad de eliminar radicales libres (tiri-
lazad, ebseleno), los quelantes de hierro (deferoxamina) o los
quelantes de radicales libres (NXY-059), así como la albúmina
y las estatinas.
El más estudiado de ellos es el tirilazad; un 21-aminoesteroi-
de o lazaroide, sintetizado a partir de la metilprednisolona, pero
sin las funciones propias de los glucocorticoides o de las hormo-
nas esteroideas. Aunque los estudios de fase III con este fármaco
quedaron suspendidos por la aparición de efectos adversos, al-
gunos de ellos habían mostrado una ligera reducción en la mor-
talidad y una tendencia a una mejor recuperación a los tres me-
ses de esta complicación. En el análisis de los pacientes inclui-
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dos en el estudio RANTASS II (Randomized Trial of Tirilazad
Mesylate in Patients with Acute Stroke II) se encontró un mayor
número de pacientes con evolución favorable o muy favorable a
los tres meses de evolución y, aunque las diferencias no fueron
estadísticamente significativas, éstas probablemente serán obje-
to de confirmación en un estudio con mayor número de casos.
Por otro lado, el ebseleno, un compuesto orgánico de sele-
nio con capacidad antioxidante, sí mejoró los síntomas del ictus
isquémico en un estudio clínico, de asignación aleatoria, doble
ciego, controlado con placebo, que se llevó a cabo en pacientes
con oclusión completa de la arteria cerebral media. El ebseleno
produjo una reducción significativa en el volumen del infarto
cerebral y una mejora en los síntomas de los pacientes que em-
pezaron el tratamiento durante las primeras seis horas desde el
comienzo de los síntomas. Así pues, el ebseleno resultó seguro
y eficaz, por lo que hay otro estudio clínico en curso [47]. La
administración de ebseleno durante seis semanas puede prote-
ger el endotelio e inhibir el remodelado vascular, tal vez debido
a la supresión de la formación de proteínas eNOS [48].
El potencial neuroprotector del quelante de hierro desfero-
xamina emana de sus propiedades antioxidantes, de su poten-
cial para prevenir la reacción de Fenton y de su capacidad de es-
tabilizar la expresión de la proteína factor-1 inducible por la hi-
poxia (HIF-1). El HIF-1 es uno de los principales factores trans-
cripcionales regulados por las concentraciones de oxígeno e in-
crementa la expresión de varios genes beneficiosos, como la
eritropoyetina, el transportador de glucosa-1 y el factor de cre-
cimiento endotelial. En modelos animales, el tratamiento con
desferoxamina disminuye de manera muy significativa la am-
plitud del daño cerebral después de una isquemia, y mejora el
comportamiento y la recuperación sensomotora. En estos mo-
mentos se está evaluando la seguridad de la desferoxamina en
pacientes mayores de 50 años con ictus y sin sobrecarga de hie-
rro conocida.
El compuesto NXY-059 (Cerovive ®), que actúa como se-
cuestrador de los radicales libres, demostró ser eficaz para redu-
cir el volumen de la lesión y el déficit neurológico en los estu-
dios preclínicos con modelos animales, primates incluidos. Sin
embargo, los resultados positivos del primer ensayo clínico,
Stroke-Acute-Ischemic-NXY-Treatment (SAINT-I), no han podi-
do ser reproducidos por el estudio más amplio SAINT-II, lo que
no sólo ha provocado la detención de toda investigación adicio-
nal sobre la utilidad clínica de Cerovive en el ictus, sino que
también ha sido la causa de que se cuestione la validez de las
recomendaciones STAIR (Stroke Therapy Academia Industry
Roundtable) sobre el proceso de desarrollo de la neuroprotec-
ción en humanos.
Sin embargo, otros productos, como la albúmina, pueden ha-
cernos recuperar la ilusión por lograr una neuroprotección efi-
caz en el ictus isquémico. Estudios preclínicos sugieren que la
albúmina presenta efectos potencialmente neuroprotectores por
su capacidad de unirse a los ácidos grasos libres e inhibir la pro-
ducción de radicales libres [49,50]. Un estudio con dosis esca-
lonadas en fase I ha demostrado que la albúmina de suero hu-
mano es segura después de un ictus, a pesar del incremento me-
dio-moderado del edema pulmonar [50]. El estudio aportó datos
preliminares de eficacia cuando se utilizaba la dosis más alta, ya
que se obtuvo un 80% más de posibilidades de tener una buena
recuperación a los tres meses que con dosis más bajas [51]. Una
investigación en fase I/II recientemente publicada confirmó los
efectos beneficiosos de la albúmina administrada durante las
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NEUROPROTECCIÓN EN ICTUS
primeras 24 horas tras el comienzo de los síntomas y mostró
que estos efectos están relacionados con la dosis y la duración
de la administración [52]. En estos momentos, se está llevando
a cabo un estudio en fase III (Albumin in Acute Stroke) para co-
rroborar estos resultados. Hay que destacar que el proceso de
selección e investigación de la capacidad neuroprotectora de la
albúmina en el ictus no ha seguido las recomendaciones STAIR,
ya que la mayoría de las evidencias provienen de un único labo-
ratorio científico, y no se ha sometido a prueba en primates ni
en animales de ambos sexos.
Las estatinas son otro grupo de fármacos con actividad an-
tioxidante. Además de su función profiláctica en el ictus isqué-
mico, tanto primario como recidivante [53-56], pueden ser tam-
bién neuroprotectoras. Modelos animales de isquemia cerebral
aguda [58,59] y algunos estudios epidemiológicos sugieren que
los pacientes tratados con estatinas antes o poco después del ic-
tus isquémico presentan una evolución más favorable. En el es-
tudio de los NIH de EE. UU., Suburban Hospital Stroke Pro-
gram, un 22% de los pacientes tomaba estatinas cuando fueron
ingresados. En este estudio observacional, el 51% de los pa-
cientes que tomaban estos fármacos presentó un mejor pronós-
tico, comparado con el 38% de aquellos que no los utilizaban
[60]. Otro estudio que incluyó pacientes con ictus, de los que el
18% estaba tomando estatinas, reveló que la presencia de resul-
tados favorables a los tres meses fue significativamente más fre-
cuente en el grupo tratado con estatinas [61]. Además, los resul-
tados preliminares de un estudio clínico piloto apuntan a que la
terapia con simvastatina iniciada en la fase aguda del ictus is-
quémico puede mejorar también los resultados neurológicos.
Curiosamente, las estatinas también son útiles en combinación
con fármacos trombolíticos. En un modelo de isquemia cerebral
en ratas inducida por embolia, la combinación de atorvastatina
y t-PA mostró efectos neuroprotectores cuando se administraba
cuatro horas después del ictus [62]. En un reciente estudio en la
práctica clínica, con 145 pacientes con ictus de la arteria cere-
bral media que recibieron tratamiento con t-PA [63], un 27,3%
de los sujetos funcionalmente independientes a los tres meses
estaba bajo el efecto de las estatinas, frente al 13,6% del grupo
de pacientes que eran dependientes o fallecieron.
El ácido arúndico (ONO-2506) es un nuevo fármaco inhi-
bidor de la activación astrocitaria, que mejora la viabilidad neu-
ronal después del ictus, evitando la producción de la proteína
S-100β en los astrocitos (Fig. 2). Durante la isquemia, la pro-
teína S-100β se encuentra sobreexpresada en los astrocitos y,
por tanto, induce la expresión de ARNm, iNOS, NGFβ y COX-2.
El ácido arúndico reduce el volumen del infarto cerebral y me-
jora la función neurológica en modelos de roedores sometidos a
ictus isquémico. Este compuesto puede actuar durante un largo
período después del comienzo del daño neurológico, ya que la
activación de los astrocitos sucede pasadas varias horas, tanto
en pacientes con ictus como en modelos preclínicos. Si bien el
ácido arúndico fue bien tolerado, como lo demuestran varios es-
tudios en fase I y estudios de seguridad, su eficacia en el trata-
miento del ictus agudo debe confirmarse en investigaciones fu-
turas [64].
La proteína p53, también conocida como ‘guardián del ge-
noma’, se activa por señales de estrés como la hipoxia y el daño
al ADN [65,66]. La regulación de las funciones de la p53 está
estrictamente controlada a través de varios mecanismos, entre
ellos la trascripción y transducción de la p53, la estabilidad de
la proteína, las modificaciones postransduccionales y la locali-
257
F.J. FERNÁNDEZ-GÓMEZ, ET AL

zación subcelular. El blo-

queo de la expresión de p53
protege frente a la isquemia
cerebral en modelos anima-
les y esta protección inclu-
ye la reducción en la tasa
de apoptosis [67]. De he-
cho, estudios preclínicos
demuestran la eficacia de
un inhibidor de la p53 en
modelos animales de ictus
y de alteraciones neurode-
generativas. Esto sugiere
que estos fármacos inhibi-
dores de la p53 podrían re-
ducir la extensión del daño Figura 2. Cascadas de señalización molecular activas en un proceso isquémico. Fármacos inhibidores.
cerebral en algunas enfer-
medades neurodegenerati-
vas humanas [68]. Se ha identificado un compuesto, llamado pi- central [72]. Stravroskaya et al han identificado varios fárma-
fitrina α, del cual estudios anteriores han demostrado que inhi- cos, entre los que se incluyen antidepresivos y antipsicóticos,
be la p53. Se han diseñado, sintetizado y ensayado análogos de que podrían retardar la formación del PPTM [73]. Por ejemplo,
dicha sustancia, y se ha comprobado en el laboratorio que las la prometacina en dosis utilizadas en la clínica inhibe el poro y
neuronas expuestas a distintas sustancias tóxicas sobreviven ejerce efectos neuroprotectores tanto en modelos in vitro como
más tiempo cuando han entrado en contacto con estos nuevos en animales de experimentación.
fármacos. En animales de experimentación a los que se provocó La minociclina, antes citada como modulador de la transmi-
un ictus, también se ha observado que los que recibieron inhibi- sión glutamatérgica, puede también prevenir la formación del
dores de la p53 experimentaron un daño cerebral significativa- PPTM [74]. Recientemente, en un estudio clínico de diseño
mente menor que los no tratados. abierto y evaluación ciega, se ha investigado el efecto de una
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas dosis de 200 mg de minociclina administrada por vía oral du-
(PPAR) son factores protectores endógenos en la isquemia cere- rante cinco días, comenzando entre 6 y 24 horas después del ic-
bral. La activación de PPAR-γ mediante pioglitazonas o tiazoli- tus. En este estudio se evaluaron la escala NIHSS y la escala
dinedionas puede reducir también las reacciones inmunitarias y, modificada de Rankin, así como el índice de Barthel. Los pa-
al mismo tiempo, muestra un poderoso potencial antiinflamato- cientes tratados con minociclina presentaron una mejoría en
rio en cerebros isquémicos. La activación de PPAR-γ atenúa la comparación con los que recibieron placebo [40].
expresión de ICAM-1, la metaloproteinasa de matriz MMP-9 y
varias citocinas en el tejido cerebral isquémico. Además, los ago-
nistas de PPAR disminuyen la expresión de COX-2, una enzima FÁRMACOS QUE ACTÚAN
que participa en la producción de ERO, e incrementan la expre- EN LA FASE DE EJECUCIÓN
sión de antioxidantes como la superóxido dismutasa Cu/Zn. Es- Por último, se incluyen dentro de este epígrafe los fármacos in-
tos agonistas PPAR-γ, como la rosiglitazona, podrían ser nuevos hibidores de enzimas efectoras apoptóticas, como los inhibido-
fármacos para el tratamiento del ictus isquémico [69]. res de las proteasas caspasas y calpaínas. Se conocen dos isofor-
mas principales de las calpaínas: la microcalpaína (μ-calpaína),
o calpaína-I, y la milicalpaína (m-calpaína), o calpaína-II, las
FÁRMACOS QUE ACTÚAN cuales requieren concentraciones micromolares de Ca2+ bajas y
EN LA FASE DE DECISIÓN altas, respectivamente, para su activación [75]. La calpaína pa-
La mitocondria está considerada como el principal nexo entre rece tener selectividad para algunas proteínas celulares, entre
las señales de estrés celular y la ejecución de la muerte celular ellas, proteínas del citoesqueleto (espectrina), receptores de mem-
programada en las neuronas [70], por lo que la etapa de decisión brana (v.g., el receptor del factor de crecimiento epidérmico),
de la muerte celular se lleva fundamentalmente a cabo en este proteínas dependientes de la calmodulina, proteínas G, enzimas
orgánulo. La translocación del citocromo c desde la mitocon- implicadas en señales de transducción (como la proteína cinasa
dria hasta el citoplasma es un paso clave para la iniciación y la C) y muchos otros factores de trascripción [76,77]. Actualmen-
amplificación de la apoptosis. La liberación del citocromo c in- te disponemos de resultados que confirman que una excesiva
ducida por Ca2+, como ocurre en las neuronas durante el ictus activación de la calpaína ejerce un papel importante en la fisio-
isquémico, implica la rotura de la membrana mitocondrial ex- patología de la isquemia cerebral. Hay un gran número de fár-
terna y este proceso puede bloquearse por inhibidores de la for- macos inhibidores de la calpaína descritos en estudios preclíni-
mación del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial cos. La mayoría de ellos tienen como diana la molécula de cal-
(PPTM) [71]. Los bloqueadores de este poro, como la ciclospo- paína pero son poco selectivos (actúan sobre otras proteasas). El
rina A y el ácido bongkrékico, han demostrado tener efectos más potente es su inhibidor natural endógeno, la calpastatina.
neuroprotectores en modelos animales de isquemia. Varios inhi- Todos ellos presentan el inconveniente de su escasa permeabili-
bidores de la liberación de citocromo c han aportado resultados dad celular, lo que los convierte en malos candidatos a futuros
esperanzadores en modelos de apoptosis en el sistema nervioso fármacos neuroprotectores.

258 REV NEUROL 2008; 47 (5): 253-260


CONCLUSIONES
Con toda seguridad, en los próximos años la farmacología ofre-
cerá nuevos compuestos con los que alcanzar una neuroprotec-
ción efectiva tras un accidente vascular cerebral. Es probable
que, como sucede en la terapia recanalizadora, el tiempo de-
sempeñe un papel fundamental también en la neuroprotección
tras el ictus. Sin embargo, cuando las rutas intracelulares gene-
rales se hayan caracterizado y dispongamos de fármacos neuro-
protectores concretos, será posible perfilar la biología de cada
paciente con la idea de seleccionar el tratamiento que mejor se
adapte a sus requerimientos individuales e incluso a su perfil
temporal. Aunque nadie discute que los fármacos neuroprotec-
tores deben emplearse lo más tempranamente posible, su utili-
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REV NEUROL 2008; 47 (5): 253-260
NEUROPROTECCIÓN EN ICTUS
zación depende de su mecanismo de acción. Así, los que actúan
sobre el Ca2+ y los aminoácidos excitadores tendrán menor ven-
tana de administración que los que actúan neutralizando los ra-
dicales libres. Estos últimos posiblemente se muestren útiles in-
cluso muchas horas después del inicio del cuadro. Es muy pro-
bable que parte de los fracasos habidos hasta la fecha en la bús-
queda del fármaco neuroprotector ideal tras el ictus se deban al
intento de encontrar un único fármaco eficaz. La experiencia
acumulada durante estos años apunta más bien a la necesidad
de utilizar combinaciones de fármacos que actúen sobre varios de
los mecanismos que conducen a la muerte cerebral tras el ictus
y vigilar no sólo la evolución de las neuronas, sino también la
de los tejidos vasculares y la glía.
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PHARMACOLOGY OF NEUROPROTECTION IN ACUTE ISCHEMIC STROKE

Summary. Introduction. Stroke leads the list of causes of disability in adults and represents the second leading cause of death
worldwide. Knowledge about the pathophysiology of ischemic stroke has improved substantially over the past 25 years, and,
as a result of this, new therapeutic strategies have been developed with two main aims: restoration of cerebral flow and the
minimization of the deleterious effects of ischemia on neurons. Although so far there are no drugs approved for the neuro-
protection therapy in stroke, there are some compounds with promising results. Development. This paper makes a critical
review of several studies on the preclinical stroke neuroprotection with drugs aimed to protect the brain tissue adjacent to the
damaged central area or ischemic penumbra zone until either the physiological mechanisms or the treatment stop the ischemic
insult. We expose the potential neuroprotective properties of these treatments mainly based on inhibiting excitotoxicity
processes mediated by gamma-aminobutyric acid receptors, glutamate release and interacting with ion channels such as
calcium and sodium. We focus on drugs which have shown to be capable of modulating intracellular degenerative pathways in
mitochondria mediated apoptosis or the expression of apoptotic proteins in experimental models. Conclusion. It is very likely
that the neuroprotective effects require a poly-drug therapy that combines different mechanisms of action. [REV NEUROL
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Key words. Apoptosis. Clinical trials. Excitotoxicity. Penumbra. Thrombolysis.

260 REV NEUROL 2008; 47 (5): 253-260