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ACTUALIZACIÓN

Síndrome de Sjögren
M. Fernández Castro
Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Servicio de Reumatología. Hospital Universitario Puerta de Hierro.
Majadahonda. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen


- Síndrome de Sjögren El síndrome de Sjögren primario es una exocrinopatía autoinmune de lenta progresión y crónica,
- Sequedad oral que causa síntomas de sequedad debido a un infiltrado linfocitario que conduce a la destrucción
- Sequedad ocular de las glándulas exocrinas. Clínicamente se caracteriza por sequedad oral y ocular. Más de la mi-
tad de los pacientes desarrollan manifestaciones extraglandulares que pueden afectar a cualquier
- Manifestaciones
órgano, ser la primera manifestación del síndrome y que van a determinar el pronóstico del pacien-
extraglandulares
te. El diagnóstico de la enfermedad suele demorarse debido a unos síntomas pobres e inespecífi-
cos al inicio, que hacen al paciente visitar a multitud de especialistas. Presenta un impacto impor-
tante a nivel físico, social y psicológico, y un aumento de la morbilidad debido a la acumulación de
problemas visuales, orales y sistémicos. La complicación más temida es el linfoma no Hodking. En
los últimos años, el mayor conocimiento de la enfermedad ha inducido también mejoras en su ma-
nejo terapéutico.

Keywords: Abstract
- Sjögren´s syndrome
Sjögren’s syndrome
- Oral dryness
Primary Sjögren’s syndrome is an autoimmune exocrinopathy of slow progression and chronic, that
- Ocular dryness
causes sicca symptoms due to lymphocytic infiltration that leads to the destruction of the exocrine
- Extraglandular manifestations glands. Clinically it is characterized by ocular and oral dryness. However, more than half of the pa-
tients develop extraglandular manifestations that can concern any organ, can be the first manifes-
tation of the syndrome and which are going to determine the prognosis. The diagnosis is delayed
due to poor and unspecific symptoms at the beginning of the disease, that make the patient visit di-
fferent specialists. It has an important impact on a physical, social and psychological level, and an
increase of the morbidity due to the large number of visual, oral and systemic problems. The most
concerning complication is the non Hodking lymphoma. In the past years, better knowledge of the
disease has led to improvement in its management.

Concepto Epidemiología
El síndrome de Sjögren primario (SSP) es una exocrinopatía Es una enfermedad de distribución universal, más frecuente
autoinmune inflamatoria progresiva y crónica1 que causa hi- en mujeres, con una relación de 9 a 1 respecto a los varones,
posecreción glandular debido a un infiltrado linfoplasmocita- y más común entre los 40 y 60 años, aunque puede aparecer
rio que conduce a la destrucción de los acinos y de las células a cualquier edad. Su incidencia en la población general no se
epiteliales ductales. Clínicamente se caracteriza por sequedad conoce con exactitud, debido a que las cifras varían según el
oral y ocular, aunque más de la mitad de los pacientes con 10 sexo, la edad y la raza, y a la aplicación de distintos criterios
o más años de evolución presentan manifestaciones extra- de clasificación a lo largo de los años. Su prevalencia varía del
glandulares que van a determinar el pronóstico del paciente. 0,5 al 4% de la población general adulta2.

Medicine. 2013;11(30):1865-73 1865


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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

Etiopatogenia Formas clínicas


La etiopatogenia del SSP tiene una base multifactorial. Fac- Además del SSP, hay que considerar como forma clínica de
tores intrínsecos del individuo y extrínsecos del medio am- este proceso el llamado síndrome de Sjogren secundario, que
biente intervienen en el desarrollo de la enfermedad. El mo- es el asociado a otras enfermedades autoinmunes sistémicas.
delo propuesto para la exocrinopatía implica tres fases: la El lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide y la es-
primera, o de susceptibilidad a la enfermedad, en la que en- clerosis sistémica son aquellas con las que con más frecuencia
traría en juego la interacción entre genes y el sistema hormo- se relaciona. Clínicamente existirán diferencias que depen-
nal; la segunda, o de iniciación, caracterizada por la altera- derán de la enfermedad autoinmune asociada.
ción de los mecanismos apoptóticos y una tercera, de Las manifestaciones glandulares están presentes en la
respuesta inflamatoria, celular y humoral responsable última mayoría de los pacientes con SSP pero no en todos. La forma
de la enfermedad clínica3. inicial de la enfermedad puede consistir en parotiditis, afec-
La contribución de la genética4 tiene una base poligéni- tación articular, afectación cutánea y enfermedad sistémica
ca. En los individuos de raza caucásica, el SSP es una de las (neurológica, pulmonar, etc.) o simplemente en el hallazgo
enfermedades autoinmunes asociadas a genes HLA-DR3. de autoanticuerpos positivos u otras alteraciones analíticas.
Además del HLA-DR y DQ, los genes TAP1 y TAP2 pueden Es de interés conocer todos los detalles sobre el inicio y pro-
contribuir a la susceptibilidad del SSP. La interleuquina 10 gresión de esta enfermedad, para no demorar el diagnóstico
(IL-10) se ha implicado en la destrucción y pérdida de aci- de este síndrome.
nos.
Los mecanismos relacionados con una susceptibilidad
aumentada a la apoptosis5 implican el sistema perforina- Manifestaciones clínicas
granzima, la interacción de linfocitos con antígenos clase II
en la superficie de la célula epitelial y la expresión de facto- El inicio de la enfermedad suele ser insidioso, y las primeras
res proapoptóticos como el receptor FAS. Otro mecanismo manifestaciones inespecíficas, por lo que el paciente puede
es la elevada actividad de las caspasas. No se descarta la
pasar años visitando a distintos especialistas sin diagnóstico
participación de algún agente externo (retrovirus, virus de
específico.
Epstein-Barr [VEB], toxina, etc.) que pueda favorecer la
apoptosis y la expresión de antígenos crípticos. El óxido
nítrico también contribuye al daño inflamatorio y a la atro-
Manifestaciones orales
fia acinar.
La participación de citocinas en la fisiopatología del
Las manifestaciones orales son complejas, dado que la enfer-
SSP tendría lugar de forma escalonada: en la fase inicial se
medad afecta a todas las estructuras de la cavidad oral. Una
observa un infiltrado de linfocitos T en las glándulas sali-
correcta anamnesis y examen estomatológico es crucial. La
vales y lagrimales; las citocinas de tipo Th1 (IL-2, interfe-
afectación debe ser multiglandular (la pérdida de una glán-
rón gamma [IFN-γ] y factor de necrosis tumoral [TNF])
dula no causa xerostomía), y los síntomas han de mantenerse
promueven la respuesta mediada por células e inducen un
al menos 3 meses. La alteración de la función de la mucosa
ambiente proinflamatorio, mientras que las citocinas Th2
oral dará lugar a mucositis, queilitis, reacciones liquenoides,
(IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13) inducen la síntesis de in-
munoglobulinas. En las fases más avanzadas, encontra- candidiasis, disgeusia, alteraciones motoras y de la pronun-
remos linfocitos B y células plasmáticas. En el infiltrado ciación del lenguaje, alteraciones en la masticación y en la
inflamatorio de la glándula salival predominan los linfo- deglución, dolor urente y halitosis. La alteración de los teji-
citos T CD4, acompañados de linfocitos T CD8 (CD4/ dos dentales y periodontales provocará: gingivitis, periodon-
CD8 > 2). titis, caries con un patrón característico que afecta a la zona
Las moléculas de adhesión (L-selectina, E-selectina, cervical de la pieza dental y erosiones6,7 (fig. 1)8.
ICAM-1, VCAM-1, CD68, CD18β2, CD44) expresadas en
la membrana de los linfocitos y sus ligandos específicos Evaluación de la sequedad oral
participan en el desarrollo de la enfermedad. Las células La evaluación de la xerostomía precisa de la demostración
epiteliales de la matriz extracelular también son participan- objetiva de hiposecreción salival mediante la medición del
tes activas en el daño. Otros mecanismos que contribuyen flujo salival. Esta puede obtenerse de forma no estimulada, o
en el proceso del ojo seco autoinmune son la IL-1 y el flujo salival basal (FSNE), mediante la colocación o cateteri-
TNFα que inhiben la secreción lagrimal basal y estimulada. zación de los orificios de salida de las glándulas mayores. El
Los autoanticuerpos contra receptores colinérgicos musca- flujo salival estimulado (FSE) aporta información sobre “la
rínicos M3 glandulares del adulto inducen desensibiliza- reserva glandular”, que tiene interés diagnóstico y terapéuti-
ción de los receptores, con el consiguiente bloqueo progre- co. El método aceptado en los criterios europeos de clasifi-
sivo de los mismos y disfunción parasimpática. Se ha cación de SSP es el de la salivación, en el que el paciente va
demostrado también un tráfico defectuoso de AQP5 (aqua- depositando en un recipiente graduado la saliva. Se conside-
porinas, canales proteínicos de membrana) hacia la mem- ra normal un volumen total igual o superior a 1,5 ml en 15
brana apical. minutos9.

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SÍNDROME SJÖGREN

Las principales causas del ojo seco se dividen en dos grandes


grupos, el ojo seco evaporativo y el ojo seco por falta de se-
creción acuosa. Este último tiene dos grupos principales, el
ojo seco asociado a SSP y el ojo seco no asociado a SSP.
El cuadro típico consiste en parpadeo frecuente, sensa-
ción de cuerpo extraño, producción de abundante moco, epí-
fora paradójica, irritación ocular permanente, fotofobia, vi-
sión fluctuante y dolor al parpadear. Las complicaciones son
la perforación corneal, la epiescleritis y escleritis, y el melting
o derretimiento corneal espontáneo. La incidencia de quera-
titis bacteriana es mayor en estos pacientes.
En el menisco lagrimal, la lágrima depositada, que nor-
malmente es de 0,5 mm, en estos pacientes es de 0,3 mm. En
la histología encontramos un infiltrado linfocítico subepite-
lial y marcada metaplasia escamosa, con la consecuente que-
ratinización de las células epiteliales y pérdida de células
mucinosas. La citología de impresión conjuntival nos sirve
para evaluar el grado de alteración de la superficie ocular.
Hay varios patrones de clasificación, aunque uno de los más
utilizados es el de Tseng de 198512.

Evaluación de la sequedad ocular


Es fundamental en la evaluación de la xeroftalmia, una his-
Fig. 1. Caries. Patrón característico del síndrome de Sjogren primario: afectación toria clínica detallada con los antecedentes personales del
de la zona cervical de la pieza dental y aparición en zonas poco frecuentes como
en los incisivos. paciente, un examen general, valorando la agudeza visual y
la sensibilidad al contraste, y la evaluación de los anexos
oculares, los párpados y las glándulas de meibomio. La pe-
Parotidomegalia lícula lagrimal debe mantenerse en contacto con la superfi-
cie ocular; el método empleado para medir esta función es
La parotidomegalia es característica de los pacientes con SSP, el tiempo de ruptura de la película lagrimal (TBUT), inter-
y suele tener un curso intermitente. Entre el 25 y el 60% de valo entre un parpadeo completo y el desarrollo del primer
los pacientes presentan un aumento del volumen de las glán- agujero seco que se halle distribuido al azar en la película
dulas parótidas y submaxilares. Los episodios suelen ser unila- lagrimal. Un TBUT menor de 10 segundos es anormal13.
terales, aunque entre un 10 y un 25% de los pacientes presen- Los exámenes estandarizados para medir el volumen y el
tan tumefacción bilateral. La hinchazón es persistente en el flujo de secreción de lágrimas son14 la prueba de Schirmer I,
4% y obliga a descartar linfoma. Para valorar la función y es- con estimulación conjuntival, la prueba de Jones, que evalúa
tructura glandular salivar se puede emplear la gammagrafía la secreción basal y utiliza anestésicos tópicos, las pruebas de
salivar con tecnecio 99m en forma de ion pertecnetato, la sia- Schirmer II, con estimulación nasal y de Schirmer III, con
lografía parotídea, la ecografía parotídea, la tomografía com- estimulación lumínica. Valores inferiores de 10 mm en 5 mi-
putadorizada (TC) y la resonancia magnética (RM). La prime- nutos en la de Schirmer I se consideran sugestivos de defi-
ra es la técnica más extendida y su interpretación se basa en los ciencia acuosa de la película lagrimal.
estadios descritos por Shall et al en 197110. El resultado pato- La fluoresceína es uno de los métodos más empleados para
lógico de esta prueba es uno de los criterios de clasificación del evaluar el epitelio de la superficie ocular, tiñe las zonas donde
SSP. El patrón típico que presenta el paciente es la disminu- existe pérdida de células epiteliales. El Rosa de Bengala es un
ción, tanto de la captación como de la excreción. colorante vital que es muy específico para teñir células desvi-
talizadas, células muertas y mucina. Tras el parpadeo del pa-
ciente, se evalúan los puntos de tinción que aparecen en la
Manifestaciones oculares superficie ocular (escala de Van Bijsterveld). Esta puntuación
se considera positiva si es mayor de 4. La tinción con Rosa de
El ojo seco es una enfermedad multifactorial de la lágrima y Bengala es muy irritativa, por lo que se ha propuesto el verde
de la superficie ocular que provoca síntomas de incomodi- lisamina al 1% para reducir este efecto indeseable15. El esque-
dad, perturbación visual e inestabilidad de la película lagri- ma de Oxford es un esquema de uso y evaluación de una com-
mal, con daño potencial a la superficie ocular. Está acompa- binación de fluoresceína y lisamina16 (fig. 2)8.
ñada por un aumento de osmolaridad de la película lagrimal
e inflamación de la superficie ocular. Se trata de un trastorno
de la unidad funcional lagrimal, un sistema integrado forma- Manifestaciones otorrinolaringológicas
do por las glándulas lagrimales, la superficie ocular (córnea,
conjuntiva y glándulas de meibomio) y los párpados, así Las manifestaciones otorrinolaringológicas pueden afectar al
como los nervios sensoriales y motores que los conectan11. oído con otalgia, acúfenos, vértigo, otitis serosa, otitis exter-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

1 Afectación genital

El paciente con SSP puede presentar, además, sequedad en la


mucosa vaginal con dispareunia y mayor incidencia de candi-
diasis vaginal.

Afectación musculoesquelética

Las artralgias son la afectación extraglandular más frecuente,


afectando al 48% de los pacientes. La artritis, habitualmente
oligoarticular, suele ser intermitente y no erosiva. El factor
reumatoide (FR) es positivo en el 50-75% de los casos; sin
embargo, los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados,
característicos de artritis reumatoide, se detectan en menos
del 10% de los pacientes. Las mialgias son frecuentes, pero
2 las enzimas musculares suelen ser normales y la miositis es
rara. La fibromialgia se presenta en el 27% de los pacientes
y la fatiga en más del 75%17.

Fenómeno de Raynaud
El fenómeno de Raynaud se detecta en el 18% de los pacien-
tes, y suele ser poco agresivo, por lo que no provoca lesiones
isquémicas. Se asocia de forma significativa a la presencia de
síntomas articulares, vasculitis cutánea, anticuerpos antinu-
cleares (ANA), anti-Ro y anti-La.

Afectación cutánea
La piel puede mostrar sequedad (56,4%) y prurito, queilitis
angular (38,75%), dermatitis palpebral, vasculitis (10-58%),
3 depósito epidérmico de Ig G, eritema anular (6,45%), linfo-
ma cutáneo de célula B, alopecia y vitíligo. El patrón histo-
lógico típico de la vasculitis cutánea es la vasculitis leucoci-
toclástica. Se presentará en la mayoría de los pacientes como
púrpura palpable no asociada a crioglobulinas. La vasculitis
se relaciona de forma significativa con artritis, neuropatía
periférica, Raynaud, glomerulonefritis, ANA, FR, anti-Ro,
aumento de hospitalizaciones e incremento de mortalidad.
La asociación de vasculitis, crioglobulinas y complemento
C4 bajo se consideran factores de mal pronóstico en el pa-
ciente con SSP18.

Afectación pulmonar
Fig. 2. Examen de la superficie ocular. Tinciones: (1) Rosa de Bengala; (2) fluores-
ceína; (3) verde Lisamina.
La afectación pulmonar se detecta en el 11% de los pacien-
tes. La enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) es la
na fibrosante e hipoacusia neurosensorial y/o de transmisión. afectación del parénquima más frecuente. Suele ser precoz y
A nivel nasosinusal, el paciente con SSP tendrá sensación de aparece en los primeros 4 años de la enfermedad. La neumo-
sequedad, formación de costras de moco, e insuficiencia res- patía intersticial no específica es la forma histológica más
piratoria nasal. También pueden presentarse alteraciones del frecuente de EPID en el SSP (60%), y se presenta con imá-
gusto y del olfato. A nivel faringolaríngeo existirá prurito, genes reticulares basales en vidrio deslustrado en la TC pul-
sensación de cuerpo extraño, carraspeo, tos seca y disfagia. A monar de alta resolución (TACAR). La forma histológica
nivel laríngeo, la sequedad persistente desencadena una la- característica pero menos frecuente en el SSP es la neumonía
ringitis crónica. La aparición de mucosidad sobre las cuerdas intersticial linfocítica, con una prevalencia del 1%. En el es-
vocales puede dar lugar a disfonía. tudio de la EPID es de interés conocer que la TACAR pre-

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SÍNDROME SJÖGREN

senta una buena correlación clínico-histológica, y las pruebas gicas: dismotilidad distal, disfagia y reflujo. La gastritis atró-
de función respiratoria son de gran utilidad en el seguimien- fica y la malabsorción también son muy comunes. La colitis
to del paciente y en la monitorización del tratamiento. Algu- linfocítica es rara, pero también está descrita en el SSP. La
nos factores como la hipergammaglobulinemia, la linfopenia, pancreatitis aguda o crónica es rara, aunque hasta un 25% de
anti-Ro, anti-La, FR, descenso de la capacidad vital forzada los pacientes con SSP presentan aumento de la amilasa séri-
o del volumen espiratorio en el primer segundo (FEV1 o ca. Las alteraciones hepáticas son frecuentes. El 70% de los
VEMS) y el fenómeno de Raynaud han demostrado una alta pacientes presentan aumento de enzimas hepáticas, una
especificidad para el desarrollo de EPID. Otros procesos me- cuarta parte hepatomegalia y un 5-15% anticuerpos antimi-
nos comunes en el pulmón son la vasculitis pulmonar, la hi- tocondriales. También se ha descrito hepatitis autoinmune.
pertensión arterial pulmonar, la amiloidosis secundaria, el Un 8% de los pacientes presentan colestasis, pero la cirrosis
pseudolinfoma y el linfoma19. biliar primaria y la colangitis esclerosante son raras23.

Afectación neuropsiquiátrica Afectación cardiovascular


Son frecuentes, con una prevalencia de depresión del 30%, Las manifestaciones cardiovasculares sintomáticas son muy
de fatiga del 65% y de fibromialgia del 30%. La prevalencia poco frecuentes. Se han descrito síncope y arritmias por al-
de la afectación del sistema nervioso central (SNC) no se teración del sistema nervioso vegetativo. En necropsias se
conoce con exactitud (0-50%). Hay que descartar, en el pa- han encontrado miocarditis, endocarditis e hipertensión pul-
ciente con SSP y síntomas del SNC, la presencia de otra monar.
enfermedad autoinmune asociada, y la contribución de fac-
tores de riesgo cardiovascular en la clínica del paciente. Tie-
nen mayor riesgo de desarrollar afectación del SNC los pa- Afectación hematológica
cientes con SSP que además presentan afectación articular,
cutánea y enfermedad de Raynaud, y los pacientes con anti- La anemia normocítica y normocrómica de proceso cró-
Ro. La alteración del SNC puede producir déficit sensitivo nico es la alteración hematológica más común en el SSP.
y/o motor, accidentes vasculares transitorios, crisis focales y También podemos encontrar leucopenia y trombocitopenia.
generalizadas, afasia, disartria, alteraciones del movimiento, La hipergammaglobulinemia policlonal es uno de los datos
síndrome cerebeloso, afectación de los pares craneales, ence- analíticos característicos del SSP, con una prevalencia que
falitis aguda, meningitis aséptica, alteraciones cognitivas, de- puede alcanzar hasta el 70% de los casos. Otra alteración es
mencias o mielitis transversa20. la presencia de bandas monoclonales, más frecuente en el
Entre las manifestaciones del sistema nervioso periférico, paciente con SSP que en otras enfermedades autoinmunes, y
el síndrome del túnel del carpo y la polineuropatía mixta dis- que además se ha relacionado con el desarrollo de neoplasia
tal son las más habituales. Se suelen acompañar de otras ma- hematológica.
nifestaciones extraglandulares, especialmente vasculitis cutá-
nea, y la presencia de alteraciones analíticas como hipergam-
maglobulinemia, linfopenia y crioglobulinas21. Enfermedades autoinmunes órgano específicas
En el SSP son frecuentes las enfermedades autoinmunes es-
Afectación renal pecíficas de órgano, especialmente la tiroiditis de Hashimo-
to. El 50% de los pacientes tienen autoanticuerpos contra la
Más de un 10% de los pacientes con SSP presentan clínica tiroglobulina o la fracción microsomal del tiroides y signos
renal, siendo la más frecuente la acidosis tubular renal (ATR) de disfunción tiroidea con elevación de la TSH.
que aparece hasta en el 35% de los casos. La infiltración lin-
focitaria puede afectar también al glomérulo y provocar glo-
merulonefritis mesangiales o membranoproliferativas. Es Otras manifestaciones
importante conocer la contribución de otros factores de ries-
go vitales para este órgano como son la hipertensión arterial Hasta un 30% de los pacientes con SSP presentan linfadeno-
(HTA) y la diabetes mellitus. Se ha relacionado la hipergam- patías. También pueden asociar trombosis y anticuerpos an-
maglobulinemia con la aparición más frecuente de ATR y la ticardiolipina o anticoagulante lúpico en ausencia de otra
hipocomplementemia de C3 con glomerulonefritis. En casos enfermedad inflamatoria sistémica del tejido conjuntivo de-
avanzados puede existir hipocalemia y tendencia a la forma- finida.
ción de cálculos renales22.

Serología
Afectación gastrointestinal
Una de las principales características del SSP es la activación
Entre las alteraciones digestivas, hay que señalar que una ter- policlonal de linfocitos B que origina la síntesis de una gran
cera parte de los casos con SSP presenta alteraciones esofá- variedad de autoanticuerpos. En el 74-80% de los casos se

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

observa ANA, mientras que en el 40-70% pueden encontrar- clínicos como la parotidomegalia, esplenomegalia, linfoadeno-
se anticuerpos anti-SSA/Ro y en el 26% anti-SSB/La, estos patía y vasculitis cutánea; factores inmunológicos como la hi-
dos últimos de mayor especificidad y relacionados con el de- pocomplementemia y crioglobulinemia; factores serológicos
sarrollo de manifestaciones extraglandulares. El FR es posi- como la anemia, linfopenia, linfopenia CD4+, neutropenia y
tivo en la mitad de los pacientes. Además, pueden detectarse anti-Ro/La y factores histológicos como los centros germina-
una gran variedad de autoanticuerpos con significado clínico les. La detección de estos marcadores predictivos es crucial
variable: anticentrómero, antirribosomales, antimitocondria- para el seguimiento clínico y la intervención terapéutica24,25.
les, anticélula parietal gástrica o antimicrosomales, entre
otros. La prevalencia de las crioglobulinas en el SSP es muy
variable. La hipocomplementemia se ha asociado con el de- Diagnóstico
sarrollo de manifestaciones extraglandulares, linfoma y au-
mento de mortalidad. El diagnóstico del SSP se basa fundamentalmente en la de-
mostración objetiva de queratoconjuntivitis seca y de hipose-
creción salival en el contexto de una enfermedad autoinmu-
Complicaciones ne con inmunopatogenia específica demostrada en la biopsia
de glándula salival y/o en el estudio de autoanticuerpos. En
Debido a su cronicidad, presenta un impacto importante a las últimas décadas se han propuesto hasta diez criterios de
nivel físico, social y psicológico, y un aumento de la morbili- clasificación distintos para esta enfermedad. No existen unos
dad del paciente debido a la acumulación de problemas vi- criterios únicos universalmente aceptados, aunque en la ac-
suales que conllevan alteraciones en las relaciones persona- tualidad los más extendidos son los criterios internacionales
les, laborales y con el entorno, problemas orales que implican de Consenso Europeo-Americano26 (tabla 1). Muy reciente-
alteración del gusto, el habla, la alimentación y protección, mente se han publicado unos criterios nuevos de clasifica-
además de dolor, depresión, fatiga, alteraciones del sueño ción de consenso descritos por el grupo Sjogren Internacional
(deterioro del estado de salud global del paciente), dispareu- Collaborative Clinical Alliance27.
nia, afectación sistémica y un riesgo aumentado de linfoma La biopsia de glándula salivar menor (fig. 3)8 es una de las
no Hodking. pruebas con mayor especificidad para el diagnóstico de SSP.
Los pacientes con SSP tienen un riesgo mayor de desarro- La sialoadenitis linfocítica focal es el dato característico en el
llar linfoma que la población general, variable según la serie diagnóstico histológico del SSP. Los indicadores de actividad
(SIR 2,52-48,1). Un 5-10% de los casos lo desarrollarán a lo linfocitaria son: mayor tamaño o número de los infiltrados,
largo de 10 años. La mayoría de los linfomas son de linfocitos aparición de centros germinales e infiltración de las vénulas
B y, sin duda, el tipo más frecuente es el linfoma del tejido postcapilares del endotelio. En las fases avanzadas hay atrofia
linfoide asociado a mucosas o linfoma tipo MALT, aunque y sustitución adiposa del parénquima glandular. La interpre-
también se han descrito paraproteinemia, gammapatía de ca- tación de la biopsia salival se realiza siguiendo los criterios
dena ligera, linfoma T y linfoma de Hodking. La transición a propuestos por Chisholm y Mason28 (tabla 2). El criterio his-
una linfoproliferación maligna se caracteriza por la aparición tológico compatible con enfermedad de Sjögren es un grado
de ciertos parámetros de forma precoz, entre ellos, factores 3 o 4 de la clasificación.

TABLA 1
Criterios de clasificación del síndrome de Sjögren primario, Consenso Europeo-Americano

1. Síntomas oculares Respuesta afirmativa al menos a una de las siguientes preguntas:


¿Tiene usted molestias en los ojos diariamente desde hace más de tres meses?
¿Tiene sensación recurrente de arenilla o tierra en los ojos?
¿Utiliza sustitutos de lágrimas más de tres veces al día?
2. Síntomas orales Respuesta afirmativa al menos a una de las siguientes preguntas:
¿Tiene sensación de boca seca diariamente desde hace más de tres meses?
¿Tiene inflamación recurrente o persistente de alguna glándula salival?
¿Bebe con frecuencia líquidos para ayudarse durante las comidas?
3. Signos oculares Evidencia de afectación ocular definida por un resultado positivo en al menos una de las siguientes pruebas:
Test de Schirmer sin anestesia (< 5 mm en 5 minutos)
Rosa de Bengala: puntuación > de 4 según la clasificación de Van Bijsterveld (u otro método de evaluación de sequedad ocular)
4. Afectación de la glándula salival Definida por un resultado positivo en al menos una de las siguientes pruebas:
Flujo salival no estimulado inferior a 1,5 ml en 15 minutos
Sialografía parotídea: presencia de sialectasia difusa (punteado, patrón cavitario o destructivo), sin evidencia de obstrucción de los conductos
mayores
Gammagrafía salival: captación retrasada, concentración reducida y/o excreción diferida del trazador
5. Histopatología Sialoadenitis focal linfocítica en glándula salival menor (obtenida a través de una mucosa de apariencia normal), evaluada por un histopatólogo
experto, compatible con un grado 3-4 de la clasificación de Chisholm y Mason (ver tabla 2)
6. Autoanticuerpos Presencia en el suero de anticuerpos anti-SSA/Ro, SSB/La o ambos
Síndrome de Sjögren primarioa. En pacientes sin enfermedad potencial asociada, se define por:
Presencia de cuatro de los seis ítems, siempre que sea positivo el 5 (histopatología) o el 6 (autoanticuerpos)
Presencia de tres de los cuatro criterios objetivos (3, 4, 5, 6)
Síndrome de Sjögren secundarioa. En pacientes con una enfermedad potencialmente asociada (por ejemplo otra enfermedad del tejido conectivo), la presencia del ítem 1 o 2 (clínicos) más dos de los
ítems 3, 4 o 5, puede ser considerada como indicativa de SS
a
Previa exclusión de: adioterapia de cabeza y/o cuello, virus de la hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), linfoma preexistente, sarcoidosis, enfermedad injerto contra huésped,
uso de fármacos anticolinérgicos.

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SÍNDROME SJÖGREN

TABLA 2
Criterios histológicos propuestos por
Chisholm y Mason, 1996

Grado Linfocitos/4 mm2


0 Ninguno
1 Infiltrado escaso
2 Infiltrado moderado
3 1 foco*
4 ≥ 2 focos*
*Un foco corresponde a 50 células mononucleares,
principalmente linfocitos.

pacientes con vasculitis, hipocomple-


mentemia, crioglobulinemia, hipergam-
maglobulinemia, autoanticuerpos y una
mayor afectación de la gammagrafía de
glándulas salivares desarrollan con más
frecuencia manifestaciones sistémicas,
enfermedad linfoproliferativa y aumen-
to de la mortalidad29,30.
Fig. 3. Biopsia de glándula salival menor (técnica). A. Eversión de la mucosa labial inferior. B. Se anestesia la
parte media y se realiza una incisión horizontal penetrando en el epitelio. C. Se diseccionan las glándulas que
El curso clínico del SSP se caracte-
surgen a través de la fascia. D. El análisis histológico se realiza en cortes de 1-3 micras, después de procesar el riza por brotes en los que los mecanis-
tejido en parafina y colorearlo con hematoxilina-eosina: sialadenitis linfocítica focal. mos inmunológicos e inflamatorios
subyacentes se reactivan. Estas fases de
actividad se resuelven a veces espontá-
Diagnóstico diferencial neamente, pero en la mayoría de las
ocasiones se precisa de un tratamiento correcto, que no
La asociación de xerostomía y xeroftalmia se conoce como siempre consigue una resolución completa. Cuando estos
síndrome seco, y no es suficiente para el diagnóstico de SSP, brotes no se resuelven con la necesaria celeridad o de forma
ya que aparece en otras enfermedades y en ancianos sanos. completa, se establece cierto grado de daño irreversible en el
La xerostomía puede deberse al tratamiento crónico con an- tejido u órgano afectado, con consecuencias a nivel de la fun-
tidepresivos, anticolinérgicos, diuréticos, antihipertensivos y ción del mismo que se van sumando con cada brote. Por otra
neurolépticos, a deshidratación, radioterapia cervical, atrofia parte, los tratamientos empleados no están exentos de efec-
senil de las glándulas o infecciones virales. La xeroftalmia tos secundarios que sumar al daño de la enfermedad. Por
puede ser por falta de vitamina A o blefaritis crónica. El au- todos estos motivos, se han elaborado y validado métodos de
mento de volumen parotídeo unilateral puede deberse a in- evaluación estandarizados de la actividad y el daño de la en-
fecciones, tumores, sialodenitis crónica u obstrucción por fermedad. De este modo, podemos controlar su progresión,
litiasis salivar. Cuando es bilateral puede ser por infecciones así como los efectos del tratamiento. Estos índices de activi-
virales, amiloidosis, tuberculosis, sarcoidosis y otras enfer- dad y daño son el Sjögren´s Syndrome Disease Activity Index, el
medades granulomatosas, diabetes, hiperlipoproteinemia, EULAR Sjögren´s Syndrome Disease Activity Index (ESSPRI) y
cirrosis hepática, pancreatitis crónica, acromegalia, hipofun- el Sjögren´s Syndrome Disease Damage Index31,32.
ción gonadal y, en niños, parotiditis recurrente. Los pacien-
tes con infección por el virus de la inmunodeficiencia huma-
na (VIH) pueden desarrollar un cuadro similar al SSP por Tratamiento
infiltración linfocitaria CD8 de las glándulas salivales y otros
tejidos. No se ha demostrado un aumento de anticuerpos No existe un tratamiento curativo del SSP, por lo que es fun-
contra el VHC en pacientes con SSP, aunque el VHC puede damental el cuidado integral del paciente: educación e infor-
producir sialoadenitis linfocitaria crónica que simula un SSP. mación, prevención, diagnóstico y tratamiento tempranos,
vigilancia de las complicaciones, sustitución del déficit, esti-
mulación glandular y, si es necesario, inmunointervención.
Factores pronóstico La estrategia a seguir en el ojo seco incluye medidas am-
bientales y hábitos correctos como mantener una buena in-
Con el fin de instaurar la mejor estrategia terapéutica, debe- gesta de líquidos y un ambiente húmedo, evitando el aire
mos conocer y evaluar los factores pronóstico del SSP que nos acondicionado, el tabaco y los fármacos con acción anticoli-
ayuden a prever la evolución. Hay estudios que demuestran nérgica. Las lágrimas artificiales son el tratamiento de susti-
que los individuos sin anti-SSA/Ro y anti-SSB/La no desarro- tución más extendido. Por la noche, se recomienda utilizar
llan complicaciones sistémicas ni cambios serológicos. Existen pomadas epitelizantes muy viscosas. Las lentes de contacto
subgrupos de pacientes como los niños, los ancianos o los va- blandas pueden ayudar a proteger la córnea, especialmente si
rones con características clínicas y pronósticas diferentes. Los hay una queratitis filamentosa, pero aumentan el riesgo de

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

infección. En función de la gravedad, también se puede em- dad primaria no siempre mejora el síndrome seco. En las
plear suero autólogo que contiene vitamina A, fibronectina, manifestaciones extraglandulares podemos encontrar cierto
factores de crecimiento y factores plaquetares. beneficio con los inmunosupresores. El tratamiento sinto-
Para el control de la inflamación en el ojo seco contamos mático con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede
con la corticoterapia tópica, con la que se consigue una mejoría ser útil en la afectación musculoesquelética y en la vasculitis
de los síntomas y de los signos rápidamente: metilpredniso- leve. Según la gravedad y la evolución del paciente, nos plan-
lona al 1% tópica, sin conservantes, 3-4 veces al día, en pau- tearemos corticoides en dosis medias o altas, en bolus intrave-
tas cortas, 2-3 semanas, en las exacerbaciones. La ciclospori- noso, inmunosupresores y/o biológicos, y en casos graves o
na-A en colirio se reserva para los casos más graves (colirio refractarios, inmunoglobulinas intravenosas y/o plasmafére-
al 0,05-0,1%)33,34. Las medidas intervencionistas consisten en sis. Existe una escasa evidencia que apoye el uso de glucocor-
la conservación de la lágrima, para lo que podemos utilizar ticoides (GC) e hidroxicloroquina (HCQ) en el tratamiento
gafas que cierren el espacio alrededor del ojo o realizar la de la disfunción glandular, por lo que su utilización queda
oclusión de los puntos lagrimales con tapones. Las técnicas restringida a las manifestaciones extraglandulares. El meto-
para la reducción de la exposición son la tarsorrafia lateral o trexato, la D-penicilamina y la leflunomida presentan en es-
medial o la inyección de toxina botulínica. tudios abiertos resultados insuficientes. Azatioprina y ciclos-
La estrategia a seguir en la boca seca35 incluye medidas porina-A oral tampoco logran una mejoría significativa en el
ambientales y hábitos correctos como el uso de humidifica- síndrome seco. Interferón alfa consigue en estudios aleatori-
dores y la correcta hidratación oral, evitar la respiración oral, zados doble ciego contra placebo una mejoría en el flujo sa-
el consumo de alcohol y de tabaco, la exposición al polvo y lival no estimulado y algunas escalas analógicas visuales que
otros irritantes, las bebidas con cafeína, las comidas pastosas valoran la sequedad oral.
y secas y los fármacos con acción anticolinérgica. Para el tra- Los fármacos anti-TNF no consiguen mejorar las mani-
tamiento integral de las caries realizaremos una evaluación festaciones exocrinas en estudios aleatorizados doble ciego,
del riesgo y la dieta, y una detección precoz y prevención, controlado contra placebo. Sin embargo, rituximab (anti-
para lo que es imprescindible una buena higiene oral, inclu- CD20), en un estudio39 abierto prospectivo realizado en pa-
yendo el cepillado riguroso de los dientes después de las co- cientes con enfermedad activa consigue la mejoría significa-
midas, la utilización de dentífricos fluorados y las revisiones tiva del FSE y no estimulado, mejoría clínica subjetiva de
periódicas del odontólogo. Los chicles y caramelos sin azú- sequedad (escalas analógicas visuales), disminución de los
car están recomendados para aumentar el flujo salival, aun- niveles de FR e Ig, mejoría de las manifestaciones sistémicas,
que es una técnica que resulta eficaz en individuos con cierta la fatiga y la calidad de vida. Un estudio previo a este de-
función salivar conservada. El xilitol tiene un papel indirecto muestra la mejoría histológica de las lesiones glandulares en
en la reducción de la población bacteriana, la inhibición de la la segunda biopsia de glándula salival menor tras 12 semanas
desmineralización, la facilitación de la remineralización y de tratamiento con rituximab, además de mejoría clínica. Por
la inhibición de la formación de la placa. Se recomienda el lo tanto, la depleción de células B se convierte en una de las
uso de chicles o caramelos con xilitol 4-5 veces al día, después terapias más prometedoras del SSP.
de las comidas, durante unos 5 minutos. No existe unanimidad en el uso de criterios de respuesta
La odontología mínimamente invasiva considera los ma- al tratamiento, no obstante, en la mayoría de los ensayos clí-
teriales de nuevo desarrollo que permiten colocar empastes nicos y estudios de distinta índole, se emplean para medir la
más pequeños y conservadores para preservar la estructura mejoría del síndrome seco: la mejoría significativa en la se-
del diente y reparar los empastes existentes con materiales creción de saliva objetiva, bien del FSE y/o FSNE; la mejoría
que liberan fluoruro, en vez de reemplazarlos por algo más significativa en la función de la glándula lagrimal objetiva
grande que puede conducir a empastes cada vez mayores, medida por alguna de las siguientes herramientas: prueba de
fractura dental, endodoncia y finalmente extracción dental. Schirmer y/o TBUT y/o Rosa de Bengala y/o verde lisamina
La pilocarpina es un agente parasimpático-mimético y/o, fluoresceína y la mejoría significativa en la EVA (escala
agonista de receptores muscarínicos de las glándulas salivales analógica visual) que valora la sequedad. A este último res-
que estimula la secreción, con una respuesta variable. La do- pecto, se han desarrollado índices combinados de valoración
sis empleada es de 5 mg al menos 3 veces al día. Los efectos de síntomas, como el ESSPRI40, que es un índice muy senci-
secundarios se presentan hasta en el 30% de los pacientes, y llo que evalúa la sequedad, el dolor y la fatiga en 3 EVA
es una de las grandes limitaciones de su uso (sudoración, respectivamente. También se puede medir la respuesta al tra-
náuseas, escalofríos, etc.). Las contraindicaciones de este fár- tamiento valorando la mejoría significativa en la citología de
maco son el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva cró- impresión, la mejoría significativa en la biopsia de glándula
nica (EPOC) no controlada, la uveítis activa, el glaucoma y salival menor, la mejoría significativa del FR y la mejoría sig-
las enfermedades cardíacas no controladas. Para optimizar su nificativa de las manifestaciones extraglandulares, algunas de
uso es preciso el ajuste de dosis individualizado y la selección ellas con criterios de respuesta definidos y validados como la
previa de respondedores. EPID.
El tratamiento de fondo de una enfermedad36-38 es aque-
lla terapia que modifica positivamente el curso de la patolo-
gía, controla la actividad inflamatoria, frena la progresión y Conflicto de intereses
evita las secuelas. No hay una terapia eficaz para las manifes-
taciones glandulares del SSP. El tratamiento de la enferme- Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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SÍNDROME SJÖGREN

Bibliografía 23. • Ebert EC. Gastrointestinal and hepatic manifestations of


Sjogren´s syndrome. J Clin Gastroenterol. 2012;46:25-30.
24. • Theander E, Vasaitis L, Baecklund E, Nordmark G, Warfvinge G,
Liedholm R, et al. Lymphoid organisation in labial salivary gland
• Importante •• Muy importante biopsies is a possible predictor for the development of malignant
lymphoma in primary Sjögren´s syndrome. Ann Rheum Dis.
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión 2011;70:1363-8.
25. Voulgarelis M, Ziakas PD, Papageorgiou A, Baimpa E, Tzioufas AG,
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica Moutsopoulos HM. Prognosis and outcome of non Hodgkin lymphoma
✔ Epidemiología 26.
in primary Sjögren´s syndrome. Medicine. 2012;91:1-9.
Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL,
Carsons SE, et al. Classification criteria for Sjogren’s syndrome: a revised
version of the European criteria proposed by the American-European

1. Moutsopoulos HM. Sjogren’s syndrome: autoimmune epithelitis. Clin
Immunol Immunopathol. 1994;72(2):162-5.
Consensus Group. Ann Rheum Dis. 2002;61(6):554-8.
27. Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell LA, Baer AN, Challacombe S, et al.
2. Ramos-Casals M, Solans R, Rosas J, Camps MT, Gil A, Del Pino-Montes
American college of rheumatology classification criteria for Sjögren´s
J, et al. Primary Sjögren syndrome in Spain: clinical and immunologic
syndrome: a data-driven, expert consensus approach in the Sjögren´s in-
expression in 1010 patients. Medicine (Baltimore). 2008;87(4):210-9.
ternational collaborative clinical alliance cohort. Arthritis Care Res.
3. Nikolov NP, Illei GG. Pathogenesis of Sjogren’s syndrome. Curr Opin
2012;64:475-87.
Rheumatol. 2009;21(5):465-70.
28. Chisholm DM, Waterhouse JP, Mason DK. Lymphocytic sialadenitis in
4. Pérez P, Anaya JM, Aguilera S, Urzúa U, Munroe D, Molina C, et al.
the major and minor glands: a correlation in postmortem subjects. J Clin
Gene expression and chromosomal location for susceptibility to Sjogren’s
Pathol. 1970;23(8):690-4.
syndrome. J Autoimmun. 2009;33(2):99-108.
29. Brito-Zeron P, Ramos-Casals M, Bove A, Sentis J, Font J. Predicting ad-
5. Masago R, Aiba-Masago S, Talal N, Zuluaga FJ, Al-Hashimi I, Moody M,
verse outcomes in primary Sjogren´s syndrome: identification of prog-
et al. Elevated proapoptotic Bax and caspase 3 activation in the NOD.scid
nostic factors. Rheumatology. 2007;46:1359-62.
model of Sjogren´s syndrome. Arthritis Rheum. 2001;44:693-702.
30. Skopouli FN, Dafni U, Ioannidis JPA, Moutsopoulos HM. Clinical evo-
6. Margaix-Muñoz M, Bagan JV, Poveda R, Jiménez Y, Sarrión G. Sjögren’s
lution and morbidity and mortality of primary Sjögren´s syndrome. Se-
syndrome of the oral cavity. Review and update. Med Oral Patol Oral Cir
min Arthritis Rheum. 2000;29:296-304.
Bucal. 2009;14(7):E325-30.
31. Vitali C, Palombi G, Baldini C, Benucci M, Bombardieri S, Covelli M,
7. Mathews SA, Kurien BT, Scofield RH. Oral manifestations of Sjogren´s
et al. Sjögren’s Syndrome Disease Damage Index and disease activity in-
syndrome. J Dent Res. 2008;87:308-18.
dex: scoring systems for the assessment of disease damage and disease
8. Baer A. Conference: Sjogren´s syndrome. An overview and update. Johns
activity in Sjögren’s syndrome, derived from an analysis of a cohort of
Hopkins Medicine.
Italian patients. Arthritis Rheum. 2007;56:2223-31.
9. Vitali C, Moutsopoulos HM, Bombardieri S. The European Community
32. Seror R, Ravaud P, Bowman S, Baron G, Tzioufas A, Theander E, et al.
Study Group on diagnostic criteria for Sjogren’s syndrome. Sensitivity
EULAR Sjogren’s Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI): Develop-
and specificity of tests for ocular and oral involvement in Sjogren’s syn-
ment of a consensus systemic disease activity index in primary Sjogren’s
drome. Ann Rheum Dis. 1994;53(10):637-47.
syndrome. Ann Rheum Dis. 2009;69(6):1103-9.
10. • Schall GL, Anderson LG, Wolf RO, Herdt JR, Tarpley TM Jr,
Cummings NA, et al. Xerostomia in Sjogren’s syndrome. Evaluation
33. Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, Reis BL. Two multicenter, randomi-
zed studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion
by sequential salivary scintigraphy. JAMA. 1971;216(13):2109-16.
in moderate to severe dry eye disease. CsA phase 3 study group. Ophthal-
11. Definición y clasificación de la enfermedad de ojo seco: informe del sub-
mology. 2000;107:631-9.
comité para la definición y clasificación del taller internacional sobre ojo
seco 2007. The Ocular Surface. 2007;5(2):75-92.
34. •• Wu AJ. Optimización del tratamiento de la boca seca en los
individuos con síndrome de Sjögren. Rheum Dis Clin N Am.

12. Tseng SCG. Staging of conjunctival squamous metaplasia by impression
cytology. Ophthalmology. 1985;92:728-33.
2009;34:1001-13.
13. • Pflugfelder SC, Solomon A, Stem ME. The diagnosis and mana- ✔
35. •• Rosas J, Senabre JM, Santos C. Manejo de las manifestaciones
extraglandulares del síndrome de Sjögren primario. Reumatol Clin.
gement of dry eye. A twenty five year review. Cornea. 2000;19:644-9.
2010;6:6-11.
14. Metodologías para diagnosticar y supervisar la enfermedad de ojo seco:
informe del subcomité para metodologías de diagnóstico del taller inter-
36. •• Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Stone JH, Sisó A, Bosch X.
Treatment of primary Sjögren syndrome. A systematic review.
nacional sobre ojo seco 2007. The Ocular Surface. 2007;5:108-52.
JAMA. 2010;304:452-60.
15. Van Bijsterveld OP. Diagnostic test in the sicca syndrome. Arch Ophthal-
mol. 1969;82:10-4. ✔
37. Fernández Castro M, Silva L, Oton, T, Andreu JL. Tratamiento de fondo
del síndrome seco. ¿Qué puede aportar el reumatólogo? Reumatol Clin.

16. Bron AJ, Evans VE, Smith JA. Grading of corneal and conjunctival stai-
ning in the context of other dry eye tests. Cornea. 2003;22:640-50.
2010;6:1-5.
38. Meijer JM, Meiners PM, Vissink A, Spijkervet FK, Abdulahad W, Kam-
17. Fox RI. Sjogren’s syndrome. Lancet. 2005;366(9482):321-31.
minga N, et al. Effectiveness of rituximab treatment in primary Sjögren´s
18. Soy M, Piskin S. Cutaneous findings in patients with primary Sjogren´s
syndrome. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis
syndrome. Clin Rheumatol. 2007;26:1350-2.
Rheum. 2010;62:960-8.
19. Parke AL. Pulmonary manifestations of primary Sjogren’s syndrome.
39. Pijpe J, Meijer JM, Bootsma H, van der Wal JE, Spijkervet FK, Kallen-
Rheum Dis Clin North Am. 2008;34(4):907-20.
berg CG, et al. Clinical and histologic evidence of salivary gland restora-
20. Ramírez M, Ramos-Casals M, Graus F. Central nervous system involve-
tion supports the efficacy of rituximab treatment in Sjögren syndrome.
ment in primary Sjogren syndrome. Med Clin (Barc). 2009;133(9):349-59.
Arthritis Rheum. 2009;60:3251-6.
21. Pavlakis PP, Alexopoulos H, Kosmidis ML, et al. Peripheral neuropathies
40. Seror R, Ravaud Ph, Mariette X, Bootsma H, Theander E, Hansen A, et
in Sjogren´s syndrome: a new reappraisal. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
al. EULAR Sjogren´s syndrome patient reported index (ESSPRI): deve-
2011;82:798-802.
lopment of a consensus patient index for primary Sjogren´s syndrome.
22. Maripuri S, Grande JP, Osborn TG, et al. Renal involvement in primary
Ann Rheum Dis. 2011;70:968-72.
Sjogren’s syndrome: a clinicopathologic study. Clin J Am Soc Nephrol.
2009;4(9):1423-31.

Medicine. 2013;11(30):1865-73 1873

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