Hormonas del estrés: estrés DEFINICIÓN DEL ESTRÉS Y LA RESPUESTA
NORMAL AL ESTRÉS.
fisiológico y regulación del
metabolismo.
El estrés, definido como un estado de homeostasis
amenazada, moviliza un espectro complejo de
respuestas fisiológicas y de comportamiento adaptativas
que tienen como objetivo restablecer la homeostasis del
cuerpo desafiado. El eje hipotálamo-hipófisis-
suprarrenal (HPA) y el sistema nervioso simpático
(SNS) constituyen las principales vías efectoras del
sistema de estrés, que median sus funciones adaptativas.
En las sociedades occidentales, los índices de estrés se
correlacionan con tasas crecientes de obesidad y
síndrome metabólico que han alcanzado proporciones
epidémicas. Los datos recientes indican que el estrés
crónico, asociado con una hipercortisolemia leve y una
activación prolongada de la SNS, favorece la
acumulación de grasa visceral y contribuye a la
presentación clínica de la obesidad visceral, diabetes
tipo 2y complicaciones cardiometabólicas relacionadas.
Recíprocamente, la obesidad promueve un estado de
inflamación sistémica de bajo grado, mediada por un
aumento de la secreción de adipokine , que puede
estimular de forma crónica el sistema de estrés.
INTRODUCCION
La respuesta adaptativa al estrés agudo es crítica para la
supervivencia del individuo. La prolongación de esta
respuesta, sin embargo, como en el estrés crónico,
puede tener efectos perjudiciales sobre el metabolismo
de todo el cuerpo y, especialmente, sobre la homeostasis
de la glucosa [1]. Los glucocorticoides y catecolaminas,
los principales efectores hormonales del sistema de
estrés, parecen mediar estos efectos a lo largo del
tiempo, lo que conduce progresivamente a diversas
manifestaciones del síndrome metabólico. La creciente
evidencia sugiere una asociación positiva significativa
entre el aumento de los niveles de cortisol, el aumento
de peso y la secreción aumentada de hormonas
proinflamatorias y citoquinas (adipocinas) por los
depósitos de tejido adiposo.
Así, la hipercortisolemia crónica puede contribuir a la
acumulación de grasa visceral y la resistencia a la
insulina, mientras que las adipocinas circulantes pueden
activar la reacción de fase aguda y pueden actuar como
un estímulo crónico del eje HPA, formando así un ciclo
vicioso deletéreo [2].
Esta revisión describe brevemente el sistema de estrés,
destaca los mecanismos potenciales que conducen a la
enfermedad cardiometabólica relacionada con el estrés
y analiza los datos clínicos disponibles que vinculan el
estrés crónico con el desarrollo de la diabetes tipo 2.
El estrés se define como un estado de homeostasis
amenazada, después de la exposición a fuerzas adversas
extrínsecas o intrínsecas (factores de estrés) [3]. Para
restablecer el equilibrio desequilibrado contra un
estresor impuesto, se moviliza rápidamente un
repertorio de respuestas fisiológicas y conductuales, que
constituyen la respuesta adaptativa al estrés. En este
contexto, se mejora la atención y las funciones
cerebrales se centran principalmente en la amenaza
percibida. En forma somática, el gasto cardíaco y la
respiración se aceleran, el catabolismo aumenta y el
flujo sanguíneo se redirige para proporcionar
temporalmente una mayor perfusión a los sitios
amenazados y al cerebro, corazón y músculos
derivados. Estas respuestas son normalmente
transitorias y apuntan a maximizar las posibilidades de
supervivencia del individuo. Sin embargo, cuando se
estimula crónicamente, la respuesta de estrés adaptativo
puede volverse inadaptada con consecuencias
potencialmente dañinas [4]. De hecho, los factores
estresantes excesivos y / o crónicos pueden afectar
varias funciones fisiológicas esenciales, como el
metabolismo, el crecimiento, la reproducción y la
inmunocompetencia, así como el desarrollo y el
comportamiento de la personalidad. Es de destacar, sin
embargo, que la capacidad de cada individuo para
responder a diversos factores estresantes está
determinada por una combinación de factores genéticos,
de desarrollo y ambientales que afectan el resultado de
las respuestas adaptativas y, por lo tanto, dictan, al
menos en cierto grado, La susceptibilidad al estrés
crónico [5].
ESTACIONES DE CONTROL CENTRAL Y VÍAS
EFECTORAS DEL SISTEMA DE ESTRÉS.
El sistema de estrés está subordinado a una
infraestructura neuroendocrina, celular y molecular
compleja, que se extiende en el sistema nervioso central
y la periferia. Las estaciones centrales de control de este
sistema están ubicadas estratégicamente en el
hipotálamo y el tronco encefálico e incluyen
principalmente las hormonas parvocelulares liberadoras
de corticotropina (CRH) y arginina-vasopresina de los
núcleos paraventriculares del hipotálamo y el locus
coeruleus - norerephineine sistema (central sistema
simpático) (Figura 1) [3].

Representación esquemática simplificada del sistema de
estrés, sus estaciones de control central y sus vías de efector.
PVN: núcleo paraventricular, LC: locus coeruleus, CRH:
hormona liberadora de corticotropina, ACTH: hormona
adrenocorticotrópica. La activación está representada por
líneas continuas y la inhibición por líneas discontinuas.
El hipotálamo regula la secreción pituitaria anterior de
ACTH, principalmente a través de CRH, mientras que
la arginina-vasopresina (AVP) contribuye de forma
sinérgica [6, 7]. CRH y AVP se secretan en el sistema
de portal en un modo sincronizado, caracterizado por un
ritmo circadiano preciso, que muestra un aumento de los
pulsos secretores durante las primeras horas de la
mañana que preceden a los estallidos secretores de
ACTA y cortisol en la circulación general [8]. Este
ritmo diurno puede verse perturbado por los estresores
impuestos [9].
El sistema nervioso simpático (SNS) constituye el otro
componente efector principal del sistema de estrés,
proporcionando un mecanismo que permite una rápida
regulación de las funciones vitales (por ejemplo,
funciones cardiovasculares, respiratorias,
gastrointestinales, renales y endocrinas) [15 ●●, 16 ]. La
inervación simpática de los órganos periféricos se
origina a partir de las fibras preganglionares eferentes,
cuyos cuerpos celulares se encuentran en la columna
intermediolateral de la médula espinal, mientras que el
SNS también ofrece una contribución humoral a la
respuesta al estrés, proporcionando la mayor parte de la
epinefrina circulante y parte de la norepinefrina de la
médula suprarrenal (Figura 1).
COMPLICACIONES ENDOCRINAS Y
METABÓLICAS DEL ESTRÉS CRÓNICO.
Como parte de una respuesta adaptativa al estrés, la
activación tanto del eje HPA como del SNS está
programada para ser no solo suficiente para restaurar la
homeostasis, sino también de duración limitada. Desde
una perspectiva evolutiva, la capacidad de autofrenarse
de las respuestas de estrés adaptativo se considera
igualmente importante para un resultado exitoso, por lo
que los efectos catabólicos, antireproductivos,
antigratales e inmunosupresores asociados son
transitorios y favorecen la supervivencia [3,17]. La
activación crónica del sistema de estrés puede hacer que
estos efectos sean perjudiciales al prolongar su
duración.
Se considera que la hipercortisolemia crónica
desempeña un papel crítico en estos procesos nocivos.
De hecho, en el contexto de una respuesta al estrés
movilizado, los glucocorticoides ejercen principalmente
efectos catabólicos, reclutando todos los recursos de
energía disponibles para defender la homeostasis del
cuerpo contra el factor estresante impuesto. Por lo tanto,
la gluconeogénesis hepática aumenta, los niveles de
glucosa en circulación aumentan y se induce la lipólisis.
Además, la degradación de proteínas se promueve en
múltiples tejidos (por ejemplo, músculos y huesos) para
proporcionar aminoácidos que pueden servir como un
sustrato adicional para las vías oxidativas. Además, los
glucocorticoides antagonizan las acciones anabólicas
del crecimiento y las hormonas tiroideas, la insulina y
los esteroides sexuales en sus tejidos diana (Figura 2)
[18]. Este cambio metabólico relacionado con el estrés
hacia un estado catabólico generalizado generalmente
se revierte en la retracción del factor estresante. Sin
embargo, el estrés prolongado y no recurrente, a través
de la hipercortisolemia crónica, puede causar
progresivamente la acumulación de grasa visceral,
disminución de la masa corporal magra y resistencia a
la insulina [2,19-21]. Las consecuencias clínicas de la
hipercortisemia crónica también están influenciadas
significativamente por la sensibilidad de los tejidos
periféricos a los glucocorticoides, que depende de la
concentración específica del tejido y la actividad de los
receptores de glucocorticoides, en la circulación y los
niveles tisulares de la globulina de unión al cortisol
(CBG). ), y en la expresión local de 11b-
hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11b-HSD1)
[22]. Es de destacar que la expresión de 11b-HSD1, una
enzima que cataliza localmente la conversión de la
cortisona inactiva en cortisol, se potencia en los
depósitos de tejido adiposo de individuos obesos, lo que
promueve potencialmente el desarrollo de obesidad
central y síndrome metabólico [23 , 24 ●●].
El estrés crónico también se caracteriza por un aumento
de la actividad del sistema simpateadrenal, que puede
contribuir a un deterioro de la tolerancia a la glucosa y
a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares agudos
[25 ●, 26-28]. Además, los trastornos de
comportamiento crónicos que afectan la actividad física
(por ejemplo, el estilo de vida sedentario) y los hábitos
alimentarios (por ejemplo, el aumento del tamaño de las
porciones, la comodidad y el consumo de alcohol) se
observan en los trastornos de estrés crónico, lo que lleva
a un aumento de peso y, potencialmente, a anomalías de
la glucosa y del metabolismo de los lípidos ( Figura 3)
[29 ●, 30]. Más recientemente, el estrés crónico también
se ha asociado con un estado inflamatorio de bajo grado
que sigue a la acumulación de grasa, especialmente
visceral, como se describe en la siguiente sección.
Representación esquemática de las relaciones recíprocas
entre el estrés crónico, el aumento de la producción de cortisol
y la obesidad visceral que pueden conducir a manifestaciones
clínicas del síndrome metabólico. La activación crónica del
eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) favorece la
obesidad visceral y estimula directamente la acumulación de
adipocitos, mientras que suprime los efectos beneficiosos del
eje gonadal y de la hormona del crecimiento. Tras el aumento
de peso, aumenta la producción de IL-6, TNF-a, PAI-1 y
resistina, mientras que la producción de adiponectina se
reduce, contribuyendo así a la carga inflamatoria amplificada
que está relacionada con el desarrollo del síndrome
metabólico. Recíprocamente, la IL-6 derivada de tejido
adiposo puede estimular aún más el eje HPA, formando un
ciclo vicioso nocivo. CRH: hormona liberadora de
corticotropina, ACTH: hormona adrenocorticotrópica, TNF-
a: factor de necrosis tumoral a, IL-6: interleucina-6, PAI-1:
inhibidor de la activación del plasminógeno-LH: hormona
luteinizante, FSH: estimulante del folículo hormona, GH:
hormona de crecimiento, IGF-1: factor de crecimiento similar
a la insulina-1. Los efectos estimuladores se representan
mediante líneas continuas y los efectos inhibitorios mediante
líneas discontinuas.
LA OBESIDAD COMO UN ESTADO DE ESTRÉS
INFLAMATORIO CONSTANTE.
La obesidad ahora es ampliamente reconocida como un
estado inflamatorio crónico de bajo grado que persiste
mientras se mantenga el peso corporal excesivo [31].
Pruebas recientes relacionan este estrés inflamatorio
incesante con la patogénesis de la diabetes tipo 2 y la
aterosclerosis [32,33].
Las citoquinas y otros mediadores humorales de la
inflamación son potentes activadores de la respuesta
central al estrés, formando un circuito de
retroalimentación a través del cual el sistema inmune /
inflamatorio se comunica con el cerebro [34]. La IL-6
se considera la principal citoquina circulante y parece
desempeñar un papel fundamental en la estimulación
inmunitaria del eje HPA (Figura 2) [35,36].
Estrés y trastorno de la homeostasis metabólica. El
estrés crónico, con la activación resultante tanto del eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) como del
sistema nervioso simpático (SNS), junto con cambios
significativos en los comportamientos de salud, pueden
contribuir progresivamente al desarrollo de la obesidad
visceral y el síndrome metabólico.
Al igual que con otras respuestas de estrés adaptativo,
las respuestas inflamatorias típicas se programan para
disminuir una vez que se contenga la amenaza inicial.
Por lo tanto, en los sitios de inflamación convencional
(por ejemplo, sitios de infecciones y lesiones locales),
las células inmunes secretan citoquinas durante
períodos limitados para evitar la activación prolongada
de macrófagos que tendría efectos destructores [37].
Por el contrario, el estado inflamatorio relacionado con hipertensión, dislipidemia y alteración de la tolerancia a
la obesidad se caracteriza por la incapacidad de resolver la glucosa), aterosclerosis y osteopenia, así como ciertas
debido a un círculo vicioso entre los adipocitos y enfermedades infecciosas y neoplásicas [2 , 44]. En
macrófagos dentro de cada depósito de grasa. A medida particular, cuando estos pacientes se dejan sin
que progresa el aumento de peso, las adipocinas y las tratamiento, muestran una esperanza de vida
quimiocinas se segregan de manera constante de los significativamente comprometida (reducida en 15-20
adipocitos a la circulación sistémica, quimiatrayendo y años después de excluir los suicidios) [18].
reclutando células mononucleares del torrente
Varios estudios han demostrado que estar deprimido al
sanguíneo al tejido adiposo en expansión, formando así
inicio del estudio aumenta el riesgo de desarrollar
una creciente población de macrófagos residentes [38].
posteriormente diabetes tipo 2 y que esta asociación no
A su vez, estos macrófagos liberan localmente citocinas
se explica por otros factores de riesgo conocidos de la
(por ejemplo, TNF-a e IL-6) que estimulan aún más la
diabetes, como la obesidad, los antecedentes familiares
secreción de adepinas proinflamatorias, suprimen la
de diabetes tipo 2, el nivel de actividad, el hábito de
expresión de adiponectina y promueven la resistencia a
fumar y el consumo de alcohol. [45–48]. De hecho,
la insulina en los adipocitos [39]. Progresivamente, este
según un metaanálisis reciente que incluyó estudios
proceso da como resultado una inflamación crónica de
prospectivos de depresión que predicen la diabetes tipo
bajo grado con una mayor liberación de adipocinas y
2 incidente, la depresión parece aumentar el riesgo de
citoquinas en la circulación, que ejercen efectos
diabetes tipo 2 en un 60% [49 ●●]. Además, los
metabólicos adversos en varios tejidos y órganos (por
principales eventos estresantes de la vida pueden estar
ejemplo, endotelio, hígado y músculos) [31]. Por lo
asociados con el inicio de la diabetes tipo 2. Como se
tanto, los pacientes obesos suelen presentar niveles
muestra en el Estudio Hoorn, el aumento de la
elevados de adipoquinas proinflamatorias en la
acumulación de grasa visceral y una mayor prevalencia
circulación (por ejemplo, leptina, resistina, IL-6 y TNF-
de diabetes tipo 2 previamente desconocida se
a) que se correlacionan fuertemente con las
relacionaron con un gran número de eventos
manifestaciones del síndrome metabólico [40]. En
importantes de la vida relativamente comunes durante
particular, los niveles elevados de CRP e IL-6 están
un período de cinco años anterior [50]. Además, un
fuertemente asociados con un mayor riesgo de diabetes
estudio retrospectivo reciente de casos y controles en
tipo 2 [41]. Además, otros marcadores comunes de
mujeres premenopáusicas demostró que las mujeres con
inflamación (por ejemplo, haptoglobina, fibrinógeno y
un rápido aumento de peso después de una exposición a
ácido siálico) también se han asociado de forma
un evento estresante significativo se caracterizaron por
prospectiva con el desarrollo de diabetes en adultos,
el desarrollo de obesidad y la función adrenocortical
mientras que la inflamación subclínica crónica se
sobreactivada [51 ●● ]. Otros estudios, en los últimos
relaciona independientemente con la resistencia a la
años, también han proporcionado evidencia
insulina incluso en sujetos no diabéticos. Por el
significativa de que el estrés laboral crónico predijo la
contrario, la adiponectina plasmática, una adipoquina
obesidad general y central durante la mediana edad, que
antiinflamatoria única, presenta una correlación inversa
fue en gran medida independiente de las covariables
con las complicaciones cardiometabólicas [42 ●].
[52,53 ●●]. Curiosamente, las estudiantes del Reino
Curiosamente, las tiazolidinedionas, una clase de
Unido que muestran aumento de peso durante el primer
sensibilizadores de insulina, ejercen también
año en la universidad tienen niveles más altos de estrés
propiedades antiinflamatorias y antiaterogénicas,
percibido [54 ●]. Por lo tanto, la creciente evidencia
reduciendo los niveles de PCR y TNF-a, mientras que
apoya que el estrés y la depresión pueden, en algunas
las estatinas disminuyen el riesgo de diabetes, al menos
circunstancias, preceder a la aparición de la obesidad
en parte, debido a sus efectos antiinflamatorios [43].
central y la diabetes tipo 2, lo que podría participar en
DATOS CLÍNICOS QUE RELACIONAN EL la fisiopatología subyacente.
ESTRÉS CRÓNICO, LA DEPRESIÓN Y LA
Por otro lado, los pacientes diabéticos muestran tasas de
DIABETES TIPO 2.
depresión hasta dos veces más altas que las personas sin
Durante mucho tiempo se sospechó que existe una diabetes. Los datos de un metanálisis documentaron que
relación bidireccional entre la diabetes y los trastornos la presencia de diabetes casi duplica las probabilidades
de estrés crónicos, como la depresión. La depresión de depresión comórbida, un hallazgo estable no
melancólica proporciona el ejemplo prototípico de afectado por el método de evaluación, la fuente del
hiperactivación crónica del sistema de estrés que puede sujeto, el género o el tipo de diabetes [55].
provocar efectos somáticos dañinos [1 ●●]. Un volumen
Aunque todavía no se han demostrado vínculos
creciente de pruebas indica ahora que los pacientes con
patogénicos claros entre el estrés y la diabetes, es
depresión pueden desarrollar manifestaciones del
interesante observar que el tratamiento eficaz de la
síndrome metabólico (p. Ej., Obesidad visceral,
depresión en pacientes diabéticos parece mejorar el
control glucémico, independientemente de los efectos
diferenciales de dicho tratamiento en el peso corporal
[56] . Los ensayos controlados de terapia cognitiva
conductual demostraron que las mejoras en los puntajes
de depresión produjeron mejoras significativas en el
control glucémico [57]. Además, se ha informado que
el manejo exitoso del estrés conductual y / o el uso de
medicamentos ansiolíticos contribuyen al control
glucémico a largo plazo en pacientes con diabetes tipo
2. Tales observaciones son importantes para la práctica
clínica, ya que las intervenciones conductuales exitosas
no necesariamente requieren una capacitación
individual intensiva del personal y también se pueden
lograr en entornos clínicos de rutina.
CONCLUSIÓN
Los hallazgos recientes abogan por la sospecha del rol
del estrés crónico en la fisiopatología de las
enfermedades metabólicas y cardiovasculares. Se
sugiere que la activación crónica del eje HPA y de la
actividad simpático adrenal debido al estrés de la vida
moderna, junto con los cambios en los hábitos
alimenticios y la actividad física, conducen lenta pero
constantemente a viscerales.
Acumulación de grasa en una gran proporción de la
población que es más susceptible genéticamente,
alimentando el crecimiento de la obesidad y las
epidemias de diabetes. La identificación de los
mecanismos patogénicos que facilitan estas
asociaciones podría conducir a nuevas intervenciones
terapéuticas que podrían inhibir en una etapa temprana
la cascada que conduce a las manifestaciones clínicas
del síndrome metabólico. En este momento, los
programas efectivos para el manejo del estrés y el
tratamiento de la depresión pueden resultar ser
herramientas importantes en la atención de pacientes en
riesgo o que padecen diabetes y síndrome metabólico.