Titulo:

Individualizar la atención del paciente, mediante la Medicina Predictiva. Un reto para nuestra
empresa.

Antecedentes:
La medicina predictiva, permite evaluar los factores de riesgos de cada persona frente a la
enfermedad, con base en su información genética, permitiendo una acción terapéutica
individualizada.
.
Objetivo
Análisis de los estudios genéticos de carácter predictivo practicados.

Material y Métodos

-Diseño:
Estudio observacional transversal.

-Muestra poblacional:
Protegemos 803.629 trabajadores en 394 puntos asistenciales implantados a nivel
nacional, durante el año 2017.

-Material y Métodos
Durante el examen de salud, cada trabajador es sometido al cribado individual de sus
factores de riesgos, mediante anamnesis y exploración. Atendiendo a la información obtenida,
personal sanitario cualificado ofertando el estudio genético acorde;
- Metilación del Gen de la Septina 9, asociado al cáncer de colon.
- Thromboincode ( Genotipando 12 variantes genéticas), asociadas al riesgo del evento
tromboembólico.
- Estudio de los genes BRCA1, BRCA2 y MLPA, asociados al cáncer mama y
ovario.

Resultados
Analizamos 523.957 trabajadores sanos, que acudieron a examen de salud en el año
2017. Con distribución etaria, 216.782 ( menores 40 años), 282.319 (40-60 años), 24.776
(mayores 60 años).
Se practicaron 21.615 estudios analíticos, fuera del protocolo de vigilancia de la salud.
219 (1 % ), correspondieron a estudios genéticos;
 212 (96 %), Metilaciones del Gen de la Septina 9 (PCR). 31 (14,6 %), en mujeres,
con edad media de 47 años. 1 (menor 40 años), 25 (40-60 años), 5 (mayor 60 años).
Resultando 1 positivo.
181 (85,3%) en hombres, con edad media 54 años. 6 (mayor 40 años), 147
(40-60 años), 28 ( mayor 60). Resultando 2 positivos.
 3 estudios, de los genes BRCA1, (secuenciación masiva), en mujeres, con edad media
50 años, todos con resultado negativo.
 4 estudios Thomboincode (genotipado), todos en hombres, con edad media 49 años
y resultados negativos.

Conclusión
Los estudios genéticos permiten el diagnostico precoz de patologías prevalentes.
Nuestra empresa desea individualizar la atención al paciente, mejorando su calidad
asistencial, para ello, el uso de estudios genéticos predictivos o de susceptibilidad, son una
herramienta clave.

1
Enfermedad cardiovascular 119.718 (29%) fallecimientos. 1ª causa
mortalidad
Cancer 2ª causa mortalidad (27,5%)
Cancer colon 11.821 fallecimientos
2º causa de mortalidad por cancer en hombre.
Cancer mama 6.477 fallecimientos
1ª causa de mortalidad por cancer en mujer

El diagnostico precoz es el factor que mas influye en la curacion

Si se detecta en los primeros

estadios, el paciente puede tener una curacion del 90%33. Cada ano,
alrededor de 200.000 personas mueren por cancer colorrectal en Europa31,
y mas del 50% de esas muertes podrian prevenirse. La supervivencia va a
depender del estadio en el que se haya detectado el tumor, por eso, la
deteccion precoz es fundamental. Menos del 10% de la poblacion adulta
participa en programas de cribado relacionados con la prevencion del
cancer colorrectal.

Disponemos de pruebas que permiten el cribado de

de forma minimamente invasiva y sencilla, como ocurre con los tests
geneticos en sangre periferica, favoreceria y aumentaria el nivel de
aceptacion por parte de la poblacion para realizarse

Jean Dausset (Toulouse, Francia; 19 de octubre de 1916-Palma de

Mallorca, España; 6 de junio de 2009) fue profesor de medicina
experimental del Collège de France. Sus trabajos se han centrado
fundamentalmente en el campo de la inmunología. Su descubrimiento del
sistema HLA (Human Leukocyte Antigen), le supuso ser galardonado con
el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1980
Fruto de su sagacidad investigadora, en 1958, descubrió en la superficie de los glóbulos
blancos unas pequeñas estructuras químicas dispuestas en forma de antena, capaces de
provocar la aparición de un anticuerpo que se fija en ellas específicamente; este antígeno, que
denominó Mac, fue el primero aislado en el sistema HLA (Human Leukocyte Antigen). Ello le
hizo deducir la importancia capital de estos antígenos en la defensa del organismo contra toda
agresión exterior o interior, basándose en la capacidad de distinguir entre constituyentes
propios del individuo y de lo extraño a él; defensa y salvaguarda de “lo propio” y destrucción y
eliminación de lo “no propio”. En consecuencia, responsable de los fenómenos de
rechazo en un trasplante de órganos o de una transfusión sanguínea. Trabajó
incansablemente hasta demostrar la validez de su hipótesis: “Las moléculas

2
HLA del donante, al ser diferentes de las del receptor, se perciben como
extrañas e inducen la respuesta inmunitaria que conduce al rechazo del trasplante”.
Unos años después, en 1965, al dar a conocer las leyes de la histocompatibilidad en el hombre
por el sistema HLA, Jean Dausset afirmó: “Si los leucocitos de dos personas son compatibles,
sus tejidos también lo son”. Todo el reconocimiento de lo “no propio” se hace en el contexto del
sistema HLA, por lo que desempeña un papel primordial en la inducción de la respuesta
inmunitaria específica. Demostró que el tiempo de supervivencia de los injertos era
inversamente proporcional al número de incompatibilidades entre los genes HLA donante-
receptor. Los descubrimientos del Profesor Dausset causaron honda impresión, le valió un
editorial en The Lancet y sus trabajos fueron los más citados durante años en las revistas
médicas
Posterioremte se observo que detrminado antigenosde histocompatibilidad se unian a
determinadas enfermedades.

1.1.2 Medicina Personalizada

o individualizada
La individualización o personalización de
la medicina, históricamente había hecho referencia a los
modelos del cuidado centrados en el paciente o aquellos
que tenían un carácter humanizado; en 1999, por
primera vez se emplea este término con una connotación
diferente, en relación con una exigencia de mayor
certeza en el acto de cuidado de la salud (Dion-Labrie,
M., 2008: 59).
La Medicina Personalizada, consiste en el empleo
del perfil genético de un individuo con el fin de orientar
la toma de decisiones respecto a las acciones de prevención,
diagnóstico y tratamiento (Collins, F). Hacen parte de
la Medicina Personalizada o individualizada: la Farmacogenómica,
la Toxicogenómica y la Nutrigenómica y la
Medicina Predictiva. 1.1.3 Medicina Predictiva
La medicina tradicionalmente se había centrado en
los procesos de promoción de la salud, prevención, diagnóstico,
tratamiento, rehabilitación y cuidado paliativo de
la enfermedad. La medicina predictiva busca identificar,
mediante pruebas de tipo genético, la predisposición o
la protección respecto a una determinada enfermedad
en individuos sanos (Segovia de Arana, J.M., 2002). En
el caso de predisposiciones se pretende determinar el
riesgo, genético entendido este como la probabilidad
que tiene una persona de verse afectado por un trastorno
genético, por su herencia genética o por la interacción
de ésta con el medio ambiente (Mc Briden C.), que
incluso algunos llegan a denominar genomancia.
Debido al hecho de que se fundamenta en la determinación
probabilística de un riesgo, algunos autores
cuestionan la denominación de predictiva, de otra parte
al emplear el concepto de probabilidad se evitaría
el tinte determinista que pudiere connotar el término
predictivo (Castiel, L. et al. 2006:163). Por eso se afirma
que, no será válido decir “más vale prevenir que
curar” propio de la de la Medicina Preventiva, sino que
se empleara “más vale predecir para evitar”, acorde conla Medicina
Predictiva.

3
Medicina preventiva: hace referencia a todas las medidas que se puedan tomar
para prevenir enfermedades con acciones como las vacunas, protectores
solares, vitaminas etc.

Medicina Curativa: se basa en todos aquellos antibióticos o acciones que se

toman tras detectar cualquier tipo de enfermedad. La limitación de esta
medicina consiste en factores particulares de cada persona (peso, altura y
niveles de colesterol, estrés etc.)

Medicina Predictiva y Regenerativa: tienen que ver con un tipo de medicina

personalizada que busca identificar características específicas de
cada paciente. Este tipo de medicina varía de acuerdo a las
condiciones de salud de cada paciente.
En que se basa la medicina predictiva?
1) Genomica:
Biomarcadores: indicacodores a nivel molecular/ celular/o bioquímico sobre el
estado fisiológico del paciente. (detección temprana/monitorización/identifica
candidatos),(PSA/ CEA,…)
Analisis de adn

2)Proteonomica
Test inmunohistoquimico
Secuenciacion de proteínas

3)Metabolomica
Perfil metabolico.
4)Bioinformatica
BIG DATA

Objetivo
Análisis de los estudios genéticos de carácter predictivo practicados.

Material y Métodos

-Diseño:
Estudio observacional transversal.

-Muestra poblacional:
Protegemos 803.629 trabajadores en 394 puntos asistenciales
implantados a nivel nacional, durante el año 2017.

-Material y Métodos
Durante el examen de salud, cada trabajador es sometido al cribado
individual de sus factores de riesgos, mediante anamnesis y

4
exploración. Atendiendo a la información obtenida, personal sanitario
cualificado ofertando el estudio genético acorde;
- Metilación del Gen de la Septina 9, asociado al cáncer de colon.
- Thromboincode ( Genotipando 12 variantes genéticas), asociadas
al riesgo del evento tromboembólico.
- Estudio de los genes BRCA1, BRCA2 y MLPA, asociados al
cáncer mama y ovario.

SEptina 9
Tecnica:
La tecnica consiste en la determinacion mediante reaccion en cadena de la
polimerasa (PCR) de la forma hipermetilada de determinados genes
(SEPT9, ALX4, TMEFF2 y NGFR) que se liberan al torrente sanguineo
considerados biomarcadores tumorales con caracter predictivo para el
cancer colorrectal que se liberan al torrente sanguineo1-6. Se han
establecido dos tipos de hipermetilacion: la tipo A o forma fisiologica
(presente en tejido sano) y la tipo C, especifica del cancer, que afecta a
genes implicados en la carcinogenesis y es menos frecuente7. Este
fenomeno se relaciona especificamente con la metilacion de residuos de
citosina de secuencias ricas en CpG (islas CpG), cambios que se han
reconocido como aberraciones moleculares habituales y tempranas en el
cancer colorrectal, destacando una posible utilidad clinica en la deteccion
precoz de este tipo de cancer8. No obstante, existe otra metilacion, la tipo
A, forma fisiologica a lo largo del genoma, sin asociarse estrictamente con
la aparicion de cancer y, por tanto, estando presente en tejido sano.
El gen SEPT9, que codifica a una clase de GTPasas relacionadas
con numerosos procesos celulares. Se ha demostrado que este gen
tiene multiples transcripciones que codifican al menos 5
polipeptidos designados como diferentes isoformas (v1-v5). La
isoforma v4 se relaciona con cancer de ovario, la v1 con cancer de
mama y la v2 con cancer colorrectal, el cual se asocia con la
hipermetilacion aberrante durante su transcripcion9
1. Recogida y almacenamiento de las muestras sanguíneas
Se requiere muestras de plasma humano (recogidos en tubos que usan
K2-EDTA como aditivo), de al menos 4 ml para que pueda ser procesado.
Para su obtencion desde las muestras de sangre periferica, estas se deben
procesar y almacenar antes de transcurridas 24 horas de la extraccion
sanguinea. Deben conservarse a una temperatura entre 2-8oC antes de la
centrifugacion y mantenerse a una temperatura entre 15-30oC durante
aproximadamente 3 minutos justo antes de la centrifugacion, que se realiza
en tubos tipo Vacutainer a temperatura ambiente durante 12 minutos.
Las muestras se pueden conservar a una temperatura entre 2-8oC hasta
18 horas o entre -15oC y -20oC hasta 7 dias. Si se necesita una conservacion
mas larga, deben mantenerse a una temperatura igual o inferior a -70oC.

Transporte de la muestra sanguínea

La muestra se puede transportar a una temperatura entre 2oC y 8oC
cuando el tiempo total en el que se conserva no supere las 24 horas

5
3. Extraccion del ADN del plasma
Se utiliza la tecnologia de particulas magneticas que capturan el ADN
del plasma. Para ello, se incuba con agitacion y posteriormente una
sustancia imantada captura las particulas unidas al ADN y se elimina el
sobrante no ligado a las particulas. Despues, se realiza la elucion del ADN
para separar el ADN de las particulas magneticas.
4. Bisulfito conversion y purificacion del ADN
Se trata el ADN con una alta concentracion de bisulfito sodico, de
manera que la citosina no metilada se convierte en uracilo (los cuales
cambian a timidinas durante el proceso de PCR), mientras que la citosina
metilada no se afecta. De este modo, los patrones de metilacion se
transforman en secuencias de informacion que pueden ser discriminadas
por medios tecnologicos, como la PCR. Tras la incubacion con bisulfito
sodico, el ADN es purificado usando particulas magneticas de manera
similar a la extraccion de ADN del plasma.
5. Amplificación del ADN purificado por PCR
Durante la reaccion en cadena de la polimerasa, primero se utiliza una
temperatura elevada para separar las dos cadenas del ADN
(desnaturalizacion) y despues, se emplea una temperatura baja para que
los cebadores o iniciadores hibriden con su secuencia complementaria en
el ADN molde.
Si el ADN esta sin metilar, la hibridacion no se produce por la accion
de un oligonucleotido bloqueador especifico de la metilacion, que impide
la union de los cebadores con el ADN, de manera que no se observa la
senal; pero cuando el ADN esta metilado, el oligonucleotido bloqueador
no puede actuar permitiendo que se unan los cebadores al gen
determinado. Los cebadores se elongan para generar productos de ADN
de cadena doble gracias a la participacion de la polimerasa. La
amplificacion exponencial del producto se consigue mediante la repeticion
de ciclos de ascenso y descenso de la temperatura realizados por el
termociclador, dando lugar a una amplificacion de las secuencias diana

(formadas por pequenas secuencias de oligonucleotidos) de un minimo de

mil millones de veces.
6. Detección del ADN metilado
Durante los ciclos de amplificacion, la sonda especifica de metilacion
del gen hibrida con su diana. Estas sondas son oligonucleotidos de ADN
modificados por una parte fluorescente ligada a un extremo de la sonda.
En presencia de la secuencia diana para cada gen especifico, la sonda
fluorescente hibrida con las secuencias complementarias separandose del
fluoroforo, lo que produce la emision y deteccion de la fluorescencia,
permitiendo la interpretacion de los resultados.
7. Interpretación de los resultados
Durante las diferentes fases que componen el proceso previamente
desarrollado, se realiza un control de validez interno basado en la
deteccion de la s-actina.
• Resultado positivo: una muestra obtiene un resultado positivo si la
senal para el gen es positiva en al menos una de tres replicados de
la muestra y la senal del control interno es valida.

6
• Resultado negativo: una muestra obtiene un resultado negativo si
la senal para el gen es negativa y los tres replicados de la muestra
tienen un control interno valido.
• Resultado no valido: una muestra es erronea y necesitara ser
reanalizada cuando no se detecta el gen y la senal del control
interno no sea valida.

Lamb, Y.N. & Dhillon, S. Mol Diagn Ther (2017) 21: 225. 02 February 2017 Epi
proColon® 2.0 CE: A Blood-Based Screening Test for Colorectal Cancer

Epi proColon® 2.0 CE discriminó entre pacientes con cáncer colorrectal y

controles sanos con mayor sensibilidad y especificidad generalmente similar a
la de la prueba inmunoquímica fecal, y con mayor sensibilidad y especificidad a
la de la prueba fecal basada en guayacol. Prueba de sangre oculta (datos
estadísticos no disponibles). En un estudio observacional, la mayoría de los
pacientes que rechazaron la colonoscopia para la detección aceptaron una
opción de prueba no invasiva como alternativa, y prefirieron Epi proColon® 2.0
CE en lugar de una prueba basada en heces. Se requerirán grandes ensayos
prospectivos de Epi proColon® 2.0 CE en un entorno de detección para aclarar
aún más la rentabilidad de la prueba. Sin embargo, los datos disponibles
actualmente sugieren que Epi proColon® 2.0 CE tiene el potencial de ser una
opción de detección sensible.
Epi proColon 2.0, diseñada para detección temprana del cáncer del colon,
siempre que resulte positivo debe confirmarse mediante colonoscopia.
Sensibilidad 81-71 %, discrimino entre paciente con cáncer colon y controles
sanos, y una especificidad entre 96-99 % en sanos. La sensibilidad depende
del estadio , menor en 1, y mayor en II-IV.
2013 en las guias europeas de screning cáncer colon rectal aun no incluidas
como screening. Siguen recomendando la sangre oculta en heces y prueba
inmunoquimica fecal (FIT)

BRAC
La mayoría de los cánceres de mama son esporádicos y el 15-20 % están
asociados con alguna historia familiar pero no evidencian la transmisión
autosómica dominante
Una pequeña proporción (5-10% del total de los cánceres de mama), son
atribuíbles a mutaciones en la línea germinal en genes de susceptibilidad al
cáncer como BRCA1 y BRCA2, con herencia autosómica dominante. Dos
genes de alta penetrancia de susceptibilidad al cáncer de mama, BRCA1 y
BRCA2, situados en los cromosomas 17q21 y 13q12-13, respectivamente, han
sido identificados y caracterizados. Otros, como el BRCA3 está todavía en
estudio. BRCA1 y BRCA2 están implicados en la detección y reparación de
DNA dañado, es decir genes que aseguran la integridad del DNA. Existe un
gran número de mutaciones distintas en éstos genes, que resultan en una

7
forma truncada de la proteína, lo que se traduce en la incapacidad del
mantenimiento de la integridad genómica de las células. En el 20 al 40% de los
cánceres de mama hereditarios aparecen mutaciones en BRCA1, y en 10 al 30
% en BRCA2, presentando un carácter autosómico dominante.

Dada la frecuencia del cáncer de mama, no es raro que en una familia pueda
haber más de una mujer afecta. Esto no significa que se trate de una forma
familiar.
Existen niveles de riesgo de padecer cáncer de mama, con distintos modelos
para ser calculados. Los dos modelos más frecuentemente usados son el
Modelo de GAIL y el de CLAUS. El primero tiene en cuenta la historia familiar,
junto con otros factores de riesgo y el segundo solamente la historia familiar.
Atendiendo a la historia familiar las mujeres pueden incluirse en tres
grupos de riesgo:

1.- Riesgo Estándar:

Incluye a las mujeres que o bien no tienen antecedentes de cáncer de mama
en la familia o tienen
- Una familiar en primer grado (madre, hermana, hija) que tuvo cáncer de
mama después de los 50 años
- Dos familiares de primero o segundo grado (tía, prima, abuela) con cáncer de
mama después de los 50 años, pero una en cada rama de la familia.
En este grupo se incluye más del 90% de las mujeres. El riesgo, como se
ha mencionado, es de un 12% aproximadamente. No necesitan ningún
seguimiento especial, únicamente la recomendación de participar en los
programas de detección precoz habituales

2.-Riesgo Moderado:
En este grupo se incluyen mujeres con posibilidad de padecer cáncer de
mama (con un riesgo entre el 12 y el 20%). Incluye a las mujeres que tienen:
- Una o dos familiares de primer grado diagnosticadas de cáncer de mama
antes de los 50 años o bien
- Dos o más familiares de segundo grado, de la misma rama familiar,
diagnosticadas de cáncer de mama u ovario.
En este grupo, que supone aproximadamente el 4% de las mujeres, se
recomienda vivamente asistencia a los programas de detección precoz además
de eliminar otros factores de riesgo (anticonceptivos, THS, alcohol, ..) y
consulta si se observan cambios en el pecho.
No se aconseja estudio genético.

3- Riesgo Alto: Incluye a las mujeres cuya historia familiar sugiere una
posibilidad de uno sobre tres, de pertenecer a una familia con alteraciones
genéticas. Son mujeres que tienen:
- Tres o más familiares de primero o segundo grado, del mismo lado de la
familia, con cáncer de mama u ovario o bien
- 2 o más familiares de primero o segundo grado de la misma rama de la familia
con cáncer de mama u ovario, si además presentan alguna de las siguientes
características:
- Haber sido diagnosticadas antes de los 40 años

8
 - Tener cáncer de mama bilateral - Tener cáncer de mama
y ovario en la misma rama familiar
- Que uno de los familiares sea un varón con cáncer de
mama
- Que la mujer sea de raza judía ashkenazi Menos del 1%
de mujeres entran en esta categoría y no todas tienen que
desarrollar cáncer. El riesgo está entre el 25 y el 50%.

Este grupo de mujeres (que en Asturias pueden ser unas 100-200 mujeres)
deben ser identificadas y enviadas para seguimiento a las unidades de
patología mamaria. Las mujeres incluidas en este grupo de alto riesgo son
las que pueden ser enviadas para estudio genético, si así lo desean. Si se
detectan reordenamientos BRCA, el riesgo de padecer un cáncer de
mama puede ser hasta del 80%

13.5 Detección de Mutaciones BRCA1 y BRCA2

Cuando una mujer tenga una historia familiar, por la que sea incluida en
el grupo de alto riesgo de ser portadora de mutaciones genéticas, puede
ofrecérsele la realización de un estudio, si ella lo desea.

Es muy importante conocer que para poder realizar un estudio genético

es imprescindible que la mujer cuyo riesgo queremos evaluar vaya
acompañada de una de las personas enfermas de cáncer de mama de su
familia, o bien se pueda disponer de tejido tumoral de una de las
familiares enfermas, pues los genes BRCA pueden presentar hasta 100
tipos de mutaciones y la identificación del riesgo pasa por tener la misma
mutación entre familiares afectos de cáncer y aquellos en los que
queremos definir el riesgo.
En cualquier caso, hay que tener presente que en la actualidad no hay
ninguna técnica que garantice la identificación de todas las posibles
mutaciones en BRCA1/BRCA2, que predisponen a cáncer. Asimismo,
algunas de las mutaciones que se pueden detectar tienen una
significación clínica incierta, por lo que el estudio genético puede dar
lugar, en algunos casos, a un resultado no concluyente.

13.6 Seguimiento de pacientes portadoras de mutaciones BRCA. Debe

realizarse bajo el control de las Unidades específicas de Patología Mamaria -
Autoexploración mensual (a partir de 18 años). - Control clínico temprano (a
partir de 25 años) que incluya exámenes de la mama anuales o cada seis
meses y mamografías anuales. En el momento actual se está estudiando cual
de las siguientes actuaciones como métodos profilácticos podrí- an aplicarse
para éstos casos: 1. Mastectomía profiláctica 2. Ooforectomía bilateral 3.
Quimioprevención con tamoxifeno Cualquier actuación debe ser evaluada
personalmente con la mujer afectada
Thromboincode ( Genotipando 12 variantes genéticas), asociadas al
riesgo del evento tromboembólico

9
el 60% de la predisposición a la trombosis es atribuible a factores genéticos10.
Para ilustrar esta situación basta recordar que los factores genéticos de riesgo
trombótico conocidos sólo se identifican, en el mejor de los casos y
dependiendo de la población estudiada, en el 50% de las familias con
trombosis hereditaria.
El genotipo está determinado por algún tipo de polimorfismo genético,
principalmente variaciones de un solo nucleótido, conocidas como single
nucleotide polymorphism (SNP). Existe asociación cuando la distribución
(frecuencias alélicas) de este marcador es diferente en los casos y los
controles para un determinado nivel de significación estadística. El marcador
genético es un polimorfismo dentro o cerca de un gen candidato, definido como
un gen específico relacionado biológicamente con el proceso de la enfermedad.
Este tipo de diseño fue el usado para identificar el FVL 4 y la mutación
G20210A en el gen de la protrombina5. Más recientemente, también ha
permitido la identificación de las mutaciones A384S en el gen de la
SERPINAC111, que codifica para la AT, y la R67X en el gen SERPINC 10 que
codifica el inhibidor de la proteína Z12 asociadas a un incremento del riesgo de
eventos trombóticos.
multifactorial compleja, en la que múltiples interacciones entre factores
genéticos y ambientales contribuyen al desarrollo de la enfermedad. Sin
embargo, pese a los grandes esfuerzos invertidos en la última década al
estudio de la enfermedad trombótica, nuestros conocimientos sobre la base
molecular de esta afección son escasos y sólo conocemos seis o siete factores
genéticos que incrementan el riesgo de trombosis. Estos defectos genéticos
sólo explican una parte pequeña de los casos de trombofilia hereditaria.
Además, es improbable que estos defectos genéticos conocidos, con sus bajas
frecuencias en la población, constituyan la influencia genética primaria del
riesgo de que se desencadene un evento trombótico. El gran reto actual de los
investigadores es la identificación de nuevos factores genéticos que contribuyan
a la variación interindividual del riesgo trombótico

Resultados

10
 Analizamos 523.957 trabajadores sanos, que acudieron a examen
de salud en el año 2017. Con distribución etaria, 216.782 ( menores 40
años), 282.319 (40-60 años), 24.776 (mayores 60 años)

REsultados

-219 (1 % ) estudios genéticos:

- 212 (96 %), Metilaciones del Gen de la Septina 9.
- 3 estudios, de los genes BRCA1, BRCA2 .
- 4 estudios Thombo incode .

Resultados

Metilación Septina 9
212 Test:
- 31 (14,6%) , Mujeres, edad media, 47 años.
- 181(85,3 %), Hombres, edad media, 54 años. 1 caso (+)

Discusion

 Realizamos un “Cribado oportunista”.

-Menos Equitativo.
-Menos Eficiente.
-No demostrada disminución de la morbimortalidad.
“Promover cribado poblacional

Discusion

El cribado poblacional es el organizado desde la administración sanitaria y

consiste en la invitación individualizada y sistemática de toda la población de
riesgo medio para la realización de una prueba de cribado, asumiendo el
tratamiento y el seguimiento posterior de los pacientes con neoplasia
colorrectal. Su implementación tiene un efecto beneficioso para reducir la
incidencia y mortalidad por CCR(1, 120).

En el cribado oportunista la invitación es esporádica y se establece por

iniciativa individual o de los facultativos en atención primaria (AP) o
atención especializada (AE). Su beneficio en términos de morbimortalidad
no está demostrado, no está garantizado el control de calidad y es menos
equitativo y probablemente menos eficiente(1).

11
Al hacerse en poblaciónes determinadas no podemos extrapolar los
datos.

Antes de que los tests geneticos sanguineos puedan incorporarse al

Sistema Sanitario como parte de un programa de cribado, parece necesaria
la resolucion de los siguientes problemas: mediante seleccion adecuada de
la poblacion a estudio que contribuiria a mejorar el rendimiento de la
prueba;

a. Criterios de inclusion:(Criterios S.E.O.M. 2007):

a. Riesgo medio, 215 casos , (>50 años).
b. Riesgo elevado:
a. 175 casos , antecedente (CCR).
b. 23 casos , antecedente (Cea Ovario/mama)
100% casos cumplen criterios de la S.E.O.M.

 El cribado, en poblacion con “riesgo elevado” detecta

solo el 23 % de los CCR.
“Es necesario ampliar el cribado en poblacion riesgo
medio”

Criterios de inclusión

Las pruebas geneticas realizadas en sangre periferica estan disenadas para

el cribado de cancer colorrectal en la poblacion con riesgo medio15,16,22, es
decir, hombres y mujeres mayores de 50 anos, asintomaticos o
aparentemente sanos, con la finalidad de detectar la enfermedad en sus
estadios mas precoces.
Actualmente el cribado de cancer colorrectal se centra en los grupos
que tienen una alta incidencia para este tipo de cancer, los cuales incluyen
aquellos con afecciones hereditarias, como la poliposis familiar, el cancer
colorrectal no polipoide hereditario (CCNPH) o las variantes I y II del
sindrome de Lynch, y aquellos con antecedentes personales de colitis
ulcerosa o enfermedad de Crohn14,15,23. Todas estas afecciones juntas
representan del 10 al 15% de los canceres colorrectales. Otras
enfermedades que suponen un aumento de riesgo incluyen los
12
antecedentes personales de cancer colorrectal o adenomas, antecedentes
de cancer colorrectal o adenomas de parientes de primer grado16,23 y
antecedentes de cancer de mama, endometrio u ovario14. Estos grupos de
alto riesgo representan solo el 23% de todos los canceres colorrectales; de
manera que si los examenes de deteccion temprana se limitaran solamente
a estos grupos, el 77% restante no estaria vigilado de una manera
adecuada.

. Tasas de participacion:
 Para Screening de SOH, en España, se consideran
aceptables (>45 %).
 Nuestro caso (<5 %)
 Causas:
 Coste,
 Escasa concienciacion,
 Escasa confianza en el metodo.

Antes de que los tests geneticos sanguineos puedan incorporarse al

Sistema Sanitario como parte de un programa de cribado, parece necesaria
la resolucion de los siguientes problemas: mediante seleccion adecuada de
la poblacion a estudio que contribuiria a mejorar el rendimiento de la
prueba; la correcta clasificacion de los pacientes con la prueba de
referencia para aumentar la validez de los estudios; la configuracion mas
adecuada del gen o panel de genes final; la planificacion de un protocolo
de trabajo en el que se consiga la correcta coordinacion multidisciplinar; el
establecimiento de un intervalo optimo de cribado; la aceptabilidad por
parte de los pacientes y finalmente el beneficio de los cambios sobre el
pronostico y su repercusion en la morbi-mortalidad. Ademas, en los
programas de cribado es fundamental la adaptacion de diferentes
estructuras para trasladar la informacion obtenida a la practica clinica,
siendo la formacion y educacion de los profesionales, el desarrollo de
estudios economicos (coste/efectividad) y la resolucion de posibles
problemas eticos/legales problemas claves aun por resolver.

¿Es la septina el único biomarcador?

Contribución de la Bioinformática a la
selección de biomarcadores para diagnóstico
precoz de cáncer de colon”(Juan Manuel Luque
Sánchez)

13
Como se ve, la lista asciende a 21
biomarcadores(más 16 SNPs de riesgo CCR)
y este es un número demasiado grande si
pretendemos utilizarlos todos para hacer un
cribado(screening) para CCR de la población
de riesgo. Resultaría demasiado costoso y laborioso,
a no ser que hubiera algún método que
pudiera evaluarlos todos o casi todos a la vez y
fuera económicamente viable. O bien tendríamos
que seleccionar los más apropiados y recortar
esa lista, pero lo ideal sería incluirlos todos
para no dejar escapar ningún caso de CCR.
Por otro
lado, es muy probable que la tecnología NGS
aporte nuevos descubrimientos en genómica y
biomarcadores de CCR en un futuro.
Sería conveniente hacer un estudio comparativo
de costes de colonoscopia vs. NGS-CCR
con fines de aplicación y establecimiento de
un cribado/screening de CCR en la población
de riesgo. Dadas las dimensiones sociales que
está alcanzando esta enfermedad tal vez fuera interesante introducir la tecnología NGS,
menos
invasiva, cada vez menos costosa y más
ágil en la obtención de resultados analíticos de
diagnóstico precoz. Seguramente en un futuro
muy cercano los costes sean equiparables.
Además, un correcto diagnóstico previo conlleva
un correcto y más racional
tratamiento posterior del paciente,
con el consiguiente ahorro en costes
de sobretratamiento inadecuado
o de insuficiente tratamiento.
Se trataría de darle al diagnóstico
precoz de CCR en España un
enfoque similar al que se le da al
diagnóstico precoz de cáncer de

14
mama, y más teniendo en cuenta
que actualmente no en todas
las Comunidades Autónomas se
realiza un programa de detección
precoz del CCR,sólo en a Para ello aseguran debería realizarse en la población
de 50 a 69 años este cribado mediante
el test de sangre oculta en heces (SOH) y
cada dos años..De manera que en 10 años la
cobertura sea prácticamente total en todo el
territorio.El gran inconveniente es que el test
SOH es una prueba o test inespecífica pudiendo
dar lugar a resultados falsos positivos y falsos
negativos, descartándose con ello algunos
pacientes incorrectamente diagnosticados de
cáncer colorrectal.Por otro lado,el plazo de 10
años para la cobertura total del cribado de CCR
es demasiado largo.Sería más conveniente recurrir
a test genéticos de diagnóstico precoz del
tipo NGS (secuenciación masiva de genómica de individuos)
para realizar un adecuado y verdadero
cribado del cáncer colorrectal.en la población
de riesgo”.

Estudio de los genes BRCA1, BRCA2:

- Numero de test realizados , 3.

- Edad media 50 años.
- No detectamos ninguna mutacion.

a. Criterios de inclusion

- Afectacion de varias mujeres por cancer de mama en

una misma familia NO TIENE porque ser FAMILIAR.

-Debe estadiarse el riesgo .

- El estudio genetico SOLO esta indicado en mujeres
con riesgo ELEVADO.

15
Indicacion Indicacion del test genetico:

 NO es un metodo de cribado poblacional.

Solo se indica cuando el riesgo es elevado (Modelo de
calculo CLAUS/o/GAIL)

 El estudio genetico se iniciara sobre el familiar afecto

por cancer de mama.
 Los genes BRCA pueden presentar hasta 100 tipos de
mutaciones y la identificación del riesgo pasa por tener
la misma mutación entre familiares afectos de cáncer y
aquellos en los que queremos definir el riesgo.

 Si ……..“Cribado oportunista”

- Se inicia sobre familiar afecto y posteriormente sobre el

paciente “sano”.

Thrombo incode ( Genotipando 12 variantes genéticas):

- Numero realizados:4 estudios.
- hombres, con edad media 49 años .
- No detectamos ninguna mutación.

Criterios
100%(4), antecedentes personales (+).
- Debe realizarse Cribado oportunista .
- No puede ser utilizada como cribado poblacional.

16
Conclusion:
 La curación mejora, con el diagnóstico precoz.
 Medicina predictiva, ofrece:
- Precocidad (sobre paciente sano).
 Individualiza, (diagnóstico/tratamiento).
 Herramientas (no invasivas /sin preparación
previa/sencillas).

¿Pueden utilizarse en programas de cribado poblacional?

Debemos resolver:
a. - Selección /Clasificación poblacional.
b. -Establecer protocolos coordinación
multidisciplinar.
c. -Estudios (coste/beneficio)
d. -Problemas éticos/legales.
Conclusiones.
Medicina predictiva/Determinismo
En general, las diferentes formas de medicina personalizada
requieren de un acceso a la información genética
del individuo, grupos en riesgo o de poblaciones,
la cual, dadas sus características particulares, es considerada
de carácter sensible y relacionada con el ámbito
más íntimo de las personas. Revela aspectos como:
La susceptibilidad o el padecimiento de enfermedades
genéticas, información especialmente neurálgica para
el individuo si es conocida por terceros por fuera de la
esfera privada, como es su revelación en el ámbito laboral,
de seguros, o social, en donde pueden conducir
a discriminación. De otra parte, no puede ser modificada por el individuo
y su expresión fenotípica ya que depende de
diversos factores que se mueven en el terreno de la
incertidumbre y la probabilidad.
En el genoma de todos los seres humanos se evidencian
mutaciones genéticas que pueden o no tener
expresión fenotípica como enfermedades genéticas
y ser transmitidas a la descendencia. Así mismo, no
todas las enfermedades desde el punto de vista molecular
son claramente identificables o predecibles en su
patrón de comportamiento debido, entre otros hechos,
a la diversidad de patrones de la herencia mendelianos
(especialmente las enfermedades poligénicas o multifactoriales,
categoría a la que pertenecen la mayoría de

17
enfermedades que aquejan al ser humano) y no mendelianos,
así como a fenómenos como los polimorfismos
genéticos, el hecho que enfermedades de una
misma categoría diagnóstica son variables en el origen
genético y las complejas interacciones con el medio
ambiente, además de dos fenómenos adicionales: la
Penetrancia y la Expresividad.
Por penetrancia se entiende la capacidad que tiene
un gen patológico de expresarse en un individuo o en
una población y hace referencia al hecho que no todas
las personas que tienen un determinado genotipo,
expresan el fenotipo asociado con éste; se habla de
penetrancia completa, cuando todas las personas que
tienen un genotipo lo expresan en su fenotipo, como
es el caso de la enfermedad de Huntington y penetrancia
incompleta o reducida cuando una persona portadora
del gen de una enfermedad nunca lo expresa
como es el caso de la hemocromatosis
(Galán E et al, 2012: 11-12). La Expresividad,
es entendida como la fuerza con la que se
expresa un determinado gen y se relaciona
con la intensidad de las manifestaciones
clínicas; por ejemplo, en la neurofibromatosis
algunas personas que la padecen no tendrán ningún
signo físico, o los neurofibromas afectaran uno o
dos órganos o podrá manifestarse severamente como
es el caso del Hombre elefante (Andreasen, N.2001:
113-114). La Penetrancia y la Expresividad, dificultan
identificar los patrones clásicos de herencia mendeliana
y, de otra parte, dejan en claro que no es posible hacer
predicciones absolutas desde los resultados de las
pruebas genéticas (con la excepción de las enfermedades
con total penetrancia y expresividad, aunque la mayoría
de enfermedades no corresponde a este patrón); una persona puede ser portadora de una mutación y
nunca expresarla fenotípicamente pero también puede
ser asintomática y transmitirla a su progenie quien sí
podría expresarla. De otra parte, las susceptibilidades
genéticas asociadas a las enfermedades comunes tienen
poca penetrancia, es decir, un efecto muy leve sobre
el fenotipo (Penchaszadeh, V.,2009: 49).

La protección de los datos genéticos de los individuos,

dado su carácter de información sensible es una
de las más importantes áreas para la reflexión ética y
el desarrollo jurídico, dado los riesgos latentes de reduccionismo,
determinismo y discriminación genética.
Esto se expresa en el hecho de que las regulaciones
de distintos países le confieren a la información
genética, un estatus distinto de protección respecto a
otros datos médicos o de salud contenidos en la historia
clínica del paciente. También se manifiesta en la expresa
delimitación de su uso con fines únicamente para
el mejoramiento de la salud de los individuos, con prohibiciones
expresas de su uso con fines discriminatorios
(específicamente en el ámbito laboral, de seguros, migración),
la selección del sexo, que ya ha causado en
algunos países el llamado fenómeno de genocidio femenino
(y que está permitida solo en casos de enfermedades
genéticas ligadas al sexo), o el perfeccionamiento
(uso de la información genética para permitir la
herencia en la descendencia de características biológicas
deseables como la estatura, el color de los ojos o
la inteligencia) (Jorqui, M.2010:1-405).

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Futuro de la Medicina Genómica
Algunos de los retos más importantes de la
Medicina Genómica en el futuro incluyen: Identificación
de las variables alélicas más comunes
en los seres humanos y su correlación con determinadas
enfermedades a través de estudios de
genética poblacional, el por qué y cómo se activan o
desactivan determinados juegos de genes (transcriptómica),
así como la comprensión de las bases molecular
es de las enfermedades (medicina molecular), entre
otros (Alcala, O.,2009: 21-23).
Acorde con los posibles desarrollos en genómica y
las ciencias genómicas relacionadas, líderes del Proyecto
Genoma Humano en el Instituto Nacional de Salud
han establecido los posibles logros a mediano plazo en el
terreno de la Medicina Genómica: Para el año 2010 se esperaba
poder disponer de técnicas para la determinación
de las características genéticas individuales asociadasdeterminadas patologías, para
su aplicación en cualquier
momento de la vida e incluso en el ámbito de las
técnicas de procreación humana asistida. Para el 2020
se contara con medicamentos individualizados con
base genética, se podrá establecer el origen genético
de los tumores para el desarrollo de terapia antineoplásica
y a el diagnóstico y manejo de enfermedades
mentales; para el 2030 se conocerán los factores ambientales
determinantes en las enfermedades genéticas
con un entendimiento del polimorfismo genético
de las personas y desarrollo de la medicina preventiva
individualizada (Ortega,M.2009 43-71).
Se consideran como las tecnologías genómicas
más promisorias para los países en desarrollo (dado el
riesgo de acceso equitativo) a: el diagnostico molecular
de las enfermedades, la secuenciación del genoma de
patógenos y el desarrollo de vacunas, entre otros (Daar
A. et al., 2004: 213-225).

Potencial
La Medicina Genómica y sus variantes, representan
en su conjunto un cambio de paradigma de la medicina
moderna, con un gran potencial respecto a la promoción
de la salud, la predicción, la prevención, el diagnóstico
y el tratamiento de las enfermedades (entendiendo
que el proceso salud-enfermedad es un continuó en
el que inciden factores genéticos y ambientales con
diverso grado de influencia). Permiten que las acciones
de salud sean predictivas e individualizadas, amplían
su campo de acción a cualquier momento del ciclo vital
de una manera más efectiva y segura. Sin embargo, la
información que las acompaña puede transformar de
manera permanente la vida de los individuos, sanos y
enfermos, o ser empleada inadecuadamente con fines
deterministas, eugenésicos, reduccionistas o de perfeccionamiento.
La Bioética y el Derecho en asocio con
la Ciencia y los ciudadanos deben reflexionar y desarrollar

19
marcos jurídicos que permitan el balance entre
el desarrollo científico a favor de la salud humana y la
protección de los derechos individuales y colectivos

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