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ACTUALIZACIÓN
Síndrome de Sjögren
M. Fernández Castro
Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Servicio de Reumatología. Hospital Universitario Puerta de Hierro.
Majadahonda. Madrid. España.
Keywords: Abstract
- Sjögren´s syndrome
Sjögren’s syndrome
- Oral dryness
Primary Sjögren’s syndrome is an autoimmune exocrinopathy of slow progression and chronic, that
- Ocular dryness
causes sicca symptoms due to lymphocytic infiltration that leads to the destruction of the exocrine
- Extraglandular manifestations glands. Clinically it is characterized by ocular and oral dryness. However, more than half of the pa-
tients develop extraglandular manifestations that can concern any organ, can be the first manifes-
tation of the syndrome and which are going to determine the prognosis. The diagnosis is delayed
due to poor and unspecific symptoms at the beginning of the disease, that make the patient visit di-
fferent specialists. It has an important impact on a physical, social and psychological level, and an
increase of the morbidity due to the large number of visual, oral and systemic problems. The most
concerning complication is the non Hodking lymphoma. In the past years, better knowledge of the
disease has led to improvement in its management.
Concepto Epidemiología
El síndrome de Sjögren primario (SSP) es una exocrinopatía Es una enfermedad de distribución universal, más frecuente
autoinmune inflamatoria progresiva y crónica1 que causa hi- en mujeres, con una relación de 9 a 1 respecto a los varones,
posecreción glandular debido a un infiltrado linfoplasmocita- y más común entre los 40 y 60 años, aunque puede aparecer
rio que conduce a la destrucción de los acinos y de las células a cualquier edad. Su incidencia en la población general no se
epiteliales ductales. Clínicamente se caracteriza por sequedad conoce con exactitud, debido a que las cifras varían según el
oral y ocular, aunque más de la mitad de los pacientes con 10 sexo, la edad y la raza, y a la aplicación de distintos criterios
o más años de evolución presentan manifestaciones extra- de clasificación a lo largo de los años. Su prevalencia varía del
glandulares que van a determinar el pronóstico del paciente. 0,5 al 4% de la población general adulta2.
SÍNDROME SJÖGREN
1 Afectación genital
Afectación musculoesquelética
Fenómeno de Raynaud
El fenómeno de Raynaud se detecta en el 18% de los pacien-
tes, y suele ser poco agresivo, por lo que no provoca lesiones
isquémicas. Se asocia de forma significativa a la presencia de
síntomas articulares, vasculitis cutánea, anticuerpos antinu-
cleares (ANA), anti-Ro y anti-La.
Afectación cutánea
La piel puede mostrar sequedad (56,4%) y prurito, queilitis
angular (38,75%), dermatitis palpebral, vasculitis (10-58%),
3 depósito epidérmico de Ig G, eritema anular (6,45%), linfo-
ma cutáneo de célula B, alopecia y vitíligo. El patrón histo-
lógico típico de la vasculitis cutánea es la vasculitis leucoci-
toclástica. Se presentará en la mayoría de los pacientes como
púrpura palpable no asociada a crioglobulinas. La vasculitis
se relaciona de forma significativa con artritis, neuropatía
periférica, Raynaud, glomerulonefritis, ANA, FR, anti-Ro,
aumento de hospitalizaciones e incremento de mortalidad.
La asociación de vasculitis, crioglobulinas y complemento
C4 bajo se consideran factores de mal pronóstico en el pa-
ciente con SSP18.
Afectación pulmonar
Fig. 2. Examen de la superficie ocular. Tinciones: (1) Rosa de Bengala; (2) fluores-
ceína; (3) verde Lisamina.
La afectación pulmonar se detecta en el 11% de los pacien-
tes. La enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) es la
na fibrosante e hipoacusia neurosensorial y/o de transmisión. afectación del parénquima más frecuente. Suele ser precoz y
A nivel nasosinusal, el paciente con SSP tendrá sensación de aparece en los primeros 4 años de la enfermedad. La neumo-
sequedad, formación de costras de moco, e insuficiencia res- patía intersticial no específica es la forma histológica más
piratoria nasal. También pueden presentarse alteraciones del frecuente de EPID en el SSP (60%), y se presenta con imá-
gusto y del olfato. A nivel faringolaríngeo existirá prurito, genes reticulares basales en vidrio deslustrado en la TC pul-
sensación de cuerpo extraño, carraspeo, tos seca y disfagia. A monar de alta resolución (TACAR). La forma histológica
nivel laríngeo, la sequedad persistente desencadena una la- característica pero menos frecuente en el SSP es la neumonía
ringitis crónica. La aparición de mucosidad sobre las cuerdas intersticial linfocítica, con una prevalencia del 1%. En el es-
vocales puede dar lugar a disfonía. tudio de la EPID es de interés conocer que la TACAR pre-
SÍNDROME SJÖGREN
senta una buena correlación clínico-histológica, y las pruebas gicas: dismotilidad distal, disfagia y reflujo. La gastritis atró-
de función respiratoria son de gran utilidad en el seguimien- fica y la malabsorción también son muy comunes. La colitis
to del paciente y en la monitorización del tratamiento. Algu- linfocítica es rara, pero también está descrita en el SSP. La
nos factores como la hipergammaglobulinemia, la linfopenia, pancreatitis aguda o crónica es rara, aunque hasta un 25% de
anti-Ro, anti-La, FR, descenso de la capacidad vital forzada los pacientes con SSP presentan aumento de la amilasa séri-
o del volumen espiratorio en el primer segundo (FEV1 o ca. Las alteraciones hepáticas son frecuentes. El 70% de los
VEMS) y el fenómeno de Raynaud han demostrado una alta pacientes presentan aumento de enzimas hepáticas, una
especificidad para el desarrollo de EPID. Otros procesos me- cuarta parte hepatomegalia y un 5-15% anticuerpos antimi-
nos comunes en el pulmón son la vasculitis pulmonar, la hi- tocondriales. También se ha descrito hepatitis autoinmune.
pertensión arterial pulmonar, la amiloidosis secundaria, el Un 8% de los pacientes presentan colestasis, pero la cirrosis
pseudolinfoma y el linfoma19. biliar primaria y la colangitis esclerosante son raras23.
Serología
Afectación gastrointestinal
Una de las principales características del SSP es la activación
Entre las alteraciones digestivas, hay que señalar que una ter- policlonal de linfocitos B que origina la síntesis de una gran
cera parte de los casos con SSP presenta alteraciones esofá- variedad de autoanticuerpos. En el 74-80% de los casos se
observa ANA, mientras que en el 40-70% pueden encontrar- clínicos como la parotidomegalia, esplenomegalia, linfoadeno-
se anticuerpos anti-SSA/Ro y en el 26% anti-SSB/La, estos patía y vasculitis cutánea; factores inmunológicos como la hi-
dos últimos de mayor especificidad y relacionados con el de- pocomplementemia y crioglobulinemia; factores serológicos
sarrollo de manifestaciones extraglandulares. El FR es posi- como la anemia, linfopenia, linfopenia CD4+, neutropenia y
tivo en la mitad de los pacientes. Además, pueden detectarse anti-Ro/La y factores histológicos como los centros germina-
una gran variedad de autoanticuerpos con significado clínico les. La detección de estos marcadores predictivos es crucial
variable: anticentrómero, antirribosomales, antimitocondria- para el seguimiento clínico y la intervención terapéutica24,25.
les, anticélula parietal gástrica o antimicrosomales, entre
otros. La prevalencia de las crioglobulinas en el SSP es muy
variable. La hipocomplementemia se ha asociado con el de- Diagnóstico
sarrollo de manifestaciones extraglandulares, linfoma y au-
mento de mortalidad. El diagnóstico del SSP se basa fundamentalmente en la de-
mostración objetiva de queratoconjuntivitis seca y de hipose-
creción salival en el contexto de una enfermedad autoinmu-
Complicaciones ne con inmunopatogenia específica demostrada en la biopsia
de glándula salival y/o en el estudio de autoanticuerpos. En
Debido a su cronicidad, presenta un impacto importante a las últimas décadas se han propuesto hasta diez criterios de
nivel físico, social y psicológico, y un aumento de la morbili- clasificación distintos para esta enfermedad. No existen unos
dad del paciente debido a la acumulación de problemas vi- criterios únicos universalmente aceptados, aunque en la ac-
suales que conllevan alteraciones en las relaciones persona- tualidad los más extendidos son los criterios internacionales
les, laborales y con el entorno, problemas orales que implican de Consenso Europeo-Americano26 (tabla 1). Muy reciente-
alteración del gusto, el habla, la alimentación y protección, mente se han publicado unos criterios nuevos de clasifica-
además de dolor, depresión, fatiga, alteraciones del sueño ción de consenso descritos por el grupo Sjogren Internacional
(deterioro del estado de salud global del paciente), dispareu- Collaborative Clinical Alliance27.
nia, afectación sistémica y un riesgo aumentado de linfoma La biopsia de glándula salivar menor (fig. 3)8 es una de las
no Hodking. pruebas con mayor especificidad para el diagnóstico de SSP.
Los pacientes con SSP tienen un riesgo mayor de desarro- La sialoadenitis linfocítica focal es el dato característico en el
llar linfoma que la población general, variable según la serie diagnóstico histológico del SSP. Los indicadores de actividad
(SIR 2,52-48,1). Un 5-10% de los casos lo desarrollarán a lo linfocitaria son: mayor tamaño o número de los infiltrados,
largo de 10 años. La mayoría de los linfomas son de linfocitos aparición de centros germinales e infiltración de las vénulas
B y, sin duda, el tipo más frecuente es el linfoma del tejido postcapilares del endotelio. En las fases avanzadas hay atrofia
linfoide asociado a mucosas o linfoma tipo MALT, aunque y sustitución adiposa del parénquima glandular. La interpre-
también se han descrito paraproteinemia, gammapatía de ca- tación de la biopsia salival se realiza siguiendo los criterios
dena ligera, linfoma T y linfoma de Hodking. La transición a propuestos por Chisholm y Mason28 (tabla 2). El criterio his-
una linfoproliferación maligna se caracteriza por la aparición tológico compatible con enfermedad de Sjögren es un grado
de ciertos parámetros de forma precoz, entre ellos, factores 3 o 4 de la clasificación.
TABLA 1
Criterios de clasificación del síndrome de Sjögren primario, Consenso Europeo-Americano
SÍNDROME SJÖGREN
TABLA 2
Criterios histológicos propuestos por
Chisholm y Mason, 1996
infección. En función de la gravedad, también se puede em- dad primaria no siempre mejora el síndrome seco. En las
plear suero autólogo que contiene vitamina A, fibronectina, manifestaciones extraglandulares podemos encontrar cierto
factores de crecimiento y factores plaquetares. beneficio con los inmunosupresores. El tratamiento sinto-
Para el control de la inflamación en el ojo seco contamos mático con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede
con la corticoterapia tópica, con la que se consigue una mejoría ser útil en la afectación musculoesquelética y en la vasculitis
de los síntomas y de los signos rápidamente: metilpredniso- leve. Según la gravedad y la evolución del paciente, nos plan-
lona al 1% tópica, sin conservantes, 3-4 veces al día, en pau- tearemos corticoides en dosis medias o altas, en bolus intrave-
tas cortas, 2-3 semanas, en las exacerbaciones. La ciclospori- noso, inmunosupresores y/o biológicos, y en casos graves o
na-A en colirio se reserva para los casos más graves (colirio refractarios, inmunoglobulinas intravenosas y/o plasmafére-
al 0,05-0,1%)33,34. Las medidas intervencionistas consisten en sis. Existe una escasa evidencia que apoye el uso de glucocor-
la conservación de la lágrima, para lo que podemos utilizar ticoides (GC) e hidroxicloroquina (HCQ) en el tratamiento
gafas que cierren el espacio alrededor del ojo o realizar la de la disfunción glandular, por lo que su utilización queda
oclusión de los puntos lagrimales con tapones. Las técnicas restringida a las manifestaciones extraglandulares. El meto-
para la reducción de la exposición son la tarsorrafia lateral o trexato, la D-penicilamina y la leflunomida presentan en es-
medial o la inyección de toxina botulínica. tudios abiertos resultados insuficientes. Azatioprina y ciclos-
La estrategia a seguir en la boca seca35 incluye medidas porina-A oral tampoco logran una mejoría significativa en el
ambientales y hábitos correctos como el uso de humidifica- síndrome seco. Interferón alfa consigue en estudios aleatori-
dores y la correcta hidratación oral, evitar la respiración oral, zados doble ciego contra placebo una mejoría en el flujo sa-
el consumo de alcohol y de tabaco, la exposición al polvo y lival no estimulado y algunas escalas analógicas visuales que
otros irritantes, las bebidas con cafeína, las comidas pastosas valoran la sequedad oral.
y secas y los fármacos con acción anticolinérgica. Para el tra- Los fármacos anti-TNF no consiguen mejorar las mani-
tamiento integral de las caries realizaremos una evaluación festaciones exocrinas en estudios aleatorizados doble ciego,
del riesgo y la dieta, y una detección precoz y prevención, controlado contra placebo. Sin embargo, rituximab (anti-
para lo que es imprescindible una buena higiene oral, inclu- CD20), en un estudio39 abierto prospectivo realizado en pa-
yendo el cepillado riguroso de los dientes después de las co- cientes con enfermedad activa consigue la mejoría significa-
midas, la utilización de dentífricos fluorados y las revisiones tiva del FSE y no estimulado, mejoría clínica subjetiva de
periódicas del odontólogo. Los chicles y caramelos sin azú- sequedad (escalas analógicas visuales), disminución de los
car están recomendados para aumentar el flujo salival, aun- niveles de FR e Ig, mejoría de las manifestaciones sistémicas,
que es una técnica que resulta eficaz en individuos con cierta la fatiga y la calidad de vida. Un estudio previo a este de-
función salivar conservada. El xilitol tiene un papel indirecto muestra la mejoría histológica de las lesiones glandulares en
en la reducción de la población bacteriana, la inhibición de la la segunda biopsia de glándula salival menor tras 12 semanas
desmineralización, la facilitación de la remineralización y de tratamiento con rituximab, además de mejoría clínica. Por
la inhibición de la formación de la placa. Se recomienda el lo tanto, la depleción de células B se convierte en una de las
uso de chicles o caramelos con xilitol 4-5 veces al día, después terapias más prometedoras del SSP.
de las comidas, durante unos 5 minutos. No existe unanimidad en el uso de criterios de respuesta
La odontología mínimamente invasiva considera los ma- al tratamiento, no obstante, en la mayoría de los ensayos clí-
teriales de nuevo desarrollo que permiten colocar empastes nicos y estudios de distinta índole, se emplean para medir la
más pequeños y conservadores para preservar la estructura mejoría del síndrome seco: la mejoría significativa en la se-
del diente y reparar los empastes existentes con materiales creción de saliva objetiva, bien del FSE y/o FSNE; la mejoría
que liberan fluoruro, en vez de reemplazarlos por algo más significativa en la función de la glándula lagrimal objetiva
grande que puede conducir a empastes cada vez mayores, medida por alguna de las siguientes herramientas: prueba de
fractura dental, endodoncia y finalmente extracción dental. Schirmer y/o TBUT y/o Rosa de Bengala y/o verde lisamina
La pilocarpina es un agente parasimpático-mimético y/o, fluoresceína y la mejoría significativa en la EVA (escala
agonista de receptores muscarínicos de las glándulas salivales analógica visual) que valora la sequedad. A este último res-
que estimula la secreción, con una respuesta variable. La do- pecto, se han desarrollado índices combinados de valoración
sis empleada es de 5 mg al menos 3 veces al día. Los efectos de síntomas, como el ESSPRI40, que es un índice muy senci-
secundarios se presentan hasta en el 30% de los pacientes, y llo que evalúa la sequedad, el dolor y la fatiga en 3 EVA
es una de las grandes limitaciones de su uso (sudoración, respectivamente. También se puede medir la respuesta al tra-
náuseas, escalofríos, etc.). Las contraindicaciones de este fár- tamiento valorando la mejoría significativa en la citología de
maco son el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva cró- impresión, la mejoría significativa en la biopsia de glándula
nica (EPOC) no controlada, la uveítis activa, el glaucoma y salival menor, la mejoría significativa del FR y la mejoría sig-
las enfermedades cardíacas no controladas. Para optimizar su nificativa de las manifestaciones extraglandulares, algunas de
uso es preciso el ajuste de dosis individualizado y la selección ellas con criterios de respuesta definidos y validados como la
previa de respondedores. EPID.
El tratamiento de fondo de una enfermedad36-38 es aque-
lla terapia que modifica positivamente el curso de la patolo-
gía, controla la actividad inflamatoria, frena la progresión y Conflicto de intereses
evita las secuelas. No hay una terapia eficaz para las manifes-
taciones glandulares del SSP. El tratamiento de la enferme- Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
SÍNDROME SJÖGREN