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DOCENTE
1. REACCIÓN ESTEREOSELECTIVA
Una reacción estereoselectiva es aquella que conduce a la formación preferente de un
estereoisómero. Las reacciones de olefinación de Wittig son un ejemplo de reacciones
estereoselectivas.
trans cis
En el siguiente diagrama se indican, de forma relativa, las barreras de energía que tienen que
superar las dos vías de reacción alternativas. Se observa cómo la barrera de energía que debe
superar la vía endo es menor que la barrera de energía que tiene que superar la vía exo. Por tanto,
en condiciones de control cinético se forma mayoritariamente el producto endo. En el diagrama
también se puede observar que el producto más estable es el producto exo. Si se llevase a cabo la
reacción en condiciones de control termodinámico el producto mayoritario sería el exo.
2. REACCIÓN ESTEREOESPECIFICA
Al contrario que una reacción estereoselectiva, una reacción estereoespecífica es aquella en la
que el mecanismo no ofrece alternativas y por lo tanto se forma únicamente un único
estereoisómero. El ejemplo típico de una reacción estereoespecífica es la que transcurre
mediante un mecanismo SN2. La reacción sólo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del
nucleófilo al grupo saliente y siempre se produce inversión de la configuración del carbono
atacado. El mecanismo SN2 impide la formación de estereoisómeros. Por ejemplo, la reacción
del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sódica proporciona únicamente el
(2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reacción nunca se forma el otro diastereoisómero, el
(2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo SN2 lo impide.
Tosilato de (2R,4S)-2-fenilheptan-4-ol (2R,4R)-2-fenil-4-azidoheptano
Reacciones SN2
Apertura de epóxidos
Hay que señalar que una reacción estereoespecífica no tiene por qué ser enantioselectiva. Por
ejemplo, la reacción de epoxidación del trans-2-buteno genera una mezcla de dos compuestos en
cantidades exactamente iguales: el (2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como
estos dos compuestos son enantioméricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de reacción
es una mezcla racémica y carece de actividad óptica.
(2R,3R)-2,3-epoxibutano (2S,3S)-2,3-epoxibutano
Al contrario que en una reacción estereoselectiva, como la reacción de Diels-Alder que se acaba
de comentar o la del lactaldehído O-bencilado, la reacción de epoxidación anterior tiene lugar a
través de dos estados de transición que tienen exactamente la misma energía. La reacción no los
puede diferenciar y por tanto se forman cantidades iguales de los dos enantiómeros.
3. ESTEREOSELECTIVIDAD EN FARMACODINAMIA
La actividad farmacodinámica diferencial de los fármacos enantiómeros se conoce desde
principios de este siglo, cuando Cushny1 demostró la potencia superior de la (-) hiosciamina
respecto a la de su enantiómero (+). Esta selectividad es previsible en las interacciones entre un
receptor y los fármacos, puesto que muchos ligandos naturales son quirales (P. ej.
neurotransmisores, hormonas, opiáceos endógenos, etc.). A fin de racionalizar las diferencias
observadas entre los enantiómeros en cuanto a su actividad farmacodinámica, Easson y Stedman 2
propusieron un modelo de acoplamiento de tres puntos entre el receptor de mayor actividad y su
receptor (figura 1)
Figura 1. Ejemplo de posibles interacciones enantiómericas con una molécula biológica quiral.
Según este modelo propuesto el enantiómero con mayor actividad presentará al menos tres
interacciones intermoleculares con la superficie del receptor, mientras que el menos potente sólo
será capaz de interaccionar con dos puntos. Así pues el acoplamiento de los enantiómeros al
receptor es distinto, al igual que lo son sus energías de enlace. Pero no debemos obviar que quizás
dicho modelo propuesto por Easson y Stedman sea demasiado simple, puesto que supone que el
fármaco debe adoptar una orientación concreta con respecto al receptor. Además, la interacción
entre el fármaco y el receptor puede producir cambios conformacionales tanto en el fármaco
como en el receptor. Por tanto, el modelo de interacción final resultante podría ser mucho más
complejo, teniendo en cuenta además la estereoquímica y flexibilidad conformacional del ligando.
Interesará utilizar un enantiómero en lugar del racémico si las acciones secundarias ejercidas por
cada uno de ellos justifican la elección. Los dos enantiómeros (R y S) de la disopiramida 3 tienen
el mismo efecto antiarrítimico, pero el S tiene un efecto anticolinérgico tres o cuatro veces
superior que el R. La elección se basará en elegir si interesa, o no, el discreto efecto
anticolinérgico del enantiómero S en una prescripción de disopiramida.
4. ESTEREOSELECTIVIDAD EN FARMACOCINÉTICA
Figura 7. Diagramas de fase binarios de los distintos tipos de racematos cristalinos (a)
Conglomerado racémico, (b) Compuesto racémico y (c) Pseudoracemato.
En la figura 7 se observan los distintos diagramas de fases de los distintos tipos de racematos
cristalinos, de los cuales, el conglomerado representa sólo el 5-10 % de los racematos cristalinos,
mientras que los compuestos racémicos representan el 90-95 % de los racematos cristalinos. Este
hecho se justifica debido a que estos últimos son más estables termodinámicamente que los
conglomerados. La mayor estabilidad de los compuestos racémicos frente a los conglomerados, se
comenzó a estudiar hace un siglo. Wallach tras estudiar 12 pares de cristales homoquirales y
heteroquirales, concluyó que la organización cristalina es más fácil en aquellas estructuras que
poseen ambas especies enantiómeras (R----S), que en aquellas estructuras en las cuales sólo existe
unas de las formas enantiómericas, es decir (R----R) ó (S----S). Varios estudios fueron realizados
años después para comprobar que el postulado de Wallach era cierto. Finalmente Brock concluye
afirmando en 1991 que los cristales racémicos son intrínsecamente más densos y estables que su
equivalente quiral. Para observar las posibles diferencias cristalinas de los racematos puros y de
sus equivalentes quirales, se utiliza la técnica de difracción de rayos X, y de resonancia magnética
nuclear 13C (R.M.N.)
5. ANEXOS
7. BLIBLIOGRAFÍA
Tesis Doctoral, Influencia del Enantiomorfismo en la solubilidad y velocidad de disolución
de distintos fármacos racémicos. Universidad Complutense de Madrid Facultad de
Farmacia, Departamento de Farmacia y tecnología farmacéutica, Álvarex Álvarez
Cobadonga, Madrid octubre de 2002.