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Farmaci procinetici

• Accelerano lo svuotamento dello


stomaco, cioè il passaggio del cibo dallo
stomaco all'intestino.
• Facilitano l'insorgenza dell'attività
propulsiva, responsabile della
progressione oro-aborale del contenuto
endoluminale
• Utilizzati per i disordini funzionali motori
dei tratti alti del tubo digerente:
• stasi gastrica
• malattia da reflusso gastroesofageo
• dispepsia
• nausea e vomito di varia origine, compresa
quella iatrogena.
Inoltre:
• Pseudo-ostruzione intestinale
• Agonisti colinergici (muscarinici, M2 e
M3): diretti (betanecolo), indiretti
(neostigmina)
• Aumentano le contrazioni in modo
generalizzato e non coordinato
• Numerosi effetti coll. muscarinici:
bradicardia, oculari ecc.
• Antagonisti muscarinici (atropinici) utili
come antispastici
• Preferiti composti ammonici quaternari per
minori effetti centrali
• N.B. il rilascio di ACh è modulato da
numerosi neuromodulatori, direttamente
(etero-recettori presinaptici) o
indirettamente (interneuroni)
Procinetici
• Agiscono ‘a monte’ del rilascio di ACh
(eterorecettori o neuroni modulatori) 
stimolano il rilascio di trasmettitori eccitatori
senza interferire con ritmo fisiologico.
Antagonisti D2
Modulatori 5-HT
Agonisti motilina (eritromicina)
ANTAGONISMO D2

Dopamina: azione inibitoria sulla motilità


 Riduzione del tono dello sfintere esofageo inferiore
 Riduzione del tono gastrico e della pressione
endogastrica
 Inibizione della coordinazione antro-duodenale

Effetti mediati da etero-recettori D2, che inibiscono il


rilascio di ACh
Gli antagonisti D2 contrastano l’effetto
inibitorio della dopamina  procinetici
• Anche effetto antiemetico, anche perché
antagonisti (deboli) 5HT3
Modulazione dei recettori 5-HT
• Serotonina: modulatore della motilità e della
sensibilità viscerale afferente
 recettori 5HT4: stimolazione della motilità GI:
stimolazione dei motoneuroni colinergici enterici 
aumento rilascio ACh  attività procinetica
intestinale, indipendente da innervazione vagale
ma abolita da atropina.
 Inibitori reuptake 5-HT  diarrea

 Recettori 5HT3: coinvolti nel meccanismo del


vomito
Metoclopramide

Proprietà farmacodinamiche
• antagonista dei recettori D1 e D2
• antagonista dei recettori 5-HT3
• agonista dei recettori 5-HT4
• Effetti:
• Aumento tono muscolatura del terzo medio e
inferiore dell'esofago  aumento pressione a
livello dello sfintere; rilasciamento piloro e
bulbo duodenale  miglioramento
svuotamento gastrico
• incremento coordinato dei movimenti
propulsivi del digiuno, dell'ileo e del colon
 progressione periferica del contenuto
endoluminale.
• Queste azioni si traducono in un
accelerato svuotamento gastrico e in
una diminuzione del reflusso dal
duodeno nello stomaco e nell'esofago.
Metoclopramide. Effetti indesiderati

• Centrali: agitazione, sonnolenza e astenia


• Reazioni extrapiramidali
• Stimolazione della secrezione di prolattina
• L'uso prolungato di alte dosi, può
determinare, soprattutto nel soggetto
anziano lo sviluppo di discinesia tardiva,
potenzialmente irreversibile
• Sono stati inoltre segnalati effetti
indesiderati centrali (depressione),
cardiaci (tachicardia sopraventricolare), e
renali (riduzione del flusso plasmatico
renale)
• Interazioni
1) Farmacodinamiche
• Con anti MAO e neurolettici (fenotiazine,
butirrofenoni, tioxanteni ecc.): aumenta il
rischio di effetti collaterali centrali.
• Effetti sinergici a livello del SNC con
sedativi, ipnotici e tranquillanti.
• 2) Farmacocinetiche
• La metoclopramide accelera lo
svuotamento gastrico
•  aumenta velocità di assorbimento di
alcool, acido acetilsalicilico, paracetamolo,
tetraciclina, levo-dopa
•  possibile aumento biodisponibilità
(entità dell’assorbimento) di alcuni farmaci
(digossina, teofillina, ciclosporina)
• Riducendo il tempo del transito intestinale
anche del cibo, il trattamento con
metoclopramide può richiedere un
aggiustamento del dosaggio di insulina nel
diabete.
Domperidone

• Antagonista dopaminergico.
• aumenta e regolarizza la motilità gastrica
e aumenta la velocità di svuotamento
gastrico
• non altera l'attività peristaltica
dell'intestino tenue
• Studi animali sulla distribuzione con
farmaco marcato  basse concentrazioni
cerebrali.
• Effetti psicotropi o neurologici praticamente
assenti.
• Domperidone può essere associato con i
neurolettici (dei quali non potenzia
l'azione) e con agonisti della dopamina (ad
es. bromocriptina e L-dopa) dei quali
annulla gli effetti indesiderati a livello
gastroenterico (ad es. nausea e vomito),
senza interferire con gli effetti centrali degli
stessi
Effetti indesiderati
• Gastrointestinali: crampi, diarrea (rari)
• Reazioni extrapiramidali (molto rari). Rari
casi sono stati riportati in bambini piccoli
ed eccezionalmente in soggetti adulti; gli
effetti scompaiono con la sospensione del
farmaco
• Stimolazione della secrezione di prolattina
(raro)
Interazioni farmacocinetiche (possibili)
• potrebbe influenzare l'assorbimento di
alcuni farmaci, in particolare quelli a rilascio
prolungato o gastroresistenti.
• La somministrazione di domperidone non
influenza i livelli ematici di digossina o
paracetamolo
• Cisapride. Ritirata dal commercio nel 2000
a causa della tossicità
• Numerose segnalazioni di aritmie
cardiache in persone trattate con
cisapride, 4 con esito fatale e 16 avevano
richiesto risuscitazione in seguito ad
arresto cardiaco.
• Interazione con canali HERG K+ 
prolungamento QT
• La maggior parte dei pazienti presentava
fattori di rischio a livello cardiaco e molti
erano in trattamento con antifungini e
antibiotici di tipo macrolide (inibitori
CY3A4).
• Una successiva analisi comprendeva invece ben
270 segnalazioni di eventi avversi (inclusi 70
decessi) e ha rivelato che circa l'85% di tali casi
si verificavano in pazienti che presentavano
fattori di rischio.
• Fino al 31 dicembre 1999, l'uso di cisapride è
stato associato a 341 segnalazioni di alterazioni
del ritmo cardiaco con 80 decessi.
Antiemetici
• Il centro del vomito è localizzato nel tronco
encefalico. Coordina il complesso riflesso
del vomito.
• Diverse strutture possono inviare impulsi
al centro del vomito
• La Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ) è
localizzata nell’area postrema del IV
ventricolo; non è protetta dalla barriera
emato-encefalica.
• E’ attivata da sostanze emetigene presenti
nel sangue. Ricca di recettori 5-HT3, D2,
oppioidi
• Altre strutture da cui originano gli stimoli:
• Terminazioni nervose della mucosa GI,
ricche di recettori 5-HT3. Stimolo nocivo
(chemioterapici, radiazioni, tossine,
distensione della parete)  rilascio di
serotonina  attivazione recettori 
impulsi al centro del vomito e a CTZ
• Sistema vestibolare: importante nelle
cinetosi. Ricco di recettori H1 e
muscarinici
• Faringe, innervazione vagale
• SNC
Antagonisti 5-HT3
Ondansetron e simili (Granisetron,
Dolasetron ecc.)
• Agiscono a livello periferico e centrale
• Indicazioni:
nausea e vomito indotti da chemioterapia
antiblastica e da radioterapia
profilassi e trattamento della nausea e del
vomito post-operatori
• Somministrati per via orale o parenterale
• Sono eliminati mediante metabolismo
epatico, attraverso diverse vie metaboliche
 nessuna interazione farmacocinetica di
rilievo.
• Non sono note interazioni farmacodinamiche
Effetti avversi
• Sono farmaci sicuri, ben tollerati
• Dolasetron: frequentemente lievi alterazioni
del tracciato elettrocardiografico, transitorie,
clinicamente irrilevanti.
• Tuttavia, riportati casi di aritmie ventricolari e
sopraventricolari, infarto miocardico e 1 caso
di arresto cardiaco fatale in associazione ad
impiego di dolasetron nei bambini e negli
adolescenti.
• Controindicato in pazienti con un intervallo
QTc marcatamente prolungato, pazienti con
blocco atrioventricolare di tipo II o III e
pazienti in trattamento concomitante con
antiaritmici di classe I e III.
• L'efficacia e la sicurezza non sono
sufficientemente documentate nei bambini. Per
questo motivo il prodotto non è consigliato in
età pediatrica.
Antagonisti dopaminergici
Fenotiazine, butirrofenoni: probabilmente
azione sui D2 della CTZ; ma anche
antimuscarinici, antistaminici
• Sedativi. Possono dare sintomi
extrapiramidali
• Possono dare interazioni
farmacodinamiche con sedativi SNC
Cannabinoidi
• Dronabinolo
• Porbabilmente attiva i CB1 situati sui
neuroni del centro del vomito
• Attività anti-emetica nei confronti di
chemioterapici citotossici. Indicato per
pazienti che non rispondono ad altri anti-
emetici
• Può causare astenia, effetti centrali (ansia,
depersonalizzazione, euforia, allucinazioni
ecc.), cardiovascolari (vasodilatazione,
tachicardia), gastrointestinali (dolore
addominale)
Antistaminici anticolinergici
• Debole attività antiemetica
• Usati per le cinetosi
• Sedativi. Effetti collaterali atropinici