Farmacología

Farmacología Ana Santamaría López
3º Medicina. 2018-2019 Gregorio Marañón
FARMACOLOGÍA
TEMA 1: INTRODUCCIÓN
Los únicos fármacos que curan la patología del paciente son los antibióticos, mientras que el resto únicamente palian,
mejoran o alargan, permitiendo así una mejor calidad de vida del paciente. Un médico cura en 1/3 de las dolencias,
alivia en 2/3 y consuela en 3/3. El 60% del tratamiento de cualquiera que tenga una enfermedad es el médico.
El promedio de vida en España ha pasado de 50-55 años hasta más de 82 años en la mujer. Hablamos de una edad
media de población de 70 años para arriba y, por tanto, de muchas patologías concomitantes, que en general son
personas obesas, con hipertensión, diabetes, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio… (todos estos llevan a muerte
cardiovascular), siendo pacientes polimedicados. Los EPOC llevan a enfermedad obstructiva crónica que pueden
producir una insuficiencia importante.
Es muy importante tener en cuenta las interacciones entre fármacos. Además, el abuso de antibióticos produce una
gran capacidad de resistencia que está siendo un problema muy importante en la actualidad.
A finales del siglo XIX aparecieron los laboratorios farmacéuticos, pero no es hasta el siglo XX que aparece la
farmacología. Hasta hace poco, todos los fármacos que teníamos eran químicos, pero posteriormente se empezaron a
generar los fármacos biológicos, que tratan enfermedades como la esclerosis múltiple.
Los fármacos biológicos son los obtenidos mediante la implantación de material genético en organismos vivos.
Cogemos un trozo de ADN, se vehiculiza con un vector, se multiplica en una bacteria, y acaba extrayéndose para
introducirlo de forma intravenosa. Se convierten en productores de la sustancia natural que el organismo necesita.
La farmacología es una ciencia que estudia las acciones y propiedades de los fármacos en los organismos vivos,
entendiendo como fármaco una sustancia química o biológica que es utilizada en el tratamiento de una enfermedad.
Son los principios activos de los medicamentos, es decir, el fármaco es la molécula (diacepam – Valium (nombre
comercial)). El medicamento es el principio activo revestido o solubilizado con lo que sea.
Actualmente utilizamos la razón y la hipótesis dirigida para obtener fármacos. Los animales transgénicos nos ayudan
en la farmacología.
RAMAS
- Farmacodinamia: acciones y efectos

- Farmacocinética: estudia los procesos
- Farmacología clínica: propiedades de fármacos
- Terapéutica: pautas de tratamiento racional a seguir en un proceso patológico dado
- Toxicología: efectos nocivos de fármacos y mecanismos, además de las circunstancias que favorecen a su
aparición. Ej: aspirina puede ser proulcerosa
- Farmacoeconomía: estudia el coste del tratamiento farmacológico para la sociedad y el sistema sanitario
- Farmacogenética
Si un fármaco requiere un control constante del paciente, que conlleve numerosos análisis u otras pruebas, el coste es
demasiado grande. Estudiamos cuánto cuesta un fármaco en relación con el costo de la enfermedad.
El desarrollo de un fármaco es un proceso muy largo y muy costoso además de complejo y multidisciplinario. A lo largo
del proceso, de cada 10.000 moléculas, sólo 1 llega a comercializarse.
La diferencia entre los diferentes tipos de pacientes es muy importante. Algunos son respondedores de un fármaco
debido a la expresión de enzimas propios. Existen interacciones individuales por lo que cada vez se va a una medicina
más individualizada.
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En cualquier especialidad excepto en el laboratorio se acaba prescribiendo, siendo la pieza final del acto médico. Antes
de prescribir hay que evaluar beneficio/riesgo. Un fármaco nuevo debe tener mayor eficacia, seguridad o facilidad de
administración.
(Tejerina)
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BLOQUE 1: INTRODUCCIÓN
TEMA 2: FARMACODINAMIA 1 – DOSIS/EFECTO
Los fármacos son sustancias químicas con estructura química conocida que poseen un efecto farmacológico al
introducirlos en un organismo. Lo que diferencia una sustancia inerte de una activa es que interactúan con receptores.
Inicialmente la farmacología era meramente descriptiva. Se empiezan a aislar sustancias endógenas, a diferenciar
efectos, a clasificar efectos en función de distintas estructuras químicas, etc.
Según avanzamos somos capaces de sintetizar sustancias que se encuentran en la naturaleza o no, pero que son
eficaces desde el punto de vista farmacológico.
Existe una relación entre la dosis in vivo o concentración in vitro y la intensidad del efecto farmacológico que estamos
teniendo. Los fármacos no crean funciones nuevas sino que modulan las que ya existen dentro de un organismo, luego
hablamos de una modificación de la fisiología y de los procesos fisiopatológicos a través de la administración de
sustancias químicas.
No todos los fármacos nos sirven para terapéutica. Ej: cianuro. NO TODOS LOS FÁRMACOS SON MEDICAMENTOS. En el
medicamento solo tendremos fármacos beneficiosos para el individuo, que puede ser de tipo profiláctico, de tipo
curativo o simplemente sintomático.
Mientras que el fármaco es una sustancia químicamente pura, el medicamento puede tener más de un principio activo
que además está con una fórmula galénica definida, no está en su fórmula natural. Ej: inyectables intravenosos,
intramusculares, pomadas, ingeridos…
La mayoría de los fármacos se unen a un receptor dentro del organismo para producir su efecto. Algunos son capaces
de actuar por sus características bioquímicas. Ejs: diurético osmótico que se filtra y retiene agua produciendo diuresis
por ósmosis. Bicarbonato para el ácido clorhídrico del estómago.
No hablamos de todo tipo de acciones ni de acción en todas las partes del organismo sino que sólo actúan sobre dónde
se expresan sus receptores. Ej: inhibidor de bomba de protones – actuación sobre mucosa gástrica.
Además, los efectos suelen ser selectivos dentro de un rango de dosis. Cuando aumentamos la dosificación,
especialmente cuando son muy elevadas, los fármacos pierden su selectividad. Ej: beta2-estimulante excesivo tendrá
efectos también beta1-estimulante por lo que puede producir un problema cardiaco. La dosificación excesiva producirá
toxicidad.
RECEPTOR
Es el sitio de unión específico, habitualmente de naturaleza proteica, que tras la unión del fármaco, modifica directa o
indirectamente el medio interno, dando lugar a la aparición del efecto. Esto se produce gracias a la activación de
diferentes mecanismos de transducción.
La disposición estereoespacial diferente de la misma composición química, produce efectos distintos. En ocasiones una
determinada forma isomérica es responsable del efecto terapéutico y otra, de efectos indeseables, o es inactiva.
En función de la cantidad de fármaco que tengamos, tendremos más o menos complejo fármaco-receptor y por tanto la
intensidad del efecto farmacológico será distinta. No es una relación lineal simple y depende de:
- Localización: superficie celular (más frecuente), citoplasma (ej: receptor de tiroxina), núcleo (alteran la síntesis
proteica en positivo, en negativo o en ambos sentidos como los corticoides), extracelulares…
- Unión reversible (habitualmente)
- Tipo de enlace: covalente (si no hay un sistema enzimático que lo rompa, es permanente y por tanto hace falta
sintetizar un nuevo receptor para mantener los efectos. Ej: acetilcolina – receptor nicotínico:
acetilcolinesterasa), iónico, puente de H+, fuerzas de Van der Walls (menos energéticas – justifican la
selectividad de las distintas moléculas)
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Las sustancias endógenas pueden ser sintetizadas y administradas como medicamentos. Esta unión sigue la ley de
acción de masas.
Tipos de receptores según respuesta:
- Farmacológica: efectos in vitro/in vivo

- Bioquímica
- Molecular:
 Aislamiento, cristalización y difracción rayos X

 Clonación molecular
 Expresión receptorial en células especiales
 Mutaciones selectivas en receptores
Un mismo neurotransmisor puede actuar sobre distintos subtipos de receptores. Aceptan la misma sustancia pero
dependiendo de qué subtipo de receptor esté expresado y en qué zona, da lugar a distintos efectos. Ej: histamina – 4
tipos distintos de receptores.
Debido a la clonación molecular se han visto receptores donde no conocemos qué sustancia los activa – receptores
huérfanos.
Tipos de receptores según su naturaleza:
- Receptores de naturaleza proteica:
 Propiamente dichos: median la respuesta de los mediadores químicos endógenos

 Dianas farmacológicas: no hay un mediador que sea reconocido por la proteína
o Canales iónicos (canal de Na+ acoplado a receptor nicotínico – es propiamente dicho, porque
cuando la acetilcolina se une al receptor, abre el canal y despolariza la mb., pero también
podemos actuar sobre el canal fosforilando y defosforilando, mediante la activación de otros
receptores que median la aparición de segundos mensajeros…)
o Enzimas
o Transportadores
- Receptores de naturaleza no proteica: podemos interaccionar directamente con otras sustancias como el ADN
que hace que se modifique el funcionamiento de la lectura del código genético
RELACIÓN DOSIS-EFECTO
Si tenemos un receptor y se le añade la sustancia, hay dosis a las cuales no ocurre nada, es decir, debemos superar un
mínimo de concentración para que aparezca el efecto farmacológico – umbral de activación. Los medicamentos
homeopáticos son incapaces de generar un efecto farmacológico debido a las ínfimas dosis que no superan el umbral
de activación de los receptores sobre los que actúan.
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Si seguimos administrando el fármaco, lo más normal es que el efecto se produzca, pero no de forma lineal sino que,
llegado al momento de concentración máxima no puede aumentar el efecto sino que se mantiene constante. En el caso
de la contracción muscular, se debe a que hay un límite de contracción debido a que la actina-miosina puede llegar a su
máxima interacción.
A principios de los años 20, aplicando la ley de acción de masas, se planteó la teoría de Clark:
- Un solo fármaco se une a un solo sitio receptor (excepciones: acetilcolina se une a dos sitios)
- El fármaco se une al receptor y se desune de manera fácil
- Efecto en función del nº de receptores ocupados
- El efecto máximo ocurre cuando todos los receptores están ocupados
Esto conlleva que:
La constante de disociación del enzima a la inversa será la afinidad del receptor. Así llegamos hasta la cinética
enzimática.
La concentración de fármaco debe ser igual a la constante de disociación para que el efecto del fármaco sea la mitad.
Hasta ahora hemos dicho que la contracción muscular son respuestas totales, de 0 a 100, pero cuando damos un
fármaco antiepiléptico o antiarrítmico, en función de las dosis transformamos una curva de dosis-efecto de tipo todo o
nada en una curva gradual.
CARACTERÍSTICAS CURVA DOSIS-EFECTO
La dosis o concentración eficaz va en función de la afinidad del

fármaco, existiendo el parámetro pD2, que es el logaritmo de la dosis
que produce la mitad del efecto.
Un pD2 de 6 será más potente que uno de 5. Se necesita menos

cantidad de molécula para producir el mismo efecto.
La potencia hace referencia al número de moléculas necesarias para producir el máximo del efecto farmacológico,
mientras que la eficacia máxima se ve determinado por el pD2 – efecto máximo.
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La característica más importante de un fármaco por tanto es la eficacia. Habitualmente eficacia y potencia suelen ser
correlativas, pero puede haber fármacos potentes con eficacia baja y viceversa. La potencia es relativa por tanto.
Misma eficacia, pero azul más potente Misma potencia, pero rojo más eficaz
Para la misma concentración tendremos una cantidad de efecto farmacológico variable, por lo que tendremos una
concentración media donde tendremos la mayoría de los efectos – variabilidad biológica.
Misma eficacia, misma potencia, pero distinta pendiente.
El fármaco azul permite controlar mucho más las concentraciones que

el rojo, ya que al aumentar un poco su concentración, el efecto se
dispara.
La pendiente de la curva dosis-efecto se conoce como manejabilidad. El fármaco A y el fármaco B son igual de eficaces
e igual de potentes ya que tienen la misma pD2, pero la pendiente no es la misma. Para el mismo incremento de dosis
de A y B, en el caso de A tendremos un incremento de efecto más grande. Para esto podemos hacer una titulación
personalizada del fármaco.
La afinidad que estamos estudiando mediante estudios de tipo farmacológico, están sesgados porque no estamos
midiendo la afinidad directa del fármaco sobre el receptor. Los estudios de unión específica al receptor, se obtienen
aislando las membranas de receptores, utilizando fármacos que interaccionan con ellos, y mediante procedimientos de
estudios de unión, mediremos las concentraciones de fármaco.
La unión propiamente específica será la total menos la inespecífica. La representación en forma de recta será la Kd real.
Además podemos calcular el nº de sitios de unión para ese fármaco en ese receptor concreto. Esto nos indica que
existen muchas diferencias entre la calculada antiguamente y la actualmente por los procesos de binding.
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UNIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
Dos fármacos que se unen a un mismo R no siempre producen la misma intensidad de respuesta. En función de la
concentración el efecto difiere. Hay fármacos capaces de producir el máximo de contracción, si hablamos de aorta de
rata, mientras que otros fármacos actuando sobre el mismo receptor no llegan al máximo de contracción.
Estudios posteriores han demostrado que esto no se debe a que se unan al receptor. Cuando ocupamos el 100% de los
receptores, la eficacia de los fármacos también es diferente. Si aplicamos la ecuación de Clark, evidentemente no
puede ser completamente cierta  mismo receptor, distintas eficacias máximas.
Para los distintos fármacos, hay que corregir la fórmula clásica de Clark por el factor alfa. La estructura química de
algunos fármacos no encaja completamente con el receptor y por tanto igual no lo abre del todo y no produce el mismo
efecto que uno que sí.
Ef = alfa.Emax.[F]/Kd + [F]
En función de la actividad intrínseca (alfa) [o eficacia (épsilon)], los fármacos se clasifican en:
- Agonistas:
 Totales (alfa = 1)
 Parciales (0 > alfa > 1)
- Antagonistas (alfa = 0)
- Agonistas inversos (alfa negativa)
Actualmente, las teorías han cambiado ya que se empezó a estudiar con técnicas de purificación y estudios de
cristalografía con rayos X. Se llegó a la conclusión de que el receptor no es una entidad estática sino dinámica en la
cual se encuentran distintas situaciones conformacionales. Puede estar:
- Estado de actividad: cuando llega el agonista, el receptor-fármaco genera la respuesta

- Estado de reposo: cuando llega el agonista y se une, no produce efecto farmacológico
Se puede explicar por la afinidad relativa de los agonistas por el estado de actividad o de reposo. Si tienen enorme
afinidad del estado activo, harán que cuando se unan, los agonistas de reposo se unan también por aumentar su
afinidad de tal forma que se llega a hacer la ocupación total de los receptores  respuesta máxima.
Los que tienen afinidad por ambos estados, dependiendo de sobre cual tengan más afinidad, llevarán la ecuación hacia
un lado o a otro, por lo que variará la intensidad de la respuesta.
La cinética de recuperación al estado de reposo, condiciona la respuesta de algunos medicamentos en el caso del canal
de Na+.
Existen fármacos capaces de unirse al receptor y no producir efectos (eficacia nula). No podremos medir directamente
lo que hacen este tipo de fármacos ya que no se genera respuesta  antagonista. Los utilizaremos para que los
agonistas no puedan ocupar receptores, ya que se encuentran ocupados por el antagonista.
Son muy útiles en clínica ya que pueden actuar como inhibidores entre otros. Para la misma intensidad de efecto,
necesitaremos mayor cantidad de fármaco agonista, por lo que según incrementamos la dosis de antagonista,
aparentemente el agonista va perdiendo potencia.
Lo mismo que ocurre con los agonistas, tenemos otro parámetro que nos mide la afinidad del antagonista por el
receptor que estamos estudiando  pA2. Produce que tengamos que doblar la dosis del agonista para el mismo efecto.
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Pero también existen los agonistas inversos (actividad intrínseca negativa)  produce respuesta opuesta al agonista.
Para que el agonista inverso provoque una respuesta, es necesario que el receptor muestre actividad constitutiva en
ausencia del ligando  activación mediante otros mecanismos
- Natural (BZD, cannabis, 5HT…)

- Por mutaciones del R: enfermedades ligadas a alteraciones del receptor, que en condiciones fisiológicas no se
encuentra activo
- Estados patológicos
Un agonista aumenta la actividad del receptor por encima de su nivel basal, mientras que un agonista inverso
disminuye la actividad por debajo del nivel basal. El antagonista en cambio produce respuesta nula.
Ej: receptor de benzodiacepinas  dos conformaciones en equilibrio, una completamente abierta que se abre más con
el agonista, aumentando la permeabilidad, y otra completamente cerrada. Sobre este receptor puede actuar un
fármaco que desplace el equilibrio hacia abajo. El agonista inverso nos frena la conductancia natural, y el directo,
aumenta la conductancia.
Si damos un antagonista de este receptor, bloquearemos tanto los efectos de los agonistas directos como los agonistas
indirectos. Interactúan con el receptor, pero no en el sitio en el cual está actuando el mediador (GABA), sino en otro
sitio distinto, modificando alostéricamente al receptor, para que en presencia de benzodiacepinas se generen
alteraciones de permeabilidad mucho más intensas.
OTROS FALLOS DE LA TEORÍA DE CLARK
- Umbral de ocupación: si utilizamos fármacos inhibidores de carbónico anhidrasa, es necesario inhibir hasta el
95% de la cantidad en los tejidos para que comience la inhibición
- Receptores de reserva: la mayoría de los mediadores endógenos son capaces de desarrollar el máximo de
efecto farmacológico cuando se han ocupado el 10% de los receptores  sobreexpresión de receptores
Estos receptores son necesarios para que la respuesta sea más rápida. Además, es importante para garantizar la
eficacia de la respuesta. Si el NT tuviera una enorme afinidad por el receptor, entonces la posibilidad de que se
deshiciera el complejo mediador-receptor sería más difícil. Por tanto, los NT serán de baja afinidad por el receptor pero
el número de receptores será mayor. Volvemos rápidamente a la situación de inicio, ya que el NT entra y sale de forma
rápida y deja libre de nuevo el receptor para que sea activado.
Si hacemos una curva dosis-efecto y estamos estudiando la ocupación, podemos encontrar efectos muy notables
ocupando muy pocos receptores e incluso para obtener el efecto máximo.
- Agonismo “sesgado”: un mismo receptor puede adoptar diferentes estructuras conformacionales que activan
vías de señalización distintas
- Modulación alostérica: modificación de la pendiente o eficacia de un agonista uniéndose en sitio diferente al
del agonista en el mismo R
TIPOS DE ANTAGONISMOS ENTRE DISTINTOS FÁRMACOS
Puede ocurrir que la respuesta de un fármaco sea potenciada o disminuida debido al otro fármaco. Dentro de los
antagonismos tenemos:
- Físico-químico: sustancias que puestas una con la otra, químicamente se inactivan. Se puede dar in vitro o in
vivo. Ej: heparina/protamina (físico  la protamina anula la carga negativa de la heparina con su carga
positiva, perdiendo la eficacia anticoagulante que tiene), penicilina/aminoglicósido (químico)
- Farmacocinético: un fármaco es capaz de interaccionar con la absorción, distribución… (in vivo)
- Funcional: un paciente con asma al que le produces broncodilatación, si le das un fármaco que produzca
broncoconstricción, contrarrestas ambos efectos. Un fármaco que se una a un R activándolo, y otro que se una
modificando la respuesta  se desacopla la cadena del receptor A con su respuesta
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- Farmacológico: antagonista propiamente dicho (nivel receptorial). Los dos fármacos actúan con el mismo R
 Competitivo: Ad/propranolol (receptores beta2)  se desplaza la curva dosis-efecto a la derecha (siempre

podremos conseguir la eficacia máxima, en el no competitivo no)
 No competitivo: NA/fenoxibenzamina (no remontable  si estudiamos el logaritmo dosis-efecto del

agonista y luego lo hacemos con el antagonista no competitivo, como hay menos receptores, la intensidad
de respuesta será progresivamente menor  aparentemente el agonista está perdiendo eficacia)
o Que el fármaco antagonista se una al receptor de una manera tan violenta y potente
(fenoxibenzamina con R adrenérgicos  manera covalente)
o Que el lugar de unión del antagonista sea distinto del que está en relación con el mediador
(agonista), pero que impide alostéricamente su unión. Por mucho que aumentemos su
concentración, nunca conseguiremos la eficacia máxima
 Agonismo inverso: en ausencia de fármaco, podemos tener al receptor en estado activo e inactivo (teoría
de los dos estados)
o Si hay un agonista puro, se une solo a la forma activa del receptor desplazando el equilibrio a
forma activa
o Si hay un agonista parcial, se desplaza ligeramente a forma activa porque tiene afinidad por
ambas formas pero más por ésta
o Si hay un antagonista, se une con la misma afinidad a ambos, por lo que no se ven cambios, pero
impide la unión del fármaco
o Si hay un agonista inverso, se une con mayor afinidad a la forma inactiva y desplaza el equilibrio
hacia ella
 Agonismo parcial: si damos un agonista total, su efecto será el del parcial + total, pero el efecto último no
es el del efecto máximo del agonista total
CAMBIOS RECEPTORIALES TRAS EL USO CRÓNICO
La teoría de Clark es útil para el estudio de efectos agudos tras la administración de un solo rango de dosis. La
utilización habitual de un R in vivo da lugar a cambios en el medio interno. Ej: el estímulo crónico del R beta1 produce:
- Inicialmente: inotropía cardiaca

- A las 6-8h de estímulo: internalización del R (expresa más R)
- Tras semanas: hipertrofia cardiaca (desaparece el nº de R) y efectos cronotropo+ e ionotropo+
Como consecuencia de la interacción de fármacos con receptores, por tanto, tendremos efectos a medio plazo.
Algunos efectos terapéuticos aparecen tras la administración subcrónica de los fármacos y son consecuencia de los
fenómenos de adaptación del organismo y no de sus efectos agudos. En el caso de los antidepresivos, sus efectos no
guardan relación con los procesos agudos, sino son los procesos adaptativos del organismo a la modificación que se ha
hecho en el medio interno.
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TEMA 3: FARMACODINAMIA II. MECANISMOS MOLECULARES
(Barrigón) – Manuales de texto ¡importante! -> Manual Rang-Idale (fijarse en los cuadritos de las cosas fundamentales
que hay que saber (tienen una llave)) -> APRENDER
Manual de consulta NO de estudio -> Goodman y gilman farmacología.
TIPOS DE RECEPTORES
- Proteicos:
 Propiamente dichos: proteico en la superficie celular, que responde a los mediadores endógenos más
habituales (histamina, beta, D2…). Ocupados por agonistas parciales e inversos pero también por
antagonistas (disminuyen efecto de mediadores endógenos)
o Acción directa: efecto inmediato (canales iónicos unidos a ligando  receptor nicotínico de
acetilcolina)
o Acción indirecta: a través de mecanismos de transducción  no dan efecto inmediato
 Dianas receptoriales o farmacológicas:
o Canales iónicos: abrimos para ocupar sitio del agonista o modulamos su apertura (no ocupamos
sitio del mediador)
o Enzimas: el fármaco que se pone en lugar del sustrato habitual se biotransforma por el enzima
pero no hay sitio de unión
o Transportadores
- No proteicos: otros (ADN  si tenemos un antitumoral que se intercala entre los pares de bases impidiendo
que se lea el ADN)
Clasificación meramente académica. Un canal dependiendo de cómo lo estemos modificando, lo podemos considerar
de un tipo o de otro. Se habla indistintamente.
Los receptores propiamente dichos también son:
- Ionotrópicos: canales iónicos

- Metabotrópicos
- Unidos a cinasas  actúan sobre todo en procesos de diferenciación, inmunidad…
- Nucleares
IONOTRÓPICOS
- Acción directa: efecto farmacológico rápido casi instantáneo

- El receptor está en la superficie de un canal y como consecuencia de la interacción del fármaco
 Aumenta permeabilidad
 Disminuye permeabilidad
- Transmisión sináptica neuronal: a nivel del ganglio vegetativo

- Distintas subunidades (alfa, beta, gamma, delta) que a su vez tienen 3-4 dominios transmembrana. La porción
n-terminal y c-terminal están en el exterior y tienen un loop intracelular donde encontramos la zona de
reconocimiento del mediador o fármaco. En el caso del nicotínico tiene dos sitios de unión
Ej: receptor nicotínico de acetilcolina  se abre el canal del Na+, se despolariza la célula y como consecuencia se
produce la apertura de los canales de Ca2+ voltaje dependientes, que hace que penetre, dispara su liberación, que llega
a la maquinaria contráctil produciendo la contracción.
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METABOTRÓPICOS
Mayor extensión de R propiamente dichos. Efecto no directo mediado por la activación de proteínas G que a su vez dan
lugar a una serie de eventos bioquímicos que van a traducirse mediante la activación o inactivación de enzimas,
cambios en la expresión génica o modulación de señales.
El agonista puede tener efectos positivos o negativos sobre las dianas últimas ya que las proteínas G pueden ser
estimulantes o inhibitorias (en la membrana). Cuando el fármaco o mediador endógeno se une al R, se produce la
reclutamiento de la proteína G específica para ese receptor.
Requiere tiempo.
La consecuencia será la estimulación o inhibición de canales iónicos, cambiando la excitabilidad celular que producen
una serie de efectos que podamos medir u observar. Dependiendo del tipo del R, las proteínas G darán lugar a la
modificación de sistemas enzimáticos por modificación de los mediadores. Ej: receptores muscarínicos.
El dominio n-terminal se encuentra en el exterior, el c-terminal en el interior. Una vez que el sitio de unión está
ocupado, se activa la unión con proteínas G.
Como consecuencia de la ocupación del R, el dímero de la fracción alfa y la fracción beta-gamma produce la disociación
de esta proteína G de tal forma que la subunidad alfa (GTPasa) pueda transportarse y realizar su efecto. Se desarrollan
las cascadas y la fracción alfa se defosoforila para volver a formar la proteína G trimérica.
La unión del receptor permite realizar el ciclo varias veces, por lo que la activación de proteínas G de un determinado
subtipo, se puede realizar sobre varias proteínas G simultáneamente.
- Proteína Gs: estimulante con AMPc (activación de adenilato ciclasa)  toxina del cólera (mantiene activa la
unión de alfa a su receptor aumentando el AMPc produciendo efectos desproporcionados)
- Proteína Gq: estimulante de fosfolipasa C
- Proteína Gi: inhibidora con disminución de AMPc. Estimula fosfolipasa A2 y fosfolipasa C (da lugar a la
aparición de IP3 y DG)  toxina pertusis
- Proteína G0: actúa por beta-gamma  toxina pertusis
Se distinguen por su estructura química:
- A: rodopsina
- B: secretina/glucagón, calcitonina
- C: metabotrópicos de glutamato y GABA, y sensibles al Ca2+
A nivel neuronal se han descrito qué receptores de requieren proteínas G, son capaces de abrir o cerrar canales de
calcio o potasio neuronales sin necesidad de segundos mensajeros.
Como consecuencia de la activación a través de los primeros mensajeros, se aumentan los segundos mensajeros (IP3,
AMPc, DG…) que produce la activación o inactivación de otras proteín kinasas, que generan cascadas que tienen
efectos finales sobre enzimas, receptores, canales iónicos, transportadores, factores de transcripción…
Los efectos últimos muchas veces son difíciles de poder objetivar. Cuando hablamos de canales modificados por
proteínas G, ya no actuamos directamente en los sitios de unión del ligando endógeno, sino que activaremos los
receptores de proteínas G, produciendo segundos mensajeros que activan proteín kinasas, que a su vez fosforilarán
residuos de serina del canal, que modificarán la conductancia  modulamos las características físicas del canal.
La fosfolipasa C, cuando está esterificado con IP2, rompe la unión y forma el IP3 (libera calcio endógeno) y el DG (activa
la proteín kinasa C). A través de distintas kinasas se podría volver a generar IP2 a partir de sus productos.
Un mismo segundo mensajero puede tener distintos efectos dependiendo de donde actúe, ya que se fosforilan unas u
otras proteínas.
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UNIDOS A CINASAS
- Anclados a superficie celular

- Como consecuencia de la unión a su agonista  fosforilación de proteínas
- Algunos tienen actividad kinasa constitutiva y otros reclutan kinasas del citoplasma
- Efectos celulares que requieren el paso de horas (precisa la síntesis proteica)
Ej: receptor de citoquinas  una sola cadena peptídica que atraviesa la membrana. La porción n-terminal reconoce al
agonista y el dominio catalítico está en la porción c-terminal. Normalmente actúan en forma de dímeros
 Receptor con actividad tirosina-kinasa: factor de crecimiento epidérmico, R tipo TOLL, insulina…
 Receptor con actividad serina/treonina-kinasa: TGF
 Receptor de citoquinas se asocian a tirosina cinasas citosólicas (jak): interferones, factores estimulantes de
colonias…
Existen dos tipos:
- Los que se autofosforilan cuando se dimerizan

- Los que suelen estar dimerizados y no tienen actividad kinasa propia (utilizan proteínas jak)  dimeriza
proteína STAT
NUCLEARES
Se caracterizan porque su actuación será sobre expresión génica. Relativamente poco abundantes pero el 16% de los
efectos de todos los fármacos están mediado por ellos.
- A nivel citoplasmático: monómeros generalmente que se dimerizan con la unión del ligando para entrar al
núcleo y generar su efecto
- A nivel nuclear: cuando se activan producen su efecto
Ej: receptor de retinoides, de estrógenos, de hormonas tiroideas, vitamina D, esteroides…
Hay una zona de reconocimiento de los agonistas y otra zona donde reconoce el gen del ADN sobre el cual actúa (dedos
de zinc).
 Clase I
 Clase híbrida
 Clase II
CANALES IÓNICOS
Los canales iónicos pueden ser la diana terapéutica de muchos fármacos pero actuando por otros mecanismos.
- Controlados por voltaje

- Controlados por ligando
- Liberadores de ca2+ (rianodina): interactúan con el canal impidiendo su cierre
- De Ca2+ regulados por las reservas
Los que actúan a través de canales pueden bloquear el canal, pero algunos serogrupos bloquean parcialmente el canal
desde dentro. Otros interactúan con el canal impidiendo que se cierre.
La misma proteína es receptor y canal. Actúan en milésimas de segundo.
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ENZIMAS
Los enzimas son capaces de ser inhibidos. En algunos casos, los fármacos actúan como falsos sustratos  falsos NT.
Hay fármacos que como consecuencia de la biotransformación (profármacos), precisan ser bioactivadas a través de
procesos enzimáticos.
Ej: inhibidores de acetilcolina, acetilsalicílico, enzima conversor de angiotensina, inhibidores de HMG-CoA reductasa
(estatinas), inhibición de PD (si es de tipo 3 tendremos efectos cardiacos)…
TRANSPORTADORES
Los transportadores pueden ser modificados.
- Iónicos: Na`+/K+ (asa de Henle), Na+/K+/2Cl-, H+/K+…

- Aminas: NA, 5-HT
- Glucosa
- Inespecíficos de ácidos (generalmente en riñón)
- MDR (resistencia de fármacos)
Los receptores son muchos más complejos:
- Se regulan por el uso

- Sufren mutaciones
- Expresión anómala en algunas enfermedades
Los cambios en el medio interno que da su uso excesivo producen tolerancia, que produce una pérdida o incremento
de la respuesta.
 Homogénea
 Heterogénea (tolerancia cruzada)
También podremos tener hipersensibilización (tolerancia inversa) cuando bloqueamos el sistema. El organismo intenta
actuar sobrepasando el efecto.
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TEMA 4: FARMACOLOGÍA GENERAL. FARMACOCINÉTICA
(S. Barrigón)
Lo que estudia la farmacocinética será el movimiento de los fármacos dentro de un organismo vivo. Un fármaco era una
sustancia química con actividad biológica selectiva sobre la materia viva, pero para administrarlos lo convertimos en
medicamentos  fármacos con aplicación terapéutica en forma farmacéutica (principio activo + otras sustancias).
Mientras que el fármaco es único, las preparaciones farmacéuticas con dicho principio activo, son múltiples (distintas
preparaciones comerciales). Se comportarán de manera distinta desde el punto de vista farmacocinético. Estamos
hablando del comportamiento en el tiempo al que obedecen los procesos de LADME (liberación, absorción,
distribución, biotransformación o metabolismo y excreción) de los medicamentos, sustancias tóxicas y algunos
compuestos endógenos.
Como objetivo, estudiaremos las variaciones en el tiempo de las cantidades y de las concentraciones del fármaco y sus
metabolitos en diferentes tejidos y en la excreción. Elaboraremos modelos matemáticos aplicables a la interpretación
de los datos obtenidos (de tal forma que podamos predecir su comportamiento).
Dividiremos así una parte meramente descriptiva (LADME) y otra parte analítica (elaboración de modelos).
FARMACOCINÉTICA
1. Liberación:
Cuando aplicamos un medicamento a un sujeto, lo primero que tiene que haber es la liberación del principio activo
(paso a solución). Si el principio activo de un medicamento no se disolviera en aquellos lugares donde debe absorberse,
sería expulsado del organismo sin pasar por el interior del cuerpo  carece de efecto farmacológico.
La velocidad a la cual se libera tiene trascendencia, porque en función de ella, vamos o no vamos a condicionar el
siguiente proceso que es la absorción y como consecuencia condicionaremos el resto de procesos también. NO
ESTUDIAREMOS LA LIBERACIÓN  Farmacia.
La regulación de la velocidad de los principios activos es importante ya que si la semivida es muy baja y quisiéramos
tener efectos continuados de dicho compuesto, deberíamos tomar el medicamento muchas veces al día. Por ello, se
diseñan medicamentos que liberen poco a poco el principio activo de tal forma, que la vida media no dependa de la
vida media real del principio activo, sino de la velocidad a la cual lo liberamos. Ej: nitroglicerina.
Si queremos prevenir fiebres reumáticas, tendríamos que administrar penicilina, que también tiene una vida media
breve. Necesitamos mantener semanas o meses este tratamiento por lo que se crea una forma galénica de penicilina a
modo de inyección muscular que se libera lentamente.
Cuando el fármaco se absorbe, pasa a sangre donde ocurren varios procesos simultáneos en función de las
características del fármaco:
- Tejidos periféricos: condiciona que exista una determinada concentración de fármaco en los tejidos sobre los
que actúa (tejidos donde están expresados los receptores  biofase) y por tanto un determinado efecto
- Excreción: dependiendo de la naturaleza del fármaco, podremos echarlo fuera del organismo por distintas
vías, de forma bioalterada o en forma de los productos del metabolismo  metabolismo
- Metabolismo: procesos de biotransformación que alteran químicamente la estructura del fármaco, y por tanto
impiden la perfecta conjunción con su receptor, dando lugar a que pierda su acción farmacológica
La concentración del fármaco en los tejidos será proporcional a la que tengamos en sangre y, por tanto la intensidad del
efecto también será una función compleja a las concentraciones que haya en plasma. Podremos predecir la intensidad
del efecto farmacológico y su duración  establecemos los parámetros de dosificación (dosis e intervalos de dosis).
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La manipulación galénica es importantísima. Un mismo fármaco, a la misma dosis, por la misma vía, dependiendo del
preparado farmacológico que utilicemos, nos darán concentraciones distintas dependiendo de la velocidad de
absorción modificada. Por tanto, el pico de máxima concentración de las curvas es progresivamente menor. Cuanto
menos sea la velocidad de absorción, tendremos niveles plasmáticos más elevados.
Manipulación galénica:
Hay tantas cinéticas como fármacos y sus múltiples presentaciones medicamentosas. La concentración también
dependerá de la vía por la cual la estemos administrando.
Membrana externa de una célula:
Las células se separan unas de otras debido a las membranas biológicas  capas de fosfolípidos donde existen sistemas
proteicos, receptores, proteínas de superficie…
Para que los procesos LADME se puedan desarrollar, hay un presupuesto básico  que los fármacos sean capaces de
difundir a través de membranas biológicas. Si no tiene la suficiente liposolubilidad como para entrar por membranas,
el fármaco no se transforma. Ej: aminoglucósidos  son tan polares que debemos administrarlos directamente al
organismo mediante inyección y después no se transforman porque no penetran al interior de las células.
Para que puedan pasar fármacos a través de ellas, necesitamos fármacos de naturaleza lipofílica (aunque sea mínima) y
que sean fármacos de peso molecular pequeño. La mayoría de los fármacos tienen pesos moleculares pequeños, salvo
los biológicos, que son proteínas y tienen otras características.
Mecanismos de paso a través de membranas biológicas:
- Difusión simple:
Mecanismo más usual a favor de gradiente sin gasto de energía. Muchos fármacos son electrolitos débiles, ya que la
forma ionizada NO difunde. El grado de ionización depende del pH y del pKa (constante de ionización).
Sigue la ley de Fick: -dC/dt = Kp (C1-C2).
El grado de ionización es uno de los factores que interviene en el proceso cinético de los fármacos. Para ca lcularlo,
usamos la ley de Fick: –dC/dt = coeficiente de permeabilidad.
La velocidad a la cual difunden los fármacos por tanto dependen de:
 Gradiente de concentración
 Coeficiente de permeabilidad (depende del fármaco y de las membranas biológicas)
La ecuación de Henderson Hasselbach dice que:
 Para ácidos, la cantidad ionizada es igual al pH = pKa + log([A-]/[AH])  pH cuando tengamos igualdad de
forma ionizada y forma no ionizada
 Para bases, la cantidad ionizada es pH = pKb + log([B]/[BH+])
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Ionización de ácido débil en solución ácida:
- pKa = 4,4
- pH estómago = 1,4 (suele ser de 1)
1,4 = 4,4 + log ([A-]/[AH])  3 = log ([A-]/[AH])  1000 = [A-]/[AH]  de

cada mil moléculas no ionizadas, solo 1 es ionizada
Un ácido débil tiende a estar no ionizado en el estómago (difusible).
- pH plasma = 7,4
7,4 = 4,4 + log ([A-]/[AH])  3 = log ([A-]/[AH]) 1000 = log ([A-]/[AH])  de cada mil moléculas ionizadas, solo una
no es ionizada
Un ácido débil tiende a estar ionizado en la sangre (no difusible).
Atrapamiento iónico:
Cuando un ácido débil difunde entre dos compartimentos con un gradiente de pH, tiende a concentrarse si pHx < pKa <
pHy, y tanto más, cuanto mayor es el gradiente de pH. Por tanto, los fármacos de naturaleza ácida se absorberán en el
intestino, ya que el estómago no es un órgano que absorba (tiene una capa de moco).
El intestino sí está diseñado para que haya absorción. Hay una superficie muy amplia, por lo que aunque esté ionizado,
la probabilidad de que una molécula no ionizada se absorba es muy alta. A pesar de esto, los ácidos tienen facilitada la
absorción a través de la mucosa gástrica por lo que una baja proporción sí que se absorbe allí. Ej: aspirina 10%.
Al contrario, una base NO podrá absorberse en el estómago, sino que se absorberán en el intestino.
- Difusión facilitada: incrementa la velocidad de paso por los transportadores. Cabe la posibilidad de inhibición
competitiva
- Transporte activo: sistemas que requieren energía. En contra de gradiente. Precisa de un transportador:
 Procesos de saturación
 Inhibición específica (entre fármacos)
 Inhibición inespecífica (falta de energía)
- Pinocitosis: requiere un peso molecular muy elevado por lo que es poco importante en la cinética de los
fármacos
2. Absorción:
Farmacocinéticamente es el paso del fármaco desde el exterior del organismo a la sangre de la circulación mayor. Si
una sustancia que administramos por vía oral llega al hígado, y este se lo come y no le deja pasar a la sangre de la
circulación mayor, este fármaco no se distribuirá y por tanto no producirá efecto farmacológico.
La velocidad de absorción depende de:
- Forma farmacéutica: modula la liberación

- Vía de administración: interacciones en la vía oral
 Vía intravenosa: directamente en sangre (biodisponibilidad 100%)

 Intramuscular
 Oral fármaco debe absorberse, por lo que las curvas conc. plasm./T, empiezan en 0
 Rectal
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La biodisponibilidad mide la fracción de dosis absorbida. Cuando está disminuida tras absorción oral, puede ser debida
al “efecto 1er paso hepático” (pasa por primera vez a través del hígado). Si es del 75% nos está diciendo que el 25% no
ha pasado al interior o incluso habiendo entrado, antes de llegar a la sangre ha sido degradado.
La vía por tanto condiciona la velocidad de absorción por las distintas barreras que tenga que pasar. No es lo mismo
pasar por las barreras del aparato digestivo o por las del aparato respiratorio, en el caso de que la vía sea inhalatoria.
TEMA 5: FARMACOCINÉTICA II. DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
3. Distribución:
Paso del fármaco desde el plasma a tejidos y viceversa. Una vez que hay equilibrio de concentración, el fármaco irá
desapareciendo del plasma y se cambiará el equilibrio para que vuelva a él.
Dependerá de:
- Afinidad hística:
 Fármaco: tamaño, liposolubilidad, grado de ionización… (características histoquímicas)

 Tejidos: distinta constitución química (SNC, grasa, hueso, glándulas salivales…)
- Flujo sanguíneo específico :
 Riñón: 420 ml/min/100g (equilibrio instantáneo porque con la sangre se aporta suficiente cantidad de
fármaco al haber tanta sangre)
 SNC: 53,6 ml/min/100g
 Grasa: 1,4 ml/min/100g (se necesita concentrar muchas veces la concentración del fármaco en plasma
como tiene muy poco riego, para llegar al equilibrio de concentración tendrá que pasar mucho tiempo)
Está condicionada por:
- Unión a proteínas plasmáticas: lo que está unido NO puede difundir por lo que el equilibrio de difusión se
realiza en cuanto a la fracción no unida
 Libre no ionizado: difusible y efectivo (responsable de efectos farmacológicos siempre que se den en
tejidos periféricos)
 Libre ionizado: no difusible (no tiene que ver con la aparición del efecto)
 Unido a proteínas plasmáticas: no difusible (dependiendo del grado, se establece un equilibrio mejor o
peor)
[F] + [Pr] <-> [FPr]
o Sitios de unión discretos (Ej: dos por molécula de albúmina)  utilizados también por sustancias
endógenas
o Unión reversible por enlace hidrofóbico (por atracción electrostática)  características de unión
inespecíficas (se pueden producir desplazamientos de la unión a proteínas plasmáticas)
o Desde 0 al 99% dependiendo del tipo de fármaco (la unión depende de su naturaleza)  los
antidiabéticos orales u otros fármacos se unen más de un 99%
o Sigue la ley de acción de masas
o % del fármaco unido será en función de la concentración
La unión impide la excreción por filtración glomerular. Puede condicionar la captación hepática activa pero no suele
alterar la excreción renal activa.
En hipoproteinemias aumenta la fracción libre, es decir, alteraciones patológicas pueden modificar la unión.
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o Lugares de unión comunes:
 Albúmina: ácidos
 Lipoproteínas: lipofílicos
 Globulinas: alfa-glucoproteína, bases
o Saturable y competitiva  interacciones entre fármacos

o También interaccionan con sustancias endógenas
- Barreras biológicas:
a) Barrera hemato-encefálica (SNC)
 Células endoteliales en uniones estrechas

 Membrana basal continua e impermeable
 Exclusivamente difusión por membranas (muy liposolubles)
 Fármacos polares por transporte activo. Ej: L-dopa (debe actuar en núcleos de la base del tronco del
encéfalo y por tanto atravesar la barrera)
 Meningitis, isquemia, neoplasias…(se pierde la impermeabilidad por lo que fármacos que antes no
afectaba sí puede afectar  no se mantiene constante a lo largo de toda la vida)
 No todo el encéfalo está protegido
 Se desarrolla a lo largo de la vida del individuo por lo que fármacos que en un adulto no produce efectos
centrales, si se administran en un niño sí pueden dar lugar a efectos
Cuando los ratones son sanos, la concentración de fármaco en líquido cefalorraquídeo es

despreciable. Si les producimos una meningitis experimental, las concentraciones
plasmáticas siguen siendo las mismas pero las de líquido cefalorraquídeo son casi iguales
que las del plasma  se ha perdido su capacidad de barrera.
b) Barrera placentaria:
 Todos los fármacos pueden pasar al feto por lo que hay que tener mucho cuidado con su administración
en embarazadas.
o Posibilidad de producir efectos teratógenos

o Malformaciones congénitas
o Alteraciones más bien funcionales
o Fármacos tóxicos
 El pH del feto es más ácido que el de la sangre de la madre, por lo que concentra de manera pasiva
fármacos de naturaleza básica
 No tiene desarrollados ni barrera hemato-encefálica ni los procesos de biotransformación
 La excreción renal se realiza por líquido amniótico que sirve como reservorio de fármacos por lo que
puede incrementarse y mantenerse más tiempo
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Un parámetro indirecto que mide la intensidad de la distribución será el volumen de distribución Vd (volumen ideal de
agua del organismo en el cual está disuelto el fármaco). Indica los lugares de distribución típicos:
Hablamos de un volumen aparente, no real, indirecto para orientarnos acerca del grado de difusión.
Gastando energía, creando gradientes, concentramos fármacos cuyo requisito sea solamente que su naturaleza sea
ácida  sistema universal de concentración. Todo esto tendrá aplicabilidad cuando hay lugares del organismo con
gradientes de pH (el plasma es 7,4 y la célula 7, la leche materna un poco más ácida que el plasma (tiende a concentrar
bases con pK en 7,4), la orina 4 (si lo alteramos, podemos regular el comportamiento de los fármacos)).
Los fármacos no tienen por qué estar diseñados para actuar en los tejidos en los cuales se concentran. Es una
excepción, generalmente no.
Por tanto, la difusión no solo se realiza sobre la unión PrF, sino también sobre el fármaco libre. Si se ha unido un 99% a
proteínas plasmáticas, la fracción responsable del efecto farmacológico es el 1%. Si con algún fármaco de esta
naturaleza damos otro fármaco que lo desplace en un 1% de las proteínas plasmáticas, estaremos doblando la cantidad
de fármaco libre e intensificando mucho su efecto.
Esto puede dar efectos indeseables por sobredosificación relativa (cuando nosotros dosificamos de forma correcta).
Redistribución:
Paso del fármaco desde un tejido en el que se concentra inicialmente a otro de gran afinidad pero limitado por bajo
flujo sanguíneo. Ej: disipación del efecto farmacológico del tiopental (sueño).
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TEMA 6: FARMACOCINÉTICA III. BIOTRANSFORMACIÓN
El principio activo de los medicamentos debe desaparecer de dentro del organismo mediante dos tipos de mecanismos:
- Biotransformación: modificación química del fármaco por enzimas orgánicas

- Excreción
Sufrirán ambos procesos o mayoritariamente uno de los dos, dependiendo de su composición química. Los de
naturaleza lipofílica tenderían a generar efectos de forma infinita. Para defenderse de ellos, los biotransformamos
(modificamos estructuralmente) con el objetivo de incrementar la polaridad para facilitar los procesos de excreción. Los
fármacos ya polares, no se biotransforman y se excretan por distintas vías.
Si cogemos un fármaco de los muchos que sufrirán este proceso, un antidepresivo tricíclico clásico  imipramina 
hidroxilamos, oxidándolo parcialmente. Incrementa polaridad y permite que se pueda seguir biotransformándose en
base del hidroxilo que hemos generado.
Hay fármacos que prácticamente no se biotransforman (aminoglucósidos tan polares que no atraviesan membranas,
no acceden a los lugares donde están los ez de biotransformación y se excretan de forma renal sin ser alterados). Cada
fármaco tendrá un porcentaje de biotransformación propio.
Existen enormes diferencias entre las biotransformaciones del mismo elemento, dependiendo de en qué animal se
introduzca. Esto hace que las investigaciones no se correspondan. Existe una rama de la farmacología q ue es la
farmacología clínica  estudio experimental de fármacos en la especie humana. Uno de sus cometidos es el estudio
inicial para ver eficacia y toxicidad de las sustancias en la especie humana.
Independientemente de las diferencias cualitativas interespecie, la biotransformación es la causa de la enorme

variabilidad farmacocinética de muchos fármacos. Podemos tener variaciones de concentración entre distintos
individuos hasta 10 veces. Hay sujetos que tendrán concentraciones casi imperceptibles y otros que sufrirán efectos de
sobremedicación con la misma dosis.
Cuando además ocurre con fármacos potencialmente tóxicos, obliga a que haya una serie de fármacos que requieren
un ajuste individualizado de dosificación mediante la medición de valores plasmáticos tras la administración. Otro de
los cometidos de los farmacólogos clínicos en los hospitales será por tanto este ajuste.
Habitualmente, el resultado de la biotransformación es la aparición de un metabolito, que suele tener mayor polaridad
(hidrofilia). Ej: acetilación. El problema es que puede dar lugar a problemas de precipitación (sulfamidas).
Consecuencia:
- Pérdida de eficacia: al modificar la estructura, impedimos el ajuste con sus receptores

- En algunos casos el metabolito sigue teniendo parte de eficacia (al ser más polares tendrán semivida de
eliminación menor)
- La contribución de los metabolitos parcialmente activos suelen tener una eficacia limitada
- Adquiere toxicidad: muchas veces, la sustancia original no lo es
Habitualmente se produce en el hígado, dentro del REL (en la fracción microsomal)  biotransformación microsomal.
A parte de este lugar, también existen enzimas en el citosol del hepatocito donde se metaboliza (ej:
alcoholdehidrogenasa). Otros lugares son enterocitos, pulmón, riñón… y algunos fármacos se biotransforman en el
propio plasma (esterasas plasmáticas capaces de facilitar la hidrólisis de fármacos de naturaleza éster).
Generalmente dan lugar a múltiples metabolitos. La mayor parte de los fármacos sufren mayoritariamente procesos de
biotransformación a través de:
- Biotransformación lineal: F  M1  M2  M3
- Biotransformación arborizada: F  M1 y M2…
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Hay metabolitos que son meramente trazas metabólicas. Normalmente hay una vía de biotransformación preferente
que da lugar al metabolito de mayor intensidad.
Ej: imipramina: genera de manera intermediaria N-óxido, que posteriormente puede dar lugar a la pérdida de la cadena
lateral. Después puede generarse hidroxilación y después gluco-conjugación. Llegamos hasta el 40% de la dosis
administrada. Hablamos de biotransformación arborizada. El mecanismo continúa para generar más metabolitos.
Características:
- Liposolubles: para acceder a los lugares donde se encuentran los enzimas

- Estereoselectiva: en algunos casos (el isómero activo es uno y el otro o es inactivo, o incluso ser responsable
de efectos indeseables). Hay medicamentos que contienen exclusivamente la forma isomérica activa para
evitar la administración de la otra forma y que no aparezcan efectos indeseables
- Flujo hepático: puede condicionar la velocidad de biotransformación
- Unión a proteínas plasmáticas: puede condicionar la velocidad
- Saturación de sistemas enzimáticos: seguirá la ley enzimática. La mayoría de los fármacos tendrán
concentraciones en los lugares de biotransformación muy bajas para evitar esto  pequeñas modificaciones
de concentración producirán grandes variaciones de velocidad de biotransformación
La difenilhidantoína, tendrá concentraciones altas en lugares de biotransformación, próximas a la saturación.

Incrementos de concentración no se traducen por un incremento lineal de velocidad sino que tiende a ser constante. Si
sobredosificamos, el problema es que la velocidad no se incrementará proporcionalmente, sino que se producirá una
cinética no lineal.
La variabilidad de concentraciones en una población, para una misma dosis será enorme en este caso.
- Genética (polimorfismos, especialmente la acetilación): individuos cuyo gen que codifica la acetilasa difiere de
otros individuos
- Edad: recién nacidos tienen estos procesos inmaduros. Ej: glucoronil-conjugasa (la glucoronil-transferasa es
indispensable para formación de bilirrubina  niveles elevados del recién nacido de bilirrubina, aumenta y se
acumula generando una enfermedad llamada kernícterus)
- Patologías: si tenemos una hepatopatía, los fármacos que se eliminan por este proceso no se llegan a eliminar
- Dieta y factores ambientales: necesitamos condiciones estándar rigurosas para comparar distintas poblaciones
- Fármacos (interacciones):
 Zumo de pomelo: contiene una sustancia que inhibe los sistemas enzimáticos  niveles plasmáticos de
medicamentos, aumentan produciendo toxicidad por sobredosificación
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 Aceleración de biotransformación:
o Hierba de San Juan: remedio de parafarmacia para tratamiento de la depresión

o Humo del tabaco
o Coles de Bruselas
o Humo de motores de combustión de gasoil, etc.
Hay sustancias e incluso fármacos por tanto, que inhiben la biotransformación, y otros que la inducen.
Toxicidad:
Ej: paracetamol  puede dar lugar a un metabolito altamente reactivo (imine quinona), capaz de reaccionar con
enlaces covalentes de cualquier estructura de su proximidad (sistemas enzimáticos hepáticos, proteínas de membrana,
núcleo celular…)  muerte del paciente por destrucción masiva del hígado. El organismo inactiva este reactivo
conjugándolo inmediatamente.
VÍAS
- Fase I: funcionalización, catabólica
Permite poner agarraderos de la molécula (grupos sobre los que se hacen modificaciones secundarias) para que luego
el metabolito pueda seguir siendo biotransformado por la fase II a una sustancia soluble. Se llama impropiamente fase
catabólica  realmente no hay catabolismo propiamente dicho. No modificaremos apenas el peso molecular del
metabolito resultante.
 Oxidación microsomal: oxidación alifática, hidroxilación aromática, desaminación, sulfoxidación…

 Oxidación no microsomal: desaminación oxidativa, purinas, alcoholes, aldehídos…
 Reducción: muy pocos (sobre nitrógeno)  excepción
 Hidrólisis: ésteres (plasma generalmente), amidas (con amidasas y peptidasas hepáticas), péptidos,
epóxidos
Generalmente hablamos de metabolitos de tipo hidroxilado.
Se realiza gracias a los citocromos localizados en la fracción microsomal. Su expresión es múltiple, existiendo 74 genes
que codifican distintas familias en la especie humana.
 Secuencia
 Regulación
 Especificidad
El más abundante expresado en la especie humana es el CYP3A4. Contienen moléculas de hemo. Se encuentran
generalmente en hígado aunque podemos encontrarlos en otros tejidos.
Necesitamos:
 O2
 NADPH
 NADPH cit P450 reductasa
Metemos un átomo de oxígeno que formará el radical hidroxilo y como

consecuencia transformaremos el O2 en H2O. Esto se realiza mediante la oxidación
del NADPH a NADP+.
Otros citocromos interesantes son: CYP2C19/18 o CYP1A1/2, importante desde el

punto de vista cualitativo.
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Los productos que se generan en los espacios intermedios son muy reactivos. Normalmente no producen daños porque
los que se escapan del lugar de biotransformación son rápidamente conjugados. Desde un punto de vista químico, son
más reactivos que los fármacos de los que parten.
Cuando inhibimos el citocromo por el cual mayoritariamente es biotransformado, suele haber una vía alternativa.
Ej: omeprazol  biotransformación por CYP3A4 o CYP2C19.
- Fase II: anabólica
En algunos casos, el metabolito será mucho más pesado que el fármaco original. Cons iste en conjugaciones  unimos
al fármaco o metabolito producido, otra molécula, generalmente el ácido glucorónico (COOH + grupos hidroxilos).
Obtenemos un incremento de solubilidad enorme, a veces hasta 700 veces más.
Como consecuencia de dicha unión, se facilita el transporte a través de los sistemas de transporte expresados en los
lugares de excreción. Ej: canalículo biliar  sistemas de transporte que llevan el metabolito biotransformado a la bilis,
pasa al intestino y puede seguir distintos caminos.
Lo hace sustrato para los sistemas de transporte de aniones del túbulo contorneado proximal. Podremos excretar
sustancias polares al interior de la luz renal para que aparezcan en orina. La enzima del proceso es la glucoronil-
transferasa hepática. Según va envejeciendo el individuo, ralentiza la velocidad de biotransformación.
Además se producirá acetilación. Arquetipo de proceso donde encontramos variaciones individuales en función del tipo
de enzimas que estén expresados. Hay acetiladores rápidos y acetiladores lentos.
 Conjugación con sulfato: productos esteroideos

 Metilación: sobre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre
 Conjugación con glutatión: en hígado
Cuantitativamente no es muy importante, pero cualitativamente es importantísima, porque será el sistema que tiene el
hepatocito para inactivar los radicales libres, epóxidos y todos los intermediarios altísimamente reactivos que se
originan en los procesos de oxidación de las moléculas. La velocidad a la cual se reduce el glutatión es lenta, por lo que
si empezamos a generar radicales libres, gastamos todo el glutatión y los radicales reaccionan con lo primero que
encuentran  toxicidad
Necesitaremos una dosis muy alta de paracetamol para que se produzca toxicidad. Ej: 8gr.
Hay sustancias que se eliminan antes de que llegue el principio activo a la circulación sistémica, por lo que no tienen
efecto. Hay individuos que para la misma dosis apenas tienen concentraciones plasmáticas porque:
- Los sistemas enzimáticos biotransforman muy rápidamente

- No absorben el fármaco
Hay personas que en cambio tendrán dosis exageradas.
Si cogemos fármacos que se biotransforman por acetilación, como la isoniazida, vemos que existe una distribución con
una media de concentración de 8 micromolar, mientras que hay otra concentración con una media más alta de 40
micromolar. Esto ocurre porque las acetilasas se codifican por dos genes diferentes  eficacia acetiladora muy rápida
en unos y muy lenta en otros (mayor concentración del fármaco).
Como la toxicidad de isoniazida está ligada al derivado acetilado, la incidencia y el espectro de toxicidad serán también
del fenotipo acetilador. En los lentos habrá menos derivado acetilado.
Hay razas en las cuales la mayoría son de fenotipo acetilador lento, por lo que existen también diferencias interraciales
en cuanto a eficacia farmacológica.
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Las interacciones entre fármacos pueden ser por:
- Inhibición competitiva: mismo sitio de inhibición

- Inhibición no competitiva
- Inhibición suicida: un sustrato da lugar a un metabolito tremendamente tóxico que degrada el enzima
Las interacciones entre fármacos componen la inducción enzimática:
- Inducción de sí mismo: autoinducción

- Inducción de mecanismos que degradan otros fármacos  induce biotransformación
Consiste en que se incrementa la síntesis o se evita la degradación del enzima de biotransformación.
Si estudiamos la semivida de un fármaco al inicio del tratamiento, ésta va disminuyendo con el paso de sucesivas
administraciones. Ej: Rifampicina  al principio tenemos semivida de 6-8h, pero al cabo de 3 días, se ha reducido casi a
la mitad. Pero no solo eso, sino que incrementa la biotransformación de otras sustancias.
Tipos de inducción enzimática:
- Fenobarbital
- Hidrocarburos policíclicos aromáticos (benzopireno): la velocidad a la cual se biotransforma a lo largo del
tiempo no se modifica. Si antes de realizar los estudios de velocidad, hacemos un pretratamiento con el mismo
fármaco, con una dosis baja, se incrementa la velocidad hasta 5 veces, pero si además damos una dosis mayor,
se incrementa hasta 10 veces
RECIRCULACIÓN ENTERO-HEPÁTICA
Cuando damos un fármaco que va a sufrir glucoro-conjugación, por vía oral, pasa al hígado, se biotransforma y genera
su metabolito, que tendrá facilidad para pasar a vía biliar, y lo que ocurre es que la flora bacteriana genera beta-
glucoronidasa que realizará el proceso contrario  el metabolito vuelve a transformarse en fármaco, por lo que se
reabsorbe. Entra en un círculo infinito de reabsorción/secreción.
Hasta el 20% de la dosis está recirculando como si fuese un reservorio de fármaco.
Si damos un antibiótico de amplio espectro por vía oral que no se absorbe, matamos la flora intestinal y por tanto los
fármacos dejan de sufrir la recirculación entero-hepática, por lo que favorecemos la eliminación de los fármacos.
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TEMA 7: FARMACOCINÉTICA IV. ELIMINACIÓN POR EXCRECIÓN
Echamos fuera al fármaco y a los metabolitos por las vías fundamentales de excreción:
- Vía urinaria:
 Filtración glomerular
 Secreción: activa o facilitada
 Reabsorción
- Vía biliar e intestinal: ciclo enterohepático (no aparece la cantidad de fármaco completa)
- Otras: pueden no tener mucha importancia cuantitativamente pero sí cualitativa
 Leche: ligeramente más ácida, por lo que se pueden concentrar sustancias con pk próximo a la neutralidad
se administra a lactantes, que se caracteriza por tener los procesos de biotransformación inmaduros, los
procesos de excreción activa inmaduros y la barrera hemato-encefálica inmadura, por lo que la madre
puede estar alimentando al bebé con fármacos sin saberlo. Ej: madre fumadora  nicotina en leche
 Saliva: concentraciones de fármacos en saliva equivalentes a concentración libre en plasma  sirve para
monitorización de algunas sustancias
 Sudor, mucosas, diálisis: cuanto más hidrofílica sea la sustancia, mayor probabilidad de encontrarlos
La Rifampicina se elimina generalmente a través de heces, pero es una excepción.
La vía respiratoria se utiliza para la entrada de fármacos de naturaleza gaseosa o líquidos volátiles y por tanto también
para su salida. Ej: anestésicos generales inhalatorios.
Si la mayoría de los fármacos se eliminan por vía renal, la insuficiencia renal impedirá que se eliminen a la velocidad que
deben. A veces será necesario hacer ajustes individualizados de dosificación de ciertos fármacos.
Filtración glomerular: aclaramiento de inulina
- Niño (1,5 m) = 10 ml/min

- Adulto = 130 ml/min
Secreción + filtración: aclaramiento de PAH
- Niño = 25 ml/min
- Adulto = 650 ml/min
En recién nacido, el sistema más afectado es la secreción tubular activa. Esto es importante porque los fármacos se
excretan por vía renal utilizando todos los mecanismos fisiológicos que el riñón tiene para desechar algunas sustancias.
Ej: fármacos libres se filtrarán por glomérulo  20% del plasma, por lo que 20% del fármaco libre.
El condicionante máximo de la filtración glomerular es la unión a proteínas. Cuantitativamente la TFG será 127 ml/min
en un adulto sano (8 L/h y 180 L/día), pero el volumen urinario en un día es 1,5 L aproximadamente dependiendo de la
ingesta de agua  99% de volumen filtrado se reabsorbe.
La concentración de fármaco en el filtrado glomerular por tanto será exactamente igual que la concentración de
fármaco libre en plasma, mientras que la concentración de fármaco en la orina dependerá de muchos factores. Si se
excreta solamente por filtración glomerular, en la orina debería estar concentrado 180 veces, pero esto no ocurre ya
que igual que otras sustancias, sufre reabsorción tubular pasiva (si son suficiente liposolubles).
La arteriola eferente del glomérulo pasa a través de los túbulos contorneados capilares, donde hay sistemas activos de
la sangre que meterán algunas sustancias a la luz tubular. El aclaramiento de los fármacos que vamos administr ar será
650 ml/min (más eficaz para secreción de fármacos). La secreción tubular activa elimina los fármacos más rápidamente.
25
Tendremos sistemas de transporte que requieren estructuras químicas poco definidas. Pueden ir contra gradiente de
concentración. La sangre que sale del glomérulo posee todo el fármaco unido a proteínas + 80% fármaco libre. Cuando
pasa a la sangre a través de los capilares peritubulares, la sangre que sale puede estar absolutamente sin nada de
fármaco, ya que los sistemas de transporte son muy eficaces (limpian el plasma de su proximidad).
Cuando está en el túbulo, concentraremos 99 veces el fármaco filtrado, pero además el excretado se puede concentrar
cientos de veces, pero, sin embargo, no aparece en orina en su totalidad, porque según se va concentrando debido al
agua que pasa a través de la nefrona, dependiendo de si es o no polar, gran parte del fármaco también pasa.
La cantidad final en orina será en función del grado de polaridad.
El fármaco en solución puede estar en forma:
- Ionizada no difusible
- No ionizada difusible: más frecuente
El pH del glomérulo es igual que el del plasma, pero según va pasando por los procesos, se va acidificando.
Dependiendo de la naturaleza del fármaco, tendremos mayor cantidad de forma ionizada o no ionizada. Dependiendo
de esto tendremos más facilidad de reabsorber pasivamente o no reabsorber. Podemos modificar de manera alta la
velocidad de excreción, modificando el pH de la orina.
Si es un ácido, como estamos en medio ácido, estaremos en forma no ionizada  fácilmente se incorpora a la sangre. Si
estamos en orina alcalina, se va a ionizar por lo que no se reabsorbe fácilmente. Ej: con los barbitúricos se daban lugar a
intoxicaciones voluntarias que se trataban modificando el pH de la orina para aumentar la velocidad de excreción.
Phenobarbital (ácido débil)  Si en vez de orinar

1,5 L/día, incrementamos 3-4 veces este valor
(diurético o superhidratación), disolvemos más
fármaco y aumentamos el aclaramiento.
El incremento sobre excreción sigue siendo pobre.
Si simplemente alcalinizamos la orina, tendremos

mayor eficacia sobre excreción, que incrementando
3 veces el volumen urinario (el pH pasa a 7.8-8.0).
Si además incrementamos la velocidad de formación

de orina, aumentamos el volumen urinario y por
tanto hasta 30 veces la velocidad a la que se
elimina.
Anfetamina (base débil)  en orina ácida produce niveles de concentración plasmática que son la mitad en individuos
normales y el doble en los que alcalinizamos la orina.
Los individuos con mayores concentraciones plasmáticas, lo excretan mucho menos rápidamente que los que tenían la
orina ácida. Esto ocurre porque hablamos de una base con pK crítico  forma predominantemente ionizada (excreción
más rápida). Al alcalinizar la orina, pasamos a forma no ionizada  reabsorción pasiva (concentraciones urinarias más
pequeñas, por lo que se excretan más lentamente).
Si alcalinizamos la orina a un grupo de gente, se ven respuestas mayores y más duraderas en el tiempo. Para esto
tomamos bicarbonato por vía oral  incrementa eficacia terapéutica de fármacos con naturaleza básica. Para
acidificarla tendremos diuréticos, fármacos o administrando cloruro amónico.
26
TEMA 8: TOXICIDAD DE LOS MEDICAMENTOS
No existe fármaco eficaz sin efectos adversos (indeseables), aunque solo lo sean potencialmente. No toda
administración de fármacos se acompañará de toxicidad. Hay fármacos que producen efectos adversos en el 100% de
los casos. No todos los fármacos tienen la misma capacidad de producir toxicidad, y esto se mide con los índices
terapéuticos  parámetros que describen si son potencialmente tóxicos o no.
En los ensayos clínicos con uso de placebos, los pacientes relatan efectos indeseables. El paciente no sabe lo que toma,
el médico tampoco, y por tanto se registra eficacia y toxicidad en los ensayos clínicos doble ciego. La cuantificación y
cualificación de los efectos indeseables, por tanto, es un problema importante.
En terapéutica humana no discutiremos si los medicamentos son tóxicos o no, por lo que cuando administramos un
medicamento tendremos que discutir si el beneficio terapéutico que conseguiremos, puede compensar la toxicidad
asociada al uso.
EFECTOS ADVERSOS
Son todos aquellos efectos que aparecen tras la administración de un medicamento y no son el efecto terapéutico que
se desea. Algunos ocurren siempre tras su administración, otros en un porcentaje más o menos elevado y otros solo en
un número reducido de individuos de una población.
Frecuencia:
- Medio hospitalario: 10-20% pacientes. 0,24-0,9% de las muertes son producidas por ellos
- Medio ambulatorio: hasta 40% (por errores en la administración del medicamento, atribuibles al médico o
especialmente al paciente)
Hasta el 70% de los EAM son evitables.
ÍNDICES DE TOXICIDAD
- Índice terapéutico:
Basado en la letalidad. Se coge una población experimental a la que se le administra dosis de manera progresiva y se
calcula la dosis eficaz 50. Si cogemos un fármaco que produzca diarrea, y unos ratones, vemos qué dosis produce
diarrea en el 50% de los casos. Vamos aumentando la dosis para saber qué dosis produce la muerte en la mitad de los
ratones  DL50/DE50 = 80-100 dosis normalmente.
En la especie humana usamos el DT50 (índice de toxicidad 50). Vemos qué dosis eficaz produce un determinado efecto
adverso y hacemos una relación de DT50/DE50. Ej: codeína  estreñimiento. Suelen ser del orden de 3, pero son más
reales. Como el índice terapéutico es muy bajo, a los pacientes que administramos dicho medicamento, debemos
controlarles la concentración plasmática que obtienen con una dosis estándar y, reajustar de forma individual los
parámetros de dosificación.
- Factor absoluto de seguridad

- Margen de seguridad estándar
CLASIFICACIÓN DE LOS EAMS
- Efectos colaterales: efectos sobre otras partes que no son los que estamos buscando
- Efectos secundarios: minoría
- Por sobredosificación: índices terapéuticos bajos
- Tóxico-específicos: dependiendo del mecanismo de acción involucrado. Ej: uso de tetraciclinas hidrosolubles
en un niño  depósito en epífisis de los huesos produciendo freno del crecimiento
- Idiosincrásicos: efectos no esperados ni relacionados con el mecanismo de acción. Son esporádicos en algunos
individuos
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Tipos:
 Tipo A: respuesta exagerada
 Predecibles: podemos poner precauciones o medidas para evitar que aparezcan

 Dosis dependiente
 Frecuencia elevada: normalmente efectos colaterales y secundarios
 Baja mortalidad
 Requiere reducir la dosis
 Tipo B: respuesta inesperada (fundamentalmente de tipo idiosincrásico)
 No predecible: depende del individuo

 No dosis dependiente
 Frecuencia baja
 Alta mortalidad
 Hay que suprimir el medicamento
Frecuencia:
La frecuencia de los diferentes EAMs de un mismo medicamento varía mucho entre ellos. Ej: ácido acetil-salicílico 
entre el 2 y el 20% de tratados crónicamente sin IBPs tienen úlceras gastrointestinales. Esto depende de la metodología
de análisis. En cambio, se describe asma en un 0,3%, hepatotoxicidad de 1/10.000 pacientes-año o síndrome de Reye
que aparece de 0,1 a 1/millón de niños en 4 años (alteración de metabolismo de algún aa en el organismo).
Existe evidencia científica suficiente para relacionar el síndrome de Reye con este medicamento a pesar de que la
frecuencia sea tan baja. Esto ha hecho que la aspirina infantil haya desaparecido de la terapéutica.
Nos interesa mucho desarrollar metodologías que nos permitan relacionar efectos adversos con algunos fármacos.
Además, la frecuencia también depende de la edad de los pacientes. Ej: ácido acetil-salicílico  alteraciones GI
- 25-49 años  CTRL

- 50-59 años  1,8 respecto CTRL
- >80 años  9,2 respecto CTRL
La frecuencia se puede potenciar con otras sustancias. Efecto de asociaciones sobre los RR de hemorragia GI por AAS:
- AAS  3,0
- Alcohol  2,8
- AAS + alcohol  8,1
- AAS + AINES  4,2
Los EAMs pueden ocurrir como consecuencia de asociación con otros fármacos o de situaciones patológicas. En el caso
de la biotransformación del paracetamol y la aparición de radicales de tipo quinónico, que se conjugan con glutatión
para inactivarse, como el paracetamol tiene un radical hidroxilo, más de la mitad se conjuga con glutatión y se elimina,
y solo un 8% de la dosis en condiciones normales forma el compuesto altamente reactivo y se conjuga con glutatión.
Si tuviéramos una hepatopatía y los niveles de glutatión se redujesen, el compuesto reactivo podría inducir toxicidad de
forma más frecuente.
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FÁRMACOS Y EMBARAZO
- Teratogénesis
- Alteraciones funcionales fetales
- Cancerogénesis en descendencia
En principio, los fármacos antes de ser metidos en terapéutica se estudian en varias especies animales, en distintas
dosis y durante todo el ciclo vital para ver si la aparición espontánea de tumores aumenta a largo plazo. A pesar de ello,
no tenemos la certeza absoluta de que no se vayan a producir estos problemas.
También se hacen estudios de teratogenia experimental animal. La aspirina administrada a dosis elevadas da lugar a
malformaciones del SNC en el recién nacido. Si actualmente se hubiera querido comercializar no habría sido aceptada.
En ocasiones, los efectos adversos que causan los fármacos no los ve el individuo. Ej: progestágeno que produjo
aparición de tumores en la descendencia pero no causó efectos en las madres.
La talidomida tuvo errores en el diseño experimental de especies animales. De la noche a la mañana se comercializó, y
a partir de su introducción se observó que los casos espontáneos de focomelia (alteración en el desarrollo de
extremidades superiores), que aumentaron de forma espectacular. Se vio que las madres que habían tomado este
medicamento habían sufrido efectos adversos en su descendencia.
Además, se están investigando para introducirlos de nuevo en terapéutica, pero para usarlos en otra cosa distinta a la
que se usaban.
SOBREDOSIFICACIÓN
“Todas las sustancias son tóxicas. La dosis es lo que diferencia un fármaco de un veneno” (Paracelso).
- Absoluta: nos hemos equivocado con la dosis  lo más frecuente son errores del paciente que no comprende
lo que se le ha dicho o intentos de suicidio
- Relativa:
 Interacciones (FK y/o FD): ej: inhibidor de biotransformación (farmacocinética) o fármacos que usen la
misma vía y por tanto se potencien los efectos (farmacodinámica)
 Variaciones fisiológicas: edad
 Alteraciones patológicas
IDIOSINCRASIA
Respuesta anormal no relacionada con la dosis, con efectos cualitativamente distintos a los esperables y que aparecen
en solo unos pocos individuos de una población
- Constitutivos: genéticos
- Adquiridos: alergias
Alergia medicamentosa:
 Sensibilización  atb que se utilizan para mejorar eficiencia de producción de carne que ingerimos de
manera inconsciente. El fármaco se une a proteínas formando haptenos (reacción alérgica al conjunto de
fármaco-proteína)
 Exposición previa
 Siempre con nueva exposición
 No dosis-dependiente, sí progresiva
 Síntomas inespecíficos para 4 tipos
 Cruzada entre familia química: sensibilidad a núcleo beta-lactámico  a todas las penicilinas o similares
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Si un paciente nos dice que tiene alergia a un medicamento, tendremos que tener cuidado con no darle un
medicamento que sea profármaco, que dé lugar al medicamento al cual se tiene alergia.
Tipos de alergia:
- I: reacción anafilactoide
- II: citolítica
- III de “Arthus”
- IV: diferida o de base
El uso crónico de fármacos puede producir:
- Tolerancia:
 Farmacodinámica: produce la mayor intensidad de tolerancia, por lo que vamos incrementando dosis de
manera muy importante
 Farmacocinética
- Dependencia:
 Física: cuando la supresión de los fármacos que la producen dan lugar a signos y síntomas. Ej: adicción a
heroína  cuadro de malestar
 Psíquica: cuando la supresión del fármaco no produce sintomatología física, pero se ha asociado el uso de
ese medicamento para obtener determinados efectos y no se es capaz de deshabituarte porque surge
sintomatología al no tomarlo
Cuando suprimimos bruscamente algunos medicamentos se pueden producir efectos de rebote. Ej: paciente con
angina de pecho al que le tratas con nitrato  al suprimirlo se potencia.
Los medicamentos nuevos no tienen la garantía absoluta de ser menos tóxicos que los ya introducidos en terapéutica.
Los efectos terapéuticos y tóxicos de un medicamento se investigan no solo antes de su comercialización sino también
mientras se están usando en terapéutica e, incluso, cuando han sido retirados del comercio.
No es más seguro por el hecho de ser nuevo, sino que aparentemente es más seguro porque desconocemos mucho
acerca de su toxicidad. Parte de ella solo se puede observar a través de la experimentación.
Existe el sistema nacional de fármaco-vigilancia. Todos somos sujetos de un ensayo global que consiste en que se está
continuamente apuntando la incidencia de determinadas enfermedades. Se sabe cuándo se introduce en terapéutica
un fármaco, de tal forma que, si existe un pico brusco de cualquier enfermedad o alteración inexplicable, se pueda
intentar correlacionar ambas cosas.
En España hay 17 autonomías y cada una tiene su centro de fármaco-vigilancia. El estado tiene el centro nacional que
recoge la información de centros periféricos. Consiste en recoger la información de los médicos y después hacer
estudios acerca de la relación de aparición de efectos adversos con relación a la administración de fármacos.
Se usan las tarjetas amarillas para proporcionar dicha información al centro de fármaco-vigilancia. Hay que informar
acerca de la historia clínica del paciente, los medicamentos que se han utilizado con él, las dosis y las reacciones
adversas inesperadas que se han producido. Ej: si el efecto adverso está en relación con el fármaco y lo sabemos, no
hay que reportar, solo si sospechamos que hay que añadir otro efecto.
30
SITUACIONES FISIOLÓGICAS Y PATOLÓGICAS QUE MODIFICAN LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS
La respuesta a una dosis dada de un fármaco en una población, se ajusta a una distribución normal, existiendo muy
pocos individuos que pueden responder:
- De forma anómala: teratogenia (seminario) o idiosincrasia

- Con respuesta alterada en su intensidad: sin apenas efecto o con efecto nulo, o con una respuesta exagerada
Las modificaciones en la intensidad de respuesta pueden ser por muchas causas, tanto farmacocinéticas como
farmacodinámicas.
 Situaciones fisiológicas: raza (genética), edad, embarazo, lactancia…

 Alteración patológica: insuficiencia renal o hepática (más importantes), alteraciones cardiacas, respiratorias,
endocrinas…
31
BLOQUE 2: SISTEMA NERVIOSO VEGETATIVO Y SOMÁTICO
TEMA 9: INTRODUCCIÓN AL SNA
Clasificamos el sistema nervioso en:
- SNC
- SNP: aferente o eferente
 Somático
 Autónomo: independiente del sistema nervioso central aunque está inducido y mediatizado por este
Autónomo Somático
Inervación Total ( - musculatura esquelética) Musculatura
esquelética
Sinapsis Fuera SNC (ganglios) Dentro SNC
Plexos periferia Sí No
Tipos de fibras Amielínicas (lenta) Mielínicas (rápida)
Sección nervio Actividad autónoma Parálisis y atrofia
Actividad Involuntaria Voluntaria
Neurotransmisores:
- SNC  acetilcolina (receptor nicotínico)
 Somático: sobre receptor nicotínico de ganglio

 Simpático: sobre vasos (mediado por NA), glándulas sudorales y médula renal (no hay ganglio intermedio
por lo que este receptor es nicotínico de ganglio pero en los otros dos casos no)
 Parasimpático: sobre glándulas (receptor nicotínico y receptor final muscarínico)
Organización anatómica del SNA:
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Cuando salen del SNC las fibras preganglionares, van a hacer sinapsis en los ganglios, pero no será igual en el simpático
y el parasimpático. La distancia de los ganglios es importante ya que los ganglios simpáticos están cercanos a la
columna vertebral mientras que los ganglios parasimpáticos se encuentran cercanos a las vísceras.
Las sinapsis de las neuronas que salen de un determinado nivel serán: simpático (no hay sinapsis directa en el ganglio
próximo sino que en ocasiones suben y luego bajan)  localización de efecto difusa. Al activar el parasimpático
tendremos una acción localizada.
Diferencias SNA Simpático Parasimpático

Eferencia SNC Dorso/lumbar Cráneo/sacro
Ganglios Cerca SNC (Ach) Lejos SNC (Ach)
Ratio pre/post 1:20 1:1
NT principal (n. postináptica) NA (Ach en glánd. sudorales) Ach
Tipos de R Alfa y beta Muscarínicos (- postganglionar) y
nicotínicos (ganglio)
Cese NT Recaptación Destrucción
FUNCIONES FISIOLÓGICAS
- Regulación de homeostasis basal

- Activación del S en situación de estrés
- Predominio del PS en reposo
El sistema nervioso entérico es un sistema en sí mismo, pero modulado por SNC. Regula la musculatura lisa glandular y
vascular, las secreciones exocrinas, actividad cardiaca…
Acciones:
- Contrarias: corazón, músculo liso GI…

- Sinérgicas: secreción de saliva
- Independientes: secreción sudoral…
- Complementarias: aparato genital masculino…
No es precisa la inervación autónoma de un tejido para que éste responda a un NT del SNA (PS en vasos, S en músculo
liso bronquial…).
Cada NT actuará por distintos receptores, que a nivel periférico se expresan con distintas subclases. Como más
importantes encontramos:
- Simpático: NA  R alfa1,2, beta1-3

- Parasimpático: Ach  R M1-5
PRINCIPALES ACCIONES
No todo el sistema vegetativo es de tipo colinérgico y adrenérgico, hay componentes del sistema cuyo NT ni es Ach ni
son catecolaminas. Ej:
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NT no peptídicos:
- ATP: vasos
- GABA y 5HT: tracto gastrointestinal (reflejos peristálticos)
- Dopamina: vasodilatación en SNS
- NO: erección en nervios pélvicos o vaciamiento gástrico en nervios gástricos
Neuropéptidos:
- Neuropéptido Y: despolarización de neuronas postsinápticas

- VIP: vasodilatación
- Etc.
La neurotransmisión se realiza con un NT fundamental, pero con mucha frecuencia hay varios que se liberan al mismo
tiempo que el principal  co-transmisión. Ej: PS  Ach, NO y VIP (los co-transmisores modulan respuesta rápida de NT
principal); S  ATP, NA y NPY.
La co-transmisión puede estar modulando la liberación del mediador principal.
NEUROMODULACIÓN
La intensidad del efecto del SNA se modula mediante:
1. La regulación de la liberación del NT (presináptica):
 Autóloga (mismo NT): el NT es capaz de regular la acción de sí mismo. Ej: NA interactúa con R
presinápticos dando lugar a una disminución del propio NT
 Heteróloga: mediadores o sustancias originados a nivel postsináptico. Ej: NA mediada a través de Ralfa2
presinápticos. Hay fármacos que los estimulan directamente para disminuir la actividad del SNS. La
serotonina, acetilcolina (sobre R muscarínicos 2)…
Terminales de un sistema interactúan con terminales de otro sistema, aumentando o disminuyendo la liberación del NT
dependiendo de qué sistema se esté considerando.
Podemos incrementar la cantidad de NT liberado en el sistema catecolaminérgicos a través de la activación de R

presinápticos (R beta 2). De la misma manera, la angiotensina II, a parte de sus efectos directos vasculares, también
tiene efectos indirectos a través de R presinápticos, incrementando la actividad del SNS.
2. Modificación de la reactividad del efector (postsináptica)
HIPERSENSIBILIDAD
El organismo siempre tiende a volver a la situación previa al tratamiento. Si bloqueamos el Rbeta1, al cabo de pocas
horas (8-12h), se incrementa el número de receptores. Pueden ser producidos por diversos mecanismos.
Hay que tener por tanto mucho cuidado con los fenómenos de rebote. Ej: beta-bloqueantes para problemas vasculares.
Si se suprimen de forma brusca tras ser administrado durante más de 2-3 semanas, los niveles normales de
catecolaminas producirán efectos muy importantes debido al aumento de receptores  aumento de frecuencia
cardiaca y aparición de arritmias. Ej2: si suprimimos los nitratos para tto. de angina de pecho, el paciente tendrá un
agravamiento de los dolores de la angina de pecho.
Los efectos del SNV pueden disminuir por tolerancia o desensibilización. Se pueden observar fenómenos de taquifilaxia
 pérdida aguda de la sensibilidad a un fármaco de forma rápida. Especialmente con fármacos cuyo mecanismo de
acción es liberar el NT de sus vesículas. Si das dosis elevadas, la respuesta a los fármacos va disminuyendo por
agotamiento del NT.
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MECANISMOS MOLECULARES DE LAS ACCIONES A TRAVÉS DE LOS RECEPTORES VEGETATIVOS
- Receptores beta (1-3): proteínas G estimulantes. Aumentan adenilato ciclasa  aumento de AMPc  activan
PK  dan lugar a eventos dependiendo del tejido
- Receptores dopaminérgicos de tipo 1: proteínas G estimulantes
- Receptores alfa2, M2, DA2: proteínas G inhibidoras
- Receptores alfa1, M1, M3, M5: proteínas Gq que aumentan fosfolipasa C para aumentar PIP3 y DG  liberan
Ca2+ interno y PKC
Requisitos de un NT:
- Síntesis
- Almacenamiento
- Liberación
- Eliminación
Posibilidades de interferencia con la neurotransmisión en SNV:
- Transmisión impulso nervioso: a través de anestésicos locales

- Síntesis de NT: si existen precursores del NT (acetilcolina a través de colina), podemos interactuar bien con
mecanismos de captación del precursor o bien con los ez. responsables de la síntesis
- Captación por vesículas
- Liberación de vesículas
- Acción en el R postsináptico: fármacos que interactúen con ellos
- Sobre la vía de señalización
- Receptor presináptico: antagonistas de R que estimulan la liberación o agonistas de los R que inhiben la
liberación
- Eliminación del NT
 S  recaptación (NA)
 PS  destrucción (Ach)
La velocidad de desaparición es muchísimo más rápida en el PS que en el S, porque los mecanismos a través de los
cuales se van a eliminar son distintos.
Tenemos fármacos todos estos puntos.
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TEMA 10: PARASIMPÁTICO
FARMACOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA
Hace muchos años se observó que el veneno producido por la Amanita muscaria producía efectos parecidos a la
estimulación vagal  efectos muscarínicos; o que otros componentes como la nicotina generaba efectos nicotínicos.
El sistema vascular no está inervado por el PS, pero responde a la Ach, con la paradoja de que en condiciones normales
no existe Ach en sangre. Cuando metemos Ach se ve una hipotensión dosis-dependiente. Si en cambio, al animal
previamente se le trataba con estratos de la Atropa belladona (atropina), no se modifica prácticamente el efecto
cardiovascular. Se daba una dosis con un efecto evidente (50 microgramos) y el animal no se enteraba.
Si al animal atropinizado le dabas la dosis que producía la muerte por efectos vasculares, se producía hipertensión, que
cursa con dos picos.
ACETILCOLINA
La colina es un aa muy simple, esterificado con el ácido acético. Es de nitrógeno cuaternario y por tanto la molécula es
polar. Para interactuar con el sistema colinérgico, podemos interactuar con el sistema transportador de colina, pero
esto es una herramienta farmacológica sin utilidad clínica. Una vez que la colina entra en la terminal PS, junto con el
acético del acetil CoA y la ez. acetilcolín transferasa, se sintetiza en el citoplasma la acetilcolina.
Será captada por un sistema de recaptación vesicular y se concentra muchísimo gracias a un sistema asociado al
transporte de protones. Para poder ser liberada, deberá producirse la despolarización de la mb. por la entrada de calcio
desde el exterior, y el acoplamiento de las membranas de las vesículas con la membrana de las neuronas (no es un
proceso físico sino que está regulado por una serie de proteínas que en conjunción dan lugar a que las membranas se
fusionen y se libere el NT).
Existen sustancias varias, normalmente venenos, como la toxina botulínica que destruye enzimáticamente las
proteínas encargadas del ensamblaje de ambas membranas. Se utiliza en clínica con fines estéticos.
A parte, tendremos:
- Agonistas muscarínicos
- Antagonistas muscarínicos
Los bloqueantes del receptor nicotínico de placa neuromuscular son utilizados en el sistema somático. En el vegetativ o
actuarían en los ganglios y por tanto, no hay selectividad, por lo que no se usan. Un estimulante nicotínico estimularía
simultáneamente al PS y al S. Ej: en el sistema vascular veremos una inhibición del SNS (tto. antiguo para la tensión
arterial que producía bloqueo en otros lugares  el sujeto se quedaba con impotencia).
La Ach se libera, y una vez que lo hace, desaparece instantáneamente  semivida de mseg. Esto es debido a que es
degradada por la acetilcolina-esterasa. Si podemos estimular el R, y quitamos el NT, inmediatamente la membrana
postsináptica puede repolarizarse y volver a condiciones iniciales para en poco tiempo volver a funcionar.
36
Hablamos de una transmisión muy rápida.
Si inhibiésemos el enzima, la acetilcolina duraría 3-4 mseg, lo que se traduce en que podrá interaccionar con más R
postsinápticos (están sobreexpresados), por lo que será una transmisión más intensa. Este es un grupo de fármacos
muy importantes.
Los antagonistas nicotínicos de placa neuromuscular bloquearán los R nicotínicos de placa y por tanto se producirá
una parálisis neuromuscular de la musculatura estriada.
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Involucrado en las capacidades cognitivas. Hay una enfermedad bastante prevalente que es el alzhéimer, que consiste
en la destrucción de neuronas colinérgicas y está en relación con pérdida de receptores muscarínicos. Los R que median
la neurotransmisión en SNC son mayoritariamente de tipo muscarínico, mientras que los presinápticos centrales suelen
ser de tipo nicotínico.
Existen otra serie de co-transmisores que hacen que la transmisión sea muy compleja.
La acetilcolina es capaz de actuar en la musculatura lisa vascular a través de la producción endotelial del NO que
estimula guanilatociclasa, aumentando GMPc y produciendo la relajación muscular. Además producirá miosis y facilita
la acomodación para la visión cercana.
FÁRMACOS QUE AFECTAN LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA
- Inhibidores de liberación: Botox (poca utilidad terapéutica)
La toxina botulínica produce parálisis neuromuscular como consecuencia de la alteración. Esto produce el fallecimiento
del paciente. No existe antídoto porque hemos destrozado la maquinaria, hace falta volver a construir todo de 0. Es una
de las toxinas más potentes (microgramos para ser letal).
Existen depósitos de toxina botulínica que se usan como arma química. Hay que meterla a través de inyección por lo
que tendremos una serie de indicaciones:
 Alteraciones tono muscular

 Tortícolis
 Estrabismo
 Acalasia esofágica
 Blefarospasmo (párpados)
 En cosmética para arrugas
En general lo usamos para cargarnos el tono de determinadas musculaturas y por tanto tiene poca utilidad.
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- Agonistas muscarínicos:
 Directos (naturales como estratos de plantas o sintéticos)  cuando hay una descarga vagal se producen mareos,
náuseas, vómitos… (poca utilidad terapéutica). Capaces de interaccionar directamente con el sistema PS a través
de R muscarínicos.
o Ésteres de colina: acetilcolina (la vida media es muy baja y además es polar  vía parenteral, por lo que
tendremos efectos muscarínicos cardiovasculares), metacolina, betanecol (no tiene efectos muy selectivos
por lo que ha desaparecido de terapéutica)
o Alcaloides naturales y sintéticos: muscarina, pilocarpina (fundamentalmente en el ojo)
Efectos:
- Cardiovascular:
 Activación M2: disminuye frecuencia y velocidad de conducción AV

 Activación M3: vasodilatación por liberación de NO endotelial
- Músculo liso no vascular:
 GI: dolor cólico, mayor peristaltismo, diarreas (M1 y M3)

 Bronquios: broncoconstricción (agrava procesos patológicos con disminución de ventilación)
 Vejiga: facilita la micción (contrae el detrusor y relaja el esfínter)
- Glándulas: aumenta secreciones (sudor, saliva, gástricas, lágrimas, bronquiales…)

- SNC: temblor, espasticidad y ataxia. Estimulación de funciones cognitivas
- Ojo: en condiciones normales, el endotelio que recubre el cuerpo ciliar, reabsorbe humor acuoso. El humor se
va a desplazar por el ojo, regulándose por el conducto de Schlem. Si el músculo tapa un poco este conducto y
no drena, empieza a aumentar la tensión  glaucoma de ángulo agudo (puede dar lugar a ceguera)
 Contracción de músculo ciliar: acomodación

 Contracción músculo liso esfínter del iris: miosis  facilita el drenaje de humor acuoso
Generalmente usaremos la pilocarpina de tipo tópica para tratar el glaucoma de ángulo agudo. Esto es debido a una
gran afinidad por los receptores que incrementan la sudoración sobre la fisiológica. Otra de las posibilidades de la
pilocarpina será para ver el nivel de actividad de la inervación simpática en determinados territorios.
Reacciones adversas:
- Náuseas, vómitos, espasmos intestinales, disnea, bloqueo de la conducción cardiaca, diaforesis…

- Intoxicación por Amanita muscaria: a los 30-60 min aparece  sialorrea, diaforesis, náuseas, vómitos,
diarrea, bradicardia, broncoespasmo, hipotensión, shock… Tto. con atropina
Usos clínicos:
- Pilocarpina (tópica):
 Glaucoma
 Xerostomía (sequedad de boca)
El resto apenas se usan (acetilcolina tópica para glaucoma y metacolina por inhalación
para diagnóstico hospitalario de hiperreactividad bronquial).
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 Indirectos: inhibidores de la colinesterasa (utilidad terapéutica pero para cosas concretas). Tendrán utilidad
también desde el punto de vista agrario, utilizándose como armas de guerra. Facilita que la acetilcolina liberada
tengo una vida media mayor y por tanto se incremente su efecto.
o Acetilcolinesterasa: sinapsis
En condiciones fisiológicas tiene un sitio aniónico que une sustancias cargadas positivamente (N cuaternario de Ach), un
hidroxilo de un grupo de serina, y un grupo imidazol que es altamente reactivo.
En cuanto se une eléctricamente la colina al sitio aniónico, inmediatamente la molécula se rompe y reacciona con el
hidroxilo (unión covalente)  acetilación permanente (necesidad de síntesis de nueva Ach), pero como se pierde la
carga negativa, una vez sintetizada, la colina se desune y por tanto la unión se deshace por hidrólisis rápidamente
Fármacos que reaccionan con ella:
- Acción corta (2-4 min): edrofonio (fines diagnósticos)

- Acción intermedia (0,5-6h):
 Derivados carbámicos: enlace covalente  carbamiloserina. Tenemos la neostigmina y la piridostigmina

(no atraviesan BHE), o rivastigmina y fisostigmina (atraviesan BHE  acciones centrales)
 Otros derivados: galantamina, donepezilo, tacrina  alzhéimer
Muchos insecticidas son anticolínesterásicos.
- Irreversibles: organofosforados (fosforilación)  tremendamente liposolubles (absorción por piel)
 Ecotiopato
 Insecticidas: paration, paraoxon
 Gases de guerra: Sarín
Estos sí son tóxicos para la especie humana.
Efectos:
- Derivados carbámicos: carbamilan el hidroxilo de la serina  sufre las modificaciones estructurales.

Tendremos muchas moléculas de acetilcolinesterasa carbamiladas y por tanto las activas no carbamiladas
serán pocas
- Derivados fosforados: fosforilan el enzima en el mismo sitio y por tanto hay que sintetizar más ez. para
revertir el efecto. Si la intoxicación es reciente, tenemos un arma farmacológica que son las oximas (se unen al
sitio aniónico, atacan al organofosforado y el producto libera a la Ach para reactivar el sistema)
Consecuencias:
- Sinapsis autónomas: aumento de secreciones

- Unión neuromuscular:
 Dosis bajas: aumento de contracción muscular

 Dosis altas: parálisis muscular despolarizante
- Sinapsis centrales: rivastigmina, donepezilo
 Dosis bajas: aumento de vigilia y aumento de función cognitiva

 Sobredosis: estimulación central (convulsiones), depresión y parálisis de centros bulbares
39
Se dan entre el 5-20% de los pacientes. Leves y pasajeras. Existe una toxicidad grave por exposición a organofosforados.
- Toxicidad muscarínica: vómitos, diarrea, hipersalivación, miosis, bradicardia y broncoconstricción

- Toxicidad nicotínica: confusión, hiperexcitación del SNC, insuficiencia respiratoria (por bloqueo neuromuscular
despolarizante)
Tratamiento: atropina (sintomático) y pralidoxima.
Toxicidad tanto aguda como crónica. Los trabajadores de los invernaderos, a dosis bajas, pero a largo tiempo pueden
tener problemas.
Usos clínicos:
- Miastenia gravis: neostigmina, piridostigmina (edrofonio  diagnóstico: si mejora la fuerza muscular,

quiere decir que la dosis es insuficiente). Es debido por auto-Ac contra el receptor nicotínico de placa
- Alzhéimer: donepezilo, rivastigmina y galantamina
- Intoxicación por antimuscarínicos: rivastigmina
- Parálisis motora post-anestesia: antibloqueo neuromuscular no despolarizante  neostigmina y
edrofonio
- Atonía intestinal o vesical postquirúrgica: neostigmina
- Glaucoma: ectiopato en colirio
o Butirilcolinesterasa: hígado, piel, cerebro, plasma (Ach, fármacos)  la butirilcolina se degrada mucho más
eficazmente que la Ach
- Antagonistas muscarínicos (los más útiles  ej: atropina)
Fármacos parasimpaticolíticos que ejercen su función directamente sobre el receptor M, actuando como antagonistas
competitivos. A dosis altas, algunos de ellos pueden bloquear los receptores nicotínicos.
 Alcaloides naturales: atropina y escopolamina

 Sintéticos o semisintéticos:
 Derivados de amonio 4º: peor absorción, efectos locales
 Butilescopolamina: efecto sobre SNP, espasmolítico

 Ipratropio y tiotropio: antiasmáticos
 Derivados de amonio 3º:
 Pirenzepina (M1): antiulceroso  muchos efectos adversos

 Oxibutinina, tolerodina… (M3): vejiga
 Biperideno, trihexifenidilo, prociclidina: antiparkinsonianos
 Otros: tropicamida (uso oftálmico), solifenacina, diciclomina, trimebutina…
Acciones:
- Glándulas secretoras (M3):
 Disminuye secreción salivar, bronquial, sudorípara y gástrica (Ach)

 Piel seca, hipertermia y boca seca
40
- Aparato cardiovascular (M2)
 Aumentan el automatismo del nodo SA y ventricular y conducción a través del nodo AV  acortan el
periodo de PR del ECG
 Taquicardia y efectos vasculares
 Aparición de rubor y calor en la piel a dosis altas
- Músculo liso (M3)
 Efecto antiespasmódico
 Disminución del tono, peristaltismo y secreciones en ap. GI, biliar y urinario
 Relajación del músculo liso bronquial, si inhalamos el compuesto
- Ojo (M3)
 Midriasis y parálisis de la acomodación (cicloplejía)

 Visión borrosa y fotofobia
 Disminuyen el drenaje del humor acuoso contraindicados en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado
- SNC (M1)
 Atropina: ligera excitación a dosis terapéuticas. A dosis más altas produce efectos contrarios. Dosis letales
produce depresión bulbar y coma
 Escopolamina: sedación, somnolencia y amnesia. Utilidad para profilaxis preanestésica. Afectan a los
núcleos vestibulares (efecto anticinetósico). Puede interferir con la memoria reciente (ancianos) y la
atención
- Sequedad de boca, disminución de secreción traqueobronquial y sudorípara

- Visión borrosa, íleo adinámico y retención urinaria
- Taquicardia a dosis altas, bradicardia a dosis bajas
- Cambios de humor, ataxia y alteraciones de la marcha
- Distracción y disminución de la concentración y la memoria
- Desorientación, alucinaciones y fabulación (asemeja a demencia senil)
Indicaciones:
- Cardiovascular: tto. de bradicardia o bloqueo del nodo AV. Choque cardiogénico (atropina i.v.)
- Gastrointestinal: espasmolítico (butilescopolamina), colecistitis y litiasis biliar (diciclomina). Tto. de cuadros
diarreicos
- Respiratorio: asma (ipratropio y tiotropio)
- Enfermedad de Parkinson y parkinsonismos
- Cinetosis
- Genitourinario: vejiga hiperactiva (tolterodina)
- Intoxicación por anticolinesterásicos: o cuando se administran para tratar miastenia gravis (atropina)
- Medicación pre-quirúrgica: inhibición de las secreciones y prevención de reflejos vagales
(atropina/escopolamina)
- Oftalmología: produce midriasis y cicloplejía. Para facilitar la exploración del fondo del ojo (tropicamida)
Contraindicaciones:
- Pacientes con hipertrofia prostática

- Demencia o discapacidad cognitiva
- Glaucoma
- Lactantes y niños  más sensibles a efectos de hipertermia
41
- Estimulantes ganglionares
- Bloqueantes ganglionares
- Bloqueantes neuromusculares
42
TEMA 11: SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO. TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
(Tejerina)
El sistema simpático es un sistema que se activa cuando necesitamos adrenalina. Cuando no hace falta que esté en
marcha, el PS es el único que funciona. Realmente se complementan desde una visión simplista. Los
simpaticomiméticos son semejantes a los parasimpaticomiméticos.
Si administramos un simpaticomimético, el cuerpo se encuentra cargado totalmente de adrenalina por una situación de
riesgo. Si administramos un simpaticolítico (beta-bloqueante), la frecuencia cardiaca disminuirá.
Si tenemos un tono simpático muy bajo, al administrar un simpaticomimético, aumenta la frecuencia, pero al añadir un
simpaticolítico casi no habrá efecto.
La acción de los fármacos por tanto dependerá mucho del tono simpático previo.
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
FÁRMACOS QUE MODULAN LA TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
Simpaticomiméticos indirectos:
a) Inespecíficos:
 Cocaína: alerta, vigilia, disminuye la sensación de hambre… Genera farmacodependencia (se utiliza poco
en terapéutica)
 Anfetaminas: inhibición de la recaptación de DA y NA, estimulan la liberación y activan receptores.
Producen farmacodependencia
 Metilfenidato (análogo de anfetamina): déficit de atención en niños hiperactivos (menor dependencia)
 Tiramina: presente en muchos alimentos (síndrome del queso o síndrome tiramínico)  cuando se unen
con fármacos para la degradación intestinal MAO o que tengan interacción con IMAO (inhibidores de la
MAO), producen crisis hipertensivas que causan accidentes cerebro-vasculares
 Efedrina: pseudoefedrina  descongestionante nasal (oral en asociación con otros fármacos) que produce
hipotensión resistente
Tienen una potente acción estimulante del SNC  NA, DA… 5HT, y unas acciones periféricas  taquicardias, aumento
de PA, broncodilatación, midriasis…
43
b) Específicos:
- Antidepresivos:
 IMAO: MAO A (moclobemida) y MAO B (selegilina)

 Inhibidores de la recaptación (NA, 5-HT)
- Tto. del Parkinson:
 IMAO: MAO B (selegilina)

 Inhibidores de la COMT (entacapona)
Simpaticolíticos indirectos:
Hablamos de antihipertensivos sin interés terapéutico actual  NUNCA USARLOS. La carbidopa se usa en combinación
con levodopa para prevenir los efectos periféricos del Parkinson.
Agonistas adrenérgicos:
- Catecolaminas endógenas: actúan a todos los niveles (fármacos sucios)  difíciles de manejar por lo que se
usan poco
a) Noradrenalina: usa alfa
 Efecto ionotrópico (aumenta fuerza contráctil), cronotrópico (aumenta frecuencia) y dromotrópico (aumenta la
contracción)  aumenta vol/min (es posible que dependan de la dosis) y consumo O2
 Midriasis (alfa)  para ver fondo de ojo
 Estimula glucogenolísis (alfa) y lipolisis (beta3)
 Inhibe liberación de insulina (alfa2)  hiperglucemia importante
 Acciones indirectas sobre SNC
b) Adrenalina:
contracción)  aumenta vol/min y consumo O2
 Disminuye en Rbeta2 (broncodilatación) y aumenta en Ralfa1 (broncoconstricción) las resistencias vasculares
 Vasoconstricción venosa (alfa)
 Broncodilatación, relajación útero grávido (beta2) y gastrointestinal (beta2), relaja detrusor de la vejiga y contrae
esfínter
 Midriasis (alfa)  para ver fondo de ojo
 Estimula glucogenolísis (beta2/alfa) y lipolisis (beta3)
 Inhibe liberación de insulina (alfa2)  hiperglucemia importante
 Temblor muscular (beta2)
 Inhibe liberación histamina (beta2)
c) Dopamina: dosis crecientes de DA activan receptores D1/D2, beta1 y alfa
 D1 (Gs, aumenta AMPc)  diuresis y natriuresis

 D2 (inhibe liberación de NA)
 D1 y D2: vasodilatación
 Beta2 ionotrópico positivo
 Aumenta PA sistólica y p. pulso
 Alfa: vasoconstricción
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d) Isoprenalina: usa beta1 y beta2
contracción)  aumenta vol/min y consumo O2
 Disminuye en Rbeta2 (broncodilatación) las resistencias vasculares
 Broncodilatación, relajación útero grávido (beta2) y gastrointestinal (beta2)
 Estimula glucogenolísis y lipolisis (beta3)
 Temblor muscular (beta2)
 Inhibe liberación histamina (beta2)
e) Dobutamina: acciones beta1 y alfa (en última instancia)
 (-) dobutamina agonista beta, agonista alfa

 (+) dobutamina agonista más potente beta, antagonista alfa
 Ionotrópico > cronotrópico
Farmacocinética:
- No se absorben por vía oral

- No atraviesan BHE
- Semivida corta (COMT y MAO en hígado)  efectos muy cortos
En el momento en el que el nodo auricular empieza a funcionar no hay necesidad de que funcione más. Si la NA o A
durase horas, el paciente tendría serios problemas.
Usos terapéuticos:
- Ad: parada cardiaca, shock cardiogénico, shock anafiláctico, asma…

- NA: control de TA en anestesia, shock
- DA y dobutamina: insuficiencia cardiaca aguda
- ISP: parada cardiaca (con adrenalina)
- Agonistas alfa-adrenérgicos:
a) Alfa1: fenilefrina, fenilpropanolamina, nafazolina, oximetazolina (se utilizan poco, aunque pueden
utilizarse como anticatarrales). Por vía nasal se usan como anticongestivos o pueden ser usados como
midriáticos y descongestión ocular en soluciones oftalmológicas. Se pueden llegar a usar en situaciones de
hipotensión pero NO se usa
 Vasoconstricción intensa
 Aumento de PA (bradicardia refleja)
b) Alfa2: clonidina  vasoconstrictor  descongestivo nasal. Por vía oral produce hipotensión (menor
liberación de NA). Causa sedación y xerostomía (sequedad de la boca que a veces cursa con la lengua
cuarteada). NO UTILIZAR NUNCA PARA TTO DE TA (efectos 2os)
45
- Agonistas beta-adrenérgicos:
Beta1 Beta2 COMT Duración (hs) Vía

administración
Adrenalina ++ ++ + 1-2h Inh. IM, SC
Isoprenalina +++ +++ + 2-3h Inh. IV
Salbutamol + +++ - 4-6h Inh. IV, oral
Terbutalina + +++ - 4-6h Inh. IV, oral
Salmeterol + +++ - 12h Inh.
Formoterol + +++ - 12h Inh.
Ritodrina + +++ - Oral, IV
Se utilizan para vasodilatación pulmonar.
- Relajación musculatura lisa

- Hipotensión
- A dosis altas  taquicardia (refleja y beta1), arritmias, nerviosismo, temblor…
Usos terapéuticos:
- Asma, EPOC
- Amenaza de parto prematuro (ritodrina)
- Anabolizantes (dopaje, clenbuterol…)
El clenbuterol está prohibido pero se utilizaba como anabolizante en animales de granja. Al final lo que come un animal
de granja pasa a los humanos.
Antagonistas alfa-adrenérgicos:
 Alfa1-adrenérgicos:
a) No selectivos: alcaloides del cornezuelo del centeno (hongo negro de las espigas del centeno)
 Ergotamina
 Ergotoxina
 Derivados:
 Bromocriptina (agonista DA)

 LSD (5HT)  se vuelve a utilizar tras conseguir el control del SIDA
 Metisergida (antagonista 5HT  profilaxis migraña)
 Metilergometrina (oxitócico  eliminación del feto)
 Ergometrina (evitar hemorragias postparto)  sí se utiliza
 Ergotamina y dihidroergotamina:
 Agonistas parciales alfa y 5HT

 Vasoconstricción (muchas posibilidades de aborto)
 Migraña /tto ataque agudo
b) Selectivos:
 Doxazosina, terazosina: vida más prolongada y de efecto más lento. Vasodilatación arterial y venosa,
reducen las RVP y la PA, la precarga y el gasto cardiaco y puede provocar hipotensión en la 1ª dosis 
NO SE UTILIZAN
46
 Tamsulosina: selectividad por el tracto genitourinario inferior (alfa1A). Relajación del cuello vesical y
cápsula prostática. Favorece la micción. Reduce la liberación de factores de crecimiento. Reduce la
hipertrofia benigna de próstata. Apenas modifica la PA  UTILIZARLA
 Alfa2-adrenérgicos: aumentan la liberación de NA
a) Mirtazapina (antidepresivo)
b) Yohimbina (disfunción eréctil)
Usos clínicos:
- Hipertrofia prostática benigna  tamsulosina

- Feocromocitoma
- Hipotensión ortostática
- Taquicardia
- Náuseas y vómitos
- Congestión nasal
- Alteraciones de la eyaculación
Antagonistas beta-adrenérgicos: ¡tema aparte!
47
TEMA 12: ANTAGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS
Conocidos como beta-bloqueantes. Es un grupo de fármacos que se conoce también como grupo 2 antiarrítmico.
- Receptores beta1: a nivel miocárdico, tejido adiposo, aparato yuxtaglomerular (aumentan liberación de
renina) y en el ojo (aumento de producción de humor acuoso)
- Receptores beta2: a nivel presináptico (poco), fibra muscular lisa vascular y extravascular (bronquial
produciendo relajación), en el páncreas (aumentando nivel de insulina) y en hígado (inhiben la glucógeno
sintasa)
- Receptores beta3: en tejido adiposo (más que beta1) produciendo lipolisis
Bloquean el efecto de catecolaminas sobre los receptores beta-adrenérgicos.
1. Antagonistas no selectivos
2. Antagonistas selectivos (beta1/beta2) (no existen, solo tienen más afinidad por uno de los dos receptores,
aunque esta afinidad se pierde con la dosis). Solo querremos utilizar antagonistas beta1
3. Antagonistas beta y alfa: actúan sobre los dos receptores
NO SELECTIVOS
Son los más antiguos porque se producía que un paciente necesitaba disminuir la frecuencia cardiaca, conducción o lo
que fuera, y se le administraba un bloqueante para producir broncoconstricción importante (si tenía asma se moría de
problema respiratorio aunque se arreglase el problema inicial).
- Alprenolol*
- Bucindolol (3ª generación)
- Oxpronolol*
- Penbutolol*
- Sotalol
- Propranolol (muy utilizado)
- Timolol (muy utilizado)
* actividad simpaticomimética intrínseca. En dependencia del tono pueden actuar como fármacos bloqueantes o
como agonistas (complicados de manejar).
Que un fármaco sea de los más utilizados no implica que en un hospital concreto se utilicen más otros.
SELECTIVOS
Más afinidad para bloquear uno de los dos receptores.
- Acetbutolol*
- Atenolol (2ª)
- Betaxolol
- Bisoprolol (2ª)  más selectividad tiene por Rbeta1 (más seguridad para persona con proceso respiratorio)
- Celiprolol
- Esmolol
- Metoprolol (2ª)
- Nevibolol
BLOQUEANTES ALFA Y BETA ADRENÉRGICOS
- Carvedilol (3ª)
- Labetalol (3ª)
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PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
Bloqueo beta1 Bloqueo beta2 Bloqueo alfa1 ISA Otros efectos

Carvedilol +++ ++ ++ + +++
Metoprolol +++ - - - -
Bisoprolol +++ - - - -
Bucindolol +++ +++ - ¿ -
Propanolol ++ + - - -
FARMACOCINÉTICA
Está determinada por la liposolubilidad del fármaco.
- Liposolubles: propranolol, aprenolol, metoprolol, labetolol y carvedilol

- Hidrosolubles: atenolol, bisoprolol, sotalol
Absorción/distribución:
Liposolubles Hidrosolubles
Efecto de primer paso Marcado (se degrada más) Pobre
Biodisponibilidad 10-50% 50-100%
Unión a proteínas plasmáticas >85% <20%
Paso a SNC/placenta Importante Pobre
Si se une mucho a proteínas plasmáticas va a haber mucha más competitividad y por tanto mayor interacción. Además
habrá menos fármaco libre. Ej: algunos anticoagulantes clásicos 99% de unión a PP  llegan más rápido y por tanto el
beta-bloqueante no tiene sitio (más fármaco libre, más efectos tanto beneficiosos como tóxicos).
Biotransformación/eliminación:
Liposolubles Hidrosolubles
Biotransformación hepática Si Pobre
Semivida (horas) 3-6 >6
Interacciones Múltiples Escasas
Cumplimiento terapéutico Subóptimo Óptimo
Algunos (alprenolol, carvedilol, metoprolol, propranolol) tienen metabolitos activos. Existen preparados retard que
aumentan la duración de acción que ayuda al cumplimiento terapéutico. Ej: hipertensión arterial mucho más dañina
por la noche que por la mañana, por lo que tomamos los medicamentos en la cena y con el efecto retard dura el tiempo
necesario para aguantar.
ACCIONES CARDIACAS
Son las más útiles de las acciones de los beta-bloqueantes. Están mediados por el bloqueo de receptores beta1.
Deprimen el nodo sinusal produciendo bradicardia y teniendo distintos efectos:
- Suprimen marcapasos ectópicos, el automatismo anormal y los postpotenciales

- Nodo AV: prolongan el PRE y deprimen la VC (puede llegar a producir bloqueos)
- Aurículas y ventrículos: no alteran el PRE o la VC
- Su acción es tanto más marcada cuanto mayor sea el tono SNS previo
El nodo más veloz es el que funciona.
*PRE: periodo refractario efectivo.

*VC: velocidad de conducción ventricular
49
Si damos un beta-bloqueante, disminuye la velocidad aurículo-ventricular y el ventrículo funcionará bien.
Ej: si damos a una parte de la clase un beta-bloqueante y a la otra parte no, los que no han tomado el fármaco pasan a
estar taquicárdicos en 10 min cuando les damos un examen. Los que sí han tomado el fármaco, llegan con frecuencia
normal y a los 30 min mantienen su frecuencia cardiaca. Desaparecen por tanto todos los problemas de taquicardia,
sudoración… porque deprimen el nodo sinusal.
Bloqueo del beta2  predominio del tono alfa-vasoconstrictor:
- Menor flujo cutáneo, muscular y hepato-esplácnico
 Extremidades frías, parestesias, claudicación intermitente

 En pacientes con cirrosis: disminuye gasto cardiaco, flujo esplácnico y presión portal  previenen las
hemorragias de las varices esofágicas
- Algunos presentan propiedades vasodilatadoras:
 Bloqueo de receptores alfa: carvedilol, labetalol

 Agonistas parciales beta2: celiprolol
 Liberación de NO: nevibolol
ACCIÓN ANTIHIPERTENSIVA
Fue un hallazgo casual y realmente no se conoce su mecanismo. Con los beta-bloqueantes clásicos tarda varios días en
aparecer la hipertensión. Hipótesis:
- Menor gasto cardiaco (PA = GC x RVP (resistencias vasculares periféricas))

- Menor liberación de renina (beta1)  menos angiotensina (vasoconstrictor por excelencia)
- Actividad simpaticolítica central (septum, hipocampo)
- Liberación de NA controlada por los Rbeta2 presinápticos
- Aumento de la síntesis de PGI2 y NO
- Bloqueo de receptores alfa, agonismo parcial beta2
ACCIONES EXTRACARDIACAS
- Útero: mayor contracción (beta2 (predominio alfa1))

- Ocular: menor producción de humor acuoso  disminución de la presión intraocular (predominio alfa1)
- Bronquios: broncoconstricción (beta1) y broncodilatación (beta2)
- Antiansiedad: fenómenos somáticos (sudor, taquicardia, nerviosismo, temblor…)
- Metabolismo:
 Inhibe lipolisis (beta3)

 Inhiben la hiperglucemia inducida por catecolaminas
 Inhiben la glucogenolísis (beta2)
 Inhiben la secreción de glucagón
 Retrasan la recuperación de glucemia por insulina  diabéticos
- Inhiben la activación del SRAA (menor liberación de renina)
Un paciente cuando empieza a tener sudores fríos, taquicardia… suele estar en hipoglucemia, no en hiperglucemia.
*SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.
50
REACCIONES ADVERSAS
- Respiratorias: broncoconstricción (cuidado en asmáticos)

- Cardiacos: bradicardia (menos de 35 es incompatible con la vida), bloqueo AV, insuficiencia cardiaca, choque
cardiogénico
- Vasculares: calambres, parestesias, frío o cansancio en extremidades
- Metabólicas: hipoglucemia, aumento de triglicéridos y VLDL y disminución de HDL
- Centrales: insomnio, pesadillas, cefaleas, mareos, cansancio, depresión (liposolubles)
- Disminuyen la potencia, libido y volumen de eyaculación  impotencia
- Síndrome de retirada: reducir dosis progresivamente para evitar rebote  hipertensión, taquicardia,
ansiedad, temblor, infarto de miocardio, angina
CONTRAINDICACIONES
- Absolutas:
 Asma, bradicardia (<45 lpm), enfermedad del seno

 Bloqueo AV (PR > 0.25 s)  personas mayores
 Hipotensión (PAS < 95 mmHg)
 Choque cardiogénico  problemas importantes con taquicardia o bradicardia
 Estenosis aórtica
En función de dosis y tiempo se pierde la selectividad sobre un R1 o R2.
- Relativas:
 EPOC
 Diabéticos tratados con insulina (enmascaran la taquicardia por hipoglucemia)
 Vasculopatías periféricas (carvedilol puede utilizarse)
 Insuficiencia cardiaca NO estabilizada
INTERACCIONES
 Farmacocinéticas: más importantes con los liposolubles
- Los inductores enzimáticos (fenobarbital (no se utiliza, salvo con fines suicidas), tabaco, Rifampicina) y
disminución de su biodisponibilidad
- Los inhibidores enzimáticos (cimetidina, Ketoconazol) y aumento de biodisponibilidad  se utilizan poco
 Farmacodinámicas:
- + fármacos antihipertensivos  riesgo de hipotensión

- + verapamilo y diltiazem  mayor riesgo de bradicardia, bloqueo AV e insuficiencia cardiaca (bloquean el
nodo auricular dependiente de calcio)
- Aumentan la vasoconstricción producida por simpaticomiméticos
- Insulina y antidiabéticos orales  riesgo de hipoglucemia y además por riesgo de enmascaramiento
- AINEs  pueden reducir su efecto antihipertensivo (tienen sodio que hacen que se retenga el agua)
Las interacciones son fundamentales, especialmente en personas mayores tratadas con muchos fármacos.
51
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
 Cardiovasculares:
- Hipertensión arterial
- Tratamiento de cardiopatía isquémica, sobre todo en angina de esfuerzo. Si una persona tiene angina de
reposo, hablamos de contraindicación
- Taquiarritmias: arritmias cardiacas (grupo II de antiarrítmicos). En las sinusales (fisiológicas), asociadas a
aumento del tono SNS (mayor efectividad de bloqueantes) se producen en ejercicio, ansiedad, estrés… (son
compensatorias de una endorfina, una catecolamina…)
- Insuficiencia cardiaca: reducen la morbimortalidad (iniciar con dosis muy bajas e ir subiendo al mismo tiempo
que controlamos al paciente)
 No cardiovasculares:
- Tratamiento del glaucoma (timolol en colirio)  disminuye presión intraocular

- Hipertiroidismo (crisis)
- Ansiedad
- Profilaxis de la migraña
- Temblor
- Feocromocitoma (tumor renal con gran hipertensión arterial): tras administración de bloqueantes alfa-
adrenérgicos
Se realizaron ensayos clínicos donde se estudió la mortalidad y supervivencia de medicamentos como Carvedilol,
respecto al placebo. En el caso del MERIT-HF, la mortalidad es mayor con el placebo que con el metoprolol. Son
fármacos que han demostrado que reducen la mortalidad:
- US carvedilol
- Copernicus
- CIBIS-II
- MERTI-HF
Pero además, disminuyen la morbilidad.
52
TEMA 13: BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES
Agentes relajantes musculares de acción periférica. Utilizaremos fármacos que tendrán su lugar de acción en la placa
neuromuscular  terminación neuroefectora del SN somático, y que históricamente tiene mucho interés.
El fármaco prototipo es la D-tubocurarina (alcaloide natural de la planta Chondodrendon tomentosum que se utilizaba
de manera rutinaria por los indios americanos, para envenenar las flechas en la caza de animales. Los animales
envenenados con el curare eran ingeridos liberalmente, sin toxicidad del humano. El principio activo fue utilizado por
primera vez por un fisiólogo francés, a mediados del siglo XIX, introduciendo el método experimental para la
investigación biológica.
El estudio farmacológico de la terminal neuroefectora del nervio de la placa motora, dio lugar al primer estudio de
relación estructura-actividad gracias a los estudios de Paton. Vieron cómo modificaciones estructurales de sustancias,
daban lugar a efectos diferenciados. En vez de sintetizar sustancias naturales o buscar sustancias naturales
directamente, se modificó estructuralmente la química de las sustancias.
Coge 2 N cuaternarios y empieza a sintetizar sustancias en las cuales va incrementándose el nº de metilenos, por lo que
va obteniendo una serie de fármacos y estudiando sus efectos farmacológicos. Ej: hexametonio bloquea R nicotínico de
ganglio, pero sin efecto sobre R-N1. Si separa los N, sí bloquea el R-N1. Para su sorpresa, había antagonismo entre la
tubocurarina y el decametonio (10 carbonos entre los 2N)  bloqueante muscular de tipo despolarizante.
Producimos relajación muscular, y con mayores dosis, parálisis muscular. Actualmente lo utilizamos para la anestesia.
Requisitos de una buena anestesia general:
- Analgesia
- Hipnosis (amnesia)
- Inhibición de reflejos
- Bloqueo motor
El bloqueo motor no es necesario para todo tipo de intervenciones quirúrgicas, pero en algunas de ellas es muy
recomendable. Ej: operaciones de trauma  facilita una apertura de campo mucho mayor en condiciones normales o
las operaciones ortopédicas.
La placa motora está constituida por la terminal nerviosa de tipo colinérgico, con sus vesículas de acetilcolina, los
potenciales en miniatura… Una motoneurona inerva una sola miofibrilla. Cuando viene el estímulo a través de la
motoneurona, la hendidura sináptica recibe la acetilcolina y va a producir mediante su interacción con R nicotínicos de
músculo (N1), la despolarización de la membrana.
Cuando llegamos al potencial umbral, se despolariza el resto de membrana y por tanto la entrada de calcio a través de
los canales de calcio voltaje dependientes. El calcio activa el canal de rianodina y como consecuencia de ello, se libera
el calcio que interaccionará con el retículo sarcoplásmico.
La contracción acaba cuando desaparece el calcio del citoplasma, por la bomba de calcio del retículo sarcoplásmico
entre otros.
La interneurona interacciona con receptores nicotínicos de músculo (N1):
- Ionotrópicos
- 5 subunidades: 2 subunidades alfa
- 2 moléculas de acetilcolina abren el mecanismo de compuerta
- Permiten entrada de Na+ al interior celular
- Sobreexpresados para facilitar la contracción como consecuencia de un potencial de acción
En la membrana basal existe la acetilcolinesterasa (la semivida de la Ach en la membrana sináptica es de mseg).
53
B.N-M COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA
- B. N-M competitivos: antagonista competitivo del receptor nicotínico de placa neuromuscular  impedimos
que Ach produzca la contracción
 Atracurio
 Cis-atracurio: más utilizado porque no libera histamina
 Rocuronio (esteroide)
La D-tubocurarina solo tiene interés histórico. En función de cómo esté orientada parte de la molécula, puede o no
interaccionar con el R-N1. La química de síntesis ha conseguido fármacos mucho mejores por lo que ya no se usa.
Muchos de estos fármacos son capaces de liberar histamina de los mastocitos. A parte de la hipotensión que no tiene
mayor importancia, podemos tener broncoconstricción. Aunque esté el paciente intubado, es peligroso en un proceso
de anestesia general.
- B. N-M despolarizantes: agonistas del receptor nicotínico de placa neuromuscular  misma acción que Ach (el
receptor permanece abierto permanentemente). Aunque venga otra vez un potencial de acción nervioso, no
cabe posibilidad de volver a producir contracción
 Succinilcolina (suxametonio)
Históricamente se introdujo en terapéutica el decametonio.
Existe posibilidad de interactuar sobre el R-N1 mediante la toxina botulínica. No se utiliza porque produce parálisis
irreversible. Actualmente, se utiliza con otros fines no propiamente médicos (Botox).
NO HAY QUE APRENDERSE LAS FÓRMULAS.
Hay que saber que el atracurio tiene una fórmula química muy compleja que se caracteriza por tener dos N
cuaternarios, es decir, es tremendamente polar. No se puede administrar por vía oral porque no se asocia. El rocunorio
también tiene un N cuaternario, y el suxametonio son dos moléculas de Ach unidas.
MECANISMO DE ACCIÓN
- B. N-M competitivos: antagonismo competitivo de Ach en R-N1 de placa  bloqueo de R-N1 presináptico
facilitador
- B. N-M despolarizantes: apertura del receptor  parálisis muscular por despolarización persistente
No se produce alteración de conciencia ni de percepción dolorosa ya que no atraviesan BHE  parálisis en la cual el
sujeto será incapaz de pedir ayuda (músculos de fonación alterados), que va a notar cómo se está asfixiando (parálisis
de musculatura respiratoria) y es plenamente consciente (sufrimiento extremo).
El receptor N1 está sobreexpresado por lo que no veremos pérdida muscular hasta que no hayamos bloqueado el 70%,
y no veremos parálisis hasta que no hemos bloqueado el 92%.
- Competitivos:
No podemos revertir el efecto de los bloqueantes mediante la administración de Ach, ya que la dosis que
necesitaríamos para salvar la unión es peligrosa para el corazón. Tenemos otras formas de revertir el proceso:
 Reversión del bloqueo con anti-AchE: neostigmina (anticolinesterásico) + atropina para evitar efectos
musculares
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Además utilizábamos los anticolinesterásicos (polar) para la miastenia gravis  vía oral a dosis muy altas por escasa
absorción.
 Producen fatiga tetánica (bloqueo de R N presinápticos facilitadores de liberación Ach)

 Sugammadex  ciclodextrina que engloba los bloqueantes esteroideos (“…ronios”)
En el caso del rocunorio, en vez de utilizar los anticolinesterásicos podemos usar este azúcar (sugammadex) capaz de
rodear la molécula esteroidea, formando un complejo que anula su capacidad y facilita su acción vía renal. Tenemos un
efecto más rápido y sin efectos muscarínicos asociados.
- Despolarizantes:
No tienen antagonistas por lo que no puede revertirse el efecto. Su reversión se hace de forma espontánea. Esta
diferencia es muy importante. La succinilcolina se degrada por las esterasas plasmáticas (succinilcolinesterasa), de
forma tan rápida, que su efecto es del orden de 2-3 min.
Debemos mantener la respiración del individuo, y al cabo de 5 min, el efecto habrá desaparecido. Se utiliza al inicio de
la anestesia general  nos da tiempo para poder intubar al paciente, impidiendo los reflejos. Es relativamente seguro
ya que su efecto es corto.
Además, podemos utilizarlo como bloqueante neuromuscular de mantenimiento mediante una perfusión continua
endovenosa. Como alternativa tenemos los competitivos, pero tienen efecto de una media hora. Si son utilizados para
realizar la intubación, se pueden tener graves problemas.
ORDEN DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR
1. Musculatura extrínseca del ojo: suele aparecer diplopía (uno de los síntomas característicos del inicio de la
miastenia gravis  el sujeto no centra bien los ejes de los ojos y ve doble)
2. Musculatura de la mímica
3. Musculatura de la fonación/deglución
4. Musculatura de extremidades: no puede levantarse ni levantar peso
5. Musculatura de la respiración
Esta sensibilidad diferenciada de la musculatura es debida al grado de densidad inervatoria de los distintos músculos.
FARMACOCINÉTICA
 Competitivos:
- Muy polares, no se absorben por vía oral

- No atraviesan barreras, ni siquiera la placentaria (pueden utilizarse en el parto  cesáreas…)
- Biotransformación difícil (esteroideos 50% desacetilación hepática y excreción biliar)
 Atracurio y cis-atracurio  hidrólisis espontánea a pH básico o ligeramente básico  pH = 3 muy estables,

por lo que si el sujeto tiene una acidosis, la duración del efecto se prolonga, y el alcalosis al revés (20’)
 Mivacurio  hidrólisis por BuCherocuronio
 Rocuronio (metabolitos inactivos)  ½ orina, ½ heces  50% sin biotransformación
- Excreción por filtración glomerular sin reabsorción del resto
 Despolarizantes:
- Succinilcolina: sufre hidrólisis por succinilcolinesterasa
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EFECTOS ADVERSOS
 Competitivos:
- Hipotensión por bloqueo de R nicotínico de ganglio (bloqueamos los nervios postganglionares simpáticos)
- Liberación de histamina inespecífica (no los esteroideos)  broncoespasmo
 Despolarizantes:
- Apnea prolongada (muy poco frecuente 1:3000)  succinilcolinesterasa es anómala o no existe

- Bradicardia sinusal
- Fasciculaciones, que produce dolores musculares (después de recuperación anestésica)
- Aumento de la presión intraocular (desaparición del tono de la musculatura extrínseca del ojo)
- Hiperpotasemia  el potasio sale por despolarización del músculo. En un sujeto sin determinadas patologías
no pasa nada, pero si existen alteraciones electrolíticas (quemados, algunos traumas…) produce arritmias
cardiacas
- Hipertermia maligna (f < 1:4000)  contractura muscular por alteración del receptor de rianodina,
estimulando la liberación del calcio, que después no se recupera (se produce aumento de Tª)  Tratamiento:
dantroleno (la mitad de los pacientes fallecen)
Si el sujeto está en la camilla, y metemos el bolo de succinilcolina, previo a la parálisis muscular, se producen
fibrilaciones musculares (las fibrillas se contraen).
- Bloqueo motor en anestesia general

- Relajación muscular en cuidados críticos
- Intubación endotraqueal
- Electroshock (trastornos psiquiátricos)  pueden dar lugar a fracturas óseas por la fuerza generada (resetea
las capacidades intelectuales)
- Laringoespasmo
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TEMA 14: ANESTÉSICOS LOCALES
Son fármacos fáciles ya que pueden actuar en un punto y no dar efectos secundarios. Bloquean la conducción nerviosa
de manera específica, temporal, reversible y sin afectar a la conciencia. Se están empezando a hacer operaciones
frecuentes a nivel cerebral, en las cuales el paciente debe tener conciencia y por tanto no puede ser sometido a
anestesia general.
Entre ellos encontramos la cocaína, la procaína, la lidocaína (más utilizada). Se van a diferenciar en:
- Periodo de latencia
- Duración de acción
- Toxicidad
- Potencia
Se utiliza prácticamente uno para todo, aunque solemos tener uno de acción corta, otro de media y otro de larga para
usarlos dependiendo de la operación.
Hay distinta selectividad por las fibras nerviosas según su diámetro. El mecanismo de acción consisten inhibir la
despolarización de la membrana a través de los canales de sodio.
Tienen una parte lipofílica que les concede las propiedades anestésicas y después tienen unos grupos que son los que
difieren entre una sustancia y otra.
CLASIFICACIÓN
Potencia anestésica: mayor potencia  mayor toxicidad (única excepción 
- Ésteres:
levobupivacaína. Menos tóxico). Depende de: liposolubilidad, pKa y unión
anestésico a proteínas plasmáticas
 Cocaína
 Procaína* Liposolubilidad: capacidad del fármaco de atravesar la membrana axonal
 Cloroprocaína* pKa (grado de ionización): más básico  mayor periodo de latencia (pH ácido
 Tetracaína* = mayor periodo de latencia)
Unión a proteínas plasmáticas: determina la duración de la acción del
- Amidas:
anestésico local
 Lidocaína* Toxicidad
 Prilocaína
 Mepivacaína
 Bupivacaína*
 Etidocaína
 Ropivacaína
 Levobupivacaína
Potencia baja, duración corta

Potencia y duración de acción media
Potencia alta, duración de acción larga
*-> más usados
Ej: si uno tiene un quiste sebáceo en la mano, debemos intentar que solo se anestesie esta parte para que no pase a
proteínas plasmáticas.
Tipos:
No solo hay de superficie sino que además podemos tener anestesias de infiltración (quiste) e incluso anestesia
troncular (brazo), anestesias raquídeas (apendicitis) o anestesias epidurales (parto).
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Actúan como estabilizadores de membrana inhibiendo la conductancia iónica (generalmente inhibiendo canales de
sodio). Deben llegar al nervio. Dependen de:
- Liposolubilidad
- Grado de ionización
- Flujo regional (vasoconstrictor)
La mayoría de las veces los fármacos requieren de adrenalina para que se dé vasoconstricción y el anestésico no se
difunda.
En general hablamos de bases débiles cuyo periodo de latencia aumenta a pH ácido. Además puede aumentarse por
atrapamiento iónico o carbamilación.
FARMACOCINÉTICA
- Administración: vía parenteral, nuevos (lidocaína + procaína) atraviesan piel intacta  cuando se usan antes
de hacerse la depilación láser  pasan a torrente sanguíneo por microheridas
- Absorción: depende de
 Lugar de administración (vascularización, grasa  mal conductor)

 Dosis: relación lineal
 Características fisicoquímicas del AL
 Adición de vasoconstrictor (adrenalina)  en partes acras
- Distribución:
 Depende del coeficiente de solubilidad (mayor difusión) y de la unión a proteínas (menor difusión)
 Atraviesan BHE y placenta por difusión simple (partos lentos)
- Metabolismo:
 Ésteres: pseudocolinesterasas plasmáticas (rápido)  acción corta

 Amidas: metabolismo hepático y excreción renal de metabolitos  acción larga
ACCIONES
- Bloquean la génesis y la conducción del impulso nervioso en todas las células excitables
- El efecto depende del tamaño de las fibras nerviosas:
 Las fibras de diámetro menor son más sensibles a la acción anestésica

 Depende del estado del canal (abierto o inactivo más eficaz)
USO
Superficial Infiltración Troncular Epidural Raquídea

Lidocaína + + + + +
Bupivacaína + +
Mepivacaína + +
Prilocaína +
Tetracaína +
Articaína +
Procaína + + +
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EFECTOS SISTÉMICOS
- SNC: depende de la dosis
 Dosis bajas: sedación

 Dosis media: náuseas, vómitos y agitación
 Dosis altas: depresión cortical y subcortical, paro respiratorio, coma
- Aparato cardiovascular:
 Antiarrítmico
 Vasodilatación (hipotensión)
- SNA:
 Ganglioplejía  por bloqueo nicotínico
Las arritmias iatrogénicas (producidas por fármacos) se controlan mucho peor que las “fisiológicas”  ¡importante!
Toxicidad sistémica:
- SNC:
 Efecto bifásico (excitación-depresión)

 Vértigo, nistagmus, fasciculaciones de músculos faciales, taquicardia, convulsiones
- Aparato cardiovascular:
 Depresión miocárdica
 Hipotensión, colapso
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BLOQUE 3: SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
TEMA 15: INTRODUCCIÓN AL SNC
La OMS utiliza una medida única que se llama DALY que intenta valorar el coste que producen las diferentes
enfermedades y trastornos en la sociedad. Si comparamos datos que publican en su página web, vemos por sectores las
diferentes enfermedades y los trastornos que se desdoblan según de qué tipo sean. Destacamos las alteraciones
neurológicas, los ictus, las autolesiones, etc.
Si miramos lo que acumula el coste de enfermedades del SNC en el mundo entero, vemos que ha habido una tendencia
ascendente a lo largo de los años. En países desarrollados estas enfermedades corresponden a casi un 11% más el 4%
de las neurológicas, es decir, un 15% de costes.
La predicción de la OMS para 2030, comparando los mismos datos, es que suba hasta 23-24%. Hay que tener en cuenta
que hay una utilización muy frecuente de fármacos para el tratamiento de estos trastornos, debido a:
- Prescripción médica
- Auto-administración
Hay sustancias que se consumen de forma libre, que afectan al SNC, y por tanto, pueden interaccionar con los fármacos
prescritos:
- Café, té…
- Bebidas alcohólicas
- Tabaco
- Drogas de abuso ilegales: cannabis, opiáceos, anfetaminas, cocaína…
Además, debemos tener en cuenta la denominado patología dual  trastorno mental + trastorno de adicción. El SNC
es un sistema complejo que afecta a todos los otros sistemas del organismo. Debemos tener una capacidad de
respuesta inmediata o de adaptación. Ambos factores son importantes a la hora de pensar un tratamiento.
Tipos celulares:
- Neuronas: núcleo más importante del SNC

- Glía: pueden liberar sustancias que modifican de forma importante la función de las neuronas. Pueden influir
en enfermedades con un carácter neuroinflamatorio (también dianas farmacológicas)
 Microglía
 Astrocitos
 Oligodendrocitos
- Células ependimarias
Dianas para la acción farmacológica:
- Canales iónicos, receptores (ionotropos, GPCR, unidos a quinasas, nucleares…), enzimas, proteínas de
transporte…
- Proteínas: pueden presentar diferentes isoformas  contribuyen a la variabilidad de respuesta de distintos
pacientes al mismo fármaco. Ej: benzodiacepinas (ansiolíticos)  por variedad de R-GABA (base de que
algunas personas respondan mejor o peor al tto)
- NT: se basa en modificar las vías en las cuales se encuentran los NT clásicos
 Rápidos: glutamato, GABA

 Lentos: dopamina
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- Neuromoduladores: sustancias que de por sí se pensaba que no podían generar neurotransmisión, sino que
solo modulaban, pero ahora se sabe que sí pueden generar neurotransmisión por sí mismos  neuropéptidos,
NO, eicosanoides, factores de crecimiento, citoquinas
Mediadores en el SNC:
- Neurotransmisores clásicos:
 Noradrenalina
 Dopamina
 Serotonina
 Acetilcolina
 Histamina
- Aa:
 Excitadores: glutamato, aspartato

 Inhibidores: GABA, glicina, taurina
- Neuropéptidos
- Otros mediadores
Pasos básicos en la transmisión neuroquímica:
- Síntesis
- Almacenaje
- Metabolismo
- Liberación
- Unión al receptor
- Degradación
- Captación
- Interacción presináptica
NORADRENALINA
Tenemos una cadena de síntesis que parte de L-tirosina, cuyo paso limitante está mediado por la tirosina-hidroxilasa.
Por una serie de pasos se produce L-noradrenalina, aunque su precursor es la dopamina. Hay células de la glándula
adrenal que tiene una enzima capaz de transformar noradrenalina en adrenalina.
Una neurona noradrenérgica libera por exocitosis el NT, que una vez liberado:
- Se une a receptores presinápticos

- Se une a receptores alfa2 de la membrana presináptica
- Recaptar por proteínas transportadoras
 NET: membrana presináptica, específico para noradrenalina (diana de algunos antidepresivos y de la

cocaína como droga de abuso)
 Ss: en células gliales
- Metabolizarse
Distribución de las vías:
- Dorsal: locus coeruleus  cerebro (corteza, hipocampo, hipotálamo, cerebelo) y médula espinal
- Ventral: formación reticular  médula espinal, mesencéfalo, hipotálamo
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Receptores: alfa y beta (GPCR)
- Alfa1, alfa2 (autorreceptor)  predominan

- Beta1, beta2, beta3, beta4 (menos caracterizado)
Funciones:
- Regulación del estado de alerta y la atención

- Respuestas emocionales, regulación del estado de ánimo
- Regulación apetito/saciedad
- Regulación de la presión sanguínea
Fármacos:
- Antidepresivos
- Cocaína
- Anfetamina
- Antihipertensivos
DOPAMINA
Se sintetiza a partir de tirosina y es precursor de NA.
Vías:
- Nigroestriatal: sustancia negra  estriado

- Mesolímbica/mesocortical: mesencéfalo  sistema límbico (n. accumbens, amígdala) y corteza frontal
- Tuberohipofisaria: hipotálamo  hipófisis
Receptores: 5 tipos, GPCR
- D1/D5: aumento de AMPc

- D2/D3/D4: disminución AMPc (autorreceptores D2, presinápticos o postsinápticos)
Funciones:
- Control motor
- Conducta (esquizofrenia, componentes de adicción – motivación)
- Control hormonal
- Emesis: aceleración de vómitos
Fármacos:
- Antipsicóticos
- Antiparkinsonianos
- Antieméticos
- Anfetaminas
SEROTONINA
Representa 1% del total. La mayoría tiene localización periférica en el tracto GI, por lo que hablamos de una pequeña
parte de serotonina del organismo, pero es un NT muy potente.
De forma similar a la síntesis de dopamina o NA, parte de un aa proveniente de la dieta. El primer paso de síntesis es el
paso limitante  triptófano hidroxilasa.
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Vías:
- Núcleos del rafe:
 Núcleo dorsal: corteza, hipocampo, hipotálamo, sistema límbico, cerebelo

 Núcleo medio: médula espinal
Receptores: 5-HT1 (A, B o D) - 5HT7
El número de fármacos dirigidos a estos receptores como indicación terapéutica es muy bajo.
El 5-HT-1A tiene una localización presináptica y otra postsináptica. El 5-HT1B tiene también ambas. En presináptica
controla la liberación de otros mediadores, y en postsináptica produce vasoconstricción.
Los 5-HT2, tienen un papel importante en los aspectos de la psicosis. Se tiene en cuenta para el desarrollo de fármacos
de la esquizofrenia. Los 5-HT3 son los únicos de las 7 familias ionotrópicos, implicados en la generación de vómitos.
Funciones:
- Sueño, vigilia y estado de ánimo

- Ingesta (conducta alimentaria)
- Transmisión sensorial
- Temperatura
- Emesis
- Patología: alucinaciones
Fármacos:
- Antidepresivos
- Ansiolíticos
- Antimigrañosos
- Antieméticos
ACETILCOLINA
La síntesis, almacenaje y liberación son muy parecidos a lo que ocurre en la periferia.
Vías:
- Núcleos prosencefálicos  corteza e hipocampo

- Complejo pontomesencefalotegmental  tálamo, médula espinal
- Circuito local: interneuronas (en el estriado)  importante en Parkinson
Receptores:
- Muscarínicos (M1 y M2)

- Nicotínicos (Nsnc)
Funciones:
- Memoria
- Aprendizaje
- Control motor
Importante en Parkinson (cuando perdemos la dopamina, vemos una sobreexcitación de la vía de acetilcolina, por lo
que contribuye a su sintomatología) y demencia.
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Fármacos:
- Inhibidores de la acetilcolinesterasa (fisostigmina, donepezilo)

- Antagonistas muscarínicos (escopolamina)
HISTAMINA
Vías:
- Cuerpos en hipotálamo  todo el encéfalo
Receptores: GPCR
- H1: postsináptico  efecto inhibidor

- H2: postsináptico  importante en liberación de ácido gástrico
- H3: presináptico (autorreceptor)  controla liberación de histamina
Funciones:
- Alerta y vigilia
- Ingesta
- Termorregulación
- Patologías: emesis, cinetosis (asociados al movimiento)
Fármacos: antihistamínicos (tratamiento de alergias o como antieméticos)
AMINOÁCIDOS
Destacan glutamato (excitador) y GABA (inhibidor). Pueden tener efectos directos o indirectos:
- Excitadores: apertura de canal (directo) o unión a receptores metabotrópicos para afectar a los canales de
potasio voltaje dependientes y abrir los de calcio voltaje dependientes (indirecto)
- Inhibidores: efecto directo sobre canal de cloro (permite su entrada y la hiperpolarización de la membrana) o
abrir los canales de potasio voltaje dependientes y cerrar los de calcio voltaje dependientes (indirecto)
Existen diversas vías de síntesis de ellos, pero algunas de ellas están relacionadas. Las manipulaciones de estas vías para
incrementar o disminuir sustrato o su metabolismo, afectan directamente a los otros aa.
 Glutamato:
- Aa excitador principal
- Distribución amplia y uniforme en SNC (40% de las sinapsis)
Receptores:
- Ionotrópicos: NMDA (responde de forma diferente a la unión del ligando pero normalmente en el mismo
lugar), AMPA y kainato (responden de la misma forma pero en lugares diferentes)
 Estructura tetramérica
 Tres dominios transmembrana
 Secuencia corta forma poro
 Responsables de las respuestas cortas presinápticas
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El NMDA es el prototipo. Está compuesto de varias subunidades de tipo NR1 y NR2, y media la entrada de calcio y la
salida de sodio y potasio (efecto indirecto). Está bloqueado por el Mg2+, que se une a un lugar modulador (diferente
sitio de unión al glutamato). Hasta que no se desligue, no puede abrirse el canal.
Para que funcione, es obligatorio que haya un coagonista, que es la glicina, a bajas concentraciones (lugar distinto del
R). Hay pocos agonistas-antagonistas con utilidad clínica. Destacamos: dizocilpina, PCP (droga), ketamina (analgésico y
droga de abuso), memantina como bloqueantes.
- Metabotrópicos (GPCR): mGluR1-8
Siete dominios transmembrana. Afectan los canales iónicos voltaje dependientes, tanto potasio como calcio.
Mecanismo de activación típico. Se dividen en tres familias:
 Grupo I: incrementa síntesis de fosfolipasa C

 Grupo II: disminuye la concentración de AMPc
 Grupo III: disminuye la concentración de AMPc
Son responsables de las respuestas excitadoras lentas.
Asociado con:
- Plasticidad sináptica (LTP)

- Excitotoxicidad  importante en enfermedades neurodegenerativas
- Epileptogénesis
Fármacos: algunos neuroprotectores, antiepilépticos…
 GABA:
Principal NT inhibidor del SNC, con una distribución muy amplia, tanto en encéfalo como en médula espinal. Formado a
partir de glutamato por la GAD, y degradado por GABA-transferasa.
Receptores:
- Ionotrópicos: GABAa (más importante), GABAc (en retina)

- GPCR: GABAb
El recetor GABAa tiene muchos lugares de unión. Media la entrada de cloro en la célula postsináptica y por tanto
produce la hiperpolarización y la inhibición de la neurotransmisión.
- Benzodiacepinas: facilitan unión del GABA al receptor y potencian su efecto agonista (no unidos al mismo
lugar)
- Barbitúricos: igual que BDZ, pero además facilitan directamente la apertura del canal de Cl-  índice
terapéutico más estrecho que BDZ
El GABAb es metabotrópico y está presináptico o postsináptico.
Fármacos:
- BZD
- Barbitúricos
- Relajantes musculares
- Antiepilépticos
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NEUROPÉPTIDOS
Cadena de síntesis por varios pasos.
Precursor  pre-pro-proteína  pro-proteína  proteína
Su inactivación es por degradación enzimática.
Familias:
- Péptidos opioides:
 Preproencefalina
 Proopiomelanocortina
 Prodinorfina
- Péptidos hipofisarios o hipotalámicos

- Taquicininas: NKA, NKB, SP, CCK, VIP
Coexisten con otros NT. Por sí mismos también tienen capacidad de neurotransmisión.
OTROS MEDIADORES
- Purinas (adenosina, ATP):
Dos sistemas de receptores (receptores de adenosina):
 A1, A2a, A2b y A3: GPCR  adenosina (ag), metilxantinas (antag)

 P2X: canal catiónico, excitador
 P2Y: GPCR, inhibidor  ATP (ag)
- Óxido nítrico: gas inorgánico

- Ácido araquidónico: precursor de la biosíntesis de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos
- Endocannabinoides: anandamida, 2-araquidonil glicerol. Receptores GPCR  CB1 y CB2
- Citocinas, melatonina, neuroesteroides, factores de crecimiento
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TEMA 16: FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS
ANSIEDAD
Puede considerarse una emoción normal o bien un trastorno patológico. Va a depender mucho de la duración del
efecto y de qué lo produce.
Emoción normal:
- Vigilia y alerta
- Comportamiento defensivo (ante situaciones que el individuo percibe como una amenaza)
- Emociones negativas (dificulta la concentración)
- Secreción de corticoides (alteración somática)
- Reflejos autónomos (sudoración, palpitaciones…)
Trastorno patológico:
No se conocen muy bien las razones. Se considera cuando la respuesta es:
- Espontánea, sin estímulo inductor

- Intensidad desproporcionada al estímulo
- Duración excesiva
- Interfiere con actividades productivas (el individuo concentra toda su atención sobre la ansiedad)
A pesar de estos indicadores, es muy difícil diferenciarlas, por lo que hay mucha gente medicada o diagnosticada con
ansiedad (10% de la población).
Se sospecha que hay una vulnerabilidad individual que produce la transformación:
- Genética
- Experiencia
Lo más probable es que la interacción de ambas sea la causa.
Según datos de la agencia española del medicamento, en relación con los ansiolíticos, ha habido un importante
incremento en las ventas de estos medicamentos, tanto bajo prescripción médica como no. El incremento es del 37,3%
desde el año 2000.
Hay estudios que apuntan a que durante los años 2006

a 2010, parte de la razón de esto es que se
diagnosticaron casos de ansiedad debido a la crisis
española.
TRASTORNOS CLÍNICOS
- Trastornos de ansiedad: generalizada o por motivos concretos (prolongada en el tiempo). Ej: enfermedad
- Crisis de angustia o ataques de pánico (con o sin agorafobia)
- Fobias (muy distintas  animales, espacios cerrados, espacios abiertos…). Cualquier estímulo puede darla
- Trastornos obsesivo-compulsivos: TOC
- Trastornos por estrés post-traumático: difícil tratamiento. Responden mal a los ansiolíticos
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Circuitos neuronales responsables de la respuesta ansiosa
Las zonas cognitivas superiores modulan la respuesta de un individuo en función de la experiencia.
TEORÍAS NEUROQUÍMICAS
- Sistema noradrenérgico:
 Estimulación eléctrica/farmacológica  ansiedad/miedo

 Menor actividad/destrucción de las vías  ansiólisis
- Sistema serotoninérgico:
 Mayor transmisión 5-HT (agonista 5-HT, estimulación)  ansiedad

 Menor transmisión 5-HT  ansiólisis
- Sistema GABAérgico:
 Eficacia de benzodiacepinas
 Efecto inhibidor sobre sistemas NA y 5-HT
ENSAYOS CON ANSIOLÍTICOS
Dentro de los experimentos que se han hecho, tenemos el laberinto en cruz elevado: estamos haciendo uso de las
respuestas naturales de los animales. Los roedores tienen una tendencia de explorar todo lo nuevo, pero tiene miedo a
los espacios abiertos.
Intentamos medir el conflicto que se le crea al animal  quiere explorar pero le da miedo. Un animal con un nivel alto
de ansiedad, va a permanecer la mayor parte del tiempo en el brazo cerrado. Tiene tanta ansiedad que no es capaz de
seguir su instinto natural de exploración.
Si le administramos un compuesto con efecto ansiolítico, se aventurará más. Incrementa el tiempo que pasa en el
espacio abierto.
Otro modelo será la caja operante, que se utiliza para evaluar diversos modelos de conducta. Se asocia a pulsar una
palanca que ofrece una recompensa. Si los animales tienen mucha ansiedad de saber que va a haber un choque
eléctrico, les impide dar la palanca y obtener la recompensa  inhibición del comportamiento.
Con los efectos del ansiolítico sabrá que la descarga no es dolorosa y podrá elegir s i prefiere dar la palanca o no.
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ANSIOLÍTICO IDEAL
Lo ideal sería un ansiolítico que alivie la ansiedad sin producir sedación o sueño. En los inicios, se usaban barbitúricos,
que al aumentar la dosis daba sueño, sedación, anestesia, coma y por último muerte. Durante años se pensaba que
esto era inseparable, y que la dosis era lo único que variaba el efecto.
Con el desarrollo de las benzodiacepinas se vio que los efectos sí eran separables  conseguir ansiólisis sin sueño o
sedación. Por tanto, en cuestión de eficacia de tto., las benzodiacepinas se acercan a los ansiolíticos ideales.
CLASIFICACIÓN
 Moduladores del receptor GABAa: benzodiacepinas

 Agonistas parciales del receptor 5-HT1a: buspirona, ipsapirona, gepirona
 Fármacos con acción antidepresiva: ADT, ISRS, IMAO
 Otros: antihistamínicos (hidroxicina), antipsicóticos (dosis bajas), anticonvulsionante (pregabalina), antagonistas
beta-adrenérgicos (disminuyen componente somático de la ansiedad sin producir sedación  controlar miedo
escénico. No inhibe la sintomatología subjetiva de la ansiedad)
MODULADORES DE RECEPTOR GABA-A  BENZODIACEPINAS
La estructura química es muy importante porque influye sobre el espectro de acción, su potencia farmacológica y su
farmacocinética (principalmente se afectan la distribución y la duración del efecto).
Tienen como estructura base un anillo bencénico unido a un anillo diacepínico. La mayoría tienen 2 sustituciones de N y
un radical que muchas veces es el Cl-, en la posición 7. Puede haber otros grupos integrados, que son los que modifican
la potencia, el espectro y la farmacocinética.
Clasificación:
- Acción corta: triazolam, midazolam, brotizolam

- Acción intermedia: alprazolam, nitracepam, bromacepam, flunitracepam, ketazolam, loracepam,
lormetacepam, oxacepam, temacepam
- Acción larga: diacepam, fluracepam, clonacepam, clobazam, cloracepato, clordiacepóxido, medacepam,
nordiacepam
Es posible que en algunos pacientes, los de acción intermedia sean más de acción corta o de acción larga. Cuando es
una única dosis no hay mucho problema, pero en el tratamiento de ansiedad como trastorno sí.
Mecanismo de acción:
Clásico de benzodiacepinas. Si estamos en presencia de concentraciones bajas de GABA, vemos que hay un flujo de
calcio basal producido por esta concentración baja. Si a este sistema le añadimos dosis crecientes de midazolam, vamos
viendo un incremento en el valor de la corriente de cloro. Permanece más veces y más tiempo abierto el canal.
Cuando en lugar de midazolam, añadimos pentobarbital, vemos que el efecto es mucho más marcado. Mientras que
con el primero alcanzamos una meseta, con el 2º vemos efecto hasta el 100% del valor máximo de cloro. Esto es
porque como la benzodiacepina únicamente facilita la concentración de GABA, no se producen cambios aunque
aumentemos su concentración.
El barbitúrico tiene la capacidad de facilitar

la unión pero también activa el canal de
cloro por sí mismo y por tanto no se
produce la meseta de efecto.
69
Características del receptor:
Hay diferentes variantes del receptor GABAa. Esto es el resultado de que las subunidades puedan variar bastante. A día
de hoy, se han identificado 16 tipos de subunidades. Se han clasificado en 7 clases, dependiendo de sus secuencias de
aa. Las más conocidas son la alfa, beta y gamma.
En concreto:
- 2 subunidades beta
- 2 subunidades alfa
- 1 subunidad gamma
En mamíferos, también se han detectado 6 isoformas del tipo alfa, 3 del tipo beta y 3 del tipo gamma. Con
determinados estudios de fármacos, se ha propuesto una subclasificación de los receptores GABA según qué isoformas
están presentes, ya que se ha visto que los receptores con alfa1, tienen un efecto de sedación, hipnosis y amnesia, pero
no median efectos ansiolíticos  alfa2 (además de efecto de relajación muscular).
Alfa3 y alfa5, se han asociado con efectos de relajación muscular, y de amnesia en el alfa5. Los receptores con alfa4 y
alfa6, no están relacionados con las acciones de las benzodiacepinas.
En benzodiacepinas del mercado, se ha visto que cada una tiene selectividad para una serie de subunidades del
receptor. Zolpidem y zaleplón son hipnóticos indicados para tratamiento del insomnio. Se ha observado que solo tienen
actividad sobre variantes del receptor con alfa1.
Esto es un progreso para crear ligandos específicos que tengan un efecto u otro.
Ligandos endógenos:
Se unen al mismo sitio de las benzodiacepinas. Existe uno que es el péptido inhibidor de la fijación de diacepam (DBI):
- Agonista inverso, competitivo

- Cambio alostérico negativo y menor apertura del canal
- Acción ansiogénica, proconvulsionante (por sí solo)
Acciones farmacológicas:
- Ansiólisis: “ansiolítico ideal”
 Alivian síntomas subjetivos y objetivos de la ansiedad. Si no se frenan los subjetivos, pueden generar más
sintomatología objetiva
 Trastornos de ansiedad generalizada  de 1ª línea y a corto plazo
 Menos eficaces para trastornos de pánico (excepto alprazolam, loracepam, clonacepam)
 Fobias, TOC y estrés postraumático  responden mal
 Ineficaces en la ansiedad presente en depresión o esquizofrenia  dosis bajas de antipsicóticos
Si los fármacos que actúan muy bien para el tratamiento de trastornos generalizados no actúan para otros trastornos,
puede indicar que las bases farmacológicas son distintas, lo que complicaría su clasificación.
- Sedación e hipnosis: dosis algo mayor
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- Miorrelajación central:
Mediado por efectos sobre interneuronas motoras en médula espinal y ganglios basales en cerebelo. Se encuentra a
dosis más altas que los otros dos efectos. Eficaz en estados distónicos, discinéticos, hipertónicos y espásticos. Se
observa a una dosis donde se observa sedación. En algunas ocasiones, estos estados discinéticos dificultan conciliar el
sueño y el efecto sedante podría mejorar la calidad del sueño
- Acción anticonvulsivante:
Útiles en convulsiones por agentes tóxicos, fiebre o abstinencia de alcohol. En epilepsia, hay un estado que es el estado
epiléptico donde el fármaco indicado es el diacepam. En otras que se llaman ausencias, clonacepam es más eficaz y
tiene menos efectos psicomotores.
- Amnesia anterógrada:
Incapacidad de recordar eventos que han ocurrido bajo la influencia de las benzodiacepinas. Se hace uso en procesos
de preparación para cirugía donde se combina una benzodiacepina con otros fármacos (generalmente midazolam).
También se han hecho agresiones sexuales bajo el efecto de benzodiacepinas, en concreto bajo rohypnol.
Farmacocinética
- Administración oral principalmente: también disponibles por vía intravenosa o rectal, generalmente los
anticonvulsivantes
- Unión elevada a proteínas plasmáticas (sitio 2 de la albúmina): se puede ver afectada la farmacocinética en
albuminuria
- Amplia distribución: no se ven afectados de forma clínicamente importante por desplazamiento de otros
fármacos
- Elevada liposolubilidad: se acumulan en tejido adiposo. Hay que tener en cuenta que hay un proceso de
redistribución al plasma de los más liposolubles
- Se someten a metabolismo microsomal hepático: la CYP3A4 es muy importante. Muchos tienen vías de
metabolismo por otras isoformas pero es menos frecuente
En ancianos con insuficiencia hepática hay que usar fármacos que forman conjugados glucorónicos (por ejemplo) y por
tanto no tienen este tipo de metabolismo. Ej: loracepam y oxacepam.
En algunos casos como diacepam, hay metabolitos activos que a su vez se convierte en otra benzodiacepina conocida.
Por tanto, la combinación de metabolitos activos junto con la redistribución al plasma, complica la dosificación repetida
de las benzodiacepinas.
- Semivida de eliminación variable

- Duración de acción variable
Cuando tenemos dos benzodiacepinas con semivida de eliminación distinta, la de semivida más prolongada tendrá
niveles plasmáticos más altos si ambas se administran una vez al día.
Hay una tendencia de uso de las benzodiacepinas de semivida corta. Si buscamos efecto ansiolítico buscamos los de
semivida entre 10 y 12 horas, mientras que para hipnóticos buscamos de menos duración.
71
La mayoría son extensión de efectos farmacológicos que afectan al SNC y son más frecuentes al inicio del tratamiento.
Durante el uso terapéutico puede producir:
- Somnolencia
- Confusión
- Ataxia
- Lentitud verbal o motora en respuesta a estímulos
- Amnesia
Estos pueden alterar el rendimiento laboral y la habilidad de conducción y son potenciados por etanol. Además, puede
producirse visión doble o reacciones cutáneas en algunos casos.
En la situación de una toxicidad aguda por una sobredosis accidental o intencionada, tendremos efectos adversos más
extremos:
- Sueño prolongado
- No depresión CV o respiratoria en pacientes sanos  ventaja si se utilizan con fines suicidas
El alcohol potencia el efecto depresor por lo que elimina la ventaja si es con fines suicidas. Existe un antídoto 
flumacenilo, que es un agonista parcial que se une en el mismo lugar que las benzodiacepinas, con una semivida muy
corta y que se introduce por vía intravenosa. También disminuye los efectos tras una cirugía donde se haya usado.
Se han descrito además:
- Reacciones paradójicas:
 Excitabilidad en lugar de depresión: está habiendo síndromes de abstinencia que ocurren cuando se
utilizan fármacos de acción muy corta
 Alteraciones afectivas, de conducta: en algunos ancianos y también en niños, pudiendo llegar a
agresividad
 Sonambulismo: triazolam (vida media muy corta)
- Tolerancia y dependencia: se produce sobre todo a dosis altas y durante un tiempo prolongado. Se produce
rápidamente frente a agentes convulsionantes y sedantes y más lentamente frente a los ansiolíticos. Conlleva
a una dependencia física y psicológica que se produce de forma más fácil en personas con dependencia a otros
fármacos o drogas de abuso
La retirada del fármaco produce un síndrome de abstinencia que produce ansiedad, insomnio, sintomatología
somática, cefaleas en algunas situaciones y alteraciones sensoriales. El tratamiento por tanto debería ser siempre para
el tiempo más corto posible, con la dosis eficaz más baja y siempre menos de 4 semanas (el 75% de las personas
generan dependencia a partir de este tiempo).
Si el tratamiento debe ser 8-12 semanas, se debe incluir un mes de retirada del fármaco para evitar el síndrome de
abstinencia. Además, puede producirse también en los fetos de madres gestantes que han utilizado este fármaco
durante la gestación.
Interacciones:
- Depresores SNC: alcohol, barbitúricos, opioides, antihistamínicos, antidepresivos…  mayor efecto depresor
- Inhibidores enzimáticos: ketoconazol, macrólidos…
- Inductores enzimáticos: Rifampicina, omeprazol…
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Precauciones y contraindicaciones:
- Niños y ancianos: dosis más baja

- Insuficiencia respiratoria o síndrome de apnea del sueño
- Insuficiencia hepática severa: incrementa riesgo de desarrollar encefalopatía
- Embarazo y lactancia: no todos ellos
- Miastenia gravis: relajación muscular
- Depresión: intento de suicidio
Indicaciones:
- Tratamiento de la ansiedad:
 Generalizada: efecto inmediato, útil en espera de acción de antidepresivos o terapia cognitiva-conductual

 Crisis de angustia
 Trastorno de ansiedad social: fobia social
- Tratamiento del insomnio

- Tratamiento anticonvulsionante
- Tratamiento de distonías y discinesias
- Medicación preanestésica, inducción anestesia y sedación en UCI y enfermos terminales
- Tratamiento del alcoholismo agudo: cuando se someten a una desintoxicación
AGONISTAS PARCIALES DEL RECEPTOR 5-HT1A
Se diferencian en muchos aspectos de las benzodiacepinas. No tienen acción hipnótica, anticonvulsionante ni

miorrelajante. Se usó para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, sin ser útil en otros trastornos.
Ventajas:
- No alteran la memoria
- No interactúan con alcohol
- No producen ni dependencia ni síndrome de abstinencia
Una gran desventaja es su lentitud de comienzo de acción (en torno a dos semanas). Debe implicar regulación de
receptores somatodendríticos a pesar de que no se conozca bien su mecanismo. Por tanto, a veces se unía al
tratamiento de benzodiacepinas. Se ponían primero y cuando estos fármacos hacían efecto se retiraban los otros.
Buspirona es la más conocida. Vía oral con baja biodisponibilidad, con metabolismo hepático y sin cambios en la
población geriátrica.
Las reacciones adversas eran mucho menores  náuseas, mareos, cefalea, inquietud y parestesias (menor gravedad).
FÁRMACOS CON ACCIÓN ANTIDEPRESIVA
- Antidepresivos tricíclicos
- Inhibidores de la recaptación de serotonina
- Inhibidores de la monoxidasa
Útil en ansiedad generalizada, pero sobre todo en los trastornos de pánico, TOC, fobia social, tratamiento del trastorno
por estrés post-traumático (no eficacia buena, búsqueda de ttos. alternativos).
Efectos tardíos (2 semanas). Se combinan con ansiolíticos durante el primer periodo. Además, pueden incrementar la
ansiedad en el principio del tratamiento.
No se produce tolerancia a los efectos ansiolíticos.
73
TEMA 17: FÁRMACOS HIPNÓTICOS
El sueño es un estado de disminución de la conciencia, reversible por estímulos sensoriales o sensitivos que producen el
despertar:
- Sueño no REM: 75-80%
 Fase 1: sueño descendente

 Fase 2
 Fase 3: transición al sueño profundo
 Fase 4: sueño profundo
- Sueño REM: 20-25%
Las fases 3 y 4 se consideran importantes fisiológicamente  fases de onda lenta. Se genera un aumento de la
liberación de hormona de crecimiento y disminución de la hormona estimulante de la tiroides.
El insomnio realmente es la percepción de un sueño insuficiente o inadecuado (menor número de horas, perturbación
de fases de sueño…). Utilizaremos los hipnóticos.
En general, independientemente del tipo de sueño, el tratamiento será muy parecido salvo que esté asociado a
afecciones neurológicas o psiquiátricas.
Desde el 2000 al 2012 se ha producido un incremento del 66% de las ventas de hipnóticos en España. Destacan sobre
todo lormetazepam y torcidem.
Hipnótico ideal:
- Acorta tiempo de latencia del sueño

- Menores episodios de vigilia
- Preserva la arquitectura del sueño
- Disminuye la ansiedad al día siguiente: cuando no se ha dormido suficiente
- No perturba la actividad manual o intelectual al día siguiente
- No tolerancia ni dependencia
CLASIFICACIÓN
 Barbitúricos
 Benzodiacepinas y similares
 Otros:
- Antidepresivos y antipsicóticos: cuando insomnio forma parte de enfermedad neuropsiquiátrica 

antidepresivos tricíclicos (es antagonista de R-H1 y R-alfa1  efecto sedante o inductor del sueño)
- Antihistamínicos: 1ª generación  penetran BHE donde actúan como antagonistas de R-H1  producen
sueño (es una reacción adversa realmente. Utilizamos difenhidramina y doxilamina. Muchas reacciones
adversas)
- Clometiazol: se une al GABAa en un sitio distinto. Se utiliza en ancianos, en abstinencia alcohólica y en
situaciones donde el insomnio conlleva a agitación
- Hidrato de cloral: metabolito activo  cloro…
- Melatonina: hormona implicada en regulación del ritmo circadiano y del sueño, más específicamente a través
de sus R-M1/M2. Se ha generado el Ramelteón, que tiene efectos muy favorables porque disminuye la
latencia del sueño y se incrementa el tiempo total de éste. No se produce tolerancia ni efecto rebote o
alteraciones psicomotoras. Perfil muy favorable pero aún no comerciado
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BARBITÚRICOS
- Fenobarbital, secobarbital, amobarbital y tiopental

- Anestésicos generales o anticonvulsivantes
- Abandonados como hipnóticos por sus efectos negativos
- Producen toxicidad en sobredosis, que es muy fácil de alcanzar (índice terapéutico muy estrecho)  10-20
dosis respecto la terapéutica, produce muerte por paro respiratorio
- Fuertes inductores de metabolismo hepático: reaccionan con anticonceptivos orales y antidepresivos tricíclicos
- Depresión general del SNC: potencian opiáceos, neurolépticos, antihistamínicos…
- Se produce tolerancia (10-20 días después de su uso) y dependencia
- Actúan en sitio de barbitúricos del GABAa

- Potencian el efecto del GABA sobre el canal de Cl  mayor probabilidad de apertura del canal
- Activan canal de Cl
BENZODIACEPINAS Y SIMILARES
- Benzodiacepinas: triazolam, brotizolam, fluracepam, midazolam, temcepam, loprazolam, lormetacepam y

quacepam
- Similares: zolpidem, zopiclona (isómero S, eszopiclona), zaleplón
Disminuyen el efecto de latencia, la vigilia y el número de despertares (excepto zaleplón). Además, se producen
cambios en etapas del sueño (excepto zaleplón):
- Aumentan etapa 2
- BD  abolen etapas 3 y 4
- No cambios en sueño REM
Para tener un sueño más fisiológicos usamos: zolpidem, zopiclona y zaleplón.
El inicio de acción está entre 15 y 30 minutos. El agonista de melatonina también tiene un inicio d e acción bastante
rápido y una duración de acción entre 6 y 8 horas (no produce sueño al día siguiente).
El desarrollo ha ido en producir agonistas selectivos para la subunidad alfa1 del receptor GABAa, porque media el
sueño. Zolpidem es específico para ella, pero además algunos de los otros también como zaleplón. Esto ha sido un
desarrollo dirigido para tener efectos más selectivos de tipo hipnótico.
Contraindicaciones:
- Apnea del sueño

- Alcohólicos
- Embarazo
Precauciones:
- Edad avanzada
- Afecciones respiratorias
- Depresión
- Conductores, pilotos, controladores aéreos
- Insuficiencia hepática
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Problemas asociados:
- Forma aguda:
 Somnolencia
 Importante en algunas profesiones
- Uso prolongado:
 Tolerancia: no con fármacos z

 Insomnio rebote: frecuente con BDZ, más marcado con semivida de eliminación breve (al retirar el
tratamiento)
 Síndrome de abstinencia: con BDZ (no descrito aun con fármacos z)
Utilización:
- Insomnio transitorio: hipnóticos de semivida de eliminación corta durante 3 días

- Insomnio de corta duración (en torno 3 semanas): higiene del sueño (hábitos que ayudan a conciliar el sueño)
además de la utilización de fármacos durante 3 semanas de semivida corta
- Insomnio de larga duración o crónico: fármacos específicos si hay afectación neuropsicótica o sino terapia
conductual, y/o hipnóticos de semivida de eliminación corta durante 3 meses (hasta 1 mes de retirada)
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TEMA 18: FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS
Hablamos de fármacos que son usados en el tratamiento de la psicosis, sea cual sea su base fisiopatológica:
- Esquizofrenia: es donde veremos aparecer las situaciones más complejas

- Desórdenes afectivos: depresión con agitación…
- Psicosis orgánica: daño cerebral, demencia senil, psicosis tóxica en drogas de abuso…
ESQUIZOFRENIA
Enfermedad neuropsiquiátrica con una incidencia del 1% que aparece en adultos jóvenes, siendo en hombres a los 18
años y en mujeres a los 25 años. Son consideradas crónicas y con una alta discapacidad durante toda su vida. Está
debida a componentes hereditarios y ambientales. Ej: riesgo de desarrollo en parientes de primer grado (10%) y en
gemelos (50%).
Se basa en la alteración del desarrollo neurológico, donde se ven daños estructurales en la corteza cerebral en los
momentos precoces de la enfermedad. Se piensa que el estrés y el consumo de determinadas drogas pueden
desencadenar esta enfermedad desde la base genética.
Para tratarla utilizaremos combinación de fármacos antipsicóticos con terapia social. Los fármacos:
- Disminuyen el número de hospitalizaciones

- Mejoran los síntomas
- Disminuyen número de recaídas
Síntomas:
Pueden ser de dos tipos distintos aunque pueden verse combinados. Dependiendo de qué tipo de esquizofrenia
encontremos según sus síntomas, utilizaremos unos fármacos u otros. Realmente se da una distorsión de la percepción,
del pensamiento y de las emociones.
- Síntomas positivos: ej: psicosis
 Delirios
 Alucinaciones
 Trastornos del pensamiento
 Alteraciones en el comportamiento: pueden volverse agresivos
- Síntomas negativos:
 Disminución de las respuestas emocionales

 Disminución de la expresión lingüística
 Retraimiento
 Aislamiento social
Aquellas esquizofrenias donde predominan los síntomas positivos, responderán mejor al tratamiento farmacológico y
producirán menor número de cambios morfológicos cerebrales. Por otro lado, si predominan los síntomas negativos, se
responderá peor al tratamiento y se presentarán mayor número de cambios cerebrales.
En la fase aguda predominan los síntomas positivos, mientras que en la fase crónica predominarán los negativos.
Además, se producen cambios cognitivos que se asocian más a síntomas negativos y que afectan a:
- Memoria
- Capacidad ejecutiva
- Capacidad planificadora (corteza prefrontal)
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Etiología:
- Teoría dopaminérgica: se basa en estudios acerca de la administración de distintas sustancias
 Anfetamina y productos derivados: pueden producir crisis psicóticas (en animales se da una conducta
estereotipada  repetición de movimientos). Puede fomentar la liberación de adrenalina
 Agonistas D2: incrementan los síntomas de la enfermedad (en animales producen efectos parecidos a los
brotes psicóticos)
 Antagonistas: controlan los síntomas positivos de la enfermedad (en animales revierten la conducta de la
anfetamina)
En la vía mesolímbica hay una hiperactividad de la dopamina que da lugar a efectos positivos. Otros estudios aseguran
que en el sistema mesocortical podría haber disminución de la actividad dopaminérgica que sería responsable de los
efectos negativos y, por tanto, habría menos respuesta al tto con agonistas D2. A pesar de esto, faltan datos sobre los
cambios de la función dopaminérgica en los pacientes que afecten a su síntesis o liberación.
- Teoría glutaminérgica:
 Antagonistas de receptor NMDA: fenciclidina, ketamina, dizocilpina  síntomas psicóticos en humanos,

agravando los síntomas en personas ya enfermas
En autopsias se ha visto una disminución de la concentración de glutamato y alteraciones del receptor NMDA 
disminuye la liberación de GABA (inhibe a neuronas dopaminérgicas), por lo que se genera un exceso de liberación
dopaminérgica. Esto podría ser debido a una patología y por tanto no podemos estar seguros de si es causa o
consecuencia.
Se cree que la disminución de la vía glutamatérgica produce una disminución de la excitación que genera en la neurona
inhibidora, y por tanto, aumenta la actividad de la neurona dopaminérgica (deja de estar inhibida por la interneurona).
- Teoría serotoninérgica:
 LSD: produce síntomas parecidos a la esquizofrenia en humanos

 Antipsicóticos “atípicos”: algunos tienen un perfil de antagonistas 5-HT2A, mientras que otros son
agonistas del 5-HT1A. Ambos alteran la liberación de dopamina
Cuando la serotonina se une al 5-HT2A, se ejerce un efecto inhibitorio sobre vías dopaminérgicas. Esto podría desinhib ir
esta vía y revertir los efectos negativos.
Estas 3 teorías demuestran que no existe una teoría única. La psicosis probablemente tenga base etiológica a la que
contribuyen distintos sistemas de neurotransmisión. Están surgiendo nuevas dianas para el desarrollo de fármacos 
participación de neuropéptidos, neuroinflamación…
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ANTIPSICÓTICOS
- Clásicos (típicos): clorpromacina, flufenacina, tioridacina, haloperidol, flupentixol

- Atípicos: clozapina, olanzapina, sulpirida, risperidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol
 Diferente perfil de bloqueo receptorial: además del antagonismo sobre D2 (también los clásicos),
presentan antagonismo sobre receptores serotoninérgicos, concretamente el 5-HT2A
 Menor incidencia de efectos secundarios: efectos extrapiramidales (respecto a los clásicos)
 Mejoran la sintomatología negativa: sin perder su eficacia sobre los síntomas positivos
 Eficacia en pacientes resistentes al tto con los clásicos
Todos los antipsicóticos menos la clozapina tienen afinidad por receptores D2  antagonistas. Bloquean el receptor al
80%, sin embargo, los atípicos muestran también antagonismo sobre 5-HT2A. Los fármacos más inhibidores y con
mayor afinidad por D2 requieren dosis más bajas, mientras que, son más potentes a nivel terapéutico.
El bloqueo de D2 a nivel de la vía mesolímbica podría ser responsable de disminuir los síntomas positivos, mientras que
las interacciones con 5-HT2A (y agonismo del 5-HTA1), disminuirían los efectos negativos en la vía mesocortical. El
efecto farmacológico tarda semanas en aparecer, siendo los cambios adaptativos más importantes en el control
antipsicótico, que el efecto agudo sobre D2.
Efectos secundarios:
Se producen efectos extrapiramidales por la interacción de receptores D2 en la vía nigro-estriatal. Estos se producen
en menor medida en los fármacos atípicos. Debe haber una regulación de receptores responsables del efecto
terapéutico.
- Efecto antipsicótico: tarda en aparecer
 Mejoran los síntomas positivos  delirios, alucinaciones, alteraciones de ideación, pensamiento,

agresividad y agitación
 Mejoran en menor grado los síntomas negativos  pobreza de expresión lingüística, falta de impulsos
internos y desinterés afectivo
- Efecto neuroléptico: efecto inmediato
 Quietud emocional, indiferencia afectiva y retraso psicomotor (desaferentización sensorial)

 Causa de la eficacia inicial en enfermos agitados y agresivos
 Dosis altas  catalepsia (no clozapina). En este estado, se congelan los miembros superiores e inferiores
(rigidez) en posiciones un tanto extrañas. Se ve también en animales
- Efecto antiemético: relacionado con el bloqueo directo sobre el receptor D2  efecto inmediato y separado
del antipsicótico
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- Efectos extrapiramidales: peligrosos. Ocurren con los antipsicóticos clásicos (incidencia mayor). Síntomas
fáciles de reconocer, pero difíciles de predecir  depende de la dosis, fármacos e individuos (por el bloqueo
de D2 en la vía nigroestriatal)
 Síntomas parkinsonianos: temblor, marcha festinante, salivación y rigidez  frec en adultos y ancianos.
Desaparecen al retirar el fármaco o con anticolinérgicos
 Distonía aguda: espasmos musculares, proyección de la lengua y tortícolis  frec en niños y jóvenes.
Aparece después de las primeras dosis
 Acatisia: inquietud  aparece después de una elevada 1ª dosis. Fácilmente reversible como los dos
anteriores
 Discinesia tardía: después de meses o años de tto  movimientos involuntarios de cara, cuello, tronco y
extremidades (discapacitante e irreversible). No responde al tto y muchas veces empeora al retirar el
mismo. Muy grave
Se recomienda la utilización de dosis mínimas de los fármacos para la esquizofrenia  puede ser por la regulación a la
alza de los R-D2 postsinápticos en el estriado, aunque hay evidencias en contra de esto. Se cree que esta regulación
ocurre más tempranamente y que al retirar el tto la discinesia desaparece en animales aunque en humanos se
mantiene.
- Relacionadas con la dosis y mecanismo de acción:
 Incrementan la secreción de prolactina: amenorrea y falsos (+) en test de embarazo en mujeres;

ginecomastia y galactorrea, incluso en hombres
 Sedación: tolerancia sobre todo por efecto antihistamínico de muchos de estos fármacos
 Visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento y retención urinaria: unión a receptores muscarínicos 
efecto anticolinérgicos con menos efectos extrapiramidales
 Hipotensión e hipotensión postural: R-alfa adrenérgicos
 Ganancia de peso: antipsicóticos atípicos  se asocia a R-serotoninérgicos. Además, estos pacientes
tienden a llevar una vida más sedentaria
- Reacciones idiosincrásicas y de hipersensibilidad:
 Ictericia obstructiva
 Agranulocitosis: clozapina
 Incremento del intervalo QT: pacientes tratados pueden ser susceptibles de sufrir arritmias cardiacas.
Algunos se han retirado de la terapéutica
 Urticaria: fotosensibilización  ocurre incluso al manipular el fármaco a nivel del laboratorio
 Síndrome neuroléptico maligno: rigidez muscular, aumento de Tª corporal, confusión mental y
sintomatología autónoma  frec en mujeres. El tto debe ser rápido (baños fríos). Efecto infrecuente que
ocurre a dosis elevadas
Farmacocinética:
- Absorción oral errática (10-80%), dependiendo del compuesto

- Niveles plasmáticos variables entre individuos
- Efecto del 1er paso hepático
- Relación variable entre concentraciones plasmáticas y efecto clínico  necesidad de hacer ajuste
personalizado para cada paciente
- Semivida de eliminación variable (15-30h)
- Eliminación hepática. Algunos de ellos dan metabolitos activos (efecto más largo)
- Administración oral o intramuscular (1-3 veces/día), depósitos (administración por liberación retardada o
duradera) por vía intramuscular (decanoato, enantato  2-4 semanas)  mejora el cumplimiento del tto
porque el paciente no tiene que estar pendiente de tomar la medicación
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Interacciones:
- Clozapina + fármacos que producen agranulocitosis (cloranfenicol)

- Aumento de arritmias ventriculares: antipsicóticos que prolongan el intervalo QT + antiarrítmicos que
prolongan el intervalo QT (amiodarona)
- Aumento de efectos anticolinérgicos: antimuscarínicos y antidepresivos tricíclicos
- Efecto sedante potenciado: depresores de SNC y antihistamínicos
- Potenciadores o inhibidores de CYP3A4/2D6/1A2
 Antipsicóticos clásicos:
- Clorpromacina: potencia antipsicótica media. Perfil de efectos secundarios  intensa sedación, efecto
antiemético, moderados efectos extrapiramidales y antimuscarínicos. Causan hipotensión, ictericia e
hipersensibilidad
- Haloperidol: importante. Gran potencia antipsicótica y antiemética  mayores efectos extrapiramidales y
menor efecto de sedación, hipotensión y efectos antimuscarínicos
- Flufenacina: potente antipsicótico con mayores efectos extrapiramidales y menos efecto hipotensor. No causa
ictericia
- Loxapina: uso hospitalario por inhalación  riesgo de broncoespasmo
- Flupetixol: potente antipsicótico con menor efecto sedante  inquietud (acatisia)
 Antipsicóticos atípicos:
- Clozapina: eficaz frente a sintomatología positiva y negativa  uso en casos resistentes. Biotransformación
hepática (metabolitos activos), sin efectos extrapiramidales ni hiperprolactinemia a dosis terapéuticas
 Agranulocitosis: obliga a la realización de hemogramas  ganancia de peso, sedación, hipotensión

postural y efectos antimuscarínicos
 Olanzapina: similar, pero disminuye el riesgo de agranulocitosis  1 toma diaria por ej vía oral
- Ziprasidona: menos efectos extrapiramidales, prolongación del intervalo QT y metabolitos activos

- Sulpirida: buena actividad antipsicótica con menores efectos extrapiramidales, menor sedación, hipotensión
postural y efectos antimuscarínicos (con respecto a clozapina)
- Risperidona: potente antipsicótico con biotransformación hepática (metabolito activo: paliperidona). A dosis
altas, mayores efectos extrapiramidales  hiperprolactinemia, ganancia de peso e hipotensión postural
- Sertindol: larga semivida (1 toma)  arritmias ventriculares por incremento del intervalo QT
- Quetiapina: aumento del intervalo QT  sin efectos extrapiramidales ni hiperprolactinemia. Se da sedación e
hipotensión postural
- Aripiprazol: sigue estudiándose su mecanismo de acción  menores efectos extrapiramidales. Es agonista
parcial de D1 y D2  efectos antagonistas en sistema serotoninérgico y estabilizados del sistema DA
APLICACIONES TERAPÉUTICAS
- Esquizofrenia: antipsicóticos + terapia psicológica
 Ha disminuido el número de hospitalizaciones

 Mejora de los síntomas
 Menor nº de recaídas
- Psicosis tóxicas  alcohol

- Demencia senil (cuadros de agitación)
- Cuadros terminales con agitación
- Otras aplicaciones psiquiátricas  depresión que cursa con agitación
- Aplicaciones no psiquiátricas  antieméticos, neuroleptoanestesia e hipo
81
TEMA 19: ANTIDEPRESIVOS Y ANTIMANIACOS
TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
- Trastornos depresivos:
 Trastorno depresivo persistente (incluye trastorno depresivo mayor y trastorno distímico)

 Trastornos depresivos atípicos: pueden presentarse con características mixtas (hasta 3 síntomas de manía
sin entrar en clasificación de trastornos bipolares)
- Trastornos bipolares: episodios de manía con o sin episodio depresivo previo
Esta clasificación está extraída del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, y es la que
actualmente se utiliza.
Críticas al DSM-V:
Debido a que se han incluido características que anteriormente habían sido excluidas en la mayoría de los trastornos
mentales, se están incluyendo como trastornos muchas características que no deberían considerarse como tal. Esto
apunta a que se vea un incremento muy marcado en el diagnóstico de casos de depresión.
DEPRESIÓN
Prevalencia 4-5%, 10-20% población adulto, y mayor riesgo en mujeres.
- Síntomas: pérdida de ánimo y del humor, anhedonia, falta de concentración, agitación o retraso psicomotor,
pérdida de apetito y peso, fatiga, cambios en el sueño, sentimientos de culpa o inutilidad, deseos de muerte…
- >2 semanas, interferencia con trabajo y relaciones interpersonales
- Luto (excluido en el DSM-IV), introducido en DSM-V
- Mayor nº de casos
- ~90% no diagnosticado, ~10% médico general  menor porcentaje psiquiatra
Fisiopatología:
- 40-50% del riesgo es genético

- Regiones cerebrales implicadas:
 Signos neurodegenerativos en hipocampo y corteza prefrontal (pacientes con depresión)

 Síntomas: hipocampo y corteza prefrontal, amígdala, circuito de recompensa, hipotálamo…
- Hipótesis monoaminérgica: menores niveles de 5-HT y NA
 Antidepresivos tricíclicos  menor recaptación 5-HT y NA  aumenta el estado de ánimo

 IMAOs  aumento de depósitos 5-HT y NA  aumenta estado de ánimo
 Reserpina  menor almacenamiento NA disminuye estado de ánimo
 Alfa-metil tirosina o metil-DOPA  menor síntesis NA  disminuye estado de ánimo
Todo esto nos indicaba que tanto serotonina como NA tenían que ver con la depresión, sin embargo, se vio que las
anfetaminas y la cocaína (bloquea recaptación de NA, dopamina y serotonina) no son antidepresivos. Además, no
existen datos fiables de cambios en los niveles de serotonina o NA en pacientes depresivos.
Otra teoría podría ser la disregulación del eje hipotálamo-hipofisario adrenal, porque se ha observado que en
pacientes con trastorno depresivo, los niveles de cortisol plasmático son más elevados, y además, presentan una
supresión de la respuesta de inhibición de ACTH por dexametasona.
Otras teorías que apuntan a la posibilidad de que haya una participación importante de procesos neuroinflamatorios.
82
Ej: la MAO es la encargada de transformar serotonina, NA y dopamina en metabolitos. Es una diana muy importante de
los antidepresivos así como el terminal serotoninérgico de membrana.
FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS
 Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO):
Se estaban utilizando como antituberculosos, y se vio que aumentaba el estado de ánimo de los pacientes. Ej:
iproniacida. Se usan poco, por lo que los consideramos de 2ª línea. Se usa en depresiones atípicas.
 Fármacos bloqueantes de la recaptación de aminas:
- Antidepresivos tricíclicos: afinidad por alfa1-adrenérgicos, H1 y muscarínicos
 Imipramina: derivó del estudio de antipsicóticos  podía bloquear la recaptación de serotonina y de NA.
Más actividad sobre bloqueo de NA
 Desipramina: metabolito de la imipramina
 Amitriptilina
 Nortriptilina: metabolito de amitriptilina (entre 2 y 5 veces más activo)
 Clomipramina
 Amoxapina: actividad sobre receptores D2 y perfil antipsicótico. Se reserva para casos donde existe una
depresión con sintomatología psicótica
 Maprotilina: realmente tiene 4 grupos cíclicos
Niveles de inhibición de recaptación:
Aquellos que inhiben preferentemente la

recaptación de NA, son más estimulantes que
aquellos que inhiben preferentemente la
recaptación de serotonina. El resto de fármacos de la
tabla, pertenecen al siguiente grupo desarrollado y
son preferentes de serotonina.
Todos estos efectos definen el perfil de efectos

adversos que se producen  gran desventaja. El
progreso que se ha hecho hacia la eficacia
antidepresiva es muy pequeño.
- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS):
 Fluooxetina: prozac
 Fluoxamina
 Paroxetina
 Citalopram
 Escitalopram: forma activa de citalopram
 Sertralina
No afectan a la recaptación de NA.
- Inhibidores selectivos de la recaptación de NA:
 Reboxetina
 Atomoxetina: se usa poco como antidepresivo y se usa para el trastorno de déficit de atención en niños
83
- Inhibidores de la recaptación de 5-HT y NA:
 Venlafaxina: incremento de utilización

 Duloxetina
 Milnazipram
- Otros: afinidad variable por receptores (median su efecto terapéutico, principalmente inhibiendo los
autorreceptores alfa2 en los terminales sinápticos  producen incremento en liberación de 5-HT y NA)
 Trazodona
 Mirtazapina
 Mianserina
 Bupropion: inhibidor de la recaptación de NA y dopamina. Indicado para deshabituación de nicotina
 Vortioxetina
 Agometalina: agonista de receptores de melatonina 1 y 2. A través de regulación del ciclo circadiano
controla la sintomatología depresiva y además puede ayudar a personas con insomnio regulando el sueño
Algunos de ellos bloquean receptores postsinápticos, que son los subtipos que median agitación. Ej: trazodona y
mirtazapina.
Pueden tener efecto terapéutico más rápido que los antidepresivos clásicos.
Entre el 2000 y 2013 se ha incrementado de forma importante la utilización de estos fármacos, principalmente por la
utilización de inhibidores de la recaptación de serotonina o por otros antidepresivos. Los tricíclicos se han mantenido
constantes a lo largo de estos años.
Dentro de los diferentes grupos, vemos que escitalopram (introducido 2014) ha experimentado un incremento muy
importante en su utilización  menos interacciones por inducción de enzimas del metabolismo. El resto ha mantenido
un consumo bastante estable, siendo sertralina y paroxetina los que más se usan.
En cuanto a los antidepresivos tricíclicos, los dos más usados son la amitriptilina y la clomipramina. La 1ª tiene un
efecto analgésico y es eficaz frente a tipos de dolor que no solucionan otros analgésicos  dolor neuropático.
Los otros antidepresivos también incluyen los inhibidores selectivos de la recaptación de NA y los que son mixtos. Los
únicos que se sacan como grupo separado son los específicos de serotonina. Destacamos que el que más ha crecido en
utilización es venlafaxima.
84
FÁRMACOS BLOQUEANTES DE LA RECAPTACIÓN DE AMINAS
Acción antidepresiva:
- No modifican el estado de ánimo en individuos sanos

- Suprimen ideas/sentimientos depresivos
- No producen euforia  no tienen capacidad adictiva (sí se puede generar un síndrome de descontinuación,
parecido a un síndrome de abstinencia, cuando se elimina de forma brusca su utilización)
- Latencia en inicio (10-15 días tras tto. crónico)
- Acción antidepresiva similar  efectos secundarios diferentes
Esta latencia en el efecto antidepresivo se produce por una disminución de los niveles de serotonina y NA en los
pacientes. Si bloqueamos la recaptación, y por tanto se da un incremento en la sinapsis de la concentración de
serotonina y NA, ¿por qué no vemos un efecto inmediato?
Si tenemos una sinapsis con bajas concentraciones de serotonina y NA que produce señalización baja, el tto. agudo
puede cambiar los niveles en la sinapsis y produce la ligera agitación del inicio, pero los autorreceptores, tanto
terminales como somatodendríticos, responden al incremento de los niveles, de tal forma que inhiben su liberación.
No mantenemos un nivel excesivo en la sinapsis.

Después de un tiempo crónico, donde hay adaptación de los receptores, al estar activados por los niveles aumentados
de serotonina cada vez que se toma el fármaco, acaban disregulándose, disminuyendo la expresión de los receptores y
por tanto la retroalimentación negativa.
Esto produce una liberación normal de serotonina y un bloqueo de la recaptación 

incremento en niveles sinápticos de las monoaminas.
La tasa de disparos de una neurona en el rafe vemos que nada más iniciar el tratamiento se da
una disminución en la tasa de disparo y por tanto de la liberación del NT. A lo largo del
tratamiento con el inhibidor de serotonina (o con el de NA), la tasa de disparos va
recuperándose según va regulándose a la baja la expresión de receptores.
Acción ansiolítica:
- Estados mixtos de ansiedad y depresión

- Generalizada, crisis de angustia, agorafobia, otras fobias, trastornos obsesivo-compulsivos
- ISRS más eficaces  mayor ansiedad al inicio. Precaución
Acción sedante:
- Asociado al bloqueo de receptores alfa1-adrenérgicos e histamínicos H1 centrales

- Tricíclicos (amitriptilina, amoxapina), mirtazapina y trazodona
- Beneficioso: en casos de insomnio
Acción analgésica:
- Coexistencia de dolor y depresión

- Vías descendentes inhibidoras (5-HT y NA) del dolor, médula espinal (un incremento en la concentración
sináptica de los NT, producirán un efecto analgésico)
- Dosis menores con eficacia más temprana
- Dolor crónico de carácter neuropático (dolor herpético, dolor neurogénico diabético…)
- Amitriptilina, clomipramina, venlafaxina, duloxetina
Frecuentemente, para aumentar la potencia o eficacia analgésica, se combinan con opioides.
85
Farmacocinética:
- Buena absorción oral

- Intenso efecto 1er paso  baja biodisponibilidad
- 80-95% unión a PP
- Mayor liposolubilidad  placenta, leche
- Biotransformación hepática (CYP450), algunos metabolitos activos  amitriptilina, imipramina, fluoxetina,
sertralina, citalopram
- Semivida de eliminación 10-20h (mayor en ancianos)  1 o 2 tomas
Pueden producir desplazamiento de anticoagulantes orales, aunque normalmente no producen desplazamientos de

fármacos.
5% pacientes, receptores centrales o periféricos, menor tras primeras semanas.
- Efectos anticolinérgicos (varían con la dosis, el fármaco en particular, la edad y la susceptibilidad  más
marcados en ancianos y niños)
 Tricíclicos: efectos adversos suprimidos con receptores selectivos

 Sequedad de boca, retención urinaria, estreñimiento, visión borrosa, desorientación, delirios y
alucinaciones
- Efectos cardiovasculares: más importantes con tricíclicos que con selectivos
 Retrasos en conducción: bloqueo canal sodio

 Hipotensión postural: bloqueo alfa1
 Taquicardia: bloqueo NA, efecto antimuscarínico
El escitalopram produce aumento del intervalo QT en ocasiones. En este caso se recomiendan los tricíclicos si hay
enfermedad cardiaca de base.
- Otros efectos:
 Sedación: tricíclicos
 Fase maniaca: trastornos bipolares
 Ganancia de peso: ISRS  anorexia y pérdida de peso
 Exceso de sudoración
 Erupciones dérmicas
 Trastornos de memoria
 Molestias GI: ISRS (pueden afectar al cumplimiento terapéutico)
 Disfunción sexual: problema muy importante y considerado por muchos pacientes (no se observa con
bupropion)
 Impotencia
 Agitación: algunos tienen perfil de bloquear los R-5-HT postsinápticos
Síndrome de discontinuación del tratamiento:
- ISRS
- Más frecuente con compuestos de vida media de eliminación corta
- Aparece en los 3 primeros días y dura 1-2 semanas
- Tras uso de 1 mes
- Síntomas inespecíficos: ansiedad, mareos, náuseas y cefaleas. A menudo también se confunde con una
reaparición de la patología previa
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Intoxicación:
- Frecuencia elevada
- >1g imipramina puede producir intoxicación grave
- CV: taquicardia, fibrilación ventricular (beta-bloqueantes)
- SNC: excitación, convulsiones (fenitoína, diacepam)
- Bloqueo muscarínico (fisostigmina  cruza BHE)
Interacciones:
- Farmacocinéticas:
 Anticoagulantes
 Inductores e inhibidores enzimáticos
 ISRS (fluoxetina, paroxetina)  disminuye actividad CYP2D6 y 3A4
- Farmacodinámicas:
 Potencian efecto IMAO (ISRS + IMAO = síndrome serotoninérgico)

 Depresores SNC, anticolinérgicos
Los triptanes también son una posibilidad de interacción. Cuando se quiere cambiar de tipo de fármaco, debe
respetarse una fase de lavado de al menos 2 semanas.
- Otros: potencian efectos del alcohol  depresión respiratoria y muerte
Aplicaciones terapéuticas:
- Síndromes depresivos:
 ISRS (1ª elección  <RA)

 Tricíclicos (2ª elección)
- Síndromes de ansiedad: ataques de pánico, agorafobia y otras fobias, TOC…

- Dolor:
 Dolor neurogénico (neuralgia postherpética, diabética…), dolor oncológico, artrítico y cefalea

 Tricíclico
 Dosis son menores que las dosis antidepresivas  efecto inmediato
- Otros:
 TDAH (imipramina, ISRS, venlafaxina, bupropion)

 Bulimia (fluoxetina)
 Enuresis nocturna (imipramina  efectos anticolinérgicos que incrementan el tono del músculo que
controla el vaciamiento de la vejiga), incontinencia urinaria
INHIBIDORES DE IMAO
- No selectivos e irreversibles: muchas interacciones
 Derivados hidrazínicos: iproniacida, fenelcina

 Derivados no hidrazínicos: tranilcipromina, pargilina
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- Selectivos e irreversibles:
 MAO-A: clogilina (uso infrecuente)
- Selectivos y reversibles:
 MAO-A: moclobemida (único autorizado en España), befloxatona
Acciones:
- Acción antidepresiva:
 Inhibición de MAO-A  5-HT y NA, tiramina

 Inhibición de MAO-B  DA (en cerebro humano), tiramina
 Latencia de inicio de efecto terapéutico
- Acción ansiolítica: ansiedad generalizada, ataques de pánico, fobias, estrés post-traumático

- Acción correctora de trastornos del sueño: corrige insomnio e hipersomnio (efecto hipnótico en el primer
caso)
Farmacocinética:

- Biotransformación hepática (variabilidad individual)
- Moclobemida: efecto 1er paso saturable. Dificultad en dosificación. Semivida de eliminación muy corta. Su
utilización nunca ha sido muy grande y también es infrecuente
- Hipotensión postural
- Hepatotoxicidad (iproniacida, fenelcina), < nuevos
- Episodios maniacos o hipomaniacos en pacientes bipolares
- Otros: agitación, alucinaciones y convulsiones (raras), ganancia de peso, sequedad de boca, fatiga,
somnolencia…
Interacciones:
- Reacción tiramínica: quesos curados, hígado, embutidos, higos, vinos…
La tiramina es un aa presente en la dieta. Este síndrome se produce con niveles altos cuando están inhibidas ambas
formas de la MAO. Habitualmente, la actividad de la MAO en sistema intestinal durante el paso de absorción,
metaboliza parte de la tiramina, y las concentraciones plasmáticas no son muy importantes.
Al estar inhibida ambas isoformas de la MAO, el paso de tiramina a la circulación plasmática es mucho mayor, y actúa
como un simpaticomimético indirecto. Libera grandes cantidades de NA y de A  actúa sobre receptores adrenérgicos.
Desplaza o libera NA de los terminales, y por tanto puede producir una crisis hipertensiva. Esta posibilidad es menor
con aquellos que son reversibles y selectivos (una forma). El problema con los irreversibles, es que necesitamos síntesis
de nueva enzima para volver a tener la actividad MAO. Tarda unas 2 semanas en producirse la síntesis hasta niveles
completos. Durante este tiempo se debe ejercer el cuidado con los alimentos mencionados.
Aun así siempre se aconseja precaución con estos alimentos.
- Simpaticomiméticos de acción indirecta: efedrina, fenilpropanolamina (anticatarrales) y anfetaminas
88
- Inhibición de isoformas CYP450: alcohol entre otros
- Síndromes depresivos  2ª elección (fallo de otros antidepresivos)

- Depresiones atípicas (hiperfagia, hipersomnia)  se pueden considerar como 1ª opción. Se usa en
depresiones que cursan con ansiedad (ataques de pánico, fobia social…)
ANTIMANIACOS
Tratamiento de la manía y profilaxis de las enfermedades maniaco-depresiva (estabilizadores del ánimo).
- Sales de litio: carbonato, citrato (específicos)

- Antiepilépticos: carbamacepina, valproato, otros…
- Neurolépticos o antipsicóticos: haloperidol, risperidona, olanzapina (también valor en tto. de ciertas fases de
estados maniacos. Ej: fase aguda)
Litio:
Metal monovalente cuyo mecanismo de acción está muy mal descrito. Hay estudios que apuntan a gran diversidad de
efectos farmacológicos. No se conoce muy bien cuál de ellos es el importante.
- Disminuye entrada de Na: posiblemente a través de los canales de glutamato  disminuye la propagación del
potencial de acción y por tanto los estados de excitabilidad
- Altera 2º mensajeros de proteínas G: principalmente a las funciones de receptores dopaminérgicos. La teoría
es que está mediado por un exceso de actividad dopaminérgica, por lo que la disminución de los receptores,
podría disminuir el estado maniaco
- Disminuye liberación de NA y DA pero no de 5-HT
- Afecta a expresión de diferentes factores tróficos en el cerebro
Es un fármaco de difícil manejo.
- Vía oral rápida (2-5h)

- Índice terapéutico bajo (2-3): necesita gran control porque supone muchos efectos adversos
- Elevada eliminación renal, reabsorción (en insuficiencia renal necesita un ajuste de dosis importante)
- Posibilidad de varias interacciones como con los niveles de Na (pacientes con niveles bajos)  eliminación
menor de litio y mayor reabsorción  toxicidad
Sus reacciones adversas serán:
- Trastornos GI y anorexia, temblor fino, poliuria, polidipsia, retención de Na+ (edema tibial), alteraciones en
hormonas tiroideas (hipotiroidismo en mujeres)
- Intoxicación: vómitos, diarrea, sacudidas musculares, ataxia, somnolencia, convulsiones, coma (diálisis)
Se pueden producir interacciones con varios diuréticos produciendo un incremento en niveles plasmáticos. Los AINEs
también pueden incrementar los niveles.
Sus aplicaciones terapéuticas serán:
- Profilaxis de trastornos maniaco-depresivo: disminuye la frecuencia y gravedad de las crisis, aunque necesita
una latencia para ejercer este efecto. Además se usa carbamacepina para lo mismo pero es menos eficaz
- Crisis agudas: es de poca utilidad porque tarda en darse el efecto. Los antipsicóticos pueden utilizarse solos o
junto con el litio, y los antiepilépticos tienen la misma eficacia que antipsicóticos pero menos efectos adversos
Se recomienda una retirada gradual por mayor riesgo de recurrencia. En otros fármacos este riesgo es menor.
89
TEMA 20: ANTIEPILÉPTICOS Y ANTICONVULSIONANTES
Las crisis epilépticas se dan por una actividad anómala y excesiva de las neuronas. Existe descarga paroxística
hipersincrónica. La sintomatología depende del lugar donde se produce la primera descarga inicial y de la magnitud de
propagación.
- Corteza motora: convulsiones

- Hipotálamo: descarga autónoma
- Formación reticular: pérdida de conciencia
La epilepsia como patología se define como una recurrencia de crisis epilépticas (2 o más crisis separadas por más de
24h). Para que se considere activa, al menos ha tenido una crisis en los últimos 5 años. Su prevalencia ronda por el 0,8%
de la población, siendo 12.000-22.000 diagnósticos nuevos por año.
Estos pacientes suelen sufrir comorbilidades (depresión, disfunción cognitiva…) y tienen una menor expectativa de vida
debido a ello.
Clasificación de crisis epilépticas:
- Parciales o focales: no se propagan de forma muy extensa
 Sin alteración del estado mental  el perfil de sintomatología puede ser muy distinto dependiendo de
donde se produzca la descarga. El paciente es consciente de los cambios y suelen ser de corta duración
 Con alteración del estado mental
- Generalizadas: cuando la descarga se extiende y afecta a otras partes cerebrales (suele pasarse al otro
hemisferio)
 Tónicas-clónicas (gran mal): tónicas, clónicas  aspectos de rigidez muscular, sacudidas…

 Ausencias (pequeño mal): típicas, atípicas  crisis de ausencias (difícil tto. y diagnóstico). Afectan
generalmente a los niños y el paciente no suele ser consciente de haber sufrido este proceso  bloqueo
de conexión cortico-talámica (paciente despierto que no responde a estímulos)
 Atónicas, mioclónicas: pérdida de tono muscular, sacudidas repentinas…
- No clasificables
Desde el punto de vista clínico hay otras clasificaciones según epilepsias o síndromes epilépticos. No se tiene en cuenta
únicamente la descripción de la crisis epiléptica sino el inicio, la gravedad, la frecuencia… Es muy útil para diagnóstico y
decisiones terapéuticas.
Causas de crisis epilépticas:
- Origen desconocido (66%) aunque manifiestan componente familiar

- Genéticas y desarrollo: canalopatías, alteraciones del metabolismo neuronal y alteraciones de la migración
neuronal
- Adquiridas:
 Lesiones pre- o perinatal, traumatismos, tumores, enfermedades cardiovasculares

 Infecciones: encefalitis, meningitis
- Enfermedades metabólicas, hepáticas y renales

- Toxinas y drogas de abuso
Se produce una elevación del tono excitador y una disminución del tono inhibidor, independientemente de la causa.
90
Epilepsia
- Inicio de la descarga: entrada de Na+ y Ca2+

- Sincronización de la descarga: activación de receptores Glu, disminución en todo GABAérgico
- Propagación de la descarga: activación receptores Glu, disminución de tono GABAérgico
Sería importante:
- Inhibición de canales de Na+

- Inhibición de canales de Ca2+
- Inhibición de función glutamatérgica
- Potenciación de función GABAérgica. Ej: benzodiacepinas
FÁRMACOS
- Inhibición canales de Na+:
 Carbamacepina
 Oxcarbacepina
 Eslicarbacepina
 Fenitoína
 Lamotrigina
 Zonisamida
 Lacosamida
 Rufinamida
 En menor medida: valproato, topiramato
- Potenciación función GABAérgica:
 rGABA-A: benzodiacepinas, barbitúricos

 GAT-1: tiagabina
 GABA transaminasa: vigabatrina
 GAD: valproato, gabapentina
- Inhibición función glutamatérgica:
 Menor liberación (muchos), antagonistas NMDA

 Antagonistas AMPA/KA (perampenal, topiramato)
- Inhibición canales Ca2+:
 Canales T de Ca2+: etosuximida, zonisamida (específico para crisis de ausencia)

 Canales de Ca2+ voltaje dependientes: gabapentina, pregabalina, lamotrigina, zonisamida, topiramato
- Activación de canales de K+: retigabina, oxcarbazepina, topiramato (inhiben propagación de descarga)

- Modulación proteínas SV2A de vesículas: levitiracetam, brivacetam (implicadas en inhibición de glutamato)
MECANISMO DE ACCIÓN DE BLOQUEO DE CANALES DE NA
Más frecuente en los primeros antiepilépticos que se desarrollaron. El inicio de una crisis se produce por una descarga
paroxística que empieza a sincronizar neuronas colindantes y se propaga a otras áreas. Depende de la excitabilidad de
la neurona, de las vías excitadoras e inhibidoras y los canales de Na+.
La mayoría de los fármacos que actúan a este nivel, lo realizan una vez se ha despolarizado la membrana 
dependientes de voltaje. Bloquean preferentemente aquellos canales que se están abriendo más frecuentemente y por
más tiempo  selectividad sobre neuronas que se disparan de forma paroxística.
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Las descargas que se van produciendo serán cada vez menores. Esto confiere cierta selectividad, de tal forma, que no
afecta a todas las neuronas de la misma forma, y por tanto, no es una inhibición por completo del SNC.
Normalmente podrán bloquear el canal en este fase una vez se haya empezado a producir el potencial de acción.
MECANISMO DE INHIBICIÓN DE CANALES DE CA2+
Implicado en las crisis de tipo ausencias. Tiene unas dianas específicas que son los canales de calcio tipo T, situados en
el tálamo. Son de bajo umbral y se abren cuando hay una hiperpolarización de la membrana. Más común en niños, y de
difícil diagnóstico  ausencias de corta duración hasta 100 veces al día.
En el electroencefalograma se presentan como unos ciclos de picos y ondas de una frecuencia de 3 Hz, que se parece al
de ondas lentas durante el sueño. Se piensa que son ciclos automantenidos de falta de conductancia de información
sensorial a la corteza. No se sabe bien cómo se inicia el proceso pero se produce una hiperpolarización de las neuronas
tálamo-corticales, donde se abren los canales de calcio tipo T que derivan en la entrada de Na+, generándose ráfagas
que despolarizan la corteza.
La neurona córtico-talámica activa la neurona reticular, que de nuevo hiperpolariza la neurona tálamo-cortical.
Existen fármacos, en particular etosuximida, otros son valproato. Además, las benzodiacepinas también podrán inhibir
el ciclo automantenido de hiperpolarización.
Otros fármacos pueden empeorar estas crisis al actuar sobre receptores tipo B postsinápticos.
MECANISMO DE DISMINUCIÓN DE LIBERACIÓN DE GLUTAMATO
Actúan sobre subunidades específicas de los canales de Ca2+, presentes preferentemente en las neuronas presinápticas
glutamatérgicas. Se unen al alfa2-delta del canal de Ca2+. Mueven el balance excitatorio-inhibidor hacia el lado
inhibidor.
FÁRMACOS
 Fenitoína:
Lleva usándose en clínica desde 1938 y marcó un cambio en el tratamiento de las convulsiones y la epilepsia, ya que
antes se usaban los barbitúricos. Tiene muchas posibles interacciones, farmacocinética no lineal y un perfil de
reacciones adversas bastante importante.
Su mecanismo de acción es bloquear los canales de Na+. Además, disminuye la conductancia de Ca2+ y puede inhibir la
bomba Na+/K+. Recomendado para ataques epilépticos focales y generalizados, fundamentalmente mioclónicos.
Se absorbe principalmente en el intestino pero de forma lenta. Muestra una farmacocinética de eliminación no lineal,
por lo que las concentraciones en la dosis pueden suponer grandes cambios de los niveles plasmáticos. El 95% se une a
proteínas plasmáticas.
Los metabolitos que produce son inactivos pero se cree que son teratógenos y responsables de algunas de las
reacciones de hipersensibilidad de estos fármacos. Si tenemos una insuficiencia hepática grave habrá que disminuir las
dosis.
Inductor enzimático de CYP3A y 2C, y puede disminuir los niveles plasmáticos de otros antiepilépticos, anticonceptivos
orales, anticoagulantes orales… Los inductores o inhibidores de la CYP450 también podrán tener efectos sobre los
niveles plasmáticos de este fármaco.
Las reacciones adversas son frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea, trastornos visuales, ataxia, confusión, dificultad en la
concentración. Los producidos por el tratamiento crónico son más importantes: polineuropatía, hiperplasia vaginal,
hirsutismo, osteoporosis, alteraciones hormonales, alteraciones hematológicas…
92
 Carbamacepina (CBZ):
Su mecanismo de acción será el bloqueo de canales de Na+. Se considera fármaco de 1ª elección para crisis
generalizadas mioclónicas y también focales, pero no en el caso de ausencias ya que puede empeorarlas. Además, se
utiliza como analgésico sobre todo para dolores neuropáticos y neuralgia del trigémino, y en trastorno bipolar.
Se absorbe de forma lenta en el intestino, biotransformándose el 60% en el hígado, produciendo un metabolito activo
 10,11-epoxi-CBZ, pero también responsable de muchas reacciones adversas.
Autoinducción enzimática durante las 2-4 semanas primeras de tratamiento  mayor aclaramiento que disminuye sus
niveles hasta el 50% (ajuste de dosis administrada necesaria). Tiene interacciones frecuentes (importante inductor
enzimático), disminuyendo niveles plasmáticos de otros antiepilépticos, anticonceptivos orales, psicofármacos…
Los inductores de la CYP450 disminuyen los niveles de la carbamacepina pero aumenta su metabolito activo. Es un
fármaco bien tolerado con efectos adversos más frecuentes al inicio del uso (normalmente se inicia con una dosis baja y
se va incrementando en un periodo de un mes para disminuir estos efectos y compensar la autoinducción enzimática).
Al principio vemos náuseas, vómitos, mareos, trastornos visuales e hiponatremia. Si el tto. es continuado, vemos
alteraciones hematológicas, aumento de transaminasas y reacciones cutáneas de tipo hipersensibilidad (exantemas).
No requieren retirada del fármaco pero sí se han visto otras reacciones más graves como el síndrome de Steven-
Johnson que sí requiere retirada del fármaco.
 Oxcarbacepina:
Su mecanismo de acción será bloquear los canales de Na+. Es de 1ª elección en ataques focales y se ha demostrado útil
en resistentes a CBZ. Su metabolito activo será la hidrocarbacepina.
Sus interacciones más importantes serán la disminución de los niveles plasmáticos de anticonceptivos orales.
Reacciones adversas menos frecuentes  náuseas, somnolencia, alteraciones visuales… La hiponatremia será mayor
que CBZ y sobre todo en caso de ancianos con diuréticos. Existe una hipersensibilidad cruzada con CBZ del 25%.
 Eslicarbacepina:
Fármaco más reciente en desarrollarse. Es el enantiómero activo de hidroxicarbacepina, teniendo un perfil muy similar
de reacciones adversas. Desde que se introdujo en 2011 se ha ido utilizando de forma cada vez más frecuente.
 Lamotrigina (LTG):
Mecanismo de acción de bloqueo de canales de Na+, pero también de los canales presinápticos de Ca2+, y por tanto
una disminución de la liberación de NT. De 1ª elección en crisis focales y generalizadas, pero además tiene utilidad en
crisis de ausencia y crisis mioclónicas, excepto en la mioclónica grave de la infancia. Útil en trastorno bipolar.
Se biotransforma por vía hepática, por procesos de glucoronidación. Tiene un perfil de interacciones algo menor,
puesto que hay menos fármacos que modifiquen este proceso, pero sus niveles plasmáticos podrían verse modificados
por los que sí usen estas enzimas. Además, incrementa los niveles plasmáticos de clozapina.
En cuanto a reacciones adversas, produce vértigo, ataxia, cefalea, somnolencia (o insomnio), diplopía, exantemas
(mayor cuando se combina con valproato). Dentro de las raras tenemos psicosis, agresividad, confusión…
93
 Valproato (VPA):
Tiene varios mecanismos de acción combinados. Por un lado, aumenta la señalización de GABA debido a que estimula
la glutamato descarboxilasa, además de inhibir la degradación de GABA. También bloquea los canales de Na+ y los de
Ca2+ tipo T (presentes en dendritas de neuronas tálamo-corticales).
Es de 1ª elección para las crisis parciales o focales y también las generalizadas. Muy eficaz para las mioclónicas y las
crisis de ausencias. Está indicado también en el síndrome de Lennox-Gastaut (crisis repetidas en la infancia), que cursa
con cierto retraso mental. Se utiliza también como analgésico o en trastorno bipolar.
Elevada unión a proteínas plasmáticas por lo que produce muchas interacciones con desplazamiento de fármacos de
proteínas plasmáticas. Ej: anticoagulantes orales. También es un inhibidor enzimático de la CYP450 y de la
glucoronidación. En general, se considera que está bien tolerado.
Genera metabolitos activos, tóxicos y teratogénicos. Efectos adversos mayores al inicio de su uso  náuseas, anorexia,
diarrea, aumento de peso, alopecia, temblor, hepatotoxicidad, alteraciones hematológicas y ovario poliquístico en
mujeres.
 Gabapentina (GBP):
Bloquea a los canales de Ca2+, uniéndose a una subunidad particular del canal de Ca2+ (alfa2-delta), cuya frecuencia es
más frecuente en terminales presináptico glutamatérgicos. Incrementa los niveles de GABA mediante un ligero bloqueo
de sus transportadores.
Indicado en crisis parciales con asociación con otros antiepilépticos. Indicación como analgésico en dolor neuropático o
para el temblor esencial.
Es un fármaco seguro porque tiene menos efectos sobre enzimas metabolizadoras. Se excreta por vía renal inalterada
(ajustar dosis en casos de insuficiencia renal). Sus interacciones también son menores al igual que sus reacciones
adversas, aunque puede producir fatiga, mareo, inestabilidad, temblor, aumento de peso e hiperactividad en niños.
 Pregabalina:
No produce cambios en niveles de GABA aunque tiene similitudes con GBP, pero es más potente. Metabolización renal
con pocas interacciones. Produce trastornos cognitivos de la memoria, y tiene indicación como ansiolítico y co mo
analgésico en dolores de difícil tratamiento.
 Topiramato (TPM):
Muchos mecanismos de acción. Como diana tiene los canales de Na+, los canales de Ca2+ (menor liberación de NT),
modula el receptor GABAa en un lugar diferente que las benzodiacepinas, bloquea los receptores AMPA de glutamato y
tiene un ligero efecto de inhibición de la anhidrasa carbónica.
Indicado en monoterapia o asociado a otros fármacos en crisis parciales. Además se usa en crisis generalizadas
idiopáticas y en profilaxis de migraña.
Parcialmente se metaboliza por vía hepática a metabolitos inactivos y otra parte se excreta de forma renal de forma
inalterada (disminuir dosis en insuficiencia renal). Puede disminuir niveles plasmáticos de fármacos como
anticonceptivos orales por ser inductor de CYP450.
Reacciones adversas frecuentes  ataxia, mareos, fatiga, depresión, pérdida de memoria, dificultad para encontrar
palabras, lentitud de habla, parestesias, pérdida de apetito y peso. Existen algunas no relacionadas con la dosis 
litiasis renal, acidosis metabólica, anhidrosis…
94
 Benzodiacepinas:
Facilitan la acción de GABA por su unión a GABAa. Sus indicaciones son solo para el tratamiento de crisis agudas en
neonatos o cuadros febriles, en las crisis mioclónicas o de ausencias (clonacepam) y en estados epilépticos donde se
producen crisis repetidas que se consideran una urgencia médica (diacepam, loracepam).
Algunos producen metabolitos activos mientras que otros producen inactivos. Sus interacciones más importantes 
depresión respiratoria cuando se combinan con otros depresores del SNC. Las reacciones adversas son generalmente
fatiga, mareo, hipotonía muscular y tolerancia en casos de utilización continua (limita su uso s i su tratamiento es
continuo)  menor con clobazam.
 Barbitúricos:
Se utilizan en el caso del fenobarbital (FBT) por su actividad anticonvulsionante, aunque se han ido sustituyendo por
otros fármacos. Actúan sobre el receptor GABAa facilitando la transmisión, aunque a dosis elevadas inducen la
inhibición del calcio y por tanto se da menos liberación de NT excitadores.
Se usa en crisis en recién nacidos o en crisis generalizadas y parciales cuando no se puedan usar otros tratamientos.
Pueden empeorar crisis de ausencias.
Inductores enzimáticos que inhiben niveles plasmáticos de otros antiepilépticos, anticoagulantes orales,
anticonceptivos orales…
Reacciones adversas  sedación (adultos), irritabilidad y disminución en capacidad de concentración (niños),

tolerancia, síndrome de abstinencia, y en dosis elevadas depresión respiratoria y coma.
 Primidona:
Metabolizado a fenobarbital. Utilización infrecuente puesto que está mal tolerado a inicio de utilización
 Tiagabina (TGB):
Inhibe recaptación de GABA. Indicado para tratamiento de crisis parciales, normalmente en monoterapia, aunque en
resistentes se asocian a otros fármacos.
Se da biotransformación hepática a metabolitos inactivos. En casos de insuficiencia hepática hay que disminuir la dosis
o aumentar su intervalo. Se une a proteínas plasmáticas por lo que desplaza a otros fármacos de sus lugares d e unión o
es desplazado por otros fármacos como por los salicilatos. Puede disminuir niveles plasmáticos de TGB.
Reacciones adversas leves y poco frecuentes  mareo, astenia, temblor, diarrea y depresión.
 Vigabatrina (VGB):
Inhibe la GABA transaminasa y por tanto la degradación de GABA. Se acumulan niveles elevados de GABA. Indicado en
el síndrome de West (difícil manejo y resistente a otros fármacos antiepilépticos) y en crisis parciales. No frente a
generalizadas y empeora ausencias y mioclónicas.
Se somete a excreción renal inalterado (disminuir dosis en insuficiencia renal o ancianos) y no tiene apenas
interacciones. Es muy bien tolerado aunque es frecuente que el 30% de los pacientes tengan trastornos del campo
visual, por lo que su uso se ha restringido mucho. Es necesario hacer seguimiento del tratamiento.
 Levetiracetam:
Fármaco más reciente que inhibe la proteína SV2A (glicoproteína vesicular importante en el control del número de
vesículas de fácil liberación). Actualmente existe el brivaracetam que actúa sobre esta misma diana. Lleva poco tiempo
utilizándose pero se ha visto que tiene pocas reacciones adversas y con una farmacocinética de fácil manejo.
95
 Etosuximida:
Inhibe canales de Ca2+ de tipo T por lo que se usa en crisis de ausencias.
 Lacosamida:
Bloquea canales de Na+ de inactivación lenta. No tiene interacciones debido a metabolismo con otros fármacos y
produce poca somnolencia.
 Zonisamida:
Similar al valproato. Eficaz frente a crisis de ausencias. Tiene menos interacciones aunque se están viendo problemas
oculares que precisan de seguimiento oftalmológico.
 Rufinamida:
Inhibe canales de Na+ y antagonismo de NMDA. Indicado para tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut.
 Perampanel:
Antagonista alostérico de AMPA.
 Retigabina:
Activa los canales de potasio dependientes de voltaje y por tanto, acelera la repolarización de la membrana, pero su
utilización se ha visto restringido por casos de pigmentación ocular y cutánea.
 Estiripentol:
Inhibe recaptación de GABA. Se usa en combinación con otros fármacos como clobazam y valproato en crisis
refractarias en epilepsia mioclónica grave de la infancia.
 ACTH y corticoides:
Mecanismo desconocido, indicado en resistentes. Tratamiento de corta duración.
RESUMEN FARMACOCINÉTICA
- Elevada unión a PP: valproato, fenitoína

- Biotransformación hepática
- Metabolitos
 Activos: oxcarbacepina, valproato, benzodiacepinas

 Teratógenos: carbamacepina, fenitoína, valproato
- Muchos son inductores enzimáticos:
 Carbamacepina, fenitoína, barbitúricos, topiramato

 Carbamacepina: autoinducción enzimática
- Inhibidor enzimático: valproato
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RESUMEN INTERACCIONES
En general, inductores enzimáticos (ej. Rifampicina) disminuyen los niveles plasmáticos de antiepilépticos, por lo que
pueden disminuir el control de las crisis epilépticas. Aquellos que son inductores (carbamacepina, oxcarbacepina,
fenitoína, topiramato, barbitúricos), disminuyen los niveles plasmáticos de otros antiepilépticos, anticonceptivos orales,
anticoagulantes orales y psicofármacos.
Los inhibidores enzimáticos (valproato), en cambio aumentan los niveles plasmáticos de otros fármacos.
- Menos interacciones: gabapentina, levetiracetam

- Más interacciones: carbamacepina, fenitoína, barbitúricos y valproato
RESUMEN REACCIONES ADVERSAS
- Somnolencia, vértigo, fatiga (carbamacepina, menos con oxcarbacepina, fenitoína, gabapentina, topiramato,
benzodiacepinas)
- Alteraciones sanguíneas (carbamacepina, fenitoína, valproato)
- Hiponatremia (carbamacepina, más con oxcarbacepina)
- Hipersensibilidad: exantemas, síndrome de Stevens-Johnson (carbamacepina, lamotrigina, valproato)
- Aumento de peso (valproato, gabapentina)
- Hepatotoxicidad (valproato)
 Menos reacciones adversas: gabapentina, levetiracetam

 Más reacciones adversas: fenitoína, topiramato
RESUMEN INDICACIONES
- Crisis generalizadas (tónico-clónicas, tónicas, clónicas)
 1ª elección: carbamacepina, valproato, lamotrigina

 2ª elección: fenitoína
- Crisis focales:
 1ª elección: carbamacepina (oxcarbacepina, especialmente en resistencias), valproato, lamotrigina,

topiramato
 2ª elección: fenitoína
 En asociación: gabapentina
- Crisis ausencias y mioclónicas: 1ª elección  etosuximida, valproato, lamotrigina, clonacepam

- Status epilépticos: diacepam
CONSIDERACIONES GENERALES
- Inicio:
 Tras una 1ª crisis, el 60% de los pacientes no presentan recidivas, aunque esto cambia si hay antecedentes
familiares, aumentando
 Iniciar con monoterapia, con la dosis más baja e ir aumentando hasta dosis eficaz o máxima controlada.
Esto consigue un control en 70% de pacientes, aunque no siempre con el primer fármaco que se utiliza
 Resistentes requieren politerapia
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- Duración:
 2 o 3 años sin crisis  valorar retirada de forma gradual durante 6 meses

 Tratamiento indefinido si hay riesgo de recurrencia mayor (epilepsia generalizada idiopática, lesión
estructural…)
- Casos especiales:
 Embarazo: los antiepilépticos producen menor nivel de anticonceptivos orales y además pueden generar
malformaciones congénitas (6%), siendo máximo con valproato (10%). Se recomienda monoterapia y dosis
mínima eficaz, siendo importante la administración del ácido fólico
 Ancianos: más sensibles en general. Además, la incidencia de epilepsia aumenta por lo que debemos dar
dosis menores e incrementarlas lentamente o espaciarlas a mayor intervalo
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TEMA 21: FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS
El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa en la cual se alteran las vías dopaminérgicas nitgro-estriatales que
se encargan de controlar el movimiento voluntario  síntomas motores que mejoran radicalmente con L-dopa.
Algunas patologías y bloqueantes de R-dopaminérgicos centrales producen síntomas parecidos  “Parkinsonismo”,
pero estos no van a reaccionar a L-dopa.
Etiología desconocida, aunque se cree que pueden influir los virus, la isquemia cerebral, la genética, los tóxicos
ambientales y el estrés oxidativo entre otros. Se asocia además a alteraciones de otras vías monoaminérgicas como la
de NA o Ach  demencia en 30% de los casos y depresión. Aparecen cuadros psicóticos iatrogénicos debidos al tto 
agonistas del receptor DA central.
Realmente, se produce una degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra de la pars
compacta, que causa un déficit de dopamina en el estriado  encargado de regular la coordinación motora y el
mantenimiento del tono muscular y la postura, por lo que un daño, producirá:
- Descenso de tono dopaminérgico

- Aumento de tono colinérgico
- Formación de cuerpos de Lewy: alfa-sinucleína
Mayor morbilidad en función de la edad, siendo una

enfermedad geriátrica que afecta al 1% en mayores de 65
años y al 5% en mayores de 80 años, siendo la 4ª
enfermedad más común en la vejez. Se inicia a los 50-60
años y tiene progresión de 10 a 20 años.
Síntomas:
- Motores: más prevalentes  coordinación, equilibrio motor, mantenimiento de tono muscular y postura. Se
deben a un descenso de dopamina e incremento del tono colinérgico
 Bradiquinesia: inicio lento del movimiento

 Temblor: aumenta cuando está en reposo
 Rigidez muscular: máxima en movimientos pasivos
 Postura inestable: frec caídas
 Marcha festinante: andar a pasos cortos
- Por falta de dopamina:
 Falta de expresión facial: cara inexpresiva

 Disartrasia: alteración de articulación del habla  ininteligibilidad del habla
 Tono de voz monótono
 Demencia
 Depresión
 Estreñimiento
Existen fármacos, como antipsicóticos y antieméticos, que producen síntomas parecidos, pero reversibles.
99
Etiología:
- Idiopática: causa desconocida en la mayoría de los casos

- Genética: 20%  alteraciones en alfa-sinucleína y parkina (alteración de ambas en Parkinson juvenil)
- Factores endógenos: radicales libres tóxicos (contribuyen al desarrollo)
- Factores exógenos: aparición de tóxicos  MPTP (aunque es infrecuente en jóvenes, podemos ver los mismos
síntomas en jóvenes adictos a opio o heroína), herbicidas o pesticidas (gente que viven en el campo presentan
más frec de la enfermedad), inhibidores proteosómicos…
- Drogas antipsicóticas o algunos antieméticos: reversible
Tratamiento:
El objetivo del tto del Parkinson será incrementar la función dopaminérgica o reducir la actividad colinérgica.
- Farmacología: potenciar directa o indirectamente la función dopaminérgica y bloquear la Ach
 Directo: L-Dopa (levodopa), agonistas dopaminérgicos y amantadine

 Indirecto: inhibidores del grupo aromático L-amino de la ácido descarboxilasa, inhibidores de la catecol-o-
metiltransferasa o inhibidores de la monoamina oxidasa B
- Cirugía: estimulación del cerebro para activar la actividad dopaminérgica

- Rehabilitación: tto complementario  fisioterapéutica, logopeda, terapia ocupacional…
FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS
La dopamina no atraviesa la barrera HE por lo que para tratar el Parkinson y potenciar la actividad dopaminérgica,
usaremos su precursor  L-DOPA. El 95% de la dosis se transforma en dopamina en la periferia y, por tanto, aparecen
efectos periféricos importantes como consecuencia. Apenas se mejora el cuadro a nivel del SNC.
Para facilitar que la L-DOPA llegue al SNC, se debe inhibir su biotransformación periférica, administrando en asociación
de inhibidores periféricos de la DOPA-descarboxilasa. Aun así, esto no es suficiente para hacer llegar la cantidad
adecuada, ya que se transforma en 3-metil-dopa por la COMT. Se administra por tanto junto a otros fármacos para
inhibir esta enzima  inhibidores de la catecoloximetiltransferasa (COMT).
Asimismo, L-DOPA puede administrarse junto a fármacos capaces de inhibir la vía habitual de biotransformación de la
dopamina  IMAO (alarga su acción).
Conjugando las 4 vías, se genera una concentración mayor de dopamina para estimular los receptores. Otra opción será
el uso de agonistas de estos receptores.
En resumen, podemos utilizar distintas opciones:
- L-DOPA + inhibidores
- Agonistas dopaminérgicos
- Inhibidores de la MAO
- Inhibidores de COMT
- Anticolinérgicos de acción
central u otros
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 L-DOPA:
Estándar del tto del Parkinson puesto que eleva los niveles de dopamina, siendo muy útil para el tto en ancianos con
alteraciones motoras importantes y para cuando aparecen rigidez y bradiquinesia u otros síntomas mencionados. Aun
así, tiene poca eficacia para el control de otra sintomatología  75% mejoran síntomas motores, 5% no presentan
respuesta.
Hablamos de un tto sintomático, por lo que la enfermedad va a seguir progresando. La eficacia de L-DOPA va
perdiéndose por el tiempo, hasta que tras 5 años, la mitad de los pacientes no pueden ser controlados por este
fármaco, como ocurre al comienzo de la enfermedad.
Farmacocinética:
- Absorción vía oral

- Vida media 1-2h con concentración muy variable  se inicia con dosis bajas y se va subiendo hasta conseguir
efectos óptimos
- Cambios en la dieta pueden cambiar la respuesta al fármaco  digestión por transporte activo (competencia
con proteínas por el transportador)
- Aumento de niveles por carbohidratos
- 2-3 dosis al día para mantener niveles constantes
- Atraviesa la barrera HE (polar)
- Transformación a nivel periférico en dopamina  enzima aromática L-amino ácido descarboxilasa (AAAD). Esta
dopamina periférica no atraviesa la BHE (efectos GI y cardiovasculares)
- Administración con inhibidores periféricos de la AAAD  carbidopa y benserazide (incrementa niveles de L-
DOPA, reduciendo la dosis necesaria para conseguir los mismos efectos y disminuyendo los efectos adversos)
- Levodopa = dopamina en cerebro + 3-metil-dopa (lo evitamos con inhibidores de la COMT)
Efectos adversos:
- GI: náuseas y vómitos  se trata con domperidona

- Cardiovasculares: arritmias e hipotensión postural
- SNC: desórdenes psiquiátricos  alteraciones del sueño, pesadillas, alucinaciones, episodios psicóticos (frec
mayor en adultos con tto crónico con antipsicóticos)
- Discinesia: movimiento involuntario en cara (adultos) o miembros (jóvenes)
Si se da uso crónico, se generan más efectos adversos  reducción de la respuesta (3-4 años de iniciar el tto). No se
sabe si se debe a la tolerancia o al progreso de la enfermedad; pérdida de la efectividad de la dosis (reducimos la dosis
y aumentamos la frec para controlar los niveles)
Veremos una pérdida espontánea de los efectos, seguido de una espontánea recuperación de los efectos de L-DOPA
(fenómeno on-off)  debido a fluctuaciones de los niveles en sangre.
 Inhibidores de COMT:
Impide la formación de 3-metil-dopa  entacapona (periférico) y tolcapona (periférico y central). Se combinan con L-
DOPA + inhibidores de la AAAD  colaboran en el aumento de los niveles de levodopa, que llegan al cerebro y se
convierten en dopamina, reduciendo la dosis necesaria y prolongando sus efectos en un 20-30% y disminuyendo la
pérdida espontánea de su efectividad.
Incrementan efectos adversos como discinesia, náuseas, vómitos, alteraciones digestivas y color de la orina marrón -
rojizo. La tolcapona puede inhibir en el SNC, por lo que puede producir la muerte por hepatitis tóxica fulminante.
101
 Inhibidores de la MAO-B:
La MAO-b metaboliza la dopamina del SNC en sus metabolitos  selegilina y rasagilina (inhibidores más usados).
Producen inhibición irreversible por lo que tienen acción larga, prolongando la vida media de la dopamina.
En monoterapia tienen una eficacia intermedia, por lo que se combinan con levodopa en fluctuaciones motoras para
poder reducir la dosis necesaria. No se sabe si son neuroprotectores, aunque retrasan la evolución del Parkinson 
disminuyen la discapacidad, las fluctuaciones motoras y la necesidad de L-DOPA sin grandes EA (pueden producir
náuseas, vómitos, hipotensión o pérdida de peso (rasagilina).
 Agonistas dopaminérgicos:
Son otra forma de incrementar los efectos de la dopamina, actuando sobre receptores dopaminérgicos de forma
agonista  derivados de ergotamina y no derivados de ergotamina. Reduce la dosis de L-DOPA y hace que los efectos
aparezcan antes, moderando las fases tempranas de la enfermedad. Disminuyen la disquinesia y las fluctuaciones en la
efectividad. Efectivos en etapas iniciales y más moderadamente eficaces en las siguientes fases.
- Apomorfina:
 Actuación sobre receptores D2 de forma agonista

 Subcutánea, vida media corta pero larga duración de sus efectos (horas)  rápida tolerancia
 Indicación terapéutica  tto de la disquinesia tardía
 Efectos adversos  vómitos (por efecto sobre quimiorreceptores de la zona gatillo). Se administra
domperidona para evitarlos
- Bromocriptina, pergolida, lisurida y cabergolina:
 Potentes agonistas D2/D3 y agonistas parciales D1 (bromocriptina antagonista  efectos GI)

 Reacciones adversas  similar a L-DOPA y fibrosis (lisurida tiene muchos por lo que se usa poco)
 Cabergolina  vida media larga
- Pramipexol, ropinirol y rotigotina:
 D2/D3/D4 agonistas
 Mejor tolerados
 Efectos adversos  sedación, náuseas y ataques de sueño
- Amantadina:
 Antiviral que incrementa la liberación de dopamina y reduce su recaptación

 Muy efectivo en el temblor y la rigidez
 Combinación con levodopa o anticolinérgicos
 Efectos adversos  confusión, alucinaciones, somnolencia, hipotensión postural y livedo reticularis
(coloración azul)
 A los 2-3 meses de tto disminuye su efectividad
 Anticolinérgicos: benzotropina, trihexifenidilo y difenidramina
Bloqueadores de los receptores muscarínicos centrales, muy efectivos para el temblor y la rigidez, aunque no para la
hipoquinesia. Se combinan con levodopa o con agonistas dopaminérgicos.
Muy efectivos para los síntomas del Parkinson producidos por fármacos como los antipsicóticos. Los efectos adversos
no son selectivos  confusión, insomnio, visión borrosa, boca seca, náuseas, vómitos, estreñimiento y retención
urinaria. Se usan por tanto poco y sólo como complemento en algunos pacientes.
102
TEMA 22: FÁRMACOS OPIOIDES
Pertenecen al grupo terapéutico de analgésicos y narcóticos, capaces de producir sedación o sueño. Las propiedades
del opio, que viene de la amapola, se conocían antiguamente para calmar el dolor y el sufrimiento. Se le dio el nombre
de morfina por su capacidad para producir sueño.
Diferentes alcaloides con propiedades como analgésicos. Hasta los años 70 del siglo pasado, se creía que sus efectos se
producían por alterar los efectos de otros NT, pero a partir de los años 70 se vio que eran capaces de actuar sobre
propios receptores endógenos.
Este concepto se refería a los componentes del opio y a sus derivados directos. Desde la identificación del sistema
endógeno opioide, se ha empezado a utilizar para englobar tanto los ligandos endógenos como los exógenos.
Sistema opioide:
Se empezó a describir en los años 70 del siglo XX. Vemos 3 principales receptores, y se ha incluido un 4º receptor. Hay
sistemas de nomenclatura más nuevos pero usaremos el típico:
- Receptores: mu, delta y kappa

- Ligandos endógenos:
 Proencefalina: met-encefalina, leu-encefalina  sobre receptores mu y delta

 Prodinorfina: dinorfinas A, B, alfa-neoendorfina  sobre receptor kappa
 Proopiomelanocortina: beta-endorfina  a nivel de los 3, pero principalmente R mu
 Pronociceptina: nociceptina/orfanina  4º receptor
 Endomorfinas
Son péptidos que se consideran neuromoduladores. Se unen a receptores para modificar su unión a otros NT.
Importantes en el sistema GI, y en general muy potentes en cuanto a su actividad.
Receptores opioides:
Acoplados a proteínas G. Varios efectos:
- Subunidad alfa: disminución de adenilciclasa  disminución AMPc (Gi)

- Subunidades beta y gamma:
 Apertura canales de K+: hiperpolarización  disminuye la neurotransmisión dolorosa

 Bloqueo de canales de Ca2+: disminuye liberación de glutamato y otros NT o mediadores (sustancia P)
El receptor más frecuente es el ORL  receptor tipo opioide.
Dos tipos de nomenclaturas:
- Mu: MOR y MOP  SNC, SNE, SNA  producen analgesia, miosis y depresión respiratoria
- Delta: DOR y DOP  SNC y SNE  produce analgesia, depresión respiratoria, tolerancia
- Kappa: KOP y KOR  SNC  produce analgesia, miosis y disforia
En general se consideran efectos eufóricos (mu principalmente y delta).
Los efectos varían en función del fenómeno de señalización sesgada. Pueden producirse homodímeros o
heterodímeros que modifican los 2os mensajeros de señalización, por lo que pueden modificar la respuesta a los
ligandos en distintas personas, y además, pueden distribuirse de forma diferente en diferentes tejidos.
La diferencia de los efectos en diferentes opioides es muy marcado.
103
Distribución de receptores:
Implicados en regulación de las emociones

por lo que su distribución en las vías de
recompensa estará implicado en los procesos
de adicción.
Clasificación de los opiáceos:
- Estructura química: derivados unos de otros

- Actividad o eficacia y potencia en distintos receptores: utilizamos el receptor mu como prototipo
 Agonistas potentes: morfina, heroína, fentanilo, hidromorfona, metadona, petidina, oxicodona y

levorfanol
 Agonistas moderados: codeína, dihidrocodeína, propoxfeno, tramadol
 Agonistas/antagonistas mixtos: buprenorfina, pentazocina
 Antagonistas: naloxona, naltrexona, nalmefene
Farmacocinética:
Biodisponibilidad oral muy variable, puesto que sufren un 1er paso a nivel de la barrera intestinal, como también en el
hígado. Puede variar la disponibilidad de morfina (baja) o de codeína o metadona (60%). No se considera útil la vía oral
para analgesia rápida, aunque puede utilizarse en proceso crónico.
Hay otras muchas vías disponibles:
- Rectal
- Intravenosa: para tto rápido del dolor
- Infusión: mantener niveles más estables durante un periodo
- Administración intramuscular o subcutánea: bombas de infusión que mantienen niveles plasmáticos estables
- Epidural o intratecal: reduce efectos adversos periféricos asociados
- Transdermal: niveles estables, utilizando parches para 24h  dolores crónicos o postquirúrgicos
- Sublingual y transmucosa: cuando se administra en forma de caramelo, absorbiéndose a través de la mucosa
de la boca, o por vía intranasal  efectos en primeros 15mins
- Bombas de infusión
- Analgesia controlada por el paciente: paciente con control sobre número de dosis que recibe, sin poder
reducir o aumentar el intervalo
Unión a proteínas plasmáticas variable (30%) generalmente. Muestran buena distribución pero la penetración en la BHE
es variable  suficiente para producir analgesia, pero condiciona la rapidez del efecto terapéutico y la capacidad
adictiva de los compuestos (asociado con niveles de opioides en SNC).
- Heroína y fentanilo: liposolubles

- Morfina: mucho menor
104
Pasan la barrera placentaria por lo que puede producir depresión respiratoria en el feto o síndrome de abstinencia en
neonatos.
Biotransformación hepática con producción de metabolitos activos, aunque también hay excreción por vía biliar.
Ej: codeína  varias vías administración. Produce distintos metabolitos: norcodeína, codeína glucoronida… (afinidad
por receptores mu similar a codeína  no muchos cambios). Puede generar también morfina (mucho más afín a
receptores que codeína  diferentes polimorfismos de la CYP2D6 que clasifica la población en metabolizadores rápidos
(lo normal), metabolizadores lentos o metabolizadores ultrarrápidos. Cuando hablamos de lentos, no se dan efectos
analgésicos.
Cuando hablamos de ultrarrápidos podemos tener una tasa de metabolización mayor  mayores efectos analgésicos
pero también de depresión respiratoria y otros efectos adversos.
La morfina se metaboliza a morfina-3-glucoronida o morfina-6-glucoronida (más afín que morfina), que también puede
modificar la respuesta de algunos pacientes.
- Analgesia:
 Receptores mu a nivel supraespinal, delta (menor medida) y kappa (nivel espinal)

 No hay pérdida de conciencia, reduce la percepción del dolor y tiene un techo analgésico alto
(normalmente se pueden alcanzar dosis analgésicas para la mayoría de tipos de dolor que responden)
 Mecanismos
o Inhiben transmisión de estímulo doloroso: a nivel central

o Inhiben liberación de mediadores del dolor: importante componente periférico además del
central
o Elevan umbral del dolor: nivel espinal
o Disminuyen percepción del dolor: nivel cefálico, generalmente del sistema límbico
 Hay un componente periférico. Hay fármacos en desarrollo donde realmente reducen el paso del opioide
por la BHE consiguiendo aun así efectos analgésicos importantes, pero disminuyendo EA
- Efectos psicomiméticos:
 Receptores mu, delta y kappa

 Mecanismo: liberación de dopamina en vías de recompensa
 Euforia (tiende a adicción) o disforia (agonistas o componente de agonismo en R kappa importante. Se
observa más con consumidores que con pacientes)
- Sedación:
 Mecanismo: depresión del centro de activación reticular
- Efectos respiratorios:
 Receptores mu y delta pero no kappa

 Mecanismos: disminución de la sensibilidad a CO2 que produce
o Disminución frecuencia respiración

o Disminución amplitud respiración
 Reducción dosis-dependiente: correlación con efecto

 Precaución con otros depresores del SNC: vemos potenciados los efectos de depresión respiratoria
105
 Tos: independiente del efecto sobre respiración actúan en centro bulbar de la tos (suprimen tos). Actúan
sobre neuronas que integran y producen los ataques convulsivos de tos. Muy variable entre opioides y no
necesariamente guarda la misma relación dosis-dependencia que la analgesia
- Efectos cardiovasculares:
 Dosis altas o patología previa (personas sanas poco frecuente)

 Bradicardia (de origen vagal) e hipotensión ortostática
 Mecanismos: vasodilatación periférica y depresión del reflejo vasoconstrictor
 Incremento presión intracraneal (incremento en CO2 y vasodilatación)
 Liberación de histamina: vasodilatación periférica, urticaria, sudoración y broncoconstricción (importante
en ataques asmáticos)
- Tracto GI:
 Incrementan tono muscular, disminuyen motilidad y secreciones en intestino  retraso en vaciamiento

que se manifiesta como estreñimiento (modifican la absorción de otros fármacos que se administran a la
vez). Incremento en presión de las vías biliares
 Náuseas y vómitos: generalmente tras las primeras dosis. Rápida tolerancia normalmente. A través de
receptores mu en zona desencadenante del vómito (área postrema)
 Miosis: actúa en los receptores mu y kappa (inervación parasimpática)  poca tolerancia o inexistente. En
casos de sobredosis se puede distinguir fácilmente de traumatismo
 Micción: menor reflejo de micción  retención urinaria
 Hipotermia: en situaciones de baja temperatura sobre todo
 Neuroendocrinas: alteraciones hormonales  conllevan disminución de testosterona y cortisol y aumento
de GH y ADH (retención urinaria) con incremento de niveles de prolactina
o A nivel del hipotálamo

o A nivel de la hipófisis
 Sistema inmunológico: disminución de respuestas inmunes  factor de riesgo de infecciones. Acción

directa sobre receptores de células periféricas (monocitos, T y B) e indirectamente a través de los cambios
neuroendocrinos
 Convulsiones: dosis altas, siendo más frecuente en niños
- Sedación: en casos de dolor intenso puede ayudar a conciliar el sueño

- Depresión respiratoria: normalmente no afecta a nivel clínico, sobre todo cuando hay un control de la
administración y de la dosificación de los fármacos
- Náuseas y vómitos: tras las primeras dosis, en pacientes ambulatorios más que en hospitalizados
- Estreñimiento: apenas se produce tolerancia. Efecto muy importante a tener en cuenta desde el principio 
instaurar medidas o administración de fármacos que lo contrarresten
- Hipotensión ortostática: más tras primeras dosis
- Incremento de la presión intracraneal: en algunas situaciones están contraindicados
- Retención urinaria: normalmente en ancianos
- Disforia
Interacciones:
- Inductores e inhibidores enzimáticos: afecta a formación de metabolitos activos  puede conducir a

toxicidad
- Retraso de absorción de fármacos
- Potenciación de depresión SNC: antidepresivos, ansiolíticos hipnóticos, antipsicóticos, anestésicos,
antihistamínicos y etanol
106
Tolerancia:
- Tolerancia: necesidad de incrementar la dosis

- Generalmente frente a analgesia, depresión respiratoria, euforia, sedación e hipotensión
- Menor para miosis y estreñimiento
Los mecanismos implicados principales no se conocen aún. Se cree que de forma general son por ciclos de
sensibilización de receptores de internalización, degradación y eliminación de éstos.
- Fosforilación por quinasas (PKC, GRK…)  desensibilización inicial
 Facilitan acoplamiento de beta-arrestinas que impiden que se acoplen de nuevo a proteínas G

 El acoplamiento facilita que los receptores se internalicen por endocitosis
o Defosforilación y de nuevo reciclar hacia membrana (nuevamente activos)

o Marcar para su degradación: regulación a la baja de los receptores
Dependencia física:
Se determina un síndrome de abstinencia que se manifiesta a diferentes momentos tras la última dosis dependiendo
de la semivida de eliminación de cada opioide. Ej: morfina en primeras 8h, metadona (12h de semivida) mucho más.
Importante componente vegetativo, pudiendo generar sintomatología asociada con indicación de tratamiento con
opioides.
- Dolores y fatiga
- Diarrea, náuseas y vómitos, pérdida del apetito, taquicardia
- Fiebre, escalofríos, sudoración, rinorrea
- Estornudos, insomnio y bostezos, irritabilidad
Todos estos factores determinan fármacos con alto proceso de adicción (tolerancia, dependencia y euforia).
FÁRMACOS
Los vamos a comparar con la morfina.
 Agonistas potentes:
Agonistas puros que actúan preferentemente, y en ocasiones selectivamente, en receptores mu.
- Heroína: más liposoluble  mayores concentraciones en cerebro. Mayor efecto euforizante con alto potencial
de adicción. Parte de su efecto se media a través de morfina ya que se metaboliza a morfina
- Hidromorfona: más potente (10x) con mejor disponibilidad oral que morfina
- Fentanilo: han derivado alfentanilo, remifentanilo y sufentanilo. Componentes más liposolubles con efecto
más rápido pero de menor duración. Se utiliza en analgesia operatoria. Para su uso ambulatorio usamos
parches transdérmicos de absorción lenta y sostenida que producen menos RA (dolor crónico)
107
- Oxicodona: agonista de los 3 receptores, con buena biodisponibilidad oral. Muy común usarlo con
paracetamol u otros AINEs. Muy poca duración por lo que se habla de liberación retardada
- Levorfanol: agonista mu y kappa. No exhibe tolerancia cruzada con resto de opioides (para tolerancia). Mayor
duración de efecto. Deriva el dextrometorfano  no analgesia y potente antitusígeno
- Metadona: potente analgésico con buena absorción oral. Mayor duración de acción porque aunque su
semivida de eliminación es de 12h, se fija mucho a los tejidos, que actúan como un reservorio que permiten la
liberación sostenida del fármaco (dosis de una vez al día). Producen menos euforia y se utilizan para retirada
controlada de heroína o morfina en personas dependientes
- Petidina (meperidina): tiene un metabolito activo tóxico  manejo difícil. Actúa sobre receptores kappa
(efectos disfóricos en algunos pacientes). Buena absorción oral con menor duración de acción. Menos
depresión respiratoria y alteración en motilidad de GI. Se utiliza menos por sus posibilidades de interacciones
 Antidepresivos
 Inductores/inhibidores enzimáticos: sobre todo los que liberan serotonina
 Agonistas moderados:
Agonistas puros con menor afinidad.
- Codeína y dihidrocodeína: buena eficacia oral con menor analgesia y menor euforia. Dolor moderado solos o
en combinación con AINE. Muy eficaces como antitusígenos
- Propoxifeno: buena eficacia oral.
 Isómero dextro tiene actividad analgésica (algo menor que codeína), pero puede producir alucinaciones y
confusión
 Isómero levo tiene acción antitusígena y no analgésica
- Tramadol: agonista moderado en delta, mu y kappa. Efecto analgésico moderado, menor depresión
respiratoria pero mayor hipotensión ortostática, náuseas y vómitos, cefaleas y mareos. Al liberar serotonina
puede haber interacciones con otros fármacos que la liberen  síndrome serotoninérgico
 Libera e inhibe recaptación 5-HT, inhibe recaptación de NA y actúa sobre alfa2

 Tapentadol: agonista mu que inhibe recaptación NA (evita algunos efectos adversos)
 Agonistas/antagonistas mixtos:
Agonistas parciales o antagonistas en los receptores mu con diversa afinidad por los otros receptores. Pueden
antagonizar los efectos de morfina y otros agonistas puros.
Con el receptor kappa vemos: cansancio, somnolencia, desorientación, falta de coordinación, mareo, vértigo,
nerviosismo y ansiedad. Menor depresión respiratoria e hipertonía en el tracto GI. Pueden producir disforia.
- Buprenorfina: agonista parcial del receptor mu y antagonista kappa, más potente (x30), mayor duración de
acción, tolerancia lenta y administración sublingual o parenteral. Se puede combinar con tto de
deshabituación
- Pentazocina: antagonista mu agonista kappa que produce analgesia moderada (receptor kappa). Buena
absorción oral con un importante paso de metabolismo de 1er paso. Variable entre individuos por lo que tiene
manejo difícil. Marcados efectos disfóricos que limitan su utilización. Puede producir hipertensión o
taquicardia
 Antagonistas:
Generalmente del receptor mu, aunque pueden serlo de los otros receptores. Antagonizan efectos de opioides
exógenos o endógenos. Tratamientos de sobredosis y desintoxicación en sujetos dependientes. Pueden producir
síndrome de abstinencia si no hay control de dosis. Hay que controlar posibles crisis hipertensivas y taquicardia.
108
- Naloxona: administración IV con inicio de acción de 30 segundos y vida media de 60-90 min (uso agudo)
- Naltrexona: oral o parenteral, más potente con duración de acción de 48h (metabolitos activos). Uso crónico
(también otras dependencias)
 Nagolexol: naloxona pegilada, vía oral para estreñimiento por opioides (impide que pasen BHE)
 Metilnaltrexona: vía parenteral para estreñimiento por opioides (no pasa BHE)
- Nalmefene: nuevo, semivida de eliminación de 11h, duración de efecto mayor que mayoría de opioides.
Ensayos para deshabituación alcohólica (menor consumo y nº de recaídas, incremento nº días de abstinencia)
Se están intentando generar nuevos opioides, más seguros y con menor nivel de dependencia.
Ejemplos:
- Oliceridine o TRV130:
Agonista de los receptores mu que exhibe un agonismo sesgado de los receptores mu  favorece vías acopladas a R
de proteínas G. Disminuye las vías de señalización mediadas por beta-arrestina (perfil más favorable). A dosis más bajas
también se produce efecto analgésico importante (menor número de dosis eficaz 50 que en morfina).
El efecto sobre estreñimiento, en el caso de morfina, guarda una relación estrecha con las dosis analgésicas. Con el
nuevo fármaco, vemos una disminución en el efecto de estreñimiento. Hay una diferencia entre las dosis analgésicas y
la producción de estreñimiento. A dosis equivalentes de analgesia, producen menor estreñimiento que morfina.
En caso de depresión respiratoria pasa lo mismo. La morfina guarda relación estrecha entre analgesia y depresión
respiratoria y el TRV tiene mucha menor relación
109
El objetivo es disminuir los efectos adversos pero conservando los efectos importantes como la analgesia.
- NKTR-181:
Agonista mu-opioide diseñada para proporcionar un potente alivio del dolor sin los altos niveles de euforia que pueden
conducir al abuso y la adicción. La entrada al cerebro es más lenta y está diseñada para tener baja permeabilidad. Todo
esto reduce las reacciones adversas.
Actualmente se encuentra en estudios de fase 3, algunos ya completados. Han demostrado que produce analgesia a
nivel del dolor de espalda, comparado con placebo. Además, se han hecho estudios utilizando la dosis terapéutica
máxima para valorar lo que los sujetos conciben como que “les gusta la sustancia”. Lo comparan con oxicodon a, que
puede producir adicción, y vemos que a dosis más altas si se producen efectos equivalentes entre ambos, pero en dosis
terapéuticas, este fármaco nuevo no se diferencia mucho de los resultados con placebo.
- CR845:
Ligando muy selectivo para el receptor kappa. Ha superado una fase 2 donde se ha demostrado que tiene eficacia
frente a placebo en dolor postquirúrgico y en prurito. En fase 3 hay dos estudios completados y 2 en marcha. El
objetivo es reducir la actividad sobre receptores mu para disminuir sus efectos adversos (depresión respiratoria,
náuseas y vómitos, euforia…).
Atraviesa poco la BHE y al actuar sobre receptores kappa tiene también importantes efectos a nivel periférico.
- Analgesia:
 Principal uso, muy eficaces

 Dolor agudo: lesiones, post-operatorio, infarto miocárdico
 Dolor crónico: oncológicos, musculoesqueléticos
 Menos eficaces en dolores neuropáticos (en combinación con otros)
 Efecto dosis-dependiente
 Sedación
 Analgesia controlada por el paciente
110
- Antidiarreicos:
 Loperamida y difenoxilato
 Absorción escasa del tracto GI, no atraviesan la BHE
- Antitusígenos:
 Dextrometorfano (sin efecto analgésico) y codeína (efectos altos sin RA)
OTROS ANALGÉSICOS
Útiles en dolor crónico, dolor neuropático, dolor del trigémino… No responde tan bien a los opioides ni a los
antiinflamatorios clásicos. Aprovechan la participación de canales de Na+ y Ca2+ y las vías descendentes de 5-HT y NA.
- Antidepresivos:
 Acción analgésica distinta de antidepresiva: menor dosis y no latencia

 Mediada en médula espinal
 Bloqueo de canales de Na+ (tricíclicos  amitriptilina), aumento de proyecciones de NA y 5-HT (tricíclicos
 amitriptilina; inhibidores recaptación 5-HT y NA  duloxetina)
- Antiepilépticos:
 Carbamacepina: bloqueante de los canales de Na+ voltaje dependientes

 Gabapentina y pregabalina: bloqueantes de canales de Ca2+ voltaje dependientes
111
TEMA 23: ANESTÉSICOS GENERALES
La anestesia general, desde sus comienzos a partir de la mitad del siglo XIX, ha ido evolucionando, se ha ido
perfeccionando y ha permitido las operaciones de enorme duración. La anestesia general se define como aquel estado
reversible producido por la administración de medicamentos:
- Pérdida de consciencia
- Analgesia
- Pérdida de reflejos (relajación muscular)
Una de las cosas que podemos desear de esta anestesia, es que en función del tipo de intervención que haya que
realizar, nos interesará relajación muscular o no.
Existe una enorme diferencia desde el punto de la estructura física. Tenemos gases, líquidos fácilmente volatilizables,
sólidos… Los líquidos se dividen tradicionalmente en volátiles o intravenosos. Algunos son tan simples como el xenón y
otros tan complejos como los barbitúricos, gases florados, etc.
Son potencialmente letales, por lo que para facilitar la anestesia y tener importantes acciones de todos los procesos, en
vez de dar dosis elevadas de un anestésico general, se da la asociación de varios medicamentos para disminuir la
toxicidad y potencial letalidad de la administración de grandes dosis de un fármaco único.
Los procesos anestésicos son muy variados, por lo que dependen de:
- Tipo de intervención a realizar

- Duración de la intervención
- Estado del paciente
Antes de proceder a realizar una anestesia general, el paciente pasa por una consulta anestésica para ver si habrá
facilidad para los procesos que deben sucederse y se realizará una evaluación para saber qué tipo de fármacos deben
utilizarse.
Fases en la anestesia general:
- Fase preanestésica
- Fase anestésica propiamente dicha:
 Inducción: inicio de anestesia general

 Mantenimiento
Los fármacos para ambas fases son distintos, o, siendo iguales, su forma de administración será diferente. Nos interesa
que el sujeto caiga tan rápidamente como pueda en pérdida de consciencia, analgesia, etc. Esto se hace a través de un
bolo intravenoso. En la fase de mantenimiento, precisamos que durante minutos, horas e incluso días, el sujeto
mantenga las condiciones de pérdida de consciencia, pérdida de reflejos, etc.
- Recuperación anestésica: lo ideal es que cuando cese la administración del fármaco, el sujeto recupere
inmediatamente la consciencia sin ninguna complicación
Complicaciones:
- Depresión respiratoria
- Vómitos (inducidos por algunos de los medicamentos que vamos a usar): si además tenemos relajación
muscular, la posibilidad de que exista una aspiración del vómito es relativamente fácil (puede producir la
muerte del paciente)
112
Fármacos:
- Fase de preanestesia:
 Ansiolíticos: disminuye la necesidad de anestesia general

 Parasimpaticolíticos: atropina  disminuye secreciones. Si vamos a introducir una mascarilla laríngea por
la boca o vamos a intubar al paciente, originaremos reflejos (inducción de vómito), por lo que evitaremos
estos reflejos
- Anestesia propiamente dicha:
 Inducción: fármacos de tipo de anestésicos generales intravenosos (porque podemos darlo en bolo) 
pasamos de consciencia a inconsciencia en tan solo 10-20 segundos
 Mantenimiento: anestésicos generales intravenosos en perfusión continua para mantener la intensidad de
anestesia que deseemos utilizar. Incluso utilizando electrodos en el paciente, la infusión se automat iza (en
función de las ondas cerebrales que tengamos existen mecanismos de autorregulación de las dosis). Si la
intervención es de larga duración se recurre a la administración de anestésicos generales volátiles
- Recuperación anestésica:
 Antagonistas: dependiendo del fármaco que hayamos dado

 Anticolínesterásicos: revertir parálisis neuromuscular
 Opioides: disminuyen el dolor
 Antieméticos: impide aparición de vómitos
ANESTÉSICOS GENERALES
- Líquidos volátiles: estado físico a temperatura ambiente es de tipo líquido, pero son fácilmente volátiles. Ej:
éteres fluorados  isoflurano, desflurano y sevoflurano
- Gases: N2O (no puede producir anestesia general como fármaco único, pero tiene como peculiaridad que es
analgésico) y Xe (como la abundancia en la atmósfera es baja, es un gas muy caro)
- Fármacos intravenosos:
 Tiopental: barbitúrico. Conocido también como droga de la verdad, porque administrado a bajas dosis,
facilita que se cuente la verdad
 Propofol: más utilizado
 Etomidato: menos utilizado
 Ketamina: anestesia en los niños
 Midazolam: benzodiacepina para sedación al que se le asocia un analgésico  pseudoanalgesia
OTROS FÁRMACOS
La asociación de varios medicamentos en la anestesia general permite disminuir las dosis de anestésicos generales, y
así, evitar la toxicidad de sus altas dosis. Se le asocian:
- Analgésicos opioides: alfentanilo, fentanilo, remifentanilo… (duración muy corta pero muy potentes  nos
ayuda a que el efecto desaparezca, lo que es importante por la depresión respiratoria)
- Bloqueantes neuromusculares:
 Suxametonio (succinilcolina)
 Atracurio, cisatracurio, rocuronio  bloqueantes competitivos (habrá que dar una anticolinesterásico para
revertir la parálisis)
- Parasimpaticolíticos: evita reflejos vagales

- Antieméticos
113
Se estudió la correlación entre la lipofilia de los anestésicos generales con respecto a su potencia. La CAM es la
concreción alveolar mínima, es decir, aquella concentración alveolar capaz de anular la respuesta a una incisión
quirúrgica al 50% de los pacientes  medida de potencia analgésica.
Overton y Meyer, postularon que si los anestésicos locales son lipofílicos, el mecanismo de acción será por disolución
de las membranas neuronales, alterando así la actividad de las neuronas centrales.
Realmente, los fármacos anestésicos generales, interactúan con zonas lipófilas de algunas proteínas (normalmente
canales iónicos), muchos de ellos con el R del GABAa (todos menos ketamina y Xe). Este receptor tiene 5 subunidades
(1alfa, 2beta, 1gamma, 1delta), y numerosas isoformas.
Por tanto, existen diferencias de eficacia entre unos anestésicos generales a otros por la diferencia de afinidad de los R
GABAa localizados en distintas partes cerebrales. Sabemos que los anestésicos de tipo volátil interactúan con
determinadas zonas del receptor de la subunidad alfa, mientras que, los intravenosos interaccionan fundamentalmente
con la subunidad beta.
Existen otros anestésicos que pueden interaccionar con muchos otros canales iónicos:
- Canales de K+ de 2 dominios de poro: hiperpolarización, disminución de excitabilidad -> solo volátiles

- Inhibición del R de NMDA: estimulados por glutamato. Sólo el N2O, Xe por inhibición a la glicina y ketamina
por tapón del R
- Otros canales iónicos:
 Controlados por ligando: glicina, 5HT, N…

 K+ controlados por nucleótidos cíclicos: ATP
 Canales de Na+ controlados por voltaje: el bloqueo del canal presináptico del Na+ impide liberación de NT
excitadores
Con dosis muy elevadas, se pueden deprimir estructuras que a dosis anestésicas normales no serían deprimidas.
EFECTOS
- Mayoría de los efectos mediados en SNC
 Inconsciencia/analgesia:
o Formación reticular del mesencéfalo

o Núcleo de transmisión sensitiva del tálamo
o Algunas partes de la corteza
 Amnesia inmediata: hipocampo

 Pérdida respuesta refleja al dolor (volátiles): médula espinal
- Pendiente de la curva dosis/efecto pronunciada: paso a inconsciencia 0,2 U log

- A dosis elevadas: pérdida de control motor, de la regulación vegetativa y de la respiración (margen
terapéutico estrecho)  problemas de tipo cardiovascular
- Todos, salvo N2O, Xe y ketamina, producen disminución de la actividad respiratoria  aumentan PCO2
arterial (se les controla continuamente la respiración artificial)
- Todos disminuyen el gasto cardiaco, salvo N2O y ketamina (por estímulo S): no solo actuando sobre el centro
regulador central sino también por acciones periféricas
- Salvo para las BZD, no hay antagonistas competitivos: la única posibilidad que existe es su expulsión a través
de la respiración (volátiles) o de la biotransformación (intravenosos)
114
ANESTESIA INHALATORIA
Habitualmente se usa para el mantenimiento anestésico en forma de gases líquidos volátiles administrados por vía
respiratoria. Suelen tener un bajo PC y difunden bien a través de las membranas del aparato respiratorio. Su
administración requiere de aparatos especializados. Algunos necesitan calor para volatilizarse fácilmente.
Condicionantes cinéticos:
- Factores físico-químicos:
 Solubilidad en sangre: coeficiente de partición en sangre-gas  concentración entre alveolo-sangre.

Condiciona la velocidad a la cual se va a equilibrar. Cuanto menor sea el coeficiente, más rápidamente
llegaremos al equilibrio. La inducción será tanto mayor cuanto menor sea este coeficiente y mayor
velocidad de recuperación
 Liposolubilidad: coeficiente de partición líquido-agua. A mayor liposolubilidad mayor potencia, pero la
mayor potencia se está contrarrestando con la menor velocidad de inducción y recuperación. Si damos un
fármaco muy liposoluble, con el paso del tiempo tendremos una fase de recuperación muy prolongada
Los fármacos deben tener en cuenta ambos factores.
- Factores fisiológicos:
 Ventilación alveolar: hacemos que la concentración en alveolo sea igual a la concentración en origen.
Debemos quitar el volumen residual
 Gasto cardiaco: dependiendo de la velocidad a la que lo podamos pasar al SNC o viceversa, tendremos un
tiempo más rápido o más lento de recuperación
Fármacos comercializados:
- N2O: coeficiente de partición muy bajo por lo que velocidad de inducción y recuperación muy rápida. La CAM
es de 104, por lo que hace falta una concentración al 104% para producir anestesia general  NO anestésico
general propiamente dicho. Almacenamiento en forma líquida. Muy poco potente. Se utiliza para
 Analgesia: a concentraciones muy elevadas 50-70%

 Potenciador del efecto de anestésicos generales del tipo fluorado: asociado a otros anestésicos volátiles.
Disminuye la CAM para producir el mismo efecto
- Isoflurano: inducción y recuperación de velocidad media  más barato y por tanto más utilizado
- Desflurano: más rápido pero irritante de vías respiratorias
- Sevoflurano: es más rápida  puede llegar a desplazar la utilización del isoflurano
Cuando se administra N2O + isoflurano, se disminuye a la mitad la cantidad de dosis del anestésico general. Esto se da
también por interacciones de tipo farmacocinético, que facilita la absorción del segundo fármaco.
Inconvenientes:
El N2O tiene una serie de inconvenientes:
- Puede producir hipoxia por difusión al suprimirlo

- Expansión de cavidades
- Mielodepresión tras infusión larga en déficit de b12
115
Por otro lado, los éteres fluorados, pueden producir la hipertermia maligna por alteraciones genéticas  aumento de
temperatura enorme que puede dar lugar a la muerte de la mitad de los pacientes.
- Isoflurano: produce hipotensión arterial y puede producir isquemia cardiaca por robo coronario
- Isoflurano y desflurano irritan el tracto respiratorio, el sevoflurano no lo hace
- Isoflurano y desflurano apenas se metabolizan, pero el sevoflurano hasta el 3% aunque sin alcanzar
concentraciones tóxicas (da lugar a flúor)
ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS
- Propofol:
Más utilizado para la inducción. Puede usarse en infusión para el mantenimiento. Tiempo de inducción de 20s.
Semivida de eliminación muy breve por rápida e intensa biotransformación. Deprime TA y frecuencia cardiaca y
también puede deprimir la respiración. Además puede causar dolor en el sitio de inyección.
- Tiopental:
Barbitúrico liposoluble solo para inducción. Tiempo de inducción de 20s y recuperación en 5 a 10 min  se redistribuye
muy rápidamente. En el cerebro alcanzaremos concentraciones relativamente rápidas, pero el fármaco va a disminuir
concentración en dosis más bajas que las que produce anestesia porque pasará a otras estructuras. Acabará en la grasa
por su gran lipofilia  produce resaca y tras dosis sucesivas se aumenta el tiempo de anestesia (biotransformación
lenta).
No es analgésico por lo que se usan otros fármacos. Además, disminuye la presión intracraneal y produce dolor en la
inyección e incluso ulceración si se extravasa (necrosis alrededor de los vasos).
- Etomidato:
Mayor margen terapéutico y velocidad de biotransformación. Genera movimientos involuntarios por excitación en
inducción y recuperación anestésica. Es el que más náuseas y vómitos produce además de dolor en lugar de inyección.
La infusión prolongada está contraindicada en sepsis.
- Ketamina:
Bloquea el R de NMDA con un tiempo de latencia de 1 a 2 minutos. Produce anestesia disociativa, el sujeto está
aparentemente despierto, pero produce analgesia, depresión sensorial y amnesia sin pérdida de consciencia.
A concentraciones anestésicas aumenta la TA y la frecuencia cardiaca pero no deprime la respiración, sin embargo,
aumenta la presión intracraneal y es fácil que dé lugar a alucinaciones, ideas delirantes y comportamientos irracionales.
Esto es porque la ketamina es un análogo del denominado polvo de ángel (droga disociativa). Se usa para anestesia
general en niños.
- Midazolam:
Pseudoanalgesia por asociación con un analgésico potente.
116
BLOQUE 4: CARDIOVASCULAR
TEMA 24: ARRITMIAS CARDIACAS
El sistema cardiovascular es el primer sistema en formarse y funcionar en el embrión en desarrollo. En las etapas
tempranas es un túbulo con contracciones peristálticas. Posteriormente se organiza en contracciones sincrónicas para
las dos circulaciones. Los registros del feto, tienen ECG son similares al del adulto.
Hay que hacer hincapié en el potencial de acción cardiaco porque vamos a hablar de fármacos que bloquean las
corrientes de Na+ o Ca2+.
Una célula cardiaca en reposo tiene un potencial de acción de -85 mV. Si la fase no es automática, entra el estímulo, se
despolariza la célula por entrada de Na+ y tenemos un potencial 0. Se empieza a repolarizar la célula y tenemos salida
de K+ y entrada de Na+, y una entrada de Ca2+ masiva que compone la fase 2. En la fase 3 tenemos descritas 11
corrientes de K+ (salida) y una fase 4 que es plana prácticamente.
Músculo cardiaco:
- Sincitio: continuidad celular

- Capacidad de originar estímulo eléctrico
- Sistema de conducción especializado
- Aislamiento electro A-V: impide que los 180 latidos de la aurícula, pasen a ser 180 latidos a nivel del ventrículo
El nodo auricular es el que manda  fibra automática con un potencial de acción que empieza en -55 mV (ya tenemos
inactivada la corriente de Na+), por lo que es Ca2+ dependiente. El latido pasa a la aurícula, pasa al nodo A-V, que
vuelve a tomar mando (-55 mV) y a las fibras de Purkinje y al ventrículo, que no son automáticos (cuando se hacen
automáticos generan problemas  si late más rápido que el nodo auricular, se genera la arritmia).
Arritmias cardiacas:
Se producen por varios mecanismos:
- Focos ectópicos: un punto que late más rápido coge el mando  aumento de excitabilidad miocárdica fuera
del sitio
- Alteración de periodos refractarios: por más que se estimule la célula, no va a responder. El periodo relativo
es aquel en el cual, si el estímulo es suficientemente alto, genera potencial de acción, pero suele ser
inoperante (no tiene un latido completo)
117
TRASTORNOS
 Alteraciones en la iniciación del impulso  automatismo
- Automatismo normal aumentado:
En condiciones normales el nodo del seno actúa como marcapaso cardiaco. En presencia de bradicardia o bloqueo AV,
aparecen arritmias por aumento del automatismo ventricular. En ocasiones aumenta la frecuencia de los marcapasos
ectópicos  digoxina, simpaticomiméticos (asma, adelgazamiento), isquemia, hipopotasemia y acidosis.
El nodo del seno, en el fondo deja de tomar el mando.
- Automatismo anormal:
Aparece en altos potenciales de reposo (em > -60 mv). Se debe a la entrada de Ca2+ a través de los canales tipo L y
disminución de la corriente de K+, y está facilitada por estimulación adrenérgica (catecolaminas).
- Actividad “disparada”:
Impulsos originados por post-potenciales del impulso eléctrico procedente. Son tempranas si ocurren durante las fases
2 y 3, y tardías si ocurren después de terminado el potencial.
 Postpotenciales “tempranos”: estamos en periodo refractario relativo donde tenemos suficiente estímulo
para generar un potencial de acción pero no operativo. Ocurren en potenciales prolongados, aumentan
con ritmos lentos y desaparecen con los rápidos. Se relacionan a taquicardia ventricular helicoidal o
“torcimiento de puntas”. Asociado a síndromes genéticos como canalopatías cardiacas
 Postpotenciales “tardíos”: algo menos peligrosos. Tenemos el potencial de acción, polarizado, y cuando
debería estar relajándose, llega nuestro estímulo, que finalmente consigue producir otro potencial de
acción. No son demasiado operativos. Pueden ser secundarios al uso de fármacos (digitálicos)
Hay fármacos que se asocian a la prolongación del QT.
- Antiarrítmicos
- Antidepresivos tricíclicos
- Fenotiazina
- Antihistamínicos no sedantes: terfenadina
- Antimicrobianos: pentamidina, eritromicina,
cloroquina…
118
 Alteraciones en la conducción del estímulo cardiaco: reentrada
Aquellos pacientes que han tenido un infarto de miocardio tienen una parte isquémica en la zona donde se produce.
Alrededor de esa zona quedan partes despolarizadas. No son tejidos normales por lo que conllevan a problemas.
Si el impulso cardiaco se encuentra con una zona de bloqueo

(unidireccional o bidireccional  no atraviesa ni hacia abajo ni de
forma retrógrada), cuando llega a esta zona, no puede seguir y vuelve.
Cuando vuelve intenta estimular, y depende de cómo sea el bloqueo
(zona de miocardio con una pobre revascularización, que tiene
problemas con hipoperfusión, etc), puede volver y hacer un circuito 
arritmia por re-entrada.
Pasa fundamentalmente entre la repolarización (60% del potencial de acción) y la repolarización completa  ventana.
- Anatómico: circuito fijo y entrenable

- Circular: tras isquemia. Circuito inestable, tamaño y localización móvil o cambiante. No entrenable
- Anisotrópico: después de infarto de miocardio
 Mixtas
TIPOS DE ARRTIMIAS
- Según velocidad de disparo:
 Bradicardia < 60 lpm

 Taquicardia > 110 lpm (no tenemos en cuenta la respuesta al ejercicio físico intenso)
- Según cámara de origen:
 Auricular
 Supraventricular
 Ventricular
DIAGNÓSTICO
- Síntomas clínicos
- ECG en reposo
- Holter
- Prueba de esfuerzo
- Estudio electrofisiológico
- Ecocardiogramas
SÍNTOMAS
- Palpitaciones
- Mareo y fatiga
- Sincope
- Insuficiencia cardiaca
- Muerte súbita
119
TEMA 25: INOTRÓPICOS POSITIVOS
Tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Daremos grupos de fármacos que conllevan un mejor funcionamiento del
corazón, muy necesario en el mundo en el que vivimos donde la muerte cardiovascular es la primera causa de muerte.
Principal causa de ingreso hospitalario en personas mayores de 65 años. La IC grave ocasiona una mortalidad entre el
50-60% en pacientes a los 5 años.
La insuficiencia cardiaca es una situación patológica en la que el corazón es incapaz de mantener un volumen/minuto
adecuado al retorno venoso y las necesidades tisulares. Depende de:
- Precarga
- Contractibilidad
- Postcarga
Esto produce un volumen de eyección que junto con la frecuencia cardiaca, determina el volumen-minuto.
Síntomas:
- Síntomas de hipoperfusión tisular: déficit en contractibilidad (IC sistólica)  fatiga, disminución de la

tolerancia al ejercicio
- Síntomas de congestión pulmonar: alteración de la distensibilidad (IC diastólica)  disnea y edema pulmonar
A medida que el paciente va siendo más insuficiente, llega un momento en el que mueve un litro-minuto con la misma
precarga. En la postcarga pasa lo mismo.
Mecanismo:
Tenemos una reducción del volumen-minuto que puede llegar a una dilatación ventricular (mecanismo de defensa) y
además una activación neurohumoral (sistema renina-angiotensina-aldosterona y SNS).
- Hipertrofia ventricular
- Taquicardia
- Vasoconstricción: conlleva un aumento de las MVO2 que lleva a isquemia coronaria
 Arterial: aumento de postcarga  hipoperfusión periférica que causa una disminución del flujo renal y por
tanto la formación de edemas, fatiga y cansancio
 Venosa: aumento de precarga
La hipertrofia cardiaca es un factor de riesgo muy importante de muerte.
120
IC CONGESTIVA
- Disminución de fuerza de contracción

- Gasto cardiaco reducido
- Perfusión tisular reducida
- Aumento de resistencia vascular periférica
- Cardiomegalia
- Edema
Síntomas agudos (taquicardia) y crónicos (arritmias crónicas).
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
- Corregir las alteraciones hemodinámicas

- Disminuir los mecanismos neurohumorales
- Disminuir los síntomas
FÁRMACOS QUE AUMENTAN LA FUERZA CONTRÁCTIL CARDIACA
Se denominan inotrópicos. En este grupo junto con la aspirina, tenemos uno de los fármacos más antiguos.
 Digitálicos: digoxina
En la Antigüedad se descubrió que la decocción de las hojas del digital mejoraba ciertas formas de
hidropesía. Tenemos digitalis purpurea, digitalis lanata y ouabaína, pero solo se utiliza la primera
(digoxina). Los azúcares que contiene le dan solubilidad, mientras que la acción farmacológica está en su
núcleo pentano-perhidrofenantreno y en la lactona.
- Inhiben la ATPasa Na+/K+ dependiente

- Aumento del Na+ intracelular
- Aumentan el intercambio del Na+ intracelular con el Ca2+ extracelular
- Aumenta la contracción y la frecuencia cardiaca
El aumento de Ca2+, que aumenta la fuerza de contracción a modo de efecto terapéutico,

también puede acumularse y generar efectos tóxicos. Aparecen postpotenciales tardíos que
son tóxicos porque se producen potenciales de acción que realmente no son operativos.
Rango terapéutico muy pequeño.
Farmacocinética:
- Buena absorción oral (70-80% a las 2h)  por vía iv, efecto a los 5-10 min (muy rápida)
- Baja unión a proteínas plasmáticas (20%) por lo que la mayoría del fármaco genera acción. Sus
concentraciones terapéuticas son entre 0,5-2 ng/ml (a partir de 2 ng/ml, los efectos tóxicos aumentan de
forma importante de forma que a 3 ng/ml, la mayoría de los pacientes ya tienen efectos tóxicos  difícil sacar
a un paciente de intoxicación digitálica)
- Volumen de distribución alto: se acumula en corazón, riñón e hígado  está aumentado en situaciones de
hipopotasemia (es frecuente que se les dé un diurético que les ayude a eliminar sodio para que arrastre agua,
siempre con un digitálico, produciéndose una hipopotasemia). Hay que controlar el potasio con diuréticos
- Apenas se metaboliza  eliminación renal del 75-80% sin metabolizar
- Tienen margen estrecho terapéutico
- Eliminación biliar y circulación entero-hepática
- Semivida: 35-45h (hay que controlar mucho las dosis y las pautas)
121
Efectos cardiacos de la digoxina:
- Aumento de la contracción cardiaca: más potente, más rápida y más corta

- Aumenta el volumen/minuto
- Mejora los signos de congestión pulmonar y de hipoperfusión tisular, además de aumentar la capacidad
funcional
Si la contracción es más potente y más rápida y más corta, el paciente debería tener
un aumento de la frecuencia cardiaca, pero esto no ocurre debido a mecanismos
compensadores.
- Disminución de frecuencia cardiaca:
 Acción directa sobre el nodo sinoauricular

 Aumento del tono vagal
 Disminución del tono simpático
- Disminuye los mecanismos compensadores neurohumorales: tono simpático y sistema renina-angiotensina-

aldosterona
 Reducción de la fr, resistencias vasculares periféricas y los signos de congestión e hipoperfusión (no
necesita ir tan rápido para mandar los mismos nutrientes)
 Aumento del flujo sanguíneo renal y de filtración glomerular
 Efecto natriurético directo que hace disminuir la presión de llenado ventricular y la presión pulmonar
(efecto que elimina Na+ persé y por tanto también arrastra agua)
Acciones electrofisiológicas:
- Dosis terapéuticas: acciones directas, aumento del tono vagal y disminución del tono simpático
 Disminuye la frecuencia sinusal

 Aumenta el automatismo ectópico cardiaco
 Acorta la DPA y los periodos refractarios auricular y ventricular (alteraciones del ECG)
 Prolonga el PR del nodo AV
 Deprime la velocidad de conducción nodo AV
- Dosis tóxicas:
 Deprime la excitabilidad y velocidad de conducción y

aumenta el automatismo  arritmias
Efectos de digitálicos en el ECG:
- Cubeta digitálica (impregnación)  inversión de la onda T o depresión de ST

- QT acortado: disminución de la duración de potenciales de acción (DPA) y PR ventricular
- PR alargado: depresión de la velocidad de conducción en el nodo AV
- Disminución de la frecuencia cardiaca
Si el paciente ha tomado digitálicos, la onda T que sale invertida puede interpretarse como un
infarto cardiaco y solo ser por la toma de estos fármacos.
122
Otros efectos de la digoxina:
- Riñón: incremento de la excreción de Na+ que arrastra agua  efecto inotrópico positivo y aumento del gasto
cardiaco
- Presión arterial: disminuye por un efecto directo renal
Intoxicación:
- Arritmias: bradicardia, extrasístoles (focos ectópicos estimulados) y taquicardias paroxísticas (como reacción a
la bradicardia), bloqueo AV, taquicardia auricular y ventricular, fibrilación ventricular, alteraciones del ECG…
- Alteraciones gastrointestinales: los pacientes que toman digoxina, en general no se intoxican en un día. Pocas
veces se utiliza con fines suicidas. El paciente se puede haber equivocado y haberse tomado más pastillas de
las que debía (pacientes que no tienen controlados niveles de K+)  anorexia, náuseas, vómitos…
- Alteraciones neurológicas: cefalea, fatiga, neuralgias, parestesias, desorientación y confusión (ancianos),
delirio, psicosis, alucinaciones…
- Alteraciones visuales: visión borrosa, halos, discromatopsia para el amarillo y verde (no los distingue bien 
¡analíticas de potasio y concentración plasmática!)
Tratamiento de intoxicación digitálica:
- Suprimir el digitálico
- Administrar potasio: con cuidado
- Administrar fármacos antiarrítmicos: lidocaína, atropina
- Otras medidas: Ac específicos antidigoxina (fragmentos FAB)
Interacciones:
- Fármacos que producen hipopotasemia: diuréticos tiacídicos o del asa (más potentes), anfotericina B,
glucocorticoides, laxantes y salicilatos (cuidado porque se toman de forma habitual), insulina…  favorecen
intoxicación digitálica
- Agonistas beta adrenérgicos: facilitan la aparición de arritmias y bloqueos
- Bloqueantes de canales de Ca2+, anestésicos locales, antiarrítmicos de los grupo Ia (quinidina y disopiramida)
y Ic (flecainida)  disminuyen contractibilidad cardiaca y aumentan incidencia de bloqueos AV y SA
Dosificación de digoxina:
- Debe individualizarse: edad, peso, función renal…

- Pautas de digitalización:
 Rápida: dosis inicial IV (12h) y luego se pasa a oral (24h), y luego dosis de mantenimiento (lentas)
 Lenta: dosis inicial oral y dosis de mantenimiento que depende de la edad, peso…
Indicaciones terapéuticas:
- Insuficiencia cardiaca congestiva (retiene mucha agua) con fibrilación auricular (sobre todo con gasto bajo)
- Insuficiencia cardiaca sistólica en pacientes en ritmo sinusal SIEMPRE asociado a IECAs y diuréticos
- Arritmias supraventriculares:
 Fluter (sin ritmo) y fibrilación auricular (más conservado el ritmo)

 Taquicardia supraventricular paroxística: mejor flecainida, sotalol y amiodarona
 Taquicardias por reentrada intranodal: mejor adenosina, beta-bloqueantes…
123
- Fallo renal congestivo causado por:
 Ateroesclerosis coronaria
 Incremento de la presión de sangre en la aorta
 Muchos infartos de miocardio
 Cardiomegalia importante
 Inhibidores de la fosfodiesterasa III: amrinona y milrinona (10-20 veces más potente pero iv  hospital)
- Potente efecto inotrópico positivo

- Incrementan los niveles de AMPc, lo que facilita la entrada de Ca2+
- Inhiben la liberación de NA por activación de receptores D2 presinápticos
- Efectos adverso: náuseas, vómitos, trombocitopenia
- A corto plazo mejoran. A largo plazo agravan la IC  matan
 Simpaticomiméticos: dopamina (efecto vasodilatador, especialmente de la circulación renal) y dobutamina (iv)
- Producen efecto inotrópico positivo por activación beta1

- Por acción en receptores D1 vasculares incrementan el flujo sanguíneo
- Inhiben la liberación de NA por activación de receptores D2 presinápticos
- Taquiarritmias ventriculares
- Taquifilaxia: hay que ir incrementando la dosis del fármaco para obtener el mismo efecto (llega un momento
en el que no tiene efecto)
- A corto plazo mejoran. A largo plazo agravan la IC, aumentan el área del infarto y disminuyen la supervivencia
 Fármacos que aumentan la sensibilidad al Ca2+ de las proteínas contráctiles: Levosimendán (más nuevo pero no
genérico)  en términos energéticos es el mejor
- Aumenta el número y acelera la formación de pdS entre actina-miosina

- Los puentes persisten más tiempo
 Retrasa la disociación de los enlaces cruzados

 Persisten más tiempo formados
- No modifica la concentración de Ca2+, el consumo de ATP o las MVO2

- La persistencia de los enlaces cruzados es la forma más eficiente en términos energéticos de aumentar la
contractibilidad
- No aumenta el consumo de calcio sino la sensibilidad al calcio.
Efectos:
- Aumenta fuerza contráctil cardiaca: se une a troponina C y aumenta su sensibilidad por el Ca2+
- Activa los canales de K+ sensibles a ATP: vasodilatación arteriovenosa sistémica y coronaria  disminuye la
precarga y la postcarga
- Acciones anti-isquémicas: fundamentalmente a nivel coronario  podría prevenir los infartos de miocardio
- Reduce los niveles de ET-1 (endotelina 1 pulmonar  vasodilatador pulmonar con una acción muy larga), no
los de NA
Farmacocinética:
- Buena biodisponibilidad oral: 85%

- Cmáx oral a la media hora
- Dosis intravenosa muy rápida
- Se une a proteínas plasmáticas en un 98% (problema importante)  es capaz de desplazar a otro. Ej:
anticoagulantes orales
124
Dolor en el punto de inyección, cefaleas (por vasodilatación cerebral), mareos, náuseas, vómitos, hipotensión arterial
(todos los vasodilatadores), palpitaciones (reflejas) e hipopotasemia.
Indicaciones:
Pacientes hospitalizados con IC aguda o crónica descompensada (clase III-IV, fracción de eyección <30%) sin hipotensión
arterial.
Existe un fármaco nuevo que es un inhibidor de la AII y de naprolisina por lo que tenemos efecto inhibidor y
vasodilatador  LCZ696  ENTRESTO. Primer fármaco después de 15 años que se comercializa para el tratamiento de
la insuficiencia cardiaca.
Realmente es una mezcla de valsartan, que es un inhibidor de angiotensina (muy utilizado en hipertensión arterial) y
sacubitril (naprolisina). Limita la degradación de los péptidos natriuréticos.
Estudio PARADIGM-HF:
Se hace entre angiotensina-neprisilina (ENTRESTO) vs enalapril. El objetivo principal era ver las muertes que se
producían. Se vio que este fármaco consiguió disminuir el número de muertes. Disminuye el riesgo de muerte súbita en
un 20% de pacientes con insuficiencia cardiaca, un 45% las muertes por causas cardiovasculares y un 36% de las
muertes por cualquier causa.
OTROS TEMAS
FÁRMACOS QUE MEJORAN EL RENDIMIENTO HEMODINÁMICO
 Diuréticos: tiacidas, furosemida  menor precarga

 Vasodilatadores venosos: menor precarga
 Vasodilatadores arteriales: menor precarga (menos flujo al corazón)
VASODILATADORES
 Nitratos: cada vez hay más pacientes con A. coronarias que no llegan a estén pero tienen problemas (angina de
reposo, angina de esfuerzo…)
 Inhibidores del enzima conversor de angiotensina (IECAs): tendremos mejor situación cardiaca y de tensión
arterial. Solo el 30% de la angiotensina II va por esta vía
 Antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII)
125
TEMA 26: DIURÉTICOS
Los diuréticos son fármacos muy antiguos utilizados en farmacología. Eliminan sodio y agua (no tiene efecto sobre el
agua en sí misma, sino que es consecuencia de su acción sobre el sodio) actuando directamente sobre el riñón,
reduciendo los síntomas secundarios a la retención hidrosalina (edemas, disnea). Tenemos 3 grandes grupos:
 Diuréticos del asa (más potentes)  furosemida (más usado), bumetanida, torasemida y piretanida (alto techo en
problemas urgentes)
 Tiazidas (acidez intermedia)  diuréticos que se toman todos los días (vía oral). Más lento, menos potente.
Metilclotiazida Politiazida Clorotiazida

Hidroclorotiazida (más usada) Ciclopentiazida Indacrinona
Clortalidona Clopamida Indapamida (acción larga)
Metolazona Quinetazona Xipamida
No suelen tener acción larga. La indapamida se administra metiendo la molécula en núcleo de metil-celulosa  libera
fármaco poco a poco
 Ahorradores de potasio:
Nunca se utilizan en monoterapia porque tienen una acción muy pequeña. Se utilizan para compensar la pérdida de
potasio, cosa que no ocurre en los otros dos tipos  muchos pacientes toman digitálicos y diuréticos (doble pérdida de
potasio)  amiloride, espironolactona y eplerenona.
Son capaces de disminuir el remodelado miocárdico. Usado en insuficiencia cardiaca.
- Diuréticos del asa: inhiben cotransporte Cl-/Na+/K+ en porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle
- Tiacídicos: inhiben cotransporte activo Cl-/Na+ en segmento diluyente cortical de rama ascendente del asa de
Henle
- Ahorradores de K+: inhiben reabsorción de Na en túbulo contorneado distal y el túbulo colector
DIURÉTICOS DEL ASA Y TIAZIDAS
- Excretan 15-20% (asa) y 5-10% (tiazidas) del sodio filtrado. La mayoría de los pacientes, si tienen un tto
normal (pacientes con HTA), es muy importante controlarlo, por lo que usamos tiazidas que excretan menos
- Aumentan la eliminación renal de Na+, K+ (ojo con hipopotasemias), Ca2+ (solo los del asa), Cl-, Mg2+ y H2O
- Aumentan la reabsorción tubular de ácido úrico (ambos  ojo con pacientes con dieta rica en proteínas o
que tienen propensión a ataques de gota o cálculos) y Ca2+ (tiazidas)
Lo que nos interesa en un paciente con HTA, es que elimine sodio y arrastre agua.
Ej: mujer de 80 años, osteoporosis, con tensión arterial de 170/90. Tiene una crisis de hipertensión arterial. Se le
controla y se va a su casa. NO le damos un diurético del asa a no ser que sea completamente imprescindible. Le
daremos una tiazida, que le ayuda a que el Ca2+ se le reabsorba, y por consiguiente, “mejore” su osteoporosis. En caso
contrario se la agravará.
Farmacocinética:
- Buena absorción oral, iv (edema agudo de pulmón)

- Se une intensamente a proteínas plasmáticas >95% (problemas con otros fármacos)
- Su efecto es rápido y potente: furosemida tiene acción entre 2-3h, y la torasemida 4-6h.
 Por vía oral: acción a los 30-60 min, efecto máximo en 1-2 h (el paciente debe quedarse en casa)
126
 Vía intravenosa: acción a los 5 min efecto máximo en 20-60 min
- Se metabolizan a nivel hepático (40% Bumetanida  vía del P450. No se utiliza demasiado)
- Excreción fundamentalmente urinaria (60%)
Si tenemos un edema de pulmón agudo en un medio rural, y no hay seguril, se le hace un corte en el codo para que
sangre hasta que el paciente vuelva a respirar.
Se observa que antes de que haya una diuresis importante causada por los diuréticos que damos, los pacientes mejoran
de manera importante al disminuir directamente la resistencia de las arteriolas aferentes:
- Aumentan el flujo cortical y la VGF

- Aumentan la liberación de prostaglandinas renales (vasodilatadoras)
- Los AINEs pueden antagonizar la diuresis (sobre todo los que tienen salicilatos en su molécula)
 Diuréticos tiacídicos: hidroclorotiazida, clortalidona e indapamida (1 vez a lo largo de 24hs)

- Su efecto es más lento y menos potente que los diuréticos del ASA
 Comienzo a las 2h
 Se mantiene entre 6-12hs
 Vida media 5-15hs
- No se metabolizan
- Excreción fundamentalmente urinaria (si tenemos problemas renales IMPORTANTE)
- No hay relación dosis-efecto  si el paciente no responde a una tiazida NO subir la dosis (cambiamos de
diurético o de grupo farmacológico)
Los utilizamos para muchas cosas:
- Controlan los signos de congestión pulmonar y periférica (edemas, ascitis…)

- Mejoran disnea, aumentan la tolerancia al ejercicio (menos volumen plasmático, respiran mejor y pueden
moverse mejor  el ejercicio es un diurético)
- Tratamiento de la hipertensión arterial (1er escalón de tto  más barato que cualquiera)
- Potencial (ICC grave-asa), rapidez y duración de acción
Insuficiencia cardiaca:
- Inicialmente: tiazidas o del asa + IECA (inhibidor del enzima de conversión)

- Los tiazidas son inefectivos si la VFG<30 ml/min (ancianos), utilizar diuréticos del asa
- En la IC disminuye la absorción GI, la VFG y su excreción renal (menos fármaco en la luz tubular)
En pacientes ancianos que necesitan un diurético porque tienen edemas grandes (ej: elefantiasis) y no pued en
eliminarlo, no daremos tiazidas, sino seguril vía oral.
Efectos adversos:
- Pérdida importante de potasio y magnesio (15-60%)  muerte súbita

- Disminuye el Na+, por lo que disminuye la volemia (cuidado con hidratación en ancianos)
- Alteraciones metabólicas importantes: aumento de glucemia (mecanismo competitivo con células del
páncreas  importante en diabetes), uricemia, calcemia (tiazidas), cLDL y TG, alcalosis metabólica
- Alteraciones gastrointestinales, hipotensión, impotencia, reacciones alérgicas, debilidad y cansancio
- Sordera (del Asa, + aminoglucósidos), nefrotoxicidad (+aminoglucósidos o anfotericina B…)
127
AHORRADORES DE POTASIO
- Excretan <5% del sodio filtrado

- Inhiben el intercambio de Na+/K+ o H+
- Espironolactona, eplerenona (más importante): antagonistas competitivos de los receptores de la aldosterona
 reducen la fibrosis y mejoran distensibilidad
- Amilorida y triamtereno: bloquean los canales de Na+ controlados por la aldosterona (bloquean aldosterona)
La aldosterona produce retención de Na+ y H2O y aumenta la excreción de K+ y Mg2+. Tenemos un grupo de fármacos
que compite con los receptores de aldosterona, actúan a nivel del miocardio y de la pared del riñón  efecto directo.
 Espironolactona y eplerenona (mucho menos rechazado por pacientes)
- Recomendado IC avanzada (NYHA, III-IV  paciente se ahoga en reposo). Siempre es IECAs + tiazidas 
aumenta la supervivencia y disminución de la morbilidad (pacientes que están ya muy mal)
- Espironolactona: ginecomastia (10%  rechazo total y absoluto), hiperkalemia
- Eplerenona: 25-100 mg/d  NYHA II-IV. Puede administrarse con una fracción de eyección <40%
 Baja afinidad por los receptores de andrógenos y progesterona  bajo riesgo de ginecomastia (<10%)
 Menor hiperkalemia
 Estudio EPHESUS: disminución de la morbilidad y la mortalidad en pacientes con enfermedad del
ventrículo izquierdo después de un infarto de miocardio
Otro estudio anterior, se hizo con aldactone (misma familia y mismo mecanismo de acción). Se vio que con este
fármaco la mortalidad aumentaba de forma importante.
Farmacocinética:
- Vía oral
- Absorbida en tubo digestivo
- Se une a proteínas plasmáticas
- Vida media de 1-6h
- Inicio de acción lenta  requiere días para alcanzar el efecto diurético máximo
Efectos adversos:
- Disminución de Na+ (2-5%) y agua, hiperpotasemia (+IECA)

- Acidosis metabólica
- Rash, prurito, anemia megaloblástica
- Espironolactona: ginecomastia, amenorrea, impotencia
- Contraindicaciones: hiperpotasemia, insuficiencia renal y acidosis metabólica
- Empezar con dosis bajas, vigilar K+ y creatinina (importante la de 24h en orina para saber función renal)
128
 Diuréticos del asa:
- Situaciones de urgencia
- Edemas graves
- Insuficiencia renal crónica, nefrosis
- Hipercalcemia
 Tiazidas:
En un paciente con HTA usamos tiazidas:
- Edemas no urgentes o cardiacos

- Hipercalciuria
- Diabetes insípida
- Edemas del embarazo (con cuidado)
- Tensión premenstrual
- Adelgazamiento  NUNCA hacerlo
 Ahorradores de potasio:
- Edemas que cursen con hiperaldosteronismos

- Ascitis
- Asociados a perdedores de K+
- Hipopotasemia
Insuficiencia cardiaca:
- Tiazidas y diuréticos del asa

- No en monoterapia de IC
129
TEMA 27: INHIBIDORES DEL ENZIMA DE CONVERSIÓN Y BLOQUEANTES DE LOS R-AT1
Acciones de angiotensina II:
- Vasoconstricción de la fibra muscular lisa vascular (FMLV, arterias)

- Estimula la producción de aldosterona al actuar sobre receptores específicos
- Facilita la transmisión sináptica
Sistema renina-angiotensina:
Se produce por dos caminos:
- Vía enzima de conversión: <30%  angiotensinógeno  renina  angiotensina I  angiotensina II

- Enzimas quimasa, tonina, catepsina y calicreína: >70%
Este grupo de fármacos del que vamos a hablar impide el paso de angiotensina I a angiotensina II, por lo que hablamos
de la primera vía  IECAS.
Aparecieron los bloqueantes de los receptores de angiotensina, que no bloquea su acción sino su unión con el receptor
 bloqueantes de R-AT1.
 AT1
- Vasoconstricción  activa el SNS

- Mayor retención de sodio y mayor liberación de vasopresina
- Promueve hipertrofia y proliferación de los miocitos
- Estimula fibrosis vascular y cardiaca
- Estimula plasminógeno
- Estimula formación de superóxidos
 AT2
- Antiproliferación
- Apoptosis
- Crecimiento de células endoteliales
- Vasodilatación
- Estimula renalmente la bradicinina y el NO
No existen fármacos contra este receptor porque son buenos.
IECAS
- Con grupo sulfidrilo:
 Captopril: más utilizado

 Pentiapril
 Pivalopril
 WY 44-221
- Sin grupo sulfidrilo:
 Enalapril: profármaco
 Lisinopril
 Ramipril
 Cilazapril
 Trandolapril
130
- Aumenta producción de quininas vasodilatadoras

- Disminución la transmisión noradrenérgica
- Estimulan la producción de prostanoides vasodilatadores (E2 y F2)
Las consecuencias son:
- Disminuye la resistencia vascular periférica (disminución del calibre)

- Alteración de los barorreceptores
- Posible efecto central
- Hipotensión
Farmacocinética de captopril:
- Absorción oral rápida

- Biodisponibilidad del 75%
- Buena distribución: metabolitos activos después de suspensión, no se acumulan
- Vida media 2-3hs: administración 2-3 veces al día
- Interacciona con alimentos: administrar 1h antes de las comidas
- Eliminación renal de forma activa
Farmacocinética de enalapril:
- Profármaco que se biotransforma en el hígado por esterasas

- Mejor absorción y biodisponibilidad
- Se puede prolongar el periodo de latencia y duración de acción
- Vía oral: enalapril (profármaco)
- Vía intravenosa: enaprilato (el que tiene la acción)
- Hipotensión brusca (1ª dosis)

- Cefaleas
- Erupciones cutáneas
- Fatiga
- Tos persistente: obliga a suspender el tto
- Diarreas, angioedemas
- Ojo pacientes con alteraciones renales (pacientes mayores)
- Mayor libido
BLOQUEANTES DE RECEPTORES DE AT1
- Losartan
- Valsartan
- Ibersartan (mejor perfil farmacológico)
- Cardesartan
- Eprosartan
- Telmisartan (vida media muy larga)
- Tarosartan
131
Efecto antihipertensivo:
- Comienzo de acción gradual (Cmáx a 4h)
 T/P = 0.6-0.8  dosis diaria (buena relación pico/valle). Queremos fármacos estables, no que tengan
efectos extremos alternados. En este caso las oscilaciones en concentración plasmática son pequeñas por
lo que es bueno
 Alcanza Emáx al cabo de 2,6 semanas (depende mucho del paciente)
 No alteran el ritmo circadiano de la PA
- No producen taquicardia refleja: cuando nuestra sangre va a la periferia, el corazón necesita comer y debe
llegarle la sangre. La mayoría de fármacos vasodilatadores como se van a periferia, producen taquicardia
refleja para que la sangre llegue más rápido al corazón
- No producen tolerancia
- HTA asociado a asma, diabetes, vasculopatías, hiperlipidemias
- Su acción se potencia por tiazidas
- Reducen la hipertrofia del VI: cuando el corazón empieza a tener problemas de contracción, se produce una
hipertrofia que acaba siendo más negativa aún
Farmacocinética de losartan:
- Biodisponibilidad oral del 33% (descartado en pacientes anticoagulados)

- Unión a proteínas plasmáticas 99%
- Excreción biliar (60% en heces)
- Vida media 2-3h
- Acción similar en ancianos y jóvenes
- No interacciona con alimentos, digoxina, cimetidina, barbitúricos o antiácidos orales
Irbesartan, vida media de 11-15h con una vez al

día es suficiente. No tienen efectos los
alimentos sobre él.
Efectos adversos:
- El placebo tiene más cefalea que el irbesartan

- Fatiga un poco más el irbesartan pero por el bajón de tensión
- Tos un poco más alta aunque no necesita abandonar el tto
- Disfunción sexual
- Edema
Posibles ventajas:
- Mecanismo de acción específico

- Control de la HTA durante 24h
- Útil en la HTA con patologías asociadas
- Efectivo en cualquier tipo de HTA
- Mejor tolerancia que los IECA
132
TEMA 28: INHIBIDORES DE LA RENINA
- Enalkiren
- Zankiren
- Remikiren
- Aliskiren
Inhibidor directo de la renina. La ventaja respecto a los anteriores es que con el inhibidor directo de renina no se
acumula, con los otros sí.
Farmacocinética:
- Vía oral, dosis baja, incrementarla a las dos semanas

- Tras la administración oral, la biodisponibilidad es muy baja, en torno al 2-3% de la dosis administrada
- La toma deberá realizarse junto a una comida ligera no grasa (disminuyen la biodisponibilidad del fármaco en
un 70% y el pico plasmático hasta en un 85%)
- Su vida media de eliminación es larga, oscilando entre 34-41h
- Tan solo el 1,4% de la dosis se metaboliza en el hígado a través del isoencima CYP3A4, ya que se elimina
mayoritariamente inalterado por las heces (menos del 1% se elimina por orina)
- La excreción biliar se produce a través del transportador denominado glicoproteína P (dpP), implicado en
interacciones con algunos fármacos
Efectos adversos:
- Angioedema
- Hiperpotasemia: sobre todo cuando se utiliza con inhibidores de la ECA en pacientes diabéticos
- Hipotensión: en particular en pacientes con depleción de volumen
- Diarrea y otros síntomas GI
- Erupción cutánea, elevación de ácido úrico, gota y litiasis renal
Interacciones:
Es sustrato de la CYP3A4, por lo que puede interaccionar con:
- Furosemida
- Atorvastatina
- Ketoconazol
- Ciclosporina
Contraindicaciones:
Embarazo y lactancia materna -> no hay suficientes estudios con pacientes afectos de insuficiencia renal.
NO VA A PREGUNTAR ESTE TEMA
133
TEMA 29: FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS
Conjunto heterógeno de fármacos utilizado en la profilaxis y/o tratamiento de las arritmias cardiacas. Otras alternativas
son marcapasos, desfibriladores implantables, ablación (cortar las vías de reentrada de la arritmia  cerca de las V.
pulmonares. Modifica o suprime la arritmia), cardioversión y cirugía  tenerlas en cuenta sobre todo cuando el
paciente es joven.
Estos fármacos deben mantener controlada la arritmia del paciente y no crear arritmias nuevas, ya que las arritmias
causadas por administración de fármacos, son peores a la original.
Las dianas terapéuticas para estos fármacos son:
- Canales
- Bombas
- Receptores
Es importante recordar que los canales iónicos pueden estar en reposo, abiertos o inactivados. Todos estos canales
intervienen en la repolarización y despolarización celular.
- Fase 0: sodio dependiente

- Fase 1: no tenemos fármacos K+/Na+
- Fase 2: Ca2+ dependiente
- Fase 3: K+
- Fase 4: automática o no  K+ o lenta despolarización de Na+
El nodo del seno o el nodo auriculoventricular son calcio dependientes (actúan más sobre la frecuencia), mientras que
el resto del miocardio son sodio dependientes (actúan más sobre el ventrículo).
Flutter o aleteo: alteraciones del ritmo en la que las aurículas laten a 300 lpm y los ventrículos a frecuencia que suele
ser la mitad, la tercera parte, la cuarta… Suelen ser latidos rítmicos y regulares.
Fibrilación: la aurícula se contrae de forma rápida, incordinada e ineficaz y los estímulos se transmiten al ventrículo de
forma irregular  peor con respecto al flutter.
CLASIFICACIÓN
- Clase I: bloqueantes de los canales de Na+
 IA: quinidina, procainamida, disopiramida

 IB: lidocaína, mexiletina
 IC: propafenona, flecainida
- Clase II: beta-bloqueantes (ej: visoprolol  más específico respecto a receptores beta1)
- Clase III: prolongan la DPA y del periodo refractario sin modificar la velocidad de conducción. Son capaces de
convertir los bloqueos unidireccionales en bidireccionales y además tienen efecto retrógrado (corrigen
arritmias en nivel tanto superior como inferior)  amiodarona, sotalol
- Clase IV: bloqueantes de los canales de Ca2+ tipo L (muy buenos vasodilatadores)  verapamilo, diltiazem
134
 Clase I: bloqueantes de canales de Na+
Cuando el canal está en estado de reposo, está cerrado pero puede pasar el fármaco. Cuando está activado, se ha
despolarizado y entra el fármaco. Cuando está inactivado, el fármaco se queda esperando para poder entrar. En los
cambios de los canales de Na+, el potencial de acción es lo que clasifica el subgrupo al que pertenecen.
- Grupo Ia: cinética de recuperación intermedia
 Bloquean la corriente de entrada de Na+: bloquean la velocidad de conducción intraauricular y la

intraventricular (fibras que dependen de sodio)
 Convierte las áreas de bloqueo unidireccional en bidireccional
 Bloquean diversas corrientes de K+ (fármacos sucios): prolongan el periodo refractario efectivo (PRE)
 Acciones antimuscarínicas: aceleran la conducción a través del nodo AV y pueden aumentar la frecuencia
cardiaca ventricular (glándulas sudoríparas bloqueadas  paciente “seco”). Se suele administrar con
digoxina para que no se aumente la frecuencia
Quinidina actúa sobre el Na+, el K+ (la repolarización se ensancha de forma muy importante, aumentando el PRE) y
tiene acción sobre el receptor muscarínico. Se ensancha el complejo QRS  signo temprano de toxicidad. Disminuye la
pendiente de la fase 4 porque actúa sobre potasio (fase 0 más lenta por el Na+ pero fase 4 por el K+) y tiene acción
antimuscarínica (acelera la conducción A-V y fr)  ambos hacen que se produzca taquicardia paroxística.
Tiene una absorción oral buena. Se une 80% a proteínas plasmáticas. Se hidroxila en el hígado a metabolitos activos y
tiene una semivida complicada (3-16h).
Se utiliza para:
 Taquicardias supraventriculares (paroxísticas, fluter y fibrilación auricular)

 Asociado a digoxina: fluter y fibrilación ventricular
 Taquicardia por reentrada
 Arritmias ventriculares
Es decir, actúan en todas aquellas fibras de conducción sodio dependientes. Tienen muchas reacciones adversas y
cuando un paciente está tomando quinidina de forma continua puede llegar a tener cinconismo  dolor de cabeza,
acúfenos, alteraciones visuales, dificultad auditiva, vértigo y en ocasiones alucinaciones y psicosis (ttos crónicos).
Está contraindicado en pacientes con sensibilidad, glaucoma o miastenia y en bloqueos AV.
Procainamida: propiedades similares a quinidina pero con una menor acción antimuscarínica y menos hipotensión, y
por tanto, taquicardia refleja. Reacciones de hipersensibilidad más frecuentes. El 80% de los pacientes a los 6 meses,
desarrollan un síndrome tipo lupus eritematoso. A dosis altas, efectos neurológicos, hipotensión, bradicardia, bloqueo
AV y afecto arritmogénicos (más que quinidina).
Se absorbe vía oral, se metaboliza en el hígado y tiene una semivida de 3-8h (más fácil administración). Útil en arritmias
supraventriculares y ventriculares (fibras dependientes de sodio).
Disopiramida: se puede utilizar cuando no se tolera la quinidina. Tiene propiedades similares a ella, al igual que efectos
adversos (más efectos antimuscarínicos e inotrópicos negativos). Acciones anticolinérgicas más frecuentes en ancianos.
Contraindicado en glaucoma, retención urinaria, miastenia, hipertrofia prostática o estreñimiento (todo lo que
paralice).
Se absorbe vía oral, se elimina vía renal y es útil en arritmias supraventriculares o ventriculares (solo pacientes que no
puedan tomar quinidina o tengan reacciones adversas).
135
- Digestivas: diarrea-quinidina
- Antimuscarínicas: quinidina, disopiramida  retención urinaria, boca seca, visión borrosa…
- Hipersensibilidad:
 Quinidina: trombocitopenia, fiebre y urticaria

 Procainamida: síndrome tipo lupus (a veces reversible a veces no) y agranulocitosis (↓ leucocitos)
- Cardiovasculares: hipotensión, bradicardia, bloqueos intracardiacos, depresión de la contractibilidad. Pueden

aparecer arritmias  torsades de pointes (muy peligrosas)
- Grupo Ib: cinética de recuperación rápida
Se asocian y disocian rápidamente. Se unen al estado inactivo del canal y se disocian a tiempo para el siguiente
potencial de acción, facilitando un ritmo normal y evitando latidos prematuros (por canales bloqueados). Indicados en
taquicardia y fibrilación ventricular asociada a infarto.
Actúan a nivel del canal inactivado, sobre el canal de Na+, sobre el canal de K+ y no tienen acciones antimuscarínicas.
No deprime casi la fase 0  no alteran ni excitabilidad ni conducción auricular. En ventrículos isquémicos (después de
infarto de miocardio), deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción.
Acortan la repolarización debido a la salida más rápida de potasio, con acortamiento marcado de las fibras de Purkinje.
Disminuye ligeramente la pendiente de la fase 4, no modifica la presión arterial, el volumen minuto o la contractibilidad
cardiaca  fármacos de elección de la insuficiencia cardiaca.
Lidocaína: alto metabolismo hepático. Administración iv. Gran cantidad de reacciones adversas  neurológicas
(vértigo, euforia, parestesias…), digestivas (náuseas y vómitos) y cardiovasculares (depresión contractibilidad,
bradicardia, bloqueo AV e hipotensión).
Se usa para taquicardia y fibrilación ventricular asociadas a infarto y es útil en las arritmias en intoxicación digitálica.
Tocainidina y mexiletina: análogos de lidocaína. Se pueden administrar vía oral o iv. Efectos adversos e indicaciones
similares a lidocaína.
Difenilhidantoína: fármaco anticonvulsionante de alta semivida con administración oral diaria. Numerosas reacciones
adversas (disartria, infiltraciones pulmonares, gingivitis, lupus y anemia macrocítica. Induce enzimas hepáticas).
Se usa para:
 Arritmias por digitálicos

 Arritmias ventriculares tras la cirugía cardiaca
 Síndrome congénito de QT prolongado
- Grupo Ic: cinética de recuperación lenta  flecainida, propafenona
Grupo con más efectos secundarios pero el que más potenciabilidad tiene. Se asocian y disocian más lentamente del
canal de Na+ (en estado abierto) que quinidina (bloqueo estable)  fase 0. La propafenona es un fármaco muy sucio
pero con muy buenos resultados  inhibe también corriente de potasio (grupo III), inhibe la corriente de calcio (grupo
IV) y bloquean los receptores beta (grupo II).
Reducen la excitabilidad en general y suprimen los ritmos de reentrada (bloqueo unidireccional en bidireccional).
Inhiben claramente la conducción de His-Purkinje (cuando la conducción está ya muy avanzada) y prolongan el QRS 
signo de toxicidad.
136
Aumentan la muerte súbita asociada a fibrilación ventricular tras infarto (nunca usarlos después de infarto). Sólo se
recomienda en las taquicardias ventriculares de alto riesgo.
Los dos que estamos viendo son los que más deprimen la entrada de Na+  mayor depresión de la excitabilidad y
velocidad de conducción (arritmogénesis  importante) intraauricular e intraventricular. No modifican la DPA
ventricular, pero prolongan el PRE auricular a frecuencias rápidas.
Prolongan el PRVAcc, controlando la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación auricular y síndrome de Wolff-
Parkinson-White.
Reacciones adversas y contraindicaciones:
- Hipotensión, bradicardia, bloqueos AV e intraventriculares

- Pacientes con ICC, cardiopatía isquémica o estructural y alteraciones de la VC intraventricular
- Asociaciones: beta-bloqueantes, digoxina, disopiramida, verapamilo o diltiazem  bradicardia, bloqueo AV e
ICC
- FA del grupo Ia: mayor arritmogénesis
Usos clínicos y ventajas:
- Fármacos de elección para revertir la fibrilación y el flúter auricular a ritmo sinusal

- Taquicardias ventriculares de alto riesgo en pacientes sin cardiopatía estructural
- Menos reacciones adversas que los FA del grupo Ia
- Mínima toxicidad orgánica
- No aumentan la mortalidad
- FA asociada a síndrome WPW
- Propafenona: HTA con HVI (no prolonga el QT)
- Flecainida: FA de origen vagal (+ amiodarona)
 Clase II: beta-bloqueantes: ya estudiados
Deprimen el nodo sinusal produciendo bradicardia. Suprimen marcapasos ectópicos, el automatismo anormal y los
postpotenciales. En el nodo AV prolongan el PRE y deprimen la VC (crean bloqueos). En aurículas y ventrículos no
alteran el PRE o la VC. Su acción es tanto más marcada cuanto mayor sea el tono SNS previo.
Se usan para:
- Taquiarritmias sinusales asociadas a aumento del tono SNS -> ejercicio, ansiedad, estrés, anestesia general,
hipertiroidismo, estados pre/postoperatorios…
- Arritmias ventriculares asociadas a cardiopatía isquémica, síndrome de QT largo, valvulopatías mitrales,
intoxicación digitálica…
- Control de la frecuencia ventricular en pacientes con taquiarritmias supraventriculares
 Clase III: amiodarona
Prolongan la duración del potencial de acción (DPA), es capaz de bloquear algo la corriente de sodio y de calcio (en
canales voltaje dependientes) y tiene un bloqueo no competitivo alfa y beta-adrenérgico (dosis altas para que se
produzca  en España no se utiliza).
Tiene acción bradicardizante, vasodilatador periférico y coronario (actúa bloqueando los canales de calcio y los
receptores alfa) y reduce las demandas miocárdicas de O2. Todas las células miocárdicas tienen la fase III dependiente
de potasio. La amiodarona bloquea el potencial de acción y el periodo refractario en todos los tejidos cardiacos y a
cualquier frecuencia.
Prolongan la refractoriedad de la vía accesoria (produce arritmias). Disminuye frecuencia cardiaca y deprimen la
excitabilidad auricular y ventricular.
137
Deprimen la conducción A-V en ambos sentidos (pacientes con arritmia de preexcitación también son deprimidos).
Único fármaco antiarrítmico capaz de suprimir las arritmias con signos de preexcitación.
Tiene un efecto más marcado en musculares auriculares y ventriculares que en células de Purkinje (uniformiza la DPA y
los PRV  dificulta las arritmias por reentrada). Prolonga el QT, pero no aumenta la dispersión. Incidencia de TdP < 1.
Farmacocinética:
- Absorción lenta e irregular

- Unión del 100% a proteínas plasmáticas
- Amplia distribución: músculos (corazón), hígado y tejido adiposo (persona obesa capta mucho fármaco pero
tarda mucho en eliminarlo). Impregnación 1ª semana el 94% a depósitos tisulares y 6% excreción renal
- Semivida de eliminación: 30-100 días  una vez que suspendamos el tto porque nuestro paciente no
responde, nuestro paciente seguirá teniendo amiodarona
- Metabolitos activos (desetil-A)
- No se elimina por vía renal o hemodiálisis
- Pulmonares (>600 mg/d): neumonitis, fibrosis… En Europa no aparecen porque la dosis que utiliza no supera
nunca los 300 mg diarios, mientras que en EEUU sí
- Bradicardias, bloqueo A-V y prolongación del QT
- Hipo e hipertiroidismo (agrava arritmias)
- Neurológicas: temblor, debilidad muscular
- Fotosensibilidad, pigmentación cutánea (melanodermatitis  hombres grises)
- GI: anorexia, estreñimiento (hepatitis)
- Microdepósitos corneales (100%)  visión borrosa, halos y fotofobia en el 1-6% (depósitos de microfusina).
Se debe ver si es factible cambiar de fármaco o ajustar dosis
Interacciones e indicaciones:
Como se unen a proteínas plasmáticas en un 100% habrá problemas de interacción con aquellos fármacos que también
lo hacen  competición. Ej: anticoagulantes. Inhibe el metabolismo de digoxina, quinidina, fenitoína…
Es fármaco de elección en la profilaxis y tto de la mayoría de las arritmias supraventriculares y ventriculares en

pacientes con patologías cardiovasculares asociadas (IC, cardiopatía isquémica, hipertensión arterial, cardiomiopatías,
valvulopatías…).
Tto y conversión a ritmo sinusal de ritmos supraventriculares rápidos graves refractarios a otros ttos (ej: antagonistas
de calcio). Se usa en taquicardia supraventricular (TSV), flúter y fibrilación auricular.
Permanecen durante meses hasta después de la suspensión del tto, sin embargo, es el fármaco antiarrítmico más
efectivo. A dosis bajas se tolera bien, mínimo riesgo de proarritmia, no deprime la fracción de eyección del VI y por
tanto, será muy importante valorar beneficio/riesgo.
Se aconseja en jóvenes con perspectiva de años de tto, siempre y cuando el paciente no pueda someterse a una
ablación, marcapasos o desfibrilador.
 Clase IV: bloqueantes de los canales de calcio  OTRO TEMA
138
TEMA 30: BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO
Aparecen en los años 80. La concentración molar de calcio es de 1-2 mmolar extracelular, mientras que cuando entra el
calcio, es de 0,1-1 micromolar. Cuando aparecen los bloqueantes de calcio, el grupo que más se desarrolla son las
dihidropiridinas porque actúan directamente a nivel de arterias (la tensión de las arterias es muy peligrosa y está
implicada en numerosas patologías), además de que es un fármaco de por vida (alto beneficio económico farmacia).
Cada arteria tiene su tamaño y por tanto las concentraciones de calcio serán diferentes.
- Dihidropiridinas: mecanismo de acción a nivel extracelular. Impiden que el Ca2+ extracelular entre al espacio
intracelular  nifedipino, amlodipino, felodipino, isradipino (más utilizadas)
- Fenilalquilaminas: vasodilatación arterial y venosa. Impide que el Ca2+ de dentro de la membrana se movilice
 verapamilo
- Benzotiazepinas: impide que el Ca2+ de dentro de la membrana se movilice de los depósitos intracelulares 
diltiazem (se utiliza menos)
Tienen una alta afinidad de unión al estado inactivo del canal y tienen un bloqueo voltaje-dependiente. Aumentan la
actividad al prolongar el potencial de acción cardiaco (entra más lento el calcio) y aumentan la actividad en el músculo
liso por encima del cardiaco. Selectividad vascular en las dihidropiridinas.
Prolongan la reactivación del canal y producen bloqueo frecuencia-dependiente (a mayor frecuencia, mayor acción) 
verapamilo y diltiazem.
Efectos farmacológicos:
- Músculo liso vascular: vasodilatación (primero a nivel arteriolar, después a nivel arterial y menor a nivel
venoso)
 Reducción importante de la presión arterial: produce taquicardias reflejas (importante)

 Aumento del flujo regional: coronario, cerebral (vasodilatación importante) y renal (↑diuresis)
- Músculo liso no vascular: relajación

- Corazón: corriente de Na+ prácticamente inactivada  potenciales de acción calcio-dependientes (mayor
acción a nivel de los nodos)
Bloquean la entrada de calcio a través de los canales L (voltaje dependientes) e inhiben el automatismo de los nodos
sinusal y AV. A nivel del nodo AV, prolongan el PRE y deprimen la VC  deprime la contractibilidad miocárdica (si entra
menos calcio, que se necesita para unión de actina y miosina a través de calmodulina, se contrae menos).
Suprimen el automatismo anormal y los postpotenciales tempranos (todo lo que sea automático es calcio-
dependiente). No modifican el automatismo ventricular (sistema de conducción)  no calcio-dependiente.
No modifican el PRE o VC a nivel de aurícula o ventrículo, y aceleran la VC a través de las vías accesorias si no son calcio-
dependientes.
- Lípidos: ligero aumento de HDL (no aumenta el transporte reverso de colesterol por lo que es poco
importante), pero no tiene efecto sobre los niveles basales de colesterol y lipoproteínas
- Plaquetas: efecto antiagregante (agregación plaquetaria es calcio-dependiente)
Farmacocinética:
- Administración vía oral o iv, primer paso hepático y Tmáx 1-2h

- Alta unión proteínas plasmáticas, atraviesa BHE y placenta
- Metabolismo hepático (Cit P450 y CYP3A4)
- Semivida variable: 2h nifedipino (muy potente  tto de HTA muy altas), >24h amlodipino
139
Debemos encontrar fármacos que tengamos capacidad para decir: “tómeselo por la mañana y ya”. No debemos tener
picos/valles. El aumento y disminución de la tensión arterial es lo que produce más daño en las arterias, por lo que
queremos un fármaco que mantenga constante la tensión tras la administración del fármaco a lo largo del día.
Actualmente tenemos formas de liberación retardada muy útiles.
Si un paciente no mejora con un fármaco antagonista de calcio, cambiar a otro.
Usos clínicos:
- Hipertensión: capaces de bloquear arteriolas, después arterias y por último las venas. Si producimos
vasodilatación, y las arteriolas son las responsables de las resistencias periféricas que median la tensión
arterial, podemos tratar la hipertensión con este mecanismo
- Angina: disminución importante de riego sanguíneo en el miocardio que produce un dolor importante
 Reposo
 Esfuerzo
- Arritmias: los estudiamos como fármacos antiarrítmicos. Si se administran bien, tienen muy pocos efectos
secundarios a diferencia de las otras 3 clases
Todos los fármacos que producen vasodilatación van a producir taquicardia refleja en mayor o menor medida. Las
DHPs, que son las más vasodilatadoras, pueden producir con más frecuencia taquicardia refleja, mientras que el
verapamilo y el diltiazem pueden producir una ligera bradicardia.
El efecto de los antagonistas de calcio es independiente del sistema renina-angiotensina-aldosterona, pero además
también es independiente de la edad, el sexo y la raza. Hablamos de una enfermedad que afecta a prácticamente todo
el planeta.
El efecto es mayor cuanto la PA sea más alta. Reduce la hipertrofia del VI y fibrosis cardiaca así como el remodelado
vascular. Mejorará la disfunción endotelial y no produce depresión ni impotencia (hasta ahora todos los fármacos para
la HTA producían como mínimo impotencia).
Se da hipotensión postural (sentarse después de toma del fármaco). No modifica el perfil lipídico o mejora ligeramente
de forma casi irrelevante (antiguamente la gente se moría con la TA bien controlada pero por placas de ateroma), la
glucemia, el ácido úrico o el K+. Tiene buenas cualidades respecto a los diuréticos. Cuando un paciente tiene una HTA
no muy grande, NO se le da un antagonista de calcio.
Efecto vasodilatador renal y natriurético persé  ayuda a la eliminación de sodio y por tanto a la disminución de
volumen plasmático.
Tratamiento:
- HTA asociada a cardiopatía isquémica, migraña (dar el fármaco en el momento del aura), vasculopatías
(Raynaud), nefropatías, taquicardias supraventriculares, miocardiopatía hipertrófica
- HTA del anciano (> 60 años  pacientes mayores menos reservorios de calcio intracelular por lo que la
utilidad no está del todo verificada) o pacientes que no siguen una dieta pobre en sal
- HTA que no responde o en la que están contraindicados los diuréticos (diabetes, gota, hiperlipidemia) y BBA
(EPOC/asma, hiperlipidemia, vasculopatías)
Responden 57-77% de los pacientes. Si los comparamos con otros fármacos en cuanto a la reducción del VI vemos:
140
Verapamilo, diltiazem:
Indicaciones:
- Taquicardias supraventriculares por reentrada

con implicación del nodo AV
- Flutter y fibrilación auricular
- Poco efectivos en arritmias ventriculares
Interacciones:
- Potencian la bradicardia y la disminución de la

contractibilidad de antiarrítmicos de los grupos I y II
- Potencia la depresión conducción AV de digoxina y
beta-bloqueantes
- Favorecen la toxicidad de digoxina (disminución
eliminación renal y desplazamiento tisular)
Otros usos clínicos:
- Insuficiencia cardiaca diastólica: VER y Dilt

- Procesos cerebrovasculares: nimodipino
- Enfermedad de Raynaud: DHPs (vasodilatación extensa)
- Migraña
- Espasmos esofágicos: disminución importante de contracción muscular
- Incontinencia urinaria y enuresis nocturna
- Vejiga irritable
- Digestivas:
 Reflujo gastroesofágico
 Estreñimiento (verapamilo): obliga a suspender el tto
- Cardiovasculares:
 Bradi/taquicardia
 Enrojecimiento cutáneo
 Mareo
 Cefaleas: debido a la vasodilatación
 Hipotensión
 Edema periférico (maleolares): hay que hablar con el paciente para saber si se está tomando bien la
medicación ya que no debería aparecer
 Isquemia miocárdica
- Neurológicas:
 Sedación
 Depresión
 Parestesias
La tabla de efecto de fármacos antiarrítmicos no hay que aprendérsela, pero hay que saber que los del grupo III son los
más eficaces. Los del grupo Ic también son muy buenos pero tienen muchos efectos secundarios.
141
TEMA 31: NITRATOS Y OTROS (TTO ANGINA)
Cuando se le recetan nitratos a un paciente, se lo va a tomar porque el dolor de la angina es tan fuerte que no se va a
arriesgar a no tomárselo.
Desequilibrio entre el aporte de O2 y su demanda. Puede aparecer por una cardiopatía isquémica y puede causar:
- Isquemia silente: asintomático

- Angina de pecho: dolor fuerte sin irradiación
- IAM: necrosis cardiaca (cuando la demanda no se soluciona)
Tipos de angina:
- Angina de esfuerzo: I-IV  suele ser estable (aumenta la demanda por estrés, ejercicio…). Suelen ser debidas
a placas de ateroma
 Antagonistas de calcio: vasodilatará algo

 Nitratos
 Bloqueantes beta-adrenérgico: NO se utilizan
 Antiagregantes e hipolipemiantes: disminuir placa de ateroma
- Angina de reposo: vasoespasmo coronario (no sabemos por qué se produce)
 Nitratos: intravenosos
 Antagonistas de calcio
 Antiagregantes
- Angina inestable: peor de los escenarios  arteria con un trombo a punto de desprenderse que va a ir a
arterias de calibre más pequeño
 Nitratos: intravenosos
 Bloqueantes beta-adrenérgicos
 Antiagregantes, fibrinolíticos, anticoagulantes y antitrombina: sangre más fluida
Actualmente se utiliza un método muy eficaz que es el stent  muelle cerrado que se mete a través de un catéter
hasta que llega a la placa donde se abre para mantener la luz del vaso. El problema que tiene es que el endotelio es el
responsable de secretar NO que es nuestro vasodilatador propio, por lo que si aplastamos las paredes de la arteria, el
poco endotelio que hay en la placa de ateroma, desaparece.
La angina de esfuerzo se produce en pacientes que presentan placas de ateroma con luz < 40%.
NITRATOS
Ésteres de ácido nítrico con polialcoholes.
 Nitroglicerina
 Dinitrato de isosorbida
 5-mono nitrato de isosorbida
- Donadores de NO: aumentan GMPc y disminuyen la concentración de Ca2+

- Relajación directa de musculatura lisa vascular: independiente de receptor y del endotelio (en todos los
territorios  ojo con hipotensión arterial que pueden producir)
- No endógeno
- Vasodilatadores venosos y coronarios: no alteran el volumen de sangre a nivel coronario
142
Efectos hemodinámicos:
- Vasodilatadores venosos: no se usan como tal
 Reducen la precarga y la MVO2

 Reducen los signos de congestión pulmonar
- Vasodilatadores coronarios: sobretodo a nivel de los vasos subendocárdicos  redistribuyen el flujo

coronario pero no lo aumentan (son los que más se vasodilatan y por tanto el miocardio recibirá más O2)
- Suprimen cuadros de vasoespasmo coronario
- Vasodilatadores arteriales: a dosis altas  es un problema
 Reducen postcarga (MVO2) y la presión arterial (taquicardia refleja)

 Vasodilatación cutánea, pulmonar, esplácnica, cerebral (arterial)
- Acción antiagregante plaquetaria: por ser donantes de NO
Farmacocinética:
- Nitroglicerina:
 Sublingual: acción muy rápida (1-3 min) con duración de 0,1-0,5 h (hay que avisar a la ambulancia). En las
mujeres menopáusicas (factor de riesgo  falta de estrógenos) el pronóstico es mucho peor porque
aguantan más el dolor y acuden más tarde al hospital que los hombres
 Parches: se debe ir pegando en diferentes sitios porque puede producir dermatitis, pero siempre cerca del
corazón. Ponerlo 12h, se quita, 12h… Sino generará tolerancia
Amplia distribución tisular, metabolismo efecto 1er paso y eliminación renal de metabolitos conjugados.
- Secundarios a su vasodilatación:
 Cefaleas pulsátiles al comienzo: desaparece en 2-3 semanas

 Vértigo: inestabilidad y mareos
 Hipotensión (ortostática) y taquicardia
- Cutáneos: erupciones, dermatitis exfoliativa (parches)

- Alteraciones GI
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad previa
- Hipotensión (sistólica < 80 mmHg)
- IMA con presión de llenado bajo
- 1er trimestre de embarazo con precaución
- Contraindicaciones con bloqueantes de fosfodiesterasa V (sildenafilo  hipotensión marcada)
Ventajas de los parches:
- Reducen incidencia de efectos adversos

- Cómodo, facilita el tto
- Evita el efecto 1er paso hepático
143
Tolerancia:
- Se desarrolla con todos y es cruzada

- Es dosis-dependiente: se puede evitar
- Desaparece a las 24h de suprimido el nitrato: los vasos recuperan la sensibilidad. Pauta  12h parche, otras
12h sin parche (BCa2+)
- Efecto rebote, disminuir progresivamente la dosis
Indicaciones:
- Angina: esfuerzo y reposo

- Insuficiencia cardiaca: con historia de congestión pulmonar y edema agudo de pulmón
- HTA durante IMA y en cirugía
Otras antianginosos:
- Molsidomina: acción semejante a los nitratos

- Nicorandil: tiene grupos NO en su molécula y activa la apertura de los canales de K+ dependientes de ATP 
vasodilatación arteriovenosa  disminución de precarga y postcarga  menos demanda miocárdica de O2
Los dos se usan como profilaxis a largo plazo de la angina de pecho. Parece que se produce menos tolerancia. No tienen
tolerancia cruzada con nitroglicerina.
OTROS
 Ivabradina:
Aparentemente es un buen fármaco que podría solucionar muchos de los problemas que tenemos, pero aún no es
genérico y por tanto es muy caro. Actúa fundamentalmente sobre la corriente If (cor riente de Na/K+ de fase 4) 
determina la pendiente de despolarización diastólica y la frecuencia del potencial de acción (enlentece la diástole que
es el momento en el que el corazón come).
Al reducir la pendiente de despolarización, disminuye la frecuencia cardiaca, aumenta la diástole y por tanto aumenta
el O2 que llega a las células cardiacas (sobre todo en células marcapasos del nodo sinusal). Además, al disminuir la fr,
hay disminución de la demanda de O2  cociente aporte/demanda muy beneficioso.
La eficacia anti-isquémica está muy demostrada desde hace años. Reduce tanto el nº global como el nº por semana de
crisis de angina.
Indicación:
- Tto sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal, que presentan
una contraindicación o intolerancia a los beta-bloqueantes (esto es por coste económico)
- Asociación con beta-bloqueantes en pacientes no controlados con dosis óptima de beta-bloqueante y cuya
frecuencia cardiaca es <60 lpm
Síntomas visuales:
En el ojo hay una corriente Ih de la misma familia que la If que hace que este fármaco tenga acciones sobre el ojo. Se
generan síntomas visuales retinianos entre 10-15%. Es dosis dependiente.
- Fosfenos: puntos luminosos (9%)

- Visión borrosa (1,5%)
- Otros (0,3%)
144
Son síntomas bien tolerados, transitorios y reversibles. El abandono del tto por esto es muy bajo. Duración de segundos
o minutos cada episodio. Suelen aparecer en los 2 primeros meses del tto y después desaparecen.
Hay que tener cuidado con los cambios bruscos de luz. El ERG (electrograma-retiniano) no implica un problema de
seguridad.
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad: frecuencia cardiaca en reposo < 60 lpm antes del tto

- Shock cardiogénico, IAM, hipotensión grave, enfermedad del nodo sinusal…
Conclusión:
- Exclusivamente reduce la frecuencia cardiaca (fármaco limpio)

- Eficacia anti-isquémica y anti-anginosa
- Perfil de seguridad que preserva la función cardiaca
- Nueva alternativa al tto de pacientes con angina estable
- Futuro por delante
 Ranolazina
 Trimetazidina
145
TEMA 32: VASODILATADORES Y DISFUNCIÓN ERÉCTIL
- Venosos:
 Nitroglicerina (menos precarga)

 Dinitrato de isosorbida (menor precarga)
- Arteriolares:
 Hidralazina (menos postcarga)

 Minoxidil (menos postcarga)
 Diazoxido
- Mixtos arteriales y venosos:
 Nitroprusiato
 Prazosin, fentolamina, doxazosina (beta/alfa1)
 Captopril, enalapril (IECA)
 Losartan (ARAII)
 Nifedipina, Nisoldipino (BCa)
 Hidralazina:
Actúa fundamentalmente sobre las arteriolas. Tienen buena absorción oral, escasa disponibilidad y semivida de 1h:
- Acetiladores rápidos: 16%

- Acetiladores lentos: 35%
Hay pacientes que metabolizan muy rápido el fármaco y por tanto hay que darles dosis más frecuentes. Esto es un
problema porque casi nunca sabemos de qué tipo somos.
Tiene una toxicidad alta: cefaleas, náuseas, rubor, hipotensión, palpitaciones, taquicardia y angina (no dilata arterias
coronarias epicárdicas), infarto de miocardio y retención de sal.
Puede causar lupus eritematoso.
 Minoxidil:
Actúa sobre canales K+ ATP dependientes que producen hiperpolarización del músculo liso y relajación, además de
vasodilatación arteriolar. Es un pro-fármaco con buena absorción oral.
Tiene toxicidad alta que obliga a suspender al tto  retención de agua, edema pulmonar agudo, ICC, derrames
pericárdicos, rash, jaquecas y síndrome de Stevens-Johnson.
Produce hipertricosis por lo que se usa para caída de pelo.
 Diazóxido:
Derivado tiazídico sin acción diurética que abre canales de K+ ATP dependientes, actuando fundamentalmente sobre
las arteriolas. Se toma por vía iv, siendo irregular su tiempo de actuación (4-20 min).
En cuanto a efectos adversos puede causar hipotensión, trastornos GI, cefaleas, rubefacción, hiperglucemia e
hipersensibilidad. Se usa en urgencias hipertensivas, aunque se prefiere nitroprusiato.
146
 Nitroprusiato de sodio:
Actúa como donador de NO, dilatando las arteriolas y vénulas. Administración intravenosa con acción de 30 segundos.
Efecto hipotenso a los 2 min y desparece, una vez retirada la vía iv, a los 3 min.
Toxicidad alta que causa anorexia, náuseas, fatiga, desorientación, psicosis tóxica e hipotiroidismo (por disminución en
la captación del yodo por la tiroides). Se usará en urgencias hipertensivas.
TTO DE DISFUNCIÓN ERÉCTIL
- Inhibidores de la fosfodiesterasa V: sildenafilo (Viagra), tadalafilo (Cialis), vardenafilo (Levitra)
Aumentan el GMPc en el músculo liso vascular.
Sus acciones son aumento de la liberación de NO, vasodilatación, relajación de los músculos de los cuerpos cavernosos
y de las arterias peneanas, erecciones más potentes y mantenidas. Se deben utilizar con cuidado ya que causan
vasodilatación  contraindicación con nitratos (muerte).
Se utilizan como tto de la disfunción eréctil. La dosis usualmente recomendada es de 25-50 mg, no debiendo superar
los 100mg, desaconsejándose la toma de más de una dosis diaria. Lo más habitual es el consumo de 50mg entre 30min
y 4h antes de las relaciones sexuales.
Frente a la forma de absorción oral de absorción gástrica, cuyo efecto máximo se alcanza una hora después de la
ingesta, se ha desarrollado una forma masticable de acción más rápida, cuyo efecto máximo se alcanza 15 min después
de la toma.
La dosis para el tto de la HTA pulmonar es de 20mg tres veces al día.
Farmacocinética:
El sildenafilo es metabolizado a nivel hepático y es excretado tanto por el hígado como por los riñones. Tomado con
una dieta altamente grasa, su tiempo de absorción se reduce en más de una hora y su concentración máxima en el
plasma sanguíneo se reduce en dos terceras partes, disminuyendo considerablemente por tanto sus efectos.
Toxicidad:
Cefaleas, rubor facial, erupción cutánea, rinitis, dispepsia, cambio en la percepción de colores, fotofobia,
adormecimiento de las extremidades, visión borrosa, palpitaciones…
Se usa para hipertensión pulmonar.
Contraindicaciones:
- Pacientes que están tomando NO, nitritos y nitratos orgánicos, como el trinitrato de glicerina (nitroglicerina)
- Pacientes en quienes la relación sexual es desaconsejable debido a factores de riesgo cardiovascular
- Insuficiencia hepática o renal severas
- Hipotensión arterial
- Infarto de miocardio reciente
- Patología de retina degenerativa de tipo hereditario, incluidos desórdenes fosfodiasterásicos retinianos
Interacciones:
Los pacientes en tto con inhibidores de proteasas (VIH) no deben tomar estos fármacos porque los inhibidores de
proteasas inhiben el metabolismo del sildenafilo, permaneciendo sus niveles altos en sangre durante más tiempo.
147
ESTUDIO PARADIGM-HF
LCZ696: inhibidor de AII (valsartan) y de naprolisina (Sacubitril)  limita la degradación de los péptidos natriuréticos
por lo que tiene un efecto natriurético y vasodilatador. Reduce el riesgo de muerte súbita un 20% en los pacientes con
IC-FER y el 45% de las muertes por causas cardiovasculares. Disminuye por tanto las hospitalizaciones y las urgencias.
Puede tomarse sin tener en cuenta las comidas y no se metabolizan de forma importante .
148
TEMA 33: ALTERACIONES DE LA ATEROESCLEROSIS Y SU PREVENCIÓN POR FÁRMACOS 

FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES
ATEROSCLEROSIS
Es una enfermedad degenerativa del sistema vascular que se caracteriza por un

desarrollo lento, progresivo y silencioso.
- Tamaño de la íntima:
 Pérdida de la elasticidad
 Aumento de la rigidez
- Disminución de la luz del vaso: déficit de riego  trombosis

- Se manifiesta como angina, infarto de miocardio, infarto cerebral o muerte súbita
Afecta a prácticamente todo el organismo. La hipercolesterolemia y la enfermedad cardiovascular van de la mano  a

mayor colesterol, mayores posibilidades de tener una enfermedad coronaria.
Lo que nos encontramos al final, es una arteria con la luz arterial invadida por la placa de ateroma que disminuye
mucho la luz. Se ha encontrado en autopsias de niños que ya en la 1ª década pueden verse estrías grasas. El trombo
que se forma puede ir a cualquier sitio de arterias o venas, y ocluirla (generalmente arterias). Se soluciona por bypass,
stents…
Factores:
- Ambientales
- Aumento de LDL colesterol
- Disminución de HDL colesterol
- Obesidad
- Diabetes mellitus
- Tabaco
- Factores genéticos  hipercolesterolemia familiar
- HTA
- Sedentarismo
- Factores dietéticos
Las placas pueden ser estables o inestables. (Fotos)
Consecuencias:
- Alteraciones en la reactividad vascular: hipertensión

- Obstrucción parcial/total de la arteria: cardiopatía isquémica
 Infarto
 Angina
En un paciente con colesterolemia, el primer abordaje será determinar qué dieta tiene, qué tipo de vida hace, qué
hábitos tiene (alcohol y tabaco)… Si el paciente no cumple los requisitos de salud modificables, las estatinas o los
fármacos que demos no servirán para nada.
149
TRATAMIENTO HIPERCOLESTEROLEMIA
- Ajuste de hábitos de vida  ↑ ejercicio, dieta y ↓ de sobrepeso. Abandono del tabaco

- Excluir hiperlipidemias secundarias
- Tratamiento farmacológico
Tenemos que tener en cuenta que tendremos tres tipos de pacientes:
- Paciente sin sobrepeso con dieta adecuada: estatinas

- Paciente obeso y sedentario: negociación de ejercicio y estilo de vida adecuado
- Pacientes con colesterolemias familiares: hay que tratarlas pero nunca se va a solucionar del todo
Colesterol LDL Otros factores Tratamiento

Inferior a 100 mg/dl - ¿??????
Entre 100 y 129 mg/dl Sin otros factores de riesgo Dieta y ejercicio
Con otros factores de riesgo o
Entre 100 y 129 mg/dl colesterol-HDL bajo, TG altos, Dieta, ejercicio y fármacos
diabéticos y trasplantados
Mayor de 130 mg/dl - Dieta, ejercicio y fármacos
Debemos tener en cuenta que el colesterol es necesario para muchas funciones, entre ellas las membranas celulares o
la formación de ciertos NT, por lo que tener el LDL muy bajo tampoco es bueno.
FÁRMACOS HIPOLIPOPROTEINEMIANTES
- Fármacos que inhiben la HMG-CoA-Reductasa (estatinas):
 Lovastatina
 Simvastatina
 Pravastatina
 Fluvaastatina
 Atorvastatina
 Rosuvastatina
 Pitavastatina
- Fármacos que interfieren con la absorción intestinal de colesterol:
 Resinas de intercambio iónico: colestiramina y colestipol

 Azetidinonas: ezetimibe (todavía no se administra porque no es suficiente potente solo, aunque sí que
ayuda a las estatinas)
- Fármacos que interfieren con la síntesis, transporte o metabolismo de las proteínas:
 Derivados del ácido fenoxiisobutírico (fibratos): clofibrato y fenofibrato (se unen a estatinas, aunque
pueden agravar efectos adversos)
 Ácido nicotínico: niacina (NO SE USA)
 Probucol
- Ac monoclonales
Todas las estatinas son diferentes, por lo que no podemos usar cualquiera. La potencia, farmacocinética, presencia de
alimentos… son diferentes. Daremos cada una dependiendo del paciente que tengamos.
150
 Estatinas:
Revolucionaron el tto de las hiperlipidemias. Su mecanismo de acción es la inhibición de la HMG-CoA-reductasa a nivel

hepático, inhibiendo la síntesis de colesterol y aumentando la expresión de receptores LDL principalmente. Esto genera
más capacidad para captar colesterol-LDL, y por tanto, reducir los niveles plasmáticos.
Realmente lo que disminuyen de forma importante es el colesterol endógeno (fabricado en el hígado). En personas de
más de 55 años, se empieza a tener más colesterol porque el hígado produce más. Las estatinas por tanto disminuye
esta síntesis.
Como consecuencia de todo esto, hay una disminución de las LDL, VLDL e IDL (precursoras de LDL).
Acciones pleiotrópicas: fuera de su acción sobre el colesterol:
- Inhibición de activación plaquetaria

- ↑ función endotelial
- ↑ biodisponibilidad de NO (vasodilatador)
- ↓ endotelina (vasconstrictora)
- Anti-oxidantes
- Anti-inflamatorias e inmunomoduladoras
- ↓ colágeno y metaloproteasas (disminuye posibilidad de que la placa se vaya haciendo más grande)
- ↓ receptores AT1
- ↓ migración y proliferación
- ↓ TG
- Aumenta HDL
Todo esto contribuye a la estabilización de la placa, no la disminuyen. Una vez que está formada la placa, no hay
fármacos que la puedan disminuir o eliminar.
Farmacocinética:
Lo más importante es:
Hay fármacos que deben tomarse una hora antes de la comida para que la absorción sea buena, o 2-3h después de la
comida. Depende de la digestión, pero es difícil para los pacientes saber cuándo tomarlos. Todo esto significa que los
alimentos impiden absorción o degradación. Las estatinas más nuevas no tienen alteración de la absorción por los
alimentos  pitavastatina y rosuvastatina.
La pravastatina se une poco a proteínas plasmáticas, por lo que si estamos dando un anticoagulante, daremos este
fármaco para evitar interacciones.
Será importante la metabolización hepática. Pravastatina, pitavastatina y rosuvastatina no se metabolizan por el

CYP450 (son las más potentes)  MENOR RIESGO DE INTERACCIONES
La semivida es interesante. Las estatinas nuevas tienen semividas más largas y por tanto su toma será facilitada (una
vez al día en vez de varias).
La biodisponibilidad también es importante.
- Se administran por vía oral

- Síntesis hepática de colesterol es máxima de madrugada: estatinas con semivida corta  toma por la noche
- Se biotransforman y eliminan en el hígado (simvastatina = profármaco)
Rosuvastatina es muy buena pero su vida media tan larga hace que no sea tan fácil de tomar (toma cada ciertos días).
151
Interacciones:
- Inhibición CYP3A4: ↑ atorvastatina, lovastatina, simvastatina

- Inhibición CYP2C9: ↑ fluvastatina
Precaución con anticoagulantes orales.
Potencia:
- Rosuvastatina y atorvastatina: dosis de 40 mg llega al máximo

- Con 10 mg de rosuvastatina, llegamos a un 45% en la reducción de LDL  con simvastatina no lo consigo ni a
la dosis más alta
No siempre más dosis, más efectos secundarios, pero suele haber una relación importante. Si podemos tratar a nuestro
paciente con menor dosis en un fármaco, usaremos ese y no otro que tengamos que dar a más dosis para el mismo
efecto o menor. Tener en cuenta los niveles de colesterol, la toma de otros fármacos… (A veces se dan las estatinas más
baratas a pesar de ser menos eficaces).
En cualquiera de las estatinas, con dosis bajas se consiguen cosas importantes. Llegar a tener objetivos mayores (pasar
de 18 a 25), es mucho más difícil.
LDL ↓ 20-60%
Efecto HDL ↓ 5-15%
TG ↓ 10-40%
Contraindicaciones Enfermedad hepática aguda o crónica
Efectos secundarios Complicaciones GI, hepatitis (transaminasas), miopatías
(mialgias, miositis, rabdomiolisis)
La complicación más importante es la miopatía. La rabdomiolisis acaba con parálisis de los músculos y muerte, por lo
que en el momento que veamos que se pueden estar generando miopatías, retiraremos el fármaco.
- Molestias GI: náuseas, diarrea

- Rash cutáneo
- SNC: insomnio, neuropatía
- Hepáticas: aumento de transaminasas
- Musculares: miopatías
 Insuficiencia renal, hepatopatías

 Dependientes de la dosis
 Importante en embarazadas
Factores de riesgo:
- Enfermedades crónicas
- Múltiples fármacos
- Intervenciones quirúrgicas
- Dosis altas de estatinas
- Estatinas en combinación con: fibratos, ácido nicotínico, ciclosporina, zumo de pomelo (inhibidor del P450
capaz de aumentar la concentración de estatinas hasta 10 veces), atb macrólidos, antifúngicos azoles…
152
 Resinas de intercambio iónico:
No se absorben nada. En el intestino delgado forman complejos con sales biliares, aumentando su eliminación hasta en
un 15%. Disminuye la actividad de la HMG-CoA- reductasa (+ estatinas), la expresión de receptores de LDL (disminuyen
LDL) y apenas modifican las HDL.
Pueden disminuir la absorción de vitaminas y ácidos liposolubles o fármacos liposolubles (anticoagulantes orales,
estatinas o digoxina). Es necesario administrarlos 1h antes o 4h después de las comidas.
Puede aparecer esteatorrea (heces grasas), náuseas y flatulencia. Ingesta desagradable (mejora con zumos). Se necesita
un ayuno prolongado por lo que no mejora la dificultad de la toma.
LDL ↓ 10-20%
Efecto HDL ↓ 3-5%
TG sin efecto
Contraindicaciones Disbetalipoproteinemia familiar, TG > 500 mg/dl
Complicaciones GI, disminución de absorción de otros
Efectos secundarios fármacos, pancreatitis en pacientes con
hipertrigliceridemia
Usos Hipercolesterolemias o enfermedades digestivas como
hepatopatías biliares
 Ezetimibe:
Inhibe específicamente la reabsorción de colesterol, por inhibir su transporte al enterocito. Se administran vía oral y se
acumulan en las células en cepillo, donde se absorbe el colesterol. Disminuye la actividad de HMG-CoA-reductasa (+
estatinas) y aumenta la expresión de los receptores LDL.
Potencia el efecto de las estatinas por lo que puede disminuirse su dosis y las reacciones adversas. Apenas se utiliza en
monoterapia.
- ↓ colesterol total y TG
- ↓ LDL
- ↑ HDL
 Fibratos:
- Gemfibrozilo
- Fenofibrato
- Bezafibrato
- Clofibrato
Estimulan el receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-alfa), regulan genes de enzimas implicados en el
metabolismo de lipoproteínas ricas en TG y el bezafibrato y el clofibrato son profármacos.
Farmacocinética:
La principal diferencia es la biodisponibilidad. La unión a proteínas plasmáticas es relativamente alta.
LDL ↓ 10-15%
Efecto HDL ↓ 10-15%
TG ↓ 20-60% (importante)
Contraindicaciones Potencian el efecto de los anticoagulantes, la asociación
con estatinas aumenta el riesgo de miopatías
Efectos secundarios Náuseas, diarrea, aumento de peso y litogenicidad biliar
153
 Ácido nicotínico:
Genera una vasodilatación cutánea importante como efecto secundario por lo que se ha dejado de fabricar. Es muy mal
tolerado. Además, necesitaríamos dosis muy altas.
 Otros:
- Probucol
- Estrógenos
- Inhibidores de la esterificación del colesterol
ELECCIÓN DEL FÁRMACO POR EL PERFIL LIPÍDICO
Los accidentes cardiovasculares en pacientes en tto con estatinas son un número muy importante. Esto hace que se
estén buscando nuevos fármacos para los pacientes con hipercolesterolemia y que están bien tratados. El colesterol
puede estar bien, pero si siguen muriéndose no sirve para nada.
Si tenemos una buena relación entre el LDL y el HDL, tendremos menos posibilidades de tener alteraciones
cardiovasculares.
OBJETIVO
Aumentar el HDL:
- Inhibidores de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP): Torcetrabip, dalcetrabip y

Anacetrabip
- Aumentar HDL: ApoA1, complejo recombinante ApoA1-milano/fosfolípidos…
Estos fármacos ya apenas se usan. Los ensayos clínicos se han caído en fase 3 (mucho tiempo y dinero perdido), ya que
se ha visto que el aumento de HDL no disminuye los accidentes cardiovasculares.
Se vio que el ateroma disminuía, pero al llegar al lumen, se veía que no se alteraba, es decir, no aumentaba la luz por
mucho que disminuye el área de placa.
Se han visto nuevos fármacos útiles. El más importante es la inhibición del PCSK9  Ac monoclonales (IgG1) que
actúan sobre el receptor LDL hepático  Alirocumab. La bajada en porcentaje es sobre lo que ya se había bajado, no de
0.
- ↓ LDL 50-65%
- ↓ TG 10-20%
154
Los inhibidores de la PCSK9 realmente impiden que la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9, se una al
receptor de las LDL y, por tanto, se genere un aumento de receptor LDL hepático libre y a nivel circulatorio. Se captan
más LDL en sangre y permite su eliminación.
Son soluciones inyectables en muslo, abdomen o parte superior del brazo (se recomienda alternar el lugar de la
inyección porque los únicos efectos secundarios descritos son a nivel cutáneo en la zona de inyección o en otras zonas
de la piel  urticarias y edemas). Biodisponibilidad alta y administración con una estatina cada 12-14 días.
Disminuye su efecto cuando se administra con estatina a pesar de que se haga.
- Adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta

- En combinación con una estatina en pacientes que no consiguen alcanzar sus objetivos de LDL con la dosis
máxima tolerada
- En monoterapia o en combinación con otros tto hipolipemiantes en pacientes con intolerancia a las estatinas
Cuando se administran con estatinas, ezetimibe y fenofibrato, se ve disminución de la eficacia.
En pacientes que tomaron alirocumab, se ha visto una disminución más grande de LDL que además se ha mantenido
con los años. Con ezetimibe también vemos disminución pero mucho menor, con diferencia de 65 mg/dl de LDL.
155
TEMA 34: TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL
No tiene síntomas y esto es importante porque puede darte algo súbito. La HTA es una alteración entre el contenido y
el contenedor.
Es importante por la noche, por lo que en la madrugada es cuando más accidentes hay. Tenemos menos elementos
negativos respecto a los estudios americanos, que dicen que la presión sistólica tiene que estar <120, mientras que en
Europa se considera que lo normal es 120-130.
Actualmente no se admite bajo ningún concepto una TA de 160 mmHg. La media de tensión arterial que vemos en
pacientes de 60 años es de 180, lo que es muy peligroso. Las arterias se van endureciendo con la vejez aunque no haya
arteroesclerosis ni nada.
Hay que confirmarlo a los dos meses y cambiar el estilo de vida y nunca hay que decir que es HTA con una toma única,
sino que hay que hacer 3 o 4 tomas con tiempos y situaciones diferentes.
Hay que tratar de convencer al paciente de que la HTA les provocará muchos problemas y hay que seguir bien el tto.
Kaplan hizo un estudio en el 85, que determinó que la gente seguía muriéndose de hipertensión, debido a sus
complicaciones. Lo único es que se mueren mejor controlados, por lo que a partir de esto, se ha producido una
búsqueda exhaustiva de nuevos fármacos.
FÁRMACOS
- Vasodilatadores: NO USARLOS
- Bloqueantes de enzimas de conversión (AT-II)
- Fármacos diuréticos y beta-bloqueantes: actúan sobre las arterias
- Fármacos que actúan sobre la renina
Todos estos fármacos se usan como medicamentos antihipertensores, y ya los hemos visto todos.
MODIFICACIONES DE VIDA
- Perder peso si hay sobrepeso

- Aumentar la actividad física (comprarse un perro y sacarlo a pasear, porque un sedentario no va a querer dejar
su tele para ir al gimnasio)
- Reducir la ingesta de sodio: a ser posible no superior a 100 mmol al día
- Mantener una adecuada ingesta de potasio, calcio y magnesio
- Dejar de fumar y reducir la ingesta de grasas saturadas y de colesterol para el buen mantenimiento del sistema
cardiovascular
En la elección inicial del fármaco tenemos que pensar en el paciente. Hay que saber si estos fármacos están bien con la
forma de vida de mi paciente  fármaco diurético que no damos porque el paciente no puede estar yendo al baño 4
veces por la noche.
Si no responde o tiene efectos adversos, lo cambiamos a otro grupo y no hay problema. Si está bien tolerado pero la
repuesta no es la mejor, se hace sinergia (como cuando uníamos captoptril y diurético), pues esto permite que se use
menor dosis de ambos y que se sinergicen.
Olvidarse de la hidralazina y de los alfa bloqueantes para el tto de la HTA, aunque todavía hay algunos servicios que lo
siguen usando.
156
Verapamilo: bloqueante de calcio que en principio es un fármaco frecuencia-dependiente y más específico del
miocardio que de los vasos, pero por una razón desconocida es el que más se usa en los EEUU y el único aprobado por
la FDA allí y tiene muy buena acción contra la HTA. En pacientes de más de 60 años el calcio se une a depósitos
intracelulares, y por tanto está muy disminuido, por lo que el verapamilo bloquea mejor.
GUIA GENERAL PARA LA MEJORA DEL SEGUIMIENTO
- Establecer una meta y ver que el paciente no esté machacado porque entonces dejará el tto. Hay que tener en
cuenta que el paciente si le das una dieta a base de carne y solo tiene 700 euros al mes, no podrá permitírselo
 pensar en el paciente
- Educar al paciente sobre su enfermedad e implicar a su familia. Es decir, si el hombre está tomando patatas al
vapor y la familia al lado tomando carne, hará más difícil seguir con el tto. Será necesario educarlos a todos
para que ayuden al enfermo
- Mantener el contacto con los pacientes
- Buscar un tto a ser posible barato y simple
- Animar a las modificaciones en el estilo de vida
- Integrar la toma del medicamento dentro de la actividad diaria normal: tomar con las comidas
- No negarse a admitir que se ha administrado un tto erróneo y administrar uno diferente
- Anticipar efectos adversos y ajustar la terapia para prevenirlos y disminuirlos
- Seguir el modelo de escalonamiento: administrar unos fármacos con otros pero a dosis menores
POSIBLE COMBINACION DE ANTIHIPERTENSIVOS
- Si el paciente está tomando tiazida, no puede tomar beta bloqueantes

- No usar bloqueantes de angiotensina con un IECA NUNCA
- Se puede dar un beta-bloqueante con inhibidor de angiotensina pero con cuidado
1ER PARCIAL
157
BLOQUE 5: MEDIADORES CELULARES

TEMA 35: FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA SEROTONINÉRGICO
La 5HT es un autocoide, es decir, una hormona local, producida en tejidos, no por glándulas específicas (término
antiguo). Técnicamente significa que tienen un efecto local, pero esto no es cierto, de ahí que se haya dejado de usar
este término. Es una amina biogénica con un pKa de 9,8, por lo que a pH fisiológico no atraviesa la BHE, sin embargo,
hay neuronas que la sintetizan en el SNC, estando por tanto en ambos compartimentos, el SNC y la periferia.
- El 98% de la serotonina está en la periferia
 90% se sintetiza y está presente en enterocromafines intestinales y neuronas del plexo mientérico
 8% se almacena en plaquetas (éstas no la sintetizan, pero la incorporan desde el plasma por un sistema de
transporte activo)
- En el SNC se encuentra en los núcleos del rafe: tiene proyecciones difusas y descendientes a la médula espinal
Es un NT que tiene muchas funciones en el SNC, aunque no parece tener un papel único en ninguna función, por lo que
el conocimiento exacto de cómo contribuye a las funciones biológicas no está tan claro como otros NT (control del
apetito, control del vomito…).
La síntesis, los receptores y la recaptación, son similares en el SNC y en la periferia, aunque luego la distribución de los
receptores sí es diferente. Hay 7 clases R-5HT. Tenemos el 1a, el 1b, el 1c… En el caso de los receptores tipo 2, hay 3
subtipos, y en el tipo HT-5b se han identificado por métodos de clonaje diferentes isoformas, pero no se ha identificado
la proteína en mamíferos.
Todos los receptores excepto el 5HT-3, son receptores metabotrópicos, acoplados a proteínas G, mientras que el
receptor 5HT-3, es un canal iónico de tipo catiónico. En el caso de los 5HT-2, median efectos con la PLC, y en el caso del
4 produce una acumulación del AMPc.
Se sintetiza a partir del triptófano (dieta), y hay un primer paso que está mediado por la triptófano hidroxilasa  paso
limitante. Luego pasa por un paso intermedio que es el 5-hidroxitriptófano, que por descarboxilación da lugar a la 5HT(
por la misma enzima que vimos en el parkinson).
FUNCIONES FISIOLÓGICAS
- Motilidad intestinal: el 90% de la 5HT del organismo se sintetiza y se localiza en este aparato (células
enterocromafines). Se libera a la circulación por estimulación vagal o mecánica. El efecto final de esta
serotonina depende de la expresión de sus receptores, y será diferente en diferentes partes del aparato
intestinal
 Intestino delgado (5-HT-2B y 5-HT-4)  incremento de tono, motilidad, reflejo peristáltico y ciertas
secreciones
 Se postula que el 5HT-7 participa en otras cosas como la relajación (se conoce meno). Esto se puede ver
más en intestino grueso y estómago
- Función suprarrenocortical: liberación de ACTH durante situación de estrés, (en la hipófisis) y liberación de
mineralcorticoides y glucocorticoides a través del 5HT-4 directamente en la glándula suprarrenal
158
- Regulación del sueño: se pensaba que actuaba sobre ésta, pero no está tan claro  se cree que podría actuar
sobre la regulación del ciclo sueño-despertar a través de múltiples receptores
- Neurotransmisión del dolor: sobre todo en las vías descendentes del núcleo del rafe hacia la médula espinal.
En la clase de antidepresivos que modulan la función serotoninérgica dijimos que esta tiene un poco de efecto
analgésico  uso de antidepresivos en el dolor (modula la transmisión sensorial)
- Efectos en la musculatura vascular: depende del lecho y receptores activados
 Vasoconstricción: 5HT-2A (sobre todo), 5HT-1B y el 5HT-1D (actúan sobre los vasos craneales)  usan
como segundo mensajero la PLC (el 5HT-2A)
 Vasodilatación: en otros lechos, los que son de diámetro más pequeño, mediado por mecanismos diversos
 disminución de liberación de NA por 5HT-1, que produce un efecto relajante, y liberación de factores
endoteliales como NO, por los 5HT-1B, 2B y 1D
- Efectos cardiovasculares: tiene efectos directos inotrópicos y cronotrópicos positivos (5HT-4), además de
incrementar la liberación de NA (por el efecto cronotrópico positivo)
- Efectos sobre plaquetas: la almacenan, teniendo un papel importante en la agregación plaquetaria. Cuando
las plaquetas entran en contacto con endotelio dañado, se produce liberación de sustancias proagregantes,
mientras que la serotonina ayuda a la agregación y la coagulación (vasoconstricción  5HT-2A)
- SNC: asociada a termorregulación, sueño, regulación de la ingesta…
MIGRAÑA
Trastorno neurológico crónico que afecta al 18% de las mujeres y al 6% de los hombres, cambiando la prevalencia por
edades  en mujeres es muy evidente que hay un pico de prevalencia en los años en torno a 35-45.
Es una patología familiar que cursa con cefalea intensa, unilateral y pulsátil, generalmente asociada a náuseas y
vómitos. La clasificación ha sido cambiada por la S. internacional de cefaleas, pero se mantiene actualmente la del
2013  en torno al 80%, se sufre la migraña común (migraña sin aura) y el 15% sufre migrañas clásicas (con aura).
El aura consiste en un conjunto de procesos que se experimentan los pacientes antes de sufrir la cefalea y, muchas
veces, tienen componente visual.
Desencadenantes:
- Procesos neuroquímicos
- Procesos neuroendocrinos
- Dieta
- Olores
- Sabores
- Cosas visuales, etc.
Prácticamente cualquier cosa la puede desencadenar, dependiendo del individuo. En muchos casos, lo que determina si
se va a producir la migraña o no es una sumación, es decir, la unión de varios factores desencadenantes (difícil que se
dé con solo uno).
Se activa el trigémino, que produce liberación de neuropéptidos como el CGRP, sustancia P, el VIP… median la
inflamación neurogénica con dilatación de los vasos de las meninges, produciendo al final una mayor sensibilidad de las
fibras nerviosas, una mayor transmisión del dolor y una disminución del umbral.
159
En los primeros momentos del aura no se experimenta dolor debido a la depresión cortical propagada.
Antes del ataque migrañoso se veía una disminución de los niveles de serotonina en el plasma, o una disminución de
plaquetas, y una vez instaurada la cefalea, se veía un incremento en las concentraciones del principal metabolito de
5HT que es el 5-HIAA.
La administración intravenosa de serotonina o de un agonista de serotonina aborta los ataques  de alguna forma, la
disminución de la neurotransmisión o disponibilidad de serotonina era la que daba lugar a la aparición de la migraña.
Patologías asociadas:
- Bulimia nerviosa: asociada con los niveles de serotonina  en los animales se incrementa la ingesta de
alimentos por disminución de 5HT, por lo que se piensa que la gente con esta patología tiene trastornos en la
actividad 5HT
- Ansiedad: alteraciones del sistema 5HT  Buspirona (fármaco no comercializado en España que es eficaz
frente a ciertos tipos de ansiedad)
- Demencia: anomalía en la función serotoninérgica, con efectos sobre los procesos de depresión, ansiedad,
agitación y agresividad, no tanto sobre los procesos cognitivos de la demencia
- Alcoholismo: hay disfunción en la transmisión serotoninérgica  participan en el mantenimiento del consumo
- Síndrome carcinoide: tumor maligno de células enterocromafines que produce una excesiva liberación de
serotonina a la sangre  rubefacción, diarrea, broncoconstricción, hipotensión
- Síndrome de colon irritable: se producen cambios, incrementos o disminución en los niveles de serotonina,
que se pueden deber a diferencias en la actividad de los recaptadores de 5HT (SERT).
Se ha descubierto que puede tener un papel importante en la psicosis, por lo que los nuevos antipsicóticos son
antagonistas de los R-5HT-2A.
FARMACOS MODULARES DE LA FUNCION SEROTONINIGERGICA
- Agonistas del R-5HT-1B y 5HT-1D (este es el grupo que nos interesa)

- Agonistas parciales del 5HT-1A: buspirona, isapirona… (aquí no están comercializados)
- Inhibidores de la recaptación de 5HT (ya estudiados)
- inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina (recordar que los vimos en los antidepresivos): ADT
(imipramina, amitriptilina…), ISRS (fluoxetina, sertralina…), IRSN (venlafaxina, duloxetina…)
- IMAOs (inhibidores del metabolismo de 5HT): iproniacida, moclobemida…
Muchos de estos ya los hemos visto, por eso nos vamos a centrar en lo que no hemos visto.
 Triptanes:
Agonistas relativamente selectivos para los R-5HT-1B y 1D. Son receptores importantes mediando la VC, sobre todo a
nivel de los vasos craneales (aunque no es exclusivo por eso hay contraindicaciones importantes).
- 5HT-1B: vasoconstricción
- 5HT-1D: además de VC, contribuyen sobretodo en la disminución de la liberación de esos neuropéptidos tras la
VC  importantes en el componente del dolor de la migraña.
160
El Sumatriptán fue el primer tto altamente selectivo y con menor cantidad de efectos adversos para tratar los episodios
de migrañas (70-80% de eficacia sobre cefalea). También actúa sobre las náuseas y la foto/fonofobia. Se administra por
vía oral (instauración de efecto en 30-60 min) y, en menor medida, por vía parenteral (más rápido) o nasal. A veces la
oral es incompatible con el tto. Tmáx = 90 min. T 1/2 = 120 min. Inconvenientes:
- Cefalea de rebote  20-40% en siguientes 24h (se cree que está relacionada con la semivida de eliminación de
2h, ya que es muy baja)
- Vasoconstricción  contraindicados en enfermedad cerebrovascular y enfermedad cardiovascular (isquemia,
HTA, infarto, angina…)
Se han intentado quitar estos efectos secundarios y se han sacado nuevos fármacos al mercado como el naratriptán y
el zolmitriptán, que muestran mayor biodisponibilidad y mayor lipofilia  se consiguen concentraciones plasmáticas
más altas con una dosis menor, eliminándose algunos de los efectos adversos periféricos.
La absorción es más rápida y la respuesta también, y tiene una semivida más larga para disminuir la cefalea de rebote;
sin embargo, los datos muestran que, a pesar de ello, no ha disminuido la incidencia de la cefalea de rebote, y lo que es
más importante, no han mejorado la VC en los lechos donde no la queremos, por lo que siguen contraindicados en los
pacientes con enfermedad CV (y también por los dolores de pecho que ocasionan).
Hasta entonces se usaban los ergóticos como ergotamina, etc., que también producen VC, pero afectan a muchos
receptores, en muchos lechos y además, no son selectivos, por lo que generan muchos efectos adversos. La eficacia es
muy alta pero hay gente que no responde a estos fármacos.
La ergotamina, los IMAOs y los inhibidores de la CYP3A4 (eletriptan) o CYP1A2 (metaboliza zolmitriptán)  no hay que
usarlos cuando usamos los triptanes.
Se están desarrollando nuevos ttos sobre todo los Ac frente al receptor de CGRP que es uno que desencadena las
cefaleas.
Erenumab se usa para profilaxis de migrañas  ha salido este año y todavía no se ha comercializado en España, pero
no tardará. Está indicado para personas que sufren más de 4 migrañas al mes, consiguiendo una disminución del 50%
de migrañas según los estudios (realmente disminuye días con migraña). La inyección se hace cada 4 semanas.
 Antagonistas del 5HT-3: odansetrón, granisetrón, tropisetrón, palonosetrón
Los veremos en el estudio del aparato digestivo  antieméticos. Suelen utilizarse en postoperatorio, tras
quimioterapia o tras radioterapia.
No son eficaces en la cinetosis y otros (lo veremos en la clase de antihistamínicos). Bloquean el receptor en el centro
del vómito, que se encuentra en el área postrema. Se considera que las reacciones adversas no son muy importantes y,
en algunos pacientes, se ha visto un alargamiento del intervalo QT.
Hay estudios en marcha que usan algunos de estos compuestos para tratar la ansiedad, las adicciones, el colon irritable
con diarrea (alosetrón)…
161
 Antagonistas 5HT-4:
- Metoclopramida:
 Antiemético  antagonista de R-D2

 Somnolencia  incrementa con depresores SNC
 Riesgo de efectos extrapiramidales (aumenta con antipsicóticos, ISRS) y cardiovasculares
 No usarlo en niños <1año
 Restringir el uso en px de 1-18 años, como 2ª línea de tto en prevención de náuseas y vómitos retardados
en quimioterapia y en tto de náuseas y vómitos postoperatorios
 Restringir su uso en adultos, si es para prevención y tto de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
(retardados), radioterapia, cirugía y migraña
- Cisaprida: se retiró por producir arritmias

- Cleboprida: sigue en el mercado
- Tegaderod: que nunca se comercializo en España porque genera una mayor incidencia de infarto, accidente CV
y angina
- Renzaprida: todavía no ha salido porque sigue en ensayo clínico  ensayo clínico en mujeres mostró poco
beneficio para colon irritable con estreñimiento (2008)
 Antagonistas 5HT-2:
- Pizotifeno: profilaxis de migrañas, anorexia, reacciones adversas por afinidad con alfa-adrenérgicos,
muscarínicos e histaminérgicos
- Ciproheptadina: disminuir síntomas del síndrome carcinoide
- Clozapina: antipsicótico que bloquea los R-5HT-2ª (antagoniza la inhibición de la liberación de DA por 5HT, en
vía mesocortical  eficacia frente a síntomas negativos en esquizofrenia)
- Otros antipsicóticos atípicos
162
TEMA 36: HISTAMINA Y ANTIHISTAMÍNICOS
La histamina es una amina que actúa como mediador celular en la inflamación, las reacciones alérgicas, la regulación de
la secreción gástrica y como NT. Está sintetizada a partir de la L-histidina, gracias a la histidina descarboxilasa. Se
sintetiza en los mastocitos, en los basófilos, los macrófagos y las neuronas.
Se metaboliza muy rápidamente, no hay sistema de uptake (lo cual es diferente a los demás NT). Hay una metilación
intracelular y una desaminación extracelular. En la periferia se producen los dos procesos, pero en el SNC solo se
produce la metilación.
Se produce la liberación exocitótica de histamina por varias causas:
- Calor
- Frío
- Radiación
- Trauma
- Agentes químicos (como la bradiquinina)
- Sustancia P
- Morfina (la morfina puede producir ataques de asma por liberación de histamina en px sensitivos a ella)
Produce reacciones de hipersensibilidad de tipo I  responsable de la mayoría de las reacciones alérgicas. Hay un
contacto inicial con un alérgeno, luego se producen Ac, que van a unirse a receptores específicos en la superficie del
mastocito. La exposición secundaria produce que los Ac se unan al antígeno, que a su vez están unidos a los receptores
en la superficie del mastocito. Esto produce la desgranulación del mastocito y la liberación de histamina y la reacción
inflamatoria.
Se produce vasodilatación, edema… Las alergias a comida, a veces, sólo producen vómitos y diarrea pero cuando se
generaliza puede producir una reacción anafiláctica e incluso la muerte. Cuando la cantidad de exposición es grande,
esta puede ser la consecuencia más grande.
Originalmente, los estudios decían que solo había dos receptores que mediaban la acción de la histamina, pero en este
siglo se caracterizaron los R-H3 y R-H4. Se piensa que la mayoría de los efectos están mediados por los R-H1 y R-H2. El
R-H3 es importante en la regulación de la liberación de histamina y otros NT y, se piensa que el H4 tiene un rol en la
inmunomodulación. Todos son GPCR y tienen actividad constitutiva (es decir, que incluso en ausencia del ligando, el
receptor tiene alguna actividad basal; entonces tendremos agonistas, antagonistas y agonistas inversos de estos
receptores).
- H1: músculo liso respiratorio, gastrointestinal, genitourinario y en el sistema cardiovascular. Están también en
el SNC y terminales nerviosas sensitivas  activación de PLC, aumentan el IP3 y la movilización de calcio
- H2: células parietales del estómago  aumentan la adenilato ciclasa, conduciendo a la acumulación de AMPc.
Esto produce activación de las quinasas y produce tanto up como down-regulation (efecto secundario de algún
fármaco)
- H3: están en el SNP y en el SNC  actividad inhibitoria, afectando la actividad de la enzima quinasa MAPK.
Pueden ser postsinápticos pero también presinápticos. Pueden ser autorreceptores (SNC) y heterorreceptores
(SNP), controlando la liberación de histamina y de otros NT
- H4: tejido linfoide, células de la sangre, basófilos, mastocitos…  similar al H3, con efecto inhibitorio sobre el
AMPc y activación de MAPK
163
EFECTOS
- Vasodilatación (H1 + H2)  hipotensión
 H1: células endoteliales (aumenta NO, PAF y PGI2)

 H2: aumenta AMPc, de forma más lenta
- Extravasación de fluidos y proteínas (esto da edema, que es una de las reacciones de hipersensibilidad que se
ve más)
- Promueven a la migración de leucocitos en el tejido inflamatorio
- La histamina intradérmica (respuesta triple, triple response) da lugar a rubor (vasodilatación), edema (wheal),
y eritema (flare), por la vasodilatación arteriolar
- Aumenta la frecuencia cardiaca  taquicardia como reacción refleja a la vasodilatación periférica
- H1 produce contracción bronquiolar y el H2 produce relajación  la proporción de uno respecto al otro en
los distintos tejidos es lo que determina la respuesta final del músculo liso en zonas que no tengan vasculatura,
como en el bronquio
- Secreciones gástricas:
 H3 disminuye
 H2 aumenta
- Efectos inmunológicos:
 H1 aumenta la expresión de la selectina P y eso produce infiltración celular, daño tisular…

 H2 tiene como el efecto contrario  disminuye la respuesta de los linfocitos Th2 y los niveles de IL-4, IL-
13, pero aumenta los niveles de IL-10
 H4, presente en el tejido linfoide, puede controlar la expresión de moléculas de adhesión, la quimiotaxis
de moléculas en diferentes tejidos, etc.
- SNC:
 H1: aumenta la alerta (esto es evidente cuando usamos antagonistas)

 H2: tiene efectos inhibitorios
 H3: inhibición de liberación de histamina y otros NT
FÁRMACOS
Las antihistaminas son selectivas del H1 y, realmente no son solo antagonistas tout court, sino que son agonistas
inversos.
Los receptores H1 y H2 (sobre todo H1) tienen actividad constitutiva y tienen actividad basal sin ligando. Pero además,
hay ligandos que producen una disminución en la actividad basal. Por eso antes se consideraba a los antihistamínicos
como antagonistas, pero luego se vio que ejercían esa disminución de la actividad basal aunque no estuviese la
histamina de por medio, y entonces pasaron a considerarse agonistas inversos.
164
 H1: antihistamínicos
Bloquean los H1 del SNC y SNP y, por tanto, tiene un efecto de sedación (recordar lo de la alerta), pero también actúan
sobre receptores adrenérgicos, serotoninérgicos y dopaminérgicos (o sea son muy inespecíficos y tendrán muchos
efectos secundarios). Estos son los de primera generación.
Segunda generación  2 características muy diferentes. Son muy selectivos del H1, por lo que reducen los efectos
secundarios, sobre todo el anticolinérgico. Además, tienen una pequeña penetración del BHE, que permite reducir
sustancialmente el efecto sedativo de los primeros antihistamínicos.
Efectos farmacológicos:
- H1 periféricos antagonistas: bloquean parcialmente la vasodilatación, ya que está mediada también por los
H2  bloquean parcialmente la vasodilatación inicial
- Inhiben la liberación de histamina: cetirizine, azelastine, azatadine, ketotifen  protege la membrana de los
mastocitos, del estímulo de liberación
- Efectos antiinflamatorios: disminuye producción de leucotrienos y anión superóxido, liberación de TNF y
adhesión molecular y migración de las células inflamatorias
- Efectos anticolinérgicos (los de 1ª generación), con confusión en los viejos porque son más sensibles
 Sequedad de boca y mucosas

 Dificultad para orinar
 Estreñimiento
 Visión borrosa
- Efecto anestésico local y acción antitusiva

- SNC (1ª generación)
 Sedación y efectos hipnóticos  diferencias entre fármacos y variabilidad por susceptibilidad individual
 Niños y ancianos  posible excitación paradójica y agitación
 Antieméticos efectivos en mareos (cinetosis) y desórdenes vestibulares (puede reducir el vértigo)
Farmacocinética:
- Buena absorción oral (la comida la aumenta, los fármacos de 2ª generación la disminuyen). También puede
darse tópico, inhalado o intravenoso
- Distribución:
 1ª generación: buena distribución y penetran a través de barreras (difusión pasiva)

 2ª generación: menor penetración a través de barreras
- Inicio de acción: 15-30 min (más en 2ª generación), tmáx = 2-3h

- T ½ variable: 2ªG > 1ªG  duración 2ªG > 1ªG (4-6h)
- Biotransformación hepática alta (2ªG  CYP3A4) y excreción renal (clorfenamina)
- Algunos forman metabolitos: ebastina  carebastina; loratadina  desloratadina; terfenadina 
fexofenadina
165
Clasificación:
- 1ª generación:
 Etanolaminas: difenhidramina, dimenhidrinato  aumentan la sedación, los efectos anticolinérgicos y

disminuyen los efectos sobre el tracto gastrointestinal
 Etilenediaminas: antazolina, mepiramina  producen menos sedación y más efectos en el GI
 Alquilaminas: clorfenamina (clorfeniramina), bromfeniramina  disminuye sedación y puede producir
estimulación del SNC
 Piperazinas: hidroxizina  sedación variable y mayor duración de acción
 Fenotiazinas: prometazina  anti alfa-adrenérgicos, antiserotoninérgicos, antidopaminérgicos
(relacionadas con antipsicóticos clásicos). Pueden producir depresión, ganancia de peso, etc.
- 2ª generación:
Se han eliminado muchos de los efectos secundarios. Se han disminuido los efectos anticolinérgicos (mayor selectividad
H1), la depresión central, la sedación… (menor capacidad de atravesar barreras). Muchos pasan por el hígado y son
transformados a metabolitos activos.
 Inhibidores de liberación de histamina: cetirizina (+levocetrizina), azatidina, azelastina

 Astemizol: aumenta el riesgo de arritmias ventriculares
Efectos adversos:
- SNC:
 Somnolencia, sedación, fatiga, debilidad (en ancianos  delirios) y coma

 Visión borrosa, mareos y zumbidos en el oído
 Excitación paradójica: insomnio, nerviosismo, agitación, temblor…
 Apetito aumentado (5-HT)
- Sistema CV: taquicardia, hipertensión y arritmias (torsades de pointes)  > 2ªG, terfenadina, aumento del
intervalo QT, retraso de la repolarización, incremento del riesgo de sobredosis, disfunción hepática y en
ancianos
- Sistema GI: náuseas y vómitos, anorexia, estreñimiento y diarrea
- Efectos anticolinérgicos: sequedad de boca, retención urinaria…
- La aplicación tópica puede causar reacciones de hipersensibilidad o Fotosensibilidad
Interacciones:
- 1ª generación: con los depresores del SNC (ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos,
alcohol…) y con los anticolinérgicos
- 2ª generación: con los inhibidores del CYP435 (macrólidos, antifúngicos…) y con fármacos que incrementen el
intervalo QT
166
- Reacciones alérgicas:
 Rinitis y conjuntivitis estacional: disminuyen rinorrea, estornudos, picazón en ojos y garganta, pero no
mejoran la congestión, y esto es importante porque muchas veces están puestos en medicamentos para la
congestión y no sirven para nada
 Urticaria aguda: disminuye la picazón (prurito) y el edema
 Dermatitis atópica y de contacto: disminuye picazón (sedación importante)
 Reacción anafiláctica (suave): urticaria, edema, picazón, hipotensión  previenen la reacción anafiláctica
a fármacos o contrastes
 Picaduras de insectos
 Asma:
o Inhibidores de liberación de la histamina  ketotifen

o Otros, en combinación con antagonistas de cisteinil-leucotrienos
- Aplicaciones no alérgicas:
 Cinetosis/antieméticos: dimenhidrinato, prometazina

 Vértigo: desórdenes vestibulares (enfermedad de Meniere)
 Hipnóticos: 2ª línea (los de 1ª generación)
 Remedios para resfriados: uso controvertido (hay estudios que dicen que sí sirven)  1ªG en combinación
con analgésicos, opioides y simpaticomiméticos. Causan sedación y reducen la rinorrea, pero su uso está
limitado por un gran control por una alta incidencia de efectos adversos y excitación en niños
 H2 antagonistas: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina y Roxatidina.
Disminución basal, nocturna y de estimulación, de la secreción de ácido gástrico (AcH, cafeína, comida, nicotina), sin
embargo, no modifican la motilidad gástrica, ni las secreciones biliares y pancreáticas.
Ayudan a la curación de la mucosa gastroduodenal, otorgando protección contra la producción de úlceras por toma de
fármacos. A pesar de esto, desarrollan tolerancia e hipersecreción de rebote.
Efectos adversos: cefaleas, mareos, rash cutáneo, agitación, irritabilidad, alteraciones sanguíneas (trombocitopenia,
anemia, neutropenia). La cimetidina causa impotencia y disminución de libido, aumento de prolactina 
hiperprolactinemia y ginecomastia.
Interacciones: la cimetidina inhibe la CYP450  anticoagulantes, teofilina, antidepresivos y antiepilépticos.
Aplicaciones terapéuticas: tratamiento de úlceras gastroduodenales recurrentes o activas, reflujo gastroesofágico y

síndrome de Zollinger-Ellison. Existe un agonista del R-H2, que es el betazol, que se usa para el test de secreción de
ácido gástrico.
El futuro será el uso de agonistas/antagonistas H3 para enfermedades neuropsiquiátricas y antagonistas H4 en

oncología y estados inflamatorios.
167
TEMA 37: PROSTAGLANDINAS
fperez@ucm.es
EICOSANOIDES
Grupo de mediadores lipídicos que derivan del ácido araquidónico, que contiene 20 átomos de C. La 1ª insaturación
están en el C6  omega 6. También podemos tener otros precursores en menor proporción como el ácido
eicosapentanoico, que tiene la primera insaturación en el C3  omega 3.
Estos ácidos grasos están presentes en las membranas y deben liberarse para dar lugar a los eicosanoides. Al contrario
que los NT u otros mediadores como la histamina, serotonina, etc., no se almacenan, sino que su producción es a
demanda. Están implicados en muchos procesos fisiológicos y fisiopatológicos. El principal grupo en farmacología son
los AINEs  antiinflamatorios no esteroideos.
Cuando se hidroliza el ácido graso por la fosfolipasa A2, se forma el ácido araquidónico. Tenemos distintos tipos de
fosfolipasa A2  citosólica, liposoluble… Algunas son inducibles y otras constitutivas, pero la más importante es
inducible y regulada por glucocorticoides.
La fosfolipasa A2 libera el ácido araquidónico que se regula en función de su cantidad y la de EPA. Tendremos distintas
vías de síntesis:
- Ciclooxigenasa: da lugar a la síntesis de los prostanoides  prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos

- Lipooxigenasa: da lugar a la familia de los leucotrienos
Otras familias son la de los epoxieicosatrienoicos (EETs) y la de los isoprostanos, que es una familia grande de
mediadores con acciones similares a las de los prostanoides. No tienen mucho interés ya que no existen fármacos que
actúen sobre ellos.
 COX (1, 2):
Ambas enzimas tienen una actividad similar, con analogía estructural.
- COX1: enzima constitutivo que está implicada en procesos fisiológicos  agregación plaquetaria, tono
vascular, protección de mucosa gástrica y control del flujo sanguíneo renal y de su función (también COX2)
- COX2: enzima inducible por distintos estímulos patológicos  inflamación (siendo mediador), crecimiento
celular (puede estar implicada en cáncer) y ovulación
Realmente la COX1 puede variar su expresión y la COX2 también tiene niveles basales en ausencia de estímulo
patológico (constitutiva e inducible). Su inducción es sensible a glucocorticoides. Actúan sobre la expresión de la
ciclooxigenasa 2.
El ácido araquidónico se metaboliza por ambas enzimas, pero por dos pasos integrados por distintas actividades de la
misma enzima:
1. Actividad ciclooxigenasa propiamente dicha: genera PGG2  inestable

2. Actividad peroxidasa: genera PGH2  mayor estabilidad (precursora de todos los prostanoides)
 PGI2: prostaciclín sintasa

 PGE2: PGE2 sintasas
 PGD2: PGD2 sintasa
 PGF2alfa: PGF2alfa sintasa
 TXA2: tromboxano sintetasa
La expresión de cada enzima varía de un tejido a otro. Ej: plaquetas producen principalmente tromboxano; células
endoteliales producen principalmente prostaciclina.
168
Estas prostaglandinas son mediadores lipídicos que cuando se sintetizan se liberan al medio y van a actuar sobre sus
receptores. El metabolismo de estas genera mediadores de semivida bastante corta (min) y se metabolizan a otros
mediadores aún más estables que se encuentran en el plasma. Ej: PGI2  6-cetoPGF1alfa (es inactivo pero permite
conocer la actividad de la prostaciclina); TXA2  TXB2 (inactivo).
Actúan generalmente de forma local. Cada tipo de prostaglandina tiene un receptor específico, que actúa por un
mecanismo distinto.
- PGI2: R-IP  AMPc

- PGE2: EP 1-4  AMPc (2) PLC (1). A veces tiene acciones opuestas dependiendo del receptor sobre el que
actúe
- PGD2: DP  AMPc
- PGF2alfa: FP  PLC
- TAX2: TP  PLC
- PGH2 e isoprostanos: actúan en ocasiones sobre TP
Algunas pueden actuar sobre receptores intracelulares. Ej: PGD2  su metabolito actúa sobre PPARgamma, que es un
receptor nuclear (diana de grupo de fármacos antidiabéticos).
Si tenemos en la membrana el ácido eicosapentanoico, tendremos otros tipos de prostaglandinas  PGI3, PGE3, PGD3,
PGF3alfa y TXA3. Algunos tienen efectos similares con sus respectivos, pero otros como TXA2 son proagregantes,
favoreciendo el desarrollo de enfermedades vasculares, mientras que TXA3 disminuye el riesgo cardiovascular.
- PGD2:
 Vasodilatación
 Inhibición agregación plaquetaria
 Relajación GI
 Relajación uterina
 Activa PPARs (fundamentalmente vía PGJ2)
- PGF2alfa: contracción músculo liso GI, uterino, reduce la presión intraocular (favorece drenaje del humor
acuoso  útil en glaucoma)
- PGE2:
 EP1: broncoconstricción y contracción GI

 EP2: broncodilatación, vasodilatación, relajación GI
 EP3: ↓ secreción ácida gástrica, ↑ secreción mucus gástrico (protector gástrico), contracción GI,
inhibición lipolisis, ↓liberación de NT, contracción útero grávido y fiebre (implicada en regulación Tª)
- PGI2: vasodilatación, inhibición agregación plaquetaria, ↑ sensibilidad neuronas sensoriales (implicada en el

dolor, bajando su umbral), ↑ liberación de renina, natriuresis
- PGH2, TXA2: vasoconstricción, proliferación y estimulación de agregación plaquetaria (muy importante desde
el punto de vista farmacológico)
- Papel en la reacción inflamatoria: PGE2, PGI2, TXA2  vasodilatación, aumento de permeabilidad capilar,
dolor y fiebre (por inducción de COX2)
169
Balance prostaciclina y tromboxano:
TXA2 es vasoconstrictor e induce agregación plaquetaria, mientras que prostaciclina es vasodilatadora e inhibe
agregación plaquetaria (protector CV). Se produce en las células endoteliales y el tromboxano en las plaquetas 
favorece formación de trombos donde el endotelio está dañado y por tanto se produce también disminución de
prostaciclinas. Favorece estenosis e isquemia que tiene lugar en las enfermedades CV.
Indicaciones terapéuticas de prostaglandinas y análogos:
- Obstetricia: inducir/facilitar el parto o en aborto terapéutico
 Dinoprostona (PGE2)
 Misoprostol (análogo PGE1)
- GI: misoprostol  antiulceroso

- Pediatría: alprostadilo (PGE1)  mantenimiento ductus arterioso abierto (sobre todo en algunos niños con
cardiopatías a la espera de la cirugía, de tal forma que se mantenga la oxigenación)
- Cardiología: hipertensión pulmonar (como vasodilatadores) y antiagregante
 Epoprostenol (PGI2): semivida muy corta

 Teprostinil, Ilorpost: se pueden administrar algunos por vía inhalada
 Selexipag: puede administrarse incluso por vía oral
- Oftalmología: latanoprost (PGF2alfa)  glaucoma
 LOX 5, 10 y 12:
La única con utilidad terapéutica es la vía de la 5-LOX, que da lugar a los leucotrienos, destacando LTA4 y los cisteinil-LT
 LTA4 se combina con glutatión y da lugar a LTC4  LTD4  LTE4. Tienen acciones muy similares. Actúan también
sobre receptores específicos de mb asociados a proteínas G  BLT1 y BLT2. Los cisteinil-LT actúan sobre Cys-LT1 y Cys-
LT2.
El BLT1 es quimiotáctico, actúa en la degranulación de leucocitos y favorece la formación de especies reactivas de O2,
mientras que Cys-LT1 causa broncoespasmo, secreción de moco y edema de vías respiratorias. Tenemos una serie de
fármacos que actúan sobre este último:
- Lukasts
- Zarfirlukast
- Montelukast
- Pranlukast
El Zileuton es un inhibidor de la 5-LOX pero aún no sabemos mucho de él, por lo que no es muy importante.
Luego tenemos los PAF que se une a un receptor GPCR y es proagregante, vasoconstrictor y broncoconstrictor, además
de ser proinflamatorio con adhesión de leucocitos y quimiotaxis. Tiene un interés más teórico que práctico. Hoy en día
no hay fármacos que nos sirvan.
AINES
Los fármacos más importantes serán los AINEs, que inhiben las COXs. Su acción es analgésica, antipirética y
antiinflamatoria. Hablamos de una acción sintomática. La inflamación es un mecanismo que contribuye a la reparación
del daño (si hablamos de inflamación estéril), pero si se mantiene, no tiene beneficios reales. Debemos tener en cuenta
por tanto que estamos eliminando reacciones de defensa del organismo.
Es el grupo de fármacos que más se consume sin receta.
170
Clasificación:
Según la estructura química de los fármacos podemos hablar de:
- No selectivos: actúan sobre COX1 y COX2

- Selectivos: actúan preferentemente sobre COX2
No todos los fármacos encajan en los dos grupos, ya que hay un rango de selectividad parcial. Además podemos
dividirlos en inhibidores reversibles o irreversibles. Todos menos la aspirina son irreversibles.
Si los clasificamos de forma química, tenemos:
- Salicilatos: aspirina (ácido acetil salicílico), salicilatos (de Na, de lisina…)

- Paraaminofenoles: Paracetamol
- Pirazolonas: Metamizol (nolotil), Fenilbutazona
- Derivados del ácido propiónico: Ibuprofeno, Naproxeno y Ketoprofeno
- Derivados del ácido acético:
 Indolacéticos: Indometacina
 Pirrolaéeticos: Sulindaco
 Fenilacéticos: Diclofenaco
- Derivados del ácido antranílico: Etofenamato

- Oxicams: Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam
- Coxibs (más recientes  inhibidores selectivos de la COX): Celecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib, Valdecoxib,
Parecoxib y Rofecoxib
Fármacos que ya no se utilizan.
En COX2 existe un bolsillo que permite que quepan en su estructura algunos fármacos que no caben en COX1. Esto
determina la selectividad por sus enzimas. Los números de selectividad varían de unos manuales a otros, pero en
general, coinciden en la selectividad:
- Cox1:
 Piroxicam
 Aspirina
 Indometacina
 Sulindaco
- No selectivos:
 Ibuprofeno
 Naproxeno
 Diclofenaco
- Cox2:
 Meloxicam
 Celecoxib
 Rofecoxib
Características generales:
Todos los AINEs tienen una serie de características comunes en cuanto a su mecanismo de acción, efectos adversos,
etc.
171
- Efecto analgésico:
PGI2 y PGE2 bajan el umbral del dolor. Cuando inhibimos la síntesis de éstos, revertiremos este efecto y, por tanto,
sube el umbral del dolor  desensibilizan las terminaciones sensitivas, fundamentalmente por inhibición de COX2.
Además, a nivel periférico tiene otros posibles mecanismos:
 Cefaleas: modula el tono vascular  vasodilatación cerebral

 Efecto central: actúa sobre la médula en la vía de transmisión del dolor (reducen su transmisión)
Son considerados analgésicos de bajo techo  eficacia limitada comparada con los opioides (analgésicos mayores), por
lo que hablamos de analgésicos menores. Dentro de los distintos AINEs, algunos tienen más eficacia que otros. La
diferencia entre estos analgésicos también es el perfil de analgesia  cefaleas, dolores articulares, musculares,
dentarios o cáncer ósea; pero eficacia limitada en dolores neuropáticos.
Especialmente útiles en dolor asociado a la inflamación  antiinflamatorio. Es relativamente frecuente asociar los
AINEs a los opiáceos, ya que estos últimos crean dependencia y, la combinación de ambos, permite reducir las dosis
dadas de ellos. Ej: paracetamol + codeína; paracetamol + morfina.
- Efecto antipirético:
Fármacos antipiréticos por excelencia. Actúan a nivel del termostato hipotalámico. La PGE2 es capaz de subir el umbral
de regulación de este termostato  aparición de fiebre. Esto se produce por la COX2 (previamente inducida por
distintos estímulos infecciosos (ej: endotoxinas de bacterias) o no infecciosos). Al inhibirla por tanto disminuimos la
fiebre, aunque no siempre hay que tratarla, ya que puede ser considerado mecanismo de defensa.
En general, la fiebre es perjudicial y hay que tratarla. Se reduce por tanto la temperatura en situación patológica, pero
no son capaces de disminuirla en el ejercicio o cuando sube la Tª ambiente (se soluciona por autorregulación).
- Efecto antiinflamatorio:
El mecanismo por el cual las prostaglandinas inducen la inflamación, es induciendo la COX2 por distintos estímulos
infecciosos o no  vasodilatación, edema y dolor. Fundamentalmente a partir de PGE2 o tromboxano. Esto lo
bloquearemos con relativa eficacia.
La respuesta inflamatoria implica un conjunto de mediadores de muchos tipos y, el componente de inflamación debido
a prostaglandinas es importante pero no único. Como alternativa tenemos los antiinflamatorios esteroideos, que son
más eficaces, aunque presentan más efectos adversos y son más difíciles de manejar (corticoides).
Son más útiles en inflamación aguda que en crónica.
- Efecto antiagregante:
Puede ocurrir en mayor o menor medida en distintos AINEs, pero es característico del ácido acetil salicílico. Inhibimos el
balance del TXA2. En función del balance, serán más o menos eficaces
- TXA2: COX1 plaqueta

- PGI2: COX1 y 2 endotelio
Hay que inhibir más del 90% para tener este efecto. Esto puede ser un efecto indeseable si nos causa hemorragias no
deseadas.
- Otros efectos: no está demostrado como indicaciones (efecto adicional a la terapéutica)
 Efecto antineoplásico (COX2) mama y colon  preventivo

 Enfermedades neurodegenerativas  dudoso su efecto en alzhéimer
172
Efectos adversos:
Son fármacos no muy tóxicos que se utilizan de manera extensiva, por lo que generan muchos efectos adversos, pero
por duración, no por toxicidad alta.
- GI: causa de muerte más importante por AINEs (inhibición de COX1  efecto menor en fármacos selectivos de
COX2) dispepsia, úlcera o sangrado (aproximadamente un 25-50% tienen lesiones a pesar de ser
asintomáticos, por lo que hay que asociar con omeprazol para proteger). Si ya se han producido úlceras,
sumamos misoprostol. El daño en gran parte es local (gástrico), pero puede dar daños por vía iv o por formas
tamponadas. Otros efectos pueden ser:
 Náuseas
 Vómitos
 Diarrea
 Estreñimiento
- Dérmicas: no relacionado con la inhibición de la COX  urticaria o reacciones de Fotosensibilidad

- Renales: tanto por mecanismos COX1, como COX2
 Reducción flujo renal, antinatriuresis o insuficiencia renal a dosis altas (ICC, insuficiencia renal o ascitis)
 Reduce eficacia antihipertensivos (diuréticos, ARA2, IECAs, beta-bloqueantes)  interacción importante
 Nefropatía analgésica (nefritis crónica y necrosis papilar)  dosis altas y ttos continuados (se revierte
suprimiendo el tto)
- Hematológicas: hemorragia (por efecto antiagregante)

- Prolongan gestación: evitan darse en el 3er trimestre
- Cierre ductus arterioso prematuro: estenosis parcial o cierre intraútero  niños que suelen tener HTP
Riesgo cardiovascular:
Los fármacos que son selectivos por la COX2, aumentan el riesgo cardiovascular. Hay teorías acerca del mecanismo de
acción que causa esto, pero se cree que fundamentalmente es por inhibición de PGI2 y tromboxano, pero además, se
cree que puede estar implicada la inhibición de NO por metilargininas.
- Cardiopatía isquémica
- Accidentes cerebrovasculares (no tan claro el aumento de riesgo)
Se produce un aumento de la PA que causa la interacción con antihipertensivos. El uso crónico de AINEs también
aumenta la incidencia de insuficiencia cardiaca en individuos susceptibles.
 Ácido acetilsalicílico: fármaco de semisíntesis que se aisló de la corteza de sauce, pero era muy irritante y, por
tanto, se sintetizó el derivado que hacía que se asimilase mucho mejor (pasa de inhibidor reversible a inhibidor
irreversible)
- Irreversible (acetilación  enlace covalente)

- Mecanismo fundamental  inhibición NFkB
- Antipirético, analgésico
- Antiinflamatorio (dosis alta)
- Antiagregante plaquetario (dosis baja)
- Antineoplásico
- Irritante (induce descamación de la piel  se usa a veces para callos)
- Absorción >80% (formas tamponadas, efervescentes o microencapsuladas  eficacia y EA similares)
- Efecto primer paso hepático (se piensa que una parte de la selectividad es porque nada más absorberse entra
en contacto con la sangre e inhibe a las plaquetas (efecto irreversible), para luego ir al hígado, donde pierde
parte de su eficacia (menos selectivo))
173
- Unión a la albúmina (a concentraciones en las cuales se usa como antiagregante, no tiene mucha importancia,
pero a mayores dosis, si saturan la albúmina, producen la interacción con otros fármacos)
- Metabolismo saturable por oxidación y conjugación (primer paso hidrólisis que da metabolito activo)
- Semivida 15-30 min (muy rápida  como el efecto es irreversible, su efecto es más duradero). El salicilato
(metabolito activo), tiene vida media de 2-30h
- Efectos adversos:
 Síndrome de Reye  niños tratados por aspirina mientras sufren procesos virales (mortal 
contraindicación en niños, y más en procesos virales)
 Asma (en niños susceptibles  inhibe COX y, por tanto, se puede producir aumento de leucotrienos),
alergias (típicas), erupciones dérmicas o hiperuricemia (a dosis bajas  a dosis altas, favorece excreción)
 Dosis medias/altas: alcalosis respiratoria o acidosis metabólica
 Salicilismo  vértigo, acúfenos y sordera (de manera crónica, a dosis altas)
- Interacciones: alcohol (potencia efectos GI  úlcera gástrica), anticoagulantes (multiplica la aparición de

hemorragias  puede usarse en asociación cuando está indicada y controlada), antiácidos, probenecid,
ibuprofeno (inhibe los efectos antiagregantes)
Hoy en día se utiliza menos, desplazado en parte por el paracetamol y el ibuprofeno, en parte por sus efectos adversos.
 Paracetamol: acetaminofeno
AINE atípico en cuanto a su mecanismo de acción, ya que no es un inhibidor de las COX, sino que su acción se inhibe por
peróxido (especie reactiva de oxígeno, aumentada en reacciones inflamatorias  no efecto antiinflamatorio). En
algunos aspectos se dice que es selectivo de COX2 pero esto no está muy claro.
Sin embargo, es muy buen antipirético y analgésico. No produce daño gástrico ni es antiagregante (posiblemente por su
supuesta selectividad por COX2).
- Absorción >70%
- Metabolismo (conjugación y oxidación)  metabolito oxidado tóxico que se conjuga con glutatión para
prevenir su toxicidad (cuando se administran dosis bajas de paracetamol, el sistema de conjugación es
suficientemente rápido, sin embargo, a dosis altas, se satura el sistema por depleción de glutatión  se
acumula el metabolito a nivel hepático)
- Semivida 2-3h
- Efectos adversos: uno de los AINEs mejor tolerados (reacciones adversas comunes poco frecuentes)  no
daño gástrico ni efecto antiagregante. Su problema importante será la intoxicación aguda (mortal)  la
reacción puede pasar desapercibida inicialmente, y la muerte se produce a las 24h (más cuidado en niños)
- Interacciones: no reacciona con antihipertensivos  no aumenta riesgo cardiovascular
- Tratamiento para intoxicación: N-acetilcisteína  repone el glutatión para desaturar el sistema de conjugación
(se usa como mucolítico)
 Metamizol: dipirona (nolotil)
Retirado en muchos países, aunque en España se sigue usando. Puede tener reacciones adversas muy importantes
como agranulocitosis y anemia aplásica. Tiene un techo analgésico más alto y, por tanto, se sigue utilizando en España
 más eficaz. Como tiene cierto efecto relajante de músculo liso, parece ser que tiene más eficacia en dolores cólicos.
 Ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, dexketoprofeno:
Analgésico, antipirético, antiinflamatorio y antiagregante. Se usan por vía oral. Actualmente, el naproxeno es el que se
indica en procesos crónicas debido a que tiene mejor relación beneficio/riesgo cardiovascular. El ibuprofeno será el que
peor relación beneficio/riesgo tiene  sólo de manera aguda.
174
 Diclofenaco: voltarén
Antiinflamatorio COX1 y COX2, sin efecto antiagregante. Se administra por vía oral y se relaciona con alto riesgo CV.
 Indometacina:
COX1 > COX2. Es tóxico, aunque a las dosis que se utiliza no tiene mucha importancia. Uso muy limitado. Su única
indicación actual es para prevenir el cierre de ductus arterioso en neonatos.
 Meloxicam, Nabumetona, Celecoxib (casi único que se usa), Etoricoxib, Parecoxib:
COX2 selectivos que son antiinflamatorios con cierto efecto antipirético y analgésico. Menor efecto GI y antiagregante
pero con un alto riesgo cardiovascular.
Antes de poner un tto, será necesario analizar el estado del paciente  mirar su estado gástrico y su riesgo CV.
Indicaciones:
- Antipirético: paracetamol (principalmente), ibuprofeno

- Antiinflamatorio: naproxeno (1ª opción), ibuprofeno o diclofenaco (2ª opción), Coxib, meloxicam o
indometacina (última opción)
- Analgésico: paracetamol, ibuprofeno o aspirina, y en menor medida dipirona
- Antiagregante: aspirina
- Embarazo: evitar, podemos utilizarlos en 1er y 3er trimestre AAS o ibuprofeno, si es necesario
- Infancia y riesgo de hemorragia: evitar aspirina
- Antihipertensivos, nefropatías: paracetamol
- Riesgo GI: coxib o asociar inhibidor de bomba de protones
- Riesgo CV: naproxeno
- Si toma aspirina: evitar ibuprofeno y naproxeno
175
BLOQUE 6: FARMACOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO
TEMA 38: FARMACOLOGÍA DE LAS SECRECIONES GI
Tenemos fármacos que van a estar utilizados en casi toda la población  los que alteran la secreción ácido-péptica del
estómago (mucho coste sanitario) y otros que se van a utilizar para alteraciones no propiamente patológicas 
alteraciones del tránsito GI. Ej: estreñimiento.
Por tanto tenemos 3 tipos de fármacos:
- Fármacos que alteran secreción ácido-péptica

- Fármacos que alteran la motilidad del tracto GI
- Fármacos antieméticos (ej: fármacos antitumorales que tienen como efecto adverso la inducción de náuseas y
vómitos muy importantes)
FÁRMACOS QUE ALTERAN LA SECRECIÓN ÁCIDO-PÉPTICA
Fundamentalmente se utilizan para el tto de la ulceración gastroduodenal. Se calcula que al menos el 10% de la
población, a lo largo de su vida, tendrá algún episodio. Se usa también para las alteraciones producidas por reflujo
gastroesofágico. Si el esfínter que impide el paso del ácido al esófago no está funcionalmente bien puesto, el retroceso
de ácido hacia el esófago producirá alteraciones características. Ej: esofagitis de Barret  puede evolucionar a la
aparición de adenocarcinomas.
Los AINEs tienen como efecto indeseable más frecuente la producción de pirosis, ulceración, etc. El grupo de fármacos
de los que hablaremos, por tanto, se pueden utilizar para la profilaxis de los efectos adversos de los AINEs.
Por último, existe una patología muy infrecuente que es el síndrome de Zollinger-Ellison, que consiste en un tumor
secretante de gastrina  pirosis muy intensa que no es fácilmente controlable con los procedimientos más habituales.
La ulceración gástrica intestinal es como consecuencia de factores irritantes:
- Acidez gástrica
- H. pylori  asociada con la aparición de cáncer (prácticamente la mitad de la población está infectada, por lo
que aunque hay correlación, la causalidad flaquea un poco)
- Pepsina
- Ácidos biliares (puede haber un paso no adecuado de sal biliar al estómago  por su poder detergente,
despegan el moco de la mucosa, facilitando el ataque de las células del estómago
- AINEs, alcohol, cafeína, etc.
La superficie de la mucosa está protegida gracias a que se está secretando mucina, que protege a las células de
revestimiento del ácido del estómago (en condiciones normales pH <1). Si quitamos el moco, facilitamos la degradación
de las células por parte de la pepsina presente.
Las células están secretando bicarbonato constantemente, por lo que el pH cercano a la mucosa está cercano a la
neutralidad. Las células del tracto GI tienen una gran renovación celular y además, existe una gran regulación dela
microcirculación, fundamentalmente condicionada por la liberación de PGE2 y PGI2.
Si los factores de protección disminuyen o los factores irritantes aumentan, se producen ulceraciones GI que pueden
dar lugar a sangrado y, en casos extremos, la muerte. El objetivo de la terapéutica, por tanto, será suprimir los
factores irritantes  erradicar el H. pylori, suprimir de la dieta el alcohol, café…, intentar evitar la secreción ácido-
péptica…; o incrementar la eficacia de factores protectores  análogos de las prostaglandinas, que están frenando la
secreción ácido-péptica, o fármacos que darán funciones similares a las del moco.
176
 Fármacos antiulcerosos:
- Inhibidores de la secreción ácido péptica: casi exclusivo
 Inhibidores de ATPasa H+/K+, IBP o “prazoles”: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y

esomeprazol (los más utilizados)  diferencias poco importantes, por lo que se sigue utilizando el fármaco
cabeza de grupo  vida media muy corta pero se unen de forma irreversible y, por tanto, su acción es
duradera. Si hay alergia a uno de ellos, se genera alergia a todo el grupo
 Antihistamínicos H2: ranitidina, famotidina  la histamina a través de H2, estimulan a las células que
segregan el ácido y la peptina (revolución histórica  primeros utilizados para ulceración). Se usan cuando
no puede darse un azol, pero tienen desventajas (son antagonistas competitivos de R-H2 por lo que su
acción es más corta en el tiempo)
 Anticolinérgicos: interés histórico  pirenzepina
- Neutralizantes: sales básicas (sales de Al y Mg, HCO3Na…)  históricamente son los primeros fármacos que
tratan de contrarrestar la sintomatología de la hipersecreción
- Protectores de la mucosa:
 Análogos de prostaglandinas: misoprostol  análogo de larga duración de PGE2, impidiendo la secreción

ácida y favoreciendo la barrera frente a la agresión. Además, están regulando la microcirculación de la
mucosa (capital para evitar aparición de ulceraciones)
 Sales de bismuto: subcitrato de Bi
 Otros: acexamato de zinc
- Tratamiento erradicador de H. pylori
Existe un parámetro, la DDD, que es la dosis media de mantenimiento diario de un fármaco, que se asume que es la
habitualmente usada para el tto de su principal indicación terapéutica. La Agencia Española del Medicamento dijo que
aproximadamente el 13% de la población estaba tomando inhibidores de la bomba de protones, mientras que los otros
dos grupos de inhibidores apenas se utilizan.
Un alto porcentaje de la población de >60 años toma inhibidores de bomba por decenios. Esto tiene varios problemas:
- ¿Está justificado el consumo tan alto de IBPs o hay un sobreconsumo injustificado?

- Todo fármaco tiene efectos beneficiosos, pero ninguno está exento de producir reacciones adversas
(administración a sujetos mayores a lo largo de prácticamente toda su vida  polimedicados y
pluripatológicos)
El consumo de fármacos en prácticamente una década, se ha multiplicado casi x6  habituaciones de uso para toda la
vida y divulgación de su uso.
Farmacología de la secreción ácido-péptica:
Las células enterocromafines secretan histamina, que interactúa sobre las células principales y, a través de receptores
H2 y otros, que estimulan la secreción de ácido. La patología del tracto digestivo en gran parte está condicionada por la
actividad el sistema simpático  el estrés activa este proceso.
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Son los más utilizados por su gran eficacia y por producir pocos EA. La ATPasa H+/K+ es el paso final del proceso de
secreción de HCl. La actividad inhibidora de la secreción de los IBP, no depende del estímulo desencadenante 
inhiben tanto la secreción basal como la estimulada (más eficaces desde punto de vista teórico y farmacológico).
Una de las sintomatologías fundamentales del cáncer gástrico es dolor e hipersecreción ácida, por lo que estos
fármacos pueden enmascarar los síntomas. Antes de recetar IBPs, descartar patología de tipo tumoral.
177
La reacción química entre CO2 y H2O para formar el ácido carbónico, se da en condiciones fisiológicas  anhidrasa
carbónica. Hay que bloquear más del 99,9% de ésta para que el tto fuese efectivo y, por tanto, no usamos inhibidores
de la anhidrasa carbónica en terapéutica.
Debido a que el mecanismo de acción es común a todos ellos y que sus diferencias tienen poca entidad, tenemos pocos
principios activos comercializados, siendo el más utilizado el omeprazol (cabeza de serie). En España se consume en
exceso porque una vez se receta para una patología, el px se convierte en consumidor habitual.
En 2012, el 97% de las prescripciones eran IBPs.
Si administramos dosis crecientes de un IBP, vemos que la concentración eficaz 50 (CE50), está cercana a 10^(-8), por
lo que necesitamos poca dosis para controlar la mayoría de las alteraciones patológicas. Se han hecho estudios acerca
de la administración de 2-3 dosis/día, pero no se ha visto una eficacia significativa. Por tanto hablamos de fármacos
potentes.
Los prazoles en medio ácido, van a sufrir una transformación química necesaria para que sean efectivos  proceso de
protonización. Los IBPs son bases débiles y, por tanto, se concentrarán fundamentalmente en medios ácidos (sufren
procesos de atrapamiento iónico).
No nos interesa que se disuelvan en el estómago porque reaccionarían con estructuras que no nos interesan. En
consecuencia, los IBPs no actúan sobre la ATPasa, sino que tienen que absorberse, difunden a la mucosa gástrica y, en
el canalículo secretor, se concentran. Como el canalículo tiene un pH bajísimo, se activan in situ. Esto hace que
interaccionen químicamente con la ATPasa.
Hay que darlos con recubrimiento entérico para que el fármaco no se degrade en el estómago. Su especificidad por el
pH bajo hace que sólo se activen en los canalículos secretores (muy eficaces).
Para poder bloquear la secreción ácido-péptica, deben activarse. En medio ácido reaccionan químicamente,
generándose una protonización (se cambia el enlace del N2 cuaternario y el oxígeno adquiere un hidrogenión)  se
genera un radical tiol (azufre del azol y cisteína de la ATPasa), que genera un enlace disulfuro irreversible con la ATPasa
(necesario sintetizar mayor ATPasa).
Vida media de 4h aproximadamente, efecto farmacológico 2-3 días.
Por tanto, las diferencias que tienen los distintos principios activos no son significativos. Aunque haya variaciones en la
vida media, esto no afectará al efecto.
Farmacocinética:
- Usualmente administración por vía oral en forma de cápsulas o tabletas con recubrimiento entérico
- Biodisponibilidad entre el 40-80%  los alimentos retrasan la absorción
- La administración crónica aumenta su biodisponibilidad
- Cuánto más efectivos son, menor es su capacidad de actuar  no se mantiene relación dosis/efecto (si hay
poca secreción gástrica, el pH es más alto y se activarán menos)
- Efecto máximo tras 5-7 días de administración repetida
- Se va a unir se forma alta a PP (>95%)
- Atraviesan BHE y placentaria  no es conveniente administrarlos en embarazadas
- Biotransformación hepática (CYP2C19 y CYP3A4) y eliminación renal, salvo el lansoprazol (biliar)
Interacciones:
- Disminuyen la absorción de keto- e itraconazol, calcio, hierro, algunos antirretrovirales

- Aumentan la absorción de digoxina, nifedipino, ácido acetilsalicílico, furosemida, ciclosporina y tracolimus
(repercusión práctica clínica pequeña)
178
- Déficit de vit B12 en tto muy prolongados  >5 años (reduce su degradación al cabo de muchos años de
ingesta). Para que el factor intrínseco se active debe haber pH ácido
- Potencia el efecto de claritromicina Disminuyen metabolismo y aumentan actividad de anticoagulantes
orales anti vitK, BDZ y fenitoína
- Hipomagnesiemia (por inhibición del transporte intestinal del Mg2+)
No recomendados en el embarazo ni durante la lactancia.
El clopidogrel es un profármaco antiagregante, que solo es activo después de su biotransformación  CYP2C19. Se

genera competición entre los IBP y este fármaco que generaba mayor riesgo CV. Cuando se han hecho estudios
perfectamente controlados, a largo plazo, con muchos pacientes, se ha visto que no se ha aumentado la mortalidad por
patología CV  como casi todo el mundo está tomando IBPs y otros fármacos, hay muchísimas publicaciones acerca de
correlaciones entre IBPs y efectos adversos.
Esto obliga a hacer estudios perfectamente diseñados, que cuestan una cantidad enorme de dinero, que concluyen con
que hay relación, pero no causalidad.
Efectos adversos:
- Diarrea
- Cefalea
- Exantema
- Otros (mareos, somnolencia, confusión mental…)
- Infecciones en el tracto digestivo superior  diarrea por C. difficile (OR 2; Cl 1,5 a 2,9). Últimamente se dice
que esto solo ocurre en ancianos
- Neumonías (OR 1,4 Cl 1,1-1,4)  si realmente existe un incremento (40% de aumento del riesgo), se daría sólo
en aquellos con patología previa
- Nefritis intersticial aguda: revierte tras la supresión de estos medicamentos
- Miopatías
La FDA en 2010, encontró un posible ligero incremento de fractura ósea tras tto crónico de >5 años. Esto puede tener
múltiples causas. Se postula que quizá haya una disminución de la densidad ósea. Los IBPs podrían alterar el
metabolismo del hueso.
El uso crónico NO se relaciona con la aparición de demencia, alzhéimer o IAM.
Se ha considerado la posibilidad de aparición de trastornos neoplásicos, fundamentalmente en el estómago. Cuando

frenas la secreción gástrica, se produce un aumento de la producción de gastrina  hiperplasia de las células del
estómago que puede conllevar a carcinoma gástrico. Finalmente, se ha concluido que no existe tal efecto.
Aplicaciones clínicas:
- Úlcera péptica: curación más rápida y eficaz que con anti-H2 u otros
- Esofagitis por reflujo
- Erradicación de H. pylori (junto a otros)
- Síndrome de Zollinger-Ellison
ANTIHISTAMÍNICOS H2
Ranitidina y famotidina  primeros anti-secretores eficaces y seguros (cimetidina, James W. Black). Inhiben la
secreción ácido-péptica inducida por H (basal y estimulada). Son antagonistas competitivos del R-H2. Tras revolucionar
inicialmente el antiulceroso, han pasado a ser de 2ª elección por su menor eficacia anti-secretora que los IBP (se han
dejado de comercializar la mayoría).
Vida ligeramente mayor que la de los IBPs, pero su inconveniente es que, cuando desaparece, desaparece el efecto.
Como consecuencia del efecto del antihistamínico anti-H2, se incrementa la liberación de gastrina.
179
Por tanto, debemos administrarlos varias veces al día y, además, durante la noche suele haber un pico-secreción
nocturna que puede complicar la dosificación.
La histamina es un acetil-idazol, por lo que la cimetidina es sencillamente esta

molécula con una sustitución de un metilo. Actualmente, los fármacos
comercializados son solo dos. La ranitidina ya no tiene el grupo imidazol, sino que
es un purano, mientras que la famotidina y es un tiazol.
Farmacocinética:
- Absorción vía oral (biodisponibilidad 40 a 50%). Los alimentos no reducen su absorción. Ranitidina también
inyectable
- Vida media breve, semivida de eliminación de 2h
- Los neutralizantes disminuyen su biodisponibilidad (10-30%)
- Apenas se unen a PP un 15%
- Volumen de distribución elevado (1-2L): LCR, leche materna, circulación fetal
- Biotransformación hepática (80%) y excreción renal
Efectos adversos:
- Diarreas
- Cefalea, confusión y desorientación (anciano)
- Exantema
- Hipergastrinemia
- Hipersecreción ácida de rebote (nocturna)
- Úlcera péptica
- Esofagitis por reflujo
- Prevención de úlcera por estrés
Normalmente, cuando tomas por vía oral este fármaco, no se alcanzan dosis suficientes para ver efectos cardiacos,
pero esta infusión debe ser de manera lenta, ya que si se da en bolo, cuando llega al corazón, puede producir
problemas cardiacos.
NEUTRALIZANTES (ANTIÁCIDOS)
- No sistémicos:
 Sales de Mg2+: hidróxido (“leche de magnesia”); óxido y trisilicato

 Sales de Al3+: hidróxido, cloruro
 Sales de Mg2+ + Al3+: almagato (Almax), magaldrato, almasilato
- Sistémicos: bicarbonato de Na+
Efecto pasajero porque pasan a intestino. Las de Al3+ y Mg2+ adsorben en su superficie y disminuyen la absorción oral
de gran nº de medicamentos (administrar 1h antes ó 2-3h después).
180
Pueden elevar el pH>5 (los más potentes y eficaces) por lo que inhiben la activación del pepsinógeno, pero producen
efecto rebote (ideal pH alrededor de 4  bufferes de Al3+ y Mg2+). Las sales de Mg2+ producen diarrea, las de Al3+,
estreñimiento (se suele usar la mezcla compensada de ambas).
Las sales de aluminio reaccionan con el fosfato disminuyendo su absorción oral (el hidróxido de Al3+ también se puede
usar en la insuficiencia renal por este efecto).
Las de Na+ se absorben y están contraindicados en HTA, IC… El bicarbonato forma CO2  aumenta la secreción de
gastrina por la distensión. Las de Ca2+, facilitan la formación y liberación de gastrina  se suelen asociar con
dimeticona (antiespumante).
- Dispepsia
- Alivio sintomático de la úlcera péptica o el reflujo gastroesofágico ( menos eficaces que IBPs o anti-H2 en la
úlcera duodenal y muy poca en la gástrica)
PROTECTORES DE LA MUCOSA
- Sales de bismuto: subcitrato de bismuto coloidal

- Análogos de prostaglandinas: misoprostol
- Acexamato de zinc
 Sales de bismuto:
- Interactúa con el tejido necrótico de la úlcera y forma una barrera física. Incrementa síntesis de PGs y
disminuye la actividad de pepsina
- Desprende al H. pylori del epitelio gástrico y lo altera por lo que se usa (junto a otros) para su erradicación
- El Bi se absorbe muy poco y se excreta por riñón, pero en IR puede acumularse y producir encefalopatía
bismútica
- Se administra junto con anti-H2 durante la 1ª o 2ª semana de tratamiento de la úlcera péptica
- Precisa pH bajo para actuar por lo que su efectividad disminuye en presencia de antiácidos
- Náuseas y vómitos, lengua y heces negras
 PG:
- Análogo estable de PGE1: disminuye secreción ácido péptica basal y estimulada, aumenta moco y HCO3Na,
aumenta irrigación de la mucosa
- Profiláctico en úlcera gastroduodenal inducida por AINE’s (2ª elección vs. IBP)
- Menor eficacia que anti-H2 en la úlcera duodenal
- Diarrea, dolor abdominal, hipotensión y estimulación del útero (no indicado en gestantes porque induce
abortos)
En la erradicación de H. pylori podemos dar un inhibidor de bomba + atb (ej: claritromicina), en combinación con
amoxicilina o metronidazol, durante 7 días. Si esto falla podemos dar subsalicilato de bismuto + PPI + tetraciclina +
metronidazol, durante 14 días.
181
TEMA 39: FARMACOLOGÍA DE LA MOTILIDAD GI
BLOQUE I: ESTREÑIMIENTO
Las alteraciones del tránsito intestinal (estreñimiento) son muy frecuentes, especialmente en personas mayores. No es
un tto farmacológico, especialmente en el anciano. Éstos tienen una tendencia a sufrir estreñimiento por varios
motivos:
- No se hidratan correctamente por falta de sed

- Dietas del anciano no tienen gran cantidad de residuos absorbibles  evitan el tránsito a través del intestino
- Tienden al sedentarismo  impide los mecanismos que facilitan el tránsito como consecuencia de la actividad
física
La mayoría son de tipo funcional por causa de dietas inadecuadas, falta de hidratación o pérdida del hábito defecatorio.
Existe una interacción estrecha entre el volumen de masa fecal, la absorción de agua y nutrientes y la velocidad del
tránsito del bolo fecal.
Si esto no se soluciona por métodos conservadores, se usarán fármacos  los laxantes son fármacos de eficacia
pequeña (usualmente aumentadores de masa o reblandecientes del bolo fecal). Los purgantes son de eficacia máxima
(estimulan directamente la musculatura intestinal o son sales inabsorbibles). Los purgantes a bajas dosis pueden usarse
como laxantes.
Estos fármacos solo se utilizan cuando han fallado medidas de tipo higiénico-dietético:
- Contenido de fibra en dieta

- Ingesta de agua e hidratación adecuada
- Actividad física
- Educación intestinal 8estimular reflejos defectaroios y anular factores emocionales)
Solo un mero tratamiento sintomático  siempre ir de menor a mayor (laxante a purgante). Suspender tras el éxito
inicial del tto. Usar la mínima dosis posible y NUNCA en sospecha de obstrucción intestinal/apendicitis.
El uso de purgantes puede producir patología  el “hábito catártico” (dependencia psíquica y alteraciones
patológicas). Pierde los reflejos fisiológicos y, consecuentemente, no podrá realizar la defecación si no se toma el
catártico. Esto ocurre en estreñimiento crónico. El uso crónico de catárticos, puede dar alteraciones  colitis espástica
y alteraciones sistémicas hidro-electrolíticas.
CLASIFICACIÓN
- Formadores de masa intestinal: salvado de trigo, metilcelulosa, mucílago de Plantago ovata, preparados de
Psyllium
- Suavizantes o lubrificantes: glicerol, aceite de parafina
- Agentes osmóticos: retienen agua  fosfato sódico, sulfato/hidróxido de Mg, lactulosa, lactitol
- Estimulantes por contacto: mayor parte de ellos purgantes de origen natural  senósidos, cáscara sagrada,
bisacodilo (Dulcolaxo), psicosulfato sódico (Evacuol), aceite de ricino
- Otros: prucaloprida (Resolor)
 Formadores de masa intestinal:
Son polisacáridos indigestibles de origen animal que junto con una ingesta adecuada de líquidos, aumentan la masa
intestinal favoreciendo el peristaltismo. Mejoran la consistencia del bolo fecal y tardan de 1 a 3 días en actuar. Sin
toxicidad reseñable.
182
 Suavizantes, lubrificantes o emolientes:
Sustancias tensioactivas que facilitan la hidratación del bolo y/o lo reblandecen facilitando el acto defecario. El uso
continuado de parafina líquida, puede disminuir la absorción de vitaminas liposolubles. Por otro lado, el glicerol puede
administrarse también en supositorio.
 Agentes osmóticos:
- Fosfato sódico, sulfato/hidróxido de Mg2+:
Al ser sales parcialmente no absorbibles, retienen agua y facilitan peristalsis, apareciendo su efecto en función de la
dosis (Desde 1h). Requieren ingesta adecuada de agua  podrían deshidratar al paciente. Las sales de Mg2+ tienen
efectos estimulantes independientes del efecto osmótico. El Mg2+ absorbido se excreta por riñón (cuidado con IR).
Pueden producir dolor cólico.
- Lactulosa (galactosa + fructosa  Duphalac) y lactitol (galactosa + sorbitol):
Sacáridos no absorbibles que se destruyen por la flora del colon, bajan el pH y disminuyen absorción de NH3. Tardan 2
a 3 días en actuar. Pueden producir flatulencia, dolor cólico y diarrea.
 Estimulantes por contacto:
- Derivados antraquinónicos (naturales): senósidos, cáscara sagrada
Estimulan la secreción intestinal de electrolitos y agua así como estimulan la peristalsis por estimulación de terminales
nerviosas entéricas. Producen heces blandas o semilíquidas en 6 a 8h. Habitualmente producen dolores intestinales. El
bisacodilo es igual de efectivo por vía rectal.
- Derivados de difenilmetano (sintéticos): bisacodilo, picosulfato sódico

- Aceite de ricino (natural):
Aceite extraído del Ricinus communis  muy irritante de la musculatura. Elimina todo el contenido intestinal desde el
intestino delgado, por lo que puede ser útil en exploraciones radiológicas. Produce defecaciones acuosas en 1 a 3h.
INDICACIONES
- Enfermos encamados
- Enfermos cardiovasculares para disminuir los incrementos de presión en el esfuerzo defecatorio
- Hemorroides, fisuras anales
- Ancianos o enfermos con alteraciones mentales
- Bajo tto con opiáceos o anticolinérgicos
- Preparación de intervenciones quirúrgicas y exploraciones digestivas. Ej: colonoscopia  purgantes,
fundamentalmente los salinos + adecuada hidratación
Hay que tener mucho cuidado con el uso de estos fármacos. Laxantes mejores que purgantes. Menores dosis posibles y
tratamiento puntual. La farmacodependencia a estos fármacos es prácticamente imposible de revertir.
183
BLOQUE II: DIARREA
Cuadro generalmente de origen infeccioso, habitualmente agudo y de corta duración, que suele ser leve aunque puede
ser de gran intensidad e, incluso mortal (> de 1 millón de muertos/año en niños desnutridos). Produce un aumento de
motilidad intestinal con incremento de las secreciones e inhibición de absorción de agua y nutrientes que produce
alteraciones hidroelectrolíticas.
Una mera hidratación oral, es capaz de evitar la mayoría de los fallecimientos, sobre todo en niños.
Tratamiento:
- Restablecer equilibrio hidroelectrolítico  25g glucosa, 3.5g ClNa, 1.5g ClK, 2.9g citrato trisódico y 2.5g
bicarbonato sódico/L
- Antiinfecciosos (si procede  dependiendo de tipo de infección microbiana)
- Fármacos “antidiarreicos”: evitar hiperactividad de musculatura lisa o intentar evitar el aumento de secreción
hidroelectrolítica
FÁRMACOS ANTIDIARREICOS
- Inhibidores de la motilidad intestinal:
 Opiáceos: loperamida (Fortasec)

 Anti muscarínicos (Anti-M): atropina (belladona + tanato de gelatina + opio  Tanagel)
- Inhibidores de la hipersecreción intestinal: Racecadotrilo (Tiorfan)  inhibidor periférico de encefalinasas. No

uso en niños
- Agentes adsorbentes: caolín, pectina, carbón activado, tanato de gelatina o tanato de albúmina  sobre la
base de que la diarrea es consecuencia de la ingesta de sustancias tóxicas o como consecuencia de la
activación de microorganismos (retiran del medio las sustancias hipotéticas causantes de la diarrea)
Antidiarreicos opiáceos: loperamida
- Derivado de meperidina
- Atraviesa mal la BHE  efectos locales y directos sobre la musculatura lisa
- Retrasa vaciamiento gástrico, reduce peristaltismo propulsivo intestinal, facilitando la absorción de agua y
electrolitos
- EA: cansancio, sedación y somnolencia
- No usar en niños <6 años
Existe una interrelación estrecha entre la velocidad de tránsito y la reabsorción, por lo que se puede disminuir la
aparición de sintomatología de la diarrea si aumentamos la absorción de agua y nutrientes, mediante el retraso de la
velocidad de tránsito.
184
TEMA 40: FARMACOLOGÍA DEL VÓMITO
El vómito puede producirse por distintos mecanismos, que van a determinar si los fármacos tienen mayor o menor
eficacia que otros. Existen factores emocionales (dolor, olores desagradables…) que van a activar el centro del vómito a
través de vías del SNC. Habrá otras causas del estímulo del vómito, como el mareo por movimiento en un barco 
núcleos vestibulares. A través de estímulos directos de faringe o estómago, se podrán activar R-5HT3 que producirán
lo mismo.
Los antieméticos se utilizan principalmente para evitar efectos tóxicos de otros fármacos  toxinas o drogas que van
por la sangre o producen directamente la liberación de serotonina, prostaglandinas y radicales libres, que estimulan
directamente los R-5HT3 del estómago y la faringe. Según el estímulo que tengamos se producirán:
- Estímulo del centro del vómito directamente: factores emocionales de forma directa
- Zona quimiorreceptora del centro del vómito: a través de sangre o producción de agentes locales: mareo por
movimiento y tóxicos; o indirectamente a través del estímulo de receptores
La sustancia P, la dopamina (R-D2) y la serotonina (5-HT3), son las que van a estimular este centro quimiorreceptor.
Esto también puede realizarlo el núcleo del tracto solitario a través de receptores de acetilcolina o H1.
Los antineoplásicos pueden funcionar directamente por sus efectos químicos o indirectamente por distintas sustancias
que facilitan el estímulo del centro quimiorreceptor. Otros fármacos que también producen vómitos son los opiáceos,
anestésicos generales...
Los fármacos que utilizamos como antieméticos serán:
- Antagonistas serotoninérgicos
- Antagonistas muscarínicos  si pasan al SNC, son antieméticos
La eficacia es máxima si el mecanismo a través del cual se está produciendo el vómito, evita la zona quimiorreceptora.
Si pasa a través de esta, los más eficaces serán los antagonistas R-D2, antagonistas R-sustancia P o antagonistas R-5HT3.
Los más eficaces por tanto, serán los antagonistas R-5HT3.
FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
- Bloqueantes D2:
 Ortopramidas: metoclopramida (Primperan), cleboprida  aparte de sus efectos antieméticos, facilitan

que el estímulo mecánico intestinal, se corrija y se aumente
 Domperidona (Motilium)
- Bloqueantes 5-HT3: setrones  ondansetrón* (cabeza de grupo), granisetrón*, palonosetrón*  los efectos
antieméticos duran más que la vida media, por lo que las diferencias entre ellos son despreciables
- Bloqueantes NK1: sustancia P  aprepitant*, fosaprepitant*, netupitant
- Antimuscarínicos y antihistamínicos H1: escopolamina (no está comercializada para tto de la cinetosis  por
temor a que se utilice con fines no medicamentosos terapéuticos), prometazina, dimenhidrinato (Biodramina
 útiles para tto de mareo por movimiento)
- Otros:
 Corticosteroides: metilprednisona, dexametasona  para control de vómitos inducidos por

quimioterápicos, tienen alta eficacia  fármacos antineoplásicos muy teratógenos
 Cannabinoides sintéticos: dronabinol*  en algunas situaciones patológicas, estimulan además la ingesta
(control de inapetencias en pacientes con problemas tumorales, tratados con antineoplásicos)
185
 Antagonistas R-D2:
Útiles para el control de los vómitos por:
- Fármacos como L-dopa, agonistas dopaminérgicos, digital, opioides…

- Péptidos (ATII, VIP, sustancia O, etc.)
- Antineoplásicos
- Toxinas
Los antieméticos carecen de acción neuroléptica y antipsicótica. También son eficaces las fenotiazinas antipsicóticas.
Además, aumentan la secreción de prolactina  galactorrea y ginecomastia, en ambos sexos (la dopamina regula
fisiológicamente en sentido inhibitorio la liberación de prolactina).
Pueden producir efectos extrapiramidales (salvo domperidona que no atraviesa BHE y es de elección en tto de vómitos
por anti-Parkinson). Son procinéticos (aumentan motilidad del tracto GI superior  paradoja, ya que posiblemente
sean agonistas del 5-HT4). Pueden producir somnolencia, diarrea y astenia  poca importancia.
 Antagonistas 5-HT3:
- Náuseas y vómitos por quimioterapia y radioterapia citotóxica (solos o en combinación con corticoides y
otros). Ej: derivados del platino  efectos indeseables muy altos
- Vía oral o iv (especialmente para profilaxis de vómitos en anestesia)
- Náuseas y vómitos postoperatorios
- Concentraciones reducidas por inductores del CYP3A4
- Cuidado con QTc prolongado
- 1 sola dosis/día suele ser efectiva a pesar de las diferencias de semividas entre ellos  importancia de la
estructura química muy pobre (no se han desarrollado más fármacos por tanto, se usa el fármaco original)
- Pocos EA: cefalea, alteraciones digestivas, hipo, fatiga…
 Antagonistas R-NK1: Aprepitant
- Sustancia P es agonista del R-NK1  implicada en las náuseas y vómitos diferidos por agentes citotóxicos
altamente ematógenos (derivados del Pt)
- De elección en los vómitos agudos y diferidos por quimioterapia, en asociación con corticoides y setrones
- Previene los vómitos postoperatorios (setrones más eficaces y más baratos, por lo que hay poca justificación
para dar estos antes que los otros)
- Puede producir  anorexia, cefalea, estreñimiento, astenia, hipo, aumento de transaminasas…
TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD
La obesidad en sí no es una enfermedad, pero está correlacionada a muchas patologías. Existe también un problema
muy ligado al sexo femenino  teóricamente es algo de lo que huye la mujer (las mujeres suelen querer adelgazar en
mayor medida que el hombre). Pueden darse usos inadecuados de fármacos para perder peso, que van a dar efectos
adversos severos.
Otra forma que se intenta para perder peso es alterando el tránsito GI. Técnicamente, el peso es el balance entre
ingesta de alimentos y consumo de ellos  hay que administrar tanto alimento energético como ejercicio se haga. Si
este balance se altera, por sedentarismo o por exceso de ejercicio, se tendrán problemas.
 Orlistat:
Inhibe lipasas gástricas y pancreáticas de forma irreversible  impide la degradación de los ácidos de la dieta a ácidos
grasos y glicerol, por lo que disminuye la absorción de grasas y aumenta su excreción (30%). La pérdida de peso es
modesta por lo que hay que asociar una dieta hipocalórica.
186
No se absorbe y se excreta por heces, y puede generar una gran cantidad de efectos adversos  dolores cólicos,
incontinencia y machado graso. Requiere administración de vitaminas liposolubles (disolución excesiva de sustancias
lipofílicas) y disminuye la absorción de ciclosporina.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL CRÓNICA
- Glucocorticoides: como se trata de una enfermedad crónica, requiere la administración de éstos a largo plazo,
sin embargo, su uso está restringido por importantes efectos adversos
- Aminosalicilatos (5-ASA): sulfasalazina  sulfapiridina + 5-aminosalicílico
 Útil en colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn

 Sulfapiridina: molestias GI, anorexia, cefalea, mareo y vértigo, reacciones dérmicas
 5-monoaminosalicílico: molestias GI  contraindicado en hipersensibilidad a salicilatos o sulfamidas
 Mesalazina (5-aminosalicílico) en formulaciones especiales
- Inmunosupresores: se usan porque suelen tener origen autoinmune
 Azatioprina, 6-mercaptopurina
 Anti-TNF-alfa (infliximab, adelimumab)
187
BLOQUE 7: INMUNIDAD
TEMA 41: FÁRMACOS HIPOURICEMIANTES Y ANTIGOTOSOS
Cada vez hay más personas con gota. Afecta al 1% de la población adulta, pudiendo llegar al 6% en hombres mayores
de 70. Enfermedad típica de los hombres adultos (95% son varones). Máxima incidencia en la 5ª década de la vida.
La prevalencia de la gota está creciendo en los países de nuestro entorno, debido a factores como los malos hábitos
alimenticios, a la aparición de otras enfermedades y a la mayor longevidad de la población. Es característica de países
occidentales y sinónimo de buena vida (exceso de productos cárnicos e ingesta de bebidas alcohólicas)  enfermedad
de reyes.
En uno de cada tres gotosos, la hiperuricemia aparece formando parte de lo que se conoce como síndrome metabólico.
El ácido úrico puede generarse por biosíntesis de novo o por degradación de ácidos nucleicos. Además, podemos
tomarlo por la dieta. Farmacológicamente incidiremos en el paso a hipoxantina y ésta a xantina (xantina oxidasa), para
generar finalmente ácido úrico.
El ácido úrico se filtra en el glomérulo:
- 98-100% se reabsorbe en el TP
- 50% del urato reabsorbido pasa de nuevo en el túbulo proximal por secreción activa
- 40-44% secretado, se reabsorbe de nuevo pasivamente
Se excreta del 8-12%.
Cuando tenemos hiperuricemia (>7mg/dl en hombres, >6mg/dl en mujeres), se produce la precipitación de cristales de
urato monosódico en articulaciones (se acumula más en partes frías), produciéndose la infiltración d e granulocitos y
fagocitosis de los cristales:
- Liberación de ácido láctico  disminuye pH y, por tanto, se produce más precipitación de cristales
- Liberación de mediadores de inflamación
Esto produce finalmente una crisis aguda de gota.
Manifestaciones clínicas:
- Reacción inflamatoria articular y/o periarticular aguda  artritis gotosa
 Articulación roja, caliente, tumefacta, muy dolorosa y muy sensible al tacto  requiere tto rápido
 60-80% de los ataques afectan a la articulación metatarsofalángica del 1er dedo del pie (podagra)
- Acumulación asintomática de depósitos cristales en tendones, tejidos o en partes blandas  tofos (preámbulo
de que la persona tiene ácido úrico alto, por la razón que sea)
- Cálculos de ácido úrico en las vías urinarias  urolitiasis (muy importante beber mucha agua)
- Daño renal, también conocido como nefropatía gotosa  lleva a insuficiencia renal
 Nefropatía intersticial: depósito de cristales en el intersticio renal

 Nefropatía obstructiva: precipitación a nivel de los conductos
Causas múltiples  genética, idiopática, alcohol… una muy importante dieta excesiva en purinas.
Por disminución de ácido úrica podemos tener diabetes, hipertensión, hipotiroidismo o síndrome de Bartter. Al final,
todo es por mala alimentación, sobrepeso, sedentarismo…
188
HIPERURICEMIA
- Por sobreproducción:
 Aumento de la síntesis de novo de purinas

 Disminución de las vías de recuperación de purinas
 Aumento de la degradación de ácidos nucleicos
 Aumento en la ingestión de alimentos ricos en purinas (vísceras, mariscos, legumbres, alcohol)
- Por reducción en la excreción (<700 mg/día):
 Alteraciones renales
 Fármacos que interfieren con la excreción de ácido úrico
o Diuréticos tiazídicos
o Ciclosporina
o Alfa-metildopa
o Salicilatos  mecanismos dual (a dosis bajas disminuyen la excreción de ácido úrico por
inhibición de la secreción tubular)
Surge por un desequilibrio entre los procesos de síntesis y eliminación de ácido úrico.
Tratamiento farmacológico: muy importante
- Eliminación de la respuesta inflamatoria  Colchicina (sólo se utiliza en la gota, fundamentalmente en la

artritis gotosa)  mucha toxicidad) y AINEs (también podremos usar corticoides)
- Aumentar la excreción del ácido úrico  uricosúricos
- Reducir la biosíntesis del ácido úrico  inhibidores de la xantina-oxidasa
Objetivos terapéuticos:
- Tratar el proceso inflamatorio:
 Colchicina
 AINEs (Indometacina (más potente), fenilbutazona, naproxeno, ibuprofeno, piroxicam…)
 Corticoides
- Reducir los niveles plasmáticos de ácido úrico:
 Fármacos que inhiben la síntesis: alopurinol, Febuxostal, RusbUricasa

 Fármacos que aumentan la eliminación: uricosúricos  Probenecida, Sulfinpirazona, Benzobromarona
 Inhibidores selectivas de la reabsorción de ácido úrico: ISRU  Lesinurad (FDA)
 Colchicina:
El extracto se utiliza desde el siglo XVIII y en 1820 se aisló la Colchicina. Se une a la tubulina y ocasiona
despolimerización de los microtúbulos en los granulocitos y otras células inflamatorias  inhibe la inflamación. Por
tanto, disminuye la liberación de mediadores de la inflamación.
- Acción antiinflamatoria específica en la artritis gotosa

- La respuesta positiva confirma el diagnóstico
- Inicio de acción en las primeras 24-48h
- No influye en la concentración plasmática de ácido úrico ni en su excreción renal  igual de eficaz
189
Farmacocinética:
- Absorción rápida vía oral  Tmáx 30-120 min, biodisponibilidad 25-40%

- Baja unión a PP (50%)  no compite con otros fármacos
- Metabolismo hepático (80%)
- T ½ 2-20h
- El 20% se elimina por riñón sin metabolizar
- Ajustar dosis en insuficiencia hepática o renal
Efectos tóxicos:
- Alteraciones GI (80%)  dolor cólico, náuseas, vómitos, diarrea (marcan el tope de dosificación)
- Miopatía
- Alteraciones de los espermatozoides, reversibles
- Leucopenia temporal
- Crisis aguda de gota:
 Muy eficaz si se administra al aparecer los primeros síntomas  sólo el 5% de los pacientes no responden.
El dolor y la inflamación ceden en 12h y desparecen en 48-72h
 Debido a la toxicidad se utilizan también los AINEs (dosis altas)
 Precaución en personas de edad avanzada y en alteraciones renales, hepáticas o cardiacas
 1mg al primer signo de ataque de gota, seguido de 0,5-1mg 1-2h después de la primera dosis
 El máximo será durante 4 días, sin pasarse de 6mg
 Si tiene que volver a darse, hay que dar un periodo de lavado entre tratamientos  fármaco difícil de
manejar
- Uso profiláctico:
 Gota crónica especialmente si las crisis se repiten con frecuencia

 Administrar junto con alopurinol o uricosúricos para evitar la aparición de las crisis agudas, que aumentan
en los primeros meses de utilización de estos fármacos
Sobredosificación:
- Primera fase (24h): síntomas GI, deshidratación y leucocitosis

- Segunda fase (24-72h):
 Depresión medular
 Insuficiencia respiratoria, renal y cardiaca (arritmias)
 Fiebre, coagulación intravascular diseminada
 Alteraciones hidroeléctricas, neuromusculares y neurológicas (delirio, estupor, coma, convulsiones)
- Tercera fase: alopecia
 Alopurinol y oxipurinol:
La hipoxantina, a través de la xantino oxidasa, pasa a xantina, que a través de la misma enzima, produce ácido úrico. El
alopurinol y el febuxostat, inhiben xantino-oxidasa. La uricasa, por otro lado, produce que el ácido úrico se convierta en
alantoína (damos de forma exógena la enzima encargada del proceso puesto que el hombre no la presenta de forma
endógena).
190
Análogo de la hipoxantina. Sustrato e inhibidor competitivo del enzima. El

oxipurinol, es un metabolito, resultado de la acción x.o. sobre el fármaco
inicial). Inhibidor NO competitivo.
- Favorece la disolución de los tofos

- Evita aparición de ataques agudos
- Desaparece la posibilidad de que se formen cálculos renales y aparición de nefropatía
- No mejora la nefropatía avanzada
- La incidencia de crisis aguda puede aumentar en los primeros meses (movilización de ácido úrico)
Farmacocinética:
- Absorción oral 80%

- Baja unión a PP
- Eliminación renal
- T ½: alopurinol 1-2h, oxipurinol 21h (se administra peor)
- Hipersensibilidad cutánea (a las 3 semanas, puede ser grave), leucopenia transitoria, somnolencia y sabor
metálico
- Graves y raras: eritema y descamación, fiebre, eosinofilia, insuficiencia renal y hepática (3%)
El efecto adversa más grave con alopurinol es la dermatitis exfoliativa (síndrome de Stevens-Johnson), acompañada de
vasculitis, fiebre, disfunción hepática y eosinofilia  retirar fármacos.
Potencia la hipersensibilidad por ampicilina  no administrar en hiperuricemias asintomáticas.
Interacciones:
- Prolongan la vida media del Probenecida

- Inhibe la oxidación de 6-mercaptopurina y de azatioprina que se inactivan por la x.o.  si se administran
conjuntamente, riesgo de mielodepresión (reducir la dosis al 25%)
- Interfiere con el metabolismo hepático de varios fármacos, incluidos los anticoagulantes (clásicos 
anticumarínicos)
- Incrementa la incidencia de reacciones cutáneas producidas por ampicilina
- Pacientes con gota por hiperproducción y (sobre todo aquellos que presentan urolitiasis)
 Eliminación diaria de ácido úrico >700 mg/día

 Aclaramiento de creatinina inferior a 80 ml/min
 Presencia de tofos
 Nefrolitiasis úrica
 Falta de control con uricosúricos
- Hiperuricemia primaria
- Hiperuricemia secundaria (policitemia vera, metaplasia mieloide y otras discrasias sanguíneas)
- Útil en pacientes con gota crónica, con cálculos renales o con insuficiencia renal
- El tratamiento con alopurinol o con los uricosúricos, no debe iniciarse durante un episodio agudo
191
 Feboxostat:
Inhibidor directo no competitivo de la x.o. Efecto más potente y duradero que el alopurinol. No precisa ajuste de dosis
en caso de insuficiencia renal.
Efectos adversos: exacerbaciones de la gota tras la administración vía oral
- Diarrea (16%)
- Dolor abdominal (8%)
- Alteraciones en enzimas hepáticas (7%)
- Vasodilatación
- Cefaleas
No se utiliza demasiado.
 rasbUricasa: urato oxidasa
Enzima ausente n humanos que cataliza la oxidación de ácido úrico a alantoína (muy hidrosoluble, se excreta en la
orina), por recombinación de Aspergillus flavus y Sacharomyces cerevisiae, desarrollando Ac. Se usa de forma pegilada
(PEG, peguricasa o pegloticasa). >t ½ y menor antigenicidad.
Hipouricemiante y uricolítico potente y rápido (normaliza niveles de AU a las 4h, más rápido que alopurinol). Acelera la
disolución de tofos.
Su uso está restringido en el tratamiento y/o profilaxis de hiperuricemia aguda, para prevenir la IRA en pacientes con
neoplasias con elevada carga tumoral al inicio de la terapia quimioterápica (compasivo). Útil en alérgicos a alopurinol y
uso en perfusión lenta en ciclos de 7 días.
RA: formación de alantoína con H2O2  anemia hemolítica o MetHb en pacientes con déficit de G6PdH. Además,
produce alergias, anafilaxia y si se da un efecto potente y rápido, cristaluria o insuficiencia renal aguda.
 Uricosúdicos:
Actúan a nivel del túbulo proximal, impidiendo la reabsorción activa a este nivel, disminuyéndola de forma importante
(tto en eliminación de uratos <700 mg/día). Si hay menos reabsorción, habrá más eliminación. Pueden desencadenar
ataques agudos de gota y estarán contraindicados en insuficiencia renal y en px con cálculos renales.
- Probenecida:
 Inhibe la reabsorción de ácido úrico, acción que puede ser inhibida por salicilatos
 Facilita la eliminación de oxipurinol
 Absorción oral, semivida entre 5-8h, eliminación por metabolización
 Efectos adversos: alteraciones digestivas, hipersensibilidad, anemia hemolítica y poliquiuria
 Interacciones: inhibe la secreción renal de muchos fármacos
- Sulfinpirazona:
 Es un derivado de las pirazolidindionas pero carece de acciones analgésicas y antiinflamatorias

 A dosis pequeñas inhibe la secreción activa de ácido úrico, mientras uqe a dosis altas inhibe la reabsorción
 Su eficacia disminuye si el aclaramiento de creatinina <50 ml/min
 Farmacocinética: absorción oral. Fijación a proteínas plasmáticas en 98-99%. Semivida entre 3-5h.
eliminación por secreción renal activa que se inhibe por salicilatos
 Efectos adversos: irritación GI y reacciones de hipersensibilidad
 Interacciones: salicilatos (aumentan su secreción y reduce su actividad), Sulfinpirazona aumenta el efecto
de algunos hipoglucemiantes orales
 Escasa utilización
192
- Benzobromarona:
 Análogo del antiarrítmico amiodarona

 Inhibe el intercambiador urato-anión del TP
 Farmacocinética: absorción oral, semivida entre 5-8h. Metabolización en hígado a metabolitos que pueden
ser activos. Su acción uricosúrica se prolonga durante 48h
 Efectos adversos: disuria y cristaluria, puede llegar a cólico, diarrea, eliminación de arenillas y cálculos
renales, si la eliminación de ácido úrico es excesiva. Hepatitis graves, algunas con desenlace mortal (no en
los últimos estudios clínicos)
 Uso muy restringido  recomendación en px con ERC leve/moderada y gota
Uso de uricosúricos:
Gota clínicamente manifiesta con buena función renal y eliminación de uratos <700 mg/d. Habrá que forzar y alcalinizar
la orina.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
- Eliminación de la respuesta inflamatoria: Colchicina y AINEs

- Aumentar la excreción del ácido úrico: uricosúricos
- Reducir la biosíntesis del ácido úrico: inhibidores de la xantina-oxidasa
 Las crisis agudas de gota se tratan con Colchicina y/o AINEs y agua, pero nunca le daremos ni uricosúricos ni
alopurinol. Probablemente si lo hacemos, el tofo y el dolor se harán mayores.
 En los primeros meses de tto con uricosúricos o con alopurinol se puede administrarse simultáneamente Colchicina
para evitar las crisis agudas.
 Las hiperuricemias moderadas (7-9 mg/dl), que no sufran artritis, deben ingerir grandes volúmenes de líquido,
recibir una dieta baja en purinas y limitar el consumo de alcohol.
 Los uricosúricos son eficaces para controlar la hiperuricemia en el 60% de los pacientes con gota crónica. Evitan la
formación de nuevos tofos y se puede hacer desaparecer los existentes. En artritis gotosa, disminuyen la
inflamación de las articulaciones.
 En pacientes que no mejoran con uricosúricos por deficiencia de la función renal, alopurinol puede ser útil. En
pacientes con nefropatía gotosa tiene la ventaja adicional de disminuir la excreción de ácido úrico.
 En las primeras semanas de tratamiento con uricosúricos, cuando la excreción de ácido úrico es muy alta, debe
ingerirse gran cantidad de líquido para evitar precipitación de cristales.
193
TEMA 42: FÁRMACOS ANTIARTRÍTICOS
Enfermedades reumáticas: muy prevalentes
- Artritis reumatoide
- Artrosis
- Espondilitis anquilopoyética
- Otras artritis
Afecta al 1% de la población mundial, siendo más frecuente en las mujeres, con un inicio a los 25-50 años. Se da una
inflamación crónica de articulaciones periféricas con un componente autoinmune.
- Terapia física y rehabilitación

- Reducir el dolor e inflamación
- Prevenir lesión de articulaciones
Tenemos muchos fármacos y, por tanto, no hay ninguno completamente eficaz. Estudiaremos por tanto los que se
utilizan como 1ª elección. Para los dos primeros objetivos utilizaremos fármacos sintomáticos, mientras que los
fármacos antirreumáticos se usan para el 3er objetivo.
FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS
Hablaremos de los fármacos de primera opción.
- Fármacos sintomáticos:
 Antiinflamatorios no esteroideos: inhibidores COX1/COX2 (celecoxib)

 Corticoides
- Antirreumáticos modificadores de la enfermedad (ARMEs)
 Convencionales: Hidroxicloroquina, Sulfasalazina, Metotrexato, inmunosupresores (Leflunomida)

 SYSADOA: ácido hialurónico, coindritín sulfato, hidrocloruro de glucosamina
 Fármacos biológicos: anti-TNFalfa (Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Golimumab), IL-1Ra
(Anakinra)…
 Glucocorticoides:
Reducen inflamación y progresión de la enfermedad como tto agudo para suprimir rápidamente la actividad de la
enfermedad, siempre a dosis bajas y en combinación con ARMEs.
- A dosis bajas por vía oral: <10 mg/día de prednisona o equivalente, e inyecciones locales de corticoides son
muy eficaces para aliviar los síntomas en px con AR activa  vigilar reacciones adversas
- Inyecciones intraarticulares: 5-20 mg de acetónido de triamcinolona o equivalente  seguras y muy eficaces
cuando son administradas por especialistas. Pueden provocar no sólo mejoría local, sino sistemática
 Hidroxicloroquina:
- Periodo de latencia largo: 4-12 semanas

- Mejora clínica (hfuerza) y humoral
- Mecanismo de acción: desconocido  inhibe proliferación de leucocitos, producción de IL-1 y PAF
194
- Efectos adversos:
 Alteraciones retinianas  infiltración corneal reversible – retinopatía irreversible

 Erupciones dérmicas: eccemas, prurito, alopecia, blanqueamiento cabello
 Alteraciones digestivas: dolor y diarrea
 Debilidad muscular
- Usos: AR de baja actividad en adultos, paludismo  alternativa si imposibilidad de usar otros fármacos de 1ª
elección
- Contraindicado: psoriasis (la exacerba), alcoholismo (aparece con más frec delirium tremens)
 Sulfasalacina:
- Tratamiento inicial de AR moderadas (en monoterapia o asociada, pero no a MTX, ya que inhibe el transporte
de folato), vía oral
- Mejora clínica y humoral
- Mecanismo de acción: inmunomodulador, antiinflamatorio y antibacteriano
- Farmacocinética: hidrólisis intestinal, baja absorción. Acetilación hepática y eliminación por heces
- Efectos adversos: digestivas (dolor y náuseas), cefaleas, fiebre, rash cutáneo, deficiencia de ácido fólico,
hemolisis y neutropenias
- Usos: AR y enfermedad inflamatoria intestinal
 Metrotexato:
- Antagonista del ácido fólico

- De elección para tratamiento inicial de AR activa y grave
- Mejoría a las 3-6 semanas de inflamación
- Mecanismo de acción: antagonista de ácido fólico, que inhibe la síntesis de purinas  inhibe la proliferación
celular
- Reacciones adversas: neumonitis, fibrosis hepática, mielodepresión, potencial oncogenicidad (administrar
ácido fólico (rescate) 24h después de MTX)
- Usar mínima dosis tras alcanzar la mejoría
- Uso: AR (solo o en combinación con biológicos), polimiositis, dermatomiositis
- A dosis mayores es antiséptico
 Leflunomida:
- Inmunorregulador (metabolito activo  teriflunomida) de linfocitos T activados

- Mecanismo de acción: inhibe la síntesis de novo de pirimidinas
- Efectos adversos: erupciones cutáneas, hepatotoxicidad, pérdida de peso, alteraciones GI, respiratorias
(infecciosas) o estomatitis
- Uso: AR activas y graves vía oral. Es una alterativa al metotrexato
- No podemos estar dándolos de forma crónica
 Ácido hialurónico, coindritín sulfato y sulfato de glucosamina:
Los dos últimos se dan por vía oral, a diferencia del ácido hialurónico que se da por vía intraarticular. Todos ellos
forman parte de la matriz del cartílago.
Son fármacos naturales con una biodisponibilidad de 15-24%. Se distribuyen muy bien y tienen una gran afinidad por el
tejido articular. Como no se metaboliza por P450, no sufre muchas interacciones. Excreción por vía renal.
195
- A nivel del cartílago:
 Aumento de proteoglicanos y AH
 Propiedades antiinflamatorias: disminuyen citoquinas y PGE2
 Disminución de enzimas proteolíticos: metaloproteasas
 Protección condrocito: disminuye radicales libres e inhibe la translocación de la proteína NF-kB
- A nivel de la membrana sinovial:
 Aumento de proteoglicanos y AH
 Propiedades antiinflamatorias: disminuyen citoquinas y PGE2
 Disminución de enzimas proteolíticos: metaloproteasas
- A nivel del hueso subcondral: controla la osteoclastogénesis
Aparentemente por tanto tienen buenos resultados.
El coindritín sulfato tiene muy pocas reacciones adversas  náuseas y vómitos semejantes a placebo, con buenos
niveles de bioseguridad. Esto se comprobó por el estudio MOVES. Sacamos la conclusión de que este fármaco se debe
usar en pacientes que presentan la enfermedad CV, problemas renales y/o hepáticos.
 Fármacos biológicos: anti-TNF alfa
Inicio en 1998, siendo una terapia eficaz en los 3 primeros meses de tto, manteniéndose a lo largo de este. En la
actualidad, se tiende a incluir a px con enfermedad más leve. La falta de respuesta a un agente anti-TNF alfa, no implica
que responda a otro (aproximadamente el 30% no responden). Los más importantes son:
- Etanercept: proteína que se une covalentemente al R soluble p75 de TNF-alfa, unido a la IgG1 humana 
disminuye la expresión de moléculas de adhesión, además de las MMPs, PGs e IL-6
- Infliximab: Ac monoclonal quimérico (murino unido a IgG1 humana). Se une con gran afinidad al receptor
soluble y al de mb. Administración iv, con MTX para prevenir la formación de Ac humanos antiquiméricos, que
aumenten su aclaramiento
- Adalimumab: Ac monoclonal humanizado, que bloquea p55 y p75 e induce la lisis de las células que lo
expresan
Indicaciones:
- AR, artritis psoriásica y otras formas de artritis

- Disminuye el daño erosivo Rx o RMN, niveles de PCR
- Disminuye la discapacidad y mejora la calidad de vida
- Eficacia en general similar a MTX, pero más rápida. Mejor la combinación Infliximab, además, en enfermedad
de Crohn y de la colitis ulcerosa
RA:
- Cutáneas a la inyección
- Inmunosupresión  previo al inicio del tto, los px deben ser estudiados de tuberculosis latente y otras
Contraindicados:
Infecciones graves, incluida la tuberculosis, insuficiencia cardiaca, reacciones hematológicas y neurológicas, desarrollo
de Acs y autoinmunidad, riesgo de neoplasias (linfomas)...
196
TEMA 43: INMUNOMODULADORES
El tto de la diabetes tipo II se hace con un péptido similar a glucagón, pero que como efecto colateral tiene la
disminución del sistema inmunitario. Hay que administrarlo junto con ejercicio físico y su eficacia es pobre. El placebo
junto con las mismas restricciones, produce efectos menores pero similares. Debido a que es un péptido obtenido por
técnicas de ADN recombinante, el precio es superior a los 300 euros al mes. Si hay que administrarlo durante meses, la
eficacia real deja mucho que desear.
Se ha autorizado que se pueda usar para aquellas personas con índices de masa corporal >30 y con patología asociada,
no sólo para el tto ocasional de una ligera gordura.
En cuanto a los efectos indeseables, algunos son importantes  hipoglucemia entre otros. No se puede administrar por
vía iv puesto que sus efectos serían demasiado graves.
La estimulación del sistema inmunitario no es el objetivo sobre el que nos vamos a centrar en esta lección. Nos
centraremos en suprimir el sistema inmunitario, debido a que muchas enfermedades están mediadas por fallos en el
funcionamiento del sistema inmunitario.
Si deprimimos el sistema inmunitario, facilitamos las agresiones externas, pero a veces este sistema produce
enfermedades autoinmunes, por lo que nos interesa deprimirlo a pesar de esto. Además, en caso de trasplante será
muy importante evitar el rechazo del órgano añadido mediante estos fármacos. Esto es en todos los casos, salvo que
hablemos de autotrasplante o de un trasplante de un gemelo univitelino.
Podremos por tanto estimularlo o inhibirlo.
El gran avance que cambiará los paradigmas del tto de algunas enfermedades, como en el cáncer, será la manipulación
del sistema inmunitario. El sistema inmunitario elimina estas células tumorales, por lo que si falla, proliferarán estas
células  desarrollo de la inmunoterapia.
Respuesta inmunitaria:
- Inmunidad innata: lenta

- Inmunidad adaptativa: aumenta la eficacia y además, guarda memoria de los agentes que han producido la
respuesta inmunitaria  reacción potente y rápida en 2º contacto (impide normalmente la agresión)
 Fase de inducción: se empieza a desarrollar el sistema

 Fase efectora: se da lugar a la respuesta inmunitaria
En la inmunidad adaptativa, en la fase inicial, es muy importante que las células presentadoras de antígeno capten la
sustancia extraña, la procesen y presenten sus antígenos a los linfocitos. Migran a ganglios linfáticos y activan,
mediante conjugación con linfocitos CD4 o CD8, el sistema inmunitario.
Los linfocitos CD4 producen IL-2 principalmente, que activa linfocitos Th0, que producen a su vez más IL-2 
multiplicación clonal, que en presencia de IL-2, formarán Th1. En este proceso, algunos se diferencian a linfocitos T de
memoria.
Por otra parte, en presencia de TGF-beta y otras IL, Th0 se puede diferenciar en Th17 y tras multiplicarse, impulsa la
degradación de sustancias ajenas por macrófagos. Finalmente, Th0 puede convertirse en Th2 a través del estímulo de
IL-4, activando los linfocitos B que pondrán en marcha la producción de Ig. Parte de estos linfocitos formarán linfocitos
B de memoria.
Se podría producir una sobrerreacción del sistema, que sería perjudicial, por lo que habrá linfocitos T reguladores que
se encargarán de que no haya fallos en el proceso. Por tanto, estos linfocitos impiden la formación de células
tumorales.
197
Las CPA, estimulando a los CD8, en presencia de IL-2, estimulan la producción de linfocitos Tc. Se produce una
multiplicación clonal y se facilita la apoptosis y eliminación de las células que tengan en su interior microorganismos
productores de enfermedad.
INMUNODEPRESORES
Enorme utilidad práctica en el trasplante de órganos y en las enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas
(moderadas/graves o resistentes a tratamientos estándar):
- Artritis reumatoide
- Esclerosis múltiple
- Enfermedad inflamatoria intestinal
- Psoriasis
- Dermatitis atópica, etc.
Estos fármacos actuarán sobre alguno de los mecanismos en los cuales se va a producir la respuesta inmunitaria. Las
CPA se unen a los linfocitos, produciendo una activación de la CPA, que causa la apertura de canales de Ca2+. El
linfocito T incrementa sus niveles de Ca2+ intracelular libre. Se facilita a través de la vía de la calcineurina, la activación
de los genes de IL-2.
IL-2 es autocrina y estimula los receptores que se forman como consecuencia de su activación (R-IL-2), estimulando así
la producción de linfocitos inmunocompetentes ante el Ag presentado. Posteriormente se pone en marcha la vía de
mTOR para la multiplicación clonal. Los linfocitos sintetizados migrarán hasta el lugar donde se encuentran los agentes
nocivos.
- Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina A, tacrolimús

- Inhibidores de mTOR: sirolimús, everolimús
- Glucocorticoides: prednisona, metilprednisolona… (a dosis elevadas)  entre otras cosas, inhiben la expresión
génica de IL-2
- Citostáticos/citotóxicos:
 Ácido micofenólico
 Azatioprina, leflunomida, ciclofosfamida, metotrexato  algunos son citotóxicos poco específicos (dos
últimos), por lo que se podrán utilizar para el tto de tumores, pero otros que son más específicos (dos
primeros), e impiden la multiplicación de forma selectiva sobre los linfocitos
- Inhibidores de la migración de linfocitos: fingolimod  no actúa a ningún nivel comentado, sino que evita que
los linfocitos salgan de los ganglios y, por tanto, no puedan realizar su función
- Biofármacos: Ab’s y R’s solubles (Ac monoclonales frente al R-IL-2  evita multiplicación clonal)
- Otros: talidomida, lenalidomida…
 Inhibidores de calcineurina:
Una vez que se incrementa la cantidad de calcio libre, trae como consecuencia directa la activación de una fosfatasa
(calcineurina), que quita el fósforo y, por tanto, estimula la producción de IL-2. Para que sean activos los fármacos,
deben unirse a una PP para poder inhibir a la calcineurina, en forma de complejo. Estas proteínas plasmáticas son
distintas en la ciclosporina A y el tacrolimús.
La calcineurina inhibe la defosforilación y traslocación del factor nuclear de las células T activadas y otros factores de
transcripción génica. La síntesis de IL-2 y expresión de su R, son inhibidos y por tanto, se impide finalmente que se
forme el complejo del R-IL-2 y se impide la proliferación clonal del linfocito T activas (no se forman Ac).
Además, tacrolimús es 100 veces más potente, por lo que otra de sus diferencias es en farmacocinética. Este también
puede producir mayor toxicidad y alteraciones como diabetes, etc.
198
Farmacocinética:
- Absorción oral incompleta y variable (poco errática  dosis oral/iv (3:1))

- Distribución muy amplia (3-4 veces el agua del plasma)
- Permanece más tiempo en tejido linfoideo y grasa
- Unión a PP 90% y 98%
- Biotransformación por CYP3A4 y excreción por la bilis
- Interacción con inhibidores o inductores metabólicos:
 Antifúngicos azólicos, eritromicina, ritonavir, pomelo… (inhibidores)

 Rifampicina, DPH, hierba de san juan… (estimulantes)
- Elimina por heces >90% dosis como metabólicos

- Semivida 24h CpA y 12h tacrolimús
- Gran variabilidad concentraciones plasmáticas  ajuste individualizado necesario
Efectos adversos:
- Nefrotoxicidad
- Hepatotoxicidad
- Hipertensión arterial
- Alteraciones neurológicas y GI
- Hiperplasia gingival (CcA + Ca2+ antagonistas)
- No teratógeno pero sí alteran desarrollo fetal
- Tacrolimús  hiperglucemia
No se debe asociar CpA + tacrolimús y será muy necesario monitorizar las concentraciones plasmáticas.
 Inhibidores de mTOR:
No actúan alterando la producción de IL-2 ni la formación de su receptor, pero actúan en la fase en la cual se activan los
procesos de multiplicación clonal de las células. Se unen a una inmunofilina FRAP1 e inhiben mTOR, impidiendo la
traducción del ARNm y, por ello, la síntesis proteica.
Frenan progreso de las células de la fase G1 a S, por lo que inhiben la proliferación de linfocitos T y la síntesis de Ab
(potencia a los inhibidores de calcineurina).
Inhibe la síntesis de factores de crecimiento en células no linfocitarias (TGF-beta y VEGF), por lo que pueden ser útiles
como antitumorales o para evitar la reestenosis en stents coronarios. Además, se usa en el trasplante renal
(sirolimús) y en la dermatitis atópica (pimecrolimús).
Farmacocinética:
- Muy lipófilos
- Absorción oral incompleta (1er paso hepática y glucoproteína P)
- Biotransformación hepática por CYP3A4 (cuidado con insuficiencia hepática)
- Distribución muy amplia
- Excreción de metabolitos por bilis
Efectos adversos:
Aumento de colesterol y triglicéridos, trombocitopenia, leucopenia y anemia, alteraciones gastrointestinales y

potenciación de la toxicidad de la calcineurina.
199
Múltiples efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, que impiden proliferación clonal de células Th, disminuyendo
la transcripción del gen de IL-2 y otras muchas IL’s. Por otro lado, aumentan la expresión de proteínas antiinflamatorias.
A dosis elevadas son muy importantes para producir inmunodepresión, pero a dosis bajas se usan para los procesos de
reparación. Por tanto, la farmacología es tremendamente compleja.
 Citostáticos/citotóxicos:
- Ácido micofenólico:
Muy usado  inhibe síntesis de purinas monofosfato de inosina deshidrogenasa- la IMPDH es esencial en linfocitos,
para la síntesis de purinas, por lo que es citostático selectivo. Limita la proliferación de linfocitos T y B activados y
reduce la formación de linfocitos citotóxicos.
Hay inespecíficos y específicos. El que bloquea la multiplicación de linfocitos T, es el ácido micofenólico. Se usa como
inmunosupresor, para facilitar la absorción. La forma esterilizada es el mofetílico, una vez que se absorbe (ez esterasa
plasmática). Este ácido micofenólico va a inhibir las enzimas.
Se usa por vía oral como profármaco. Absorción buena. Se une el 97% a proteínas plasmáticas. Se produce
glucoronoconjugación, recirculación entero-hepática y excreción por secreción tubular activa. Gran variabilidad de
niveles plasmáticos  ajustar las dosis en función del comportamiento cinético.
Puede causar alteraciones digestivas, leucopenia, teratógeno en humanos… Puede aparecer DM y tener alteraciones
del metabolismo de tipo ferropénico.
- Otros: no explicados
 Inhibidores de migración de linfocitos: fingolimod
- Reciente introducción
- En forma fosforilada es agonista del R1 de esfingosina-1-P, lo que facilita su degradación
- La degradación impide la liberación de los linfocitos desde el timo y órganos linfoides, por lo que no migran al
sitio inflamado
- Biotransformación hepática por CYP muy lenta. Te ½ >7 días (bastante prolongada)
- Atraviesa BHE y tienen una buena distribución por todo el territorio orgánico
- EA  linfopenia transitoria, bradicardia (muerte CV  cuando se administraba en bolo)  control de
constantes CV en las primeras dosis
- Útil en esclerosis múltiple que resiste al tto estándar
- CI en embarazo (teratógeno en animales)
- No se sabe muy bien qué puede ocurrir si se administra a largo plazo
 Biofármacos:
Ac monoclonales y proteínas recombinantes, obtenidas por ingeniería molecular (precio muy elevado). Forma un grupo
terapéutico en franca evolución (enorme cantidad, con efectos en evaluación clínica)  muchas introducciones y
revocaciones. Se aíslan proteínas de superficie que no se sabe muy bien que están haciendo, se hacen Ac específicos y
se estudian en algunas especies, pero esto no es del todo seguro, ya que las proteínas pueden tener distinta
funcionalidad en cada especie.
Alteran las funciones de células inmunitarias:
- Ac anti-citoquinas o anti-R de citoquinas

- R-señuelo
- Etc.
200
Al ser proteínas de peso molecular considerable, se precisa el uso de vía parenteral. Es necesario observar la respuesta
en cada paciente, ya que no todos responden. Puede facilitar las infecciones oportunistas. Además, puede dar
hipersensibilidad.
Tenemos muchos Ac monoclonales, pero no sólo se utilizan para regular la inmunidad, sino que también se usan para
agregación plaquetaria y otros. En el caso de la regulación de inflamación e inmunidad, hay muchos comercializados,
pero nos interesan sobre todo el basiliximab y el daclizumab, que actúan sobre el R-IL-2.
Otro como el betalacept, es útil para evitar el rechazo de trasplantes renales.
Los resultados obtenidos de dos ensayos doble ciego, multicéntricos, comparativos de basiliximab y placebo, muestran
que reduce significativamente la incidencia de episodios de rechazo agudo durante los 6 meses después del trasplante
(reduce un 40%). Antes del trasplante ya se está haciendo terapéutica inmunodepresora.
INMUNOESTIMULANTES
Tenemos muchos tipos de inmunoestimulantes, siendo los más importantes:
- Vacunas, Ac inespecíficos (pretenden mejorar la respuesta a infecciones en px inmunodeprimidos)

- Factores estimulantes de colonias: mejoran la respuesta frente a las infecciones en inmunodeprimidos
farmacológicamente o por distintas patologías
- Interferones:
 IFN-alfa: tto del VIH y algún tipo de cáncer

 IFN-beta: esclerosis múltiple
 IFN-gamma: cáncer
- Interleukinas: IL-2
- Inhibidores de check points: cáncer  actúan sobre el sistema de control inmunitario
 Sobre CTLA-4
 Sobre PDL1
- Inmunoterapia local: cáncer  ligando TLR9 y Mag agonista OX-40
- Otros:
 Vacuna BCG
 Glatirámero: esclerosis múltiple (dudosa eficacia)
 Glicofosfopeptical (dudosa eficacia)
201
BLOQUE 8: FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
TEMA 44: FÁRMACOS QUE AFECTAN A LA CALCIFICACIÓN Y EL RECAMBIO ÓSEO  CALCIO
El calcio está regulado de forma muy fina, por lo que excepto en algunas patologías, los niveles se mantienen de forma
muy constante. Ca2+ plasmático = 2,5 mM (50% unido a PP). Normalmente estamos recambiando diariamente 700 mg
de calcio. Está regulada por múltiples procedimientos:
- Hormona paratiroidea: sensores de calcio en glándula paratiroides  aumenta niveles de calcio y, por
retroalimentación negativa, disminuimos la liberación de PTH (aplicaciones limitadas)
 Estimula osteoclastos  resorción ósea

 Estimula reabsorción renal  aumenta niveles de calcio
 Estimula vitD  estimula la formación de la forma activa de vitD a nivel renal, por lo que se absorbe mejor
el calcio a nivel intestinal
- vitD:
 Estimula reabsorción intestinal

 Estimula reabsorción ósea
 Estimula reabsorción renal
- Calcitonina: efectos contrarios  células parafoliculares del tiroides
 Inhibe la acción de osteoclastos

 Inhibe la reabsorción renal  hipocalcemia
El calcio se encuentra fundamentalmente en el hueso en forma de cristales de hidroxiapatita, de tal forma que, la mitad
de la masa del hueso es calcio. Desde el punto de vista de la economía metabólica, lo que nos interesa es saber cuánto
calcio tenemos en los huesos, ya que el nivel de calcio plasmático es muy bajo.
El hueso tiene distintos componentes  colágeno, osteocalcina, osteonectina y células (osteoblastos, osteocitos y
osteoclastos), además del calcio (99%). Está en continuo proceso de formación y erosión. Cambiamos nuestra
estructura ósea cada 10 años, por lo que hablamos de una “sustancia viva”, que lógicamente estará condicionada por
sus células.
- Trabecular o esponjoso: 20%  en cuerpos vertebrales

- Cortical: 80%  diáfisis de huesos largos
La masa ósea crece hasta los 35-40 años, desde el nacimiento y, a partir de esta edad, la masa ósea va disminuyendo de
0,5-1%, progresivamente. Si partimos de una mineralización muy alta, sufriremos osteopenia a lo largo de muchos
años, por lo que la prevención de la enfermedad osteoporótica no es farmacológica sino que se realiza en la juventud y
en el estadio inicial de la vejez  importante incrementar los depósitos de calcio de los huesos, mediante una dieta
adecuada. Ingeriremos suficiente calcio, tener suficiente vitD activa y hacer ejercicio.
Los estrógenos están frenando la pérdida de masa ósea de forma fisiológica, por lo que una mujer menopáusica, donde
sus niveles de estrógenos caen, se quita el freno de la pérdida de masa. La pérdida ósea se multiplica x10 en los
primeros años  aumenta la osteoclasia (sobre todo de hueso trabecular).
El mero proceso de envejecimiento produce que la osteoclasia se vaya perdiendo, por lo que el varón también sufre de
osteoporosis, aunque en menos frecuencia y en etapas más dilatadas de la vida (sobre todo de hueso cortical).
202
Formación de hueso:
Proceso muy complejo que depende de múltiples factores y, por tanto, podremos actuar sobre ella a distintos niveles:
- Citoquinas: IL-6, IGF-1, TGF-beta

- Reguladores: esclerostina, OPG, RANK, M-CSF…
- Minerales: calcio, fósforo
- Hormonas: HPT, vitD, calcitonina
Se necesitan aproximadamente 3 semanas para que los osteoclastos erosionen el hueso. Por otro lado, los osteoblastos
van formando matriz y necesitan unos 3 meses para regenerar el hueso.
La velocidad de degradación se regula por la esclerostina principalmente.
Otras hormonas como los estrógenos, los corticoides (a niveles altos producirán osteoporosis, pero a niveles normales
producirán facilitación de la calcificación) y la T4, también actúan regulando la formación de hueso.
Tenemos pocos fármacos que actúen sobre estos niveles, pero la investigación está en constante evolución. El objetivo
será revertir o impedir la aparición de la osteopenia y de otras enfermedades relacionadas con ella.
Para que los osteoclastos puedan diferenciarse, deben actuar los osteoblastos  expresan en su superficie RANKL y
regulan el nivel de sustancia expresada, echando al medio moléculas de OPG (osteoprotegerina), que está regulando la
activación de los osteoclastos. Los osteoclastos presentan el receptor RANK. Por otro lado, los osteoclastos son células
multinucleadas que se asocian a la estructura ósea a través de una mb, que sufre invaginaciones en el hueso.
PATOLOGÍA ÓSEA
- Osteoporosis: 6,5% de la población  dolores de tipo osteomuscular sin mayor importancia, pero ligada a
 Fracturas de cadera: 400000/año

 Fracturas vertebrales: 100.000/año
- Osteomalacia/raquitismo: déficit de vitD

- Enfermedad de Paget: existen alteraciones en los reguladores de la osteogénesis  alteraciones graves de la
formación de hueso
- Tumores y metástasis óseas: son mucho más frecuentes las metástasis de otros tumores que los tumores
óseos primarios
FÁRMACOS
- Inhibidores de reabsorción: impiden la osteoclasia (activación de osteoclastos)
 Bifosfonatos: más utilizados y más baratos  impiden diferenciación de osteoclastos (acciones directas)
 SERM  modificadores del R-estrógenos (cuando dábamos sustitución hormonal, se aumentaba el riesgo
de sufrir cáncer de mama, de útero…, por lo que usamos fármacos antagonistas frente a mama y otros
pero que tengan efectos sobre los receptores óseos). Son agonistas frente a R-estrogénico que media las
funciones vasculares (tenerlo muy en cuenta)  sólo los utilizamos en algunas situaciones donde otros tto
están CI (inhiben por mecanismos múltiples a los osteoclastos)
 Calcitonina (vía parenteral)  en la actualidad prácticamente no se utiliza
 Denosumab: Ac monoclonal frente a RANK (frente a la activación de osteoclastos)
- Anabólicos óseos: PTH y derivados  teriparatida (niveles mantenidos, producen efecto contrario)
- Mixtos: revocada la autorización
- En investigación: OPGr, MAb anti-esclerotina (romosozumab (fase 3), NC), activación de la vía Wnt…
Los glucocorticoides actuarán por distintos mecanismos.
203
 Bifosfonatos:
Grupo terapéutico más utilizado para la prevención y tto de la osteoporosis (análogos estructurales del pirofosfato). Se
administran por vía oral, cuando los usamos para la osteoporosis  etidronato, alendronato, clodronato, risedronato,
tiludronato…; o por vía intravenosa, en administraciones muy dilatadas en el tiempo (a veces 1vez/año) 
pamidronato, ibandronato, zoledronato (patología tumoral).
Por tanto, tenemos dos familias distintas que dependen principalmente de los sustituyentes en su forma molecular. Los
bifosfonatos se depositan en el hueso y están años en él.
- Reducen reclutamiento de osteoclastos e inducen su apoptosis (por similitud con ATP  etidronato)
- Los de 2ª generación
Hablamos por tanto de un efecto a muy largo plazo. Su acción será mediante la reducción del reclutamiento de
osteoclastos e inducir su apoptosis por similitud con ATP (etidronato). Los de 2ª generación contienen N, que tienen
como peculiaridad que inhiben la farnesil di-P sintetasa e interfieren con la formación del margen festoneado del hueso
(FFPP=  alen-, iban-, zole-, rise-. Estimulan indirectamente a los osteoblastos.
Farmacocinética (orales):
- Biodisponibilidad baja 1-3% (disminuye con el calcio)

- Administración en ayunas 2h antes de alimento, junto con agua en ortostatismo 30min
- Suplemento dietético de Ca2+ y vitD
- Administración en ayunas, pero administrando agua para evitar la irritación GI (esófago)
- Depósito de pequeña cantidad en hueso (50% de lo absorbido)
- Excreción renal inalterados
Toxicidad:
- Irritación GI
- Dolor óseo/muscular
- Alendronato  esofagitis
- Osteonecrosis mandibular (zole-)  ulceración, afectación mandibular… (hay que advertir que la higiene bucal
debe ser extremada para evitar a toda costa que aparezcan infecciones de encías, dientes…)
- Roturas óseas atípicas (vacaciones terapéuticas)  en tto a largo plazo, pero en baja frecuencia
Por el estudio de aparición de fracturas en su intensidad y ttos, se ha propuesto que tras 5 años, se suspenda el tto.
 Estrógenos: THS
- Inhiben osteorresorción por citoquinas (IL-1, TNF, IL-6, RANKL)

- Importantes en menopausia
- Terapia sustitución  carcinomas
- Antiestrógenos  acción paradójica sobre hueso
 Moduladores selectivos del R estrogénico: SERM  raloxifeno, bazedoxifeno
- Estimulan en hueso y CV, pero no en mama y útero

- Biodisponibilidad muy baja por glucoronoconjugación
- Excreción por heces. Te ½ >24h
- Sofocos, calambres en piernas, edema, HTA, tromboembolias…
- Prevención 2ª en CI de bifosfonatos
204
 VitD: ergocalciferol, alfacalcidol, calcitriol
- Estimula síntesis de osteocalcina (fija Ca2+/vitK)

- Vía oral, liposolubles, requieren bilis para absorción
- Une a alfa-globulina, t ½ = 22h
- Eliminación por heces
- Toxicidad  cuidado con sobredosificación
- Hipercalcemia (estreñimiento, depresión, debilidad y fatiga)
- Insuficiencia y litiasis renal
Un derivado sintético de la vit D, útil para el hiperparatiroidismo 2º a insuficiencia renal en hemodiálisis, será el
Paricalcitol, que se administra por vía parenteral y cuyo uso será hospitalario.
 Calcitonina: ya no se usa
- Inhibe a osteoclastos
- Vía subcutánea o intramuscular
- Te ½ = 12 min (efecto en horas)
- Hay que administrarla junto con calcio y vitD
- Toxicidad:
 Náuseas y vómitos
 Enrojecimiento facial
 Hormigueo en dedos
 Disgeusia
 PTH y derivados:
- Dosis elevadas y continuas destruyen hueso

- Administración intermitente aumenta hueso  mejoría de osteoporosis y disminuye fracturas
- Teriparatida (1-34 aa de 84 aa de la PTH)
 Inyección subcutánea cada día

 Náuseas, mareos, artralgias, calambres piernas
 Hipercalcemia, hipotensión ortostática
 Refuerzo con bifosfonatos tras el cese de administración
 Fracturas atípicas, pero administraciones no tan a largo plazo, por lo que hay menos casos descritos
El ranelato de Sr está retirado en el mercado.
 Otros:
- Cinacalcet: tto de hiperparatiroidismo y cáncer paratiroideo

- Denosumab: Ab frente RANKL
 Inhibe resorción ósea

 Uso que debiera ser hospitalario
- IGF1
- Estatinas
- Tiacidas
- Osteoprotegerina (OPGr)
- Inhibidores de catepsina K (odanacatib)
- Mab anti-esclerostina (romosozumab, activadores de la vía Wnt…)
- Etc.
205
TEMA 45: FARMACOLOGÍA DE TIROIDES
Si cogemos una célula del coloide de la tiroides, vemos una parte que tiene una bomba de captación del yodo de la
sangre, que hace que aparezca yodo en cantidad dentro del folículo. Por otra parte, las células tiroideas sintetizan una
proteína con radicales tyr en su superficie y que se expresa en la cavidad del folículo. Un enzima llamado
tiroperoxidasa, en presencia de agua oxigenada, yoda alguno de los residuos tyr del exterior de dicha proteína.
Monoyodotirosina  diyodotirosina  triyodotirosina o tetrayodotirosina (T3 o T4)
Para que pueda pasar la hormona tiroidea a la sangre, el coloide debe ser incorporado en parte al lisosoma, donde se
degrada. Las hormonas de la superficie son las que pasarán a la sangre para generar sus efectos. Estimulamos el
hipotálamo, que secreta TRH, que actúa sobre la hipófisis y, de aquí, va a sus lugares de acción.
Existe retroalimentación negativa en función de los niveles de T4 y T3.
Funciones:
Actúan fundamentalmente modificando el metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas en la mayoría de los tejidos. La
hormona más importante es la T3, de tal manera que tiene una potencia 4 veces superior que la T4. El metabolismo
está regulado además por otras hormonas como la insulina, el glucagón, los glucocorticoides o las catecolaminas.
Además, actúan sobre el desarrollo y el crecimiento  efecto sobre GH y hormona paratiroidea. Su falta en el
desarrollo produce cretinismo.
Hipertiroidismo:
- Enfermedad de Graves
- Bocio nodular tóxico, etc.
Causa un aumento de metabolismo (pérdida de peso) y de la temperatura. Nerviosismo, temblores, taquicardia,

facilitación de arritmias (cuando damos T3 y T4, facilitamos la expresión de R-beta), etc. En la enfermedad de Graves,
un signo muy claro serán los exoftalmos.
Hipotiroidismo:
- Déficit de yodo
- Mixedema (hipotiroidismo extremo)
- Tiroiditis de Hashimoto, etc.
Se produce una disminución del metabolismo, letargo, bradicardia y sensibilidad al frío.
Tras la liberación del tiroides, ambas hormonas se transportan en plasma por la TBG. T4 se convierte en T3 (x4) en las
células, tras su entrada por un transportador  MCT8. Ocupan R-nucleares, TR, activando la transcripción y
aumentando el ARNm y la síntesis proteica.
Se biotransforman en tejidos periféricos e hígado y excretan por bilis y orina. T4 presenta te ½ de 6 días, 20 veces más
larga que T3 por mayor unión a PP (0,03% vs 0,3% en forma libre).
Dependiendo de cuál sea el problema que cause la patología, usaremos fármacos que actúen por un mecanismo de
acción u otro  distintos niveles.
206
FÁRMACOS
 Tioureilenos: S-C-N  propiltiouracilo, metimazol (=tiamazol; Ridodril), carbimazol (profármaco de metimazol)
- Inhiben yodación de tiroglobulina (>90% / 12h) e inhiben reacción de acoplamiento

- Sólo el propiltiouracilo inhibe la desyodación T4  T3 periféricamente (no comercializado en España)
- Vía oral, periodo de latencia 3 a 4 semanas, efecto al cabo de meses (consumo de T4/T3 preformadas)
- Metabolitos inactivos (te ½ = 1,5h propiltiouracilo/6h metimazol)
Efectos adversos:
- Leucopenia benigna (12%), erupciones cutáneas, cefalea, náuseas, ictericia, artralgias…

- Granulocitopenia inmunológica (0,1-0,2%), hepatitis tóxica (<<frec) y ageusia (metimazol)
- Atraviesan la placenta y se encuentran en la leche, pero se prefiere el uso de propiltiouracilo, por concentrarse
menos (mayor unión a las proteínas plasmáticas maternas, menor potencia (x0,1))
 Solución de lugol: yodo-yodurada 5-10%
- Inhibe la liberación de T4/T3 y remisión de síntomas de tirotoxicosis en 1 a 2 días

- Disminuye la vascularización del tiroides, por lo que se hace más pequeño y duro en 2 semanas (ideal para
operar). Después se disipa el efecto
- Mecanismo desconocido
- Usos: preparación a cirugía o para el manejo a corto plazo de una crisis tirotóxica grave
- Reacciones adversas: angioedema, exantemas, fiebre, lagrimeo, conjuntivitis, dolor en parótidas…
- I131:
 Isótopo radiactivo del I127, emisor electromagnético y corpuscular (beta con energía de 606 KeV) y T ½ =
8,02 días
 Destruye los folículos y, al cabo de 2 meses, hay que tratar el hipotiroidismo con T4
 No usar en niños ni en el embarazo
 Inductor de cáncer de tiroides/leucemias
TRATAMIENTO DEL HIPOTIROIDISMO
- T4: 50-100 microg/día, vía oral (preferible antes del desayuno)

- T3: acción más rápida y más corta  uso para tto de urgencias (coma mixedematoso)
Efectos indeseables (T4/T3):
- Temblor, sudor, intranquilidad, pérdida de peso…

- Taquicardia, angina de pecho, arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca…
- En tto crónico (>frec en menopausia)  osteoporosis
207
TEMA 46: FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
El eje hipotálamo-hipofisario es muy importante, sobre todo por las hormonas de la hipófisis anterior, pero también las
secretadas por la hipófisis posterior. Los factores hipotalámicos ejercen un efecto sobre la adenohipófisis (hipófisis
anterior) y, esta a su vez, libera factores u hormonas que ejercen un efecto sobre un órgano diana fin al  efectos
fisiológicos sobre crecimiento y desarrollo principalmente. A su vez, puede estimular la liberación de otras hormonas.
En muchas ocasiones, nombraremos los ejes, de tal forma, que harán referencia al órgano sobre el que actúan. Ej: eje
hipotálamo-hipófisis adrenal (eje de corticotropina).
El factor liberador que se libera por las células neurosecretoras del hipotálamo, se liberan por la eminencia media a los
vasos que componen la unión entre hipotálamo e hipófisis. En la hipófisis anterior ejercen su efecto sobre células
endocrinas que liberan los factores trópicos (tropinas)  estimulan o inhiben otros factores, dependiendo de la
hormona en particular.
Las hormonas se sintetizan en los cuerpos celulares de las neuronas paraventriculares (tálamo) y se liberan en la
hipófisis posterior y, por tanto, a la circulación sistémica.
Hay ejes donde podemos usar fármacos, con el fin de manipularnos:
- Eje corticotropina o adrenal: tetracosactida (análogo sintético de ACTH)
Muchas hormonas tienen una farmacocinética muy desfavorable (o se absorben vía oral) y, por tanto, tienen una
biodisponibilidad baja (se administran vía parenteral). En estos casos, sintetizamos análogos. Se administra vía
intramuscular para:
 Enfermedades reumáticas
 Brotes EM
 Síndrome de West (epilepsia mioclónica de la infancia)
 Dermatosis crónica
 Colitis ulcerosa
 Enfermedad de Crohn
 Coadyuvante en tto oncológicos
 Diagnóstico de insuficiencia suprarrenal (si no hay cortisol al administrar ACTH, positivo en ISR)
Las reacciones adversas constituyen hipersensibilidad, retención de agua y Na+, HTA, infecciones, ↓calcio, osteoporosis
(tto prolongado), ↑glucemia, síndrome de Cushing, psicosis, úlcera gástrica, pigmentación cutánea, etc.
Muchos de estos efectos adversos pueden contraindicar su uso en distintos px.
- Eje prolactina:
Promueve y desarrolla el tejido mamario, además de la lactancia. En general, las patologías que se producen en este
eje, son las hiperprolactinemias y, por tanto, los agonistas dopaminérgicos, se usan en estas indicaciones. La dopamina
ejerce un efecto tónico inhibidor sobre la liberación de prolactina y, una vez que se pierde, aumentarán sus niveles. Los
antipsicóticos tenían como EA la hiperprolactinemia (sobre todo los de la 1ª gen  antagonistas de R-D2).
También se utilizan para inhibir la lactancia, en algunos casos en particular o para el Parkinson.
 Bromocriptina
 Cabergolina
 Lisurida (no comercializado)
 Quinagolida (no está indicado para Parkinson ni inhibición de lactancia, sólo para prolactinemias )
Las prolactinemias pueden producirse también por un adenoma  prolactinomas.
208
Estos compuestos tienen una serie de EA, donde los más importantes serán el desarrollo de valvulopatías (por dosis
altas o tto crónico), que es más frecuente en cabergolina, que con otros. En 2008 se generó una nota informativa sobre
restricciones de uso de estos fármacos.
En 2014 se publicó además para bromocriptina, fármaco que había quedado excluido inicialmente.
- Eje somatotropina:
Hormona de crecimiento cuyo principal efecto es la liberación de la IGF-1, de las células hepáticas, que a su vez
promueven actividad metabólica en otros órganos. Podemos tener o bien deficiencias en los niveles de esta hormona, o
bien un exceso de ella. Se pueden crear distintas situaciones:
 Defecto en niveles o sensibilidad a GH: las células hepáticas no responden a los niveles de somatotropina
o GH (somatotropina): trastornos del crecimiento en niños (déficits GH), grandes quemados

o Mecasermina (IGF-1 recombinante): trastornos del crecimiento (insensibilidad a GH, déficits de
IGF-1)  RA: hipoglucemia
 Exceso de GH:
o Pegvisomant (antagonista GH unido a PEG  aumenta duración de acción del antagonista y su

acceso a los tejidos): disminución IGF-1, que se usa para tto de acromegalia
o Somatostatina: muy breve (no se usa)
o Análogos: lanreótido, octreótido (t ½ mayor, RA: GI)  acromegalia y tumores endocrinos
- Eje vasopresina:
Cambios en la osmolaridad o volumen de la sangre, son rectificados por la vasopresina. Se produce una liberación de
ADH, que actúa sobre dos tipos de receptores  V1 (endotelio vascular: vasoconstricción. También hay en otras partes
como en el útero) y V2 (túbulos colectores de la nefrona, que promueven la reabsorción de agua por actuar sobre las
acuoporinas tipo 2).
Dentro de las patologías donde usamos fármacos, será la secreción inapropiada de ADH (SIDAH) o la secreción
deficiente de ADH (diabetes insípida neurogénica). En la diabetes insípida nefrogénica, no podemos usar algunos
fármacos, como desmopresina, porque el riñón no funciona.
 Vasopresina: t ½ corta, no comercializada

 Desmopresina: mayor acción V2 (menor VC) y duración de acción  tto de DI neurogénica, enuresis
nocturna
 Terlipresina: hidrolizado a lipresina (similar V1 y V2)  hemorragias digestivas (potente VC esplácnica).
Mayor semivida
 Antagonistas: conivaptán (V1/2) y tolvaptán (V2)  producen diuresis, incrementa Na+ en plasma y se
usan para tto de SIDAH e hiponatremias
209
TEMA 47: FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES
Incorporan al eje hipotálamo-hipofisario gonadal.
- Andrógenos:
 Esteroides anabolizantes
 Antiandrógenos (antagonistas, inhibidores de la 5-alfa- reductasa)
- Estrógenos:
 Antiestrógenos (moduladores selectivos de los R-estrogénicos, antagonistas puros)

 Inhibidores de la aromatasa
- Progestágenos (gestágenos): antagonistas de la progesterona

- Anticonceptivos
- Gonadotropinas
Todas estas hormonas se sintetizan por 1 o 2 vías comunes, dependiendo del sexo y del ciclo menstrual. Tanto los
hombres como las mujeres producen ambos tipos de hormonas. Muchos de los efectos o ttos, se podrán utilizar tanto
en unos como otros. Hay que tener en cuenta que va a haber diferencias (fases prepubertad, postpubertad, etc.), que
afectarán a las indicaciones, reacciones adversas…
Los receptores actúan de una forma muy similar. Su estructura es muy parecida y son intracelulares  la unión del
ligando produce la disociación del receptor y la dimerización (homodímeros y heterodímeros). Posteriormente se
desplazan al núcleo y se unen a elementos de respuesta a hormonas. Además, van a reclutar diferentes coactivadores y
codepresores, que dependen del tejido donde nos encontremos.
 Receptor androgénico: NR3A

 Receptor de estrógenos: 2 subtipos  RE-alfa, RE-beta
 Receptor de progestágenos: 2 subtipos  A y B
Los diferentes ligandos que se unen a los R-esteroideos, modulan en qué medida se van a unir los coactivadores o
codepresores. Por tanto, los efectos de los diferentes ligandos pueden ser muy diversos y ser agonistas en un tejido y
antagonistas en otros  diversidad de efectos.
Efectos:
- Efectos genómicos:
 Mediados por receptores intracelulares

 A concentraciones bajas
 Lentos, periodos de latencia largos
 Modifican síntesis proteica
 Antagonizados por antagonistas
 Persisten tras la retirada
- Efectos no genómicos:
 Mediados por receptores de mb

 A concentraciones altas
 Rápidos, periodos de latencia cortos
 No modifican la transcripción génica
 No siempre antagonizados por antagonistas
 Desaparecen tras la retirada
210
ANDRÓGENOS
- Naturales:
 Testosterona: se convierte en DHT en muchos tejidos, por la 5-alfa-reductasa (hay inhibidores)

 5-alfa-dihidrotestosterona (DHT): mucho más afín para el R-andrógenos
 Androstenediona
 Deshidroepiandrosterona (DHEA): principalmente en corteza suprarrenal. A su vez, se transforma a
testosterona por dos transformaciones enzimáticas
- Sintéticos:
 Ésteres de testosterona: propionato, enantato, undecanoato…  si se formulan en base lipídica y se

administran por vía im, forman depósitos que permiten una dosificación mantenida (semivida de
eliminación más larga)
 Derivados 17-alfa-alquilados: metiltestosterona … (resisten la metabolización hepática, por lo que se
pueden administrar por vía oral)
 Anabolizantes: nandrolona, estanozolol (algunos derivados 18-alfa-alquilados que han dado lugar
sustancias en los cuales se ha disminuido el efecto androgénico, pero se ha mantenido el efecto
anabolizante)
 Danazol: derivado 17-alfa-alquilado, con efecto androgénico moderado y efectos sobre R-progesterona
La liberación pulsátil de GnRH, desde hipotálamo, induce la liberación de FSH y LH por la hipófisis anterior. La FSH,
incide sobre las células de Sertoli, promoviendo la síntesis de espermatozoides. Por otro lado, LH, actúa sobre las
células de Leydig, para promover la síntesis de testosterona que, a su vez, promueve el desarrollo de los
espermatozoides.
La testosterona se puede convertir en DHT, para desarrollar las características sexuales secundarias. Además, tiene
efectos de retroalimentación negativa, tanto a nivel de hipotálamo, como a nivel de hipófisis, principalmente
disminuyendo la liberación de LH.
Farmacocinética:
- Testosterona:
 Buena absorción oral

 Rápida metabolización de primer paso (t ½ = 10-20min)
 Produce metabolitos hepáticos débiles
 Unión a albúmina y SHBG (determina los niveles libres de testosterona)
 En varios tejidos es convertida en DHT (mediante 5-alfa-reductasa)  en torno a 100 veces más afinidad
con el R-andrógenos, formando una unión más estable
- Derivados:
 Esterificación en 17-OH (propionato (administración de 2-3 veces/día), enantato, undecanoato

(administración en bases lipídicas (vehículo oleoso) cada 10-14 semanas))
 >lipófilos, forma de geles, parches transdérmicos…
- Sintéticos: transformación hepática más lenta (permite su administración por vía oral)
211
Acciones de los andrógenos:
- Acción androgénica:
 Desarrollo, maduración y función de órganos genitales masculinos (espermatogénesis, secreción de la

próstata, estimulación libido y erección)
 Desarrollo de características secundarias sexuales (vello corporal, modificación de la voz, estimulación de
glándulas sebáceas y crecimiento óseo)
- Acción anabolizante:
 Desarrollo muscular (> masa y fuerza)

 Retención nitrógeno y otros iones
 <HDL-colesterol, >LDL-colesterol
- Otras: estimula la síntesis de EPO en riñón, efectos CNS
En general, los efectos de los andrógenos exógenos, son los mismos que los de la testosterona y dependen de la edad y
el sexo del paciente. Si se administran a niños antes de la pubertad, los afectados no llegan a alcanzar su estatura
máxima prevista, como consecuencia del cierre prematuro de las epífisis de los huesos largos.
- Niños: pseudopubertad temprana, cierre epífisis óseas, feminización

- Mujeres: irregularidades menstruales, virilización (hirsutismo, gravedad de voz, acné, alopecia). Embarazo 
masculinización fetos femeninos
- Hombre adulto: agrandamiento de próstata, comportamiento agresivo, inhibición de espermatogénesis
En general, se produce un aumento de LDL y disminución de HDL-colesterol, resistencia a la insulina y, a dosis altas,
retención de líquidos y edema. Por otro lado, los derivados 17-alfa alquilados, causan disfunción hepática,
adenocarcinoma hepático.
Aplicaciones:
- Terapia de restitución en hipogonadismo:
 2º a insuficiencia hipofisaria o hipotalámica: no se suele conseguir la espermatogénesis, porque necesita

altos niveles de FSH y testosterona de forma directa en los testículos
 1º en niños: usamos dosis bajas de acción prolongada
 Varones de edad avanzada: acción más corta, porque si se produce hiperplasia de próstata, querremos
quitar los efectos rápidamente
- Trastorno de deseo sexual hipoactiva: normalmente no tras la menopausia normal, sino tras cirugía
- Carcinoma de mama: terapia adyuvante  por su retroalimentación negativa
- Acción anabolizante: dosis suprafisiológicas (dopante)
 Danazol:
Agonista androgénico moderado, agonista parcial en RP, sin afinidad por RE. Inhibe la secreción de GnRH, FSH, LH y
síntesis de estrógenos. Además, produce atrofia de los tejidos dependientes de estrógenos  suprime menstruación,
inhibe ovulación, regresión de mucosa endometrial y vaginal.
Buena absorción oral, metabolizado en hígado.
RA: virilización, >peso, edema, sofocos, cambios en libido…
212
Indicaciones: endometriosis, edema angioneurótico (liberación de factores que promueven extravasación de líquido,
que es controlado por la cadena de complemento  se activa la vía de complemento por una alteración de la primera
enzima, que es inhibidora de la vía), enfermedad mamaria benigna.
 Antagonistas:
Bloquean la fijación de andrógenos y fijación del complejo receptor-andrógeno al ADN.
- Familia esteroidea: acetato de ciproterona (agonista parcial R-A, también R-P y G-R)
- Familia no esteroidea: antagonistas puros, flutamida, bicalutamida…, enzalutamida (2ª generación)
Acciones:
- Disminuyen tamaño de órganos dependientes de andrógenos

- Mujer: inhibición de gonadotropinas y ovulación
Farmacocinética:
- Ciproterona: absorción oral lenta

- Flutamida: metabolito activo, t ½ variable
- Otros: t ½ más prolongada
Hay que resaltar que enzalutamida es un potente inductor enzimático, por lo que hay que tener precaución con
fármacos que se metabolicen por diferentes isoformas de la CYP450.
Efectos adversos:
- Ciproterona: cansancio, sedación, reduce libido, espermatogénesis y volumen de eyaculado (hombres),

hemorragia uterina (mujeres)
- Flutamida y otros: ginecomastia (hombres), dolor mamario (ambos sexos), mareos, náuseas, diarrea,
hepatotoxicidad (flutamida)  casos graves de hepatotoxicidad asociado al uso fuera de las condiciones
autorizadas
- Carcinoma de próstata
- Pubertad temprana (no autorizada)
- Virilización en la mujer (ciproterona, resto no autorizados)
 Inhibidores de la 5-alfa-reductasa:
Inhiben la conversión de testosterona a DHT. Tenemos el tipo 2 (próstata y piel, generalmente) y tipo 1.
- Finasterida: inhibe tipo 2  predominantemente en próstata. ↓90% DHT, ↓ tamaño

 Duración de acción > t ½
- Dutasterida: inhibe tipo 1 y tipo 2  similar, t > ½
RA: ↓ libido e impotencia, ginecomastia
Indicaciones:
- Hiperplasia prostática benigna

- Alopecia androgénica (disminuye los niveles de DHT del cuero cabelludo y promueve crecimiento del pelo)
213
 Inhibidores de 17-alfa-hidroxilasa: Abiraterona
- Inhibe transformación pregnenolona y progesterona a precursores de testosterona

- Indicado en cáncer de próstata
ESTRÓGENOS
- Naturales: 17-beta-estradiol (metabolitos  estrona y estriol), ésteres de estradiol (valerato, propionato, para
oral o depot)  permiten su administración oral y también en depósitos de acción intramuscular con
dosificación lenta
- Sintéticos: etinilestradiol, mestranol
- No esteroideos: dietilestilbestrol  se ha asociado con efectos teratógenos y cancerígenos, por lo que
actualmente tiene pocas indicaciones
Acciones:
- Sistema reproductor:
 Desarrollo de órganos reproductores

 Características sexuales secundarias
 Controlar el ciclo reproductor
- Efectos de retroalimentación negativa: sobre eje hipotálamo-hipófisis (generalmente sobre hipófisis anterior,
pero a dosis más elevadas, también sobre el hipotálamo)
- Ciclo menstrual normal: los incrementos pequeños que suceden en los niveles de estradiol, ejercen efectos de
retroalimentación positivo sobre FSH (puede ser a través del incremento de GnRH o por sensibilización de los R
de la hormona en la hipófisis anterior)
- Efectos metabólicos y cardiovasculares:
 Actividad anabólica: conlleva retención de iones y producción de edema

 Prevención de resorción ósea: estimula osteoblastos e inhibe osteoclastos, además de disminuir la
liberación de citoquinas implicadas en la resorción ósea  en la menopausia, se desarrolla osteopenia y
osteoporosis
 Dosis sustitutivas: efectos beneficiosos  ↑HDL y ↓LDL, ↑prostaciclina y NO y ↓TxA2 (algunos son
antagonizados por progesterona, anulando los efectos beneficiosos)
 Dosis suprafisiológicas: ↑VLDL y ↓LDL, alteran bilis, ↑renina y angiotensina, ↑factores de coagulación
(FVII o FX)
Farmacocinética:
- Buena absorción oral, aunque puede darse vaginal, dermal o nasal
 Naturales: intenso efecto primer paso

 Sintéticos: metabolización más lenta
- Unidos a albúmina y SHBG

- Biotransformación: oxidación, conjugación
- Cp alterada por antibióticos e inductores enzimáticos (las bacterias del intestino, hidrolizan los conjugados,
permitiendo la reabsorción de los estrógenos, que mantienen los niveles normales, por lo que los atb pueden
alterar este ciclo)
214
Depende del momento de la vida en el que se encuentre el px  edad, ciclo menstrual…
- Náuseas y vómitos (mayores al principio del tto a dosis adecuadas. A dosis suprafisiológicas pueden
mantenerse durante todo el tto)
- Hiperplasia endometrial (por estímulo de crecimiento endometrial)
- Hipersensibilidad de mamas
- Litiasis biliar
- Tromboembolia venosa (por factores de riesgo CV)
- Terapia de sustitución: deficiencia de estrógenos  en desarrollo (dosis más bajas), edad fértil o
postmenopáusicas. Asociar con gestágeno en mujeres con útero (evitar hiperplasia endometrial)
- Hemorragia funcional uterina: generalmente en combinación con un gestágeno, porque en muchos casos se
da por disbalance entre ambas hormonas
- Dismenorrea
- Terapia adyuvante en cáncer de próstata dependiente de andrógenos
- Anticonceptivos
 Moduladores selectivos de R-estrogénicos (SERM):
Agonistas en algunos tejidos, antagonistas en otros  inhiben determinadas uniones de coactivadores con
depresores. Tendremos dos familias: trifeniletilenos  clomifeno, tamoxifeno, toremifeno; benzotiofenos 
raloxifeno, bazedoxifeno…
- Clomifeno: antagonista en eje hipotálamo-hipófisis (principal acción, a nivel de hipófisis anterior), agonista
parcial en ovarios. RA  sofocos, hiperestimulación ovárica (menos frec que por administración exógena de
estrógenos), efectos teratógenos. Utilizado para provocar la ovulación  tasas de embarazo 40% (riesgo de
embarazo múltiple 10%)
- Tamoxifeno: antagonista en mama y agonista parcial en hueso y endometrio (puede disminuir fx óseas). RA 
sofocos, N+V, cataratas (bloqueo de canal de Cl- necesario para claridad de cristalino), sangrado vaginal.
Aumenta riesgo de cáncer de endometrio y tromboembolismo. Utilizado en tto de cáncer de mama. El
toremifeno es similar
- Raloxifeno: antagonista en mama y endometrio y agonista parcial en hueso. RA  sofocos, aumento en riesgo
de tromboembolismo. Utilizado en tto de osteoporosis. Bazedoxifeno  similar agonista en hueso
 Antagonistas
- Compiten con estradiol

- Fluvestrant: afinidad similar a estradiol, impidiendo la dimerización del R y, por tanto, su traslocación al núcleo
 Administración mensual vía im (28 días por depósito im)

 RA: sofocos, N+V
 Efecto antiestrogénico en mama y útero  2ª línea de tto en cáncer de mama
 Inhibidores de aromatasa:
- Inhiben formación de estradiol

- Aromatasa: ovarios, testículos, placenta, mamas, tejido adiposo (en mujeres postmenopáusica, la actividad en
tejido adiposo es lo que produce los estrógenos)
 Complejo de CYP450 + NAPDH-citocromo C reductasa

 Inhibidores inespecíficos: reducen síntesis de otros esteroides (no utilizados)
215
 Inhibidores específicos:
 Esteroides (tipo I): formestano (im cada 2 semanas), exemestano (oral)…  inhibidores competitivos,
se unen irreversiblemente a enzima (síntesis de nueva enzima en 24-48h)
 No esteroideos (tipo II): anastrazol, letrozol…  unión reversible a CYP450 (inhibidor de otras
isoformas)
Utilizados en tto cáncer de mama en mujer postmenopáusica, reduciendo un 80% de estrógenos, pero va a incrementar
la frecuencia de fracturas, tanto de vértebras, como de caderas.
 Gestágenos:
- Endógeno: progesterona
- Sintéticos:
 Derivados de 17-OH progesterona: acetato de medroxiprogesterona, megestrol, ciproterona… (efectos

más potentes, pero menores que los nuevos derivados)
 19-norderivados: pierden grupo metilo en posición 19
 1ª generación: noretindrona (baja actividad androgénica), etinodiol, tibolona

 2ª generación: androgénicos, mayor efecto gestágeno… levonorgestrel
 3ª generación: no androgénicos, norgestimato, desogestrel, gestodeno…
Progesterona reduce concentración de receptor de estrógenos, mientras que estrógenos, incrementan la densidad de
receptores de progesterona.
Acciones:
- Estimulan propiedades secretoras del endometrio (previamente influido por estradiol)

- Disminución de progesterona provoca menstruación
- Transformación de secreciones endocervicales en más viscosas, incrementa movimientos ciliares en trompas
de Falopio, facilita la formación de acinos glandulares en mamas
- Inhiben liberación de GnRH
- Diferentes efectos sobre los R-esteroideos
Farmacocinética:
- Progesterona: escasa eficacia oral, otras (vaginal, transdérmica)

- Sintéticos: eficaz por vía oral, también por vía parenteral
216
- Acción androgénica: acné, hirsutismo, aumento de peso

- Retrasos en menstruación, disminución del flujo y sueño
Indicaciones:
- Asociado a estrógenos: prevenir hiperplasia de endometrio

- Hemorragia funcional uterina: desequilibrio hormonal estrógeno-progestágeno
- Dismenorrea
- Endometriosis
- Cáncer de endometrio
- Abortos espontáneos
- Anticonceptivos
- Prueba funcional
 Moduladores del receptor de la progesterona:
- Mifepristona:
 Antagonista competitivo con 5x afinidad (también anti-R-A y anti-G-R)

 Utilizado para aborto, en asociación con una prostaglandina
 En embarazo temprano actúa sobre R-P en endometrio  necrosis temporal

 En embarazo tardío  acción sobre miometrio, que puede inducir contracciones
 Inducción de menstruación y evacuación del útero

 RA: hemorragia uterina, dolor abdominal, asociado a calambres uterinos, N+V
- Ulipristal: inhibe liberación de LH, impide rotura del folículo y, por tanto, tendrá un efecto anticonceptivo
 Anticonceptivos:
- Hormonales: interfieren con la ovulación, fecundación e implantación en la mujer, e interfieren con

espermatogénesis o con su actividad en el hombre. En la mujer, principalmente estrógenos y gestágenos
 Estrógenos: etinilestradiol o mestranol, dosis <50microg

 Gestágenos: diversos con acción androgénica variable
 Formas:
 Combinados: más común
 Monofásicos: concentración fija de ambos fármacos, 3 semanas de tto seguida de retirada

 Bifásicos: secuenciales, estrógeno sólo seguido de combinación de estrógeno con gestágeno
 Trifásicos: cambios de ambos fármacos con el fin de reproducir condiciones fisiológicas
 Unitarios: sólo gestágenos, menos RA

 Postcoital: gestágenos solos o en combinación con estrógeno  primeras 72h
Acciones:
- Acción anticonceptiva
- Regularización de la menstruación
- Alivian dismenorrea
- Reducen hiperplasia endometrial
- Protegen frente a cáncer de endometrio, ovario y colorrectal
217
- Más comunes pero leves: N+V, hipersensibilidad mama, cefaleas, aumento de peso, depresión y anovulación
tras cese
- Más graves: ↑IAM, ACVA, tromboembolia venosa y HTA (sobre todo en mujeres con obesidad, que fuman…)
- Incrementa riesgo de cáncer cervical y de mama
- Contraindicados: antecedentes tromboembolismo, infarto, cáncer, embarazo e insuficiencia hepática
Interacciones:
- Inductores enzimáticos (barbitúricos, antiepilépticos, Rifampicina)

- Modificadores de flora intestinal
- Modifican niveles de antidepresivos tricíclicos, beta-bloqueantes, benzodiacepinas
- Alteran acción de anticoagulantes, hipoglucemiantes, diuréticos, antihipertensivos…
FARMACOLOGÍA DE LAS GONADOTROPINAS
Tenemos dos gonadotropinas endógenas:
- FSH: gonadotropina estimulante del folículo

- LH: hormona luteinizante
- hMG: gonadotropina menopáusica humana (actividad FSH + LH)  obtenida de orina de mujeres
menopáusicas
- hCG: gonadotropina coriónica humana (función preferente LH)  t ½ 8h
Pero actualmente se usan más las formas sintéticas:
- Folitropina alfa (t ½ = 17-40h), beta (t ½ = 40h)y corifolitropina alfa (FSH sintéticas)

- Lutropina alfa (LH sintética  también formulada con folitropina alfa) t ½ = 10-12h
Las reacciones adversas constituyen un síndrome de hiperestimulación ovárica. Se produce si no se detecta a tiempo el
aumento de los ovarios.
Se indican en tto de infertilidad y criptorquidia.
 GnRH: forma endógena  hormona liberadora de gonadotropinas
- Tipo I o II (tipo I es la responsable de la mayoría de los efectos endocrinos, mientras que tipo II suele tener
efecto paracrino)
- Secretada de forma pulsátil
- Control alfa-adrenérgico y opioide
- Gonadorrelina (no uso en España)
Agonistas:
- Buserelina, goserelina, histrelina, nafarelina… (modificación en unos de los aa del péptido y en uno de los
terminales de la molécula)
- Dosis:
 Bajas: estimulan FSH y LH

 Altas: desensibilización R-GnRH e inhibición esteroidogénesis
- No vía oral, pero sí disponibles en vía subcutánea, implante, vía iv, nasal o inhalatoria
- EA: hiperestimulación ovárica, cambios de humor, pérdida libido y cefaleas
218
- A dosis altas: efectos debidos a disminución de estrógenos en mujeres  sequedad vaginal, reducción tamaño
de mamas, aumento de peso y reducción en densidad ósea (mujeres) o andrógenos en hombres  sofocos,
impotencia sexual, inhibición de la espermatogénesis
- Indicaciones: endometriosis, hemorragias uterinas funcionales, hirsutismo, pubertad precoz, síndrome de
ovario poliquístico (tto para infertilidad), cáncer de mama o cáncer de próstata
Antagonistas:
- Cetrorelix, ganirelix…
- No vía oral, pero sí vía subcutánea
- Inhibición de la liberación de FSH (30%) y LH (70%)  antagonistas competitivos en el R (muy parecidas a las
tasas producidas de forma continua y alta de los agonistas)
- Como no requiere cambios en la sensibilización de los R, es fácilmente reversible o vencible (ventaja)  efecto
más a corto plazo que los agonistas
- EA: reacciones alérgicas, problemas en lugar de inyección debidos a disminución de hormonas gonadales
- Indicaciones: técnicas de reproducción asistida  retrasa ovulación
TRATAMIENTO DE LA INFERTILIDAD
- Mujeres: anovulación debida a disfunción hipotálamo-hipófisis o insuficiencia lútea
 Anovulación:
 Clomifeno: induce ovulación en mujeres con función hipofisaria preservada (modulador selectivo de R-
estrógenos)  consigue tasas de ovulación en torno al 80%
 Gonadotropinas: mujeres con fallo hipotálamo-hipófisis, fallo de clomifeno…  control hormonal y
ecográfico de los folículos durante el tto. Inicialmente se dan dosis de FSH seguido de hCG. En
fecundación in vitro, se dan dosis de FSH mayores
 Insuficiencia lútea: gestágenos hasta que la placenta libera progesterona
- Hombres: incrementar actividad fértil del eyaculado
 GnRH o agonistas: dosis bajas  función hipófisis preservada

 hMG + hCG: hipogonadismo hipogonadotropo (tto largo)
219
TEMA 48: TRATAMIENTO DE DIABETES
Tipos de diabetes:
- Diabetes mellitus tipo I

- Diabetes mellitus tipo II
- Diabetes gestacional
- Diabetes mellitus mal nutricional o fibrocálculos
- Otros tipos de diabetes mellitus
La diabetes más importante de prevenir es la diabetes tipo II  defecto en la secreción de insulina/aumento de la

resistencia periférica a la acción de la insulina. Va de la mano de la obesidad. Hablamos de la enfermedad endocrina
más frecuente, cuya incidencia aumenta en un 4-5% al año. Más del 80% de los diabéticos con DMII, mueren por
macroangiopatía.
La hiperglucemia produce macroangiopatías (degeneración), mientras que, la diabetes del adulto, produce
microangiopatía (no le da tiempo a producir macroangiopatía). La hipoglucemia mata.
Los hábitos de sedentarismo son mucho más importantes a la hora de producir la enfermedad que la genética.
Impacto sanitario:
- 6ª causa de mortalidad
- Fallo renal: primera causa
- Ceguera: primera causa
- Amputación: principal causa
- Expectativa de vida: -5 a 10 años
- Riesgo cardiovascular 2x a 4x
- Lesión neuronal en el 60-70% de los px
Pacientes que tienen por encima de 7,5 la Hb glicosilada, empiezan a producir problemas a nivel de la capa endotelial.
Una vez que entran en la capa media, captan grasas y se convierten en células espumosas. Por tanto, la diabetes parece
que facilita que se formen placas ateromatosas.
A partir de los 45 años, habrá que comenzar el cribado en toda la población.
- Control de los valores de glucosa:
 Basal: 80-100 mg/dl

 Postprandial: 10-180 mg/dl (2h)
 Al acostarse: 100-120 mg/dl
 Hemoglobina glicosilada (HbA1c <7%)
- Control del perfil lipídico y de la presión arterial, riesgo CV:
 Dieta: no dietas extremas de golpe

 Ejercicio físico
 Tratamiento farmacológico: insulina, antidiabéticos orales (ya no se podrían llamar orales porque ahora
tenemos algunos inyectables, pero se sigue llamando así)
Si un diabético tipo II hace una dieta y ejercicio todos los días, dentro de sus capacidades, son capaces de controlar su
glucosa< sin necesidad de tanta farmacología.
220
FÁRMACOS
Uno de los primeros fármacos biológicos que aparece es la insulina. Tenemos una serie de fármacos desde los inicios de
la farmacología en este aspecto:
- Insulina animal
- Sulfonilureas
- Insulina humana
- Metformina (EA que obliga a algunos px a abandonarla)
- Insulinas de distintos tipos dependiendo de la glucemia en cada momento del día:
 Insulina Lispro (rápida)

 Glitazonas
 Glinidas
 Insulina Glargina (larga)
 Aspart (R)
Las 5 primeras que aparecen tienen problemas en fase 3 y sólo permanece la glitazona.
Los fármacos más nuevos son:
- Inhibidores de DPP-4 (enzima que degrada incretinas)

- Análogos de GLP-1 (análogos de las incretinas)
- SGLT-2 (transportador de glucosa  mayor eliminación de glucosa vía renal)
 Insulinas subcutáneas:
Se diferencian en distintos tipos según su tiempo de acción, calculado en horas:
Para mantener niveles de insulina basales, solemos usar

Glargina, por tener acción ultralenta.
Lo más utilizado actualmente es esto y, antes de cada

comida, se toma Lispro o Aspart (ultrarápidas), que les
sirve para tener un pico rápido de insulina y que no
pegue el bajón.
Acciones:
- Hígado: estimula la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa  favorece la actividad de la glucógeno

sintetasa
- Músculo: acelera el transporte de glucosa al interior de la célula (por activar el sistema transportador, inducir
la glucógeno sintasa e inhibir la fosfolipasa)
- Adiposo: favorece depósito de grasa
Formas de administración:
- Bombas implantables: permiten la inyección continua de cantidades pequeñas de insulina

- Jet-Inyectores: insulina a alta presión, no aguja, la acción más rápida
- Plumas precargadas: han ido variando a lo largo de su desarrollo. Actualmente va de media a media unidad de
insulina (los niños pequeños necesitan muy pocas unidades de insulina, por lo que podemos ajustar mejor la
dosis de esta forma)
- Insulina intrapulmonar, inhalatoria (en España ya no se utiliza porque no salió rentable, en EEUU sí)
221
- Hipoglucemia: por estrés, ejercicio, ayuno, sobredosis de insulina (taquicardia, hambre, nerviosismo, sudor,
temblor, convulsiones y coma)  puede causar la muerte
- Lipodistrofia: atrofia o hipertrofia  en el punto de inyección
- Presbicia
- Alergias
- Aumento en la proliferación celular
- Diabetes tipo I, juvenil, insulino-dependiente (insulina larga + insulina intermedia antes del desayuno y cena)
- Cetosis diabética (no Glargina  demasiado larga, por lo que da problemas si produce cuerpos cetónicos)
- Diabetes tipo II, no controlados con dieta y/o antidiabéticos orales
- Diabetes gestacional
 Otros antidiabéticos orales/inyectables:
La intramuscular, en el momento que sea un músculo que manejamos mucho, puede tener una absorción más rápida, o
si lo ponemos por ejemplo en el muslo, y nos sentamos, más lenta.
- Fármacos estimulantes de la secreción de insulina:
 Sulfonilureas
 Derivados de meglitinida
- Fármacos disminuyen la resistencia a la insulina:
 Biguanidas (Metmorfina)
 Tiazolindionas (Glitazonas)
- Fármacos que inhiben la absorción de glucosa:
 Inhibidores de alfa-glucosidasas
- Fármacos que actúan sobre la incretina: GLP-1
 Miméticos de la incretina
 Inhibidores de la DPP-IV (dipeptil-dilpeptidasa IV)
- Fármacos cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 a nivel renal (SGLT-2): glucosúricos
Hasta ahora, solo la Metmorfina y la meglitinida, son capaces de prevenir efectos CV.
1. Sulfonilureas:
Son los más baratos y primer escalón del tto en muchos países, aunque no en España, excepto en Cataluña.
Destacaremos Clorpropamida, Glibenclamida, Glipentida y Tolbutamida.
Su mecanismo de acción será por estimulación selectiva de la capacidad secretora de insulina en las células beta del
páncreas (necesitan páncreas muy funcionante). Además de eso, estimulan tanto que terminan matando a estas células
beta. Hay estudios que dicen que px tratados con sulfonilureas acaban con insulina pinchada mucho antes.
222
Acciones:
- Antidiurética: diabetes insípida  indicada clorpropamida

- Antilipolítica
- Aumentan la actividad fibrinolítica
- Inhibición de la agregación y adhesividad plaquetaria (antitrombótico)
Farmacocinética:
El problema más importante de la glibenclamida, junto con la glipentida, es que tienen una unión a PP muy alta (99% y
95% respectivamente). Habrá que ajustar muy bien la dosis y evitar todas las interacciones posibles por
desplazamiento. La glibenclamida tiene una duración constante de 10-24h (1 toma), mientras que la glipentida tiene
entre 6-12h.
- Hipoglucemia
- Ictericia colostática (clorpropamida)
- Reacciones cutáneas (alérgicas)
- Acción antitiroidea
- Teratogénesis  jamás en diabetes gestacional
- Efecto pseudoantabus (+ alcohol)  el efecto antabus es que algunos fármacos, junto al alcohol, causa un
efecto con vómitos, mal cuerpo… “me muero”. Se utiliza para desintoxicación alcohólica
- Estimulan la secreción ácida del estómago y el ritmo de vaciamiento del estómago  el px tiene hambre con
más frecuencia y, por tanto, es contraproducente
Interacciones:
- Potencian su efecto:
 Fibratos, salicilatos  desplazamiento de unión a proteínas

 Dicumarinas (anticoagulantes orales clásicos), anti-H2  inhiben metabolismo
 Probenecid, salicilatos  reducen excreción renal
 Beta-bloqueantes, etanol  farmacodinámicas
- Disminuyen su efecto:
 Tiazida, furosemida, fenitoína  suprimen secreción insulina

 Corticoides, simpaticomiméticos  interfieren con insulina
 Barbitúricos, Rifampicina  aumentan metabolismo
- Diabetes tipo II con páncreas funcionante

- Clorpropamida en diabetes insípida
2. Análogos de meglitinida:
Actúan inhibiendo el canal KATP en las células beta-pancreática  aumentan la liberación de insulina.
Farmacocinética:
- Inicio de acción más rápido, efecto más corto que sulfonilureas

- Unión a PP 95%
- Metabolismo hepático y parte en el riñón
223
Indicaciones: diabetes mellitus tipo 2 (especialmente para reducir o controlar la hiperglucemia postprandial), no en
monoterapia.
Efectos adversos: pocos en monoterapia. Aumento de transaminasas
3. Fármacos que disminuyen la resistencia a la insulina:
Si hablamos de la Metformina, aumenta la penetración de glucosa en los tejidos y su metabolismo. Por otro lado,
reduce la gluconeogénesis hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa y potencia efectos de insulina (no es
activa en ausencia de insulina). Es importante saber que es antihiperglucemiante (disminuye la hiperglucemia basal y
postprandial del diabético).
Mejora el perfil dislipidémico de los diabéticos (disminuye TG, VLDL, LDL y aumenta HDL). Por último, mejora el estado
fibrinolítico y reduce la agregación plaquetaria  seguro, ha demostrado que reduce el riesgo CV.
Farmacocinética:
- Biodisponibilidad oral 50-60%

- No unión a PP, no biotransformación (importante)
- Semivida 2-4h (2-3 veces/día)  ya han aparecido preparados retard
- Excreción renal inalterada
Indicaciones: diabetes mellitus tipo 2 (S/T con obesidad).
Efectos adversos: no hipoglucemia. Alteraciones GI (5-20%), náuseas, vómitos, diarrea, acidosis láctica (rara y grave).
Las personas la dejan de tomar por flatulencias que interfieren en su vida diaria.
Hay un grupo de pacientes que no responden a Metmorfina y otro grupo de pacien tes que la rechazan por sus EA.
Por otro lado, tenemos las tiazolindionas actúan sobre receptores nucleares activados por el proliferador de
peroxisomas, PPAR, de tres tipos  alfa, gamma y delta. La única que queda en el mercado es la pioglitazona.
Pioglitazona y Rosiglitazona se comportan como agonistas del receptor nuclear PPAR-gamma.
- PPAR-gamma: aumentan diferenciación adipocítica y, por tanto, aumenta el peso

- PPAR-alfa: mejoran el metabolismo lipídico, aumentando la lipolisis, HDL y el transporte reverso HDL. Además,
disminuye las VLDL
Su mecanismo de acción es actuar sobre el PPAR-gamma, incrementando la transcripción de genes de enzimas, que
normalmente son inducidos por la insulina. Por tanto, exigen la presencia de insulina, incrementando su acción 
aumentan la utilización periférica de insulina y disminuyen la gluconeogénesis hepática (hay más sustrato).
Acciones:
- Disminución de la resistencia periférica a la insulina

- Disminución de la HbA1 glicosilada
- Descenso de los ácidos grasos libres y de los TG
Farmacocinética:
- Se absorben bien por vía oral

- PIO = 2h más, ROSI = 1h
- PIO = 5-6h Vm, ROSI = 3-4h
- Se unen a PP en el 99%
- Se eliminan por vía renal como metabolitos activos (PIO)
224
- Elevación de las enzimas hepáticas a los 3-7 meses del inicio del tto
- Otros efectos secundarios  edemas (pulmonar o derrame pleural)  ojo a los pacientes con insuficiencia
cardiaca; hemodilución, aumento de colesterol total, pólipos en colon, interacción con otros fármacos
- Aumento de riesgo cardiaco con Rosiglitazona
- Retirada
Aplicaciones terapéuticas: en pacientes DM tipo 2, insulino-resistentes o mal controlados con otros fármacos
4. Fármacos que inhiben la absorción de glucosa:
Acarbosa: disminuye o reduce la formación de monosacáridos en el intestino, por lo que disminuye la disponibilidad de
la glucosa y otras hexosas para ser absorbidas en el intestino. Apenas se absorbe en el intestino, siendo metabolizada
por enzimas digestivas y sus metabolitos si son absorbidos  eliminación vía renal.
Efectos secundarios: alteraciones GI (60%)  flatulencias, distensión/dolor abdominal, diarrea y borborismos.

Hipersensibilidad cutánea y aumento de enzimas hepáticas (no con demasiada frecuencia).
Interacciones: se debe evitar la administración simultánea con antiácidos, colesteraminas, enzimas digestivas y
absorbentes intestinales
5. Fármacos que actúan sobre la incretina:
La fisiopatología y la fisiología a nivel de enzimas, es muy nueva. A principio del s. XXI, se determinó cuál era el efecto
de las incretinas  después de la comida, la GLP-1 (más importante), se secreta por las células L de yeyuno e íleon,
estimulando la secreción de insulina, dependiente del aumento de la glucosa postprandial.
Van a suprimir la secreción de glucagón, disminuyen el vaciamiento, lo cual permite al paciente tener una sensación de
saciedad y sin dar hambre, luego reduce la ingesta de comida, aumentando la sensibilidad a la insulina en tejidos
periféricos y, en modelos animales, aumenta el nº y la función de las células beta.
Algunos de los fármacos que vamos a mencionar se han usado para reducir la velocidad. GLP-1 tiene una vida media
muy corta, por lo que buscaremos fármacos que puedan alargarla.
a) Análogos GLP-1: exenatida, liraglutida (inyectables)
Estimulan la liberación de insulina por el páncreas y disminuyen los niveles de glucosa en sangre. Se hace por plumas
precargadas, inyectándolo por vía subcutánea (muslo, antebrazo  paso a vía sanguínea más lento que en la grasa del
abdomen, que es la que produce más lipodistrofia). La dosis inicial diaria es de 0,6 mg  medicamento único o
asociado a otros como metformina y sulfonilureas.
Pueden producir hipoglucemia, náuseas, diarrea y dolor de cabeza, pérdida de peso o pancreatitis.
b) Inhibidores DPP-4: enzima que degrada GLP-1  sitagliptina, linagliptina, vildagliptina… (orales)
Evitan la hidrólisis de las hormonas incretinas por la DPP-4, con lo que aumentan las concentraciones plasmáticas de las
formas activas de GLP-1 y GIP.
Producen bajas concentraciones de Hb glicosilada y de glucosa en ayunas y postprandial. Sitagliptina se administra una
vez al día (vía oral) y debe administrarse de forma concomitante con metformina o pioglitazona. Si se usa en
combinación con una sulfonilurea, debe reducirse la dosis de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia.
El tto con sitagliptina no afecta al peso, bajo riesgo de hipoglucemia y es generalmente bien tolerado.
225
6. Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2:
Bloquean la reabsorción de glucosa a nivel del riñón, produciendo glucosuria  inhibe SGLT2 en la nefrona proximal.
Son fármacos muy recientes.
Empagliglozina se administra por vía oral una vez al día. Sus efectos adversos consisten en un aumento de la frecuencia
de infecciones genitales (glucosa es alimento estupendo para cualquier microorganismo) y poliuria. Además, aumenta
LDL y HDL. Efectiva en px con un valor de FG > o < 60 (px que tienen alteraciones renales).
Actualmente existe preocupación sobre el riesgo del aumento de cetoacidosis. Sin embargo, no producen
hipoglucemia, disminuyen el peso y PA, efectivos en todas las fases de desarrollo de la DM II.
PAUTAS DE TTO
Cambio de hábitos  en principio, la diana terapéutica es conseguir que la Hb glicosilada sea <7.
Fármacos:
- 1ª línea: metformina o alternativamente sulfonilurea/acarbosa

- 2ª línea: si la Hb glicosilada es >7  sulfonilurea, metformina (si no está en 1ª línea), acarbosa, inhibidor de
DDP4 o tiazolindiona
- 3ª línea: insulina basal o acarbosa o inhibidor de DDP4 o agonista de GLP-1  la ventaja de GLP-1 es que no
estamos empleando insulina directamente, que tiene muchos efectos adversos
- 4ª línea: insulina basal y postprandial
226
TEMA 49: GLÁNDULA SUPRARRENAL
ESTEROIDES CORTICALES
- Glucocorticoides: zona fasciculada
 Cortisol: hidrocortisona
 Metabolismo de los hidratos de carbono y proteínas y, en menor medida, de los lípidos
 Actividad antiinflamatoria/inmunosupresora
- Mineralcorticoides: zona glomerular
 Aldosterona
 Equilibrio electrolítico
- Hormonas gonadales: zona reticular
 Androstenediona y testosterona
La regulación de la síntesis y secreción de los esteroides corticales (GC y MC) se realiza por secreción de la hormona
liberadora de la corticotropina (CRH), por parte de las células paracorticales del hipotálamo. Inciden sobre la hipófisis
anterior para liberar ACTH (hormona pulsátil), que actúa sobre sus R localizados en la glándula suprarrenal, para inducir
la síntesis de cortisol, principalmente. La síntesis de aldosterona depende tanto de la ACTH como del SRAA.
Existe una regulación negativa de ACTH sobre hipófisis e hipotálamo, pero también de cortisol sobre la hipófisis (inhibe
liberación de ACTH). Este sistema de retroalimentación será muy importante cuando utilizamos de forma exógena los
glucocorticoides (mismo sistema).
Todos provienen inicialmente colesterol y de la rotura de una cadena lateral. A partir de aquí, tenemos hormonas
comunes a las diferentes vías, por lo que muchas manipulaciones sobre las enzimas de cada vía, podría tener efecto en
las otras dos vías.
En muchos tejidos, la presencia negativa de muchas hormonas, determina la liberación de otras hormonas como las
sexuales.
Fisiopatología:
- Enfermedad de Addison:
 Insuficiencia suprarrenal primaria

 Destrucción de la corteza suprarrenal (autoinmunitaria, infección, cáncer, etc.)
 Disminuye la síntesis de GC, MC y hormonas gonadales
 Fatiga, disminución del apetito, pérdida de peso, tensión ortostática y náuseas
 Secundaria  disfunción hipotálamo o hipófisis
 “Inducida”, pero temporal  uso prolongado de dosis altas de GC (y retirada)
- Enfermedad de Cushing:
 Aumento de la producción de cortisol  adenomas hipofisarios secretores de ACTH o tumores de glándula

suprarrenal que secretan cortisol
 Administración de GC exógenos (dosis suprafisiológicas)  síndrome de Cushing
 Sobreestimulación crónica de órganos diana por GC
 Redistribución de grasa, HTA, miopatía proximal de extremidades, osteoporosis, inmunodepresión y DM
227
CRF (hipotálamo)  ACTH (hipófisis anterior, secreción pulsátil)  sangre  cortisol (corteza suprarrenal, no
almacenada, secreción pulsátil, ritmo circadiano)  sangre.
En torno a las 8 de la mañana, los niveles de cortisol son más altos, y 12h más tarde, tendremos los niveles mínimos. En
situaciones de estrés (ejercicio, estrés fisiológico, traumatismos agudos, cirugía, miedo, infecciones graves,
hipoglucemia, dolor…), se incrementarán los niveles de cortisol. Habrá que tenerlo en cuenta en el uso de corticoides
como fármaco.
- Unión tanto a GR y MR
- Acciones mediadas principalmente por GR, no MR
- 11beta-HSD 1: NADPH-dependiente  hígado, tejido adiposo y SNC (paso de cortisona a cortisol, que ya actúa
sobre ambos receptores)
- 11beta-HSD 2: NAD+-dependiente  riñón, pulmones, colon, glándulas sudoríparas (biotransforma cortisol a
cortisona por una reacción de oxidación, para obtener la selectividad de que los efectos del cortisol sean de
tipo únicamente glucocorticoide)
A nivel molecular, son principalmente receptores intracelulares nucleares. Sin embargo, hay receptores de membrana,
que causan efectos no genómicos.
La unión a GRE, produce un incremento en la transcripción, mientras que la unión a GREn, causa la disminución de la
transcripción (elementos de respuesta a corticoides positivos o negativos). También puede interactuar directamente
con unidades de NFKB (respuesta proinflamatoria), para disminuir la transcripción inducida por éste.
Se han descrito interacciones proteína-proteína, como el R que se une directamente a AP1, para disminuir también la
transcripción génica inducida por él. Esto será importante en los efectos antiinflamatorios de los compuestos.
La síntesis de análogos sintéticos, consiste en potencial la actividad glucocorticoide y disminuir cualquier efecto
mineralcorticoide que pueda tener:
- Prednisolona: 4-5 veces potencia de cortisol

- Metil-prednisolona: 5-6 veces potencia de cortisol
- Dexametasona: intenso efecto antiinflamatorio (adición de grupo cloruro y grupo metilo)  18 veces
- Ácido-cortisona: se usa en tto de la deficiencia de mineralcorticoides y tiene tanto actividad GC, como MR (el
objetivo es potenciar el MR, para la enfermedad de Addison + cortisol)
- Profármacos: prednisona, cortisona…  les falta el grupo OH y, por tanto, sabemos que el radical OH presente
en todos los activos, es fundamental
- Acciones metabólicas:
 Hidratos de carbono: disminuyen la captación y utilización de la glucosa y aumentan la gluconeogénesis 

hiperglucemia
 Proteínas: disminuyen la síntesis y aumentan el catabolismo  caquexia
 Grasas: aumenta la actividad de la lipasa y la liberación de ácidos grasos libres  lipólisis (se produce una
redistribución de grasa, mediante el cual, se deposita grasa en zonas de la cara, del abdomen…, mientras
que, en las extremidades se pierden lipocitos)
228
- Acciones hidrolíticas:
 Efecto mineralcorticoide: aumenta la tasa de filtración glomerular y flujo sanguíneo renal  se ha ido
disminuyendo a favor de mayor actividad glucocorticoide
 Concentraciones >fisiológicas: retención de Na+ y pérdida de K+  hipertensión
- Acciones musculoesqueléticas:
 Músculo:
Aumento del catabolismo proteico en músculo e inhibición de la síntesis de proteínas  reducen la

masa muscular
 Menor captación e utilización de glucosa
 Menor perfusión vascular del músculo  menor desarrollo
 Hueso:
 Menor proliferación y actividad de osteoblastos
 Disminuyen absorción y aumentan la eliminación del Ca2+ (aumento de actividad de PTH, que activa a
los osteoclastos)
 Apoptosis
 Inhibición de GH (hormona de crecimiento) y otros factores de homeostasis  se puede producir
osteoporosis, sobre todo en px con tto de dosis elevadas o prolongadas
- Acciones cardiovasculares:
 Efecto glucocorticoide y mineralcorticoide: retención Na+ y H2O

 Efectos directos glucocorticoides: efectos más rápidos  explican la HTA con dosis suprafisiológicas
 Corazón: ionotrópico
 Vasos: mayor reactividad a catecolaminas
- Acciones hormonales: detención del crecimiento
 Inhiben acción de GH
 Inhiben actividad de condrocitos
- Acciones sobre SNC:
 Presencia abundante de GR en SNC

 Aumentan la sensación de bienestar, pero pueden producir euforia, insomnio, intranquilidad,
hiperactividad, ansiedad, depresión o sintomatología psicótica
- Acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras:
 Antiinflamatorios más eficaces

 Acción independiente del tipo de inflamación
 Inhiben las manifestaciones inmediatas y tardías de la inflamación
 Inhiben vasodilatación, exudación de líquido y formación de edema
 ↓ citoquinas proinflamatorias  interleukinas, TNF-alfa, factor estimulador de colonias de granulocitos y
macrófagos…
 ↑ factores antiinflamatorios  lipocortina-1, IL-10…
 ↓ eicosanoides y NO (habrá menor relajación de los vasos y, por tanto, contribuye a la vasoconstricción)
 ↓ liberación de histamina por basófilos y mastocitos  fármacos muy útiles en las alergias
 Linfopenia, principalmente afectando a los linfocitos T, pero también a los linfocitos B y, por tanto, a la
producción de Ac  mayor susceptibilidad a infecciones (tanto por hongos como bacterianas)
229
Propiedades de glucocorticoides sintéticos:
Modificaciones de la estructura química que generan cambios en la potencia (aumento de la potencia GC y disminución
de la potencia MR) y un aumento de la t ½. Son fármacos con interacciones duraderas y complejas en los receptores. Se
usa la duración de acción como clasificación: acción corta (8-12h), intermedia (12-36h) o larga (36-72h).
Solemos hablar de hidrocortisona, en vez de cortisol. Se dividen por su actividad mineralcorticoide, siendo este cortisol
la referencia. Esto permite el traslado de un fármaco a otro, pero manteniendo la misma afinidad glucocorticoide.
Buscamos dosis nueva, teniendo en cuenta la potencia. Ej: prednisolona  afinidad glucocorticoide 4x que cortisol. Si
un px recibe 4mg de cortisol, daremos 1mg de prednisolona. Sin embargo, la actividad MR es algo menor que cortisol.
Metilprednisolona tiene una actividad mínima MR.
La dexametasona tiene una potencia de 30x que cortisol y una actividad MR mínima  potente antiinflamatorio e
inmunosupresor. Es la más utilizada.
La mayoría de estos fármacos están disponibles por vía tópica.
- Cortisol:

 Extenso metabolismo presistémico (variable)
 Sales y ésteres  inyección parenteral, vía rectal y vía tópica
 90% unión a PP  75% globulina transportadora de corticoides (mucha afinidad por corticoides pero poca
capacidad), 15% albúmina
 Biotransformación hepática  reducción, conjugación
 Cuando aumentan los niveles de cortisol, incrementa la fracción de unión a albúmina y también la fracción
libre de cortisol. Puede actuar además sobre los R-MR
- Sintéticos:
 Moléculas pequeñas y lipófilas (difusión simple)

 Administración por diversas vías  oral, im, iv, inyección intraarticular, inhalatoria (aerosol), tópica (gotas,
pomadas). Su objetivo es reducir las RA
 Biotransformación hepática  cortisona y prednisona son inactivas (hidrocortisona y prednisolona)
Numerosas y graves, sobre todo a dosis altas y prolongadas  dosis que suelen utilizarse como
antiinflamatorios/inmunosupresores, pero no las usadas para tto restitutivo.
Se considera una dosis elevada >100mg/día de cortisona, durante más de 2 semanas  síndrome de Cushing. Se
produce un aumento de peso, redistribución de la grasa (cara, cuello y abdomen), retención de Na+ y agua, HTA, DM,
osteoporosis, debilidad muscular, detención del crecimiento en niños, adelgazamiento y estrías en piel y trastornos en
cicatrización de heridas.
Además, veremos:
- Supresión de la respuesta a la infección (candidiasis…)

- Riesgo de fracturas, necrosis avascular, atrofia muscular
- Hiperglucemia
- SNC  euforia, depresión, síndromes psicóticos
- Úlcera péptica
- Glaucoma, cataratas o elevación de la presión intracraneal
230
Por otro lado, tenemos que tener en cuenta el hecho que la administración de glucocorticoides endógenos, puede
producir la supresión del eje hipotálamo-hipófisis adrenal. Se manifiesta como una insuficiencia suprarrenal aguda, al
retirar el tto, tanto a dosis suprafisiológicas, como restitutivas. Si el tto ha sido corto, se puede dar una recuperación
rápida, pero si el tto >2 semanas, puede tardar varios meses en normalizarse.
Los niveles basales se recuperan, pero no las respuestas ante una situación de estrés  incremento en niveles de
cortisol ante una situación de estrés. Importante en cirugías.
Prevención de RA:
- Menor dosis posible (vía de administración que reduce la exposición de los tejidos que no son objeto del tto
 tópica en condición dermatológica/inhalatoria si es condición respiratoria)
- Dosis única de acción corta por la mañana  simulación del ritmo circadiano (niveles de cortisol más altos por
la mañana)
- Incrementar dosis en situaciones de estrés. Ej: cirugía, infección…
- Introducir terapia alternante  dosis en días alternos, utilizando un GC de acción intermedia (se suele hacer
cuando la patología se ha estabilizado con dosis diarias. Es importante saber la potencia relativa de cada uno)
- Retirada lenta, y pruebas antes de retirada completa
Interacciones:
- Absorción disminuida por antiácidos y resinas (hipolipemiantes)

- Inductores enzimáticos (barbitúricos, fenitoína, carbamacepina, Rifampicina) ↓ t ½, inhibidores (ACO,
ketoconazol, ritonavir) ↑ t ½
- + tiazidas o diuréticos de asa  incrementa la pérdida de K+
- + AINE  incrementa riesgo de úlcera
- Reducen actividad de los hipoglucemiantes y antihipertensores
Contraindicaciones:
Ulceras, ICC, HTA, diabetes, osteoporosis, glaucoma, tuberculosis, herpes simplex oftálmico, psicosis.
- Terapéutica de sustitución en px con insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison)
 Restitución fisiológica de GC y MC en insuficiencia suprarrenal primaria

 Hidrocortisona vía oral (indefinida)
 Dosis mínima efectiva para ↓RA
 Insuficiencia suprarrenal 2ª sólo precisa restitución con GC (producción de MC está conservada por el SRA)
- Terapia antiinflamatoria/inmunosupresor:
 Asma
 Trastornos inflamatorios de la piel, ojos, nariz y oídos (vía tópica)
 Reacciones alérgicas graves (estados de hipersensibilidad)
 Enfermedades con un componente autoinmunitario/inflamatorio  artritis reumatoide, e. Crohn…
 Prevenir el rechazo tras un trasplante de órganos
- Enfermedades neoplásicas:
 Combinados con citotóxicos en el tto de ciertas neoplasias  enfermedad de Hodgkin

 Reducir el edema cerebral en tumores cerebrales primarios o metastásicos  dexametasona
 Evitar los vómitos inducidos por la quimioterapia asociados a antieméticas
231
Precauciones:
- Tto corto es seguro

- Tto más prolongado (semanas/meses) requiere precaución:
 Individualización de dosis y monitorización

 No interrupción
 Coadministración de otros ttos  osteoporosis, úlceras…
 Consejos a pacientes sobre efectos adversos (apariencia, efectos SNC…), estilo de vida (dieta rica en
proteínas y K+, baja en carbohidratos y sodio), evitar contacto con personas con infección, controles
oftalmológicos…
 Mineralcorticoides: aldosterona
Síntesis regulada por la composición de plasma  ↓Na+ o ↑K+ estimulan la síntesis; o por el sistema renina-
angiotensina (estimulada por angiotensina II). Actúa sobre los receptores de mineralcorticoides en el riñón:
- ↑ canales de Na+
- ↑ Na+/K+ - ATPasa
Esto aumenta la reabsorción de Na+, aumentando lo excreción de K+ y H+.
Secreción insuficiente: enfermedad de Addison  aumenta la pérdida de Na+ (hiponatremia), ↓ volumen del líquido
extracelular e hiperpotasemia.
Farmacocinética:
- Aldosterona: metabolización rápida

- Utilización de MC sintético: fludrocortisona  buena biodisponibilidad y vida media prolongada
- Retención Na+ y agua: edema, HTA, cefaleas, hipertrofia ventricular izquierda

- ↓ H+: alcalosis hipopotasémico (debilidad muscular, arritmias)
Indicaciones:
- Insuficiencia suprarrenal primaria (terapia sustitutiva con GC)

- Antagonistas: espironolactona y eplerenona (HTA)
232
BLOQUE 9: FARMACOLOGÍA DEL APARATO RESPIRATORIO
TEMA 50: BRONCODILATADORES  TTO DE ASMA Y EPOC
ASMA
El asma es la obstrucción generalizada, recurrente y reversible de las vías aéreas, provocada por estímulos que
normalmente no afectan a individuos no asmáticos  alérgenos, frío, ejercicio físico, estados emocionales, infecciones,
fármacos… Se caracteriza con dificultad respiratoria, tos y sibilancias.
Es una enfermedad muy prevalente, que va en aumento.
Fisiopatología:
Intervienen muchos mediadores en la respuesta inflamatoria, pero vamos a orientarlo a la farmacología. Vemos que
hay un estímulo, que induce una activación de linfocitos Th2, que liberan citoquinas (IL-4, IL-5, IL-13…). Se activan
linfocitos B, que liberan IgE (típico de reacciones alérgicas).
Se acumulan macrófagos, mastocitos, eosinófilos, linfocitos, etc., en la pared del bronquio. Liberan histamina,
leucotrienos, TNF-alfa, AcH (activación de vías vagales)…, y produce un remodelado del bronquio, edema, moco y lo
más importante respecto a la farmacología, broncoconstricción.
Que un fármaco sea efectivo en una enfermedad, quiere decir que la diana terapéutica sobre la que actúa, es
importante en dicha enfermedad.
Antiasmáticos:
- Broncodilatadores:
 Agonistas beta-adrenérgicos (R-beta son broncodilatadores)

 Xantinas
- Antimuscarínicos
- Antagonistas de los leucotrienos
- Inhibición de la liberación de mediadores
- Glucocorticoides
- Inhibidores de PDE4
- Anticuerpos anti-IgE
- Anticuerpos anti-ILs
EPOC
Proceso inflamatorio, con hiperreactividad bronquial y disrupción alveolar y de matriz extracelular. El estímulo tóxico
más frecuente, es el tabaco. Se activan en este caso los linfocitos Th1, que actúa mediante Th17 para activar citoquinas,
que activan y acumulan macrófagos, mastocitos y linfocitos.
Causa edema, moco, broncoconstricción y fibrosis con enfisema.
Anti-EPOC:
- Broncodilatadores
 Agonistas beta
 Xantinas
233
- Antimuscarínicos
- Glucocorticoides
- Inhibidores de PDE4
- Terapias anti-tabaco
FÁRMACOS
 Agonistas beta-adrenérgicos:
Tenemos receptores beta en el árbol bronquial, pero no existe inervación adrenérgica. Los receptores beta se activan,
además de por NA, por la A circulante. Este estímulo beta2 produce:
- Broncodilatación de toda la vía aérea

- Mastocitos y basófilos (presencia de R-beta2)  inhibición de la liberación de mediadores (acetilcolina,
histamina y leucotrienos)
Por tanto, podemos decir que tienen leve efecto antiinflamatorio. Los beta-bloqueantes están contraindicados en los
asmáticos, ya que producen broncoconstricción y favorecen la liberación de mediadores inflamatorios  usar fármacos
selectivos  agonistas beta2 selectivos (evita estímulo cardiaco).
Los broncodilatadores son más rápidos y eficaces. El efecto es dosis-dependiente (tiene un techo  llega un momento
donde ya no se produce broncodilatación), pero al aumentar la dosis conseguimos un efecto más duradero, aunque no
más potente.
No modifican el curso de la enfermedad, ni el curso temporal en el ataque de asma. Muchas veces el asma está
inducido por un agente alergénico, que nos viene por las vías aéreas. Si producimos broncodilatación, podemos
aumentar la exposición a estos agentes y, por tanto, hay que tenerlo en cuenta al dar el tratamiento. Ej: polen.
En general, el uso de beta-adrenérgicos, va a dar lugar a cambios en el nº de receptores  disminuye el nº de

receptores (fenómeno clásico de desensibilización). No ocurre en los de duración corta. Cuando se suspende el tto,
después de dar los de acción larga, podemos tener asma de rebote.
El menos selectivo es la isoprenalina, que actúa tanto por receptores beta1 como beta2, pero no se usa mucho hoy en
día. Todos son bastante selectivos beta2 y no se metabolizan por la COMT. La mayor parte se utilizan por vía
inhalatoria, aunque algunos también pueden estar disponibles por vía oral o iv.
- Duración corta: SABA (4-6h). Normalmente inicio de acción rápida
 Salbutamol
 Terbutalina
- Duración larga: LABA (12-24h)
 Salmeterol
 Formoterol (acción rápida)
 Indacaterol (acción rápida)
 Vilanterol
No tienen muchos efectos adversos importantes. Cuando se absorben por vía sistémica sí podemos encontrar algunos.
Si administramos dosis altas, también puede absorberse por las vías aéreas  efectos sistémicos. Sobretodo veremos
efectos sobre receptores beta1 cardiacos  taquicardia, arritmias… Estos efectos se deben a selectividad parcial de los
fármacos. A nivel vascular, producen vasodilatación, hipotensión, activación del simp ático por vía refleja… Podemos ver
temblor fino.
La administración de teofilina, hace que se potencien mucho los efectos cardiacos.
234
 Xantinas:
La principal metil-xantina es la teofilina (amiofilina  sal de teofilina). Producen relajación de musculatura lisa y
bloqueo del receptor de adenosina A1 y A2, además de ser inhibidores de PDE. El mecanismo de acción broncodilatador
podría estar relacionado con el bloqueo de receptores de adenosina.
Muy similar a la cafeína. Fármacos eficaces pero muy tóxicos  2ª línea.
- Efectos respiratorios:
Vamos buscando acciones debidas a su efecto broncodilatador directo. Son muy efectivos, siendo mayor cuanto mayor
broncoconstricción haya. Son dosis dependiente.
 Inhiben liberación de mediadores

 Estimula el centro respiratorio (aumenta la frecuencia ventilatoria)
 Aumenta la contracción diafragmática
 Acción diurética (anti-edema)
- Efectos cardiovasculares: inotrópico y vasodilatador

- Efectos en el SNC: activación
- Efectos en el GI: relajante del músculo liso (biliar)
- Efectos renales: diuréticos
Farmacocinética:
- Oral (pueden hacerse derivados retard)

- Tmáx: 30-60 min (líquido), 1-2h comprimidos, 4-6h retard
- Metabolismo hepático
 Aumenta en niños, fumadores, alcohol o fármacos (BDZ, fenitoína…)

 Disminuye en obesos, ancianos, cirrosis, consumidores de té, café…
- Muy dependientes de la dosis

- Rango terapéutico estrecho
- GI: náuseas, vómitos, diarreas…  deshidratación
- SNC: irritabilidad, insomnio…  convulsiones, coma y muerte
- Cardiacas: arritmias
 Antimuscarínicos:
- Atropina y cigarrillos de belladona

- Derivados cuaternarios: atraviesan mal las mb. biológicas, porque son sustancias polares (ni siquiera por vía
oral se van a absorber  diferencia con los beta-adrenérgicos)
 Bromuro de ipratropio (primer fármaco utilizado)  inespecífico (M1, M2, M3 y M4)

 Tiotropio (M3)
 Aclidinio (M3)
 Glicopirronio (M3)
 Umeclidinium (M3)
Existe un tono parasimpático bronquial (M3), bajo en condiciones normales, que aumenta por reflejos neurales 
estímulos irritativos de terminaciones sensoriales. Mayor en EPOC que en asma. Además, se producen secreciones
(M3). Se administran por vía inhalatoria.
235
- Acción corta: SAMA  ipratropio (<6h), rápido  15 min (a demanda, es decir, cuando el px nota que
necesita)
- Acción larga: LAMA  tiotropio y glicopirronio (24h), aclidinio (12h) y umeclidinium
 Inicio de acción lenta: tiotropio

 Inicio de acción rápida: glicopirronio
Apenas tienen EA.
 Antagonistas del R-leucotrienos:
- Montelukast
- Zafirlukast
Son inhibidores específicos del R-CysLT1, que tiene un papel importante en el asma. Reducen la hiperreactividad
bronquial. Presentes en distintos tipos celulares, ejerciendo un efecto inflamatorio  ejercemos efecto
antiinflamatorio. Se administran por vía oral.
En general tienen un buen perfil de seguridad. Las RA son poco importantes, aunque puede aparecer el s. Churg-Strauss
(vasculitis necrotizante).
Se utilizan sobretodo en el asma inducida por la aspirina o en general por los AINEs. Además, se usan como
coadyuvantes a los glucocorticoides (asmas más complicadas de manejar, no como 1ª opción).
 Inhibidores de la liberación de mediadores:
- Cromoglicato
- Nedocromilo
Actúan sobre distintos tipos celulares  mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos…, inhibiendo la liberación de
histamina, leucotrienos y PGD2. Inhibe por tanto la broncoconstricción y la hiperreactividad bronquial.
Efecto preventivo máximo a las 2-3 semanas de tratamiento. Se usa en asma inducida por frío, ejercicio físico¸
alérgenos… Hay px resistentes al fármaco y es especialmente efectivo en niños. Se utilizan por vía inhalatoria y tienen
absorción mínima, por lo que las RA serán también mínimas, como mucho se puede generar cierta irritación local.
Fluticasona, betametasona y budesónida (vía inhalatoria) y beclometasona y mometasona.
- Agudo: no bloquean la respuesta inmediata, pero sí la respuesta tardía (no efecto broncodilatador)
- Crónico: reducción gradual de la hiperreactividad (semanas-meses)
Usado en asma inducida por alérgenos, ejercicio o frío. Se dan por vía inhalatoria y se absorbe por mucosas. Puede
darse por vía sistémica (oral o im).
Son antiinflamatorios, que sensibilizan los receptores beta y reducen las ILs, PLA (PGs, LTs), Th2, eosinófilos y
mastocitos. Además, se puede generar resistencia (insensibilidad a corticoides), que causa un asma grave.
RA escasos (vía inhalatoria)  candidiasis oral, afonía, riesgo de neumonía (favorecen aparición de infecciones) y, en
ocasiones, efectos sistémicos, si se utilizan por vía oral o a dosis altas por vía inhalatoria, que hace que se absorban en
otras partes (osteoporosis, aumento de peso…).
236
 Inhibidores de PDE-4: Roflumilast
La PDE-4 degrada nucleótidos típicos, siendo específica para AMPc. Se encuentra en las vías aéreas principalmente. Su
inhibición produce:
- Aumento de AMPc
- Efecto antiinflamatorio: macrófagos y neutrófilos
- Broncodilatación: músculo liso
Se administra por vía oral. Y su indicación principal es en el EPOC  reduce las exacerbaciones y se suele asociar con
beta-adrenérgicos o tiotropio. A pesar de esto, no son fármacos de 1ª elección, sino que se usa en px que no responden
bien a otros fármacos.
Dentro de las reacciones adversas, podemos encontrar cefaleas y alteraciones GI (inespecíficos).
 Anticuerpos anti-IgE: Omalizumab
Fármacos de 2ª elección, para aquellos que no responden bien a otros ttos. El más frecuente es el anticuerpo
humanizado anti-IgE, que inhibe la activación de basófilos y mastocitos. Se usa en asma alérgica grave y persistente.
Como todos los Ac, se administra por vía parenteral, en concreto por vía subcutánea. Puede producir cefaleas o dolor
en el lugar de inyección.
Tenemos por otro lado:
- Mepolizumab, Reslizumab: Ac anti-IL-5

- Lebrikizumab, trakolinumab: Ac anti-IL-13
TRATAMIENTO
 Asma:
El tratamiento del asma es escalonado y paliativo:
- Antimuscarínicos: tiotropio, aclidinio, glicopirronio, umeclidinio

- Agonistas beta2: acción corta y larga
- Glucocorticoides
- Teofilina
- Roflumilast
- Oxígeno
- N-acetilcisteína, carbocisteína
237
 EPOC:
En general, el tratamiento es mucho menos efectivo que en el asma. La mayoría de los px sufren una progresión de la
enfermedad.
- Tratamiento (paliativo)
 Antimuscarínicos: tiotropio, aclidinio, glicopirronio, umeclidinio

 Agonistas beta2: acción corta y larga
 Glucocorticoides
 Teofilina
 Roflumilast
 Oxígeno
 N-acetilcisteína, carbocisteína
El tratamiento escalonado, es similar
VÍA INHALATORIA
El éxito de la terapia por vía inhalada, es hacer adecuadamente la inhalación. Tenemos distintos tipos de inhaladores:
- Inhaladores presurizados: forma más fácil para administrar los fármacos, tanto de duración corta como larga
- Inhaladores de polvo seco
- Con cámara/espaciador: importante en niños porque se facilita mucho la administración de fármacos. La parte
que queda en la boca y deglutimos en los otros casos, se queda en la cámara
- Nebulizadores: uso domiciliario
Tan importante es elegir bien un fármaco como que el paciente lo use bien.
238
TEMA 51: ANTITUSÍGENOS, EXPECTORANTES Y MUCOLÍTICOS
ANTITUSÍGENOS
La tos nos permite eliminar cuerpos extraños y secreciones bronquiales, por lo que hablamos de un mecanismo reflejo
de protección del organismo.
- Productiva: en respuesta a una obstrucción  aumento de secreciones, por ej.

- No productiva: irritativa  la tos no moviliza nada (se retroalimenta  cuanto más toses, más se irrita y
viceversa)
 Antitusígenos opiáceos:
Deprimen el “centro de la tos”. La mayoría tienen acción antitusígena, pero sus riesgos de adicción exceden de los
posibles beneficios. Los que se emplean como antitusígenos (“opioides menores”), no producen dependencia ni
depresión profunda.
- Codeína, dihidrocodeína:
 Efecto antitusígeno a dosis subanalgésicas

 Es mucho menos adictiva que los opiáceos “mayores”
 Casi misma estructura que morfina, que es el resultado de su metabolismo (en algunos px, los niveles de
morfina pueden ser altos porque tienen un metabolismo más rápido)
 Sedación, náuseas, estreñimiento y, en dosis altas, depresión respiratoria
 Atraviesa la placenta (síndrome de abstinencia neonatal)
 No administrar en niño
- Dextrometorfano, dimemorfano:
 Eficacia similar a codeína sin acción analgésica y depresora respiratoria

 Puede reducir ligeramente la secreción bronquial
 No administrar en niños <2 años
- Opiáceos mayores:
 La tos crónica más irritante y peligrosa

 En pacientes terminales se puede emplear metadona
 Antitusígenos no opiáceos:
- Noscapina: procede del opio, pero no es opiáceo  centro de la tos

- Antihistamínicos de 1ª generación: difenhidramina, bromogeniramina y cloperastina  por su acción
depresora central, antihistamínica y anticolinérgica
- Bromuro de ipratropio
- Benzodiacepinas: anticonvulsionante
EXPECTORANTES Y MUCOLÍTICOS
La secreción de moco protege la mucosa traqueobronquial de agresiones. La actividad ciliar y la tos garantizan su
drenaje. Se altera en diversas enfermedades  infecciones, EPOC, bronquitis…
- Expectorantes
- Mucolíticos
239
 Expectorantes:
- Estimulan mecanismos de expulsión del moco (actividad ciliar y/o tos)

- Aceites esenciales (mentol)
- Yoduros (potásico y sódico): podrían aumentar la secreción de moco por una acción directa o reflejo vagal
gastropulmonar. Producen molestias GI, rinorrea y alteraciones tiroideas (si uso crónico)
- Guaifenesina: reduce la mucosidad del esputo
- La eficacia clínica real de los expectorantes es muy dudosa
 Mucolíticos:
Disminuyen la viscosidad del moco y favorecen su expectoración.
- N-acetilcisteína: ampliamente utilizado para el alivio sintomático de afecciones que cursan con hipersecreción.
Rompe enlaces disulfuro de cisteína, por lo que fragmenta las cadenas de mucinas y disminuye la viscosidad
- Carbocisteína: mejora las propiedades viscoelásticas, por aumentar sialomucinas/fucomucinas 
antiinflamatorio
- Bromhexina y ambroxol (metabolito de bromhexina): despolimeriza sialomucinas
- Dornasa: desoxirribonucleasa  fibrosis quística
La eficacia es dudosa en broncopatías y neumopatías agudas, en ensayos clínicos (infecciosas). En cambio, la eficacia es
variable en broncopatías crónicas (EPOC y asma crónica).
SURFACTANTE
Complejo lipoproteico, que reduce la tensión superficial y favorece el intercambio gaseoso. Evita la atelectasia. Su
administración será endotraqueal y es útil en el distrés respiratorio del recién nacido (pulmón inmaduro), de manera
terapéutica o profiláctica.
Mejoran la oxigenación, por lo que reduce la necesidad de ventilación mecánica y oxigenoterapia.
- Natural: bovino, porcino

- Sintético
240
BLOQUE 10: FARMACOLOGÍA DE LA SANGRE
TEMA 52: HEMOSTASIS I  ANTICOAGULANTES
Es el proceso por el cual evitamos la pérdida de sangre en caso de hemorragia.
- Vasoconstricción del área

- Adhesión plaquetaria
- Agregación plaquetaria
- Coagulación
Es muy importante que la agregación esté perfectamente controlada, porque si no funciona o funciona demasiado,
podemos tener hemorragia o trombosis, respectivamente. Después de la coagulación, vendrá el proceso de fibrinólisis,
una vez ya se han arreglado los vasos dañados.
La trombosis es una enfermedad isquémica del corazón, que causa enfermedades vasculares periféricas.
Antitrombóticos:
- Plaquetas: antiplaquetas
- Fibrina: fibrinolíticos
- Trombina: anticoagulantes
ANTICOAGULANTES
La cascada de coagulación finaliza con la formación de fibrina, a partir de fibrinógeno, por acción de la trombina (parte
de la protrombina). La trombina no suele estar presente en la sangre, de forma normal. Toda esta activación se produce
a partir de las vías extrínseca e intrínseca de la coagulación, que forman la vía común a partir del factor X de la
coagulación.
Existe un feedback positivo de la trombina a los factores anteriores. Por otro lado, la trombina se encarga de activar el
FXIII, junto a Ca2+, que también presenta una acción sobre la fibrina.
Hay proteínas que controlan la actividad de la coagulación  antitrombina III. Actúa sobre el factor X y sobre la
trombina. Además, hay que tener en cuenta que hay factores de la coagulación que necesitan vitK para activarse y
realizar su función sobre otros factores.
Dianas terapéuticas:
-
- Inhibición de la vitK: cumarinas
- Activación o potenciación de la acción de antitrombina III: heparinas
- Inhibición de trombina: antitrombina
- Inhibición del FX: anti-factor X
Actualmente tenemos nuevos anticoagulantes orales.
241
 Cumarinas:
Fueron descubiertos a partir del trébol y se vio que tenían efectos anticoagulantes:
- Acenocumarol: usado más

- Warfarina: no es muy común
Mecanismo:
Estos fármacos son anti-vitK. La vitK actúa de cofactor de los factores II, VII, IX y X, que están sintetizados en el hígado,
de forma inmadura, y pasan a la forma madura, mediante carboxilación, producida por la vitK (se oxida en el proceso y
pasa a convertirse en epóxido de vitK).
Esta vitK se recicla, reduciéndose de nuevo. Este proceso es el que va a estar inhibido por el acenocumarol. Realmente,
estamos perdiendo la forma activa de vitK y, por tanto, no podremos activar los factores de coagulación.
Estos fármacos actúan en el hígado, por lo que no tendremos efectos en otras partes del organismo. Una vez que
deplecionamos vitK, debemos perder los factores de coagulación maduros, por lo que no hablamos de una acción
rápida de la inhibición de la coagulación sanguínea.
Cuando paramos el tto, la recuperación de la coagulación tampoco es inmediata. Por tanto, si tenemos una hemorragia
masiva, tendremos que dar vitK, para aumentar la velocidad de recuperación de la coagulación. Además, podemos dar
sangre o factores específicos, pero lo fundamental es la vitK.
Son funcionales in vivo en un tubo de ensayo los anticoagulantes orales no funcionan porque estos fármacos actúan
únicamente en el hígado inhibiendo la fabricación de nuevos factores de coagulación, no actúan sobre los que ya se
encuentran activos en la sangre
Las cumarinas tienen efectos a largo plazo y un gran riesgo de hemorragias, por lo que será necesario un control
exhaustivo del uso de estos fármacos (mortales). El antídoto que revierte sus efectos será la vitK.
Tienen una gran variabilidad de sus efectos, interpaciente e interfármaco.
Farmacocinética:
- Absorción oral
- Vida media larga  5-10h acenocumarol; 30-40h warfarina
- Unión a proteínas plasmáticas >95%  muchas interacciones
- Metabolismo por CYP2C9
- Atraviesan la placenta (producen abortos) y pueden pasar a la leche en la lactancia (administración de vitK a
los bebes durante lactancia materna, para compensar los efectos de loa anticoagulantes maternos) 
contraindicaciones
Una de las razones de la gran variabilidad, es el gran polimorfismo de la regulación del complejo epóxido-vitK-reductasa
y en el CYP2C9. Hablamos de un rango terapéutico muy estrecho.
Será importante realizar el INR (tiempo de protrombina). Actualmente es muy fácil realizar la medición. Es el parámetro
que se utiliza para establecer las pautas del tratamiento. Ej: abolir el tto de anticoagulantes. Son los hematólogos los
que van a clasificar a los pacientes en cuánto a su riesgo de hemorragia u otras alteraciones que pueden causar los
anticoagulantes.
Generalmente se prescribe acenocumarol para un INR concreto. Después será necesario el control periódico.
Interacciones:
- Aumenta su efecto
- Disminuye su efecto
242
Esto es debido a que se produce una gran competición por las proteínas plasmáticas. Además, serán importantes las
competiciones por absorción o metabolismo. Por otro, lado, se pueden producir interacciones con suplementos de vitK
o fármacos que actúan sobre la hemostasis. Ej: antiinflamatorios
Existen muchísimas interacciones  cimetidina, omeprazol, antiácidos, amiodarona, barbitúricos, antibióticos…
 Heparinas:
La forma clásica de heparina (15-20 kDa), se compone de dos monosacáridos, con grupos amino y radicales sulfato. La
longitud del polímero no es estática, por lo que hay mucha variabilidad en las formas de presentación estructural de las
heparinas clásicas. Esto complica su uso.
Por otro lado, tenemos las heparinas de bajo peso molecular (3.5-6 kDa). Son más homogéneas porque tienen menor
peso molecular y, por tanto, se puede controlar más fácilmente.
- Bemiparina
- Dalteparina
- Enoxaprina
- Nadroparina
- Tinzaparina
Por último, tenemos los pentasacáridos, que tienen una cadena de gran longitud. Esta secuencia fue aislada para
sintetizar una serie de fármacos  fondaparinux (5 monómeros que representan la forma activa). Tenemos otros como
idraparinux o idrabioparinux, pero son menos importantes.
Mecanismo:
Actúan como cofactores de la potenciación de la antitrombina III, por lo que aumenta la inhibición en la cascada de
coagulación  trombina o factor X. La unión de la heparina con la trombina, será muy importante, pero puede actuar
en ambas moléculas, mientras que, las heparinas de bajo peso molecular, presentan selectividad por la inhibición del
factor X.
Si se inhibe el factor Xa, se evita la formación de nuevos trombos, mientras que si actuamos sobre trombina, se
pueden gran cantidad de hemorragias.
Por último, fondaparinux también es selectivo del factor Xa.
Heparinas clásicas Heparinas de bajo PM Fondaparinux

Afinidad Xa > trombina - ++ ++++
Variabilidad ++ + -
Dosificación U U (Xa) mg
Biodisponibilidad 20-40% 85-98% 100%
Vida media 2-5h* 2-5h 17h
Unión a PP +++ + -
Regulación Sí No No
Trombopenia ++ +/- -
Hemorragias +++ + +
Antídoto Protamina Protamina/- -
*(si el metabolismo está saturado, cambia)
La protamina bloquea la heparina, de tal forma que, podemos rescatar al px mediante su administración. Hablamos de
un fármaco que puede matar, pero que si se controla bien, no tiene por qué haber mucho problema.
243
 Antitrombinas:
Son más caras, pero más eficaces, actuando directamente sobre la trombina y el FX, inhibiéndolos.
- Naturales: hirudina (sale de las sanguijuelas)

- Sintéticas: bivalirudina
- Sintéticas de bajo peso molecular:
 Ximelagatrán: se ha dejado de comercializar por su toxicidad hepática

 Dabigatrán
 Argatrobán
- Anti-factor Xa:
 Rivaroxabán
 Apixabán
 Edoxabán
Las antitrombinas no requieren la presencia de antitrombina III, a diferencia de las heparinas. Algunas además pueden
actuar aunque la trombina esté unida a fibrina, mientras que las heparinas sólo pueden actuar si no existe esta unión.
Dabigatrán:
- Profármaco
- Vía oral
- Tmáx 1,5h; t ½ 8-15h
- Metabolismo: plasma esterasas  metabolito activo
- Excreción renal
- No tiene toxicidad hepática
- Poco riesgo de hemorragias
- No requiere la medición del INR
- Poca incidencia de interacciones
- Antídoto  idarizumab
Rivaroxabán y apixabán:
- Anti-factor Xa
- Vía oral
- Tmáx 2-4h; t ½ 5-13h
- Metabolismo por CYP3A4 y excreción renal
- Menor riesgo de hemorragias
- No requiere medición de INR
- Menor incidencia de interacciones, pero rivaroxabán, interacciona con quinidina y ketoconazol
- Antídoto  andanexet-alfa y ciraparantag
244
TEMA 53: HEMOSTASIS II  ANTIPLAQUETARIOS
Cuando se daña la integridad del endotelio, se ponen al descubierto moléculas de carga negativa, como el colágeno o el
FvW, que unen glicoproteínas  Ia/IIa y Ib, respectivamente. Cuando esto pasa, se inicia el fenómeno de adhesión
plaquetaria, que se unen a través de estas glicoproteínas. El Ca2+ se une a ellas y se produce la contracción de las
fibras musculares  vasoconstricción.
Se liberan una serie de sustancias  fibrinógeno (precursor de fibrina), histamina y ADP. El Ca2+ además, activa la
fosfolipasa A2 para que se sinteticen PAF y TXA2, a través de la vía de COX-1. De la sangre viene trombina y adrenalina,
que pueden actuar también sobre los receptores celulares, para activar el proceso de coagulación.
Por otro lado, actúan sobre receptores celulares de células vecinas, para extender la respuesta.
Finalmente, se produce la activación de otro receptor  glicoproteína IIb/IIIa, que es el receptor del fibrinógeno. Actúa
sobre dos receptores celulares al mismo tiempo, para formar la agregación entre ambas plaquetas.
NO y PGI2, van a producir la activación de AMPc y GMPc, produciendo una serie de funciones, entre ellas la
vasodilatación. Tienen efectos antiagregantes, por lo que son los mecanismos naturales para acabar con la respuesta,
actuando sobre los receptores de fibrinógeno y sobre el Ca2+.
Dianas terapéuticas:
- Inhibidores de COX-1 (clase más importante)

- Antagonistas de R-ADP
- Inhibidores de otros receptores
- Antagonistas de las GP IIb/IIIa
-
- Inhibidores de PDE
- PGI2 o análogos
 Inhibidores de la COX:
- Ácido acetilsalicílico
Antinflamatorio que se usa también como antiagregante. Inhibe el paso de ácido araquidónico a PGH2, que es
necesario para la producción de PGI2 (endotelio) y TXA2 (plaqueta). La selectividad de este fármaco es mayor sobre
COX-1, que sobre COX-2 y, es una inhibición irreversible.
Si damos bajas dosis, tendremos efecto antiagregante, mientras que, en dosis altas, tendremos efectos adversos,
porque también actuarían sobre COX-2. El efecto idóneo sería durante 3-5 días. Si quitamos el tto de forma brusca, no
se recuperaría la normalidad tras unos días.
Efectos GI:
- Bajas dosis aumentan el riesgo de sufrir daños en la mucosa GI

- Podría aumentar el sangrado GI en algunos pacientes, especialmente en aquellos con factores de riesgo, como
la edad >70 años o una úlcera péptica previa
- La aspirina tamponada o con cubierta entérica, no presentan riesgo
- El riesgo de sangrado GI aumenta si se usa junto a otros antiagregantes
- El daño se reduce si se usan con inhibidores de la bomba de protones
- Por lo general, los beneficios CV superan los riesgos GI, no obstante, los pacientes con alto riesgo de
problemas GI, deben evitar la toma de aspirina
Factores clínicos y celulares, pueden causar la resistencia a la aspirina. Ej: plts insensibles al efecto, aumento de plts…
245
El efecto cardioprotectivo de la aspirina es prevenido por el ibuprofeno, debido a la competencia sobre COX. Esta
interacción no existe cuando se toma el ibuprofeno 2h después de la aspirina.
Indicaciones:
- Prevención primaria (factores de riesgo)

- Fibrilación auricular (se usan anticoagulantes)
- Episodios de isquemia previos
- Fase aguda de IAM
Contraindicaciones:
- Px que tienden a tener hemorragias

- Asmáticos
- Úlceras GI
- Fallo de corazón
Dosis:
- >75 mg
- < 325 mg
La aspirina presenta un efecto rebote si la quitamos de forma brusca. Esto no está demostrado.
Nunca se debe usar la aspirina, en caso de infarto de ictus, ya que, a pesar de que puede favorecer la trombosis,
también puede favorecer las hemorragias.
- Triflusal: inhibición irreversible, pero menores efectos adversos GI
 Antagonistas del R-ADP:
Actúan sobre el R-ADP (P2Y12), produciendo una disminución de AMPc  Ticlopidina, Clopidogrel, Prasugrel,
Ticagrelor.
Ticlopidina:
- Antagonista no competitivo
- Profármaco
- Administración vía oral
- Primer paso hepático  CYP2C19
- Interacciones con omeprazol o esomeprazol  no con dexlansoprazol o iansoprazol (reducen la eficacia)
- Duración larga  si queremos un efecto rápido, tendremos que doblar la dosis
- Efectos adversos  GI (no tan importantes como con aspirina), agranulocitosis  muy raro (Ticlopidina) y
hemorragias
- Resistencia a clopidogrel en algunos px
- Al frenar el tto, la agregación no se recuperará de forma rápida
Prasugrel:
- Antagonista no competitivo
- Profármaco
- Más rápido (necesitamos doble dosis si queremos aumentar su velocidad de efecto)
- Mejor en IAM, peor en ictus
- Efectos adversos  hemorragias
246
Ticagrelor (oral), cangrelor (iv):
- Antagonistas reversibles
- No de la misma familia que tienopiridina
- No son profármacos  rápidos efectos y de menor duración (situaciones agudas)
- Efectos adversos  hemorragias
- Antídoto (ticagrelor)  Ab
Existe un gran polimorfismo de la CYP2C19, por lo que habrá gran variabilidad de efectos en los distintos pacientes 
isoformas de rápido, lento e intermedio metabolismo.
 Inhibidores de la fosfodiesterasa: Dypyrimidamol
Misma diana que usa la viagra, por lo que puede presentar efectos similares. Este fármaco fue usado en el pasado, no
como 1ª opción, para incrementar la acción de los vasodilatadores endógenos  NO y PGI2.
- Inhibidor de la PDE—V (no específico)

- Antiagregante y vasodilatador
- Oral y de rápido metabolismo
- Efectos adversos  cefaleas, palidez, angina, diarreas…
- En asociación con anticoagulantes
 Antagonistas del R-fibrinógeno: Abciximab, Eptifibatida, Tirofibán
Estos receptores pueden activarse gracias a otros receptores o moléculas  P2Y12, TP, Ia/IIa, X… Hablamos de
antiagregantes muy efectivos.
- Abciximab: fragmento de Ac quimérico, relativamente inespecífico, que se une también a otras GP, siempre de
forma irreversible
- Eptifibatida: péptido, reversible
 Vida media muy corta

 Administración iv, en bolo o infusión
 Afectos adversos  hemorragias y alergias
INDICACIONES DE ANTIAGREGANTES/ANTICOAGULANTES
Prevención y tratamiento:
- Trombosis arterial: coronarias, cerebrales, periféricas  suele ser algo dinámico, que va creciendo poco a
poco, de forma crónica. Si prevenimos su crecimiento, mediante estos fármacos, el propio organismo podrá
eliminarlos
- Trombo-embolismo: prevención de formación de trombos venosos y cardiacos
 Primario
 Secundario
 Tratamiento
En las trombosis arteriales utilizaremos antiagregantes, debido a que la causa más frecuente es por placas de ateroma.
Si por otro lado, tenemos un trombo venoso, no está formado por placas de ateroma, ya que no hay en las venas, sino
que suele ser por estasis venosa, por lo que serán más útiles los anticoagulantes.
Usaremos fármacos distintos si hablamos de situaciones agudas o crónicas. En las condiciones agudas, necesitamos
fármacos de acción rápida, mientras que en condiciones crónicas usaremos fármacos más lentos, pero más seguros.
247
TEMA 54: HEMOSTASIA III  FIBRINOLÍTICOS
La fibrina es una proteína filamentosa sobre los cuales quedan retenidas las células, constituyendo la parte
fundamental del trombo. La fibrinólisis es la conversión de la fibrina en componentes hidrosolubles que son disueltos
mediante una serie de reacciones fibrinolíticas en cadena realizado por plasmina.
No la tenemos como tal en la circulación, sino que tenemos plasminógeno (precursor). Está normalmente en el plasma
y se activa por activadores del plasminógeno  fibrinolíticos.
- Endógenos: t-PA (tissue plasmin activator)  es mucho más activo cuando está presenta la fibrina, por lo que
normalmente tiene muy baja actividad. Esto es la fibrinólisis específica (dependiente de presencia de fibrina)
 t-PA y análogos: distintas secuencias de aa con distintas propiedades  diferencias FD o FK (se expresa el
gen en bacterias o en cultivos para sintetizar los análogos). Las células de mamífero tienen ciertas
ventajas, ya que introducen una serie de grupos útiles. Cambian duración de acción, resistencia, etc. (vía
parenteral)
o Alteplasa (prototipo  más fisiológico)  t ½ 3-5 min (riesgo medio de hemorragias). Bolo + infusión
o Reteplasa
o Duteplasa  t ½ 15 min (riesgo medio de hemorragias). Se administran en bolo
o Tenecteplasa t ½ 15 min (riesgo medio de hemorragias). Se administran en bolo
o Desmoteplasa  t ½ 15 min (riesgo medio de hemorragias). Se administran en bolo
 Pro-uroquinasa: sustancia endógena en orina (no comercializado en España)
- Activadores inespecíficos: fármacos (en ausencia de fibrina)  convierten el plasminógeno unido a fibrina o
incluso de manera sistémica. Hablamos de fibrinólisis inespecífica
 Estreptoquinasa: único comercializado en España en el momento actual (producida por Streptococcus

beta-hemolíticos, que al unirse al plasminógeno, lo activa y puede degradarse a sí mismo)  t ½ 20 min,
con gran riesgo de hemorragias (en infusión) y posible aparición de alergias
 Anistreplasa (derivado de estreptoquinasa  APSAC)
 Uroquinasa
La plasmina es un enzima hidrolítico, no tremendamente específico, sino que también es capaz de degradar el
fibrinógeno, que es el sustrato para producir la fibrina. Por tanto, hablamos realmente e un mecanismo
anticoagulante. La fibrinólisis específica tiene menos riesgo de producir hemorragias que la inespecífica.
Cuando se realiza una reperfusión, se pueden producir problemas, fundamentalmente a nivel miocárdico  arritmias
por reperfusión. Esto constituye un efecto adverso tras liberar la obstrucción de la fibrina.
T½ Vía Hemorragias Alergias

Estreptoquinasa 20 min Infusión +++ +
Alteplasa 3-5 min B+I ++ -
Inespecíficos 15 min Bolo ++ -
Sistemas de control endógenos:
- PAI-1: inhibidor del factor activador del plasminógeno  determinan el nivel de actividad de t-PA  marcador
de riesgo CV (cuanto mayor, mayor riesgo)
- Ac: bloquean actividad de activadores inespecíficos
- Alfa-antiplasmina: bloquea la plasmina circulante, por lo que controla la fibrinólisis inespecífica
248
- Trombosis arterial:
 Síndromes coronarios agudos

 Trombosis cerebral/periférica
- Trombosis venosa profunda

- Tromboembolismo: pulmonar, cerebral o sistémico
CRITERIOS DE USO
- No profiláctico: no podemos darlo para prevenir la aparición de un trombo, sino cuando ya está formado 
situaciones agudas y severas
- Tiempo de evolución: los trombos, cuando pasa el tiempo, se van organizando, haciéndose cada vez más
compactos y más difíciles de hidrolizar. Un periodo de isquemia prolongado da lugar a una necrosis que no
puede resolverse (aunque seamos capaces de producir reperfusión, no ganamos nada con ello)
- Riesgo de hemorragias
- Otras alternativas: en ocasiones utilizamos ambas
 Farmacológicas
 Intervencionistas
En el año 88, surgió el primer estudio que demostraba que los infartos podían tratarse con fibrinolíticos. Se ve una
repercusión de la arteria que salva todo el tejido distal a la oclusión. La mortalidad en tiempos pre-fibrinolíticos era del
15% y, una vez que se dieron estos fármacos, se empezó a bajar de forma increíble.
La combinación de anticoagulantes y fibrinolíticos ha dejado una mortalidad de menos del 10%.
ANTIFIBRINOLÍTICOS
Realmente, las opciones terapéuticas en hemorragias son mucho menores. Suelen tratarse con transfusiones o
mediante técnicas quirúrgicas que las frenen. Cuando nos pasamos farmacológicamente y tenemos que revertir la
hemorragia, usamos antídotos.
- Ácido tranhexámico: único fármaco que se usa  inhibidor de la activación del plasminógeno
- Aprotinina: inhibidor de enzimas proteolíticas  no se usa
Prevención de hemorragias en cirugía, aunque pueden utilizarse en patologías de riesgo hemorrágico o en sobredosis
de fibrinolíticos. Ej: en odontología se usan bastante para prevenir hemorragias.
249
TEMA 55: ANTIANÉMICOS
Una anemia es una reducción de la Hb en la sangre:
- Hipocrómica y microcítica  ferropenia

- Macrocítica  megaloblástica
- Normocrómica y normocítica
- Mixta
Las más frecuentes son:
- Anemia ferropénica (déficit de hierro)  hierro

- Anemia megaloblástica (déficit de vitB12 o ácido fólico)  vit B12 o ácido fólico respectivamente
- Anemia hemolítica (fármacos, infecciones…)
- Depresión de médula ósea (la más típica es la asociada a los fármacos del tto del cáncer)
- Anemia falciforme (drepanocítica)
En los tres últimos tipos, podemos usar epoetina o GM-CSF (sustancias que aumentan producción de eritrocitos o
factores de crecimiento).
HIERRO
- 50 mg/Kg en hombres, 38 mg/Kg en mujeres

- Hierro funcional (Hb, Mb, citocromos…)
- Hierro de almacenamiento  ferritina
El organismo trata de absorber todo el hierro posible y de expulsar el mínimo, ya que en la dieta tenemos de 1-2 mg
diarios, que es muy poco. La absorción tiene lugar en las formas ferrosas (Fe2+), en un 10%. Las formas férricas se
absorben mal o no se absorben, aunque a veces, el Fe3+, se puede reducir parcialmente en la mucosa a Fe2+.
Cuando el hierro está asociado al grupo hemo, se absorbe mejor. Se va a transportar en sangre en transferrina.
- Músculo: mioglobina
- Hígado: ferritina
- Médula ósea: formación de eritrocitos  reciclaje a través del sistema retículo-endotelial
La forma de perder hierro, es la descamación digestiva (pérdida habitual de epitelio GI) o por hemorragias. El déficit
por tanto, es consecuencia de un disbalance entre ingesta, necesidades altas y eliminación.
- Ingesta: dieta inadecuada, antiácidos, resección intestinal…

- Necesidades altas: embarazo, lactantes, prematuros, adolescentes…
- Eliminación: mujeres en edad fértil, hemorragias…
Normalmente usamos una acción antianémica en las anemias ferropénicas, que se normaliza en semanas  aumentan
paulatinamente los depósitos de hierro.
Oral:
- Sulfato ferroso
- Gluconato ferroso
- Succinato ferroso
- Fumarato ferroso
La absorción aumenta con ácido ascórbico y el pH es ácido, mientras que disminuye con alimentos, fibra o antiácidos.
Dentro de los efectos adversos, tenemos la intolerancia gástrica (a pesar de que los alimentos bajan la absorción,
mejoran mucho la tolerancia).
250
Parenteral:
Déficit muy marcado o en situaciones donde pensamos que no va a haber mucha absorción, como en resección
intestinal. Puede ser por vía intramuscular o intravenosa.
- Hierro dextrano
- Hierro sorbitol
- Hierro poliisomaltosa
Dentro de los efectos adversos, tenemos dolor y coloración negra en punto de inyección, hipotensión,
tromboembolismos y reacciones anafilácticas.
VIT B12 Y ÁCIDO FÓLICO
Necesarios para síntesis de ADN y proteínas:
- Ácido fólico: transferencia de metilos  bases púricas, timidina, metionina

- vitB12: conversión de metil-FH4 a FH4 (metionina)  pasamos metilmanolilCoA a succinilCoA
Se usan en anemias megaloblásticas, producidas por déficit de vitB12 o ácido fólico. Se caracteriza porque sus hematíes
tienen un alto coeficiente ARN/ADN, siendo hematíes grandes, pero escasos. El déficit de B12, además, da lugar a
alteraciones neurológicas.
 Ácido fólico:
El ácido fólico de la dieta está en forma de poliglutamatos, que es la forma en la cual lo vamos a introducir, aunque
también podemos usar un derivado  5-formil-H4-fólico.
Efectos adversos mínimos. Se usa para:
- Anemias megaloblásticas por deficiencia de ácido fólico  altas dosis corrigen anemia por deficiencia de
vitB12, pero los síntomas neurológicos no desaparecen
- Anemias hemolíticas graves
- Preventiva  prematuros, diálisis, embarazo (reduce riesgo de espina bífida)
- Ácido folínico  asociado a metrotexato (inhibidor de la dihidrofolato reductasa)
 Vit B12: Cobalamina
- Naturales: desoxiadenosil-, metil-, hidroxi-cobalamina (más utilizada)

- Terapéutica: ciano- e hidroxi-cobalamina
Se absorbe normalmente de forma oral, requiriendo la presencia del factor intrínseco (glucoproteína). Se da por
difusión a altas dosis, en vez de administrarlo por vía oral, porque ahí falta factor intrínseco. El transporte es por
transcobalaminas (globulinas), y se almacena en el hígado.
Vía intramuscular o subcutánea. Si falta factor intrínseco, hablamos de anemia perniciosa.
251
FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO
Hormonas (glucoproteínas) que regulan la proliferación y diferenciación de células progenitoras hematopoyéticas. Las
células madre Totipotentes se diferencian a partir de GM-CSF, para formar unidades formadoras de colonias, que se
van a diferenciar a diferentes tipos de células según el tipo de factor de crecimiento que actúe.
- Eritropoyetina: eritrocitos
- Factor estimulante de granulocitos (G-CSF)/factor estimulante de granulocitos-macrófagos (GM-CSF):
neutrófilos, eosinófilos y basófilos
- Trombopoyetina: megacariocitos
A nivel terapéutico, se producen en cultivos, o bien bacterianos, o bien en células de mamíferos. A veces se usan las
secuencias de aa para cambiar sus características.
 Eritropoyetina, epoetina o EPO:
rhEPO: tecnología recombinante
- Epoetina alfa
- Epoteina beta
- Darbepoetina alfa
Produce la diferenciación terminal de la línea eritroide, por lo que aumenta la eritropoyesis, el hematocrito y la Hb.
Vamos a administrarla por vía subcutánea o intravenosa. T ½ 8h (21h para darbepoetina).
Los efectos adversos serán hipertensión, síndrome gripal y cáncer y, en general, el uso crónico tiende a aumentar el
riesgo cardiovascular. Las vamos a usar en anemias específicas:
- Insuficiencia renal crónica

- Prematuros
- Quimioterapia
- SIDA (los antivirales más usados tienen como efecto principal deprimir la médula ósea)
Algunos atletas utilizan estos fármacos en dopaje, para aumentar su rendimiento.
 Factores estimulantes:
- Factor estimulante de granulocitos (G-CSF): filgastrim, lenogastrim
 Estimula el crecimiento y diferenciación de neutrófilos

 Vía subcutánea o iv
 Neutropenias
- Factor estimulante de granulocitos-macrófagos (GM-CSF): molgastrim, sargramostrim
 Estimula el crecimiento y diferenciación de neutrófilos, macrófagos, eosinófilos, eritrocitos y

megacariocitos
 Vía subcutánea o iv
 Neutropenias, trasplante de médula ósea, quimioterapia o anemia aplásica
- Trombopoyetina y análogos: eltrombopag, romplostin; IL-11: oprelvekina  trombocitopenias
252
BLOQUE 11: FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS
TEMA 56: GENERALIDADES DE LOS ATB
Los antibióticos son los únicos fármacos que curan. Se ha hecho tal uso y abuso de los antibióticos, que se están
creando un montón de resistencias a ellos. Hablamos de toda sustancia química, derivada o producida por
microorganismos, que tiene la capacidad, a bajas concentraciones, de inhibir el desarrollo o destruir las bacterias u
otros microorganismos.
Ha relegado a la historia, plagas que diezmaban a la población y devastaban las cosecha  ej: cornezuelo del centeno.
Han reducido drásticamente la morbi/mortalidad producida por malaria, lepra, tuberculosis, meningitis, etc. Como
consecuencia, el promedio de vida de la sociedad, ha aumentado de forma importante.
Los antibióticos por tanto, suponen el 20-30% del consumo de fármacos. Entre 25-30% de los px hospitalizados reciben
un atb, y entre el 15-20% adquieren una infección hospitalaria.
Desde hace 3-4 años, la OMS y muchos países, están tomando medidas. Actualmente, hace falta una receta médica
para que te den antibióticos en la farmacia. Esto pasa también con los fármacos que afectan al SNC, como pueden ser
los antidepresivos. España sigue siendo uno de los países donde más atb se consumen, dentro de la UE.
Amoxicilina junto a inhibidores de beta-lactamasas es el más usado, seguido de amoxicilina sola y de cefuroxima. Las
cefalosporinas son más nuevas, más potentes y más específicas.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
- Selectividad frente al patógeno

- Espectro antibacteriano
- Mecanismos generales de acción
- Resistencias
- Actividad anti-infecciosa
Muchas veces debemos dar el atb de forma intuitiva, a falta de los resultados del cultivo  tto empírico. Para esto hay
que conocer muy bien el espectro de cada atb.
En primer lugar debemos valorar la urgencia (sentido crítico). Por otro lado, debemos valorar las muestras biológicas
(coger muestras antes de dar atb), es decir, debemos evitar enmascarar los resultados. En general se usa la
antibioterapia empírica, basándonos en la sintomatología y en cuál es el microorganismo más probable, dependiendo
del lugar de adquisición y de la frecuencia previa. El espectro debe ser lo más pequeño posible.
Factores a tener en cuenta:
- Localización de las infecciones

- Edad
- Gravedad
- Factores epidemiológicos
- Alergias a atb
- Situaciones especiales (embarazo, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, etc.)
La mayoría de las veces, los atb se utilizan de manera corta. Lo normal es entre 5 y 7 días, por lo que las posibilidades
de que se den unos efectos secundarios importantes, son menores que con un tto de meses en otro fármaco. Por tanto,
se hace un pobre estudio de efectos secundarios a largo plazo.
Se debe avisar al paciente que no puede dejar de tomar el atb, sino que hay que tomarlo como mínimo 5 días, porque
hay atb bacteriostáticos (no matan) y otros bactericidas. Hay bacteriostáticos en fase de multiplicación, por lo que si no
estamos en esta fase, se puede volver a instaurar la infección en unos días.
253
Selección del atb específico: patógeno conocido
- Espectro lo más específico posible

- Igual eficacia, el que tenga menos adversos
- Bacteriostático (inhibe el desarrollo) o bactericida (muerte celular  px graves e inmunodeprimidos)
- Características farmacocinéticas
- Necesidad de tto atb combinado  atb (amoxicilina) + inhibidor de beta-lactamasa (ácido clavulánico)
- Monitorizar concentraciones séricas del atb  aminoglucósidos, vancomicina, etc. (las tiazidas y las
furosemidas son ototóxicas, por lo que si administramos dos fármacos que producen el mismo efecto
secundario o administramos a un px para G- y es hipertenso y está tomando algo, podemos dejar sordo al px)
- Coste y comodidad posológica, dosis y vías de administración (las quinolonas se dan una vez al día)
- Duración del tto
- Acción bactericida: muerte celular o lisis del microorganismo
 Beta-lactámicos: en la fase de crecimiento activo de la bacteria  multiplicación

 Aminoglucósidos
 Vancomicina y polimixinas (en cualquier fase), fosfomicina
 Quinolonas, nitrofurantoínas
- Acción bacteriostática: inhibe la replicación celular  apenas se utilizan
 Cloranfenicol y tetraciclinas
 Macrólidos, lincosamidas
 Sulfamidas y trimetropina (en infecciones específicas)
1. Inhibición de la síntesis de pared celular: beta-lactámicos, etc.

2. Desorganización de mb. citoplásmica: polimixinas, anfotericina B y nistatina
3. Inhibición de síntesis de proteínas
 Iniciación: tetraciclinas
 Elongación: cloranfenicol, eritromicina
 Ambas: aminoglucósidos
Resistencia:
- Natural o adquirida
- Cambios genéticos  genes de resistencia por mutación (movilidad genética de trasposomas por conjugación)
- Uso racional de atb
El microorganismo, el huésped y el atb, tienen que tener una buena relación entre ellos.
254
TEMA 57: BETA-LACTÁMICOS
Las tetraciclinas se usaron antes que los beta-lactámicos, pero su gran toxicidad ha hecho que el uso de beta-lactámicos
sea superior en la actualidad. Se introdujeron en terapia en 1940.
- Penicilinas
- Inhibidores de beta-lactamasas (nunca solos)
- Cefalosporinas
- Carbapenemas
- Monobactámicos
Todas ellas presentan un anillo beta-lactámico.
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE BETA-LACTÁMICOS
- Potente actividad antibacteriana bactericida, en fase de multiplicación

- Amplio espectro (muchos de ellos)  G- y G+ (los nuevos también sobre pseudomonas)
- Algunos resisten la inactivación enzimática bacteriana
- Farmacocinética favorable (en general inyectables, aunque muchos tienen vía oral)
- Escasos efectos adversos
- Acceso del atb a través de las porinas (sitios de fijación)

- Unión a proteínas fijadoras de penicilina (PBP)  enzimas que participan en la última fase de la síntesis de
peptidoglicano de la pared bacteriana
- Beta-lactamasas en casos de bacterias resistentes  destruyen el atb
Si la bacteria no se está multiplicando, la pared bacteriana no quedará afectada, por lo que hacen falta de 5 a 7 días
para que todas las bacterias pasen por esta fase y el atb sea eficaz. El atb produce una destrucción de la pared
bacteriana, al impedir su síntesis  activación de peptidoglicano-hidrosilasas.
Mecanismo de resistencia:
- Bloqueo del transporte: pérdida de porinas (sobretodo G-)

- Modificación de los sitios de unión: PBP con baja afinidad por estos atb  enterococos, neumococos y
estafilococos
- Producción de beta-lactamasas: reacción covalente con el anillo beta-lactámico, al que hidrolizan,
produciendo su inactivación (sobre todo G+)
Todos los beta-lactámicos tienen un gran espectro, pero sobretodo los utilizamos en G+.
PENICILINAS
- Penicilinas naturales: se reservan para tto de sífilis en España
 Penicilina G sódica
 Penicilina G potásica
 Penicilina G procaína
 Penicilina G benzatina
- Penicilinas ácido-resistentes: se degradan generalmente a nivel del estómago
 Penicilina V (única que se utiliza)

 Feneticilina
 Propicilina
255
- Penicilinas resistentes a beta-lactamasas o antiestafilocócicas:
 Meticilina
 Nafcilina
 Isoxazolilpenicilinas
 Oxacilina
 Cloxacilina (la que más se utilizada)
 Dicloxacilina
 Flucoxacilina
- Penicilinas de espectro amplio o aminopenicilinas: más utilizadas  se han generado muchas resistencias
 Ampicilina
 Pivampicilina
 Bacampicilina
 Metampicilina
 Talampicilina
 Amoxicilina
 Hetacilina
 Epicilina
 Ciclacilina
- Penicilinas de amplio espectro con actividad antipseudomonas:
 Carboxipenicilinas: carbenicilina
 Ureidopenicilinas: piperacilina
Las importantes serán:
Penicilinas naturales: penicilina G

Penicilinas resistentes a beta-lactamasas: cloxacilina
Penicilinas de amplio espectro: ampicilina y amoxicilina
Penicilinas de amplio espectro con actividad antipseudomonas: carbenicilina y piperacilina
Espectro de actividad:
- Penicilinas estándar: gérmenes aerobios G+ y G-, algunos anaerobios y Treponema Pallidum

- Penicilinas antiestafilocócicas: sobre estafilococos
- Penicilinas amplio espectro: aminopenicilinas  prácticamente todo
- Penicilinas antipseudomonas: todas las pseudomonas y B. fragilis
Farmacocinética:
- Absorción: administración parenteral (se utilizan menos), salvo amoxicilina, ampicilina, cloxacilina, penicilina V
y ésteres de carbenicilina
- Distribución: buena
 Concentraciones adecuadas en líquido pleural, sinovial y pericardio

 Atraviesan mal la BHE  no se utilizan en px con meningitis, sino que usamos cefalosporinas de 3ª gen.
 Atraviesan la barreara placentaria (no toxicidad)
- Metabolización y excreción:
 Excreción renal sin metabolizar  filtración glomerular y secreción tubular

 Excreción biliar  ampicilina, mezlocilina y piperacilina (para infección de vías biliares)
256
La penicilina G tiene una unión a PP de 60%, una semivida de 30 min (vía parenteral), una eliminación renal del 75% y
una concentración plasmática del 2-6% en LCR (en meningitis inflamadas llega a ser un 20% aproximadamente), lo que
no es suficiente para que alcance bien su acción.
Por otro lado, la amoxicilina tiene un 20% de unión a PP, con 60-75 min de semivida, eliminación renal de 70% y una
concentración del 5-10% en LCR, que tampoco es suficiente para tratar una meningitis. La piperacilina es la penicilina
con la concentración plasmática más alta en LCR, por lo que antes de que hubiese cefalosporinas, se usaba este
fármaco para las meningitis.
La orina de los px que están tratados con fármacos que no se metabolizan vía renal, se recoge y se recicla el fármaco.
Cada vez se usa menos.
Efectos indeseables:
- Hipersensibilidad: es mortal  todas las penicilinas (mayor riesgo por vía parenteral que oral)
 Inmediata 2-30 min  reacción anafiláctica en un 0,2%

 Acelerada 1-72h
 Tardías >72h
- Eosinofilia: cloxacilina
- Alteraciones GI (diarrea): ampicilina + clavulánico (potencia la acción). A veces causa también malestar
- Aumento de las transaminasas: reversible  oxacilina, nafcilina y carbenicilina
- Alteraciones hematológicas: poco frecuente (anemia, neutropenia, alteraciones en la función plaquetaria) 
carbenicilina, ticarcilina, piperacilina, cloxacilina y benzilpenicilina
- Nefritis intersticial: poco frec  meticilina
- Hipopotasemia: alteración en secreción de H+ y K+  carbenicilina y ticarcilina
- Encefalopatía: insuficiencia renal  penicilina G
Los más importantes son hipersensibilidad, las alteraciones hematológicas (en administración por tiempo largo),
alteraciones renales (en tiempos largos) y encefalopatía (sólo con penicilina G).
Indicaciones:
- Penicilinas clásicas: peni G
 Estreptococos, meningococos, neumococos, estafilococos (no productores de beta-lactamasas)

 Sífilis, tétanos, difteria y gangrena
- Penicilinas antiestafilocócicas: cloxacilina  estafilococos productores de beta-lactamasas

- Penicilinas de espectro ampliado: ampicilina y amoxicilina  infecciones nasofaríngeas, respiratorias,
urinarias y óticas (a nivel extra-hospitalario
- Penicilinas de amplio espectro con actividad antipseudomonas: carbenicilina y piperacilina  proteus,
pseudomonas, serratia (a nivel hospitalario)
Dependiendo del tipo de infección, se dan unos atb u otros. Ej: infección urinaria  amoxicilina; erradicación de H.
pylori  amoxicilina + claritromicina + antisecretores gástricos.
En resumen usamos las penicilinas en:
- Infecciones respiratorias
- Infecciones cutáneas y tejidos blandos
- Infecciones óseas y articulares
- Endocarditis
- Infecciones en pacientes neutropénicos
257
INHIBIDORES DE LAS BETA-LACTAMASAS
Bloquean de forma irreversible las beta-lactamasas.
- Ácido clavulánico
- Sulbactam
- Tazobactam
- Bloqueo del transporte: pérdida de porinas (sobre todo a los G-)

- Modificación de los sitios de unión: PBP con baja afinidad por estos atb  enterococos, neumococos y
estafilococos
- Producción de beta-lactamasas: reacción covalente con el anillo beta-lactámico, al que hidrolizan,
produciendo su inactivación (sobre todo G+)
Carecen de actividad antimicrobiana propia, pero potencian la actividad de los beta-lactámicos, mediante una reacción
sinérgica.
Asociaciones:
- Amoxicilina-clavulánico
- Ampicilina-sulbactam
- Piperacilina-tazobactam
- Ticarcilina-clavulánico
Efectos indeseables:
- Gastrointestinales:
 Náuseas
 Vómitos
 Diarrea (muy frec)
- Rash cutáneo: en personas con alguna sensibilización

- Hepatopatía: en algunos px (quizás por metabolización del ácido clavulánico)  poco frec
CEFALOSPORINAS
Pertenecen a los beta-lactámicos, apareciendo en el año 1948, con un espectro muy similar a las penicilinas, pero
mayor resistencia a las beta-lactamasas. Existen cuatro generaciones:
- 1ª generación: espectro más estrecho  cocos G+

- 2ª generación: actividad variable contra cocos G+ y mayor actividad contra bacterias G-
- 3ª generación: actividad muy marcada contra bacterias G- y algunas son especificas antipseudomonas  son
las que más se utilizan, tanto extra como intrahospitalario
- 4ª generación: actividad contra cocos G+ y un amplio conjunto de bacterias G-
 1ª generación:
- Orales: cefalexina, cefadroxilo y cefradrina

- Parenterales: cefazolina, cefalotina, cefaloridina, cefapirina
258
- Orales: cefuroxima acetilo (la más utilizada), cefaclor y cefprozil

- Parenterales: cefoxitina, cefonicida, cefuroxima (cefamandol, cefmetazol y ceforidina  usado menos que en
oral)
- Orales: cefixima, ceftibuteno y cefpodoxima proxetil

- Parenterales: cefotaxima, ceftriaxona (más utilizada), ceftazidima…
- Parenterales: cefepima y cefpiroma
Farmacocinética:
- Absorción: administración oral y parenteral

- Distribución: buena
 Concentraciones adecuadas en la mayoría de los tejidos

 Atraviesan la BHE (3ª generación)  Examen
 Atraviesan la barrera placentaria (sin toxicidad)
- Metabolización y excreción:
 Excreción renal
 Excreción biliar  ceftriaxona (tto meníngeo e infecciones de vías biliares)
 Algunos presentan metabolización
- Hipersensibilidad: puede ser cruzada con las penicilinas  10% de alérgicos a penicilinas, o son a
cefalosporinas (< incidencia que con penicilinas)
- Reacciones locales
- Alteraciones hematológicas
- Nefrotoxicidad
- Intolerancia al alcohol: efecto disulfiram/antabus
Indicaciones:
- 1ª generación:
 Infecciones por estreptococos y estafilococos aureus (infecciones de piel, tejidos blandos y faringitis)
 Cefazolina: profilaxis quirúrgica
- 2ª generación:
 Procesos ORL y respiratorios adquiridos en la comunidad  Haemophilus I, Moraxella C…

 Cefoxitina: profilaxis quirúrgica en cirugía GI. Ej: apendicetomía
- 3ª generación:
 Para bacterias G- resistentes a otros beta-lactámicos, sobre todo en infecciones nosocomiales

 Ceftriaxona: gonococo y meningococo
 Ceftazidima: infección por pseudomonas
259
Son de 2ª opción, cuando no pueden ser utilizadas las penicilinas, excepto en:
- Profilaxis quirúrgica
- Infecciones nosocomiales por G-
- Gonococo y meningococo
- Haemophilus I y Moraxella C
Son atb seguros.
CARBAPENEMAS
- Imipenem (más utilizado)
 Mayor espectro de actividad “in vitro”

 Administración parenteral (imipenem/cilastatina  ayuda a aumentar la concentración de imipenem)
 Eliminación renal (tras ser metabolizado por dehidropeptidasas)
 Efectos indeseables:
o Gastrointestinales: náuseas y vómitos

o Neurológicos: convulsiones
 Hipersensibilidad cruzada con beta-lactámicos
- Meropenem
- Ertapenem: infecciones adquiridas en la comunidad, que precisen ingreso hospitalario  1g/24h vía
parenteral
Pregunta del MIR:
Px de 80 años procedente de una residencia de ancianos. Presenta sepsis de origen urinario, que no responde al tto
empírico con ceftriaxona. En los hemocultivos y urocultivos crece E. coli resistente a cefalosporinas. El laboratorio nos
informa de que es una cepa productora de beta-lactamasas de espectro amplio. ¿Qué antibiótico debe utilizarse?
- Ertapenem
- Amoxicilina/clavulánico
- Piperacilina/tazobactam
- Ciprofloxacino
En el examen pondrá más de un caso clínico, aunque no tan difícil.
MONOBACTAMES
Tenemos el aztreonam, que tiene un excelente espectro de actividad frente G- aerobios.
- Administración parenteral
- Buena distribución
- Eliminación renal
- Pocos efectos indeseables  eosinofilia, eritema cutáneo, aumento de enzimas hepáticas… (muy poco frec)
- No hipersensibilidad cruzada con resto de beta-lactámicos
260
TEMA 58: AMINOGLUCÓSIDOS
Conjunto de atb cuya utilización no es muy elevada, pero que mantiene actividad sobre algunas bacterias que generan
muchas resistencias a otros grupos de atb. En su lugar, se usan otros grupos, debido a su alta toxicidad.
El primero en descubrirse fue la estreptomicina, que es sintetizado a partir de un hongo, que se encuentra en la tierra
(Streptomyces griseus). Fue creado por un grupo (Waksman + Schatz), que recibió el Premio Nobel en 1952 (sólo
Waksman). Se han escrito varios libros sobre la polémica de lo que ocurrió.
Cuando se descubrió, iban dirigidos a buscar un hongo con actividad antibacteriana, en concreto contra la tuberculosis.
La estreptomicina cumplía los requisitos, por lo que se considera un fármaco muy importante.
Otras especies son  neomicina, kanamicina, tobramicina y paromomicina.
Posteriormente, se descubrieron otros, a partir del género Micromonospora  gentamicina y sisomicina. Por último,
tenemos amikacina (derivado de kanamicina) y netilmicina (derivado de sisomicina).
ESTRUCTURA
Estructura compleja, formada por un anillo aminociclitol + 2 azúcares unidos por enlaces glucosídicos, que a su vez,
pueden tener grupos hidroxilo y amino. Existe una clara relación estructura-actividad, aunque no se sabe la importancia
de cada grupo.
O bien en la síntesis química, o bien por el estudio de las resistencias, las alteraciones en los grupos amino e hidroxilo,
conllevan una pérdida de eficacia. Mecanismo por el cual se produce resistencia.
- Bactericidas, mediante la inhibición de síntesis de proteínas (se postulan varios mecanismos)

- Unión a membrana bacteriana por enlace iónico (en la cara exterior)  G-
- Penetración por transporte activo dependiente de O2  actividad frente aerobios
- Pueden actuar sobre G+, pero esto es despreciable
Se une a las moléculas de LPS, desplazando iones, produciendo una alteración de la estructura de membrana,
produciendo poros en los cuales puede entrar el aminoglucósido. Una vez en el espacio periplásmico, debe atravesar la
mb. citoplásmica de la bacteria, mediante un transporte activo dependiente de O2 (bomba de protones).
Aquellos que no presenten esta bomba (micobacterias), tendrán resistencia innata a la actividad de los
aminoglucósidos. Si hay un exceso de iones divalentes en el ambiente o se modifica el pH (pH bajo, como en situaciones
de la inflamación), se produce una disminución de la penetración del fármaco.
- Inhibición de la síntesis de proteínas: unión a la subunidad 30s (lugar específico en 30s para estreptomicina y
lugares alternativos para el resto de fármacos, tanto en 30s, como en 50s)  no resistencia cruzada siempre
 Inhibición de la iniciación (síntesis de cadena peptídica)

 Incorporación de aminoácidos erróneo (mecanismo principal o más descrito)
 Inhibición de prolongación de cadena peptídica
Se producen péptidos o proteínas inactivas, que no ejercen su función de forma correcta. Se afectan muchas funciones
celulares y podrían contribuir a otros mecanismos, que podrían influir en su acción bactericida:
 Alteración de la mb. citoplasmática

 Alteración del metabolismo y respiración celular
261
RESISTENCIA BACTERIANA
- Modificación en estructura química: más frecuente e importante
 Síntesis de enzimas bacterianas (regulación a la alta de estas enzimas)  acetil-, adenil- o

fosfotransferasas (actúan sobre los grupos amino e hidroxilo)
 Reducción de actividad antibacteriana, o bien por el bloqueo del paso a la célula, o bien por producción de
un compuesto inactivo (atb modificado inactivo)
 Transmisión mediante plásmidos, por conjugación, entre bacterias de la misma especie o bacterias
diferentes
 Misma enzima puede modificar varios aminoglucósidos (resistencia cruzada posible) y un mismo
aminoglucósido, puede verse modificado por varias enzimas
 Amikacina: menos sensible a las resistencias (uso hospitalario restringido, para intentar preservar esta
menor expresión de resistencia)
- Alteraciones en punto de unión al ribosoma:
 Alto grado de resistencia

 Poco frecuente
 Resistencia en micobacterias a estreptomicina
- Alteración del sistema de transporte a través de la mb. citoplasmática:
 Reducción de acceso
 Resistencia cruzada y resistencia adaptativa  ausencia de respuesta tras la exposición y recuperación, a
partir de 24h (no se observa con todos los atb, pero es importante con los aminoglucósidos). Consiste en
un cambio fenotípico de la bacteria
El fenómeno de resistencia adaptativa se ha tenido muy en cuenta en las pautas de dosificación. Este mecanismo
depende del sistema de transporte, que es alterado por la bacteria.
ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA
- Actividad bactericida, rápida y concentración-dependiente

- Actividad postantibiótico (más allá de su presencia en plasma)  contribuye a los cambios en las pautas de
administración de atb en los últimos años (entre 1-5h después de su administración, dependiendo mucho de la
semivida de eliminación del atb en particular)
- Espectro de actividad:
 Gran actividad frente a G-  Pseudomonas, H. influenzae, Salmonella, Shigella, E. coli…

 Poca actividad frente a G+
 Actividad kanamicina < otros (por lo que se utiliza menos)
 Estreptomicina  el más activo frente a M. tuberculosis (también amikacina)
 Otros  Yersinia pestis, Francisella tularensis
- Sinergia antimicrobiana: atb que inhiben la síntesis de la pared, pero se inactivan por beta-lactamasas si se
administran a la vez, por lo que hay que tenerlo en cuenta
FARMACOCINÉTICA
- Absorción oral muy baja (sustancias catiónicas que estarán cargadas en el pH del estómago, por lo que
absorción nula)
- Infecciones sistémicas: vía parenteral (iv, IM), pero no neomicina
- Escasa unión a PP
- Concentración intracelular < plasmática, excepto en túbulo renal y perilinfa  contribuye a que tenga un
perfil de nefrotoxicidad y ototoxicidad
262
- Infecciones del SNC: concentración en LCR insuficiente (excepto en neonatos)  vía intratecal o
intraventricular
- Atraviesan la barrera placentaria: toxicidad en feto  efectos teratógenos (contraindicación en gestantes)
- Excreción en forma activa por FG
- T ½ aumentada: insuficiencia renal  importante ajustar las dosis o el intervalo entre ellas
Habrá que tener mucha precaución en niños, ancianos, personas obesas, con edema, fiebre muy acusada, etc.
REACCIONES ADVERSAS
- Elevada toxicidad: menor para gentamicina, tobramicina y amikacina
 Nefrotoxicidad: 5-20%
o Necrosis de células del TP

o Mecanismo saturables  se puede reducir la incidencia de nefrotoxicidad
o Aparece varios días tras su inicio (menor aclaramiento) y gravedad que aumenta con rapidez  cuadro
reversible
o Influyen las dosis, duración y nº de dosis
o Variabilidad individual (> riesgo en ancianos, IR y asociación con fármacos nefrotóxicos)
 Ototoxicidad: 0,5-5% (se cree que está subestimado)
o Toxicidad coclear y vestibular (bilateral)

o Dependiente de la dosis y duración del tto  irreversible
o No totalmente relacionado con la concentración plasmática (susceptibilidad individual. Ej: mutaciones
mitocondriales que hace a estos px más susceptibles)
o Estreptomicina  toxicidad vestibular (mareos y desequilibrio)
o Neomicina, kanamicina y amikacina  toxicidad coclear (pérdida de audición y tinitus)
o Gentamicina, tobramicina  ambas
o Netilmicina  menor
o > toxicidad tras tto prolongados, bacteriemia, fiebre, lesión renal o asociado a fármacos ototóxicos
o Importancia tras tto repetido  lesión acumulativa
 Bloqueo neuromuscular: con concentraciones elevadas en la placa motriz
o Administración iv rápida
o Absorción rápida  espacios pleural o peritoneal
o Riesgo en miastenia gravis (puede dar lugar a una crisis respiratoria)
- Otras reacciones adversas:
 Reacciones de hipersensibilidad: cutáneas con neomicina

 Vía oral: molestias GI (uso muy restringido)
 Acción teratógena: nefrotoxicidad y ototoxicidad
Las interacciones serán con fármacos nefrotóxicos, ototóxicos o bloqueantes neuromusculares.
- Infecciones sistémicas, graves y complicadas
 Dosis múltiples (8-12h)  concentración máxima menor y mínima más elevada

 Dosis única diaria (Cmáx más alta)
o Actividad bactericida dependiente de concentración
263
o Actividad postantibiótico
o Resistencia adaptativa
- Vía oral: tto infecciones y esterilización intestinal (neomicina)

- Vía tópica: infecciones del oído y conjuntiva (neomicina, aunque tobramicina es habitual también)
Aunque sea más elevado el volumen plasmático, al ser un sistema saturable, no puede entrar más atb en las células y,
por tanto, será menos probable la toxicidad. En cambio, si damos dosis múltiples, el atb entrará en mayores
concentraciones debido a que nunca se saturará el transporte porque en cada dosis empezamos de 0.
Indicaciones:
- Infecciones aerobias G-, principalmente por enterobacterias y P. aeruginosa (resistencia a muchos tipos de atb,
por lo que cualquier fármaco que actúe sobre ellos, es importante)
- Uso prolongado restringido a infecciones graves o refractarias a otros atb
- Gentamicina, tobramicina (más usados)
- Amikacina en resistencias a otros aminoglucósidos
- Estreptomicina  restringido a tuberculosis y, en asociación, para infección de estreptococos (asociado a
penicilina) y tto de brucelosis (asociado a tetraciclinas)
- Otros: meningitis, fibrosis quística y pielonefritis
Se puede asociar a un beta-lactámico, que incrementa su actividad, para infecciones graves por P. aeruginosa o
Klebsiella, en pacientes inmunodeprimidos o con neumonías nosocomiales, endocarditis por diversos bacilos,
infecciones abdominales o pélvicas, etc.
264
TEMA 59: TETRACICLINAS, GLUCOPÉPTIDOS Y OTROS ATB
TETRACICLINAS
Uno de los grupos más antiguos de atb, que tienen un amplio espectro. Se ha usado de forma tan extensa, que ha
generado muchas resistencias. El primero en aislarse, fue clortetraciclina (Streptomyces autofaciens) y, posteriormente,
se aisló oxitetraciclina, de otro hongo. Ambos tienen una estructura tetracíclica, unido a distintos radicales, que le
otorga diferencias, principalmente en la semivida de eliminación y, por tanto, en la duración de acción.
- Acción corta: clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina

- Acción intermedia: metaciclina
- Acción larga: doxiciclina y minociclina
- Bacteriostático (bactericida a concentraciones elevadas)

- Inhibición de síntesis de proteínas, uniéndose a la subunidad 30s del ribosoma, en el sitio A  impide la unión
del ARNt y, por tanto, de la cadena peptídica
- Quelación de magnesio (impide funcionamiento de ribosoma)
- Inhibición de sistemas enzimáticos
En el caso de las bacterias G-, puede pasar por difusión pasiva o usar un transportador, mientras que, en bacterias G+,
su principal acceso es por un transportador  importante en las resistencias (cambios en la modulación del
transportador que, o inhibe el paso al interior o promueve la expulsión del fármaco). Los más liposolubles, pasan por
difusión pasiva, por lo que son menos susceptibles a sufrir resistencias. Se han descrito resistencias por enzimas
inhibidoras, que modifican la estructura del transportador
Actividad antiinfecciosa:
- G+ y G-  Brucella, Haemophilus, Vibrio, Yersinia, Campylobacter jejuni…

- Uso frecuente ha reducido su espectro  P. aeruginosa resistente
- Doxiciclina y minociclina  > actividad
- Actividad frente a protozoos, a concentraciones elevadas  Plasmodium falciparum
Farmacocinética:
- Vía oral
- Doxiciclina y minociclina > biodisponibilidad
- Alimentos (cationes), disminuye la absorción, porque son quelados con las tetraciclinas y cambian la
estructura, de tal forma que no se puedan absorber en el tracto intestinal  efecto menor en doxiciclina y
minociclina. Ej: leche, antiácidos…
- Buena distribución, siendo doxiciclina y minociclina > liposolubles
- Metabolización hepática (precaución en insuficiencia hepática)
- Eliminación renal (precaución en insuficiencia renal)
- Frecuentes y graves
- Molestias GI: náuseas + vómitos y ardor
- Aumento de urea en sangre
- Formación de depósitos: huesos (reversible) y dientes (irreversible), en el desarrollo  contraindicado en
embarazo y en niños <8 años
- Fotosensibilidad
- Vértigo  minociclina
265
Interacciones:
- Interfieren con acción de beta-lactámicos (disminuye su actividad)

- Antiácidos reducen su absorción oral
- Anticonceptivos orales y anticoagulantes orales (por modificaciones en la flora intestinal)
- Disminuyen la excreción del litio, pudiendo causar su acumulación en sangre
Aplicaciones:
- Tetraciclina y doxiciclina:
 Brucelosis, cólera e infecciones por rickettsias (no sólo a px, sino también a familiares)
 Infecciones por clamidias
 Sífilis (en px alérgicos a penicilina)
 Fiebre recurrente, enfermedad de Lyme
 Glicilciclinas:
Subgrupo de las tetraciclinas  tigeciclina
- Vía iv, de buena distribución

- Amplio espectro  S. aureus, S. pneumoniae, Enterococcus, algunas enterobacterias y bacterias anaerobias,
incluyendo Bacteroides fragilis y C. difficile.
- Autorizado su uso en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos y en infecciones intraabdominales
GLUCOPÉPTIDOS
- Vancomicina: Streptomyces orientalis

- Teicoplanina: Actinoplanes teichomyceticus
- Nuevos: dalbavancina (autorizado), telavancina y oritavancina
Presentan una estructura muy compleja, cuyo mecanismo de acción será la inhibición de la síntesis de la pared celular,
evitando la polimerización del peptidoglicano, uniéndose a cadenas laterales del beta-peptídico. Alteran la
permeabilidad de la membrana bacteriana y, además, inhiben la síntesis de ARN bacteriano.
Las resistencias se producen mediante una modificación de la estructura química del sitio de unión en las cadenas de
los péptidos.
1. Vancomicina:
Espectro antibacteriano:
- Bactericida
- Activo frente a G+
 S. aureus, incluido SARM

 Streptococcus
 Enterococcus (menor sensibilidad)
 C. difficile
Farmacocinética:
- Infecciones sistémicas  vía iv (por vía oral, no se absorbe, pero se usa para C. difficile o S. aureus, en diarreas,
por su acción local)
266
- Eliminación renal inalterada  monitorización y reducir la dosis en insuficiencia renal o en niños, ancianos…
- Existen tablas que usan la medida de aclaramiento de Cr para ajustar la dosis de vancomicina
- Toxicidad elevada
- Reacción histamínica (iv rápida)  prurito, enrojecimiento, hormigueo, exantema macular eritematosa…
(sobre todo en cara, cuello y parte superior del tronco  s. de cuello rojo). En algunos casos puede ser más
grave y presentarse con hipotensión y shock
- Ototoxicidad: no siempre reversible
- Nefrotoxicidad: reversible
Los dos últimos efectos también se observan con aminoglucósidos, por lo que estos fármacos potencian la acción de
este grupo y, además, podrán potenciar su efecto tóxico.
Aplicaciones:
- 1ª elección en SARM
- Infecciones por S. epidermidis, menos sensibles a penicilinas
- Endocarditis por Enterococcus (+ aminoglucósidos  pueden potenciar sus efectos tóxicos)
- Colitis pseudomembranosa por C. difficile
2. Teicoplanina:
- Más liposoluble que vancomicina, aunque de espectro similar.

- Vía iv (también im, pero no oral)
- Semivida de eliminación más larga (dosificación una vez al día posible)
- Eliminación renal  ajustar dosis en insuficiencia renal
- Escasa toxicidad, sin s. de cuello rojo (sería menos necesario monitorizar los niveles plasmáticos)
- Alteraciones auditivas similares a vancomicina
- Se considera alternativa a vancomicina en ocasiones
OTROS ATB
 Polimixinas B y E: colistina
- Bactericidas en G-
- Surfactantes (estructura catiónica): interfieren con la integridad de la membrana  se unen a los lípidos de las
moléculas de LPS de la membrana de las G-, alterando la molécula y produciendo poros en la mb
- Infecciones sistémicas: vía iv
- Eliminación renal (disminuir dosis en insuficiencia renal)
- Nefrotoxicidad y neurotoxicidad
- Colistina  alternativa en infecciones por P. aeruginosa resistentes o por nebulización en fibrosis quística.
- Disponibles en tto tópico para infecciones cutáneas
 Daptomicina:
- Grupo de lipopéptidos cíclicos

- Aislado de Streptomyces roseosporus
- Bactericida  unión a mb dependiente de Ca2+, aumentando la salida de K+ y, por tanto, la despolarización de
la membrana
- Actividad frente a G+ aerobias y anaerobias, resistentes a otros
- No absorción oral, excretada vía renal (reducir en insuficiencia renal)
- Reacciones adversas  miopatía
- Tto en infecciones de la piel y tejidos blandos
267
 Fosfomicina:
- Bactericida
- Penetración en la célula por transportadores de glicerofosfato o glucosa-6-fosfato  inhibe la síntesis de los
monómeros de mureína
- Actividad frente a G- y G+
- Administración oral o parenteral
- Eliminación renal inalterado  se concentra en la orina (indicado en infecciones urinarias por este efecto)
 Bacitracina:
- Interfiere con el reciclaje del portador de lípidos, bactoprenil difosfato, que exporta los monómeros de
mureína
- Actividad frente a G+
- Toxicidad renal, neurológica y sobre la médula ósea
- No vía sistémica, sino por vía tópica  infecciones en piel y ojos
- Vía oral (no absorción)  colitis por C. difficile o enterococos resistentes a vancomicina
268
TEMA 60: SULFAMIDAS Y TRIMETROPIMA
SULFAMIDAS
Grupo de atb sintéticos, derivados del p-aminobenceno-sulfonamida. Las sustituciones del radical sulfónido, alternan
las propiedades farmacocinéticas. Son todos análogos del PABA.
- Eliminación rápida: t ½ 4-7h  sulfametazina

- Eliminación media: t ½ 11-24h  sulfadiazina, sulfametoxazol (más utilizados)
- Eliminación lenta: t ½ >60h  sulfadoxina
Se administran por vía tópica  sulfanilamida, sulfacetamida, sulfadiazina argénica
Mecanismo de acción y espectro:
Son inhibidores de las vías metabólicas, que conducen a la formación de purinas y, por tanto, de ácidos nucleicos y
proteínas. Compiten con el sustrato PABA, inhibiendo la acción del dihidropteroato sintetasa, disminuyendo la síntesis
del ácido fólico. Se puede llegar a vencer este efecto competitivo.
Inhiben el crecimiento celular y son bacterias bacteriostáticas. Si administramos un compuesto que contenga PABA en
su estructura, como procaína, se podría producir competición con sulfamida y producir una disminución de su acción
bacteriostática. La presencia de pus, produce una presencia de timidina y de purinas que también producirían la
disminución del efecto del atb.
- Espectro amplio en inicios: bacterias G+ y G-, micobacterias, Chlamydia y Mycoplasma, algunos protozoos
(Toxoplasma y Plasmodium)
- Actualmente: resistencia a las bacterias G+ y G-
La resistencia es cruzada a todas las sulfamidas, sobre todo en algunas cepas de Staphylococcus, Enterobacterias,
Neisseria, Pseudomonas, Shigella y Streptococcus.
Se dan mutaciones cromosómicas, que no se transmiten de una cepa a otra, que producen altos niveles de PABA,
produciendo un cambio estructural en dihidropteroato sintetasa. Por otro lado, se dan mutaciones en plásmidos, más
frecuentes, que sí se pasan de unas cepas a otras, que reducen la permeabilidad celular o la producción de enzimas
resistentes.
Farmacocinética:
- Vía oral (absorción alta >70%; Cmáx 24h), tópica (absorción reducida)
- Unión variable a PP (algunas >90%), buena distribución (incluido en LCR  sulfadiazina), atraviesan la placenta
y son excretadas en leche  contraindicado en gestantes y durante la lactancia
- Biotransformación hepática (parcial  N-acetilación, oxidación y glucoronidación) y eliminación renal (ajustar
en insuficiencia renal)
- Se producen metabolitos tóxicos (en personas con acetiladores rápidos, será más precoz el efecto tóxico)
Reacciones adversas: 5%
- GI: N+V, diarrea

- Hipersensibilidad (1%): erupciones cutáneas, maculopapilares pruriginosas con fiebre, s. Stevens-Johnson,
necrólisis epidérmica tóxica
- Hematológicas: metahemoglobinemia (cianosis)
- Cristaluria: metabolitos acetilados (sulfamidas menos solubles, en orinas ácidas)
- Kernicterus: recién nacidos (atraviesan BHE)
269
Interacciones:
Por desplazamiento de PP  anticoagulantes orales y antidiabéticos orales.
Usos clínicos:
- Uso extenso en el pasado

- Asociación fija con trimetropina: cotrimoxazol
- Monoterapia en infecciones urinarias (pero alta R a E. coli) y en nocardiosis (infecciones de vías respiratorias)
- Quemaduras infectadas: en combinación con plata
- Vía tópica para úlceras: sulfadiazina tópica
- Infecciones por toxoplasma: inmunodeprimidos
- Infecciones de Chlamydias: no de primera elección
- Fiebre reumática: hipersensibilidad a penicilinas
TRIMETROPIMA
Análogo del ácido fólico (inhibición de vía metabólica), que actúan sobre cocos G+ y bacilos G-. Se dan resistencias por
cambios de permeabilidad, reducida capacidad de fijación u alteración de la enzima.
La distribución tisular es buena (LCR 50%), además de atravesar la placenta. Se va a someter a biotransformación
hepática, pero una parte importante se excreta renalmente (60-80%), por lo que habrá que ajustar las dosis en
insuficiencia renal.
Las reacciones adversas son raras  hipersensibilidad, GI, alteraciones hematopoyéticas…
Usos clínicos:
- Asociado a sulfametoxazol
- Tto de infecciones urinarias (poco frecuente)
Cotrimoxazol:
- Trimetropima + sulfametoxazol
- Inhibición de la vía metabólica en dos puntos secuenciales
 Disminución del tetrahidrofolato y, por tanto, del crecimiento bacteriano

 Disminución de dihidrofolato, que compite con trimetropima
- Efecto sinérgico  combinan espectro, algunos bactericidas y disminuye las resistencias

- Usos clínicos:
 Infecciones urinarias (muchas resistencias  no de 1ª línea), bronquitis, sinusitis, gastroenteritis,

osteoarticulares
 Neumonías por Pneumocystis carinii (1ª elección)
 Infecciones por Shigella, gonococos resistentes a beta-lactámicos y SARM
270
TEMA 61: MACRÓLIDOS, LINCOSAMIDAS, CLORANFENICOL Y OTROS
MACRÓLIDOS
La estructura general de lo macrólidos, está compuesta de un gran anillo lactónico macrocíclico, junto con un nº diverso
de desoxiazúcares. Se clasifican en diferentes familias:
- 14 átomos: eritromicina (1er compuesto aislado de la familia), claritromicina

- 15 átomos: azitromicina (atb más reciente)
- 16 átomos: espiramicina
Los más importantes de uso clínico son los mencionados, pero ha habido gran desarrollo en el grupo de atb, porque
partiendo de la eritromicina (Streptomyces erythreus), se ha mejorado el espectro de actividad, además, de mejorar la
absorción oral, la semivida de eliminación (prolongada), disminuir los efectos adversos (sobre todo los GI) y reducir las
interacciones farmacológicas.
El mecanismo de acción de estos atb, es la inhibición de la síntesis de proteínas, mediante su unión a la subunidad 50s
del ribosoma, siendo el mecanismo principal el bloqueo del proceso de traslocación del peptidil-ARNt, desde el sitio A,
hasta el sitio P.
Algunos de ellos, sobre todo los de 16 átomos, inhiben también la formación del enlace peptídico. Son bacteriostáticos,
pero algunos, dependiendo del tipo de microorganismo o de la fase en la que nos encontremos, pueden tener cierta
actividad bactericida y, además, podemos tener también un pequeño efecto postantibiótico.
Resistencia:
- Resistencia intrínseca: bacterias G- (bases débiles  dificultad para atravesar la mb externa bacteriana)
- Alteraciones en el punto de unión en la subunidad 50s: mutación cromosómica, que disminuye la afinidad. Ej:
Streptococcus pyogenes (suele dar lugar a una resistencia cruzada entre los diferentes macrólidos, que se unen
al mismo sitio o a otros atb que también se unen a este)
- Alteración en ARNr de la subunidad 50s: eritromicina  mediado por una ARN-metilasa (la reducción de esta
enzima, da lugar a la reducción de adenina), que se induce por la misma exposición al atb. Se transfiere por
plásmidos (resistencia cruzada en diferentes cepas de bacterias)
- Inactivación enzimática: mediante transformación del atb  esterasas o fosforilasas (disminuyen la unión del
atb al ribosoma)
- Expulsión activa del atb
Actividad antibacteriana:
- Potente actividad frente a G+ y ante muchas bacterias anaerobias: poca frente a G-

- Streptococcus: gran sensibilidad pero resistencia de S. pneumoniae en aumento
- Actividad frente a Staphylococcus sensibles a meticilina: no frente a SARM ni enterococos
- Actividad frente otras bacterias poco sensibles a otros atb: Legionella, Mycoplasma, Chlamydia,
Campylobacter
- Actividad frente a micobacterias: claritromicina
- Actividad frente a varios patógenos entéricos:
 Campylobacter jejuni: azitromicina

 Helicobacter pylori: claritromicina = ampicilina
271
Farmacocinética:
- Eritromicina: vía oral  inactivada a pH bajo, por lo que debe ser administrado, o bien en comprimidos con
cubierta entérica, o bien junto a sales, como estolato y estearato, que resisten la acidez. Vía parenteral  iv
(lactobionato es el habitual, soluble en agua)
- Claritromicina, azitromicina: > biodisponibilidad oral
- Alimentos: disminuyen la absorción de azitromicina y aumentan la de claritromicina
- Buena distribución: excepto LCR  altas concentraciones en algunos tejidos e intracelularmente
(macrófagos). Ej: próstata, amígdalas y pulmón
- Biotransformación hepática: CYP450
- Claritromicina: metabolitos activos excretados vía renal  ajustar en IR
- Escasa toxicidad: menor con claritromicina, azitromicina y otros nuevos

- Eritromicina y otros, pero no azitromicina: dolor abdominal (activa el R-motilina), N+V, diarrea
- Trombofeblitis: vía iv (recomendada la infusión lenta)
- Prolongación intervalo QT y arritmias ventriculares graves: eritromicina y claritromicina principalmente
- Reacciones alérgicas: erupción cutánea, fiebre y eosinofilia
- Colestasis hepática
- Sobreinfecciones GI y vaginales
- Ototoxicidad: hipoacusia
 Eritromicina: rápida instauración y desaparición, > riesgo a dosis elevadas, ancianos e IR

 Azitromicina: más lenta aparición, pero de mayor duración
Interacciones:
- Inhibición CYP450: aumento de concentraciones plasmáticas  estatinas, teofilina, anticoagulantes orales,

ciclosporina, carbamazepina…
- Potencial variable de interacción:
 Grupo 1: elevado riesgo  eritromicina, oleandomicina

 Grupo 2: menor frec de interacciones  claritromicina, josamicina
 Grupo 3: bajo riesgo  espiramicina, azitromicina
- Otros fármacos que aumentan intervalo QT

- Digoxina: cambios de absorción
- Alternativa a penicilinas: especialmente en px alérgicos  eritromicina, 2ª opción en faringoamigdalitis por

estreptococos sensibles a penicilina
- Alternativa a tetraciclinas: infecciones por Chlamydia trachomatis
- 1ª elección: en escaso n1 de infecciones
 Neumonía por Legionella y Mycoplasma

 Tos ferina
 Difteria
 Gastroenteritis por Campylobacter jejuni  azitromicina
- Eritromicina + neomicina: preparación para cirugía intestinal

- Infecciones respiratorias por H. influenzae: azitromicina
- Infecciones por Mycobacterium avium o por H. pylori: claritromicina
272
 Cetólidos: telitromicina
Muy similares a los macrólidos, salvo que se unen a la subunidad 50s, en un lugar diferente. Buena actividad frente a
patógenos respiratorios. Inhibe además la CYP450.
Similares reacciones adversas, aunque se ha visto un empeoramiento de la miastenia gravis  contraindicado, una
pérdida transitoria de la conciencia y alteraciones temporales de la visión (restricciones en el uso del fármaco), aunque
se sigue usando en neumonía adquirida en la comunidad.
En bronquitis, sinusitis y faringitis/amigdalitis, está restringido a resistentes a macrólidos o beta-lactámicos o px

alérgicos.
LINCOSAMIDAS
- Lincomicina y Clindamicina (único que se usa)  mayor actividad y absorción del tracto GI
- Inhibición de la síntesis de proteínas: unión a la subunidad 50s  mismo lugar que eritromicina y cloranfenicol
- Resistencia similar a eritromicina (cruzada)
- Espectro: bacterias anaerobias G+ y G-, bacterias aerobias G+ (no aerobias G-)
Farmacocinética:
- Buena absorción oral, también iv e IM

- Metabolismo hepático, eliminación biliar
- Semivida incrementada en IR e IH
- Reacciones alérgicas, aumento en transaminasas

- Alteraciones GI
- Colitis pseudomembranosa  sobreinfección por C. difficile
Aplicaciones:
- Muy eficaz frente a anaerobios

- Alternativa a penicilinas en infecciones por S. aureus (osteomielitis y artritis séptica)
- Indicado (asociado a otros atb) en infecciones abdominales graves y en profilaxis de cirugía GI
- Alternativa a eritromicina
CLORANFENICOL
- Aislado de Streptomyces venezuelae

- Bacteriostático
- Mecanismo de acción: unión a 50s
- Resistencia: síntesis de enzimas inactivantes  acetiltransferasas; disminución en la permeabilidad al fármaco
- Espectro: amplio, aerobias y anaerobias, G+ y G-
 Gran actividad frente H. influenzae, Salmonella, E. coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas mallei
 Habitualmente sensibles  Streptococcus, Staphylococcus…
- Farmacocinética: oral, muy buena distribución (incluido en LCR), biotransformación hepática (ajustar dosis en
IH, neonatos y cirrosis)
273
- Reacciones adversas: importantes, pudiendo ser graves en naturaleza
 Depresión de médula ósea:
o Dosis dependiente: inhibición de proteínas mitocondriales, que aparece durante el tto, siendo
reversible  anemia, reticulocitopenia, leucopenia y trombocitopenia
o Respuesta idiosincrásica: durante el tto o tras suspenderlo  anemia aplásica, de naturaleza más
grave
 Síndrome gris del recién nacido: cianosis, hipotensión y shock

 Alteraciones GI
- Interacciones: inhibe CYP450

- Indicaciones terapéuticas:
 Meningitis bacteriana: H. influenzae, S. pneumoniae, N. Meningitidis, en px alérgicos a beta-lactámicos y

en infecciones por estas bacterias, pero en otras localizaciones. Ej: neumonías
 Absceso cerebral: en combinación con cirugía
 Infecciones por anaerobios
 Fiebre tifoidea, gastroenteritis aguda grave (Salmonella)
 Infecciones por Rickettsias (alternativa a tetraciclinas)
 Infecciones oculares (buena penetración)
 Infecciones superficiales de la piel
OTROS
 Estreptograminas:
- Quinupristina y Dalfopristina
- Similar a macrólidos y lincosamidas (unión a 50s)
- Bacteriostáticos, aunque en combinación son bacteridias
- Actividad frente a G+
- Administración conjunta iv
- Distribución buena (no LCR), metabolización hepática (CYP450)
- Reservado para infecciones no sensibles a otros atb. ej: E. faecium vancomicina resistente, SARM, neumococos
resistentes a penicilina
 Linezolid (isoxazolidinonas):
- Bacteriostático
- Unión a 50s (interfiere con actividad de la peptidil transferasa)
- Escasas resistencias
- Actividad frente G+ resistentes a otros atb
- Vía oral o iv
- En general bien tolerada, aunque puede haber algunas alteraciones hematológicas o alteración de ez
hepáticas. Además, podemos tener neuritis óptica, neuropatía periférica (tto más crónico)
- Precaución con agentes simpaticomiméticos, dopaminérgicos y serotoninérgicos  inhibe MAO
- Uso restringido a px hospitalizados con infecciones por Staphylococcus o neumococos resistentes
- Similar: Tedizolid
 Mupirocina:
- Unión a 50s
- G+  Staphylococcus y Streptococcus
- G-  E. coli, H. influenzae, Neisseria
- Vía tópica (inactivación hepática)
274
- Reacciones adversas  dermatitis de contacto, pruritis y eritema

- Indicación en infecciones cutáneas  impétigo, foliculitis y furunculosis; o para erradicar SARM (nasal)
 Ácido fusídico:
- Unión a 50s
- G+  S. aureus
- Vía oral (buena disponibilidad), amplia distribución, pasa la barrera placentaria, elevada UPP. Presenta
muchas reacciones adversas, (alteraciones GI, reacciones cutáneas, supresión de médula ósea,
hepatotoxicidad). Rápido desarrollo de resistencias  no se usa
- Vía tópica (única que se usa)
 Nitrofurantoína:
- Bacteriostático (a dosis bajas), bactericida (a dosis altas)

- Inhibición de ez bacterianas
- Actividad frente a bacilos G- y cocos G+
- Buena biodisponibilidad, amplia distribución, parcialmente eliminado, inalterado en orina
- Precaución en IR
- Reacciones adversas  alteraciones GI, hipersensibilidad, mielosupresión y anemia hemolítica
- Tto y profilaxis de infecciones urinarias no complicadas
 Fidaxomicina:
- Inhibe síntesis de ARN

- Actividad frente a C. difficile, con marcado efecto postantibiótico
- Vía oral  mínima absorción
- Reacciones adversas  alteraciones GI
 Nitroimidazoles:
- Metronidazol, tinidazol y ornidazol

- Bactericidas que inhiben la síntesis de ADN bacteriano
- Frente a anaerobios G- y protozoos
275
TEMA 62: QUINOLONAS
Son fármacos muy interesantes que inicialmente se introducen en terapéutica como antisépticos urinarios como única
utilidad clínica. Esto se debe a que apenas alcanzaba concentraciones eficaces en plasma y se excretaba rápidamente
por vía renal, concentrándose suficientemente en el aparato urinario como para poder actuar contra las infecciones
urinarias.
Al introducir un átomo de flúor en su molécula, aparecían unos fármacos que, al contrario que la quinolona original,
alcanzaban concentraciones más altas en plasma y producían efectos muy útiles para el tto de enfermedades
sistémicas.
Características principales:
- Fármacos sintéticos: no son atb porque no son de origen natural ni semisintéticos. Aparecen 20 años después
- Absorción vía oral: se pueden administrar en cápsulas y comprimidos, aunque también se puede usar la vía
tópica (pomada) o la administración parenteral (iv)
- Distribución buena: volúmenes de distribución amplios, de 1-2 L/Kg  concentración en tejidos
determinados, que les confieren indicación en ciertas infecciones
- Bactericidas
- Amplio espectro: indicados para bacterias determinadas, no para cualquier infección
- Pocos efectos indeseables
- Resistencias lentas: son cruzadas para todas, debido a la estructura química común
El porcentaje de dosis definidas diarias de quinolonas se ha mantenido estable en los últimos años. De los grandes
grupos antimicrobianos, los beta-lactámicos son evidentemente los que más se usan, pero las quinolonas no son un
grupo nada despreciable, ya que suponen un 8-10% de las dosis diarias definidas de los antibióticos, utilización similar
a la de los macrólidos y otros antibióticos. Supone aproximadamente 2,35 DDD/1000 hab/día.
Clasificación:
Actualmente sólo hay 6 quinolonas comercializadas.
- 1ª generación: sin F en su molécula  ácido pipemídico (no tiene efecto antimicrobiano porque no alcanza
suficiente concentración plasmática o tisular. Se excretan por vía renal rápidamente, generalmente inalterado,
usado para el tratamiento de infecciones urinarias  bacilos G-)
- 2ª generación: contienen F  fluorquinolonas (más utilizadas  efectos sobre la orina y sobre otros tejidos 
bacilos G-, bacterias atípicas (Clamidias (ITS) y Mycoplasma (neumonías atípicas)) y algo sobre cocos G+)
 Norfloxacino
 Ofloxacino
 Ciprofloxacino
- 3ª generación: levofloxacino (amplía el efecto frente bacilos G-, Clamidias y Mycoplasma y cocos G+)
- 4ª generación: Moxifloxacino (pierde eficacia frente a bacterias atípicas, pero gana eficacia frente a
anaerobios y aparece eficacia sobre G+ de todo tipo, no sólo cocos)
La clasificación por generaciones, realmente representa el espectro antibacteriano que tiene cada una. Utilizamos estos
fármacos para el tratamiento de tumores y como antiretrovirales, por lo que se siguen estudiando muchas nuevas.
Todas las quinolonas tienen una estructura similar. Son esenciales el carboxilo y el oxígeno de la molécula, ya que si hay
iones bivalentes (Ca2+, Fe2+, Mg2+…) en el medio, permite la formación de quelatos (igual que tetraciclinas) y pierden
su eficacia. Hay tres partes de la molécula que pueden ser sustituidas.
276
En el C6 podemos meter el flúor, que es el que permite un cambio radical en cuanto al espectro antibacteriano.
También podemos sustituir los nitrógenos de los radicales 6 y 7. Dependiendo de cómo lo modifiquemos, tendremos
los distintos fármacos.
La mayor parte de las fluorquinolonas tienen una piperacina que puede estar sustituyendo al nitrógeno. Esto tiene
importancia para algunos tipos de resistencias.
La sustitución de un hidrógeno por un flúor tiene dos consecuencias:
- La molécula resultante es más liposoluble, por lo que permanece en el organismo más tiempo 
concentraciones terapéuticas en plasma suficientes para atacar las infecciones
- Aumenta la afinidad y, por tanto, la potencia sobre el mecanismo de acción  inhibir la ADN-girasa, necesaria
para el empaquetamiento de ADN
Por tanto, hablamos de consecuencias farmacocinéticas (aumenta la biodisponibilidad) y, además, aumenta su eficacia
y potencia antimicrobiana. El tipo de sustitución que hagamos sobre la molécula condiciona el espectro antibacteriano.
Si además modificamos la molécula en determinados carbonos, incrementamos la afinidad por bacterias anaerobias.
Conocemos perfectamente los requisitos estructurales que necesitan las quinolonas p ara que sean antimicrobianas.
Como también conocemos la molécula de la topoisomerasa sobre la que va a actuar, se sabe la secuencia exacta de
aminoácidos que hace de diana, y entonces se han diseñado moléculas de quinolonas específicas y optimizadas pera
incrementar la selectividad y la eficacia de acción.
El ADN requiere un gran super-empaquetamiento para poder almacenar tanta cantidad de información. Para esto,
usamos las topoisomerasas, destacando dos:
- Topoisomerasa II (ADN girasa): su inhibición es la responsable de los efectos antimicrobianos frente a G-

- Topoisomerasa IV: su inhibición tiene acción sobre las bacterias G+
Las quinolonas de 2ª generación actúan inhibiendo la topoisomerasa II; las quinolonas de 4ª generación, inhiben la
topoisomerasa IV; las quinolonas de 3ª generación, inhiben ambas.
Espectro antimicrobiano:
- Común a todas las generaciones: E. coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter, Neisseria, P.
aeruginosa
- Ciprofloxacino: estafilococos no meticilina-resistentes y estreptococos
- 2ª y 3ª generación: pueden atacar a Mycoplasma y Chlamydia
- Moxifloxacino: Legionella, Brucella y Mycobacterias (tuberculosis y lepra)  el problema de las micobacterias,
es que tenemos cepas resistentes y otras muy resistentes. El tto será en combinación con más fármacos
- Síntesis de una topoisomerasa que no se una a quinolonas: mecanismo más sencillo y habitual  sustituye la
topoisomerasa II, la IV o ambas (máxima resistencia)
- Síntesis de proteínas que se unen a los sitios de unión de las quinolonas a las topoisomerasas
- Síntesis de enzimas que acetilan el hidrógeno libre de la piperacina: reduce la eficacia antimicrobiana 
algunas tienen sustituido el hidrógeno, por lo que no tiene utilidad para algunas bacterias, por lo que,
dependiendo del mecanismo de resistencia, el antimicrobiano será más o menos sensible
- Bombas de exclusión: cogen la quinolona y la expulsan de la bacteria sin que haya efectuada su acción  se
transmiten genéticamente por plásmidos
- Modificación de porinas de la pared bacteriana: permiten la entrada del atb de manera normal, pero si se
modifican, las quinolonas no entrarán en la bacteria
277
Farmacocinética:
- Biodisponibilidad buena o muy buena: 60-95%, dependiendo de la quinolona  por vía parenteral se
alcanzan niveles máximos de biodisponibilidad
- Semivida de eliminación pequeña: 3-7h  excepto Moxifloxacino, que incrementa su semivida
- Unión a PP 50%
- Volumen de distribución: 1,5-2 L/Kg (difunden muy bien)
- Aumenta su concentración en:
 Próstata: útil en infecciones atípicas

 Heces: útiles en infecciones del tubo digestivo
 Bilis
 Pulmón: infecciones pulmonares. Ej: tuberculosis
 Macrófagos y neutrófilos: las micobacterias se quedan dentro de los macrófagos, por lo que son muy
útiles en la tuberculosis eliminando estos reservorios
- Biotransformación hepática variable: algunas casi nada y otras algo más, pero van a modificar la actividad de
la CYP450, por lo que dan lugar a interacciones por la inhibición enzimática
- Excreción renal importante: depende de la generación
- Atraviesan bien las barreras: liposolubles
 Placenta: efectos en el feto

 Leche materna: no se usa en lactantes (contraindicadas), salvo que sea tan necesario que si no se usan, el
px muere
Interacciones:
- Disminuyen su biodisponibilidad oral por iones bivalentes  tto para anemias ferropénicas (Fe2+),
osteoporosis (Ca2+), antiácidos…
- Inhiben la CYP450: posibles interacciones por inhibición de la biotransformación de otros  ciprofloxacino en
niños asmáticos, aumentando los niveles de teofilina; ACOs; vitK, etc.
Efectos adversos:
- Frecuentes:
 GI: náuseas, vómitos y molestias abdominales

 Dérmicas: eritema y fotosensibilidad
 Hepatotoxicidad: hay que vigilar las constantes bioquímicas para evitar este efecto
- Raras:
 SNC y SNP: cefaleas, mareos, confusión, insomnio, delirio, alucinaciones y convulsiones

 Cardiovascular: arritmias de tipo Torsades de Pointes (no asociar quinolonas con fármacos que alarguen el
intervalo QT)  no aumenta el riesgo de muerte por causa CV
 Musculoesquelético: producen artropatías en niños, al alterar la producción de colágeno y,
consecuentemente, altera el crecimiento de los niños  contraindicación relativa
 Ruptura del tendón de Aquiles: más frec en sujetos mayores que, además están tomando corticoides
(mismo mecanismo que artropatías en niños). Su frec es baja y aparece en tto prolongado
 Ruptura de aneurisma aórtico: recientemente la FDA ha advertido de que su uso incrementa este riesgo,
por lo que no se podrán prescribir quinolonas a sujetos con riesgo de padecer aneurismas aórticos 
dislipemia, HTA, aterosclerosis, diabetes… Sólo podrán utilizarse en caso de riesgo vital. Si aparece el
efecto, se suspende el tto inmediatamente
278
Indicaciones:
- 1ª generación: infecciones urinarias

- Fluorquinolonas:
 ITUs/prostatitis
 Enfermedades de transmisión sexual
 Infecciones intestinales
 Infecciones cutáneas
 Infecciones óseas
 Infecciones respiratorias
 Otras  tuberculosis multirresistentes, ántrax, cólera, peste, brucelosis, tularemia
Existen algunas indicaciones en pediatría, muy especiales y justificadas debido al riesgo que tienen sobre el
crecimiento.
NITROFURANTOÍNA
No tienen ninguna importancia, ni es una quinolona, pero está comercializada para el tto de las ITUs como 2ª línea. Se
concentra mayoritariamente en la orina, debido a la gran excreción renal que tiene, teniendo mayor actividad en la
orina ácida, porque se reduce y produce radicales alcalinos reactivos, que reaccionan con el ADN de los
microorganismos infectantes.
Como es una reacción de tipo físico-química no tiene apenas resistencias y el espectro antibacteriano es relativamente
reducido  E. coli, Staphylococcus, etc.
No tiene mucho interés desde el punto de vista farmacocinético, lo único interesante es que se usa como tto de 2ª línea
debido a la toxicidad potencial. Puede producir neuropatías graves. No puede usarse en embarazo ni en insuficiencias
renales graves.
279
TEMA 63: FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS Y ANTILEPROSOS

La tuberculosis es una infección infectocontagiosa producida por Mycobacterium tuberculosis (bacilo de Koch),
aunque también puede estar producida por otros agentes infecciosos: Mycobacterium bovis, kansasii, marinum y
avium. Este último es importante porque afectan a individuos con sida en una alta proporción. Los tratamientos de las
tuberculosis por tanto serán diferentes en el caso de las bacterias atípicas.
Tradicionalmente ha tenido muy mala fama. Siempre ha estado asociada a la pobreza, debido a factores como la
alimentación y la higiene, pero evidentemente no es exclusiva de las sociedades más desfavorecidas (a lo largo de la
historia ha habido reyes que han muerto a causa de la tuberculosis, como Alfonso XII). También existe un claro
aumento de la prevalencia de la tuberculosis y de otras muchas enfermedades en la cárcel, donde la morbilidad es
extremadamente elevada.
El padecimiento de tuberculosis está claramente balanceado a sociedades desfavorecidas (80% de los nuevos casos se
concentran en 22 naciones). En España, la tuberculosis tuvo 4.604 casos nuevos en 2015, y esta frecuencia aumentaba
por 100 en las prisiones. De estos casos, la mayoría eran tuberculosis respiratorias, solamente 52 fueron meníngeas y
alrededor de 1000 fueron de otros tipos.
Aproximadamente un tercio de la población mundial tiene bacilos tuberculosis en su organismo (2.000 millones de
personas), pero no tienen la infección. De este tercio de la población que sí tiene el bacilo, 10 millones de personas
acaban desarrollando la enfermedad. El 40% de estos enfermos no serán diagnosticados, lo que es muy importante,
porque estos son los pacientes que van a ir propagando la infección. No se trata de una infección normalita, sino de la
primera causa de muerte por enfermedad infecto-contagiosa: al año mueren 1.800.000 personas con tuberculosis, de
los cuales 400.000 son pacientes VIH+ (casi un 25%). Si hacemos el índice de mortalidad por tuberculosis en personas
con sida, vemos que el porcentaje es enorme, siendo de la causa más frecuente de muerte en sidosos.
Resistencias:
Como consecuencia del inadecuado tratamiento de esta infección, se ha producido una selección de las especies más
resistentes a los fármacos. Ahora mismo tenemos cepas de dos tipos:
- MDR: resistentes a muchos de los fármacos que se utilizan para combatir la enfermedad, pero lo peor es que
hay cepas
- XDR: extremadamente resistentes, para las cuales no tenemos prácticamente ningún tratamiento que sirva.
Estas cepas XDR son las que han conseguido en la actualidad más número de muertes por el contagio de
personal sanitario y de otros enfermos del entorno
Una de las causas de la propagación de la enfermedad es por inmigración y el turismo intensivo.
Las resistencias se han originado por una mala indicación o infradiagnóstico por parte del médico o por un mal
cumplimiento por parte del paciente, que es lo más importante. El mal cumplimiento se debe a que el tratamiento es
larguísimo. Una tuberculosis simple requiere un tratamiento de 6 meses, y si la tuberculosis es más complicada es de 9
a 12 meses, día a día. A esto hay que añadir que la prevalencia es mayor en sociedades desfavorecidas, que implican
una mayor dificultad para el cumplimento correcto del tratamiento. Este problema es tan importante que hay países
que a los pacientes con tuberculosis les obliga a residir en un centro concreto para asegurar el cumplimiento del
tratamiento.
Las multirresistencias es un problema muy importante de salud pública, ya que implica la muerte de muchos individuos
y supone un elevado costo, ya que se requiere una continua y extensa investigación para el desarrollo de nuevos
fármacos.
Por otra parte, el SIDA ha sido gran responsable en la reaparición de formas de tuberculosis que parecían olvidadas,
como la que afecta al SNC. A su vez, también ha aumentado la frecuencia de resistencias debido a la inmunodepresión.
Es imposible erradicar una tuberculosis en personas inmunodeprimidas. Por mucho tratamiento farmacológico que le
pongamos a una persona con un SI débil, será muy difícil que se pueda curar la infección.
280
Mycobacterium tuberculosis:
Se transmite muy fácil debido a que se trasmite por micro gotas de flujo que se liberan con la simple tos. Estas gotitas
pueden quedar en suspensión en el aire y se respiran, pasan al pulmón, y allí pueden captarse por macrófagos. El 95%
no progresa, permanecen en los macrófagos y no se desarrolla la infección, pero en caso de que esto no suceda, la
tuberculosis se activa, y esto es más común en pacientes VIH+, con cáncer o inmunosuprimidas.
Tienen una reproducción muy lenta en comparación con el resto de bacterias. La mayoría de las bacterias tienen una
vida media de reproducción de 1 hora, mientras que las micobacterias entre 18 y 20 horas. Además, son BAAR (bacilos
ácido alcohol resistentes) porque tienen una cápsula con ácido grasos de cadena extra larga (ácidos micólicos), que van
a conformar una estructura muy específica. Si tenemos fármacos que alteren la síntesis o el acoplamiento de estos
ácidos grasos de cadena larga, serán específicos para el tratamiento de la tuberculosis y no serán tóxicos ya que las
células eucariotas no tienen ácidos micólicos.
La probabilidad de desarrollar tuberculosis a lo largo de la vida, una vez puesto en contacto con un sujeto con
tuberculosis pulmonar, se ha calculado inferior al 3%.
Una caverna tuberculosa tipo está compuesta de media por unos 1000 millones de bacterias, que se van desarrollando
y por puro azar pueden sufrir mutaciones que les aporte resistencia frente a los fármacos. Aproximadamente este tipo
de mutaciones ocurren en 1 bacteria de cada 100 millones. Como hay mil millones de bacterias, la probabilidad de que
aparezca una mutación es bastante elevada. La consecuencia es que nunca podremos hacer el tratamiento de la
tuberculosis con un solo fármaco, sino multifarmacológico, con combinaciones entre diferentes tratamientos.
Otro problema que vamos a tener que lidiar es que las micobacterias están dentro de macrófagos en las cavernas.
Estas cavidades se llaman cavernas caseoas porque tienen la apariencia de un queso. Esas cavernas constituidas por
material de desecho no están vascularizadas, por lo que el fármaco no va difundir bien. Por tanto, tenemos que tener
fármacos con suficiente capacidad de difusión como para que puedan penetrar.
FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS
EL primer tratamiento que se utilizó para el tratamiento de la tuberculosis fue la estreptomicina (del grupo de los
aminoglucósidos). Este tratamiento no fue muy eficaz para la tuberculosis, ya que entre el 1-2% de las micobacterias
son resistentes a estreptomicina. Además, es un fármaco muy polar, por lo que no entra en las células y es incapaz de
acabar con la infección. Aunque supuso un avance frente a la infección, se necesitó usar otro fármaco.
En la actualidad los fármacos que tenemos para el tratamiento de la tuberculosis son:
- Antituberculosos mayores:
 Isoniazida
 Rifampicina Son los fármacos más antiguos y más usados, los mejores, y los que siempre hay que
 Etambutol emplear pese a que haya contraindicación absoluta
 Pirazinamida
Habitualmente el tratamiento inicial tiene que ser con los 4, y posteriormente se mantienen los dos primeros.
- Antituberculosos menores:
 Estreptomicina
 Cicloserina: no comercializado
 Capreomicina
Además, tenemos antituberculosos frente a bacterias atípicas, como M. avium (sensible a la mayor parte de los
antituberculosos tradicionales) y frente a las bacterias multirresistentes (estas con hasta 9 fármacos asociados).
281
La isoniacida se sintetizó por primera vez en 1951, y 70 años después sigue siendo uno de los fármacos imprescindible
en la tuberculosis. Inmediatamente después se sintetiza pirazinamida, y 10 años después el etambutol. La rifampicina a
tenemos desde hace 50 años y también sigue siendo fundamental.
No existe ninguna relación entre las estructuras químicas de los diferentes fármacos para la tuberculosis. La
isoniacida, rifampicina y cicloserina son muy simples, y no tienen nada que ver entre sí, y la estructura de la rifampicina
es muy compleja.
 Isoniazida:
Se descubrió por casualidad, cuando se estaban investigando tratamientos relacionados con una vitamina para evitar el
daño inducido por la radiación cuando se trataba radiológicamente a enfermos con cáncer. Ese tratamiento se vio que
en pacientes con cáncer y tuberculosis mejoraban de la tuberculosis, y entonces empezaron a crear compuestos
análogos y surgió la isoniacida.
- Es el mejor antituberculoso, siendo además el más barato. Hay que usarlo siempre, salvo en caso de
contraindicación absoluta
- Bacteriostática sobre bacterias ya desarrolladas y bactericida sobre micobacterias en crecimiento
- Concentración mínima inhibitoria muy baja (0,05 µg/ml)
- Difunde muy bien y mata a las bacterias tanto intra como extracelulares
- Activa frente a Mycobacterium tuberculosis y kansasii, que generalmente se dan juntos, pero no frente a
otros tipos de tuberculosis, por lo que si hay un germen atípico no podremos dar isoniacida
En un cultivo con micobacterias, si vamos dando dosis de isoniacida crecientes, vemos que 1 de cada millón de
bacterias se hace resistente. Esta resistencia no es cruzada con el resto de fármacos, ya que el mecanismo y la
estructura de los fármacos son diferentes. Las cepas sensibles la cap tan activamente, pero las resistentes evitan el paso
al interior de las micobacterias.
Inhibición de la síntesis de ácidos micólicos y por tanto inhibe la formación de la pared. La consecuencia es que es un
fármaco muy selectivo, que además tiene una CMI ridícula, por lo que la toxicidad es baja.
Farmacocinética:
- Liposoluble, se administra muy bien por vía oral  biodisponibilidad del 90%
- Volumen de distribución 0,6 l/kg
- Unión a PP 50%
- Alcanza concentraciones en LCR terapéuticas porque atraviesa la BHE
- Difunde por el caseum para matar las bacterias de las cavidades
- Biotransformación bimodal: 50% de la dosis se metaboliza a través de N-acetiltransferasa hepática y, según la
genética de cada individuo, unos serán acetiladores rápidos y otros lentos
 Mitad de la población va a tener semividas de eliminación cortas (acetiladores rápidos, 1,5h)

 La otra mitad serán acetiladores lentos y la semivida de eliminación será de 3 horas
Además, la cantidad de metabolito acetilado será mayor en los acetiladores rápidos y son estos los que presentan
mayor espectro de toxicidad
- Excreción vía renal como metabolitos. Se elimina entre el 75-95% de la dosis en orina en 24 horas
282
Toxicidad:
En general es muy poco tóxico, solamente el 5% de la población presenta algún efecto adverso
- Hipersensibilidad (2%)
- Fiebre (1,2%)
- Erupciones
- Alteraciones hematológicas
- Síntomas artríticos
- Ictericia (0,6%): daño hepático importante. Suele estar relacionado con pacientes de edad avanzada y con
acetiladores rápidos. Periódicamente hay que ir controlando las transaminasas y si suben el triple de su valor
normal hay que suprimir el tratamiento
- Alteraciones neurotóxicas: es el efecto indeseable más frecuente, que aparece con el uso crónico de
isoniacida. Se pueden producir neuritis periféricas y alteraciones nerviosas centrales (convulsiones, psicosis,
etc.). Esto se produce por que el gasto de vitamina B6 se ve incrementado con el uso de isoniacida y se
produce una hipovitaminosis B6. Por esta razón, la isoniacida está comercializada en asociación con vit B6
 Rifampicina:
- Antibiótico semisintético de Streptomices mediterranei

- Efectivo frente a Mycobacterium tuberculosis, kansassii y leprae  también se usa para el tto de lepra
- Debido a su mecanismo de acción, también es efectivo frente a Gram positivos y negativos
- Recientemente han aparecido resistencias de Neisseria Meningitidis
Inhibe la RNA-polimerasa dependiente del DNA e impiden la formación del RNA, no su elongación. En células
eucariotas no es efectiva, ya que la RNA polimerasa de humanos no tiene la misma afinidad por rifampicina cono la de
las bacterias.
Es bactericida intra y extracelular. La resistencia se debe a una alteración en la unión del enzima con el fármaco.
Aproximadamente se da en a de cada mil millones. Por tanto, nunca se puede dar sola, siempre hay que asociarla.
Afortunadamente, las cepas resistentes a rifampicina son menos virulentas y menos activas.
Farmacocinética:
- Biodisponibilidad oral muy buena (95%)

- Distribución en todo el organismo, incluso SNC. Penetra en el interior de las células
- Tiñe de rojo las secreciones: hay que avisar al paciente de que va a orinar rojo, no porque tenga una
hematuria sino porque el fármaco lo va a teñir.
- Unión a PP del 85%
- Se elimina por bilis: recirculación EH y gran parte se excreta por heces
- Biotransformación hepática por desacetilación 1 y el producto desacetilador sigue teniendo actividad
- Inductor enzimático (importante) por lo que tiene interacciones numerosas con muchos fármacos. Es inductor
tanto para su propia biotransformación como para otros medicamentos. Cuando administramos rifampicina
los primeros días tiene una semivida de eliminación de 5 horas, y al cabo de unos días es de 1,5h debido a esta
inducción enzimática
- 1/3 se elimina vía renal, la mitad como fármaco original y la otra mitad por su metabolito, y el resto (70%) por
bilis
Por tanto, hay que recordar que la isoniacida se acetila y la rifampicina se desacetila.
283
Toxicidad:
Más del 96% de los pacientes no tienen ningún efecto adverso.
- Náuseas y vómitos (1,5%)

- Rash (0,8%)
- Fiebre (0,5%)
- Ictericia: este efecto adverso se da también con isoniacida, y en la tuberculosis hay que dar los dos, por lo que
puede aumentar su incidencia al combinarlos
- Depresión del SNC: somnolencia, fatiga, confusión, pérdida de la concentración
- Proteinuria de cadenas ligeras de inmunoglobulinas: es muy frecuente (85%) pero no suele ser nada
sintomático y en muy pocos pacientes produce insuficiencia renal
- Disminuye la transformación de linfocitos sensibilizados por antígenos
- Disminuye la actividad de anticoagulantes anti vitamina K, anticonceptivos orales, sulfonilureas, corticoides,
etc.
 Etambutol
- Eficaz frente al M. kansassii y algunas cepas del M. avium

- Bacteriostático, pero prácticamente no tiene resistencias
- Muy selectivo, no porque impida la síntesis de ácido micólicos, sino que impide el ensamblaje del ácido
micólico en la pared, por lo que, aunque se sintetice, no sirve para nada
- Se capta activamente por las micobacterias en crecimiento
Farmacocinética:
- Absorción oral 80%. Atraviesa BHE y alcanza concentraciones de LCR del 40%.
- Semivida de eliminación de 3 horas
- Se biotransforma a través del alcohol deshidrogenasa hepática (20%)
- Se excreta el 80% de la dosis inalterado por orina. Como consecuencia, si el paciente tiene una insuficiencia
renal grave tenemos que dosificar bien y no dañar más el riñón
Toxicidad:
- Es poco tóxico (<2%)

- Disminuye la agudeza visual (0,8%)
- Rash (0,5%)
- Fiebre (0,3%)
- Prurito, desorientación, alucinaciones...
- Aumenta en un 50% la concentración de ácido úrico en plasma  aparición de ataque agudo de gota
- Neuritis óptica: pérdida de la agudeza visual y de la percepción del color verde. Es un efecto dosis dependiente
y reversible (si dejamos de dar el tto se quita). Hay que evaluar la visión previa a su administración
 Pirazinamida:
Es un tuberculostático a pH ligeramente ácido. Se desconoce su mecanismo de absorción. Tiene una absorción oral
buena y sufre una desaminación, seguida de una deshidroxilación. Tiene una semivida más larga (16h).
El problema es que tiene una toxicidad hepática elevada, de tal manera que dosis prolongadas y elevadas producen
alteraciones hepáticas en un 15% de los pacientes. Puede llegar incluso a causar la muerte por necrosis hepática.
Incluso con dosis bajas puede causar ictericia en el 3% de los pacientes. Al igual que etambutol, puede aumentar la
concentración de uratos por disminución de su excreción y favorecer la aparición de gota.
284
 Estreptomicina:
Es el primer antituberculoso que se descubrió, del grupo de los aminoglucósidos. Tiene una alta tasa de resistencias
(1-2% de las bacterias son resistentes) y es bactericida frente a M. tuberculosis y kansassii, pero no frente a otras. No
tiene buena difusión y por tanto no llega a eliminar la infección por no entrar en las células.
La toxicidad es elevada en comparación con los otros antituberculosos:
- Alteraciones auditivas y vestibulares (8,2%)

- Rash (2%)
- Fiebre (1,4%)
- Otras
TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
Para el tratamiento de una tuberculosis normal, por un M. tuberculosis se da el tratamiento en dos fases:
- Fase intensiva (2 meses)
 Isoniazida
 Rifampicina
 Etambutol
 Piperazinamida
- Fase de continuación (4 meses)
 Isoniazida
 Rifampicina
El tratamiento dura 6 meses y es diario. Si además el paciente tiene VIH o presenta formas de tuberculosis distintas y
extrapulmonares (meníngeas o diseminadas) el tratamiento deberá ser de 9-12 meses.
TRATAMIENTO DE MYCOBACTERIAS ATÍPICAS
- Rifabutina: no comercializada, pero puede ser importada en caso de que se necesite
 Entre el 15-40% de los sidosos se infectan por M. avium, y la rifabutina elimina esta bacteria hasta en un
50% de las veces
 Análogo de la rifampicina
 Vida media muy larga (45h) por ser tremendamente lipófila
 Toxicidad que presenta se basa en erupciones, alteraciones gastrointestinales, neutropenia, alteraciones
de la visión, etc.
 Colorea las secreciones de un color bronce-anaranjado
 Inductor enzimático
- Claritromicina y azitromicina: son macrólidos que inhiben la mayoría de las micobacterias atípicas pero no la
M. tuberculosis
- Ciprofloxacino: quinolona que también es capaz de inhibir M. tuberculosis y avium.
CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTI MDR-TB
- Grupo A: fluorquinolonas: primera elección para el tratamiento de tuberculosis multirresistentes. Son los que
tienen la mayor capacidad bactericida y son los más seguros
- Grupo B: son aminoglucósidos. El problema es que son inyectables y la seguridad es menor al de las
quinolonas
285
- Grupo C: son de segundo escalón, algunos ya los hemos comentado y otros diferentes como linezolid y
cicloserina/terizidona en asociación (no hace falta saberse esto, solamente tener idea general)
- Grupo D: se divide a su vez en tres subgrupos porque son fármacos de muy diferentes características. Son o
dosis más elevadas de fármacos ya dados o fármacos que ya se ponen por ver si hay suerte.
TRATAMIENTO DE MYCOBACTERIUM LEPRAE
- Dapsona: análogo a PABA, que inhibe la dihidropteroato sintasa de M. leprae

- Rifampicina
- Clofazimina: colorante que altera el DNA de la micobacteria. Tiene acción antinflamatoria. Tiñe tejidos de
color anaranjado. Semivida de eliminación de 8 semanas y latencia de 6-7 semanas.
286
TEMA 64: FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS

Las micosis son cada vez más frecuentes. Los hongos son organismos eucariotas considerados microorganismos
comensales. Vive sin peligro dentro del organismo, encontrándose dentro del cuerpo humano, en el aparato GI, vagina,
piel y otras mucosas. Aparecen por:
- Creciente uso de atb de amplio espectro

- Quimioterapia citotóxica (defensas disminuidas con un sistema inmunológico deprimido  cualquier infección
oportunista avanza de forma importante, siendo una situación muy complicada de tratar). Ej: boca llena de
aftas que se prolongan al esófago  mucho dolor que además impide comer (muy peligroso)
- Trasplante de células madre y de órganos sólidos
- Implantación de prótesis
- Uso de catéteres intravasculares (foco perfecto para desarrollo de micosis)
Tenemos grandes problemas en la terapéutica, por altas tasas de fracaso y resistencia en aumento y problemas de
seguridad y toxicidad. Ej: anfotericina B  muy nefrotóxica. Esto hace que se desarrollen nuevas formulaciones y
antifúngicos.
ANTIFÚNGICOS
- Antibióticos
- Azoles
- Flucitosina (pirimidina fluorada)
- Terbinafina (alilaminas)
- Equinocandinas (caspofungina)  gran alternativa para las micosis sistémicas
- Otros: yoduro potásico
 Antibióticos:
- De estructura poliénica:
 Vía sistémica y tópica: anfotericina B

 Vía tópica: nistatina
- De estructura no poliénica:
 Vía oral: griseofulvina
a) Anfotericina B:
Se unen al ergosterol de las membranas. No es específica de los hongos, aunque tengan más afinidad por ellos que por
el colesterol humano. Esto hace que este mecanismo de acción cause una gran toxicidad en los humanos. Hace que
aparezcan poros, que alteran la permeabilidad de la membrana, produciendo una lisis del hongo  fungostático o
fungicida.
Aparecen resistencias cuando el hongo altera el ergosterol de su membrana. El hongo es capaz de alterar su membrana
y, por tanto, no es eficaz el tto. Hablamos de un espectro de acción amplio, por lo que la convierte en fármaco de
elección en la mayoría de las infecciones sistémicas.
- Candidiasis
- Criptococosis
- Aspergilosis
- Blastomicosis
- Mucormicosis
- Esporotricosis
287
La farmacocinética es por vía oral, absorbiéndose el 5%. También se emplea por vía intrarraquídea, siendo de elección.
Unión elevada a PP (95%) y amplio volumen de distribución.
Penetra mal en los tejidos, apenas atravesando la BHE. Esto ha hecho que haya varias formas galénicas de anfotericina.
Ej: anfotericina B liposómica  >eficacia terapéutica, se tolera mejor y alcanza concentraciones más altas en LCR.
Metabolismo hepático parcial, con excreción por bilis y orina en escasa proporción.
Las reacciones adversas son frecuentes e importantes. Además, son factor limitante.
- Aparición inmediata: escalofríos, fiebre, cefalea, vómitos, hipotensión (se reducen con premedicación 
antitérmicos, antihistamínicos, antieméticos e incluso corticoides)
- En relación con la dosis y/o duración del tto:
 Nefrotoxicidad (importante en disminución de función renal, aunque no haya insuficiencia renal  control
de Cr 24h/orina)
 Tromboflebitis
 Hipopotasemia
 Hiponatremia
 Anemia, trombocitopenia
 Arritmias y paro cardiaco si la administración es en bolo
Fórmulas lipídicas:
- Anfotericina B liposómica: anfotericina encapsulada en pequeños liposomas en monocapa  mayor eficacia,

mejor tolerancia y > concentración en LCR
- Complejo lipídico de anfotericina B: concentraciones casi equimolares de anfotericina B en suspensión con
lípidos
- Anfotericina B en dispersión coloidal
- Anfotericina desoxicolato con intralipid: preparados lipídicos utilizados en nutrición parenteral
b) Nistatina:
Por vía oral no se absorbe, por lo que se da aplicación tópica, ya que la vía parenteral es muy tóxica. Se da por tanto en
pomadas, comprimidos vaginales, tabletas o suspensiones orales. El mecanismo de acción es similar a anfotericina B,
pero tiene menos reacciones adversas  náuseas, vómitos, diarrea y posible irritación local.
Se usa en infecciones mucocutáneas por cándida.
c) Griseofulvina:
Se une a los microtúbulos celulares, interfiriendo con la mitosis en hongos  fungostático, por bloquear la
reproducción del hongo. Por tanto, daremos tto más largos.
- Restringido a dermatofitosis (tiñas)

- Trichophyton, Microsporum y Epidermophytum
Tiene una buena absorción oral, mejor en presencia de comida grasa. Además, presenta un especial tropismo por la
piel y los anejos (queratina) y un buen desplazamiento a lo largo del estrato córneo. Presenta metabolismo hepático y
es inductor enzimático (acelera el metabolismo de los anticoagulantes orales, sobre todo los cumarínicos.
Los efectos adversos son poco frecuentes, pudiendo haber molestias GI, pérdida temporal del sabor, cefalea, neuritis
periféricas y visión borrosa- además, puede presentar fotosensibilidad y reacciones alérgicas.
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 Azoles:
- De aplicación sistémica:
 Gluconazol
 Ketoconazol
 Voriconazol
 Miconazol
 Itraconazol
- De aplicación exclusivamente tópica: clotrimazol, tioconazol…
Inhiben la C14-alfa-desmetilasa, acoplada al citocromo P450, interfiriendo en la síntesis de ergosterol. Tiene una acción
fungistática por la alteración de la permeabilidad de mb. Su espectro de acción es amplio  dermatofitos, cándida,
histoplasma, blastomices…
Fármaco de elección en la meningitis criptocócica.
- Absorción buena vía oral, aunque la administración también puede ser vía iv
- Escasa unión a PP y muy buena distribución (llega muy bien a tejidos)
- Difunde bien a LCR
- Puede inhibir el metabolismo hepático de otros fármacos
- Excreción renal (80%) sin modificar)  ajuste de dosis si IR
No es un fármaco muy tóxico, pero puede presentar náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, alteraciones hepáticas
(hipertransaminasemia) y exantema cutáneo.
Además, se usa también en candidiasis orofaríngea, esofágica o sistémica (alternativa anfotericina B). El fluconazol es
tan eficaz como la anfotericina B, con una seguridad superior, para el tto de la candidemia en px sin neutropenia. El
50% de casos de candidemia, son causados por especies de Cándida menos sensibles a fluconazol.
Pregunta de examen  fármaco de elección en micosis sistémicas: anfotericina B (a pesar de que se pueda usar
también un azol).
a) Ketoconazol:
Administración por vía oral y tópica. Atraviesa mal la BHE, teniendo metabolismo hepático y siendo un potente
inhibidor de CYP450. Las reacciones adversas son abundantes, por lo que se ha restringido su uso.
- Molestias GI, hepatotoxicidad grave, hipertransaminasemia

- Cefalea, visión borrosa y fotofobia
- En varones y a dosis elevadas  ginecomastia, infertilidad, oligospermia, disminución libido….
Se usaba en la tiña versicolor, aunque cada vez se usa menos.
b) Voriconazol:
Primera elección en aspergilosis. Es una modificación del fluconazol, que tiene unas reacciones adversas muy
importantes. Activo frente a cándida o criptococos, aunque no se usa para ellos.
- Alteraciones visuales transitorias (30%)

- Interacciones vía CYP450
- Prolongación del intervalo QT
- Contraindicado si hay co-tto con fármacos que alteran el QT o en insuficiencia hepática grave
289
c) Miconazol:
Administración por vía tópica, aunque también puede darse vía iv. Elevada unión a PP y metabolismo hepático intenso.
- Dermatofitosis (vía tópica)

- Candidiasis bucofaríngeas e intestinales (vía oral)
- Rara vez vía iv  alternativa en infecciones que no respondan a anfotericina B o ketoconazol
Muy tóxico vía iv  tromboflebitis, trombocitosis, taquiarritmias, síntomas neurológicos…
 Flucitosina:
Derivado fluorado de la citosina, que jamás se usará en monoterapia. Se da en combinación con anfotericina B para el
tto de candidiasis sistémica y criptococosis.
 Terbinafina:
Inhibe la escualeno-epoxidasa, interfiriendo en la síntesis de ergosterol. Se emplea básicamente en dermatofitosis.

Administración vía oral o tópica, siendo alternativa a Griseofulvina, con escasa toxicidad y bien tolerada.
 Equinocandinas:
- Caspofungina
- Anidulafungina
- Micafungina
Antifúngicos lipopeptídicos, con gran peso molecular, siendo fungicidas tanto in vitro como in vivo, sobre la mayoría de
especies de Candida spp., sin embargo, son fungistáticos sobre Aspergillus spp. Presentan un perfil bajo de toxicidad
(muy importante).
a) Capsofungina:
Inhibe la síntesis de 1,3-beta-D-glucano en hongos (no en mamíferos), que es un componente clave de la pared celular.
Su espectro de acción es amplio, sobre todo activa frente Aspergillus y Candida. Sin embargo, tiene una elevada unión
a PP y metabolismo hepático, aunque está bien tolerada, con escasos efectos adversos.
Lo usamos en aspergilosis invasiva en pacientes intolerantes o refractarios a anfotericina B.
Mala absorción oral, que se da por vía intravenosa, con una distribución amplia, pero sin llegar al SNC ni al tejido ocular.
Unión a PP muy amplia. Semivida diferente para cada equinocandina: 9-11 semanas (tras 2 semanas de
administración), para la capsofungina; 11-17 semanas (tras 4 días) para micafungina; 24-26h (inmediata) para la
anidalafungina.
La eliminación también es diferente.
290
TEMA 65: FÁRMACOS ANTIPARASITARIOS
Va a haber pocas preguntas de este tema. Son muchos fármacos, y poca información de cada uno.
Es una causa importante de mortalidad y morbilidad. Estas enfermedades no tienen mucha prevalencia en nuestra
sociedad. Ahora bien, dado que cada vez viajamos más y tenemos más turistas, importamos enfermedades parasitarias
de otros países y algunas sí que tiene importancia y vamos a tener que tomar medidas en caso de viajar a zonas
endémicas. Como siempre, ya se han desarrollado resistencias a los fármacos. Son enfermedades que atacan más a
pacientes inmunodeprimidos o con un nivel de sistema inmune bajo, como el caso del SIDA.
Tenemos tres tipos de parásitos: protozoos, helmintos y ectoparásitos.
FÁRMACOS ANTIPROTOZOARIOS
Las enfermedades más importantes causadas por protozoos son:
- Paludismo/malaria
- Neumonía pneumocystis
- Disentería por amebiasis
- Leishmaniasis
- Tripanosomiasis
- Toxoplasmosis
 Paludismo:
Es la enfermedad más extendida globalmente, produce entre 300-500 millones de casos clínicos anuales en más de 90
países, que provoca 2,7 millones de muertes anuales, más fallecimientos que por cáncer o por enfermedad
cardiovascular, pero que no se da tanto en nuestra zona y se habla menos de ello. Está producido por el género
Plasmodium, que tiene muchas especies y se tratan de manera diferente:
- P. falciparum
- P. vivax
- P. malariae
- P. ovale
Se transmite por la picadura de la hembra del mosquito Anopheles (la forma asexual). Tiene varias fases, y la más
grave es cuando se acantona en el hígado.
En España no tenemos apenas, pero tenemos que hacer tratamiento profiláctico cuando vamos a viajar a una zona
endémica. En la zona sur y mediterránea ya tenemos en el mosquito Anopheles, que es transmisor de la enfermedad.
Por tanto, solo falta que llegue el Plasmodium e infecta al mosquito para que empiece a aumentar la prevalencia.
Tratamiento antipalúdico:
- Tratamiento quimioprofiláctico: si vamos a cualquier país endémico de paludismo se tiene que hacer
profilaxis. No tenemos una vacuna. Está contraindicado el embarazo hasta 6 meses después del viaje. El
tratamiento profiláctico por excelencia es Atovacuona + Proguanil (Malarone®)
 Cloroquina
 Mefloquina
 Quinina: compuesto presente en la tónica
291
 Proguanil
 Dapsona
 Doxiciclina
- Tratamiento agudo: a los 7 días de la picadura empiezan a aparecer los síntomas de la hemolisis masiva. Estos
fármacos actúan sobre los parásitos en sangre, es decir cuando aún no se ha acantonado en el hígado.
 Quinina
 Mefloquina
 Cloroquina
 Halofantrina
 Atovacuona
- Curación radical: los fármacos actúan sobre los parásitos en el hígado y en sangre
 Primaquina
 Tefenoquina
a) Cloroquina:
- Esquizonticida hemático  actúa a nivel hemático, en la fase aguda del paludismo

- Inhibe la hemo-polimerasa
- Administración oral
- Se concentra en el parásito  muy importante
- Semivida de 50 h  muy complicada de administrar, cada varios días
- Efectos adversos (a dosis altas): trastornos GI, mareo, urticaria, arritmias importantes (en administración IV en
bolo, ya no se usa prácticamente esta administración)
- Quimioprofilaxis y Tto Agudo
b) Quinina:
- Esquizonticida hemático
- Administración oral o IV
- Efectos adversos: trastornos GI, acúfenos (importante), visión borrosa, arritmias a dosis altas  obligan a
suspender tratamiento
- Combinado normalmente con primetamina, dapsona o sulfadoxina
c) Mefloquina
- Esquizonticida hemático frente a P. falciparum y P. vivax

- Comienzo lento de acción  nunca dar como primer tratamiento si ya está instaurada la enfermedad porque
tarda alrededor de una semana en actuar
- Semivida de 30 días
- Efectos adversos: trastornos GI, neurotoxicidad y problemas psiquiátricos  se utiliza muy poco
292
d) Proguanil:
- Esquizonticida hemático lento

- Antagonista del folato
- Actúa sobre formas hepáticas de P. vivax  no deja que el parásito se desarrolle una vez nos ha picado el
mosquito
- Semivida de 16 h
- Quimioprofilaxis junto a atovacuona (1 semana antes, periodo de estancia, y varias semanas después
dependiendo de la zona endémica)
e) Atovacuona:
- Esquizonticida hemático
- Tratamiento del paludismo agudo, no complicado
- Profilaxis del paludismo por P. falciparum  Malarone cubre frente a los dos Plasmodium más comunes:
falciparum y vivax
f) Primaquina:
- Es eficaz frente a hipnozoitos hepáticos y gematocitos

- Tratamiento radical que actúa a nivel hepático, cuando la enfermedad ya ha avanzado
- Semivida de 36 h
- Efectos adversos: digestivos, metahemoglobinemias a dosis altas, anemias hemolíticas en sujetos con déficit
de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Régimen de quimioprofilaxis:
- Una semana antes y cuatro después vía oral (depende del lugar endémico al que se viaje)
- Cloroquina (oral)
- Mefloquina
- Doxiciclina
- Atovacuona + proguanil
Régimen de tratamiento de la infección:
- Tratamiento urgente vía IV (evitar bolo por arritmias)  Gluconato de quinina + tetraciclinas
- Tratamiento de la infección: combinación de fármacos vía oral
- Prevención de recaídas  primaquina
 Neumonía por pneumocyistis:
Está provocada por Pneumocyistis carinii, un bicho entre protozoo y hongo, que produce infecciones oportunistas en
pacientes con VIH especialmente. Se trata con cotrimoxazol (trimetropina-sulfametoxazol), y como segunda opción
pentamidina.
293
 Disentería amebiana:
Lo causa la Entamoeba histolytica. Fundamentalmente llega al individuo a través de la alimentación contaminada o por
aguas mal depuradas (el ciclo es por las heces). Produce la lisis de célula huésped (epitelio del colon) y el problema
fundamental es que producen una disentería amebiana con absceso hepático en algunos pacientes, que complica
mucho la situación.
Mientras la Entoameba purula por el colon se controla más o menos bien, pero cuando llega al hígado se acantona y
produce quistes. Estos abscesos son difíciles de erradicar y puede durar meses.
Tenemos para el tratamiento metronidazol y diloxanida.
a) Metronidazol:
- Eficaz frente a trofozoitos, que están a nivel del colon, pero no frente a quistes
- Se utiliza en amebiasis invasiva (intestino o hígado)
- Mecanismo de acción: lesión oxidativa sobre el DNA del parásito
- Acción máxima a los 3 días
- Semivida de 7 horas
- Buena distribución tisular (alcanza el LCR)
- Metabolismo y excreción renal
- Pocos RAs a dosis terapéuticas: sabor metálico, evitar alcohol por efecto antabus (importante avisar al
paciente) y problemas digestivos
b) Diloxanida
- Es eficaz en amebiasis no invasivas

- El fármaco activo es lo que no se absorbe porque tiene acción directa a nivel de la glucosa del colon (por eso
solo funciona frente a la no invasiva)
- Efectos adversos sin importancia
Tratamiento:
Lo primero y más importante es pensar que puede tener la enfermedad. La diarrea es terrible, pueden perder 10 kg en
unos días, por lo que hay que hidratar mucho al paciente.
 Amebiasis intestinal invasiva aguda (disentería amebiana grave)  metronidazol seguido de diloxanida
 Amebiasis hepática  metronidazol seguido de diloxanida
 Amebiasis intestinal crónica  diloxadina
 Portador  diloxadina
 Leishmaniasis:
Es una enfermedad endémica de regiones tropicales y subtropicales por el parásito Leishmania que produce
infecciones oportunistas especialmente en pacientes con VIH.
Hay varios tipos clínicos de leishmaniasis:
- Infección cutánea simple: puede remitir espontáneamente
294
- Forma mucocutánea: cursa con úlceras en las mucosas

- Forma visceral (Kala azar): el parásito se disemina por el torrente sanguíneo. Produce hepatoesplenomegalia,
anemia y fiebre.
Tratamiento: no los ha dado
- Compuestos de antimonio pentavalente: vía IM, tienen reacciones hepáticas y cardiotóxicas
 Estibogluconato sódico
 Antimoniato de N-metilglucamina
- Miltefosina
- Anfotericina B
- Metronidazol
 Tripanosomiasis:
La produce Trypanosoma brucei gambiense y rhodesiense. También se tratan de una manera diferente y hay que
diferenciar las especies. Se transmite por la picadura de una mosca (Tsé-tsé) y hablamos de enfermedad del sueño o
tripanosomiasis africana.
T. cruzei es el productor de la enfermedad de Chagas en Sudamérica. Se transmite por vía fecal por aguas residuales
mal depuradas. Se producen 25000 nuevos casos anuales y hay 50 millones de personas en riesgo.
Manifestaciones clínicas:
- Lesión local inicial

- Brotes en parasitemia y fiebre
- Lesiones orgánicas por toxinas (SNC en T. africana, corazón, bazo, huesos e intestino en Chagas)
Tratamiento: No lo va a preguntar
- Suramida (tripanocida), parenteral al inicio y gran cantidad de reacciones adversas. Para tratamiento de la fase
precoz o hemolinfáticas de las tripanosomiasis africanas. En España no lo tenemos porque no se usa nada,
pero en caso de necesidad lo podemos pedir por vía del ministerio.
- Melarsoprol: arsenical, en etapas tardías, muy tóxico
 Toxoplasmosis:
No va a producir nada en el varón, pero sí en la mujer embarazada porque es teratogénica para el feto. Toxoplasma
gondii es el microorganismo responsable que infecta a gatos y otros animales. Se transmite por ooquistes en las heces y
si afecta a mujeres embarazadas llega vía intrauterina al feto y le ocasiona toxoplasmosis congénita grave. Es frecuente
que se transmita por gatos y otros animales. Es más importante en pacientes VIH, que son más vulnerables.
Tratamiento:
 Primetazina-sulfadiacina: evitar en gestantes

 Cotrimoxazol: parenteral
 Azitromicina
295
FÁRMACOS ANTIHELMÍNTICOS
Los helmintos son fáciles de tratar, pero difíciles de erradicar. Estas enfermedades en general son de gente joven y
niños. Tenemos dos tipos de helmintos:
- Helmintos del tubo digestivo:
 Tenias: T. saginata y T. solium

 Nematodos: Áscaris lumbricoides (muy frecuentes), Enterobius vermicularis, Trichuris trichuria, Anisakis
simplex (sin tratamiento y cada vez es más frecuente)
 Helmintos de tejidos del huésped:
- Trematodos: Schistosoma
- Nematodos: Trichinella spiralis y filarias (en zonas de arrozales)
- Echinococos: quistes hidatídicos (cada vez hay menos por que se vacuna a los perros que son los que lo
transmitían)
Consideraciones generales:
El gran problema de las helmintiasis es que hay que matar al helminto sin matar al huésped. Estos suelen tener cutícula,
que dificulta más su absorción. Uno de los grandes problemas que tienen estas patologías son las reinfecciones, debido
a que muchas veces se eliminan los helmintos vivos y se posibilita la reinfección. Podemos actuar a diferentes niveles:
- El fármaco debe penetrar en la cutícula del helminto: normalmente así vamos a matarlo
- Pueden actuar causando parálisis del helminto (lo eliminamos vivo) o lesionando su cutícula
- Pueden interferir en el metabolismo del helminto
Fármacos antihelmínticos:
Hay muchos, pero la mayoría de las veces a no ser que sea muy grave, no se va a tratar farmacológicamente, se puede
tratar normalmente en casa o dejando que se pase solo.
- Benzoimidazoles:
 Mebendazol
 Tiabendazol
Son más nuevos, pero tienen más efectos GI que el mebendazol, así que se usan poco
 Albenzdazol
- Praziquantel: es el más usado

- Pirantel: también es bastante usado
- Ivermectina
- Niclosamida Ni mencionados en clase
- Oxamniquina
a) Mebendazol:
- Es un fármaco de amplio espectro, importante porque lo podemos usar para la mayoría de helmintos
- Es de elección para casi todas las helmintiasis
- Se usa durante 3 días, y en función de la helmintiasis hay que repetir el tratamiento o no. Debemos tratar a ser
posible a toda la familia
296
- Interfiere con el metabolismo del parasito y lo elimina por vía rectal muerto (importante)
- Tiene un periodo de latencia de varios días, no es inmediato
- Farmacocinética:
o Prácticamente no se absorbe por vía oral (solo 10%), lo que nos viene bien porque tiene que actuar
en el helminto del intestino, y además así tiene menos efectos sistémicos y más selectividad
o Lo poco que se absorbe se une a PP en un 98%
- Escasos EAs (tiabendazol y albendazol generan molestias GI como borborismos, sensación de náuseas...)
b) Praziquantel:
- Es de amplio espectro
- Es de elección en nematodos (aunque se puede usar para los demás, se prefiere mebendazol)
- Se usa o una dosis única alta o tres dosis diarias durante 1-2 días. Se usa sobre todo en niños, entonces esto
depende mucho de la edad y del peso
- Lo que hace es que incrementa la permeabilidad al calcio del helminto y entonces se produce una contracción
muscular, parálisis y se elimina vivo, por lo que la capacidad de reinfección es mayor. Este es un punto
importante
- Farmacocinética:
 Tiene buena absorción oral, se absorbe rápidamente y tiene efecto primer paso hepático. Por tanto, no
parece que sea muy buen fármaco por este perfil farmacocinético que tiene.
 Excreción urinaria
 Semivida de eliminación 60-90 minutos
- EAs: sin mucha importancia, molestias GI, mareo, dolor muscular (ni los ha mencionado)
- La gran diferencia con mebendazol es que este éste actúa in situ y praciquantel tiene que absorberse, se
metaboliza, un parte pasa a circulación sistémica (produce más efectos sistémicos) y ya si eso después actuará
algo sobre el helminto, al que encima no mata y se elimina vivo. Por tanto, va a ser siempre de 2ª o 3ª elección
c) Pirantel:
No es el fármaco más adecuado, pero en España es el que más se usa y hay que conocerlo (el nombre comercial es
Trilombrin®).
- Es un lombricida
- Se usa para parásitos intestinales (nematodos), uncinarias (anquilostoma), oxiuros (el más común en España2)
y otro tipo de parásitos.
- Ejerce una acción de bloqueo neuromuscular, los inmoviliza y produce su excreción vivos. El problema de
esto es que las hembras de los oxiuros migran por la noche a la zona del ano y ponen los huevos. El niño se
rasca porque le pica y se quedan los huevos en las uñas. Cuando se van a dormir, sin darse cuenta se chupan el
dedo y se reinfectan. Por tanto, siempre que veamos un cuadro así tenemos que pensar que la reinfestación es
muy frecuente.
- No se absorbe prácticamente nada, por lo que tiene acción in situ
- Más del 50% se elimina sin modificar por las heces
297
- Aplicaciones terapéuticas:
 Oxiuriasis
 Uncinariasis
 Tricostrongiliasis
 Ascaridiasis
- Tratamiento de 2-3 días a dosis no muy altas y al cabo de dos semanas se vuelve a dar una dosis (en el caso de
oxiuros y uncinarias, no hace falta para áscaris)
- Efectos adversos: suelen leves y transitorios, pocas veces. Dolores GI, náuseas, vómitos, diarreas, anorexia
pasajera. En muy raras veces puede aparecer somnolencia, cefaleas, etc. Hay que tener precauciones en
hepatopatías en niños menores de 2 años; contraindicados en embarazo. Hay que tomar medidas para evitar
reinfección y tratar a toda la familia porque es muy fácil que los adultos al estar más pendientes de los niños se
infecten.
 Anisakis:
Para el anisakis hoy en día no tenemos tratamiento. Es un parásito que se encuentra especialmente en peces y
animales marinos. Son unos hilitos blancos que se ven bien cuando abrimos una merluza.
La enfermedad está producida por la ingesta de las larvas (por ejemplo, cuando nos comemos un boquerón en vinagre
que tiene gran propensión a tener larvitas de anisakis). El mayor problema del anisakis es que tienen una reacción
alérgica terrible, que le impide tomar pescado en años por riesgo a hacer una segunda reacción. Además, al tomar el
anisakis, la larva se desarrolla y se enrolla en el estómago.
Cuando esto pasa, la única solución es quitar una por una las larvas y los gusanitos enrollados (evidentemente habrá
que abrir el estómago, así que no es una operación simple). Si se deja pasar, se llegan a hacer verdaderas bolas que
llegan a taponar el estómago y puede llegar a matar al paciente.
Lo primero que experimentan los pacientes es dolor, vómitos, fiebre, y pueden llegar a un shock anafiláctico. Puede
pasar como con la hipersensibilidad a penicilinas, que no sabíamos que la teníamos porque no sabíamos que nos
habíamos expuesto a ellas (la primera vez con anisakis puede no dar sintomatología y pasar fácilmente), pero la
segunda vez ya estás sensibilizado y se produce una reacción bastante inmediata y peligrosa.
Como no tenemos tratamiento farmacológico, lo más importante es realizar una buena serie de medidas higiénico -
profilácticas: limpiar bien el pescado, cocinarlo a más de 60ºC más de 10 min y congelar el pescado a -20ºC durante
24 horas como mínimo. Así hacemos que el anisakis se muera, pero nada de esto elimina el bicho, por lo que podemos
evitar el cuadro infeccioso, pero el shock anafiláctico sigue apareciendo porque el anisakis nos lo comemos, aun así
(para ello lo único es quitar todas las larvas una a una).
 Ectoparásitos:
Son parásitos situados en la superficie externa del huésped. Chupan la sangre o se alimentan del estrato córneo de la
piel (sarna). Muchas veces son artrópodos: insectos (piojos, chinches y pulgas) y arácnidos (ácaros y garrapatas). Son
capaces de trasmitir muchas enfermedades infecciosas. Es importante el control profiláctico.
298
 Piojos (pediculosis):
Prácticamente todos los niños pasan alguna vez por tener piojos. Afecta a todas las clases sociales, y son más
frecuentes en colegios. Es más común en raza blanca, mujeres y niños. Curiosamente no mejora con lavarse el pelo,
porque al parecer a los piojos también le gusta un pelo limpio. Total, que hay que llevar el pelo con piojos y encima
sucio.
- Se trasmite por contacto personal (hacinamiento, compartir peines, sombrero, etc.)

- Manifestaciones clínicas: prurito intenso sobre todo en la zona de la nuca
- Actúan como vectores de otras enfermedades
- Tratamiento:
 Profilaxis: evitar contacto, higiene, etc.

 Farmacológico: hay muchos
o Tratamiento con pediculicidas, vía tópica y en pelo seco

o Permetrina (ojo con las resistencias, que cada vez hay más), Butóxido de piperonilo, Malation
o Derivados del aceite de coco
 Eliminación manual de piojos y liendres: liendreras. Es lo más eficaz, en pelo húmedo, y consigue quitar
bastante bien todos los piojos. Este tratamiento es el fundamental
 Piojos del pubis:
Se transmiten por contacto sexual su incidencia está aumentando cada vez más. La manifestación clínica es un prurito
intenso en el vello púbico y en axilas. Aparecen unas máculas azuladas en tronco y muslos por inyección de un
anticoagulante. El tratamiento tiene que ser profiláctico (evitar contacto, tratamiento de la pareja, higiene, etc .) y
farmacológico con lindane o permetrina vía tópica.
El lindane tiene que administrarse con precaución:
 No se puede administrar en embarazo, porque puede absorberse a producir alteraciones teratogénicas

 No es inocuo: produce mucha irritabilidad en la zona púbica y puede generar incluso convulsiones
 No aplicar inmediatamente después el baño porque aumenta su absorción
 Aplicar y dejar actuar 8-12 horas y eliminar con un baño de agua templada o fría, nunca caliente.
 Es tremendamente irritante para la piel y sobre todo para los ojos
 Sarna (Sarcoptes Scabiei):
Se comen el estrato corneo de la epidermis. Produce un prurito intenso que aparece en las membranas interdigitales
de las manos y los pies, muñeca, palma de la mano y planta del pie, en lugares mullidos. La transmisión es por contacto
personal, pero es frecuente contagiarse por sábanas y colchones especialmente durante la noche.
Para el tratamiento, como siempre profilaxis (higiene, cortarse las uñas para no acumular ácaros) y farmacológico con
lindano, permetrina, malatión y crotamiton.
299
RESUMEN DE TODOS LOS ANTIPARASITARIOS
PROTOZOOS
PALUDISMO Cloroquina
Quinina
Mefloquina
Primaquina
Profilaxis: proguanil + atovacuona
NEUMONÍA POR PNEMOCYSTIS Cotrimoxazol
DISENTERIA AMEBIANA Metronidazol (1º)

Diloxanida (2º)
LEISHMANIOSIS Antibióticos pentavalentes
TRIPANOSOMIASIS Suramina
Melarsoprol
TOXOPLASMOSIS Pirimetazina
Cotrimoxazol
En general no se trata, el problema es
si hay embarazo
HELMINTOS
HELMINTOS Mebendazol
Praziquantel
Pirantel
ECTOPARÁSITOS
PIOJOS DE CABEZA Permetrina (resistencias)
Liendrera
PIOJOS DE PUBIS Lindano
SARNA Permetrina
Crotamiton
300
TEMA 66: FÁRMACOS ANTIVÍRICOS
Fármacos que se emplean para tratar las infecciones por virus. Desde principios de los años 30, ha habido un avance
espectacular en este tratamiento, aunque sigue siendo un problema pendiente en la farmacología. Los virus utilizan la
maquinaria de replicación de la célula a la que infectan.
La aparición de resistencias a los fármacos es debido al uso masivo de estos fármacos. Además, los virus pueden
generar formas latentes en las cuales el virus está inactivo dentro de la célula infectada, pasando desapercibido.
Muchos procesos virales son autolimitados, causando síntomas molestos pero que no suelen poner en peligro la vida
del paciente, por lo que no suelen tratarse. Ej: gripe moderada (acortamos medio día o unas horas, lo que es
despreciable, siendo el riesgo/beneficio escaso).
Ciclo viral:
- Adhesión (a la célula a la que va a infectar)

- Entrada
- Decapsidación (liberación del ácido nucleico en el interior de la célula)
- Síntesis de ácidos nucleicos y proteínas víricas (replicación, transcripción y traducción)  ADN polimerasa
viral o ADN polimerasa de célula infectada
- Ensamblaje (formación de nuevos virus)
- Salida (para infectar otras células del organismo)
Ciertos virus se integran en el genoma de la célula y luego realiza la transcripción inversa (ARN  ADN) una vez se
activa el virus. Ej: VIH. Esto se realiza mediante una retrotranscriptasa del propio virus. Podríamos actuar sobre este
enzima para impedir la proliferación del virus. Además, podremos actuar a otros niveles mediante fármacos, como
impedir la entrada del virus a la célula.
Si algún ARN da lugar a más de una proteína, primero se forma una poliproteína que va a cortarse, por lo que si
impedimos este corte y empalme, impediremos la formación de proteínas víricas.
ANTIVÍRICOS NO VIH
- Inhibidores de la ADN polimerasa viral:
 Análogos de nucleósidos
 Análogos de nucleótidos
 Análogo de pirofosfato
- Inhibidores de la decapsidación: inhibidores de canales M2 víricos

- Inhibidores de entrada/salida del virus: inhibidores de neuraminidasa
- Inhibidores de proteasas NS3/4ª y proteína NS5A
- Inmunoglobulinas
- Oligonucleósidos antisentido
- Interferones
- Vacunas
 Análogos de nucleósidos:
- Aciclovir, Valaciclovir (profármaco de aciclovir), Penciclovir, Famciclovir (profármaco de penciclovir)
 Fármaco efectivo frente a VHS1/2, además de, fármacos frente a VVZ y VEB
 Es necesario que el aciclovir se fosforile, para formar el aciclovir monofosfato, que interfiere con la ADN
polimerasa del virus, inhibiendo el enzima y bloqueando la síntesis
 El VHS puede hacerse resistente al aciclovir por:
301
o Dejar de producir timidina kinasa

o Timidina kinasa no fosforila el fármaco (mutada)
o ADN-polimerasa no sensible (raro)
 Pobre absorción oral de aciclovir y penciclovir (<20%), por lo que se da Valaciclovir, que se absorbe mucho
mejor por vía oral  sino, se da por vía iv o tópica
 Amplia distribución (vesículas de herpes zóster)  atraviesan la placenta y BHE (LCR = 50% de la Cp)
 Se eliminan (60-80%) sin biotransformar por vía renal  biotransformación hepática (20%)
 Semivida 1,5-2,5h (20 h en insuficiencia renal)  5-6 veces/día
 Valaciclovir y Famciclovir presentan metabolismo durante absorción (activa), con una biodisponibilidad de
>55% y tienen mayor duración (> intervalo entre dosis)
 Fármacos bien tolerados, pero bastantes efectos adversos
o Por vía oral: diarrea, dolor abdominal (<5%)

o Por vía iv: flebitis, aumento de transaminasas, nefrotoxicidad (por cristalización de túbulos renales 
aumento de Cr sérica, por lo que utilizamos en infusión continúa con hidratación)
o Neurotoxicidad: temblor, mioclonias, confusión, agitación…
o Administración oftálmica: queratopatía punctata
o Vía tópica: irritantes  pueden dar lugar a prurito y eritema (más frecuente en Aciclovir y Valaciclovir)
o Famciclovir: mejor perfil de toxicidad  únicamente náuseas y vómitos
 Indicaciones terapéuticas: infecciones por VHS (genital, mucocutáneo, meningitis) y VZZ
o Acortan la duración de los síntomas si se utilizan de forma precoz (primeras 72h)

o Oral: inmunocompetentes
o Iv: formas graves (inmunodeprimidos o neonatos)
o Vía tópica: utilidad en herpes labial o genital
o Oftálmica: efectiva en queratoconjuntivitis herpética
 Profilaxis: evita recurrencias
- Ganciclovir, Valganciclovir (profármaco éster que aumenta biodisponibilidad)
 Espectro amplio: VHS1/2 (< que aciclovir), CMV (VHH6, VEB en menor frec)
 Mecanismo de acción: nucleósido que necesita fosforilarse y después inhibe la ADN polimerasa
 Resistencia: mutaciones de la fosfotransferasa (más frec) o de la ADN polimerasa
 Farmacocinética: biodisponibilidad oral <10% (Ganciclovir)
o Vía tópica, iv u oral (Valganciclovir)

o Amplia distribución y eliminación renal
 Reacciones adversas:
o Mielodepresión reversible (más importante): > en trasplantados de médula ósea o con SIDA
o Vía oral: náuseas y vómitos
o Fiebre, erupciones cutáneas
o Reacciones neurológicas, hepáticas, renales…
 Aplicaciones terapéuticas: profilaxis y tto (retinitis) de infecciones por CMV en inmunodeprimidos,

trasplantados o con SIDA
- Ribavirina:
 Nucleósido que debe ser fosforilado

 Amplio espectro: virus ARN y ADN  virus respiratorio sincitial, influenza A y B, hepatitis B y C…
 FK: inhalatoria (absorción sistémica), oral o iv
302
o Vía inhalada: bien tolerado  irritación conjuntival o erupción cutánea

o Oral, iv: anemia, GI y neurológicas
 Usos clínicos:
o Tto de infecciones por virus respiratorio sincitial, influenza A y B (aerosol)

o Hepatitis C (oral)  + interferón alfa o simeprevir
o Fiebre hemorrágica de Lassa (iv)
- Lamivudina, Entecavir, Telbivudina, Emtricitrabina, Tenofovir:
 Análogos de nucleósidos que inhiben la ADN polimerasa del virus

 Fármacos utilizados en tto de hepatitis B
 Lamivudina y Emtricitrabina: son anti-VIH (VHB en monoterapia (a dosis más bajas). Generan resistencias
 Entecavir y Telbivudina: buena tolerancia
 Tenofovir (anti-VIH): inhibe la transcriptasa inversa también  resistencias infrecuentes
 Análogos de nucleótidos:
- Cidofovir:
 Amplio espectro: herpes virus (CMV)

 Activo por vía iv
 Reacciones adversas: nefrotoxicidad, neutropenia
- Adefovir:
 Amplio espectro: VHB (herpes virus, VIH)

 Oral
 Reaccione adversas: nefrotoxicidad y anemia
- Sofosbuvir:
 Inhibe la ARN polimerasa ARN dependiente vírica

 Vía oral
 Indicaciones: VHC (combinación con simeprevir, ledipasvir)
 Reacciones adveras: dolor de cabeza, náuseas, erupciones en la piel e irritabilidad
 Análogos de pirofosfato:
- Foscarnet:
 Inhibe la ADN polimerasa en el sitio de unión del pirofosfato y la transcriptasa inversa

 Amplio espectro: virus ADN y ARN
 Resistencias
 Iv (medio hospitalario) y eliminación renal
o Nefrotoxicidad: necrosis tubular aguda (insuficiencia renal)

o Alteraciones iónicas (quelante): hipo/hipercalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia…
 Indicaciones terapéuticas: CMV en inmunodeprimidos, en especial las infecciones oculares; VHS o VVZ
303
 Inhibidores de la decapsidación:
- Amantadina, Rimantadina:
 Activa frente al virus Influenza tipo A (inactiva frente al tipo B y parainfluenza)

 La amantadina bloquea la entrada de H+ al interior del virus a través de canales M2 viral
 Oral, bien tolerado
 Usos: profilaxis y tto de infecciones por influenza tipo A (poco uso)
 Inhibidores de neuraminidasa:
- Zanamivir, Oseltamivir, Peramivir
 Inhibidor competitivo de la neuraminidasa de Influenza tipo A o B

 Inhibe el ácido N-acetilneuramínico (ácido siálico) en receptor celular, implicado en la salida del virus
 La neuraminidasa viral facilita la salida del virus de la célula infectada, también implicada en la entrada
 El fármaco impide la diseminación de la infección
 Farmacocinética:
o Zanamivir: pobre absorción oral (BD 2%), por administración intranasal (78% de la dosis depositada en
orofaringe, por lo que Cp bajas)
o Oseltamivir: buena absorción. Vía oral  utilizada frec en la profilaxis de las epidemias de gripe no
estacionales. Ej: gripe A
 Reacciones adversas: bien tolerados  broncoespasmo en px asmáticos

 Usos clínicos: tto de la gripe (preferentemente antes de 48h desde el inicio de os síntomas) y profilaxis
ante epidemias
 Inhibidores de proteasa NS3/A4 y proteína S5A:
- Simeprevir, grazoprevir, telaprevir, boceprevir, paritaprevir:
 Proteasa NS3/A4 del VHC hidroliza la poliproteína viral

 Vía oral
 Usos clínicos: tto de hepatitis C en combinación con Sofosbuvir (peginterferón-alfa y ribavirin)
- Ledipasvir, elbasvir, daclatasvir, ombitasvir:
 Proteína NS5A viral

 Vía oral
 Usos clínicos: tto de la hepatitis C en combinación
 Inmunoglobulinas: Palivizumab:
- Ac monoclonal dirigido frente al virus respiratorio sincitial

- Se administra únicamente una vez al mes, vía im
- Sólo se usa en recién nacidos de riesgo  prematuros o con cardiopatías
 Oligonucleótidos antisentido: Fomivirsén:
- Secuencia de 21 nucleótidos, complementaria al ARN de CMV

- Administración intravítrea
- Inhibe la replicación de CMV
304
 Interferones:
Grupo de proteínas sintetizadas por las células eucariotas en respuesta a infecciones víricas. Hoy se obtienen por
recombinación genética. Tenemos de 3 tipos:
- INF-alfa: producido por monocitos/macrófagos, linfocitos B  más empleado en clínica. Existen varios tipos
(alfa-2a; alfa-2b; alfa-2c)
- IFN-beta: producido por fibroblastos y células epiteliales  uso en esclerosis múltiple
- IFN-gamma: se fabrica por linfocitos T como respuesta inmunológica  lábil a pH ácido, con un R diferente a
los otros dos
No tienen actividad antivírica directa, sino que actúan sobre receptores específicos de membrana, además de inducir
en la célula huésped la síntesis de enzimas que inhiben la traducción del ARNm viral en proteínas, la replicación viral o
que degradan el ARNm viral.
Ejercen efectos Inmunomoduladores, facilitando la actividad de los linfocitos. Al ser proteínas, se administran por vía
im o subcutánea, atravesando mal por las barreras. Semivida corta, pero sus efectos antivíricos persisten varios días.
Para prolongan la vida, se usan interferones pegilados que permiten la prolongación de sus efectos. Por vía subcutánea
tienen mayor eficacia y menos reacciones adversas.
Se toleran muy mal, teniendo muchos efectos adversos:
- Síndrome gripal
- Gastrointestinales y neurológicas (ansiedad, depresión, confusión, convulsiones…)
- Fatiga, caída de pelo, hipertrigliceridemia
- Hematológicas (trombopenia, granulocitopenia…)
- Bloqueo AV
- Exacerbación de reacciones autoinmunes (lupus, AR, psoriasis, tiroiditis…)
Se usan para virus VHB y VHC, combinados con otros ttos.
ANTIVÍRICOS VIH  ANTIRRETROVIRALES
El VIH es un virus bastante sencillo con una cápside con ARN. Presenta una envuelta de membrana que le permite
interaccionar de forma específica con las células del hospedador, a través de receptores específicos de la membrana de
macrófagos y linfocitos  R-CD4. Con la ayuda de correceptores, se produce la fusión del virus con la membrana,
produciéndose la liberación del ARN en el citosol.
El ARN se convierte a ADN por una transcriptasa inversa (es un retrovirus), que pasa al núcleo para integrarse en el
genoma de la célula hospedadora. Posteriormente dará lugar a ARN que produce las proteínas, que en este caso son
muy pocas  varias poliproteínas que se hidrolizan para dar proteínas maduras. Después se ensamblan con el ARN
genómico del virus y producen nuevos virus que salen para infectar más células. Hay dos cepas del virus del VIH:
- VIH-1: mundial
- VIH-2: África occidental
Muchos fármacos que veremos, valen para ambas cepas, pero algunos son específicos de VIH-1.
Tendremos distintas dianas terapéuticas:
- Transcriptasa inversa
- Proteasa
- Receptores o correceptores
- Integrasa viral
305
 Inhibidores de la transcriptasa inversa:
Tenemos dos familias de fármacos capaces de inhibir a la transcriptasa inversa:
- Análogos de nucleósidos:
 Zidovudina (AZT): primer fármaco útil contra el VIH

 Didanosina
 Abacavir, Lamivudina, estavudina, Emtricitrabina
 Tenofovir (nucleótido)
 Tenofovir DF (profármaco)
- No nucleósidos: Nevirapina, efavirenz, Etravirina, Rilpivirina
1. Análogos de nucleósidos:
Los fármacos inhibidores de la transcriptasa inversa, se han seleccionado por su escasa actividad sobre la ADN
polimerasa humana o sobre otras proteínas, aunque tiene cierta analogía estructural con las ADN polimerasas
mitocondriales, por lo que se generarán ciertos efectos adversos.
Los fármacos son nucleósidos que deben trifosforilarse (necesitan actividad quinasa) y, producen la inhibición del
enzima. Sus combinaciones pueden ser sinérgicas. El problema será que se generan resistencias por mutaciones de la
enzima  resistencias cruzadas o específicas de cada fármaco, más frecuentes para Lamivudina y Emtricitrabina.
La utilización conjunta de dos o más fármacos de la misma familia, se hace para evitar la aparición de estas resistencias.
- Alteración mitocondrial: más o menos común a todos los fármacos  lipodistrofia, acidosis láctica,
pancreatitis, polineuritis e hiperlipidemia
- Hematológicas: anemia y neutropenia  Zidovudina
- Hipersensibilidad: reacciones cutáneas, algunas graves  Abacavir
- Nefrotoxicidad  Tenofovir
Lamivudina y Emtricitrabina son bien tolerados, por lo que no suelen aparecer efectos adversos.
Farmacocinética:
- Activos por vía oral  1-2 dosis/día

- Biodisponibilidad de algunos (AZT) se reduce con los alimentos
- Precaución al asociarlos:
 Fármacos que producen mielosupresión, neurotoxicidad o lesión hepática

 Pacientes alcohólicos  pancreatitis
 Inhibidores enzimáticos  AZT
2. No nucleosídicos:
- Primera generación: Nevirapina, Efavirenz

- Segunda generación: Etravirina, Rilpivirina
Actividad selectiva frente a VIH-1, no frente a VIH-2 ni otros retrovirus. Son inhibidores no competitivos que no inhiben
ADN polimerasa. Aparecen resistencias, por mutaciones en la enzima, pero son no cruzadas con los nucleósidos, siendo
menores en los de 2ª generación.
306
Farmacocinética:
- Activos vía oral

- Metabolismo CYP3A4
- Inductores enzimáticos (Nevirapina y efavirenz)
En general, los de segunda generación se toleran bastante bien, mientras que los de primera generación tienen alguna
pero no muy importante. En caso de Nevirapina puede darse hepatotoxicidad o erupciones cutáneas leves o
moderadas, mientras que con Efavirenz podemos ver alteraciones neurológicas.
 Inhibidores de la proteasa:
- 1ª generación: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir, Fosamprenavir, Atazanavir

- 2ª generación: Darunavir, Tipranavir
Inhiben la proteasa que participa en las fases finales de la maduración vírica. Impiden la escisión de las poliproteínas y
la maduración de os viriones (no tienen capacidad infectante).
Son activos frente VIH-1 y VIH-2, siendo muy potentes, más que los anteriores, siendo selectivos y poco tóxicos, sin
embargo, aparecen resistencias por mutaciones en la secuencia de la proteasa, que suelen ser cruzadas entre los
distintos inhibidores  se necesita más de una mutación. A pesar de esto, los de 2ª generación presentan menos
resistencias.
Farmacocinética:
- Vía oral
- Biotransformación por CYP3A4
- Inhibidores enzimáticos (indinavir y saquinavir  menos que ritonavir)
- Algunos actúan como inductores enzimáticos
- Variabilidad en las interacciones  monitorizar las concentraciones plasmáticos
El ritonavir se utiliza a dosis bajas que no son capaces de inhibir la proteasa pero sí la CYP3A4, por lo que estamos
buscando interacciones farmacológicas. Incluso se han desarrollado compuestos análogos que sólo tienen actividad
sobre CYP3A4 y otras enzimas  permite bajar la dosis de otros fármacos y prolongar el intervalo de dosis entre ellos.
- Digestivas: diarrea, malestar abdominal, úlceras orales, náuseas, etc.

- Metabólicas: resistencia a la insulina (60%), hiperglucemia, hiperlipidemia (hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia), osteoporosis, etc.
- Redistribución anormal de las grasas: aumento de grasa abdominal, aumento de pechos y cuello de búfalo
(lipodistrofia)
- Numerosas interacciones con otros fármacos
 Inhibidores de receptores CD4/CCR5:
- Maraviroc:
 Inhibe el co-receptor humano de quimiocinas CCR5

 Inhibe la entrada a los macrófagos de los virus de la cepa R5 (no frente a cepa X4)
 Hay que hacer un test previo para comprobar la cepa, ya que algunas se unen al co-receptor CCR5 y otras
se unen a CD4
 No es de primera elección por gran cantidad de resistencias
 Bien tolerado
307
- Enfuvirtida:
 Inhibe la entrada de virus de la cepa X4

 Péptido sintético que reproduce parte de la secuencia de gp41
 Administración subcutánea
 Reacciones de hipersensibilidad
 No es de primera elección
 Inhibidores de la integrasa:
- Raltegravir:
 Inhibe la integrasa vírica  el ADN sintetizado por la transcriptasa inversa no se incorpora al genoma
eucariota
 Se administra vía oral
 Buen perfil de seguridad
 No interfiere con la biotransformación de otros fármacos
Debemos recordar que los fármacos antirretrovirales se usan siempre en asociación de 3 o más fármacos, usando 2
inhibidores de transcriptasa inversa (a veces 2 inhibidores nucleosídicos, otras no nucleosídicos) + 1 inhibidor de
proteasa. A esto podemos añadirle más fármacos.
La terapéutica se hace compleja, siendo frec que en px con VIH, con inmunosupresión marcada, haya otros problemas
cardiovasculares o de otro tipo, por lo que será frecuente el uso de fármacos de muchos tipos  ojo a las
interacciones.
En fases finales, para evitar el crecimiento del virus, se siguen dando fármacos, no solo en las fases iniciales. No se
interrumpe el tto en ningún momento para evitar la aparición de resistencias.
308
BLOQUE 12: ANTINEOPLÁSICOS
TEMA 67: FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS
ETIOPATOGENIA DE LAS NEOPLASIAS
La célula tumoral es clonal, es decir, viene de una misma célula  la clonalidad es una característica de las células
tumorales, que puede generar clones malignos o benignos. Para tener clones malignos, muchas veces es necesario
tener una predisposición genética, que produce una desregulación de los oncogenes y un daño del ADN, generándose
un daño en los mecanismos reparadores y apoptóticos, que permita a la célula sobrevivir largo tiempo.
Algunas células van a adquirir capacidad de metastatización, siendo algunos tumores más metastásicos que otros. Si
presionas con un antineoplásico el crecimiento del subclón A, se podría producir proliferación del subclón B, por lo que
el tto es muy complejo.
En general, la mayoría de los quimioterápicos son ciclo-específicos (sólo actúan en células en división), pero hay otros,
fase-específicos que sólo afectan a una fase del ciclo celular. Las células que están en fase g0 están dormidas y suelen
ser responsables de las recaídas.
En la fase g1 tenemos un punto de restricción donde se ve si la síntesis proteica está bien hecha o no. posteriormente,
en la fase S tenemos la actuación de los antimetabolitos (fase más importante) y, una vez tenemos duplicado el ADN,
pasamos a la fase g2, donde se produce la maquinaria pesada para la mitosis  antineoplásicos específicos de
microtúbulos.
Principios del crecimiento de células tumorales: Examen
Se mide por las leyes de Skipper, que dice que el tiempo de duplicación tumoral es independiente de su volumen (no
es del todo cierto), pero:
- La población tumoral es heterogénea:
 Diferente oxigenación y aporte de sustratos

 Nuevas mutaciones
- A partir de una “masa”, el crecimiento se enlentece  cinética gompertziana
El 2º principio es que los fármacos antitumorales siguen una cinética de orden 1  destruyen un 99,99% de células
tumorales. Esto tampoco es totalmente cierto, aunque se asume. Si tú matas el 99,99% de S. aureus, nunca de curarías,
porque siempre quedaría un porcentaje. En este caso pasa igual  si tenemos una leucemia aguda y queda 1g de
células tumorales, en la siguiente pasada quedará 1 microg y así cíclicamente, pero siempre quedando algo.
Remisión es que quedemos en un estado en el cual no pueda proliferar,

pero depende de con qué lo mire. Si hacemos citometría de flujo, vemos
más que en histología, por lo que la remisión depende del observador.
La hipótesis de Goldie-Coldman consiste en que la probabilidad de que un tumor tenga células resistentes a un tto,
depende del tamaño celular y de la frecuencia de mutaciones. Idealmente, lo mejor es exponer a la mayor cantidad de
antitumorales para evitar la resistencia, lo antes posible.
Si uno quiere curar un cáncer por tanto, es una exposición rápida y temprana.
309
Resistencias: Examen
- Intrínsecas: dependientes del tipo de tumor

- Adquiridas: a fármacos antitumorales
 Impedir entrada de fármacos en la célula

 Expulsar el fármaco (MDR-1 (gen de resistencia a múltiples drogas) y P-glucoproteína)  alcaloides vinca,
antaciclinas, epidodofilotoxinas, taxol, papel de antagonistas de calcio (debido a que es una bomba
dependiente de calcio)…
 Mecanismos compensadores:
o Aumento de expresión de genes: DHFR, HER2/NEU

o Mutaciones en genes: p53, Ras
o Desarrollo de otros mecanismos compensadores: L-asparaginasa
Tratamiento antineoplásico:
- Máxima tasa de dosis: cantidad de quimioterapia en un tiempo dado  tiempo de dosis
 Importante en tumores de crecimiento rápido (linfoma, leucemia)  base del trasplante de médula ósea
 Se consigue aumentando dosis o evitando descansos
- Poliquimioterapia es mejor que monoterapia: derivada de la hipótesis de Goldie-Coldman
 Más eficacia
 Menos toxicidad
- Permitir recuperación de tejidos sanos entre ciclos:
 Hemopoyesis: EPO y factores estimulantes de colonias granulocíticas

 Prevenir la hiperuricemia: alopurinol y rasBuricasa
 Epitelio gastrointestinal
FÁRMACOS ANTITUMORALES
- Fase-específicos:
 Antimetabolitos: fase S
 Alcaloides vinca y taxanos: fase M
- Ciclo específicos:
 Alquilantes
 Antraciclinas
 Inhibidores de topoisomerasa
 Alquilantes:
Une grupos alquilo del ADN, especialmente guanina, formando puentes entre cadenas, la mayoría entre guanina y
citosina, quedándose la molécula tan rígida que luego no es capaz de replicarse. Además, se va a transcribir mal al ARN,
al existir puentes cruzados y, por último, se produce un emparejamiento erróneo de bases y desarrollo de mutaciones.
Acción preferente en células de rápida división, en fases g1 y S. Las nitrosureas son las únicas con acción en g0. Al ser
lipofílicos, pasan bien la BHE, por lo que es activo sobre el tumor cerebral.
310
- Mecloretamida: derivado de gas mostaza  vesicante, muy mutágeno y emetógeno (ceguera, insuficiencia
respiratoria…)
- Ciclofosfamida e ifosfamida: los más utilizados
 Ciclofosfamida: debe pasar a 4-OH-ciclofosfamida en el hígado para ser activa y una vez realizado, se
biotransforma hasta producir una mostaza que es el metabolito activo. Muy importante acordarse de
acroleína que es tóxico en vías urinarias, produciendo cistitis hemorrágica, que se contrarresta con MESNA
 Ifosfamida: produce encefalopatía
- Melfalán (para el mieloma), Clorambucil, Busulfán (produce aplasia muy primaria  das el medicamento y
sigue haciendo efecto varias semanas después, dando cataratas, hipogonadismo…)
- Hidroxiurea: actúa sobre todo a nivel de ADN
- Penetran en el SNC a dosis convencionales:
 Tiotepa
 Nitrosureas: acaban en -mustina  Carmustina, Lomustina, estreptozocina
o A diferencia de otros alquilantes, son activos en g0 y g2

o Muy lipofílicas
o Efecto antitumoral y toxicidad por carbamilación (inhibe proteínas reparadoras)
- Mielosupresión: especialmente marcada con nitrosureas

- Inmunosupresión: la ciclofosfamida es inmunosupresor
- Segundas neoplasias, al ser alquilantes (daño en cromosomas 5 y 7, con manifestaciones a los 10 años)
- Teratógenos
- Toxicidades específicas:
 Ciclofosfamida e ifosfamida: cistitis hemorrágicas

 Busulfán: aplasia, fibrosis retroperitoneal y pulmonar y cataratas
 Hidroxiurea: no leucemógeno
 Antraciclinas: acaban en -rubicina
- Doxorrubicina
- Daunorubicina
- Epirubicina e idarubicina
- Mitoxantrone
Intercalan entre bases de ADN, inhibiendo la topoisomerasa II, con mayor acción sobre la fase S. Se une a la cardiolipina
de la mb. celular, por lo que su efecto secundario más importante es una toxicidad cardiaca dependiente de la dosis.
Examen
Toxicidad cardiaca:
- Aguda: mio-pericarditis
- Crónica: dependiente de dosis acumulada (550 mg/m2)  insuficiencia cardiaca
- Prevención:
 Perfusión continua
 Razoxano
 Epirubicina e idarubicina (menos tóxicas, especialmente la ida-)
 Formas liposomales (s. mano-pie, disestesia palmo-plantar)  menos cardiotóxicas
311
Por cultura está bien saber que se usan otros atb como la actinomicina D (toxicidad GI, cutánea y vesicante) para
tumores de muy rápido crecimiento en niños; mitomicina (tto de tumores uroteliales) y bleomicina (fibrosis pulmonar y
s. febril con su administración).
 Derivados de plantas:
- Alcaloides vinca: inhiben polimerización de tubulina (huso mitótico). Presentan poca toxicidad hematológica,
pero da neuropatía periférica. Resistencia  P-glicoproteína o mutación en tubulina
 Vincristina
 Vindesina
 Vinblastina
 Vinorelbina
- Alcaloides tejo: inhiben la despolimerización e inducen TNF-alfa. Reacciones de hipersensibilidad y neuropatía

sensitiva
 Paclitaxel
 Docetaxel
- Inhibidores de la topoisomerasa:
 Camptotecinas  irinotecán y topotecán
o Inhibición de topoisomerasa I (forma horquilla en la replicación de ADN)

o Acción fundamentalmente en fase S y G2
o Toxicidad irinotecán  s. colinérgico (atropina) y diarrea (loperamida)
 Epipodofilotoxinas: etopósido (VP-16) y tenipósido (VM-26)
o Rotura de ADN, inhibiendo la topoisomerasa II

o Libera histamina
 Antimetabolitos:
1. Antifolatos  Metrotexato, Trimetrexato, Pemetrexed
Grupo de fármacos tradicionales en la quimioterapia convencional. El metrotexato es el más importante. Debemos

pasar de uracilo a timidina, a través de la timidilato sintetasa  necesita ácido fólico, que pasa a folínico
(tetrahidrofolato) a través de dihidrofolato reductasa. El septril (antibiótico) y el triamterene (diurético), también
actúan sobre esta vía, actuando sobre la dihidrofolato reductasa.
 Estructura similar al ácido fólico

 Mecanismo fundamental: inhibición de la dihidrofolato reductasa  competitiva. Tiene inhibición también
de dos enzimas más, pero es menos importante
 Fase-específico (S)
 Antagonista: tetrahidrofólico (ácido folínico)  tto de rescate
 Metrotexato: precipita formando cristales en el riñón
2. Análogos de bases pirimidinas:
 Inhibidores de timidilato-sintetasa: 5-fluorouracilo (para tumores digestivos, teniendo que darse con ácido
fólico  Examen), capecitabina (profármaco oral, que causa eritema palmo-plantar)
 Análogos de citosina: citarabina (no eficaz por vía oral, por efecto 1er paso, altas concentraciones en SNC,
toxicidad cerebelosa y GI) o gemcitabina (poca toxicidad)
312
3. Análogos de bases púricas (adenina y guanina): 6-mercaptopurina y 6-tioguanina
 Incorporación al ADN
 Metabolismo hepático
 Alopurinol inhibe eliminación de los 6MP pero no 6TG
 Azatioprina se utiliza como inmunosupresor
 Útiles en el tto de leucemias/linfomas
4. Análogos de purinas (adenosina): Fludarabina, Claribidrina, Pentostatina  inhiben ADN-polimerasa, potente

inmunosupresión celular
 Derivados del platino: Cistaplatino, Carboplatino, Oxaliplatino
- Produce daño renal, emesis, neuropatía y ototoxicidad

- Doble alquilación del ADN
- Activo en G1, sobre todo, pero también G0
- Carboplatino es menos nefrotóxico y mielotóxico
 Otros fármacos:
- L-asparaginasa: depleción de L-asparagina  aa esencial para muchas células tumorales (reacciones de

anafilaxia y coagulopatía, porque hace que el fibrinógeno no funcione)
- Inhibidores de tirosín-kinasa: imatinib, dasatinib, nilotinib  tirosín-kinasa bcr-abl (leucemia mieloide crónica)
y c-kit (GIST). EA  edema (palpebral), citopenias, derrame pleural (dasatinib), aumento de amilasa y
hepatotoxicidad, arteriopatía periférica e hipertensión (nilotinib)
- Bortezomib: inhibición del proteosoma (inhibe la destrucción de señales apoptóticas  la célula tumoral se
intoxica y muere). EA  neuropatía reversible y trombopenia (inhibe la degranulación plaquetaria)
- Ac monoclonales:
 Transtuzumab: inhibidor HER-2  cáncer de mama. EA  cardiotóxico

 AntiCD20: Rituximab  no radiactivo (muy efectivo en tto de linfomas)
 AntiCD52: Alemtuzumab (inmunosupresión muy grande)
Podemos actuar contra EGFR mediante Ac monoclonales  Transtuzumab y Cetuximab (cáncer de mama y cáncer de
colon), en el dominio extracelular; Gefitinib, Erlotinib, en el dominio intracelular (cáncer de pulmón). Producen
exantema de cabeza y cuello.
Por otro lado, el Sorafenib actúa sobre la vía Raf del melanoma, además de tener cierto papel sobre FLT3. Por último,
tenemos inhibidores de la vía mTOR (Sirolimús  único citostático utilizado en stent).
TRATAMIENTO DE SOPORTE
- Emesis:
 Aguda: antiserotoninérgicos
 Demorada: Aprepitant
- Hiperuricemia: alopurinol o RasBuricasa

- Infecciones:
 G-CSF
 Cobertura G- en el px neutropénico
 Inmunosupresión celular: análogos de purinas
- Otras citopenias: EPO y tto de soporte
313
BLOQUE 13: OTROS

TEMA 68: FÁRMACOS ARTRÍTICOS BIOLÓGICOS
- Anti-TNF-alfa
- IL-1Ra (Anakinra)
- Abatacept
- Rifuximab (anti-CD20)
- Tocilizumab
- Ustekinumab
- Otros
Inicio en 1998, siendo una terapia eficaz en los 3 primeros meses de tto y se mantienen a lo largo del tto. En la
actualidad, se tiende a incluir a pacientes con enfermedad más leve.
 Anti-TNF-alfa:
Los primeros en utilizarse fueron los anti-TNFalfa, pero su falta de respuesta no implica que no responda a otro
biológico anti-TNF-alfa (aproximadamente el 30% no responden).
a) Etanercept:
Es una proteína que se une covalentemente al receptor soluble p57 de TNF-alfa unido a la IgG1 humana (Teje no
pregunta a qué sitio de unión se une concretamente):
- ↓ expresión de moléculas de adhesión (selectina E, ICAM-1)

- ↓ producción de MMP, PGs y IL-6
Se da una dosificación de 2 veces/semana.
b) Infliximab:
Es el anti-TNF-alfa que más se utiliza actualmente. Es un Ac monoclonal quimérico (murino unido a IgG1 humana), que
se une con gran afinidad al TNF-alfa soluble y al de membrana. Se administra por vía iv a dosis de 3-5 mg/Kg cada 4-8
semanas, siendo su dosificación cada 2 semanas.
Cuando se está tomando metrotexato (muy tóxico), habrá que tener cuidado para prevenir la formación de Ac
humanos antiquiméricos que aumentan su aclaramiento.
c) Adalimumab:
Ac monoclonal humanizado anti-TNF-alfa, que bloquea p55 y p75 e induce la lisis de las células que lo expresan. La
dosis habitual es de 40 mg/2 semanas. Probablemente sea el más utilizado en la artritis reumatoide.
Tenemos otros como certolizumab o golimumab.
- Artritis reumatoide, artritis psoriásica y otras formas de artritis

- Disminuyen el daño erosivo Rx o RMN y los niveles de PCR
- Disminuye la discapacidad y mejora la calidad de vida
- Eficacia general similar a metrotexato, pero es mucho más rápida  mejor combinación con Infliximab, usada
también en enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerosa (se usa poco)
314
- Reacciones cutáneas a la inyección

- Inmunosupresión: previo al inicio del tto con Ac anti-TNF-alfa, los px deben ser estudiados de tuberculosis
latente u otras infecciones, como infecciones fúngicas (no muy frec)
Contraindicaciones:
- Infecciones graves, incluida tuberculosis

- Insuficiencia cardiaca
- Reacciones hematológicas y neurológicas
- Desarrollo de Ac y autoinmunidad
- Riesgo de neoplasias (linfomas)
 Otros fármacos biológicos:
- IL-1Ra (Anakinra):
 Antagonista del receptor IL-1Ra recombinante humano

 Tto de artritis reumatoide sólo o con metrotexato (vía subcutánea)
 Reacciones adversas: cutáneas autolimitadas en sitios de inyección, cefaleas, mayor incidencia de
infecciones del tracto superior respiratorio o leucemia
- Abatacept:
 Proteína de fusión formada por el dominio extracelular de la molécula CLTA-4 unida a la fracción Fc de
IgG1 humana, que se administra por vía iv (cada 2-4 semanas)
 Usada en artritis reumatoide que no responda a ARMEs (metrotexato) o anti-TNF-alfa
- Tocilizumab: anti-IL-6
 Antagonista del R-IL-6, por infusión iv a 4-10 mg/Kg/4 semanas o por vía subcutánea 1 vez a la semana
 En combinación con metrotexato
 Efectos adversos: cefaleas, erupciones cutáneas, estomatitis y fiebre, hipersensibilidad…
315
TEMA 69: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Alteración del efecto de un fármaco por la administración previa o simultánea de otro fármaco, incluidos alimentos,
hierbas y suplementos nutricionales. Ej: crisis de hipertensión con alimentos ricos en tiramina.
Factores determinantes:
- Asociaciones múltiples: amitriptilina + trihexifenidilo; digoxina + furosemida (en IC)

- Varios médicos: antihistamínico + ansiolítico
- Medicamentos de venta libre: antiácidos, analgésicos, laxantes…
- Hábitos del px: alcohol, tabaco, dieta…
España es el 3er país en baratez de fármacos, lo que incita a que muchas personas tomen fármacos sin asesoramiento
de su médico.
Sin embargo, no todas las interacciones son negativas, sino que algunas son beneficiosas.
Interacciones medicamentosas “in vivo”:
Sólo tienen interés por su repercusión clínica unas pocas. Muchas son estudios in vitro o en animales, sin que se
observen en clínica.
Hay grupos terapéuticos que tienen más fácilmente interacciones. Examen
- Antitrombóticos (cumarínicos)
- Antiarrítmicos
- Antiepilépticos
- Hipoglucemiantes orales
- Litio
- Antineoplásicos
- Inmunodepresores
Existe un programa informático que recoge todas las interacciones medicamentosas  imposibles de recordar de
memoria.
Clasificación:
- Interacciones “in vitro”: tipo físico-químico  conocidas, predecibles y fáciles de evitar

- Interacciones “in vivo”:
 Con alimentos:
o IMAOs con alimentos ricos en tiramina (quesos fermentados, vinos añejos, encurtidos, alimentos en
vinagre…)  crisis hipertensivas
o Pomelo (inhibidor de expresión de CYP3A4)
o Alimentos ricos en vitK/cumarínicos (NO LOS NUEVOS)
o Alcohol/toxicidad GI por AINE´s (aspirina + alcohol  riesgo del 8,1% de sufrir hemorragia, frente al
3% de riesgo de sufrir hemorragia sólo con la aspirina)
 Con plantas y productos naturales: hierba de San Juan, tabaquismo, pomelo…

 Con fármacos entre sí:
o Farmacocinéticas: interferencia en los procesos de absorción, distribución, metabolismo o excreción.

Ej: desplazamiento de unión a PP. Los alimentos pueden alterar la absorción, pudiendo reducir la
irritación GI de diversos fármacos  ojo a los cítricos y al pomelo
316
 Por cambios de pH: antiácidos

 Por formación de complejos: antiácidos, sales Fe2+, algamatos-colestiramina
 Por cambios en la velocidad de vaciamiento GI: anticolinérgicos, procinéticos y laxantes
o Farmacodinámicas: potenciación o antagonismo de los efectos
 Antihipertensores: cuando doy dos, con mecanismos de acción diferentes, hay que controlar más al
px para evitar una hipotensión
 Fármacos cardiacos: hay que saber si la sinergia es adecuada o no
 Terapia anticoagulante clásica
 Acción hipoglucemiante
 Antibióticos
 Antimuscarínicos
 Depresores centrales
Cuando pensamos en el tabaco, lo más importante son las interacciones que tiene con diferentes fármacos. Ej:
antiarrítmicos, ACOs, antidepresivos tricíclicos (incrementa aclaramiento renal), antipsicóticos, antitrombóticos…
Para que los desplazamientos de la unión a PP tengan consecuencias clínicas, se requiere:
- Intensa unión a PP (>95%)

- Índice terapéutico bajo
- Vd pequeño
Son potencialmente más peligrosas si, además de desplazarlo, inhiben su excreción. Los fármacos más susceptibles son:
 Anticoagulantes tipo cumarínicos

 Antidiabéticos orales
 Digoxina (PP tisulares)
 Metrotexato (aspirina)
 Fenitoína
Hay que tener muy en cuenta que se puede generar interacción del metabolismo entre fármacos por los citocromos
que utilizan para su metabolismo, siendo los más importantes: CYP3A4, CYP2C, CYP1A2 y otros.
Interacciones del etanol:
- Administrado de forma aguda, el etanol potencia los efectos de otros depresores del SNC
- Reduce temporalmente la depuración de diversos fármacos metabolizados por oxidación microsómica,
prolongando su vida media
- Exposición crónica acelera la depuración
- Con determinados fármacos pueden inhibir la aldehído-deshidrogenasa y producir una reacción parecida,
aunque menor, a la del disulfiram
- Ojo con antihistamínicos, antibióticos y otros
Excipientes:
Ingredientes que se le añaden a un medicamento, que se supone que son inactivos, sin embargo, están muy poco
controlados. Se añaden para cambiar la estructura, la duración de acción, etc. Estos ingredientes pueden tener efectos
sobre la salud.
A pesar de usar el mismo principio activo, un fármaco puede dar reacciones adversas a unos pacientes sólo por el
excipiente que presente. Esto es un gran problema.
317

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Farmacología Ana Santamaría López

3º Medicina. 2018-2019 Gregorio Marañón

- Farmacodinamia: acciones y efectos

TEMA 2: FARMACODINAMIA 1 – DOSIS/EFECTO

Tipos de receptores según respuesta:

- Farmacológica: efectos in vitro/in vivo

 Aislamiento, cristalización y difracción rayos X

Tipos de receptores según su naturaleza:

- Receptores de naturaleza proteica:

 Propiamente dichos: median la respuesta de los mediadores químicos endógenos

Esto conlleva que:

CARACTERÍSTICAS CURVA DOSIS-EFECTO

La dosis o concentración eficaz va en función de la afinidad del

Un pD2 de 6 será más potente que uno de 5. Se necesita menos

Misma eficacia, misma potencia, pero distinta pendiente.

El fármaco azul permite controlar mucho más las concentraciones que

- Estado de actividad: cuando llega el agonista, el receptor-fármaco genera la respuesta

- Natural (BZD, cannabis, 5HT…)

OTROS FALLOS DE LA TEORÍA DE CLARK

TIPOS DE ANTAGONISMOS ENTRE DISTINTOS FÁRMACOS

 Competitivo: Ad/propranolol (receptores beta2)  se desplaza la curva dosis-efecto a la derecha (siempre

 No competitivo: NA/fenoxibenzamina (no remontable  si estudiamos el logaritmo dosis-efecto del

CAMBIOS RECEPTORIALES TRAS EL USO CRÓNICO

- Inicialmente: inotropía cardiaca

TEMA 3: FARMACODINAMIA II. MECANISMOS MOLECULARES

 Dianas receptoriales o farmacológicas:

Los receptores propiamente dichos también son:

- Ionotrópicos: canales iónicos

- Acción directa: efecto farmacológico rápido casi instantáneo

- Transmisión sináptica neuronal: a nivel del ganglio vegetativo

Se distinguen por su estructura química:

- Anclados a superficie celular

Existen dos tipos:

- Los que se autofosforilan cuando se dimerizan

Ej: receptor de retinoides, de estrógenos, de hormonas tiroideas, vitamina D, esteroides…

- Controlados por voltaje

La misma proteína es receptor y canal. Actúan en milésimas de segundo.

Los transportadores pueden ser modificados.

- Iónicos: Na`+/K+ (asa de Henle), Na+/K+/2Cl-, H+/K+…

Los receptores son muchos más complejos:

- Se regulan por el uso

TEMA 4: FARMACOLOGÍA GENERAL. FARMACOCINÉTICA

Membrana externa de una célula:

Mecanismos de paso a través de membranas biológicas:

La ecuación de Henderson Hasselbach dice que:

Ionización de ácido débil en solución ácida:

1,4 = 4,4 + log ([A-]/[AH])  3 = log ([A-]/[AH])  1000 = [A-]/[AH]  de

Un ácido débil tiende a estar no ionizado en el estómago (difusible).

Un ácido débil tiende a estar ionizado en la sangre (no difusible).

La velocidad de absorción depende de:

- Forma farmacéutica: modula la liberación

 Vía intravenosa: directamente en sangre (biodisponibilidad 100%)

TEMA 5: FARMACOCINÉTICA II. DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS

 Fármaco: tamaño, liposolubilidad, grado de ionización… (características histoquímicas)

- Flujo sanguíneo específico :

Está condicionada por:

[F] + [Pr] <-> [FPr]

o Lugares de unión comunes:

o Saturable y competitiva  interacciones entre fármacos

a) Barrera hemato-encefálica (SNC)

 Células endoteliales en uniones estrechas

Cuando los ratones son sanos, la concentración de fármaco en líquido cefalorraquídeo es

o Posibilidad de producir efectos teratógenos

TEMA 6: FARMACOCINÉTICA III. BIOTRANSFORMACIÓN