Retos y desafíos de los

Anexo 4 – informe 37 OMS

Anexo 6 – Informe 45 OMS
COASPHARMA SAS
2019-2023
 1992 2003 2011

Informe 32 OMS Informe 37 OMS Informe 45 OMS

 Anexo 4 – informe 37 OMS
Buenas Practicas de Manufactura para
Medicamentos: Principios Fundamentales

Alcance: Todas las formas farmacéuticas,

incluyendo solidos, líquidos, semisólidos
estériles y no estériles.
Plazo: Abril de 2019

Anexo 6 –Informe 45 OMS

Buenas Practicas de Manufactura para
Medicamentos Estériles
Plazo: Abril de 2021
 Que hemos hecho? (2011 a 2014)
Premios y reconocimientos
NOMBRE DEL PREMIO CONCEPTO OTORGADO EN AÑO
Estrella de oro a la calidad bajo los
International Star Award for Quality criterios del modelo de calidad total Ginebra/ Suiza 30 de Septiembre de 2012
QC100
The Global Award for Perfection Quality Premio global por calidad y
Roma / Italia 19 de Noviembre de 2012
& Ideal Performance desempeño ideal
Reconocimiento en el programa de
En marcha hacia la excelencia ambiental Bogotá / Colombia 4 de Diciembre de 2012
excelencia ambiental distrital
Premio al sistema de gestión Ciudad de
Business Management Awards Mayo de 2013
empresarial Panamá/Panamá
Golden Award for Quality & Business Galardón dorado a la calidad y al
Roma /Italia 24 de Junio de 2013
Prestige prestigio en los negocios
Star World Platinum Quality Estrella de platino por compromiso a
Paris / Francia Octubre 26 de 2013
Commitment la calidad

The Quality Award. Premio internacional a la calidad Panamá / Panamá 23 de Noviembre de 2013

Reconocimiento en el programa de
Excelencia ambiental, generando excelencia ambiental distrital Bogotá / Colombia Diciembre de 2013
desarrollo sostenible
Primera certificación en Buenas Practicas
Laboratorio según los informes 44 y 45 de la
Organización Mundial de la Salud, otorgada por el
Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y
Alimentos INVIMA el 5 de Octubre.
Mayo / 2018
22/Septiembre/2018
 Que viene? (2019 a 2023)

2019 2020 2021 2022 2023

17025 (ICA-BPL) Septiembre

BPM INVIMA
Noviembre -
Paloquemao Octubre
Recertificación
Informe 37 OMS
BPM INVIMA Ricaurte Octubre –
Septiembre
Informe 37 OMS Recertificación
BPM ICA Junio-
Junio - Recertificación
Recertificación
BPM INVIMA
Paloquemao
Noviembre –
(Planta Esteriles)
Certificación
Informe 45 OMS

BPM INVIMA
Junio -
Paloquemao Octubre
Recertificación
Informe 37 OMS
 Anexo 3 – informe 37 OMS

Buenas Practicas de Manufactura para Medicamentos: Principios Fundamentales

Alcance: Todas las formas farmacéuticas, incluyendo sólidos, líquidos, semisólidos estériles y no estériles.

Informe 32 OMS Informe 37 OMS

1. Garantía de Calidad 1. Garantía de Calidad
2. Buenas Practicas de Manufactura para 2. Buenas Practicas de Manufactura para
Medicamentos Medicamentos
3. Control de Calidad 3. Saneamiento e Higiene
4. Saneamiento e Higiene 4. Calificación y Validación
5. Validación 5. Quejas y Reclamos
6. Quejas 6. Retiro de Productos del Mercado
7. Retiro de un Producto 7. Producción y análisis por contrato
8. Producción y análisis por contrato 8. Autoinspecciones y auditorías de
9. Autoinspecciones y auditorías de calidad
calidad 9. Personal
10. Personal 10. Capacitación
11. Instalaciones 11. Higiene personal
12. Instalaciones
 Anexo 6 – informe 45 OMS
Buenas Practicas de Manufactura para Medicamentos Estériles

Informe 32 OMS Informe 45 OMS

17. Productos Farmacéutico Estériles Introducción
.
1. Consideraciones generales
Explicación 2. Control de calidad
Generalidades 3. Sanitización
Fabricación de preparaciones estériles 4. Manufactura de preparaciones
Personal estériles
Instalaciones 5. Esterilización
Equipos 6. Esterilización terminal
Saneamiento 7. Procesamientos aséptico y
Procesado esterilización por filtración
Esterilización 8. Tecnología de Aisladores
Filtración de productos que no pueden 9. Tecnología de soplado-llenado-
esterilizarse en su recipiente final sellado.
Acabado de productos estériles 10. Personal
Control de calidad 11. Instalaciones
12. Equipos
13. Acabados de productos estériles
 4. Calificación y validación
4.2 Plan Maestro de Validaciones
4.3 Para sistemas de apoyo critico, equipos y procesos
a) Calificación del Diseño DQ
b) Calificación de la Instalación IQ
c) Calificación Operacional OQ
d) Validación del proceso VP o Calificación de desempeño PQ
4.4 Calificar y validar los cambios significativos instalaciones, infraestructura, equipos o procesos.
4.5 Programa continuo de validación y revisión anual
4.6 Protocolos
4.7 Informes
4.8 Validación de pruebas analíticas, sistemas automáticos y procedimientos de limpieza,
 Ejemplo costo de validación de un proceso
ANALISIS VALIDACION PRODUCTO EN GRANEL FUROSEMIDA POR
ANALISIS VALOR CANTIDAD VALOR TOTAL ANALISIS LIBERACION PRODUCTO TERMINADO FUROSEMIDA POR
ASPECTO $ 23,700 10 $ 237,000 ANALISIS VALOR CANTIDAD VALOR TOTAL
COLOR FINAL $ - 10 $ - PH $ 15,400 1 $ 15,400
OLOR $ - 10 $ - COLOR FINAL $ - 1 $ -
PH $ 15,400 10 $ 154,000 OLOR $ - 1 $ -
VALORACION $ 289,200 10 $ 2,892,000 VALORACION $ 289,200 1 $ 289,200
PARTICULAS EXTRAÑAS $ 25,000 10 $ 250,000 PARTICULAS EXTRAÑAS $ 25,000 1 $ 25,000
MESOFILOS $ 24,100 10 $ 241,000 VOLUMEN DE LLENADO $ 23,700 1 $ 23,700
HONGOS Y LEVADURAS $ 24,100 10 $ 241,000 GRAVEDAD ESPECIFICA $ 25,300 1 $ 25,300
PSEUDOMONAS $ 31,800 10 $ 318,000 ENDOTOXINAS BACTERIANAS $ 106,400 2 $ 212,800
TOTAL $ 4,096,000 ESTERILIDADES $ 101,000 6 $ 606,000
IDENTIFICACIÓN $ 65,200 1 $ 65,200
TOTAL $ 1,262,600

ANALISIS VALIDACION PRODUCTO FUROSEMIDA POR LOTE

ANALISIS VALOR CANTIDAD VALOR TOTAL COSTO TOTAL ANALISIS POR LOTE TOTAL $ 23,901,000.00
PH $ 15,400 24 $ 369,600 COSTO TOTAL ANALISIS POR PRODUCTO TOTAL $ 71,703,000
VALORACION $ 289,200 24 $ 6,940,800
VOLUMEN DE LLENADO $ 23,700 24 $ 568,800
PARTICULAS EXTRAÑAS $ 25,000 24 $ 600,000
UNIFORMIDAD DE CONTENIDO $ 330,400 24 $ 7,929,600
IDENTIFICACIÓN $ 65,200 24 $ 1,564,800
COLOR FINAL $ - 24 $ - Comentario: Es necesario elaborar una guía para
OLOR $ - 24 $ -
ASPECTO $ 23,700 24 $ 568,800 definir los planes de muestreo para validación de
TOTAL $ 18,542,400
proceso por formas farmacéuticas
 9. Personal
9.14 La persona responsable de
la liberación deberá asegurarse que:

c) Los procesos de manufactura y análisis

estén validados
9. Personal

9.2 El fabricante debe contar con el número suficiente de personal con la

calificación necesaria y experiencia práctica. Las responsabilidades encargadas no
deben ser tan numerosas como para constituir un riesgo para la calidad.9.3
Personal Principal: (BPM)

9.3 Todo el personal responsable debe tener labores específicas, documentadas y

adecuada autoridad para realizar sus responsabilidades. Sus deberes deben estar
delegadas a suplentes de un nivel de calificación satisfactoria.
Necesidad de calificación del personal involucrado en la
Producción Farmacéutica

1992 2020

Informe 32 OMS Informe 45 OMS

Procesos Semi- automáticos Procesos Automatizados

12. Instalaciones

12.3 En donde haya generación de polvo (p. ej. durante la toma de muestras, pesado, mezcla y
operaciones de proceso, empaque de material pulverizado), se deben tomar las medidas para evitar
la contaminación cruzada y facilitar su limpieza.
12. Instalaciones

12.8…..Las áreas se encuentran clasificadas de acuerdo al conteo de partículas (viables y no viables) y

se realizan los tiempos de recuperación conforme a la guía ISO 14644.
“Cambio del termino adecuadas por clasificadas y remite a un estándar internacional”
12. Instalaciones
12.10 Las instalaciones deben ser diseñadas para garantizar el flujo lógico de materiales y personal y se
debe contar con los planos aprobados de estos flujos.

Prevención de la contaminación cruzada o bacteriana durante la producción

16.12 La contaminación cruzada se debe evitar mediante las adopciones de medidas
técnicas o de organización adecuadas por ejemplo:
(a) llevar a cabo la producción en áreas dedicadas y autocontenidas acorde a la normatividad sanitaria vigente
relacionada;
(b) la realización de la producción por campaña (separación en el tiempo), seguido
de la limpieza apropiada de acuerdo con un procedimiento de limpieza validado;
(e) proporcionar esclusas de aire diseñadas apropiadamente, diferenciales de presión, y los sistemas de
suministro y extracción de aire;
 12. Instalaciones

Áreas de Producción:
12.30…. Dichas áreas deben ser monitoreadas regularmente durante el proceso de producción y de
no actividades productivas, con el fin de asegurar el cumplimiento de sus especificaciones de diseño.
 12. Instalaciones

Actual
 12. Instalaciones

Después
Diseño Esclusa
 13. Equipos

13.11 Se deben emplear equipos cerrados siempre que sea posible. Si se utilizan equipos abiertos o si se
abren equipos cerrados, se deben tomar precauciones para minimizar la contaminación.
14. Materiales

Estándares de referencia
14.37 Siempre que existan estándares de referencia oficiales, éstos deben
utilizarse preferentemente.
 Actualización de Técnicas
Entradas al Proceso:
1. Nuevas ediciones de las Farmacopeas.
2. Cronograma de Renovaciones.
3. Autos de registros de Coaspharma

USP Cambio Anual EP Cambio Cada 2 – 3 Años BP Cambio Anual

Cambios Monografías USP
USP 35- Año 2012 USP 41 – Año 2018
 Actualización de Técnicas
Proceso de Actualización:
Implementación y verificación de la técnica
 Actualización de Técnicas
Proceso de Actualización:
Solicitud de estándares, reactivos y columnas

Estándar USP : 100mg /250 dólares

 Costo estándares Norfloxacino

Cantidad por Costo por

Catidad (mg) Costo (USD)
Análisis (mg) analisis
Norfloxacin (200 mg) $230.00
1 200 10 $ 34,500
Norfloxacin Related Compound A (15 mg) (7-Chloro-1-ethyl- $805.00
6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid)
2 15 15 $ 2,415,000
Norfloxacin Related Compound E (15 mg) (7-Chloro-1-ethyl- $805.00
4-oxo-6-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic
3 acid) 15 15 $ 2,415,000
Norfloxacin Related Compound H (15 mg) (7-[4- $805.00
(ethoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-
dihydroquinoline-3-carboxylic acid)
4 15 15 $ 2,415,000
Norfloxacin Related Compound K (15 mg) (6-Fluoro-1- $805.00
methyl-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-
5 carboxylic acid) 15 15 $ 2,415,000
Total $ 9,694,500
17. Buenas practicas en control de calidad

17.15 La prueba de identidad debe llevarse a cabo sobre una muestra de cada
contenedor de materia prima (ingrediente farmacéutico activo) y al menos un
muestreo estadísticamente representativo del lote de excipiente, cuando el
proveedor se encuentre calificado.
 17. Buenas practicas en control de calidad
Estabilidades
17.26 La estabilidad debe determinarse antes de la comercialización y después de
cualquier cambio significativo en los procesos, equipos, materiales de embalaje,
etc.
Dichos cambios deben informarse a las autoridades sanitarias.

Comentario: Que tipo de estabilidad realizar??

Acelerada, natural, On going,??
En que momento??
Costo: $10.000.000 dependiendo del método analítico y del número de activos
 Conclusión de los cambios en el Anexo 3 del informe 37 OMS

El gran cambio esta en el requerimiento de la validación de todos los procesos y es

un requisito para poder liberar el producto al mercado
Los métodos utilizados para estudios de calificación y validación debe estar acordes
a normas internacionales
 Anexo 6 – Informe 45 OMS
Buenas Practicas de Manufactura para Medicamentos Estériles
 1. Consideraciones generales

1.2 Las operaciones de preparación de los componentes (tales como recipientes y

cierres), formulación de producto, llenado y esterilización, deben ser hechas en áreas
separadas dentro del área limpia. Estas áreas son clasificadas en cuatro grados.

Equivalencia
Grado Clase ISO 14644
Grado A y B 100 ISO 5
C 10.000 ISO 7
D 100.000 ISO 8
 1. Consideraciones generales
1.3 Las operaciones de manufactura están divididas aquí en dos categorías
El producto es esterilizado terminalmente

Grado Actividad
Llenado de los productos cuando haya riesgo inusual. Todos los
A
parenterales.
Colocación de cierres, sellado y preparación de soluciones cuando hay
C riesgo inusual
Llenado de productos no parenterales
D Operaciones en envases plásticos (Soplado, llenado)
Preparación de soluciones y componentes para su subsecuente llenado
 1. Consideraciones generales
Segunda, aquellas que son realizadas asépticamente en algunas o todas sus etapas.

Operaciones para preparaciones asépticas

Grado Actividad
A Preparación y llenado aséptico
Alrededores de las actividades realizadas en zona
B
Grado A
C Preparación de Soluciones para ser filtradas
D Manipulación de componentes después del lavado
 2. Control de calidad

2.1 La prueba de esterilidad a la que se somete

el producto terminado debe ser considerada
sólo como la última de una serie de medidas de
control mediante las cuales se asegura la
esterilidad. La prueba debe ser validada por
producto.

Costo: $ 1.500.000 /producto

 Endotoxinas
Para los productos inyectables el agua para inyección usada en el proceso de fabricación y
producto terminado, debe ser monitoreada para endotoxinas, usando un método establecido en
las farmacopeas oficiales en Colombia tomada como referencia que haya sido validado para
cada tipo de producto.

Costo equipo: $50.000.000

Costo de validación: $2.000.000/ Producto

 Microbiología Rápida
2.5 Se puede considerar el uso de métodos microbiológicos rápidos para reemplazar los métodos
microbiológicos tradicionales, y para obtener resultados microbiológicos en menor tiempo, por
ejemplo de agua, medio ambiente o biocarga, si dichos métodos son validados apropiadamente y si
se han realizado evaluaciones comparativas de los métodos rápidos propuestos con respecto a los
métodos de las farmacopeas oficiales en Colombia.

Costo equipo: $400.000.000

 Sanitización
Donde sean usados desinfectantes, se deben emplear más de un tipo de ellos. Se debe
monitorear regularmente para detectar contaminación o la presencia de microrganismos contra
los cuales los proceso de limpieza no son efectivos. Se deben validar las interacciones entre los
diferentes materiales en los cuales se aplicaron los sanitizantes. Se debe realizar una validación
de limpieza apropiada para asegurar que los residuos de desinfectante pueden ser detectados y
son removidos durante el proceso de limpieza.

Costo validación de limpieza: $6.000.000/Producto

 Sanitización
Los desinfectantes y detergentes usados en áreas grado A o B deben ser
esterilizados antes de su uso.
3.3 Un programa de desinfección debe incluir agentes esporicidas, ya que muchos
desinfectantes comunes son inefectivos contra esporas. La efectividad de los
procedimientos de limpieza y desinfección debe ser demostrada.

Costo estudio efectividad sanitizante. $400.000 /Área-equipo-sanitizante

Clasificación de las áreas limpias y dispositivos de
tratamiento de aire
 Clasificación de las áreas limpias y dispositivos de
tratamiento de aire
Construido En Reposo En Operación
 Monitoreo de áreas limpias y dispositivos
independientes de tratamiento de aire

4.7 Las áreas limpias y los dispositivos independientes de tratamiento de aire

deben ser monitoreados rutinariamente durante la operación y las locaciones
de monitoreo deben estar basadas en el estudio formal de análisis de riesgo y
en los resultados obtenidos durante la clasificación de áreas y/o dispositivos.
 Monitoreo de áreas limpias y dispositivos
independientes de tratamiento de aire

4.7.1 Para las áreas grado A, el monitoreo de partículas se debe

llevar a cabo para la duración completa de los procesos críticos,
incluido el montaje de equipos, salvo que sea justificada por los
contaminantes en el proceso que dañarían el contador de
partículas o presente un peligro, por ejemplo, organismos vivos y
riesgos radiológicos.

$ 22.000.000

- “Que cualquier deterioro del sistema sea registrado y las

alarmas se activen si los limites de alerta son excedidos”
 Monitoreo de áreas limpias y dispositivos
independientes de tratamiento de aire
4.7.3 Los sistemas de monitoreo de partículas en el aire pueden consistir
de contadores de partículas independientes; una red de puntos de
muestreo de acceso secuencial conectados por un colector a un único
contador de partículas; o múltiples contadores de partículas pequeños
ubicados cerca de los puntos de monitoreo y conectados al sistema de
captura de datos. Las combinaciones de los sistemas pueden también
ser usados.

Multicanal:
$50.000.000
 Monitoreo de áreas limpias y dispositivos
independientes de tratamiento de aire

4.7.8 Otras características tales como la temperatura y la humedad relativa

dependen del producto y de la naturaleza de las operaciones realizadas.
Estos parámetros no deben interferir con los estándares de limpieza definidos.
Control Microbiológico de superficies
paso a paso

Costo dispositivo: $2.000.000 cumple con la norma ISO 18503

 Procesamiento
4.23 La validación del proceso aséptico debe incluir una
prueba de simulación de proceso utilizando un medio
nutritivo (llenado de medios).

4.25 Los ensayos de simulación de proceso aséptico se deben realizar

como parte de la validación mediante la ejecución de tres corridas de
simulación consecutivas satisfactorias.
Validación del Llenado Aséptico
 Validación del Llenado Aséptico

Presentaciones Forma Farmacéutica

Volumen Material
10 Viales vidrio Solución
20 Viales vidrio Solución
30 Viales vidrio Solución
50 Viales vidrio Solución
100 Viales vidrio Solución
250 Viales vidrio Solución
500 Viales vidrio Solución
50 Plastico Solución
250 Plastico Solución
500 Plastico Solución
1000 Plastico Solución
500 Bolsa Solución
5 Goteros plasticos Suspension
7 Goteros plasticos Solución
15 Goteros Palsticos Solución
 Matriz evaluación de riesgos para llenados asépticos
Matriz evaluación de riesgos llenados asepticos

Linea 1 Linea 2
Medio Medio Medio
Forma Medio Aerobios
Anaerobios Aerobios Anaerobios
Farmacéutic (Casoy)
Presentaciones (Tioglicolato) Velocidad (Casoy) (Tioglicolato) Velocidad
a
Volumen Material Baja Alta Baja Alta
10 Viales vidrio Solución 4
20 Viales vidrio Solución
30 Viales vidrio Solución
50 Viales vidrio Solución
100 Viales vidrio Solución
250 Viales vidrio Solución
500 Viales vidrio Solución 4
50 Plastico Solución 2
250 Plastico Solución
500 Plastico Solución
1000 Plastico Solución 2
500 Bolsa Solución 2
5 Goteros plasticos Suspension 2
7 Goteros plasticos Solución 1
15 Goteros Palsticos Solución 2
19
Presentaciones Medios Lineas Año Total Unidades
Total 15 2 2 1 60 210000 Peor caso
Reducido 19 66500 N/A
 Costo validación llenado aséptico
CALDO CASOY
PRESENTACIÓN (mL) 250 VIDRIO
UNIDADES (Und) 5100
TAMAÑO LOTE (L) 382,5

CODIGO MATERIAL UNIDAD CATIDAD COSTO

FRASCO UND 5100
TAPON UND 5100
AGRAFE UND 5100 $ 193.800,00
71041 CALDO CASOY g 11475 $ 1.879.949,25
10195 AGUA PURIFICADA mL CSP

Incubación $ 3.000.000,00
Destrucción $ 612.000,00
Total Validación 1 corrida $ 5.491.949,25
Total Validación 1 presentación $ 16.475.847,75
 5. Esterilización
5.1 Cuando sea posible los productos deben ser esterilizados terminalmente por
calor (húmedo o seco) en su contenedor final.

Autoclave de Lluvia de Agua

Costo Equipo Instalado, calificado con
validaciones $1.200.000.000
 Esterilización por calor húmedo

6.6 El vapor limpio usado para la esterilización debe cumplir con

parámetros de caridad química, microbiológica y se debe realizar
análisis de endotoxinas y análisis físicos del vapor en su fase
condensada tales como sobre calentamiento, y gases no
condensables, y el contenido de aditivos no puede superar un nivel
que pueda ser causa de contaminación del producto o del equipo.
El vapor usado para la esterilización debe ser analizado
regularmente." De acuerdo con la monografía de la farmacopea
oficial en Colombia, tomada como referencia.
Generador de Vapor Puro
 Procesamientos aséptico y esterilización por
filtración
Ciertas soluciones y líquidos que no pueden ser esterilizados en su contenedor final
pueden ser filtrados a través de un filtro de tamaño de poro nominal de 0.22
micras.
7.8 El mismo filtro no debe ser usado por más de un día de trabajo a menos que tal
uso sea validado.
7.9 El filtro no debe afectar el producto tanto removiendo ingredientes de este
como agregando sustancias a éste.
8. Tecnología de Aisladores

Tecnología del Siglo XXI

No debe haber más de un cambio de grado o de clasificación de aire entre esclusas p. ej. Un
pasaje grado D puede llevar a una exclusa grado C, el cual lleva a una esclusa para cambio de
ropa Grado B, que lleva a un área limpia Grado B. Las esclusas deben tener espacio suficiente
para facilitar el cambio de ropas. Las esclusas para cambio de ropas deben contener espejos para
que el personal pueda verificar que la ropa protectora esta puesta correctamente.
 11. Instalaciones

11.11 Debe instalarse un sistema de advertencia que indique cuando existe una falla en el suministro de
aire. Entre una y otra área dónde la diferencia de presión de aire es importante, debe instalarse un
indicador de presión, y las diferencias deben registrarse regularmente y su falla alertada.
11. Instalaciones

Sistemas Automáticos de Control

 Conclusiones
Los retos y desafíos mas grandes están en la implementación del informe 45,
especialmente en lo relacionado a clasificación y monitoreo de áreas.

Es necesario establecer en que casos definitivamente se requiere la

esterilización terminal, esta evaluación es producto por producto en cada
presentación.

Al costo del producto se debe incluir: -Costo validación del proceso

- Costo de la validación de la prueba de esterilidad
- Costo de la validación de la prueba de endotoxinas
- Costo de la validación de la técnica analítica
- Costo validación de limpieza
- Costo estudios de estabilidad
- Costo de la validación del llenado aséptico
Gracias ¡¡¡