MUTAÇÕES

Profa. Dra. Magnólia de A. Campos

 ORIGEM DA VARIABILIDADE
• MUTAÇÕES: fonte de variabilidade genética
Alterações bruscas e aleatórias do material genético (DNA)
do indivíduo, portanto transmissível, hereditário.
Mutações produzem características novas. É a fonte
primária da variabilidade.
• RECOMBINAÇÃO GÊNICA: apenas rearranjam,
não criam nada novo
– Na segregação dos cromossomos na hora de formar
os gametas (segunda Lei de Mendel).
– Crossing-over: mistura genes maternos com os
paternos nos gametas.
ORIGEM DA VARIABILIDADE
Recombinação

Mutação
Fontes de Variabilidade
Mutação Seleção

Variação Evolução

Recombinação
(meiose)
 Mutações
• são alterações herdáveis nas instruções do
código genético do DNA, portanto em um
gene ou em um cromossomo, as quais
poderão ser passadas para as novas células
por mitose ou para novos indivíduos por
meiose.
• São essenciais para estudos de genética e
outros campos biológicos.
• Mutações geram variações no conjunto de
genes da população.
 Mutações

• Podem ser desfavoráveis (ou deletérias) e

mutações favoráveis (benéficas ou
vantajosas).
♦Algumas são diretamente letais (deletérias)
♦Algumas são neutras
♦Algumas são vantajosas (raras!)
 Mutações

• Existem mecanismos de reparo de DNA que

são capazes de corrigir a maior parte das
mudanças antes que elas se tornem mutações
permanentes, e muitos organismos têm
mecanismos para eliminar células somáticas
que sofreram mutações.
 Classificação das Mutações
1) Quanto a origem: gênicas ou cromossomais
2) Quanto ao agente causal: mutações espontâneas
(naturais, ocorre na ausência de qualquer agente
mutágeno) ou induzidas (por mutágenos)
3) Quanto a localização celular: mutações somáticas
ou germinativas
4) Quanto à expressão fenotípica:
1) Mutações de substituições silenciosas (same sense)
2) Mutações de sentido trocado (missense)
3) Mutações sem sentido (non sense)
 Classificação das Mutações
• Podem ser divididas em:

• Mutações Gênicas – alteram a seqüência de

nucleotídeos do DNA, por substituição, adição ou
remoção de bases. Podem conduzir à modificação
da molécula de RNAm que é transcrita a partir do
DNA e, consequentemente, à alteração da proteína
produzida, o que tem, geralmente, efeitos no
fenótipo.

• Mutações Cromossômicas – traduzem-se numa

alteração da estrutura (mutação cromossômica
estrutural) ou do número (mutação cromossômica
numérica) de cromossomos.
 Classificação das Mutações
Mutações somáticas ou germinativas
• Efeito das mutações somáticas:
– Depende de fatores como tipo de célula e estágio
de desenvolvimento.
– Muitas não tem efeito óbvio sobre o fenótipo
porque as funções da célula mutante são
substituídas por células normais.
– Aquelas que estimulam a divisão celular pode
levar a um aumento de células com vantagem
seletiva e é a base para todos os cânceres.
 Tratamento de Mutações em
Células Germinativas

Terapia Gênica é a técnica biotecnológica recente que é

usada para tratar um gene mutado. Inserindo um gene
normal saudável em um paciente e substituindo o gene
mutado que causa a doença é o mais promissor avanço
da ciência. Desordens genéticas, infecções virais e
certos tipos de cânceer podem ser tratados com esta
técnica. A terapia gênica poderá substituir tratamentos
com cirurgias ou drogas!!!
 Taxas de Mutações

1. As taxas de mutações espontâneas são

extremamente baixas em todos os organismos
estudados;
2. Estas taxas variam consideravelmente
dependendo do organismo;
3. Na mesma espécie estas taxas variam de gene
para gene;
4. A taxa média de mutação espontânea é de
cerca de 10-5.
 Taxas de Mutações espontâneas em
alguns organismos
Organismo Taxa de mutação
espontânea
Virus, Bactérias, Neurospora 10-8 (uma em 100 milhões
de divisões)

Milho, Drosophila, Humanos 10-6 a 10-5 (entre uma em 1

milhão a uma em 100 mil
divisões)
Camundongos 10-5 a 10-4 (entre uma em
100 mil a uma em 10 mil
divisões)
 Agentes mutagênicos

• 1. Físicos: Radiação UV, Radiação ionizante

(raios X, raios g e raios cósmicos)

• 2. Químicos: Análogos de bases, agentes

alquilantes
 Bases moleculares das mutações

• 1. Mudanças tautoméricas: alterações na

estrutura química das bases (ceto-enol para
Guanina e Timina e imino-amino para Citosina
e Adenina);
• 2. Análogos de bases: substâncias químicas
que podem substituir as purinas ou
pirimidinas durante a síntese do DNA, como a
5-bromouracila (5-BrU) e a 2-aminopurina (2-
AP);
Análogos
de bases
• 3. Agentes alquilantes: adicionam grupos
químicos às bases nitrogenadas (Gás
mostarda, EMS, EES);

Alquilação de base
 • 4. Agentes intercalantes: intercalam-se entre
as bases do DNA, produzindo uma distorção
física, seguida de remoção e erro na reparação
(proflavina, acridina orange).

Cromossomos de levedura visualizados com intercalação de brometo de etídio sob luz

UV, após separação em gel por eletroforese de campo pulsado.
 Mutações de DNA

• Tipos de mutações gênicas (mutações de

ponto):
– Substituições de pares de bases
– Deleções de um ou mais pares de bases
– Inserções de um ou mais pares de bases
Mutações de DNA
 Mutações de DNA
1. Substituição de nucleotídio
• a) Transições: substituição de pirimidina por
pirimidina ou purina por purina;
• b) Transversões: substituição de pirimidina
por purina ou vice-versa.
2. Mudança de pauta de leitura
• a) Inserção de base
• b) Deleção de base
 Mutações na região CDS aparecem
RNAm e são traduzidas
• Substituições normalmente mudam um códon e
somente um aminoácido da proteína codificada.

• Deleções e inserções (se não envolverem

múltiplos de 3 nucleotídeos) trocam o frame de
leitura, trocando todos os aminoácidos do
ponto da mutação em diante, e códons de
parada podem ser encontrados (=mutação de
troca de leitura).
Mutação por
transição
Mutações de DNA
 Mutações na região CDS aparecem no
RNAm e são traduzidas

• Deleções e inserções muitas vezes acontecem

em sequencias repetitivas do DNA durante a
replicação ou recombinação.
• Exemplo: repetição de A-T pode levar a
formação de um grampo na fita recém-
sintetizada, com subsequente adição de
nucleotídeos extras a serem sintetizados.
Repetições A-T com adição de nt extras

Síntese de DNA

Síntese de DNA
 Mutações de Expansão repetitiva de
trinucleotídeos
• São mutações causadas por inserções mais
drásticas que ocorrem durante a replicação ou
recombinação de uma sequencia repetitiva
triplete.
• Causam várias doenças genéticas em humanos.
 Mutações de Expansão repetitiva de
trinucleotídeos
1) o triplete recém sintetizado alinha errado
com a fita molde 3) Síntese Replicação ou Reparo do DNA

4) Os tripletes extras persistem quando a

2) formação de um grampo de DNA semi- síntese da fita nova é completada.
estável feito de repetições.
 Em alguns genes, tripletes CAG
repetitivos codificam uma série de
resíduos de glutamina no produto
gênico

Um aumento nessa sequencia de poli-

glutamina, resultante da expansão dessa série
de CAG pode ser altamente tóxico para a célula

Poli-glutamina

Poli-glutamina expandida
Genes clonados envolvidos em Doenças Genéticas e Câncer
Posição dos loci gênicos
Genes clonados envolvidos em Doenças Genéticas e Câncer
Genes clonados envolvidos em Doenças Genéticas e Câncer
Genes clonados envolvidos em Doenças Genéticas e Câncer
 Mutações Cromossômicas
• São alterações na estrutura ou no número de
cromossomos, podendo ocorrer nos autossomos ou nos
cromossomos sexuais.
• Pode provocar anomalias e mal formações no
organismo ou até a morte dele.
• Mutações Cromossômicas Numéricas:

• Provocam alterações no número típico de

cromossomos da espécie (cariótipo).
• Euploidia:
–A euploidia envolve a alteração completa do
genoma.
 Mutações Cromossômicas
• A euploidia pode ser:
– Haploidia – perda de metade do material genético, em
que o indivíduo passa a possuir n cromossomos. Os
indivíduos resultantes são, no geral, estéreis, devido a
irregularidades na meiose, decorrentes da dificuldade
de emparelhamento cromossômico.
– Poliploidia – ganho de material genético, em que o
indivíduo passa a possuir x.2n cromossomos.

• Causas:
» fecundação de um oócito por dois spermatozóides;
» fecundação de um gameta diplóide;
» citocinese anormal na meiose ou mitose.
 Mutações Cromossômicas

• Conseqüências/exemplos:
–Nas plantas, a poliploidia é comum. As plantas
poliplóides podem autopopolinizar-se ou
cruzar-se com outras semelhantes.
–Nos humanos, os embriões popiplóides não se
desenvolvem e são abortados
espontaneamente. Algumas células somáticas
humanas podem ser poliplóides (mosaicismo).
 Mutações Cromossômicas
• Aneuploidia:
- Existem cromossomos a mais ou a menos em relação ao
número normal.
Geralmente envolve apenas um único par de
cromossomos e pode ser autossômica ou
heterossômica (sexual).
Pode ser:
– Nulissomia (2n-2)– faltam os dois cromossomos de um par de
homólogos. Se afetando o par sexual no homem, a nulissomia é
letal.
– Monossomia (2n-1) – ausência de um dos homólogos num dado
par. Pode ser mortal.
– Polissomia (2n+1 ou mais) – um ou mais cromossomos extra.
Provocam graves deficiências físicas e mentais
 Mutações Cromossômicas
 Causas:
não-disjunção dos homólogos ou dos cromatídeos na
anáfase da meiose I ou II. Um gameta recebe dois
cromossomos do mesmo par e outro não recebe nenhum.
• Conseqüências/Exemplos:
– As aneuploidias mais comuns em seres humanos são as
Polissomias do tipo: trissomias 21, 13 e 18, outras
alterações numérica dos heterossomos (as Síndromes
Klinefelter (XXY) e da supermasculinidade (XYY) ) e a
Monossomia do X (Síndrome de Turner (XO)) .
– Aneuploidias de outros cromossomos não permitem o
desenvolvimento até ao nascimento, resultando em
abortos espontâneos.
– As aneuploidias dos cromossomos sexuais são melhor
toleradas do que as dos autossomos.
 Mutações Cromossômicas
• Causas
• 95% dos casos, é a não separação do cromossomo no
momento da formação do gameta – trissomia 18 “livre”
– geralmente, o gameta é de origem materna.
• A origem genética pode ser ainda pode ocorrer por
translocação herdada ou mosaicismo.

• Diagnóstico
• Pode ser feito ainda intra-útero, no período pré-natal,
sendo indicada uma investigação genética no material
fetal.
• Após o nascimento, é realizado através do quadro
clínico do recém-nascido e do estudo genético.
 Mutações Cromossômicas
 Mutações Cromossômicas Estruturais:
• Provocam alterações na estrutura dos cromossomos (no número
ou arranjo de genes no cromossomo), podendo ocasionar perdas
de genes, a leitura duplicada ou erros na leitura de um ou mais
genes.
• Podem acontecer por deleção, duplicação, translocação ou
inversão de partes de cromossomos.
– Deleção:
• Perda de um segmento do cromossomo.
• Causa: cruzamento de cromossomos e quebra nos pontos
de cruzamento, a que se segue uma reconstituição em que
um segmento é eliminado.
• Consequências /exemplos:
» As deleções variam muito em tamanho, mas as
maiores têm efeitos mais nefastos pois removem
mais genes.
 Mutações Cromossômicas
– Duplicação:
• Quando um segmento de um cromossomo
apresenta-se duplicado.
• Os efeitos variam em função da extensão e do
tipo de informação repetida.
- Translocação:
•Troca de segmentos entre cromossomos não
homólogos.

– Inversão:
• Quando um segmento do cromossomo
originado de duas quebras sofre rotação de
180° e é ressoldado.
Mutações Cromossômicas
 Mutação Cromossômica
• Síndrome de Down causada pela Trissomia do 21
*Aneuploidia autossômica*.

• É um distúrbio genético causado pela presença de um

cromossomo 21 extra total ou parcialmente.
 Mutação Cromossômica
• Características clínicas
 Hipotonia (flacidez muscular, o bebê é mais "molinho").
 comprometimento intelectual e a aparência física.
 Olhos amendoados, uma prega palmar transversal única,
dedos curtinhos, fissuras palpebrais oblíquas, ponte nasal
achatada, língua protrusa, pescoço curto e defeitos cardíacos
congênitos.
 MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA

• Causas e genética
• 4 origens possíveis, e engloba várias alterações genéticas nas células dos
indivíduos afetados.
• Trissomia 21
• Poderá ser causada por um fenômeno de não-disjunção meiótico. Neste
caso, a criança terá três cópias de todos os genes presentes no cromossomo
21.
• 95% dos casos
 MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA

Síndrome de Down causada por

• Translocação Robertsoniana

• O braço longo do Cromossomo 21

liga-se topo a topo com outro
cromossomo acrocêntrico
(cromossomos 13, 14, 15, 21 ou 22),
podendo haver assim variabilidade na
região extra.
• Por disjunção normal na meiose os
gametas são produzidos uma cópia
extra do braço longo do Cromossomo
21.
• 2 - 3% dos casos.
 MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA
Síndrome de Down causada por:
• Mosaicismo
• O indivíduo pode ser um mosaico de células com arranjo genético normal e
células com trissomia 21.
• 1 - 2% dos casos.
• Isto pode acontecer de duas maneiras:
• uma não-disjunção numa divisão celular durante as primeiras divisões do
zigoto, ficando assim essa célula com uma trissomia 21, dando origem a
mais células iguais a si nas divisões seguintes e as restantes células
permanecendo normais;

• Duplicação de uma porção do cromossomo 21

• Muito raramente, uma região do cromossomo 21 poderá sofrer um
fenômeno de duplicação. Isto levaria a uma quantidade extra de genes deste
cromossomo, mas não de todos, podendo assim haver manifestações da
doença.
 MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA

• Incidência
• Um em cada 660 nascimentos.
• A idade da mãe influencia bastante o risco de concepção de
bebê com esta síndrome.

Efeito da idade materna: quanto maior a idade da mãe,

maior o risco da ocorrência da síndrome
 MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA

• Tratamento
 intervenção precoce na aprendizagem.
 monitorização de problemas comuns como a tireóide.
 Um ambiente familiar estável e condutor, práticas vocacionais, são alguns
exemplos.
 MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA

Trissomia do 18 (45A + sexual)= 47

• Consiste na presença de uma cópia extra

do autossomo 18.

• Tem incidência de 1/8000 recém-nascidos, a

maioria dos casos do sexo feminino, mas
calcula-se que 95% dos casos de trissomia
18 resultem em abortos espontâneos
durante a gravidez.

• Quando sobrevivem a esperança de vida

dos portadores é de apenas 15 anos.
 MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA

• Características
• Deficiência mental e crescimento
• Hipertonicidade
• Sobreposição dos dedos
• Implantação baixa das orelhas
• Mandíbula Recuada
• Rim duplo
• Ocorrência 1/6.000 nascimentos
• 5% a 10% sobrevive o 1º ano
 MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA

• Causas
• 95% dos casos, é a não separação do cromossomo no
momento da formação do gameta – trissomia 18 “livre” –
geralmente, o gameta é de origem materna.
• A origem genética pode ser ainda pode ocorrer por
translocação herdada ou mosaicismo.

• Diagnóstico
• Pode ser feito ainda intra-útero, no período pré-natal, sendo
indicada uma investigação genética no material fetal.
• Após o nascimento, é realizado através do quadro clínico do
recém-nascido e do estudo genético.
 MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA

• Síndrome do miado do gato:

• É uma anomalia cromossômica, causada pela deleção (quebra)
da perna curta do cromossomo 5.
• O nome da doença foi dada devido ao choro característico
lamentoso, muito similar ao de um pequeno gato em
sofrimento.Este sintoma está associado a uma malformação da
laringe.
• A estimativa é de que 1 em 50.000 crianças nascem com a
síndrome.
 MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA

• Características:
• Dificuldades cognitivas;
• Dificuldades com a alimentação;
• Dificuldades motoras, etc.
• Tratamento:
• Estimulação precoce é necessária, o tratamento fisioterapêutico,
fonoaudiológico e terapêutico ocupacional.
 Mutações
• Mecanismos de reparo
– Fotorreativação
– Excisão de bases
– Excisão de nucleotídeos
– Pós-replicativos
• DOENAÇA AUTOSSOMICA DOMINANTE
• Introduction to mutations:

Mutações de DNA
Radiações, mutágenos químicos, virus, bem como replicação DNA.
Mutaçoes resultam de falhas no reparo de DNA.
Ou não tem efeito, alteram o produto do gene ou impedem do gene
funcionar completamente ou apropriadamente.

• Classificação de Mutações
• Baseadas no agente causal podem ser classificadas em:
• Mutações espontâneas:
• Também chamadas de mutações naturais, uma vez que ocorrem na
ausência de qualquer agente mutagênico (Mutágeno).
• Induced mutation:
• Mutations caused by mutagens like chemicals, radiations or viruses.
• Chemicals: Certain chemical cause changes in the DNA sequence for
eg: Hydroxylamine, ethidium bromide etc.
• Radiations: Ultraviolet radiations and non-ionizing radiations.
• Viruses
• Introduction to mutations:
• In a living cell, the changes caused to the DNA sequence is termed as mutation. The causative factor to these
changes could be radiations, chemical mutagens, viruses as well as errors in DNA replication. There are chemical
changes that occur during replication which can be repaired but, mutations are a result of failure of DNA repair.
•

•
Mutações de DNA
The changes to the DNA sequence caused by a mutation could be of various kinds; either they would have no effect,
alter the product of the gene or prevent the gene from functioning completely or properly.
Classification of Mutations
• Mutations are classified into two categories based on their causative agent:
• Spontaneous mutation:
• These are also called natural mutations as they occur in the absence of any mutagens.
• Induced mutation:
• Mutations caused by mutagens like chemicals, radiations or viruses.
• Chemicals: Certain chemical cause changes in the DNA sequence for eg: Hydroxylamine, ethidium bromide etc.
• Radiations: Ultraviolet radiations and non-ionizing radiations.
• Viruses
• Mutations can further be classified based on the following criteria:
• Based on the location of the chromosome:
• Single chromosome mutation includes; deletions, duplication and inversion.
• Changes involving both the chromosomes include translocation and insertion.
• Based on effect on structure:
• Point mutation: These are caused by exposure to chemical mutagens. It involves the exchange of a single nucleotide
for another.
• Insertion: As the name suggests these mutations involve the adding of one or more extra nucleotides into the DNA.
• Deletion: In these mutations one or more nucleotides are removed from the DNA.
• Based on effect on function:
• Loss of function mutations: A mutation that results from a gene product having less or no functions.
• Gain of function mutation: Mutations resulting from a gene product which has gained one or more new functions.
• Dominant negative mutations: Mutations wherein the gene product has been altered such that it acts
antagonistically to the wild type allele.
• Lethal mutations: Such mutations are lethal to the organisms carrying them.
• Mutations: Harmful or Beneficial
• Mutations though have a neutral or harmful effect on an organism; there are mutations which have a beneficial
effect. Sickle cell anemia is an example of a beneficial effect of a mutation. This is a blood disorder where the body
produces sickle shaped oxygen- carrying substance hemoglobin in the RBC. Individuals with one of the two alleles
for the sickle cell gene are found to be resistant against malaria.
 Mutações de DNA
• Introduction to translocation mutation:
• Mutations are changes or aberrations in the DNA sequence which caused by radiation, mutagenic chemicals,
viruses, and transposons. Mutations also occur during meiosis or DNA replication.
• Translocations are the type of mutation in which the transfer of a piece of one chromosome to a nonhomologous
chromosome occurs. A fusion gene may be created as a result of translocation when the translocation joins two
separated genes, which occurs commonly in cancer. Translocations are mainly classified into two types namely, non-
reciprocal (non-Robertsonian) where the two nonhomologues swap segments or Robertsonian translocations, in
which two acrocentric chromosomes fuse near the centromere region with loss of the short arms.
• Translocations can also be characterized as balanced (where due to exchange of material no genetic information is
missed or added extra) or unbalanced (where the exchange of genetic material is unequal which results in extra or
missing of genes).
•
• Translocation Mutation - Phenotype of the Organism
• Translocations can alter the phenotype of the organism in several ways:
• When the break occur within a gene it destroys the function
• When the translocated genes come under the influence of different promoters and enhancers their expression is
altered. E.g. translocations in Burkitt's lymphoma
• The breakpoint may occur within a gene and create a hybrid gene. Then this transcribed and translated into a
protein with an N-terminal of one normal protein coupled to the C-terminal of another. e.g. The Philadelphia
chromosome found often in the leukemic cells of chronic myelogenous leukemia (CML) patients is due to a
translocation which produces a compound gene (bcr-abl)
• Down syndrome (in a minority of cases) is caused by a Robertsonian translocation of about a third of chromosome
21 onto chromosome 14.
• Papillary thyroid cancer caused by RET-PTC genes fusion
• Follicular thyroid cancer caused by PAX8-PPARγ1 (paired box gene 8 and peroxisome proliferator-activated receptor
γ 1) genes fusion
• Some of the other diseases caused due to translocations are Ewing's sarcoma, Synovial sarcoma, Schizophrenia,
Mantle cell lymphoma, etc.
Mutações de DNA
1. Deletion: Sometimes a segment of chromosomes breaks off and get lost. Deficiency
generally probes lethal or semilethal. If a terminal segment of a chromosome is lost. It is
called deficiency and if inter calorie segment is lost it is termed deletion, both the
Mutações de DNA
segments of a chromosome can unite again after deleting the intercalary segment.
2. Duplication: in this case deleted chromosomal segment is attached to its normal
homologous chromosome. Here a gene or many genes are repeated twice or more times
in the same chromosome. Duplication is more significant than deletion. This type of
chromosomal mutation has been noticed in giant chromosome of salivary glands of
Drosophila.
3. Translocation: if the broken end of a chromosome joins to another non homologous
chromosome, it is referred to as translocation. An exchange of parts between two non
homologous chromosomes is called reciprocal translocation. In simple translocation a
segment of 1 chromosome breaks and is transferred to another non homologous
chromosome. As a result one chromosome represents deletion while another has an
additional segment.
4. Inversion: Sometimes as a result of doubly broken chromosome, the centre piece is
inverted. For example a chromosome with the gene order a b c d e f g h is broken
between b and c and between f and g and the centre portion turned through 180 degree,
the resulting gene order is a b f e d c g h.
Deletion and duplication usually take place due to defect in crossing over that is part lost
by non –sister chromatid may be gained by the other chromosomal mutations causes the
genes to be lost or moves them to new location. In a linkage group, such mutations are
responsible for altering the order of genes thus leading to change in their expression and
are responsible for drastic changes in phenotype if not lethal.