UNIVERSIDAD PRIVADA DE TACNA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

PROCESOS CELULARES

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Blgo. Mblgo. Jéssica Morales De Roca La Barrera
I. EL TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA
La célula necesita expulsar de su interior los desechos del metabolismo y adquirir
nutrientes del líquido extracelular, gracias a la capacidad de la membrana celular
que permite el paso o salida de manera selectiva de algunas sustancias. Las vías
de transporte a través de la membrana celular y los mecanismos básicos de
transporte pueden clasificarse de la siguiente forma:

1)Transporte de moléculas de baja masa molecular

1.1)Transporte pasivo
-Difusión pasiva simple
-Difusión por proteínas canal
-Difusión faciltada del tipo simporte

1.2)Transporte activo
- Primario
-Secundario o difusión facilitada tipo cotransporte:simporte y antiporte

2)Transporte de moléculas de elevada masa molecular

2.1)Endocitosis
-Pinocitosis
-Fagocitosis
- Endocitosis mediada por proteínas canal

2.2)Exocitosis
2.3)Transcitosis

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Fig N°01: Transporte pasivo y activo a través de la membrana

Sobre el transporte de moléculas de baja masa molecular consideremos que muy

pocas son las moléculas que entran o salen de las células o atraviesan las
membranas de las organelas sin ayuda de proteínas, incluso las moléculas que lo
pueden hacer de igual manera tienen otros sistemas de transporte mas acelerado
mediados por proteínas.

1.1 Proteínas transportadoras

Las tres clases de proteínas de transporte a través de la membrana son:
-Proteínas canal: median el transporte pasivo
-Proteínas permeasas o transportadoras : median transporte pasivo algunas y
otras el transporte activo.
-Proteínas conocidas como bombas: median transporte activo.

Como los diferentes tipos de células requieren distintas mezclas de componentes

de bajo peso molecular, la membrana plasmática de cada uno posee un conjunto
especifico de proteínas transportadoras especificas que solo mantienen el paso de
ciertos iones o moléculas.
De igual manera algunas organelas intracelulares a menudo encierran un medio
interno diferente del citosol circundante y sus membranas contienen proteínas
transportadoras específicas que mantienen esa diferencia.

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Fig N°02: Proteínas transportadoras de membrana

1.2 Transporte de moléculas de baja masa molecular

1.2.1 El Transporte pasivo
Corresponde al movimiento de moléculas a favor de su gradiente de
concentración (de mayor concentración a menor concentracion).
Para lo cual no existe gasto de energía. Dentro del transporte pasivo encontramos
la difusión simple o pasiva independiente, la mediada por proteínas canal y la
difusión mediante ionóforos.

Difusión pasiva simple

Movimiento libre de moléculas a través de la membrana a favor de su
gradiente de concentración y electroquímico.
Aquí pueden pasar por la bicapa fosfolipídica rápidamente, gases como
CO2, O2 N2, moléculas no polares como las hidrofobicas pueden entrar así
moléculas lipídicas como las hormonas esteroideas, éter, fármacos
liposolubles , un poco mas lento moléculas polares pero no cargadas y
pequeñas como el agua (osmosis) , la urea el etanol, glicerol y no pasan
las moléculas polares grandes así no estén cargadas como la glucosa ni
moléculas polares con carga grandes o pequeñas como el ATP, AA, glucosa
-6-fosfato. Los iones prácticamente no pasan.
Estas últimas moléculas que hemos mencionado que no pueden atravesar
la membrana independientemente lo pueden hacer por medio de proteínas
como detallaremos mas adelante.

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 Fig N°03: Difusión pasiva simple a través de la membrana

Difusión mediada por proteínas canal

Las proteínas que median este tipo de transporte conforman un "túnel"
formado por una o varias proteínas transmembrana, que por lo general son
del tipo multipaso, con un interior hidrofílico, que permite el paso de agua y
iones a favor de un gradiente de concentración o potencial eléctrico .
Existen canales iónicos en todas las células, tanto en la membrana
plasmática como en las membranas de los organoides. Son altamente
selectivos, porque cada canal sólo puede transportar un tipo de ion (K+, Na+,
etc.). Los iones se mueven a través del canal a una velocidad muy elevada
(108 iones por segundo).

Las células que presentan gran permeabilidad al agua poseen un canal que
facilita la entrada de la misma. La proteína responsable: la acuoporina, fue
identificada por Peter Agre en eritrocitos, a mediados de los ´80. Hasta la fecha, se
han identificado 13 acuaporinas (AQPs) en distintos tejidos de mamíferos. En
función de su permeabilidad, la familia de las acuaporinas se clasifican en 2
subfamilias:

- Acuaporinas: canales capaces de transportar agua.

- Acuagliceroporinas: canales permeables al agua y otros pequeños solutos, como

urea o glicerol.

Se han identificado además de en los eritrocitos en células fibrilares del cristalino,

en la mayor parte de los epitelios sobre todo abundante en túbulo proximal renal
(TPR) y segmento descendente delgado (SDD) del asa de Henle en el riñón, en
todos los tipos de endotelio, en los epitelios de cristalino y córnea, túbulos distales

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y colectores renales, en el cerebro, glandulas lagrimales, intestinos, hepatocitos y
adipositos.

Existen otros epitelios en los cuales se ha demostrado su ausencia como en la

nefrona distal y las glándulas salivales.

Existen dos tipos de proteínas canal:

- Las que presentan orificio permanecen siempre abierto como es el caso
de las proteínas canal para el potasio y
- Las que la apertura de su canal está regulada por señales especificas
como 1. ligandos como hormonas mensajeros químicos locales,
neurotransmisores, 2. alteración del potencial de membrana, y 3. iones
que se unen a una determinada región lo cual determina que el receptor
sufra una transformación estructural aperturándose el canal. A través
de estos pueden entran iones como el sodio, cloro, potasio y calcio.
También se puede abrir en respuesta a un cambio de potencial de
membrana.

Fig N°04: Diferentes tipos de proteínas canal

Difusión mediante Ionóforos

Son pequeñas moléculas hidrófobas sintetizadas por microorganismos
utilizadas probablemente como armas biológicas.
Existen dos tipos de ionóforos que al no estar acoplados a fuentes
energéticas sólo permiten el movimiento de iones a favor de la gradiente
electroquímica
-Ionóforos portadores móviles: forman un anillo en cuyo centro llevan
al ión.

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 Actúan según el gradiente electroquímico ejemplo la valinomicina que
transporta potasio por ejemplo al exterior celular cuando en un momento
el lado externo de la membrana se carga negativamente.
-Ionóforos que forman canal: cuyas moléculas crean un canal por
donde pasan iones con la carga adecuada para un momento dado
ejemplo la gramicidina A que es un polipéptido lineal compuesto por
aminoácidos con cadenas laterales hidrofóbicas, donde dos se unen
creando un canal por sus lados hidrofóbicos.

Fig N°05: Ionóforo portador movil

Fig N°06 . Ionóforo que forma canal

Difusión facilitada
Este tipo de difusión no es exclusiva del transporte pasivo ni activo sino que tiene
algo de los dos. Es el movimiento por medio de “proteínas transportadoras”:
permeasas¨ que corresponden a proteínas integrales transmembrana multipaso.
Por este tipo de transporte pueden ingresar aminoácidos, nucleótidos y
monosacáridos y iones.

Es altamente específico para las diferentes moléculas iones que utilizan este
transporte. Cada proteína transporta en particular solamente uno o dos tipos de
compuesto químico y uno o dos a la vez pues la permeasa sufre una
transformación reversible luego de la unión de la molécula a transportar lo que
permite su traslocacion al interior celular o exterior. En el caso de los iones su
transporte también dependerá del gradiente electroquímico. La difusión facilitada

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se clasifica en uniporte (incluida en el transporte pasivo) y cotransporte (simporte
y antiporte) incuido en transporte activo.

Uniporte: Si estas proteínas transporta un solo soluto a la vez el transporte

es llamado ¨uniporte¨ donde la única molécula transportada a la vez lo hace
siempre a favor de su gradiente de concentración. Ejemplo la glucosa, y demás
monosacáridos, aminoácidos , nucleósidos. Donde para el transporte de glucosa y
otros monosacáricos encontramos a las proteínas GLUT. En el eritrocito se
encuentra buenas cantidades de GLUT 1 pues es necesaria para elevar la
captación de glucosa pues esta es la única fuente de producción de ATP para esta
célula pues recordemos que no tiene organelas como las mitocondrias donde se
da el ciclo de krebs y la cadena transportadora de electrones necesarias para
generar las mayores cantidades de ATP.

La difusión facilitada permite el movimiento de las moléculas mas rápido que por
difusión simple independiente pero menor rápido que por proteínas canal.
La velocidad de difusión relativa de una sustancia a través de la bicapa es
proporcional a su gradiente de concentración y su hidrofobia. El primer paso en el
transporte por difusión pasiva es el movimiento de una molécula desde la solución
acuosa hacia el interior hidrófobo de la bicapa. Una vez que una sustancia pasa a
este interior hidrófobo se difunde a través de ella y sale hacia el medio acuoso del
citoplasma. Como el centro hidrofobito de una membrana celular típica es 100 a
mil veces mas viscoso que el agua la velocidad de difusión de todas las sustancias
a través de la bicapa es menor que de la misma molécula en agua. Por lo que
este movimiento es un paso limitante de la velocidad de difusión de moléculas a
través de la membrana.

Cotrasnporte: Si transporta dos solutos a la vez donde una de las

moléculas siempre es transportada en contra de su gradiente de
concentración aprovechando el gradiente favorable (a favor) de la otra . Puede
ser de dos tipos simporte o antiporte:

Simporte si transporta dos en la misma dirección o sentido ejemplo la

glucosa y sodio en el riñón que entran a la vez). Donde siempre una de la
moléculas transportadas es un ión.

Antiporte cuando el paso de una molécula en un sentido se acopla al

paso de otra molécula pero en sentido contrario (ejemplo en MMI por un
ADP que entra sale un ATP) o entra un sodio y sale un calcio.

Como las proteinas antiportadoras y las simportadoras catalizan el movimiento

cuesta arriba de ciertas moléculas a menudo algunos investigadores los
denominan transporte activo pero a diferencia de las bombas no hidrolizan ATP ni
ninguna otra molécula durante el trasnporte sino que utilizan la energía del
gradiente de concentración para tal fin, que es un tipo de energía potencia como
ya antes habíamos indicado.
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Por este tipo de transporte pasan algunos polisacáridos, proteínas, moléculas
nucleotídicas.

Fig N°07: Difusión facilitada

1.2.2 Transporte activo

Movimiento de iones y metabolitos hacia el lado contrario de su gradiente
electroquímica o de concentración por lo que requiere energía.

Mecanismos de transporte activo

Los sistemas de transporte que implican transporte activo pueden ser divididos en
dos grandes categorías: transporte activo primario y transporte activo secundario.
El primero incluye a los sistemas de enzimas en los que la energía libre de la
hidrólisis del ATP u otro donador de fosfatos de alta energía está directamente
acoplada al transporte de moléculas o iones. La bomba de sodio y potasio es el
mejor ejemplo de este tipo de transporte; mientras que, en el transporte activo
secundario se utiliza energía de gradiente electroquímico de otra molécula, es un
mecanismo indirecto o de cotransporte activo (simporte y antiporte) ya
mencionado en la difusión facilitada donde algunas meléculas aprovechan el
gradiente positivo de otra para poder atravesar la membrana.

El transporte activo primario consume hasta el 50% de la energía disponible en la

célula y está presente en las membranas plasmáticas de la mayoría de las células
animales.Se realiza por medio de proteínas transportadoras que pueden ser
enzimas que utilizan la energía de la hidrólisis del ATP como es el caso de las
ATPasas de actividad extremadamente específica (llamadas bombas) ejemplo la
ATPasa de sodio y potasio dependiente además de la presencia de iones
magnesio.

La bomba de sodio y potasio es uno de los transportadores activos mejor

estudiados, corresponde a una enzima trasmembranosa que es activada por esos

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iones. Por cada molécula de ATP hidrolizada la bomba ingresa a la célula dos
potasios y saca hacia el exterior celular tres sodios, aunque para otros tipos
celulares el bombeo no sigue esta estequiometría. El sodio bombeado hacia fuera
de la célula también se utiliza para impulsar los sistemas de cotransporte activo,
ya que la concentración de sodio fuera de la célula es mucho mayor que la que se
halla adentro, debido a la impermeabilidad de la membrana celular al sodio.
La ATPasa de sodio y potasio también es importante en la generación del
potencial de membrana de muchas células animales. Este potencial es producido
por la capacidad del potasio para fugarse de la célula a favor de su marcado
gradiente de concentración. Como resultado del flujo neto de potasio hacia fuera,
el interior de la célula se vuelve eléctricamente negativo en relación con el exterior
lo que genera el llamado potencial de membrana de 70 mVol.

Fig N°08: Bomba de sodio y potasio

La concentración de calcio es mucho mayor fuera que dentro de la célula. Esto

es debido a una ATPasa de calcio similar a la de sodio y potasio. Esta ATPasa
existe probablemente en la MP, aunque con toda seguridad sólo se ha demostrado
en el REL del músculo, donde bombea grandes cantidades de calcio al producirse
el estímulo nervioso que desata la contracción muscular.

1.3 Transporte de moléculas de elevada masa molecular

1.3.1 Endocitosis
Ya sean el proceso de pinocitosis, fagocitosis o endocitosis mediada por receptor
el proceso exige los siguientes pasos así como el consumo de ATP:
a-Fijación de la partícula mediante intervención de glicocálix.
b.-Invaginación de la MP llevando adheridas las partículas.
c.-Vesiculacíon de la invaginación de la MP para que las partículas pasen al
citoplasma.
d-Reposición de la MP.
e-Fatiga celular causada por la reposición de la membrana.

Pinocitosis: proceso por el cual las moléculas no superiores a 150 nm ingresan al

interior del citoplasma cuando las células repliegan parte de su MP para formar

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pequeñas vesículas pinocíticas por ejemplo el líquido extracelular conteniente de
nutrientes disueltos es ingresado por este mecanismo. Por este mecanismo
ingresan algunos polisacáridos, proteínas y moléculas nucleotídicas.
Fagocitosis: proceso mediante el cual moléculas superiores a 150 mn ingresan al
interior celular como bacterias y virus.. Es decir es el proceso endocítico utilizado
para ingerir material insoluble. A diferencia de la pinocitosis, en la vacuola se
incorpora muy poco fluido extracelular durante la fagocitosis debido a que una vez
que el material insoluble ha sido rodeado, la vacuola se constriñe para expulsar
cualquier fluido excedente antes de cerrarse para liberarse en el citoplasma.

Fig N°09: Fagocitosis y pinocitosis a través de la membrana

Según el tamaño de las partículas fagocitadas, se ha hecho la clásica distinción

entre dos tipos de células fagocitarias: micrófagos y macrófagos.

Entre los micrófagos se encuentran organismos unicelulares como las amebas y

los neutrófilos.
Por el contrario los macrófagos son un tipo celular de vertebrados que fagocita
partículas de mayor tamaño. Los macrófagos se encuentran en el pulmón,
hígado, órganos linfoides y en la mayor parte de los tejidos conjuntivos.

El proceso de fagocitosis es muy similar en todos los fagocitos. La célula emite

proyecciones laminares del citoplasma, que rodean las partículas y se cierran
sobre ellas formando una vacuola que se separa de la MP y se introduce en el
citoplasma, llamada vesícula fagocítica.

Si la fagocitosis es muy intensa, la presión osmótica intracelular del fagocito es tan

grande que pueden romperse las membranas y verterse las enzimas al
citoplasma, causando la autolisis de estas células, cuyos restos forman la pus.
Hay bacilos como el de la TBC que resisten la acción de las enzimas lisosómicas y
perduran en las vacuolas o incluso se duplican en ellas.

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Fig N°10: Endocitosis

Endocitosis mediada por receptor: implica la unión y paso de algunas

“macromoléculas” a receptores específicos en al superficie celular. Estos
receptores específicos se encuentran en regiones de la MC llamadas fosetas
cubiertas las que cuando se invaginan se desprende al interior celular
introduciéndose así la macromolécula.

Este proceso permite concentrar selectivamente determinadas macromoléculas a

velocidades mucho mayores que por medio de vesículas lisas, incrementando su
eficiencia mas de 1000 veces. De esta manera se pueden captar componentes
incluso minoritarios del fluido extracelular sin internalizar gran volumen de fluido
extracelular.
Hay varias proteínas encontradas en las vesículas cubiertas, pero la mejor
caracterizada es la clatrina, molécula fibrosa formando una unidad básica de
ensamblaje constituida de tres clatrinas y tres polipéptidos mas pequeños. Este
proceso es típico para captar el colesterol presente en las lipoproteínas LDL en
células animales.

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Fig N°11: Endocitosis mediada por receptor

1.3.2 Exocitosis
Proceso mediante el cual vesículas provenientes del interior celular se fusionan
con la membrana plasmática. Posteriormente las vesículas expelen su contenido
al medio circundante. Es un proceso importante en la secreción de hormonas por
glándulas endocrinas, neurotransmisores por células nerviosas, etc., y es
importante además porque gracias a este proceso se recicla la membrana celular.

Fig N°12: Proceso de exocitosis

1.3.3 Transcitosis
Es el transporte de sustancias de una cara a otra de la célula, como el de los
anticuerpos de la leche materna y sus receptores. La transcitosis es un proceso
muy frecuente en las células endoteliales que lo utilizan para transportar
sustancias del exterior a la luz del vaso sanguíneo o viceversa. En este proceso
también interviene el citoesqueleto y de igual manera se ha observado en los
fibroblastos.

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Fig N°13: Proceso de transcitosis

1.3.4 El transporte a través de la membrana y su importancia médica

Algunos individuos heredan genes defectuosos para la síntesis de receptores de
lipoproteínas de baja densidad LDL. Esto ocasiona una incapacidad de las células
para captar LDL de la sangre. Por tanto, estos individuos tienen altos niveles de
colesterol elevados en la sangre, lo que los predispone a desarrollar aterosclerosis
a una edad temprana. Esta situación ocasiona que lasa arterias se endurezcan y
puede llevar a una enfermedad coronaria del corazón. El gen del receptor
defectuoso de LDL puede provocar la pérdida del sitio de unión al receptor con las
LDL o con las fosetas cubiertas.

1.4 Trafico vesicular

Cualquiera que sea la ruta de endocitosis, las vesículas formadas en la

membrana plasmática se fusionarán con unos orgánulos denominados
endosomas o, como en el caso de la fagocitosis y de la macropinocitosis,
formarán un orgánulo similar a ellos. Los endosomas son unos compartimentos
membranosos que presentan una forma irregular, generalmente con aspecto
de grandes "bolsas" y a veces también forman túbulos membranosos. Se
comportan en la vía de endocitosis de manera similar a como lo hace el TGN
(trans Golgi network) en la vía de exocitosis, es decir, son una estación de
llegada, clasificación y reparto de moléculas que se comunica con otros
compartimentos de la célula. En los endosomas convergen las vesículas que
provienen del TGN del aparato de Golgi y, sobre todo, las que provienen de la
membrana plasmática vía endocitosis. Desde los endosomas salen vesículas
de reciclado hacia la membrana plasmática y hacia el aparato de Golgi
llevando sobre todo membrana y receptores transmembrana, mientras que el
resto de las moléculas sigue su procesamiento en los endosomas tardíos, y
posteriormente en los lisosomas.

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 Hay dos propuestas sobre la organización del compartimento endosomal.
En la primera se propone la existencia de diferentes subcompartimentos
endosomales: a) endosomas tempranos próximos a la membrana plasmática
que reciben las vesículas de endocitosis; b) endosomas de reciclaje desde los
que parten vesículas a la membrana plasmática y al aparato de Golgi; c)
cuerpos multivesiculares y endosomas tardíos que se localizan en zonas más
internas de la célula, que reciben vesículas cargadas de hidrolasas ácidas
desde el TGN del aparato de Golgi, y envían otras recicladas de vuelta al TGN,
y que terminan fusionándose con los lisosomas. Los endosomas tardíos serían
resultado de la maduración de los cuerpos multivesiculares y en ellos se
produce el inicio de la degradación de las moléculas incorporadas por
endocitosis que terminaría en los lisosomas. Todos estos tipos de endosomas
estarían comunicados por vesículas. En la segunda propuesta se propone que
la convergencia y fusión de las vesículas de endocitosis crean endosomas
próximos a la membrana que se desplazarían hacia el interior celular. Durante
su trayecto van madurando y recibiendo vesículas desde el TGN y produciendo
vesículas de reciclado hacia la membrana plasmática y al TGN, y finalmente se
convierten en los lisosomas. De manera que todos los tipos de endosomas
descritos son sólo estados de un proceso continuo de maduración.
Todavía no está resuelto cual de las dos propuestas es la correcta, o si ambos
mecanismos actúan simultáneamente. Sin embargo, los datos más recientes
apuntan al modelo de maduración.

Los endosomas tempranos son los encargados de recibir las vesículas de

endocitosis. Desde ellos o desde los endosomas de reciclaje se da un intenso
proceso de reciclado de moléculas que vuelven a la membrana plasmática,
pudiendo representar hasta el 90 % de las proteínas y el 60 % de los lípidos
endocitados. No está totalmente clara la diferencia entre los endosomas
tempranos y los de reciclaje. Unos autores proponen que los endosomas de
reciclado están más próximos al núcleo y son la verdadera estación de reparto
que reciben el material de los endosomas tempranos, mientras que otros
proponen que los endosomas tempranos actúan también como endosomas de
reciclaje. Incluso que ambos son dos manifestaciones del mismo tipo de
endosoma. El interior del compartimento endosomal temprano se mantiene a pH
más ácido (aproximadamente 6.5) que el del citosol (aproximadamente 7.2)
gracias a las bombas de protones dependientes de ATP que se encuentran en
sus membranas. El medio ácido del endosoma permite que muchos receptores
transmebrana, transportados en vesículas desde la membrana plasmática,
liberen su carga en el interior del endosoma. Los receptores ya sin ligando unido
vuelven a la membrana plasmática en vesículas de reciclado y el ligando sigue
hacia otros compartimentos para su degradación. Normalmente la salida de
estas vesículas recicladas se realiza en un dominio del endosoma físicamente
segregado del resto del espacio endosomal. En realidad se propone que el
endosoma temprano posee varios dominios o regiones: uno donde se fusionan
las vesículas de endocitosis procedentes de la membrana plasmática, otro desde
donde se reciclan vesículas hacia la membrana plasmática, otro desde donde
parten complejos membranosos que forman los cuerpos multivesiculares, otro
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 desde el que parten vesículas al aparato de Golgi y algunos autores proponen la
existencia de otros menos conocidos.

Fig N°14: Endosomas

Los cuerpos multivesiculares y posteriormente los endosomas tardíos

son la antesala de la degradación de las moléculas endocitadas, la cual se realiza
finalmente en los lisosomas gracias a unas enzimas denominadas hidrolasas
ácidas. Las moléculas destinadas a la degradación llegan desde los endosomas
tempranos (bien mediante vesículas o bien mediante la transformación de los
endosomas tempranos en cuerpos multivesiculares). Las hidrolasas ácidas
también llegan a los endosomas tardíos empaquetadas en vesículas enviadas
desde el TGN del aparato de Golgi. Desde éstos se producirá un último reciclado
mediante vesículas hacia endosomas tempranos y hacia el TGN del aparato de
Golgi. Sin embargo, estas enzimas no tendrán su máxima actividad hasta llegar a
los lisosomas. Desde los endosomas tardíos se produce un último reciclado de
vesículas hacia el TGN y endosomas tempranos. La acción de las bombas de
protones localizadas en las membranas de estos endosomas irán acidificando
progresivametne el pH interno y por tanto favoreciendo la acción de las hidrolasas
ácidas, cuya actividad óptima se da a un pH próximo a 5, el cual se alcanza en los
lisosomas. El aspecto multivesicular que se observa a microscopía electrónica de
los cuerpos multivesiculares se debe a que en sus membranas se producen

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invaginaciones que resultarán en vesículas en su interior. De esta manera se
pueden degradar las moléculas que forman parte integral de las membranas,
aunque en dichas invaginaciones entra además parte del fluido citosólico, que
también será degradado. Como dijimos anteriormente los endosomas tardíos se
forman por maduración de los cuerpos multivesiculares.

Fig N°15: Ruta de las hidrolasas ácidas

El destino de las moléculas del interior de los endosomas tardíos es ser

degradadas en los lisosomas. Hay dos maneras no excluyentes en que esto
puede ocurrir: una maduración de los endosomas tardíos que con la
disminución del pH se convierten en lisosomas o mediante la fusión de
endosomas tardíos con lisosomas ya existentes en el citoplasma.

En algunos tipos celulares existe una ruta vesicular adicional denominada

transcitosis. En estas células las moléculas unidas a receptor que llegan a los
endosomas tempranos no se desligan de su receptor y ambos, receptor y
ligando, son de nuevo empaquetados en otras vesículas para ser
transportadas a otros lugares de la membrana citoplasmática, donde se
fusionan y liberan su contenido al espacio extracelular. Esta ruta suele darse
en las células polarizadas como las epiteliales. Así, se incorporan moléculas
unidas a sus receptores en vesículas formadas en la membrana apical que se
fusionan con los endosomas y desde aquí el complejo ligando-receptor es de

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 nuevo empaquetados en otras vesículas que viajan hasta las membranas
plasmáticas basales y laterales de la célula donde se fusionan y liberan su
contenido. Por este mecanismo se incorporan elementos como el hierro en el
organismo, que va asociado a una molécula denominada transferrina.

Algunos tipos celulares como las células hematopoyéticas, los linfocitos, las
células dendríticas, las células epiteliales intestinales, los mastocitos y las células
tumorales, realizan un tipo de tráfico vesicular un tanto extraño. Los cuerpos
multivesiculares, en vez de convertirse en lisosomas, se fusionan con la
membrana plasmática liberando sus vesículas internas (de 30 a 60 nm de
diámetro) al espacio extracelular. A estas vesículas liberadas se les denomina
exosomas y poseen una composición molecular distinta a otros compartimentos
intracelulares, por ejemplo poseen mucho colesterol y esfingomielina.

Fig N°16: Exosomas

1.4 Correlato clínico

Miotonía congénita o enfermedad de Thomsen
Las manifestaciones clínicas de las enfermedades de los canales iónicos varían
considerablemente desde los cuadros agudos de fibrosis quística, la hipertermia
maligna o el síndrome de QT prolongado(desorden causado por el alargamiento
de la fase de repolarización del potencial de acción ventricular con tendencia a
sufrir arritmias graves como taquicardia ventricular , hasta los inconvenientes
moderados por la incapacidad muscular de la miotonía congénita y de la retinosis
pigmentaria)

En la miotonía congénita o enfermedad de Thomsen los pacientes presentan

rigidez muscular crónica por lo que no pueden relajar los músculos tras una
contracción fuerte, por ejemplo no pueden extender los dedos tras cerrar el puño,
o al tratar de moverse con rapidez pueden quedar completamente rígidos.
Recientemente, se ha encontrado que estos pacientes presentaban una mutación
en el gen que codifica para canal ClC-1, o canal de Cl - dependiente de voltaje del

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músculo esquelético. Razon porqué esta mutación puede producir estas
alteraciones en la contracción muscular.

II. LA COMUNICACIÓN CELULAR

2.1 Comunicación intercelular en organismos multicelulares

Las células poseen en la membrana plasmática un tipo de proteínas específicas

llamadas receptores celulares encargadas de recibir señales fisicoquímicas del
exterior celular. Las señales extracelulares suelen ser ligandos que se unen a los
receptores celulares.

La existencia de organismos multicelulares, en los que cada una de las células

individuales debe cumplir con sus actividades de acuerdo con los requerimientos
del organismo como un todo, exige que las células posean un sistema de
generación, transmisión, recepción y respuesta de una multitud de señales que las
comuniquen e interrelacionen funcionalmente entre sí. Estas señales que permiten
que unas células influyan en el comportamiento de otras son fundamentalmente
químicas.

2.2 Tipos de comunicación

a)Comunicación endocrina

La molécula viaja por el torrente sanguíneo y alcanza células lejanas.

Una glándula libera hormonas (inductor) que pueden actuar sobre células u
órganos situados en cualquier lugar del cuerpo (células blanco). Por lo tanto
podemos decir que células inductoras e inducidas se encuentran distantes. Las
glándulas endocrinas liberan hormonas al torrente sanguíneo: las células o tejidos
blanco poseen receptores que reconocen exclusivamente los diferentes tipos de
moléculas hormonales. Así un receptor reconoce exclusivamente una hormona.
Una célula puede tener distintos tipos de receptores, y así reconocer diferentes
hormonas. Ej. Insulina, glucagón, hormonas adenohipofisiarias, etc.

b)Comunicación paracrina

La comunicación paracrina es la que se produce entre células que se encuentran

relativamente cercanas, sin que para ello exista una estructura especializada
como es la sinapsis, siendo una comunicación local. La comunicación paracrina se
realiza por determinados mensajeros químicos peptídicos como citocinas, factores
de crecimiento, neurotrofinas o derivados del ácido araquidónico como
prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. También por histamina y otros
aminoácidos.

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La comunicación paracrina es la que se realiza cuando se produce una
hemorragia por rotura de un vaso sanguíneo, que para producir la hemostasia,
intervienen diferentes tipos de células como las células endoteliales, las plaquetas,
los fibroblastos, los macrófagos, etc. El mismo tipo de comunicación celular es el
que ocurre durante la inflamación local.

c)Comunicación autocrina

La comunicación autocrina o autocomunicación es la que establece una célula

consigo misma. Este tipo de comunicación es el que establece la neurona
presináptica al captar ella misma en su receptores celulares, los neurotrasmisores
que ha vertido en la sinapsis, para así dejar de secretarlos o recaptarlos para
reutilizarlos. Muchas células en crecimiento como las células del embrión o las
células cancerosas producen factores de crecimiento y los receptores para esos
mismos factores de crecimiento y así perpetuar su proliferación, controlada en el
caso del embrión y descontrolada en el caso del cáncer.

d)Comunicación yuxtacrina

Es la comunicación por contacto con otras células o con la matriz extracelular,

mediante moléculas de adhesión celular. La adhesión entre células homólogas es
fundamental para el control del crecimiento celular y la formación de los tejidos,
mieión entre células heterólogas es muy importante para el reconocimiento que
realiza el sistema inmune. La comunicación yuxtacrina se realiza entre otros
mecanismos por medio de las uniones celulares como las uniones gap o
comunicantes..

e)Comunicación nerviosa

Existen tres variedades de comunicación nerviosa :

• Comunicación sináptica

Entre células nerviosas el flujo de información eléctrica recorre la dendrita y

axón de las neuronas en una sola dirección, hasta alcanzar la hendidura que
separa ambas neuronas, la neurona presináptica segrega neurotransmisores que
son captadas por la neurona postsináptica, que transmite y responde a la
información.

• La neurosecreción o comunicación neuroendocrina

Que es la propiedad que presenta el tejido nervioso de secretar ciertas

sustancias químicas, las cuales deben ser consideradas como hormonas.
Ejm la relación funcional entre los sistemas nervioso y endocrino .

En los vertebrados, la neurosecreción sólo es patente en los núcleos

20
 supraópticos y paraventriculares del hipotálamo, y las sustancias
secretadas son los factores liberadores, que actúan sobre la hipófisis en su
lóbulo anterior, determinando la liberación de las h. estimulantes de las
gónadas, tiroides y suprarrenales.

• La comunicación neuromuscular, donde las neuronas motoras transmiten

el impulso nervioso de contracción a las células musculares a través de una
estructura semejante a la sinapsis llamada placa motora.

Comunicación por moléculas gaseosas

Es la comunicación en la que intervienen como mensajeros químicos sustancias

gaseosas como el óxido nítrico y el monóxido de carbono.

21
Fig. N° 17:Algunas formas de inducción por moléculas secretadas

Fig. N° 18: Inducción vía uniones gap

2.3 La transducción de señal

Es el conjunto de procesos o etapas que ocurren de forma concatenada por el que

una célula convierte una determinada señal o estímulo extracelular (del exterior),
en otra señal o respuesta específica intracelular.

2.4 Señales y receptores

22
Las señales o mensajes pueden ser de diferentes tipos:

• Hormonas
• Neurotransmisores
• Citoquinas y factores de crecimientos.
• Moléculas de adhesión
• Componentes de la matriz extracelular

Las moléculas señalizadoras pueden ser clasificadas también en hidrofílicas o

hidrofóbicas.

Las hidrofílicas:
-No tienen la habilidad de difundir a través de la MP.
-Necesitan de un receptor de superficie celular que genera una señal intracelular
en la célula diana. Entre estos tenemos:

I.- Péptidos y proteínas:

• Insulina
• Glucagón
• Hormona antidiurética
• Oxitocina
• Angiotensina
• Factores de liberación de las hormonas hipofisiarias
• Endorfinas
• Factores de crecimiento y de transformación

II. AMINAS
 Acetilcolina
 Serotonina
 GABA
 Adrenalina
 Noradrenalina
 Histamina
 Glicina
 Glutamato
 Dopamina

Las hidrofóbicas:
-Pueden difundir a través de la MP

23
–Se unen a receptores intracelulares localizados en el núcleo o en el citoplasma
de la célula diana. Entre estos tenemos:

I.- Esteroides:
 Hormonas sexuales masculinas y femeninas
 Hormonas de corteza de las glándulas suprarrenales (cortisol, cortisona,
aldosterona)
 Vitamina D

II .- No esteroideos
 Tiroxina, T4 (Tetrayodotironina)
 T3 Triyodotironina
 Retinoides

2.5 Propiedades de las señales

-Pueden sumar e inducir a respuestas mayores al actuar en conjunto.

-Una señal puede modificar las respuestas a otras señales.
-La misma señal química puede inducir diferentes respuestas en diferentes
células blanco
-Al final la señal es degradada
-En ausencia de señales la mayoría de las células están programadas para
autodestruirse.

24
Fig. N° 19: Efecto de un mismo inductor sobre diferentes células blanco. Un
inductor puede tener varios receptores, causando distintas respuestas celulares

2.6 Los receptores

Presentan en su estructura dos regiones o dominios funcionales bien

diferenciados:

25
-Uno de reconocimiento o detección de los estímulos, que presenta una diversidad
paralela a la de los estímulos

-y otro dominio efector que pertenece a unos pocos tipos fundamentales, por lo
que la secuencia de eventos que son capaces de iniciar son limitados.

I.- Receptores citoplasmáticos y nucleares

Son proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celular.

La señal pasa a través de la membrana plasmática, normalmente por difusión

pasiva, alcanza el receptor e inicia la cascada de señales.

Los grupos principales son los receptores de hormonas esteroides , que se

encuentran usualmente en el citoplasma, y los receptores de las hormonas
tiroideas , que se encuentran usualmente en el núcleo.

-Los receptores nucleares son activadores de la transcripción activados por

ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasan a través de la
membrana nuclear al interior del núcleo celular y activan la transcripción de ciertos
genes.

-Los ligandos de estos receptores son hormonas lipofílicas como las hormonas
esteroideas, por ejemplo la testosterona, la progesterona y el cortisol, derivados
de la vitamina A y vitamina D.

II.- Receptores transmembrana o receptores de superficie celular

Son proteínas que se extienden por todo el espesor de la membrana plasmática

de la célula, con un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y
otro extremo del receptor dentro (dominio intracelular).

Cuando el dominio extracelular reconoce a un mensaje, la totalidad del receptor

sufre un cambio en su conformación estructural que afecta a dominio intracelular,
confiriéndole una nueva acción.

En este caso, el mensaje no atraviesa la membrana plasmática para penetrar en la

célula.

Pueden ser:
-Asociados a canales iónicos
-Acoplados a proteínas g
-Acoplados a enzimas

26
2.7 Segundos mensajeros

Los mensajeros hidrosolubles interaccionan con receptores de la superficie de

las células diana.

El acoplamiento ligando-receptor desencadena una señal intracelular mediada por

SEGUNDOS MENSAJEROS. TIPOS:

• Receptores acoplados a proteína G

Sistema adenilato ciclasa-AMPc

Sistema fosfolípidos de membrana

Sistema del calcio

• Receptores con actividad tirosina quinasa

Inducciones celulares mediadas por receptores de membrana asociados a

proteínas G

Podemos decir que las rutas de transmisión de información intracelular comparten

una secuencia de procesos. Los mensajeros externos (primer mensajero), se
unen a las moléculas receptoras que activan a las proteínas transductoras
asociadas al receptor. Estas proteínas una vez activadas, transportan señales a
través de la membrana a las enzimas amplificadoras, que generan las señales
internas transportadas por los segundos mensajeros.

En este caso de inducción, el receptor de membrana, transmite la información a

través de la membrana plasmática, hacia el interior de la célula, por medio de una
proteína transductora, la proteína G. Las proteínas G poseen tres subunidades,
alfa, beta y gamma. La subunidad alfa puede unir GTP y también puede
degradarlo (actividad GTPasa). El dímero beta-gamma mantiene a la proteína G
unida a la membrana. Estas proteínas G, solo pueden activarse cuando unen
Guanosin trifosfato (GTP). Por lo tanto la interacción del receptor unido al ligando
provoca la activación de la proteína G y su unión al GTP. La proteína G activada,
provoca la activación de una enzima amplificadora. Esta enzima convierte las
moléculas precursoras ricas en fosfato en los segundos mensajeros. Por ejemplo,
la enzima amplificadora adenilato ciclasa convierte el ATP en AMPc, mientras
que la enzima amplificadora fosfolipasa C corta el fosfolípido de membrana 4,5-
difosfato fosfatidil inositol (PIP2) en diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3).
Como dijimos anteriormente la proteína G tiene actividad GTPasa (degrada el
GTP), es decir que pasado un tiempo la misma proteína G se desactiva,
terminando con la señal. En el estado inactivo la proteína G esta unida a GDP.

27
Fig. N° 20: Secuencia de reacciones producidas a partir de la unión de la
sustancia inductora con un receptor de membrana que activa a la proteína G, vía
Adenilato ciclasa.

28
Fig. N° 21: Secuencia de reacciones producidas a partir de la unión de la
sustancia inductora con un receptor de membrana que activa a la proteína G, vía
Fosfolipasa C .

Resumiendo, existen dos rutas principales de transmisión por medio de segundos

mensajeros:

La primera vía utiliza como segundo mensajero al adenosin monofosfato cíclico

(AMPc). El AMPc es generado por la enzima amplificadora Adenilato ciclasa.

La segunda vía utiliza una combinación de tres segundos mensajeros: iones calcio
(Ca2+), inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). En este caso la enzima
amplificadora es la fosfolipasa C que genera el IP3 y el DAG a partir del
fosfolípido de membrana el fosfatidil inositol difosfasto (PIP2). El IP 3 provoca la
liberación del Ca++ intracelular, de sus reservorios, como por ejemplo el REL.

Existen dos tipos de Proteínas G, las proteínas G estimuladoras (Gs y Gq) y las
proteínas G inhibitorias (Gi)

La Proteína Gs (s, stimulatory G protein) unida a GTP activa a la AC (adenilato

ciclasa) aumentando la cantidad de AMPc en el interior celular.

La proteína Gi (i, inhibitory G protein) unida a GTP inactiva a la adenilato ciclasa,

disminuyendo indirectamente la cantidad de AMPc intracelular.

La proteína Gq unida a GTP activa a la fosfolipasa C, aumentando la cantidad de

DAG, IP3 y Ca++ intracelular.

29
Fig. N° 22: Activación de la proteinaquinasa A dependiente de AMPc

• El AMPc regula la actividad de la proteinquinasa A (PKA)

-La activación de la adenilato ciclasa por una proteína Gs aumenta la

concentración de AMPc en el citosol. Este AMPc puede unirse a un sitio regulador
de una proteinquinasa especifica denominada proteinquinasa A (PKA).

-Toda proteinquinasa A consta de dos tipos de subunidades una catalítica y

otra regulatoria. La unión del AMPc a la subunidad regulatoria, provoca la
activación de la PKA y la liberación de las subunidades catalíticas activas. Esta
proteinquinasa inicia una cascada de fosforilaciones que determinan las
respuestas celulares específicas de cada tipo celular.

30
Fig.N° 23: Activación de proteinquinasa A

 EL diacilglicerol (DAG) activa a la proteinquinasa C (PKC)

-La proteinquinasa C (por Ca2+ dependiente) es una enzima de membrana

activada por el DAG. La PKC es una serin-treonin quinasa, que inicia una
cadena de fosforilaciones, cuyos productos finales actúan a nivel del núcleo
celular. (actúan como factores de transcripción celular). Cuando el DAG se
degrada la PKC se inactiva.

-EL IP3 (Inositol trifosfato) provoca la apertura de los canales de Ca 2+

dependientes de ligando (en este caso el IP 3) del REL hacia el citosol. El
calcio citosólico se comporta como segundo mensajero.

-El Ca2+ citosólico se une a la calmodulina provocándole un cambio

conformacional a esta proteína. El complejo calcio-calmodulina se une a
otras proteínas, activándolas. De esta forma puede actuar sobre varias vías
de señalización. Por ejemplo, el complejo calcio-calmodulina puede unirse a
una quinasa, calcio dependiente, para iniciar una cascada de fosforilaciones
o a la enzima fosfodiesterasa que degrada el AMPc.

Inducciones en las que participan receptores de membrana con actividad

enzimática
Los receptores de membrana con actividad enzimática, poseen en general tres
dominios:
 Un dominio extracelular (extracitoplasmático), que une al primer mensajero
(ligando)
 Un dominio transmembrana
 Un dominio intracelular (citoplasmático), con actividad enzimática.

31
Fig. N° 24: - Esquema de un receptor tirosinquinasa (RTK) de la insulina

Esta actividad enzimática es en general una quinasa.

En este caso nos referiremos a los receptores que cuando se activan por unión del
ligando, la quinasa activada es una tirosinquinasa, es decir una enzima que
fosforila específicamente aminoácidos tirosina. La actividad tirosinquinasa del
receptor puede fosforilar tirosinas localizadas en el receptor (autofosforilación),
como aminoácidos tirosina de otras proteínas citoplasmáticas.

2.8 Respuestas celulares

Las respuestas pueden ser:

• Excitatorias (inflamación)
• Inhibitorias
• Reguladoras o moduladoras (funciones de aprendizaje y memoria)
Incluyendo por ejemplo:
• La regulación de la expresión genética, la regulación de una vía
metabólica,, la locomoción celular por medio de cambios en el
citoesqueleto.
• La activación de genes a su vez puede desencadenar otros procesos
mediante la activación de otros genes.

III. EL CICLO CELULAR

3.1 Concepto
El ciclo celular es el proceso ordenado y repetitivo en el tiempo mediante el
cual las células crecen y se divide dando lugar, en la mayoría de los casos, a
dos células hijas. Las células que se encuentran en el ciclo celular se
denominan «proliferantes» y las que se encuentran en fase G 0 se llaman
células quiescentes.

La célula puede encontrarse en dos estados claramente diferenciados:

 El estado de división, llamado fase M donde se da el proceso de mitosis
y citocinesis.
 El estado de no división o interfase donde la célula realiza sus
funciones específicas y, si está destinada a dividirse, comienza por
realizar la duplicación de su ADN que se denomina replicación.

32
 Fig. N° 25: Célula fluorescente en diferentes etapas del ciclo celular

3.2 Interfase
Corresponde al el período comprendido entre dos mitosis (divisiones celulares).
Es la fase más larga del ciclo celular, ocupando casi el 95% del ciclo.
Comprende tres etapas:

Fase G1: Luego de la citocinésis la célula hija resulta pequeña y posee

un bajo contenido de ATP resultante del gasto experimentado en el ciclo
anterior debido a ello al empezar su ciclo celular en esta fase G1 las
células hijas comienzan a acumular ATP, a sintetizar ARN y proteínas
así como a sintetizar mas de sus componentes celulares necesarios
para que en la siguiente fase pueda replicar su ADN como resultado de
la expresión de los genes que codifican las proteínas responsables de
su fenotipo particular, incrementando así su tamaño y masa.
Corresponde a la parte más larga del ciclo celular, tiene una duración de
entre 6 y 12 horas.

Fase S: Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce la replicación

o síntesis del ADN que comienza cuando la célula adquiere el tamaño
suficiente, las proteínas necesarias se han sintetizado y se tiene el ATP
necesario.
Como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por dos
cromátidas idénticas denominadas cromátides hermanas. Con la
duplicación del ADN, el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares
y de ADN que al principio. Tiene una duración de unos 6-8 horas.

Fase G2: Debido a que la replicación como proceso de síntesis consume

una gran cantidad de energía la célula entra nuevamente en una etapa
de crecimiento y adquisición de ATP en la fase G2 en preparación para
la siguiente fase M donde en mitosis se producirá repartición equitativa
del material genético y en la citocinesis la repartición de todos los
organelos para la generación de dos células hijas idénticas en
contenido, aunque de menor tamaño.

33
3.3 Fase M (mitosis y citocinesis)
Es la división celular en la que una célula progenitora (células eucariotas,
células somáticas -células comunes del cuerpo-) se divide en dos células hijas
idénticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase,
anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la telofase mitótica. Si el
ciclo completo durara 24 h, la fase M duraría alrededor de media hora (30
minutos).

3.4 Senescencia celular: fase Go. El estado de Go es de reposo y

ausencia de crecimiento, que difiere de todos los estados que experimenta el
ciclo celular. La ausencia de factores de crecimiento apropiados llevan a las
células a una especie de latencia en el ciclo celular, en el cual el sistema de
control no avanza a través de G1, ya sea porque es incapaz o porque no lo
necesita.

Cuando una célula se divide los telómeros no se replican de la misma forma

que el resto del genoma sino que son sintetizados por una enzima llamada
telomerasa, la cual actúa con menos precisión, creando una variación aleatoria
en el numero de repeticiones de la secuencia telomérica del ADN. El estado Go
está muy relacionado con la reducción progresiva del número de estas
repeticiones, lo cual sugiere que Go puede estar provocada por la incapacidad
de mantener la longitud de los telómeros, quizá porque estas células son
deficientes en telomerasas.

3.5 Regulación del ciclo celular

La regulación del ciclo ocurre de diferentes formas en las distintas células.
Algunas de se dividen rápidamente, otras como la mayor parte de las células
nerviosas pierden la capacidad de dividirse una vez que llegan a la madurez.
Algunas, como las células hepáticas, conservan, aunque no la utilizan, su
capacidad de división. Las células del hígado se dividen si se remueve parte
del hígado y su división continúa hasta que el hígado retorna a su tamaño
normal.

Este control esta dado por un sistema que vigila cada paso realizado. En
regiones concretas del ciclo, la célula comprueba que se cumplan las
condiciones para pasar a la etapa siguiente: de este modo, si no se cumplen
estas condiciones, el ciclo se detiene.

Transiciones principales de regulación:

 Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferación.
 Transición de G1 a S: iniciación de la replicación.
 Paso de G2 a M: iniciación de la mitosis.
 Avance de metafase a anafase

Genes que regulan el ciclo celular

1. Genes que codifican proteínas para el ciclo: enzimas y precursores de la
síntesis de ADN, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc.
34
 2. Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo:
También llamados protooncogenes. Las proteínas que codifican activan
la proliferación celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y
entren en división. Algunos de estos genes codifican las proteínas del
sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina. Pueden ser:
o Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del
tratamiento con factores de crecimiento, sin necesidad de síntesis
proteica;
o Genes de respuesta tardía, inducidos más de una hora después
del tratamiento con factores de crecimiento, su inducción parece
estar causada por las proteínas producidas por los genes de
respuesta temprana.

Los protooncogenes son genes cuya presencia o activación a

oncogenes pueden estimular el desarrollo de cáncer. Cuando se activan
exageradamente en las células normales provocan que ellas pierdan el
control de la division y se mantengan proliferando sin control.

Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son

sintetizadas a partir de protooncogenes y trabajan en cooperación para
regular el ciclo positivamente. Fosforilan serinas y treoninas de proteínas
diana para desencadenar procesos celulares. Existen varios tipos de
ciclinas que actúan en determinados puntos del ciclo celular.

3. Genes que codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo:

También llamados genes supresores tumorales.

Regulación de los complejos ciclina/CDK

Los complejos ciclinas/CDK están regulados por diferentes tipos de moléculas:
factores: mitógenos, que estimulan la división celular; factores de crecimiento
(GFs), que producen un aumento de tamaño al estimular la síntesis proteica; y
factores de supervivencia, que suprimen la apoptosis. Algunas de estas han
sido bien identificadas y se detallan a continuación:

-Las enzimas ligasas de ubiquitina: que conducen a la ubiquitinación de las

ciclinas, lo que las marca para su degradación en el proteasoma (complejo
proteico grande presente en el núcleo o citoplasma, que se encarga de realizar
la degradación de proteínas no necesarias o dañadas. Los proteosomas
representan un importante mecanismo por el cual las células controlan la
concentración de determinadas proteínas mediante la degradación de las
mismas gracias a su marcación por una pequeña proteína llamada ubiquitina)
y, por tanto, destruye la funcionalidad del complejo con la CDK.
El complejo SCF está constituido por enzimas ligasas de ubiquitina implicadas
en este proceso de regulación del ciclo celular, que actúa sobre las ciclinas
G1/S.
Otro complejo denominado APC (del inglés anaphase promoting complex)
actúa sobre ciclinas M.
35
-La proteína Rb (retinoblastoma)durante G1 está unida a la proteína E2F, que a
su vez está unida al ADN promotor de genes necesarios para la entrada en S.
Al acumularse ciclinas de G 1, los complejos ciclina G 1/CDK fosforilan a Rb, que
se inactiva y deja de inactivar a E2F. La actividad de E2F permite la
transcripción de genes para la fase S. Se forman entonces complejos ciclina
G1S/CDK y ciclina S/CDK, que inactivan más unidades de Rb, favoreciendo
todavía más la actividad de E2F. El complejo ciclina S/CDK promueve la
actividad de la ADN polimerasa y de otras proteínas de la replicación.

-EL complejo multiproteico ORC (del inglés origin recognition complex) está
asociado al origen de replicación del ADN. En G1 forma el complejo
prerreplicativo al asociarse a la proteína CDC6 y al anillo proteico MCM. Las
MCM actúan como helicasas promoviendo la replicación. El complejo ciclina
S/CDK también fosforila la CDC6, dejándola accesible para la ubiquitinación
por SCF. Así evita una nueva replicación.

-El complejo CDC20/APC ubiquitina las ciclinas M para salir de la fase M.

Vertebrad Levadur
os as
Complejo Cdk Cdk
Ciclina Ciclina
Cdk/ciclina asociada asociada
Cdk-G1 ciclina D Cdk 4,6 Cln3 Cdk1
Cdk-G1/S ciclina E Cdk2 Cln1,2 Cdk1
Cdk-S ciclina A Cdk2 Clb5,6 Cdk1
Clb1,2,3,
Cdk-M ciclina B Cdk1 Cdk1
4
Cuadro N°1: Relación del algunas ciclinas de vertebrados y levaduras

Fig. N° 26: : Expresión diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo.

Regulación del ciclo celular por genes supresores de tumores

36
Los genes supresores de tumores regulan negativamente el ciclo. Se encargan
de que la mitosis no continúe si se ha producido una alteración del proceso
normal. Entre estos genes, también llamados de verificación, se encuentran los
que codifican:
-productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo
-proteínas que inactivan las CDK por fosforilación/desfosforilación (ej. quinasa
WEE1, fosfatasa CDC25)
-proteínas CKI inhibidoras del ciclo como:las proteínas p15,16 y p53

-La quinasa WEE1 inhibe al complejo ciclina M/CDK que está presente en todo
el ciclo, la quinasa WEE1 lo inhibe al fosforilarlo. Al final de G 2 la fosfatasa
CDC25 desfosforila la CDK y activa el complejo ciclina M/CDK.El complejo
ciclina M/CDK fosforila varias proteínas durante la mitosis:
-proteína lámina nuclear al final de la profase para desestructurar la envoltura
nuclear
-proteína condensina que condensa los cromosomas
-proteínas reguladoras del huso mitótico
-complejo APC que separa las cromátidas hermanas

Las proteínas p15 y p16 bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D

(recuerde que esta quinasa en su forma activa activa la pRB) e impiden que el
ciclo progrese de G1 a S.

Otro inhibidor de CDK, la proteína p21 actúa a lo largo de todo el ciclo celular
La p21 esta bajo el control de la denominada :
"proteína supresora de tumores", la hoy famosa p53 , que entre sus múltiples
efectos pueden mencionarse:
-Control de la integridad del ADN
-Terminación correcta de las diferentes fase del ciclo

El punto R
Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el punto R (por restrictivo) de la
fase G1 momento en el cual la célula decide si debe o no avanzar en la
prosecución del ciclo. La "llave" de este paso es un conmutador molecular que
pasa de "apagado" a "encendido".

37
Fig. N° 27: Esquema que muestra la forma en que ocurre esta conmutación:

-Las ciclinas D y E aumentan su nivel.

A medida que sube el nivel de las ciclinas, las mismas se combinan con
quinasas dependientes de ciclinas (es decir enzimas fosforilantes cuya
actividad depende de los niveles de ciclinas).
-Las quinasas activas transfieren fosfatos del ATP a la proteína pRB
Si la pRB no esta fosforilada "secuestra" a otras proteínas claves para la
prosecución del ciclo: los factores de transcripción, en otras palabras, mantiene
la llave en "apagado".
-Cuando el complejo ciclina-quinasa añade suficientes fosfatos a la pRB, la
misma libera los factores de transcripción que actúan sobre los genes
Los genes estimulados producen proteínas necesarias para que avance el ciclo
celular
En los vertebrados el franqueo del punto R esta regulado por los factores de
crecimiento que se unen a los receptores de la superficie celular. Esto produce una "cascada"
de reacciones destinadas a activar quinasas mitogénicas que migran al núcleo y fosforilan las
proteínas. Estas últimas, que controlan los genes de proteínas implicadas en la división celular
(ciclinas), son las que desencadenan la mitosis.

Factor promotor de la fase M: FPM

También conocido como factor promotor de la maduración, actúa como inductor
para mitosis y para el mantenimiento e iniciación de la profase. Corresponde al
punto de control G2 del ciclo celular. El FPM activo estimula la activación de
más FPM.

Entre otras funciones del FPM está el inducir con la condensación de la

cromatina, el rompimiento de la membrana nuclear y la reorganización del
citoesqueleto formando el huso mitótico, gracias a su actividad cinasa.
Estas funciones se pueden realizar fosforilando otras cinasas. En la
degradación de la membrana nuclear fosforila los residuos de serinas.
38
Otra de las moléculas que puede fosforilar el FPM directamente es la histona
H1, la cual interviene en el empaquetamiento del ADN en los nucleosomas. El
FPM cambia el comportamiento de los microtúbulos en mitosis, fosforilando las
proteínas asociadas a ellos. Esto promueve la formación del huso mitótico.

En ausencia de síntesis de proteínas, al final de la interfase se producirá una

inactivación del FPM y, por consiguiente, la mitosis no se dará.

3.6 Correlato clínico

Alteraciones del ciclo celular en el melanoma
El avance de una célula en el ciclo celular está determinado por la activación o
inhibición de complejos oscilantes de ciclina/ cinasa. La fosforilación del complejo
de la ciclina D inducida por agentes citotróficos marca el inicio del ciclo. La
activación del complejo de las ciclinas E y A, marca el inicio y terminación de la
síntesis de ADN, mientras que el complejo activo de la ciclina B induce la mitosis.
La diferenciación celular y el genoma alterado inactivan al ciclo. Si el ADN alterado
no se puede reparar, la vía de apoptosis es activada. En el cáncer, incluyendo el
melanoma, la combinación progresiva de factores ambientales y genéticos
impiden la regulación del ciclo perpetuándose la duplicación de células con
genoma alterado.
El melanoma cutáneo parece deberse a la acumulación de mutaciones en el
melanocito secundaria a la radiación solar que se conjuga con alteraciones de los
genes reguladores del ciclo como el p53, p15, p16, p19, p21 y p27. Una de estas
alteraciones produce un exceso del factor de transcripción FE2-1 que estimula la
producción constante de un factor citotrófico. Varios marcadores
inmunohistoquímicos y genéticos relacionados al ciclo celular parecen estar
restringidos al crecimiento radial o vertical del melanoma. El uso clínico de estos
marcadores podría tener implicaciones no sólo diagnósticas sino también
pronósticas y terapéuticas.

IV. MITOSIS

Todos los organismos vivos utilizan la división celular, bien como mecanismo de
reproducción, o como mecanismo de crecimiento del individuo. Lo seres
unicelulares utilizan la división celular para la reproducción y perpetuación de la
especie, una célula se divide en dos células hijas genéticamente idénticas entre
sí e idénticas a la original, manteniendo el número cromosómico y la identidad
genética de la especie. En organismos pluricelulares la división celular se
convierte en un proceso cíclico destinado a la producción de múltiples células,
todas idénticas entre sí, pero que posteriormente pueden derivar en una
especialización y diferenciación dentro del individuo.

Durante la mitosis la cromatina se condensa para formar cromosomas, la

membrana nuclear se rompe, el citoesqueleto se organiza para formar el huso
39
mitótico y los cromosomas se mueven a los polos opuestos. La segregación
cromosómica es seguida usualmente por la división celular (citoquinesis).

Fig. N° 28: Mitosis

4.1 Etapas

Profase.
Los cromosomas se observan como delgados filamentos con dos cromátides, ,
La cromatina, que en la interfase se halla difusa, se condensa lentamente
formando cromosomas definidos, cuyo número exacto es característico de
cada especie.
Hacia el final de la profase los microtúbulos citoplasmáticos que forman parte
del citoesqueleto interfásico se despolimerizan y empieza a formarse el huso
mitótico (constituido por microtubulos cromosómicos y polares), de los asteres
se forman los microtubulos polares entre las parejas de centriolos, se
diferencian dos complejos proteicos llamados cinetocoros

Fig. N° 29: Los cromosomas observados en profase

Prometafase. Se inicia con la desintegración de la envoltura nuclear que se

rompe originado vesículas de membrana indiferenciables de las vesículas de
retículo endoplásmico. En este momento los microtúbulos del huso entran en la
región nuclear. En cada centrómero maduran los cinetocoros que se unen a los
microtúbulos del huso, que ejercen una tensión sobre los cromosomas, los
cuales se ven sometidos a movimientos agitados.

40
Metafase.
Los cromosomas se unen a los microtúbulos cromosómicos a través del
cinetocoro. También hay microtúbulos polares, más largos, que se solapan en
la región ecuatorial de la célula. Los cromosomas muestran el máximo
acortamiento y condensación, y son desplazados por los microtúbulos hasta
que todos los centrómeros quedan en el plano ecuatorial. Cada cromosoma se
mantiene en tensión en esta placa metafásica por los cinetocoros apareados y
por sus microtúbulos asociados, los cuales están unidos a los polos opuestos
del huso (centríolos).Hya mas microtubulos en casquetes polares que en el
ecuador.
Actina y miosina se concentran en la placa ecuatorial.

Al final de la metafase se produce la autoduplicación del ADN del centrómero, y

en consecuencia su división.

Fig. N° 30: Cromosomas en metafase

Anafase. Inicia cuando los cinetocoros apareados se separan, permitiendo que

cada cromátida sea arrastrada lentamente hacia un polo del huso. Cada juego
de cromosomas hijos migra hacia un polo de la célula. El huso mitótico es la
estructura que lleva a cabo la distribución de los cromosomas hijos en los dos
núcleos hijos. El movimiento se realiza gracias a la actividad de los
microtúbulos cromosómicos, que se van acortando en el extremo unido al
cinetocoro. Los microtúbulos polares se deslizan en sentido contrario,
distanciando los dos grupos de cromosomas hijos.

En esta etapa es característico que aumente la concentración de calcio, hay

desfosforilación de histonas y láminas nucleares, hay mas microtúbulos en
ecuador que casquetes y un alargamiento de los microtúbulos.

41
Fig. N° 31: Cromosomas en anafase

Telofase. Los cromosomas hijos separados llegan a los poros y los

microtúbulos del cinetocoro desaparecen. Los micro-túbulos polares se alargan
aún mas y se vuelve a formar la envoltura nuclear. La cromatina condensada
se expande y los nucléolos reaparecen; la mitosis ha llegado a su fin.
Reorganización del citoesqueleto. Comienza citocinesis.

Fig. N° 32: Cromosomas en telofase

4.2 Citocinesis
La citocinesis habitualmente es la división del citoplasma, pero no siempre
acompaña a la mitosis.
Durante la citocinesis el citoplasma se divide mediante un proceso denominado
segmentación, el cual es normalmente dirigido por el huso mitótico, que es una
reorganización de los microtúbulos del citoesqueleto y es quien determina
dónde y cuándo ocurre. La partición en dos células hijas se da gracias a
movimientos contráctiles producidos por los filamentos de actina y miosina
presentes en el momento de la citocinesis

42
Fig. N° 33: Proceso de citocinesis

4.3 Cromosomas gigantes o politenicos

La presencia de cromosomas gigantes es un fenómeno que se presenta en la
naturaleza en casos muy específicos, de esta manera se han identificado dos
tipos: Los cromosomas gigantes plumulados o plumosos presentes en ovocitos de
anfibios denominados asi por su forma evidenciada al microscopio. los
cromosomas politénicos identificados en insectos de genero Chironomus y en
dipteros, específicamente en la etapa larvaria.

E.G. Blabiani en 1881 describió unas estructuras descritas como bandas en los
núcleos de un insecto del genero Chironomus, en 1884 J.B Carnoy lo confirmo y
en 1933 T.S. Painter identifico los cromosomas politénicos en glándulas salivales
de la Drosophila Melanogaster.

Los cromosomas gigantes son fácilmente observable en la Drosophila

melanogaster, específicamente en las células interfásicas de las glándulas
salivales del tercer estadio presentando un mayor diámetro y longitud que los
cromosomas metafásicos, estos se pueden encontrar en otras estructuras de la
larva del tercer estadio, como su intestino o estomago.

Los cromosomas gigantes politénicos son producto de un proceso llamado

endomitosis (actualmente endoautoreplicación, este consiste en una serie de
duplicaciones de los cromosomas sin que halla división celular, este material se va
agrupando a los lados del original dando la apariencia de un cable filamentosos.
Dentro de este encontramos bandas oscuras(mayor agrupamiento de ADN y sitios
invariables de locus génico) bandas claras (poco ADN) y en ellas anillos de
Balbiani o Puffs que son sitios de intensa síntesis de ADN.
Estos se crean por nueve ciclos de replicación, formados por 1024 filamentos
aproximadamente y 5000 bandas que representan todo el genoma de la mosca

43
Los cromómeros son las regiones más condensadas del cromosoma politénico,
cuando una región está muy desespiralizada, se denomina Puff. Estos puff son
la expresión citológica de la transcripción del ADN.
Cuando estos Puffs son muy grandes se denominan Anillos de Balbiani, (BR o
Balbiani Rings), y en fotografías al microscopio electrónico se puede observar a
lo largo de la fibra de cromatina en transcripción molecular de polimerasas y
ARN cada vez de mayor tamaño.

(a) (b)

Fig. N° 34: (a)Cromosomas gigantes, (b)Cromosomas gigantes mostrando la

formación de los puff

V MEIOSIS

En biología, meiosis (del griego μείωσις, disminución) es una de las formas de

reproducción celular. Es un proceso de división celular en el cual una célula
diploide (2n) experimenta dos divisiones sucesivas, con la capacidad de generar
cuatro células haploides (n). Este proceso se lleva a cabo en dos divisiones
nucleares y citoplasmáticas, llamadas primera y segunda división meiótica o
simplemente meiosis I y meiosis II. Ambas comprenden profase, metafase,
anafase y telofase.

Durante la meiosis I los miembros de cada par homólogo de cromosomas se

emparejan durante la profase, formando bivalentes. Durante esta fase se forma
una estructura proteica denominada complejo sinaptonémico, permitiendo que se
produzca la recombinación entre ambos cromosomas homólogos. Posteriormente
se produce una gran condensación cromosómica y los bivalentes se sitúan en la
placa ecuatorial durante la primera metafase, dando lugar a la migración de n
cromosomas a cada uno de los polos durante la primera anafase. Esta división
reduccional es la responsable del manteniemiento del número cromosómico
caracteristico de cada especie. En la meiosis II, las cromátidas hermanas que

44
forman cada cromosoma se separan y se distribuyen entre los núcleos de las
células hijas. Entre estas dos etapas sucesivas no existe la etapa S (replicación
del ADN). La maduración de las células hijas dará lugar a los gametos.

Los pasos preparatorios que conducen a la meiosis son idénticos en patrón y

nombre a la interfase del ciclo mitótico de la célula. La interfase se divide en tres
fases:

 Fase G1: caracterizada por el aumento de tamaño de la célula debido a la

fabricación acelerada de organelos, proteínas y otras materias celulares.
 Fase S :se replica el material genético, es decir, el ADN se replica dando
origen a dos cadenas nuevas, unidas por el centrómero. Los cromosomas,
que hasta el momento tenían una sola cromátida, ahora tienen dos. Se
replica el 98% del ADN, el 2% restante queda sin replicar.
 Fase G2: la célula continúa aumentando su biomasa.

La interfase es seguida inmediatamente por la meiosis I y II. La meiosis I consiste

en la segregación de cada uno de los cromosomas homólogos, dividiendo
posteriormente la célula diploide en dos células diploides pero con la mitad de
cromosomas. La meiosis II consiste en desemparejar cada una de las cromátidas
del cromosoma, que se segregarán una a cada polo, con lo que tras una división
se producen cuatro células haploides. Meiosis I y II están divididas en profase,
metafase, anafase y telofase, similares en propósito a sus subfases análogas en el
ciclo mitótico de la célula. Por lo tanto, la meiosis abarca la interfase (G1, S, G2),
la meiosis I (profase I, metafase I, anafase I, telofase I), y la meiosis II (profase II,
metafase II, anafase II, telofase II).

5.1 Meiosis I

En meiosis 1, los cromosomas en una célula diploide se segregan nuevamente,

produciendo cuatro células hijas haploides. Este es el paso de la meiosis que
genera diversidad genética.

Profase I

La Profase I de la primera división meiótica es la etapa más compleja del proceso

y a su vez se divide en 5 subetapas, que son:

 Leptoteno

La primera etapa de Profase I es la etapa del leptoteno, durante la cual los

cromosomas individuales comienzan a condensar en filamentos largos dentro del
núcleo. Cada cromosoma tiene un elemento axial, un armazón proteico que lo
recorre a lo largo, y por el cual se ancla a la envuelta nuclear. A lo largo de los

45
cromosomas van apareciendo unos pequeños engrosamientos denominados
cromómeros la masa cromatica es 4c y es diploide 2n.

 Cigoteno

Los cromosomas homólogos comienzan a acercarse hasta quedar apareados en

toda su longitud. Esto se conoce como sinapsis (unión) y el complejo resultante se
conoce como bivalente o tétrada (nombre que prefieren los citogenetistas), donde
los cromosomas homólogos (paterno y materno) se aparean, asociándose así
cromátidas homólogas. Producto de la sinapsis, se forma una estructura
observable solo con el microscopio electrónico, llamada complejo sinaptonémico,
unas estructuras, generalmente esféricas, aunque en algunas especies pueden
ser alargadas.

La disposición de los cromómeros a lo largo del cromosoma parece estar

determinado genéticamente. Tal es así que incluso se utiliza la disposición de
estos cromómeros para poder distinguir cada cromosoma durante la profase I
meiótica.

Además el eje proteico central pasa a formar los elementos laterales del complejo
sinaptonémico, una estructura proteica con forma de escalera formada por dos
elementos laterales y uno central que se van cerrando a modo de cremallera y que
garantiza el perfecto apareamiento entre homólogos. En el apareamiento entre
homólogos también está implicada la secuencia de genes de cada cromosoma, lo
cual evita el apareamiento entre cromosomas no homólogos. Además durante el
zigoteno concluye la replicación del ADN (2% restante) que recibe el nombre de
zig-ADN.

 Paquiteno

Una vez que los cromosomas homólogos están perfectamente apareados

formando estructuras que se denominan bivalentes se produce el fenómeno de
entrecruzamiento (crossing-over) en el cual las cromatidas homólogas no
hermanas intercambian material genético. La recombinación genética resultante
hace aumentar en gran medida la variación genética entre la descendencia de
progenitores que se reproducen por vía sexual.

La recombinación genética está mediada por la aparición entre los dos homólogos
de una estructura proteica de 90 nm de diámetro llamada nódulo de
recombinación. En él se encuentran las enzimas que medían en el proceso de
recombinación.

Durante esta fase se produce una pequeña síntesis de ADN, que probablemente
está relacionada con fenómenos de reparación de ADN ligados al proceso de
recombinación.

46
  Diploteno

Los cromosomas continúan condensándose hasta que se pueden comenzar a

observar las dos cromátidas de cada cromosoma. Además en este momento se
pueden observar los lugares del cromosoma donde se ha producido la
recombinación. Estas estructuras en forma de X reciben el nombre quiasmas.
Cada quiasma se origina en un sitio de entrecruzamiento, lugar en el que
anteriormente se rompieron dos cromatidas homólogas que intercambiaron
material genético y se reunieron.

En este punto la meiosis puede sufrir una pausa, como ocurre en el caso de la
formación de los óvulos humanos. Así, la línea germinal de los óvulos humanos
sufre esta pausa hacia el séptimo mes del desarrollo embrionario y su proceso de
meiosis no continuará hasta alcanzar la madurez sexual. A este estado de latencia
se le denomina dictioteno.

 Diacinesis

Esta etapa apenas se distingue del diploteno. Podemos observar los cromosomas
algo más condensados y los quiasmas. El final de la diacinesis y por tanto de la
profase I meiótica viene marcado por la rotura de la membrana nuclear. Durante
toda la profase I continuó la síntesis de ARN en el núcleo. Al final de la diacinesis
cesa la síntesis de ARN y desaparece el nucléolo.

 Anotaciones de la Profase I

La membrana nuclear desaparece. Un cinetocoro se forma por cada cromosoma,

no uno por cada cromátida, y los cromosomas adosados a fibras del huso
comienzan a moverse. Algunas veces las tétradas son visibles al microscopio. Las
cromatidas hermanas continúan estrechamente alineadas en toda su longitud,
pero los cromosomas homólogos ya no lo están y sus centrómeros y cinetocoros
se encuentran separados.

Metafase I

Los cromosomas homólogos se alinean en el plano de ecuatorial. La orientación

es al azar, con cada homologo paterno en un lado. Esto quiere decir que hay
posibilidad de que las células hijas reciban el homólogo del padre o de la madre
por cada cromosoma.

47
Anafase I

Los quiasmas se separan. Los microtúbulos del huso se acortan en la región del
cinetocoro, con lo que se consigue remolcar los cromosomas homólogos a lados
opuestos de la célula, junto con la ayuda de proteínas motoras. Ya que cada
cromosoma homólogo tiene solo un cinetocoro, se forma un juego haploide (n) en
cada lado. En la repartición de cromosomas homólogos, para cada par, el
cromosoma materno se dirige a un polo y el paterno al contrario. Por tanto el
número de cromosomas maternos y paternos que haya a cada polo varía al azar
en cada meiosis. Por ejemplo, para el caso de una especie 2n = 4 puede ocurrir
que un polo tenga dos cromosomas maternos y el otro los dos paternos; o bien
que cada polo tenga uno materno y otro paterno.

Telofase I

Cada célula hija ahora tiene la mitad del número de cromosomas pero cada
cromosoma consiste en un par de cromátidas. Los microtubulos que componen la
red del huso mitótico desaparece, y una membrana nuclear nueva rodea cada
sistema haploide. Los cromosomas se desenrollan nuevamente dentro de la
cromatina. Ocurre la citocinesis (proceso paralelo en el que se separa la
membrana celular en las células animales o la formación de esta en las células
vegetales, finalizando con la creación de dos células hijas). Después suele ocurrir
la intercinesis, parecido a una segunda interfase, pero no es una interfase
verdadera, ya que no ocurre ninguna réplica del ADN. No es un proceso universal,
ya que si no ocurre las células pasan directamente a la metafase II.

5.2 Meiosis II

La meiosis II es similar a la mitosis. Las cromatidas de cada cromosoma ya no son

idénticas en razón de la recombinación. La meiosis II separa las cromatidas
produciendo dos células hijas, cada una con 23 cromosomas (haploide), y cada
cromosoma tiene solamente una cromatida.

Profase II
 Profase Temprana II

Comienza a desaparecer la envoltura nuclear y el nucleolo. Se hacen evidentes

largos cuerpos filamentosos de cromatina, y comienzan a condensarse como
cromosomas visibles.

 Profase Tardía II

Los cromosomas continúan acortándose y engrosándose. Se forma el huso entre

los centríolos, que se han desplazado a los polos de la célula.

48
Metafase II

Las fibras del huso se unen a los cinetocóros de los cromosomas. Éstos últimos se
alinean a lo largo del plano ecuatorial de la célula. La primera y segunda metafase
pueden distinguirse con facilidad, en la metafase I las cromatidas se disponen en
haces de cuatro (tétrada) y en la metafase II lo hacen en grupos de dos (como en
la metafase mitótica). Esto no es siempre tan evidente en las células vivas.

Anafase II

Las cromátidas se separan en sus centrómeros, y un juego de cromosomas se

desplaza hacia cada polo. Durante la Anafase II las cromatidas, unidas a fibras del
huso en sus cinetocóros, se separan y se desplazan a polos opuestos, como lo
hacen en la anafase mitótica. Como en la mitosis, cada cromátida se denomina
ahora cromosoma.

Telofase II

En la telofase II hay un miembro de cada par homologo en cada polo. Cada uno es
un cromosoma no duplicado. Se reensamblan las envolturas nucleares,
desaparece el huso acromático, los cromosomas se alargan en forma gradual para
formar hilos de cromatina, y ocurre la citocinesis. Los acontecimientos de la
profase se invierten al formarse de nuevo los nucleolos, y la división celular se
completa cuando la citocinesis ha producidos dos células hijas. Las dos divisiones
sucesivas producen cuatro núcleos haploide, cada uno con un cromosoma de
cada tipo. Cada célula resultante haploide tiene una combinación de genes
distinta. Esta variación genética tiene dos fuentes: 1 – Durante la meiosis, los
cromosomas maternos y paternos se barajan, de modo que cada uno de cada par
se distribuye al azar en los polos de la anafase I. 2 - se intercambian segmentos
de ADN entre los homólogos paternos y maternos durante el entrecruzamiento.

49
 Fig.N° 35: Comparación entre la mitosis y la meiosis

VI. CRECIMIENTO Y ENVEJECIMIENTO CELULAR

Durante el crecimiento y desarrollo existe un mecanismo muy preciso que
permite a los órganos individuales alcanzar un tamaño determinado, que por
motivos prácticos, nunca se sobrepasa.
Si un tejido es dañado, las células supervivientes, en la mayoría de los
órganos, comienza a crecer y reemplazar las células dañadas. Cuando este

50
proceso se ha completado, se detiene (mecanismo de control de crecimiento
celular que se mantiene durante la vida). Aunque en el embrión la mayoría
de las células en el pueden proliferar, no todas las células en el adulto
mantienen esta habilidad. En la mayoría de los órganos hay una reserva
especial de células, células germinales, que son capaces de crecer en
respuesta a determinados estímulos, como pueden ser una herida. Estas
células germinales están poco diferenciadas (cuanto mayor es la
diferenciación de las células menor es su capacidad de proliferar).

Diversas informaciones han señalado la existencia de células madre adultas

en varios sitios del organismo que incluyen médula ósea, sangre periférica,
sangre del cordón umbilical, cerebro, médula espinal, grasa, pulpa dentaria,
vasos sanguíneos, músculo esquelético, piel, tejido conjuntivo, córnea, retina,
hígado, conductos pancreáticos, células del sistema inmunitario, folículo
piloso, tejido gastrointestinal y pulmón. Algunos órganos que no tienen esta
reserva de células germinales, por ejemplo en el músculo cardiaco han
perdido su capacidad de crecer solo pueden proliferar en el estado
embrionario. En estos momentos conocemos que hay una estrecha relación
entre la producción de factores de crecimiento y el crecimiento tumoral y que
su producción se puede encontrar controlada por algunos genes
(protooncogenes). Un número de factores diferentes de crecimiento han sido
descritos hasta el momento, y está claro que estos se encuentran
ampliamente distribuidos, y que muchos no actúan solos y tienen muchas
funciones diferentes.

MÉTODOS PARA DETECTAR TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO CELULAR

El crecimiento del tamaño de la célula puede ser visualizado por microscopia,

utilizando la tención adecuada, pero el aumento del número de células suele
ser más significativo.

El aumento del número de células se puede medir mediante el conteo

manual de estas, bajo observación al microscopio, utilizando el método de la
exclusión del tinte (es decir, Tripán azul) para contar sólo las células viables.
Métodos menos exigentes, escalables, incluyen el uso de citómetros,
mientras que la citometría de flujo permite combinar los recuentos de células
con otros parámetros específicos: sondas fluorescentes para membranas,

51
citoplasma o núcleos, células muertas o células viables, tipos de células,
diferenciación celular, expresión de un biomarcador, entre otras.

Junto al aumento del número de células, se puede evaluar el crecimiento de

la actividad metabólica. Por ejemplo, el diacetato de carboxifluoresceina y la
calceína determinan (fluorimétricamente) no sólo la funcionalidad de la
membrana (retención de la coloración), sino también la funcionalidad de las
enzimas citoplásmicas (esterasas).

VII. ENVEJECIMIENTO CELULAR

Acumulación de todos los cambios involutivos e irreversibles que se producen

en un organismo con el paso del tiempo y que llevan a fallos homeostáticos
incompatibles con la supervivencia.
-Se cree que este inicia cuando termina el desarrollo. Sin embargo su estudio
se complica con el envejecimiento diferencial (sujetos no envejecen al mismo
ritmo, ni todos los órganos se deterioran simultáneamente en el individuo)

TEORIAS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO

-Mutación somática: lo explica como el resultado de la acumulación de

mutaciones en el ADN nuclear.
-Gerontogènesis: inculpa a la incapacidad para reparar los errores genéticos
que se acentúan con la edad.
-Soma desechable: inculpa a las limitaciones que han surgido en el
mantenimiento somático y la reparación, debido a que compite con ellas
de forma prioritaria la reproducción.
-Radicales libres: asociados con el medio ambiente, enfermedad y con su
proceso intrínseco (mitocondrias alteradas por estrés oxidativo, produce
déficit de producción de ATP y aumento de radicales libres).
La melatonina producida por glándula pineal, ovarios, testículos e
intestino es un excelente antioxidante que depura (OH-) (H2O2) y
aumenta la expresión de enzimas dependientes del glutation. El
envejecimiento está relacionado también con la caída en la producción
de melatonina con la edad.
-Acortamiento cromosómico a nivel de los telómeros.

52
CAMBIOS ULTRAESTRUCTURALES EN EL ENVEJECIMIENTO
Perdida de agua intracelular. Disminución del peso y volumen celular (de
órganos y tejidos).
-Disminución gradual del número total de células.
-Cambios en la membrana plasmática con alteración en la distribución de
fosfolípidos y colesterol que generan trastornos de la regulación de iones
y fluidos por pérdida de ATP.
-Cambios mitocondriales: aspecto mas denso por condensación de la matriz y
la pérdida de ATP.
-Dilatación del retículo endoplasmático, seguida de fragmentación progresiva.
-Acumulación de pequeñas gotas de lípidos y aumento del tejido adiposo
-Aumento del calcio extracelular.
-Aumento del hierro y del potasio intracelular.
-Disminución de sistemas enzimáticos y disminución de la respiración celular.
-Retraso en la división, diferenciación y crecimiento celular.
-Aumento de las uniones covalentes entre las fibras de colágeno
-Acumulación de lipofucsina.

La lipofuscina o pigmento de desgaste, es un pigmento de color pardo-

amarillento con fluorescencia propia, compuesto por polímero de lípidos y
fosfolípidos, derivados de la peroxidación de los lípidos poliinsaturados de las
membranas subcelulares originado por la acción de los radicales libres.
-Es normal y no patológico observarla en preparaciones histológicas de tejido
cardíaco (en el cono sarcoplásmico de la fibra muscular), hígado y tejido
neuronal (en el soma de las neuronas), ya que estas células carecen de
capacidad para regenerarse debido a su alto grado de especialización. En
pacientes de edad avanzada la lipofuscina torna las vísceras de color pardo y
disminuye su volumen (atrofia parda).

SENESCENCIA REPLICATIVA
Es un fenómeno que se observa tanta en vivo como in vitro y se inicia en el
momento en que las cèlulas dejan de dividirse. El ciclo celular se suspende
de manera permanente y las cèlulas quedan detenidas en la fase G0/G1 del
mismo.
-Las células senescentes no responden a mitògenos, sin embargo
permanecen vivas, aunque metabolicamente alteradas. Pero no son
suceptibles a estìmulos apoptòticos.
-Puede ser un mecanismo celular de respuesta frente al estrès.
53
GENES RELACIONADOS CON EL ENVEJECIMIENTO
Genes con homólogos que determinan longevidad en otras especies.
-Genes reguladores del mantenimiento y reparación celular.
-Genes asociados a la susceptibilidad para desarrollar enfermedades
asociadas al envejecimiento.

FACTORES RELACVIONADOS AL ENVEJECIMIENTO

Factores Intrínsecos
-Herencia de genes: En algunos casos las variantes genéticas alteran vías
metabólicas , las cuales mediarían interacciones con factores nutricionales y
otros factores ambientales.
Factores extrínsecos
Estilo de vida
Dieta: la restricción calórica logra disminuir el estrés y el daño oxidativo,
retarda los cambios asociados al envejecimiento, y disminuye la glicosilación
no enzimática de proteínas que tienden a entrelazarse generando daño
celular. Dieta rica en vegetales y fibra que presentan antioxidantes.
Trabajo por turnos: dormir significativamente menos suponen problemas de
salud, como la aparición de enfermedades crónicas.
Ejercicio y tabaquismo: sujetos con malos hábitos (asociados a índice de masa
corporal, hábitos de ejercicio y tabaquismo)en la edad media de vida , tienen
mayor discapacidad en la edad avanzada .Los fumadores inhalan
permanentemente radicales libres.
-Excesiva exposición a químicos o radiación solar
-Polución ambiental y exposición repetida a la luz U.V.
Enfermedades crónicas y estrés oxidativo (diabetes, aterosclerosis,
hipertensión, hipercolesterolemia.

54
 VIII. MUERTE CELULAR

8.1 Generalidades

Dos formas de muerte celular son habituales en el organismo: necrosis y

apoptosis. Las características morfológicas de ambas permiten, en la mayoría de
los tejidos, establecer claras diferencias.

A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que

resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destrucción
progresiva de la estructura con alteración definitiva de la función normal en un
daño irreversible. Este daño está desencadenado por cambios ambientales como
la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos mecánicos. En la apoptosis el
proceso afecta a determinadas células, no necesariamente contiguas, y no a todas
en un área tisular. La membrana celular no se destruye, lo que impide el escape al
espacio extracelular de su contenido resultando un proceso "silencioso" sin
inflamación

Fig. N° 36: Gráfico comparativo entre la apoptosis y la necrosis

8.2 La necrosis

Características morfológicas

55
  Los lisosomas se desorganizan y se rompen finalmente.
 El retículo endoplasmático y las mitocondrias se dilatan.
 Se disgrega la cromatina nuclear formando pequeños agregados.
 Hay entrada de agua produciéndose edema celular que altera el equilibrio
osmótico de la célula lo que ocasiona la salida al exterior del contenido
celular.
 La envoltura nuclear y la membrana plasmática se fragmentan, lo que es
conocido como pérdida integral de la membrana (debido a que todas las
organelas estallan)

Características bioquímicas

 Proceso pasivo que no requiere de energía ni síntesis de nuevo ARNm.

 Puede afectar a una más o menos amplia zona de tejido.
 Su origen es un desequilibrio osmótico que altera la hemostasia celular, lo
que a su vez altera la permeabilidad de la membrana plasmática,
desencadenándose un flujo anormal de iones al interior celular y agua,
particularmente del ión calcio y sodio. Luego el volumen celular aumenta y
se alteran algunas rutas metabólicas debido a las nuevas concentraciones
iónicas. La mayor concentración de calcio en el interior celular inhibe la
producción de ATP, lo que se continúa con una estimulación de proteólisis
por enzimas proteolíticas, que finalmente conllevan a que la membrana
celular estalle.
La salida del contenido celular al exterior expande la necrosis sobre las
células adyacentes y promueve la respuesta inflamatoria a la que acuden
células fagocitarias.

8.3 La apoptosis

Es un fenómeno fundamental en el desarrollo embrionario, la metamorfosis de

algunos organismos eucariotas, la estabilidad y atrofia tisular, la regresión tumoral
y la eliminación de células gastadas e inútiles.
La apoptosis a diferencia de la necrosis es un proceso activo que se desencadena
como un proceso individual en cada célula, como una respuesta fisiológica a la
influencia del entorno, mediada por una cascada de transducción de señales
desde la superficie celular hasta en núcleo, para poner en marcha un programa
genético.
A diferencia de la necrosis no hay ruptura de la célula sino solo fragmentación, es
decir no explota se fragmenta, ni las células que mueren vierten sus restos al
exterior, no hay perdida de material intracelular. Se forman pequeños cuerpos
apoptóticos. Todo el proceso es bastante rápido y se realiza sin daño a las células
adyacentes y sin respuesta inflamatoria.

Con ayuda de la manipulación genética se han identificado algunos genes

implicados en el proceso de la apoptosis. Aunque son necesarios posteriores

56
estudios, se deduce que la actividad de unos cuantos genes es esencial en la
muerte celular por apoptosis.
Estos genes parecen estar muy conservados durante la evolución y podrían
representar todo u7n programa genético de muerte expresado en la célula de
forma constitutiva, pero reprimido por señales externas de supervivencia (factores
del suero, de la matriz extracelular, de crecimiento, hormonales, etc). De este
modo se establecería un equilibrio dinámico entre genes de vida y genes de
muerte, equilibrio que las señales extracelulares se encargarían de mantener o
destruir.

Se ha visto que la inducción de la apoptosis implica la activación de proteínas

citosólicas denominadas caspasas. Las caspasas son enzimas del tipo cisterna
proteasas (es decir proteasas con cisternas en sus sitios activos) así llamadas
porque escinden sustratos carboxi- terminales de residuos de ácido aspártico.
Las caspasas están presentes en el citoplasma de la mayoría de células en una
forma inactiva es decir como zimogenos. En su estado inactivo existen en forma
de una única cadena polipeptídica. Estas son activadas por la escisión tras los
residuos de aspártico. Se han identificado 14 caspasas y es probable que existan
mas.
En linfocitos se ha visto que la apoptosis se puede inducir por dos vías diferentes:
-a consecuencia de la perdida de los estímulos para la supervivencia como los
factores de crecimiento, que causan un aumento de la permeabilidad mitocondrial
que a su vez conlleva a la liberación del citocromo c, el cual activa a las caspasas
9 y esta a su vez a otras caspasas.
-la segunda vía es la unión de ligandos a receptores de membrana inductores de
muerte como el factor de necrosis tumoral y los Fas. El ligando de los Fas es el
FasL que es una proteína de membrana que se expresa princiapalmente en los
linfocitos T tras la activación por el antígeno y la interleuquina 2, lo cual activa a las
caspazas 8 (Ice) y esta a otras caspasas.

(en gusanos se ha visto que tres genes participan en apoptosis por medio de sus
proteínas producto. Las proteínas CED 3 y 4 se requieren papa la muerte celular
es decir permiten la apoptosis, mientras que las proteínas CED 9 suprime la
apoptosis)
En humanos la proteína Bcl 2 bloquea la muerte celular, así el gen bcl 2 es un gen
antiapoptótico, bloquea la liberación del citocromo c de las mitocondrias e inhibe
las caspasas 9.

Una vez que las caspasas 8 o 9 se vuelven proteoliticamente activas, escinden y

activan a otras caspasas como la 3, 6 y 10. Estas enzimas actúan sobre diversos
sustratos, incluidas las nucleasas y la proteínas de la envoltura nuclear, para
iniciar la fragmentación del ADN y la escisión del núcleo.
La transducción de la señal de inicio de la apoptosis va desde la membrana
plasmática hasta el núcleo pasando al parecer por las mitocondrias y corre a cargo
de una cascada de proteínas –tirosino-quinasas aun no identificadas, aunque todo

57
apunta a que algunas isoenzimas de la proteina quinasa C ocupa una posición
clave en la secuencia de quinasas.

Los receptores de muerte expresados por las células con apoptosis pertenecen a
la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) y se caracterizan por tener
dominios extracelulares con abundancia de cisterna, y además contienen
secuencias citoplasmáticas homologas conocidas como dominios de muerte.

Los cuerpos apoptóticos se reconocen para la fagocitosis o puede estar mediado

por la interacción entre los receptores de las células fagocíticas y las
glucoproteínas alteradas expuestas en la membrana plasmática que rodea los
cuerpos apoptóticos.
Otras veces las células fagocíticas segregan sustancias como la vitronectina que
se une a específicos partes de la membrana de las células apoptóticas, y como los
fagotitos también tienen los receptores para esos vitronectinas luego se da la
unión especifica entre estos cuerpos y los fagotitos.

Es bueno acotar que los linfocitos T citotóxicos y las células asesinas (NK) actúan
induciendo la apoptosis en sus células diana

Características morfológicas
 Retracción celular por lo que la célula se aparta de las células vecinas.
 Las organelas extracelulares no se afectan.
 El citoplasma también se condensa por la pérdida de agua y la consecuente
concentración de proteínas.
 La cromatina se condensa más formando varias manchas cerca de la
membrana nuclear para luego fragmentarse.
 En la segunda etapa la membrana plasmática se deforma perdiendo sus
uniones estrechas, apareciéndole abolladuras. Luego se fragmenta
formando pequeñas vesículas llamadas cuerpos apoptóticos que contienen
ribosomas, mitocondrias y el material nuclear fragmentado.
 Los fagocitos reconocen rápidamente los cuerpos apoptóticos y los
fagocitan.

Características bioquímicas
 Proceso dependiente de energía y altamente regulado.
 Ingresa calcio y magnesio al interior celular.
 Su origen es la degradación del ADN nuclear debido a que ocurren una
serie de rupturas a gran escala por endonucleasas que son seguidas de
mas fragmentaciones por acción de otras endonucleasas que dejan
fragmentos de 180 a 200 pares de nucleótidos. Aquí también intervienen
otras enzimas como hidrolasas, proteasas y transglutaminasas.

La fragmentación de proteínas nucleares en la muerte celular por

apoptosis es una función de gran interés. Se sabe que la participación de

58
 la mitocondria en la apoptosis permite la liberación del citocromo –c, luego
de abrirse los poros de potencial de membrana por la acción proteo lítica de
las caspasas, lo cual lleva a los cambios nucleares caracteristicos de
apoptosis que incluyen condensación de cromatina y fragmentación del
ácido desoxirribonucleico. Esas proteínas nucleares actúan como
autoantígenos cuya fragmentación estimula una respuesta humoral.

Dentro de las proteínas nucleares o autoantígenos que se fragmentan están

los involucrados en la reparación del ADN o en el mantenimiento e su
conformación estructural, como son alguitas polimerasas, cinasas.
Así mismo la fragmentación de laminas nucleares durante la apoptosis
conduce al rompimiento de la envoltura nuclear, lo que al parecer
contribuye al colapso nu7clear, ya que las laminas mantienen la
organización del núcleo al anclar las asas de cromatina alrededor de la
periferia nuclear. La rotura de las laminas puede desligar las interacciones
cromatina-laminas y permitir que la cromatina se vaya a la periferia del
núcleo y se empaque en cuerpos apoptoticos.

 Seguidamente se da un cambio en la permeabilidad de la membrana

plasmática por una afluencia elevada de iones calcio y magnesio, lo que
ocasiona que la célula estalle en fragmentos apoptóticos.
 Los fragmentos apoptóticos son luego degradados por fagocitos y células
vecinas.
 No hay respuesta inflamatoria.

Se ha propuesto que defectos e la regulación de la apoptosis o en la

fagocitosis de restos celulares apoptóticos contribuyen a una acumulación
excesiva de material intracelular potencialmente autoantigénico, el cual
estimularía al sistema inmunológico y provocaría una respuesta sostenida de
anticuerpos.

La apotosis está causando un gran impacto en al metodología diagnostica y

terapéutica molecular de muchos procesos patológicos, como enfermedades
reumáticas autoinmunitarias, cáncer, VIH, enfermedad de Alzheimer,etc.

Mitocondrias y acción bloqueadora de la apoptosis

Como ya se ha comentado anteriormente se han observado que eventos
claves de la apoptosis están relacionados con la mitocondria, donde algunas
de las señales para activar el proceso de apoptosis convergen en la
mitocondria, como son :
-La liberación de activadores de caspasas, enzimas proteasas que participan
en la apoptosis, cuya forma de acción ya se destaco.
-Alteraciones en el transporte de electrones que ocasiona una disminución de
la formación de ATP.

59
-Alteraciones en la actividad de oxido-reducción celular que pueden elevar la
formación de radicales superoxidos .

Todos estos fenómenos se han visto pudiéndose desencadenar en la

mitocondria al recibir las señales externas.

Sin embargo también hay que destacar que estas también cumplen un papel
en la represión del proceso de apoptosis que viene codificado en toda célula al
parecer, es decir en la inactivacion del proceso, ya que se ha visto que la
membrana mitocondrial externa, la membrana nuclear y la del retículo
endoplásmico expresan una proteína Bcl 2 del gen bcl 2 que inactiva a las
caspasas, por lo que una alteración en su síntesis desencadenaría la
apoptosis, esto vendría a ser un ejm de moléculas que mantienen la apoptosis
bloqueada.

Apoptosis asociado a algunos procesos

Apoptosis y el desarrollo
La apoptosis participa en el desarrollo embrionario, participando en la
destrucción de células que se vuelven inútiles. Así se les ha visto participar en
el desarrollo del sistema nervioso y de los órganos, donde se produce un
número mayor de células de las que van a formar el sistema ya maduro, por lo
que durante el desarrollo embrionario deben ser eliminadas.

En embriones machos de mamíferos, las células del conducto de Mueller (que

dará origen al útero y trompas uterinas) mueren por apoptosis en el momento
de la diferenciación de los órganos genitales.

La formación de la región paladar o de la retina son otros ejes.

También participan en la eliminación de ciertos vestigios evolutivos como la

membrana interdigital en el embrión humano y los esbozos de los miembros
superiores en el embrión de pollo.

En el recambio continuo de los tejidos adultos, la atrofia de la próstata tras la

castración, la regresión de las glándulas mamarias después de la lactancia o la
atresia del folículo ovárico. La muerte de miles de millones de células de
medula ósea y órganos linfoides durante la diferenciación, también son claros
ejemplos.

Apoptosis y estabilidad celular

La estabilidad en el número de células de un determinado linaje celular
depende del equilibrio entre su formación y su muerte. Una activación o
inhibición anómala de este proceso provocaría un descenso y un incremento
en el número de células respectivamente, lo que ocurre en ciertas
enfermedades degenerativas del sistema nervioso y en el desarrollo de
cáncer.

60
 De igual manera en las células del cristalino del ojo o en las células de la piel
la apoptosis tiene otra función importante, la de formar una capa protectora.
En el caso de las células de la piel, la apoptosis de las células epiteliales
produce una capa de células epiteliales muertas con queratinocitos, y en el
caso de las del cristalino, esta estructura está formada por células apoptóticas
que en ese proceso han sustituido sus propias proteínas por cristalina.

Apoptosis y cáncer
La apoptosis quedo realmente justificada con la localización de un conjunto de
genes que estaban implicados directamente en el proceso, algunos de estos
genes se pudieron identificar gracias a la manipulación genética.

En los eucariotas unos de los primeros genes cancerígenos que se

identificaron fueron los genes ced-3 y ced-4 en gusanos. Se vio que estos
genes permitían la aparición del proceso de apoptosis, mientras que su
inexpresión impedía que obedecieran los estímulos inductores de la apoptosis.

En mamíferos algunos proto-oncogenes relacionados a la apoptosis son los

proto-oncogenes c-myc y p-53 cuya sobre expresión precede a la aparición de
la apoptosis. Los proto-oncogenes c-fos y c-jun parecen estar relacionados a
la aparición de la apoptosis en células de la línea linfoide humana. De igual
manera, la sobreexpresión del gen bcl-2 que codifica para una proteína integral
de la membrana mitocondrial parece impedir la entrada de la célula en la
apoptosis.

Apoptosis y patologías asociadas

Es posible como ya se mencionó que muchas patologías humanas
caracterizadas por muerte celular como enfermedades neurodegenerativas,
infartos e injuria cerebral traumática pueden estar causadas por procesos que
inactivan genes que frenan la apoptosis como el ced-9.

Existen algunas bacterias que pueden provocar apoptosis en células humanas,

por ejemplo Bordetella pertusis (causante de la tos ferina) destruye los
macrófagos, los que producen una enzima la adenilciclasa que desencadena
finalmente la apoptosis.

Ciertas patologías de origen bacteriano causan lesiones mediante la secreción

de toxinas que actúan a distancia y que funcionan como inhibidores de la
síntesis proteica o como enzimas nucleasas capaces de fragmentar ácidos
nucleicos.

8.4 Otros mecanismos que pueden poner en marcha la apoptosis

Se ha visto que las células peden entrar en apoptosis si:
-Dejan de percibir señales químicas como los factores de crecimiento, emitidos
por células vecinas.
61
 -Si reciben mensajes externos o internos que anulan la señal de
supervivencia como el TNF, IL-1, proteasas, drogas o radiaciones ionizantes, o
-Si reciben señales contradictorias sobre si deben o no dividirse.

Fig. N° 37: Apoptosis

IX. EL DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR

Es un concepto que ilustra los mecanismos de transmisión y expresión de la

herencia genética tras el descubrimiento de la codificación de ésta en la doble
hélice del ADN. Propone que existe una unidireccionalidad en la expresión de la
información contenida en los genes de una célula, es decir, que el ADN es
transcrito a ARN mensajero y que éste es traducido a proteína, elemento que
finalmente realiza la acción celular. El dogma también postula que sólo el ADN
puede replicarse y, por tanto, reproducirse y transmitir la información genética a la
descendencia. Fue propuesto por Francis Crick en 1970.

X. EL GENOMA HUMANO

Cada ser humano tiene aproximadamente 30.000 genes que determinan el

crecimiento, el desarrollo y el funcionamiento de nuestros sistemas físicos y
bioquímicos. Normalmente, los genes se encuentran distribuidos en 46
cromosomas (23 pares) dentro de nuestras células.
El genoma es todo el material genético contenido en las células de un organismo
en particular. Por lo general, al hablar de genoma en los seres eucarióticos nos
referimos sólo al ADN contenido en el núcleo, organizado en cromosomas. Pero
no debemos olvidar que también la mitocondria contiene genes (véase genoma
mitocondrial). El término fue acuñado en 1920 por Hans Winkler, profesor de
Botánica en la Universidad de Hamburgo, Alemania, como un acrónimo de las
palabras gene y chromosoma
En el caso de los seres humanos, el genoma nuclear tiene 6.000 millones de
pares de bases, lo que incluye dos copias muy similares del genoma haploide de
3.000 millones de pb. El término diploide indica que un organismo tiene dos copias

62
 del genoma en sus células, debido a la presencia de pares de cromosomas
homólogos.
El Proyecto Genoma Humano es una investigación internacional que busca
seleccionar un modelo de organismo humano por medio del mapeo de la
secuencia de su DNA. Se inició oficialmente en 1990 como un programa de quince
años con el que se pretendía registrar los 80.000 genes que codifican la
información necesaria para construir y mantener la vida.

Los objetivos del Proyecto son:

 Identificar los aproximadamente 100.000 genes humanos en el DNA.
 Determinar la secuencia de 3 billones de bases químicas que conforman el
DNA.
 Acumular la información en bases de datos.
 Desarrollar de modo rápido y eficiente tecnologías de secuenciación.
 Desarrollar herramientas para análisis de datos.
 Dirigir las cuestiones éticas, legales y sociales que se derivan del proyecto.

Este proyecto ha suscitado análisis éticos, legales, sociales y humanos que han
ido más allá de la investigación científica propiamente dicha. (Declaración sobre
Dignidad y Genoma Humanos, UNESCO)
El propósito inicial fue el de dotar al mundo de herramientas trascendentales e
innovadoras para el tratamiento y prevención de enfermedades.
Como se expresó, el genoma es el conjunto de instrucciones completas para
construir un organismo, humano o cualquiera. El genoma contiene el diseño de las
estructuras celulares y las actividades de las células del organismo. El núcleo de
cada célula contiene el genoma que está conformado por 23 pares de
cromosomas, los que a su vez contienen alrededor de 80.000 a 100.000 genes,
los que están formados por 3 billones de pares de bases, cuya secuencia hace la
diferencia entre los organismos.
Se localiza en el núcleo de las células. Consiste en hebras de DNA estrechamente
arrolladas y moléculas de proteína asociadas, organizadas en estructuras
llamadas cromosomas. Si desenrrollamos las hebras y las adosamos medirían
mas de 5 pies, sin embargo su ancho sería ínfimo, cerca de 50 trillonésimos de
pulgada.

IX CROMATINA Y CROMOSOMAS
El ADN nuclear sufre diferentes niveles de plegamiento pudiéndosele encontrar en
diferentes niveles de condensación donde las proteínas histonas juegan un papel
relevante.

9.1 Las histonas y otras proteínas nucleares

Las histonas son pequeñas proteínas con una proporción muy alta de aminoácidos
cargados positivamente (arginina y lisina), las histonas nucleosómicas (H2A, H2B,
H3 Y H4) constan de 102 a 135 aminoácidos cuya estructura se ha mantenido
muy constante durante la evolución. Las histonas no nucleosómicas (H1) están
constituidas por 120 aminoácidos y han sido muy heterogéneas durante la
63
evolución por lo que existen varios tipos de estas histonas en una misma célula.
Existen también otras proteínas nucleares como la nucleoplasmina la proteína
N1, proteínas residuales, ADN sinteasa, la nuclésido trifosfatasa entre otras.

9.2 Cromatina
En al interfase ADN se encuentra en la forma de cromatina, donde su grado de
compactación es de fibras cromatínicas.
La cromatina existe en dos diferentes estados de condensación: la eucromatina
y la heterocromatina.

Fig. N° 38 : Eucromatina y heterocromatina

La heterocromatina: . Se encuentra dispuesta de manera homogénea densa no

pudiéndose apreciar fibras. Corresponde a la cromatina intensamente
condensada y transcripcionalmente inactiva, por lo que es más estable, contiene
mucho menos genes especificadores de polipéptidos y se replica mas tarde que la
eucromatina. Se considera como la cromatina que permanece condensada en
toda la interfase.

Existen dos tipos de heterocromatina: la facultativa y la constitutiva.

-Heterocromatina constitutiva: esta heterocromatina se encuentra en estado

condensado durante toda la vida de la célula, es genéticamente estable o incluso
inactiva y se replica tardíamente durante toda la vida de la célula. La
heterocromatina constitutiva mejor caracterizada se localiza alrededor de la región
del centrómero en los eucariotas superiores.

64
La mayor parte de la heterocromatina constitutiva corresponde a ADN repetitivo o
redundante. El mencionar que la heterocromatina constitutiva es inactiva no
quiere decir que no realice funciones, pues a la heterocromatina centromérica
parece participar en la separación de las cromátidas en la mitosis.

-Heterocromatina facultativa: Es la heterocromatina que puede convertirse al

estado eucromático en ciertos momentos del desarrollo o en respuesta a
condiciones fisiológicas en ciertas células, es decir que puede estar condensado .
La heterocromatina facultativa mejor caracterizada es uno de los cromosomas X
de las hembras en los mamíferos, que se condensa en el estado de
heterocromatina muy pronto en el desarrollo embrionario y permanece así
condensado en todos los linajes de la célula; fenómeno denominado
desactivación del cromosoma X. La desactivación se realiza alrededor del día 16
del desarrollo embrionario. En los machos el único cromosoma X es activo.

La eucromatina : se dispone mas bien laxamente, estando muy extendida en los

núcleos, corresponde a la forma desespirilada y por lo tanto es
transcripcionalmente activa. Esta cromatina equivale aproximadamente a sólo un
10% de toda la cromatina celular.

65
Fig. N° 39: Modelo de empaquetamiento de la cromatina: (a)ADN, (b)collar de
nucleosomas,(c)fibra en solenoide o cromatínica, (d)bucles o asas, (e)minibandas
,(f) cromosoma.

9.3 Los cromosomas mitóticos

Al iniciarse la mitosis, el núcleo pierde su configuración característica de la
interfase, desaparece la envoltura nuclear y el nucléolo, mientras que la
cromatina configura los cromosomas poco a poco, de tal manera que en la
metafase ya se encuentran formados.
Durante la profase hay un importante reacomodo de las fibras de cromatina,
donde el DNA llega a configurar las minibandas que forman los cromosomas.
El número de los cromosomas que se forman en la mitosis depende de la especie
pues es muy variable de una a otra célula. Su tamaño también es muy variable,

66
pues puede ir de 4 a 10 um. Incluso según la etapa de la mitosis en que se
encuentra puede variar en una misma célula, se ha visto por ejemplo que son mas
largos en la profase y mas cortos en la anafase.
El conjunto de cromosomas se denomina complemento cromosómico.

8.3.1 Estructura de los cromosomas

-Cada cromosoma presenta 2 cromátidas iguales cada uno de las cuales

contiene una molécula de ADN (idénticas obtenidas del proceso de replicación)
-Las cromátidas están separadas por el centrómero. Esta región es donde
convergen las fibras del huso mitótico.

Los telómeros corresponden a los extremos del cromosoma cuya función se

cree es la de evitar que se peguen o se fusionen con otros fragmentos.
Corresponden a zonas que no poseen información genética pero que son
necesarias para la replicación y para la estabilidad del cromosoma pues evitan
la acción de las exonucleasas.

Algunos cromosomas poseen además del centrómero otras constricciones

llamadas constricciones secundarias, estas, son constantes en su posición y
tamaño, resultando útiles par la identificación de un cromosoma en particular.

Las regiones organizadoras nucleolares son reconocidas como constricciones

secundarias, donde separan a los pequeños satélites que poseen los cromosomas
13, 14, 15, 21 y 22 en uno de sus extremos.

Fig. N° 40: Partes de un cromosoma

67
8.3.2 Tipos de cromosomas
Los cromosomas se pueden clasificar según su tamaño y localización del
centrómero en:

Metacéntricos: Cromosomas en los que los brazos son iguales y el

centrómero está prácticamente en el centro.

Submetacéntricos: Cromosomas en los que el centrómero no está en el

centro sino, mas cercano a uno de los extremos, por lo que los brazos son
desiguales en tamaño.

Acrocéntricos: En los que el centrómero está muy cerca de un extremo del

cromosoma, siendo los dos brazos muy desiguales. Poseen constricción
primaria, secundaria y satélite.

Telocéntricos: En los que el centrómero está en un extremo del

cromosoma, por lo que estos cromosomas poseen un sólo brazo. En el
hombre no se encuentra este tipo de cromosomas pero en el ratón sus 40
cromosomas corresponden a cromosomas telocéntricos.

Fig. N° 41 : Diferentes tipos de cromosomas

9.4 El cariotipo
Es el conjunto de cromosomas de cada especie convenientemente ordenados
donde los pares de cromosomas iguales, denominados homólogos se ordenan
por tamaños decrecientes, y si tienen el mismo tamaño, atendiendo a la posición
del centrómero. Así, en el caso del cariotipo humano los 23 pares de
cromosomas (22 pares de autosomas y 2 cromosomas sexuales: XX para las
mujeres o XY para los hombres) .

68
Se han reunido en 7 grupos (A , B , C, D, E, F y G) donde la coloración de estos
puede ser simple utilizando el colorante Giemsa o empleando técnicas de tinción
diferencial que delimitan regiones específicas en cada par de cromosomas, para
que la identificación sea mas ajustada, técnica conocida como bandeado
cromosómico.

En el grupo A: los cromosomas 1, 2 y 3 son metacéntricos

Grupo B: cromosomas 4 y 5 son submetacéntricos
Grupo C: cromosomas del 6 al 12 y el X son submetacéntricos
Grupo D: 13, 14 y 15 acrocéntricos con satélite
Grupo E: 16 metacéntrico, 17 y 18 submetacéntricos
Grupo F: 19 y 20 metacéntricos
Grupo G: 21, 22 acrocéntricos con satélite y el Y acrocéntrico sin satélite.

Fig. N° 42: Complemento cromosómico

X. MUTACIONES
Se denomina mutación a toda alteración permanente que se produce en el
material genético, el ADN, y que se transmite a los descendientes durante el ciclo
replicativo. El agente capaz de provocar una mutación se denomina mutágeno.

69
Fig. N° 43 : Metafase con quiebre cromatídico

10.1 Tipos de mutaciones

Estas pueden clasificarse atendiendo a diversos criterios de los cuales los mas
utilizados son los que se definen a continuación:
Según su origen las mutaciones pueden ser espontáneas o inducidas.
Espontáneas cuando se producen como consecuencia del normal funcionamiento
de la célula y ocurren en una proporción característica para cada organismo;
inducidas cuando se producen como consecuencia de la acción del hombre.

Teniendo en consideración el grado de afectación que el mutágeno origina en el

material genético, las mutaciones pueden clasificarse en dos grandes grupos:
aquellas que pueden visualizarse en el microscopio por afectar un sector grande
del ADN, que reciben el nombre de mutaciones cromosómicas, y las que afectan
solo una o muy pocas bases nitrogenadas por lo que tienen un nivel microscópico
y se denominan mutaciones génicas.

Las mutaciones génicas se producen fundamentalmente por alteraciones en la

secuencia de bases del ADN. Estas pueden ser consecuencia del cambio de una
base por otra, llamando se puntuales; mientras que otras se producen por la
adición (inserción) o sustracción (delección) de una o mas bases. El cambio de
una purina por otra o de una pirimidina por otra, recibe el nombre de transición,
mientras que el cambio de una purina por una pirimidina o viceversa se denomina
transversión.

Las mutaciones pueden ocurrir en las secuencias de bases que codifican

aminoácidos de la cadena peptídico o radicar en secuencia reguladoras
(promotores, etc.), lo que indica que sus consecuencias pueden ser diversas.

Cuando una mutación se produce en la zona de codificación del gen puede no

alterar la secuencia de aminoácidos en una proteína denominándose silente;

70
mientras que, existen casos en que la mutación provoca el cambio de un
aminoácido por otro similar que no altera la función de la proteína
denominándose mutación neutra.

10.2 Mutágenos
Los mutágenos pueden actuar de diversas maneras por lo que se pueden
clasificar en:
-Mutágenos análogos de bases como el bromouracilo que es análogo de la timina,
o la 2-aminopurina que sustituye a la adenina.
-Mutágenos químicos, que reaccionan con alguna de las bases del ADN y la
modifican de forma que cambia su patrón de apareamiento como el ácido nitroso,
la hidroxilamina,etc.
-Sustancias intercalantes como la naranja de acridina y la proflavina cuyas
dimensiones son aproximadamente iguales a las de un par de bases permitiéndole
esto intercalarse entre dos pares de bases y al ocurrir la replicación generalmente
se producen inserciones de una base.
-Radiaciones como la luz UV, rayos gamma, rayos X y otras radiaciones
ionizantes, que pueden formar dímeros de timina o rompimientos de una o de las
dos hebras del ADN.

10.3 Mutaciones mayores

Con una frecuencia muy baja ocurren cambios que afectan secuencias de
muchas bases (hasta miles) y que también deben ser consideradas como
mutaciones; las principales son delecciones, duplicaciones y rearreglos.

10.4 Mutaciones cromosómicas o aberraciones cromosómicas

Las anomalías cromosómicas pueden ser numéricas o estructurales, donde su
origen se encuentra principalmente en alteraciones a nivel de la meiosis en el
hombre y la mujer.
Las anomalías numéricas se producen principalmente por una no disyunción en la
meiosis en el hombre o en la mujer, mientras que las anomalías estructurales se
piensa tienen su origen principalmente en algunos de los estados de la profase de
la división meiótica (crossing-over).

10.5 Alteraciones numéricas cromosómicas

Aquí podemos hablar de un aumento o disminución del número normal de
cromosomas, entre las que tenemos las poliploidías y aneuploidías.

Poliploidías
Aumento en el número de cromosomas que guarda relación con el número
haploide, es decir se trata de un aumento equivalente a un número múltiplo del
haploide.
Entre estas alteraciones tenemos las :
Trisomías 3n = 69
Tetraploidías 4n = 92
Poliploidías más de 4n

71
Las polipliodias se presentan con mayor frecuencia en hígado y tejido
cartilaginoso.

Aneuplodías
Aumento en el número de cromosomas que no guarda relación alguna con el
número haploide. Corresponde a un a un tipo de trastorno encontrado con
frecuencia en células de neoplasias malignas.
Es decir, viene a ser el aumento o disminución en una unidad de autosoma o
de un cromosoma sexual.
Entre las aneuploidías de autosomas tenemos las trisomías en el cromosoma
21, 18, 13, 14, 15, etc, y en los cromosomas sexuales la monosomia del
cromosoma X en la mujer : síndrome de Turner, y la trisomía del síndrome de
Klinefelter 44XXY.

El mosaicismo se refiere a la presencia de 2 o 3 líneas celulares con diferente

constitución cromosomita, ejemplo los hermafroditas verdaderos.

Fig. N° 44: Trisomía del síndrome de Klinefelter 44XXY.

10.6 Alteraciones cromosómicas estructurales

Dentro de estas tenemos a las:
Delecciones: pérdida de un segmento cromosómico
Inversiones: cambio de orientación de un segmento cromosómico
Duplicaciones: duplicación de un segmento cromosómico
Translocaciones: cuando un segmento o todo un cromosoma se une a otro
cromosoma no homólogo. Proceso que puede ser recíproco.

Isocromosomas: cromosomas originados por la división del centrómero en plano

perpendicular, que determina también la presencia de síndromes, particularmente
se ha observado a nivel del los cromosomas 18 y X.

72
10.7 Anomalías genéticas
Enfermedades producidas como consecuencia de anomalías hereditarias de la
estructura genética. Algunas alteraciones genéticas se manifiestan desde el
nacimiento, como las anomalías congénitas, mientras que otras se desarrollan
durante la infancia o edad adulta. Además de una causa genética, algunos de
estos procesos se ven afectados por influencias ambientales como la dieta o el
estilo de vida. Los cambios genéticos que no son heredados (mutaciones
somáticas) pueden causar o contribuir a alteraciones como el cáncer. Algunas
alteraciones genéticas pueden beneficiarse de la terapia génica, que existe
gracias a la ingeniería genética.
Alteraciones de un solo gen
Algunas alteraciones genéticas son consecuencia de una mutación en un solo
gen, que se traduce en la ausencia o alteración de la proteína correspondiente.
Esto puede alterar algún proceso metabólico o del desarrollo y producir una
enfermedad. La mayor parte de las alteraciones de un solo gen tienen una
herencia de tipo recesivo, lo que significa que las dos copias del mismo gen
(procedentes de cada ascendiente, respectivamente) deben ser defectuosas para
que aparezca la enfermedad. Los padres no padecen la enfermedad, pero son
portadores de ella. Un ejemplo es la fibrosis quística. Las alteraciones de un solo
gen con herencia dominante requieren la presencia de una sola copia del gen
defectuoso para que aparezca la enfermedad, como sucede en la Corea de
Huntington. Debido a que los varones sólo poseen un cromosoma X frente a los
dos que poseen las mujeres, las enfermedades de un solo gen recesivas
localizadas en el cromosoma X afectan con mayor frecuencia a los hombres que a
las mujeres. Un ejemplo es el daltonismo. Otros ejemplos de alteración de un solo
gen son la distrofia muscular de Duchenne, la hipercolesterolemia familiar
(aumento del nivel de colesterol), la hemofilia A, la neurofibromatosis tipo 1, la
fenilcetonuria), la anemia de células falciformes, la enfermedad de Tay-Sachs y la
talasemia.

Los tests genéticos pueden identificar mutaciones en los genes alterados,

permitiendo el diagnóstico preciso en los pacientes con alteraciones de un solo
gen. Estos tests también permiten el diagnóstico de los portadores asintomáticos
de enfermedades genéticas e incluso la identificación de individuos no afectados
pero que desarrollarán la enfermedad.
Una forma especial de enfermedad de un solo gen es la que se presenta cuando
la mutación reside en un gen de la mitocondria de la célula; las mitocondrias son
corpúsculos celulares portadores de su propia información genética. Las
mitocondrias de los embriones fecundados proceden todas del óvulo y no de los
espermatozoides. Por tanto las alteraciones genéticas transmitidas por las
mitocondrias afectan a todo los descendientes de las mujeres afectadas, pero no a
los descendientes de los varones afectados. Un ejemplo de esto es la neuropatía
óptica hereditaria de Lever, un trastorno caracterizado por la atrofia del nervio
óptico.

73
Alteraciones cromosómicas
Algunas alteraciones genéticas no afectan a genes concretos sino a todo el
cromosoma o a un segmento cromosómico. Por ejemplo, la presencia de tres
copias del cromosoma 21 produce el síndrome de Down, pese a que no existe
ninguna alteración de los genes de los cromosomas. Las alteraciones
cromosómicas pueden consistir en duplicación, pérdida, ruptura o reorganización
del material cromosómico. En conjunto, las alteraciones cromosómicas afectan a 7
de cada 1.000 nacidos vivos y son responsables de cerca del 50% de los abortos
espontáneos en los tres primeros meses de embarazo.
El albinismo, la carencia de pigmentación en la piel pelos y ojos, se debe a una
incapacidad del organismo para elaborar el pigmento pardo melanina. La mayoría
de los albinos carece de una de las enzimas necesarias para producir la melanina.
Sin embargo otros albinos tienen la enzima, pero esta no puede penetrar en las
células pigmentarias. Ambas formas de albinismo se heredan como recesivos
autonómicos.

Alteraciones multifactoriales
En este grupo tampoco existen errores concretos en la información genética, sino
una combinación de pequeñas variaciones que en conjunto producen o
predisponen al desarrollo del proceso. Algunos de estos procesos son más
frecuentes en ciertas familias aunque no demuestran un patrón claro de herencia.
Los factores ambientales como la dieta o el estilo de vida pueden también influir
en el desarrollo de la enfermedad. Ejemplos de alteraciones multifactoriales son la
enfermedad arterial coronaria y la diabetes mellitus.

10.8 Correlato clínico

Hipercolesterolemia familiar
Es una afección genética hereditaria dominante que ocasiona un incremento
considerable en los niveles de colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) que
se inicia al momento del nacimiento y que provoca ataque cardíaco a una edad
temprana.
Las personas afectadas tienen niveles altos constantes de lipoproteínas de baja
densidad (LDL o colesterol "malo"), lo que conduce a una aterosclerosis prematura
de las arterias coronarias. Por lo general, en los hombres que resultan afectados,
se presentan ataques cardíacos a los 40 ó 50 años, y el 85% de los hombres con
este trastorno han experimentado un ataque cardíaco a los 60 años. La incidencia
de ataques cardíacos en las mujeres con este trastorno también es alta, pero
sucede 10 años más tarde que a los hombres.
La mutación que causa esta anomalía genética ocurre en el cromosoma 19 y es
posible que una persona herede copias del gen mutado de este trastorno (uno de
cada padre, haciéndola genéticamente "homocigótica").
En los individuos homocigóticos, la afección es más grave y los valores del
colesterol pueden exceder los 600 mg/dL. Estos individuos desarrollan placas
serosas o xantomas por debajo de la piel de los codos, rodillas y nalgas, las
cuales son depósitos de colesterol en la piel. Adicionalmente, desarrollan
depósitos en los tendones y alrededor de la córnea de los ojos. La aterosclerosis
comienza antes de la pubertad, y los ataques cardíacos y la muerte pueden ocurrir
74
antes de los 30 años, o pueden requerir una cirugía altamente invasiva como un
trasplante de hígado.
Aquellos individuos que han heredado únicamente una copia del gen mutado (de
uno de los padres) se llaman heterocigóticos y pueden responder bien a
modificaciones en la dieta combinadas con drogas estatinas.

XI. CONCEPTOS GENERALES DE LA HERENCIA

11.1 La herencia genética

Es la transmisión a través del material genético contenido en el núcleo celular, de

las características anatómicas, fisiológicas, etc. de un ser vivo a sus
descendientes. El ser vivo resultante tendrá caracteres de uno o los dos padres.

La herencia consiste en la transmisión a su descendencia de los caracteres de los

ascendentes. El conjunto de todos los caracteres transmisibles, que vienen fijado
en los genes, recibe el nombre de genotipo y su manifestación exterior en el
aspecto del individuo el de fenotipo. Se llama idiotipo al conjunto de posibilidades
de manifestar un carácter que presenta un individuo.

Para que los genes se transmitan a los descendientes es necesaria una

reproducción idéntica que dé lugar a una réplica de cada uno de ellos; este
fenómeno tiene un lugar en la mitosis. En el organismo que surge del cigoto, a
medida que va desarrollándose a partir del cúmulo inicial de célula es posible
diferenciar dos estirpes celulares: una línea somática, que dará lugar a los
sistemas orgánicos que mantendrán con vida al organismo, y otra germinal, que
será la encargada de que el organismo se reproduzca.

La mitosis, o división del núcleo de la célula, es un proceso que consta de cuatro

etapas: profase (los cromosomas se espiralizan y hacen visibles, desaparecen el
nucleolo y la membrana nuclear, aparece una serie de filamentos llamado huso
acromático donde se insertan los cromosomas), metafase (los cromosomas
adquieren una forma completa y se disponen en una zona central llamada placa
ecuatorial), anafase (los cromosomas se dividen en dos partes, llamadas
cromatidios, que emigran hacia los polos) y telofase (los cromatidios se sitúan en
los polos y reaparecen el nucleolo y la membrana nuclear). Después de esta
última fase se produce un periodo llamado interfase, en el cual los cromosomas
vuelven a hacerse invisibles y los genes entran en acción.

Lo esencial de la herencia queda establecido en la denominada teoría

cromosómica de la herencia:

1. los genes están situados en los cromosomas.

75
 2. los genes están dispuestos linealmente en los cromosomas.
3. la recombinación de los genes se corresponde con el intercambio de
segmentos cromosómicos.

11.2 Patrones de transmisión hereditaria

Herencia autosómica dominante

Si un padre tiene el gen para una condición autosómica dominante, existe una
probabilidad del 50 por ciento (una probabilidad de cada dos) de que el niño tenga
la misma condición. Los trastornos dominantes suelen ser bastantes variables, con
síntomas que pueden ser nulos o severos.

Algunas condiciones transmitidas por la herencia autosómica dominante son:

 Alto colesterol familiar

 Enfermedad de Huntington, un trastorno progresivo del sistema nervioso
 Algunas formas de glaucoma, que causan la ceguera si no se las trata
 Polidactilia: existencia de dedos adicionales en las manos o en los pies
 Síndrome de Marfan, que afecta al tejido conectivo (el tejido conectivo da
soporte y conecta las estructuras del cuerpo; los tendones, ligamentos,
cartílagos y huesos son ejemplos de tejido conectivo)

Herencia autosómica recesiva

Si ambos padres son portadores del mismo gen recesivo capaz de causar un
defecto de nacimiento existe una probabilidad de cuatro de que cada uno de sus
hijos herede el problema. Si sólo un padre transmite el gen del trastorno, el gen
normal recibido del otro padre evitará que la condición se manifieste.

Los trastornos autosómicos recesivos suelen ser graves y pueden llevar a una
muerte prematura. Algunas condiciones transmitidas por herencia autosómica
recesiva son:

 Anemia de glóbulos falciformes, una enfermedad de la sangre que afecta

principalmente a personas de origen afroamericano e hispano
 Enfermedad de Tay-Sachs, que causa retraso mental y la muerte,
principalmente en personas de ascendencia judía europea oriental o
canadiense francesa

76
  Fibrosis quística, un trastorno de los pulmones y del sistema digestivo que
afecta principalmente a personas de ascendencia caucásica del norte
europeo
 Fenilcetonuria (PKU), un trastorno metabólico que afecta principalmente a
los caucásicos

Herencia recesiva ligada al cromosoma X

Los cromosomas X e Y son los que determinan el sexo. Las mujeres normales
tienen dos cromosomas X y los hombres un cromosoma X y uno Y. Un trastorno
causado por un gen anormal en uno de los cromosomas X se conoce como
trastorno ligado al cromosoma X o ligado al sexo.

Una madre aparentemente normal con un gen anormal en uno de sus

cromosomas X tiene una probabilidad del 50 por ciento (una de cada dos) de
transmitirlo a su hijo. Una mujer que hereda un cromosoma X con un gen de un
trastorno ligado al sexo por lo general no presenta síntomas de la enfermedad
dado que tiene un cromosoma X de reserva con una copia normal del mismo gen.
No obstante, los hombres que heredan un cromosoma X con un gen de una
enfermedad ligada al sexo no tienen un segundo cromosoma X de reserva y, por
lo tanto, padecen la enfermedad.

Algunas condiciones que se transmiten a través de la herencia recesiva ligada al

cromosoma X son:

 Hemofilia, en la que la sangre carece de una sustancia necesaria para la

coagulación
 Daltonismo de los colores rojo y verde
 Distrofia muscular de Duchenne, que causa debilidad muscular y la muerte

11.3 Gregor Johann Mendel ( 20 de julio del 1822 al 6 de enero de 1884)

Fue un monje agustino y naturalista, nacido en Heinzendorf, Austria (actual

Hynčice, distrito Nový Jičín, República Checa), que describió las llamadas Leyes
de Mendel que rigen la herencia genética, por medio de los trabajos que llevó a
cabo con diferentes variedades de la planta del guisante (Pisum sativum). Los
primeros trabajos en la genética los fueron realizados por Mendel. Para sus
estudios escogió plantas de guisantes como la alverjilla. Primero realizó cruces de
semillas, las cuales se caracterizaron por salir de diferentes estilos y algunas de
su misma forma. En sus resultados encontró caracteres como los dominantes que
se caracteriza por determinar el efecto de un gen y los recesivos por no tener
efecto genético sobre una persona heterocigoto.

77
Su trabajo no fue valorado cuando lo publicó en el año 1866. Hugo de Vries,
botánico holandés, junto a Carl Correns y Erich von Tschermak, redescubrieron las
leyes de Mendel por separado en el año 1900.

Mendel nació en un pueblo llamado Heinzendorf, perteneciente al Imperio

Austrohúngaro (hoy Hynčice, en el norte de Moravia, República Checa) el 20 de
julio de 1822, siendo bautizado con el nombre de Johann Mendel. Tomó el nombre
de padre Gregorio al ingresar como fraile agustino en 1843, en el convento de
agustinos de Brünn. En 1847 se ordenó como sacerdote.

Mendel fue titular de la prelatura de la Imperial y Real Orden Austriaca del

emperador Francisco José I, director emérito del Banco Hipotecario de Moravia,
fundador de la Asociación Meteorológica Austriaca, miembro de la Real e Imperial
Sociedad Morava y Silesia para la Mejora de la Agricultura, Ciencias Naturales y
Conocimientos del País, y jardinero (de hecho aprendió de su padre como hacer
injertos y cultivar árboles frutales).

Mendel presentó sus trabajos en las reuniones de la Sociedad de Historia Natural

de Brünn (Brno), el 8 de febrero y el 8 de marzo de 1865, publicándolos
posteriormente como Experimentos sobre híbridos de plantas (Versuche über
Pflanzenhybriden) en 1866 en las actas de la Sociedad. Sus resultados fueron
ignorados por completo, y tuvieron que transcurrir más de treinta años para que
fueran reconocidos y entendidos.

Al tipificar las características fenotípicas (apariencia externa) de los guisantes las

llamó «caracteres». Usó el nombre de «elemento», para referirse a las entidades
hereditarias separadas. Su mérito radica en darse cuenta de que sus
experimentos (variedades de guisantes) siempre ocurrían en variantes con
proporciones numéricas simples.

Los «elementos» y «caracteres» han recibido posteriormente infinidad de

nombres, pero hoy se conocen de forma universal por la que sugirió en 1909 el
biólogo danés Wilhem Ludvig Johannsen, como genes. Siendo más exactos, las
versiones diferentes de genes responsables de un fenotipo particular, se llaman
alelos. Los guisantes verdes y amarillos corresponden a distintos alelos del gen
responsable del color.

Mendel falleció el 6 de enero de 1884 en Brünn, por nefritis crónica.

Experimentos

78
Fig. N° 45 : Los siete caracteres que observó G. Mendel en sus experiencias
genéticas con los guisantes.

Mendel publicó sus experimentos con guisantes en 1865 y 1866. A continuación se

describen las principales ventajas de la elección de Pisum sativum como
organismo modelo: su bajo coste, tiempo de generación corto, elevado índice de
descendencia, diversas variedades dentro de la misma especie (color, forma,
tamaño, etc.). Además, reúne características típicas de las plantas experimentales,
como poseer caracteres diferenciales constantes.

Pisum sativum es una planta autógama, es decir, se autofecunda. Mendel lo evitó

emasculándola (eliminando las anteras). Así pudo cruzar exclusivamente las
variedades deseadas. También embolsó las flores para proteger a los híbridos de
polen no controlado durante la floración. Llevó a cabo un experimento control
realizando cruzamientos durante dos generaciones sucesivas mediante
autofecundación para obtener líneas puras para cada carácter.

Mendel llevó a cabo la misma serie de cruzamientos en todos sus experimentos.

Cruzó dos variedades o líneas puras diferentes respecto de uno o más caracteres.
Como resultado obtenía la primera generación filial (F 1), en la cuál observó la
uniformidad fenotípica de los híbridos. Posteriormente, la autofecundación de los
híbridos de F1 dio lugar a la segunda generación filial (F 2), y así sucesivamente.
También realizó cruzamientos recíprocos, es decir, alternaba los fenotipos de las
plantas parentales:

♀P1 x ♂P2

♀P2 x ♂P1

(siendo P la generación parental y los subíndices 1 y 2 los diferentes fenotipos de

ésta).

Además, llevó a cabo retrocruzamientos, que consisten en el cruzamiento de los

híbridos de la primera generación filial (F 1) por los dos parentales utilizados, en las
dos direcciones posibles:

79
♀F1 x ♂P2 y ♀P2 x ♂F1 (cruzamientos recíprocos)

♀F1 x ♂P1 y ♀P1 x ♂F1 (cruzamientos recíprocos)

Los experimentos demostraron que:

 La herencia se transmite por elementos particulados (refutando, por tanto,

la herencia de las mezclas).

 Siguen normas estadísticas sencillas, resumidas en sus dos principios.

Las leyes de Mendel

Las tres leyes de Mendel explican y predicen cómo van a ser los caracteres físicos
(fenotipo) de un nuevo individuo. Frecuentemente se han descrito como «leyes
para explicar la transmisión de caracteres» (herencia genética) a la descendencia.
Desde este punto de vista, de transmisión de caracteres, estrictamente hablando
no correspondería considerar la primera ley de Mendel (Ley de la uniformidad). Es
un error muy extendido suponer que la uniformidad de los híbridos que Mendel
observó en sus experimentos es una ley de transmisión, pero la dominancia nada
tiene que ver con la transmisión, sino con la expresión del genotipo. Por lo que
esta observación mendeliana en ocasiones no se considera una ley de Mendel.
Así pues, hay tres leyes de Mendel que explican los caracteres de la
descendencia de dos individuos, pero solo son dos las leyes mendelianas de
transmisión: la Ley de segregación de caracteres independientes (2ª ley, que, si no
se tiene en cuenta la ley de uniformidad, es descrita como 1ª Ley) y la Ley de la
herencia independiente de caracteres (3ª ley, en ocasiones descrita como 2ª Ley).

1ª Ley de Mendel: Ley de la uniformidad

Establece que si se cruzan dos razas puras para un determinado carácter, los
descendientes de la primera generación son todos iguales entre sí (igual fenotipo
e igual genotipo) e iguales (en fenotipo) a uno de los progenitores.

No es una ley de transmisión de caracteres, sino de manifestación de dominancia

frente a la no manifestación de los caracteres recesivos. Por ello, en ocasiones no
es considerada una de las leyes de Mendel.

2ª Ley de Mendel: Ley de la segregación de caracteres independientes

Conocida también, en ocasiones como la primera Ley de Mendel, de la

segregación equitativa o disyunción de los alelos. Esta ley establece que durante
la formación de los gametos cada alelo de un par se separa del otro miembro para
determinar la constitución genética del gameto filial. Es muy habitual representar
las posibilidades de hibridación mediante un cuadro de Punnett.

80
Mendel obtuvo esta ley al cruzar diferentes variedades de individuos heterocigotos
(diploides con dos variantes alélicas del mismo gen: Aa), y pudo observar en sus
experimentos que obtenía muchos guisantes con características de piel amarilla y
otros (menos) con características de piel verde, comprobó que la proporción era
de 3:4 de color amarilla y 1:4 de color verde (3:1).

Según la interpretación actual, los dos alelos, que codifican para cada
característica, son segregados durante la producción de gametos mediante una
división celular meiótica. Esto significa que cada gameto va a contener un solo
alelo para cada gen. Lo cual permite que los alelos materno y paterno se
combinen en el descendiente, asegurando la variación.

Para cada característica, un organismo hereda dos alelos, uno para cada pariente.
Esto significa que en las células somáticas, un alelo proviene de la madre y otro
del padre. Éstos pueden ser homocigóticos o heterocigóticos.

En palabras del propio Mendel:

Resulta ahora claro que los híbridos forman semillas que tienen el uno o el otro de
los dos caracteres diferenciales, y de éstos la mitad vuelven a desarrollar la forma
híbrida, mientras que la otra mitad produce plantas que permanecen constantes y
reciben el carácter dominante o el recesivo en igual número.

3ª Ley de Mendel: Ley de la transmisión independiente de caracteres

En ocasiones es descrita como la 2ª Ley. Mendel concluyó que diferentes rasgos

son heredados independientemente unos de otros, no existe relación entre ellos,
por tanto el patrón de herencia de un rasgo no afectará al patrón de herencia de
otro. Sólo se cumple en aquellos genes que no están ligados (en diferentes
cromosomas) o que están en regiones muy separadas del mismo cromosoma. Es
decir, siguen las proporciones 9:3:3:1.

Por tanto, no hay duda de que a todos los caracteres que intervinieron en los
experimentos se aplica el principio de que la descendencia de los híbridos en que
se combinan varios caracteres esenciales diferentes, presenta los términos de una
serie de combinaciones, que resulta de la reunión de las series de desarrollo de
cada pareja de caracteres diferenciales.

Patrones de herencia mendeliana

Mendel describió dos tipos de "factores" (genes) de acuerdo a su expresión

fenotípica en la descendencia, los dominantes y los recesivos, pero existe otro
factor a tener en cuenta en organismos dioicos y es el hecho de que los individuos
de sexo femenino tienen dos cromosomas X (XX) mientras los masculinos tienen
un cromosoma X y uno Y (XY), con lo cual quedan conformados cuatro modos o
"patrones" según los cuales se puede trasmitir una mutación simple:

81
  Gen dominante ubicado en un autosoma (herencia autosómica dominante).
 Gen recesivo ubicado en un autosoma (herencia autosómica recesiva).
 Gen dominante situado en el cromosoma X (herencia dominante ligada al
X).
 Gen recesivo situado en el cromosoma X (herencia recesiva ligada al
cromosoma X).

Fenómenos que alteran las segregaciones mendelianas

Herencias influidas por el sexo y limitadas al sexo

En las herencias limitadas al sexo pueden estar comprometidos mutaciones de

genes con loci en cromosomas autosómicos cuya expresión solamente tiene lugar
en órganos del aparato reproductor masculino o femenino. Un ejemplo es el
defecto congénito septum vaginal transverso, de herencia autosómica recesiva, o
la deficiencia de 5 α reductasa que convierte a la testosterona en
dihidrotestosterona que actúa en la diferenciación de los genitales externos
masculinos, por lo que su ausencia simula genitales femeninos cuando el niño
nace.

Una mutación puede estar influida por el sexo, esto puede deberse al efecto del
metabolismo endocrino que diferencia a machos y hembras. Por ejemplo, en
humanos la calvicie se debe al efecto de un gen que se expresa como autosómico
dominante, sin embargo en una familia con la segregación de este gen solo los
hombres padecen de calvicie y las mujeres tendrán su cabello más escaso
después de la menopausia. Otro ejemplo puede ser la deficiencia de la enzima 21
hidroxilasa que interviene en el metabolismo de los glucocorticoides. Cuando esta
enzima está ausente, la síntesis de glucocorticoides se desplaza hacia la
formación de testosterona y esta hormona está comprometida en la embriogénesis
de los genitales externos del varón, por lo que su presencia anormal en el
desarrollo de un feto femenino produce la masculinización de los genitales
femeninos, mientras que en el caso de un feto varón, solo incrementa el desarrollo
de los masculinos. Una anormalidad de este tipo, permitirá sospechar un
diagnostico clínico más rápidamente en una niña, basado en el examen de los
genitales del recién nacido, que en un niño.

Estructura génica del cromosoma Y

Por tener un solo cromosoma X, a los individuos de sexo masculino no se les

pueden aplicar los términos "homocigoto" o "heterocigoto" para genes ubicados en
este cromosoma y ausentes en el cromosoma Y. Ya sean genes que expresen el
carácter dominante o recesivo, si están situados en el cromosoma X, los varones
siempre lo expresarán y al individuo que lo porta se le denomina hemicigoto.

82
De lo anterior se deduce que, puesto que las hembras tienen un solo tipo de
cromosoma sexual, el X, sus gametos siempre tendrán la dotación cromosómica
23,X, mientras los masculinos pueden portar una X, dando lugar a un individuo
femenino (XX), o una Y, con lo que se originaría un individuo masculino (XY).
Debido a esto se dice que las mujeres son homogaméticas (todos sus gametos
tienen igual constitución) y que los hombres son heterogaméticos (tienen gametos
23,X y 23,Y).

83