ACTUALIZACIÓN

Funciones efectoras
de los linfocitos T
D. Díaz Martína, H. Barcenilla Rodrígueza, M. J. Borrero Cortea y M. Álvarez-Mon Sotoa,b
a
Laboratorio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Unidad I+D asociada al Consejo Superior de Investigaciones
Científicas. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.
b
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias.
Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Linfocitos T cooperadores
(Th)
- Linfocitos T citotóxicos (Tc)
- Recirculación linfocitaria
- Diferenciación Th1
- Diferenciación Th2
- Diferenciación Th17
- Células T reguladoras (Treg)
Este capítulo lo empezaremos explicando la recirculación de los linfocitos T y examinaremos cómo
poblaciones particulares de linfocitos T entran selectivamente en los ganglios linfáticos o en teji-
dos concretos, fenómeno que se denomina alojamiento o direccionamiento linfocitario. Examinare-
mos en detalle la diferenciación tras el encuentro antigénico, concretamente los tres estados fun-
cionales distintos de los linfocitos T: vírgenes, memoria y efectores. Dedicaremos atención a las
funciones efectoras de los linfocitos T cooperadores y citotóxicos, así como su diferenciación en
linfocitos Th1, Th2 y Th17. Finalmente, examinaremos fugazmente los linfocitos Tγδ y NKT así como
la memoria inmunológica y el apagado de las respuestas inmunes.

Keywords:
- T helper lymphocytes (Th)
- T cytotoxic lymphocytes (Tc)
- Lymphocyte recirculation
- Th1 differentiation
- Th2 differentiation
- Th17 differentiation
- Regulatory T cells (Treg)
Abstract
T lymphocyte effector functions
We begin this chapter by describing the recirculation of T lymphocytes and explaining how
particular populations of T lymphocytes selectively enter lymph nodes and specific tissues, a
phenomenon known as lymphocytic accommodation or addressing. We examine in detail
differentiation following an antigen encounter, specifically the three functional states of T
lymphocytes: virgin, memory and effector. We pay special attention to the effector functions of the
helper and cytotoxic T lymphocytes, as well as their differentiation into Th1, Th2 and Th17
lymphocytes. Finally, we briefly examine the Tγδ and NKT lymphocytes as well as immunological
memory and the shutdown of immune responses.

Introducción inmunidad adaptativa mediada por células T y B, mejora la

Desde el nacimiento, nuestro sistema inmune es constante-
mente expuesto a antígenos propios, antígenos inocuos y
patógenos extraños, tales como virus, bacterias y parásitos.
Los mamíferos han desarrollado estrategias inmunes com-
plejas para mantener la autotolerancia mientras se defienden
de los patógenos extraños. Para llevar a cabo esta ardua tarea,
el sistema inmunológico ha desarrollado mecanismos para
combatir eficientemente estas agresiones. Concretamente, la
erradicación del patógeno en vertebrados añadiendo especi-
ficidad antigénica y memoria sobre la inmunidad innata
preexistente. Una propiedad que define a la inmunidad adap-
tativa es que está dirigida por el antígeno que provoca la di-
ferenciación de precursores de linfocitos restringidos clonal-
mente (linfocitos T novatos) en células efectoras con mayor
potencial funcional.
Las células T efectoras son clave en direccionar la res-
puesta inmune y ejecutar las funciones inmunológicas. Ini-

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cialmente se identificaron como células que promovían la
respuesta inmune; sin embargo, estudios recientes han de-
mostrado que presentan funciones reguladoras negativas que
modulan tanto la respuesta inmune adaptativa como la inna-
ta. La diferenciación de linfocitos T novatos (también deno-
minados vírgenes o naive) en células T efectoras completa-
mente funcionales se caracteriza por la adquisición de nuevos
perfiles de producción de citoquinas y es en gran parte diri-
gida por citoquinas producidas por células activadas del sis-
tema inmunológico tanto innato como adaptativo. Los avan-
ces clave en la comprensión de las células T efectoras han
sido vinculados a la biología de las citoquinas, por ello, la
producción de citoquinas es vital para la clasificación y fun-
ción de células T efectoras. Debido a sus funciones críticas y
sus diversos roles en el control de las respuestas inmunes, las
funciones y regulación de las células T efectoras han sido
objeto de una intensa investigación desde el paradigma Th1-
Th2 que fue concebido y establecido en 1986. Esta intensa
investigación ha generado un vasto conocimiento y ha per-
mitido la identificación de nuevas subpoblaciones de células
T efectoras, así como la comprensión de sus funciones y re-
gulación.
Recirculación de los linfocitos T
Los linfocitos T se mueven continuamente a través del to-
rrente sanguíneo, los órganos linfáticos secundarios y los
tejidos periféricos extralinfáticos. Esta migración depende
esencialmente del estadio de diferenciación en el que se en-
cuentra el linfocito. Cuando un linfocito T virgen maduro
sale del timo y entra en la sangre, se extravasa a ganglios
linfáticos, el bazo o los tejidos linfáticos mucosos; migra, por
tanto, hacia las zonas de los tejidos linfáticos secundarios. Si
el linfocito T no reconoce al antígeno en esos lugares, per-
manece virgen y abandona los ganglios o los tejidos mucosos
a través de los vasos linfáticos eferentes y finalmente reingre-
san en el torrente sanguíneo. Una vez de vuelta en la sangre,
un linfocito T virgen repite su proceso de extravasación en
otros ganglios linfáticos secundarios. Este patrón de tráfico
de linfocitos vírgenes, llamado recirculación linfocitaria, maxi-
miza las probabilidades de que el número limitado de linfo-
citos vírgenes que han salido del timo, que son específicos
frente a un antígeno extraño particular tenga muchas opor-
tunidades de encontrarse con su antígeno si este aparece en
algún lugar del cuerpo1. Los linfocitos que han reconocido al
antígeno y se han activado proliferan y se diferencian para
producir una progenie clonal de miles de linfocitos efectores
y memoria dentro de los tejidos linfáticos secundarios. Los
linfocitos efectores y memoria pueden volver al torrente san-
guíneo y después migrar a los lugares de infección o inflama-
ción en los tejidos periféricos. Algunos subgrupos de linfoci-
tos efectores migran preferentemente a un tejido particular,
como la piel o el intestino. El proceso por el que poblaciones
concretas de linfocitos entran selectivamente en los ganglios
linfáticos o en tejidos particulares, pero no en otros, se deno-
mina alojamiento o direccionamiento del linfocito. La existencia
de diferentes patrones de direccionamiento asegura que di-
ferentes subgrupos de linfocitos lleguen a microambientes
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FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS T
tisulares donde son necesarios para combatir diferentes tipos
de microbios y no a lugares donde no tendrían ningún come-
tido. Los linfocitos memoria central que permanecen tras la
eliminación del antígeno contra el que se respondió presen-
tan un patrón similar de recirculación al de las células T no-
vatas, con la diferencia de que la respuesta al antígeno es
mucho más rápida y efectiva.
Linfocitos T vírgenes
Los linfocitos T vírgenes llegan a los órganos linfáticos se-
cundarios a través del flujo sanguíneo arterial. Esta migra-
ción se realiza a través de las vénulas de endotelio alto (HEV
[high endothelial venules]) que están recubiertas por células
endoteliales voluminosas y no por las células endoteliales
planas típicas de otras vénulas. Las HEV también están pre-
sentes en tejidos linfáticos mucosos, como las placas de Peyer
del intestino, pero no en el bazo. Las células endoteliales de
las HEV están especializadas para mostrar ciertas moléculas
de adhesión y quimioquinas en sus superficies, permitiendo
el alojamiento selectivo de ciertas poblaciones de linfocitos.
La migración de los linfocitos T vírgenes depende principal-
mente de selectina L, el quimiorreceptor CCR7 y la integri-
na LFA-1 expresados en el linfocito, así como el ligando de
selectina L, las quimioquinas CCL19 o CCL21 e ICAM-1
expresados por la célula endotelial.
Linfocitos T efectores circulantes
Migran preferentemente en tejidos periféricos infectados (e
inflamados) mediante un proceso que se desarrolla en múlti-
ples pasos y dependiente de selectinas, integrinas y quimio-
quinas2. El reclutamiento selectivo de linfocitos T efectores
en los lugares de infección, pero no en los tejidos sanos, de-
pende inicialmente de la respuesta inmunitaria innata que
lleva a la expresión inducida por citoquinas de selectina E,
selectina P y ligandos de integrinas en las células endoteliales
de las vénulas poscapilares y a la producción local de varias
quimioquinas, que se muestran en el revestimiento endote-
lial de estas vénulas. Los linfocitos T efectores de la circula-
ción expresan ligandos de estas moléculas inducidas en las
respuestas inmunitarias innatas. El resultado neto es un au-
mento de la adhesión del linfocito T al endotelio y la trans-
migración a través de la pared venular.
Los linfocitos T efectores presentan una tendencia a mi-
grar a determinados tejidos concretos. Esta capacidad de mi-
gración selectiva se adquiere durante la diferenciación de los
linfocitos T efectores a partir de los precursores vírgenes en
los órganos linfáticos secundarios. Al capacitar a diferentes
grupos de linfocitos T efectores a migrar a diferentes luga-
res, el sistema inmunitario adaptativo dirige células con fun-
ciones efectoras especializadas a las localizaciones donde son
más adecuadas para enfrentarse a tipos particulares de infec-
ciones3. Los ejemplos más claros de esta migración dirigida
son los linfocitos T que se alojan en la piel y los que se alojan
en la mucosa intestinal. Los linfocitos T efectores que se alo-
jan en la piel expresan un ligando glucídico para la selectina
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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)
E llamado CLA-1 (cutaneous lymphocyte antigen 1), y los re-
ceptores CCR4 y CCR10 para quimioquinas, que se unen a
CCL17 y CCL27 que se expresan con frecuencia en la piel
inflamada. Los linfocitos T efectores que se alojan en el in-
testino expresan la integrina α4β7, que se une a MadCAM-1
en las células endoteliales intestinales, y CCR9, que se une a
CCL25 que se expresa en el intestino inflamado.
Linfocitos T memoria
Son heterogéneos en sus patrones de expresión de moléculas
de adhesión y receptores para quimioquinas y, por ello, en su
tendencia a migrar a diferentes tejidos. Como veremos más
adelante, existen dos subgrupos de linfocitos T memoria: los
linfocitos T memoria centrales y los linfocitos T memoria
efectores, en función de diferencias en la expresión de CCR7
y selectina L4. Los linfocitos T memoria centrales se definen
como linfocitos T CD45RO+ que expresan cantidades altas
de CCR7 y selectina L. Los linfocitos T memoria efectores
se definen como CD45RO+ que expresan cantidades bajas de
CCR7 y selectina L, pero expresan otros receptores que se
unen a quimioquinas inflamatorias. Estos fenotipos indican
que los linfocitos T memoria centrales se extravasan y se alo-
jan en los órganos linfáticos secundarios, mientras que los
linfocitos T memoria efectores lo hacen en los tejidos peri-
féricos.
Diferenciación tras el encuentro
antigénico
Los linfocitos T pueden encontrarse en sangre en tres esta-
dos funcionales distintos: linfocitos T vírgenes, linfocitos T
memoria y linfocitos T efectores1. Los linfocitos T vírgenes
son aquellas células que todavía no han estado en contacto
con el antígeno desde que salieron del timo; los linfocitos T
memoria son aquellos que han estado en contacto con el an-
tígeno al menos una vez, pero que han vuelto posteriormen-
te al estado de reposo o inactivación (resting) preparados para
responder de nuevo al antígeno frente al que se estimularon.
Cuando se pone en marcha la respuesta inmunitaria espe­
cífica, estos linfocitos T vírgenes y de memoria se activan,
dando lugar a los linfocitos T efectores con capacidad para
eliminar patógenos o células tumorales. Los linfocitos T
efectores se caracterizan fenotípicamente por tener determi-
nados marcadores de activación y, funcionalmente, por ser
las células que llevan a cabo las funciones T-dependientes de
la respuesta inmunitaria específica. A partir de esta estimula-
ción los linfocitos Th efectores comienzan a coordinar la
respuesta de anticuerpos de los linfocitos B, o bien inducen
la estimulación de macrófagos o de linfocitos Tc. Estos, por
su parte, se encargarán de la eliminación de patógenos intra-
celulares por citólisis, como veremos más adelante.
La activación de los linfocitos T novatos ocurre sobre
todo en órganos linfoides secundarios gracias a las células
presentadoras de antígenos (APC [antigen presenting cells]).
La proliferación de estos linfocitos T, así como su diferencia-
ción en células efectoras requieren tanto el reconocimiento
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del antígeno como la coestimulación y la producción de ci-
toquinas como vimos en el capítulo de linfocitos T. Concre-
tamente, las respuestas iniciales de los linfocitos T estimula-
dos por el antígeno abarcan cambios en la expresión de varias
moléculas de superficie, así como la secreción de citoquinas
y la expresión de receptores para ellas. A estas les siguen la
proliferación de las células específicas frente al antígeno (ex-
pansión clonal) y después la diferenciación de las células ac-
tivadas en células efectoras y memoria, como veremos a con-
tinuación.
Tras la activación inicial del linfocito T, hay cambios ca-
racterísticos en la expresión de varias de sus moléculas de
superficie que participan en las respuestas funcionales de es-
tos linfocitos. Algunas de las moléculas importantes induci-
das tras la activación son las siguientes: CD69, CD25,
CD40L, CTLA-4 y moléculas de adhesión. El CD69 se ex-
presa al cabo de unas horas tras la activación de los linfocitos
T. La consecuencia es que los linfocitos T activados se retie-
nen en los órganos linfáticos el tiempo suficiente para recibir
las señales que inician su proliferación y diferenciación en
células efectoras y memoria. Tras la división celular, disminu-
ye la expresión del CD69 y los linfocitos T activados pueden
salir de los órganos linfoides. El CD25 es la cadena α del
receptor de IL-2 (IL-2Rα). La expresión de este receptor
capacita a los linfocitos T activados para responder a IL-2
como veremos más adelante. El ligando para el CD40
(CD40L, CD154) se expresa a las 24 - 48 h de la activación.
La expresión del CD40L permite a los linfocitos T activados
cooperar con macrófagos y linfocitos B. Además, activa las
células dendríticas para que se conviertan en mejores APC,
lo que proporciona un mecanismo de retroalimentación po-
sitiva para la amplificación de las respuestas de los linfocitos
T. El CTLA-4 (CD152) también aumenta a las 24 - 48 h de
la activación. El CTLA-4 es un inhibidor de la activación del
linfocito T y, por ello, actúa como un regulador de la res-
puesta. Por último, tras la activación, los linfocitos T reducen
la expresión de moléculas que les conducen a los órganos
linfáticos (como la selectina L y el receptor para quimioqui-
nas CCR7) y aumentan la expresión de moléculas que parti-
cipan en su migración a los lugares periféricos de infección y
lesión tisular (como las integrinas LFA-1 y VLA-4).
La citoquina más importante producida por los linfocitos
T poco después de su activación, a menudo en las 2 a 4 h
siguientes al reconocimiento del antígeno, es la interleuqui-
na 2 (IL-2). La IL-2 es un factor de crecimiento, superviven-
cia y diferenciación para los linfocitos T, y desempeña una
función importante en la regulación de las respuestas en vir-
tud de su papel crucial en el mantenimiento de los linfocitos
T reguladores que estudiaremos más adelante. La produc-
ción de IL-2 es rápida y transitoria, y comienza a las 2 - 3 h
de la activación del linfocito T, con un máximo a las 8 a 12 h
aproximadamente y una declinación a las 24 h. Los linfocitos
T CD4+ son la subpoblación que produce más cantidad de
IL-2 y la secretan en la sinapsis inmunitaria formada entre el
linfocito T y la APC. Asimismo, los receptores funcionales
para la IL-2 (IL-2R) se expresan de forma transitoria en la
activación de los linfocitos T vírgenes y efectores; mientras
los linfocitos T reguladores siempre expresan receptores
para la IL-2. El receptor para la IL-2 consta de tres proteínas
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asociadas de forma no covalente que son IL-2Rα (CD25),
IL-2/15Rβ (CD122) y γc (CD132). De las tres cadenas, solo
IL-2Rα es exclusiva del IL-2R.
Tras la presentación antigénica, los linfocitos T comien-
zan un vigoroso proceso de proliferación denominado expan-
sión clonal. Esta proliferación está mediada, sobre todo, por
una combinación de señales procedentes del receptor para el
antígeno, los coestimuladores y los factores de crecimiento
autocrinos, fundamentalmente la IL-2. La expansión clonal
genera un gran número de células a partir de una pequeña
reserva de linfocitos vírgenes específicos frente al antígeno.
Antes de la exposición al antígeno, la presencia de linfocitos T
vírgenes específicos frente a cualquier antígeno es del orden
de entre 1 en 105 a 106 linfocitos. Tras la exposición al antíge-
no, la cifra de los linfocitos T citotóxicos específicos frente a
ese antígeno puede aumentar en alrededor de 1 de cada 3 a 1
de cada 10, lo que representa una expansión del orden de
50.000 veces, y el número de linfocitos CD4+ específicos au-
menta entre 1 de cada 100 a 1 de cada 1.000 linfocitos.
Gran parte de la progenie de células estimuladas por el
antígeno se diferencia en células efectoras. Como hay impor-
tantes diferencias en las células efectoras de las líneas CD4+
y CD8+, éstas se describirán por separado a continuación.
Las células efectoras tienen una vida corta y el número de
linfocitos T específicos frente al antígeno declina con rapi-
dez a medida que se elimina el antígeno. Después estudiare-
mos la generación de células memoria frente al antígeno que
son del orden de 1 de cada 104. Por último, dedicaremos
atención a otras subpoblaciones de linfocitos T menos estu-
diadas como linfocitos Tγδ y linfocitos NKT.
Funciones efectoras de los linfocitos T
cooperadores
Los linfocitos Th efectores son funcionalmente heterogéneos
y las citoquinas son importantes en su diferenciación y fun-
ción, de tal forma que pueden ser utilizadas para clasificarlos.
Mientras que los linfocitos Th vírgenes producen sobre todo
IL-2 al activarse, los linfocitos Th efectores son capaces de
producir un gran número y variedad de citoquinas con diver-
sas actividades biológicas. Esta variación en el patrón de cito-
quinas y en la actividad biológica permite desencadenar una
respuesta inmune diferente y adaptada a cada situación. Por
ejemplo, la reacción inmunitaria a bacterias intracelulares
como Mycobacterium tuberculosis está dominada por macrófa-
gos activados, mientras que la reacción a los helmintos con-
siste en la producción de anticuerpos IgE y la activación de
los eosinófilos. En la misma línea, en muchas enfermedades
autoinmunes crónicas, la lesión tisular se debe a la inflama-
ción con acumulación de neutrófilos, macrófagos y linfocitos
T, mientras que en los trastornos alérgicos, las lesiones con-
tienen abundantes eosinófilos junto con otros leucocitos.
El proceso de diferenciación desde un linfocito Th nova-
to hasta un linfocito efector se denomina polarización. Tras el
reconocimiento antigénico el linfocito Th activado pasará
por un estado intermedio de diferenciación denominado
Th0. El desarrollo de los distintos tipos de respuesta depen-
de de las señales que reciba el linfocito Th0 en el momento
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FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS T
del reconocimiento del antígeno; como por ejemplo, las ci-
toquinas presentes en el ambiente, la naturaleza del antígeno,
la célula polarizadora y la dosis del antígeno.
En la actualidad se reconocen cuatro linajes de células Th
CD4+, denominados Th1, Th2, Th17 y células T reguladoras
(Treg)5. El entorno de citoquinas durante la presentación y la
consecuente activación de factores de transcripción específi-
cos son los dos elementos clave que controlan la diferencia-
ción de células Th a partir de células T CD4+ novatas. Un
conjunto distinto de citoquinas promueve el proceso de dife-
renciación para cada linaje: IL-12/IFNγ para Th1; IL-4 para
Th2; TGFβ/(IL-6, IL-21, IL-23) para Th17 y TGFβ/IL-2
para Treg. Los factores de transcripción que determinan la
diferenciación de estas células están también bien definidos:
T-bet/STAT4 de Th1, GATA3/STAT5 para Th2, RORγt/
STAT3 para Th17 y Foxp3/STAT5 para Treg.
Se han propuesto otros “linajes” de linfocitos Th poten-
ciales como las células Th3 (células T CD4 productoras de
TGFβ)6; células Tr1 (células T CD4 productoras de IL-10)7,
células Th9 (células T CD4 productoras de IL-9)8 y Tfh (lin-
focitos Th foliculares, ubicados en las regiones foliculares de
los ganglios linfáticos y el bazo)9. Por último y más reciente-
mente, las células Th22 (expresan IL-22 pero no IL-17 o
RORγt) que pueden representar una subpoblación con di-
reccionamiento a piel que parece responsable de enfermeda-
des de la inflamación de la piel como la psoriasis. Dado que
las citoquinas producidas por estas células Th son también
los productos de las células Th1/Th2/Th17/Treg y que los
factores de transcripción que expresan no son únicos, es in-
cierto si estas células representan realmente linajes separados
de los cuatro conocidos.
Diferenciación Th1
Las células Th1 se definen basándose en la producción de
citoquinas pro-inflamatorias como IFNγ que estimula tanto
la respuesta inmune innata como mediada por células B y T.
En respuesta a patógenos intracelulares, las células dendríti-
cas (DC) producen IL-12 que es fundamental en el desarro-
llo de los linfocitos Th1. El IFNγ producido por los linfoci-
tos NK y los linfocitos T también induce la producción de
IL-12 por la célula dendrítica (fig. 1). Las respuestas Th1
activan macrófagos, linfocitos NK, linfocitos Tc e inducen en
los linfocitos B un cambio hacia isotipos opsonizantes (IgG1
e IgG3) y se caracterizan por una alta producción de IL-2 e
IFNγ. Otras citoquinas importantes son la IL-18 que realiza
una acción sinérgica con la IL-12 y los interferones tipo I
que promueven la diferenciación Th1 en respuesta a infec-
ciones víricas.
Las células Th1 son importantes para protegernos de los pató-
genos intracelulares. Un ejemplo clásico es su papel durante la
infección por Leishmania major, un protozoo parásito. La res-
puesta de Th1 y la producción de IFNγ son críticas para
evitar infecciones por bacterias intracelulares como Mycobac-
terium avium, Salmonella typhimurium y Listeria monocytoge-
nes10; por hongos, tales como Cryptococcus neoformans11 y por
virus, como el virus del herpes simple (HSV), virus de la gri-
pe y el virus vaccinia12. Además de los efectos beneficiosos en
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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

T CD4+ vírgenes en respuesta al

antígeno y al IFNγ. El IFNγ activa
Célula dendrítica Linfocito Th novato el factor de transcripción STAT1,
que a su vez estimula la expresión
Patógeno de T-bet. Por otro lado, la IL-12
intracelular contribuye al compromiso Th1 al
unirse a receptores situados en los
linfocitos T CD4+ estimulados por
IFNγ el antígeno y activar el factor de
IL-12 transcripción STAT4, que potencia
aún más la producción de IFNγ.
Linfocito NK

Macrófago
Linfocito Th1
IFNγ
CD40L
Macrófago activado Linfocito B
Producción de ROS Cambio de isotipo a isoformas
Óxido nítrico opsonizantes IgG1 e IgG3
Aumento enzimas lisómicas Opsonización y activación del
Secreción de TNF, IL-1, IL-12 complemento
Expresión de moléculas
coestimuladoras
Fig. 1. Diferenciación y función efectora de los linfocitos Th1.
la eliminación de patógenos extraños, la respuesta Th1 es fun-
damental en el rechazo inmunológico de los tumores13.
Por un lado, las propiedades proinflamatorias de las célu-
las Th1 son adecuadas para la eliminación de patógenos y cé-
lulas tumorales; por otro lado, pueden causar daño a los tejidos
y provocan enfermedad inflamatoria no deseada y autorreactivi-
dad. Las células Th1 y el IFNγ contribuyen en muchas enfer-
medades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria
intestinal14 y enfermedad de injerto contra huésped en recep-
tores de trasplante de médula ósea15; así como en enfermeda-
des autoinmunes, como la diabetes mellitus insulinodepen-
diente (diabetes tipo 1) y la artritis reumatoide16.
El IFNγ y la IL-12 estimulan la diferenciación Th1 al
activar los factores de transcripción T-bet, STAT1 y STAT4.
T-bet, un miembro de la familia T-box de factores de trans-
cripción se considera el regulador maestro de la diferencia-
ción Th-1. La expresión de T-bet se induce en los linfocitos
Diferenciación Th2
La diferenciación Th2 la estimula la
citoquina IL-4 y ocurre en respues-
ta a patógenos extracelulares como
helmintos y nematodos y, en condi-
ciones patológicas, en respuesta a
alérgenos (fig. 2). Las células Th2 se
definen como productoras de IL-4,
IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13. Los lin-
focitos Th2 están especializados en
la activación de linfocitos B para la
secreción de anticuerpos con pro-
ducción mayoritaria de IgG4 (muy
útil para neutralizar virus) e IgE que
promueve la degranulación de mas-
tocitos (implicados en reacciones
Linfocito NK Linfocito TC alérgicas) y eosinófilos (liberan me-
diadores que destruyen parásitos)17.
Activación de linfocitos NK y Tc Las células Th2 son también
Aumento de la producción de IFNγ importantes para la inmunidad de
Aumento de la capacidad de lisis la mucosa (hipersecreción de moco
e incremento de la contractilidad)
en el pulmón. Una respuesta Th2
exuberante conduce a cambios pa-
tológicos en el individuo. Las en-
fermedades inflamatorias crónicas
de las vías respiratorias, como el
asma atópico y la alergia, caracteri-
zadas por infiltración local de linfocitos T CD4 específicos
de alérgeno y eosinófilos, son atribuidas a células Th2 pro-
ductoras de determinadas quimioquinas como la eotaxina18.
La IL-4 estimula el desarrollo Th2 al activar el factor de
transcripción STAT6, y éste, junto con las señales del TCR,
induce la expresión de GATA-3. GATA-3 es un factor de
transcripción que actúa como un regulador maestro de la
diferenciación Th2 y que aumenta la expresión de los genes
de citoquinas Th2 como IL-4, IL-5 e IL-13, que se localizan
en el mismo locus génico.
Diferenciación Th17
Las células Th17 son una subpoblación recién identificada
de las células T efectoras que atraen mucha atención. Como
indica su nombre, las células Th17 producen IL-17A, E y F,

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 FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS T

tribuyen a la resistencia a Listeria,

Salmonella, Toxoplasma, Cryptococcus,
Célula dendrítica Linfocito Th novato
Leishmania y Francisella20. Unos pocos
modelos de infección han demostra-
do un papel importante y específico
Patógeno
extracelular de la respuesta Th17, incluida la in-
Helmintos fección por Klebsiella en el pulmón21
Alérgenos
y la infección por Candida albicans
IL-4 intravenosa22. Además, la producción
preferencial de IL-17 por las células
Mastocitos
T durante la infección por Bacteroides
Eosinófilos fragilis, Borrelia burgdoferi, Mycobacte-
IL-4 Basófilos rium tuberculosis23 y especies de hon-
gos24 sugiere que las respuestas Th17
son provocadas por agentes patóge-
nos específicos y que estas células son
necesarias para su eliminación.
Linfocito Th2
Además de controlar la infec-
ción, las células Th17 desempeñan
un papel importante en la induc-
ción y propagación de autoinmuni-
dad. La expresión de IL-17 se ha
asociado con enfermedades autoin-
munes como la esclerosis múltiple,
IL-4 IL-13 IL-5 artritis reumatoide, psoriasis, en-
fermedad inflamatoria intestinal, así
como en respuestas alérgicas25. Si
bien se acepta que Th17 es un lina-
je de células T distinto de Th1 y
Th2, su evolución en relación con
Linfocito B Macrófago activado Eosinófilo activado Th1 y Th2 es objeto de debate.
Cambio de isotipo a isoformas Activación alternativa del Activación de eosinófilos Los linfocitos Th17 parecen ser
IgE e IgG4 macrófago Estimulación de su crecimiento especialmente abundantes en los teji-
La IgE provoca degranulación Aumento de fibrosis y diferenciación dos mucosos, particularmente del
de mastocitos Aumento de reparación tisular:
Proliferación de fibroblastos tubo digestivo, lo que indica que el
Síntesis de colágno, TGFβ ambiente del tejido influye en la ge-
Angiogénesis
neración de este subgrupo, quizás
proporcionando concentraciones lo-
Fig. 2. Diferenciación y función efectora de los linfocitos Th2. cales altas de TGFβ y de otras cito-
quinas. Esta observación también in-
dica que los linfocitos Th17 pueden
así como IL-21 e IL-2219. El desarrollo de los linfocitos ser especialmente importantes para combatir las infecciones in-
Th17 lo estimulan las citoquinas proinflamatorias produci- testinales y en el desarrollo de la inflamación intestinal. El desa-
das en respuesta a bacterias y hongos. Varias bacterias y hon- rrollo de los linfocitos Th17 en el tubo digestivo también depen-
gos actúan sobre las células dendríticas y estimulan la pro- de de la población microbiana local.
ducción de citoquinas como la IL-6, la IL-1 y la IL-23 (fig.3). El desarrollo de los linfocitos Th17 depende de los fac-
La IL-23 puede ser más importante para la proliferación y el tores de transcripción RORγt y STAT3. El TGFβ y las cito-
mantenimiento de los linfocitos Th17 que para su inducción. quinas inflamatorias, sobre todo la IL-6 y la IL-1, actúan en
El IFNγ y la IL-4 inhiben la diferenciación Th17; por tanto, cooperación para inducir la producción de RORγt, un factor
las respuestas Th1 y Th2 inhiben el desarrollo de respuestas de transcripción que es miembro de la familia de receptores
Th17. Un aspecto sorprendente de la diferenciación Th17 es para el ácido retinoico. Las citoquinas inflamatorias, sobre
que el TGFβ, que es una citoquina antiinflamatoria, pro- todo la IL-6, activan el factor de transcripción STAT3, que
mueve el desarrollo de los linfocitos Th17 proinflamatorios actúa junto a RORγt para dirigir la respuesta Th17.
cuando están presentes otros mediadores de la inflamación,
como la IL-6 o la IL-1. Por último, los linfocitos Th17 pro-
ducen IL-21, que puede potenciar más su desarrollo, lo que Células T reguladoras
proporciona un mecanismo de amplificación.
La respuesta Th17 presenta características comunes con Los linfocitos T reguladores naturales (nTreg) son una sub­
respuestas Th1 y Th2. Se ha sugerido que las células Th17 con- población de células T CD4 que se desarrollan en el timo y

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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

La función más prominente de cé-

lulas Treg es mantener la tolerancia a
Célula dendrítica Linfocito Th novato lo propio y la homeostasis inmune. Las
células nTreg fueron inicialmente
Bacterias identificadas por ser críticas para la
Hongos autotolerancia, debido a que una
interrupción de su función da inva-
riablemente como resultado un
síndrome autoinmune linfoprolife-
IL-6 rativo sistémico en ratones y hu-
IL-1
TGFβ manos28. La inhibición de la fun-
ción de las Treg contribuye a una
plétora de enfermedades autoin-
munes y patologías inflamatorias.
Las Treg también son importantes
para atenuar las respuestas inmu-
Linfocito Th17 nes contra agentes infecciosos y en
IL-6
el restablecimiento de la homeos-
TGFβ tasis inmune después de la elimi­
nación del patógeno29. Las células
Treg están caracterizadas por la
IL-21 expresión del factor de transcrip-
IL-23
ción Foxp3.

IL-17 IL-22
Inflamación neutrofílica: Integridad epitelial
Quimiocinas Aumento de la función barrera
TNF, IL-1, IL-6 Péptidos antimicrobianos:
G-CFS defensinas
Péptidos antimicrobianos:
defensinas
Fig. 3. Diferenciación y función efectora de los linfocitos Th17.
constitutivamente expresan altos niveles de la cadena α del
receptor de IL-2 (CD25), CTLA-4 y GITR (glucocorticoid-
induced TNFR family related gene). Las nTreg constituyen del
5 al 10% de las células T CD4 periféricas. Producen altos
niveles de IL-10 y la forma de membrana del TGFβ26. Es-
trictamente hablando, las nTreg no pueden calificarse como
células T efectoras según la definición tradicional, ya que
activamente no secretan grandes cantidades de citoquinas
efectoras con el fin de participar en la regulación inmune.
Sin embargo, a diferencia de los linfocitos novatos que po-
seen poca actividad inmunológica, las nTreg producen cito-
quinas efectoras inhibidoras y modulan activamente las res-
puestas inmunes con mecanismos potentes. Así, en un sentido
más amplio, las nTreg son un tipo de célula T efectora.
Las células T reguladoras inducidas (iTreg) se diferen-
cian a partir de células T novatas en presencia de TGFβ tras
su estimulación a través de su receptor para el antígeno. Es-
tas células producen grandes cantidades de IL-10 y TGFβ27.
A diferencia de las células Th1, Th2 o Th17, las iTreg mues-
tran actividad inmunosupresora con especificidad antigénica
mínima.
Diferenciación a células
IL-21 T foliculares
Amplificación de la respuesta Th17 Las Tfh (linfocitos T foliculares)
Respuesta de anticuerpos se encuentran en el borde de las
Aumento de la proliferación y la
función efectora de linfocitos Tc y NK zonas de células B y regiones foli-
culares y centros germinales. Cé-
lulas de Tfh expresan altos niveles
de CXCR5, el receptor de la qui-
mioquina CXCL13 que es abun-
dante en zonas de células B30. La
generación de anticuerpos de alta
afinidad y de células B memoria
fueron inicialmente atribuidos a mecanismos Th1 y/o Th2.
Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que las Tfh es
una subpoblación de células T efectoras única que expresa
citoquinas estimuladoras de células como IL-10 e IL-21 que
no están generalmente asociadas con células Th1 o Th231.
Aunque expresen IL-21, las Tfh son sin embargo distintas
de las células Th17, porque pueden diferenciarse indepen-
dientemente de TGFβ.
Los altos niveles de IL-21, que actúa de manera autocri-
na, junto con la IL-6 son esenciales para su diferenciación y
expansión, un proceso que también depende del factor de
transcripción Bcl-6.
Funciones efectoras de los linfocitos T
citotóxicos
La activación de los linfocitos T CD8 requiere, en general,
una mayor coestimulación que los Th. Dicha coestimulación
puede ocurrir de tres formas distintas:

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1. Los linfocitos Tc pueden ser activados directamente
por APC (como las DC) con altos niveles de moléculas coes-
timuladoras induciendo la síntesis de IL-2.
2. Cuando la coestimulación es débil, los linfocitos Tc
necesitan la presencia de linfocitos Th1 que estimulen a la
APC.
3. Un linfocito Th1 activado por una APC puede sinteti-
zar IL-2 que es capaz de inducir la diferenciación del linfo-
cito Tc efector.
Los linfocitos Tc eliminan los microbios intracelulares,
sobre todo al matar a las células infectadas. La destrucción
celular provocada por los linfocitos Tc conlleva el reconoci-
miento específico de células diana y la liberación de proteí-
nas que inducen la muerte celular. Los linfocitos Tc matan
dianas que expresan el mismo antígeno asociado a la molécu-
la de histocompatibilidad de clase I que desencadenó la pro-
liferación y diferenciación de los linfocitos T CD8+ vírgenes,
de los cuales derivan, y no matan células adyacentes no infec-
tadas que no expresen este antígeno. De hecho, incluso el
propio linfocito Tc no resulta dañado durante el proceso de
destrucción de las dianas que expresan el antígeno. Esta es-
pecificidad de la función efectora del linfocito Tc asegura que
los linfocitos Tc que reaccionan contra las células infectadas
no destruyan a las células normales adyacentes. La destruc-
ción celular es muy específica, porque se forma una “sinapsis
inmunitaria” en la zona de contacto entre el linfocito Tc y la
célula diana que expresa el antígeno, y las moléculas que rea-
lizan realmente la destrucción celular se secretan en la zona
central de la sinapsis y no pueden difundirse a otras células
cercanas.
El proceso de destrucción celular mediado por el linfoci-
to Tc consta del reconocimiento del antígeno, la activación
del linfocito Tc, la aplicación del “golpe letal” que mata a las
células diana y la liberación del linfocito Tc. Cada uno de
estos pasos está controlado por interacciones moleculares
específicas.
Al cabo de unos minutos tras el reconocimiento del antí-
geno en una célula diana, ésta sufre cambios que inducen su
muerte por apoptosis. La muerte de la célula diana se produ-
ce entre 2 y 6 horas y tiene lugar aunque el linfocito Tc se
desprenda. De este modo, se dice que el linfocito Tc da un
golpe letal a la célula diana.
El principal mecanismo de muerte celular mediado por
el linfocito Tc es la liberación de proteínas citotóxicas alma-
cenadas dentro de los gránulos citoplásmicos en la célula
diana, lo que desencadena su apoptosis. Las proteínas citotóxi-
cas de los gránulos del linfocito Tc (y de los linfocitos NK)
comprenden las granzimas y la perforina. Las granzimas A, B
y C son serina proteasas que escinden las proteínas después
de los aminoácidos aspartato. La perforina es una molécula
perturbadora de la membrana homóloga a la proteína C9 del
complemento. Los gránulos también contienen un proteo-
glicano sulfatado, la serglucina, que sirve para ensamblar un
complejo que contiene granzimas y perforina. La principal
función de la perforina es facilitar la liberación de granzimas
en el citosol de la célula diana. La perforina puede polimeri-
zar y formar poros acuosos en la membrana de la célula dia-
na, a través de los cuales entran las granzimas. Una vez en el
citoplasma, las granzimas escinden varios sustratos, como las
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FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS T
caspasas, e inician la muerte apoptótica de la célula. Por ejem-
plo, la granzima B activa la caspasa 3 y Bid, que activan la vía
mitocondrial de la apoptosis.
Los linfocitos Tc también utilizan un mecanismo inde-
pendiente de los gránulos para matar mediado por interac-
ciones entre moléculas de la membrana del linfocito Tc y de
las células diana. Tras su activación, los linfocitos Tc expresan
una proteína de membrana, llamada ligando de Fas (FasL),
que se une al receptor mortal Fas, que se expresa en muchos
tipos celulares. Esta interacción da lugar a la activación de las
caspasas y a la apoptosis por vía extrínseca de dianas que ex-
presen Fas.
En las infecciones producidas por microbios intracelula-
res, la actividad lítica de los linfocitos Tc es importante para
erradicar el reservorio de la infección. Hay dos tipos de si-
tuaciones en las que las células no pueden destruir los micro-
bios que las infectan. La primera es que algunos virus viven
y se replican en células que son incapaces de destruir los mi-
crobios, como el virus de la hepatitis en las células hepáticas.
La segunda, incluso en los fagocitos, algunos microbios se
escapan de las vesículas y viven en el citoplasma, donde los
mecanismos microbicidas de los fagocitos son ineficaces.
Tales infecciones pueden eliminarse sólo destruyendo las cé-
lulas infectadas, y en las respuestas inmunitarias adaptativas,
los linfocitos Tc CD8+ son el principal mecanismo para ma-
tar a las células infectadas. También son importantes en la
eliminación de células tumorales que no hayan perdido la
expresión de moléculas de histocompatibilidad de clase I.
La destrucción de las células infectadas por los linfocitos Tc es
una de las causas de la lesión tisular en algunas enfermedades. Por
ejemplo, en la infección por los virus de la hepatitis B y C, las
células hepáticas infectadas mueren por la respuesta de los
linfocitos Tc del enfermo (y los linfocitos NK) y no por el
virus. Estos virus no son citopáticos, pero el huésped percibe
al microbio como infeccioso y reacciona contra él, y no es
capaz de distinguir los microbios intrínsecamente lesivos de
los relativamente inocuos.
Funciones efectoras de los linfocitos T𝛄𝛅
Como vimos en el capítulo de linfocitos T, el TCR consta de
dos cadenas que forman el sitio de unión al antígeno. Hay
dos tipos de linfocitos T si atendemos a la pareja de cadenas
que forman su TCR: los linfocitos Tαβ y los linfocitos Tγδ.
Los primeros son los mayoritarios en sangre periférica y los
más estudiados. Los linfocitos Tγδ son minoritarios en san-
gre periférica en humanos y se encuentran localizados mayo-
ritariamente en tejido epitelial, sobre todo epitelio intestinal.
Los linfocitos Tγδ tienen un repertorio de reconocimiento
muy restringido y participan en una respuesta casi innata eli-
minando células infectadas y tumorales.
Los linfocitos Tγδ no reconocen antígenos peptídicos
asociados a las moléculas MHC ni están restringidos por el
MHC. Algunos de los clones de linfocitos Tγδ reconocen
pequeñas moléculas fosforiladas, alquilaminas o lípidos que
se encuentran con frecuencia en las micobacterias y otros
microbios, y que pueden presentarse en moléculas similares
a las de clase I del MHC “no clásicas”. Otros linfocitos Tγδ
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27/02/13 09:04
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)
reconocen proteínas o antígenos no proteínicos que no re-
quieren un procesamiento ni ningún tipo particular de APC
para su presentación. A muchos de los linfocitos Tγδ los ac-
tivan proteínas microbianas del choque tóxico. Una hipótesis
provisional para explicar la especificidad de los linfocitos
Tγδ es que pueden reconocer antígenos que se encuentran
con frecuencia en los límites epiteliales entre el huésped y el
ambiente externo.
Se han atribuido varias actividades biológicas a los linfo-
citos Tγδ, como la secreción de citoquinas y la muerte de
células infectadas, pero sigue sin conocerse bien la función
de estas células. Se ha propuesto que este subgrupo de linfo-
citos T puede iniciar respuestas inmunitarias a los microbios
en el epitelio, antes del reclutamiento y la activación de los
linfocitos Tαβ específicos frente al antígeno.
Funciones efectoras de los linfocitos
natural killer T
Los linfocitos NKT (natural killer T cells) son una pequeña
población de linfocitos Tαβ que se origina en el timo, expre-
sa marcadores que se encuentran en los linfocitos NK, como
el CD56 y están restringidas por la molécula no clásica de
clase I CD1d. Sin embargo, esta clasificación de las células
NKT es problemática porque no define un linaje de linfoci-
tos T con un único fenotipo o función. Las cadenas α del
TCR expresadas por un subgrupo de linfocitos NKT tienen
una diversidad limitada y, en los seres humanos, estas células
se caracterizan por una región V codificada por un segmento
génico Vα24-Jαl8 reordenado, con poca o nula diversidad en
la unión, asociado a una de tres cadenas β. Debido a esta
diversidad limitada, estas células se llaman también linfocitos
NKT invariantes (iNKT, invariant NKT cells) o células
NKT tipo 1. Hay otros linfocitos NKT que tienen recepto-
res más diversos para el antígeno que se denominan células
NKT tipo 2.
Todos los TCR de los linfocitos NKT reconocen lípidos
que se unen a moléculas similares a la clase I del MHC, lla-
madas moléculas CD1. Los linfocitos NKT y otros linfocitos
T específicos de antígenos lipídicos son capaces de producir
con rapidez citoquinas como la IL-4 y el IFNγ después de su
activación, y pueden ayudar a los linfocitos B de la zona mar-
ginal a producir anticuerpos contra antígenos lipídicos. Los
linfocitos NKT pueden mediar respuestas inmunitarias in-
natas protectoras contra algunos microorganismos patóge-
nos, como las micobacterias (que tienen paredes celulares
ricas en lípidos), y los linfocitos NKT invariantes pueden
incluso regular las respuestas inmunitarias adaptativas, secre-
tando, sobre todo, citoquinas. Sin embargo, las funciones de
estas células en la inmunidad protectora o en la enfermedad
en los seres humanos no están claras.
Las asociaciones entre las células NKT y las enfermeda-
des humanas pueden agruparse en tres categorías. En la pri-
mera categoría, defectos de células NKT (como la deficien-
cia o deterioro de la producción de citoquinas) comprometen
al sistema inmunológico y aumentan la predisposición de un
individuo a enfermedades autoinmunes, cáncer y algunas in-
fecciones32. Ejemplos de esta categoría son la diabetes tipo 1,
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la esclerosis múltiple, los tumores sólidos y hematológicos
y la infección por Mycobacterium tuberculosis33. En la segunda
categoría, las células NKT pueden ser normales en número
y funcionalmente competentes, pero generan respuestas in-
munes patogénicas que podrían contribuir a enfermedades
como la aterosclerosis, enfermedad de injerto contra hués-
ped, asma, alergias y algunas enfermedades de la piel32. En la
tercera categoría, las células NKT no necesariamente contri-
buyen en la patología de la enfermedad; por el contrario, la
estimulación de la función de células NKT (por ejemplo,
mediante la administración de glicolípidos) podría ser bene-
ficiosa para su tratamiento34.
Desarrollo de linfocitos T memoria
Las respuestas inmunitarias mediadas por los linfocitos T
frente a un antígeno dan lugar habitualmente a la generación
de linfocitos T memoria específicos frente a ese antígeno que
pueden persistir durante años, e incluso toda la vida. De este
modo, las células memoria proporcionan una defensa óptima
contra microorganismos patógenos frecuentes en el ambien-
te con los que pueden encontrarse de manera repetida. El
éxito de la vacunación se atribuye en gran parte a la capaci-
dad de generar células memoria tras la exposición inicial al
antígeno.
Los linfocitos T memoria muestran varias características
que son responsables de su supervivencia y activación rápida:
1. Presentan una gran capacidad para sobrevivir en un
estado de reposo tras la eliminación del antígeno y montan
respuestas mayores y más rápidas a los antígenos que las cé-
lulas vírgenes. A medida que los seres humanos envejecen en
un ambiente en el que se exponen y responden constante-
mente a microorganismos infecciosos, la proporción de célu-
las memoria comparada con la de células vírgenes aumenta
progresivamente. En los sujetos mayores de 50 años aproxi-
madamente, la mitad o más de los linfocitos T circulantes
pueden ser células memoria.
2. El número de linfocitos T memoria específicos frente
a cualquier antígeno es mayor que el número de células vír-
genes específicas frente al mismo antígeno.
3. Las células memoria expresan mayores cantidades de
proteínas antiapoptóticas (Bcl-2 y Bcl-XL), lo que puede ser
responsable de su prolongada supervivencia; incluso aunque
se haya eliminado el antígeno.
4. Las células memoria exhiben una proliferación lenta y
su capacidad para autorrenovarse puede contribuir a la vida
larga de este grupo de células.
5. El mantenimiento de las células memoria depende de
citoquinas, pero no requiere el reconocimiento del antígeno.
La citoquina más importante es la IL-7.
6. Los loci de los genes de algunas citoquinas y otras mo-
léculas efectoras pueden estar fijados en una configuración
accesible en las células memoria. Hay algunas pruebas de que
la cromatina que rodea a los genes de las citoquinas en los
linfocitos T CD4+ memoria y los genes que codifican molé-
culas como la perforina en los linfocitos T CD8+ memoria
están en una configuración accesible, quizás debido a cam-
bios en la metilación y la acetilación de las histonas. Como
27/02/13 09:04

resultado de ello, estos genes pueden ponerse en disposición
de responder con rapidez al antígeno, lo que podría ser res-
ponsable de las rápidas respuestas efectoras de las células
memoria.
Finalización de las respuestas de los linfocitos T
La eliminación del antígeno lleva a la contracción de la res-
puesta del linfocito T, y esta declinación es responsable del
mantenimiento de la homeostasis en el sistema inmunitario.
Hay varias razones por las que la respuesta declina. A me-
dida que se elimina el antígeno y la respuesta inmunitaria
innata asociada a la exposición al antígeno desaparece, las se-
ñales que mantienen normalmente vivos y en proliferación a
los linfocitos activados ya no están activas. Estas señales son
la coestimulación y los factores de crecimiento como la IL-2
que estimulan la expresión de proteínas antiapoptóticas como
Bcl-2 y Bcl-XL. A medida que el grado de coestimulación y la
cantidad de IL-2 disponible disminuyen, la cantidad de pro-
teínas antiapoptóticas en las células se reduce. Al mismo tiem-
po, la privación del factor de crecimiento activa detectores
celulares del estrés que activan la vía mitocondrial de la apop-
tosis. El resultado neto de estos cambios es que la mayoría de
las células producidas por la activación mueren y la genera-
ción de células recién activadas declina, de manera que el gru-
po de linfocitos activados por el antígeno se contrae.
Existen varios mecanismos reguladores que intervienen en
la contracción normal de las respuestas inmunitarias. Tales
mecanismos incluyen a los receptores inhibidores CTLA-4 y
PD-1, la apoptosis inducida por receptores de muerte de la
superfamilia del receptor para el TNF (como TNFR1 y Fas)
y los linfocitos T reguladores. Estas moléculas son (y algunas
serán) dianas terapéuticas en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias como la artritis reumatoide.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.
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