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Capítulo 31 SARCOMAS DE PARTES MOLES Gabriel Madeira Werberich da Silva Fernanda Cesar Moura Elton
Capítulo
31
SARCOMAS DE PARTES MOLES
Gabriel Madeira Werberich da Silva
Fernanda Cesar Moura
Elton Trigo Teixeira Leite
João Luis Fernandes da Silva
Claudio Venancio Pinto
Daniel Damas de Matos

INTRODUÇÃO

Sarcomas são tumores malignos raros de origem mesenquimal, que se originam em tecidos conjuntivos. 1 Possuem diversas patologias com mais de 100 subtipos histológicos e um número ainda maior de subtipos moleculares. Eles podem se desenvolver em qualquer idade, podem ocorrer em qualquer local do corpo e possuem diferentes graus de agressi- vidade, inclusive dentro do mesmo subtipo histológico. 2,3 Existem três principais tipos de sarcomas correspondendo a diferentes entidades clinicopatológicas e diferentes manejos:

sarcomas ósseos, sarcomas viscerais [sendo o tumor estromal gastrointestinal (GIST) o mais comum] e sarcomas de partes moles, que representam 1% de todos os cânceres em adultos. 4-6 Ainda não se estabeleceu uma etiologia para os sarcomas, mas alguns fatores genéticos predisponentes já foram identificados (mutações genéticas do NF1RB1, WRN, p53 e gene APC, que são responsáveis, respectivamente, pela neurofibromatose tipo I, re- tinoblastoma congênito e as síndromes de Li-Fraumeni, Gardner e Werner), assim como danos genéticos extrínsecos (radiação ionizante, exposição a dioxinas, clorofenol e alguns vírus, como o HIV). 2-7

EPIDEMIOLOGIA

A incidência anual exata dos sarcomas de parte moles é desconhecida, por se tratar de tumores raros. Diversas estimativas baseadas em análises retrospectivas de regis- tros de câncer foram feitas, porém são estudos com diversos vieses: sarcomas viscerais podem ser classificados como câncer do sistema digestivo; prontuários podem estar incompletos; patologistas pouco experientes podem produzir um diagnóstico inexato. 8,9 Para os Estados Unidos da América, em 2018, esperam-se 13.040 novos casos, com 5.150 mortes. Uma publicação de dados de incidência da Agência Internacional de Pesquisa em Cancer (IARC), com dados coletados no período de 1998 a 2002, reportou

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taxas de 2,0 por 100 mil mulheres e de 2,9 por 100 mil homens nos Estados Unidos (SEER), enquanto na Europa (Alemanha, Dinamarca e Itália) as taxas foram em torno de 1,6 por 100 mil mulheres e de 2,3 por 100 mil homens. No Brasil, há poucos estudos epidemiológicos sobre o tema. De acordo com dados do Sistema de Informação sobre Mortalidade do Ministério da Saúde, do Brasil (SIM/DATASUS) entre 1996 e 2005, as taxas padronizadas de mortalidade por sarcoma de partes moles cresceram, nos ho- mens, de 0,41 por 100 mil para 0,53 por 100 mil e, nas mulheres, de 0,32 por 100 mil para 0,45 por 100 mil. 11,12

CLASSIFICAÇÃO E ESTADIAMENTO

A classificação dos sarcomas de partes moles leva em consideração três fatores principais:

 Análise histológica descritiva completa de acordo com a terminologia da Orga- nização Mundial da Saúde (OMS), incluindo subtipo molecular, se necessário;

 Determinação da agressividade tumoral baseada no grau histológico, como definido pela French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group (FNCLCC);

 Determinação da extensão tumoral baseada no status TNM, definido pela American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Classificação histológica da Organização Mundial da Saúde

A mais recente classificação histológica 2 distingue 12 categorias maiores: tumores

adiposos; tumores fibroblásticos; tumores fibro-histiocíticos; tumores de músculo liso; tu- mores perivasculares; tumores do músculo estriado; tumores vasculares; tumores ósseos e cartilaginosos; GISTs; tumores da bainha neural; tumores com diferenciação incerta; sarcomas não classificados. São subdivididos em 113 subtipos histológicos, sendo os mais comuns: lipossarcoma, leiomiossarcoma e sarcoma pleomórfico. Essa classificação não se baseia no local de origem do tumor, mas sim na linhagem celular que gerou o tumor (cartilagem, músculo esquelético etc.).

Classificação – FNCLCC

O grau histológico varia de grau 1 (G1) a grau 3 (G3), em ordem crescente de agres- sividade e maior probabilidade de metástases a distância e morte por sarcoma. Ele é graduado de acordo com diferenciação tumoral, taxa de mitose e necrose.

Diferenciação tumoral

 

1

Sarcoma semelhante ao tecido mesenquimal normal Exemplo: lipossarcoma bem diferenciado.

2

Sarcoma com subtipo bem definido Exemplo: Lipossarcoma mixoide

3

Sarcomas indiferenciados, embrionários, sarcomas de subtipo incerto, sinoviais, osteossarcoma de partes moles, sarcoma de Ewing/PNET

embrionários, sarcomas de subtipo incerto, sinoviais, osteossarcoma de partes moles, sarcoma de Ewing/PNET

Capítulo 31 • SARCOMAS DE PARTES MOLES

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Taxa de mitose

(10 campos de aumento)

1

<

10 mitoses

2

10-19 mitoses

3

>

19 mitoses

Necrose

 

0

Ausência de necrose

1 50% de necrose

<

2 50% de necrose

>

G1: escore de diferenciação tumoral, necrose e mitose entre 2-3; G2: escore de diferenciação tumoral, necrose e mitose entre 4-5; G3: escore de diferenciação tumoral, necrose e mitose entre 6-8 pouco diferenciado.

SARCOMA DE TRONCO E EXTREMIDADES Estadiamento TNM (AJCC, 2017)

T1

Tumor menor ou igual a 5 cm

 

T2

Tumor entre 6 e 10 cm

 

T3

Tumor entre 11 e 15 cm

 

T4

Tumor maior que 15 cm

 

N0

Sem metástase linfonodal

 

N1

Com metástase linfonodal

 

MO

Sem metástase a distância

 

M1

Com metástase a distância

 

Estádio IA

T1a

N0

M0

G1

Estádio IB

T2-T4

N0

M0

G1

Estádio II

T1

N0

M0

G2, G3

Estádio IIIA

T2

N0

M0

G2, G3

Estádio IIIB

T3-T4

N0

M0

G2, G3

Estádio IV

Qualquer T

N1

M1

Qualquer G

Sarcoma de retroperitôneo

Estádio IA

T1

N0

M0

G1

Estádio IB

T2 –T4

N0

M0

G1

Estádio II

T1

N0

M0

G2, G3

Estádio IIIA

T2

N0

M0

G2, G3

Estádio IIIB

T3 – T4

N0

M0

G2, G3

Estádio IV

Qualquer T

Qualquer N

M1

Qualquer G

O estadiamento AJCC 2017 dividiu a classificação de T entre os sarcomas de extre- midade/tronco, visceral, retroperitôneo e cabeça e pescoço; e excluiu o conceito de tumor superficial e profundo.

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AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA

Nos sarcomas de partes moles, a ressonância nuclear magnética (RNM) é a principal modalidade de imagem para extremidades, pelve e tronco. 13 Radiografias podem ser úteis para afastar tumor ósseo e erosão óssea com risco de fratura e para mostrar calcificações. A tomografia computadorizada (TC) tem um papel em lesões calcificadas, para afastar miosite calcificante, e em tumores retroperitoneais, que têm aparência semelhante na RNM. A ultrassonografia nunca deve ser o único exame de imagem. Após a análise de imagem, deve ser feita biópsia por agulha grossa, devendo ser planejada de modo que o trajeto da biópsia e a sua cicatriz sejam removidas durante a cirurgia definitiva. 14 Confirmando o diagnóstico, deve-se obter TC do tórax para afastar metástases pul- monares. Metástases linfonodais são raras, exceto algumas histologias (sarcoma epitelioi- de e sarcoma de células claras), em que devem ser obtidas imagens regionais com TC para afastar metástase nodal. TC de crânio pode ser adicionada no estadiamento de sarcoma de células claras, sarcoma alveolar de partes moles e angiossarcoma. A tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/TC) é opcional no estadiamen- to, devendo-se levar em conta seu custo-efetividade.

TRATAMENTO Doença localizada

A cirurgia é o tratamento-padrão para todos os pacientes com doença localizada e

deve ser feita por um cirurgião experiente, com margens negativas (R0) e amplas (1 cm), quando possível.

A radioterapia aumenta o controle local em 10 anos na cirurgia conservadora de

membro e pode ser realizada antes ou depois da cirurgia. Radioterapia adjuvante é uti- lizada como padrão em lesões maiores do que 5 cm, graus 2 ou 3 (alto grau) e profun-

das, 15-17 assim como em lesões ressecadas a R1 ou R2 e não passíveis de reoperação. 18 Após discussão em uma mesa multidisciplinar, lesões menores do que 5 cm, porém profundas

e de alto grau, podem ser consideradas para radioterapia adjuvante, assim como lesões

maiores do que 5 cm, independentemente de serem superficiais ou profundas e de baixo

grau. A dose realizada é de 60 Gy após ressecção com margens livres e de 66 Gy após res- secção com margens comprometidas. Uma das modalidades terapêuticas na adjuvância é

a braquiterapia, que pode ser oferecida para os tumores de alto grau, preferencialmente

pequenos e superficiais (geometria favorável). A radioterapia neoadjuvante apresenta os mesmos desfechos de controle local e sobrevida quando comparada ao tratamento pós- -operatório. As taxas de complicação de ferida operatória são maiores, porém as taxas

de rigidez articular e fibrose no longo prazo são menores na radioterapia pré-operatória,

e essa modalidade deve ser fortemente considerada em tumores volumosos. 19-20 A dose

oferecida é de 50 Gy, e um boost de 16 a 20 Gy pode ser realizado em casos de ressecção

com margens positivas. Reoperação pode ser feita em centro de referência se a cirurgia inicial foi a R1, se for possível atingir margens negativas sem morbidades para o paciente. Cirurgias a R2 também podem ser reoperadas em centro de referência, provavelmente após tratamento neoadjuvante com quimioterapia e/ou radioterapia para conseguir atingir margens ade- quadas com menor morbidade para o paciente.

Capítulo 31 • SARCOMAS DE PARTES MOLES

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As principais drogas utilizadas e mais estudadas na quimioterapia adjuvante e neo- adjuvante são a doxorrubicina e a ifosfamida, com resultados conflitantes e passíveis de debate. Dezoito estudos clínicos randomizados em adultos com sarcomas de partes moles, todos comparando quimioterapia adjuvante baseada em doxorrubicina com não fazer quimioterapia, foram avaliados em uma metanálise de 2008, 21 com 1.953 pacientes incluí- dos. Um benefício absoluto em sobrevida livre de doença foi achado em favor da quimio- terapia, em torno de 10%, assim com houve benefício absoluto em sobrevida global em torno de 5%, e ambos foram estatisticamente significativos. Em essência, o benefício foi pequeno, mas não foi muito diferente do benefício que justifica quimioterapia adjuvante em outros cânceres. A principal limitação dessa metanálise é que os maiores ensaios clíni- cos com quimioterapia adjuvante em sarcoma de partes moles foram negativos, incluindo

um estudo recente feito pelo grupo European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) que não foi incluído nela. Nesse estudo randomizado não houve qualquer dife- rença entre quimioterapia adjuvante com doxorrubicina (75 mg/m 2 ) + ifosfamida (5 g/m 2 ) por cinco ciclos versus não fazer quimioterapia, em 351 pacientes com sarcoma de alto grau. 22 Portanto, o tratamento adjuvante quimioterápico não deve ser encarado como padrão, mas considerado em pacientes com tumores com alto risco de recidiva (maiores do que 5 cm, alto grau e profundos) e sensíveis à quimioterapia, (lipossarcoma mixoide

e sarcoma sinovial) devendo ser discutido com o paciente. Usamos preferencialmente o

esquema de doxorrubicina (75 mg/m 2 ) com ifosfamida (9 g/m 2 ) e mesna, com doses divi-

didas em três dias consecutivos, a cada 21 dias, por cinco ou seis ciclos.

A quimioterapia neoadjuvante permite uma citorredução tumoral, podendo levar à

cirurgia conservadora e, por fim, salvar o membro de amputação, além de se observaram in vivo o comportamento biológico do tumor e sua resposta ao tratamento. Não há estudos de fase III que levem em consideração quimioterapia neoadjuvante para sarcomas de partes moles.

Doença metastática

Metástases pulmonares que surgem após um ano da ressecção do tumor primário podem ser consideradas para metastasectomia, se não houver doença extrapulmonar e

se todos os implantes forem passíveis de ressecção. 23 Doença metastática extrapulmonar

é tratada com quimioterapia, como procedimento-padrão, podendo ser considerada me-

tastasectomia a depender da resposta tumoral, do local e da história natural da doença.

O esquema preferencial de primeira linha é baseado em antracíclicos, usados isola-

damente. Se o paciente já utilizou antracíclicos anteriormente, pode-se utilizar ifosfamida isolada. Não há demonstração formal de que esquemas de combinação (como doxorru- bicina com ifosfamida) de quimioterápicos são superiores ao uso de drogas isoladas, em termos de sobrevida global, porém eles podem produzir maiores taxas de resposta em tumores volumosos, se houver necessidade de resposta rápida de redução tumoral para melhor qualidade de vida do paciente. 24,25

Gencitabina em combinação com docetaxel, vinorelbina ou dacarbazina também

é um esquema ativo em sarcomas de partes moles, como demonstrado em um estudo de

fase II que combinou gencitabina com docetaxel e comparou com gencitabina isolada, mostrando melhora na sobrevida livre de progressão (6,2 versus 3 meses) e na sobrevida

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global (17,9 versus 11,5 meses), com benefício interessante principalmente para histologia

de leiomiossarcoma. 26

A trabectedina foi testada em um estudo de fase III que randomizou pacientes com

leiomiossarcoma ou lipossarcoma para receber trabectedina 1,5 g/m 2 em infusão de 24 horas ou dacarbazina 1 g/m 2 . Esse estudo mostrou melhora na sobrevida livre de pro- gressão em favor da trabectedina (4,2 versus 1,5 mês), porém não houve superioridade na sobrevida global, que foi o desfecho primário do estudo (12,4 versus 12,9 meses). Ela é aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) para uso nesses tumores após falha com a terapia com antracíclicos. 27 Tal tratamento ainda não está disponível no Brasil.

A eribulina foi testada em um estudo de fase III, que comparou seu uso com dacarbazina

em pacientes com lipossarcoma e leiomiossarcoma, e mostrou uma sobrevida global mediana de 13,5 versus 11,5 meses em seu favor, sendo uma opção para esses subtipos histológicos. 28

Em relação às terapias-alvo, o pazopanibe mostrou ser superior ao placebo em sar- comas de partes moles, excluindo-se os lipossarcomas, após falha a uma terapia prévia com antracíclico. A sobrevida livre de progressão foi de 4,6 versus 1,6 mês, com tendência à melhora na sobrevida global no grupo pazopanibe. 29 O olaratumabe é um anticorpo monoclonal anti-PDGFRα. Estudo de fase II ran- domizado avaliou olaratumabe 15 mg/kg D1-D8 em combinação a um antracíclico (do- xorrubicina 75 mg/m² a cada 21 dias) em 133 pacientes com sarcomas metastáticos ou recidivados, comparando com doxorrubicina isolada. A combinação atingiu o objetivo primário de sobrevida livre de progressão [6,6 versus 4,1 meses; hazard ratio (HR) 0,67; 0,44-1,02, p = 0,0615]. Houve ainda benefício em taxa de resposta de 18% versus 12% (p = 0,3421) e em sobrevida global de 26,5 versus 14,7 meses (p = 0,0003). 30 Tal estudo levou à aprovação do olaratumabe nos Estados Unidos da América. Aprovado no Brasil pela ANVISA em dezembro de 2017. Dados de fase III ainda são aguardados para con- firmação dos resultados, sendo uma opção de 1 a linha para os pacientes que precisam de taxa de resposta.

Sarcoma de retroperitôneo

A cirurgia é o tratamento-padrão, porém a abordagem deve ser multidisciplinar,

envolvendo cirurgião, radio-oncologista, oncologista clínico, radiologista e patologista.

A radioterapia neoadjuvante ou adjuvante aumenta a sobrevida independentemente do

status de margem. 31 A radioterapia intraoperatória (IORT), quando disponível, deve ser empregada com dose radical ou como boost após radioterapia pré-operatória. A dose de radioterapia neoadjuvante também é menor do que a dose na adjuvância (50 e 60 a 66 Gy, respectivamente). Além disso, com o tumor ainda presente no tratamento, as chances de toxicidade gastrointestinais diminuem. Existe uma tendência global de se oferecer prefe- rencialmente radioterapia neoadjuvante sempre que possível após confirmação histológica.

ESQUEMAS QUIMIOTERÁPICOS Esquemas com mais de uma droga

1) Doxorrubicina em dose total de 75 mg/m 2 por ciclo intravenosa – IV (25 mg/m 2 por dia, por três dias seguidos) com ifosfamida 3.000 mg/m 2 por dia IV, por três dias

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seguidos, com mesna. Ciclo repetido a cada 21 dias. Recomenda-se utilizar G-CSF profi- lático. Atentar para dose máxima da doxorrubicina. 2) Olaratumabe 15 mg/kg IV nos D1 e D8 com doxorrubicina 75 mg/m 2 IV no D1. Ciclo repetido a cada 21 dias. Após oito ciclos, parar a doxorrubicina e manter o olaratu- mabe até progressão ou toxicidade inaceitável. 3) Epirrubicina 60 mg/m 2 por dia IV nos D1 e D2 com ifosfamida 1,8 g/m 2 por dia IV nos D1 a D5 com mesna IV. Ciclo repetido a cada 21 dias. Atentar para a dose máxima da epirrubicina. 4) Gencitabina 900 mg/m 2 IV nos D1 e D8 com docetaxel 100 mg/m 2 IV no D8. Ciclo repetido a cada 21 dias. 5) Gencitabina 800 mg/m 2 IV nos D1 e D8 com vinorelbina 25 mg/m 2 IV nos D1 e D8. Ciclo repetido a cada 21 dias.

Esquemas com uma droga

1. Doxorrubicina 60 a 75 mg/m 2 IV. Ciclo repetido a cada 21 dias.

2. Ifosfamida 3.000 mg/m 2 por dia IV por três a quatro dias com mesna. Ciclo repetido a cada 21 dias.

3. Epirrubicina 160 mg/m 2 IV. Ciclo repetido a cada 21 dias.

4. Gencitabina 1.200 mg/m 2 IV nos D1 e D8. Ciclo repetido a cada 21 dias.

5. Dacarbazina 800 a 1.000 mg/m 2 IV. Ciclo repetido a cada 21 dias.

6. Doxorrubicina lipossomal 30 a 50 mg/m 2 IV. Ciclo repetido a cada 28 dias.

7. Pazopanibe 800 mg via oral (VO) uma vez ao dia, diariamente, até progressão ou toxicidade inaceitável.

8. Eribulina 1,4 mg/m 2 IV. Ciclo repetido a cada 21 dias.

9. Trabectedina 1,5 mg/m 2 IV em infusão de 24 horas. Ciclo repetido a cada 21 dias.

TÉCNICA DA RADIOTERAPIA

Atualmente a radioterapia de sarcoma de partes moles é realizada com planejamento tridimensional (3D) com TC. A radioterapia de intensidade modulada (IMRT) diminui as doses em ossos longos, reduzindo as chances de fratura. Além disso, a técnica pode proporcio- nar maior cobertura de volume tumoral planejado (PTV) em alguns casos; com isso, algumas séries retrospectivas sugerem um provável benefício em controle local quando comparada à braquiterapia (92% vs. 81%) e radioterapia conformada (HR 0,46; IC: 0,24-0,89). 22-33 Nos casos de sarcoma de membros, o paciente deve ser preferencialmente simulado e tratado com imobilização com VacFix. Na radioterapia neoadjuvante, o volume a ser tra- tado com 50 Gy corresponde ao tumor com margens longitudinais de 3 a 5 cm e radiais de 1,5 a 2 cm, além da margem de setup. No contexto adjuvante, o volume correspondente ao leito tumoral (incluindo clipes metálicos) com margens longitudinais de 5 cm e radiais de 1,5 a 2 cm deverá receber pelo menos 46 Gy, e o mesmo leito com margens longitudi- nais de 2 cm e radiais de 1,5 a 2 cm deverá receber 60 Gy, quando houver margens livres, e 66 Gy, quando houver margens comprometidas. Ambos os volumes receberão margens de setup de acordo com a instituição.

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