MANUAL

TÉCNICO
DOENÇAS
CLOSTRIDIAIS
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ÍNDICE
1. Introdução.......................................................................................................................................... 4
1..1. História das Clostridioses ........................................................................................................ 4
2. Enfermidades Clostridiais dos Ruminantes.................................................................................. 7
2.1. Doenças Neurotrópicas........................................................................................................... 8
2.1.1. Tétano..................................................................................................................................... 8
2.1.2. Botulismo............................................................................................................................ 10
2.2. Mionecroses.............................................................................................................................. 10
2.2.1. Carbúnculo Sintomático.................................................................................................... 10
2.2.2. Gangrena Gasosa.............................................................................................................. 12
2.2.3. Enterotoxemias................................................................................................................... 13
2.2.4. Disenteria dos Cordeiros.................................................................................................. 14
2.2.5. Doença da Superalimentação.......................................................................................... 15
2.2.6. Enterite Hemorrágica......................................................................................................... 17
2.3. Doenças Hepáticas.................................................................................................................. 18
2.3.1. Hemoglobinúria Bacilar..................................................................................................... 18
2.3.2. Hepatite Infecciosa Necrosante...................................................................................... 19
3. Controle e Profilaxia....................................................................................................................... 20
4. Covexin®-9 : Uma Vacina Internacional ..................................................................................... 20
4.1. Formulação da Vacina............................................................................................................. 20
4.2. Mecanismo de Ação de Covexin®-9.................................................................................... 21
4.3. Combinação dos Antígenos Com o Adjuvante..................................................................... 22
4.4. Avaliação em Laboratório....................................................................................................... 22
4.5. Avaliações Experimentais de Campo.................................................................................... 22
4.5.1. Prova de Inocuidade.......................................................................................................... 22
4.5.2. Prova de Potência (Desafio)............................................................................................. 22
4.5.3. Titulação de Anticorpos..................................................................................................... 22
4.6. Apresentação............................................................................................................................ 23
4.7. Composição............................................................................................................................... 23
4.8. Conservação.............................................................................................................................. 23
4.9. Dosagem e Via de Aplicação.................................................................................................. 23
4.10. Recomendações Complementares....................................................................................... 24
4.11. Características da Covexin®-9.............................................................................................. 24
4.11.1. Resposta rápida e proteção duradoura........................................................................ 24
4.11.2. Proteção de qualidade para o seu rebanho ................................................................ 24
4.11.3. Frasco flexipack................................................................................................................ 25
4.11.4. Segurança comprovada.................................................................................................. 25
5. Bibliografia....................................................................................................................................... 25

Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários 3

MANUAL TÉCNICO DOENÇAS CLOSTRIDIAIS
1. INTRODUÇÃO
1.1. História das clostridioses
O
s organismos dos quais os
clostrídios patogênicos são
derivados estavam presen-
tes na Terra antes mesmo dos ho-
mens e animais, e hoje ainda estão
presentes no solo. Eles são habitan-
tes ubíquos do ambiente e muitos se
adaptaram à existência exclusiva em
animais. São infecciosos, mas NÃO
contagiosos. Os esporos podem es-
tar presentes no solo, nos alimentos
e na água contaminada com fezes e
quando ingeridos, se tornam laten-
tes nos tecidos do corpo. Os orga-
nismos anaeróbicos patogênicos são
oportunistas e aguardam por estímu-
los nos tecidos, que criarão condi-
ções favoráveis para crescimento e
produção de toxina.
Os esporos destes organismos es-
tão espalhados nas fezes e podem
ficar “adormecidos“ no solo por dé-
cadas e, em alguns casos, centenas
de anos. O transporte de animais
de fazenda para fazenda, de estado
para estado, bem como país para
país, tem eliminado as barreiras
endêmicas que separavam “áreas
problemáticas” de “áreas limpas”,
simplesmente porque os animais
4 Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
carregam sua população de organis-
mos clostridiais com eles. Por sua
vez, estes “viajantes adormecidos”
infectam suas novas instalações. As-
sim, áreas de criação de gado estão
se tornando mais contaminadas com
um número crescente de espécies
clostridiais.
É interessante que muitas clostridio-
ses parecem ter limites imaginários
que separam animais de risco de ani-
mais que não estão sob risco. Seria
realmente possível que Clostridium
sordelli somente existisse na Ingla-
terra e não na Nova Zelândia ou no
Brasil? Isto seria improvável porque
os fazendeiros têm transportado bo-
vinos e ovinos pelo mundo todo, no
esforço de melhorias genéticas. O
transporte destes animais também
pode carregar a população bacteria-
na. Como algumas clostridioses são
resultado de práticas de manejo, al-
gumas destas fronteiras são válidas.
Entretanto, frequentemente não
estamos seguros de quais são exa-
tamente as práticas de manejo que
poderiam levar a surtos clostridiais e,
devido a isto, é extremamente difícil

evitá-las. Todos os animais começam
a reunir seu estoque de organis-
mos clostridiais ao nas-
cimento. Quando eles
são desmamados, seu
conjunto de espécies
clostridiais está mais
ou menos completo. Se
não, as chances de es-
tar completo acontece-
rá logo em seguida.
“Surtos” de clostridio-
ses são casos circuns-
tanciais ditado pela
alimentação e práticas de
manejo ou peculiaridade da nature-
za. Bovinos e ovinos vacinados con-
tra “carbúnculo sintomático” sucum-
biram o “edema maligno” com igual
frequência. Assim, a primeira com-
binação de vacina anaeróbica para
animais nasceu da necessidade de
proteção de amplo espectro contra o
conjunto de carbúnculo sintomático,
como era conhecido e compreendi-
do naquele momento.
A vacinação de rebanhos é o mesmo
que compararmos a um plano de se-
guro médico contra a doença. Como
no seguro, a vacinação não tem a
pretensão de proteger contra todas
as perdas. É simplesmente dese-
nhado para suavizar o choque de
problemas imprevistos. No caso de
clostrídios, a quantidade de cobertu-
Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
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ra que se tem depende do número
de espécies clostridiais na vacina.
A vacina ideal deve
conferir proteção máxi-
ma contra as principais
clostridioses, tanto em
bovinos quanto em ovi-
nos. O produto deve
agir em animais extre-
mamente jovens, seja
através da vacinação
de neonatos ou prote-
ção passiva fornecida
pela mãe através do
colostro. Deve ser um pro-
duto de dose baixa, minimizando as
condições de armazenamento, tem-
po e trabalho durante a vacinação de
grandes rebanhos e trauma do ani-
mal. Deve ter um período de imuni-
dade, para todas as doenças, de pelo
menos um ano.
Os clostrídios são, provavelmente,
os mais antigos patógenos conhe-
cidos que afetam a pecuária. Estão
presentes em toda parte do mundo,
o que infelizmente torna impossível
a sua erradicação. Uma vez confina-
dos aos sedimentos de solos e água,
eles tiveram de se adaptar ao ambien-
te anaeróbico existente em animais.
Algumas cepas de clostrídios se
adaptaram para viver exclusivamente
em animais. Na sua maioria, os clos-
trídios fazem parte da flora normal
5
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de animais saudáveis. A presença de
numerosos esporos clostridiais ou
bacilos, nos órgãos e tecidos de um
animal saudável, fornece o potencial
para uma gama de doenças clostri-
diais. Eles são rápidos para invadir e
exacerbar qualquer infecção quando
a causa primária cria condições am-
bientais que favorecem seu cresci-
mento. Com suas toxinas potentes
e enzimas proteolíticas poderosas,
estes frequentemente atacam com
tal agressividade que somente a va-
cinação profilática pode evitar a mor-
te do animal.
Os clostrídios frequentemente só se
tornam patogênicos quando um inva-
sor primário ou agressão causa dano
ao tecido, o que cria um substrato
ideal exigido para um crescimento
fastidioso. Entretanto, em quase
todos os casos, é necessário, ao
clostrídio, produzir toxinas extrema-
mente potentes a fim de se tornar
patogênico. Alguns produzem toxi-
nas múltiplas, sendo que cada uma
das quais pode ter efeitos múltiplos
em tecidos diferentes, tais como
Clostridium perfringens. Na maioria
dos casos, eles têm uma toxina de-
terminante que é fundamentalmente
responsável pelo efeito letal. As toxi-
nas podem ser ingeridas na alimen-
tação ou água como pré-formadas;
ser absorvida através da parede in-
testinal após maciça proliferação no
6 Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
intestino (como na enterotoxemia);
ou espalhar-se através dos tecidos
na forma de uma infecção extensiva
(como nos casos de carbúnculo sin-
tomático). Estudos demonstram que
as toxinas clostridiais são as toxinas
mais letais conhecidas pelo homem.
Felizmente estas toxinas mortais
são facilmente neutralizadas pelas
respostas imunes oferecidas pela
vacinação.
Entretanto, como há muitas es-
pécies diferentes de clostrídios
presentes em um mesmo tecido.
Frequentemente a imunização não
pode evitar doenças, a menos que
todas as espécies estejam inclusas
na vacina. Claramente, a escolha
da vacina não deve ser baseada na
premissa de que o animal poderia ou
não estar infectado, ou ter contraído
um clostrídio específico. Produtores
e Veterinários rapidamente percebe-
ram a inutilidade da vacinação seleti-
va para carbúnculo sintomático sem
a inclusão de outras cepas de clostrí-
dios, uma vez que ovinos vacinados
somente contra Clostridium chau-
voei poderiam desenvolver gangre-
na devido ao Clostridium septicum,
Clostridium novyi, Clostridium sor-
delli, ou Clostridium perfringens.
O advento da reação em cadeia po-
limerase (PCR) tem sido uma ferra-
menta valiosa para análise diagnós-

tica e demonstra que organismos
como Clostridium perfringens tipo
A, que se pensava estar sob controle
na causa de gangrena gasosa, agora
é um patógeno entérico significativo
em todos os animais de pecuária.
Esta ferramenta não está amplamen-
te disponível e o custo da análise,
frequentemente, excede o valor do
animal doente.
Procedimentos diagnósticos têm
aumentado nosso conhecimento
quanto à incidência de espécies pa-
togênicas, as quais foram até agora
negligenciadas, diagnosticadas erro-
neamente ou consideradas geografi-
camente restritas.
Tornou-se claro que a formulação
de uma vacina com maior número
de cepas é a melhor forma de evitar
doenças causadas por estes organis-
mos.
2. Enfermidades clostridiais
dos ruminantes
As infecções e intoxicações cau-
sadas por bactérias anaeróbias do
gênero Clostridium são chamadas
clostridioses e são altamente letais.
Estes microrganismos, os clostrí-
dios, têm a habilidade de passar por
uma forma de resistência chamada
“esporo” e podem se manter poten-
cialmente infectantes no solo por
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longos períodos, representando um
risco significativo para a população
animal e humana. Muitos microrga-
nismos deste grupo podem estar
normalmente presentes no trato in-
testinal destas espécies.
Muitos processos infecciosos que
afetam as explorações bovinas, ovi-
nas e caprinas são causados pelos
clostrídios. Existem cerca de 100
espécies distribuídas em áreas ge-
ográficas distintas, sendo a maioria
constituinte da microbiota intestinal,
porém apenas algumas delas são ca-
pazes de causar enfermidades nos
animais, promovendo grandes preju-
ízos econômicos.
As infecções e intoxicações causa-
das pelas bactérias do gênero Clos-
tridium nos animais podem ser clas-
sificadas em diferentes grupos:
a) Doenças neurotrópicas: são
afecções nas quais o sistema ner-
voso é primariamente acometido;
enquadrando-se nesse grupo
Clostridium tetani e Clostridium
botulinum.
b) Mionecroses
(carbúnculo sintomático x
gangrena gasosa): afecções que
acometem a musculatura e con-
sequentemente causam toxemia.
Neste grupo estão Clostridium
7
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chauvoei, Clostridium septicum,
Clostridium novyi, Clostridium
perfringens tipo A e Clostridium
sordelli.
c) Enterotoxemias: afecções onde
os agentes Clostridium perfringens
tipos A, B, C, D e E e, ocasionalmen-
te, Clostridium sordelli e Clostridium
septicum, multiplicam-se no trato
intestinal dos animais e suas toxinas
produzidas são responsáveis pelo
quadro nosológico.
d) Doenças hepáticas: hepatite ne-
crótica e hemoglobinúria bacilar são
causadas pelo Clostridium novyi tipo
B e Clostridium haemolyticum, res-
pectivamente.
2.1. Doenças neurotrópicas
2.1.1. Tétano
(Causado por Clostridium tetani)
O tétano (“Lockjaw”) é uma toxi-in-
fecção altamente letal que acomete
o homem e os animais domésticos,
causada por uma potente neuro-
toxina produzida pelo Clostridium
tetani ou bacilo de Nicolaier e que
se caracteriza pelo aparecimento
de espasmos musculares tônicos
Fig. 1) e hiperexcitabilidade reflexa.
A infecção se dá geralmente através
de feridas acidentais ou cirúrgicas,
em contato com esporos do agente
8 Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
presentes em esterco ou nos solos,
principalmente naqueles mais fre-
quentemente adubados. Esses es-
poros nas feridas, em condições de
anaerobiose favoráveis, germinam,
multiplicam-se e produzem a teta-
nospasmina. Os esporos do micror-
ganismo podem se manter infectan-
tes no solo por períodos superiores
a 40 anos. Existem relatos de surtos
de tétano em bovinos em que ne-
nhuma ferida foi observada, sendo
denominado de “tétano idiopático”.
O alvo da tetanospasmina é o siste-
ma nervoso central. Calcula-se que
cerca de somente 400 gramas de
toxina tetânica seria suficiente para
matar todos os homens, mulheres e
crianças, do planeta. O efeito da toxi-
na tetânica é que ela bloqueia a libe-
ração de glicina e ácido gama amino
butírico (GABA) de certos neurônios
no sistema nervoso central e evita o
relaxamento muscular. A toxina blo-
queia seletivamente a transmissão
Figura 1 - Bovino acometido pelo tétano,
com rigidez da musculatura
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de estímulos inibitórios provenientes

da medula espinhal para os múscu-
los, causando, dessa maneira, seve-
ras contrações espásticas.

As contrações musculares podem

ser tão fortes a ponto de causarem
fraturas das vértebras. Além disso,
observam-se: distensão abdominal,
Figura 2 - Bovino acometido pelo tétano,
agalactia, ataxia, cólicas, desidrata- com sintoma de prolapso de terceira
ção, constipação intestinal, timpa- pálpebra
nismo, cianose, febre, excitação,
miotonia, dispnéia, opistótono, tris-
Os primeiros sintomas incluem tre-
mas da mandíbula, sialorréia, hipere-
mores musculares, espasmódicos, e
xcitabilidade, hiperestesia, disfagia,
receptividade altamente elevada. Se
midríase, taquicardia, incontinência
o ferimento por onde ocorreu a infec-
urinária, vômitos, regurgitação, pro-
ção puder ser encontrado, então a
lapso de terceira pálpebra (Fig. 2),
administração de altas doses de pe-
morte súbita, entre outros. Devido
nicilina pode impedir a posterior sín-
aos sintomas clínicos únicos de in-
tese da toxina e a remoção cirúrgica
fecção com Clostridium tetani, rara-
do tecido infectado pode permitir a
mente um caso é diagnosticado erro-
recuperação. O tratamento dos sin-
neamente. Por esta razão, o tétano é
tomas durante este período, usan-
bem reconhecido como um patóge-
do relaxantes musculares, é útil e a
no da pecuária no mundo todo.
manutenção das vias aéreas abertas
evitará a asfixia. O enfraquecimento
A infecção pode ocorrer em rebanhos
da função muscular continua a piorar,
de qualquer idade, pois qualquer fe-
gerando dificuldade nos músculos do
rimento que permita entrada através
pescoço e da mandíbula, originando
da pele pode iniciar uma infecção.
dificuldades em comer e resultando
Procedimentos comuns de manejo,
em trismas.
tais como castração (especialmente
em grupos), corte de cauda, tosquia
A vacinação contra tétano é muito
e marcação de orelha, pode introdu-
eficaz. A proteção de neonatos pode
zir a bactéria na pele. O acesso em
ser fornecida por antitoxina passiva-
neonatos pode ser feito pelo contato
mente adquirida de mães vacinadas
do corte de umbigo com o chão.
que podem fornecer proteção por

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pelo menos três meses após nasci-
mento.
O período de incubação é de 5 dias
a 15 semanas, com média de 7 dias.
O curso clínico dura em média de 4 a
7 dias. A morte ocorre devido à para-
da respiratória. Durante a necropsia,
também não são encontradas lesões
significativas.
2.1.2. Botulismo
(Causado por Clostridium botulinum)
O botulismo é uma intoxicação re-
sultante da ingestão de toxinas bo-
tulínicas pré-formadas em cadáveres
de animais ou suplementos alimen-
tares. Nos ruminantes, os tipos C e
D são as toxinas mais prevalentes. A
principal categoria animal afetada é a
de vacas em gestação e/ou lactação,
criadas em pastagens deficientes
em fósforo, o que leva ao desenvol-
vimento do hábito de osteofagia (Fig.
3) ou sarcofagia. Os sinais clínicos
Figura 3 - Animal apresentando posição
de cabeça típica de osteofagia 
10 Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
Figura 4 - Animal apresentando
dificuldade de levantar devido à ação da
neurotoxina botulínica
e o curso da doença dependem da
quantidade de toxina ingerida, o sinal
mais comum é uma incoordenação
motora que progride no sentido cra-
nial para a incapacidade de se loco-
mover e levantar (Fig. 4), culminando
com a morte por parada respiratória.
O psiquismo do animal continua nor-
mal por todo o curso da doença. Não
são encontradas lesões significativas
à necropsia dos animais acometidos.
2.2. Mionecroses
2.2.1. Carbúnculo
sintomático
(Causada por Clostridium chauvoei)
O carbúnculo sintomático (“man-
queira” ou “mal de ano”) é uma
infecção endógena causada pelo
Clostridium chauvoei. O agente está
amplamente distribuído no solo e
no trato intestinal dos herbívoros.
A sobrevivência do microrganismo
no solo, sob forma de esporos, é o

fator mais relevante para transmis-
são aos animais, pois a ingestão de
pastos contaminados com esporos
constitui-se na principal via de trans-
missão.
A enfermidade é resultado da ati-
vação de esporos latentes de
Clostridium chauvoei provenientes
do intestino e depositados no mús-
culo após serem transportados atra-
vés da corrente sanguínea, possivel-
mente veiculados pelos macrófagos.
Bovinos jovens, entre quatro meses
e três anos de idade, em boa con-
dição corporal e nutricional, são os
mais suscetíveis. Traumas nas gran-
des massas musculares desses ani-
mais criam um ambiente de baixa
tensão de oxigênio molecular, pro-
piciando a germinação dos esporos
e consequente produção de toxina,
responsável pela doença nos animais
(Fig. 5).
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Figura 5.
Esquema da
patogenia da
infecção por
Clostridium
chauvoei
O agente produz toxinas alfa (he-
molítica, necrotizante e letal), beta
(Dnase), gama (hialuronidase) e del-
ta (hemolisina), sendo a toxina alfa
considerada a principal na patogenia
da enfermidade. Clinicamente, o ani-
mal apresenta temperatura elevada,
anorexia, depressão e, na maioria
dos casos, chega à morte (Fig. 6);
quando um membro é atingido, a
manqueira é observada.
Figura 6 - Bezerro que morreu após
ter apresentado quadro de toxemia
em decorrência da infecção pelo
Clostridium chauvoei
11
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Figura 7 - Área de mionecrose causada
pelo Clostridium chauvoei
A lesão é acompanhada por edema,
hemorragia e necrose miofibrilar
(Fig. 7), exalando acentuado odor
rançoso.
O local torna-se edematoso e à
palpação é observada crepitação
decorrente das bolhas de gás, pro-
duzidas pela multiplicação da bac-
téria. A evolução para morte ocorre
geralmente em até 48 horas. Outra
forma de carbúnculo sintomático,
Figura 8 - Esquema da patogenia da
gangrena gasosa
12 Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
não comumente encontrada, é o
carbúnculo sintomático visceral,
afetando principalmente o miocár-
dio; sendo descrita como causa de
morte súbita em cordeiros e em
bovinos.
2.2.2. Gangrena gasosa
(Causada por Clostridium septcum,
Clostridium chauvoei, Clostridium
novyi, Clostridium perfringens A e
Clostridium sordelli)
Em contraste ao carbúnculo sinto-
mático, a gangrena gasosa (Edema
maligno) é considerada uma infec-
ção exógena causada por um ou
mais dos seguintes microrganismos:
Clostridium septicum, Clostridium
chauvoei, Clostridium novyi tipo A,
Clostridium perfringens tipo A e
Clostridium sordelli. Esses microrga-

nismos entram no corpo através da
pele ou por feridas nas membranas
mucosas, tais como castração, tos-
quia, parto, procedimentos vacinais
e punções venosas. A patogenia da
gangrena gasosa é apresentada na
Fig. 8.
A sintomatologia clínica inclui febre,
anorexia, taquicardia e depressão,
ocorrendo também toxemia que
faz com que o quadro evolua para a
morte em algumas horas ou dias. As
lesões são similares às da manquei-
ra: edema crepitante nos músculos
e tecidos subcutâneos, que inicial-
Figura 9 - Necrose tecidual causada
por Clostridium septicum
mente estão quentes e doloridos e
com a evolução da doença tornam-
-se frios e indolores; além disso, é
comum a ocorrência de hemorragia
e necrose (Fig 9). O agente patogê-
nico Clostridium septicum também
provoca a enfermidade denominada
“Braxy” (bradsot) em ovinos.
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Esta afecção é caracterizada por
injúrias da parede do abomaso em
decorrência da ingestão de pasta-
gens congeladas que favorecem a
infecção pelo Clostridium septicum
e o desencadeamento do processo.
Esta enfermidade tem uma impor-
tância econômica limitada devido à
sua baixa prevalência e distribuição
geográfica restrita.
2.2.3. Enterotoxemias
As enterotoxemias são enfermidades
causadas principalmente pelo
Clostridium perfringens, porém
também podem ser causadas
por Clostridium sordelli (Fig.10),
Clostridium septicum e Clostridium
novyi tipo B. Em relação ao
Clostridium perfringens, existem
cinco tipos, A, B, C, D e E,
classificados de acordo com a
produção de quatro principais
exotoxinas (Tab.1). Na literatura,
Figura 10 - Enterite Necrótica causada por
Clostridium sordelli - responsável
também pela Síndrome da Morte Súbita
13
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Tabela 1. Tipos de Clostridium perfringens de acordo com a produção de quatro principais exotoxinas
descrevem-se enfermidades em
ovinos produzidas pelos cinco
tipos de Clostridium perfringens;
em bovinos e caprinos existem
citações referentes aos tipos A, B, C
e D como principais patógenos das
doenças. A enterotoxemia produzida
pelo Clostridium perfringens tipo D,
comumente denominada de Doença
do Rim Polposo (pulpy kidney
disease) ou da Superalimentação, é
a que ocorre mais frequentemente
nos ruminantes.
Diagnóstico:
O diagnóstico é difícil, pois para
todos os tipos de Clostridium
perfringens envolvidos, a morte é
tão rápida que, geralmente, o primei-
ro sinal clínico observado é a própria
morte. Como o aumento da ingestão
de alimento é uma causa primária,
geralmente, os animais que pare-
cem mais saudáveis e robustos são
vítimas da doença. Estes animais
não são suspeitos da doença e as-
sim, frequentemente não são iden-
tificados a tempo de se conseguir
uma necropsia exata. Uma vez que
14 Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
a imunização ativa por vacinação,
geralmente, leva um certo tempo
antes que níveis razoáveis de anti-
toxina possam ser obtidos, a imuni-
zação passiva pela administração de
antitoxina pode evitar a doença em
neonato se houver suspeita de que
os níveis de colostro sejam inade-
quados. Se houver chance de se ob-
servar os animais antes da morte, o
diagnóstico é ainda difícil, já que
os sintomas da doença entérica
para todos os tipos de Clostridium
perfringens misturam-se com linhas
vagas de definição.
2.2.4. Disenteria dos
Cordeiros (Causada por
Clostridium perfringens tipo B)
Clostridium perfringens tipo B é o
agente etiológico da disenteria dos
cordeiros recém-nascidos. A doença
usualmente acomete animais com
menos de três semanas de idade,
sendo caracterizada por enteroto-
xemia acompanhada por enterite e
extensiva hemorragia e ulceração
intestinal (Fig.11).

Figura 11 - Intestino hemorrágico de
animal acometido pelo Clostridium
perfringens tipo B
A maior prevalência ocorre nos cor-
deiros lactantes nos três primeiros
dias de vida. A contaminação com
o agente pode ocorrer no ambiente
por via oral. A doença se desenvol-
ve devido a um desequilíbrio da flora
intestinal por determinados fatores,
favorecendo a proliferação exacer-
bada do agente no intestino, culmi-
nando com a produção de grandes
quantidades de toxina. A influência
da idade no aparecimento da doença
está relacionada a um fator inibidor
da tripsina presente no colostro, pois
a toxina beta, principal fração tóxica
do Clostridium perfringens tipo B,
é inativada por esta enzima. Além
do fator inibidor da tripsina, outros
fatores predispõem o aparecimen-
to da doença, tais como: ingestão
de quantidades excessivas de leite,
condições precárias de higiene e ma-
nejo, entre outros.
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Figura 11 A - Cordeiro
acometido pelo
Clostridium perfringens tipo B
Os cordeiros tornam-se inapetentes,
apresentam o abdômen dilatado,
sensível à pressão e morrem em
poucas horas (Fig.11A). Diarreia do
tipo pastosa ocorre no princípio, evo-
luindo para fluida e, posteriormente,
torna-se hemorrágica já próximo da
morte do animal. A letalidade é de 30
a 100%.
2.2.5. Doenças da
superalimentação ou
doença do rim polposo
(Causada por Clostridium
perfringens tipo D)
A toxina responsável por esta
afecção nos ruminantes é a
epsilon. Igual a outros tipos de
Clostridium perfringens, o tipo D é
comensal do trato gastrointestinal
dos ruminantes. Presente em peque-
na quantidade, produz toxinas que
15
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são eliminadas com os movimentos
intestinais normais, sem produzir
alterações. Entretanto, quando se
produz mudanças bruscas na alimen-
tação do animal, geralmente associa-
dos à substituição de dietas pobres
por outras mais ricas em carboidra-
tos, ocorre uma proliferação exa-
cerbada deste microrganismo, com
produção de altas concentrações de
toxina epsilon, que é absorvida no
intestino, atinge a circulação geral e
chega a determinados órgãos, tais
como: cérebro, rins, pulmões, fígado
e coração.
Nestes órgãos, a toxina epsilon
liga-se a receptores específicos do
Figura 12 - Bezerro com aumento do
polígono de sustentação
endotélio dos vasos, levando ao au-
mento da permeabilidade vascular
e, consequentemente, à ocorrência
de edema. Na maioria dos casos, a
morte ocorre durante as primeiras
6 a 18 horas, mas se os animais so-
brevivem mais de 36 horas, ocorre
16 Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
necrose do tecido cerebral (malácia)
e observa-se uma lesão conhecida
como encefalomalácia simétrica fo-
cal (ESF).
O edema cerebral e pulmonar e a
ESF são responsáveis pelos sinais
neurológicos e respiratórios carac-
terísticos da enfermidade. Os sinais
neurológicos mais comuns são:
incoordenação motora (Fig. 12), di-
ficuldade de andar, opistótono e
movimentos de pedalagem; já as
manifestações respiratórias mais
freqüentes são: dispnéia e elimina-
ção de espuma pelo nariz. No mo-
mento da necropsia, existem casos
em que não são observadas lesões,
Figura 13 - Hidropericárdio em
decorrência da ação da toxina epsilon
em outros pode-se ter acúmulo de
líquido na cavidade peritoneal, torá-
cica e ou pericárdica (Fig. 13), bem
como edema pulmonar com acúmu-
lo de líquido e espuma na traquéia e
brônquios (Fig. 14). Não é usual en-
contrar alterações intestinais, mas

Figura 14 - Acúmulo de espuma
na traquéia
pode-se observar uma ligeira enterite
catarral no intestino delgado, no caso
de bovinos e ovinos (Fig. 15) e colite
fibrino-hemorrágica em caprinos.
2.2.6 Enterite hemorrágica
(Causada por Clostridium
perfringens tipos B e C)
A enterite hemorrágica é uma enfer-
midade muito semelhante à disen-
teria dos cordeiros, ocorrendo em
cordeiros e bovinos com menos de
três semanas de idade e tem como
agentes os Clostridium perfringens
Figura 16, 16A. Enterite hemorrágica causada por Clostridium perfringens tipo C
Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
MANUAL TÉCNICO DOENÇAS CLOSTRIDIAIS
Figura 15 - Enterite catarral no
intestino delgado
tipos B ou C.
Da mesma maneira que ocorre na di-
senteria dos cordeiros, a toxina beta
é a principal responsável na patoge-
nia desta enfermidade.
Recém-nascidos com baixa taxa de
ingestão de imunidade passiva con-
tra esses agentes, através do colos-
tro, são os que apresentam quadros
mais severos. O curso da enfermi-
dade pode variar de sub-agudo a
morte súbita, levando geralmente
os animais à morte antes de 24 ho-
17
MANUAL TÉCNICO DOENÇAS CLOSTRIDIAIS
ras após o início dos sintomas. Nos
quadros sub-agudos, a diarreia é ob-
servada por algumas semanas, oca-
sionando redução no crescimento
dos animais.
Nos casos agudos, observa-
-se diarreia com presença ou não
de sangue, podendo alguns ani-
mais serem encontrados mortos.
À necropsia, observa-se enterite he-
morrágica (Fig. 16, Fig. 16A), com
áreas de descamação da mucosa do
jejuno e íleo. Em ovinos adultos a to-
xina beta pode levar a um quadro de
morte súbita, podendo ser confun-
dida com a enterotoxemia causada
pelo Clostridium perfringens tipo D,
entretanto, não se observa nenhum
sintoma nervoso, sendo que, a maio-
ria dos animais são encontrados
mortos.
2.3. Doenças hepáticas
2.3.1. Hemoglobinúria
Bacilar (Causada por Clostridium
haemolyticum)
A hemoglobinúria bacilar é uma in-
fecção causada pelo Clostridium
haemolyticum (Clostridium novyi
tipo D). A enfermidade ocorre usu-
almente em bovinos, acometendo
esporadicamente os ovinos. Geral-
18 Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
mente é de localização geográfica
limitada e está associada a áreas
úmidas. O microrganismo produz
uma potente lecitinase denomi-
nada toxina alfa, responsável por
uma hemólise maciça. Esporos de
Clostridium haemolyticum são inge-
ridos com alimentos contaminados
e atingem o fígado através da circu-
lação portal. Neste órgão permane-
cem por vários anos até obterem
condições de anaerobiose necessá-
rias para sua germinação. O principal
fator predisponente está relacionado
à migração de vermes trematódeos
pelo parênquima hepático, principal-
mente por larvas da fasciola hepa-
tica. Estas larvas causam danos ao
tecido, permitindo condições de ana-
erobiose para germinação dos es-
poros e proliferação do agente com
produção de toxinas, destruindo os
eritrócitos e liberando hemoglobina.
A doença é mais frequentemente
chamada de água vermelha bacteria-
na porque os animais infectados pro-
duzem urina vermelho-escuro (he-
moglobinúria) (Fig. 17A). O achado
mais característico à necropsia são
focos de necrose, geralmente múl-
tiplos no parênquima renal (Fig. 17).
Os principais sinais clínicos encon-
trados são: depressão, anorexia,
urina de coloração escura e colapso,
culminando com a morte em um a
três dias após o início dos sintomas.

Figura 17 - Rim de animal acometido
pela hemoglobinúria bacilar
2.3.2. Hepatite infecciosa
necrosante (Causada por
Clostridium novyi tipo B e
Clostridium perfringens A)
A hepatite infecciosa necrosante
é uma afecção com características
semelhantes à hemoglobinúria ba-
cilar. É causada pelo Clostridium
novyi tipo B e pelo Clostridium
perfringens tipo A. A enfermidade
ocorre habitualmente em ovinos,
porém também pode acometer os
bovinos. Os fatores predisponentes
Figura 18 - Fígado com necrose
causada por Clostridium novyi tipo B
Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
MANUAL TÉCNICO DOENÇAS CLOSTRIDIAIS
Figura 17A - Hemoglobinúria
e a patogenia são similares às des-
critas para a hemoglobinúria bacilar,
estando também associados à pre-
sença de larvas de Fasciola hepati-
ca, entretanto, existe descrição da
ocorrência da doença na ausência
deste parasito. A doença é também
denominada black disease, devido à
presença de sangue venoso cianóti-
co no tecido subcutâneo e, aparente-
mente, na pele. No fígado são obser-
vadas áreas necróticas de coloração
cinza-amareladas (Fig. 18), circunda-
das por áreas hemorrágicas (Fig. 19),
Figura 19 - Áreas hemorrágicas e
infartadas de fígado acometido por
Clostridium novyi tipo B
19
MANUAL TÉCNICO DOENÇAS CLOSTRIDIAIS
decorrentes da ação da toxina alfa
(lecitinase) produzida pelo agente.
3. Controle e profilaxia
O controle e a profilaxia devem ba-
sear-se em medidas adequadas de
manejo e vacinações sistemáticas
de todo o rebanho, já que os animais
estão em permanente contato com
os agentes e com os fatores que po-
derão desencadear as enfermidades.
As vacinas clostridiais são, na sua
grande maioria, polivalentes, conten-
do em sua composição múltiplos an-
tígenos e são usadas como estraté-
gia frente a uma grande variedade de
agentes e/ou produtos tóxicos res-
ponsáveis por essas enfermidades.
Tais vacinas devem ser administra-
das por via subcutânea, preferencial-
mente, em duas doses, no intervalo
de 4 a 6 semanas na primovacinação
e reforço anual, com exceção para
o Clostridium haemolyticum, que
deverá ser semestral. Quando o re-
banho é sistematicamente vacinado,
20 Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
os anticorpos colostrais protegem os
animais recém-nascidos por até 3-4
meses após o nascimento, devendo
então a primovacinação ser realizada
após esse período.
4. Covexin®-9:
Uma vacina internacional
Apresentamos a COVEXIN®-9.
Os métodos de elaboração de
COVEXIN®- 9 procedem de técnicas
de ponta, resultando em um produto
de alta pureza e eficácia. Com
exceção do Clostridium chauvoei,
as demais cepas presentes em
COVEXIN®- 9 encontram-se na forma
de toxóides, antígeno mais específico
e imunogênico do que as conhecidas
bacterinas.
Obviamente que um produto com
essas características requer um
sistema de produção em regime
de Boas Práticas de Manufatura
(GMP), padrão internacional na pro-
dução de biológicos. Tudo isso faz de
COVEXIN®- 9 um produto diferencia-
do em todo o mundo.
4.1. Formulação da vacina
Uma vacina tão completa como a
COVEXIN®- 9, constituída por 8 to-
xóides diferentes e 1 tipo de anacul-
tura (Clostridium chauvoei), requer
a escolha de um adjuvante especial

paralelo à escolha das cepas que
irão compor a vacina. Isto se dá em
função da importância de cada es-
pécie de clostrídio para cada região.
E foi baseado nesse critério que se
chegou à fórmula de COVEXIN®- 9.
O adjuvante tem um papel triplo na
vacina:
a) apresentar o antígeno ao
sistema de defesa do animal,
b) potencializar a resposta
imunológica,
c) modular essa resposta.
O animal vacinado deve reconhe-
cer cada antígeno individualmente e
criar um nível de proteção humoral
Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
MANUAL TÉCNICO DOENÇAS CLOSTRIDIAIS
e celular adequada, como mostra o
“mecanismo de ação de COVEXIN®-
9“. A modulação da resposta permite
evitar que a mesma ocorra em nível
local, para que não haja reações inde-
sejáveis no lugar da aplicação. A mo-
dulação também estabelece o ritmo
de reconhecimento dos antígenos
pelo sistema imunológico do animal,
o que permite uma proteção imedia-
ta, em menos de 2 semanas já se
detectam títulos satisfatórios de pro-
teção com COVEXIN®- 9. Essas carac-
terísticas podem ser encontradas no
adjuvante utilizado em COVEXIN®-9:
o hidróxido de alumínio.
4.2. Mecanismo de
ação de Covexin®-9
Os antígenos de COVEXIN®- 9
ao serem inoculados no ani-
mal são abordados por células
apresentadoras de antígenos,
as quais processam esses an-
tígenos e os apresentam ao
Linfócito T auxiliar; ocorre en-
tão a liberação de linfocinas,
cujas ações são de proliferação
e diferenciação de linfócitos B.
Os linfócitos B se diferenciam
em células que irão para o
plasma, onde produzirão os
diferentes tipos de anticorpos
(IgM, IgG, IgA e IgE). Os linfó-
citos B, uma vez estimulados
21
MANUAL TÉCNICO DOENÇAS CLOSTRIDIAIS
pelas linfocinas, também são capa-
zes de estabelecer uma memória
contra os antígenos de COVEXIN®- 9.
Essa memória é capaz de reco-
nhecer futuramente táticas clostri-
diais patogênicas e, desencadear
a produção de imunoglobulinas
(os anticorpos).
4.3. Combinação dos
antígenos com o adjuvante
Nesse procedimento, os toxóides e a
anacultura de clostrídios são combi-
nados ao adjuvante (hidróxido de alu-
mínio) em condições de esterilidade,
mantendo este padrão existente em
todo o processo de fabricação.
4.4. Avaliação em
laboratório
Os testes sob o qual passa cada lote
de COVEXIN®- 9 cumprem todas as
exigências da farmacopéia interna-
cional em relação à potência, segu-
rança e eficácia. Todos esses contro-
les são realizados juntamente com
os controles realizados pelo Controle
de Qualidade de cada fábrica.
4.5. Avaliações
experimentais de campo
4.5.1. Prova de inocuidade
22 Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
Realizado em bezerros e ovinos,
esse teste avalia a interferência da
vacina no ganho de peso diário, no
comportamento febril, em reações
locais, abortos e partos prematuros.
4.5.2. Prova de potência
(desafio)
Também realizado em bezerros e
ovinos, nessa prova os animais são
divididos em 2 grupos (vacinados e
não vacinados) e são infectados com
amostras de Clostridium perfringens
tipos A e B e Clostridium chauvoei.
Posteriormente, avalia-se o compor-
tamento clínico.
Resultados que esta prova deve
apresentar:
- os animais vacinados sem o desen-
volvimento da doença,
- os animais não-vacinados com o
desenvolvimento das clostridioses.
4.5.3. Titulação de
anticorpos
Essa prova é realizada com ratos
de laboratório (espécie considera-
da padrão para esse tipo de prova)
que receberam COVEXIN®- 9. Esses
animais são posteriormente sangra-
dos e o soro colhido é submetido ao
teste de soroneutralização com 0,2
mL das toxinas B e A de Clostridium
perfringes, o que permite uma avalia-
 MANUAL TÉCNICO DOENÇAS CLOSTRIDIAIS

ção qualitativa, mas principalmente quantitativa do nível de proteção conferido

pela vacina, sendo expresso na forma de unidades protetoras por mL.

4.6. Apresentação

COVEXIN®- 9 apresenta-se em frascos flexipack de 100 mL e 250 mL.

4.7. Composição

Cada 1 mL da vacina, contém:

Toxóide Clostridium perfringensA......................................................... 12 U.I
Toxóide Clostridium perfringens B e C.................................................99 U.I
Toxóide Clostridium perfringens D..................................................... 100 U.I
Toxóide Clostridium septicum................................................................7 U.I
Toxóide Clostridium haemolyticum D...................................................75 U.I
Toxóide Clostridium oedematiens (novyi)....................................1000 DL 50
Toxóide Clostridium sordelli.........................................................2000 DL 50
Anacultura Clostridium chauvoei............................................. 7X108 germes

4.8. Conservação

COVEXIN®- 9 deve ser armazenada entre 2°C e 8°C.

4.9. Dosagem e via de aplicação

Pode ser utilizada em bovinos, ovinos e caprinos. Deve ser administrada por via
subcutânea, respeitando-se as seguintes dosagens:

Programa de vacinação para Bovinos:

Programa de Vacinação Quando Administrar Dosagem
Vacinação primária 1a dose A partir da 1a semana de vida* 5 mL subcutânea
Vacinação primária 3a dose 6 semanas após a 1a dose de Covexin®-9 3 mL subcutânea
Reforço anual 6 meses após a última dose de Covexin®-9 3 mL subcutânea
Imunidade Passiva No início do último mês de gestação** 3 mL subcutânea
*Vacinação direta pode ser administrada a bezerros a partir da 1a semana de vida, independente dos níveis de anticorpos adquiridos através de
transferência materna

Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários 23

MANUAL TÉCNICO DOENÇAS CLOSTRIDIAIS

Programa de vacinação para Ovinos e Caprinos

Programa de Vacinação Quando Administrar Dosagem
Vacinação primária 1a dose A partir da 1a semana de vida* 3 mL subcutânea
Vacinação primária 3a dose 6 semanas após a 1a dose de Covexin®-9 2 mL subcutânea
Reforço anual 6 meses após a última dose de Covexin®-9 2 mL subcutânea
Imunidade Passiva No início do último mês de gestação** 2 mL subcutânea
*Vacinação direta pode ser administrada a borregos e cabritos a partir da 1a semana de vida, independente dos níveis de anticorpos adquiridos
através de transferência materna

4.10. Recomendações complementares

1. Fêmeas em gestação** que vêm sendo regularmente vacinadas devem re-

ceber uma dose de reforço no início do último mês de gestação, para garantir
a proteção máxima da cria no nascimento;
2. Fêmeas em gestação que nunca foram vacinadas devem receber 2 doses
de COVEXIN®-9: a primeira 60 dias antes do parto previsto, e a segunda 30 dias
após a primeira dose;
** Qualquer manejo de vacinação em vacas no terço final de gestação deve ser realizado de forma a
proporcionar o mínimo estresse para o animal.

4.11. Características da Covexin®-9

4.11.1. Resposta rápida e proteção duradoura

Título vacinal satisfatório logo na segunda semana depois da dose de reforço.

Imunidade de até 1 ano após o reforço na primovacinação.

4.11.2. Proteção de qualidade para o seu trabalho

Vacina com alto grau de pureza, à base de toxóides, testada e aprovada pelo
Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento (MAPA) e em nível interna-
cional na União Econômica Européia.

24 Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários


4.11.3. Frasco flexipack
Frasco flexível especialmente desen-
volvido para oferecer o máximo em
rendimento, sem desperdício e sem
contaminação.
5. BIBLIOGRAFIA CONSULTADA
Parte do material que foi escrito neste manual
procede dos amplos arquivos de pesquisa
da Intervet/Schering-Plough Animal Health*
(ISPAH). Outras informações descritas
procedem de estudos de pesquisa realizados
por cientistas da ISPAH. Entretanto, muitas
das informações também foram obtidas das
seguintes referências:
ASSIS, R.A.; LOBATO, F.C.F; MARTINS, N.E;
NASCIMENTO, R.A.P; ABREU, V.L.V & UZAL,
F.A.(2002) An outbreak of malignant edema
in cattle. Revista Portuguesa de Ciências
Veterinárias. 97(543): 143-145.
BUXTON, D. & DONACHIE, W. (1991) Clostridial
diseases. In:Diseases of Sheep. 2nd ed Oxford:
Blackwell Scientific Publications. 104-114.
GUERREIRO, M.; TEIXEIRA, M.& NUNES, C.A.
(1962) A hemoglobinúria bacilar dos bovinos
no Rio Grande do Sul. Revista da Faculdade de
Agronomia e Veterinária. 5: 287-300.
GYLES, C.L. (1993) Histotoxic clostridia.3rd ed.
Ames: Iowa State University Press. 106-113.
LEWIS, C. (1998) Aspects of Clostridial Disease
in Sheep. In Practice. Out: 494-499.
LOBATO, F.C.F.& ASSIS, R.A. (2000) Controle e
profilaxia das clostridioses. A Hora Veterinária.
19(113): 29-33.
LOBATO, F.C.F; ASSIS, R.A. & REZENDE, J.A.
(2003) Manual Técnico Clostridioses. São Paulo:
Schering-Plough.
NIILO, L. (1980) Clostridium perfringens in
Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários
MANUAL TÉCNICO DOENÇAS CLOSTRIDIAIS
4.11.4. Segurança
comprovada
Vacina inativada e sem componentes
irritantes, segura para quem aplica e
para o animal.
animal disease. A review of current knowledge.
Canadian Veterinary Journal. 21: 141-148.
ROOD, J.I., MCCLANE, B.A., SONGER, J.G. &
TITBALL, R.W. (1997) The Clostridia: Molecular
Biology and Pathogenesis. 1st ed. London:
Academic Press.
SMITH, L.D.S. (1977) Botulism: the organism,
it’s toxins, the disease. Illinois: Charles C.
Thomas Publisher. 236.
SMITH, L.D.S., LOUIS, D.E. & WILLIAMS,
BETSY, L. (1984) The Pathogenic Anaerobic
Bacteria. 3rd ed. Illinois: Charles C. Thomas
Publisher.
SONGER, J.G.(1996) Clostridial enteric diseases
of domestic animals. Clinical Microbiology
Reviews. 9: 216-234.
STERNE, M & BATTY, I. (1975) Pathogenic
Clostridia. London: Butterworths. 144.
STERNE, M. (1981) Clostridial infections. British
Veterinary Journal. 137(5): 443-454.
UZAL, F. A. & KELLY, W.R.(1996) Enterotoxaemia
in goats: a review. Veterinary Research
Communications. 20: 481-492.
UZAL, F.A.; KELLY, W.R; MORRIS, W.E.& ASSIS,
R.A. (2002) Effects of intravenous injection of
Clostridium perfringens type D epsilon toxin in
calves. Journal of Comparative Pathology. 126:
71-75.
WILLIAMS, B.M.(1976) Infectious necrotic
hepatitis of sheep: an epidemiological survey
on welsh farms. British Veterinary Journal. 132:
221-225.
25
MANUAL TÉCNICO DOENÇAS CLOSTRIDIAIS

COVEXIN®-9:
VACINA INATIVADA CONTRA CLOSTRIDIUM SEPTICUM,
C. NOVYI, C. SORDELLII, C. HAEMOLYTICUM, C. CHAUVOEI E C.
PERFRINGENS TIPOS A, B, C E D

COMPOSIÇÃO:
Cada 1 mL contém:
Toxóide Clostridium perfringens A................................................ 12 U.I.
Toxóide Clostridium perfringens B e C......................................... 99 U.I.
Toxóide Clostridium perfringens D ............................................ 100 U.I.
Toxóide Clostridium septicum ....................................................... 7 U.I.
Toxóide Clostridium oedematiens (novyi) .............................. 1000 DL50
Toxóide Clostridium sordellii ................................................. 2000 DL50
Anacultura Clostridium chauvoei ..................................... 7x108 germes
Toxóide Clostridium haemolyticum D. ......................................... 75 U.I.

INDICAÇÕES:
Para a imunização ativa de bovinos, ovinos, caprinos e coelhos frente a toxinas
produzidas por bactérias do gênero Clostridium, na profi laxia das enfermidades:
carbúnculo sintomático e gangrena pós-parto, hemoglobinúria bacilar, edemamaligno
ou gangrena gasosa, hepatite necrosante, enterotoxemia, doença do rim polposo,
morte súbita e enterotoxemia hemorrágica. Para imunização
passiva de bezerros via colostro, frente a Clostridium
chauvoei, C. novyi (oedematiens tipo B), C. perfringens
tipo C, D e C. septicum.

MODO DE USAR E DOSAGENS:

Administrar Covexin® 9, por via
subcutânea, no seguinte esquema: 1ª
dose: 5 mL; 2ª dose: 3 mL e reforço: 3 mL.

CUIDADOS E PRECAUÇÕES:
Não vacinar animais doentes e/ou
debilitados e não vacinar animais 21 dias
antes do abate.

APRESENTACÃO:
Frascos flexipack 100 e 250 mL.

26 Confidencial – Uso exclusivo para médicos veterinários

A CIÊNCIA PARA ANIMAIS MAIS SAUDÁVEIS