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Fascículo IX
Metabolismo Fosfocálcico.
Bases Fisiológicas.
Fisiopatología y su Diagnóstico
Metabolismo Fosfocálcico
1 Susana N. Zeni (Facultad de Medicina, UBA, CONICET),

y Eduardo Vega (Centro de Osteopatías Médicas)
Metabolismo Fosfocálcico:
2 Pruebas diagnósticas
Cristina Casco (Centro de Osteopatías Médicas)
Osteoporosis
3 León Schurman (Hospital Francés y TCba Salguero)
Raquitismo y Osteomalacia
4 León Schurman (Hospital Francés, y TCba Salguero)
Fisiopatología del Hiper e Hipoparatiroidismo
5 Zulema Schaikis de Rubin (Facultad de Medicina, UBA)

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METABOLISMO FOSFOCÁLCICO.
Susana N. Zeni - Eduardo Vega
INTRODUCCIÓN:
El calcio (Ca) es el catión más abundante en el organismo ya que un individuo adul-

to normal de 70 kg de peso contiene aproximadamente 1 kg de Ca. El 99%, en for-
ma de hidroxiapatita, se encuentra en hueso y dientes y menos del 1% en los teji-
dos blandos y liquido extracelular (LEC).
El Ca cumple dos roles en el organismo: 1) como componente de los tejidos duros,

es el responsable de mantener la rigidez esquelética y actuar como reservorio del
mineral y 2) como componente de los compartimentos intra y extracelular, una con-
centración de Ca iónico (Ca++) constante es importante para el mantenimiento y
control de un gran número de procesos bioquímicos. Entre las numerosas funcio-
nes que cumple el Ca++ podemos citar la regulación de la contractibilidad neuro-
muscular, intervención en el proceso de coagulación sanguínea y en la transmisión
nerviosa y regulación de la actividad de varias enzimas actuando como segundo
mensajero. La concentración de Ca en el líquido intracelular está íntimamente liga-
da a su nivel en el LEC, la cual se mantiene dentro de límites sumamente estre-
chos mediante un complejo sistema de regulación hormonal en el que intervienen
las denominadas hormonas calciotrópicas.
METABOLISMO DEL CALCIO
El pool de Ca del LEC, que es de aproximadamente 900 mg, se mantiene en equi-

librio dinámico con aquel que entra y sale del esqueleto, el que se absorbe y se-
creta al intestino y el que se ultrafiltra y reabsorbe en el riñón.(1)
Las recomendaciones diarias de Ca para un individuo adulto normal son de 1.000

mg/día.(2) La absorción a través del intestino en condiciones normales se encuen-
tra entre un 20-30% del Ca ingerido. Aquel que no fue absorbido, junto al Ca endó-
geno proveniente de la descamación de las células intestinales y de los jugos di-
gestivos (125 mg/día) conforman el Ca excretado por vía fecal. El hueso es un te-
jido dinámico, por lo cual el hueso viejo es reemplazado por hueso nuevo. Esto ha-
ce que en ausencia de enfermedades del metabolismo óseo se deposite y reabsor-
ba una cantidad de aproximadamente 300 mg de Ca/día. Diariamente se ultrafiltran
por riñón aproximadamente 10 g de Ca, de los cuales se reabsorbe el 98% y sólo
una pequeña fracción se elimina por orina dando lugar a una calciuria promedio de
175 mg/día.(3) Un esquema general del balance de Ca puede observarse en la
Figura 1.
3
Separata 2006 Vol 14 Nº 4
Metabolismo P/Ca
Figura 1: Balance del calcio
CALCIO COMO COMPONENTE DE LOS TEJIDOS BLANDOS:
Calcio del líquido extracelular:

Normalmente la concentración de Ca del LEC varía entre 8.4 y 10.5 mg/dl, con un
promedio cercano a 9,6 mg/dl. La calcemia también puede expresarse en mmol/l
(dividiendo por 4) o en mEq/L (dividiendo por 2).
Se debe tener en cuenta que la calcemia es la suma de tres fracciones:

1.- la de mayor importancia, por ser la forma en que dicho catión ejerce sus funcio-
nes biológicas, es la del Ca++ o libre que representa el 50% de la calcemia total
circulante.
2.- un 40% está ligado a proteínas, fundamentalmente a albúmina y,
3.- un 10% está unido a aniones, como bicarbonato, fosfato, entre otros.
La suma de las fracciones iónica y ligada a aniones constituye el Ca ultrafiltrable
(60%) y es la forma en que el Ca atraviesa las membranas semipermeables. Cer-
ca del 90% del Ca ligado a proteínas se encuentra unido a la albúmina, por lo cual
alteraciones en sus niveles inducirán cambios en los niveles de calcemia total pe-
ro no del Ca++. Cada g/dl de albúmina, a pH 7,4, se une a 0,8 mg/dl de Ca, por lo
cual cuando los niveles de albúmina estén por debajo de su valor normal (4,0 g/dl)
la calcemia será aparente y deberá corregirse (ejemplo: calcemia aparente:
7.4 mg/dl y albúmina: 2 g/dl, calcemia real o corregida: 7,4+0,8 x 2 = 9,0 mg/dl). El
Ca se une a la albúmina mediante grupos carboxílicos, por lo cual, esta unión será al-
tamente dependiente del pH. En condiciones de acidosis la unión se hace más débil
4
y se incrementa la fracción de Ca++; lo opuesto ocurre en condiciones de alcalo-
sis. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los niveles de calcemia total en es-
te caso no se modifican.
Homeostasis del calcio:

La homeostasis del Ca se encuentra altamente regulada con el objeto mantener los
1
niveles de Ca++ dentro de un límite muy estrecho. El principal regulador de la ho-
meostasis del Ca es la parathormona (PTH). La dinámica de secreción de dicha
hormona en función de los niveles de Ca++ se encuentra sumamente estudiada y
es de naturaleza sigmoidea (Figura 2).
Figura 2 (Modificado de Habener JF. En: Polipeptide Hormones: Molecular and

Cellular Aspects. Elsevier Excerpta Médica, Amsterdan, Amd NY, 1976)
Dentro de los niveles normales de Ca++ (4,4-5,2 mg/dl) pequeñas modificaciones

en su concentración darán lugar a grandes variaciones minuto a minuto en los ni-
veles de PTH. A medida que los niveles de Ca aumentan los de PTH disminuyen
hasta que se alcanza un nivel de secreción mínima o basal; contrariamente, a me-
dida que los niveles de Ca disminuyen se produce un aumento en la secreción de
PTH hasta que se alcanza la velocidad de secreción máxima. El punto medio de la
curva o "set point" corresponde a la concentración de Ca++ que inhibe a la mitad
la secreción de PTH.(4)
Metabolismo de la PTH:
La dinámica de secreción de las células paratiroideas hace que la glándula respon-
da en el término de segundos a disminuciones en los niveles de Ca++ con la libe-
ración de la hormona preformada. Si bien la hormona biológicamente activa es una
cadena simple polipeptídica de 84 aminoácidos, dentro de las células paratiroideas
es biosintetizada como un precursor más largo denominado preproPTH. Dicho pre-
cursor, para ser biológicamente activo, deberá perder una serie de aminoácidos
hasta transformarse en la hormona intacta que se depositará en vesículas intraci-
5
Metabolismo P/Ca
tosólicas dentro de la glándula de donde se liberará de acuerdo a las demandas

metabólicas. La preproPTH de 115-aminoácidos en los ribosomas es degradada
por una peptidasa inespecífica unida al retículo endoplasmático perdiendo 25 ami-
noácidos y dando lugar a la proPTH. Este nuevo precursor de 90 aminoácidos, más
corto, contiene una secuencia hexapeptídica que deberá ser separada para que la
hormona posea actividad biológica. Este proceso ocurre dentro del aparato de Gol-
gi y la PTH (1-84) o PTH intacta formada se almacena en gránulos secretorios es-
perando, o bien la secreción en respuesta al estímulo hipocalcémico, o la degrada-
ción proteolítica dentro de la misma glándula, con lo cual se regulan dinámicamen-
te los depósitos intracelulares de PTH.(5)
En la superficie de las células paratiroideas existe un sensor de Ca que modula la

síntesis de PTH modificando la concentración de Ca intracelular. Dicho sensor tam-
bién se expresa en una gran variedad de células involucradas en la homeostasis
del Ca, como las células C-secretantes de Calcitonina (CT) de la tiroides o las cé-
lulas tubulares renales. Su funcionamiento es tal que cuando los niveles de Ca++
del LEC disminuyen el sensor de Ca se inactiva y la hormona preformada es libe-
rada a circulación; siendo escasa la degradación intracelular de la PTH intacta. Vi-
ceversa cuando la concentración de Ca++ del LEC aumenta se produce activación
del sensor de Ca, con lo cual aumenta la degradación intracelular de PTH y la can-
tidad de la hormona liberada a circulación sistémica disminuye.
El tiempo de vida medio de la hormona intacta en circulación es pequeño: 2-3 mi-

nutos, rápidamente se degrada en el hígado (60-70%) y en menor proporción en el
riñón (20-30%). La ruptura ocurre en la región comprendida entre los aminoácidos
33-43 generando fragmentos de PTH Amino (N-) y Carboxilo (C-) terminales. Co-
mo la unión de la hormona al receptor se realiza mediante la fracción N-terminal,
aquellos fragmentos N-terminales con 34 o más aminoácidos tendrán actividad bio-
lógica comparable a la PTH (1-84). Los fragmentos C-terminales serán inactivos y
tienen un tiempo de vida medio 5 a 10 veces superior al de la hormona entera, de-
bido a que son metabolizados casi exclusivamente por el riñón.
Respuesta hormonal:
La PTH regula la homeostasis mineral mediante la activación de un receptor espe-
cífico ubicado en los tejidos efectores que es una glicoproteína acoplada a guani-
dil-proteínas regulatorias (proteína G). La señal de transducción se realiza por dos
segundos mensajeros distintos: AMPc-protein-kinasa A (principal vía de transduc-
ción) y a diacilglicerolfosfato (DAG) e inositol trifosfato (IP3)-calcio citosólico-pro-
tein-kinasa C (6) (mayor información, ver Fascículo II).
En condiciones de hipocalcemia, la PTH produce una serie de procesos tendientes

a normalizar el Ca++ del LEC. Inmediatamente desencadena una acción rápida, de
naturaleza directa, actuando sobre sus principales órganos efectores, el hueso y el
riñón. Pero también desencadena una respuesta lenta, de naturaleza indirecta, por
la cual ejerce un efecto a nivel del intestino.
6
La acción de la PTH sobre las células óseas que lleva a un aumento de la libera-
ción de Ca y fósforo (P) al LEC, estimulando la degradación de hueso e inhibiendo
su formación es compleja. Las células catabólicas del hueso son los osteoclastos,
que no poseen receptores de PTH, por lo cual la acción de la hormona sobre ellos
es de naturaleza indirecta. En este sentido, para que se degrade hueso es nece-
saria la presencia de osteoblastos que son los encargados de la síntesis de hueso
1
y que si poseen receptor de PTH. La unión hormona-receptor hace que los osteo-
blastos liberen ciertas citoquinas como interleuquina 1 (IL1) y 6 (IL6) que incremen-
tarán la actividad de los osteoclastos.(7) Pero la PTH también incrementa el núme-
ro de osteoclastos, promoviendo la diferenciación y fusión de sus precursores me-
diante la liberación por osteoblastos y células del estroma de RANKL. Esta citoqui-
na estimula la diferenciación e inhibe la apoptosis osteoclástica mediante la unión
a un receptor específico presente en la superficie del osteoclasto denominado
RANK.
Una importante acción de la PTH sobre el hueso es la de promover efectos anabó-

licos directos cuando se la administra exógenamente en forma intermitente. Este
efecto estaría mediado por el factor de crecimiento insulínico I (IGF-1).(8)
La carga renal filtrada de Ca es reabsorbida en un 99%. La PTH modula dicho pro-

ceso aumentando la reabsorción tubular activa de Ca, principalmente a nivel del ne-
frón distal. La mayor parte de la carga filtrada de P se reabsorbe en el túbulo proxi-
mal y la PTH controla la filtración glomerular de P inhibiendo su reabsorción renal.
La PTH desencadena también un mecanismo hipercalcemiante lento porque re-

quiere de la síntesis proteica. Sobre las células renales estimula a una enzima de-
nominada 1α,25-hidroxilasa encargada de transformar a la (25-(HO)D3) en 1,25-
(OH)2D3 ó calcitriol (principal metabolito activo de la vitamina D). La fuente más im-
portante de vitamina D en el organismo (80%) es la síntesis en piel por acción de
la radiación UV sobre un precursor activo (7-dehidrocolecalciferol). La previtamina
D formada en la epidermis se transforma en vitamina D, que por ser liposoluble, rá-
pidamente se absorbe, pasa a circulación y se transporta a hígado donde se me-
taboliza a 25-(HO)D3, principal metabolito circulante de la vitamina D.
La acción principal del calcitriol es actuar sobre intestino favoreciendo la absorción de

Ca y P, los que se absorben por mecanismos diferentes e independientes uno del
otro. Asimismo, el calcitriol favorece la degradación de hueso estimulando la activi-
dad osteoclástica en forma indirecta mediante un mecanismo similar al de la PTH.
Se debe tener en cuenta que también estimula la formación de hueso en forma di-
recta actuando sobre las células osteogénicas, aumentando la síntesis de osteocal-
cina (proteína específica del hueso necesaria para la mineralización) y suministran-
do el Ca y P necesarios para la mineralización del osteoide. Asimismo, es conocida
la necesidad de vitamina D del organismo para estimular el crecimiento esquelético.
En niños su falta produce Raquitismo, mientras que en el adulto su déficit es cono-
cido como Osteomalacia. A nivel renal favorece la reabsorción tubular de Ca++ pero
contrariamente a la PTH también favorece la reabsorción tubular de P.
7
Metabolismo P/Ca
El calcitriol ejerce un mecanismo de retroalimentación negativa al actuar sobre las

paratiroides inhibiendo la síntesis y liberación de PTH y en consecuencia su propia
síntesis. Un resumen de todos estos procesos puede observarse en la Figura 3.
Figura 3: Regulación hormonal de la calcemia
Péptido relacionado a la PTH:

En el metabolismo mineral interviene también el péptido relacionado a la PTH
(PTHrp) o PTH simil. La PTHrp presenta una secuencia aminoacídica en la región
amino (N-)-terminal, homóloga a la PTH (8 de los 13 aminoácidos son idénticos),
con lo cual se une al mismo receptor que la PTH desencadenando el mismo tipo
de respuesta sobre la homeostasis del Ca++: hipercalcemia, hipofosfatemia y au-
mento en la producción de calcitriol.(5) Fuera de esta región las secuencias entre
ambas hormonas tienen muy poco en común. Mientras la PTH posee 84 aminoá-
cidos la PTHrp es más larga con tres isoformas de 139, 141 y 173 aminoácidos.(3)
La PTHrp en condiciones patológicas es producida por ciertas células tumorales y
es la responsable de la hipercalcemia humoral en la malignidad. En condiciones fi-
siológicas se considera que la PTHrp no juega un rol importante en la homeostasis
general del Ca++, sin embargo, contribuye a la misma durante la vida prenatal re-
gulando el flujo de Ca++ a través de la placenta en contra de gradiente.(9) Por otra
parte, la PTHrp es producida por las células epiteliales alveolares durante la lactan-
cia y, bajo el control de la prolactina y la succión mamaria, es secretada en altísi-
mas concentraciones en la leche materna.
Calcitonina:
En condiciones de hipercalcemia la secreción de PTH se limita, con lo cual se re-
duce la movilización de Ca y P del hueso, se reduce la reabsorción tubular renal de
Ca y la síntesis de calcitriol. Esto último se traduce en una menor absorción de Ca
y P por el intestino. En algunas especies animales la secreción de CT por parte de
las células parafoliculares de la tiroides de naturaleza hipocalcemiante, es impor-
8
tante para controlar la respuesta homeostática a la hipercalcemia. La CT es un
péptido de 32 aminoácidos cuya función principal es inhibir la resorción ósea direc-
tamente debido a la presencia de receptores a la misma en los osteoclastos; pero
además, presenta una acción hipercalciúrica que contribuye a disminuir los niveles
de Ca++. En el humano, en condiciones fisiológicas normales, posee efectos muy
modestos, aunque en ciertos estados hipercalcémicos u Osteoporosis de alto re-
1
modelamiento puede ser un efectivo agente terapéutico suministrado en dosis far-
macológicas.(10)
Rol del Fósforo en la regulación hormonal:

La homeostasis del Ca se ve alterada también por anormalidades en el metabolis-
mo del P ya que induce cambios en el producto sérico de [CaxP]. Este producto es
constante, en el sentido de que el aumento en uno de sus componentes produce
la disminución recíproca del otro. La hipofosfatemia incrementa, independiente-
mente de la PTH, la síntesis de 1,25-(OH)2D3 y ésta a su vez la absorción intesti-
nal y la resorción ósea de Ca y P. Esta hipercalcemia relativa suprimirá la secre-
ción de PTH aumentado la excreción renal de Ca y disminuyendo la excreción re-
nal de P.(11)
Calcio como componente de los tejidos duros

El hueso está formado por un 70% de fase mineral que corresponde a un fosfato
complejo de Ca denominado hidroxiapatita, un 10% de agua y el 20% restante por
materia orgánica. Esta última a su vez está formada por proteínas y elementos ce-
lulares. Las proteínas son colágeno tipo I y entre otras proteínas no colágenas co-
mo osteocalcina, osteonectina, osteopontina. Las células óseas se dividen en osteo-
clastos, encargados de la resorción y osteoblastos responsables de la formación de
hueso. Cuando los osteoblastos quedan inmersos en la matriz mineralizada que
ellos mismos sintetizaron se denominan osteocitos. El remodelamiento óseo, por el
cual el hueso viejo es reemplazado por hueso nuevo, es un fenómeno cíclico pro-
ducido en pequeñísimos paquetes celulares llamados unidades de remodelamiento
óseo. En condiciones normales comienza con la activación del sitio por la llegada
de los osteoclastos que producen la resorción del hueso, en forma rápida (12 días).
Esta etapa se continúa con la etapa de reversión, donde los osteoclastos se reem-
plazan por osteoblastos por el fenómeno de acoplamiento, los que producen la for-
mación de hueso y su posterior mineralización en forma lenta (120 días).(12) El pro-
ceso de remodelamiento puede evaluarse bioquímicamente por los marcadores de
formación y de resorción que son los resultantes de la acción de las células óseas.
En la Tabla 1 se enumeran los conocidos hasta este momento.(13)
9
Metabolismo P/Ca
Tabla 1: Marcadores del remodelamiento óseo
Marcadores Bioquímicos
Formación Resorción
Fosfatasa alcalina total e isoforma Fosfatasa ácida tartrato resistente-5b

ósea (FAO) (TRAP-5b)
Osteocalcina (BGP) Calciuria
Propéptidos de colágeno tipo i: amino Hidroxiprolina urinaria

(PINP) y carboxilo (PICP) terminal Piridinolinas
Deoxipiridinolina
Telopéptidos del colágeno tipo I: amino
terminal (NTX), carboxilo terminal
(CTX) y C-terminal de la región a-1 del
colágeno (ICTP)
Ver Capítulo 2 en este Fascículo

El remodelamiento óseo está controlado por una compleja interacción entre osteo-
blastos y osteoclastos. Los osteoblastos y células del estroma expresan al ligando
del activador del receptor NFkB (RANKL) que al unirse con el receptor RANK pre-
sente en la superficie de los preosteoclastos estimula todos los aspectos de la ac-
tividad osteoclástica: diferenciación y actividad e inhibición de la apoptosis. A esta
interacción se opone un receptor "señuelo" osteoprotegerina (OPG) liberado por
los osteoblastos que al unirse al RANKL evita su unión al receptor RANK. Para la
osteoclastogénesis también se requiere el factor estimulador de colonias de macró-
fagos (M-CSF) sintetizado por los osteoblastos que al unirse al receptor c-fms in-
crementa la replicación. Las células del estroma también liberan citoquinas como
IL1, IL6 y factor de necrosis tumoral α (TNFα) que incrementan la actividad osteo-
clástica. Las hormonas sistémicas que regulan el remodelamiento óseo como PTH,
1,25-dihidroxivitamina D, hormonas tiroideas, estrógenos, etc., generalmente no
actúan directamente sobre los precursores osteoblásticos sino sobre las células del
estroma-osteoblásticas modificando la expresión de RANKL, OPG y citoquinas o
factores de crecimiento.
APLICACIONES CLÍNICAS
Hipercalcemia
La hipercalcemia es una de las alteraciones metabólicas más frecuentes. Las dos

causas más comunes, y que constituyen la gran mayoría de los casos, son el Hi-
perparatiroidismo primario y la hipercalcemia tumoral. La hipercalcemia puede
ocurrir a través de diversos mecanismos, siendo el incremento de la resorción ósea
osteoclástica el más común. Aunque con algunas excepciones, calcemias entre 11
10
y 12 mg/dl son a menudo asintomáticas, mientras que un valor de 12 mg/dl o ma-
yor puede causar síntomas. En general los síntomas y signos son imprecisos y va-
gos, dependiendo del nivel de calcemia alcanzado; y pueden ser desde náuseas,
vómitos y astenia hasta confusión e inclusive shock en caso de superar los
14 mg/dl, a raíz del compromiso renal, que puede desencadenar la denominada "ne-
fropatía hipercalcémica".(14) Las principales causas se mencionan en la Tabla 2. El
1
diagnóstico se realiza con el laboratorio y métodos complementarios (Figura 4).
Tabla 2: Causas de hipercalcemia
Más frecuentes
Hiperparatiroidismo primario
Hipercalcemia tumoral: por enfermedades malignas
Carcinoma de pulmón, esófago, cabeza y cuello, renal, ovárico y de vejiga (produ-
cen sustancias que aumentan la calcemia)
Metástasis óseas líticas (Mieloma Múltiple y Carcinoma de mama*)
* Estos tumores también pueden producir hipercalcemias mediadas por factores
humorales.
Poco comunes
Endocrinas: Tirotoxicosis
Insuficiencia corticosuprarrenal (Addison)
Granulomas: Sarcoidosis
Inducida por drogas: Vitamina D
Diuréticos tiazídicos
Litio
Aminofilina
Vitamina A
Intoxicación por aluminio
Teofilina
Otras
Inmovilización
Insuficiencia renal
Nutrición parenteral
Fase de recuperación después de rabdomiolisis por fallo renal
Raras
Feocromocitoma
Tumor productor de péptido vasoactivo
Hipercalcemia familiar hipocalciúrica ó hipercalcemia familiar benigna
Síndrome neuroléptico maligno
Tuberculosis
Histoplasmosis
Coccidiomicosis
Granuloma por cuerpo extraño (Siliconas)
Lepra lepromatosa
11
Metabolismo P/Ca
Beriliosis
Granuloma eosinófilo
Síndrome de leche y alcalinos
Hipofosfatasia
Causas muy raras

Hiperplasia mamaria masiva (Mediada por PTHrP)
Síndrome de Williams (Neonatos)
Displasia metafisaria de Jansen
Producción ectópica de PTH nativa
Sepsis (La hipocalcemia es la respuesta mas común)
Seudohipercalcemia (Paraproteína ligadora de calcio)
Figura 4: Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia
Abreviaturas: RM: Resonancia magnética * Centellograma con Talio Tecnecio;

# Tomografía computada
12
Hipercalcemia tumoral:
Es la causa más común de hipercalcemia aguda: comienzo rápido y con deterioro

general marcado (astenia, pérdida de peso, mal estado general, etc.). Generalmen-
te las calcemias son muy elevadas (Superior a los 14 mg/dl).
Los principales tumores que pueden producir hipercalcemia son, en orden de fre-
1
cuencia:
1) Mama
2) Pulmón
3) Riñón
4) Mieloma
5) Otros: esófago, ovario, vejiga, cuello uterino, melanoma, etc.
En su etiología pueden intervenir una ó más de las siguientes causas:

- Producción del péptido relacionado con la PTH (PTHrP)
- Metástasis óseas
Estas dos causas pueden ocurrir en los tres primeros tipos de tumor mencionados.
- Factores activadores del osteoclasto, como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
(secretado principalmente por tumores hematológicos, como el Mieloma)
- Producción aumentada de 1,25-dihidroxivitamina D (Linfomas)
- Prostaglandinas
DATOS PRÁCTICOS PARA EL DIAGNÓSTICO
1- Pérdida de peso mayor a 8 kg, aumento de la eritrosedimentación y anemia

favorecen a:
a) Hipercalcemia tumoral o por metástasis osteolíticas
b) Tirotoxicosis
c) Enfermedad de Addison
2- Hipercalcemia mayor a 14 mg/dl favorece a:

a) Hipercalcemia tumoral
b) Hipercalcemia por metástasis osteolíticas
c) Hipercalcemia por carcinoma de paratiroides
HIPOCALCEMIA
La semiología de los trastornos del metabolismo óseo generalmente presenta pocos

signos y síntomas. El diagnóstico se realiza generalmente por la radiología y el labo-
ratorio. En caso de ocurrir una disminución en la calcemia, la misma puede producir
signos rápidamente percibidos por el paciente y evidenciados por el médico.
El Ca++, así como la calcemia total, es el determinante de los síntomas en los pa-
cientes con hipocalcemia. La disminución de la concentración de Ca en el LEC pro-
13
Metabolismo P/Ca
voca aumento de la excitabilidad neuromuscular, efecto que es potenciado por la

hipomagnesemia.
Hay una variación sustancial en la severidad de los síntomas y no parece existir un

nivel absoluto donde los síntomas aparecen. La hipocalcemia crónica presenta al-
gunas veces síntomas neuromusculares a pesar de los niveles bajos de calcemia.
En contraste, la hipocalcemia aguda frecuentemente se manifiesta por síntomas de
tetania. La mayor parte de los pacientes presentan parestesias en las extremida-
des distales o calambres. Fatiga, ansiedad, hiperirritabilidad y depresión son tam-
bién comunes. Las manifestaciones clínicas de hipocalcemia marcada consisten
en espasmo carpopedal y pueden progresar a laringoespasmos y convulsiones tó-
nico-clónicas localizadas o generalizadas.(15)
La hipocalcemia también se asocia en el electroencefalograma con cambios ines-

pecíficos, aumento de presión intracraneal y papiledema. La disminución de la cal-
cemia lleva a trastornos cardíacos con prolongación de la onda QT en el electro-
cardiograma y se asocia con arritmias que revierten cuando se la trata. La disfun-
ción cardíaca puede ser de manifestaciones mínimas durante el ejercicio a insufi-
ciencia cardíaca.
La hipocalcemia crónica se evidencia con signos dermatológicos como piel seca,

calvicie focal y uñas quebradizas; también hipoplasia dental y del esmalte de los
dientes de acuerdo al tiempo de duración de la misma. La calcificación de los gan-
glios de la base y la corteza cerebral se observa en todas las formas de Hipopara-
tiroidismo, lo que se evidencia por tomografía computada y las placas radiográficas
de cráneo en general no lo hacen. Raramente estas calcificaciones se acompañan
de signos y síntomas que simulan la Enfermedad de Parkinson o Corea.
La disminución de la calcemia lleva a la producción de signos y síntomas que

varían de acuerdo con el tiempo y la magnitud de dicha reducción. Por debajo
de 8 mg/dL (VN: 8,9 a 10,2 mg/dL) se puede hablar de una escala de signos de hi-
pocalcemia.
Figura 5: Algoritmo diagnóstico de hipocalcemia

Finalmente, la Tabla 3 resume las causas más frecuentes de hipocalcemia.
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Tabla 3. Causas frecuentes de hipocalcemia
Dependiente de la disminución de PTH

Autoinmune
Congénita: Síndrome de Digeorge
Mutación del sensor de calcio
Independientes de PTH
Deficiencia de vitamina D
Falta exposición solar
Déficit dietario
1
Posquirúrgica Malabsorción
Deficiencia severa de magnesio Cirugías del tracto
gastrointestinal
Irradiación del cuello Enfermedades hepáticas
Infiltrativas Enfermedades renales
Hemocromatosis Anticonvulsivantes
Sarcoidosis
Talasemia Síndromes de resistencia
a la PTH
Enfermedad de Wilson Pseudohipoparatiroidismo
Amiloidosis Déficit severo de magnesio
Síndrome del hueso hambriento
Resistencia a la
vitamina D
Otras causas
Pancreatitis aguda Fármacos
Metástasis osteoblásticas Agentes hipocalcemiantes
Tumoral Antineoplásicos
Transfusiones sanguíneas citratadas múltiples (cisplatino, lisis tumoral
Alcalosis respiratoria doxorubic)
Las causas de hipocalcemia por déficit o ausencia de PTH se describen en el

Capítulo de Hipoparatiroidismo de este Fascículo
Hipocalcemias no PTH dependientes

Las causas nutricionales de hipocalcemia son comunes, aproximadamente 15 a
30% de una ingesta cálcica es absorbida en el tracto gastrointestinal y excretada
en la orina; en presencia de trastornos gastrointestinales como malabsorción, in-
testino delgado corto o Pancreatitis Crónica, se pierden cantidades de Ca por las
heces. En la Pancreatitis Crónica la deficiencia de enzima como la lipasa disminu-
ye la absorción de vitaminas liposolubles y por ende la absorción de Ca en el intes-
tino, produciendo hipocalcemia. La hipoalbuminemia de la Pancreatitis Aguda se
asocia también con hipocalcemia.
Las afecciones relacionadas con la vitamina D como el Raquitismo y la Osteoma-

lacia se asocian con hipocalcemia; también los pacientes con Cirrosis Biliar Prima-
ria así como con Colestasis Hepática y el tratamiento con anticonvulsivantes como
fenitoína y barbitúricos.
15
Metabolismo P/Ca
La Insuficiencia Renal Crónica es una de las causas más frecuentes de hipocalce-

mia, con una fisiopatología bastante compleja en la que intervienen la hiperfosfate-
mia por disminución de la función del nefrón y la disminución de la síntesis de 1,25-
OH vitamina D por enfermedad renal. La hipertrofia de las paratiroides se observa
en los pacientes con larga evolución de la enfermedad, así como en los que no re-
cibieron suplementos de Ca y vitamina D apropiadamente y no se utilizó en los ba-
ños de diálisis concentraciones altas de Ca.(16)
La hiperfosfatemia se asocia con administración oral o parenteral en esquemas de

nutrición, con lisis tumorales, con quimioterapia o rabdomiolisis asociada a fallo re-
nal agudo (grandes cantidades de fosfato pasan al LEC). En estos casos, el alto ni-
vel de fosfato en sangre produce hipocalcemia severa. La rabdomiolisis puede tam-
bién ser causada por trauma muscular o bien abuso de alcohol o drogas; la hipo-
calcemia se produce en la fase temprana cuando el paciente esta oligúrico. Luego,
en la fase poliúrica, el paciente se torna hipercalcémico.
Las metástasis osteoblásticas, que acompañan generalmente al Cáncer de Prós-

tata y Mama, se asocian con hipocalcemia e hipofosfatemia debido a la mayor cap-
tación de iones de Ca y fosfato por el esqueleto.
Finalmente, los trastornos genéticos con resistencia a la PTH como el Pseudohipo-

paratiroidismo o deficiencia de magnesio pueden causar hipocalcemia. La resisten-
cia a nivel de hueso y riñón es variable, lo que produce altos niveles de PTH en
sangre pero la hormona no activa las células blanco, lo que lleva a hipocalcemia e
hiperfosfatemia.
16
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17
2
Pruebas diagnósticas
METABOLISMO FOSFOCÁLCICO:
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
Cristina A. Casco
El laboratorio juega un papel importante en el diagnóstico y seguimiento de las al-

teraciones del metabolismo mineral y óseo.
Además de las determinaciones específicas de la Especialidad, es importante en
cada paciente a evaluar, incluir determinaciones del laboratorio general como: he-
mograma, hepatograma, proteinograma, hormonas tiroideas y gonadales, para
descartar otras enfermedades que pueden ser la causa primaria de las alteracio-
nes metabólicas esqueléticas.
Dentro de las determinaciones enfocadas hacia el metabolismo mineral, las de cal-
cio, fósforo y de hormonas reguladoras del calcio como Parathormona (PTH), y los
metabolitos de vitamina D, 25-hidroxicolecalciferol y 1,25-dihidroxicolecalciferol y
Calcitonina, ocupan un lugar destacado.
Calcio
El calcio en el líquido extracelular está circulando en tres formas diferentes: Cer-
ca del 40% de calcio está unido a proteínas, principalmente a la albúmina; apro-
ximadamente el 10% está formando complejos ultrafiltrables con el citrato, fosfato
y bicarbonato, y alrededor del 48% circula en forma ionizada. Alteraciones en la
concentración de albúmina, influyen en la concentración del calcio iónico. El equi-
librio entre la unión del calcio con las proteínas está determinado por el pH. La aci-
dosis determina disminución de la unión calcio-proteína, aumentando la concen-
tración de calcio iónico, mientras que en la alcalosis ocurre lo opuesto. La fracción
ionizada de calcio plasmático (Ca++) es la que tiene importancia en varios proce-
sos fisiológicos, como la contracción muscular, coagulación sanguínea y conduc-
ción nerviosa. Es el principal regulador de la síntesis y secreción de PTH y secre-
ción de 1,25-dihidroxi vitamina D.
La medición del Ca++ actualmente es factible de realizar utilizando electrodos es-

pecíficos para calcio (1), y es útil en pacientes con alteración de los niveles de pro-
teínas y alteraciones del equilibrio ácido-base.
Para propósitos clínicos la determinación más común es la de calcio total en sue-

ro, mientras que la determinación del Ca++, da una estimación más precisa del es-
tado del calcio en un paciente en una situación crítica.
El rango normal del Ca++ , debe ser establecido en cada laboratorio, pues varía
según el método utilizado y la manera en que se obtiene la muestra. La forma co-
rrecta es en anaerobiosis y sin éstasis venoso.
Para el dosaje de calcio total es frecuente el uso de técnicas automatizadas es-

pectrofotométricas, como el uso de la o-cresolphatalein-complexona, aunque el
método de referencia es el de espectrofotometría de absorción atómica.(2-3)
Los valores de referencia para calcio total y Ca++, están indicados en la Tabla 1.
18
Calciuria
La excreción urinaria de calcio es el resultado neto de la cantidad filtrada por el glo-
mérulo y la cantidad reabsorbida. Por el riñón se filtran alrededor de 9 g de calcio por
día, de los cuales, por la gran eficiencia de la reabsorción tubular, más del 98%
retorna a circulación.
2
La eficiencia en la reabsorción se encuentra bajo regulación de la PTH, teniendo
también influencia el sodio filtrado, la presencia de aniones no reabsorbibles y los
diuréticos. Aquellos diuréticos que actúan en la rama ascendente del asa de Hen-
le, incrementan la calciuria; los diuréticos tiazidicos desacoplan el mecanismo de
interrelación entre la excreción de calcio y sodio, produciendo así disminución en
la calciuria.
En un individuo normal la dieta influye muy levemente sobre la calciuria, ya que si

se le agregan a la misma 1.000 mg de calcio, sólo entre el 6% al 8% de ese cal-
cio aparece en orina.(4)
Las alteraciones metabólicas como acidosis y alcalosis, tienen efecto sobre la ex-
creción urinaria de calcio.
La determinación de la calciuria se realiza en la orina recolectada durante 24 ho-

ras, siendo el método recomendado para la medición, el de espectrofotometría
de absorción atómica.
Fosfatemia
El fósforo (P) circulante está presente en forma orgánica, formando parte de fos-
folípidos o en forma inorgánica. En la práctica clínica, se mide el fósforo en la for-
ma inorgánica. Entre el 15 y 20% del fósforo inorgánico está unido a proteínas, el
resto es ultrafiltrable y existe en la forma de iones libres monoácido, diácido y no
disociado.
En sujetos sanos los valores de P muestran un ritmo circadiano por lo cual la con-
centración está afectada por la hora del día en que se obtiene la muestra, y tam-
bién por la dieta.(4). Los niveles de P están afectados por la edad. Los valores son
más altos en los primeros tres meses de vida, (entre 4,8 a 7,4 mg/dl), disminuyen-
do en los primeros años de vida hasta llegar a los valores de los adultos, en los úl-
timos años de la adolescencia. La determinación puede realizarse por técnicas es-
pectrofotométricas automatizadas o manuales basadas en la reacción de los iones
fosfato con el molibdato. Los valores de referencia en la población normal están
consignados en Tabla 1.
Sistema de Regulación Hormonal

Parathormona. (PTH)
La PTH es sintetizada en las células principales de la glándula paratiroidea en res-
puesta a los cambios en el líquido extracelular y de los niveles de Ca++. Cuando
disminuyen los niveles de calcio se estimula la síntesis y secreción de la hormona,
19
mientras que cuando aumentan los niveles de calcio, disminuye su síntesis y se-
creción.
Se sintetiza a partir de un péptido de mayor número de aminoácidos, (pre-pro

parathormona) dentro de la célula paratiroidea. La hormona de 84 aminoácidos es
liberada al líquido extracelular juntamente con algunos fragmentos que se
producen dentro de la célula. Una vez secretada, la PTH 1- 84 tiene una vida
media corta, de 2 a 3 minutos, y es metabolizada principalmente en el hígado y en
menor medida en el riñón, produciéndose fragmentos que contienen la porción
media y la porción carboxilo terminal de la molécula. Estos fragmentos tienen una
vida media más prolongada y son excretados por el riñón. Representan entre el
50% y el 90% de la PTH inmunorreactiva circulante, y se acumulan en mayor can-
tidad, si la función renal está comprometida.(5, 6)
Recientemente, se ha demostrado la presencia de un fragmento 7-84, secretado

por la glándula paratiroidea (7) y cuya significado biológico está en investigación.
De esta forma, en circulación periférica existen varios fragmentos circulantes, sien-
do los que tienen mayor significación clínica, debido a que pueden ser cuantifica-
dos en suero, por medio de los inmunoensayos: la hormona intacta 1-84, el frag-
mento 7-84, el fragmento medio 44-68, y el fragmento carboxilo terminal 37-84.(8)
Dentro de los ensayos disponibles, el radioinmunoensayo (RIA) que utiliza un anti-
suero dirigido a la región media y Carboxilo-terminal de la molécula, discrimina muy
eficientemente pacientes con Hiperparatiroidismo Primario, de sujetos nomales, a
pesar de que detecta fragmentos que no son biológicamente activos.(9) En determi-
nadas circunstancias, como la disfunción renal, los valores obtenidos elevados de-
ben ser analizados con cuidado, ya que las porciones media y carboxilo
terminal son eliminados de la circulación por filtración glomerular exclusivamente.(5)
En estos casos el inmunoensayo de elección para el diagnóstico diferencial de las
hipercalcemias, es el que detecta la PTH intacta 1-84.
Existen diferentes métodos para detección de PTH intacta:

a.- IRMA (Inmunoensayos que utilizan 2 anticuerpos-ensayo sandwich-).
b.- ICMA (ensayos inmunoquimioluminiscentes)
c.- ECL (ensayos con tecnología de electroquimioluminiscencia).
En los ensayos que detectan PTH por IRMA o ICMA, aproximadamente el 10 ó 15 %
de los pacientes con Hiperparatiroidismo Primario, no presentan valores por enci-
ma de la normalidad como cabría esperar.
Valores normales:
En los diferentes ensayos que detectan la molécula intacta los valores obtenidos
son bastantes similares, en primer lugar porque lo medido es suficientemente ho-
mogéneo, y por el uso de estándares idénticos (el péptido sintético 1-84). Los va-
lores oscilan entre 10 hasta 65 pg/ml.
Los ensayos que no reconocen el fragmento 7-84 informan un valor normal de PTH
intacta menor, entre 7 a 36 pg/ml.(10)
20
En los RIA que detectan fragmentos circulantes, los valores normales dependen
del antisuero que se esté utilizando, y del estándard de curva empleado (Tabla 1).
Una forma sumamente útil de representar los valores de PTH, es relacionarlos con
la correspondiente calcemia. De esta manera se facilita la interpretación de los re-
sultados (Figura 1).
2
Figura 1: Utilidad de la determinación conjunta de calcemia y PTH, en el diagnós-

tico diferencial de Hiperparatiroidismo Primario, Hipercalcemias Malignas, Hiperpa-
ratiroidismo Secundario, e Hipotiroidismo.
Estabilidad: La PTH intacta es muy inestable, debido a lo cual debe extraerse san-
gre con EDTA, y mantenerse congelada (-20 oC) hasta su procesamiento.
Para el diagnostico de Hipoparatiroidismo, el método de elección es el dosaje de
PTH intacta. En la Enfermedad Renal Terminal, es necesario discriminar entre los
pacientes con alto recambio óseo (Osteítis Fibrosa), de aquellos que presentan ba-
jo recambio óseo (Enfermedad Adinámica). En estos pacientes y en los que pre-
sentan enfermedad renal con moderada Insuficiencia Renal, el método de elección
es el ensayo que detecta la molécula intacta de PTH.
Tabla 1: Valores Normales en el Metabolismo Mineral
Determinación Unidades Rango normal

Calcio total en suero mg% 8,9 a 10,4
Calcio ionizado en suero mg% 4,10 a 4,85*
Calcio en orina (dieta libre) mg/24 hs. 80 a 250
Fósforo en suero mg% 2,7 a 4,2
PTH-MM (As. CH 9) pg/ml 20 a 100
*Valor Normal obtenido en el Centro de Osteopatías Médicas
21
Vitamina D
La piel es el órgano responsable en la producción de vitamina D3. Durante la ex-
posición solar el 7-dehidrocolesterol absorbe radiación solar y se transforma en
provitamina D. Una vez formada la provitamina D3 por acción del calor se transfor-
ma en vitamina D3, que es traslocada de la piel a la circulación. Se une a una pro-
teína fijadora de vitamina D (DBP). Al llegar al hígado por acción de la enzima 25-
hidroxilasa (citocromo P450) sufre una hidroxilación en la posición 25, transformán-
dose así en el derivado 25 (OH)-vitamina D. Este derivado se une a la proteína
transportadora y al llegar al riñón sufre una segunda hidroxilación en la posición 1.
Se sintetiza así el 1,25- (OH)2-vitamina D, que es el metabolito activo de la vita-
mina D, y es considerado una hormona. El 1,25-OH actúa a nivel intestinal favore-
ciendo la absorción de calcio y fósforo y ejerce un feedback negativo sobre la sín-
tesis de PTH.(11)
El primer paso de degradación biológica de estos metabolitos es la hidroxilación en

posición 24 para formar los metabolitos 24,25-dihidroxivitamina D y el 1,24,25- tri-
hidroxivitamina D, que son biológicamente inertes. La edad, latitud, estación del
año, y hora del día, afectan la producción de vitamina D3 en la piel.
La 25-(OH) vitamina D es la forma circulante de mayor concentración de vitami-

na D y refleja el contenido de vitamina D en el organismo, ya sea por producción
endógena (D3), o por el aporte exógeno de D2. Su producción no está bajo regu-
lación hormonal, y su medición es, utilizada para evaluar si un paciente es defi-
ciente, suficiente o si está intoxicado con vitamina D.
Métodos de Medición - Preparación de la Muestra

La mayoría de los ensayos requieren la extracción con solventes (etanol, metanol
y acetonitrilo) para desproteinizar la muestra y liberar los metabolitos de la proteí-
na transportadora de vitamina D (DBP) y la albúmina.
Es posible medir 25-(OH) vitamina D por absorción ultravioleta sobre HPLC, sien-
do éste el método de referencia. En la práctica clínica la medición se realiza por
ensayos de competición proteica, y más recientemente son utilizados RIA con an-
tisueros específicos, que poseen reacción cruzada con los derivados D2 y D3, uti-
lizando antígenos marcados con I125. Los métodos que utilizan DBP requieren ex-
tracción cromatográfica y purificación, ya que la DBP se une a otros metabolitos co-
mo 24,25-(OH)2D, o el 25,26-(OH)2D, y pueden sobrestimarse los valores. En los
RIA se deben eliminar interferencias no específicas del suero con un tratamiento
con acetonitrilo.
El rango normal depende de la estación del año y la latitud. En general, se acep-

ta que los valores normales en adultos de 25-OHD están en el orden de 10 a 60
ng/ml. (Tabla 2).
22
Tabla 2: Clasificación del Estado Nutricional de Vitamina D según la concen-
tración de 25-(OH) D en suero
Optimo
2
Entre 30 a 60 ng/ml
MODERADA HIPOVITAMINOSIS
Entre 10 y 30 ng/ml
SEVERA HIPOVITAMINOSIS
Menor de 10 ng/ml
Tabla 2: Los niveles de 25-(OH) D, son útiles como indicadores del estado nutri-
cional del paciente referidos a la vitamina D. Modificado de Nutritional Aspects of
Osteoporosis. P. Burckhardt, B. Dawson Hughes, R. Heaney, año 2000.
Medición de 1,25-dihidroxivitamina D.
Los métodos actuales combinan extracción en fase sólida con receptores de vita-
mina D preparados de timo bovino en un ensayo de no equilibrio. El receptor de ti-
mo bovino ofrece ventajas con respecto al utilizado previamente de intestino de po-
llo, ya que reconoce el 1,25-(OH)-2D2 y 1,25-(OH)-2D3, y el receptor de intestino de
pollo sólo reconoce el 1,25-(OH)-2D2, además de la posibilidad de preparar el re-
ceptor de timo en grandes cantidades. El desarrollo de un RIA ha sido dificultoso
porque requiere de un antisuero extremadamente específico que detecte niveles
sumamente bajos, en el orden de los picomoles.
Utilidad Clínica de las Determinaciones de los Metabolitos de Vitamina D:

En general la investigación se realiza cuando hay:
a.- Hipocalcemia.
b.- Hipercalciuria y cálculos renales.
c.- Enfermedades metabólicas óseas.
d.- Necesidad de monitorear al paciente bajo terapia con vitamina D.
Para establecer el estado del metabolismo de la vitamina D el mejor parámetro es
el 25-(OH) - D, ya que refleja el almacenamiento total de vitamina D.
En los pacientes en hemodiálisis se pueden encontrar niveles bajos de 1,25-(OH)2-
D. Así, como es posible encontrar variaciones estacionales en los niveles de 25-
(OH)-D, esta alteración no se encuentra cuando se mide el 1,25-(OH)2-D. La con-
centraciones anormales de 1,25-(OH)2-D deben interpretarse con otros datos clíni-
cos y bioquímicos.
23
REMODELAMIENTO ÓSEO
El tejido óseo está en constante recambio. Está constituido por componentes ce-
lulares y por una matriz proteica.
La matriz proteica fundamentalmente está formada por colágeno Tipo I, en un 90%,

y el resto por proteínas no colágenas como osteocalcina, osteonectina, proteogli-
canos y glicoproteínas, entre otras.
Las células que constituyen el hueso son: osteocitos, osteoblastos, o células for-
madoras del hueso y osteoclastos que reabsorben hueso. Tanto el proceso de for-
mación como el de resorción están acoplados y reciben el nombre de remodela-
miento óseo, que se produce en determinados lugares del esqueleto, y son las de-
nominadas "unidades de remodelado óseo".
En la fase de activación del remodelado, los osteoclastos excavan una cavidad en

la matriz ósea, produciendo la disolución del mineral de la misma, y la degradan
por la liberación de enzimas. Así, se produce una cavidad que es revestida rápi-
damente por celulas mononucleares, en la fase de reposo o inversión. En la fase
siguiente, que es de formación, los osteoblastos son atraídos a esta superficie, y
sintetizan matriz orgánica, denominada osteoide, que a los pocos días se minera-
liza. Ambos procesos están acoplados, regulados por factores mecánicos y hormo-
nales (Figura 2).
En condiciones normales el hueso resorbido es totalmente sustituido por hueso

nuevo, y el balance es "cero".
Figura 2
24
Marcadores Bioquímicos del Recambio Óseo
La valoración no invasiva del recambio óseo, ha mejorado en forma notable en los
últimos años con el desarrollo de marcadores más sensibles y específicos que re-
flejan el nivel de formación y destrucción del hueso.
Los componentes de la matriz ósea, liberados a la circulación durante el proceso

2
de formación o de resorción, pueden ser determinados en suero u orina.
Se los puede agrupar en marcadores de resorción, los que están relacionados con
la actividad de osteoclastos, y de formación, los que están relacionados con la ac-
tividad de los osteoblastos. Los primeros pueden ser medidos en suero y orina y
los segundos en suero.
Marcadores Bioquímicos de Recambio Óseo

Formación
Fosfatasa alcalina total
Isoenzima ósea de fosfatasa alcalina (FAO)
Osteocalcina (BGP)
Propéptido del colágeno tipo I-porción N-Terminal (PINP)
Resorción
En orina Telopéptidos del colágeno tipo I (NTX y UCTX)
Piridinolina (total o libre) (PYR)
Deoxipiridinolina (total o libre) (D-PYR)
Hidroxiprolina
En suero: Telopéptidos del colágeno tipo I (NTX y CTX)

Fosfatasa ácida tartrato resistente (TRAP 5b)
Idealmente los marcadores bioquímicos óseos deberán ser:

• Específicos de tejido óseo.
• Deben reflejar en forma específica y no simultánea los procesos de formación y
resorción, y diferenciar cada una de las fases de remodelado.
• No deben modificarse por su paso a la circulación.
• Deben tener capacidad diagnóstica.
Marcadores de Formación
Fosfatasa alcalina ósea (FAO)
Es una enzima localizada en la membrana de los osteoblastos que siempre es li-
berada a la circulación. La diferenciación de la fracción hepática y ósea ha sido di-
ficultosa, ya que ambas provienen de un mismo gen. Se han desarrollado diferen-
tes técnicas de separación. La técnica de precipitación con lectina de germen de
trigo ha demostrado ser un método eficaz y sensible.(12, 13) Recientemente, el desa-
rrollo de inmunoensayos que utilizan anticuerpos específicos para la fracción ósea,
basados en el uso de antisueros monoclonales, ha sido un avance real.
25
La determinación de la isoenzima nos da valiosa información acerca de la veloci-

dad del recambio óseo. En la Menopausia estos valores están aumentados con
respecto a la Premenopausia. En enfermedades como la Enfermedad de Paget,
también es un excelente marcador, que contribuye no sólo al diagnóstico, sino
también al seguimiento del tratamiento instaurado. Este marcador es útil en dife-
rentes enfermedades metabólicas óseas como : Osteomalasia, Hiperparatiroidis-
mo, Enfermedad de Paget, Raquitismo, Osteoporosis, Insuficiencia Renal Crónica,
y otras.
Osteocalcina (BGP)
Es una proteína pequeña de 49 aminoácidos, sintetizada por el osteoblasto. Es
la más abundante proteína no colágena de la matriz ósea. Contiene 3 residuos γ
carboxiglutámico, que se producen mediante la carboxilación del ácido glutámico
en el precursor, en un proceso dependiente de vitamina K. La BGP carboxilada es
la que se incorpora a la matriz ósea. En circulación la BGP, está como molécula
intacta y como fragmentos, y no se ha precisado si la fragmentación ocurre en san-
gre o durante el proceso de resorción. Los fragmentos que pueden potencialmen-
te ser encontrados en suero son:
Osteocalcina intacta: 1-49; Posibles fragmentos: N-Terminal, Medio, C-Terminal,

N-Terminal Medio y Medio C-Terminal.(14)
Existen una gran cantidad de kits comerciales, que según el antisuero que utilicen,
detectan a cada uno de los diferentes fragmentos circulantes. El fragmento
N-Terminal-Medio es el que está en mayor proporción, y tiene mayor estabilidad
en suero, ya que tanto la molécula intacta como los demás fragmentos tienen una
vida media muy corta. La lipemia y la hemólisis interfiere en los ensayos. Es nece-
sario congelar rápidamente el suero, no más de 2 horas luego de haber sido extraída
la sangre.
La concentración sérica de osteocalcina está aumentada en pacientes con un au-

mento en la actividad osteoblástica y el remodelamiento óseo, por ejemplo en el Hi-
perparatiroidismo, Hipertiroidismo y Menopausia. No es un marcador útil en la En-
fermedad de Paget, y en la Insuficiencia Renal se deberá tener en cuenta la reten-
ción de esta molécula.
Propéptidos del Colágeno Tipo I

El osteoblasto secreta la proteína precursora del colágeno, el procolágeno que tie-
ne en sus extremos amino y carboxilo terminal, dos propéptidos, PINP y PICP, que
por acción de proteasas son liberados y así la molécula de colágeno se incorpora
a la matriz ósea. Estos péptidos están relacionados con la formación ósea. El PINP
es el que ha demostrado eficiencia diagnóstica en enfermedades con un aumento
del remodelamiento óseo.(15, 16)
Marcadores de Resorción
b) Telopéptidos del colágeno tipo I:
El 90% de la matriz orgánica del hueso es el colágeno de tipo I. Durante el proce-
26
so de resorción, montos significativos son liberados a circulación y es posible me-
dirlos.
Los telopéptidos, o la fracción no helicoidal del colágeno, en sus porciones amino

y carboxilo terminal, se pueden determinar mediante inmunoensayos específicos.
Los N-Telopéptidos (NTX) son pequeños péptidos unidos a un "crosslink" (deriva-
2
do de aminoácidos que entrecruzan la molécula de colágeno), y se encuentran en
la porción amino terminal de la molécula de colágeno tipo I.
Los C-Telopéptidos (CrossLaps) son péptidos de 8 aminoácidos que se encuentran

en la porción C-terminal de la molécula de colágeno tipo I.
Dos de estos aminoácidos son asp-gly que son capaces de isomerizarse. Estos com-
puestos, son liberados a circulación durante el proceso de resorción ósea y son
excretados en orina. La determinación de NTX y CrossLaps en suero y orina, han
demostrado que son marcadores altamente específicos y sensibles de resorción
ósea, en diferentes situaciones patológicas, y sumamente útiles para el seguimiento
de pacientes en el monitoreo en tratamientos anti-resortivos.(11, 12, 13) Figura 3.
Valores normales en suero (SCTX) y orina (UCTX) de CrossLaps están consigna-
dos en la Tabla 3. La medición en suero de los marcadores de resorción ofrece la
ventaja en tener una menor variación diurna y menor variabilidad biológica. Así, co-
mo en otros marcadores urinarios, la variación diurna es considerable, es decir pre-
sentan un ritmo circadiano, y la fluctuación día a día de un mismo paciente debe
ser considerada (Figura 3).
Figura 3: Representación esquemática de los diferentes telopéptidos, usados co-

mo marcadores de resorción. Sitios de clivaje de la catepsina K (principal enzima
responsable de la degradación del colágeno tipo I, en condiciones fisiológicas).
Acción de las metalo-proteasas MMP (tomado y modificado de Garnero y Delmas.-
Osteoporosis, Second Edition vol. 2 año 1999).
27
Tabla 3: Valores de Referencia de los Marcadores de Recambio Óseo en

Mujeres y Hombres Normales
Mujeres Mujeres Hombres

premenopáusicas posmenopáusicas
(n=22) (n=27) (n=15)
Edad años
media ± DS 36 ± 9 66 ± 8 52 ± 18
*SCTX ng/L
media ± DS 245 ± 02 330 ± 124 231 ± 108
**UCTXug/mMCr
media ± DS 224 ± 117 324 ± 120 162 ± 128
* CrossLaps séricos
** CrossLaps en orina
Piridinolina (PYR) y Deoxipiridinolina (D-PYR)

Son puentes intra e Intermoleculares, que estabilizan las fibrillas de colágeno ma-
duro. Una vez que son liberados, por acción de los osteoclastos, no se degradan y
se los detecta en orina. La PYR se forma a partir de tres residuos de hidroxilisina,
y la D-PYR de dos residuos de hidroxilisina y uno de lisina. Cuando se degrada el
colágeno de la matriz ósea, se liberan fragmentos de colágeno que contienen
PYR y D-PYR, que pueden encontrarse libres o unidos a fragmentos peptídicos.
Las formas libres representan el 40% de lo excretado en individuos sanos. Pue-
den proceder de diferentes tipos de colágeno, pero como gran parte del colágeno
tipo I, es del tejido óseo, y su recambio es más rápido en esqueleto que en otros
tejidos (cartílago, tendón, ligamentos, aorta); se considera que los niveles en orina
derivan de la resorción ósea.
La determinación puede realizarse por técnicas de HPLC, o las formas libres por
métodos inmunológicos de ELISA. La determinación de D-PYR libre en orina pue-
de realizarse por métodos automatizados.
Hidroxiprolina:
La hidroxiprolina representa cerca del 13% del contenido de aminoácidos de la mo-
lécula de colágeno. Deriva de la prolina por una hidroxilación postrasduccional y es
liberada durante la degradación del colágeno por los osteoclastos. Debido a que la
mitad del colágeno humano reside en el hueso, donde el recambio es más rápido
que en los tejidos blandos, la excreción en orina de hidroxiprolina es un marcador
de resorción ósea válido. Es inespecífico, pero fue utilizado durante mucho tiem-
po como marcador de resorción ósea con buenos resultados clínicos. La aparición
de marcadores más sensibles y específicos y con técnicas de medición más sen-
cillas, ha desplazado esta determinación, ya que el método de medición de hidro-
xiprolina es engorroso y requiere de un adiestramiento técnico adecuado.
28
La utilización de los marcadores bioquímicos óseos en la práctica clínica, es útil
siempre que se tengan en cuenta los factores de variabilidad biológica (20) y analíti-
ca. Estas variaciones pueden ser controlables y no controlables. Dentro de las pri-
meras, el ritmo circadiano, la variabilidad día a día, la dieta y el ejercicio, son las
que nos interesan. La manera de controlarlas es tomar la muestra en determinadas
condiciones preestablecidas : en ayunas y siempre a la misma hora, o en el caso
2
de la orina recolectar orina de 24 hs. o la 2da de la mañana. Las variables no con-
trolables como edad, sexo, fracturas recientes o enfermedad y drogas administra-
das, podrán acotarse mediante el establecimiento de valores de referencia según
edad y sexo.
Clínicamente la utilización de los marcadores bioquímicos óseos serían útiles para:

• Monitorear la efectividad de la terapia.
• Verificar el cumplimiento, por parte de los pacientes, de la terapia instaurada.
• Identificar a los pacientes “respondedores”.
• Predicción de reducción de riesgos de fracturas (en investigación).
• Predecir cambios de Densidad Mineral Ósea bajo terapia (en investigación).
29
3
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30
3
3
OSTEOPOROSIS
León Schurman
DEFINICIÓN
La Osteoporosis es una patología esquelética sistémica caracterizada por una ba-
ja masa ósea, con deterioro de la microarquitectura ósea, con un aumento de la fra-
gilidad del hueso que lleva, como consecuencia, al desarrollo de fracturas ante
traumas mínimos.
EPIDEMIOLOGIA
La Osteoporosis es la patología ósea metabólica más frecuente en los países
desarrollados. Afecta aproximadamente a 200 millones de personas, calculándose
que entre el 30 y el 50% de las mujeres postmenopáusicas desarrollarán esta
enfermedad.
Sólo en los EE.UU. la Osteoporosis es la causa de aproximadamente 1,5 millón de

fracturas por año, a un costo aproximado de 15.000 millones de dólares anuales.
Estudios efectuados en Argentina utilizando densitometría axial revelaron que de
cada 4 mujeres, 2 presentaban Osteopenia, 1 Osteoporosis y 1 era normal.
Las fracturas vertebrales son las de mayor frecuencia y las responsables de la ci-
fosis y la disminución de la talla características de la enfermedad. Se asocian a un
aumento de la morbilidad y a un incremento de un 4% en los índices de mortalidad
a largo plazo. El mayor peso social y económico corresponde a la fractura de cade-
ra, donde la morbilidad aumenta entre un 10 y un 20% y más de un tercio de los su-
jetos fracturados se consideran funcionalmente dependientes. La morbilidad y mor-
talidad de las fracturas de cadera aumentan críticamente con la edad. Se sabe que
la mortalidad dentro del primer año que sigue a la fractura de cadera es del 20%
Con el aumento de la expectativa de vida la población mayor de 65 años aumenta
aproximadamente un 1% anual, lo cual acentuará la gravedad del problema socioe-
conómico de la Osteoporosis en los años venideros.
En nuestro país estudios epidemiológicos realizados revelan que en promedio

ocurren anualmente 298 fracturas cada 100.000 mujeres de más de 50 años de
edad y 117 fracturas cada 100.000 varones de dicha edad, siendo el cociente mujer
/hombre de 2,5.
La OMS ha propuesto una clasificación diagnóstica de la Osteoporosis basándose

en el contenido mineral óseo medido por técnicas densitométricas que se encuen-
tra en la Tabla I.
31
Osteoporosis
Tabla I
1. Normalidad
Densidad mineral ósea (DMO) > -1 Desvío Estándar (DE) con respecto al valor
medio del pico de masa ósea de la población joven normal.
2. Osteopenia
DMO entre -1 y -2. 5 DE con respecto al valor medio del pico de masa ósea de la
población joven normal.
3. Osteoporosis
DMO < -2. 5 DE con respecto al valor medio del pico de masa ósea de la población
joven normal.
4. Osteoporosis
DMO < -2. 5 DE con respecto al valor medio del pico de severa masa ósea de la
población joven normal en presencia de fracturas.
ETIOPATOGENIA
Tabla 2: CAUSAS DE OSTEOPOROSIS
Pérdida de la función gonadal:

Menopausia normal
Falla ovárica precoz
Amenorrea hipotalámica
Amenorrea por pérdida de peso
Ooforectomía
Orquidectomía
Síndrome de Kallman
Síndrome de Klinefelter
Causas Nutricionales
Déficit de la ingesta de calcio
Déficit de la ingesta de vitamina D
Malnutrición
Malnutrición proteica
Síndromes de mala absorción
Exceso en la ingesta de sodio
Exceso en la ingesta de proteínas y fosfatos
Exceso en la ingesta de alcohol
32
Causas endocrinas
Hiperparatiroidismo
Tirotoxicosis
Síndrome de Cushing
Diabetes mellitus tipo I
Hipogonadismo
3
Causas farmacológicas
Glucocorticoides
Hormonas tiroideas a dosis supresiva de TSH
Anticonvulsivantes
Anticoagulantes
Antiandrógenos
Análogos de GnRH
Enfermedad neoplásica
Mieloma multiple
Leucemias
Linfomas
Mastocitosis
Anomalías genéticas
Osteogénesis imperfecta
Síndrome de Ehrles Danlos
Homocistinuria
Porfiria eritrocítica congénita
Talasemia
Enfermedad hepática
Cirrosis biliar primaria
Hepatitis crónica
Inmovilización prolongada
PATOGENIA
Para comprender la patogenia de esta enfermedad es importante recordar ciertos
datos estructurales y fisiológicos del tejido óseo. En el adulto, el tejido óseo presen-
ta estructuras arquitectónicas diferentes: el hueso cortical o compacto y el hueso
trabecular o esponjoso. Los huesos presentan una cubierta cortical que posee una
superficie externa periosteal, y una superficie interna endosteal, que encierra al
hueso trabecular y a la médula ósea.
El tejido óseo comprende una matriz orgánica, una fase mineral y las células
óseas.
33
Osteoporosis
La matriz ósea está integrada principalmente por fibras de colágeno tipo 1; éstas
son moléculas que se disponen formando una triple hélice con dos cadenas a1 y
una cadena a2 producto de la síntesis osteoblástica, al igual que la osteocalcina,
osteonectina, osteopontina, glucoproteínas y proteinglicanos.
La fase mineral del hueso la forman los cristales de hidroxiapatita, compuesto de

calcio, fósforo y carbonato.
Las células óseas poseen características morfológicas y funcionales claramente

diferenciadas.
Los osteoblastos son células mononucleadas que presentan un sistema retículo

endoplasmático fuertemente desarrollado, al igual que su aparato de Golgi, dado
que ésta es la célula responsable de la síntesis de colágeno óseo, así como de las
proteínas no colágenas y de muchos de los factores locales que regulan la
homeostasis ósea. Los osteoblastos derivan de la stem-cell (células progenitoras)
fibroblástica y se encuentran recubriendo las superficies óseas en estado de
reposo hasta que se diferencian para llevar a cabo su tarea sintética.
Los osteocitos provienen de los osteoblastos que se diferencian al quedar atrapa-

dos en la matriz ósea. Estas células presentan sus organelas menos desarrolladas
pero tienen la capacidad de sintetizar tanto matriz como factores locales. Los
osteocitos poseen finas y largas prolongaciones que los interconectan entre sí y
con las células que recubren las superficies óseas (lining cells) a través de los
canalículos óseos.
Los osteoclastos son células multinucleadas responsables de la reabsorción ósea.

Su función específica es la de degradar hueso en pequeños sectores al adherirse
firmemente al tejido óseo mineralizado, formando un ectolisosoma donde vierten
en forma activa ácidos y enzimas lisosomales a través de su ribete en cepillo. Estas
células derivan de las stem-cells hematopoyéticas y comparten sus precursores
con los monocitos y macrófagos.
A lo largo de la vida el esqueleto atraviesa por diferentes momentos evolutivos: un

primer período de formación y crecimiento que se desarrolla desde la vida embrio-
naria hasta que se alcanza la talla final, caracterizado por una continua ganancia
de masa ósea; luego le sucede un segundo período de modelación ósea que tiene
lugar desde la adquisición de la talla final hasta el fin de la tercera década. En es-
te período los huesos aumentan su diámetro a expensas de la expansión periósti-
ca y el agrandamiento de la cavidad medular. El balance óseo es positivo y es en
él donde se alcanza el pico de masa ósea. Por último, el tercer período es el de re-
modelación ósea. Este se caracteriza por una actividad de reabsorción y formación
ósea compensatoria, con un balance óseo igual a cero, a menos que por diferen-
tes razones -entre las que se encuentran las causas previamente mencionadas de
Osteoporosis- el balance sea negativo, ya sea porque la actividad reabsortiva au-
mentada exceda la formativa, o bien por una actividad reabsortiva normal que no
34
pueda ser compensada por una formación disminuida.
En el esqueleto maduro el tejido óseo se recambia permanentemente, y los pasos

involucrados en este recambio han sido bien caracterizados. Estos comprenden: la
activación, la reabsorción, el acoplamiento y la mineralización. Esta secuencia se
presenta tanto en la superficie del hueso trabecular como en la profundidad del
3
hueso cortical, involucra una serie de eventos celulares y forma la llamada "unidad
estructural ósea".
La activación es el primer paso del recambio óseo y consiste en la atracción de los

osteoclastos hacia un sitio específico, focal, de la superficie previamente en reposo
de una trabécula o de la cortical. La frecuencia de activación determinará el número
de nuevos sitios de remodelación presentes en el tejido óseo en un momento dado.
Esta frecuencia es regulada por diferentes factores sistémicos y locales.
La reabsorción es la fase en la cual los osteoclastos, que se hallan estrechamente

adheridos formando un espacio sellado por moléculas de adhesión como la vitro-
nectina, reabsorben hueso conformando una cavidad. Ésta se produce merced a la
actividad secretora del osteoclasto; a través de su ribete en cepillo se liberan hidro-
geniones en forma activa por medio de una bomba de protones que crea un medio
ácido, el cual disuelve el mineral óseo; por otra parte, enzimas líticas como colage-
nasas y otras peptidasas degradan la matriz ósea. Luego de finalizada la excava-
ción de la laguna, los osteoclastos son reemplazados por células mononucleadas,
las cuales liberan de detritus la cavidad.
Luego de completada la fase de reabsorción sobreviene la fase denominada de

acoplamiento, en la cual lo osteoblastos son atraídos hacia la cavidad erosionada
donde sintetizarán la matriz osteoide que en condiciones normales logrará rellenarla. El
osteoide formado es posteriormente mineralizado. Una vez completada la fase de min-
eralización la unidad estructural ósea entra nuevamente en su fase de reposo.
En la regulación de este proceso intervienen muchas hormonas y citoquinas. En los
últimos años se ha destacado el papel importante que tienen los osteoblastos en la for-
mación y activación de los osteoclastos. La mayor parte de las hormonas y citoquinas
actúan a través de receptores ubicados en los osteoblastos (PTH, PTH rp, 1-25.Vit. D).
Prostaglandina E (PGE), Factor de Necrosis Tumoral, (TNF). Ambos compuestos

son necesarios para que los osteoclastos ejerzan su acción reabsortiva en cultivos
de osteoblastos o sus precursores. También es vital una estrecha interacción célu-
la-célula para que tenga lugar la proliferación, diferenciación y activación de las cé-
lulas del linaje osteoclástico.
Se ha demostrado la presencia de un factor en las membranas de las células de la

estirpe osteoblástica y que también es producido por células del estroma, condroci-
tos, células endoteliales, células mesenquimáticas del periostio, osteoclastos y linfo-
citos T, cuya acción es estimular la diferenciación, sobrevida y fusión de células pre-
cursoras de osteoclastos, activar los osteoclastos maduros e inhibir su apoptosis.
35
Osteoporosis
Este factor denominado RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor-kB Ligand)

cumple todos esos pasos en presencia de cantidades permisivas del factor estimu-
lador de colonias de macrófagos (M-CSF).
Los efectos del RANKL están mediados por su unión a un receptor altamente
específico, el RANK (Receptor Activator of Nuclear factor-kB), al cual activan. Se
trata de una proteína transmembrana expresada por osteoclastos, linfocitos T y B,
células dendríticas y fibroblastos, miembro de la superfamilia de receptores de
TNF. La unión del RANK con su ligando RANKL induce la activación de una cas-
cada de eventos intracelulares (interacción con TRAFs, activación del NF-k B, el c-
fos, estimulación de la proteinquinasa JNK, etc.), que llevan a la diferenciación y
activación de los osteoclastos.
La osteoprotegerina (OPG) es un factor inhibidor de la osteoclastogénesis también

miembro de la familia de receptores del TNF que funciona como un factor soluble
segregado por los osteoblastos. Actúa como un receptor "señuelo", uniéndose al
RANKL y neutralizándolo, ya que lo ocupa e impide su unión con el RANK. “In vi-
tro”, inhibe la diferenciación, sobrevida y fusión de células precursoras de osteo-
clastos, bloquea la activación de osteoclastos maduros, e induce su apoptosis. “In
vivo”, su sobre-expresión en ratones transgénicos se asocia con Osteopetrosis gra-
ve, pero sin anomalías inmunes asociadas. Ratones deficientes en OPG tienen os-
teoporosis precoz, con fracturas múltiples y deformidades de la columna vertebral,
debidas al aumento de la actividad osteoclástica. En ratones normales su adminis-
tración por vía parenteral aumentó la masa ósea y previno la osteopenia postcas-
tración.
Se ha demostrado la presencia de OPG en la circulación en adultos humanos y se

están efectuando estudios clínicos para poder incorporarla al arsenal terapéutico
de la Osteoporosis.
CUADRO CLÍNICO
Esta patología, conocida como "la epidemia silenciosa", puede cursar en forma
totalmente asintomática. Cuando se produce la complicación más frecuente, la
fractura, los síntomas y signos están vinculados a la fractura ocurrida.
Las fracturas más frecuentes son las de muñeca, cuerpos vertebrales y cuello
femoral. El síntoma agudo presente es el dolor que sigue a la fractura y la limitación
de la motilidad.
Todas las fracturas vertebrales se asocian a disminución de la talla: en la columna

dorsal se observa una cifosis progresiva y en la columna lumbar una rectificación
de la lordosis fisiológica. Hay una pérdida gradual de la forma de la cintura, el ab-
domen protruye y en casos severos la parrilla costal entra en contacto con la pel-
vis. Estas alteraciones anatómicas progresivas se acompañan de síntomas. La pér-
36
dida de estatura ocasiona la contractura sostenida de la musculatura paraespinal,
lo que ocasiona dolor por la intensa fatiga muscular. Este dolor empeora al perma-
necer la paciente de pie por largos períodos y se alivia con la deambulación. Al pro-
ducirse una fractura vertebral se produce un espasmo de los músculos paraespi-
nales que inmovilizan la región; el espasmo se revierte con el tiempo.
3
La fractura osteoporótica más severa es la de cuello femoral. Se presenta con gran
dolor e impotencia funcional y requiere reparación quirúrgica. Estas fracturan aso-
cian una gran morbi-mortalidad. Una gran proporción de los pacientes no puede
reiniciar sus tareas cotidianas y algunos se tornan dependientes.
FACTORES DE RIESGO
Cuando se estudia a un paciente para descartar Osteoporosis es necesario cono-
cer ciertos factores de riesgo que han sido ampliamente estudiados. El conocimien-
to de dichos factores juntamente con el de las enfermedades y medicamentos que
causan Osteoporosis secundaria, es importante poseerlo en el momento que se
efectúan el interrogatorio y el exámen físico al paciente. Los factores de riesgo más
importantes se enumeran el la Tabla 3.
Tabla 3
FACTORES DE RIESGO
Antecedentes de fractura en familiares de primer grado

Historia personal de fracturas
Menopausia precoz o quirúrgica
Carencia de estrógenos en la premenopausia
Enfermedades asociadas
Ingesta de corticoides u otras drogas
Delgadez (IMC < 20)
Tabaquismo ( > de 10 cigarrillos diarios )
DIAGNÓSTICO
El componente más importante en el diagnóstico de Osteoporosis es la evaluación

de la masa ósea que se puede efectuar de una manera directa por intermedio del
diagnóstico por imágenes o de una manera indirecta, evaluando el turnover
(recambio) óseo con la colaboración del Laboratorio.
37
Osteoporosis
DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES
La radiología convencional sólo muestra alteraciones cuando se ha perdido el 30%

de la masa ósea. Es de utilidad cuando se quiere verificar la altura vertebral para
comprobar la presencia de acuñamiento, vértebras bicóncavas o aplastamiento.
Las zonas habitualmente afectadas son la columna dorsal y la lumbar. Se conside-
ra que una vértebra es patológica cuando hay una diferencia de la altura vertebral
mayor del 20% entre la parte anterior o posterior o media y posterior. Es importan-
te efectuar esta medición antes de comenzar una terapéutica determinada para po-
der valorar la efectividad del tratamiento.
La densitometría ósea es la metodología de elección para medir la masa ósea por

su alta precisión, exposición mínima a la radiación, posibilidad de medir virtual-
mente todos los sitios esqueléticos y asimismo para el seguimiento de pacientes
con evaluaciones sucesivas.
Los equipos para medir densidad mineral ósea (DMO) se clasifican según las téc-
nicas que utilizan o según la región del esqueleto que puedan evaluar.
La absorciometría dual que utiliza como fuente de radiación a los rayos X es el más
utilizado actualmente para efectuar densitometría ósea. La medición de la cantidad
de mineral óseo en el tejido atravesado por el haz colimado se deriva de su ate-
nuación a través del hueso más el tejido blando comparada con la atenuación a tra-
vés del tejido blando solamente. El valor obtenido es proporcional al contenido mi-
neral óseo (CMO) del segmento rastreado. El valor puede ser dividido por el ancho
del hueso (g/cm), o el área rastreada (g/cm2).
Todas estas mediciones se refieren habitualmente como densidad mineral ósea

(DMO). Dado que la frecuencia de ocurrencia de fracturas osteoporóticas en vérte-
bras y en cuello femoral es la más incapacitante, son estos los sitios fundamenta-
les de determinación de la masa ósea. Se mide columna anteroposterior (columna
AP) y en fémur se puede medir cuello femoral, trocánter o fémur proximal total: se
debe elegir para el diagnóstico la zona de menor valor excluyendo el triángulo de
Ward. Como varios trabajos han demostrado diferencias en la densidad mineral de
ambos fémures mayores del 10% se recomienda incluir ambos fémures proxima-
les en la evaluación inicial. Tanto para el seguimiento como para el diagnóstico se
debe usar el fémur de menor valor. La columna lumbar en pacientes añosos pue-
de presentar ciertos artefactos como escoliosis y osteofitos que alteran la medición.
La proyección lateral no muestra en la mayoría de los estudios una mayor discrimi-
nación diagnóstica debido a su menor reproducibilidad. Se recomienda medir el an-
tebrazo no dominante cuando la columna AP y el fémur no puedan medirse o inter-
pretarse en pacientes muy obesos o con Hiperparatiroidismo.
La tomografía computada cuantitativa es otro de los métodos para medir masa

ósea. La imagen obtenida puede cuantificarse para dar una medición volumétrica
de la densidad mineral ósea (g/cm3). Puede discriminar mejor entre hueso
38
trabecular y cortical, siendo la fuente de error más importante la grasa dentro de la
médula ósea. La dosis de radiación es mayor que la de las técnicas absorciométri-
cas. Las zonas más estudiadas son la columna (QCT axial) o antebrazo (pQCT).
El ultrasonido es otro método para valorar masa ósea. Se determinan la velocidad

del sonido (SOS), la atenuación del sonido (BUA), y un índice de rigidez que es la
3
combinación de los dos parámetros anteriores. Se discute si este método sólo per-
mite medir la mineralización del hueso o también evaluar de cierta forma la microar-
quitectura o las propiedades biomecánicas del hueso. Las zonas habitualmente
exploradas por este método son la tibia y el calcáneo.
Se recomienda efectuar una densitometría en mujeres mayores de 65 años, en mu-

jeres menores de 65 años con la presencia de 1 o más factores de riesgo, adultos
con una fractura por fragilidad o con enfermedades asociadas a baja masa ósea o
pérdida ósea y a hombres mayores de 70 años.
También debe efectuarse el estudio en todo paciente que debe ser tratado o en
aquellos en tratamiento para monitorear resultados.
Hay numerosos trabajos científicos que demuestran la presencia de Osteopenia

y/u Osteoporosis en pacientes que no tienen factores de riesgo.
VALORACION BIOQUÍMICA
Los índices bioquímicos proporcionan una valoración integral de la actividad de la

enfermedad, como asimismo permiten evaluar más rápidamente la respuesta tera-
péutica a distintos tratamientos.
En la Osteoporosis no complicada los parámetros clásicamente evaluados como el

calcio plasmático y urinario, el fósforo plasmático, la fosfatasa alcalina total, y el
magnesio sérico se encuentran dentro de parámetros normales.
Se han desarrollado índices más específicos del metabolismo esquelético

(Tabla 4).
39
Osteoporosis
Tabla 4
MARCADORES DE FORMACIÓN ÓSEA
Fosfatasa alcalina ósea

Osteocalcina
Propéptido Colágeno tipo 1
MARCADORES DE REABSORCIÓN ÓSEA
Piridinolina Urinaria
Deoxipiridinolina Urinaria
N-Telopéptido Urinario
C-Telopéptido Urinario
Hidroxiprolina Urinaria
Fosfatasa Ácida Tartrato Resistente
C-Telopéptido Sérico
Estos marcadores proveen información acerca de la tasa del turnover óseo y prin-
cipalmente reflejan la frecuencia de activación de las unidades de remodelación. La
tasa de formación y degradación de la matriz ósea puede ser estudiada midiendo
la actividad enzimática de las células que forman o reabsorben hueso, como podría
ser la fosfatasa alcalina o la fosfata ácida tartrato resistente o bien valorando los
componentes de la matriz ósea y los productos de las células óseas liberados en
la circulación durante la formación o la reabsorción.
La fosfatasa alcalina ósea es una enzima localizada en la membrana del osteoblas-

to que se libera a la circulación. La osteocalcina es una pequeña proteína no coláge-
na que es específica del tejido óseo y la dentina que es sintetizada por el osteoblas-
to, incorporada a la matiz extracelular del hueso. Ambos marcadores son los más es-
pecíficos para valorar formación ósea y los más utilizados en la practica diaria.
La hidroxiprolina urinaria ha sido el marcador de reabsorción ósea más utilizado.

Representa el 13% de los aminoácidos contenido en la molécula de colágeno, re-
sidiendo la mitad del colágeno humano en el hueso. Como consecuencia de su ori-
gen y por su activo metabolismo hepático, la excreción de hidroxiprolina está po-
bremente correlacionada con la reabsorción ósea estudiada por histomorfometría
ósea o por estudios cinéticos.
La piridinolina y la deoxipiridinolina urinaria junto con los N-telopéptidos son los

marcadores más específicos del turnover óseo, no son metabolizados “in vivo” pre-
viamente a su excreción urinaria y no son absorbidos por vía intestinal. Tienen bue-
na correlación con los estudios cinéticos del calcio y con la histomorfometría ósea.
40
Un interrogatorio completo y el examen físico orientarán al profesional a solicitar
estudios de laboratorio general y otros más específicos para efectuar el diagnósti-
co diferencial con otras enfermedades sistémicas que puedan afectar al hueso. El
dosaje de 25-hidroxivitamina D sérica y de PTH se puede solicitar para efectuar el
diagnóstico diferencial entre Osteoporosis Primaria y Secundaria.
3
PREVENCIÓN
Existen medidas generales de prevención que se basan fundamentalmente en

revertir los factores de riesgo que sean modificables. Los más importantes son los
siguientes:
Actividad física
Los programas de ejercicio son útiles en el manejo de la Osteoporosis establecida,
aunque se discute su efecto en términos de ganancia de masa ósea. Se recomien-
da efectuar actividad física como por Ej. gimnasia aeróbica, caminatas con distan-
cias no menores a 20 cuadras por día, comenzando con trechos cortos e incre-
mentando las distancias periódicamente. Los más recomendados son los ejercicios
de resistencia progresivos, que fortalecen los músculos extensores de la espalda.
Ingesta láctea
Se recomienda un aporte diario de calcio de aproximadamente 1g. Esto se logra
fundamentalmente con productos lácteos, algunos de los cuales están suplemen-
tados con calcio. En caso de intolerancia a los mismos se pueden utilizar suple-
mentos farmacéuticos cuya dosis y periodicidad deben ser indicadas.
Es importante también asegurar un buen aporte proteico.
Exposición al sol
Una de las fuentes más importantes de Vitamina D es la piel, por la exposición a
los rayos ultravioletas. El tiempo y horario de exposición varían según la época
del año.
En personas mayores que habitualmente se exponen menos al sol es necesario

dar suplementos de Vitamina D. Es aconsejable efectuar previamente un dosaje de
25 -Vitamina D. Hoy se recomienda tener valores mayores a 30ng/ml.
Tabaco
Numerosos trabajos científicos han demostrado un efecto deletéreo del tabaco
sobre el hueso, por lo que se recomienda evitarlo.
Prevención de caídas
Se conoce el efecto perjudicial que tiene sobre la estabilidad la presencia de enfer-
medades neurológicas, defectos visuales, artropatías y la utilización de sedantes
que pueden afectar la coordinación neuromuscular o alterar los reflejos. Es nece-
41
Osteoporosis
sario identificar esos factores y disminuir la dosis de dichos sedantes. Es necesa-

rio tomar recaudos en la casa, instalar agarraderas en baños y pasamanos en las
escaleras, eliminar alfombras y mejorar la iluminación.
TRATAMIENTO
La terapéutica ideal en la Osteoporosis sería aquella que incremente la masa ósea

a un nivel por encima del nivel de fractura, restaurando la microarquitectura ósea
sin modificar la calidad del tejido óseo.
Se han identificado factores de riesgo vinculados con un aumento en la incidencia

de fracturas. Cuatro de esos factores tienen capacidad predictiva independiente, se
aplican a la población general y a los distintos tipos de fracturas. Estos son la
DMO, edad, antecedentes personales de fractura y antecedentes de fractura de ca-
dera en familiares de primer grado.
Se recomienda iniciar tratamiento a:

• Mujeres postmenopáusicas con una fractura osteoporótica previa.
• Mujeres postmenopáusicas sin fractura previa, con uno o más factores de riesgo
(además de la Menopausia), y que tengan un T-score de DMO menor ó igual a -2
por DXA de una región esquelética axial (columna o cadera).
• Mujeres postmenopáusicas sin fractura previa, sin factores de riesgo, y que ten-
gan un T-score de DMO menor o igual a -2,5 por DXA de una región esquelética
axial.
• Mujeres premenopáusicas y varones con Osteoporosis.
• Pacientes que reciben corticoideoterapia crónica. La administración de 5 mg dia-
rios de prednisona (o equivalente) por más de 3 meses amerita una densitometría.
Estos pacientes deben recibir intervención terapéutica antiosteoporótica con valo-
res más altos de DMO que aquéllos con Osteoporosis postmenopáusica. Se reco-
mienda iniciar tratamiento con un T menor o igual a -1,5.
• En ancianos, algunos expertos aconsejan iniciar tratamiento con Z-score inferior
a -1,5.
OPCIONES FARMACOLÓGICAS
Terapia Hormona de Reemplazo

Se debe considerar como primera línea de tratamiento en la Osteoporosis postme-
nopaúsica en las siguientes indicaciones:
Síndrome climatérico
Atrofia genitourinaria
Intolerancia digestiva a los bifosfonatos
Menopausia temprana espontánea o quirúrgica
42
La terapia hormonal de reemplazo (THR) previene la fase precoz de la pérdida
ósea, aumenta la masa ósea en la Osteoporosis establecida y disminuye la inci-
dencia de fracturas. Se puede utilizar la vía oral administrando estrógenos conju-
gados o valeraniato de estradiol o bien la vía transdérmica (parches o gel), asocia-
dos a progestágenos en la mujer no histerectomizada para disminuir el riesgo de
Cáncer de endometrio.
3
Bifosfonatos
Los bifosfonatos, especialmente alendronato y risedronato son la primera línea en
el tratamiento de la Osteoporosis sobre todo si tienen fractura prexistente. La ad-
ministración diaria por más de 5 años ha disminuido el riesgo de fracturas en mu-
jeres postmenopáusicas.
Su absorción intestinal es pobre, tiene una vida media corta y aproximadamente la

mitad de la dosis administrada se concentra en el esqueleto en la superficie del
hueso. La capacidad del esqueleto de retener los bifosfonatos es grande y lo no re-
tenido es excretado de manera inalterada por la orina.
En la superficie ósea los bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea y los datos de

que se dispone hasta ahora demuestran que la supresión del turnover óseo no es
progresiva, sino que una vez alcanzado un plateau que es dosis dependiente se
mantiene.
En biopsias óseas efectuadas a pacientes tratadas con alendronato de 5 a 10 años

y con risedronato por 5 años se ha demostrado que la frecuencia de activación es
similar a la observada en mujeres premenopáusicas.
Con el objeto de mejorar su efectividad y la adherencia a largo plazo y disminuir las

potenciales complicaciones gastrointestinales que pueden estar asociadas al uso
diario, se han desarrollado regímenes de administración 1 vez por semana (alen-
dronato 70 mg, risedronato 35mg).
El pamidronato, uno de los primeros utilizados en el tratamiento de la Osteoporo-

sis, ha demostrado ser de gran eficacia administrado por vía parenteral (30 mg) ca-
da 3 meses en los pacientes con intolerancia digestiva.
Asimismo se han desarrollado nuevos bifosfonatos, como el ibandronato adminis-

trado por vía parenteral cada 3 meses o por vía oral 1 vez por mes y el zoledrona-
to, por vía parenteral, 1 vez por año.
En la actualidad se discute la conveniencia o no de continuar la administración de

bifosfonatos por un plazo mayor a 10 años, dado que la persistencia de la disminu-
ción del turnover óseo y el aumento de la densidad mineral ósea no garantiza efi-
cacia antifractura.
43
Osteoporosis
Calcitonina
La calcitonina, además de su acción inhibitoria sobre la reabsorción ósea, tiene una
acción analgésica muy importante, siendo la respuesta a su acción mayor en las
Osteoporosis de recambio rápido. Inhibe la actividad osteoclástica pudiendo admi-
nistrarse por vía parenteral o nasal.
Un estudio, el PROOF, ha demostrado que la calcitonina de salmón por vía nasal

en dosis de 200 UI disminuye significativamente la incidencia de fracturas.
Moduladores selectivos del receptor estrogénico

El raloxifeno ha demostrado ser efectivo en la prevención de fracturas vertebrales
en mujeres postmenopáusicas. No ha demostrado ser efectivo en la prevención de
fracturas no vertebrales. En dosis de 60 mg diarios redujo en un 30% el riesgo de
fracturas vertebrales en pacientes con fractura vertebral previa y en un 55% en los
que no la tenían.
Flúor
De las drogas que estimulan la formación ósea, el flúor es el que se ha utilizado
con mayor frecuencia. Se puede utilizar como fluoruro de sodio o como monofluro-
fosfato en dosis que no superen los 15 mg diarios, debiendo ser administrado con
un suplemento de calcio, siendo conveniente efectuar determinaciones de fluore-
mia para ajustar la dosis.
La administración de dosis elevadas ha demostrado incrementar la densidad mine-

ral ósea en columna pero no disminuir la tasa de fractura. Un 20% de los pacien-
tes presentan intolerancia gástrica a esta medicación.
PTH recombinante
La PTH 1-34 ha demostrado ser eficaz en la prevención, tanto de las fracturas verte-
brales como no vertebrales en mujeres postmenopáusicas con Osteoporosis seve-
ra. En dosis de 20 µg diarios reduce el riesgo de fracturas vertebrales en un 65% y
el de no vertebrales en un 53% en pacientes osteoporóticos luego de 18 meses de
tratamiento.
Calcio y Vitamina D
La administración de calcio y Vitamina D es una terapia adyuvante esencial para el
tratamiento de la Osteoporosis. En algunos estudios con poblaciones añosas se ha
encontrado una significativa reducción de fracturas no vertebrales y de cadera tra-
tadas con calcio y vitamina D.
Existen en la actualidad varias preparaciones farmacológicas de calcio disponibles,

siendo la de mejor biodisponibilidad la que incluye el carbonato y el citrato de cal-
cio. Los efectos colaterales más comunes son distensión abdominal, flatulencia y
constipación.
44
En los pacientes que toman concomitantemente Vitamina D en cantidades farma-
cológicas se debe controlar periódicamente los valores de calcio urinario.
El efecto más importante de la Vitamina D es incrementar la absorción intestinal de

calcio, aumentar el calcio sérico y disminuir los niveles de PTH, motivo por el cual
ha sido utilizada con éxito en los ancianos, en quienes la absorción intestinal de
3
calcio está disminuida, con la consiguiente hipocalcemia e incremento en los nive-
les de PTH. En mujeres postmenopáusicas y varones la dosis diaria recomendada
de Vitamina D es de 800 UI, preferentemente como Vitamina D3 (colecalciferol).
45
Osteoporosis
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47
4
RAQUITISMO Y OSTEOMALACIA
León Schurman
DEFINICIÓN
El Raquitismo es un desorden de la mineralización de la matriz ósea u osteoide en

el esqueleto en crecimiento que involucra tanto el cartílago de crecimiento o cartíla-
go epifisario como el hueso trabecular y cortical de reciente formación. La
Osteomalacia es también un defecto en la mineralización de la matriz ósea, pero
ocurre después del cese de crecimiento e involucra solamente el hueso y no el
platillo epifisario.
ETIOLOGÍA
RAQUITISMO NUTRICIONAL
-Por déficit de vitamina D

-Por déficit de calcio
-Por déficit de fósforo
INDUCIDO POR DROGAS
RAQUITISMO VITAMINA D DEPENDIENTE
-Tipo I
-Tipo II
RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO VITAMINA D DEPENDIENTE
OSTEOMALACIA TUMORAL
SÍNDROME DE FANCONI
HIPOFOSFATASIA
1.-RAQUITISMO NUTRICIONAL POR DÉFICIT DE VITAMINA D
Las restricciones dietarias, el Síndrome de Mala Absorción, especialmente el aso-

ciado a la enteropatía por gluten, la baja exposición a la luz solar en latitudes ex-
tremas, el uso excesivo de pantallas solares, los ancianos con baja producción dér-
mica de 7 dehidrocolecalciferol y los pacientes institucionalizados, son los orígenes
de esta afección (Figura 1).
48
4
Figura 1
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DE LABORATORIO
Las manifestaciones clínicas del Raquitismo incluyen hipotonía, debilidad muscu-

lar y en casos severos, tetania. Cuando el niño ya deambula, la sobrecarga del pe-
so corporal sobre el esqueleto produce deformidades en los huesos largos como
ser ensanchamiento de los platillos de crecimiento, huesos curvos como genu va-
ro, genu valgo y ensanchamiento del canal del parto. A nivel torácico también se
puede observar la prominencia de las articulaciones costocondrales, llamada "ro-
sario raquítico", así como la incurvación de las costillas inferiores. Ocasionalmen-
te, se puede observar un "tórax de pollo" en respuesta a la fuerza ejercida por el
diafragma y los músculos intercostales. Las deformidades de la espalda como la ci-
fosis y la lordosis, así como los miembros incurvados pueden contribuir a una mar-
cha oscilante. Se describe también una frecuencia incrementada de fracturas. Las
anormalidades del cráneo, especialmente en los niños más pequeños, se presen-
tan como el cráneo tabes con aplanamiento parietal y prominencia frontal. La erup-
ción de la dentición permanente puede estar demorada y pueden ocurrir defectos
del esmalte.
49
Raquitismo y osteomalacia
El dolor óseo difuso es la manifestación más común de la Osteomalacia, aunque

hay alguna tendencia para la localización del dolor en el área de la cadera.
Los hallazgos bioquímicos incluyen calcemia normal o baja, fosfatemia baja, fosfa-
tasa alcalina elevada, reabsorción tubular de fósforo disminuida, marcadores de
recambio óseo elevados, PTH elevada cuando hay hipocalcemia y 25-Vitamina D
disminuida.
RADIOLOGÍA
Las imágenes clásicas del Raquitismo predominan en la zona de los cartílagos ma-
tafisiarios de los huesos largos. El signo más precoz es la pérdida de la demarca-
ción clara entre el cartílago de crecimiento y la metáfisis con pérdida de la zona
provisional de calcificación.
En los niños las características más comunes son la falta de calcificación de la me-
táfisis, ensanchamiento de los cartílagos de crecimiento con la clásica imagen de-
flecada en copa de champagne, retraso en la calcificación de las epífisis, diáfisis
con corteza adelgazada, escasa trabeculación, deformación de los huesos largos
(genu varo y valgo, coxa vara, tibias en sable).
En adultos se presentan las pseudofracturas o líneas de Looser localizadas en los

bordes cóncavos de la diáfisis de los huesos largos y en general son simétricas.
Son microfracturas lineales reparadas con callos mal calcificados, disminución del
grosor de la cortical, escasa trabeculación y deformaciones como cifosis y altera-
ciones pelvianas.
El examen anátomo-patológico revela aumento del volumen del tejido osteoide con
disminución en la mineralización del osteoide y aumento en la actividad osteoclás-
tica dependiente del grado de Hiperparatiroidismo.
TRATAMIENTO
Vitamina D (ergocalciferol) 5.000 a 15.000 UI día por 1 a 2 meses o 600.000 UI IM

Calcio 800 a 1000 mg diarios.
Los niveles de 25 Vit. D, Ca, P y PTH se corrigen en 2 a 3 semanas. La fosfatasa

alcalina puede permanecer elevada por más tiempo.
Radiológicamente un signo temprano de curación es la aparición de una zona pro-

visional esclerótica bien demarcada de calcificación en el límite entre la metáfisis y
el cartílago de crecimiento.
50
2.-RAQUITISMO POR DÉFICIT DIETARIO DE CALCIO
Se relaciona con muy baja ingesta de calcio y alto contenido de oxalatos y fitatos
en la dieta. Clínicamente se parecen al raquitismo por déficit de Vitamina D, pero
la edad de aparición es a edades más avanzadas (4 a 8 años).
El laboratorio es similar pero con niveles normales de 25 Vitamina D.
4
El tratamiento se basa en suplementos de calcio de 1000 mg día por 6 meses.
3.-RAQUITISMO POR DÉFICIT DE FOSFATO
Es una causa poco común de Raquitismo u Osteomalacia. Puede aparecer en

niños con muy bajo peso al nacer (< de 1.000 g), durante prolongada nutrición
parenteral, y en pacientes que ingieren antiácidos por períodos prolongados.
Pueden cursar con grados leves de hipomineralización hasta severos cuadros de
Raquitismo.
El laboratorio muestra valores de fosfatemia y fosfaturia muy bajos, fosfatasa alcali-
na muy elevada e hipercalciuria.
El tratamiento consiste en proveer leches maternizadas fortificadas, asegurar un
aporte de 200 UI /kg/día de Vitamina D. En los casos de administración parenteral
proveer adecuados niveles de Calcio y Fósforo en las soluciones intravenosas.
4.-RAQUITISMO U OSTEOMALACIA INDUCIDOS POR DROGAS
Drogas que inducen hipocalcemia

-Inhibidores de la formación o absorción intestinal de Vitamina D
Colestiramina
Pantallas solares
-Catabolismo aumentado de la vitamina D
Anticonvulsivantes (fenobarbital, carbamacepina, difenilhidantoina)
Drogas que inducen hipofosfatemia

-Inhibidores de la absorción intestinal de fosfato
Antiácidos que contienen aluminio
-Inhibición de la reabsorción tubular de fósforo
Cadmio, fosfamida
Drogas que impiden directamente la mineralización

-Aluminio parenteral
-Flúor
-Etidronato
51
5.-RAQUITISMO VITAMINA D DEPENDIENTE TIPO I
Es una patología genética con herencia autonómica recesiva, cromosoma 12q13,

se cree que involucra a la enzima 1α hidroxilasa-25 (OH)-D. Se manifiesta antes
de los 2 años y remite con dosis altas de ergocalciferol o con dosis fisiológicas
de 1-25 (HO)2-D3. Los hallazgos del laboratorio son hipocalcemia, 25 (OH) normal
o baja, 1-25 (OH)2-D3 indetectable e Hiperparatiroidismo.
El tratamiento es 1-25-(OH)2 D3 en dosis de 0.25 a 1 µg diario
6.-RAQUITISMO VITAMINA D DEPENDIENTE TIPO II
Es una patología autonómica recesiva relacionada con el receptor de Vitamina D

(VDR).
En general se expresa antes de los 2 años aunque hay formas de comienzo tardío
que son leves. Cursa con Raquitismo u Osteomalacia de diferentes grados de se-
veridad. En 2/3 de los casos presentan alopecia que es un marcador de formas clí-
nicas severas y de pobre respuesta al tratamiento. No presenta deficiencia de Vi-
tamina D plasmática sino muy altos niveles de 1-25-(OH)2 D3 y 25 (OH) normal e
Hipocalcemia, Hipofosfatemia e Hiperparatiroidimo secundario.
Con respecto a la patogenia en sí, se produciría por: defectos de unión de la Vita-
mina D al receptor por disminución de los sitios de unión (10%), por disminución
de la afinidad de unión (20%), por deficiente localización nuclear y no se detectan
mutaciones en la región codificante del VDR. También se propone que habría alte-
raciones en el complejo de coactivadores necesarios para la transactivación del
complejo hormona-receptor. Se ha propuesto que habría una mutación en el domi-
nio de unión al ADN del VDR.
Con respecto al tratamiento se indica 1-25-(OH)2-Vitamina D3 30-60 µg diarios,

calcio hasta 3 g diarios manteniendo este esquema de 3 a 5 meses para minerali-
zar el osteoide.
7.-RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO VITAMINA D DEPENDIENTE
Es una patología congénita que se hereda ligada al X. Hay una mutación en el gen
(PHEX). Los niños cursan con un retardo en el crecimiento y deformidades en
miembros inferiores. En los adultos Osteomalacia y abscesos dentales son las ca-
racterísticas predominantes. En el laboratorio se encuentra hipofosfatemia, reab-
sorción tubular de fósforo disminuida, fosfatasa alcalina elevada, 1-25-(OH)2-Vita-
mina D3 normal o baja.
52
Hay pocos casos que se presentan como herencia autosómica dominante. El gen
donde se produce una mutación y causa este tipo de Raquitismo fue identificado
como FGF-23 y está localizado en el cromosoma 12p13. Las características clíni-
cas y de laboratorio no difieren del Raquitismo ligado al X.
El tratamiento consiste en fosfato en dosis de 1 a 3 g día, 20.000 a 75.000 UI día
de vitamina D o 30-70 µg día de 1-25 (OH)2-Vit. D3
4
8.-OSTEOMALACIA TUMORAL
Es un Síndrome Paraneoplásico que se caracteriza por la pérdida renal de fosfato.

Puede aparecer a cualquier edad presentándose en los niños como un Raquitismo
severo y en los adultos como Osteomalacia, con dolor muscular y óseo.
El laboratorio muestra hipofosfatemia, hiperfosfaturia, reabsorción de fosfato dismi-

nuida, 1-25-(OH)2-Vitamina D3 disminuida, hipocalcemia, PTH elevada y fosfatasa
alcalina elevada.
Tumores asociados: tumores mesenquimáticos la mayoría benignos, tumores de ti-

po Osteoblastoma, tumores de tipo fibroso osificante y fibroso no osificante. Son en
general pequeños y de crecimiento lento. Se lo ha localizad en fémur, tibia, mandí-
bula, región poplítea y región suprapatelar. Todos expresan el Factor de Crecimien-
to Fibroblástico 23 (FGF-23). Se ha detectado la presencia de receptores a soma-
tostatina en estos tumores lo que en algunas circunstancias facilita su localización.
Un factor circulante denominado fosfatonina liberado por el tumor sería el causan-
te de la disminución de la reabsorción tubular de fósforo.
El tratamiento es la resección tumoral.
9.-SÍNDROME DE FANCONI
El Síndrome de Falconi es un defecto generalizado en la capacidad de transporte

del tubo proximal renal que afecta la reabsorción de glucosa, fosfato y aminoáci-
dos.
Esos hallazgos son a menudo acompañados por acidosis metabólica secundaria a

la pérdida de bicarbonato. Los hallazgos de laboratorio incluyen: hipofosfatemia, hi-
perfosfaturia, hipobicarbonatemia, hipercarcobonaturia, calcemia normal, 25-Vita-
mina D y PTH normal. Los niños se presentan clínicamente con retardo de creci-
miento y Raquitismo. Los adultos Osteomalacia con dolor óseo, debilidad muscu-
lar proximal y fracturas espontáneas. Diversos desórdenes pueden jugar un rol en
su patogénesis aunque habitualmente existe una injuria metabólica o tóxica. La hi-
pofosfatemia y la hiperfosfaturia son los elementos más importantes como causan-
tes de la enfermedad ósea metabólica, aunque la acidosis puede causar la patolo-
gía ósea de una manera independiente.
53
El tratamiento de la Osteomalacia o el Raquitismo en el Síndrome de Fanconi se

basa sobre la causa de la enfermedad ósea. En general, el suplemento con fosfa-
to oral se administra en dosis entre 1 a 4 g. diariamente en 4 a 5 tomas, fraccio-
nadas, y en pacientes con deficiencia de vitamina D se administra la misma ó sus
análogos.
La terapia alcalina puede mejorar la acidosis renal tubular asociada a la Osteoma-

lacia. Se administra bicarbonato en forma oral en dosis de 10 a 20 mEq/kg/día.
10.-HIPOFOSFATASIA
La hipofosfatasia es un raro tipo hereditario de Raquitismo u Osteomalacia que

ocurre en todas las razas con una incidencia de 1/100.000 nacidos vivos. Se ca-
racteriza por una reducción generalizada en la actividad de la enzima fosfatasa al-
calina no específica de tejido. Cuatro tipos principales han sido reportados, depen-
diendo de la edad a la cual se manifiestan los trastornos esqueléticos: perinatal, in-
fantil, de la infancia más avanzada y del adulto. Las dos primeras poseen una
transmisión autosómica recesiva. La severidad de la expresión clínica es muy va-
riable, desde la muerte intraútero hasta las formas asintomáticas. La hipofosfatasia
perinatal se manifiesta durante la gestación, es una condición letal y el embarazo
puede complicarse con polihidramnios. La hipofosfatasia infantil se presenta clíni-
camente antes de los 6 meses de edad. Hay una inadecuada ganancia de peso,
hipotonía y fontanelas abiertas. La hipercalcemia puede ocasionar vomitos, Nefro-
calcinosis y en algunas circunstancias compromiso de la función renal. También
puede presentarse hipertelorismo leve y braquicefalea. La hipofosfatasia de la in-
fancia más avanzada varía marcadamente en la severidad clínica, se produce una
pérdida prematura de la primera dentición debido a una hipoplasia ó aplasia del ce-
mento dental. La hipofosfatasia del adulto habitualmente se presenta durante la
edad mediana, a menudo con fracturas de estrés recurrentes y dolorosas y pobre
consolidación a nivel metatarsiano.
La hipofosfatasia se diagnostica por los bajos niveles séricos de la actividad de fos-

fatasa alcalina (hipofosfatasemia). Los hallazgos radiológicos varían en magnitud
de acuerdo al momento de presentación de esta patología. En la hipofosfatasia pe-
rinatal se observa una marcada desmineralización ósea con cambios raquíticos se-
veros. La hipofosfatasia infantil causa cambios menos severos. La hipofosfatasia
de la infancia más avanzada causa característicamente "lenguas" de radiolucidez
que se proyectan al platillo de crecimiento raquítico. En la hipofosfatasia del adul-
to puede haber Osteopenia, Condrocalcinosis y pseudofracturas femoral proximal.
54
Con respecto al defecto genético, se han identificado más de 100 diferentes muta-
ciones en el gen TNSALP.
No existe tratamiento específico; los tratamientos tradicionales para el raquitismo o

la osteomalacia como la vitamina D o el suplemento mineral deben evitarse, ya que
pueden exacerbar cualquier predisposición a la hipercalcemia e hipercalciuria.
4
Se ha descripto mejoría en un paciente con la forma infantil luego del transplante
de médula ósea.
El diagnóstico prenatal se puede realizar usando combinadamente la ecografía se-

rial especialmente a nivel de las costillas y el cráneo, un ensayo de actividad de
fosfatasa alcalina en las células del líquido amniótico, y el estudio radiográfico del
feto a partir del segundo trimestre.
55
5
Bibliografía
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56
5
5
FISIOPATOLOGÍA DEL HIPER E
HIPOPARATIROIDISMO
Zulema Schaikis de Rubin
HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO (HPP)
INTRODUCCIÓN
El HPP es una enfermedad que se presenta como resultado de una hipersecreción

persistente de paratohormona (PTH) o de su secreción inadecuada para el nivel
del calcio circulante, por una o más glándulas paratiroides, en ausencia de causas
secundarias de aumento de la misma. El HPP es una de las dos causas más co-
munes de hipercalcemia, y debiera ser uno de los primeros diagnósticos diferen-
ciales a considerar. Conjuntamente con las enfermedades malignas constituye el
90% de todos los pacientes afectados de hipercalcemia.
Es una patología endocrina relativamente frecuente con una incidencia de 1 en

500 a 1 en 1.000 (1). Probablemente sólo la Diabetes y el Hipertiroidismo la supe-
ren en frecuencia dentro de las Endocrinopatías. La alta prevalencia en la actuali-
dad comenzó a partir de la década del 70, en la que se cuadruplicó la misma, a
raíz del dosaje automático de calcemias por el uso sistemático del autoanalizador.
Con esta metodología se diagnosticaron cada vez más HPP con escasa repercu-
sión clínica, e incluso asintomáticos. Recientemente, se describieron pacientes
con un estadio muy temprano de la enfermedad en la que sólo estaría aumentada
la PTH, con calcemias aún dentro de los valores normales.
El HPP puede aparecer a cualquier edad, pero es más frecuente en la 6ª década de

la vida. La relación mujer / hombre es 3 a 1. La mayoría de los pacientes son muje-
res posmenopáusicas. El hallazgo en niños, sugiere una base genética, pudiendo
ser un componente de los Síndromes de Adenomatosis Endocrina Múltiple: MEN ti-
po 1 ó 2 A (*). La enfermedad es causada por un Adenoma Paratiroideo Benigno
y Solitario en el 80% de los casos, siendo normales las tres paratiroides restantes.
Este adenoma está generalmente bordeado por el tejido paratiroideo normal de la
glándula afectada.
En aproximadamente un 15% de los casos existe una hiperplasia de las 4 parati-

roides. Esta puede ser esporádica o formar parte del MEN 1 o MEN 2 A. En me-
nos del 0,5% de los casos el HPP puede presentarse como Carcinoma Paratiroi-
deo. En estas circunstancias las hipercalcemias suelen ser muy severas y la ana-
tomía patológica revela mitosis, invasión vascular y de la cápsula y trabéculas fi-
brosas engrosadas, pero esto en ocasiones no es tan evidente o definitorio, sien-
do necesaria la aparición de invasión local o metástasis a distancia para confir-
mar el diagnóstico.
(*): Ver Fascículo V, Cap 4.
57
Fisiopatología del hiper e hipoparatiroidismo
FISIOPATOLOGÍA
La fisiopatología del HPP se relaciona con la pérdida del feed-back que ejerce nor-
malmente el nivel de calcio extracelular sobre la secreción de PTH. En práctica-
mente todas las otras causas de hipercalcemia, la PTH está suprimida. El por qué
de la pérdida de la sensibilidad normal de las células paratiroideas, no es comple-
tamente conocido y sería la causa principal en la producción de adenomas. En la
hiperplasia, el "set point" o umbral para el calcio en una determinada célula no es-
taría alterado, sino que habría un franco aumento del total de células paratiroideas
para producir la hipercalcemia.(1)
El exceso de PTH promueve un aumento de la resorción ósea y de la reabsorción

del calcio a nivel del túbulo distal del riñón, como asimismo una disminución de la
reabsorción del fósforo a nivel del túbulo proximal. También la PTH produce un au-
mento de la producción de 1-25-(OH)2-D3 por el túbulo renal proximal, con el con-
siguiente aumento de absorción de calcio y fósforo a nivel intestinal. Estas altera-
ciones generan hipercalcemia e hipofosfatemia y cuando la oferta de calcio a la
filtración glomerular está muy aumentada, el túbulo distal no consigue reabsorber
lo esperado y se produce hipercalciuria.
La etiología subyacente del HPP aún está investigándose, como asimismo las al-
teraciones a nivel de la biología molecular.(1-2)
El origen clonal de la mayoría de los adenomas sugiere un defecto a nivel del gen
que controla el crecimiento de la célula paratiroidea o la expresión de PTH. En al-
gunos pacientes se encontró una reacomodación del gen de la PTH ubicándose en
un sitio adyacente al PRAD-1 oncogén. Este tipo de reubicación podría ser el res-
ponsable de las alteraciones en el crecimiento de las células paratiroideas patoló-
gicas.
La sobreexpresión de la ciclina D1, una importante reguladora del ciclo celular, po-
dría tener un rol en la patogénesis de algunos adenomas esporádicos.
También se ha observado en algunos, la pérdida de una copia del gen supresor del
MEN 1, ubicado en el cromosoma 11, q13.(1)
Los genes estudiados por su rol en la patogénesis del HPP familiar son:
El mencionado gen del MEN 1 (codifica una proteína denominada menina, que ac-
túa como supresor tumoral), habiendo heredado el paciente una copia inactivada
de un progenitor afectado. El HPP se manifiesta casi en el 100% de los pacientes.(2)
El gen del MEN 2 A es el RET protooncogen, ubicado en el cromosoma 10. Una
mutación germinal en el codón 634 está altamente asociada a la manifestación del
HPP (20 a 30% de los pacientes). La proteína RET es una tirosinquinasa, que nor-
malmente traduce señales de crecimiento y diferenciación en tejidos en desarrollo
incluidos los derivados de la cresta neural.(2)
58
El calcium-sensing receptor gen (CASR), cuya alteración interviene en la génesis
del Síndrome de Hipercalcemia Hipocalciúrica familiar y del HP neonatal severo,
(una mutación germinal produce pérdida parcial o severa de la función de la pro-
teína G extracelular acoplada al receptor del calcio). También podría ser el causan-
te (entre otros genes) del HPP familiar aislado.(2)
5
El gen HRPT2, recientemente identificado y localizado en el cromosoma 1q, cuya
mutación produce el HPP-Jaw Tumor Sindrome, por inactivación o eliminación de
la proteína parafibromina, que interviene como mecanismo supresor tumoral, por
lo que también tendría un posible rol en el Carcinoma Paratiroideo y debiera asi-
mismo ser investigado en pacientes con HPP Familiar aislado.
FORMAS CLÍNICAS
Clásicamente el HPP ha sido descripto asociado con alteraciones óseas y rena-

les. La enfermedad esquelética conocida como Osteítis Fibrosa Quística, se carac-
teriza por resorción subperióstica de las falanges distales y del extremo distal de
las clavículas, una apariencia puntiforme de la calota (cráneo en sal y pimienta),
quistes óseos y tumores pardos en los huesos largos. Una patología ósea muy evi-
dente, sólo aparece actualmente en menos del 5% de los pacientes afectados de
HPP.(3) Sin embargo, es frecuente la osteopenia densitométrica a predominio corti-
cal, más evidente a nivel de tercio distal del radio, y es uno de los parámetros a te-
ner en cuenta para la indicación quirúrgica, pues habría evidencia de progresión a
lo largo de un período de 10 años, en un 25% de los pacientes.
Con respecto a las alteraciones renales, la incidencia de litiasis renal descendió de

un 33 % en 1960 a un 20% en los últimos años, pero sin embargo sigue siendo una
de las complicaciones más frecuentes.(4) También puede haber nefrocalcinosis que
consiste en microdepósitos cálcicos en el parénquima. La hipercalciuria aparece
en aproximadamente el 30% de los pacientes. El progreso de la enfermedad y la
falta de tratamiento podrían ocasionar una disminución del clearence de creatinina.
Asimismo se ha descripto un Síndrome caracterizado por fatiga fácil, debilidad, un

perfil psicológico característico y disminución de las facultades cognitivas con sen-
sación de envejecimiento acelerado, cuya mejoría post-paratiroidectomía aún está
bajo investigación.(5)
La presencia de polidipsia y poliuria, síntomas atribuibles a la hipercalcemia,

dependen de la magnitud de la misma. La asociación del HPP con úlcera péptica
es leve y es más probable en el MEN 1. La pancreatitis que se describía clásica-
mente como complicación es infrecuente por ser moderadas las hipercalcemias.
Aunque puede haber mayor incidencia de hipertensión arterial, la asociación es
tenue y raramente se corrige o mejora post-cirugía.
59
La miopatía del Síndrome neuromuscular, la queratopatía en banda, la anemia, la

gota y la pseudogota han prácticamente desaparecido.
En la actualidad una de las formas de presentación más frecuentes es la hipercal-

cemia asintomática, siendo los niveles de calcemia no mayores a 1mg/dl por en-
cima del límite superior, sin complicaciones orgánicas, descubierta en un chequeo
de control. Se ha descripto asimismo la asociación del HPP con insulinorresisten-
cia, con un riesgo aumentado de morbimortalidad de origen cardiovascular (6). Ra-
ras veces el HPP puede presentarse como una crisis hipercalcémica, siempre mul-
tisintomática, por la severidad de la hipercalcemia que incluso puede llegar a ma-
nifestarse como coma hipercalcémico.
Otras presentaciones inusuales son como: Componente del MEN 1 (2% de todos
los pacientes con HPP) asociado a Tumores Hipofisarios y Pancreáticos, Gastrino-
mas Duodenales, Carcinoides Bronquiales o Tímicos, Adenomas Córtico-suprarre-
nales, Lipomas, Angiofibromas, Colagenomas y Ependimomas.- Componente
del MEN2 A ( 75% de todos los MEN2)que puede estar asociado con Carcinoma
Medular de Tiroides (en 90% del MEN2 A) y Feocromocitoma (en 40 a 50% del MEN 2 A).
- HPP familiar aislado (no asociado a otra patología endocrina).- Hipercalcemia
Hipocalciúrica Familiar.- HPP neonatal severo.- HPP-Jaw Tumor Síndrome (Tabla 1).
Tabla 1: Características de los Síndromes Hiperparatiroideos Familiares

MEN 1 MEN 2A HPT-JT Familial HPT FBHH
PATOLOGÍA PRESENTE
Hiperparatiroidismo >95 % 20% - 30% 80 % de los adultos 100 % 100 %
afectados.
Carcinoma paratiroideo Reportado Raro 16/28 familias Reportado ---
Tumores pancreáticos 30%-80% --- --- --- ---
Tumores hipofisarios 15%-50% --- --- --- ---
Hiperplasia adrenocortical < 33 % --- --- --- ---
Carcinoma medular de tiroides --- 90 % --- --- ---
Feocromocitoma o hiperplasia
de médula adrenal --- 40- 50 % --- --- ---
Osteofibromas de maxilares --- --- 20/28 familias --- ---
Tumor de Wilms, hamartomas, --- --- 11/28 familias --- ---
quistes renales
Herencia AD AD AD AD, AR AD
Locus genético 11 q 13 10 q 11.2 1q21 – q31 No mapeado 3q 13.3-q21,
19p,19q
Gen mutado Menina RET protooncogen HRPT2(Parafibromina) ¿HRPT2? Receptor del Ca
en FBHH 3q
MEN: Adenomatosis Endocrina Múltiple; HPT-JT: Hiperparatiroidismo Jaw Tumor

Sindrome; FBHH: Hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna; AD: Autosómico
dominante; AR: Autosómico recesivo. (cita 7, con modificaciones)
60
La Adenomatosis Endocrina Múltiple (Síndrome de Wermer) o Múltiple Endo-
crine Neoplasia (MEN) 1, es un raro trastorno con una prevalencia de aproxima-
damente 1, en 100.000. El HPP es el componente más penetrante, (100% de los
afectados a los 50 años) y generalmente la manifestación inicial. Los pacientes he-
redan una copia inactivada del gen de la menina (mutación germinal), y necesitan
para el crecimiento tumoral la inactivación somática (adquirida) de la copia normal
5
de una célula para su ulterior proliferación clonal. Es tan frecuente en hombres co-
mo en mujeres, y se presenta desde la 2da a la 4ta década, con casos descriptos de
8 años(8) Están generalmente involucradas 3 o las 4 glándulas, y los tamaños de los
tumores son dispares. Presenta una alta tasa de recurrencias (> 50% después
de 12 años). Además de las clásicas indicaciones para el tratamiento quirúrgico:
hipercalcemia sintomática o mayor de 1mg por encima del límite superior normal,
Hipercalciuria Severa, Nefrolitiasis, Osteopenia u Osteoporosis, ser menores de
50 años, habría que considerar la presencia de un Gastrinoma refractario al trata-
miento, pues la hipercalcemia empeoraría la gastrinemia. Los tumores asociados
al HPP son la causante del 33% de los decesos, y generalmente no hay prevención
o curas exitosas. El estudio genético no aportaría mayores beneficios (10-20 % de
falsos negativos), por lo que serían suficientes los dosajes periódicos de calcemia
y PTH.
El MEN 2 (Síndrome de Sipple) se subdivide en 2 A, 2 B y Carcinoma Medular de

Tiroides Familiar (FMTC). El MEN 2 A es el más frecuente y el único que presenta
HPP. El protooncogen RET, presente en el 95 % de las familias con MEN 2A tie-
ne algunas semejanzas con el gen del FMTC, pero las mutaciones son totalmen-
te diferentes en el MEN 2B. En el MEN 2 A, las indicaciones quirúrgicas son las
mismas que en el HPP aislado y muchas veces el HPP es asintomático. Pero lo
más importante es descartar el Feocromocitoma que puede ser uni o bilateral, y po-
cas veces extrasuprarrenal o maligno, pues si está presente debe ser intervenido
previamente, para evitar riesgos de morbimortalidad durante la cirugía paratiroidea.
Como habría una incidencia menor de HPP en pacientes con MEN 2 A con tiroidec-
tomía total para cura o prevención del Carcinoma Medular de Tiroides, no sería ne-
cesario efectuar cirugía paratiroidea profiláctica en ese mismo acto quirúrgico. Es-
te Carcinoma es la manifestación más severa del MEN 2 A, proviene de las célu-
las parafoliculares de la tiroides, y el dosaje de calcitonina, es útil para el monito-
reo del tumor. La hipersecreción de calcitonina sin embargo, no altera mucho los
parámetros del metabolismo mineral. El estudio genético buscando la mutación
germinal del RET, es muy útil a edades tempranas, pues la tiroidectomía total pro-
filáctica o curativa, puede evitar la futura aparición de metástasis.
El HPP Jaw Tumor, es un raro Síndrome, que hasta ahora se ha descripto en só-
lo 28 familias. La manifestación más penetrante es el HPP, habiendo alta prevalen-
cia de carcinomas (9). En una misma familia pueden coexistir adenomas y carcino-
mas. Le siguen en frecuencia los fibromas osificados de los maxilares, y menos
frecuentes los Tumores de Wilms y los Hamartomas. Generalmente el tumor para-
tiroideo es uniglandular, a veces quístico. Una vez extirpado puede recidivar el HPP
en otra glándula, y por la alta posibilidad de malignidad la cirugía no debe demo-
61
rarse. La identificación de la mutación germinal del gen HRPT2 es de gran ayuda

para decidir el seguimiento de toda la familia. La mutación inactiva o elimina a la
parafibromina involucrada en un mecanismo supresor. El HPP familiar aislado,
puede ser causado por mutaciones germinales de varios genes, y ante la falta de
diagnóstico genético, hay que seguir su evolución por el riesgo de que sea otra va-
riante del HRPT 2.
La Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar, también denominada Hipercalcemia

Hipocalciúrica Familiar Benigna, producida en la mayoría de los casos por muta-
ción del CASR, con pérdida de su función, tiene una prevalencia probablemente si-
milar al del MEN 1. Ambas serían aproximadamente el 2% de las hipercalcemias
asintomáticas, siendo ésta la presentación más frecuente. Se presenta general-
mente antes de los 30 años. Ocasionalmente se refieren debilidad, fatiga fácil, tras-
tornos cognitivos o polidipsia. Asimismo Pancreatitis, Condrocalcinosis y calcifica-
ción vascular prematura. Existe una leve elevación de marcadores óseos. La hiper-
calcemia tiene un 100% de penetrancia, y se ha documentado ya en la 1™ sema-
na de vida. La magnitud de la misma difiere según las familias, y decrece con los
años. La función renal es normal, pero la relativa hipocalciuria con respecto a la hi-
percalcemia, sugiere un aumento de la reabsorción tubular del calcio. También ha-
bría un aumento de la reabsorción del magnesio, por lo que podría haber una dis-
creta hipermagnesemia. La fosforemia puede estar algo disminuida. La PTH y el 1-
25-(OH)2-D3, son generalmente normales, y habría un aumento del umbral de cal-
cemia para la supresión de la PTH. A diferencia del HPP no estaría indicada la pa-
ratiroidectomía, pues no se modificaría la evolución de los pacientes, que presen-
tan larga sobrevida, pero sí el chequeo familiar del calcio total o preferiblemente
iónico. En el caso del HPP neonatal severo, la hipercalcemia es muy importante,
hay una masiva hiperplasia de las paratiroides, y los afectados serían homocigo-
tas. En este caso la paratiroidectomía debe ser precoz, como asimismo si el adul-
to presentara Pancreatitis recidivante o si la calcemia fuera persistentemente ma-
yor a 14 mg/dl.
Diagnóstico del HPP

El diagnóstico del HPP es esencialmente bioquímico, por la escasez de síntomas
y signos, sobre todo en los estadios precoces, siendo la hipercalcemia (total o pre-
ferentemente iónica) y el aumento de PTH, en presencia de creatinina normal, los
elementos claves del diagnóstico. El fósforo sérico suele estar bajo o en el límite
inferior de lo normal por la disminución de la reabsorción tubular renal del mismo
(<85%). Hay hipercalciuria en el 30% de los pacientes. En la hipercalcemia humo-
ral maligna por secreción de PTHrP, el fósforo también está disminuido, pero la
PTH generalmente está suprimida, no hay aumento de 1-25-(OH)2-D3, y es mucho
mayor la severidad del cuadro clínico del paciente. En el HPP los marcadores de
formación (fosfatasa alcalina total y ósea, osteocalcina), y de resorción (pyridinoli-
na y deoxypyridinolina urinarias, cross-laps séricos y urinarios) podrían estar ele-
vados si hubiera gran afectación ósea, pero en su defecto están en el límite supe-
rior de lo normal. El 1-25-(OH)2-D3 está elevado en el 25% de los pacientes pero
lo está también en otras causas de hipercalcemia: Sarcoidosis, y otras Granuloma-
62
tosis, como asimismo en Linfomas. El 25-(OH)-D3 está generalmente en el límite
inferior y cada vez se comunican más casos de HPP con deficiencia de la misma.
Tabla 2
CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES ENTRE HIPERPARATIROIDISMO

5
PRIMARIO E HIPERCALCEMIA HUMORAL MALIGNA
________________________________________________________________
HPP HHM
Hipercalcemia humoral + +
Hipofosfatemia + +
Fosfaturia + +
Elevación AMP cíclico nefrógeno + +
Aumento de resorción ósea osteoclástica + +
Aumento de reabsorción renal de calcio + +-
Aumento del 1, 25-(OH)-D3 + -
Aumento de PTH circulante + -
Aumento de PTHrP circulante - +
Hipercalcemia de origen predominantemente
renal y gastrointestinal + -
Hipercalcemia de origen predominantemente
óseo - +
(cita 10, con modificaciones)
Métodos complementarios de diagnóstico

La radiología de ambas manos y extremo distal de las clavículas es útil para evaluar
la resorción subperióstica. Si hubiera dolores óseos localizados en miembros, colum-
na, o maxilares permitiría revelar la presencia de quistes, fibromas osificantes o tumo-
res pardos. Sin embargo, puede ser negativa en una gran mayoría de los casos.
La densitometría ósea es de gran utilidad para evaluar el grado de osteopenia du-

rante el seguimiento del tratamiento médico o quirúrgico, o para una eventual de-
cisión quirúrgica en pacientes asintomáticos. La mayor información la brindan el
radio distal y el esqueleto total, por ser mayor el compromiso de hueso cortical y
estas determinaciones son las que mejor lo expresan. La columna tiene predomi-
nio de hueso trabecular y el cuello de fémur presenta hueso cortical y trabecular
por partes iguales. Aproximadamente un 15% de los pacientes (1) puede presentar
Osteopenia u Osteoporosis en columna.
Un cirujano experto podría encontrar las paratiroides alteradas en más del 95% de
los casos, en pacientes aún no operados, por lo que los estudios complementarios
preoperatorios de localización (ecografía,tomografía computada [TAC], resonancia
magnética [RMN] y centellografía con 99mTc sestamibi) serían más útiles en la
reoperación de los pacientes por recidiva del HPP. El sestamibi (MIBI) (11) es cap-
tado por ambas: la tiroides y las paratiroides, pero persiste más tiempo en las pa-
63
ratiroides, por lo que imágenes tardías persistentes (2 – 3 horas) corresponderían

a paratiroides patológicas, aunque habría algunos nódulos tiroideos que podrían
dar falsos positivos.
El ultrasonido y la centellografía serían más útiles para localizar paratiroides orto-

tópicas, y la TAC y la RMN lo serían para las localizaciones ectópicas. Los estudios
invasivos por arteriografía y cateterismo venoso selectivo sólo estarían indicados
si todos los métodos no invasivos fracasaran.
Se pueden asimismo localizar las paratiroides durante el acto quirúrgico con el

gamma probe, habiendo sido previamente inyectado el paciente con el material ra-
diactivo. Se puede dosar la PTH intraoperatoria, si fuera necesario y posible.
Hiperparatiroidismo Secundario (HPP 2) y Terciario (HPP 3)

Aunque el magnesio, el fósforo y la 1-25-(OH)2-D3 ejercen su acción reguladora
sobre la PTH independientemente de la calcemia, es la calcemia iónica el regula-
dor más importante de la secreción de la misma. Actúa activando a la proteína G
acoplada al receptor de calcio (CASR) situado en la membrana plasmática de la
célula paratiroidea, y el aumento del calcio intracelular actuaría como 2º mensaje-
ro, con el consiguiente descenso de PTH. Los cambios en los niveles de la calce-
mia también modulan la síntesis a nivel de la trascripción de la pre-pro-PTH, y po-
drían regular asimismo la proliferación celular. La 1-25-(OH)2-D3, no tiene efecto
agudo sobre la secreción de PTH, pero tiene efectos supresivos sobre la trascrip-
ción del gen de PTH, y sobre el crecimiento celular mediado por el receptor de la
Vitamina D (VDR).(12) Cuando aumenta el fósforo circulante, disminuye la produc-
ción de 1-25-(OH)2-D3. Asimismo habría evidencia de que la hiperfosfatemia ejer-
cería una acción directa sobre la paratiroides, aumentando la proliferación celular.
Cuando la calcemia desciende a un nivel subnormal, aumenta la secreción de
PTH, y si esta situación se prolonga, por un déficit de los órganos efectores para
corregirla, se produce el HPP 2, asociado a hipocalcemia. Son 3 los más impor-
tantes compartimientos extracelulares de entrada y salida de calcio: el riñón, el in-
testino y el hueso. Por la transpiración también hay una discreta pérdida. Aunque
el calcio atraviesa todas las membranas celulares, estos flujos no alteran el calcio
extracelular, pues normalmente hay un balance entre entrada y salida del mismo.
Si la absorción intestinal y la reabsorción tubular renal son insuficientes para nor-
malizar la calcemia, se libera calcio del hueso a predominio cortical. Si la situación
se perpetúa, (p.ej. Insuficiencia Renal Severa), puede finalmente llegar a producir-
se un estado de hipersecreción autónoma de PTH y en este caso con hipercalce-
mia, que se denomina HPP 3. Los factores más importantes serían: la hiperplasia
de las glándulas, posibles alteraciones en los mecanismos del CASR y de la secre-
ción de PTH y anormalidades del VDR. La hiperplasia celular podría ser policlo-
nal o producida por una proliferación monoclonal con formación de áreas nodula-
res, semejantes histológicamente a los adenomas.
64
Diagnóstico
El diagnóstico del HPP2 se basa en una PTH elevada con calcemias normales o
bajas. La historia clínica es imprescindible para descartar las posibles causas que
podrían ser las responsables (Tabla 3). Además, los valores disminuidos de 25-
(OH)-D3 (para la deficiencia o insuficiencia de la Vitamina D) y de 1-25-(OH)2-D3
(por la insuficiencia renal) y el aumento en la excreción urinaria de Ca y de los mar-
5
cadores de formación o resorción ósea (grado de compromiso esquelético) nos
ayudan asimismo para el diagnóstico diferencial. Hay un doble mecanismo renal:
Si la causa primera es una hipercalciuria idiopática, disminuirá la calcemia y a pos-
teriori aumentará la PTH. Si la causa principal es el HPP2 por la insuficiencia re-
nal, en un comienzo el riñón tiende a reabsorber más calcio, por lo que habría hi-
pocalciuria, que es un marcador sensible del déficit del mismo.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL HPP2

Tabla 3
Disminución del ingreso de Ca 1) Menor ingesta dietaria de Ca

al compartimiento extracelular Intolerancia a la lactosa
2) Menor absorción de Ca
Esteatorrea Pancreática
Enfermedad Celíaca
alta ingesta de fibras- fitatos
3) Deficiencia de Vitamina D
falta de sol (latitudes extremas,
poca exposición, protectores)
mala absorción intestinal
hepatopatías- ancianos
Pérdida de Ca desde el 1) Óseo
Compartimiento extracelular a) crecimiento
b) recuperación postlactancia
c) Bifosfonatos: Paget, Osteoporosis,
Metástasis óseas, hipercalcemia
d) “Hungry bone” postparatiroidectomía
2) Lactancia
3) Riñón
a) hipercalciuria idiopática
b) aumento de excreción de sodio
c) diuréticos del asa
4) Destrucción de tejidos blandos
a) rabdomiolisis
b) sepsis
c) quemaduras extensas
Deterioro de la acción de la PTH 1) Insuficiencia Renal con déficit de la

producción de 1-25-(OH)2 D3 y de la
excreción de fósforo.
2) deterioro de la absorción intestinal
3) alteración del CASR
4) Pseudohipoparatiroidismo
(cita 12, con modificaciones)
65
HIPOPARATIROIDISMO (hP)
El hP, una de las causas más frecuentes de hipocalcemia, es un desorden clínico

que se manifiesta cuando las glándulas paratiroides no producen cantidad suficien-
te de PTH para mantener los niveles del calcio extracelular dentro de rangos nor-
males, o cuando cantidades adecuadas de PTH no logran ejercer sobre los órga-
nos blanco el efecto necesario para mantener las calcemias dentro de dichos ni-
veles (Síndromes de Resistencia a la PTH).
CLASIFICACIÓN GENÉTICA
Enfermedad Herencia Gen Locus cromosómico

hP aislado AD PTH 11p15 (Alg. Familias)
AR PTH – GCMB 11p15- 6p 23-24
Ligada al X desconocido Xq 26-27
Hipocalcemia hipercalciúrica AD CASR 3q 21.1
hP asociado a AR AIRE 1 21 q22.3
Autoinmunidad poliglandular
hP asociado materna genoma mitocondrial
a KSS- MELAS- MTPDS
hP asociado a complejos
síndromes congénitos
Secuencia DiGeorge AD TBX 1 22q11.21-q11.23
10p microdel.
Síndrome HDR AD GATA 3 10p13-14
Condrodisplasia letal(Blomstrand) AD PTH/PTHrPR 3p 21.1-p22
Kenny-Caffey AR TBCE 1q 43-44
Sanjai-Sakati(dismorfismo, AR TBCE 1q 43-44
Falla en el crecimiento)
Pseudohipoparatiroidismo 1 a AD Gs a 20q 13.2-13.3
Pseudohipoparatiroidismo 1b AD Gs a 20q 13.2-13.3
MELAS: mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stoke like episodes;

MTPDS:mitochondrial trifunctional protein deficiency syndrome; AIRE-1: autoim-
mune regulator1; HDR:Hypoparathyroidism, deafness, renal dysplasia; GCMB:
Glial cells missingB. TBCE: Tubular specific chaperone E; KSS: Kearns Sayre Syn-
drome.(cita 13 , con modificaciones)
CLASIFICACIÓN PATOGÉNICA
1) Desarrollo paratiroideo anómalo
a) hP aislado
Ligado al X
Autosómico recesivo
b) Secuencia DiGeorge (falta de desarrollo de 3er y 4to arcos branquiales):
Síndrome velocardiofacial (S. de Schprintzen): CATCH 22 (cardiac anomalies, ab-
normal facies, thymic aplasia, cleft palate, hipocalcemia with 22q deletion).
CHARGE (Coloboma of the iris, heart disease, choanal atresia, retarded growth
and development, genital anomalies, ear anomalies). Barakat (HDR)
c) hP asociado a corta talla, retardo mental y convulsiones:
S. Sanjat-Sakati; S.Kenny- Caffey.
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d) Neuromiopatías mitocondriales: S. Kearns Sayre (oftalmoplegía, degeneración
retiniana y trastornos de conducción cardíaca); S. de Pearson (acidosis láctica,
neutropenia, anemia sideroblástica, disfunción exocrina del páncreas encéfalomio-
patía mitocondrial).
2) Destrucción de las glándulas paratiroides

5
Quirúrgica
Enfermedad autoinmune poliglandular
Radiación
Depósitos de hierro o cobre
Infiltración granulomatosa
Invasión neoplásica
3) Hipofunción paratiroidea por alteraciones en la producción

o secreción de PTH
Primaria
AD: Mutaciones del CASR - Mutaciones de la PTH
AR: Mutaciones de la PTH.
Secundaria
Hiperparatiroidismo materno
Hipomagnesemia.
4) Deterioro de la actividad paratiroidea

Hipomagnesemia
Pseudohipoparatiroidismo.
Aunque la disminución de la PTH, concomitantemente con la reducción de la cal-

cemia es el común denominador de todos estos Síndromes, los cuadros clínicos di-
fieren según el mecanismo fisiopatológico que los originó, siendo la causa más
frecuente el antecedente quirúrgico.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El cuadro clínico agudo, sea cual fuere su etiología, tiene como síntomas y signos
los que se deben a la irritabilidad neuromuscular por la hipocalcemia aguda: pares-
tesias generalmente en dedos de las manos y pies y peribucales, tetania, espasmo
carpopedal, calambres musculares, convulsiones (petit y grand mal, síncope), la-
ringo espasmo, broncoespasmo. Se pueden evidenciar los signos de Chvostek
(contracción de los músculos peribucales postpercusión del nervio facial) y Trous-
seau (espasmo de los músculos del carpo, tras mantener el manguito del tensió-
metro 20 mm de Hg por encima de la presión sistólica durante 3 minutos), prolon-
gación del intervalo QT, en ECG. Se producen sobre todo en las situaciones de
mayor demanda: ciclos menstruales, embarazo, lactancia y alcalosis. Los pacien-
tes con Hipoparatiroidismo Crónico, pueden presentar: calambres musculares, re-
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tardo mental, pseudopapiledema, signos extrapiramidales, trastornos de la perso-

nalidad, como asimismo cataratas, piel seca y áspera, alopecia, cabello grueso y
quebradizo y dentición anormal. Las alteraciones dentales incluyen: hipoplasia del
esmalte, defectos en la dentina, lámina dura engrosada, retraso de la dentición, y
caries muy frecuentes.
Algunos pacientes son asintomáticos, y se detectan por hipocalcemia en un che-

queo de rutina. Por lo tanto, se les debe preguntar exhaustivamente por algún epi-
sodio convulsivo, o parestesias durante ciclos menstruales, embarazo o lactancia.
LABORATORIO
Los hallazgos bioquímicos clásicos son hipocalcemia, hiperfosfatemia en presen-

cia de función renal normal. La PTH puede ser baja o indetectable, salvo en los ca-
sos de pseudohipoparatiroidismo, en que está alta o en el rango superior normal.
El 1-25-(OH)2-D3, está disminuido o en el rango inferior normal. La fosfatasa alca-
lina no se altera. La excreción urinaria de calcio está disminuida, como consecuen-
cia de una menor absorción intestinal con la consiguiente reducción de la oferta a
la filtración glomerular, pese a una reabsorción tubular disminuida, por el déficit de
PTH. La reabsorción tubular de fósforo está aumentada. Se debe completar la eva-
luación con el proteinograma, porque la hipoalbuminemia disminuye los valores del
calcio total, que debe ser corregido, o dosar el calcio iónico, y además dosar el
magnesio, pues la hipomagnesemia severa altera la secreción de la PTH y puede
producir asimismo resistencia periférica.
ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS
La radiología, la TAC y la RMN, podrían ser de utilidad para detectar calcificacio-

nes en los ganglios de la base del cráneo o en estructuras intracraneales. También
es de utilidad el electroencefalograma.
ETIOLOGÍA DEL HIPOPARATIROIDISMO

DESTRUCCIÓN DE LA PARATIROIDES
La causa más frecuente del Hipoparatiroidismo es la resección quirúrgica de la pa-

ratiroides por Carcinoma de Tiroides, Laringe u otro Tumor de Cuello, que obliga
a una cirugía radical, o por repetidas intervenciones por HPP recidivante.
En ocasiones, hay hipocalcemias transitorias posquirúrgicas, por edema o hemo-

rragia intraparatiroidea, o por el Síndrome del “hungry bone”, postcirugía del HPP
con gran afectación ósea, o por hipomagnesemia. Si la hipocalcemia (inmediata o
después de semanas o incluso años) se prolonga, podría deberse a un Hipopara-
tiroidismo definitivo. Esto ocurriría en menos del 5% de los casos.
68
El hP por radiación de cuello y mediastino, infiltrados granulomatosos o tumores
malignos es mucho menos frecuente, y además para producirse deberían estar
afectadas las 4 glándulas.
La patología autoinmune, puede ser aislada (hay anticuerpos en el 33%) o asocia-

da a otras Endocrinopatías (anticuerpos en el 41%). Puede presentarse desde los
5
6 meses hasta los 20 años. La etiología genética de este trastorno poliglandular es
autosómica recesiva. Se lo denomina APECED: Autoimmune Polyglandular Candi-
dasis Ectodermal Dystrophy Syndrome, y se atribuye hoy a la mutación de un gen
regulador de la autoinmunidad (AIRE), ubicado en cromosoma 21q22.3, que
codifica a una proteína que es factor de transcripción. Una de las afecciones más
frecuentes es la Candidasis Mucocutánea (65%-75%) y la Enfermedad de
Addison (55%-60%). La Insuficiencia Suprarrenal se presenta en el 10% de los
pacientes Hipoparatiroideos, y Candidasis en el 15%, por lo que si coinciden se
debe pensar en este Síndrome. Otras manifestaciones del mismo comprenden:
Diabetes Insulino dependiente, Hipogonadismo, Tiroiditis, Anemia Perniciosa,
Hepatitis Crónica Activa, Esteatorrea, Alopecia Total o Areata, Vitiligo, Queratocon-
juntivitis, Displasia Ectodérmica.
La terapia corticoidea para la Insuficiencia Suprarrenal puede exacerbar la hipo-

calcemia, por disminuir la absorción intestinal del calcio y aumentar su excreción
renal, por lo que se debe corregir primero el hP.
Trastornos del desarrollo de la paratiroides

La agenesia o hipoplasia congénitas de la paratiroides produce hP del recién naci-
do. Más frecuentemente se manifiesta en forma esporádica y aislada, antes deno-
minada idiopática. Sin embargo, en la actualidad hay evidencia de mutaciones de
novo del CASR en los pacientes afectados.
El hP familiar aislado puede ser autosómico recesivo (mutaciones del gen Glial
Cells Missing B) o más raramente ligado al X.
Las alteraciones del desarrollo del 3er y 4to arco branquial producen múltiples
malformaciones, conocidas como Síndrome o Secuencia DiGeorge, que con ante-
rioridad sólo involucraban al sistema cardiovascular, el timo y la paratiroides, pero
en la actualidad hay evidencia de otras múltiples malformaciones congénitas: fa-
cies característica, labio leporino, fisura palatina, anomalías orofaríngeas, déficit in-
telectual, predisposición a enfermedades psicóticas en la adolescencia, alteracio-
nes del desarrollo gastrointestinal, displasia renal, trastornos auditivos. El Síndro-
me Velocardiofacial (VCF o S. de Schprintzen) sería el que presenta predominan-
temente déficit intelectual, alteraciones faríngeas y predisposición a futura Esqui-
zofrenia o bipolaridad. La alteración genética descrita en la mayoría de los casos
es una microdeleción en el cromosoma 22, en 22q11.21-q11.23. La causa sería
una haploinsuficiencia de un gen factor de transcripción: Tbx1. Esta alteración se
diagnostica por el método FISH, (fluorescence in situ hybridation), pero el resulta-
do negativo no lo excluye. El hP asociado a sordera y displasia renal (HDR o S.
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de Barakat), presentaría microdeleciones y mutaciones puntuales en cromosoma

10p (10p13-14 y 10p14-10pter), con haploinsuficiencia del gen GATA3, que apa-
rentemente interviene en el normal desarrollo de paratiroides, riñón y sistema au-
ditivo.
Aunque muchos casos de S. DiGeorge se producen por mutaciones de novo, po-
dría existir herencia AD, por lo que sería aconsejable una historia clínica de fami-
liares en primer grado. La hipocalcemia puede ser de aparición tardía.
Trastornos de la regulación con hipofunción paratiroidea

Estas pueden ser primarias o secundarias.
Primarias: Por mutaciones activantes del gen CASR, en cromosoma 3q13.3 –q21,
que pueden disminuir el umbral del calcio, o aumentar la sensibilidad a concentra-
ciones de calcio del líquido extracelular, se produce un Hipoparatiroidismo funcio-
nal, con hipocalcemia (supresión crónica de la PTH) e hipercalciuria (activación del
receptor renal), la que disminuye aún más la calcemia. Generalmente la hipocalce-
mia y la hipercalciuria son leves y bien toleradas. La transmisión puede ser AD o
haber mutaciones de novo. Por las implicaciones terapéuticas se aconseja el estu-
dio del CASR, en todo hP esporádico aislado. En el hP aislado también se descri-
bió una sustitución en el exón 2 del gen de PTH, que impide la conversión de pre-
pro-PTH en pro-PTH, disminuyendo así la producción de PTH.
Secundarias: Hiperparatiroidismo e Hipomagnesemia maternas. El recién nacido

puede presentar hipocalcemia generalmente durante las 3 primeras semanas de
vida, pero se puede prolongar hasta el año. La hipomagnesemia, producida por ab-
sorción intestinal o reabsorción tubular renal disminuida, produce un descenso de
la secreción de PTH, la que se corrige al normalizar la magnesemia.
PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO (PhP)
El PhP define un grupo de desórdenes caracterizados por hipocalcemia, hiperfos-

fatemia, aumento de la secreción de PTH, y falta de respuesta biológica de los
efectores en los órganos blanco. Los receptores tienen afinidad no sólo con la PTH,
sino asimismo con la PTHrP. Su patogénesis es la falla en el aumento de la ex-
creción renal de AMPc y fósforo, después del estímulo con PTH, en el tipo 1 y só-
lo de la de fósforo en el tipo 2.(14)
PhP tipo 1:
La falla en la repuesta del AMPc al estímulo, sugiere una alteración en la señal
que activa la adenilciclasa en los túbulos renales. Esta se encuentra regulada por
hormonas, citoquinas y neurotransmisores que están acoplados a la proteína Gs
(para estimular) o Gi (para inhibir). En el PhP tipo1 a, habría aproximadamente una
disminución del 50% de la expresión o función de la proteína Gs a, que es la que
se acopla con receptores de PTH/PTHrP para estimular la adenilciclasa en mem-
branas de múltiples células. Por lo tanto, se subdividen los pacientes en 2 grupos:
70
1) los que tienen la deficiencia de la Gs a, serían del tipo 1a, los que no la tienen
del tipo 1b. En el tipo 1ª, habría resistencia a la PTH y a otras hormonas que inte-
ractúan asimismo con la Gs α. En el tipo 1b sólo habría resistencia a la PTH.
PhP tipo 1 a:
Además de la resistencia a la PTH, podría haber resistencia a la TSH, gonadotro-
5
finas, glucagon, calcitonina y GRH. El conjunto de defectos somáticos y del desa-
rrollo, constituyen la Osteodistrofia Hereditaria o Enfermedad de Albright. Su feno-
tipo se caracteriza por baja talla, facies redonda, obesidad, braquidactilia y calcifi-
caciones subcutáneas. También están descritas alteraciones dentales y neurosen-
sitivas. Cuando el fenotipo presenta normocalcemia, y repuesta normal del AMPc,
se denomina Pseudo- Pseudo Hipoparatiroidismo (PPhP), que genéticamente es-
tá relacionado con el PhP 1 a.
La deficiencia de la Gs α, se debe a una mutación heterozigota inactivante del gen

GNAS1 que mapea en el cromosoma 20q13.3.(13) En algunos casos habría una he-
rencia AD. Una de las alteraciones descritas con mayor frecuencia es una deleción
de 4 bases en el exón 7. Sin embargo, es difícil explicar la variedad de formas clí-
nicas, la falta del compromiso del eje hipófiso córticoadrenal, y de la vasopresina
en la médula renal, y la presencia del PPhP, a veces incluso sin las características
físicas del Síndrome de Albright. El PhP tipo1a y el PPhP, pueden ocurrir en una
misma familia pero no en una misma generación. Además en la mayoría de los ca-
sos la transmisión materna del déficit de Gs α, produciría un PhP tipo1a, mientras
que la paterna un PPhP. La expresión puede derivar del alelo materno en algunos
tejidos, mientras que en otros puede derivar de ambos.
Las mutaciones postcigóticas del gen GNAS1, que aumentan la actividad de la pro-
teína se encuentran en tumores endocrinos autónomos y en pacientes con el Sín-
drome de Mc.Cune-Albright.
PhP tipo 1b:

La mayoría de las veces es esporádico, aunque se describió la herencia AD. Los pa-
cientes no presentan el fenotipo de Albright, tienen sólo resistencia a la PTH, con nor-
mal Gs α. Si los niveles alcanzados por la PTH son elevados, puede haber manifes-
taciones óseas similares a las del HPP. La alteración a nivel del receptor de
PTH/PTHrP, no pudo ser confirmada como defecto primario. Aparentemente podría
haber asimismo una alteración del gen GNAS1, por una modificación de la metilación
del exón 1 A DMR con transformación del "alelo materno" en un "alelo paterno".
PhP tipo 1c:

En raras circunstancias pacientes con fenotipo de Albright, muestran resistencia a
múltiples hormonas, sin deficiencia demostrable de Gs o Gi. En primera instancia
se sugirió que el defecto podría estar a nivel de otro componente del sistema re-
ceptor adenilciclasa, como la unidad catalítica. Sin embargo, según hallazgos re-
cientes, podría haber un déficit funcional de Gs α no demostrable por el momento
con los ensayos disponibles.
71
PhP tipo 2:
Es un desorden heterogéneo, sin un claro origen familiar o genético. Los pacien-
tes afectados presentan reducción de la respuesta fosfatúrica a la administración
de PTH, con una respuesta adecuada de AMPc. Una causa propuesta para esta al-
teración sería la incapacidad del AMPc intracelular para activar la proteinquinasa
A (poco probable pues el cuadro clínico sería diferente) y otra, que la resistencia
a la PTH se debería a una deficiencia severa de vitamina D.
Diagnóstico del PhP

El diagnóstico de PhP se basa en un laboratorio que presenta hipocalcemia, hiper-
fosfatemia con PTH elevada. Como la Hipomagnesemia aumenta la resistencia a
la PTH, debe dosarse el magnesio y asimismo la vitamina D, cuyo déficit presen-
ta cuadros similares. La hipocalcemia es la forma de presentación más frecuente.
El cuadro clínico del Síndrome de Albright, aparece asimismo en otros Síndromes:
Prader- Willi, Acrodisostosis, Ullrich-Turner, pero estos presentan otra alteración
genética y tienen Gs a normal. La clásica Prueba de Ellsworth-Howard, modifica-
da ulteriormente por Chase, se basa en la administración de PTH sintética huma-
na (1-34) 5 U o 0,625 µg/kg peso, hasta un máxima de 200 U o 25 µg, por vía en-
dovenosa a lo largo de 15 minutos. Previa administración se toman 2 muestras de
orina como control. Se recolectan a posteriori 4 muestras subsiguientes: a la 1/2
hora, 1, 2 y 3 hs. Se obtienen muestras de sangre basal y a las 2hs, para dosaje
de creatininemia y fosfatemia. En la orina se analiza AMPc, fosfaturia y creatininu-
ria. Los sujetos normales y los pacientes con hP, presentan posestímulo una ex-
creción 10 a 20 veces mayor de AMPc, mientras que los pacientes con PhP (tipo 1
a y 1 b), muestran una pobre respuesta al mismo, sea cual fuere su nivel de cal-
cemia. Esta prueba permite diferenciar pacientes con PhP normocalcémico, de los
que presentan PPhP (estos últimos tienen un test normal). Si los pacientes presen-
tan el fenotipo del Síndrome de Albright y Resistencia Hormonal Múltiple, esto ya
es diagnóstico. En los que no lo poseen, el análisis del gen GNAS1 puede ser de
utilidad para el diagnóstico del tipo 1a. La hipocalcemia con ausencia del fenotipo,
una PTH elevada y una respuesta normal del AMPc urinario con falta de respues-
ta fosfatúrica, conducen al diagnóstico de PhP tipo 2, pero dicha respuesta es más
difícil de evaluar por las fluctuaciones de la fosfaturia.
72
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Diseases and Disorders of Mineral Metabolism Raven Press, NY, 5thEd. 44: 278-285, 2003.
73
74
Próximos Fascículos
Fascículo X
Función Reproductiva Masculina. Bases Fisiológicas.

• Diferenciación sexual. Desarrollo gonadal. Factores fetales

R. Rey
• Fisiología y Bioquímica del eje hipotálamo-hipófiso-testicular

O. Suescun
• Regulación de la Función testicular I

O. Suescun
• Regulación de la Función testicular II

R. Calandra
• Factores autocrinos y paracrinos testiculares

S. Cigorraga
• La patología espermática y su significado pronóstico en reproducción asistida

H. Chemes
• Fisiopatología testicular: clasificación y diagnóstico

O. Levalle
Fascículo XI
Función Reproductiva Femenina. Bases Fisiológicas.

• Crecimiento y diferenciación ovárica. Fisiología

M. Tesone
• Hormonas esteroideas y peptídicas ováricas. Control hormonal y neuronal

M. Tesone
• Regulación de la función ovárica, Inhibina-Activina

S. Campo
• Ciclo menstrual. Ovario Poliquístico e Hirsutismo

S. Belli
• Patología ovárica: Alteraciones del ciclo

C. Allami
75

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Fascículo IX

1 Susana N. Zeni (Facultad de Medicina, UBA, CONICET),

3 León Schurman (Hospital Francés y TCba Salguero)

4 León Schurman (Hospital Francés, y TCba Salguero)

Fisiopatología del Hiper e Hipoparatiroidismo

5 Zulema Schaikis de Rubin (Facultad de Medicina, UBA)

El calcio (Ca) es el catión más abundante en el organismo ya que un individuo adul-

El Ca cumple dos roles en el organismo: 1) como componente de los tejidos duros,

METABOLISMO DEL CALCIO

El pool de Ca del LEC, que es de aproximadamente 900 mg, se mantiene en equi-

Las recomendaciones diarias de Ca para un individuo adulto normal son de 1.000

Figura 1: Balance del calcio

CALCIO COMO COMPONENTE DE LOS TEJIDOS BLANDOS:

Calcio del líquido extracelular:

Se debe tener en cuenta que la calcemia es la suma de tres fracciones:

2.- un 40% está ligado a proteínas, fundamentalmente a albúmina y,

Homeostasis del calcio:

Figura 2 (Modificado de Habener JF. En: Polipeptide Hormones: Molecular and

Dentro de los niveles normales de Ca++ (4,4-5,2 mg/dl) pequeñas modificaciones

tosólicas dentro de la glándula de donde se liberará de acuerdo a las demandas

En la superficie de las células paratiroideas existe un sensor de Ca que modula la

El tiempo de vida medio de la hormona intacta en circulación es pequeño: 2-3 mi-

En condiciones de hipocalcemia, la PTH produce una serie de procesos tendientes

Una importante acción de la PTH sobre el hueso es la de promover efectos anabó-

La carga renal filtrada de Ca es reabsorbida en un 99%. La PTH modula dicho pro-

La PTH desencadena también un mecanismo hipercalcemiante lento porque re-

La acción principal del calcitriol es actuar sobre intestino favoreciendo la absorción de

El calcitriol ejerce un mecanismo de retroalimentación negativa al actuar sobre las

Figura 3: Regulación hormonal de la calcemia

Péptido relacionado a la PTH:

Rol del Fósforo en la regulación hormonal:

Calcio como componente de los tejidos duros

Tabla 1: Marcadores del remodelamiento óseo

Fosfatasa alcalina total e isoforma Fosfatasa ácida tartrato resistente-5b

Osteocalcina (BGP) Calciuria

Propéptidos de colágeno tipo i: amino Hidroxiprolina urinaria

Ver Capítulo 2 en este Fascículo

La hipercalcemia es una de las alteraciones metabólicas más frecuentes. Las dos

Tabla 2: Causas de hipercalcemia

Causas muy raras

Figura 4: Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia

Abreviaturas: RM: Resonancia magnética * Centellograma con Talio Tecnecio;

Es la causa más común de hipercalcemia aguda: comienzo rápido y con deterioro

En su etiología pueden intervenir una ó más de las siguientes causas:

DATOS PRÁCTICOS PARA EL DIAGNÓSTICO

1- Pérdida de peso mayor a 8 kg, aumento de la eritrosedimentación y anemia

2- Hipercalcemia mayor a 14 mg/dl favorece a:

La semiología de los trastornos del metabolismo óseo generalmente presenta pocos

voca aumento de la excitabilidad neuromuscular, efecto que es potenciado por la

Hay una variación sustancial en la severidad de los síntomas y no parece existir un

La hipocalcemia también se asocia en el electroencefalograma con cambios ines-

La hipocalcemia crónica se evidencia con signos dermatológicos como piel seca,

La disminución de la calcemia lleva a la producción de signos y síntomas que

Figura 5: Algoritmo diagnóstico de hipocalcemia

Dependiente de la disminución de PTH

Las causas de hipocalcemia por déficit o ausencia de PTH se describen en el

Hipocalcemias no PTH dependientes

Las afecciones relacionadas con la vitamina D como el Raquitismo y la Osteoma-

La Insuficiencia Renal Crónica es una de las causas más frecuentes de hipocalce-

La hiperfosfatemia se asocia con administración oral o parenteral en esquemas de

Las metástasis osteoblásticas, que acompañan generalmente al Cáncer de Prós-

Finalmente, los trastornos genéticos con resistencia a la PTH como el Pseudohipo-

14.- Mallette LE. The hypercalcemias. Semin Nephrol 12:159-190; 1992.

El laboratorio juega un papel importante en el diagnóstico y seguimiento de las al-