FUNDAÇÃO UNIVERSIDADE REGIONAL DE BLUMENAU

DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS NATURAIS

Genética do Câncer
Paula Angélica Roratto
GENÉTICA HUMANA Paula A. Roratto

Conceitos de doenças:
Genética
Doença causada mutação
no DNA, herdada ou não.
Congênita
Doença adquiridas antes
do nascimento ou até ao
primeiro mês de vida,
independentemente da
sua causa.
Hereditária
Doença causada por genes
mutantes repassados dos
pais para os filhos.

O câncer é uma doença genética

Nomenclaturas do câncer
Doença caracterizada por proliferação celular descontrolada, que leva a
Neoplasia
formação de um tumor (neoplasma).

Maligno Câncer propriamente dito, quando o crescimento do tumor

é incontrolado e invade outros tecidos do organismo
(metástase).

Benigno Tumores não cancerosos, os quais não invadem outros

tecidos (não metastatizam).
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O câncer é uma doença genética

Doença caracterizada por proliferação celular descontrolada, que leva a
Neoplasia
formação de um tumor (neoplasma).
CAUSA: Mutações em um ou mais genes envolvidos na regulação do
crescimento celular e da morte celular programada.
Qual a frequência de ocorrência de mutações?

Proliferação e Morte celular

crescimento celular programada

+ - + -

Proto-oncogenes Genes supressores Genes Gene anti-

ativados de tumor apoptóticos apoptóticos
Controladores RB1
RET FAS BCL2
P53
Exemplos: MET Telomerase
RAS De manutenção MSH2
MLH1
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O câncer é uma doença genética

Qual a frequência de ocorrência de mutações?

→ Considerando a ocorrência de aproximadamente 1015 divisões celulares, a partir do

zigoto, para gerar um indivíduo adulto

→ e a ocorrência de uma frequência de mutação 10-10 erros de replicação, por base de

DNA, por divisão celular

Acumulam-se milhares de mutações do DNA no genoma de um organismo adulto, somente devido

aos erros de replicação do DNA.

A maioria dessas mutações ocorre nos 70% do genoma
humano que não correspondem a genes (regiões
codificantes e regulatórias).
Nem todos os genes são expressos em todos os tecidos.
As mutações que ocorrem em genes silenciados não
causam efeito.
As mutações em quaisquer genes que danifiquem o
funcionamento da célula desencadeiam a morte celular.
Somente as mutações que ocorrerem nos proto-
oncogênes ou nos genes supressores de tumor irão
desencadear o processo carcinogênico.
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O câncer é uma doença genética

Mutação herdada:

A mutação inicial causadora do câncer é herdada através das

linhagens germinativas e, portanto, já está presente em todas
as células do indivíduo.
→ Pode causar predisposição ao câncer, efetivando-se quando em
associação com outras mutações.

Mutação esporádica:

A mutação ocorre em uma única célula somática, a qual passa a

se dividir infinitamente.
→ Em proto-oncogenes, transforma-os em oncogênes que estimulam
ou não conseguem frear o processo de divisão celular.
→ Em genes apoptóticos ou anti-apoptóticos, inviabiliza a morte
celular, tornando a célula eterna.
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O câncer é uma doença genética

Autodefesa e acúmulo de anormalidades

Proliferação celular aumentada Neoplasia inicial

Mutação no
gene A

Célula normal Mutação no

gene B

Mutação no
Resposta autoimune: vigilância gene C
permanente do sistema imunológico
contra o surgimento de neoplasias.

● O aumento da proliferação celular pode levar a mutações

nos genes do sistema de reparo do DNA. Neoplasia progressiva

A neoplasia atinge graus crescentes de anormalidade

associada ao acúmulo de mutações.
Metástases
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Oncogenes de câncer hereditário

Proliferação e Morte celular
crescimento celular programada Indivíduos que
herdam a mutação de
+ - + - ganho de função do
gene RET tem cerca
de 60% de chance de
Proto-oncogenes Genes supressores Genes Gene anti- desenvolver MEN.
RET ativados de tumor apoptóticos apoptóticos

● Proto-oncogenes são genes que desempenham

sua função normal de ativação da proliferação
FATOR DE CRESCIMENTO
celular controlada.
● Quando um proto-oncogenes sofre uma
mutação de ganho de função, passa a estimular
RECEPTOR
descontroladamente a proliferação celular. TIROSINA QUINASE
(RET)
Exemplo: Câncer medular da tireoide (MEN)
Fosforilação de
● Mutações que ativam o receptor RET desencadeiam o proteínas intra
celulares
processo de fosforilação mesmo sem a presença do fator
de crescimento, induzindo proliferação celular.
Interagem com o DNA e
sinalizam a proliferação celular
Mutação dominante
Uma cópia do alelo normal do gene RET é
haploinsuficiente
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Oncogenes em câncer esporádico

Proliferação e Morte celular
crescimento celular programada

+ - + -
Proto-oncogenes Genes supressores Genes Gene anti-
ABL ativados de tumor apoptóticos apoptóticos

●Causa da mutação: Translocação entre os

cromossomos 9 e 22 FATOR DE CRESCIMENTO

ABL é um receptor do
tipo tirosina quinase

BRC não possui RECEPTOR

função conhecida TIROSINA QUINASE
(ABL)

Fosforilação de
proteínas intra
● A junção dos genes BRC-ABL leva a síntese de celulares
uma proteína maior com função de tirosina quinase
aumentada → evento primário causador da Interagem com o DNA e
sinalizam a proliferação celular

Leucemia mileoide crônica

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Oncogenes em câncer esporádico

Proliferação e Morte celular
crescimento celular programada

+ - + -
Proto-oncogenes Genes supressores Genes Gene anti-
ativados de tumor BCL2
apoptóticos apoptóticos

● A grande maioria dos linfócitos em desenvolvimento é destruída

(apoptose) para evitar reação aos antígenos da própria pessoa (autoimune).
O gene BCL2 é um anti-apoptótico, porém não causa efeito sobre linfócitos em
sua posição normal e expressão controlada, no cromossomo 18.

● Uma translocação entre os cromossomos 14 e 18

coloca o gene BCL2 sob um forte promotor presente no
cromossomo 14, promovendo a super expressão da
proteína BCL2.
BLC2 Proliferação aumentada de linfócitos em
função da ação anti-apoptótica de BCL2

Linfoma de célula B folicular

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Oncogenes x TSGs
Proliferação e Morte celular
crescimento celular programada

+ - + -

Proto-oncogenes Genes supressores Genes Gene anti-

ativados de tumor apoptóticos apoptóticos
Controle da TSG TSG Silenciados ou
proliferação celular sub-expressos
Controle do Induz morte
MUTAÇÃO ciclo celular celular MUTAÇÃO
(gatekeepers)
Reparo de MUTAÇÃO
ONCOGENE danos ao DNA ONCOGENE
(carekeepers) Perda de função
Ganho de função Ganho de função
Geralmente dominante, MUTAÇÃO Sobrevivência Geralmente dominante,
passam a sinalizar de células passam a inviabilizar a
amplamente a Perda de função defeituosas morte celular
proliferação celular Danos e proliferação Geralmente
Alelo normal
celular descontrolada recessivos
Alelo normal haploinsuficiente
haploinsuficiente Alelo normal haplossuficiente
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Genes Supressores de Tumor (TSGs)

Proliferação e Morte celular
crescimento celular programada

+ - + -
Proto-oncogenes Genes supressores Genes Gene anti-
ativados de tumor apoptóticos apoptóticos
RB1
● A proteína Rb1 é controladora do ciclo celular. Seu
grau de fosforilação sinaliza se a célula pode ou não
entrar na fase S do ciclo celular.
Rb HIPOFOSFORILADA – bloqueia a
progressão do ciclo celular
HIPERFOSFORILADA – libera a
Rb
progressão do ciclo celular,
permitindo a divisão celular.
A perda de função do gene RB1 (em homozigose)
priva a célula de um importante controle mitótico, Fase crítica
permitindo a proliferação celular descontrolada. para o início da
divisão celular
Retinoblastoma
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Genes Supressores de Tumor (TSGs)

Retinoblastoma
Tumor maligno da retina, causado por mutação no
gene RB1 → Ambas as cópias não funcionais.

Hereditário

40% dos casos. A criança herda um alelo mutante de RB1.

Uma nova mutação somática no outro alelo normal leva à
perda da função da pRb1, gerando o tumor.

A herança é recessiva, porém a manifestação da Retinoblastos possuem alta taxa de

doença é alta devido a grande chance de proliferação (~106), o que aumenta a
ocorrência de um segundo evento mutacional. ocorrência de mutações somáticas.

Dominante com
penetrância alta, porém
incompleta.

Células heterozigotas Células homozigotas que Desenvolvimento

herdadas para uma acumularam uma nova do
mutação em RB1 (Rr) mutação no gene RB1 (rr) retinoblastoma
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Genes Supressores de Tumor (TSGs)

Retinoblastoma
Tumor maligno da retina, causado por mutação no
gene RB1 → Ambas as cópias não funcionais.

Esporádico

60% dos casos. Requer a ocorrência de dois eventos

mutacionais somáticos na mesma célula, inativando por
completo o gene RB1 e desencadeando o tumor.

Início mais tardio, em comparação com a forma

hereditária.
Células heterozigotas
que sofreram uma
Desenvolvimento mutação em RB1 (Rr)
do
retinoblastoma

Células homozigotas que Células homozigotas

acumularam duas novas herdadas para o alelo
mutações no gene RB1 (rr) normal de RB1 (RR)
GENÉTICA HUMANA Paula A. Roratto

Genes Supressores de Tumor (TSGs)

Proliferação e Morte celular
crescimento celular programada

+ - + -
Proto-oncogenes Genes supressores Genes Gene anti-
ativados de tumor apoptóticos apoptóticos
P53
● A p53 é uma proteína de ligação ao DNA,
em resposta a danos sofridos pela molécula.
Síntese
Reconhece erros de replicação, bloqueando
de DNA
Envelhecimento
S o ciclo e impedindo a divisão celular.
A célula não se
APOPTOSE divide mais. G0 Induz apoptose em células que acumulam
danos ao DNA.
G1 Mutações em P53 são relacionadas à
Danos G2 Síndrome de Li-Fraumeni
irreparáveis
Preparação para Cânceres familiares raros de
p53 no DNA.
a Divisão Celular. padrão autossômico dominante,
M Checagem de erros de manifestação precoce (câncer
de Replicação. p53 de mama, sarcoma de ossos,
tumores cerebrais, leucemias...)
Divisão celular
GENÉTICA HUMANA Paula A. Roratto

Genes Supressores de Tumor (TSGs)

PATOLOGIA MOLECULAR EM MUTAÇÕES NO GENE P53
Heterogeneidade alélica e padrões distintos de herança.
Gene supressor de tumor que impede a proliferação celular e induz a
P53 célula à apoptose. Atua diretamente sobre o DNA, verificando erros e
regulando a ativação de outros genes.

Domínios da Proteína p53

Ativação Ligação ao DNA Tetrame-

transcricional rização

 Mutações no domínio de
 Mutações no domínio tetramerização podem
de ligação ao DNA União de 4 comprometer a interação
podem desencadear a peptídeos p53 Tetrâmero com outras unidades
perda de função da p53 (DOMINANTE)
(RECESSIVA).
GENÉTICA HUMANA Paula A. Roratto

Genética do Câncer

Atividade