Adriano Negrão zingra

RESUMO IMUNOLOGIA
Assunto: Imunidade inata, inflamação, Citocinas, Migração de leucócitos e Mecanismos Efetores Celulares.
Introdução:
 Consiste em muitos tipos celulares e moléculas solúveis nos tecidos e no sangue que constantemente previnem
microrganismos de entrarem e estabelecerem infecções.
 Fornecem a resposta imune primária antes da adaptativa.

Funções e Reações das Respostas Imunes Inatas

 A imunidade inata é a resposta inicial aos microrganismos que previne, controla ou elimina a infecção do
hospedeiro por muitos patógenos.
 Organismos resistentes a
imunidade inata são
“atrasados” por ela para
dar tempo da imunidade
adaptativa se
desenvolver.
 Os mecanismos imunes
inatos eliminam células
danificadas e iniciam o
processo de reparo
tecidual.
 A imunidade inata
estimula as respostas
imunes adaptativas e
pode influenciar a
natureza das respostas
adaptativas para torná-las
otimamente efetivas
contra diferentes tipos de
microrganismos.
 Fornece sinais que alertam o sistema adaptativo para responder.
 Os dois principais tipos de respostas do sistema imune inato que protegem contra microrganismos são a defesa
inflamatória e a antiviral.
 A inflamação é o processo pelo qual leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são trazidos para os locais de
infecção nos tecidos e são ativados para destruir e eliminar os agentes agressores.
 Abrange várias células circulantes, como neutrófilos, e proteínas, como complemento, que podem eliminar os
microrganismos do sangue.

Características Comparativas das Imunidades Inata e Adaptativa

 Diferença: a imunidade inata já tem suas células prontas e reagem rapidamente a infecção, a adaptativa precisa de
um tempo a mais para responder pois as células não estão maturas. Ex: clones de linfócitos, se expandem e se
diferenciam em células efetoras funcionais.
 A exposição repetida não melhora a imunidade inata que quase não possui memoria, a adaptativa possui memoria
considerável e responde melhor em uma segunda exposição.
 A imunidade inata reconhece poucos antígenos quando comparada a adaptativa.

Reconhecimento de microrganismos e os próprios danificados pelo sistema imune inato

 Sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são produzidas pelos patógenos microbianos
 Essas estruturas são chamadas de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs), cada microrganismo
expressa um diferente.
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 Diferentemente o sistema adaptativo tem a
capacidade de reconhecer diferentes
substancias sendo ou não produtos dos
microrganismos.
 O sistema imune inato reconhece produtos
microbianos que frequentemente são
essenciais para a sobrevivência dos
microrganismos. Ex: RNA viral que é
essencial para os vírus e eles não podem se
livrar do mesmo para se camuflar no da
imunidade.
 O sistema imune inato também reconhece
moléculas endógenas que são produzidas ou
liberadas de células danificadas ou mortas.
Essas substancias são chamadas DAMPs.
(Padrões moleculares associados ao dano).
 DAMPs, algumas vezes chamados de alarminas, que aumentam a resposta imune inata às infecções.
 O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, presentes em diferentes localizações nas células, e
moléculas solúveis no sangue e secreções mucosas para reconhecer PAMPs e DAMPs. Esses receptores são
chamados de receptores de reconhecimento padrão.
 São expressos em fagócitos, células dendríticas e
células epiteliais que formam uma barreira entre
o corpo e o meio externo.
 Ao se ligaram aos PAMPs e DAMPs eles os
receptores ativam vias de transdução de sinal que
promovem as funções antimicrobianas e pró-
inflamatórias das células nas quais eles são
expressos.
 Os receptores do sistema imune inato são
codificados por genes herdados, enquanto os
genes que codificam receptores da imunidade
adaptativa são gerados por recombinação
somática de segmentos de genes em precursores
de linfócitos maduros.
 O sistema imune inato não reage contra células e
tecidos normais, saudáveis.

Resposta Inflamatória
 Eventos vasculares: Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
 Eventos Celulares: Diapedese e fagocitose.
 Uma pele que foi lesionada por um material (pedaço de madeira ou ferro), ainda que seja retirado o material o
patógeno ou sujeira que estava nele acaba entrando e permanece no tecido.
 Toda vez que ocorre uma lesão tecidual, os mastócitos que estão no local da lesão ou próximos do vaso sanguíneo
irão degranular. Ou seja, os grânulos que estão pré-formados de histamina e heparina. A histamina é uma amina
vasoativa e recebe esse nome por que ela se liga a receptores específicos (proteínas) da célula endotelial presentes
na membrana destas.
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 Quando as células do endotélio vascular recebem a histamina, elas modificam a sua estrutura, e irão contrair seu
citoesqueleto ficando menores e abrindo espaços entre elas, esse processo é chamado de ativação do endotélio
vascular. Com a abertura desses poros haverá uma resposta da parte liquida e celular dentro do vaso sanguíneo.
 Obs: A parte líquida (plasma) estará na periferia do vaso e a parte celular no centro. Isso auxilia a não formação de
trombos porque a membrana do endotélio vascular e a membrana das células sanguíneas possuem proteínas e se
elas estiverem muito próximas grudarão uma na outra.
 Quando há a abertura de poros entre as células
endoteliais vasculares o liquido plasmático extravasa
para o tecido. Logo você perde esse sistema de célula
no centro e liquido na periferia. E as células do sangue
vão grudar no endotélio vascular e começa o chamado
rolamento pelo endotélio. Isso porque as células do
sangue vão rolar para o endotélio até conseguirem
espaço para atravessar por entre as células do
endotélio até chegar ao local da lesão. Tudo isso
devido ao estimulo da histamina.
 As primeiras células a chegar no local são os neutrófilos,
devido sua grande quantidade e sua morfologia (eles se
espremem facilmente entre as células endoteliais).
 Quando ocorre a ativação do endotélio vascular o vaso sanguíneo fica mais dilatado com a contração da célula. Esse
vaso dilatado permite que aquela região fique mais avermelhada (rubor), aumente a temperatura (calor), o plasma
sanguíneo vai extravasar para o tecido conjuntivo e vai gerar um edema/intumescimento (tumor), esse plasma
também vai pressionar as terminações nervosas e gerar uma sensação dolorosa (dor). Aquele tecido durante o
processo perde a sua função.
 A inflamação ocorre com ou sem infecção. Quando torcemos o pé por exemplo haverá uma inflamação sem ser
causada por um agente infeccioso. Logo, quando as células chegarem não haverá fagocitose.
 Estágio final:
1. Substituição das células mortas ou lesadas.
2. Parênquima – parte funcional do tecido.
3. Estroma – Tecido conjuntivo de sustentação -> cicatriz.
4. Ex: Cápsula em torno do fígado – estroma.
 Principais Citocinas Pró-Inflamatórias TNF, IL-1 e IL-6
1. As citocinas da imunidade inata têm algumas importantes propriedades e funções gerais:
a) Elas são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e células dendríticas.
b) A maioria destas citocinas age em células próximas às suas células de origem (ação parácrina).
c) Diferentes citocinas têm ações similares e sobrepostas ou são funcionalmente únicas.
d) As citocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja induzindo inflamação, inibindo
replicação viral ou promovendo respostas de célula T e limitando as respostas imunes inatas.
2. O fator de necrose tumoral (TNF) é um mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias e outros
microrganismos infecciosos. A produção de TNF pelos macrófagos é estimulada pelos PAMPs e DAMPs.
3. A interleucina-1 (IL-1) também é um mediador da resposta inflamatória aguda e tem ações similares ao TNF,
4. A IL-6 é outra importante citocina nas respostas inflamatórias agudas que têm ambos os efeitos locais e
sistêmicos
5. A IL-6 induz a síntese de uma variedade de outros mediadores inflamatórios no fígado, estimula a produção
de neutrófilos na medula óssea e promove a diferenciação de células T.

Interleucinas:
 São alguns tipos de proteínas produzidas principalmente por leucócitos (linfócitos T, macrófagos e eosinófilos).
 Existe uma variedade enorme de interleucinas.
 Os principais alvos para a ação das interleucinas variam de células B e células T, fibroblastos e endotélio.
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Citocinas:
 São um grupo de moléculas secretadas por leucócitos inflamatórios (Ex: monócitos) e por células não leucocíticas
envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes.
 Modulam a função de outras células ou da própria célula que as geraram.
 As citocinas dependem da ligação com receptores específicos da membrana celular para desempenharem sua
função.
 Normalmente, há a necessidade da ação de mais de uma
citocina para uma resposta imune, por isso elas agem em conjunto,
formando uma rede complexa, na qual a produção de uma citocina
influenciará a produção ou resposta de outras.
 Funções:
1. Regular a duração e intensidade das respostas especificas;
2. Recrutar células efetoras para as áreas onde se
desenvolvem respostas e induzir a geração e maturação de novas
células a partir de precursores.
 As citocinas são produzidas durante a fase de ativação e fase
efetora da imunidade para mediar e regular a resposta inflamatória e
imunitária.
 São moléculas pleiotrópicas (podem atuar sobre muitos
tipos celulares diferentes).
 São também redundantes (várias citocinas podem efetuar
as mesmas ações).
 As citocinas podem induzir efeitos diferentes sobre as mesmas células alvo de forma separada no tempo ou
simultaneamente.
 Podem também influir na ação de outras citocinas de forma antagônica ou sinérgica.
 Atividades da citocina:
1. Autócrina = quando é
capaz de agir sobre as
próprias células que o
produzem.
2. Parácrina = quando ele
age em células vizinhas
às que o produzem, sem
que para isso tenha que
atingir a corrente
sanguínea.
3. Endócrina = quando um
hormônio age em
células distantes ao seu
local de produção,
chegando até lá pela
corrente sanguínea.
 Propriedade:
1. Pleiotropismo = efeitos
multiplos sobre mais de
um tipo celular.
2. Redundância = ocorre
quando duas ou mais
citocinas apresentam a
mesma ação.
3. Sinergismo = citocinas
diferentes apresentam efeitos potencializada quando atuam juntas.
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4. Antagonismo = citocinas que apresentam
efeitos contrario.
 Muitas citocinas estimulam e regulam o processo da hematopoese.

Quimiocinas:
 São uma classe de citocinas pro-inflamatórias que podem atrair e
ativar leucócitos.
 São essenciais para o recrutamento de leucócitos circulantes dos
vasos sanguíneos para os locais extravasculares.
 Geram adesão aumentada dos leucócitos ao endotélio.
 Ajudam a migração de leucócitos para locais de infecção ou tecido
danificado.
 As quimiocinas estão envolvidas no desenvolvimento dos órgãos
linfoides e regulam o tráfego dos linfócitos e outros leucócitos
através das diferentes regiões dos tecidos linfoides periféricos.
 As quimiocinas são necessárias para a migração das células dendríticas dos locais de infecção para a drenagem dos
linfonodos.
 Receptores de quimiocinas são glicoproteínas de superfície celular que se ligam a quimiocinas e medeiam a
migração de moléculas pró-inflamatórias.

Interações leucócito-endotélio e recrutamento de leucócitos para os tecidos

 Selectinas, integrinas e quimiocinas trabalham em conjunto para regular a migração dos leucócitos para os tecidos.
 Eventos:
1. Rolamento de leucócitos no endotélio mediado por selectina.
2. Aumento na afinidade das integrinas mediada pela quimiocina.
3. Adesão estável de leucócitos ao endotélio mediada pela integrina.
4. Transmigração de leucócitos através do endotélio.

Consequências Sistêmicas e Patológicas da Inflamação:

 TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a resposta imune inata à infecção ou dano tecidual têm efeitos sistêmicos que
contribuem para a defesa do hospedeiro e são responsáveis por muitas das manifestações clínicas da infecção e da
doença inflamatória.
 TNF e IL-1 agem no hipotálamo para induzir um aumento na temperatura corporal (febre) pelo aumento na síntese
de prostaglandinas nas células hipotalâmicas.
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 IL-1 e IL-6 induzem os hepatócitos a produzir reagentes de fase aguda, incluindo CRP, SAP e fibrinogênio, que são
secretados no sangue.
 Nas infecções graves, o TNF pode ser produzido em grandes quantidades e causar anormalidades sistêmicas clínicas
e patológicas.
 Principais ações sistêmicas do TNF:
1. O TNF inibe a contratilidade miocárdica e os tônus do músculo liso vascular, resultando em uma marcada
redução na pressão sanguínea, ou choque.
2. O TNF causa trombose intravascular, principalmente como resultado do prejuízo das propriedades
anticoagulantes normais do endotélio.
3. A produção prolongada de TNF causa fadiga das células musculares e adiposas, o que se chama de caquexia.
 A inflamação aguda pode causar lesão tecidual porque os mecanismos efetores que os fagócitos utilizam para matar
os microrganismos também são tóxicos para os tecidos do hospedeiro.

Migração e recirculação de linfócitos T:

 Os linfócitos estão continuamente se movendo através
do sangue, vasos linfáticos, órgãos linfoides secundários
e tecidos não linfoides periféricos, e populações
distintas de linfócitos mostram diferentes padrões de
tráfego através destes locais.
 Células T naïve maduras emergem do timo e entram no
sangue, elas chegam aos linfonodos, ao baço ou aos
tecidos linfoides mucosos e migram para as zonas de
células T destes tecidos linfoides secundários.
 Se a célula T não reconhecer o antígeno nestes locais, ela
permanece naïve e deixa os nodos ou tecidos mucosos
através dos linfáticos e, eventualmente, drena de volta
para a corrente sanguínea.
 De volta ao sangue, a célula T naïve repete seu ciclo de
chegada nos tecidos linfoides secundários.
 Este padrão é chamado de reicirculação de linfócitos.
 Maximiza as chances de que pequeno número de
linfócitos naïve que são específicos para um antígeno
estranho em particular irá encontrar aquele antígeno se
ele for apresentado em qualquer local do corpo.

Fagocitose:
 Os neutrófilos e macrófagos ingerem
microrganismos ligados e estes vão para dentro da célula
onde serão destruídos.
 Neutrófilos e macrófagos que são recrutados para
os locais de infecção ingerem microrganismos nas vesículas
por um processo de fagocitose, destruindo-os.
 As vesículas fagocíticas se fundem com lisossomas,
onde as partículas ingeridas são destruídas.
 Desse modo, os mecanismos de morte, que
poderiam potencialmente danificar o fagócito, são isolados
do resto da célula.
 Opsonização, em imunologia, é o processo que
facilita a ação do sistema imunológico em fixar opsoninas ou
fragmentos do complemento na superfície bacteriana,
permitindo a fagocitose.
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Assunto: Imunidade inata, inflamação, Citocinas, Migração de leucócitos e Mecanismos Efetores Celulares.
 Neutrófilos e macrófagos expressam receptores que reconhecem especificamente microrganismos, e a ligação dos
microrganismos a esses receptores é o primeiro passo na fagocitose.
 Os fagócitos também têm receptores de alta afinidade para certas opsoninas, incluindo moléculas de anticorpo,
proteínas do complemento e lectinas plasmáticas; esses receptores são críticos para a fagocitose de muitos
microrganismos diferentes que são recobertos com as opsoninas.
 Os microrganismos fagocitados são destruídos, como descrito a seguir; ao mesmo tempo, peptídios são gerados
pelas proteínas microbianas e apresentados aos linfócitos T para iniciar as respostas imunes adaptativas.
 Neutrófilos e macrófagos ativados matam os microrganismos fagocitados pela ação de moléculas microbicidas nos
fagolisossomas.
 Três classes de moléculas microbicidas são conhecidas como sendo as
mais importantes:
1. Espécies reativas de oxigênio
2. Óxido nítrico.
3. Enzimas proteolíticas.
 Neutrófilos também matam microrganismos pela extrusão de seus DNAe
conteúdos granulares, o que forma redes extracelulares nas quais as
bactérias e fungos são sequestrados e mortos.
 Alguns macrófagos ativados também produzem fatores de crescimento
para fibroblastos e células endoteliais que participam no remodelamento
dos tecidos após infecções e lesão.
 Macrófagos também secretam citocinas que:
1. Induzem reações inflamatórias (TNF e IL-1).
2. Estimulam células NK e linfócitos TH2 (IL – 12).
3. Estimulam a cicatrização dos tecidos após a infecção e lesão.

Células NK
 As células natural killer (NK), as primeiras e mais bem descritas células linfoides inatas, são um subgrupo de ILCs tipo
I, que desempenham importantes papéis nas respostas imunes inatas principalmente contra vírus intracelulares e
bactérias.
 Sua principal função é a morte das células infectadas, similar às células killer do sistema imune adaptativo, os
linfócitos T citotóxicos (CTLs), e elas estão prontas para o fazer uma vez que tenham se desenvolvido, sem nova
diferenciação (por isso, natural).
 Elas utilizam receptores que codificam DNA (discutidos mais adiante) para distinguir células infectadas com
patógeno das células saudáveis
 Funções das Células NK:
1. As funções efetoras das células NK são matar as células
infectadas e produzir IFN-γ, que ativa macrófagos para
destruírem microrganismos fagocitados.
2. O mecanismo de citotoxicidade mediado pela célula NK é
essencialmente o mesmo das CTLs CD8.
3. Uma proteína do grânulo da célula NK, chamada de
perforina, facilita a entrada de outras proteínas granulares,
denominadas granzimas, para o citosol das células alvo.
4. As granzimas são enzimas que
iniciam uma sequência de eventos de
sinalização que causam a morte das
células-alvo por apoptose.
5. O IFN-γ derivado da célula NK
aumenta a capacidade dos macrófagos
para matarem as bactérias fagocitadas,
similarmente ao IFN-γ produzido pelas
células T.
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Receptores ativadores e inibitórios de células NK

 As células NK distinguem as células infectadas e infectadas das
células saudáveis, e a função da célula NK é regulada pelo
balanço entre sinais que são gerados a partir de receptores
ativadores e receptores inibidores.
 Os receptores ativadores estimulam preoteinoquinases que
fosforilam substratos nas vias de sinalização, ao passo que os
receptores inibidores estimulam fosfatases que contrabalançam
as quinases.
 Em geral, os receptores ativadores reconhecem ligantes nas
células infectadas ou danificadas, que precisam ser eliminados,
e os receptores inibitórios reconhecem células normais
saudáveis, que necessitam ser preservadas.
 Os receptores ativadores das células NK reconhecem ligantes nas
células-alvo e ativam as proteínas tirosinoquinases (PTKs), cujas
atividades são inibidas pelos receptores inibitórios que
reconhecem as moléculas de MHC de classe I e ativam as
proteínas tirosinofosfatases (PTP). As células NK não matam
eficientemente as células saudáveis que expressam MHC de
classe I.
 Se uma infecção por vírus ou outro estresse inibe a expressão do
MHC de classe I nas células infectadas e induz a expressão de
ligantes ativadores adicionais, o receptor inibidor da célula NK não é ocupado e o receptor ativador age sem oposição
para desencadear respostas das células NK, tais como morte das células-alvo e secreção de citocinas.

Mecanismos de morte de células infectadas por CTLs:

 Microrganismos intracelulares que encontram refúgio fora dos fagossomos e em
células não fagociticas não podem ser eliminados por ativação de fagócitos mediados
por célula T.
 O único modo de erradicar é eliminando a célula infectada pelas CTLs.
 O mecanismo principal da citolise mediada por CTL é a liberação de proteínas
citotóxicas dos grânulos para a célula-alvo que é reconhecida do CTL.

Sistema complemento:
 Consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas para opsonizar os
microrganismos promover o recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, em
alguns casos, matar diretamente os microrganismos.
 As cascatas enzimáticas resultam em significativa amplificação da quantidade de
produtos proteolíticos que são gerados.
 Vias de ativação:
1. Todas as vias de ativação levam a produção de C3b.
2. O C3b inicia os passos finais da ativação do complemento, culminando na
produção de peptídios que estimulam a inflamação (C5a) e C9 polimerizado.
3. Forma o complexo de ataque à membrana, assim chamado porque ele cria buracos nas membranas
plasmáticas.
4. Via clássica: detecção de anticorpos na superfície do organismo, que desencadeia uma cascata para
produção de C3.
5. Via alternativa: é disparada quando uma proteína do complemento chamada de C3 reconhece diretamente
certas estruturas da superfície microbiana, tais como LPS bacteriano.
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6. Via da lectina: é disparada por uma proteína plasmática chamada de lectina, que reconhece resíduos de
manose terminal nas glicoproteínas e nos glicolipídios microbianos, similarmente ao receptor de manose
nas membranas dos fagócitos.

Funções de diferentes tipos de linfócitos:

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Diferenciação de células TC4+ naive em subpopulações TH1 e TH2.

 A diferenciação de TH1 é a resposta aos microrganismos que infectam ou ativam macrófagos e aqueles que
ativam células NK.A diferenciação de TH2 é a resposta a helmintos e alérgenos, os quais causam estimulação
crônica das células T, frequentemente sem resposta imune significativa ou ativação de macrófagos.

Funções efetoras dos anticorpos:

 Neutralização dos micróbios e das

toxinas.
 Opsonização e fagocitose dos
micróbios.
 Citotoxicidade celular dependente de
anticorpo.
 Aglutinação

 Ativação do complemento:
1. Lise dos micróbios.
2. Fagocitose dos micróbios
opsonizados com fragmentos do complemento (C3B).
3. Inflamação.
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