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Anestesia

Cane, gatto e animali non convenzionali


Antonello Bufalari, PhD
Professore Associato
Sezione di Clinica Chirurgica e Radiodiagnostica
Dipartimento di Patologia, Diagnostica e Clinica Veterinaria
Facoltà di Medicina Veterinaria
Università degli Studi di Perugia

Adriano Lachin
Medico Veterinario
Libero Professionista, Venezia
Clinica Veterinaria Arcella, Padova
Clinica Veterinaria Sirio, Vicenza
Centro Chirurgico Veterinario Bolognese,
Sasso Marconi (Bologna)

Elsevier
Table of Contents

Title page
Copyright
Autori
Presentazione
Prefazione
Ringraziamenti
Sezione I: Principi scientifici di base

Capitolo 1: Fisiologia respiratoria e cardiovascolare


Fisiologia respiratoria per l’anestesista
Fisiologia cardiovascolare per l’anestesista

Capitolo 2: Fisica applicata all’anestesia


Forza e pressione
Tensione superficiale e formula di laplace
Dinamica dei fluidi
Leggi dei gas
Diffusione, gradiente e legge di Fick
Capitolo 3: Principi di farmacocinetica e farmacodinamica dei farmaci anestetici
Farmacocinetica
Farmacodinamica
Conclusioni

Capitolo 4: Dolore e analgesia


Introduzione
Classificazione del dolore
Fisiopatologia del dolore
Conseguenze cliniche del dolore negli animali
Diagnosi di dolore
Trattamento del dolore nei piccoli animali
Substrati neurali e meccanismi del dolore nell’animale
Sezione II: Fondamenti di farmacologia dei farmaci anestetici
Capitolo 5: Meccanismi d’azione degli anestetici generali sul sistema nervoso centrale negli
animali: ipotesi e teorie
Coscienza umana
Coscienza animale
Incoscienza e anestesia umana
Incoscienza e anestesia animale
Capitolo 6: Agenti anestetici sedativi
Benzodiazepine
Fenotiazine

Capitolo 7: α2-agonisti
Recettori adrenergici
Farmacologia clinica
Principi attivi

Capitolo 8: Agenti anestetici iniettabili


Barbiturici
Propofol
Ketamina
Tiletamina
Etomidato
Alfaxalone

Capitolo 9: Agenti anestetici inalatori


Farmacocinetica e farmacodinamica
Anestetici inalatori attualmente utilizzati
Come calcolare il consumo di alogenati
Conclusioni

Capitolo 10: Oppioidi


Morfina
Meperidina
Metadone
Fentanil
Sufentanil
Alfentanil
Remifentanil
Oppioidi agonisti-antagonisti

Capitolo 11: Farmaci antinfiammatori non steroidei


Meccanismo d’azione
Effetti collaterali dell’attività COX-inibitoria
Principi attivi
Conclusioni

Capitolo 12: Anticolinergici


Atropina
Glicopirrolato

Capitolo 13: Miorilassanti e loro antagonisti


Cenni di anatomia e fisiologia della giunzione neuromuscolare
Cenni di fisiologia della trasmissione neuromuscolare
Tipi di blocco neuromuscolare
Farmacologia dei miorilassanti non depolarizzanti
Reversione farmacologica del blocco neuromuscolare
Fattori che possono influenzare l’intensità e la durata del blocco
Curarizzazione in anestesia veterinaria
Conclusioni
Sezione III: Macchine e attrezzature per la gestione dell’anestesia
Capitolo 14: Macchine e attrezzature per l’anestesia
Apparecchio per anestesia
Attrezzature per anestesia
Capitolo 15: Sistemi respiratori
Classificazione tecnica e funzionale dei sistemi respiratori
Sistemi respiratori privi di assorbitori per la CO2
Sistemi respiratori con assorbitori per la CO2
Capitolo 16: Sistemi di evacuazione e prevenzione dell’inquinamento da gas anestetici
Fonti di inquinamento da gas anestetici
Sistemi di evacuazione
Rischi legati al malfunzionamento dei sistemi di evacuazione
Esposizione cronica ai vapori anestetici
Conclusioni
Capitolo 17: Classificazione e tecnologia dei ventilatori per l’anestesia
Categorie di classificazione
Ventilazione a getto ad alta frequenza
Sezione IV: Gestione dell’anestesia

Capitolo 18: Gestione del paziente anestesiologico: le fasi dell’anestesia


Componenti dell’anestesia bilanciata
Fasi dell’anestesia

Capitolo 19: Elementi di fluidoterapia perioperatoria


Fluidoterapia perioperatoria
Terapia trasfusionale perioperatoria

Capitolo 20: Ipotermia accidentale intra- e perioperatoria


Termoregolazione in anestesia
Risposte efferenti
Eziologia dell’ipotermia in anestesia
Meccanismi di perdita di calore
Effetto dei farmaci sulla termoregolazione
Classi di pazienti a rischio maggiore di ipotermia
Principali conseguenze cliniche dell’ipotermia
Monitoraggio intraoperatorio della temperatura
Prevenzione e trattamento dell’ipotermia
Conclusioni

Capitolo 21: Monitoraggio clinico del paziente in anestesia


Principi fondamentali
Principi della sorveglianza clinica
Sistemi e apparati da sorvegliare
Conclusioni
Capitolo 22: Monitoraggio dell’apparato cardiovascolare
Elettrocardiografia applicata all’anestesia
Monitoraggio emodinamico

Capitolo 23: Ossimetria pulsatile


Principi di funzionamento
Errori interpretativi dell’ossimetria pulsatile
Tipi di sensori e siti di misurazione
Indicazioni all’utilizzo dell’ossimetria pulsatile

Capitolo 24: Monitoraggio dei gas respirati


Capnometria e capnografia
Monitoraggio dell’ossigeno
Monitoraggio degli anestetici inalatori
Capitolo 25: Analisi e monitoraggio dei gas nel sangue: emogasanalisi
Equilibrio acido-base
Interpretazione di un’emogasanalisi
Squilibri acido-base e patologie correlate
Lettura di un’emogasanalisi
Campione ematico: metodo di prelievo
Conclusioni
Capitolo 26: Monitoraggio della dinamica ventilatoria
Spirometria e pressione delle vie aeree
Compliance e resistenza del sistema respiratorio
Capitolo 27: Monitoraggio del blocco neuromuscolare
Monitoraggio dell’intensità del blocco neuromuscolare senza neurostimolatore
Monitoraggio mediante stimolatore neuromuscolare
Stimolazione neuromuscolare
Apparecchiature
Modalità operative

Capitolo 28: Anestesia e analgesia locoregionale


Anestetici locali
Blocco dei nervi periferici
Blocchi neuroassiali
Capitolo 29: Tecniche di ventilazione artificiale in anestesia
Ventilazione meccanica in anestesia generale
Modalità di ventilazione meccanica
Settaggio del ventilatore: principi di base
Svezzamento dalla ventilazione meccanica
Capitolo 30: Gestione delle principali emergenze e complicanze in anestesia
Alterazioni cardiovascolari più comuni in anestesia
Arresto cardiaco intraoperatorio
Principali farmaci di pronto intervento cardiovascolare di uso comune in anestesia
Incidenti e complicanze di altra origine
Sezione V: Anestesia in particolari classi di pazienti e situazioni cliniche
Capitolo 31: Anestesia nel paziente pediatrico e neonatale
Differenze fisiologiche con l’adulto
Considerazioni Preoperatorie
Premedicazione
Sedativi/analgesici
Induzione
Metodiche di intubazione
Scelta del sistema respiratorio anestetico
Metodiche di ventilazione
Considerazioni sull’analgesia peri- e postoperatoria nel paziente pediatrico
Supporto perioperatorio
Monitoraggio
Risveglio
Capitolo 32: Anestesia nel paziente anziano
Fisiologia dell’invecchiamento
Valutazione preoperatoria
Gestione anestesiologica
Conclusioni

Capitolo 33: Anestesia nel paziente cardiopatico


Determinazione del rischio anestesiologico
Considerazioni anestesiologiche
Anestesia nel paziente con valvulopatia
Insufficienza tricuspidale
Patologie cardiache congenite
Patologie primarie del muscolo cardiaco
Tamponamento cardiaco

Capitolo 34: Anestesia nel paziente con insufficienza renale


Manifestazioni fisiopatologiche dell’insufficienza renale
Approccio anestesiologico nel paziente con insufficienza renale
Punti chiave per la gestione perioperatoria
Capitolo 35: Anestesia nel paziente con insufficienza epatica
Approccio anestesiologico al paziente epatopatico
Indicazioni per l’anestesia del paziente con shunt portosistemico
Conclusioni

Capitolo 36: Anestesia in chirurgia videoendoscopica: toracoscopia e laparoscopia


Anestesia e toracoscopia
Anestesia e laparoscopia
Conclusioni
Capitolo 37: Anestesia nel parto cesareo e nella paziente gravida
Modificazioni fisiologiche nella madre e nel feto
Anestesia nel parto cesareo

Capitolo 38: Anestesia ed epilessia


Considerazioni preanestesiologiche
Fase di premedicazione
Fase di induzione
Fase di mantenimento
Controllo delle convulsioni nel perioperatorio

Capitolo 39: Anestesia nel paziente con sindrome da dilatazione gastrica e volvolo
Fisiopatologia della GDV
Valutazione clinica e indagini diagnostiche
Approccio anestesiologico

Capitolo 40: Anestesia nel paziente affetto da alterazioni endocrine


Stress, anestesia e risposta endocrina
Disturbi della glicemia
Disturbi della tiroide
Feocromocitoma
Sindrome e malattia di cushing
Malattia di addison
Conclusioni
Capitolo 41: Anestesia nell’ernia diaframmatica
Approccio al paziente
Approccio anestesiologico
Capitolo 42: Anestesia in ortopedia
Gestione del dolore perioperatorio
Miorisoluzione
Interazioni farmacologiche
Complicazioni cliniche
Capitolo 43: Anestesia in chirurgia oftalmica
Anestesia locoregionale
Approccio anestesiologico nei vari tipi di chirurgia

Capitolo 44: Anestesia nel paziente con sindrome brachicefalica


Considerazioni preliminari
Valutazione preoperatoria
Sezione VI: Anestesia negli animali non convenzionali
Capitolo 45: Anestesia nei conigli e piccoli roditori
Anestesia nel coniglio
Anestesia nei roditori

Capitolo 46: Anestesia nel furetto


Anatomia e fisiologia
Elementi di farmacologia
Considerazioni generali nella gestione dell’anestesia
Monitoraggio intraoperatorio
Anestesia locoregionale

Capitolo 47: Anestesia nei rettili


Anatomia e fisiologia
Modalità di somministrazione dei farmaci
Considerazioni generali nella gestione dell’anestesia
Monitoraggio intraoperatorio
Capitolo 48: Anestesia negli uccelli
Anatomia e fisiologia
Modalità di somministrazione dei farmaci
Considerazioni generali nella gestione dell’anestesia
Monitoraggio intraoperatorio
Appendice
Eutanasia

Indice analitico
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La medicina è una scienza in continua evoluzione. La ricerca e l’esperienza clinica ampliano
costantemente le nostre conoscenze, soprattutto in relazione alle modalità terapeutiche e alla
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recente sul mercato.
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Via Paleocapa 7, 20121 Milano
Tel. 02.88.184.1
www.elsevier.it
Printed in Italy
Finito di stampare nel mese di settembre 2012 presso “Printer Trento” S.r.l., Trento
Autori

Antonello Bufalari, PhD,


Professore Associato
Sezione di Clinica Chirurgica e Radiodiagnostica
Dipartimento di Patologia, Diagnostica e Clinica Veterinaria
Facoltà di Medicina Veterinaria
Università degli Studi di Perugia

Adriano Lachin
Medico Veterinario
Libero Professionista, Venezia
Clinica Veterinaria Arcella, Padova
Clinica Veterinaria Sirio, Vicenza
Centro Chirurgico Veterinario Bolognese,
Sasso Marconi (Bologna)

Gloria Breghi
Professore Ordinario
Dipartimento di Clinica Veterinaria
Università degli Studi di Pisa

Angela Briganti
Ricercatore
Dipartimento di Clinica Veterinaria
Università degli Studi di Pisa

Ilaria Cerasoli, DVM, MSc, PhD


Section of Veterinary Anesthesiology
Department of Clinical Studies, School of Veterinary Medicine
Philadelphia
University of Pennsylvania
USA

Valentina De Monte
Assegnista di Ricerca
Sezione di Clinica Chirurgica e Radiodiagnostica
Dipartimento di Patologia, Diagnostica e Clinica Veterinaria
Facoltà di Medicina Veterinaria
Università degli Studi di Perugia

Marta De Muro
Medico Veterinario
Libero Professionista,
Clinica Veterinaria Arcella, Padova
Clinica Veterinaria Sirio, Vicenza

Giorgia della Rocca


Professore Associato
Sezione di Medicina Interna
Dipartimento di Patologia, Diagnostica e Clinica Veterinaria
Università degli Studi di Perugia

Diego Fonda
Professore Ordinario di Anestesiologia Veterinaria
Dipartimento di Scienze Veterinarie e Sanità Pubblica
Università degli Studi di Milano
Paolo Franci, DVM, CertVA, Dipl ECVAA
Dipartimento di Medicina Animale,
Produzioni e Salute
Università degli Studi di Padova

Stefania Chiara Grasso, DVM, MRCVS


Veterinary Clinical Sciences
College of Veterinary Medicine
Purdue University, West Lafayette, Indiana, USA

Oscar Grazioli
Medico Veterinario
Libero Professionista,
Ambulatorio Veterinario Belvedere, Reggio Emilia

Chiara Maggio, PhD


Medico Veterinario
Surgical Intern
Fitzpatrick Referrals Ltd, Surrey, UK

Yves Moens
Division of Anaesthesiology
and Perioperative Intensive Care
College of Veterinary Medicine
University of Vienna, Austria

Sara Nannarone, PhD


Ricercatore Universitario
Sezione di Clinica Chirurgica e Radiodiagnostica
Dipartimento di Patologia, Diagnostica e Clinica Veterinaria
Facoltà di Medicina Veterinaria
Università degli Studi di Perugia

Igor Pelizzone
Medico Veterinario
Libero Professionista,
Ambulatorio Veterinario Belvedere, Reggio Emilia

Alberto Perini, PhD


Medico Veterinario
Libero Professionista, Samarate (Varese)

Francesco Porciello
Professore Ordinario
Sezione di Medicina Interna
Dipartimento di Patologia, Diagnostica e Clinica Veterinaria
Facoltà di Medicina Veterinaria
Università degli Studi di Perugia

Diego Angel Portela


Assegnista di Ricerca
Dipartimento di Clinica Veterinaria
Università degli Studi di Pisa

Roberto Rabozzi
Medico Veterinario
Libero Professionista,
Vasto (Chieti)

Attilio Rocchi, DVM, Resident ECVAA


Anaesthesia Service
Hospital Clinico Veterinario UAX, Madrid

Diego Sarotti
Medico Veterinario
Libero Professionista,
Centro Veterinario Fossanese, Fossano

Charles Everette Short


Emeritus Professor
Anesthesiology and Pain Management
College of Veterinary Medicine,
Cornell University
Ithaca, New York, USA

Francesco Staffieri, PhD


Professore Aggregato
Anestesiologia Veterinaria, DETO,
Sezione di Chirurgia Veterinaria
Università degli Studi di Bari

Luca Zilberstein, Dipl ECVAA, PhD


Professore Associato di Anestesiologia e Rianimazione
École Nationale Vétérinaire d’Alfort (ENVA)
Maisons-Alfort, France
Collaboratori
Flavia Attili
Medico Veterinario
Libero Professionista, Avezzano (L’Aquila)

Luana Ceracchi
Medico Veterinario
Libero Professionista, Zagarolo (Roma)

Giulia Medici
Medico Veterinario
Libero Professionista, Umbertide (Perugia)

Brunella Luciani
Medico Veterinario
Libero Professionista, Macerata

Arianna Tani
Medico Veterinario
Libero Professionista, Roma
Presentazione

In Italia, la figura professionale del Medico Anestesista Veterinario non è contemplata, in quanto
non esiste alcuna scuola di specializzazione in Anestesia e Rianimazione Veterinaria, diversamente da
quanto avviene per i laureati in Medicina e Chirurgia, che possono invece ottenere il Diploma di
Specializzazione in tale materia. Al contrario, in Europa e in America esiste la possibilità di
acquisire, rispettivamente, il Diploma di specializzazione rilasciato dal Collegio Europeo di
Anestesia e Analgesia Veterinaria (ECVAA) e quello rilasciato dal Collegio Americano degli
Anestesisti Veterinari (ACVA). Benché il conseguimento di entrambi preveda un percorso didattico
estremamente impegnativo e di elevato livello scientifico-culturale, purtroppo, allo stato attuale,
l’Italia non riconosce ufficialmente tali specializzazioni.
Al di là delle formalizzazioni didattiche, è assolutamente lecito affermare che esistono, in
ambito veterinario, numerosi professionisti che, una volta intrapreso autonomamente un idoneo
percorso formativo, hanno maturato sul campo una solida e affidabile preparazione in Anestesia
Veterinaria, per nulla dissimile, mutatis mutandis, da quella dei colleghi anestesisti umani.
Qualche anno fa, scrissi un elzeviro per un noto quotidiano in cui risaltava lo slogan “Anestesia
per cani, non anestesia da cani”, nell’intento di attirare l’attenzione dei lettori sul rispetto dovuto agli
amici a quattro zampe, degni di essere trattati non diversamente dai pazienti umani. Ma, al tempo
stesso, intendevo nobilitare sia la figura del Medico Veterinario Anestesista (o Anestesista
Veterinario?) sia quella dei suoi pazienti, animali di ogni specie, i quali, sebbene diffusamente amati,
sono pur sempre oggetto, nel parlare quotidiano, di considerazione riduttiva, se non addirittura
spregiativa (definizioni come “fatto da cani” sono, come ben noto, d’uso comune).
Attualmente, è sempre più l’uomo a rappresentare fonte di ispirazione per la messa a punto di
tecnologie e metodi utili alla Medicina Veterinaria, in particolare all’Anestesia Veterinaria. Ecco
perché si parla, oggi, di anestesia per animali in termini elogiativi, rispettosi delle loro particolarità
anatomofisiologiche, essendo consci di dover operare al meglio per riversare sull’animale quel
patrimonio di conoscenze apprese anche nelle sale operatorie degli ospedali, oltre che nei trattati di
anestesia umana. Questo breve sconfinamento in elucubrazioni filosofiche è assolutamente necessario
per inquadrare e interpretare correttamente quanto sta avvenendo. Solo così ci si può accostare alla
lettura di questo trattato che è, prima ancora di un monumento alla scienza applicata, un palese
riconoscimento al valore intrinseco della Medicina Veterinaria e il frutto di un atto d’amore verso
esseri viventi che, al pari nostro, fanno parte della multiforme e poliedrica famiglia animale.
I dottori Lachin e Bufalari hanno compiuto il “miracolo” di strutturare e organizzare
splendidamente tutto quello che oggi è richiesto per applicare con nozione di causa un’anestesia ad
hoc, specifica per genere e specie oltre che per tipologia d’intervento, in un’opera che, per
dimensioni e vastità di argomenti trattati, nella letteratura in Anestesia Veterinaria non ha precedenti
(per lo meno, per un libro che tratti solo di cane, gatto e specie non convenzionali).
In pratica, nessuna materia della moderna scienza anestesiologica è stata trascurata (come il
corposo indice generale dimostra) e a ciascun argomento è stato riservato uno spazio insolitamente
ampio per un libro di Anestesia Veterinaria, tale da offrire un’inusuale, quanto sorprendente,
possibilità d’approfondimento. Lachin e Bufalari hanno saputo, inoltre, cooptare valenti colleghi, per
la quasi totalità di nazionalità italiana (un altro, inedito, valore aggiunto in un panorama popolato
esclusivamente da editor e autori di appartenenza anglosassone), provenienti in gran parte dalla
libera professione ma anche dall’ambiente universitario, che hanno redatto pagine di eccezionale
valenza scientifica.
Anche il lettore più esigente troverà materiale prezioso per operare con efficacia e sicurezza,
forte delle acquisizioni teoriche e dei numerosi risvolti pratici. Per molto, troppo tempo, il Medico
Veterinario ha assunto, al bisogno, il ruolo improprio di “addormentatore” o, ancor peggio, di
“immobilizzatore farmacologico di animali”, condizione questa, che fortunatamente sta lentamente,
ma inesorabilmente, cambiando. A questo punto è lecito e doveroso riflettere non solo su che cosa
verta l’anestesia oggi, ma anche su quale sia la mission di un anestesista veterinario.
Dalla lettura di questo libro, appare chiaramente come l’anestesia non sia più solo un mero
mezzo di “addormentamento” che consenta al chirurgo di intervenire su un paziente fermo e privo di
dolore, ma una vera e propria azione concreta tesa alla protezione antiaggressiva nel massimo
comfort pre- e postoperatorio, un gesto che favorisca il recupero completo nel più breve tempo
possibile dopo la chirurgia. A ogni paziente si confà un’anestesia personalizzata, in linea con le
proprie caratteristiche specie-specifiche, oltre che adatta al tipo particolare di chirurgia
programmata.
Sono pienamente convinto che quest’opera poderosa rispecchi, nei principi e nella pratica,
l’essenza di quanto detto e che sia destinata a sicuro successo. È inoltre molto piacevole da leggersi,
sia per lo stile scorrevole sia per l’accurato editing. Una pubblicazione rivolta sia agli studenti
universitari, che potranno finalmente godere di un’opera onnicomprensiva e soprattutto formativa,
tanto dal punto di vista teorico quanto da quello pratico, sia ai liberi professionisti che vogliano
apprendere i rudimenti di questa complessa ma affascinante disciplina, nonché a tutti coloro che,
operando già come anestesisti, intendano approfondire la propria preparazione. Non solo quindi uno
strumento irrinunciabile di lavoro, ma una vera e propria pietra miliare nell’ambito dell’Anestesia
Veterinaria italiana, un’opera con la quale, d’ora in poi, chiunque voglia “avventurarsi” in
un’impresa simile dovrà obbligatoriamente confrontarsi.
Ezio Vincenti
Anestesiologo
Direttore Dipartimento Chirurgico di Dolo, Venezia
ASL 13 del Veneto
Prefazione

Spesso, in questi anni, nelle nostre frequenti, amichevoli telefonate, abbiamo condiviso il
desiderio di scrivere un manuale che raccogliesse l’esperienza e il materiale accumulato nella
comune attività in seno a corsi e congressi, in materia di Anestesia Veterinaria. Ci dicevamo che,
forse, i tempi erano maturi per coronare, con un manuale di anestesia del cane e del gatto, molti anni
di “sacrifici” passati a divulgare la scienza anestesiologica in un periodo in cui se ne parlava ancora
troppo poco. In breve tempo, la decisione di scrivere un manuale di poco più di un centinaio di
pagine ha lasciato prepotentemente posto all’esigenza e al desiderio di redigere un’opera ben più
complessa e voluminosa, che includesse anche l’anestesia nelle specie non convenzionali e che, per
quanto possibile, coinvolgesse in qualità di coautori, i più significativi esponenti dell’anestesiologia
veterinaria di nazionalità italiana residenti in Italia e all’estero. Il nostro sogno era diventato, infine,
quello di portare a termine il primo libro di Anestesia Veterinaria edito e scritto da autori italiani.
Gli unici esperti stranieri, che ci hanno onorato della loro collaborazione, sono infatti il professor
C.E. Short e il professor Y. Moens, che abbiamo entrambi voluto fortemente coinvolgere, sia per il
loro indiscusso prestigio a livello internazionale sia per il legame affettivo e di riconoscenza che a
loro diversamente ci lega.
Desideravamo, inoltre, scrivere un’opera omnicomprensiva, che non trascurasse nessun aspetto
sia teorico sia pratico dell’anestesiologia veterinaria. Un libro destinato a essere principalmente e
concretamente utile alle necessità del lettore, più che ad appagare l’ego di coloro che l’hanno scritto.
Un testo in grado di soddisfare sia le esigenze di formazione dello studente universitario sia quelle
più strettamente pratiche del Medico Veterinario che opera quotidianamente in una realtà di tipo
ambulatoriale; un libro che potesse, inoltre, essere utile anche al professionista che già si occupa di
anestesiologia ma che necessita di aggiornamento e approfondimento delle proprie conoscenze in
tale ambito. Obiettivi questi senz’altro ambiziosi, ma emotivamente e moralmente sentiti con forza
da entrambi; solo il tempo e il giudizio di tutti coloro che vorranno leggere quest’opera potranno
dirci se e quali di questi obiettivi siamo riusciti, almeno in parte, a soddisfare. Pur essendo
orgogliosi (e in parte increduli) di ciò che siamo riusciti a portare finalmente a termine, siamo
comunque entrambi convinti che si poteva fare ancora meglio e di più e ci scusiamo anticipatamente
con il lettore per le inevitabili lacune e omissioni, di cui ci assumiamo l’intera responsabilità,
ripromettendoci, alla prossima occasione, di porvi diligentemente rimedio.
Tralasciamo la consueta prassi di descrivere didascalicamente i contenuti dell’opera,
consapevoli che al lettore sia sufficiente scorrere l’indice generale per rendersi conto della sua
estensione e di come questa sia sviluppata, consegnando a queste poche righe soprattutto una
comune e liberatoria testimonianza emotiva, forse l’unica cosa che sino a ora abbiamo scritto
realmente solo per noi.
Un doveroso ringraziamento alla Casa Editrice Elsevier, che ha creduto in un progetto così
impegnativo dal punto di vista editoriale e di così lunga gestazione. Un ringraziamento affettuoso
dedichiamo a Michela Del Zoppo e a Paola Leschiera, che ci hanno incessantemente assistito con
grande professionalità e disponibilità per più di tre anni, facendosi carico di una mole di lavoro a
dir poco onerosa e della risoluzione di problematiche spesso apparentemente insormontabili.
Ringraziamo, infine, tutti i colleghi che hanno voluto condividere insieme a noi questo lungo e
oneroso percorso, nonché onorarci della loro collaborazione.

Adriano Lachin

Antonello Bufalari
Ringraziamenti

Un sentito ringraziamento è dovuto ai dottori GianAndrea Barbieri, Mario Cevese, Marina


Vianello e Alessandra Zampieri, con i quali condivido quotidianamente la mia intera attività
professionale, per la pazienza e la comprensione con cui hanno saputo sopportare la mia frequente e
prolungata latitanza sia fisica che mentale.
Un particolare ringraziamento alla dottoressa Eleonora Ambrosio, che da diversi anni ormai mi
affianca valentemente nella gestione dell’attività anestesiologica in clinica, per avermi innumerevoli
volte sostituito in sala operatoria con grande affetto e disponibilità.
Ma il ringraziamento più grande e commosso posso finalmente farlo a mia moglie e a mia
figlia: senza il loro Amore, senza la loro comprensione e le loro dolci e sempre presenti attenzioni,
non sarei mai stato in grado di portare a compimento questa fatica. Grazie Rosy, grazie Beatrice,
quest’opera è il frutto anche dei vostri sacrifici e delle vostre rinunce ed è a voi che la dedico.
Adriano Lachin
Dedico questo libro ai miei genitori Amedeo e Alma, le mie radici, a mia moglie Claudia, il mio
presente, e alle mie figlie Caterina e Alessandra, il mio futuro.
Antonello Bufalari
Sezione I
Principi scientifici di base
1

Fisiologia respiratoria e cardiovascolare

D. Fonda
Fisiologia respiratoria per l’anestesista
Per l’anestesista la comprensione della funzionalità respiratoria è basilare tanto nel soggetto conscio
quanto in quello anestetizzato, tanto in ventilazione spontanea quanto in ventilazione controllata.
Inoltre l’anestesista si trova nella singolare, privilegiata posizione di osservare il funzionamento del
controllo respiratorio in ventilazione spontanea dopo averne alterato il meccanismo con anestetici e
analgesici. Esiste nell’evoluzione e nell’individuo un primario generatore del ritmo respiratorio?
Sì, precisamente a livello del ponte, a partire dai nuclei motori del nervo craniale trigemino (pesci) e
facciale (anfibi) per l’ingestione boccale di acqua, nella regione parafacciale (rettili) e nel complesso
pre-Boetzinger (mammiferi) per lo scambio di aria. È da questo nucleo che si genera il primo atto
respiratorio dopo la nascita. Concetto fondamentale del capitolo è l’interdipendenza di ventilazione
e perfusione, le quali, in un organismo compensato, vanno immaginate e interpretate agire e reagire
sempre coordinatamente insieme.
Ventilazione polmonare
Mag g iori differenze anatomiche dell’apparato respiratorio nei mammiferi domestici

Possono essere riassunte come segue: pleura sottile (uomo, primati, cane, gatto) o spessa (cavallo,
bovino, ovino, suino); bronchioli non respiratori poco ramificati (primati, cane, gatto) o molto
ramificati (uomo e altri); bronchioli respiratori molto ramificati (uomo, primati, cane, gatto) o a una
sola ramificazione (altri); connettivo interlobulare limitato (primati, cane, gatto) o esteso (uomo,
cavallo, bovino, ovino, suino). Ciò significa, per i piccoli animali domestici, una maggiore
importanza del volume di spazio morto (pur relativamente inferiore) e per i grossi animali una
minore importanza dello spazio morto e una maggiore difesa dagli allergeni. Inoltre, nel cane e
nell’uomo sono segnalati pori alveolari o di Kohn, che però sono segno di senescenza
parenchimatosa e vanno a costituire una ventilazione collaterale che ha la funzione di compensare
aree ipoventilate mediante anastomosi interbronchiali o interalveolari, soprattutto nel cane e
nell’uomo anziano.
Caratteristiche dell’albero respiratorio

La suddivisione dell’albero respiratorio fino a 24 ramificazioni comporta una riduzione del diametro
delle vie aeree (<1 mm a livello dei bronchioli respiratori) e un aumento esponenziale della
superficie di sezione, che riduce progressivamente la velocità del flusso dei gas (che diventa da
turbolento a laminare) e la resistenza delle vie aeree. Pertanto la maggior parte della resistenza
respiratoria deriva da quella originata a livello di naso, faringe e grossi bronchi (60%). L’epitelio
respiratorio da colonnare ciliato secernente muco in trachea e grossi bronchi diventa cuboide nei
piccoli bronchi e nei bronchioli, mentre nei bronchioli respiratori, pur rimanendo cuboide, mostra la
presenza di pneumociti alveolari di tipo I. L’epitelio alveolare (Fig. 1.1) è costituito da tre tipi
cellulari: pneumociti alveolari di tipo I (80%) che permettono lo scambio dei gas e sono uniti da
giunzioni strette; pneumociti alveolari di tipo II da cui i precedenti derivano e che producono il
surfattante; macrofagi alveolari deputati alla difesa da patogeni e dal particolato della polvere.

Figura 1.1 Schema dell’ultrastruttura dei capillari polmonari. ALV: alveolo; ENDO: endotelio;
EPI: epitelio; GL: giunzioni lasse (fenestrature); GR: globulo rosso; GS: giunzioni strette; MB:
membrana basale; SI: spazio interstiziale
(da Benumof JL. Fisiologia respiratoria e funzione respiratoria in corso di anestesia. In: Miller RD, editor. Trattato di anestesia. 6a
ed. Milano: Elsevier Masson; 2006).
Volumi dinamici polmonari utili in anestesia

Il volume polmonare o volume minuto (VE) è il volume di aria respirato nell’unità di tempo ed è il
prodotto della frequenza respiratoria (f) per il volume tidalico o volume corrente (VT) (Fig. 1.2),
secondo l’equazione:

Figura 1.2 Volumi dinamici polmonari misurati mediante spirometria e volumi statici polmonari
(da Benumof JL. Fisiologia respiratoria e funzione respiratoria in corso di anestesia. In: Miller RD, editor. Trattato di anestesia. 6a
ed. Milano: Elsevier Masson; 2006).

[1]

Il VT nel soggetto conscio varia leggermente con la specie, ma è relativamente simile (da
8 mL/kg nel gatto a 10-16 mL/kg nel cane); dunque, ciò che lo fa cambiare è il peso e quindi la
taglia (da meno di 30 mL nel gatto di 3 kg a 300 mL nel cane di 18 kg). In corso di anestesia, con
quasi tutti i tipi di protocolli anestetici, il VE si riduce (ipoventilazione) per diminuzione del VT o
della f, o di entrambi. Tuttavia, il volume minuto (VE) dipende dalla ventilazione alveolare e dallo
spazio morto. Il volume o ventilazione alveolare (VA) è il volume d’aria che entra ogni minuto nelle
aree polmonari in grado di scambiare ed è circa due terzi del VE. Lo spazio morto (VD) rappresenta
quella parte del VE che non partecipa allo scambio dei gas o perché permane nelle vie aeree senza
scambiare o perché è presente in alveoli sprovvisti di adeguata perfusione. Quando il gas inalato
raggiunge gli alveoli, la velocità del flusso tidalico è quasi pari a zero e lo scambio di CO2 e O2
avviene per diffusione.
Distribuzione della ventilazione polmonare

In corso di ventilazione spontanea in stazione, le regioni dipendenti o sottostanti del polmone sono
meglio ventilate di quelle non dipendenti. Esiste un gradiente gravitazionale ventilatorio che è
decrescente in stazione bipodale (zone dorsali = meno ventilate), ma è crescente in stazione
quadripodale, in anestesia e in decubito (zone dorsali = più ventilate). Esiste inoltre un gradiente
verticale della pressione intrapleurica, poiché essa risulta essere più subatmosferica nella porzione
dorsale del torace che in quella ventrale, cioè più distensibile e meno elastica. Nei soggetti in stazione
l’aria entra più facilmente nelle regioni più distensibili, mentre nell’animale in decubito si riduce il
volume polmonare e il gradiente della pressione intrapleurica diventa positivo, così che nel polmone
inferiore alcune vie aeree periferiche si possono chiudere. Gli effetti posturali, che sono dovuti alla
forza di gravità e non devono essere confusi con quelli anestetici, possono essere quantificati in una
riduzione del 5-10% della capacità funzionale residua (CFR), importante soprattutto nelle pazienti
gravide e nelle razze di grossa taglia. Durante l’inspirazione si verifica una compressione dinamica
delle vie aeree (narici esterne, faringe, laringe) quando la pressione extraluminale supera quella
endoluminale. La contrazione dei muscoli abduttori di queste vie aeree (narici esterne, faringe,
laringe) si oppone al loro collasso, che però, per la loro inibizione in corso di anestesia generale,
può verificarsi e diventare pericoloso nell’animale non intubato. La distribuzione della ventilazione
dipende anche dalla compliance e dal diametro delle vie aeree.
Spazio morto

È denominato anche spazio morto fisiologico e rappresenta il volume d’aria inspirata che non
partecipa allo scambio dei gas (circa un terzo del VE) ed è determinato dallo spazio morto anatomico
sommato a quello alveolare:

[2]

Lo spazio morto anatomico (VDanat) è il volume d’aria delle vie respiratorie (cavità nasali,
faringe, laringe, trachea, bronchi, bronchioli non respiratori) che non partecipa allo scambio di gas
col sangue capillare (circa 2 mL/kg nell’uomo); mentre lo spazio morto alveolare (VDalv) è il
volume che raggiunge alveoli sprovvisti di adeguata perfusione. Il rapporto spazio morto/volume
tidalico (VD/VT) è indice di ventilazione inefficace, con valori <30% nell’uomo sano e >60-70% in
soggetti con patologie ostruttive o pneumopatie. Tali parametri sono importanti anche in rapporto
all’anestesia: per esempio, il VD/VT, che nel soggetto conscio è 35% nel cane (>50% nel bovino e
nell’equino), può aumentare in anestesia generale anche oltre il 70%. Inoltre piccoli aumenti nello
spazio morto del soggetto intubato, che corrisponde alla somma dello spazio morto
alveolare + meccanico

[3]

sono molto più importanti nei soggetti e nelle razze di piccola taglia (nel gatto, 15 mL bastano ad
avvicinarsi al VT) che in quelli di grossa taglia.
Perfusione polmonare
Caratteristiche della circolazione polmonare

La circolazione del polmone riceve l’intera gittata cardiaca del ventricolo destro e provvede allo
scambio dei gas, ma è un circuito a bassa pressione (SAP = 25 mmHg, MAP = 15 mmHg,
DAP = 8 mmHg nell’uomo) e a bassa resistenza vascolare. Poiché le arteriole non forniscono
un’elevata resistenza, il flusso capillare, a differenza di quello sistemico, non è costante ma pulsatile,
cioè dipendente dai movimenti respiratori e sfigmici. Agli aumenti di pressione, per esempio durante
l’esercizio, il circolo polmonare può aumentare di 3-5 volte e si adegua diminuendo ulteriormente la
resistenza vascolare, ricorrendo sia al cosiddetto “reclutamento” (apertura di capillari e vasi in
precedenza chiusi) sia alla cosiddetta “distensione” (aumento di calibro del vaso). La circolazione
bronchiale è un piccolo ramo della circolazione sistemica (1-2% della gittata cardiaca) che non fa
parte di quella polmonare perché origina dall’aorta, quindi non è a bassa pressione, ma è preposta
all’irrorazione delle vie aeree fino ai bronchioli respiratori, delle arterie e vene polmonari e della
pleura viscerale.
Distribuzione della perfusione polmonare

Il peso del sangue nella perfusione, così come il peso del tessuto polmonare nella ventilazione, rende
l’irrorazione ematica più elevata nelle regioni dipendenti. Esiste un gradiente gravitazionale
perfusorio crescente corrispondente alla suddivisione nelle tre zone di West poi modificate in quattro
(Fig. 1.3): la zona 1 o del collasso, dove la pressione alveolare impedisce la perfusione dei capillari
(PA > Pa > Pv); la zona 2 o della cascata, dove il “fiume” della pressione arteriosa prevale sulla
“diga” di quella alveolare dando inizio a un flusso ematico intermittente (Pa > PA > Pv); la zona
3 o della distensione, dove le pressioni ematiche superano sempre quella alveolare dando luogo a un
flusso ematico continuo (Pa > Pv > PA); e la zona 4 o della pressione interstiziale, dove si hanno
imbibizione dello spazio interstiziale e una riduzione del volume polmonare
(Pa > Pi > PA > Pv). Ogni zona può trasformarsi in quella contigua: per esempio, la zona 2 in
zona 3 mediante il reclutamento e la distensibilità. Comunque, in stazione nel soggetto conscio si ha
prevalenza delle zone 2 e 3, mentre in anestesia tendono ad aumentare la zona 1, che corrisponde allo
spazio morto alveolare, e la zona 4, che è predisponente all’edema polmonare (vedi Fig. 1.3). Il
modello polmonare di West non fa che confermare gli effetti della gravità sul flusso ematico
polmonare: le zone 1 e 2 rappresentano la parte non dipendente o soprastante del polmone, mentre le
zone 3 e 4 quella dipendente. Tuttavia la perfusione varia anche in base alla resistenza dovuta alla
ramificazione, al diametro e alla lunghezza dei vasi. Con un elevato volume polmonare, per esempio
in corso di ventilazione controllata, i grandi vasi extralveolari aumenteranno di diametro,
sovralimentati dall’interstizio, e i piccoli vasi alveolari tenderanno a collassare come in zona 1,
mentre con un basso volume polmonare diminuirà il diametro dei grandi vasi extralveolari e
aumenterà quello della microcircolazione alveolare. Indice dell’equilibrio tra questi opposti effetti
della perfusione polmonare sulla circolazione extralveolare e alveolare è la CFR.
Figura 1.3 Distribuzione della perfusione polmonare
(da: Benumof JL. Fisiologia respiratoria e funzione respiratoria in corso di anestesia. In: Miller RD, editor. Trattato di anestesia. 6a
ed. Milano: Elsevier Masson; 2006).

Funzione della microcircolazione linfatica polmonare

La microcircolazione linfatica drena il fluido interstiziale dalle arteriole, dai capillari e dalle venule
alla stessa velocità attraverso il filtro delle giunzioni strette tra le cellule epiteliali capillari con
interposto tessuto interstiziale e le giunzioni più lasse endoteliali prive di tessuto interstiziale (vedi
Fig. 1.1). Il flusso linfatico è direzionato dalla pompa dei movimenti respiratori polmonari e dalle
valvole unidirezionali (Fig. 1.4). La filtrazione è regolata dalla legge di Starling:
Figura 1.4 (A) Connettivo interlobulare esteso (uomo) compreso lo spazio interstiziale dei setti
alveolari. In contorno più spesso, il rivestimento connettivale formato dall’invaginamento della
pleura che avvolge i bronchi principali e l’arteria polmonare intraparenchimali. (B) Movimento
unidirezionale del liquido linfatico dallo spazio interstiziale dei setti alveolari allo spazio
interstiziale del tessuto connettivo dovuto al gradiente di pressione negativo (aspirazione), alle
valvole linfatiche unidirezionali e all’azione pulsatile delle arterie.
(Da: Benumof JL. Fisiologia respiratoria e funzione respiratoria in corso di anestesia. In: Miller RD, editor. Trattato di anestesia.
6a ed. Milano: Elsevier Masson; 2006.)

[4]

dove la quantità di filtrato al minuto equivale alla differenza tra pressione idrostatica totale [capillare
(Pc) meno quella interstiziale (Pi)] e quella colloido-osmotica totale [capillare (πc) meno quella
interstiziale (πi)] relativamente alla densità del fluido (κ = coefficiente di filtrazione) e all’organo
(σ = coefficiente d’organo). L’importanza di tale filtrazione si evidenzia con l’insorgenza di edema
polmonare nel caso prevalga la pressione idrostatica sistemica (eccesso di fluidoterapia,
insufficienza cardiaca sinistra) o si riduca quella oncotica sistemica (ipoproteinemia, digiuno,
eccesso di fluidoterapia). La filtrazione può essere aumentata anche da processi infiammatori
polmonari per meccanismi dipendenti dalle prostaglandine e dall’ipossia per meccanismi dipendenti
dall’ossido nitrico (NO) prodotto dai neutrofili.
Vasocostrizione ipossica polmonare

Oltre all’innervazione simpatica, esiste un’autoregolazione del circolo polmonare: essa è correlata
all’ipossia alveolare, che può riguardare un lobulo, un lobo o un intero polmone: è una risposta di
vasocostrizione locale all’ipossia polmonare (Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction, HPV), che
depista il flusso dagli alveoli ipoventilati verso quelli ossigenati normalmente. La HPV è elevatissima
nell’uomo (più nel neonato che nell’anziano), mentre è più elevata nel bovino e nel suino, media nel
cavallo, nel gatto e nel coniglio, poco sensibile nel cane e nell’ovino. In caso di ipossiemia
polmonare diffusa a causa di un VE con bassa FIO2, oltre alla vasocostrizione, si verificano
ipertensione, aumento delle resistenze e sovraccarico del cuore destro (predisponente al “cuore
polmonare”). Il meccanismo d’azione cellulare non è ben definito. Inibiscono tale risposta gli agenti
anestetici inalatori (alotano, enflurano, isoflurano e, molto meno, sevoflurano), ma non oppioidi,
barbiturici e benzodiazepine. Il protossido di azoto (N2O) tende ad aumentare la risposta HPV.
Rapporto ventilazione/perfusione (V/Q)
Interdipendenza di ventilazione e perfusione

Perché ventilazione e perfusione, in un concetto di interdipendenza, devono essere immaginate e


interpretate agire e reagire sempre coordinatamente insieme? Il sangue refluo dal circolo polmonare
al cuore sinistro non è tutto pienamente ossigenato e ciò è dovuto alla presenza di shunt
extrapolmonari e intrapolmonari. I primi sono rappresentati dal ritorno venoso dalle vene bronchiali
e tebesiane, e occasionalmente da malformazioni (dotto arterioso pervio, persistenza dotto di
Botallo). Gli shunt intrapolmonari sono rappresentati da un alterato V/Q che si sposta verso i due
estremi, verso lo spazio morto alveolare (alveolo ventilato ma non perfuso) o verso lo shunt assoluto
(alveolo perfuso ma non ventilato) (Fig. 1.5 A,H). Anestesia generale, chirurgia addominale o
toracica, ventilazione controllata a pressione positiva non fanno altro che aumentare la percentuale di
shunt intrapolmonari: gli anestetici generali mediante il rilassamento di muscoli intercostali e
diaframma (ridotta CFR); la chirurgia addominale e toracica mediante l’aumento della pressione del
diaframma o dei divaricatori sui polmoni (ridotta CFR); la ventilazione PEEP mediante la riduzione
del ritorno venoso, che se riduce gli shunt venosi aumenta quelli arteriosi (aumentata CFR). Il
rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) può essere misurato in tre modi: attraverso la percentuale (o
frazione) di shunt (Qs) calcolato come percentuale della perfusione totale (Qt) cioè della gittata
cardiaca (Qs/Qt = 0,8-1%), pericolosamente alterato se aumenta oltre il 25-30%, o attraverso la
differenza alveolo-arteriosa cioè il gradiente P(A-a)O2 (di norma vicino a zero) o infine attraverso la
CFR, che esprime una riduzione del volume polmonare e che è diminuita anche dal decubito (vedi
Fig. 1.5). Nell’uomo il rapporto V/Q, di norma pari a 0,8, sale a 1,3 in anestesia generale e
ventilazione spontanea, a 2,2 in ventilazione controllata a pressione positiva (IPPV), a 3,0 in
ventilazione a pressione positiva a fine espirazione (PEEP). L’aumentata frazione di shunt può esitare
in una grave ipossiemia, poiché le aree con basso rapporto V/Q non possono essere compensate da
quelle con un alto rapporto. Anche un aumento della concentrazione di O2 inspirato (FIO2) non farà
altro che indurre un limitato miglioramento dell’ipossiemia.
Figura 1.5 Schema del rapporto ventilazione/perfusione e del meccanismo con cui la percentuale
di shunt aumenta in corso di anestesia. Sono illustrate aree alveolari differenti: mancata perfusione
(spazio morto alveolare) (A), normale rapporto ventilazione/perfusione (B, C, D), intermittente
ventilazione (E), mancata ventilazione (F), atelettasia (G), shunt assoluto (H).

Cambiamento della distribuzione del rapporto ventilazione/perfusione in ortostatismo e in anestesia

Esiste un gradiente gravitazionale ventilatorio che in stazione è decrescente (zone dorsali meno
ventilate), ma che in anestesia diventa crescente (zone dorsali del decubito più ventilate). Esso è
direttamente correlato al gradiente gravitazionale della pressione intrapleurica (PIP), che in
ortostatismo rende gli alveoli più dorsali più grandi e meno distensibili, mentre quelli ventrali più
piccoli, ma con più compliance, più distensibili e quindi con la maggior parte del VT.
Contemporaneamente esiste un gradiente gravitazionale perfusorio (vedi Fig. 1.3), corrispondente
alla divisione in zone di West, per il quale in stazione si ha una prevalenza delle zone 2 e 3 anche se le
zone inferiori del polmone sono, rispetto a quelle superiori, relativamente ipossiche e ipercapniche:
in anestesia si creano le condizioni per un pericoloso ingrandimento delle zone 4 e 1 a danno delle
rimanenti. La distribuzione del rapporto V/Q (vedi Fig. 1.5) è basata sul gradiente verticale crescente
della pressione intrapleurica e decrescente del flusso ematico che corrisponde ad alveoli più grandi,
ma meno elastici e, quindi, poco perfusi nel polmone superiore (aree A e B) o ad alveoli chiusi a
intermittenza (area E) o non ventilati (area FGH): in anestesia si creano le condizioni per un
pericoloso ingrandimento delle aree AB e delle aree FGH a danno delle rimanenti. Tuttavia, la
maggior parte del polmone è compensata (aree BCD) con un buon rapporto V/Q, anche perché può
agire la risposta locale di vasocostrizione ipossica polmonare (HPV) che depista il flusso dagli
alveoli ipoventilati. In corso di anestesia impiegante la ventilazione controllata, si assiste a una
drammatica caduta della gittata cardiaca e riduzione della CO2 a fine espirazione con aumento dello
spazio morto, e, in caso di impiego della ventilazione a pressione positiva (PEEP), al depistaggio del
flusso dei gas alle regioni non dipendenti con peggioramento del rapporto V/Q.
Scambio dei gas e loro trasporto
Trasporto e scambio a due sensi di O2 e CO2

La funzione principale del polmone è “scambiare” O2 e CO2 tra aria alveolare e capillare ematico.
Lo “scambio” dei gas è un processo a due sensi, grazie a due opposti gradienti, che avviene a livello
della membrana alveolocapillare, e significa che l’O2 dagli alveoli passa nel sangue e la CO2 fa il
contrario. Il metabolismo dell’O2, passato dal circolo nell’interstizio e quindi nel citoplasma delle
cellule, produce fosfati altamente energetici (prevalentemente nei mitocondri) che forniscono ATP. Il
suo consumo produce H2O e CO2, la quale a sua volta viene eliminata con un percorso simile, al
contrario. Esiste un gradiente per la PaO2 tra atmosfera, alveolo e mitocondri e la quantità di O2
totale disponibile per i tessuti è conosciuta come O2 disciolto tissutale (DO2). Il trasporto polmonare
dei gas dipende da due fattori: la diffusione dei gas e ancora il rapporto ventilazione/perfusione
(V/Q).
Diffusione dei g as attraverso la membrana alveolocapillare

La membrana alveolocapillare ha un diametro di 1 μ, l’endotelio e la membrana basale di 0,2 μ, la


parete alveolare di 0,5 μ, il capillare polmonare di 7 μ (vedi Fig. 1.1), il che obbliga gli eritrociti a
schiacciarsi uno sull’altro in un’unica fila (skimming), per ridurre al minimo la distanza da
percorrere per la diffusione dei gas. Nell’uomo l’area di scambio è di 70 m2, su ciascuno dei quali si
distribuiscono 60/140 mL di sangue. La diffusione dei gas che la attraversano dipende dalla
solubilità del gas e dalla sua diffusione. Il trasporto, come la resistenza vascolare e polmonare
(compliance), è una variabile indipendente dalla gravità. Per la solubilità, la CO2 diffonde 20 volte
più rapidamente dell’O2, mentre l’O2 due volte più rapidamente del N2. Il N2O, essendo 32 volte più
diffusibile dell’O2, tende ad accumularsi negli spazi chiusi e non è quindi raccomandato in caso di
distensione-volvolo gastrico, invaginamento del tratto GI, pneumotorace chiuso. La diffusione è un
processo per cui un gas si muove da una regione ad alta pressione parziale a un’altra a bassa
pressione parziale. La pressione parziale di un gas è direttamente proporzionale alla concentrazione
del gas in una miscela e come tale si misura in mmHg. La direzione della diffusione è determinata
dalla differenza delle pressioni parziali del gas tra sangue e alveoli (gradienti). Per l’O2 c’è un
gradiente pressorio, dall’alveolo (PAO2 = 110-104 mmHg) al capillare arterioso (PaO2 = 90-
100 mmHg), mentre per la CO2 esiste un gradiente pressorio ma in senso inverso: dal capillare
(PVCO2 = 46 mmHg) all’alveolo (PACO2= 40 mmHg). Dopo il passaggio della membrana
alveolocapillare, l’O2 viene trasportato ai tessuti principalmente in combinazione con l’emoglobina
(Hb), mentre la continua formazione di CO2 nelle cellule mantiene un gradiente pressorio dalle
cellule al sangue capillare. A livello alveolare la concentrazione dei due gas rimane costante perché
la velocità di assorbimento dell’O2 e di escrezione della CO2 è in equilibrio.
Perché l’O2 viene trasportato dal sang ue verso l’interno?

Per l’O2 esiste un gradiente pressorio della PO2 chiamato anche “cascata dell’O2”, continuo
dall’ambiente ai tessuti: aria ambiente (160 mmHg) > prime vie aeree (150 mmHg) > alveolo
(110 mmHg) > capillare (100 mmHg) > interstizio (30 mmHg) > spazio intracellulare
(10 mmHg) (Fig. 1.6). Nel sangue venoso la PVO2 è 40 mmHg. Nella composizione dell’aria
alveolare, la PaO2 è ridotta sia dal riscaldamento a temperatura corporea sia dall’umidificazione con
il vapore d’acqua. L’Hb trasporta circa il 97% dell’O2 dagli alveoli ai tessuti, mentre il 3% è
trasportato nel plasma allo stato di soluto. L’Hb si combina con l’O2 mediante la reazione reversibile:

Figura 1.6 (A) Curva di dissociazione dell’ossiemoglobina con un pH normale (7,4) ed effetto
Bohr: una riduzione del pH diminuisce l’affinità dell’Hb con l’O2 e sposta la curva di dissociazione
a destra; un aumento del pH la sposta a sinistra. (B) L’O2 disciolto nei tessuti dipende non solo dal
contenuto arterioso di O2 e dalle proprietà dell’Hb, ma anche dal flusso ematico, che lo rende
critico nel paziente in stato di shock o di insufficienza multiorgano.

[5]

dove Hb è l’emoglobina ridotta o desossiemoglobina e HbO2 è l’ossiemoglobina.


Una molecola di Hb trasporta 4 molecole di O2 e, man mano che il ferro lega l’O2, l’Hb inizia a
saturarsi. L’Hb è una proteina coniugata di cui esistono vari tipi, dalla A alla S, ma normali sono
considerate solo la A e F (fetale). Esiste la mioglobina, presente nella muscolatura scheletrica e
cardiaca, che si lega a una sola molecola di O2: essa ha una curva spostata a sinistra rispetto a quella
dell’Hb, si lega prontamente all’O2 capillare e si dissocia solo a valori di PaO2 molto bassi, così da
fungere da deposito di riserva per l’O2 in condizioni anaerobiche.
Distribuzione dell’O2 ai tessuti da parte del sang ue ossig enato

L’assorbimento dell’O2 dipende dalla percentuale di saturazione dell’Hb a differenti PaO2 (curva di
dissociazione dell’Hb) nei vari tessuti, ma questa relazione non è lineare bensì sigmoide (vedi Fig.
1.6A): per favorire la cattura dell’O2 dall’aria ambiente, la saturazione cambia di poco (98-90%) di
fronte a marcati cambiamenti dei valori di PaO2 (da 95 mmHg fino a 60 mmHg nel sangue
arterioso), mentre tende a crollare (75-15%) man mano che si riducono i valori di PaO2 (da
40 mmHg nel sangue venoso fino a 10 mmHg nei tessuti), favorendo così la cessione di O2 ai
tessuti (vedi Fig. 1.6A).
Assorbimento dell’O2 da parte dei tessuti
L’assorbimento dell’O2 dipende da quattro fattori; pH, PaCO2 (effetto Bohr), temperatura corporea e
sistemi enzimatici (2,3 difosfoglicerato, DPG). Se la curva si sposta a sinistra (alcalosi, ipotermia,
ipocapnia, carbossiemoglobina, metaemoglobina, riduzione del 2,3 DPG eritrocitario dopo
trasfusioni) vi sono maggiore affinità per HbO2 (maggiore raccolta di O2 dall’ambiente), maggiore
saturazione e quindi la cessione di O2 ai tessuti avverrà a PaO2 inferiori; se la curva si sposta a destra
(acidosi, ipertermia, ipercapnia, aumento del 2,3 DPG eritrocitario come nell’anemia) vi sono
minore affinità (minore raccolta), minore saturazione e quindi maggiore liberazione di O2 ai tessuti.
Analogamente, per l’effetto Bohr, determinato dall’entrata nel sangue o dall’uscita dal sangue della
CO2, se si ha ipocapnia sale il pH e l’Hb è obbligata a legarsi all’O2 (curva spostata a sinistra),
mentre invece se si ha ipercapnia la curva si sposta a destra. Nei pazienti settici o nell’avvelenamento
da monossido di carbonio o per l’aumento del metabolismo, la curva si sposta a sinistra e favorisce
la dissociazione dell’Hb, mentre nell’anemia cronica si sposta a destra. Scarso effetto sul trasporto
dell’O2 hanno invece le variazioni di concentrazione ematica degli elettroliti. In generale, a livello
tissutale, la disponibilità di O2 è aumentata da iperperfusione (esercizio) e tachipnea, e da
un’aumentata deossigenazione di un dato volume di sangue (iperossiemia), che può essere favorita
passando da un’erogazione di aria a una di O2 puro (100%). Un modo di misurare l’affinità dell’Hb
per l’O2 è costituito dal livello di tensione di O2 raggiunto quando l’Hb è saturata al 50% (P50) (vedi
Fig. 1.6A), ridotto in caso di setticemia e di avvelenamento da monossido di carbonio, aumentato in
caso di anemia cronica. La curva di dissociazione, oltre che alla saturazione, può fare riferimento
anche al contenuto di O2; in tal modo, pur presentando una completa saturazione, un contenuto di Hb
ridotto, come per esempio in caso di anemia, evidenzia una ridotta quantità di O2 trasportato. Ciò fa
sì che pazienti anemici possano non presentare cianosi anche in presenza di profonda ipossia
tissutale, per la mancanza di sufficiente Hb per produrre Hb ridotta.
Eliminazione della CO2 dai tessuti da parte del sang ue

Per la CO2 esiste un gradiente pressorio continuo, ma in senso inverso a quello dell’O2: tessuto
(50 mmHg) > venoso (46 mmHg) > alveolo (40 mmHg) > prime vie aeree (27-32 mmHg) > aria
ambiente (0,3 mmHg). La CO2 è trasportata nel plasma sia sotto forma di soluzione (5%), sia sotto
forma di due combinazioni chimiche: composti carbaminici (1%), nei quali la CO2 si è combinata
con i gruppi aminici delle proteine plasmatiche (dando specialmente carbaminoemoglobina, che ha
un’azione tampone legandosi agli idrogenioni), e composti bicarbonati (HCO3−) (5%), che sono
ottenuti attraverso la reazione

[6]

e che hanno anch’essi un’azione tampone. La rimanente parte della CO2 (89%) diffonde negli
eritrociti, nei quali l’ultima reazione avviene 1.000 volte più velocemente per la presenza
dell’anidrasi carbonica, e genera, spostando la curva a destra, altri bicarbonati (63%), la cui uscita
dalla cellula è compensata dall’entrata degli ioni Cl−. Negli eritrociti, ove si formano anche composti
carbaminici (21%), l’Hb, una volta liberato l’O2, diventa un acido debole capace di accettare
idrogenioni (5%) e di avere essa stessa un’effetto tampone (effetto Haldane). Quando il sangue
raggiunge i polmoni, tutte le reazioni si spostano verso sinistra perché l’inferiore PaCO2 degli
alveoli (40 mmHg) rispetto a quella del sangue favorisce la diffusione della CO2 dal plasma e dagli
eritrociti all’aria alveolare. Contemporaneamente l’Hb si lega all’ossigeno e libera idrogenioni che
si combinano con i bicarbonati a dare acido carbonico e CO2. Ciò dimostra l’eccellente capacità
tampone dell’Hb, che è più numerosa nel sangue delle stesse proteine plasmatiche. La CO2 è eliminata
tutta dai polmoni, eccetto per lo 0,005% dal rene.
Meccanica respiratoria
Forze che interveng ono nella meccanica respiratoria

Due sono le componenti meccaniche dell’apparato respiratorio, il polmone e la cavità toracica. Il


polmone è costituito dalle vie aeree, dal parenchima e dalle pleure. Le vie aeree sono da considerarsi
vie di conduzione fino ai bronchioli terminali, mentre dalla ramificazione dei bronchioli respiratori
in poi costituiscono, insieme ai dotti alveolari e agli alveoli, il volume del parenchima. Tra la pleura
parietale che riveste la parete interna della cavità toracica e quella viscerale che tappezza la superficie
del polmone, semoventi come una sola, esiste uno spazio virtuale, chiamato intrapleurico, la cui
pressione, in quanto subatmosferica ovvero negativa rispetto a quella atmosferica, è determinata dalle
proprietà elastiche del polmone. Poiché, rispetto alla gravità, il polmone pesa, anche per la pressione
intrapleurica (PIP), esiste, così come per la ventilazione e la perfusione, un gradiente gravitazionale
verticale, ove le parti dipendenti o sottostanti hanno una pressione meno negativa e quindi più elevata.
La gabbia toracica, sebbene sia un contenitore rigido rinforzato dai muscoli intercostali e contenente
i polmoni, risulta essere elastica ed espandibile da parte del diaframma e dei visceri addominali che,
fungendo da pistone, aspirano forzosamente con l’inspirazione i gas nei polmoni e aiutano in
espirazione a espellerli con un rilassamento passivo. L’elasticità della parete toracica in tal modo si
oppone continuamente all’elasticità del polmone (compliance), che tenderebbe a collassarlo fino al
volume residuo, tanto da produrre un equilibrio tra le forze elastiche alla fine di una normale
espirazione. Infine, il flusso dell’aria o dei gas nelle vie aeree – secondo la legge di Poiseuille, per
cui il flusso è proporzionale direttamente alla pressione e inversamente alla resistenza – cambia da
turbolento ad alta pressione nelle prime vie e in trachea, a transitorio con mulinelli nell’albero
bronchiale, a laminare a bassa pressione dai bronchioli in giù: pertanto, secondo la legge di
Poiseuille, l’importanza del restringimento delle vie aeree spiega la riduzione repentina della
velocità di flusso a causa dell’aumento della superficie (quarta potenza del raggio + lunghezza)
delle vie aeree.
Volumi e capacità polmonari di importanza anestesiolog ica

L’aria dei polmoni può essere suddivisa in quattro diversi volumi e in quattro diverse capacità
(somma di due o più volumi) (vedi Fig. 1.2). Di questi, in particolare, due volumi più frequentemente
impiegati e già citati sono entrambi osservabili e facilmente misurabili mediante spirometro: il
volume polmonare (VE), cioè il volume di aria che entra ogni minuto nelle aree polmonari e il
volume tidalico o volume corrente (VT), cioè il volume di aria inspirata o espirata. Due altri
parametri polmonari di frequente riferimento anestetico, ma meno facilmente misurabili sono la
capacità funzionale residua (CFR), cioè il volume che rimane nel polmone a fine espirazione
normale (vedi Fig. 1.2), e il volume o capacità di chiusura (CC), cioè il volume a cui le vie aeree
della base del polmone cominciano a chiudersi durante una normale espirazione. La CFR ha la
funzione di impedire il collasso polmonare per lo svuotamento a fine espirazione e di costituire una
riserva alveolare in modo da prevenire più gravi squilibri nei gas arteriosi. Cambiando con la
posizione del diaframma, la CFR (circa 45 mL/kg nel cane) è ridotta da timpanismo (distensione
gastrica o intestinale), utero gravido, obesità, tumori o lesioni occupanti spazio toracico, mentre in
corso di anestesia diminuisce in parte per il decubito (cefalizzazione), in parte per l’effetto anestetico.
La CC, che nel soggetto conscio è inferiore alla CFR, può eguagliare la CFR o anche superarla sia
per un aumento degli alveoli chiusi (età avanzata, perdita di surfattante), sia per una riduzione della
CFR (età avanzata, anestesia generale con ventilazione spontanea, lesioni occupanti spazio toracico),
e tutto ciò porta comunque a un aumento della percentuale di shunt (spazio morto fisiologico).
Cefalizzazione del diaframma

I muscoli inspiratori sono il diaframma e i muscoli intercostali esterni, mentre quelli espiratori sono
i muscoli addominali e i muscoli intercostali interni. L’inspirazione è considerata un processo attivo,
poiché l’energia necessaria per dilatare il polmone e il torace, oltre che per vincere la resistenza
frizionale polmonare, è fornita dai muscoli, mentre l’espirazione nella maggior parte degli animali è
considerata un processo passivo, poiché sfrutta la forza elastica del polmone. Nell’inspirazione la
contrazione del diaframma, il principale muscolo inspiratorio, sposta caudalmente la sua cupola,
dilatando la cavità toracica e contrastando la pressione endoaddominale dei visceri. La forza della
contrazione diaframmatica dipende dal tono a riposo delle sue fibre muscolari: in caso di un suo
spostamento craniale, come avviene in corso di anestesia generale e particolarmente nelle pazienti
gravide in decubito dorsale, l’iperdistensione delle sue fibre diminuisce la funzione muscolare
diaframmatica e contribuisce all’ipoventilazione (cefalizzazione). I muscoli intercostali esterni
allargano il torace spostando le coste in avanti e in fuori. I muscoli addominali, incrementando la
pressione endoaddominale, spostano in avanti il diaframma e riducono la cavità toracica, che è
ridotta anche dalla contrazione dei muscoli intercostali interni.
Formazione della pressione di inspirazione nella meccanica ventilatoria

Il trasporto dei gas e quindi il VE dipende da tre elementi: pressione, elasticità e resistenza. La
pressione o gradiente pressorio inspiratorio ed espiratorio è correlata al flusso e al volume dal ciclo
respiratorio, per il quale, alla fine dell’espirazione, il volume di aria che rimane nei polmoni
corrisponde alla CFR, mentre la PIP è subatmosferica (−5 cmH2O). Durante l’inspirazione, nei
polmoni entra un volume di aria (VT) in virtù dell’ulteriore discesa della PIP e dell’allargamento del
torace (muscoli inspiratori) che consente di vincere l’elasticità polmonare, la resistenza frizionale e
l’inerzia dell’aria (gradiente: ambiente → alveolo). Durante l’espirazione, per la diminuzione della
PIP e la riduzione del torace (muscoli addominali), il volume di aria (VT) dagli alveoli è spinto verso
l’ambiente esterno (gradiente alveolo → ambiente). La respirazione controllata di tipo intermittente
(IPPV) è finalizzata a riprodurre il più possibile tali requisiti (gradiente pressorio e pressione
subatmosferica).
Influenza delle forze elastiche intrapolmonari ed extrapolmonari sulla respirazione

Durante la respirazione, le forze che agiscono sui polmoni e sulla parete toracica, influenzando il
gradiente pressorio, sono di tipo elastico (compliance) e non elastico (resistivo). Tra quelle elastiche
occorre distinguere le opposte compliance, quella della parete toracica o della distensibilità
(expanding compliance) e quella del polmone o compliance polmonare (collapsing compliance). La
compliance totale è comprensiva di entrambe. Tra le forze non elastiche o di resistenza si
distingueranno in seguito la resistenza delle vie aeree e la resistenza tissutale tanto dei polmoni
quanto di torace e addome. La compliance della parete toracica è riferita alla pressione
toracopolmonare o transtoracica (pari alla differenza tra P alveolare subatmosferica e P buccale
atmosferica) ed è modificata dall’obesità e da neuropatie o malattie muscoloscheletriche. La
compliance polmonare (Fig. 1.7) è riferita alla pressione transpolmonare (pari alla differenza tra P
alveolare e P intrapleurica o esofagea) ed è modificata da tutte le malattie broncopolmonari: di fatto,
per insufflare e aprire i bronchioli è necessaria un’elevata pressione, raggiunta la quale il polmone si
insuffla più facilmente fino a un massimo (30-40 cmH2O) che corrisponde alla capacità polmonare
totale (CPT) (vedi Fig. 1.2). Durante l’espirazione, dal momento che per mantenere un dato volume è
necessaria una pressione inferiore a quella di insufflazione, la curva non sarà la stessa e darà luogo
all’isteresi pressione-volume (vedi Fig. 1.7A). Di norma, quando il volume insufflato corrisponde al
40% della CPT, c’è poca isteresi poiché lavorano bronchioli già aperti, mentre in anestesia, con una
CFR ridotta e vie aeree più chiuse, l’isteresi è maggiore (vedi Fig. 1.7C).

Figura 1.7 Curva pressione-volume (compliance polmonare) in un uomo sveglio (A), in un


paziente conscio con bassa compliance (B) e in un paziente conscio anestetizzato (C). La
distensibilità (compliance) polmonare corrisponde a 100 mL/cmH2O (tratto AB) nel soggetto
sveglio e a 50 mL/cmH2O (tratto AB) nel soggetto anestetizzato. L’area tratteggiata rappresenta il
lavoro inspiratorio (a destra del tratto) o espiratorio attivo (a sinistra), che risulta maggiore nel
paziente anestetizzato
(A e C da: Benumof JL. Fisiologia respiratoria e funzione respiratoria in corso di anestesia. In: Miller RD, editor. Trattato di
anestesia. 6a ed. Milano: Elsevier Masson; 2006).

Perché in anestesia g enerale molti alveoli tendono a chiudersi?

Regionalmente, gli alveoli più piccoli presenti nelle zone basali si collocheranno nella porzione più
ripida delle curva inspiratoria, mentre quelli più grandi presenti nelle zone dorsali nella porzione
meno ripida (Fig. 1.8). Nel soggetto conscio in stazione saranno perciò gli alveoli basali con più
elevata compliance a favorire la distribuzione della ventilazione con un gradiente decrescente (zone
basali = più ventilate), mentre nel soggetto anestetizzato molti alveoli tenderanno a chiudersi
(aumentata CC), essendo richiesta una pressione troppo elevata per aprire il loro piccolo raggio
(legge di Laplace) (vedi Fig. 1.8). In tutti i mammiferi, se la ventilazione diminuisce, la compliance
diventa ovviamente meno favorevole; inoltre in anestesia generale il peggioramento della
compliance è prevalentemente polmonare, poiché, se la CC eguaglia o supera la CFR, a ogni fine
espirazione nuovi alveoli tenderanno a chiudersi, aumentando la frazione di shunt.

Figura 1.8 A sinistra, l’aumento della pressione intrapleurica (pari a 0,25 cmH2O per ogni
centimetro) produce una diminuzione della ventilazione alveolare (4 volte) e del calibro delle vie
aeree e degli alveoli. A destra, la curva pressione-volume alveolare (compliance polmonare)
evidenzia differenze alveolari che sono anche regionali: i piccoli alveoli principalmente basali
corrispondono alla parte ripida della curva e, nel paziente conscio in ortostatismo, ricevono la
maggior parte del VT; i grandi alveoli corrispondono alla parte meno ripida della curva e, avendo
minor compliance, come quelli del paziente anestetizzato, ricevono minor VT
(da: Benumof JL. Fisiologia respiratoria e funzione respiratoria in corso di anestesia. In: Miller RD, editor. Trattato di anestesia. 6a
ed. Milano: Elsevier Masson; 2006).

Forze che contribuiscono alla compliance polmonare

Indipendente dal tempo e dalla forza di gravità esiste anche un’elasticità polmonare riferibile a forze
tissutali polmonari e alla forza della tensione superficiale. L’elasticità tissutale polmonare è
dimostrata dal collasso del polmone all’apertura del torace quando la PIP diventa atmosferica. Questa
proprietà non elastica del polmone è rappresentata e confermata nell’isteresi pressione-volume
(compliance) (vedi Fig. 1.7). È importante per l’alveolo, poiché più è grande, meno è elastico (vedi
Fig. 1.8). La tensione superficiale è quella che spinge le molecole poste all’interfaccia gas-liquido
dell’alveolo verso la fase liquida; considerare l’alveolo come una sfera o una bolla di sapone fa
soggiacere la sua tensione alla legge di Laplace:

[7]

per cui, come si riduce il raggio di un alveolo, così aumenta la pressione richiesta per bilanciarne la
tensione. All’elasticità tissutale polmonare provocata dalla trazione e distorsione di elastina e
collagene intrallacciati nel tessuto connettivo si aggiunge anche la forza della tensione superficiale,
che deriva dal film fluido (surfattante polmonare) che tappezza gli alveoli ed è costituito
principalmente da dipalmitoilfosfatidilcolina. Poiché i surfattanti sono detergenti, riducendo la
tensione di superficie proporzionalmente alla loro concentrazione all’interfaccia, quando in
inspirazione un alveolo si espande, la loro concentrazione si riduce, mentre la tensione superficiale
aumenta; tuttavia in espirazione avviene il contrario e ciò tiene aperto l’alveolo e gli conferisce
maggiore stabilità. Nell’animale conscio profonde inspirazioni mantengono reattivo il surfattante;
nell’animale anestetizzato, regolari periodiche profonde inspirazioni possono essere praticate
dall’anestesista.
Resistenza opposta dalle vie aeree alla respirazione

Tra le forze non elastiche o di resistenza si distinguono la resistenza delle vie aeree (80%) e la
resistenza tissutale (20%) tanto dei polmoni quanto di torace e addome. La resistenza frizionale o
delle vie aeree (aerea e non elastica) alla respirazione dipende per il 60% da cavità nasale, faringe e
laringe (che hanno anche il compito di riscaldare e umidificare l’aria ambiente) e per il 40%
dall’albero tracheobronchiale, rispettivamente 16% per la trachea, 16% per i bronchi e 8% per i
bronchioli. Negli animali intubati, la resistenza del catetere endotracheale equivale a quella delle vie
aeree superiori. La velocità del flusso inspirato diminuisce di colpo nel passare dalla trachea (ad alta
velocità, turbolento) ai bronchioli (a bassa velocità, laminare), perché aumenta enormemente la
superficie totale (sezione) delle vie aeree. La resistenza dipende infatti dal diametro (raggio) e dalla
lunghezza delle vie aeree.
Vantag g i della ventilazione controllata

La IPPV migliora la ventilazione soprattutto del polmone superiore, ma non migliora lo scambio dei
gas e la frazione di shunt poiché, aumentando la pressione intratoracica, riduce il ritorno venoso al
cuore destro e causa ipotensione e riduzione della gittata cardiaca. La PEEP applicata a entrambi i
polmoni migliora la CFR e abbassa la frazione di shunt, anche se non sotto il 20%, ma i suoi
svantaggi circolatori sono simili a quelli della IPPV. Con entrambe le ventilazioni controllate, nel
cane e nel gatto è possibile (ma non obbligatorio come nel cavallo) che questi svantaggi circolatori
debbano essere compensati farmacologicamente dalla somministrazione di agenti vasopressori
(dopamina, dobutamina). La ventilazione controllata, sebbene nel cane e nel gatto, soprattutto in Italia,
non sia ancora diffusamente impiegata, presenta il duplice vantaggio, rispetto a quella spontanea, di
soddisfare meglio il fabbisogno di O2 del paziente e soprattutto di richiedere una percentuale meno
elevata di anestetico inalatorio.
Svantag g i della ventilazione controllata

Oltre al ridotto ritorno venoso e alla riduzione della gittata cardiaca e della pressione ematica
sistemica, altri due effetti collaterali indesiderati sono correlati all’impiego della ventilazione
controllata. L’impiego di un’aumentata pressione intratoracica può infatti originare traumi meccanici
(Ventilator-Induced Lung Injury, VILI) che possono essere correlati a eccessive (>30 cmH2O)
pressioni di picco inspiratorio (barotrauma, pneumomediastino e pneumotorace), ma anche
all’impiego di un eccessivo (>15 cm mL/Kg) volume tidalico (volutrauma) oppure semplicemente,
senza causare rotture tissutali, alla promozione di una contusione o processo infiammatorio
polmonare (biotrauma, atelettrauma). La somministrazione di O2 al 100% che di norma viene
praticata in corso di ventilazione controllata comporta il potenziale sviluppo di una fibrosi
polmonare o di un’atelettasia, che possono essere controllate efficacemente da episodiche e regolari
ventilazioni controllate, volte ad aumentare il reclutamento alveolare.
Distribuzione alveolare e assorbimento degli anestetici generali
inalatori
Motivi del mancato rag g iung imento immediato di un adeg uato piano anestetico

Perché un paziente, indotto in anestesia generale e intubato, non raggiunge immediatamente un


adeguato piano anestestico? L’assorbimento e la metabolizzazione degli anestetici inalatori
dipendono dalla concentrazione dell’anestetico a livello alveolare (se inalatorio) e quindi a livello
ematico (se inalatorio o iniettabile), sebbene finalmente l’anestesia risulti dalla pressione parziale di
anestetico a livello del tessuto cerebrale. La pressione parziale di anestetico a livello del
vaporizzatore o la sua concentrazione a livello della siringa dipende dalle barriere che l’anestetico
deve superare (circuito, membrana alveolocapillare, distribuzione tissutale, gradiente
sangue/encefalo) per raggiungere il sistema nervoso centrale (SNC). L’effetto anestetico dipende
dalla concentrazione, dall’assorbimento e dal metabolismo/eliminazione. La concentrazione
alveolare dipende dalla percentuale di anestetico erogato (effetto concentrazione), dalla ventilazione
(effetto ventilazione) e dal suo assorbimento. La saturazione alveolare non viene raggiunta subito
perché la concentrazione inspirata (FI) deve prima sostituirsi alla concentrazione alveolare (FA), che
è costituita da aria ambiente (N2 = 79%; O2 = 20,9%; CO2 = 0,3%). La forma della curva di
saturazione alveolare è uguale per tutti gli anestetici inalatori ed è caratterizzata da un rapido
aumento iniziale, una brusca riduzione (ginocchio), un lentissimo aumento (plateau). L’altezza del
ginocchio dipende dalla concentrazione di anestetico, dalla ventilazione e dall’assorbimento. Gli
effetti concentrazione e ventilazione sono direttamente proporzionali alla saturazione: più sono
elevati, più alto sarà il ginocchio e prima gli alveoli saranno saturati.
Fattori che influenzano l’assorbimento dell’anestetico

L’assorbimento dipende dalla solubilità dell’anestetico, dalla gittata cardiaca, dal gradiente di
pressione parziale alveoloarteriosa dell’anestetico e dalla pressione barometrica. La solubilità
dell’anestetico dipende dal coefficiente di partizione sangue/gas (basso per il N2O, medio per alotano
e isoflurano, elevato per metossiflurano ed etere) ed è influenzata dal solvente (infatti gli anestetici
sono più solubili nei lipidi, meno nelle proteine e poco solubili in soluzione acquosa o oleosa) e
dalla temperatura (una riduzione della temperatura, anche un’ipotermia intranestetica, aumenta la
solubilità degli anestetici). L’assorbimento dipende dalla gittata cardiaca (aumentata in caso di lotta,
eccitazione, ipertermia e ipertiroidismo; ridotta in caso di shock, ipotermia e ipotiroidismo) e ciò
aumenta il rischio di iperdosaggio di induzione. L’assorbimento è influenzato dal gradiente di
pressione parziale di anestetico tra alveoli e sangue arterovenoso, ma la pressione parziale nel
sangue risulta dalla somma algebrica delle pressioni parziali del sangue refluo dai vari tessuti (vedi
Fig. 1.9A).
Fattori che influenzano l’assorbimento dell’anestetico nel tessuto

L’assorbimento tissutale dipende dalla perfusione del tessuto, ovvero dalla percentuale della gittata
cardiaca, dalla capacità di assorbimento (coefficiente di partizione tessuto/sangue) e dal gradiente
pressorio sangue arterioso/tessuto. L’effetto anestetico finale dipende quindi dalla capacità
dell’anestetico nel plasma di superare la barriera ematoencefalica (o la placenta), che inibisce il
passaggio a farmaci non lipofili, ionizzati o legati alle proteine. Per gli anestetici inalatori si assiste a
una ridistribuzione tissutale che evidenzia (Fig. 1.9B) un primo picco dei tessuti altamente perfusi
(cuore, rene, visceri, ghiandole endocrine, SNC) nei primi 10 min, un secondo picco di tessuto
muscolare-cutaneo tra 70 e 170 min e rispettivamente in un’ascesa lenta del tessuto adiposo (rischio
di sovradosaggio in pazienti in stato di shock, in cani con prevalente muscolatura magra, per
esempio Levrieri e Whippet, e in pazienti obesi) (Fig. 1.9B). Per gli anestetici iniettabili si assiste a
una ridistribuzione con simili picchi. Inoltre, in stato di shock, poiché aumenta il gruppo dei tessuti
altamente perfusi (fino al 90%), si ha il rischio di un iperdosaggio di induzione; in stato di
eccitazione-lotta, poiché aumenta il gruppo dei tessuti muscolocutanei, si ha il rischio di
un’induzione prolungata e di un risveglio prolungato, mentre infine negli obesi, poiché aumenta il
tessuto adiposo, si ha il rischio di un risveglio prolungato. La dipendenza da effetto ridistribuzione a
tessuti, detossificazione tissutale epatica ed escrezione renale è dunque maggiore per gli anestetici
iniettabili che per quelli inalatori (Fig. 1.9C).
Figura 1.9 (A) Tempi di picco dei tessuti differentemente vascolarizzati (gittata cardiaca, peso).
(B) Picchi di assorbimento per il N2O e l’alotano. (C) Tempi di picco di assorbimento per un
anestetico iniettabile (tiopentale).
(Da: Edmond I Eger II Uptake and Distribution. In: Miller RD. Anesthesia, 3rd ed. New York: Churchill Livingstone, 1990;
modificata.)

Fattori che influenzano la concentrazione dell’anestetico

Sono l’effetto concentrazione, l’effetto del secondo gas e la depressione ventilatoria fino all’apnea,
che però agisce da feedback negativo poiché, in respirazione spontanea, l’anestesia, deprimendo la
respirazione, riduce sia la ventilazione sia la saturazione alveolare e quindi l’assorbimento di
anestetico, con conseguente successiva ripresa inspiratoria.
Fattori che influenzano la distribuzione dell’anestetico

Sono costituiti dall’alterata ventilazione/perfusione, dalla solubilità in spazi chiusi (N2O) e dalla
depressione della gittata cardiaca fino al collasso, che agisce da feedback positivo poiché, in
respirazione spontanea e controllata, quando l’anestesia deprime la gittata cardiaca riduce la
circolazione ma non l’assorbimento e, anzi, aumenta la concentrazione alveolare che a sua volta
riduce la gittata e porta a sovradosaggio di anestetico e al collasso cardiovascolare; infine, l’alterata
ventilazione/perfusione, per ispessimento della membrana alveolocapillare, per decubito, per ernia
diaframmatica nei piccoli animali, ritarda la saturazione alveolare e l’induzione, tanto da essere in
ventilazione spontanea regola piuttosto che eccezione.
Fattori che influenzano il risveg lio

Il risveglio (cessazione dell’erogazione dell’inalatorio) dipende dall’inversione dei gradienti di


pressione parziale di anestetico (tessuto/plasma/alveolo); la concentrazione dipende solo dalla
ventilazione e la sua eliminazione dipende dalla solubilità dell’anestetico, dalla gittata cardiaca e dalla
differenza alveoloarteriosa. In fase di risveglio si ha assenza dell’effetto concentrazione, poiché la
riserva di N2O è un volume finito (sangue), mentre in induzione era un volume infinito (bombola) e
poiché l’assorbimento, ora assente, in induzione contrastava la saturazione alveolare. Fattori
influenzanti il risveglio risultano essere infine la ventilazione, la durata dell’anestesia e una
diluizione dell’O2 in caso di impiego di N2O o di inalazione di aria ambiente. Tuttavia, la forma della
curva di saturazione alveolare in fase di risveglio è sempre capovolta rispetto a quella dell’induzione
e il tempo di risveglio dipende dai gradienti tessuto/plasma, plasma/alveolo.
Funzioni non respiratorie del polmone

Consistono nella sintesi del surfattante, nella sintesi e nella liberazione di prostaglandine, istamina,
callicreina e fattore di von Willebrand, nell’attivazione dell’angiotensina I in angiotensina II e in una
funzione di filtro del sistema fibrinolitico che, lisando i trombi dei vasi polmonari in cui passa
l’intera gittata cardiaca, agisce da filtro per emboli e aria.
Controllo della respirazione
Stimolazioni periferiche, limbiche o corticali in g rado di modificare la respirazione

Il respiro è regolato da un meccanismo di feedback positivo su più livelli (pontino, bulbare, spinale e
periferico) che si attua attraverso meccanismi neurali e chimici. Il controllo della respirazione
avviene a vari livelli: centri respiratori nel tronco encefalico, chemocettori centrali bulbari sensibili a
pH e ipercapnia, chemocettori periferici (carotidei e aortici) sensibili a pH e ipossiemia,
meccanocettori intrapolmonari e muscoli respiratori. La fine regolazione della ventilazione è
effettuata dai centri respiratori mediante azione sul VT o sulla f o su entrambi, al fine di mantenere
l’omeostasi dei gas ematici (PaO2, PaCO2) e del pH ematico. I centri respiratori pontomedullari,
inoltre, non ricevono stimolazioni solo dalla periferia, ma anche da substrati limbici e corticali
durante situazioni quali ipotermia (indotta anche da anestesia generale) e ipertermia, emozione e
vocalizzazione (sistema limbico), durante il parto e per il controllo volontario (corticale) (vedi oltre,
Fig. 1.11). Infine, i centri respiratori sono strettamente correlati con il centro vasomotore bulbare,
tanto che, a conferma dell’interdipendenza o biunivocità di ventilazione e perfusione, l’ipotensione
causa iperventilazione e l’ipertensione causa ipoventilazione.
Componenti dell’innervazione autonoma delle vie respiratorie

Riguardo alla muscolatura liscia, esistono numerose vie afferenti parasimpatiche vagali (in trachea e
soprattutto a livello bronchiale) capaci di indurre broncocostrizione (per es. se i recettori irritans
sono stimolati) e poche vie afferenti simpatiche (esclusivamente tracheali) che, a partire dai recettori
β2-adrenergici, sono capaci di indurre broncodilatazione. L’innervazione contrattile della
muscolatura liscia respiratoria è prevalentemente parasimpatica e colinergica, mentre quella
rilassante delle vie aeree è costituita da nervi non adrenergici/non colinergici ricchi di NO e VIP. In
particolare, si possono distinguere i seguenti tre tipi di meccanocettori respiratori vagali. I recettori
irritans sono recettori a rapido adattamento (RAR) presenti in tutto l’albero bronchiale, laringe,
faringe e meati nasali, che trasmettono mediante afferenti mielinici (fibre Aδ) stimoli facilitatori al
nucleo del tratto solitario (NTS) e di qui al centro pneumotassico e inspiratorio, provocando
iperpnea e riduzione della durata dell’inspirazione; sono sensibili alla deformazione meccanica delle
vie aeree durante l’inflazione, alla presenza di polvere e gas irritanti e al passaggio del catetere
endotracheale, e causano a livello nasale starnuto o aspirazione nasale, a livello faringolaringeo
tosse, apnea o broncocostrizione, a livello polmonare tosse, broncocostrizione, secrezione di muco,
iperpnea. I recettori “J” o iuxtacapillari o del capillare iuxtapolmonare sono recettori a rapido
adattamento (RAR), situati nella parete degli alveoli vicino ai capillari; in caso di aumento del fluido
interstiziale o di ingorgo polmonare (prima fase dell’edema polmonare) trasmettono mediante
afferenti mielinici vagali (fibre Aδ) stimoli facilitatori al NTS e di qui al centro pneumotassico e
inspiratorio, con riflesso di iperpnea e poi apnea. I recettori di stiramento sono meccanocettori di
distensione a lento adattamento (SAR), situati nella muscolatura liscia di trachea e bronchi e (in grado
minore) polmoni, che in caso di iperinsufflazione polmonare trasmettono, mediante fibre mieliniche
e amieliniche vagali, stimoli inibitori all’area inspiratoria per sospendere o limitare l’inspirazione
(riflesso di inflazione), mentre in caso di occlusione a fine espirazione trasmettono stimoli
facilitatori all’area inspiratoria (riflesso di deflazione), entrambi denominati riflesso di inflazione-
deflazione o di Hering-Breuer.
Esistono inoltre due altri tipi di recettori vagali: le terminazioni delle fibre C broncopolmonari e
i corpi neuroepiteliali o cellule polmonari neuroendocrine. Le terminazioni delle fibre C
broncopolmonari, localizzate nell’intero albero respiratorio (laringe e trachea incluse), se stimolate
da irritanti chimici o stress fisiologici, evocano una marcata risposta cardiorespiratoria, con
costrizione delle vie aeree, secrezione di muco, tosse, tachipnea, ipotensione, effetti chemotattici sulle
cellule infiammatorie. I corpi neuroepiteliali o cellule neuroendocrine, localizzati alla biforcazione
delle vie aeree o alle giunzioni bronchioalveolari, sono sensibili all’ipossia (a differenza di SAR,
RAR e fibre C broncopolmonari) e alla nicotina, liberano serotonina (5HT) e peptide correlato al
gene della calcitonina (CGRP), contribuiscono alla ridistribuzione del flusso ematico polmonare,
controllano il tono broncomotorio, modulano la risposta immunitaria, stimolano le fibre sensitive
vagali intraepiteliali e regolano nel neonato la crescita e lo sviluppo del polmone.
Orig ine filog enetica dei chemocettori periferici e centrali

Stante la possibile origine di un unico ruolo nel controllo cardiorespiratorio, la filogenesi rivela che
i chemocettori per l’O2 coinvolti nel controllo respiratorio sono più antichi e situati più
perifericamente, e che la loro distribuzione da multipla e dispersa in pesci e anfibi, tende in uccelli e
mammiferi a ridursi a un solo sito importante. Inoltre, distinguendo anche nei pesci e negli anfibi tra
ipossia ambientale e ipossia interna, i corpi carotidei nei vertebrati superiori sono diventati sedi di
una risposta iperventilatoria, mentre quelli aortici sono primariamente coinvolti nella regolazione
del trasporto dell’O2 e di una risposta di aumento di ematocrito (eritropoiesi) e di volemia. Nei
mammiferi (cane e gatto), tuttavia, per i chemocettori sensibili ad alterazioni di concentrazione di O2,
CO2 e pH, la ventilazione è sensibile anche a piccole variazioni di PaCO2 e pH, mentre piccole
alterazioni rispetto alla norma della PaO2 influiscono poco sulla regolazione continua del volume
minuto.
Localizzazione dei chemocettori periferici e centrali

I chemocettori periferici sono strutture molto piccole perfuse da un altissimo flusso ematico (Qt/kg)
responsabili del 20% della risposta ventilatoria all’ipercapnia e del 100% di quella all’ipossiemia. I
corpi o glomi carotidei (Gc) situati alla biforcazione tra carotide interna ed esterna, ricchi di
dopamina, trasmettono tramite un ramo del nervo glossofaringeo (nervo del seno carotideo o nervo
di Hering) stimoli facilitatori alla parte laterale del NTS e al centro inspiratorio in caso di
ipossiemia, ipercapnia e acidemia. I corpi o glomi aortici (situati sulla superficie anteriore e
posteriore sia dell’aorta sia dell’arteria polmonare), che proiettano al SNC tramite il vago, sono
coinvolti più nella risposta cardiocircolatoria (vasocostrizione periferica) che in quella respiratoria e
comunque non sono sensibili alla riduzione del pH. I chemocettori bulbari (Chc) sono invece da
considerarsi responsabili nella misura del 70-80% della risposta ventilatoria all’ipercapnia. Aumenti
nella PaCO2 di 1-3 mmHg stimolano la loro scarica, mentre aumenti di 3-5 mmHg duplicano o
triplicano il volume minuto del livello eucapnico. Situati pochi micron sotto la superficie ventrale
bulbare, in caso di aumento del pH o della PaCO2 trasmettono impulsi facilitatori all’area
inspiratoria, aumentando la ventilazione (prima con un aumento del VT, se prolungata con aumento
anche della f). In realtà, poiché la barriera ematoencefalica li separa dal liquido cefalorachidiano
(LCR) e poiché questa è più rapidamente permeabile alla CO2 (pochi secondi) che agli [H+] o
[HCO3−] (10-40 min) e poiché, infine, la CO2 passata nel LCR reagisce con l’H2O producendo [H+]
e [HCO3−], la risposta ventilatoria alla CO2 è in realtà dovuta all’aumento degli [H+] nel LCR. Poiché,
dopo iperventilazione prolungata, la PaCO2 si riduce nel sangue e nel LCR, la risposta ventilatoria
scompare rapidamente, più prontamente nel LCR che nel sangue, dato che il LCR ha una capacità
tampone limitata rispetto a quella del sangue. I chemocettori bulbari non rispondono a una
diminuzione dell’O2 e possono essere desensibilizzati.
Controllo cardiovascolare efferente

I centri respiratori sono costituiti da neuroni disseminati bilateralmente nella formazione reticolare
di ponte e bulbo (Fig. 1.10A) e partecipano alla creazione del cosiddetto “ritmo respiratorio”.
Craniocaudalmente si possono distinguere un centro pneumotassico, denominato gruppo
respiratorio pontino (GRP), che, situato nella metà rostrale del ponte in corrispondenza del nucleo
parabrachiale mediale (PBM) e laterale (PBL) e di Koelliker-Fuse (KF), inibisce l’area inspiratoria
onde evitare un’inspirazione tale da iperinsufflare il polmone e che, se stimolato, riduce la durata
dell’inspirazione (VT) e aumenta la f; un centro bulbare dorsale, denominato gruppo respiratorio
bulbare dorsale (GRBD), che, situato nel NTS, genera una fase inspiratoria facilitando i
motoneuroni del diaframma (nervo frenico) e di alcuni muscoli addominali; un centro (o area)
espiratorio che, situato nella metà dorsale del bulbo in corrispondenza della porzione caudale del
nucleo retroambiguale (gruppo respiratorio bulbare ventrale, (GRBVr), rimane inattivo nella
normale respirazione a riposo, mentre, se stimolato (esercizio) genera un’espirazione facilitando i
motoneuroni dei muscoli espiratori (intercostali interni) e addominali; un centro (o area) inspiratorio
che, situato nella metà dorsale del bulbo in corrispondenza della porzione rostrale del nucleo
retroambiguale (gruppo respiratorio bulbare ventrale, GRVBc), genera una fase inspiratoria
facilitando i motoneuroni dei muscoli inspiratori (intercostali esterni) e inibendo i neuroni dell’area
espiratoria, e riceve stimoli inferiormente dai chemocettori periferici tramite il vago e il
glossofaringeo e dai recettori di inflazione, e superiormente dal centro pneumotassico (inibitori)
(Fig. 1.10B). Vi sono tre vie efferenti: quelle eccitatorie parasimpatiche colinergiche
broncocontratturanti; quelle inibitorie adrenergiche che non agiscono sulla muscolatura liscia
bronchiale, ma moderano il controllo colinergico; e quelle inibitorie non adrenergiche e non
colinergiche a sede tracheobronchiale, broncodilatatorie attraverso l’azione del NO nell’uomo e di
neurotrasmettitori peptidergici (VIP) nelle altre specie. Le vie intrapolmonari non presentano
innervazione simpatica.
Figura 1.10 Controllo respiratorio. (A) in rosso: il gruppo respiratorio pontino (GPR)
composto dai nuclei parabrachiali mediale (PBM) e laterale (PBL) e dal nucleo di Koelliker-Fuse
(KF); il gruppo respiratorio bulbare dorsale (GRBD); il gruppo respiratorio bulbare ventrale
(GRBV). (B) Afferenti primari attivati da aree chemocettive (1) attraverso il IX e X nervo cranico
proiettano alla parte laterale del nucleo del tratto solitario (NTS); neuroni efferenti dal NTS
proiettano contemporaneamente (2) al centro pneumotassico (gruppo respiratorio pontino, GRP) e
(3) al nucleo retroambiguale caudale o centro bulbare ventrale espiratorio GRBVc), che a sua volta
(4), inibendo o disinibendo, proietta al nucleo retroambiguale rostrale o centro bulbare ventrale
inspiratorio (GRBVr) (5), attivando rispettivamente con i muscoli espiratori o inspiratori
un’espirazione o un’inspirazione, e (6) al centro bulbare dorsale (GRBD) che fa parte del NTS e
attiva il diaframma, mediante diretta eccitazione delle efferenze freniche che fanno sinapsi in C3-C5.
(da: Fiener JR, Severinghaus J. Regulation of respiration. In: Hemmings HC, Hopkins PM, eds. Foundation of anesthesia 2nd ed.,
Philadelphia: Mosby-Elsevier; 2006; modificata)

Risposta ventilatoria all’ipossiemia e all’ipercapnia

I pericoli di origine respiratoria più gravi che si possono presentare in corso di anestesia sono
dunque ipercapnia e ipossiemia, anche se occorre considerare che un paziente anestetizzato è anche
ipotermico e ipometabolizzante. Ipossiemia rispetto ai valori di controllo nel soggetto conscio si può
verificare in corso di anestesia generale con ventilazione sia spontanea sia controllata; l’ipercapnia si
appalesa più di frequente in anestesia generale con ventilazione spontanea. Esistono poi
predisposizioni di specie e di razza; contano anche il posizionamento, la combinazione di anestetici e
il grado di depressione respiratoria preanestetica.
Nel soggetto conscio, l’ipercapnia si presenta prima dell’ipossiemia sia perché la CO2 diffonde
più dell’O2 attraverso la membrana alveolocapillare, sia perché l’O2 è meno dipendente della CO2
dalla ventilazione, a causa della curva dell’ossiemoglobina non lineare ma sigmoide. La curva della
CO2 è invece più lineare, anche se inversamente correlata alla ventilazione: se la ventilazione è
dimezzata, allora la PaCO2 raddoppia.
In un paziente anestetizzato in ventilazione spontanea può succedere che l’iperventilazione
produca ipocapnia o più frequentemente che l’ipoventilazione causi ipercapnia; nel primo caso si è
davanti a un’alcalosi respiratoria, mentre nel secondo a un’acidosi respiratoria. Dato che, per quasi
tutte le specie, la normocapnia corrisponde a una PaCO2 di 40 mmHg, nel cane l’ipercapnia è
considerata a partire da valori di PaCO2 superiori a 43 mmHg. Poiché la normossiemia corrisponde
a PaO2 = 80-100 mmHg, l’ipossiemia è considerata tale per valori di PaO2 <70 mmHg
(corrispondenti al 94% di emoglobina saturata). Nei pazienti animali esiste inoltre un’elevata
predisposizione all’ostruzione delle vie aeree superiori: per esempio nel cane e nel gatto, in
particolare nei cani brachicefali. Pertanto, la risposta all’ipercapnia è costituita da un aumento della
ventilazione (VE), che non permane in anestesia inalatoria (Fig. 1.11) ed è di tipo quasi lineare in
risposta agli aumenti della PaCO2 e alla riduzione del pH, al fine di mantenere le escursioni della
PaCO2 entro i limiti di 3 mmHg; è duplice, ossia dovuta alla stimolazione dei recettori tanto
periferici quanto centrali, ed è quella che fa riprendere la ventilazione nei pazienti sottoposti alla
ventilazione controllata. La risposta all’ipossia è costituita da un aumento della ventilazione (VE), che
è mantenuta (anche se ridotta) anche in anestesia generale (vedi Fig. 1.11), e vede coinvolti solo i
recettori periferici. La risposta ventilatoria alla riduzione della PaO2 non è lineare fino a valori di
60 mmHg; sotto tale soglia, a cui la Hb comincia a desaturare, la risposta ventilatoria è rapida ed
elevata. Tale risposta è assente in caso di anemia o avvelenamento da monossido di carbonio, poiché
tali strutture sono sensibili solo alla PaO2 e non al contenuto di O2 o alla SpO2. Tale iperventilazione
si esaurisce rapidamente, poiché a sua volta essa, risultando in una conseguente ipocapnia (che sposta
il pH verso l’alcalinità tanto nel sangue quanto nel LCR), riduce la scarica dei recettori periferici e
centrali sopprimendo così la risposta ventilatoria all’ipossia e induce apnea, tanto da costituire una
metodica soprattutto nei pazienti di piccola taglia per introdurre la ventilazione controllata. Esiste una
soglia apnoica e cioè un livello di PaCO2 a cui la respirazione spontanea cessa, corrispondente a
valori di ipocapnia inferiori di 5-9 mmHg rispetto alla normocapnia; essa può essere forzatamente
raggiunta con l’iperdosaggio o l’iperossigenazione per indurre apnea e applicare la ventilazione
controllata temporaneamente o per l’intero intervento.
Figura 1.11 Schema delle risposte e dei riflessi respiratori presenti in anestesia generale. (1)
Perdita di memoria e coscienza, fino all’assenza di risposta omeostatica (analgesia); (2) depressione
respiratoria (tutti e tre i centri); (3) ridotta a basso dosaggio e annullata a pieno dosaggio la risposta
iperventilatoria dei chemorecettori bulbari; (4) attenuata la risposta iperventilatoria all’ipossiemia;
(5) permanenza di risposta periferica tracheobronchiale e polmonare.

Risposte e riflessi che permang ono in anestesia g enerale

Differenze specie-specifiche esistono, ma sono importanti quasi soltanto nel riflesso laringeo
(importante nell’induzione) elevato nel gatto e moderato e più ridotto nel cane. Nel soggetto
anestetizzato, i meccanismi di controllo neurale sono così modificati. Sono gradualmente depressi i
centri inspiratorio ed espiratorio (ipoventilazione e ipercapnia) con l’impiego di farmaci anestetici
quali per esempio gli agenti inalatori, i barbiturici e gli oppioidi; sono ridotte prima e poi annullate
le stimolazioni afferenti provenienti dalle cortecce e dalla formazione reticolare, in modo che alla
perdita di memoria e coscienza (amnesia, perdita di coscienza) si aggiunga dapprima l’assenza di
risposta algica (analgesia) e motoria (immobilità) e in seguito l’assenza di risposta omeostatica (vedi
Fig. 1.11); sono gradualmente annullati i chemocettori bulbari e la loro risposta ventilatoria
all’ipercapnia, mentre è attenuata la risposta iperventilatoria all’ipossiemia, all’acidosi respiratoria o
metabolica o a entrambe, a concentrazioni di agente inalatorio anche subanestetiche. In anestesia
generale perciò, f, VT e VE sono regolati ancora dai centri respiratori pontomedullari, dai recettori
polmonari di distensione e dai recettori di irritazione delle vie aeree (vedi Fig. 1.11). Solo in fase di
risveglio, una volta ritornata la risposta dei centri respiratori alle afferenze periferiche della
formazione reticolare, l’anestesista potrà fare ricorso, per aumentare la ventilazione e abbreviare il
recupero, all’evocazione di alcuni riflessi (palpebrale, fotomotore) e della responsività periferica,
con manovre quali, nel cane e nel gatto, una stimolazione locale moderatamente dolorosa, il
cambiamento di decubito laterale, la flessione di un arto, il massaggio nucale-spinale o un vigoroso
sfregamento cutaneo.
Effetti respiratori deg li anestetici g enerali

Gli α2-agonisti, le benzodiazepine e, in misura minore, i derivati fenotiazinici riducono la f senza


alterare tuttavia i gas ematici. Gli anestetici generali, a eccezione della ketamina a bassa dose,
riducono il VE e aumentano quindi la PaCO2. In genere l’anestesia generale effettuata con agenti
inalatori, barbiturici, propofol e fenciclidinici deprime la risposta iperventilatoria all’ipercapnia in
modo dose-dipendente e aumenta lo spazio morto VD. Tra gli agenti volatili, a equivalente profondità
anestetica, il desflurano presenta la più potente depressione respiratoria, seguito dall’isoflurano. Il
meccanismo con cui gli inalatori inducono la depressione respiratoria non è ancora chiaro, poiché,
oltre al bulbo, sono coinvolti anche vie e muscoli respiratori e la funzionalità polmonare: l’alotano a
moderato dosaggio deprime i muscoli intercostali e addominali ma non il diaframma, mentre a
elevato dosaggio entrambi. Tutti gli anestetici inalatori inducono atelettasia nelle aree polmonari
dipendenti. Gli oppioidi producono un’ipoventilazione per depressione dei centri respiratori bulbari
di tipo dipendente dalla dose, ma non dalla via di somministrazione: invece, la somministrazione
rapida di fentanil in pazienti anziani può indurre il cosiddetto “torace di legno”, ovvero una rigidità
dei muscoli della parete toracica che impone il ricorso alla ventilazione controllata. Ancora nel terzo
millennio tuttavia, in Italia, le caratteristiche generali più diffuse dell’anestesia nel cane e nel gatto
sono costituite dalla scelta di protocolli con agenti iniettabili senza intubazione e senza
supplementazione di O2 oppure dalla scelta dell’intubazione e di un mantenimento inalatorio in
ventilazione spontanea con O2: in tale contesto, la ventilazione controllata è considerata, invece della
routine, un’emergenza.
Fisiologia cardiovascolare per l’anestesista
Funzione dell’apparato cardiovascolare

L’apparato cardiovascolare serve per l’approvvigionamento dell’O2 delle singole cellule


(metabolismo aerobio), attingendolo dall’aria (prodotto esausto della fotosintesi) e trasportandolo
mediante il sangue nei vasi.
Motivo della scelta dell’O2 nell’evoluzione

L’O2 ad alte concentrazioni è tossico. Dopo la “grande ossidazione” o “catastrofe dell’ossigeno”, che
causò la scomparsa quasi totale degli organismi anaerobi obbligati (batteri), si verificò
un’espansione di organismi multicellulari eucarioti aerobi obbligati, capaci di difendersi dallo stress
ossidativo e di usare l’O2 terrestre, relativamente abbondante nell’aria (20,9%) e nell’acqua (0,5%).
Stimoli evolutivi che hanno indotto lo sviluppo dell’apparato cardiovascolare

Nei vertebrati, uno stimolo allo sviluppo dell’apparato cardiovascolare è venuto dal crescere della
domanda metabolica aerobica in organismi sempre più grandi e complessi, nonché dal passaggio dei
tetrapodi dall’acqua, alla terra e la conseguente estrazione dell’O2 non più dall’acqua ma dall’aria.
Un secondo stimolo può essere scaturito dalla necessità di ridurre al minimo o eliminare il
mescolamento intracardiaco del sangue ossigenato mediante una separazione delle camere cardiache
e un inserimento della doppia pompa cardiaca in serie e non più in parallelo. Dell’apparato
cardiovascolare, la cui fisiologia negli ultimi anni è stata studiata più approfonditamente grazie a
nuove tecniche di diagnosi per immagini e ha assunto maggiore significato per i clinici, nel testo che
segue verrà esaminato per primo il contenuto, per secondo il contenente e infine il controllo di
entrambi.
Che cosa viene trasportato dal sang ue

In pieno coordinamento con la respirazione, la principale funzione di quel tessuto connettivo fluido
che è il sangue è quella di trasportare O2 dall’aria alle cellule e CO2 dalle cellule all’aria, anche se
altre funzioni possono essere la regolazione dell’omeostasi, la coagulazione e la difesa immunitaria.
Il sangue è composto da cellule (45%), costituite da eritrociti (emoglobina e O2), leucociti e piastrine,
e da plasma (55%). L’O2 cellulare o tissutale dipende dal contenuto di O2 arterioso nel sangue, dal
trasporto di O2 e quindi dalla curva di dissociazione dell’ossiemoglobina (vedi Fig. 1.6A), che si
sposta a destra in caso di acidemia, ipercapnia e ipertermia, e a sinistra in caso di alcalemia,
ipocapnia e ipotermia. Il plasma, che è costituito per il 90% da H2O, per il 7% da proteine (albumine,
globuline, fattori della coagulazione, fibrinogeno, protrombina, complemento, ormoni, anticorpi),
per lo 0,9% da sostanze inorganiche e per lo 0,1% da sostanze organiche (lipidi, glucidi, elettroliti,
acido urico, urea ammoniaca, cataboliti), è regolato dalla pressione colloidosmotica e da quella
idrostatica. Il suo volume (volemia) dipende, oltre che dall’equilibrio tra i fluidi ingeriti
dall’apparato digerente e i fluidi perduti dagli apparati polmonare, renale e cutaneo, anche da
influenze neurali e ormonali quali osmocettori ipotalamici, vasopressina/arginina (ADH),
aldosterone, renina, peptide natriuretico atriale (ANP), in modo da ottenere che la natriuresi si
mantenga direttamente proporzionale alla pressione arteriosa media.
Scorrimento del sang ue all’interno dei vasi

In idraulica, in un modello di tubi anelastici, il flusso di un liquido è direttamente proporzionale alla


pressione ed è inversamente proporzionale alla resistenza, risultando perciò laminare; la legge di
Poiseuille-Hagen per flussi laminari afferma infatti che il flusso è direttamente proporzionale alla
pressione e al diametro vasale (raggio del condotto), ed è indirettamente proporzionale alla
lunghezza vasale e alla viscosità. Tuttavia, a causa della componente corpuscolata (ematocrito), il
sangue non è un fluido omogeneo, ma viscoso e questa sua viscosità lo rende un fluido non
newtoniano, disomogeneo, in cui la viscosità cambia con il flusso e il diametro. Quindi il flusso
ematico non è sempre laminare, ma talvolta è turbolento per esempio nei ventricoli e nell’aorta, ove
produce rumori fisiologici chiamati soffi.
Inoltre il suo flusso non è costante, ma pulsatile e una resistenza pulsatile dipende dalla viscosità
e dall’impedenza. La viscosità dipende dalla concentrazione degli eritrociti (ematocrito), dalla
deformabilità e dall’aggregazione degli eritrociti (impilamento o skimming), dalla viscosità
plasmatica, dalla temperatura e dalle condizioni di flusso. La viscosità diminuisce con il diminuire
del calibro delle arterie, così come la pressione è minima nei capillari e quindi aumenta nelle venule
e nelle grandi vene (effetto Fahraeus-Lindqvist) e consente il “plasma skimming” cioè una situazione
di emodiluizione con impilamento degli eritrociti a livello del capillare polmonare.
Rapporto tra flusso turbolento, soffio ed ematocrito

L’ematocrito è specie-specifico: il valore medio normale nel cane è del 46%, nel gatto del 37% e
nell’uomo del 47% (nel cavallo, 42%; nel bovino, 32%; nel cammello, 27%). L’emoconcentrazione
implica maggiore lavoro cardiaco e avviene in casi di ipereritrocitemia, shock, sepsi, disidratazione,
mentre l’emodiluizione implica minor lavoro cardiaco e avviene dopo fluidoterapia o in caso di
anemia. L’opposizione al flusso in un sistema pulsatile è misurata dall’impedenza, che a sua volta è
costituita dalla resistenza non pulsatile (90%) e da quella pulsatile (10%). L’impedenza (ovvero la
resistenza longitudinale) è ottimale con basse pressioni sistoliche e alte pressioni diastoliche, perché
comporta minor lavoro miocardico e quindi adeguata perfusione cardiaca (accoppiamento
ventricolo-vascolare), mentre gli anestetici generali che inducono ipotensione, ma anche ridotta
pressione diastolica, la diminuiscono, favorendo l’accoppiamento ventricolo-vascolare. In
conclusione, un flusso turbolento riduce sia la velocità assiale (che in quello laminare è massima) sia
la velocità massima, crea vortici fino a produrre soffio cardiaco e poi dilatazione vasale, è
direttamente proporzionale al flusso (la stenosi polmonare o aortica aumenta il flusso e il soffio) ed
è inversamente proporzionale alla viscosità (l’emodiluizione favorisce il soffio).
Partecipazione dei vasi nel flusso ematico

La circolazione sistemica irrora tutti i tessuti periferici ed è pari all’80% del volume ematico (escluse
dunque la circolazione polmonare e cardiaca). Poiché ha lo scopo di facilitare lo scambio di sostanze
nutritizie e cataboliti, essa, per migliorare la propria distribuzione, aumenta enormemente la propria
superficie di sezione. L’effetto Windkessel o compliance arteriosa (Fig. 1.12), per cui aorta e arterie
restituiscono con la loro elasticità l’energia di eiezione ventricolare, spiega perché il flusso arterioso
periferico sia al 50% di origine vasale. Il sistema venoso, invece, funge da serbatoio perché raccoglie
il 70% del volume ematico (7% nelle camere cardiache e 64% nelle vene) (Fig. 1.13). Le valvole
cardiache funzionano in sincrono con le compressioni esterne (muscolatura o pressioni addominali o
toraciche), mentre le anastomosi arterovenose sono importanti perché creano shunt “normali” (cute,
estremità) per regolare il volume totale, o “anormali” (polmone), causando ipossiemia. Infine, i vasi
linfatici fungono da riciclatori del fluido interstiziale per il 10% di tutto il filtrato capillare.

Figura 1.12 L’effetto Windkessel è un modello a due elementi, un elemento elastico costituito
dalla riserva d’aria, e una resistenza: le grandi arterie agiscono come nel Windkessel. La
combinazione della compliance, insieme con le valvole aortiche e la resistenza periferica esita in un
flusso periferico costante
(da: Westerhof et al., 2009; modificata).
Figura 1.13 Caratteristiche del flusso nei vasi sistemici sono la velocità, che è indirettamente
proporzionale all’area di sezione dei vasi ed è minima nel passaggio della rete capillare, la
pressione, che scende al passaggio delle arteriole, e la grande capacità del sistema venoso. AO:
aorta; ART: arteriole; CAP: capillari; LA: grandi arterie; LV, grandi vene; SA: piccole arterie; SM:
piccole vene; VC: vena cava; VEN: venule
(da: Hemmings H. Foundations of anesthesia: Basic sciences for clinical practice. 2a ed. London: Mosby; 2006).

Differenze nella partecipazione dei vasi nel trasporto ematico

Esistono sette tipi di vasi: grandi arterie, piccole arterie (vasi di resistenza), arteriole (vasi sfinterici),
capillari (vasi di scambio), venule e vene (vasi di capacitanza), anastomosi arterovenose (shunt
vasali), linfatici, la cui struttura è comune, fatta eccezione per capillari e venule che non possiedono
tessuto elastico e muscolatura liscia. Le grandi arterie hanno la capacità di ritornare alle dimensioni
originarie (effetto Windkessel), poiché provviste di abbondante tessuto muscolare elastico (40%).
Questa loro elevata elasticità trasforma il flusso discontinuo (ciclico, fasico) in continuo. Sono 6-10
volte meno distensibili delle vene e determinano il polso e la pressione arteriosa.
Rapporto tra polso e pressione

Il polso pressorio è costituito dalla differenza tra la pressione sistolica e quella diastolica e riflette
l’eiezione intermittente dal cuore nell’aorta. È caratterizzato da una curva pressoria che diminuisce
rapidamente durante la sistole ventricolare e che alla fine presenta una breve incisura dicrota che
corrisponde al riflusso per la chiusura delle valvole aortiche. Polso paradosso è presente in corso di
tamponamento cardiaco e corrisponde a una riduzione della pressione sistolica (di almeno
10 mmHg) sincrona all’inspirazione, mentre polso alternante (cioè debole e forte) è presente in
corso di intossicazione digitalica e di grave blocco atrioventricolare. Per quanto riguarda la
pressione arteriosa sistemica, una volta lasciato il cuore sinistro (pressione arteriosa media,
MAP = 100 mmHg), il flusso ematico della circolazione sistemica perde progressivamente
pressione per la resistenza di grosse arterie (92 mmHg), piccole arterie (85 mmHg) e arteriole
(30 mmHg), fino a raggiungere i capillari (8-10 mmHg) e il cuore destro (0 mmHg) (vedi Fig.
1.13).
Da che cosa dipende la pressione arteriosa?

La pressione arteriosa dipende dalla frequenza cardiaca, dalla gittata sistolica, dalla resistenza
vascolare periferica, dal volume ematico e dalla compliance arteriosa. La pressione sistemica, a
costante gittata cardiaca, è direttamente proporzionale alla gittata ventricolare sistolica (stroke
volume) (e conseguentemente al volume ematico) ed è indirettamente proporzionale alla frequenza
cardiaca, alla resistenza vascolare periferica e alla compliance arteriosa. Un aumento di volume
ematico (anche per fluidoterapia) tenderà ad aumentare la pressione e a ridurre la frequenza cardiaca.
Se la resistenza diminuisce (dotto arterioso pervio, persistenza del dotto di Botallo), la pressione
aumenta. Se la compliance arteriosa diminuisce per la sostituzione, sulle pareti vasali, del tessuto
elastico con tessuto fibroso o adiposo, la pressione sistemica aumenta. A livello del cuore destro, la
pressione dell’atrio destro, detta pressione venosa centrale (PVC), varia da +5 mmHg a
−5 mmHg, limite inferiore che corrisponde alla pressione intrapleurica e pericardica. Essa aumenta
in caso di ipervolemia, venocostrizione o ventilazione controllata.
La pressione periferica è sottoposta all’effetto della gravità nella misura di 0,8 mmHg per ogni
cm di altezza (effetto della pressione idrostatica): il punto di equilibrio è considerato al livello della
valvola tricuspide; i vasi sottostanti evidenziano un aumento della pressione (190 mmHg ai piedi),
mentre quelli sovrastanti una diminuzione (a eccezione delle vene intracraniche). La perfusione
aumenta il volume ematico, la vasodilatazione (fenotiazinici, shock endotossico) aumenta la
compliance arteriosa, mentre la vasocostrizione (catecolamine, ketamina) la riduce.
Altri vasi che creano resistenza, oltre alle g randi arterie

Le piccole arterie sono costituite dalle piccole arterie terminali, dalle arteriole e dalle metarteriole, e
sono responsabili del 50% della resistenza vascolare periferica (5% vene, 20% arterie grandi e
piccole, 25% capillari). Le arteriole (vasi sfinterici) equivalenti alla porzione terminale dell’arteriola
precapillare, costituite per il 50% da tessuto muscolare liscio, sono responsabili della distribuzione
tissutale della gittata cardiaca: cuore (5%), cervello (14%), rene (23%), apparato gastroenterico
(28%), apparato muscoloscheletrico (16%), cute (8%), altro (6%); inoltre sono sensibili al controllo
nervoso, umorale e locale.
Vasi di scambio

Sono i capillari, le venule e i linfatici. I capillari sono la parte più importante del sistema circolatorio,
non solo perché costituiscono una vera e propria rete (Fig. 1.14), ma perché sono la sede dell’ematosi
e dello scambio nutritizio.
Figura 1.14 I capillari costituiscono una rete con una superficie di più di 6.000 m2. Le arteriole
dipendono dal SNA, mentre le meta-arteriole, che possiedono ancora una parete con elementi
muscolari, e gli sfinteri precapillari sono responsivi solo ad agenti locali o umorali
(da: Hall JE. Guyton e Hall – Fisiologia medica. 12a ed. Milano: Elsevier srl; 2012).

I capillari sono costituiti da solo endotelio, privo di tessuto muscolare o elastico, circondato da
una membrana basale di tipo continuo (polmone, cervello – barriera ematoencefalica –, muscoli,
connettivo), fenestrato (rene glomerulare, intestino) o discontinuo (fegato, milza, midollo osseo).
I capillari sono responsabili dello scambio sangue/fluido interstiziale (10%), dipendendo per
questo dalla diffusione e dalla filtrazione, e dalla pinocitosi endoteliale. La filtrazione dà conto della
fuoriuscita del fluido dal capillare arterioso, mentre la diffusione calcola lo spostamento del fluido a
livello della membrana in entrambe le direzioni. La legge di Starling o della filtrazione afferma che:

[8]

dove Q è la velocità di filtrazione, K il coefficiente di filtrazione dei fluidi isotonici, Pc la pressione


idrostatica capillare, Pi la pressione idrostatica interstiziale, pc la pressione colloidosmotica capillare,
pi la pressione colloidosmotica interstiziale. Se si assume che K corrisponda a un valore di
0,01 mL/min/mmHg/100 g di tessuto a 37 °C, il gradiente pressorio potrebbe essere, alla fine del
capillare arterioso [(33 + 0) − (1 + 25)] di +7 mmHg di filtrato, mentre alla fine del capillare
venoso [(15 + 0) − (1 + 25)] di −11 mmHg di riassorbito. Il fluido filtrato totale è stimato in
1-3 L/h nell’uomo e supera del 10% quello riassorbito, differenza che viene assorbita dal circolo
linfatico. Il risultato finale è comunque un equilibrio tale che la quantità del filtrato equivale alla
quantità del riassorbito. Se aumenta la pressione idrostatica capillare (che varia da 25 mmHg nel
capillare arterioso a 17 mmHg a livello della membrana e a 10 mmHg nel capillare venoso) per
sovraccarico o per ostruzione venosa o per insufficienza cardiaca, oppure se aumenta la pressione
colloidosmotica plasmatica per ipoproteinemia, si ha il pericolo della formazione di edema ed
emoconcentrazione. Se la pressione idrostatica capillare si riduce per ipovolemia o ipotensione,
come è provocato dalla maggior parte degli anestetici, oppure se aumenta la pressione
colloidosmotica plasmatica per disidratazione o iperproteinemia, si hanno aumento della volemia ed
emodiluizione.
La diffusione è regolata dalla legge di Fick:
[9]

dove J è lo scambio di soluto, D il coefficiente di diffusione che dipende da peso molecolare, carica
ionica e liposolubilità, A l’area di superficie capillare, M lo spessore di membrana, C il gradiente di
concentrazione.
Le venule e vene (vasi di capacitanza) permettono il ritorno venoso al cuore, possiedono una
percentuale minore di tessuto elastico e tessuto muscolare liscio, hanno pareti più sottili e un
diametro più grande di quello delle arterie. Il ritorno venoso al cuore destro è maggiore di quello al
cuore sinistro. I vasi di capacitanza del fegato, dei visceri splancnici, dei sinusoidi splenici e della
cute costituiscono un serbatoio di riserva. Il ritorno venoso è facilitato dalle valvole unidirezionali,
dalla pompa muscolare, dalla pompa respiratoria (depressione intratoracica) e dalla pompa
addominale, ed è inibito dall’iperpressione idrostatica (gravità), dall’iperpressione intratoracica
(ventilazione controllata a IPPV o PEEP) e dall’ostruzione venosa. Le anastomosi arterovenose
(shunt vasali), numerose in cute ed estremità (orecchie, naso, arti, falangi), possono interrompere il
flusso ai capillari e in tal modo regolano il volume ematico separando da quella sistemica
l’irrorazione della muscolatura scheletrica, ma anche della parete intestinale, del rene e del fegato. I
vasi linfatici sono capillari che hanno pareti sottili e sono provvisti di “valvole a coda di rondine”,
così che le valvole e le contrazioni sfigmiche della muscolatura liscia vasale provocano il flusso
linfatico. Costituiscono un sistema separato, chiuso e parallelo, attraverso cui il fluido interstiziale (di
norma <10% del fluido filtrato) ritorna, passando per i linfonodi e il dotto toracico, alla circolazione
ematica. La loro funzione è quella di restituire al circolo l’eccesso di fluido interstiziale che si è
creato, in particolare delle proteine plasmatiche, partecipando al mantenimento di una bassa
concentrazione proteica (pressione colloidosmotica) nel fluido interstiziale. Alcune circolazioni
periferiche, quali quella polmonare, cardiaco-coronarica, renale, splancnica, cutanea e cerebrale
presentano caratteri regionali particolari.
Caratteristiche della circolazione polmonare

La circolazione polmonare, che corrisponde alla gittata cardiaca del ventricolo destro e soddisfa
ampiamente i fabbisogni del letto alveolocapillare, avviene a pressioni arteriose molto più basse in
sistole (20-25 mmHg) e in diastole (6-12 mmHg) di quelle sistemiche e non ha bisogno né di un
tono basale né di un’autoregolazione o di fattori metabolici, come invece quella miocardica o
sistemica. Tuttavia il polmone rappresenta un ottavo della resistenza vascolare sistemica, così che la
pressione polmonare capillare è divisa per quasi la metà tra pressione arteriosa media polmonare
(8 mmHg) e pressione atriale sinistra (12 mmHg), il cui aumento a 20-25 mmHg è sufficiente a
generare edema polmonare. Il flusso polmonare aumenta con la pressione grazie al reclutamento di
vasi prima chiusi dalla pressione ventilatoria (vedi Fig. 1.15). Un’altra differenza rispetto a quella
sistemica è costituita dal fatto che la circolazione polmonare è in grado, in risposta all’ipossia
tissutale (Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction), di vasocostringere i vasi circostanti le aree
ipoventilate e di miorilassare la muscolatura liscia bronchiale in risposta all’ipercapnia ventilatoria,
al fine di mantenere un ottimale rapporto ventilazione/perfusione. Infine, la circolazione polmonare
può fungere da riserva ematica: all’inizio di un esercizio, i vasi di capacitanza polmonare possono
agire come fonte di sangue per il ventricolo sinistro.

Figura 1.15 La circolazione polmonare è un circuito a bassa pressione e a bassa resistenza posto
in serie con il ventricolo destro.

Caratteristiche della circolazione coronarica

A riposo, l’estrazione di O2 dal flusso coronarico da parte delle cellule miocardiche è di circa il
75%, mentre è solo il 25% da parte di quelle muscolari scheletriche. Sotto sforzo il lavoro cardiaco
aumenta fino a cinque volte e l’estrazione coronarica di O2 può arrivare, grazie a un aumentato
flusso ematico, al 90%. In compenso, sempre a riposo, il consumo di O2 da parte del miocardio è di
circa 20 volte maggiore di quello della muscolatura scheletrica. Nel miocardio, arterie e arteriole
sono innervate dal simpatico, che produce una scarica vasocostrittiva tonica, ma, in caso di lavoro
miocardico aumentato, esse sono soggette a una vasodilatazione metabolica, presumibilmente
sostenuta dall’adenosina. Esiste un’autoregolazione coronarica efficiente, resettata dalla
vasodilatazione metabolica in corso di alti flussi. Il flusso coronarico è minimo durante la
contrazione isovolumetrica della sistole, soprattutto per la pressione ematica sulla parete ventricolare
sinistra (240 mmHg) e sui suoi vasi coronarici (80 mmHg), mentre viene ripristinata per l’80%
durante la diastole a frequenza cardiaca basale (vedi Fig. 1.16A). Il furto coronarico avviene quando
la pressione di perfusione miocardica è diminuita dalla vasodilatazione in un letto vascolare
parallelo, posti entrambi distalmente a una stenosi o in condizioni di ipoperfusione coronarica in
pazienti anestetizzati con isoflurano, ma non sottoposti per minuti a stimolazione nocicettiva (vedi
Fig. 1.16B).
Figura 1.16 (A) Flusso coronarico e ciclo cardiaco. Nella circolazione coronarica, la
compressione esterna prodotta dalla contrazione miocardica riduce il flusso coronarico quasi a
zero all’inizio della sistole, mentre durante la diastole lo porta al massimo. Una tachicardia lo
compromette. (B) Meccanismo di furto coronarico indotto da una vasodilatazione nelle aree distali
rispetto a una stenosi ischemica.
(Da: Hemmings H. Foundations of anesthesia: Basic sciences for clinical practice. 2a ed. London: Mosby; 2006.)

Caratteristiche della circolazione renale

Il rene, che non raggiunge lo 0,5% del peso corporeo, ma riceve più del 20% della gittata cardiaca,
deve avere un flusso ematico autoregolato per mantenere una minima perfusione ottimale di filtrato
per i nefroni e di riassorbimento in circolo. Questa autoregolazione avviene entro una variabilità di
pressione di perfusione da 75 a 180 mmHg (vedi Fig. 1.17). I vasi renali hanno un’innervazione
simpatica che risponde alla liberazione di catecolamine con attivazione degli adrenocettori α1
inducenti vasocostrizione renale e alla liberazione di dopamina con attivazione dei recettori D1
inducenti iperperfusione renale. Ciò nonostante, non è ancora dimostrato un beneficio clinico da
infusione di dopamina a dosi cosiddette “renali”. L’angiotensina II è un potente vasocostrittore renale
che ha la funzione di mantenere la filtrazione glomerulare anche in corso di ipoperfusione renale. Le
prostaglandine (PGE2 e PGI2), che sono prodotte in caso di ipovolemia emorragica, sono
vasodilatatorie e hanno la funzione di prevenire l’ischemia e la vasocostrizione in corso di
ipovolemia.
Figura 1.17 Circolazione renale: autoregolazione del flusso ematico renale (RBF) e della
velocità di filtrazione glomerulare (GFR) tra 80 e 180 mmHg di pressione renale arteriosa. UFR,
flusso urinario nel cane
(da: Hemmings H. Foundations of anesthesia: Basic sciences for clinical practice. 2a ed. London: Mosby; 2006).

Caratteristiche della circolazione splancnica

Nel circolo splancnico (22% della gittata cardiaca), che comprende la circolazione gastrica, del
piccolo intestino, colonica, pancreatica, epatica e splenica, e che è alimentato in parallelo dalle arterie
celiaca e mesenterica (superiore e inferiore), la perfusione dipende principalmente dalla resistenza
delle arteriole, che è regolata quasi interamente dal controllo delle fibre postgangliari simpatiche e
solo minimamente dalle fibre parasimpatiche. Le fibre simpatiche causano vasocostrizione
arteriolare e ipoperfusione splancnica. Tuttavia, la riserva della capacitanza venosa splancnica può
raggiungere circa un terzo della gittata cardiaca. L’autoregolazione del circolo splancnico, seppure
meno marcata di quella a livello renale, cerebrale o coronarico, è presente per restaurare il sangue in
aree soggette a ipoperfusione a causa di un’ipotensione acuta sistemica o per rispondere con una
ridistribuzione ematica all’ipoperfusione di un singolo organo, come per esempio nello shock
ipovolemico, in cui viene favorita la perfusione della mucosa intestinale a spese della muscolare.
Caratteristiche della circolazione cutanea

In dipendenza dalle esigenze della temperatura ambientale, il distretto cutaneo, che altrimenti presenta
fabbisogni metabolici relativamente costanti, può variare di 200 volte nel flusso. La sua
termoregolazione è controllata principalmente da fibre simpatiche vasomotorie e, nei siti esposti con
un rapporto superficie/volume elevato (falangi, cuscinetti plantari, labbra, naso e orecchie), esistono
anastomosi arterovenose che collegano direttamente arterie e venule dermali e che sono in grado
(sotto il controllo del centro ipotalamico) di regolare la temperatura corporea. Quando la
temperatura corporea interna si eleva, questi shunt a bassa resistenza vasodilatano, aumentando il
flusso, la temperatura cutanea e quindi la perdita di calore. Il contrario avviene quando il freddo
costringe queste anastomosi a conservare il calore. La circolazione cutanea (8% della gittata)
partecipa al riflesso di vasocostrizione (pallore da shock) in caso di ipotensione (aumento delle
resistenze vascolari cutanee e venocostrizione per preservare la PVC). In caso di ischemia (postura,
pressione meccanica, posizionamento di pazienti in anestesia), la circolazione cutanea contrappone
alcuni meccanismi quali una certa tolleranza all’ipossia, un’iperemia reattiva allo stress e
un’incessante liberazione di metaboliti stimolanti i nocicettori, meccanismi tuttavia che possono non
essere sufficienti in pazienti anziani e in terapia intensiva o predisposti all’insorgere di piaghe da
decubito.
Caratteristiche della circolazione cerebrale

Dal poligono di Willis, che è formato dalla carotide destra e sinistra unite all’arteria basilare
(anastomosi delle due arterie vertebrali), si dipartono le arterie cerebrali anteriore, media e
posteriore. Nel cane le arterie carotidi, a differenza dell’uomo, sono in grado di perfondere mediante
anastomosi anche il lato opposto. I vasi cerebrali sono innervati da fibre simpatiche che originano dal
ganglio cervicale superiore e seguono le carotidi, da fibre parasimpatiche che originano dal facciale
e da fibre sensitive che originano nel ganglio semilunare del trigemino. La circolazione cerebrale
(14% della gittata) è caratterizzata dalla necessità delle cellule cerebrali di evitare l’ipossia e
l’ipoperfusione, in quanto un’ischemia di brevissima durata (secondi) causa incoscienza, mentre una
perdurante (minuti) provoca danni irreversibili; di qui la necessità di un’autoregolazione, che in
confronto ad altri organi presenta margini di variabilità più stretti (70 mL/min per la sostanza
grigia; 30 mL/min per la sostanza bianca) per una media di 55 mL/min. Questa autoregolazione è
prodotta da fattori metabolici locali (adenosina, K+) e, in misura molto minore, dal controllo neurale
e deve mantenere il flusso cerebrale costante entro una variabilità di pressione arteriosa e di PaO2 e
PaCO2 (vedi Fig. 1.18). La pressione cerebrale è data dalla differenza tra la pressione arteriosa e la
somma di quella venosa e di quella intracranica: infatti, un aumento di quest’ultima può ridurre la
pressione ematica. Il cranio è una struttura ossea inespandibile che contiene tessuto cerebrale (80%),
sangue (10%) e liquido cefalorachidiano (10%); pertanto un aumento della pressione intracranica
induce una riduzione delle altre due componenti, tanto da produrre edema cerebrale, associato a
ridotto volume ematico e compressione dei ventricoli.

Figura 1.18 Circolazione cerebrale: autoregolazione del flusso ematico cerebrale in una
variazione di pressione di perfusione cerebrale (CPP) tra 50 e 150 mmHg rispetto a livelli di PaO2 e
PaCO2 variabili
(da: Hemmings H. Foundations of anesthesia: Basic sciences for clinical practice. 2a ed. London: Mosby; 2006).

Il cuore come pompa cardiaca partecipa al flusso ematico

Nell’effetto Windkessel o compliance arteriosa, il cuore partecipa come pompa al 50% del flusso
arterioso periferico. Oltre alla sua localizzazione “in serie” e alla separazione delle camere in una
doppia pompa che sono prerogative comuni a uccelli e mammiferi, il cuore si è evoluto ottimizzando
il coordinamento di una triplice funzionalità: elettrica, meccanica e metabolica.
Perché il cuore, anche quando completamente denervato, continua a battere?

Il sistema di conduzione è costituito dalle cellule del seno atriale (SA) e di quello atrioventricolare
(AV) e dalle fibre di Purkinje, che hanno un potenziale d’azione (PA) meno negativo (−60 mW) e un
periodo refrattario relativo (RRP) più prolungato (125 msec), minore velocità di conduzione e quindi
sono più lente a eccitarsi rispetto alle cellule muscolari atriali e ventricolari (PA = −90 mW e
RRP = 70 msec); lunghi potenziali d’azione e prolungati periodi di refrattarietà favoriscono il
rientro dell’impulso elettrico e la rieccitazione del cuore. Nella funzionalità elettrica, l’eccitabilità
(proprietà attiva) origina da un movimento di ioni, mentre l’automaticità (proprietà passiva) è
promossa da un periodo di refrattarietà. La tachicardia da tiopentale e la bradicardia da alotano sono
dovute in gran parte a un meccanismo di rientro, mentre l’automaticità è aumentata da tachicardia,
piressia, tiroxina, catecolamine e ipercalcemia, ed è ridotta da ipossiemia e ipokaliemia.
Condizioni di membrana necessarie per scatenare un potenziale d’azione nei miocardiociti

Nella produzione del PA cardiaco si possono distinguere cinque fasi, tutte legate al movimento di
ioni. In particolare, nei miociti ventricolari, nella fase 0 o di depolarizzazione rapida (da −90 mV a
+20 mV) si hanno entrata di Na+ attraverso canali ionici per il Na+ attivati dal voltaggio (su cui
agiscono anche lidocaina e antiaritmici di classe 1) e chiusura dei canali per il K+; nella fase 1 o di
ripolarizzazione precoce (0 mV) si ha uscita di K+; nella fase 2 o di ripolarizzazione prolungata o
di plateau, la depolarizzazione (−40 mV) è mantenuta dall’entrata di Ca2+ (canali ionici per il Ca2+
di tipo L, su cui agiscono i calcio-antagonisti, verapamil, diltiazem, nifedipim, e canali ionici per il
Ca2+ di tipo T); nella fase 3 o di ripolarizzazione rapida (−55 mV), si ha uscita di K+ (canali per il
K+ attivati dal voltaggio rettificatori ritardati di tipo rapido e lento); nella fase 4 o fase di ritorno al
potenziale a riposo (−90 mV), si hanno entrata di Na+ e Ca2+ e mantenimento dell’impermeabilità a
riposo a Na+ e K+ grazie alla pompa Na+/K+/ATPasi e alla corrente in uscita di K+ dovuta ai canali
rettificatori entranti (KIR). Il periodo refrattario è pertanto da intendersi “assoluto” dalla fase 0 alla
fase 3 iniziale, quando la cellula non può essere depolarizzata per produrre un nuovo potenziale
d’azione, e “relativo” dalla tarda fase 3 alla fase 4, quando la cellula può produrre un nuovo
potenziale solo in seguito a uno stimolo più forte del normale. La contrazione di entrambi i ventricoli
è favorita dalla trasmissione del PA attraverso sinapsi elettriche (gap junctions) che trasformano
individuali miofibrille in un sincizio funzionale più rapido: solo l’associazione di milioni di miociti
permette al cuore di funzionare come pompa. Il PA dei miociti atriali presenta un’elevata corrente di
ripolarizzazione precoce e un più breve periodo di plateau.
Condizioni di membrana necessarie per scatenare un potenziale d’azione nelle cellule del sistema di conduzione

Nelle cellule del nodo SA e AV e nelle fibre di Purkinje, la depolarizzazione o fase 4 si àncora su
valori a riposo più alti (−60 mV) e presenta un potenziale a riposo meno stabile che consente
maggiore permeabilità agli ioni Na+ fino a raggiungere un potenziale soglia a −40 mV
(depolarizzazione diastolica spontanea o automaticità da segnapassi). Manca una fase 1 e il plateau di
fase 2 è assente; inoltre, alla fase 0 o di depolarizzazione rapida, per l’entrata di Ca2+ attraverso
canali ionici per il Ca2+ di tipo T, si contrappone una fase 3 di ripolarizzazione, esposta alle
alterazioni della kaliemia. L’automaticità, che è data dalla fase 4 di depolarizzazione diastolica
spontanea e riguarda, nel tessuto specifico di conduzione, in particolare il nodo SA, è sotto il diretto
controllo del sistema nervoso autonomo (SNA). Per esempio, una ridotta pendenza di fase 4 o
un’aumentata iperpolarizzazione incrementa i livelli di acetilcolina e provoca bradicardia.
Tracciato elettrocardiog rafico

L’onda P rappresenta la depolarizzazione degli atri, mentre la parte restante è la somma dei singoli
potenziali d’azione dopo attivazione del nodo SA; il complesso QRS rappresenta la depolarizzazione
ventricolare, mentre le cellule di Purkinje, che hanno PA e RRP più lunghi di quelli dei miociti
ventricolari, innervano i muscoli papillari e le corde tendinee; il segmento ST, se sopra- o
sottolivellato, può essere indicativo di ischemia, mentre l’onda T, che rappresenta la ripolarizzazione
degli atri, se è aumentata e a punta, può essere indicativa di ipercalcemia. Per effetto sul nodo AV, si
può avere tachicardia da parasimpaticolitici (atropina, glicopirrolato), bradicardia da α2-agonisti,
acetilpromazina, oppioidi e parasimpaticomimetici, oppure blocco da farmaci calcio-antagonisti,
barbiturici o agenti inalatori attraverso la refrattarietà della postripolarizzazione. L’onda U, che
rappresenta la ripolarizzazione dei muscoli papillari, aumenta nell’ipokaliemia, nell’ipocalcemia e
dopo somministrazione di digitale. A prescindere dalle aritmie fisiologiche quali ritmo sinusale
respiratorio, bradicardia sinusale (da agenti inalatori, digitale o farmaci β-bloccanti) e tachicardia
sinusale (da dolore, emozione, febbre, esercizio, ipovolemia), possono essere aritmogeniche anche
alterazioni dell’equilibrio elettrolitico: per esempio l’ipokaliemia induce bradicardia e blocchi AV di
I e II grado, mentre l’iperkaliemia (minacciante la vita) induce prima segmento ST accorciato e onde
T a punta, poi tachicardia e fibrillazione ventricolare; l’ipocalcemia induce inizialmente bradicardia,
poi extrasistole e tachicardia ventricolare, mentre l’ipercalcemia innalza la soglia del PA producendo
battiti gemellari, tachicardia e fibrillazione ventricolare; l’ipomagnesiemia promuove la riduzione
delle onde P e QRS, e onde T a punta e onde U aumentate, risultanti in tachicardia, mentre
l’ipermagnesiemia è associata con prolungamento dell’intervallo PR e bradicardia. La conoscenza
del tracciato elettrocardiografico è indispensabile per la comprensione e la terapia delle aritmie.
Perché non è facile adattare anche la meccanica cardiaca, oltre quella respiratoria, alle leg g i della fisica?

Il ventricolo sinistro non è una sfera a parete sottile che soggiaccia semplicemente alla legge di
Laplace, così come il ventricolo destro non è una sfera, ma una mezzaluna che risente
dell’interdipendenza ventricolare molto più di quello sinistro. Nella pratica clinica, la funzionalità
cardiaca spesso è valutata attraverso valori quantitativi (gittata cardiaca, pressione arteriosa,
pressione venosa centrale o di incuneamento polmonare) che abbisognano di interpretazioni
qualitative intracardiache (funzione sistolica o diastolica, postcarico e precarico) e cardiovascolari
(accoppiamento ventricolare arterioso o venoso), che oggi sono divenute – grazie
all’ecocardiografia Doppler – materia clinica corrente.
Adattamento della funzionalità cardiaca elettrica a quella meccanica

Per quanto riguarda la funzionalità meccanica, essa si basa sulla necessità di accoppiamento
dell’eccitazione elettrica alla contrazione meccanica, ma anche di accoppiamento della refrattarietà al
miorilassamento. La concentrazione intracellulare del Ca2+, che entra nel miocita attraverso canali
per il Ca2+ attivati dal voltaggio (tipo T per il nodo SA e AV e tipo L per le cellule muscolari), è
modulabile dal reticolo sarcoplasmatico mediante il suo immagazzinamento (calsequestrina) o la sua
liberazione (canali per il Ca2+ sensibili alla rianodina). Un aumento della concentrazione
intracellulare del Ca2+ provoca la depolarizzazione del miocita e quindi la contrazione. Il
rilassamento richiede anch’esso energia ed è promosso dal riassorbimento del Ca2+ nel reticolo
sarcoplasmatico, dalla ATPasi sottotipo 2a (SERCA2a) e modulato dalla calmodulina e dalla proteina
fosfolambano.
Curva di Starling

Se il cuore funziona come una pompa, la forza contrattile del muscolo cardiaco dipende dalla
lunghezza iniziale della sua fibra, ma anche dalla sua tensione, perché, una volta raggiunto il
massimo, la tensione declina, dato che i sarcomeri diventano iperestesi (Fig. 1.19A). In tal modo, la
proprietà contrattile del cuore acquisisce la capacità di adattarsi a un ritorno venoso o volume
diastolico che varia continuamente: in effetti, di norma, più grande è il volume di riempimento
ventricolare, più elevata è la contrazione del ventricolo. Se si assumono come indice della
contrattilità la gittata sistolica (SV) e della pressione di riempimento la PVC, questo rapporto diventa
la curva di Starling o della funzione ventricolare: in caso di insufficienza cardiaca, ipossia, acidosi e
terapia con β-bloccanti la curva tenderà a scendere verso destra, mentre al contrario, in caso di
liberazione di catecolamine endogene o di terapie con farmaci inotropi, tenderà a salire verso sinistra
(Fig. 1.19B). Un normale volume di riempimento non si attesterà mai sulla parte discendente della
curva, così che essa dimostra una proporzionalità inversa tra forza e velocità di accorciamento della
fibra muscolare cardiaca.
Figura 1.19 (A) Curva di Frank per una fibra muscolare isolata. (B) Curva della funzionalità
ventricolare o di Starling.
(Da: Benumof JL. Fisiologia respiratoria e funzione respiratoria in corso di anestesia. In: Miller RD, editor. Trattato di anestesia.
6a ed. Milano: Elsevier Masson; 2006.)

Metodi più efficaci per stabilire la funzionalità cardiaca e la contrattilità (inotropismo)

Sebbene i fisiologi e i cardiologi differiscano nella definizione di “sistole” e “diastole”, poiché


l’inizio della sistole coincide con la chiusura della valvola mitrale per i secondi mentre la precede
per i primi e, analogamente, l’inizio della diastole coincide con la chiusura della valvola aortica per i
secondi mentre la precede per i primi, è importante capire che entrambi i processi
(contrazione/rilassamento) sono attivi e richiedono energia. Il ciclo pressione-volume del ventricolo
sinistro (Fig. 1.20) è uno dei metodi migliori per stabilire la funzionalità cardiaca. Il ventricolo
sinistro a inizio diastole è svuotato e contiene solo il volume telesistolico (End-Systolic Volume,
ESV), il più basso volume con la più bassa pressione (punto 1); da qui, tuttavia, inizia per apertura
della mitrale e contrazione degli atri (atrial kick) la fase di riempimento diastolico (percorso 1-2),
che innalza di poco la pressione fino a raggiungere quella telediastolica (EDP) e contiene un
ovviamente aumentato volume di fine diastole (End-Diastolic Volume, EDV) denominato precarico
(punto 2). Da questo momento inizia la fase della contrazione isovolumetrica (percorso 2-3), in cui il
ventricolo, forzando la mitrale a chiudersi per il gradiente pressorio capovolto e l’apparato tendineo
a tendersi per prevenire il rigurgito, innalza la sua pressione, sigillato com’è dalle semilunari ancora
chiuse, e muta la forma da sfera a ellisse, ma non il volume, a questo punto denominato postcarico
(punto 3). Dall’apertura delle semilunari inizia la fase di eiezione (percorso 3-4), che svuotando il
ventricolo riduce al minimo il suo volume e innalza leggermente la pressione fino a raggiungere
quella telesistolica (ESP) o forza contrattile (punto 4), così da permettere, a cominciare dalla chiusura
delle semilunari per gradiente pressorio capovolto, la fase di rilasciamento isovolumetrico (percorso
4-1) con rapida riduzione della pressione fino alla configurazione precontrazione (vedi Fig. 1.20).
Figura 1.20 Ciclo pressione-volume del ventricolo sinistro
(da: Hemmings H. Foundations of anesthesia: Basic sciences for clinical practice. 2a ed. London: Mosby; 2006).

Metodi più efficaci per stabilire la funzionalità diastolica e sistolica

È possibile stabilire la gittata sistolica (Stroke Volume, SV) come differenza tra volume telediastolico
e telesistolico, ma anche come frazione di eiezione (60-65%) grazie alle tecniche Doppler; e la gittata
cardiaca (Cardiac Output, CO) come prodotto della gittata sistolica per la frequenza cardiaca
(CO = SV × HR) (Fig. 1.21) oppure, se divisa per la superficie corporea, come indice cardiaco;
il lavoro cardiaco è rappresentato dalla superficie dell’area 1234. La funzione diastolica, definita
come la capacità del ventricolo sinistro di rilasciamento a bassa pressione e rappresentata dalla linea
telediastolica del rapporto pressione-volume (End-Diastolic Pressure-Volume Relationship, EDPVR),
è caratterizzata dalle quattro fasi della diastole, cioè rilasciamento isovolumetrico, riempimento
ventricolare rapido e lento (diastasi), sistole atriale; in caso di disfunzione diastolica, la sistole atriale
risulta essenziale per il mantenimento della gittata sistolica e di quella cardiaca; la metodica elettiva
per il rilevamento di una disfunzione diastolica è oggi l’ecocardiografia Doppler. La funzione
sistolica, definita come la capacità del ventricolo sinistro di svuotarsi contraendosi a elevata
pressione e rappresentata dalla linea telesistolica del rapporto pressione-volume (End-Systolic
Pressure-Volume Relationship, ESPVR), è determinata dalle condizioni di riempimento ventricolare
(precarico e postcarico), dalla contrattilità ventricolare, dalla competenza valvolare e dalla frequenza
cardiaca. Insieme alla contrattilità, il precarico, che definisce il grado di stiramento telediastolico
della parete ventricolare ed è determinato dal volume e dalla pressione telediastolici e dallo spessore
della parete ventricolare, e il postcarico, che definisce il carico sul miocardio all’inizio della
contrazione ed è determinato dalla pressione ematica, determinano la gittata sistolica (SV) (vedi Fig.
1.21A). In caso di disfunzione sistolica per riduzione della contrattilità (cardiomiopatia dilatativa del
cane e del gatto, cardiomiopatia ipertrofica del gatto) o per insufficienza valvolare (stenosi
polmonare o aortica, insufficienza mitralica o endocardiosi del cane), la valutazione si basa
sull’alterazione della gittata cardiaca e sulla frazione di accorciamento e di eiezione. L’insufficienza
cardiaca può derivare da una ridotta funzionalità sistolica, ma anche da un’alterata funzione diastolica
a fronte di una normale funzione sistolica, e questa aumentata impedenza al riempimento ventricolare
può essere ben rilevata da un esame eco-cardio-Doppler (vedi Fig. 1.21B).
Figura 1.21 (A) Gittata sistolica (SV) e gittata cardiaca. (B) Fasi del riempimento ventricolare
durante la diastole. A wave: onda di sistole atriale; E wave: onda E di rapido riempimento precoce
(da: Hemmings H. Foundations of anesthesia: Basic sciences for clinical practice. 2a ed. London: Mosby; 2006).

Precarico e postcarico

Il precarico (o carico diastolico o carico di riempimento diastolico) è la quantità di sangue presente


nei ventricoli a fine diastole, nel momento di maggiore distensione che precede la sistole, ed è
determinato dal volume ventricolare e rappresenta il ritorno venoso (Fig. 1.22): dipende dai rapporti
tra le pressioni che entrano in gioco (pericardica e intratoracica), dalla contrazione atriale, dal tono
venoso (ovvero la rigidità delle vene cave), nonché dalla volemia e dalla viscosità del sangue. Il
postcarico (o carico sistolico) è la quantità di lavoro che deve svolgere il cuore per vincere la
resistenza periferica, è determinato dalla contrattilità, e quindi dalla pressione arteriosa, e dipende
dalle resistenze immediate al deflusso del sangue dai ventricoli, sia nel piccolo sia nel grande
circolo, nonché dal grado di tensione dei vasi, dalla viscosità del sangue e dalla volemia. Uno stato di
ipotensione, per esempio indotto da anestetici volatili, determina un ridotto postcarico che esita in
una ridotta eiezione ventricolare per azione sui canali ionici per il Ca2+ attivati dal voltaggio o su
quelli sensibili alla rianodina, mentre un aumentato postcarico, al contrario, riduce l’eiezione del
ventricolo sinistro anche senza alterazioni della contrattilità.
Figura 1.22 Schema della regolazione cardiocircolatoria del precarico e del postcarico.

Funzionalità metabolica del cuore

Essa dipende dalla produzione di ATP o da quella di glucosio e di acidi grassi liberi. Il glucosio è il
principale substrato nel metabolismo postprandiale, mentre gli acidi grassi insaturi nel metabolismo
a digiuno. Il cuore è un organo a metabolismo aerobico per il 90% (i mitocondri raggiungono il
23% del volume cellulare totale) e anaerobico per il 10%. Il consumo dell’energia metabolica è
dovuto all’attività contrattile per il 60%, all’ATPasi per il Ca2+ per il 15%, alla pompa
Na+/K+/ATPasi per il 5% e al mantenimento di base per il 20%. Tra gli effetti degli agenti anestetici
sulla funzionalità cardiaca, l’effetto inotropo negativo degli anestetici volatili inalatori è raggiunto
attraverso un’inibizione dei canali ionici per il Ca2+ di tipo L nei miocardiociti e di tipo CRC
(Calcium Releasing Channels) del reticolo sarcoplasmatico, e una riduzione della sensibilità al Ca2+
delle miofibrille.
Il controllo cardiovascolare nel corso dell’evoluzione

Il controllo cardiovascolare neurale è mediato dal SNA e, mediante i baroriflessi, funge da


resettatore o tamponatore rapido (secondi/minuti) di alterazioni acute. La filogenesi dei
chemorecettori arteriosi indica che non solo quelli periferici sono più antichi di quelli centrali, ma
che essi sono presenti in tutti i vertebrati e che il meccanismo molecolare che presiede al
riconoscimento dell’ipossia si basa sulla chiusura di alcuni canali per il K+ con apertura dei canali
ionici per il Ca2+ e aumento della risposta secretoria e del tono vascolare.
Localizzazione dei barocettori periferici e centrali

A partire dalla periferia, le stimolazioni coinvolgono i barocettori sensibili alla pressione, i


barocettori sensibili al volume, i chemocettori sensibili al pH, alla PaO2 e alla PaCO2 del sangue e
dei tessuti.
In particolare, a livello atriale esistono meccanocettori di tipo A sensibili alla frequenza
cardiaca e di tipo B sensibili al volume degli atri, capaci di provocare tachicardia (riflesso di
Bainbridge, per aumento del ritorno venoso o della gittata) oppure bradicardia (depressione delle
fibre C atriali); se aumenta il volume degli atri, aumenta la MAP renale e aumenta per attivazione
degli osmocettori ipotalamici la secrezione di vasopressina, di ANP (Atrial Natriuretic Peptide) e
BNP (Brain Natriuretic Peptide) e quindi la diuresi.
A livello ventricolare endocardico esistono meccanocettori sensibili al volume dei ventricoli:
in caso di distensione ventricolare, si hanno tre conseguenze: bradicardia (depressione delle fibre C
atriali), riduzione della resistenza vascolare sistemica e ipotensione.
A livello ventricolare epicardico esistono chemocettori sensibili al pH (set point 7,40), alla
PaO2 (<80 mmHg) e alla PaCO2 (>40 mmHg) che sono particolarmente sensibili
all’acidemia + ipossia, producendo una risposta di bradicardia + ipotensione (riflesso di Bezold-
Jarisch), che può essere suscitata da un rapido aumento o riduzione (emorragia) della pressione,
dalla compressione sulla vena cava posteriore da parte dell’utero gravido, da ischemia, distorsione
meccanica miocardica o anestesia generale.
A livello toracico, nel seno carotideo della carotide interna e nella parete dell’arco aortico, ci
sono meccanocettori sensibili allo stiramento/pressione (60-180 mmHg: set point 100 mmHg ),
che, tramite il nervo glossofaringeo (i primi) e il nervo vago (i secondi), afferiscono alla parte
mediale del NTS. A pressione normale, esiste una scarica tonica di fondo da parte di questi
barocettori afferenti. In caso di ipotensione, questi baroriflessi sono più pronti e vigorosi entro la
variabilità dell’autoregolazione (80-150 mmHg), con conseguente tachicardia e ipertensione per
attivazione simpatica. In caso di stiramento della parete per un aumento della pressione ematica,
questi barocettori scaricano riducendo per attivazione parasimpatica la frequenza cardiaca (nucleo
motorio dorsale del vago) e il tono simpatico a livello cardiaco (contrattilità miocardica diminuita) e
vasale periferico (resistenze periferiche ridotte) per facilitazione dell’area depressoria del nucleo
ambiguus caudale con contemporanea inibizione dell’area pressoria del nucleo ambiguus rostrale. La
combinazione di bradicardia e ipotensione è stata denominata riflesso di Bezold-Jarisch o
chemoriflesso coronarico o sincope neurocardiogenica o vagovagale. I normali baroriflessi, in
corso di anestesia con agenti inalatori (++ alotano), o in pazienti diabetici o portatori di malattia di
Parkinson sono attenuati o aboliti, mentre sono conservati se si utilizzano oppioidi e benzodiazepine.
Per esempio, una bradicardia vago-mediata può essere provocata dall’induzione con maschera nei
pazienti pediatrici, dalla trazione sui mesi viscerali, dall’aumento della pressione endoculare.
A livello della parete della carotide (seni) o dell’arco aortico (corpi) si trovano chemocettori
sensibili al pH (set point 7,40), alla PaO2 (<80 mmHg), alla PaCO2 (>40 mmHg) e alla
temperatura, che afferiscono tramite il nervo glossofaringeo (i primi) e vago (i secondi) al NTS: in
caso di acidemia + ipossia + ipercapnia essi scaricano e promuovono l’iperventilazione e il
resettaggio, mentre in caso di ipossia, ipercapnia e acidosi metabolica provocano bradicardia,
vasodilatazione coronarica e riduzione della resistenza vascolare sistemica, effetto frequente in corso
di anestesia, quando la risposta iperventilatoria è abolita. A livello della faccia ventrale della medulla
caudale ci sono chemocettori sensibili al pH (7,40), alla PaO2 (<60 mmHg) e alla PaCO2
(>40 mmHg).
Equilibrio del controllo cardiovascolare

In un paziente compensato, in cui a pressione arteriosa normale gli afferenti barocettoriali scaricano
tonicamente, si assiste al cosiddetto controllo per baroriflesso: una distensione delle pareti vasali per
aumento di pressione fa sì che le fibre dei barocettori scarichino proporzionalmente facilitando il
centro depressorio e inibendo il centro vasomotorio pressorio. Ciò esita in un aumento del tono
vagale, che riduce la frequenza cardiaca, e in una riduzione del controllo simpatico cardiaco e
periferico, che riduce a sua volta la contrattilità cardiaca e il tono vascolare per caduta delle
resistenze vascolari sistemiche. Nel caso opposto di ipotensione, la risposta sarà un aumento della
frequenza cardiaca, della contrattilità miocardica e del tono vascolare. Esiste anche la cosiddetta
autoregolazione intrinseca del flusso: basse pressioni di perfusione inducono vasodilatazione,
mentre elevate pressioni di perfusione causano vasocostrizione. Due meccanismi mediano questa
autoregolazione: la risposta miogenica di un vaso allo stiramento (ipertensione, distensione delle
cellule muscolari lisce della parete vasale, risposta di vasocostrizione) e la vasocostrizione prodotta
dall’eliminazione dei metaboliti vasodilatatori. In anestesia generale questo riflesso di
autoregolazione intrinseca permane a livelli superficiali e medi di profondità analgesica, ma tende a
scomparire e a essere sostituito dal riflesso di Bezold-Jarisch con l’aumento delle dosi anestetiche e
il raggiungimento di livelli più profondi (Fig. 1.23).

Figura 1.23 Controllo cardiocircolatorio. Afferenti primari attivati da aree chemocettive


proiettano (1) al nucleo del tratto solitario (NTS); neuroni efferenti dal NTS (2) proiettano al nucleo
dorsale motorio del vago (NDMX), centro cardioinibitore; fibre colinergiche pregangliari (3)
proiettano ai gangli intramurali miocardici; neuroni efferenti dal NTS proiettano al nucleo
ambiguus caudale (4) centro vasomotorio depressorio inibitorio, che a sua volta, se eccitato, riduce
il tono vasale simpatico oppure, se inibito, disinibisce la sua parte rostrale, centro vasomotorio
pressorio (5) con conseguente aumento del tono vasale simpatico e della resistenza arteriosa
periferica. In condizioni normali, la contemporanea eccitazione o inibizione delle due efferenze dal
NTS produce un effetto opposto su pressione e frequenza cardiaca, clinicamente compensatorio.
Controllo cardiovascolare efferente

Il controllo cardiovascolare efferente, dunque, distingue due baroriflessi. A livello centrale i neuroni
del NTS, qualora stimolati dalle afferenze parasimpatiche, facilitano sia i neuroni cardioinibitori del
nucleo motorio dorsale del vago (riflesso barovagale), le cui fibre colinergiche pregangliari
sinaptano nei gangli intramurali della parete posteriore del cuore riducendo con quelle postgangliari
l’attività di pacemaker, sia i neuroni inibitori dell’area depressoria del cosiddetto “centro vasomotore
inibitorio” (riflesso barosimpatico) (con conseguente inibizione del centro pressorio), le cui fibre
discendenti bulbospinali simpatiche (adrenergiche eccitatorie e serotoninergiche inibitorie) sinaptano
a livello del corno laterale (colonna intermediolaterale) per dare origine a fibre pregangliari che
collegano i gangli paravertebrali cervicali (craniale, medio e caudale o stellato) e proseguire poi con
fibre postgangliari innervanti cuore (SA, AV, atri, miocardio), vasi (arteriole) e visceri (vedi Fig.
1.23). Come dimostra il fatto che il riflesso di Bezold-Jarisch può essere scatenato non solo da
ridotto ritorno venoso, paura, dolore, ma anche da anestetici generali, la gestione del controllo
cardiovascolare a livello centrale può richiedere l’integrazione di alcuni centri ipotalamici
(paraventricolare), talamici (n. ventroposteriore parvocellulare), amigdaloidei (n. centrale) e
reticolari (n. parabrachiale laterale) (Fig. 1.24). Il controllo cardiovascolare efferente è pertanto
strettamente subordinato al sistema nervoso simpatico e parasimpatico. Dal primo deriva il
fondamento per un tono vascolare simpatico, che corrisponde a uno stato di contrazione parziale
della muscolatura liscia vasale, che fornisce la resistenza per un’adeguata pressione sistemica atta a
contrapporsi alla forza di gravità, e che consente una razionale distribuzione della gittata cardiaca.
Dal secondo deriva un’importante suddivisione clinica tra recettori colinergici muscarinici, che
iperpolarizzano, agiscono rapidamente, presentano cinque sottotipi (M1, M4 e M5: nervoso; M2:
cardiaco; M3: ghiandolare) e sono responsabili degli effetti muscarinici, quali bradicardia,
scialorrea, vasodilatazione, broncocostrizione da una parte e dall’altra parte recettori colinergici
nicotinici postgangliari, che depolarizzano, agiscono rapidamente e sono responsabili degli effetti
nicotinici quali ipotensione sistemica per blocco dei gangli autonomi (nicotina, epibatidina,
trimetafano) o paralisi neuromuscolare (bloccanti neuromuscolari).
Figura 1.24 Schema delle risposte e dei riflessi cardiovascolari presenti in anestesia generale. La
perdita di memoria e coscienza, e la perdita della risposta algica e di quella motoria, fino
all’assenza di risposta omeostatica, sono dose-dipendenti; l’alterazione cardiaca comporta un
compenso circolatorio, per un meccanismo di autoregolazione pressione/flusso, conservato a
basso-medio dosaggio e annullato a pieno dosaggio anestetico; il controllo ipotalamico della
risposta termica, di stress e diuretica è annullato; a basso-medio dosaggio permangono le risposte
periferiche.

Controllo cardiovascolare umorale

Una regolazione più lenta (minuti/ore) è caratterizzata dal controllo cardiovascolare umorale, che si
concretizza nell’attivazione del circuito ipotalamo-ipofisi-surrene per la liberazione di catecolamine,
del circuito ipotalamo-ipofisi per la liberazione di vasopressina/arginina (ADH), del circuito renale
renina-angiotensina per la liberazione di aldosterone (vedi Fig. 1.24). La liberazione di noradrenalina
e adrenalina da parte della midollare surrenale può essere determinata da svariate cause (dolore,
stress, paura, trauma, ipotensione, ipovolemia, ipossia, ipotermia, ipoglicemia) e presenta gli effetti
tipici simpatici della risposta di stress, neuroendocrina e metabolica (tachicardia, aumentata
contrattilità cardiaca, vasocostrizione splancnica e cutanea, vasodilatazione scheletrica e coronarica,
ipovolemia periferica, ipermetabolismo, glicogenolisi epatica e muscolare, gluconeogenesi epatica,
lipogenesi di acidi grassi). La liberazione di vasopressina/arginina (ADH), ormone antidiuretico
prodotto dai nuclei sopraottico e paraventricolare ipotalamici, trasportato all’ipofisi posteriore e
attivo sui dotti collettori renali, può essere determinata da svariate cause (emoconcentrazione, dolore,
stress, ipossia, insufficienza cardiaca, ipovolemia, morfina, meperidina, barbiturici) e presenta effetti
di ritenzione di acqua e di vasocostrizione mesenterica. La liberazione di renina – che è secreta dal
rene in circolo e converte l’angiotensinogeno (prodotto dal fegato) ad angiotensina I, che a sua volta
è convertita da un coenzima (prodotto dall’endotelio polmonare) in angiotensina I, la quale provoca
vasocostrizione che stimola la corticale renale a produrre aldosterone riassorbitore di Na+ e acqua –
può essere determinata da svariate cause (iponatriemia, ipotensione, ipovolemia, emorragia,
disidratazione, insufficienza cardiaca, anestesia generale) e produce effetti di vasocostrizione,
ipertensione, riassorbimento di Na+ e acqua.
Controllo cardiovascolare locale

Esiste infine un’autoregolazione tissutale o controllo cardiovascolare locale. Esso può riguardare
interi distretti quali quello renale, cerebrale, cardiaco e, in misura minore, quello viscerale e cutaneo,
e si manifesta con la capacità dei vasi di correggere il flusso ematico in accordo con le necessità
metaboliche e mantenerlo in contrasto a estreme alterazioni di perfusione. In un tessuto denervato si
riscontrano due meccanismi di autoregolazione, uno dato dalla risposta miogenica e uno dato dalla
risposta metabolica. Le cellule muscolari lisce della parete, qualora sovradistese in caso di
ipertensione, si contraggono e inducono vasocostrizione, mentre in caso di ipotensione si rilassano.
È questo il tono non neurogenico presente prevalentemente nei vasi cutanei e nella muscolatura
scheletrica che induce, dopo ostruzione di durata inferiore a 30 sec, liberazione di ossido nitrico e
prostaglandine. Dopo un’ostruzione di durata superiore a 30 sec, si ha la risposta di vasodilatazione
attiva o iperemia reattiva per la quale un’ipoperfusione periferica induce ipossia e ipercapnia tissutale
con aumento della liberazione di metaboliti (adenosina, acido lattico, K+, H+ e prostaglandine) e di
qui vasodilatazione, mentre, al contrario, un’iperperfusione periferica induce iperossiemia e
liberazione di metaboliti con conseguente vasocostrizione e ipoperfusione (vedi Fig. 1.24). I due
meccanismi sono equipotenti a livello della muscolatura scheletrica, ma il primo prevale nella
circolazione cerebrale, renale, intestinale, epatica e splenica. Questo metabolismo tissutale può
regolare anche il flusso ematico locale attraverso il numero di sfinteri precapillari aperti, che
dipende dalla tensione locale di O2: quando il metabolismo aumenta, esita in ipossia, che origina
vasodilatazione.
Effetti deg li anestetici g enerali sull’apparato cardiovascolare

La maggior parte degli anestetici, a eccezione dei derivati fenciclidinici, deprime sia la gittata
cardiaca sia la resistenza vascolare periferica. Bradicardia per ridotta contrattilità del miocardio
(fenotiazinici come acetilpromazina, agenti volatili inalatori), tachicardia (anticolinergici come
atropina, ketamina), compressione della vena cava (posizione supina in obesi, gravide), aumento
della pressione intratoracica in corso di ventilazione controllata causano una ridotta gittata cardiaca e
un ridotto ritorno venoso, mentre vasodilatazione periferica e riduzione delle resistenze sistemiche
vascolari producono una ridotta pressione arteriosa (ipotensione). La ketamina e basse dosi di
tiobarbiturici aumentano la resistenza vascolare periferica, ma deprimono la gittata cardiaca. La
compliance arteriosa è aumentata dalla vasodilatazione (fenotiazinici, shock endotossico) ed è ridotta
dalla vasocostrizione (catecolamine, ketamina).

Bibliografia

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2

Fisica applicata all’anestesia

A. Rocchi
Il termine fisica deriva dal greco τα φυσικα, le cose naturali. Essa rappresenta per eccellenza la
branca scientifica che studia i fenomeni naturali e la Natura stessa. È pertanto importante che
l’anestesista abbia confidenza con i principi che giustificano il comportamento di alcuni fenomeni
biologici, che sono alla base di taluni effetti farmacologici o che spiegano il funzionamento e i limiti
della strumentazione adoperata.
A tal fine, in questo capitolo verranno analizzati i concetti di pressione e tensione superficiale, la
fluidodinamica e le leggi dei gas.
Forza e pressione
Uno dei concetti fisici più ricorrenti in medicina è quello di pressione: basti pensare a quanto spesso
vengono menzionate la pressione arteriosa o la pressione delle vie aeree.
La pressione non è altro che l’effetto di una forza distribuito su una superficie. A parità di forza,
tanto più è ampia la superficie su cui essa si distribuisce, tanto minore è la pressione sviluppata
(Equazione 1). Nel sistema metrico internazionale, la pressione è misurata in Pascal (Pa). Un Pascal è
la pressione sviluppata da una forza di un Newton distribuita su una superficie di un metro quadrato.
Di fatto, in medicina tale unità non è molto usata, se non nella misurazione della pressione dei gas a
livello alveolare. Più comunemente, ci si imbatte in pressioni misurate in millimetri di mercurio
(mmHg), come nel caso della pressione arteriosa, o in centimetri d’acqua (cmH2O), adoperati per la
ventilazione e la pressione delle vie aeree. Un mmHg corrisponde a 1,36 cmH2O e a sua volta a
0,13 kPa (Equazione 2). Per lo stoccaggio dei gas medicali in bombole si usano pressioni elevate e
le unità di misura adoperate sono quelle commerciali, bar e atmosfera (atm) (Equazione 3). Queste
ultime possono essere considerate equivalenti fra loro. Un bar equivale a 0,987 atm e a 750 mmHg,
praticamente la normale pressione atmosferica a livello del mare.
Equazione 1
La pressione P è il rapporto fra una forza F e la superficie A su cui essa si distribuisce.
Equazione 2
Equivalenza fra millimetri di mercurio, centimetri d’acqua e chilopascal.
Equazione 3
Equivalenza fra millimetri di mercurio, atmosfera e bar.

Un’applicazione pratica del concetto di pressione è il riduttore. Come si è detto, i gas medicali
sono stoccati a pressioni elevate, nell’ordine dei 150-200 bar e, pertanto, non sono amministrabili
direttamente. Per capire di quale ordine di grandezza si sta parlando e quale danno tale pressione
potrebbe causare al paziente e alle attrezzature, basti immaginare che le ruote di un’automobile sono
gonfiate a una pressione di circa 2 bar. Pertanto è necessario sfruttare un riduttore di pressione che
porti i gas in uscita dalla bombola a una pressione di circa 3 bar (ancora troppo elevata per essere
somministrata al paziente, ma adeguata al funzionamento di un macchinario da anestesia).
In un normale riduttore di pressione, il gas proveniente dalla bombola si riversa nella camera
del riduttore, passando attraverso un orifizio che può essere occluso da un pistone, collegato a una
membrana deformabile. La forza stessa esercitata dal gas sul pistone lo sospingerebbe in posizione di
chiusura, se la membrana non fosse posta sotto tensione da una molla; la cui forza deve essere
equivalente a quella del gas per mantenere l’orifizio aperto ed erogare gas. Perciò si hanno due forze
uguali, quella della molla (F), distribuita lungo la membrana, e quella del gas, che invece si divide
equamente in due componenti più piccole, una (f1) che agisce sulla membrana di superficie A1 e una
(f2) che agisce sul pistone di superficie A2.
Si può quindi affermare che:

[1]

O, in forma di pressioni:

[2]

Normalmente il rapporto A2:A1 è almeno di 200:1. In altre parole, la superficie A2 è estremamente


piccola e assimilabile a 0, e di conseguenza il secondo fattore può essere trascurato. Ne segue che:

[3]

[4]

Osservando l’ultima formula appare evidente che p1, la pressione esercitata dal gas sulla membrana e
quindi nella camera del riduttore, e a sua volta in uscita da essa, è funzione solo dalla forza F e può
essere regolata operando sulla molla; al contrario, non dipende affatto dalla pressione presente nella
bombola, che infatti non compare nella formula (Fig. 2.1).
Figura 2.1 Riduttore di pressione: la forza F impressa dalla molla alla membrana deformabile A1
bilancia quella esercitata dal gas nella bombola ed è equamente divisa nelle due componenti f1 e f2.
La componente f2 si riversa su una superficie minima A2 che può essere trascurata nel calcolo della
pressione. La pressione in uscita, pertanto, si riduce a quella esercitata dalla componente f1.
Modificando la superficie della membrana deformabile A2 per mezzo della molla si può
ulteriormente alterare il rapporto f1/A1 e quindi la pressione in uscita.

Un altro esempio ancora più immediato si può ricavare da siringhe di diverse dimensioni: si
prenda una siringa da 2 mL, il cui pistone ha un diametro di circa 9 mm, e una da 1 mL, con un
pistone da 4,5 mm di diametro. Andando a premere sul pistone con un dito, la forza esercitata si
riverserà su una superficie di circa 64 mm2 nel primo caso e di circa 16 mm2 nel secondo. Quindi, a
parità di forza, la pressione che si può esercitare con la siringa da 1 mL è quattro volte maggiore. Se
con la stessa forza è possibile esercitare una pressione maggiore, con una siringa più piccola si
riuscirà a vincere le resistenze con meno sforzo o, in generale, se ne percepirà di meno. Ecco perché,
nell’eseguire un test di resistenza durante una puntura epidurale, per esempio, è opportuno usare
siringhe più grandi, in modo da essere più sensibili alla resistenza opposta contro lo stantuffo, a
parità di forza esercitata.
Tensione superficiale e formula di laplace
Se si analizza una molecola d’acqua, si può osservare che la disposizione dei suoi atomi conferisce
alla stessa una certa polarità (Fig. 2.2). Quando più molecole d’acqua sono disposte in un monostrato,
tale polarità genererà una leggera forza di coesione tra i poli opposti di molecole adiacenti. Questa
forza è nota come forza di van der Waals, dal nome del fisico olandese che per primo la descrisse
(vedi Fig. 2.2).

Figura 2.2 Forze di van der Waals: le molecole d’acqua presentano una polarità dovuta alla loro
struttura geometrica. In virtù di tale polarità esse stabiliscono fra loro legami elettromagnetici labili
che sono alla base della tensione superficiale.

La forza di van der Waals si manifesta normalmente sulla superficie libera di un liquido ed è
responsabile della tensione superficiale (γ), particolare proprietà dei fluidi che opera tangenzialmente
a ogni superficie di separazione fra il fluido stesso e un materiale di altra natura.
La presenza di queste forze polari e della tensione che ne deriva fa sì che la superficie di un
liquido posto in un recipiente non formi mai un angolo retto con i bordi della superficie stessa. A
seconda del liquido e del materiale del recipiente considerato, possono prevalere le forze di adesione
fra la superficie del liquido e il contenitore, o le forze di coesione del liquido stesso. Nel primo caso
le molecole del liquido tendono ad aderire al contenitore (il liquido bagna la superficie). L’angolo
fra liquido e solido sarà >90° e la tensione superficiale trascinerà verso i bordi la superficie libera
del liquido, facendola elevare e conferendole una forma a menisco lievemente concavo. La tensione
sviluppata lungo la superficie del menisco e a essa tangente determina una risultante diretta al centro
del menisco che tende a opporsi alla forza di gravità e a elevarne la superficie. Viceversa, nel
secondo caso, l’interazione fra le due fasi è debole, lasciando prevalere le forze di coesione della
superficie liquida. Il fluido forma un angolo <90° con il contenitore (il liquido non bagna la
superficie) e, compresso dalla tensione superficiale, assume una forma a menisco lievemente
convesso che tende a retrarsi (Fig. 2.3).
Figura 2.3 Capillarità: a sinistra, la superficie del liquido forma un angolo θ <90° a contatto con
il contenitore; il liquido bagna la superficie e l’effetto di capillarità in un tubo sottile trascina il
liquido verso l’alto. A destra, l’angolo fra superficie del liquido e contenitore è >90°; il liquido non
bagna e il suo margine libero, all’interno di un capillare, è trattenuto al di sotto del livello atteso.

Il fenomeno, nel complesso, è noto come capillarità, in quanto ben visibile in tubi capillari di
diametro molto ridotto. Immergendo un’estremità del capillare in un liquido, la tensione superficiale
lungo le sue pareti interne fa sì che il liquido sia trascinato verso l’alto o verso il basso, in base a
quanto appena descritto. Se il diametro del capillare è sufficientemente ridotto, il fenomeno è
macroscopicamente spettacolare, e nel caso di un liquido che bagni, il menisco può elevarsi
notevolmente all’interno del tubo.
La capillarità è alla base del riempimento dei tubi da microematocrito ed è sfruttata all’interno
dei vaporizzatori da anestesia per aumentarne la superficie evaporante e renderne le prestazioni più
costanti.
Se si considera l’effetto della tensione superficiale di un liquido non vincolato da altre superfici,
come nel caso di una bolla, il fenomeno assume alcune peculiarità di interesse biologico, descritte
dalla formula di Laplace. La tensione superficiale sviluppata lungo la superficie sferica determinerà
in ogni punto una risultante rivolta al centro della sfera stessa che tende a ridurne le dimensioni fino
al punto in cui si raggiunge un equilibrio con la pressione interna alla bolla.
Per distendere una bolla e aumentarne il volume bisogna pertanto applicare una pressione
interna (p) che distenda la superficie del liquido, contrastando la tensione superficiale (Fig. 2.4). La
variazione di superfice determinata dall’applicazione di una forza è ciò che in fisica viene definito
come lavoro (U). Pertanto, in altri termini, la pressione interna alla bolla dovrà compiere un lavoro.
Figura 2.4 Legge di Laplace: la tensione superficiale γ tangente a una superficie sferica
determina in ogni punto una risultante γ1 rivolta al centro della sfera e che tende a far collassare la
bolla fino al punto di equilibrio fra detta risultante e la pressione interna p. Si noti come per una
bolla di raggio r1 più piccolo, la risultante sia notevolmente maggiore e pertanto si necessiti di più
alta pressione per evitare il collasso della bolla.

Nel caso di una sfera, la superficie sarà:

[5]

Ne segue che il lavoro necessario sarà il prodotto della variazione di pressione interna e della
variazione del raggio della sfera:

[6]

Senza addentrarsi nella completa dimostrazione matematica, appare evidente già dall’ultima formula
che la pressione interna ha una proporzionalità inversa rispetto al raggio. L’espressione finale della
formula di Laplace, infatti, è proprio:

[7]

[8]
Equazione 4
Formula di Laplace: la pressione p all’interno di una bolla è pari al rapporto fra il doppio della
tensione superficiale γ che il liquido sviluppa lungo la superficie e il raggio r della bolla. Tanto più
piccolo è il raggio, quanto maggiore sarà la pressione necessaria per controbilanciare la tensione
superficiale che tende a far collassare la bolla.

Quindi, tanto più è piccola la bolla, tanto più è forte la tensione superficiale e tanta più pressione
servirà per distendere la bolla o evitare che collassi (Equazione 4).
Con buona approssimazione, un alveolo può essere immaginato come una bolla sferica ed è
pertanto soggetto alla formula di Laplace.
Si può quindi dedurre che alveoli di piccole dimensioni tendono a collassare più facilmente.
Allo stesso modo, applicando una pressione positiva per ridistenderli, tale pressione tenderà a
distendere gli alveoli già aperti, in quanto di raggio ben maggiore. Fortunatamente, nella situazione
normale, la presenza del surfactante riduce la tensione superficiale e, soprattutto, in virtù della sua
struttura molecolare, quanto più è piccolo il raggio dell’alveolo, tanto maggiore è la controspinta
esercitata dal surfactante.
Dinamica dei fluidi
La fluidodinamica studia il comportamento di liquidi e gas in movimento, pertanto rappresenta uno
dei capitoli della fisica che più da vicino interessano l’anestesista.
L’aspetto di maggiore interesse e applicazione pratica è l’analisi del comportamento dei fluidi in
movimento in contenitori a sezione circolare, così come accade nel sistema respiratorio e
circolatorio.
La maggior parte dei movimenti di un fluido, in natura, è riconducibile a un moto turbolento.
Tale tipo di moto segue leggi estremamente complesse e non è possibile predirlo neppure usando i
sistemi di calcolo più avanzati, tanto che normalmente si ricorre a modelli.
Un fluido sospinto in un tubo assume più spesso un andamento più ordinato e prevedibile. Tale
moto viene definito laminare. Questa definizione deriva dal fatto che il fluido non si sposta
omogeneamente in tutti i suoi punti, come un corpo compatto, ma piuttosto può essere immaginato
come una serie di lamine disposte a cilindri concentrici che si muovono con velocità decrescente dal
centro verso le pareti del tubo (Fig. 2.5). Tale fenomeno è imputabile alle forze di coesione
intermolecolari che formano tali lamine e che determinano un attrito del fluido sulle pareti del tubo e
fra le lamine stesse. L’entità dell’attrito fra le lamine e con le superfici circostanti è detta viscosità (η),
più correttamente definita come proprietà dei fluidi che, per via delle forze di coesione
intermolecolari, si oppongono allo scorrimento.

Figura 2.5 Flusso laminare. Un flusso laminare può essere pensato come una serie di lamine
concentriche il cui fronte di avanzamento è conico per via dell’attrito fra lamine stesse e con la
superficie del tubo, risultante in un più lento movimento delle lamine periferiche.

È importante tenere a mente che la viscosità dipende dalle caratteristiche del fluido e dalla
temperatura. All’aumentare della temperatura, la viscosità aumenta nei gas mentre diminuisce nei
liquidi. È intuitivo che la viscosità è uno dei fattori che determina quale volume di un certo fluido può
attraversare un tubo nell’unità di tempo, ovvero il flusso (Φ). Quanto più viscoso è il fluido, tanto più
esso avanzerà a fatica e lentamente. Ovviamente questo fattore può essere compensato variando la
forza applicata alla superficie del fluido, ovvero la pressione. È anche intuitivo il fatto che la
lunghezza del tubo si oppone a questo scopo, e quanto più è lungo il tubo, tanta più pressione si dovrà
applicare per raggiungere lo stesso risultato. Infine, è altrettanto evidente che quanto più piccolo è il
diametro del tubo, tanto più difficile è attraversarlo con lo stesso flusso.
Legge di Hagen-Poiseuille
L’insieme di queste ultime osservazioni è riassunto nella legge di Hagen-Poiseuille, i due fisici che
arrivarono indipendentemente alla stessa conclusione rispettivamente nel 1839 e nel 1840.
La legge di Hagen-Poiseuille è in genere espressa dall’Equazione 5, dove Δp è la differenza di
pressione fra due punti del tubo, r il raggio del tubo, l la sua lunghezza e η, la viscosità.
Questa è una delle formule a cui si ricorre più spesso in anestesia, e a buona ragione, soprattutto
se si considera che la differenza di pressione fra due punti del tubo è espressione della forza che si
oppone alla spinta impressa al fluido, ovvero la resistenza (R). Per un dato flusso, si può pertanto
affermare che:

Equazione 5
Formula di Hagen-Poiseuille: il flusso Φ passante per un condotto circolare è direttamente
proporzionale alla differenza di pressione Δp fra il punto iniziale e finale e alla quarta potenza del
raggio r, e inversamente proporzionale alla lunghezza l del condotto e alla viscosità η del fluido
considerato.

[9]

In altre parole, le resistenze incontrate da un flusso in un condotto di sezione circolare sono


proporzionali alla lunghezza del condotto e alla viscosità del fluido in esame, e inversamente
proporzionali alla quarta potenza del raggio del condotto.
È facile intuire che se il raggio è elevato alla quarta potenza, ogni sua variazione, anche minima,
porterà cambiamenti enormi nelle resistenze. In termini pratici, si immagini di intubare un gatto:
usando un tubo orotracheale di diametro interno 2 mm là dove potrebbe passare un tubo da 4 mm,
le resistenze che il paziente deve vincere per ventilare aumenteranno di 16 volte.
Allo stesso modo, se si immagina un improvviso dimezzamento della volemia di un paziente, un
suo vaso deve ridurre il proprio raggio solo del 16% per ripristinare le precedenti resistenze
vascolari (in generale i modelli e le leggi fluidodinamiche sono utili a spiegare la maggior parte dei
fenomeni emodinamici, ma va sottolineato che si tratta di una semplificazione e che il sistema
cardiocircolatorio può avere un comportamento talvolta diverso, dal momento che i vasi ematici non
sono tubi rigidi, ma un sistema elastico; inoltre il sangue non rientra nei cosiddetti fluidi newtoniani,
descritti nella fluidodinamica classica, ma è una sospensione di particelle, tecnicamente definita
fango).
Anche all’interno di un condotto cilindrico si possono generare condizioni tali da trasformare il
flusso da laminare in turbolento. Il fattore determinante in tal senso è la velocità del flusso e la sua
relazione con le dimensioni del condotto. È possibile definire una velocità critica (Vc) per la quale il
flusso cambia caratteristiche, in base all’Equazione 6, dove ρ è la densità del fluido considerato e Re
il numero di Reynolds, un numero adimensionale calcolato mediante l’Equazione 7, dove V è la
velocità del flusso e μ la viscosità cinematica, ovvero il rapporto fra viscosità e densità. Per ogni
valore di Re inferiore a 2.000 il flusso tende a mantenersi lineare, mentre per ogni valore superiore a
2.000 tende a diventare turbolento.

Equazione 6
La velocità critica Vc per la quale un flusso laminare diventa turbolento è direttamente
proporzionale al numero di Reynolds Re e inversamente proporzionale al raggio r del condotto e
alla densità ρ del fluido in esame.

Equazione 7
Il numero di Reynolds Re è direttamente proporzionale alla densità ρ del fluido in esame e alla sua
velocità di movimento V, e al doppio del raggio r del condotto; è inversamente proporzionale alla
viscosità cinematica μ. Per ogni valore di Re superiore a 2.000, il flusso tende a diventare
turbolento.

In sintesi, osservando la posizione di r al denominatore nella formula della Vc, si può affermare
che, quanto meno spazio sia concesso alle lamine per disorganizzarsi, tanto più il flusso tende a
mantenersi lineare. Così, sia un raggio piccolo sia un’elevata densità constribuiscono a mantenere il
flusso laminare. Si tenga anche presente che la densità diminuisce all’aumentare della temperatura. È
d’aiuto, inoltre, il fatto che le lamine scorrano facilmente fra loro per via della bassa viscosità, al fine
di mantenere basso il numero di Reynolds.
Ogni fattore che cambi improvvisamente la velocità e l’orientamento di un flusso può farlo
diventare un flusso turbolento. Così accade quando vengono inseriti restringimenti improvvisi o
curve in un sistema respiratorio (Fig. 2.6).
Figura 2.6 Tipi di flusso: le resistenze incontrate da un flusso laminare sono correlate alla
velocità di avanzamento, mentre per un flusso turbolento esse sono funzione del suo quadrato,
risultando pertanto notevolmente maggiori. Molto spesso in natura si incontrano flussi ibridi, detti
transazionali, che rispondono a modelli più complessi.

L’interesse dell’anestesista verso il tipo di flusso risiede soprattutto nel fatto che, per un flusso
laminare, i cambiamenti di pressione lungo il tubo (e di conseguenza le resistenze che si oppongono
al flusso stesso) sono funzione lineare del flusso; in contrapposizione, per un flusso turbolento, esse
sono funzione del quadrato del flusso. In altre parole, un paziente connesso a un circuito respiratorio
respirerà molto più facilmente se il flusso si mantiene laminare.
Un’applicazione pratica del flusso turbolento è rappresentata dagli spirometri a orifizio (Fig.
2.7). Lungo il tratto espiratorio è inserito un segmento con un orifizio, elemento tubolare con
lunghezza notevolmente inferiore al diametro. Quando il flusso è forzato attraverso di esso, diventa
turbolento e la pressione nel tubo precipita rapidamente rispetto al tratto con flusso laminare. La
misurazione della pressione prima e dopo l’orifizio permette di determinare il flusso passante.

Figura 2.7 Spirometro a orifizio: l’inserimento di un orifizio lungo il tratto espiratorio


trasforma il flusso da laminare a turbolento, causando un brusco calo della pressione per le
aumentate resistenze. Il raffronto fra le pressioni nel tubo prima e dopo la conversione del flusso
permette di calcolare il flusso passante.
Equazione di Bernoulli
Si è già accennato ai rapporti intercorrenti fra velocità e pressione di un fluido. La relazione fra
questi fattori è più in generale espressa dall’equazione di Bernoulli. Daniel Bernoulli osservò che il
moto di un fluido è determinato da tre fattori: una componente potenziale data dall’eventuale
pressione esercitata dall’esterno sulla superficie del liquido; una seconda componente potenziale data
dalla forza che la gravità esercita sul fluido (pressione idrostatica); e una componente dinamica
(pressione idrodinamica) correlata alla velocità di movimento del fluido stesso (Fig. 2.8).

Figura 2.8 Teorema di Bernoulli: si veda anche l’Equazione 8.

In termini matematici, l’equazione di Bernoulli è espressa nell’Equazione 8, dove k sta per


costante, p è la pressione esterna, ρ la densità, l’accelerazione di gravità, h l’altezza della colonna di
fluido e V la velocità di movimento.
Un esempio applicativo di tale formula è la misurazione della pressione venosa centrale (PVC)
per mezzo di una colonna di liquido aperta. La metodica prevede il cateterismo della vena giugulare
con un catetere che giunga quanto più vicino possibile all’atrio destro. Il catetere è poi collegato con
un tubo preventivamente riempito di soluzione fisiologica e la cui estremità superiore resta aperta
all’aria ambiente. Tale colonna di liquido entrerà in movimento e scenderà nel tubo fino a che le sue
tre componenti non raggiungano l’equilibrio con la contropressione esercitata dal sangue venoso. Al
punto di equilibrio, naturalmente, il liquido è fermo e la componente cinetica [1/2(ρV2)] diventa nulla.
La pressione esterna esercitata sulla colonna di liquido è quella atmosferica, ma la stessa pressione
atmosferica agisce anche sull’organismo e quindi sulla PVC. Pertanto l’unica componente che ora si
contrappone alla PVC è quella statica (ρgh), ovvero l’altezza della colonna di liquido stessa. Stabilito
il punto di zero a livello dell’atrio destro, la lettura dell’altezza della colonna al di sopra di esso darà
con ottima approssimazione il valore della PVC in cmH2O.
È interessante anche osservare che il diametro della colonna non compare affatto nella formula
ed è perciò irrilevante.
C’è un altro importante aspetto nell’equazione di Bernoulli. Se si considera un fluido che si
muove in un condotto, spinto da una pressione propulsiva p e sottoposto approssimativamente alla
stessa pressione idrostatica (ρgh) in ogni suo punto, si può dire che:

[10]

o, semplificando l’espressione:

[11]

Quindi esiste una proporzionalità inversa fra pressione e velocità, tale che, all’aumentare dell’una,
l’altra deve diminuire per mantenere la somma costante (Equazione 9).
Si consideri un volume sospinto in un tubo che raggiunge un progressivo restringimento; si
ricordi, in proposito, che il flusso è il volume passante per una sezione per unità di tempo. Ne segue
che, essendo il volume costante e la sezione ridotta, per mantenere il flusso, il volume dovrà
avanzare più velocemente. In base a quanto appena esposto, la pressione lungo il restringimento deve
diminuire (Fig. 2.9). Questa idea è alla base del sistema Venturi, che trova le più svariate applicazioni
anche in campo medico.

Figura 2.9 Spirometro di Venturi: essendo il flusso lungo il condotto per forza costante, il fluido
aumenta di velocità in corrispondenza di un restringimento e, come si ricava dalla formula di
Bernoulli, la sua pressione diminuisce. La differenza di pressione nelle due diverse sezioni permette
di calcolare il flusso passante.

Equazione 8
Equazione di Bernoulli: il moto di un liquido è determinato da tre componenti: una pressione p
applicata al liquido, come nel caso della pressione atmosferica, una componente statica data dal
peso stesso del liquido e pertanto pari al prodotto della sua densità ρ, l’accelerazione di gravità g e
l’altezza h della colonna di liquido in esame; e infine, una componente dinamica, pari alla metà del
prodotto fra la densità ρ del liquido e il quadrato della sua velocità di movimento V. La somma
delle tre componenti è uguale a una costante k, e pertanto al diminuire di una componente, una o
entrambe le altre dovranno aumentare.

Equazione 9
Equazione di Bernoulli: quando la componente idrostatica è trascurabile, la forma semplificata
dell’equazione evidenzia la proporzionalità inversa fra velocità e pressione: se, per esempio, la
velocità incrementa, come accade lungo un restringimento, la pressione esercitata dal liquido
dovrà diminuire.

Un esempio di sistema Venturi è fornito da alcuni spirometri in cui la differenza di pressione


misurata in due punti del tratto espiratorio a diversa sezione permette di calcolare la velocità del
flusso e da questa risalire al volume.
Il sistema Venturi è anche sfruttato per generare una forza motrice. Si immagini un condotto a
doppia sezione che, dopo il restringimento, termina aprendosi nel condotto più largo. Il flusso nelle
immediate vicinanze del punto di uscita del condotto a diametro minore presenta alta velocità e una
pressione più bassa rispetto all’ambiente circostante e pertanto risucchia e trascina nel condotto a
diametro maggiore gas dall’ambiente che lo circonda (Fig. 2.10). Si può così produrre una forza
aspirante, sfruttata nei sistemi di scarico dei gas esausti o in alcuni vaporizzatori e apparati di
miscelazione di gas. Il sitema Venturi è anche una delle basi dei ventilatori per la jet-ventilation.

Figura 2.10 Effetto Venturi: il flusso sospinto a elevata pressione p1 nella cannula accelera
notevolmente a una velocità V2 lungo il restringimento, mente la pressione precipita a un valore p2,
inferiore alla pressione esterna p; ne risulta un effetto aspirante che può richiamare fluidi
dall’ambiente circostante.
Leggi dei gas
Le leggi dei gas e il comportamento di un gas in differenti condizioni possono essere facilmente
spiegati e diventano intuitivi immaginando il gas a livello della sua struttura atomica. Gli atomi si
muovono continuamente in maniera casuale, pertanto tendono a disperdersi nello spazio e a occupare
tutto il volume disponibile. Se, invece, si pone un limite a tale espansione, gli urti degli atomi sulle
pareti del contenitore determineranno una pressione. Il movimento degli atomi è dettato dall’energia
di cui essi dispongono, che può essere aumentata o diminuita fornendo o sottraendo calore. Dando
calore, per esempio, gli atomi si muoveranno più velocemente, tendendo rapidamente ad allontanarsi
nello spazio e quindi a occupare un volume più ampio; ma, se il volume è fisicamente limitato,
l’aumentato numero di urti causerà un aumento di pressione.
Questo modello è definito “gas perfetto”, che è:

• costituito da particelle in continuo e casuale movimento;


• tendente a occupare tutto il volume disponibile;
• in grado di esercitare una pressione sulle pareti di un contenitore;
• dotato di una propria temperatura.

Le interazioni fra le caratteristiche proprie di un tale gas (volume, pressione, temperatura) sono
definite dalle leggi dei gas.
La prima legge dei gas, anche nota come legge di Boyle, afferma che, a condizioni di
temperatura costante, la pressione (p) di un gas è inversamente proporzionale al suo volume (V),
ovvero che il prodotto dei due fattori è costante (k). Essa è riassunta nella formula:

[12]

Di conseguenza, all’aumentare del volume la pressione deve diminuire e viceversa (Fig. 2.11).
Figura 2.11 Prima legge del gas perfetto: a temperatura costante, pressione p e volume V sono
inversamente proporzionali; comprimendo il gas, per esempio, il suo volume diminuisce.

La seconda legge, o legge di Charles, o prima legge di Gay-Lussac, o ancora legge di Volta
Gay-Lussac, afferma che in condizioni di pressione costante, il volume di un gas aumenta
linearmente con la temperatura (T). È descritta dalla formula (Fig. 2.12):

Figura 2.12 Seconda legge del gas perfetto: a pressione costante, temperatura T e volume V sono
direttamente proporzionali; riscaldando il gas, per esempio, il suo volume aumenta.

[13]

Similmente, la terza legge, o seconda legge di Gay-Lussac, afferma che a condizioni di volume
costante, la pressione di un gas aumenta linearmente con la temperatura. La formula che ne segue è
(Fig. 2.13):
Figura 2.13 Terza legge del gas perfetto: a volume costante, temperatura T e pressione p sono
direttamente proporzionali; riscaldando il gas, per esempio, la pressione nel contenitore aumenta.

[14]

In ciascuna di queste leggi, una delle caratteristiche tipiche del gas perfetto viene escluso,
mantenendolo costante. Se invece si vogliono considerare tutti i fattori allo stesso tempo, le tre
formule possono essere riscritte come:

[15]

È opportuno definire meglio a che cosa corrisponde questa costante di proporzionalità k. Per
fare ciò bisogna tenere presente quanto afferma l’ipotesi chimica di Avogadro: a temperatura e
pressione costanti, uguali volumi di gas devono contenere un uguale numero di particelle elementari.
Si può quindi affermare che:

[16]

dove n è il numero di atomi preso come riferimento e noto come numero di Avogadro, ovvero
la quantità di sostanza che contiene tanti elementi quanti 0,012 kg di Ca12, pari a 6,022 × 1023.
Sulla base di quanto esposto, le leggi dei gas vengono sintetizzate nell’equazione di stato dei gas
perfetti (Equazione 10), dove R è la costante universale dei gas, il cui valore varia a seconda delle
unità di misura.
Per esemplificare come le tre variabili interagiscano nel reale, basti pensare a una bombola di
gas sotto pressione; l’improvvisa apertura della bombola fa sì che il gas si riversi fuori di essa. Il
volume all’interno della bombola resta ovviamente costante, ma la pressione diminuisce; se il
processo è sufficientemente veloce, il gas si raffredda al punto da abbassare sensibilmente anche la
temperatura della superficie della bombola. D’altra parte si capisce anche bene perché sia
sconsigliato riscaldare contenitori di gas sotto pressione; dal momento che il volume non può
espandersi, la pressione sale rapidamente, potenzialmente fino a lacerare il contenitore con effetto
esplosivo. Similmente, una delle ragioni per cui il volume espirato di gas può risultare maggiore
rispetto al volume inspirato, è che esso è riscaldato dal paziente e, mentre la pressione si mantiene
costante, il volume si espande.
Equazione 10
Equazione di stato dei gas perfetti: un gas perfetto è caratterizzato da una propria energia
(temperatura) che ne determina il movimento a livello atomico e pertanto la pressione che esso
esercita quando costretto in un volume. Matematicamente, il prodotto della pressione p e del
volume V equivale alla temperatura T moltiplicata per il numero n di moli del gas in esame e la
costante universale dei gas R.
Gas e vapore
Osservando l’equazione di stato, si può pensare di abbassare la temperatura e di conseguenza il
volume del gas fino al punto in cui gli atomi del gas sono così vicini e così poco mobili da passare
dallo stato gassoso allo stato liquido. Allo stesso modo si potrebbe giocare su un aumento di
pressione per ottenere lo stesso risultato. Ciò, tuttavia, non è sempre possibile. Per ogni fluido esiste,
infatti, una temperatura critica (Tc) al di sopra della quale l’energia dei singoli atomi è troppo elevata
perché la sola compressione della forma gassosa la riduca in forma liquida. Le sostanze gassose con
Tc elevata possono essere liquefatte, a temperatura ambiente, per sola compressione. Tali sostanze
sono normalmente indicate come vapori. Di contro, i gas veri e propri presentano una Tc molto bassa
e pertanto diventa necessario raffreddarli e comprimerli per poterli liquefare. Quanto più è bassa la
Tc di un gas, tanto più esso si avvicina al modello del gas ideale.
La Tc di un fluido può essere rappresentata come una linea, definita isoterma critica, su un
diagramma pressione-volume-temperatura (Fig. 2.14). In sintesi, al di sopra dell’isoterma critica, il
gas esiste solo in forma gassosa indipendentemente dalla pressione a cui è sottoposto; al di sotto
dell’isoterma critica, invece, esso può presentarsi in forma gassosa, coesistere con la sua forma
liquida o trasformarsi completamente in liquido a seconda della pressione applicata.

Figura 2.14 Isoterma critica: per ogni gas esiste una temperatura critica al di sopra della quale la
sola compressione del gas stesso non riesce a produrne la liquefazione. Un gas reale si avvicina
tanto più al modello del gas perfetto, quanto più bassa è la sua temperatura critica.

Di particolare interesse è la fase di coesistenza fra vapore e liquido. In questa zona, mantenendo
i parametri costanti, un uguale numero di atomi o molecole passa dallo stato liquido a quello gassoso
e viceversa. Si forma un equilibrio, o in altri termini, nel caso di un liquido che evapori, non è più
possibile passare altra sostanza allo stato gassoso (vapore saturo), se non modificando i parametri
ambientali, per esempio fornendo sufficiente energia sotto forma di calore. Per una data temperatura,
il punto di equilibrio fra vapore e liquido sarà caratterizzato da una specifica pressione, definita
pressione di vapore saturo.
Questi concetti trovano applicazione pratica nella realizzazione dei vaporizzatori da anestesia.
L’alogenato introdotto in fase liquida è libero di evaporare all’interno di una camera. L’evaporazione
avverrà sempre fino al punto di vapore saturo. Quando il flusso di gas fresco entra nel vaporizzatore,
l’anestesista opera sulla manopola di regolazione dividendo il flusso. Una parte sarà diretta alla
camera, dove inevitabilmente si caricherà di vapore fino al punto di saturazione. Essa poi torna a
miscelarsi con il resto del flusso, che è invece passato senza entrare in contatto con l’alogenato.
Perciò la quantità di vapore somministrata al paziente è regolata semplicemente miscelando
appropriatamente un flusso completamente saturo con uno assolutamente privo di alogenato.
Tuttavia, la proporzione tra i due flussi da miscelare è tarata in condizioni standard di temperatura.
Marcati cambi della temperatura ambientale causeranno uno spostamento del punto di vapore saturo,
per cui il flusso passante per la camera trascinerà con sé meno o più molecole di quante ci si aspetti.
Pertanto, nei moderni vaporizzatori, sono inseriti diversi meccanismi di compensazione per
garantire costanza di prestazioni per un ampio range di temperature. Un caso particolare è quello del
desflurano, la cui forma liquida passa a ebollizione a 22,8 °C alla pressione di 1 atm. Pertanto,
l’ambiente condizionerebbe facilmente la fase presente nel vaporizzatore, che potrebbe essere anche
solamente liquida. Di conseguenza, per rendere le prestazioni costanti si rende necessario l’uso di
vaporizzatori speciali, che, innalzando la temperatura della camera interna, mantengono sempre il
composto in fase puramente gassosa.
Un risvolto di interesse pratico si ha anche nello stoccaggio dei gas medicali. Il protossido di
azoto, per esempio, ha una Tc di 36,6 °C: alle nostre latitudini, compresso in una bombola, si trova
quasi completamente allo stato liquido. Quando la bombola viene utilizzata, la parte gassosa ne esce e
altre molecole passano dallo stato liquido a quello gassoso, mantenendo l’equilibrio fra le due fasi e
la pressione costante. Pertanto, la pressione della bombola non può dire se essa sia piena o vuota;
andrà invece pesata per sapere quanto liquido è ancora presente. Viceversa, l’ossigeno ha una Tc
molto più bassa (-118 °C) e, pertanto, anche se altamente compresso, si mantiene completamente
allo stato gassoso. Quando si usa il gas, il volume della bombola resta ovviamente costante; la
temperatura interna, visto che lo svuotamento è lento, ha tutto il tempo di equilibrarsi con quella
ambientale; quello che si va invece a ridurre è il numero di moli contenute, cioè n, e in base
all’equazione di stato segue un abbassamento della pressione interna, che diventa indicativa del
contenuto (Fig. 2.15).

Figura 2.15 Gas con Tc elevata come il protossido di azoto sono facilmente liquefabili per
compressione e sono stoccati in forma liquida: aprendo la bombola, le molecole di gas che escono
riducono la pressione sul liquido; ciò permette ad altre molecole di passare allo stato gassoso,
ripristinando immediatamente la pressione di vapore saturo; pertanto, la pressione interna alla
bombola è sempre costante e non è indicativa del numero n di molecole di gas ancora disponibile.
L’ossigeno, viceversa, è in forma gassosa anche a pressioni elevate e la pressione della bombola è
espressione di n, così come stabilito dall’equazione di stato.
Legge di Dalton
La legge di Dalton postula che la pressione complessiva di una miscela di gas equivale alla somma
delle pressioni parziali esercitate da ogni singolo gas. In pratica, un’equazione di stato in cui alla
quantità di particelle n di un singolo gas si sostituisce la somma dei diversi gas (Equazione 11).
La conoscenza di questa legge è essenziale ogni qual volta si parli di scambi gassosi. Ogni
scambio gassoso fra organismo e ambiente passa attraverso l’equilibrio che un dato gas esercita nel
sangue e la contropressione che lo stesso gas causa negli alveoli; tale contropressione non va
confusa con la pressione globale della miscela di gas introdotta negli alveoli, ma è data soltanto dalla
frazione relativa allo specifico gas preso in analisi.
Il concetto può essere sfruttato a vantaggio dell’anestesista, come accade con il cosiddetto
“effetto secondo gas”. Ciò si può ottenere all’inizio dell’anestesia somministrando una miscela di
ossigeno, alogenato e un altro gas, quest’ultimo in grado di attraversare con estrema rapidità la
parete alveolare, come nel caso del protossido di azoto. La pressione presente nell’alveolo equivale a
quella atmosferica, circa 750 mmHg. Essa era inizialmente causata da tre gas: per esempio, per il
30% dall’ossigeno che causa 225 mmHg di pressione; per il 2% dall’isoflurano che contribuisce
quindi con 15 mmHg; e per il restante 68% dal protossido, che sviluppa 510 mmHg. Allo
scomparire del protossido nel sangue, la pressione totale è sempre di 750 mmHg, ma è causata solo
dall’ossigeno e dall’isoflurano, che adesso rappresentano il 93,7 e il 6,3% rispettivamente; la
pressione relativa dell’isoflurano sale ora a circa 47 mmHg, causando un maggior gradiente e il
passaggio nell’organismo, e pertanto un più rapido raggiungimento di elevata profondità
anestesiologica (l’esempio rappresenta una semplificazione rispetto al quadro reale, non tenendo
conto di altre componenti del contenuto alveolare, e in particolar modo della pressione di vapore
acqueo).

Equazione 11
Legge di Dalton: la pressione esercitata da una miscela di gas equivale alla somma delle pressioni
esercitate dai singoli gas Σni.

Viceversa, a fine anestesia, esiste il rischio di incorrere nella cosiddetta ipossia relativa. In
questa fase, se la somministrazione di protossido non è stata sospesa per tempo, al momento in cui il
paziente viene disconnesso dal circuito respiratorio si trova a respirare il 21% di ossigeno presente
nell’aria ambiente. Questo normalmente determinerebbe una pressione parziale di 157 mmHg (21%
di 750 mmHg di pressione atmosferica). In questo caso, però, l’ossigeno inspirato si trova a spartire
lo spazio alveolare con il protossido esalato dal paziente. La pressione totale nell’alveolo rimane
naturalmente pari a 750 mmHg, ma l’ossigeno ora rappresenta una percentuale minore della
miscela, per cui il suo contributo alla pressione totale si abbassa e con esso il gradiente e il passaggio
nell’organismo, che va incontro a ipossia.
Diffusione, gradiente e legge di Fick
Si è accennato al concetto di gradiente e diffusione, ed è quindi opportuno chiarire meglio il loro
significato, dal momento che questi termini ricorrono spesso in campo farmacologico e
anestesiologico.
Si definisce gradiente di una grandezza la direzione lungo la quale è massima la variazione di
detta grandezza per unità di percorso. In termini meno tecnici, fra due punti si stabilisce un gradiente
se i loro valori relativi a una particolare grandezza differiscono. La differenza di grandezza può
essere rappresentata da una carica elettrica, da una concentrazione molecolare o da una pressione. I
flussi di materia tendono sempre a muoversi spontaneamente lungo un gradiente, cioè dal punto in
cui la grandezza in esame è maggiore verso il punto in cui essa è minore. Il movimento procede
fintanto che la differenza fra i due punti non viene riequilibrata. Un movimento contro gradiente sarà
possibile solo con un processo attivo e dispendio di energia.
Il movimento secondo gradiente si definisce diffusione (Fig. 2.16).

Figura 2.16 Leggi di Dalton e di Fick: la composizione dell’aria in termini percentuali non
cambia al cambiare dell’altitudine; a livello del mare, come in quota elevata, la concentrazione di
ossigeno è sempre 21%; quello che cambia è la pressione totale che i gas esercitano (pressione
atmosferica) e pertanto la pressione di ogni singolo gas che vi partecipa. Così, a circa 8.000 m, la
pressione parziale dell’O2 si riduce a circa 40 mmHg, un quarto di quella a livello del mare. Ciò
riduce il gradiente di pressione fra alveolo e arterie, riducendo la diffusione di ossigeno e causando
ipossia.

Le variabili che definiscono la diffusione sono stabilite dalla legge di Fick; in termini biologici,
essa recita che il flusso fra due lati di una membrana (J) è direttamente proporzionale alla superficie
della membrana (A), alla solubilità della sostanza nella membrana (S) e al gradiente di
concentrazione (ΔC), e inversamente proporzionale allo spessore della membrana da attraversare (x)
e alla radice quadrata del peso molecolare della sostanza (pm):
[17]

Sulla base di questa legge, risulta facile capire l’importanza di un’elevata pressione arteriosa di
ossigeno, che, pur costituendo una minima parte dell’ossigeno trasportato nel sangue, rappresenta un
gradiente che facilita il suo passaggio verso i tessuti periferici.
Considerando l’esempio di un paziente con edema polmonare, la legge di Fick suggerisce che,
essendo aumentata la superficie da attraversare (x), si potrà cercare di facilitare la diffusione dei gas
aumentandone il gradiente attraverso una più alta concentrazione o innalzando la pressione media
delle vie respiratorie con un’adeguata ventilazione.

Bibliografia

avey A.J., ed. Ward’s anaesthetic equipment. Philadelphia: Saunders, 2005.


avis P.D., ed. Basic physics and measurement in anaesthesia. Oxford: Butterworth-Heinemann, 2003.
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University Press, 2005.
iller R.D. Elsevier-Churchill Livingstone; 2005 [vol. 1].
omano E., ed., Anestesia generale e clinica. Torino:UTET; 2004.
3

Principi di farmacocinetica e farmacodinamica dei farmaci


anestetici

R. Rabozzi
Per poter prevedere al meglio gli effetti dei farmaci usati in anestesia, è importante conoscere sia
l’andamento nel tempo delle concentrazioni del farmaco nel sito effettore (farmacocinetica, PK) sia
gli effetti biologici che tale farmaco comporta in quel paziente (farmacodinamica, PD).
La FARMACOCINETICA è lo studio qualitativo e quantitativo dell’andamento dei processi di
assorbimento-distribuzione-metabolismo ed escrezione (A-D-M-E) di un farmaco, ovvero ciò che
l’organismo fa al farmaco.
La FARMACODINAMICA studia gli effetti biologici, ovvero ciò che il farmaco fa al paziente, per
quanto riguarda sia gli effetti desiderati (terapeutici) sia quelli non desiderati (collaterali).
Farmacocinetica
Farmaci non anestetici
Nei farmaci non anestetici l’andamento delle concentrazioni di farmaco in funzione del tempo può
essere descritto in modo non compartimentale: in questo tipo di analisi è studiata e descritta
l’esposizione totale del paziente al farmaco (AUC), senza che venga fatta una precisa distinzione della
diversa distribuzione dello stesso nei vari tessuti e organi e senza che venga posta alcuna attenzione
nel determinare quale possa essere la concentrazione del farmaco nell’organismo in ogni istante di
tempo.
Farmaci anestetici
Nello studio farmacocinetico dei farmaci anestetici si usa invece il metodo descrittivo
compartimentale, attraverso il quale l’andamento della concentrazione, in funzione del tempo, è
ricostruito istante per istante con modelli matematici che descrivono sia la distribuzione del farmaco
nei vari tessuti corporei sia la sua eliminazione dall’organismo.
Dopo somministrazione di un’unica dose di farmaco anestetico (bolo), il decadimento della
concentrazione plasmatica dello stesso riflette un andamento triesponenziale con almeno due fasi di
distribuzione:

• una fase rapida (α) e una lenta (β), caratterizzate da un rapido declino delle concentrazioni;
• una fase terminale di redistribuzione ed eliminazione (γ) caratterizzata da un declino più lento.

Il calcolo istantaneo delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco somministrato in bolo o in


infusione continua può essere descritto con la seguente formula:

[1]

Dove le macrocostanti A, B, C sono i coefficienti e α, β, γ sono gli esponenti descrittivi


dell’andamento del farmaco (Fig. 3.1).

Figura 3.1 Modello tricompartimentale.

Ogni farmaco può essere inoltre descritto secondo il modello idraulico e con un numero
diverso di comparti a seconda delle caratteristiche della molecola; la maggior parte dei farmaci
anestetici può però essere descritta con modelli tricompartimentali (Fig. 3.2), che corrispondono, a
grandi linee, al modello compartimentale multiesponenziale.
Figura 3.2 Modello idraulico compartimentale.

Si definiscono comparti i tessuti con uptake e clearance simili per il farmaco, associati da
comparabili volumi di distribuzione e costanti di “entrata-uscita” tra i comparti stessi (distribuzione
intercompartimentale). Si tratta però solo di volumi teorici, ovvero rappresentano spazi virtuali e non
anatomici che permettono, tramite funzioni matematiche, di prevedere quale concentrazione di
farmaco si raggiunge nei vari tessuti dell’organismo istante per istante dopo la somministrazione di
una data dose.
La farmacocinetica è lo studio qualitativo e quantitativo nell’andamento dei processi di:

• assorbimento
• distribuzione
• metabolismo/escrezione.

Nonostante ciò, gran parte dei farmaci utilizzati in anestesia è somministrata per via endovenosa o
intramuscolare e ha, quindi, una biodisponibilità teorica prossima al 100% della quota somministrata.
Per questo motivo le due principali variabili farmacocinetiche che influenzano l’andamento delle
concentrazioni di un farmaco in anestesia sono il volume di distribuzione (Vd –Vss) e la capacità di
metabolismo ed escrezione (clearance).

Volume di distribuzione (Vd-Vss)


Il volume di distribuzione viene espresso dalla relazione tra la dose di farmaco somministrata e la
concentrazione del farmaco osservata nel plasma o nei tessuti (Vd = dose/concentrazione plasmatica
ottenuta).
A seconda del tempo di campionamento e del tessuto corporeo nel quale viene ricercato il
farmaco, i volumi di distribuzione ricavabili sono diversi.
Nella definizione di Vd (definito anche come Vd centrale o apparente) non si vuole includere
solo il volume di sangue in cui si discioglie il farmaco nel momento del picco plasmatico dopo una
somministrazione in bolo rapido, ma anche il volume dei tessuti in rapidissimo equilibrio con la
concentrazione plasmatica. Questo valore viene facilmente calcolato come dose/volume di diluizione
e distribuzione iniziale.

Principali fattori che possono modificare il volume di distribuzione

Tipo di farmaco considerato


Con un range di variazione molto ampio: 50-21.000 mL kg -1.
I principali fattori legati al farmaco che influiscono a modificare il valore del Vd sono:

• il coefficiente di ripartizione acqua/olio del farmaco in questione (liposolubilità/idrosolubilità);


• il suo grado di associazione con le proteine plasmatiche e i tessuti periferici.

I farmaci con basso valore di Vd (50-150 mL kg -1) rimangono per la maggior parte localizzati a
livello plasmatico (per esempio, remifentanil), mentre quelli con Vd superiore al quantitativo totale di
acqua corporea (>500 mL kg -1; per esempio propofol, fentanil) sono distribuiti in misura
preponderante al tessuto extracellulare e sono associati in misura variabile ai tessuti periferici.
Il volume di farmaco distribuito allo steady state, ovvero nel momento in cui vi è un equilibrio
nelle concentrazioni distribuite in tutti i tessuti, viene definito come Vss.
Il trasferimento del farmaco dal plasma ai tessuti periferici avviene per gradiente di
concentrazione e con costanti intercompartimentali (Ken) diverse a seconda delle caratteristiche del
farmaco.

Tipologia di paziente a cui viene somministrato


Alcuni dei principali fattori legati al paziente sono:

• specie animale;
• razza;
• peso (più alto Vd kg -1 nei pazienti di piccola taglia, più basso valore di Vd kg -1 nei pazienti di taglia
elevata);
• età (maggiore Vd in giovane età, minore nel paziente anziano per un maggiore volume di acqua
extracellulare nel soggetto giovane rispetto a quello adulto e anziano);
• gittata cardiaca: una bassa gittata comporta bassa diluizione iniziale del farmaco e ridotta
distribuzione ai tessuti periferici, con conseguente maggiore concentrazione plasmatica dello
stesso;
• stato di nutrizione del paziente: un paziente con elevata massa magra avrà un Vd elevato per i
farmaci maggiormente idrosolubili, mentre un paziente con elevata massa grassa avrà un maggior
Vd per i farmaci liposolubili (per esempio, diazepam).

Clearance (CL)
Per clearance (CL) di un farmaco si intende la capacità da parte di un organismo di eliminare dal
sangue una certa quantità di farmaco nell’unità di tempo (volume/tempo).
Ogni organo può avere una propria via di metabolismo ed escrezione a seconda del tipo di
farmaco e quindi, a seconda dell’organo preso in considerazione, si parla di CLepatica, CLrenale ecc.
L’attività metabolica totale di un organismo rappresenta la somma dell’attività di tutti gli organi
metabolici e degli organi di escrezione attivi per un dato farmaco e viene definita come clearance
metabolica (CLmetabolica).
La clearance metabolica è direttamente proporzionale al flusso di sangue dell’organo (Qorg) e
alla sua capacità di estrazione (clearance intrinseca, CLint).
Nei processi di eliminazione dei farmaci anestetici, la quota di farmaco eliminato è
proporzionale a quella presente nel sangue: si parla quindi di eliminazione di primo ordine (First
Order Elimination), questo sta a significare che, tanto più grande è la quantità di farmaco presente nel
sangue tanto maggiore sarà la quota del farmaco stesso che verrà eliminata dall’organismo.
Viceversa nell’eliminazione di molti altri farmaci non anestetici (per esempio, acido salicilico,
aminofillina, fenitoina ecc.) con quota di eliminazione fissa (Zero Order Elimination), all’aumento
della concentrazione di farmaco nel sangue, la quota eliminata rimane fissa.

Metabolismo epatico
In relazione al metabolismo epatico, si possono distinguere farmaci con metabolismo flusso
dipendente e con metabolismo capacità dipendente.

Farmaci con metabolismo flusso dipendente


La capacità teorica di estrazione (CLint) dell’organo è in eccesso rispetto alla quantità di farmaco che
vi arriva: la capacità di metabolizzazione non è saturabile ed è di conseguenza poco dipendente dalla
capacità funzionale dell’organo (CLint >> Qhep, Extraction Ratio >0,8).
Un esempio di quanto appena esposto è dato dallo scarso impatto che può avere l’insufficienza
epatica sul metabolismo di molti farmaci usati in anestesia (fentanil, propofol ecc.): per questi
farmaci, la quota estratta e poi metabolizzata è in proporzione alla quota che arriva all’organo
ovvero, se aumenta/diminuisce la gittata cardiaca all’organo ne aumenta/diminuisce
proporzionalmente anche la quota metabolizzata.

Farmaci con metabolismo capacità dipendente


La funzione metabolica teorica dell’organo è inferiore alla quota di farmaco che arriva all’organo,
ovvero si ha una CLint << Qhep (Extraction Ratio <0,2).
Per questi farmaci il metabolismo avviene con una quota fissa di eliminazione, in modo
indipendente dal flusso epatico. Per i farmaci con indice di estrazione tra 0,2 e 0,8, l’efficacia del
metabolismo può divenire funzione di una concentrazione plasmatica in eccesso rispetto alla CLint
(per esempio, tiopentale) o dell’integrità metabolica dell’organo (per esempio, alfentanil, rocuronio)
in quanto per questi farmaci l’organo dispone di una bassa riserva metabolica che può essere
facilmente inficiata da patologie d’organo.
Le molteplici condizioni dinamiche della funzionalità cardiovascolare che si possono
riscontrare in corso di anestesia possono, come già accennato, modificare la clearence di molti
famaci (α2-agonisti, alogenati, propofol ecc.): una diminuzione della perfusione epatica, può
diminuire l’eliminazione del farmaco (farmaci “vittime”), viceversa, situazioni iperdinamiche, con
aumento della gittata cardiaca (per esempio, durante la stimolazione simpatica), possono condurre ad
aumento della quota di metabolizzazione.
La possibilità che alcuni farmaci (per esempio, propofol) in corso di infusioni prolungate
possano influenzare la propria stessa farmacocinetica è un evento ben descritto nell’uomo e
teoricamente riproducibile anche nei pazienti animali.
La capacità metabolica epatica intrinseca per i farmaci anestetici che vengono metabolizzati dal
citocromo P450 può essere indotta o inibita da farmaci sia anestetici sia non anestetici, il complesso
del citocromo P450 è costituito da isoforme, ognuna specializzata nel metabolismo di uno o più
farmaci.
La più recente classificazione delle isoforme del CYP nel cane ne conta almeno otto (CYP 1A1,
1A2, 2B11, 2C21, 2C41, 2D15, 3A12, 3A26; secondo The International Centre for Genetic
Engineering and Biotechnology, 2010, www.icgeb.trieste.it/).
In anestesia sono prioritari per esempio il CYP2B11 (deputato principalmente all’idrossilazione
del propofol in 4-hydroxypropofol e dei barbiturici nel cane) e il CYP3A12 (implicato nel
metabolismo delle benzodiazepine).
Esistono inoltre molecole che possono avere funzione di induzione o inibizione dell’attività
citocromica:

• il cloramfenicolo, la medetomidina e la dexmedetomidina (REF) sono in grado di inibire in vitro il


CYP2B11 ed è probabile quindi che siano implicati nel metabolismo del propofol;
• il ketoconazolo, invece, è dimostrato avere azione inibente sul CYP3A12 e quindi possibile azione
inibitoria sul metabolismo del midazolam nel cane (KuKanich e Hubin, 2010);
• il desametasone nel cane potrebbe invece avere attività su molte delle isoforme costituenti il P450,
agendo da induttore aspecifico di molti sistemi metabolici (Jayyosi et al, 1996);
• i barbiturici hanno azione di induzione specifica per il CYP2B11.

Le interazioni competitive per la stessa via metabolica dimostrate nell’uomo tra midazolam e fentanil
o tra propofol e alfentanil non sono al momento dimostrate nel cane o gatto.
Molti farmaci, caratterizzati da un’alta capacità di estrazione, devono questa maggiore efficienza
metabolica alla possibilità di essere metabolizzati da un pool di isoforme del citocromo P450, al
contrario di altri farmaci che possono essere metabolizzati da una sola e unica isoforma citocromica
e sono quindi caratterizzati da una minore capacità di estrazione (per esempio, alfentanil nell’uomo
CYP3A4).
La diversa rappresentazione ed efficacia delle isoforme citocromiche nel cane e gatto è anche
alla base delle possibili differenze nella farmacocinetica dei farmaci tra razze diverse all’interno
della stessa specie. Il rilievo clinico di differenze nei parametri Pk tra diverse razze (Robertson,
1992; Zoran, 1993) è confermato dalla differente attività microsomiale in vitro. I Greyhound infatti
hanno un’attività microsomiale pari a 1,7 ± 0,4 nmol mg -1 min-1 in comparazione con i Beagle (5,1 ±
1,3 nmol mg -1 min-1) e con cani di razze miste (3,1 ± 1,2 nmol mg -1 min-1).
Distribuzione del farmaco in altri tessuti
I farmaci anestetici scompaiono dal plasma non solo per clearance, ma anche per distribuzione agli
altri tessuti, anche se tale distribuzione può essere vista come forma di clearance in quanto
caratterizzata dalla scomparsa, anche se temporanea, del farmaco dal sangue (clearance distributiva).
Gli effetti di un calo di gittata cardiaca sulla clearance distributiva sono variabili a seconda del
periodo di infusione considerato:

• nella prima fase di infusione provocano un aumento della concentrazione plasmatica per calo della
distribuzione di farmaco ai tessuti;
• dopo un periodo di infusione prolungata, in cui si raggiunge un equilibrio completo (steady state)
o uno pseudo equilibrio (pseudo steady state) nella concentrazione del farmaco tra il plasma e i
tessuti, un calo di gittata comporta un più rapido decremento dei livelli plasmatici al termine
dell’infusione.

Applicazione dei concetti di farmacologia compartimentale all’infusione dei


farmaci anestetici
Un’importante differenza nella PK degli anestetici in confronto all’approccio farmacologico classico
riguarda lo studio dell’emivita (t1/2), ovvero il tempo richiesto a ridurre del 50% la quantità di
farmaco nel sangue. Comunemente descritta come misura di efficienza e velocità del processo
metabolico del farmaco, si riferisce, se non diversamente specificato, al tempo di dimezzamento del
farmaco nella fase di eliminazione terminale (γ). Risulta difficilmente applicabile e utile a descrivere
l’andamento nel tempo di un farmaco anestetico, sia perché non considera in nessun modo i tempi
della fase distributiva del farmaco, sia perché in anestesia il decadimento (offset) dell’azione dei
farmaci è clinicamente visibile già per valori di decremento del 25-30% e poco interessano i tempi di
dimezzamento del farmaco o il suo allontanamento completo dall’organismo (cinque emivite). I dati
riportati in letteratura sull’emivita di un farmaco, inoltre, sono riferiti alla somministrazione di un
farmaco sotto forma di bolo unico (single shot), mentre i farmaci in anestesia non sempre sono
somministrati in tale modalità e appare quindi chiaro come alcuni dei concetti di farmacologia
classica possano essere difficilmente applicabili in anestesiologia.
Se si osserva, per esempio, il decadimento del 50% del fentanil nel cane (Sano et al, 2006) dove
il farmaco dopo una singola somministrazione raggiunge un picco plasmatico di 2 μg mL-1
(concentrazione analgesica), oppure dopo un’infusione allo stesso livello plasmatico per un’ora, la
scomparsa dell’effetto analgesico è rispettivamente di 6 minuti per il bolo e quasi 30 minuti per
l’infusione. Questa notevole differenza è causata dal fatto che l’offset di un farmaco è fortemente
influenzato dalla capacità distributiva (clearance distributiva): più aumenta il tempo di infusione, più
si riduce la capacità distributiva, perché il gradiente tra plasma e tessuti si riduce.
Quando si raggiunge l’equilibrio tra le concentrazioni di farmaco, tra il plasma e i tessuti si
raggiunge lo steady state ovvero la quota eliminata è uguale alla quota di farmaco somministrata e il
paziente, al momento dell’interruzione del farmaco, riesce a decrementare il livello di farmaco solo
per eliminazione metabolica (clearance). Per molti dei farmaci usati nell’anestesia del cane e del
gatto, tale equilibrio si raggiunge a seconda delle caratteristiche del farmaco solo per infusioni di
durata superiore alle 5-10 ore.
Il concetto di emivita contesto sensibile (CSDT, Context Sensitive Decrement Time), molto
usato oggi in anestesia, serve al clinico nel predire la durata degli effetti di un farmaco infuso; il
CSDT è un parametro calcolato con software farmacocinetici partendo dalle caratteristiche PK del
farmaco e prendendo in considerazione il contesto (durata dell’infusione e livelli plasmatici
raggiunti) con il decremento che il clinico ritiene più utile al fine di predire la scomparsa degli effetti
clinici di un farmaco. A differenza dell’emivita classicamente considerata, il CSDT tiene in
considerazione tutte le componenti determinanti l’andamento nel tempo del farmaco (distribuzione,
metabolismo ed eliminazione) in modo multicompartimentale.
Se, per esempio, si considera che in un cane sottoposto a infusione di propofol generalmente
l’estubazione avviene quando si raggiunge un decremento di circa il 25%, rispetto alle
concentrazioni usate in anestesia chirurgica e conoscendo il contesto (per esempio un’infusione
lunga 30 minuti con target plasmatico di 6 μg mL-1), è possibile prevedere il tempo necessario per
l’estubazione del nostro paziente dal termine dell’infusione (CSDT 25% 30 minuti di infusione). Gli
stessi calcoli non sono applicabili solo ai farmaci intravenosi, ma possono essere adoperati anche per
i farmaci usati nell’anestesia inalatoria.
Lo studio delle costanti farmacocinetiche in anestesia non è un concetto astratto perché in realtà
influenza sia l’infusione dei farmaci endovenosi sia la somministrazione dei farmaci per via
inalatoria.

Calcolo del CSDT


Per comprendere se, nel calcolo del CSDT sia più importante il Vd o la CL si devono prendere in
esame due tipologie di farmaci diversi come fentanil (alto VD e media kel ) versus alfentanil (basso Vd
e bassa kel ), in cui si possono notare due comportamenti diversi a seconda della durata del periodo di
infusione.

• per tempi bassi di infusione: (<2 h) il fentanil ha un CSDT uguale o leggermente inferiore;
• per tempi di infusione più lunghi: (>2 h) l’alfentanil ha un CSDT inferiore.

Ovvero, nelle infusioni brevi è più importante avere a disposizione un farmaco con buona Kel e
buona CL distributiva, mentre per le infusioni lunghe è bene disporre di un farmaco con VD e Vss più
bassi possibili, in questo modo si evitano l’accumulo di farmaco nei tessuti e la loro redistribuzione
al plasma, che ritarda il decremento di farmaco nella fase terminale di eliminazione (fase γ).
Lo studio dell’interazione fra le varie caratteristiche cinetiche permette di elaborare anche le
caratteristiche ideali per un farmaco usato in anestesia, ovvero basso VD apparente e, allo steady
state, alto valore di clearance metabolica e nessuna presenza di metaboliti attivi. Tale farmaco è già
presente nella categoria degli analgesici oppioidi (remifentanil), ma non è ancora stato formulato tra
gli ipnotici.
Fattori che influiscono sull’emivita (t 1/2) di un farmaco

Ovvero più un farmaco si distribuisce nei tessuti e meno rimane disponibile al metabolismo,
poiché quest’ultimo è in proporzione solo alla quota plasmatica.
Per esempio, nel caso del remifentanil (bassissimo VD e alta Kel ) e del fentanil (alto VD e
media Kel ), il CSDT è rapido per il remifentanil e lento per il fentanil.
Farmacodinamica
Lo scopo di ogni anestesista dovrebbe essere quello di riuscire a prevedere gli effetti dei farmaci
somministrati al paziente (PD). Per fare questo però non basta conoscere l’andamento nel tempo delle
concentrazioni dei nostri farmaci (PK) nel plasma, ma bisogna conoscere anche la quota di farmaco
che realmente raggiunge il sito effettore dei recettori (per esempio, cervello per i farmaci ipnotici). A
tal fine si deve calcolare un vero e proprio modello che metta in relazione il plasma con il sito
effettore grazie a una costante di distribuzione (Ke0).
La velocità di entrata e uscita del farmaco nel sito effettore è quindi la vera determinante della
comparsa/scomparsa dell’effetto clinico, la dose raggiunta nel sito effettore ne determina inoltre
l’intensità dell’effetto.
A differenza di molti farmaci usati in anestesia umana, per i quali si conosce la costante di
equilibrio (Ke0), in medicina veterinaria tale dato è per ora noto solo per il propofol, nel cane.
A seconda degli Autori, dopo un bolo di propofol somministrato in 30 secondi il picco di
concentrazione nel sito effettore può avvenire in un tempo compreso tra 1 minuto e 55 secondi a
poco più di 3 minuti.
L’effetto clinico (PD) è inoltre in relazione alle caratteristiche della molecola e alla tipologia di
legame con il suo recettore.

Agonista
Viene definito tale un farmaco che ha la capacità di legarsi a un recettore e riesce a generare un
effetto biologico, gli agonisti vengono poi ulteriormente distinti in:

• puri quando il legame con il recettore provoca la massima risposta biologica;


• parziali se sono in grado di evocare solo una risposta non massimale.

Antagonista
Si intende un farmaco che si lega ai recettori, ma non è in grado di indurre di per sé una risposta
biologica. In merito alle caratteristiche di affinità della molecola per il recettore si possono dividere
gli antagonisti in due tipi.

• Competitivi: se possiedono lo stesso sito recettoriale dell’agonista ma il legame è debole e quindi


compete con l’agonista per quel recettore e può essere spiazzato da esso. L’antagonismo
competitivo è di tipo reversibile.
• Non competitivi: se l’antagonista si lega allo stesso sito recettoriale dell’agonista con un legame
forte (covalente), oppure a un sito diverso sullo stesso recettore e non può essere spiazzato
dall’agonista. L’antagonismo non competitivo è quindi di tipo irreversibile.
Caratteristiche PD
Gli effetti di un farmaco dipendono dall’interazione delle diverse caratteristiche PD. Le principali a
uso clinico sono le seguenti.

Specificità
È la capacità di evocare un effetto desiderato versus un effetto non desiderato.

Efficacia
È la risposta massima prodotta da un farmaco e dipende dal numero di complessi farmaco-recettore
formati e dall’efficienza con cui il recettore attivato produce un’azione cellulare.

Potenza
È una misura di quanto farmaco è necessario per evocare una data risposta. Dipende strettamente
dalle caratteristiche di affinità, ovvero dalle caratteristiche del legame della molecola nei confronti
del recettore (Fig. 3.3). Spesso la potenza di un farmaco viene confusa con la sua efficacia clinica:
per esempio, la definizione che un oppioide come la buprenorfina (agonista parziale) sia circa 16
volte più potente della morfina (agonista puro) non significa che la buprenorfina sia in grado di
fornire un’analgesia superiore rispetto alla morfina, ma solo che il suo range di dose clinica efficace
è circa 16 volte inferiore. La potenza dunque riguarda solo il dosaggio del farmaco e non la sua
efficacia.

Figura 3.3 Effetto farmacodinamico in relazione alla concentrazione plasmatica (curva dose-
risposta degli oppioidi).
Interazioni tra farmaci
La farmacodinamica si occupa inoltre delle interazioni tra due o più farmaci contemporaneamente
somministrati in relazione al loro effetto biologico desiderato (indicazione terapeutica) e non
desiderato (effetto collaterale).

Effetto additivo
Si manifesta quando l’effetto combinato di due o più farmaci è uguale a quello della somma degli
effetti individuali di ogni molecola. Si manifesta di solito con farmaci impiegati
contemporaneamente che utilizzano con efficacia non massimale la stessa componente recettoriale
(per esempio, due farmaci oppioidi μ-agonisti). Se si aumenta però il dosaggio oltre la massima
efficacia possibile di uno o di tutti e due i farmaci, ecco che l’effetto di interazione diviene
infradditivo, ovvero compaiono effetti di minore entità rispetto alla somma degli effetti di ogni
farmaco usato singolarmente. Tale effetto compare anche per farmaci con tropismo per sistemi
recettoriali antagonisti tra di loro.

Sinergismo
Si verifica invece quando l’effetto combinato di due o più farmaci è maggiore della somma degli
effetti di ogni molecola presa in considerazione singolarmente. Molte delle interazioni presenti in
anestesia sono di tipo sinergico sia sul risultato clinico della perdita della coscienza (benzodiazepine-
propofol, benzodiazepine-α2-agonisti, benzodiazepine-oppioidi, α2-agonisti-alogenati, lidocaina-
alogenati) e sull’effetto analgesico (α2-agonisti-oppioidi). Ogni interazione tra farmaci può essere
sinergica per un risultato clinico e infradditiva per un altro effetto clinico. L’interazione più comune
nella pratica clinica è quella del sinergismo sull’effetto clinico ricercato (per esempio, ipnosi con
fentanil-midazolam) ma che determina sinergismo anche sui possibili effetti collaterali (depressione
della ventilazione).
Lo studio della migliore combinazione del dosaggio tra differenti farmaci avviene con lo studio
grafico dell’interazione nella dose-risposta con gli isoboli grafici, ovvero tutte le differenti
combinazioni di farmaco con le stesse probabilità di successo nell’ottenere un risultato clinico.
Conclusioni
Lo studio integrato della PK e PD dei farmaci anestetici non è quindi solo un concetto astratto e
teorico, ma trova applicazione nell’uso giornaliero dei farmaci anestetici e permette di prevedere con
migliore precisione la comparsa e la scomparsa degli effetti biologici; permette inoltre di utilizzare
meglio i farmaci nel giusto contesto a seconda delle loro caratteristiche cinetiche e dinamiche.

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4

Dolore e analgesia

A. Bufalari, C.E. Short, G. della Rocca, D. Fonda


Introduzione
C.E. Short, A. Bufalari
L’attuale rinnovamento di interesse per la gestione del dolore negli animali da parte della
professione veterinaria e dei proprietari degli animali rappresenta un’ottima occasione per
approfondire le ricerche atte a definire le strategie terapeutiche appropriate per questi pazienti.
Negli animali il dolore non è solo un segno sgradito della presenza di condizioni di salute
indesiderabili, ma contribuisce anche all’alterata funzionalità dell’organismo.
La gestione del dolore può essere ottenuta in modo ottimale attraverso lo sforzo congiunto dei
medici veterinari e dei proprietari degli animali. La prevenzione e/o la riduzione della sofferenza
animale è un traguardo primario per il medico veterinario professionista. Questo obiettivo è stato
recepito, negli Stati Uniti, dall’American Veterinary Medical Association (AVMA) già nell’agosto del
1954.
La pratica attuale della gestione del dolore va dal controllo primario dello stesso durante il
periodo perioperatorio, all’adozione di vari protocolli di gestione del dolore sia acuto sia cronico. In
questo capitolo si darà preferenza al trattamento del dolore di natura acuta postoperatoria
generalmente di pertinenza dell’anestesista.
La qualità della gestione del dolore è influenzata da tipo e dimensione della struttura clinica,
dalla sua ubicazione, interesse del medico veterinario e del personale di supporto a fornire assistenza
veterinaria, fattori economici, atteggiamento del cliente e livello di formazione riguardo ai principi
fondamentali e clinici alla base del riconoscimento del dolore e dell’impiego dei farmaci analgesici.
Essendo le nostre preoccupazioni così radicate nella storia, è lecito domandarsi il perché del
recente interesse nella gestione del dolore. Negli anni passati, l’interesse principale era rivolto alle
malattie infettive, al controllo dei parassiti e ad altri problemi di salute potenzialmente letali. Si
riteneva, inoltre, che il dolore fosse utile a evitare che gli animali si provocassero ulteriori danni,
come per esempio in seguito a un trauma o dopo un intervento chirurgico in cui si richiedeva
l’immobilità del paziente. Molti, infatti, credevano che il dolore chirurgico potesse prevenire
un’eccessiva attività fisica da parte dell’animale, la quale avrebbe potuto compromettere la stabilità
del sistema protesico o delle suture e, in generale, il processo di guarigione. Prima dell’introduzione
dei farmaci attualmente impiegati, il periodo di recupero dall’anestesia era prolungato. Di
conseguenza, era difficile determinare se i segni che oggi si considerano come indicativi di dolore
postchirurgico fossero dovuti alla reale presenza di dolore, agli effetti collaterali degli anestetici o a
una combinazione delle due cause.
Vi sono alcune ragioni che spiegano perché la gestione del dolore abbia progredito lentamente
per molti anni. In primo luogo, anche per la gestione del dolore perioperatorio, era necessario
sviluppare farmaci e tecniche anestetiche sicuri ed efficaci. Un altro aspetto rilevante era
rappresentato dalla necessità di produrre farmaci specifici per controllare il dolore negli animali.
Oggi sono stati sviluppati anestetici e analgesici sicuri ed efficaci, in grado di migliorare la gestione
del dolore acuto/cronico e finalmente disponibili per il medico veterinario.
Attualmente si vive in una realtà nella quale la gestione del dolore è parte integrante
dell’assistenza medica per l’uomo, pertanto i proprietari degli animali sono a conoscenza delle
tematiche riguardanti il dolore e la sua gestione. Da questa consapevolezza deriva l’aspettativa che, se
una condizione è dolorosa per l’uomo, questa lo sia anche per l’animale. Il cliente si aspetta che la
buona pratica della medicina veterinaria si preoccupi anche di aspirare al benessere dell’animale e
all’assenza di dolore, entro i limiti delle possibilità umane. Anche nei casi di eutanasia, considerata,
talvolta, come stadio finale della gestione di un dolore altrimenti intollerabile e incorreggibile, la
relazione con il cliente è più facile e diretta.
È necessario che il medico veterinario adotti come principio il fatto che affrontare i problemi
legati al dolore sia una pratica tanto naturale quanto lo è l’anestesia per gli interventi chirurgici o
l’utilizzo di antibiotici per trattare un’infezione. Al cliente non viene chiesto se egli desidera che un
intervento chirurgico sia condotto con o senza anestesia, in quanto quest’ultima è procedura implicita
nell’atto chirurgico stesso. Allo stesso modo, quindi, domandarsi se somministrare o meno
analgesici in presenza di sindrome algica appare quanto mai superfluo.
Classificazione del dolore
G. della Rocca
In medicina veterinaria, l’interesse clinico nei confronti della presenza di dolore nell’animale è
un fenomeno relativamente recente e gli articoli concernenti tale argomento, che sempre più
numerosi compaiono sulle riviste specializzate, sono la testimonianza di un cambiamento di mentalità
al proposito: se, fino a qualche anno fa, il fatto che l’animale provasse dolore era un “male
necessario”, l’approfondimento delle conoscenze in questo settore ha portato a un diverso approccio
al problema e, a oggi, il dolore viene considerato come il quarto segno vitale che necessita di essere
valutato nell’ambito della visita clinica, dopo le funzioni cardiocircolatoria, respiratoria e
neurologica.
Secondo la definizione data nel 1986 dall’International Association for the Study of Pain (IASP),
il dolore è “un’esperienza sgradevole, sensoriale ed emotiva, associata a un danno tissutale in atto o
potenziale, o descritto in termini di tale danno”. Il fatto che anche pazienti non in grado di
verbalizzare (neonati, bambini piccoli, soggetti affetti da demenza o in coma ecc.) siano in grado di
provare dolore ha condotto la IASP, pochi anni più tardi, ad affermare che “l’impossibilità di
comunicare non nega in alcun modo la possibilità che un individuo stia provando dolore e che sia
necessario un appropriato trattamento per alleviarlo”. Tale affermazione può essere estesa anche ai
pazienti animali, i quali, possedendo tutte le componenti neuroanatomiche e neurofisiologiche
necessarie all’elaborazione di uno stimolo nocivo, possono, al pari dell’uomo, percepire il dolore a
livello cosciente e non solo come stimolo riflesso.
Il dolore rappresenta una sensazione fisiologica di vitale importanza, tant’è che la mancanza di
tale funzione in soggetti con assenza congenita della sensibilità ne riduce le aspettative di vita. Esso,
infatti, funzionando da segnale di allarme per l’organismo, funge da sistema protettivo nei confronti
di eventi esterni potenzialmente lesivi, con lo scopo di prevenire o minimizzare un possibile danno
tissutale. In questa veste, il dolore è definito fisiologico e nocicettivo, dovuto cioè all’attivazione, da
parte di uno stimolo nocivo, del sistema nocicettivo, cioè di quel dispositivo di allarme precoce in
grado di annunciare la presenza di uno stimolo potenzialmente dannoso. Tale dolore, che in genere è
associato a un danno tissutale estremamente lieve o nullo, scompare con la cessazione dello stimolo
nocicettivo o poco tempo dopo.
In presenza di una lesione, il dolore costituisce parte integrante del processo infiammatorio che
accompagna il danno: in questo caso si parla di dolore infiammatorio acuto. Il dolore acuto condivide
con il precedente l’origine nocicettiva e, entro certi limiti, ha anch’esso un significato fisiologico
protettivo, che è quello di prevenire o minimizzare ulteriori danni tissutali, evitando l’amplificazione
o la propagazione del processo patologico. Infatti, in corso di processi infiammatori, a seguito di
modificazioni a carico del sistema nervoso, il sistema nocicettivo va incontro a un fenomeno di
sensibilizzazione che rende ragione dello sviluppo di iperalgesia (aumento della risposta a stimoli
algici) e allodinia (riduzione della soglia del dolore per cui stimoli innocui diventano dolorosi), che
concorrono alla salvaguardia della parte lesa. Il dolore infiammatorio acuto, solitamente, regredisce
man mano che la lesione e l’associata risposta infiammatoria si risolvono, in quanto i fenomeni di
sensibilizzazione nervosa che si associano a tale tipo di dolore sono transitori e autolimitanti.
Il dolore fisiologico e quello infiammatorio sono definiti dolori adattativi (stanti le finalità
protettive): entrambi questi tipi di dolore, infatti, contribuiscono alla sopravvivenza, proteggendo
l’organismo dai danni o promuovendo la guarigione se il danno si è verificato.
Contrariamente al dolore fisiologico, però, quello infiammatorio, se particolarmente severo e
di lunga durata, può evolvere in dolore patologico o maladattativo, caratterizzato dalla mancanza di
qualsiasi funzione biologica.
Quest’ultimo si sviluppa quando, a causa di un danno tissutale particolarmente ingente, i
fenomeni di sensibilizzazione che normalmente accompagnano i processi infiammatori sono
talmente esacerbati da causare un’alterazione funzionale – e, a volte, anche strutturale – di quella
parte del sistema nervoso che sottende alla nocicezione; di conseguenza, vengono persi quei caratteri
di transitorietà e autolimitazione che caratterizzano il dolore fisiologico e quello infiammatorio, e
viene favorito il perpetuarsi della condizione algica anche quando la lesione iniziale risulta riparata
(dolore cronico). Poiché, in questi casi, il sistema nocicettivo può essere attivato anche in assenza di
nocicezione, si parla di dolore disnocicettivo o non nocicettivo.
Classificazione del dolore sulla base dei suoi caratteri: dolore acuto,
cronico, persistente e misto
Da quanto esposto finora, si deduce che il dolore acuto (adattativo e solitamente di breve durata) può,
in particolari circostanze, evolvere in dolore cronico (maladattativo e a lungo termine). Va precisato,
tuttavia, che la distinzione tra dolore acuto e cronico non fa riferimento solo alla durata del processo
algico, ma anche alla presenza o meno di un rapporto di causa-effetto.
Infatti, il dolore acuto è un dolore che, oltre a essere di breve durata, presenta un nesso ben
evidente con la causa che ne ha determinato l’insorgenza, scomparendo quando cessa la stimolazione
algica o il processo infiammatorio che accompagna una lesione. Il dolore acuto è dunque un dolore
tissutale, nocicettivo, subordinato a un danno potenziale o effettivo a carico di un tessuto; esso
presenta, inoltre, una distribuzione topografica solitamente ben definita. Esempi di dolore acuto sono
il dolore postoperatorio, quello conseguente a un trauma e, più in generale, quello derivante da un
qualsiasi processo infiammatorio acuto.
Il dolore cronico, invece, è un dolore in cui il rapporto causa/effetto che caratterizza il dolore
acuto risulta parzialmente o completamente perso; pertanto, esso è caratterizzato dal perdurare anche
dopo la risoluzione della causa, configurandosi come un dolore disnocicettivo o non nocicettivo. La
cronicizzazione del dolore è dovuta a un danno o a una disfunzione del sistema nervoso (come diretta
conseguenza di patologie che interessano il sistema somatosensitivo) e/o allo sviluppo di
modificazioni plastiche a carico dello stesso sistema (indotte dalla lesione algogena). A causa di
questi eventi, può accadere che il sistema nocicettivo si attivi spontaneamente anche in assenza di uno
stimolo periferico (attivazione ectopica – dolore disnocicettivo) o che si sviluppi una “traccia di
memoria” a seguito della quale i circuiti neuronali centrali restano attivi per un tempo indeterminato
anche in assenza di funzione delle vie afferenti nocicettive (dolore non nocicettivo). Il dolore
neuropatico, nel quale il danno del tessuto nervoso risulta responsabile della disfunzione delle vie
nocicettive, rappresenta l’esempio principale di dolore cronico disnocicettivo, mentre tra gli esempi
di dolore cronico non nocicettivo evidenziati in medicina umana, ma che al momento non trovano un
corrispettivo nella medicina veterinaria, è possibile menzionare il dolore da tensione muscolare,
quello da conversione e il dolore allucinatorio.
Il dolore cronico non va confuso con il dolore persistente, che è quel dolore causato dalla
persistenza della nocicezione che sostiene il dolore tissutale (è quindi anch’esso un dolore
nocicettivo). In altre parole, questo tipo di dolore dipende dal persistere dei fattori causali e in esso,
pertanto, il rapporto di causa-effetto risulta mantenuto. Esempi di dolore persistente sono il dolore da
osteoartrosi (alla cui eziopatogenesi concorre il continuo ripresentarsi di fenomeni infiammatori che
accompagnano la lesione anatomica) e quello associato alle malattie neoplastiche (in cui la causa del
dolore e i traumi tissutali continuano a essere operanti).
In realtà, nei due esempi appena citati, il dolore persistente, che fa seguito al perpetuarsi dei
processi infiammatori, è spesso associato a dolore cronico di origine neuropatica, che si sviluppa a
seguito di una compromissione del sistema nervoso che sovente accompagna il progredire della
patologia e il danno anatomico che ne consegue. In questi casi sarebbe dunque più corretto parlare di
dolore misto.
L’importanza di una distinzione tra dolore acuto, persistente e cronico si riflette, oltre che nella
crescente difficoltà nel diagnosticarne la presenza, nella scelta degli interventi farmacologici atti a
curarlo: mentre il dolore acuto e quello persistente nocicettivo rispondono ai comuni agenti
analgesici quali FANS e oppioidi, il dolore cronico disnocicettivo (di origine neuropatica) necessita
di approcci terapeutici più complessi e particolareggiati, che prevedono l’impiego, oltre che delle
molecole anzidette (peraltro suscettibili di mancato effetto terapeutico), anche di farmaci adiuvanti
(come ketamina, gabapentin, amantadina, antidepressivi ecc.) spesso somministrati nell’ambito di un
approccio multimodale. Per il dolore cronico non nocicettivo neppure gli analgesici più potenti sono
efficaci, dal momento che il meccanismo patogenetico non è la nocicezione.
Classificazione del dolore sulla base della sede di lesione
In base alla sede della lesione algogena si distinguono il dolore tissutale, neuropatico, psicogeno e di
origine patogenetica sconosciuta o incerta.

Dolore tissutale
Il dolore tissutale è quello che si produce quando stimoli nocicettivi meccanici, termici e chimici
eccitano l’estremità distale del nocicettore (dolore nocicettivo).
A seconda della sede dei nocicettori e dell’organizzazione anatomica delle fibre nervose
afferenti (che possono essere distinte in afferenze dai tessuti superficiali, dai tessuti profondi somatici
e dai tessuti profondi viscerali), il dolore tissutale si distingue in superficiale, profondo somatico e
profondo viscerale.

Dolore tissutale superficiale


È tissutale superficiale il dolore dovuto agli stimoli nocicettivi che agiscono sulla cute o su altri
tessuti quali i denti, alcuni tessuti dell’occhio e le mucose visibili. Le situazioni cliniche più frequenti
in cui si incontra il dolore tissutale superficiale sono gli esiti dei traumi su cute o mucose, le reazioni
infiammatorie dermatologiche, le ustioni, nonché le modificazioni patologiche di cute e mucose
indotte dall’ischemia e dall’infiltrazione tumorale che fa seguito a uno sviluppo tumorale necrotico-
ulcerativo.

Dolore tissutale profondo somatico


Tale dolore è a sua volta classificabile, a seconda del tessuto da cui deriva, in dolore
muscoloscheletrico e in dolore originante dalle strutture nervose (nerve trunk pain).

Dolore muscoloscheletrico
Il dolore muscoloscheletrico deriva dall’attivazione dei nocicettori dei muscoli (dolore muscolare o
miogeno), delle ossa (dolore osteogeno), delle articolazioni e dei tessuti periarticolari (dolore
articolare e periarticolare), dei vasi (dolore vasogeno), delle sierose parietali e della dura madre
(dolore durale).
Dolore muscolare

Può essere dovuto a un danno muscolare organico (polimiositi, dermatomiositi, infezioni batteriche
o virali, polimialgia reumatica, rottura del tessuto e danno delle fibre nervose, iperdistensione e
iperpressione intramuscolare da edema ed eventuale ematoma) o a un danno muscolare funzionale
(trigger points e sindromi miofasciali).
Dolore osseo

Origina da processi patologici che coinvolgono non solo periostio e compatta, ma anche spongiosa e
canale midollare, anche in assenza di processi flogistici in atto. Infezioni, tumori e congestione
vascolare a carico delle strutture ossee o loro interruzione (per fratture e microfratture), ematomi e
osteomielite, osteoartrosi e tumori ossei rappresentano le più frequenti cause di dolore osseo.
Dolore articolare e periarticolare

Origina dalle varie strutture assemblate a formare l’articolazione (capsula, sinovia, menischi e
legamenti, ma anche ossa adiacenti, cartilagine, borse mucose e vasi). Tale dolore può essere dovuto
a traumi, distorsioni, lussazioni, processi infiammatori acuti e cronici ecc. che coinvolgono, appunto,
l’articolazione.
Dolore tendineo e dalle inserzioni tendinee

È quello che può conseguire alla rottura dei tendini e alla flogosi all’inserzione (entesite).
Dolore vasog eno

È il dolore che origina dalla stimolazione dei nocicettori del vaso (per es. a causa di aneurismi dei
grossi vasi, arteriti, tromboflebiti, invasione neoplastica delle pareti vasali). A seconda dell’origine
della nocicezione (vasi degli arti o grandi vasi centrali toracoaddominali e del distretto splancnico),
il dolore vasogeno è somatico o viscerale.
Dolore durale

È quello dovuto alla stimolazione di nocicettori localizzati negli strati superficiali delle porzioni
ventrolaterali della dura madre, che contribuisce alla genesi del dolore tissutale in corso di
radicolopatie.

Nerve trunk pain


Il nerve trunk pain è un dolore neurogeno non neuropatico dovuto alla flogosi dei nervi nervorum,
che costituiscono l’innervazione intrinseca del nervo.

Dolore tissutale profondo viscerale


Stimoli quali l’azione irritante di sostanze chimiche (come si verifica a livello della mucosa di
esofago, stomaco e duodeno), la distensione della parete e la contrazione della tonaca muscolare nel
caso dei visceri cavi (bronchi, faringe, esofago, stomaco, intestino, vescica, utero) o dei sistemi
duttali di organi parenchimatosi (vie biliari, dotto pancreatico, ureteri), la distensione rapida della
capsula nel caso dei parenchimi (quali fegato, reni, milza e pancreas), l’ischemia transitoria o la
necrosi della tonaca muscolare (per es. angina pectoris, infarto del miocardio, infarto intestinale e
pancreatite acuta), la trazione sui legamenti viscerali e patologie a carico dei vasi viscerali (per es.
aneurisma dell’aorta) possono rendersi responsabili di dolore tissutale profondo viscerale. Si tenga
presente che, in presenza di processi flogistici, per l’attivazione di nocicettori silenti, anche i visceri
diventano ricettivi alla puntura, alla causticazione e al pinzamento.

Dolore neuropatico
Il dolore neuropatico è quel dolore che si presenta senza stimoli sui nocicettori, ma per attivazione
ectopica (dolore disnocicettivo) di neuroni periferici o di neuroni centrali (dolore neuropatico
periferico e dolore neuropatico centrale). Esso è pertanto considerato un “dolore che si sviluppa come
diretta conseguenza di malattie che interessano il sistema somatosensitivo”.
In base alla sua patogenesi, il dolore neuropatico include il dolore da persistente ipereccitabilità
dei nocicettori, quello da dismielinosi, quello da neuropatia assonale e quello da deafferentazione.
In questa sede appare quanto mai utile ricordare al lettore che, tra le situazioni potenzialmente
responsabili di dolore neuropatico, si possono annoverare quelle di origine traumatica o chirurgica,
quali la riduzione dell’ernia inguinale e perineale (con intrappolamento del nervo pudendo), le
fratture pelviche o sacrali e la loro riduzione (con danni a carico del nervo sciatico e della cauda
equina e/o intrappolamento del nervo pudendo), le procedure chirurgiche a carico degli arti (con
intrappolamento dei nervi appendicolari), l’amputazione (con formazione di neuromi), le lesioni
lombosacrali (per es. stenosi degenerativa lombosacrale o “sindrome della cauda equina”, stenosi
idiopatiche, discospondiliti, osteomieliti vertebrali, traumi, neoplasie, flogosi, compromissioni
vascolari, anomalie congenite), nonché le lesioni del midollo spinale (per es. traumi, ischemia,
emorragie, ernie discali, embolia fibrocartilaginea).

Dolore psicogeno e dolore di origine sconosciuta o incerta


Il dolore psicogeno, che comprende il dolore da tensione muscolare, quello allucinatorio e quello da
conversione, e il dolore di origine sconosciuta o incerta, a cui fanno capo le cefalee, le complex
regional pain syndromes e il dolore da arto fantasma, non saranno trattati in questo contesto in quanto
di pressoché impossibile riscontro negli animali.
Classificazione del dolore in base all’espressione topografica
La coincidenza della sede del dolore e della nocicezione non è frequente, e vi sono molte circostanze
in cui i due fenomeni non coincidono. Infatti, solo per alcuni dolori nocicettivi in tessuti riccamente
innervati, come la cute, si ha un’esatta corrispondenza topografica, mentre in molti altri casi, come
nel dolore viscerale e in quello da danno radicolare, la nocicezione è in una sede e il dolore è in
un’altra.
Il dolore si localizza in una certa sede perché in essa vi è la nocicezione o perché speciali
meccanismi patogenetici, nocicettivi o no, operanti in una data sede fanno sì che esso sia avvertito in
una sede diversa. In tal senso è possibile distinguere il dolore in primario e secondario.

Dolore primario
Si definisce primario il dolore avvertito nella sede dello stimolo nocicettivo in relazione al
coinvolgimento dei nocicettori locali.
Perché il dolore sia primario, il sistema nervoso centrale (SNC) deve poter inserire
correttamente lo stimolo nocicettivo nella mappa corporea.
Esempi di dolore primario sono il dolore in corrispondenza di una lesione tissutale visibile,
quello da persistente ipereccitabilità dei nocicettori e, nell’ambito del dolore neurogeno, il nerve
trunk pain quando sia avvertito nel tratto di nervo dove si è sviluppata la flogosi neurale.

Dolore secondario
Sono definiti secondari il dolore che, pur provocato dall’attivazione di nocicettori locali, viene
avvertito in una zona diversa da quella della nocicezione (dolore secondario nocicettivo) e il dolore
che determinati meccanismi algogeni disnocicettivi o non nocicettivi producono a distanza dalla sede
nella quale operano (dolore secondario disnocicettivo o non nocicettivo).
Il dolore secondario nocicettivo può essere distinto in riferito e riflesso, mentre per dolore
secondario disnocicettivo o non nocicettivo si intende il dolore di proiezione.

Dolore riferito
Il dolore riferito è dovuto alla convergenza degli impulsi nocicettivi provenienti dalle strutture
profonde somatiche o viscerali sugli stessi neuroni centrali che ricevono le afferenze di altre
strutture profonde o più spesso di strutture superficiali, nonché all’interessamento del territorio di
distribuzione periferica della fibra innervata da nervi nervorum infiammati. In questi casi il SNC non
riesce a inserire correttamente lo stimolo nocicettivo nello schema corporeo. Un esempio di dolore
riferito è quello che, pur se originante da uno stimolo nocicettivo che si attua su una struttura
muscoloscheletrica (per es. un tendine o un’inserzione tendinea), è avvertito in strutture profonde che
condividono l’innervazione con la sede della nocicezione.

Dolore riflesso
Viene definito dolore riflesso quel dolore sostenuto dall’impegno di nocicettori attivati dall’attività
efferente indotta da un input nocicettivo primario: esempi ne sono il dolore da spasmo muscolare e il
dolore viscerale riflesso. Nel primo caso, una lesione primaria a carico di un osso (nocicezione
primaria) si traduce in un’attività efferente che, causando uno spasmo muscolare, attiva i nocicettori
del muscolo coinvolto (nocicezione secondaria). Nel secondo esempio, l’attivazione di nocicettori
viscerali (nocicezione primaria) provoca, sempre a seguito di attività efferente, contrazione a carico
di strutture superficiali e conseguente attivazione di nocicettori locali (nocicezione secondaria).

Dolore di proiezione
Il dolore di proiezione è il dolore neuropatico sostenuto da un meccanismo algogeno disnocicettivo
o non nocicettivo, provocato da stimoli applicati su sedi non recettoriali (un assone o un ganglio) e
avvertito nel territorio innervato da quell’assone o dall’assone corrispondente a quel ganglio. In
queste circostanze, il SNC non è in grado di comprendere che lo stimolo proviene da una sede sul
decorso della via nervosa afferente anziché dalla periferia, e lo interpreta come se provenisse dal
territorio fisiologicamente innervato da quell’assone.
Fisiopatologia del dolore
G. della Rocca
Per poter mettere in atto adeguati protocolli analgesici nel periodo perioperatorio, un bravo
anestesista non può prescindere dalla conoscenza dei meccanismi fisiopatologici che sottendono la
genesi del dolore nocicettivo (che immancabilmente accompagna qualsiasi intervento chirurgico, dal
più banale al più cruento) e di quello disnocicettivo (che può svilupparsi, tra l’altro, anche a seguito
di procedure chirurgiche non perfettamente eseguite o di interventi analgesici carenti).
A questo punto si rende necessario introdurre alcuni elementi di biologia molecolare.
Evento necessario alla sopravvivenza dell’organismo, il dolore nocicettivo è il risultato di
quattro distinti processi fisiologici:

• la trasduzione di uno stimolo nocivo in un segnale elettrico da parte dei nocicettori;


• la trasmissione del messaggio dai nocicettori al midollo spinale (conduzione), e poi al tronco
encefalico, alla sostanza reticolare ascendente, al talamo e infine alla corteccia somatosensitiva
(proiezione);
• la modulazione del messaggio a livello del midollo spinale, del talamo e di altre aree del midollo
allungato e del cervello;
• l’integrazione, a livello corticale, della serie di eventi appena menzionati, risultante nell’esperienza
finale di percezione del dolore.

L’attuazione di tale catena di eventi fisiologici non è più vista, come fino a poco tempo fa, come un
processo statico: un insulto algico di una certa entità e persistenza comporta infatti l’instaurarsi di
variazioni a lungo termine a carico del sistema nervoso periferico e centrale, che si rendono
responsabili di una risposta esagerata dell’organismo nei confronti di ulteriori stimoli o anche in
assenza di stimolazione afferente (dolore disnocicettivo o non nocicettivo), determinando lo sviluppo
di dolore patologico.
Di seguito saranno descritti i normali processi fisiologici alla base della nocicezione, nonché le
modificazioni che si possono verificare nell’ambito di ciascuna fase del processo nocicettivo e che
sono alla base del passaggio del dolore da adattativo a maladattativo.
Trasduzione
La trasduzione rappresenta il primo evento del processo nocicettivo e consiste nella conversione di
uno stimolo nocivo (meccanico, termico, chimico) in un segnale elettrico da parte dei nocicettori,
strutture principali del sistema nocicettivo.
I nocicettori (o neuroni di primo ordine) costituiscono le estremità terminali di piccole fibre
mieliniche (fibre Aδ) e amieliniche (fibre C polimodali) che rispondono a stimoli nocivi meccanici,
chimici e termici.
Le fibre Aδ riscontrabili a livello cutaneo possono essere ulteriormente classificate in
meccanocettori ad alta soglia o in nocicettori meccanotermici, a seconda che rispondano o meno alla
pressione, al calore o a entrambi. Esse presentano un campo di ricezione piuttosto limitato e si
rendono responsabili del dolore iniziale, pungente e localizzato, che fa seguito all’applicazione di
uno stimolo nocivo. Le fibre C polimodali presenti sulla cute rispondono a stimoli nocivi di origine
meccanica, termica e chimica (per es. mediatori dell’infiammazione), da cui il termine “polimodali”.
Esse hanno un campo recettivo abbastanza ampio e sono responsabili della percezione di un dolore
più diffuso, sordo e persistente, che fa seguito alla prima risposta.
A livello dei tessuti somatici profondi, i processi di trasduzione sono simili a quelli che
avvengono nei tessuti cutanei, sebbene in queste sedi i nocicettori rispondano a stimoli differenti (per
es. alcuni nocicettori rispondono a un’attività muscolare o a un’estensione articolare esagerata).
I nocicettori viscerali sono relativamente insensibili nei confronti di stimoli in grado di essere
percepiti dai nocicettori cutanei, mentre risultano sensibili alla torsione, alla distensione e
all’ischemia di un viscere. Essi presentano generalmente dei campi di ricezione ampi e sovrapposti, e
si rendono responsabili di un dolore spesso intenso e di difficile localizzazione.
Un insulto algico può comportare l’attivazione di tali nocicettori sia direttamente (per es. per
distorsione meccanica della fibra nocicettiva a seguito di una pressione eccessiva o per attivazione di
specifiche popolazioni recettoriali sensibili a caldo, freddo o pH al di fuori dei range tollerati), sia,
qualora si renda responsabile di danno tissutale, indirettamente a seguito del processo infiammatorio
che ne deriva e dell’associato rilascio di numerosi mediatori dell’infiammazione. Il rilascio di tali
sostanze può avvenire sia da parte di cellule prossime al tessuto leso e di cellule infiammatorie (per
es. potassio, serotonina, bradichinina, istamina, ossido nitrico, prodotti del metabolismo dell’acido
arachidonico, come la prostaglandina E2, e citochine come l’interleuchina-1 e il Tumor Necrosis
Factor), sia dallo stesso nocicettore sensibilizzato (per es. sostanza P, neurochinina A, peptide
correlato al gene della calcitonina). Tutti questi mediatori aumentano l’eccitabilità delle fibre
sensitive e di quelle simpatiche, e causano vasodilatazione e stravaso di proteine plasmatiche, eventi
che esitano in un ulteriore rilascio di mediatori chimici da parte delle cellule infiammatorie.
Se normalmente i nocicettori si attivano solo in risposta a stimoli nocivi o potenzialmente tali,
con il danno dei tessuti e in virtù dell’aumento della concentrazione di numerosi mediatori
dell’infiammazione che sono in grado di modularne la funzionalità (regolazione post-trascrizionale o
traslazionale), essi vanno incontro ad abbassamento della soglia di attivazione, che ne comporta una
maggior risposta agli stimoli nonché la possibilità di scaricare spontaneamente. Si verifica, cioè, una
sensibilizzazione dei nocicettori (sensibilizzazione periferica), per cui segnali di bassa intensità che
normalmente non causano dolore sono invece percepiti come dolorifici (allodinia) e stimoli nocivi
provocano un aumento della risposta dolorifica (iperalgesia primaria).
Oltre all’abbassamento della soglia di attivazione dei nocicettori normalmente implicati nella
nocicezione, i meccanismi succitati comportano anche il reclutamento di recettori silenti (vengono
cioè attivati nocicettori che normalmente non prendono parte al processo nocicettivo): tale fenomeno
contribuisce ad aumentare la sensibilità al dolore nel sito del danno.
Alla sensibilizzazione periferica contribuisce anche l’aumento dell’espressione di proteine
funzionali alla genesi del dolore (regolazione trascrizionale) che si verifica nel neurone sensorio. Le
proprietà funzionali e l’eccitabilità intrinseca dei neuroni sensori, infatti, non sono fisse, ma
dipendono dalla natura e dai livelli delle diverse proteine (recettori e canali ionici) espresse dal
neurone stesso. Queste, a loro volta, dipendono dal grado di attivazione del neurone e dalla presenza
di growth factor e di altri mediatori infiammatori, i quali, agendo sul nucleo del neurone sensorio,
attivano la cascata di trascrizione intracellulare. Tale processo controlla i fattori di trascrizione che
modulano l’espressione genica, portando a un aumento dei livelli di recettori, canali ionici e altre
proteine funzionali implicate nel processo algico.
Quanto descritto rappresenta la normale risposta al danno tissutale, dove la sensibilizzazione dei
nocicettori è fisiologica: essa diventa patologica se perdura anche dopo la risoluzione della flogosi.
Conduzione
Per conduzione si intende la trasmissione del messaggio (lungo le fibre sensitive afferenti primarie o
neuroni di primo ordine) dai nocicettori al midollo spinale, mediante il progredire del potenziale di
azione (PA).
Il passaggio delle onde di depolarizzazione che trasportano il segnale algico nelle corna dorsali
del midollo spinale è affidato ai canali per il sodio voltaggio-dipendenti presenti lungo tutto il
decorso della fibra nervosa.
Fisiologicamente il PA procede in una sola direzione (centripeta per le fibre afferenti), perché
quando un tratto della membrana assonale si è depolarizzato occorre un certo tempo (periodo
refrattario) prima che possa essere depolarizzato (rieccitato) una seconda volta. Ciò comporta un
certo controllo della frequenza di scarica del neurone.
In condizioni di dolore patologico è invece possibile che si verifichi un’inversione del senso di
progressione dello stimolo (cosiddetta riverberazione del PA), il che rende la fibra soggetta a
scariche ripetitive che si autopropagano. Inoltre, in condizioni normali (dolore adattativo), solo la
parte distale (recettoriale) del primo neurone raccoglie gli stimoli ed è l’unica eccitabile; quando
altre parti del neurone assumono tali funzioni, si è nel campo della patologia (dolore patologico).
Ciò può verificarsi in seguito a un aumento della regolazione trascrizionale conseguente al processo
infiammatorio: alterazioni nell’espressione e nella distribuzione dei canali per il sodio e per il
potassio a seguito di un danno nervoso aumentano l’eccitabilità della membrana neuronale, per cui
impulsi ectopici possono essere generati anche in assenza di stimoli periferici (eccitabilità ectopica).
Modulazione
A livello delle corna dorsali del midollo spinale, le proiezioni dendritiche che originano dai corpi
cellulari dei nocicettori (localizzati nei gangli delle radici dorsali) contraggono sinapsi con i neuroni
di secondo ordine (o neuroni di proiezione). A questo livello, le informazioni che giungono dalla
periferia dei nocicettori possono essere amplificate oppure, ancor prima di venire inviate ai centri
superiori del cervello, essere ridotte grazie all’interposizione di meccanismi inibitori.

Vie eccitatorie
Svariati neurotrasmettitori prendono parte alla trasmissione ascendente dell’informazione dolorifica
al midollo spinale attraverso le sinapsi, e tra questi un ruolo preminente viene giocato da aminoacidi
eccitatori, come il glutammato e l’aspartato, da peptidi, come la sostanza P e la neurochinina A, e da
prodotti ciclo-ossigenasici del metabolismo dell’acido arachidonico, come la prostaglandina E2
(PGE2). Per esempio, il glutammato attiva i recettori postsinaptici AMPA e NMDA, mentre la sostanza
P attiva i recettori NK. L’attivazione di tali recettori si traduce con la progressione del segnale algico
lungo i neuroni di proiezione. Le PGE2, formate a partire dall’acido arachidonico a opera di una
ciclo-ossigenasi (COX), facilitano l’ulteriore rilascio di neurotrasmettitori eccitatori, amplificando
l’informazione algica entrante, oltre a contribuire direttamente all’attivazione dei neuroni di secondo
ordine.
Stimoli nocicettivi ripetitivi, derivanti da un danno tissutale, danno luogo a un cambiamento
delle capacità di risposta dei neuroni delle corna dorsali, che si traduce in un aumento progressivo,
durante tutta la durata dello stimolo, della loro attività. Ciò risulta in una riduzione della soglia di
risposta, in un aumento della sensibilità della cellula una volta che viene raggiunto il livello soglia e
in un aumento del campo di ricezione dei neuroni. Questi eventi vengono definiti con il termine di
“sensibilizzazione centrale” o wind-up, ed esitano in un aumento della percezione dolorifica a uno
stimolo di una data intensità.
Il fenomeno del wind-up si verifica anche in assenza di sensibilizzazione periferica e si pensa sia
mediato, almeno in parte, dall’attivazione, da parte del glutammato, dei recettori NMDA presenti nel
midollo spinale, che sono sensibili al neuromediatore solo quando l’impulso ascendente è tale da
attivare un gran numero di recettori AMPA. Inoltre, durante il wind-up, si verifica una
sopraregolazione dell’attività della COX, in particolare della COX-2, che si traduce in un aumento
della produzione di PGE2 e nella conseguente amplificazione del segnale nocicettivo afferente a
livello del midollo spinale, che contribuisce pertanto al wind-up.
L’instaurarsi dei fenomeni di sensibilizzazione centrale comporta un’amplificazione della
risposta e/o delle risposte esagerate per stimoli di normale intensità (iperalgesia/allodinia), nonché
modificazioni a carico dei tessuti non danneggiati (iperalgesia secondaria).
Tale risposta si prolunga nel tempo anche dopo la cessazione dello stimolo alla periferia,
potendo perdurare solo poche ore o al massimo qualche giorno dopo la cessazione della
stimolazione afferente, ed essere transitoria e quindi fisiologica, o perdurare settimane o anche anni
dopo la fine dell’evento causale, configurandosi come permanente e quindi patologica.
Nel dolore patologico si instaurano infatti fenomeni di ipereccitabilità centrale (spinale)
patologica e permanente, dovuti al fatto che il SNC non è un’entità anatomica stabile, ma dinamica, in
grado cioè di modificarsi strutturalmente in risposta agli stimoli che gli giungono (situazione
descritta con il termine di plasticità neuronale). Questa trasformazione può essere indotta dalla
nocicezione e diventare in grado di mantenere il dolore dopo la risoluzione dello stimolo
nocicettivo, trasformandolo in dolore cronico.
Tra le modificazioni alla base dei fenomeni di plasticità neuronale si ricordano: (1) l’induzione
genica, che modifica il carattere o il fenotipo del neurone, comportando alterazione della densità,
della soglia di attivazione e della cinetica dei recettori presenti a livello sinaptico, e di conseguenza
incrementando drasticamente la trasmissione del dolore; (2) la riorganizzazione strutturale del
tessuto nervoso, che si attua mediante una nuova crescita o germinazione (sprouting) dei terminali di
afferenze a bassa soglia (fibre Aβ, normalmente responsabili della trasduzione e trasmissione di
stimoli innocui) nelle zone normalmente occupate esclusivamente dai terminali dei nocicettori, e che
ha come conseguenza il fatto che stimoli non dolorifici convergono su vie che li trasmettono come
algici.
In aggiunta alle vie eccitatorie ascendenti, recentemente è stata appurata l’esistenza di vie
facilitatorie discendenti dal tronco encefalico o dal prosencefalo, la cui funzione fisiologica
sembrerebbe essere quella di determinare aumento della capacità dell’animale di avvertire segnali di
potenziale pericolo nell’ambiente.
Processi infiammatori e lesioni dei nervi periferici possono comportare attivazione o aumento
di questi controlli positivi (e quindi aumento della facilitazione discendente).
L’aumento della facilitazione discendente ha un impatto generale sulla trasmissione sensitiva
spinale, facilitando la risalita di input sensitivi da organi cutanei e viscerali. Inoltre i neuroni presenti
nel midollo ventro-mediale rostrale (RVM) non solo rispondono agli stimoli nocivi, ma, quando
questi sono ripetitivi, mostrano delle variazioni conseguenti all’“apprendimento”. Anche i neuroni
del RVM vanno cioè incontro a cambiamenti plastici durante e dopo la lesione del tessuto e
l’infiammazione.

Vie inibitorie
Fisiologicamente, in contrapposizione alle vie facilitatorie che favoriscono la progressione e
l’amplificazione dell’impulso algico, viene attivato un controllo inibitorio, che ha lo scopo di far sì
che a un dato stimolo consegua una risposta appropriata e limitata.
Tale attività di controllo inibitorio sulla stimolazione afferente si attua grazie all’entrata in
gioco del cosiddetto meccanismo di controllo a cancello presente a livello delle corna dorsali del
midollo spinale (mediante il quale input dolorifici afferenti vengono controllati dall’attivazione di
afferenze non nocicettive – gate control theory) e all’attività di vie discendenti inibitorie che
originano dai centri superiori dell’encefalo, quali la sostanza grigia periacqueduttale (mesencefalo) e
la sostanza grigia periventricolare (laterale all’ipotalamo). Queste due aree risultano connesse
anatomicamente l’una con l’altra e con il midollo rostroventrale, un’altra area con simili proprietà.
L’attivazione di queste regioni attiva vie discendenti oppioidergiche, GABAergiche, noradrenergiche
e serotoninergiche in grado di inibire gli stimoli dolorosi afferenti a livello delle corna dorsali del
midollo spinale. In particolare, l’attivazione di vie discendenti serotoninergiche e adrenergiche porta
all’attivazione di interneuroni inibitori presenti nelle corna dorsali del midollo spinale che
conseguentemente rilasciano oppioidi endogeni (endorfine, encefaline e dinorfine) quali loro
neurotrasmettitori, con effetti inibitori sulla trasmissione dell’impulso dolorifico.
È verosimile che, in corso di dolore patologico, si verifichi un’alterazione dei sistemi inibitori
discendenti, che si rende responsabile di un ridotto controllo inibitorio e quindi di un aumento
dell’eccitabilità e del dolore.
Proiezione
Per proiezione si intende la trasmissione del messaggio, lungo i neuroni di proiezione, al tronco
encefalico, alla sostanza reticolare ascendente, al talamo e infine alla corteccia somatosensitiva.
La trasmissione ai centri superiori avviene principalmente lungo tre vie: il tratto spinotalamico,
quello spinoreticolare e quello spinomesencefalico.
Anche i neuroni di proiezione possono andare incontro, come i neuroni di primo ordine, a
riverberazione del PA e a eccitabilità ectopica, fenomeni che concorrono all’instaurarsi di dolore
patologico. Inoltre, anche a livello talamico sembra possano avvenire fenomeni di ipereccitabilità
delle strutture nervose (ipereccitabilità talamica), responsabili del perdurare del dolore anche una
volta che lo stimolo nocivo sia cessato.
Integrazione
L’integrazione non è altro che la processazione e l’interpretazione dei segnali entranti dalla corteccia
cerebrale, che dà luogo alla percezione cosciente del dolore e alle conseguenti risposte emozionali.
Le conoscenze circa i meccanismi di integrazione dello stimolo algico e le modificazioni messe in
atto in corso di dolore patologico sono ancora molto lacunose, anche a ragione della forte
componente individuale nella risposta. È però verosimile che, al pari dei cambiamenti che possono
attuarsi nelle strutture subcorticali, anche la corteccia sensitiva possa subire una considerevole
plasticità (ipereccitabilità corticale), contribuendo così all’esacerbazione della sensazione algica.
Conclusioni
Come si è detto all’inizio di questo paragrafo, la comprensione dei meccanismi alla base della genesi
del dolore e della sua eventuale trasformazione in dolore patologico fornisce il razionale per la
scelta dei farmaci analgesici.
Sulla base di tali meccanismi risulta infatti possibile individuare i principali siti di azione delle
maggiori classi di farmaci utilizzati nella terapia antalgica:

• a livello di trasduzione, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi, oppioidi e


anestetici locali possono agire inibendo la sensibilizzazione periferica dei nocicettori;
• a livello di trasmissione, gli anestetici locali si rendono responsabili dell’inibizione della
conduzione dell’impulso;
• a livello di modulazione delle vie spinali, FANS, anestetici locali, oppiodi, α2-agonisti, antagonisti
del glutammato, tramadolo, farmaci antidepressivi e anticonvulsivanti possono inibire la
sensibilizzazione centrale;
• infine, anestetici generali, oppioidi, α2-agonisti, benzodiazepine e fenotiazine sono in grado di
inibire il livello di percezione del dolore.
Conseguenze cliniche del dolore negli animali
G. della Rocca, A. Bufalari
Conseguenze cliniche del dolore acuto
Le conseguenze di un dolore non controllato sono state a lungo sottovalutate non solo negli animali,
ma anche nell’uomo. Un dolore non trattato ha importanti conseguenze cliniche, funzionali e
comportamentali. A causa di un dolore non trattato la deambulazione è limitata o assente, con
conseguente ipotrofia muscolare; si verificano poi scadimento delle condizioni generali e incapacità
di riposarsi o dormire, e si raggiungono livelli di stress molto elevati. La perdita del sonno, in vari
studi sperimentali sugli animali, ha determinato notevole diminuzione del livello soglia del dolore e
caratteristiche comportamentali del tutto anormali.
In caso di danno tissutale grave e quindi di dolore particolarmente intenso, l’organismo è
allertato da una serie di informazioni sensoriali e, nel tentativo di ripristinare l’omeostasi, inizia una
complessa sequela di eventi che si riassume in risposte spinali riflesse, endocrine, metaboliche,
nervose e corticali.
Tali eventi innescano un meccanismo a catena che, lungi dal ripristinare l’omeostasi, esita in
alterazione della funzionalità di numerosi organi e apparati, con evidenti ripercussioni sulla
possibilità/velocità di guarigione dell’animale.
Uno stimolo doloroso acuto determina rilascio di citochine (interleuchina-1, interleuchina-6,
interferone-γ, TNFα) nella circolazione sistemica e attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e
del sistema nervoso simpatico. Insieme, questi eventi comportano alterazione dell’emodinamica
cardiocircolatoria e respiratoria, aumento del metabolismo e delle richieste caloriche, alterazione
dell’equilibrio idroelettrolitico e, nei casi più estremi, depressione della funzione immunitaria.
Di seguito vengono riportate le modificazioni che si possono presentare, a carico degli apparati
cardiocircolatorio, respiratorio, gastroenterico, nervoso e muscoloscheletrico, del sistema
immunitario e dell’equilibrio ormonale e idroelettrolitico in seguito a stimolo algico importante.

Apparato cardiocircolatorio
La stimolazione del sistema nervoso simpatico, che fa seguito allo stato algico, determina aumento
della frequenza e della gittata cardiaca e quindi del lavoro miocardico, vasocostrizione periferica e
conseguente aumento della pressione arteriosa. La stimolazione dell’attività cardiaca e la
centralizzazione del circolo ematico (condizioni atte a incrementare la perfusione degli organi
parenchimatosi) comportano un aumento del consumo di ossigeno sia a livello miocardico (dove
possono insorgere aritmie) sia in vari altri organi, mentre, a livello periferico, la vasocostrizione
causa scarso approvvigionamento di ossigeno che può generare una condizione di acidosi.
Modificazioni così marcate della dinamica circolatoria e il superlavoro cardiaco che ne risultano
potrebbero essere alquanto nocivi per tutti i pazienti, ma soprattutto per quelli cardiopatici, che
difficilmente riuscirebbero a contrastare questi eventi per un lungo periodo senza manifestare grave
scompenso. Se, poi, le condizioni dolorifiche permangono, l’animale, anche non necessariamente
cardiopatico, può arrivare a presentare stato di shock conclamato con le ben note manifestazioni di
collasso circolatorio (bradicardia, ipotonia), coagulazione intravascolare disseminata (CID),
aumento della permeabilità vasale e, nei casi peggiori, shock neurogeno.
Apparato respiratorio
Le modificazioni indotte dalla sindrome dolorifica sull’apparato respiratorio sono rappresentate da
iperventilazione o, nel caso in cui la condizione algica interferisca con i movimenti respiratori, da
ipoventilazione, caratterizzata da riduzione dell’ampiezza del respiro e del volume tidalico; se
l’ipoventilazione persiste si possono verificare modificazioni dei gas ematici e del pH del sangue. In
corso di dolore acuto a carico del distretto toracico e addominale craniale si può assistere a
riduzione dell’attività respiratoria, volta a evitare, per quanto possibile, movimenti dolorosi della
gabbia toracica. L’ipoventilazione antalgica comporta ridotto apporto di ossigeno, che si
contrappone, come già sottolineato, alla sua aumentata richiesta da parte del sistema
cardiocircolatorio a seguito della stimolazione simpatica. Questo squilibrio provoca, nel volgere di
pochi minuti, moderata ipossia cui consegue alterazione dell’equilibrio idroelettrolitico, con acidosi
respiratoria e metabolica che, pur se inizialmente compensata dai sistemi tampone ematici e tissutali,
con il perdurare dell’ipoventilazione e con l’esaurimento delle capacità tampone si riflette
negativamente su tutte le funzioni organiche. Inoltre, in seguito a progressiva riduzione dei volumi
respiratori e decubito prolungato per ipomotilità da dolore, si possono generare aree di atelettasia
polmonare, a livello delle quali, anche a causa di una diminuita clearance mucociliare, possono
eventualmente instaurarsi focolai di polmonite.

Apparato gastroenterico
La ridotta motilità gastroenterica conseguente a stimolazione simpatica induce rallentamento dei
tempi di svuotamento gastrico, fermentazioni anomale, rischio di vomito e, in un animale con
sensorio alterato (per es. in seguito a trauma, durante la fase di induzione o di risveglio
dell’anestesia), di inspirazione di materiale alimentare e quindi di polmonite ab ingestis. Le turbe
gastroenteriche conseguenti al dolore possono consistere in salivazione costante e, talora, anche nella
comparsa di diarrea. Un sintomo importante legato a dolore prolungato è rappresentato
dall’inappetenza, cui si associano ileo, atrofia dei villi intestinali e rischio di proliferazione e di
traslocazione batterica. Va ricordato che nel gatto, soprattutto se sovrappeso, il digiuno prolungato
porta a lipidosi epatica. Il rifiuto dell’assunzione di cibo si basa su malessere dell’animale, collegato
direttamente alla sensazione di dolore e indirettamente alla ridotta motilità intestinale. La risposta allo
stress e la necessità di riparazione tissutale che si instaurano dopo trauma o intervento chirurgico
aumentano le richieste energetiche dell’organismo e, se queste non vengono compensate da un
adeguato introito calorico, si verificano marcata perdita di peso e alterazione del bilancio azotato,
con conseguente compromissione della sintesi proteica e ritardo nel processo di cicatrizzazione. Un
bilancio energetico negativo va a discapito anche di una buona funzionalità del sistema immunitario,
essenziale per fare fronte a eventuali infezioni che possono insorgere durante il processo di
guarigione.

Equilibrio ormonale e idroelettrolitico


La stimolazione simpatica e lo sviluppo di ipossiemia concorrono anche alla liberazione di cortisolo
da parte della corteccia surrenale. In condizioni di dolore protratto aumentano anche le
concentrazioni plasmatiche di ormone antidiuretico (ADH), ormone della crescita, renina,
angiotensina, aldosterone e glucagone, e si verifica riduzione della secrezione di insulina e di
testosterone. Ciò esita in uno stato metabolico caratterizzato da iperglicemia, aumentato catabolismo
proteico e lipolisi (che si ripercuotono negativamente sui processi riparativi), ritenzione renale di
acqua e sodio, con concomitante aumento dell’escrezione di potassio e ridotta velocità di filtrazione
glomerulare; queste ultime modificazioni alterano la diuresi e alterano il bilancio idrico
dell’organismo.

Sistema immunitario
Cortisolo e catecolamine, insieme all’aumento del tono simpatico, provocano uno stato di
immunosoppressione generalizzata, caratterizzata da inibizione della mitosi e motilità dei linfociti T,
della mitosi dei leucociti, della produzione di linfochine e, infine, della fagocitosi. Questo comporta
inibizione dell’immunità cellulare e umorale e della produzione di anticorpi, cui conseguono
riduzione delle difese dell’ospite, scarsa e lenta guarigione delle ferite, tendenza a contrarre infezioni
e aumento delle complicanze postoperatorie.

Apparato muscoloscheletrico
Il cortisolo sottrae proteine al muscolo e riduce il deposito di calcio nell’osso, determinando,
qualora rilasciato in modo prolungato e in quantità eccessive, miopatie, debolezza, senso di fatica e
decalcificazione dell’osso. Oltre a ciò, la costante stimolazione delle sinapsi può essere causa di
tremori, contrazioni, iperestesie e crampi a livello della muscolatura.

Sistema nervoso
Le risposte del sistema nervoso al dolore includono anche aumento del metabolismo neuronale e del
flusso ematico cerebrale, ipersensibilità alle manipolazioni e al suono. Il dolore persistente può
causare disturbi del sonno associati a stati di ansia e paura. A livello diencefalico e corticale, l’ansia e
la paura incrementano notevolmente le risposte simpatiche riflesse e contribuiscono ad aumentare la
viscosità del sangue, il tempo di coagulazione, la fibrinolisi e l’aggregazione piastrinica. Infine, il
dolore costante provoca alterazioni comportamentali spesso contraddittorie, quali agitazione o
depressione, autoisolamento o aggressività (entrambi volti a proteggere la zona dolente), fino a
fenomeni di automutilazione a livello delle parti dolenti che possono rendere del tutto vana una
precedente medicazione. Le ripercussioni comportamentali del dolore possono causare un
deterioramento drammatico dell’aspetto dell’animale, soprattutto quando portano ad automutilazione.
Conseguenze cliniche a lungo termine del dolore
Oltre alle conseguenze più o meno immediate che fanno seguito al dolore acuto, non bisogna
dimenticare che un dolore grave non trattato rappresenta il preludio dello sviluppo di dolore
neuropatico. Tale dolore, alla cui eziopatogenesi contribuisce un danno a carico del sistema nervoso
e/o la sua sensibilizzazione, non ha più una correlazione spaziotemporale con l’insulto che lo ha
provocato, essendo l’espressione di un processo sensoriale anomalo che risulta in dolore cronico.
Il dolore neuropatico, oltre a essere molto difficile da diagnosticare in quanto non collegato a
una causa facilmente identificabile, solitamente non risponde alle terapie con i consueti farmaci
antalgici, necessitando di approcci terapeutici più complessi e particolareggiati.
Ecco perché trattare il dolore “sul nascere” diventa così importante: oltre a interrompere il
circolo vizioso che vede il coinvolgimento di numerosi organi e apparati con esiti che possono
risultare deleteri per l’animale, un trattamento tempestivo consente di evitare che la continua
stimolazione afferente possa indurre quelle modificazioni plastiche che, qualora arrivassero a
comprendere anche variazioni strutturali a carico del sistema nervoso, si renderebbero causa dello
sviluppo del dolore neuropatico, un dolore tendente alla cronicizzazione e, come tale, più difficile da
gestire.
Diagnosi di dolore
G. della Rocca, A. Bufalari
Il dolore è un’esperienza complessa, soggettiva ed emozionale. Nella maggior parte dei pazienti
umani il trattamento del dolore è facilitato dalla possibilità del paziente di riferire e discutere sia gli
aspetti sensoriali, sia quelli affettivi di tale esperienza. Nei pazienti animali esistono due ordini di
problemi in merito al riconoscimento del dolore:

• essi non possono trasformare la loro esperienza in parole (in analogia a quanto accade nei neonati
umani, nei riguardi dei quali il medico deve fare affidamento in qualche misura sul contributo
fornito dai genitori, oltre che sui sintomi e sull’esame obiettivo);
• quasi tutte le specie animali tendono a nascondere la presenza di dolore, in quanto il manifestarlo
potrebbe essere di svantaggio per l’individuo che ne è affetto.

La valutazione della presenza e dell’entità del dolore negli animali è dunque di gran lunga più
difficile che nell’uomo. Tale difficoltà rappresenta il limite principale all’effettuazione di una
corretta terapia antalgica.
Pur non esistendo un sistema universalmente riconosciuto per valutare il dolore negli animali,
l’utilizzo di varie strategie, applicate in maniera combinata, può aiutare il medico veterinario a
riconoscere un soggetto sofferente e necessitante di terapia antalgica. Tali strategie possono
comprendere:

• effettuare diagnosi preventiva;


• determinare le risposte comportamentali al dolore;
• attuare sistematicamente la visita clinica riguardante i vari sistemi e apparati (i cui parametri
fisiologici, metabolici e neuroendocrini, in presenza di dolore, possono andare incontro a
modificazioni);
• utilizzare scale del dolore o pain score;
• valutare la risposta alla terapia.

Diagnosi presuntiva
In linea di massima, è verosimile che, così come avviene per l’uomo, il dolore percepito da un
animale sia proporzionale all’estensione del danno che fa seguito a insulto traumatico o a patologia
internistica, tanto da consentire di presumerne l’intensità. Parimenti, è prevedibile che interventi
chirurgici più estesi, che comportino un maggiore coinvolgimento tissutale, l’interferenza con un
maggior numero di terminazioni o tronchi nervosi o una risposta infiammatoria più intensa, siano in
grado di causare un dolore più intenso o esteso.
Va precisato che tali livelli sono solo presunti, potendo essere variati da una serie di fattori,
come la soglia individuale del dolore, la presenza di concomitanti situazioni dolorifiche, l’età degli
animali, l’esperienza del chirurgo ecc.
Valutazione delle risposte comportamentali
La valutazione delle risposte comportamentali al dolore rappresenta il mezzo migliore per stabilire il
grado di dolore provato dall’animale sia in corso di dolore acuto sia di dolore persistente o cronico.
Le principali caratteristiche comportamentali associate a dolore nel cane e nel gatto possono
essere riassunte in modificazioni a carico di postura, andatura, movimenti, umore, espressioni
facciali, aspetto, vocalizzazioni, abitudini alimentari ed eliminatorie.
L’assunzione di posture anomale rispetto al repertorio comportamentale della specie (per es.,
cifosi, atteggiamento di preghiera), riluttanza a cambiamenti di posizione, riluttanza a coricarsi
(spesso associata a dolore toracico o addominale acuto) o, al contrario, irrequietezza e frequenti
cambiamenti della posizione del corpo indicano che l’animale non è a suo agio. Soggetti con dolore
addominale possono rimanere seduti per ore, altri possono tentare frequentemente e invano di
coricarsi o rimanere in stazione quadrupedale per ore. Altri ancora possono passare da un lato
all’altro o alzarsi e sdraiarsi frequentemente.
La zoppia e il tentativo di proteggere un arto leso da ulteriori insulti rappresentano ovvi segni di
dolore appendicolare, a prescindere se siano interessate le ossa, le articolazioni o i tessuti molli.
Andatura barcollante, carico eccessivo sugli arti anteriori e riluttanza a muoversi (tipici del dolore
osteoartrosico) sono anche espressione di dolore acuto.
Soggetti con dolore sono spesso ansiosi e irrequieti e possono diventare difficili da trattare. La
comparsa di comportamenti compulsivi (leccamento o mordicchiamento dell’area dolente, che nei
casi più gravi può comportare fenomeni di autolesionismo) e di aggressività viene spesso osservata
in associazione a grave dolore acuto. Comportamenti aggressivi possono esternarsi specialmente
durante la manipolazione di un paziente affetto da dolore intenso, per esempio un cane con rottura del
disco intervertebrale o un paziente con un trauma recente quando la lesione viene toccata nel corso
della valutazione e del trattamento. In alcuni casi, al contrario, gli animali possono diventare
sottomessi o mentalmente depressi, fino a essere riluttanti a muoversi o a impegnarsi in qualsiasi
attività. Alcuni soggetti possono divenire più vigili, timidi e paurosi. Rispetto ai cani, i gatti sono
molto più propensi a nascondersi o a fuggire. I soggetti più passivi possono rimanere immobili e/o
guardarsi l’area dolente.
Animali in preda a dolore possono mostrare fronte aggrottata, occhi socchiusi, aspetto depresso,
pelo sporco, non toelettato, finanche presentare aree alopeciche, spesso conseguenti ai fenomeni di
autotraumatismo.
La presenza di vocalizzazioni può essere associata a situazioni dolorose da lievi a gravi, a
seconda del pattern di comportamento dell’animale e delle circostanze ambientali: alcuni animali non
vocalizzano fino a quando il dolore non diventa severo, altri si lamentano anche in presenza di un
dolore moderato.
La comparsa di anoressia è un evento comune nei soggetti con notevole dolore acuto o cronico.
A questa fa seguito perdita di peso, del tono cutaneo e della qualità del mantello.
I soggetti con dolore possono urinare frequentemente, a causa della distensione della vescica o
dell’irritazione di vescica o uretra. Se il dolore aumenta, si può verificare anche la perdita delle
corrette abitudini eliminatorie, portando l’animale a orinare e defecare in luoghi non appropriati.
Va ricordato che il dolore persistente e cronico risulta più difficile da valutare, in quanto le sue
manifestazioni, meno evidenti e più subdole, si traducono prevalentemente in modificazioni dello
stile di vita dell’animale; nella maggior parte dei casi è possibile rilevare disturbi del sonno e
dell’appetito, rallentamento psicomotorio, stipsi (per ridotta attività fisica), riduzione dell’attività di
toelettatura, disturbi dell’umore (depressione o aggressività).
La ricerca di segni e comportamenti associati a dolore persistente o cronico deve prevedere un
ampio coinvolgimento del proprietario dell’animale, che vivendo quotidianamente con esso ha più
possibilità rispetto al medico veterinario di rilevare eventuali variazioni rispetto a comportamenti
pregressi considerati normali.
Le principali Tabelle Comportamentali sono scaricabili dal sito:
http://centri.unipg.it/cesda/documenti.
Le Tabelle Comportamenti che più frequentemente si associano alla presenza di dolore acuto nel
cane e Comportamenti che più frequentemente si associano alla presenza di dolore acuto nel gatto
(https://​centri.unipg.it/​cesda/​doc/​files/​articoli/​r iconoscimento_del_dolore_negli_animali.pdf)
riassumono alcuni dei comportamenti che più frequentemente si associano alla presenza di dolore
acuto nel cane e nel gatto.

Visita clinica
Fino a poco tempo fa, nella valutazione del paziente si consideravano parametri vitali quali polso,
respiro, temperatura, stato di coscienza. Oggi il dolore rappresenta un ulteriore parametro vitale che
deve necessariamente essere considerato. Tutti i pazienti animali, pertanto, devono essere valutati
anche in merito all’eventuale presenza di dolore, in quanto la conoscenza del livello di dolore
presente è necessaria per definire il protocollo di trattamento e valutarne l’efficacia.
Per poter effettuare una corretta valutazione della presenza di dolore in un animale d’affezione
non è possibile prescindere da un accurato esame clinico, volto a evidenziare eventuali modificazioni
a carico di vari organi e apparati, in quanto, come già esposto, il loro funzionamento può risultare
alterato in conseguenza degli effetti fisiopatologici del dolore, di cui si è parlato precedentemente.
La visita del paziente deve prevedere un approccio integrato, in cui, parallelamente alla ricerca
di modificazioni comportamentali, venga indagata, mediante esame obiettivo, la presenza di segni
clinici a carico dell’apparato cardiovascolare, respiratorio, digerente, urinario, neurologico e
muscoloscheletrico, che diventano in tal modo possibili indici di dolore; alla visita clinica diretta può
essere associata l’effettuazione di indagini collaterali di laboratorio, volte a individuare eventuali
modificazioni metaboliche e neuroendocrine ascrivibili alla presenza di dolore.
Tra i parametri fisiologici che possono accompagnarsi a uno stato di algia si ricordano le
modificazioni a carico di frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, pressione sanguigna,
perfusione capillare, ventilazione polmonare, gas ematici e dilatazione pupillare; per quanto riguarda
le risposte metaboliche e neuroendocrine, è possibile indagare variazioni riguardanti il metabolismo
glucidico, lipidico e proteico, il bilancio idroelettrolitico, le concentrazioni ematiche di cortisolo, β-
endorfine, catecolamine, glucagone, ADH ecc. Tali parametri, però, non rappresentano, da soli, stretti
indicatori di stati algici, in quanto risultano influenzati da molti altri fattori oltre al dolore,
riconducibili a qualsiasi situazione che sia fonte di stress.
Nella valutazione della presenza di dolore, soprattutto in funzione di efficace gestione dello
stesso, possono anche essere utilizzate prove che prevedano la stimolazione nocicettiva, utilizzando
stimoli elettrici o termici. Metodi scientifici più elaborati, quali l’analisi elettroencefalografica,
l’indice bispettrale dell’attività delle onde cerebrali e i potenziali evocati somatosensoriali e uditivi,
si sono dimostrati promettenti per una migliore comprensione della necessità di un’efficace gestione
del dolore. Sfortunatamente, alcune delle indagini appena menzionate richiedono tempo,
un’apparecchiatura complessa e personale qualificato. Nel frattempo è possibile che le esigenze del
paziente non vengano affrontate; nella pratica clinica veterinaria, pertanto, è necessario un approccio
più concreto e diretto.
La visita clinica, poi, non può prescindere dalla ricerca della sede della lesione algogena,
nell’ottica di individuare l’origine del dolore e, possibilmente, di risalire ai meccanismi patogenetici
che ne sono alla base, sempre al fine di approntare una terapia mirata (vedi sopra).

Utilizzo di pain score nella valutazione del dolore acuto e cronico


L’utilizzo di scale del dolore o pain score rappresenta un valido ausilio diagnostico, in quanto tali
sistemi forniscono al medico veterinario uno strumento oggettivo e di pronto utilizzo, utile a rilevare
la presenza di uno stato algico, cui può essere attribuito un punteggio che indirizza verso un adeguato
approccio terapeutico.
Stanti le diverse espressioni del dolore, tali scale possono essere suddivise in scale per il dolore
acuto (quelle attualmente presenti sono formulate per rilevare essenzialmente la presenza di dolore di
origine chirurgica) e scale per il dolore cronico e/o per la valutazione della qualità della vita (QOL)
dell’animale.
Per la valutazione del dolore acuto è possibile adottare scale monoparametriche e
multiparametriche.

Scale monoparametriche 1
Misurano un solo parametro connesso al dolore, vale a dire la sua intensità. Sono scale di
derivazione dalla medicina umana, ma che trovano scarsa applicazione in medicina veterinaria. Si
ricordano la scala visuale analogica (VAS), la scala numerica analogica (NAS), la scala numerica
verbale (VNS) e la scala descrittiva semplice (SDS). Le prime tre quantificano il dolore sulla base di
una rappresentazione grafica costituita da una linea orizzontale di 100 mm (che nella NAS e nella
VNS è numerata da 0 a 10 o da 0 a 100), che considera ai propri estremi, rispettivamente, l’assenza di
dolore e il peggior dolore possibile: l’osservatore appone un segno sulla linea in corrispondenza del
livello di dolore che ritiene di avere individuato nell’animale o attribuisce verbalmente al dolore un
valore corrispondente al livello di dolore presunto, scegliendo semplicemente un numero da 0 a 10 o
da 0 a 100. Utilizzando queste scale prima e dopo l’intervento chirurgico e confrontando le letture
ottenute è possibile non solo valutare il livello di dolore, ma anche determinare l’intervallo di
dosaggio tra trattamenti successivi e l’efficacia del farmaco somministrato, al fine di pervenire a una
gestione più precisa.
La scala descrittiva semplice annovera 4 o 5 gradi di intensità del dolore: assente, lieve,
moderato, severo, atroce. A ogni espressione viene assegnato un valore indicativo (da 0 a 4), che
risulta essere il punteggio di dolore attribuito per quel soggetto.
Una forma più complessa di scala descrittiva semplice è rappresentata dalla Canine Simple
Descriptive Pain Scale proposta dalla Colorado State University: in questa scala, ai 5 livelli di dolore
previsti (da 0 a 4) sono associate alcune categorie descrittive, corredate anche di immagini
iconografiche, che possono risultare di aiuto nella scelta del punteggio da attribuire.
Il Mathews Pain Scoring System è un’altra scala numerica che descrive in maniera
particolarmente dettagliata le caratteristiche del paziente in base all’intensità del dolore, considerando
10 possibili livelli di punteggio.
Questi ultimi due sistemi, meglio definiti come Numerical Rating Scales (NRS), presentano,
rispetto alla SDS, il vantaggio di includere un’ampia gamma di modelli comportamentali che aiutano
nella scelta del punteggio da attribuire all’animale. Tuttavia, rimane critico il giudizio professionale:
la vocalizzazione intensa, per esempio, può conseguire a stato di dolore da moderato a intenso,
paura, delirio durante il recupero dall’anestesia o può rappresentare un effetto collaterale
dell’analgesia con oppioidi.
Tutte le scale appena descritte, considerando unicamente l’intensità del dolore avvertito dal
paziente, non forniscono alcuna descrizione qualitativa dello stato algico. Esse si prestano peraltro a
elevata variabilità intersoggettiva, basata sulla diversa sensibilità degli operatori.

Scale multiparametriche 1
Consistono di un sistema di gradazione numerica comprendente varie categorie (per es. comfort,
movimento, comportamento, vocalizzazioni, parametri fisiologici), a ciascuna delle quali è
assegnato un punteggio. La somma dei punteggi ottenuti nell’ambito delle varie categorie dà una
misura del dolore provato dall’animale. Con queste scale, l’osservatore è incoraggiato a valutare
alcuni aspetti del paziente che altrimenti potrebbero non essere considerati (per es. effetti di
interazioni verbali e fisiche tra animale, osservatore e ambiente circostante, reazioni alla palpazione
dell’area dolente o del sito chirurgico, eventualmente in associazione a valutazione delle
modificazioni fisiologiche in atto), potendo valutare non solo l’intensità dello stato algico, ma anche
le risposte fisiologiche e comportamentali al dolore.
Tra le principali scale multiparametriche attualmente esistenti, si ricordano la Heyller and
Gaynor Scale, la University of Melbourne Pain Scale, la Colorado State University Scale, la 4A Vet
Scale e il Glasgow Composite Pain Tool.
Esse devono essere utilizzate ripetendo la valutazione prima e dopo il trattamento terapeutico,
con lo scopo di perfezionare la terapia (scelta del tipo di farmaco, modalità di somministrazione
ecc.), dal momento che si dimostrano particolarmente utili per confrontare i dosaggi o gli effetti
analgesici di differenti associazioni di farmaci analgesici.
Le scale multiparametriche appena descritte sono state formulate per essere utilizzate solo in
condizioni di dolore acuto conseguente a traumi o a interventi chirurgici; esse non sono pertanto
applicabili in altre situazioni di dolore acuto (per es. dolore internistico) né, tanto meno, in corso di
dolore persistente o cronico. Inoltre gli indici comportamentali riportati in alcune delle scale appena
menzionate sono stati definiti facendo riferimento principalmente alla specie canina, e sono pertanto
poco adattabili ad altre specie animali, in cui le risposte comportamentali al dolore differiscono
significativamente da quelle osservate nel cane.
Anche per la valutazione del dolore cronico sono stati studiati dei questionari volti a valutare il
livello di interferenza che il dolore presenta nei confronti delle più comuni attività dell’animale,
nonché questionari atti a definire la qualità della vita dell’animale (che può risultare fortemente
compromessa dalla presenza di stato algico cronico).
Tali questionari sono quasi sempre destinati al proprietario dell’animale, che, più del medico
veterinario, è in grado di rilevare la presenza di variazioni nello stile di vita dell’animale.
Esempi di questionari atti a evidenziare la presenza di dolore cronico in medicina veterinaria
sono l’Helsinki Cronic Pain Index (HCPI) e il Canine Brief Pain Inventory (CBPI), mentre esempi di
questionari relativi alla qualità della vita dell’animale sono il Quick Assessment Quality of Life
Questionnaire, il Questionnaire for Evaluating Health-Related Quality of Life in Dogs with Signs of
Pain Secondary to Cancer, il Karnofsky’s Score modified for cats e il Dr. Willalobos’s Quality of
Life Scale.
Di recente, la Colorado State University ha formulato e introdotto nella pratica clinica due nuovi
questionari, uno per la valutazione del dolore cronico e uno per la valutazione della qualità della vita,
entrambi per la specie canina.
Oltre a essere utilizzate dal personale veterinario nei pazienti ricoverati, le scale di valutazione
del dolore dovrebbero essere impiegate anche dal proprietario dell’animale nella fase di
“convalescenza domestica” da un intervento chirurgico o nei casi di dolore cronico, in particolare
conseguente a osteoartrite o a cancro. La valutazione del livello di attività dell’animale da parte del
proprietario nell’ambito domestico può infatti fornire informazioni di feedback molto importanti per
il medico veterinario.
Non è necessario l’utilizzo, da parte del professionista, di tutte le scale del dolore appena
elencate. Tuttavia, tale elenco costituisce un riferimento per l’applicazione di misurazioni da semplici
a complesse nel corso del processo di valutazione della sindrome algica. La maggior parte dei pain
score menzionati è scaricabile dal sito http://centri.unipg.it/cesda/documenti.
La determinazione del dolore prima del trattamento è un prerequisito fondamentale per la
successiva valutazione post-trattamento. Questi valori sono particolarmente utili nella determinazione
dei livelli di dosaggio e degli intervalli di trattamento per gli analgesici. Inoltre, gli animali non
richiedono tutti lo stesso dosaggio, né presentano gli stessi parametri farmacocinetici relativi
all’assorbimento, alla distribuzione e all’eliminazione dei farmaci. Di conseguenza è consigliabile
eseguire una rivalutazione a intervalli appropriati sia in caso di dolore acuto sia cronico.
È necessario fare attenzione a non sovra- o sottostimare i livelli di intensità del dolore. La
vocalizzazione rappresenta uno dei parametri più fuorvianti. Alcuni pazienti rispondono al dolore
lieve con vocalizzazioni, al contrario di altri animali che, in presenza di dolore intenso, non
vocalizzano. Non è infrequente udire alcuni pazienti vocalizzare per l’effetto disforico indotto da
alcuni tipi di oppioidi.
Talvolta, manifestazioni di dolore e disagio si possono osservare anche quando, per esempio,
l’animale ha la vescica piena o è in una posizione scomoda.
Dal momento che gran parte della gestione del dolore negli animali è correlata ad alterazioni
comportamentali, l’atteggiamento aggressivo è un problema complesso che può essere causato non
solo da sindrome algica in atto, ma anche da frustrazione, mancanza di socializzazione ecc. Nella
valutazione del ruolo giocato dal dolore nel comportamento aggressivo è necessario considerare
fattori coadiuvanti quali la condizione fisica del paziente, l’ambiente, la concomitante
somministrazione di farmaci ansiolitici, il tipo e l’entità del danno tissutale. È inoltre utile conoscere
il livello di comportamento aggressivo normalmente osservato dal proprietario.
Inoltre, è possibile che, nel gatto aggressivo o frustrato, il dolore non sia il fattore determinante
tale comportamento e ciò può rendere difficile la diagnosi, non essendo conclamata la relazione tra
episodi di aggressività e sindrome dolorifica.
Nei cani, i modelli comportamentali possono essere la conseguenza di uno stato di dolore, ma
possono anche rappresentare segni di ansia da separazione, aggressività diretta verso gli estranei,
aggressività diretta verso altri cani, paura dei temporali e di altri rumori o problemi all’alveo o
nell’evacuazione dell’urina. Potrebbero persino rappresentare la conseguenza dell’ansia causata dal
viaggio verso la struttura veterinaria. Una valutazione attenta e il dialogo con il proprietario
contribuiscono a stabilire in quale misura questi modelli comportamentali sono la conseguenza di
stati di dolore o di altre cause.
Quale che sia l’approccio diagnostico utilizzato, va ricordato che la comunicazione tra
cliente/proprietario e medico veterinario è di particolare importanza, dal momento che gran parte
della diagnosi si basa sulle alterazioni comportamentali dell’animale.

Risposta alla terapia


Non va comunque dimenticato che l’indice più accurato di presenza e intensità del dolore è la risposta
alla terapia: se, dopo trattamento analgesico, l’animale riprende, almeno in parte, a compiere i suoi
rituali abituali, questo è il segno che il dolore era presente prima del trattamento.
Per informazioni relative ai temi fin qui trattati si rimanda al sito web del Centro di Studio sul
Dolore Animale (http://centri.unipg.it/cesda/documenti).
Trattamento del dolore nei piccoli animali
A. Bufalari, C.E. Short
Obiettivi del trattamento
Il primo obiettivo della terapia del dolore nei piccoli animali è quello di prevenire o ridurre il dolore
e la sofferenza. I pazienti che vengono portati in clinica per l’esecuzione di interventi di chirurgia
elettiva sono in genere pazienti in buone condizioni cliniche, non affetti da condizioni di dolore;
tuttavia, è necessario che anestetici e analgesici siano scelti in modo tale da garantire il benessere del
paziente durante e dopo l’intervento. Al contrario, il paziente traumatizzato da sottoporre a intervento
chirurgico sperimenta già un dolore da lieve a intenso, a seconda dell’entità delle lesioni. Pertanto, in
molti di questi casi, la terapia del dolore diventa parte integrante del protocollo di gestione medica
perioperatoria.
Il secondo obiettivo della terapia del dolore è quello di favorire il ripristino della normale
condizione di salute. Spesso il dolore impedisce all’animale di svolgere le normali attività. Anche
disturbi semplici come l’impossibilità o il rifiuto di mangiare e bere possono portare a complicanze
che potrebbero essere evitate adottando la necessaria terapia del dolore. Inoltre, garantendo al
paziente l’assenza di dolore e una mobilità sufficiente a consentirgli di mantenere una vita
moderatamente attiva, è possibile evitare complicanze quali la debolezza e l’atrofia muscolare.
Il terzo obiettivo della terapia del dolore è quello di ridurre la morbilità e la mortalità dei
pazienti. Come già esposto in precedenza, il dolore non trattato determina modificazioni gravi di
organi e apparati che possono inficiare il risultato finale del trattamento medico o chirurgico.
Suggerimenti pratici per la gestione del dolore nei piccoli animali
Il modo migliore per garantire una gestione efficace del dolore perioperatorio consiste nella
selezione dei farmaci da somministrare in base alle esigenze individuali dei singoli pazienti. Lo
sviluppo degli anestetici inalatori isoflurano e sevoflurano e il loro utilizzo nella pratica chirurgica
hanno reso evidente la necessità della gestione perioperatoria del dolore. Per entrambi questi
eccellenti anestetici, il recupero dall’anestesia è rapido, con un precoce ripristino delle risposte
caratteristiche dello stato di veglia. In assenza di concomitante somministrazione di analgesici, la
manipolazione dei tessuti durante le procedure chirurgiche stimolerà verosimilmente intensa risposta
al dolore. Ciò sarà particolarmente evidente durante la fase di risveglio. Una situazione analoga si
verifica in seguito ad anestesia con propofol. Il rapido risveglio associato all’utilizzo di questi
anestetici dimostra chiaramente la necessità di iniziare la somministrazione degli analgesici durante
il periodo preanestetico e di continuare la gestione del dolore nel periodo intraoperatorio.
La scelta dei farmaci preanestetici, il loro dosaggio e la loro velocità di somministrazione,
nonché l’intervallo di tempo intercorrente tra premedicazione e induzione dell’anestesia e inizio
dell’intervento chirurgico, hanno un’influenza da trascurabile ad altamente significativa sulle
richieste di anestetico (vedi Capp. 6–12).
Le potenziali risposte algiche durante un intervento chirurgico dipendono da: grado di
manipolazione e spostamento di organi e tessuti, innervazione della regione, sede delle procedure
chirurgiche (vale a dire: ossa, articolazioni, organi interni, occhi, denti, midollo spinale o una loro
combinazione) e abilità e esperienza dello staff chirurgico. Le risposte al dolore possono essere
scatenate da meccanismi biochimici, meccanici o viscerali. La combinazione di terapia analgesica e
protocollo anestetico riduce le risposte al dolore durante l’intervento chirurgico a livelli accettabili e
prolunga tale effetto durante il recupero postchirurgico. Alcune procedure di chirurgia elettiva
possono comportare uno stato di dolore nel periodo postoperatorio di durata inferiore rispetto a
quello associato a procedure di chirurgia più invasiva. L’orchiectomia del cane o del gatto non
presenta lo stesso grado di dolore postoperatorio che, per esempio, può comportare una laparotomia
o una chirurgia oncologica altamente demolitiva.

Pianificazione del protocollo perioperatorio presumendo un dolore da lieve a


moderato
Fase 1

Completare la valutazione prechirurgica, comprensiva dei principali parametri clinici (per maggiori
approfondimenti si rimanda al Capitolo 18). I punteggi relativi al dolore ottenuti dall’impiego di una
scala multiparametrica rientrano tra i parametri clinici.
Fase 2

Pianificare il protocollo anestetico/analgesico e di supporto al paziente. Ciò comprende la scelta di


farmaci per il dolore, anestetici, richieste idroelettrolitiche, farmaci addizionali necessari al supporto
delle funzioni del paziente e apparecchiatura anestetica e di monitoraggio.
Fase 3

Preparare il paziente per l’induzione e il mantenimento dell’anestesia, compresa la somministrazione


dei farmaci preanestetici. I preanestetici includeranno uno o più farmaci elencati di seguito:

• agonisti oppioidi;
• α2-agonisti;
• FANS;
• tranquillanti.

Fase 4

Procedere con induzione dell’anestesia, intubazione del paziente, somministrazione di ossigeno e


mantenimento dell’anestesia. L’induzione può essere ottenuta tramite somministrazione di propofol,
tiopentale, ketamina o altri anestetici. Il mantenimento con isoflurano o sevoflurano è oggi la pratica
di routine, ma non per questo meno importante è la TIVA/TCI con anestetici iniettabili. È anche
necessario scegliere l’infusione continua di un analgesico oppioide.
Fase 5

Monitorare il paziente per tutta la durata dell’intervento. In tutti i pazienti sono necessari il
monitoraggio dei parametri vitali e l’aggiustamento della concentrazione di anestetico, con o senza
la somministrazione supplementare di farmaci per il dolore.
Fase 6

Cessare la somministrazione di anestetico, risvegliare il paziente monitorando le sue condizioni. È


necessario valutare (con la scala del dolore prescelta) e trattare ogni eventuale segno di dolore o di
ansia, o la presenza di stati indesiderabili delle funzioni fisiologiche, fino al completo recupero
dell’animale dall’anestesia e dall’intervento chirurgico.
La gestione del follow-up del dolore postchirurgico dovrebbe continuare per 1-4 giorni, in
funzione del caso clinico e della procedura chirurgica eseguita. In questo periodo possono essere
prese decisioni circa l’eventuale somministrazione di ulteriori trattamenti, come per esempio la
somministrazione di FANS per via orale da parte del proprietario.

Pianificazione del protocollo perioperatorio presumendo un dolore da moderato a


intenso
Fase 1

Completare la valutazione prechirurgica, comprensiva dei parametri clinici. Continuare la terapia


medica necessaria, secondo le richieste di pazienti traumatizzati o debilitati. Esaminare i referti del
paziente, quali radiografie, risultati di esami diagnostici speciali e risposte alle terapie nei casi ad alto
rischio.
Fase 2
Pianificare il protocollo anestetico, analgesico e di supporto ottimale per quel determinato paziente.
Questo deve comprendere farmaci preanestetici, terapie di supporto, apparecchiatura anestetica di
supporto e di monitoraggio.
Fase 3

Preparare il paziente per l’induzione e il mantenimento dell’anestesia. In molti casi, ciò comprende la
somministrazione preanestetica di un agonista oppioide. Altri analgesici che possono essere presi in
considerazione comprendono:

• α2-agonisti;
• tranquillanti;
• FANS;
• analgesia epidurale eseguita, per esempio, con morfina e lidocaina o bupivacaina;
• a seconda della sede dell’intervento chirurgico, è possibile ricorrere a blocchi locali e regionali
quali blocchi facciali, blocchi intercostali durante la toracotomia o anestesia locale per via
intrapleurica, blocco epidurale o blocco nervoso locale (si rimanda al Cap. 28 per un maggior
approfondimento sull’anestesia locoregionale)

Nel caso si preveda l’insorgenza di intenso dolore intraoperatorio è possibile ricorrere alla
somministrazione di oppioidi in infusione endovenosa continua.
Fase 4

Procedere con: induzione dell’anestesia, intubazione del paziente, somministrazione di ossigeno e


mantenimento dell’anestesia. Nella gestione multimodale di pazienti selezionati è possibile utilizzare
un’associazione di farmaci anestetici con sedativi e/o analgesici. È necessaria l’attenta valutazione dei
dosaggi e della velocità di somministrazione degli anestetici iniettabili. La concentrazione richiesta di
isoflurano o sevoflurano sarà influenzata dai livelli di depressione del SNC indotta dall’associazione
di farmaci impiegata nell’anestesia bilanciata.
Fase 5

Tutti i pazienti dovrebbero essere attentamente monitorati in relazione a dolore e altri parametri
vitali. Durante tutto il corso della procedura chirurgica, è necessario eseguire i dovuti aggiustamenti
relativi alla concentrazione di anestetico, al supporto delle funzioni vitali e/o alla somministrazione
supplementare di analgesici.
Fase 6

Completare l’intervento, risvegliare il paziente dall’anestesia e continuare con il monitoraggio dei


parametri vitali, comprendendo tra questi anche la valutazione del dolore. Non è infrequente che i
pazienti sottoposti a interventi di chirurgia invasiva richiedano la somministrazione di farmaci
analgesici per i successivi 7-10 giorni del postoperatorio.
La somministrazione a lungo termine di FANS rappresenta un elemento chiave nella gestione del
dolore cronico, così come la fisioterapia che è divenuta parte della terapia di recupero
postoperatorio, specialmente in seguito a chirurgia ortopedica.
L’utilizzo di farmaci quali gabapentin o amantadina è una pratica clinica accettata per la gestione
del dolore acuto protratto. Il dosaggio, la durata degli effetti e le risposte ottenute si basano
prevalentemente su osservazioni cliniche. Spesso questi farmaci sono stati associati agli analgesici
tradizionali nella gestione multimodale del dolore. Si prevede che, in futuro, nuovi studi saranno in
grado di confermarne i loro benefici. Purtroppo, molte delle conoscenze relative a questi farmaci si
basano sul loro utilizzo nel paziente umano.

Dolore acuto nel paziente non chirurgico


Un’efficace gestione del dolore nel paziente traumatizzato dovrebbe essere parte integrante del piano
di trattamento di ogni singolo paziente. La gestione del dolore ha maggiori probabilità di riuscita
quando i segni del dolore vengono riconosciuti nel corso dell’iniziale esame obiettivo del paziente.
La valutazione dei vari sistemi dell’organismo deve essere condotta in modo tempestivo. Durante tale
valutazione, è necessario identificare i problemi più gravi e dare loro priorità allo scopo di ridurre
eventuali complicanze che potrebbero prolungare il recupero o condurre a morte il paziente.
Deve essere attuato un tempestivo e attento esame del sistema nervoso centrale e periferico, di
quello toracico, cardiovascolare e addominale. addominali e dei segni clinici di dolore. Durante
l’esecuzione di questi esami è possibile valutare ulteriormente il livello di dolore e la sua influenza
sugli altri parametri. In seguito a trauma acuto, molte componenti sistemiche saranno influenzate dal
livello di dolore. La frequenza cardiaca, la pressione ematica e la frequenza respiratoria sono spesso
elevate. Durante la manipolazione o palpazione delle aree del corpo affette da algia si potranno
osservare vocalizzazioni, movimenti improvvisi, tentativi di mordere o fughe. Fratture costali
possono compromettere i movimenti respiratori e causare disfunzione respiratoria; la
compromissione della funzionalità respiratoria associata alla presenza di sintomi neurologici può
essere causata anche da un trauma cranico.
Il paziente traumatizzato mostra spesso drastiche alterazioni comportamentali, e proprietari di
animali o medici veterinari sono stati morsi da cani e gatti affetti da dolore e in preda a paura in
seguito a trauma acuto.

Gestione standard del dolore nel paziente traumatizzato


Il trattamento di questi pazienti dovrebbe essere iniziato non appena possibile, dopo un rapido esame
e valutazione clinici.
Fase 1

Attuare quanto più rapidamente possibile le prime le procedure salvavita necessarie, quali controllo
delle emorragie, supporto della funzione respiratoria (ossigenoterapia) e somministrazione
endovenosa di fluidi. Monitorare i principali parametri vitali del paziente.
Fase 2
Somministrare farmaci analgesici in base a quanto indicato dal livello di dolore che si valuta subito
dopo le prime terapie d’urgenza. Continuare a monitorare il paziente e rivalutare i parametri
cardiorespiratori in seguito al trattamento con analgesici per decidere se la terapia antalgica è
efficace.
Fase 3

Rivalutare l’efficacia delle strategie di gestione immediata del trauma acuto. Tale valutazione deve
comprendere:

• frequenza cardiaca, qualità del polso ed elettrocardiogramma;


• pattern respiratori, suoni respiratori e livelli di emoglobina saturata con ossigeno (pulsossimetria);
• attitudine e comportamento;
• risposte neurologiche;
• stato algico mediante scale multiparametriche.

Fase 4

Impostare un protocollo antalgico e di supporto per le 24 ore successive.

• Modificare le terapie di supporto in funzione dei parametri delle funzioni vitali del paziente; tra
queste la terapia fluidoelettrolitica (può essere necessaria la trasfusione di sangue), la terapia di
supporto cardiopolmonare e le terapie necessarie per la gestione di problemi concomitanti.
• Aggiustare dose, frequenza di dosaggio e via di somministrazione degli analgesici. Considerare la
terapia supplementare/terapia multimodale o l’utilizzo di associazioni di analgesici allo scopo di
gestire il dolore in modo appropriato.

Nel corso delle prime 24 ore possono essere necessari più trattamenti. Il paziente che presenta dolore
acuto intenso richiederà probabilmente la somministrazione di analgesici iniettabili a rapida azione
non solo per controllare il dolore, ma anche per prevenire o attenuare la produzione e la secrezione
di ormoni correlati allo stress da parte del sistema endocrino; pertanto, nel paziente con trauma
acuto, il controllo del dolore può essere un fattore importante nella gestione di eventuali aritmie
cardiache.
Nella gestione del dolore acuto, l’utilizzo di preparazioni a lento rilascio può dimostrarsi
inefficace. È riconosciuto che i cerotti di fentanil rappresentano un metodo molto utile per la
somministrazione di oppioidi analgesici nell’arco di 72 ore. Tuttavia sono necessarie da 6 a 12 ore
prima che si verifichi un assorbimento attraverso la cute sufficiente a raggiungere i livelli terapeutici.
L’utilizzo di cerotti transdermici può avere un ruolo nella gestione del dolore, ma questi non offrono
risultati immediati.
I farmaci e i trattamenti da utilizzare nel corso delle prime 24 ore comprendono oppioidi, α2-
agonisti, sedativi e anestetici locali. L’infusione continua può essere regolata facilmente e con
rapidità monitorando la risposta del paziente al farmaco e aggiustando le velocità e le associazioni di
farmaci somministrati secondo necessità. Dopo le prime 24 ore, che rappresentano il periodo più
critico, possono essere prese decisioni in merito al protocollo di gestione del dolore e alla terapia di
supporto.
Dolore cronico e persistente
Gestione del dolore nell’osteoartrite (OA)
Alla stessa stregua dell’OA umana, anche gli animali soffrono spesso di patologie articolari croniche
degenerative. È dimostrato che il 20-30% dei cani ne è affetto, con una percentuale più elevata nei
cani di età >7 anni, in quelli di taglia più grande o in quelli particolarmente in sovrappeso.
Nell’ambito della specifica articolazione, la patologia interessa sia l’osso sia i tessuti molli e questo
coinvolgimento causa a sua volta infiammazione, dolore e ridotta mobilità. L’OA è, di fatto, una
patologia complessa che coinvolge aspetti biochimici, fisici, infiammatori e degenerativi le cui cause
sono diverse e spesso multifattoriali. A oggi non esiste una panacea terapeutica ed è pertanto
necessario un approccio multimodale che può prevedere trattamenti più svariati, tra cui i più comuni
sono: FANS, oppioidi, corticosteroidi, viscosupplementazione, farmaci di supporto (amantadina,
gabapentin ecc), nutraceutici, riduzione/controllo del peso, terapia riabilitativa, ipotermia/ipertermia
locale, Passive Range Of Motion, ultrasuoni, laser, stimolazione elettrica, massaggi, esercizio fisico
attivo ecc.
L’animale affetto da dolore artritico è meno attivo e questa riduzione del movimento può a sua
volta determinare un aumento del peso corporeo. Via via che l’animale acquista peso, l’esercizio
forzato porta a ulteriore danno alle articolazioni. Spesso, inizialmente, la diagnosi di OA può essere
fatta osservando i movimenti dell’animale mentre cammina, tenta di salire le scale o corre. Nella
definizione del piano di trattamento è importante determinare l’eventuale esistenza di altre cause di
dolore articolare, appurando la presenza di segni clinici riconducibili ad altre lesioni o patologie che
contribuiscono al dolore articolare.
È necessario eseguire un esame obiettivo generale ed esami collaterali di laboratorio che
possono fornire informazioni utili sul comportamento generale dell’animale, sulla funzionalità
renale ed epatica, sulla condizione gastrointestinale ecc. In seguito sarà possibile sviluppare un piano
di trattamento.

Terapia conservativa
Negli stadi precoci di OA, l’esercizio controllato e una dieta appropriata possono portare a
miglioramento della condizione. Gli sforzi diretti a rallentare la progressione dell’artrite possono
dare risultati positivi quando è ancora presente in sede, parte della cartilagine articolare. In questi
primi stadi, può essere utile l’impiego di agenti condroprotettivi per rallentare il deterioramento
cartilagineo. Tali agenti vengono utilizzati allo scopo di apportare effetti positivi sulla matrice
cartilaginea, favorire la produzione di acido ialuronico da parte della membrana sinoviale, inibire gli
enzimi catabolici nelle articolazioni osteoartritiche e promuovere la normalizzazione del fluido
sinoviale e della matrice articolare. I nutraceutici sono spesso impiegati negli stadi iniziali di OA o,
nei casi più avanzati, in associazione con i FANS.

Corticosteroidi
È dimostrato che corticosteroidi quali il prednisolone, il prednisone e il desametasone sono efficaci
nel controllo del dolore artritico anche intenso. A causa dei potenziali effetti collaterali, tale terapia
dovrebbe essere riservata all’uso a breve termine o ai casi gravi. Questi farmaci presentano una
potente attività antinfiammatoria e immunosoppressiva. Essi riducono la sinovite bloccando il
rilascio di acido arachidonico dalle membrane cellulari. Questi farmaci non dovrebbero essere
somministrati a pazienti già trattati con FANS. Tale associazione può potenziare le complicanze
gastrointestinali, compresa l’ulcerazione della mucosa gastroenterica. Inoltre, non dovrebbero essere
impiegati nei pazienti affetti da pancreatite o patologie epatiche.
L’uso a lungo termine dei corticosteroidi per il trattamento dell’OA è raramente raccomandato.
È stato dimostrato che l’uso dei FANS attualmente disponibili è efficace nel migliorare il benessere
nei cani anziani e ridurre il dolore e la sofferenza in oltre il 90% dei casi.

FANS
I FANS rappresentano lo strumento più efficace e comunemente impiegato per il trattamento del
dolore osteoartritico, specialmente nei cani. A questa classe di farmaci è riservato il Capitolo 11.

Vantaggi della gestione del dolore condotta con l’utilizzo di FANS


Gli obiettivi primari del trattamento dell’OA comprendono la riduzione del dolore e il ritorno
dell’animale a una vita attiva. Di conseguenza, è vantaggioso evitare depressione del SNC,
incoordinazione e ridotto o assente interesse per il mangiare, il bere e lo svolgimento di altre
normali attività. Il trattamento con FANS garantisce il raggiungimento di questi obiettivi nei casi di
dolore da lieve a moderato ed è utile anche per il trattamento del dolore intenso.
Nel cane, l’incidenza di effetti collaterali associati alla terapia con FANS è relativamente bassa.
In questa specie, ancora più bassa è l’incidenza di reazioni avverse. L’incidenza di effetti collaterali o
reazioni avverse è superiore nel gatto rispetto al cane.
Le richieste di procedure mediche o chirurgiche per gli animali sottoposti a terapia con FANS
per il trattamento dell’OA sono numerose. Per quanto riguarda la gestione anestetica interventi
chirurgici, esistono solo poche complicanze o controindicazioni prevedibili. La concomitante
somministrazione di FANS ha solo un’influenza limitata sulle concentrazioni di anestetico richieste,
tuttavia è importante monitorare con attenzione il paziente anestetizzato, allo scopo di mantenere
adeguati livelli di fluidi ed elettroliti, pressione ematica e perfusione tissutale.
Normalmente il trattamento dell’OA con questi farmaci porta a rapido quanto evidente
miglioramento dell’attività dell’animale, grazie alla riduzione del dolore; tuttavia, essi non curano la
causa del dolore e della zoppia. Pertanto, in molti casi, le strategie di gestione del dolore
osteoartritico devono essere multimodali e continuate per tutto il resto della vita del paziente.
Il trattamento dell’OA con FANS deve essere immediatamente interrotto in presenza di tossicità
renale, epatica o intolleranza gastrointestinale. L’utilizzo dei FANS nei pazienti con disturbi di
coagulazione è controindicato.
Anche se i FANS sono utili nel ridurre l’infiammazione, è possibile prevedere che il dolore
intenso o il dolore neuropatico richiedano altri analgesici quali oppioidi, antagonisti del recettore
NMDA, α2-agonisti, anticonvulsivanti o loro associazioni impostate e studiate in base al principio di
terapia multimodale allo scopo di ottenere una gestione ottimale ed efficace del dolore. L’uso di
amantadina (un antivirale inibitore della neuraminidasi con proprietà di inibizione dei recettori
NMDA) o gabapentin (un agente antiepilettico) come parte del trattamento analgesico, sembra essere
in grado di ridurre e modulare il dolore in pazienti selezionati.
Le dosi di questi farmaci sono ancora in via di definizione: amantadina (cane: 3-5 mg/kg per os;
gatto: 3 mg/kg per os); gabapentin (cane: 2-10 mg/kg per os 2 volte al giorno; gatto: 1,25-10 mg/kg
per os 2 volte al giorno). È necessario un periodo di 3-7 giorni perché questi farmaci dimostrino la
massima efficacia. L’amantadina può essere impiegata con FANS per sfruttarne l’azione sinergica o
da sola. Raramente determina effetti collaterali: quelli riportati in letteratura sono ascrivibili
essenzialmente a stati di moderata agitazione o lievi disturbi gastroenterici. L’interruzione della
somministrazione di gabapentin deve essere eseguita attraverso una riduzione graduale del dosaggio,
allo scopo di evitare l’insorgenza potenziale di episodi convulsivi, osservati comunque in rari casi.
Per ogni altro approfondimento sull’utilizzo dei FANS si rimanda al Capitolo 11.

Gestione del dolore oncologico


Nei confronti del dolore oncologico il clinico veterinario dispone di diverse opzioni per gestire il
dolore da lieve a intenso. Il dolore neoplastico può essere causato dall’infiltrazione diretta del
tumore, con coinvolgimento di tessuti molli, ossa, organi interni e nervi. L’entità del coinvolgimento
tissutale è spesso un fattore determinante il livello di dolore. Deve inoltre essere considerato il piano
adottato per il trattamento della patologia tumorale. Per esempio, la rimozione chirurgica di una
massa neoplastica non ha effetti solo sul dolore cronico associato alla presenza del tumore stesso, ma
anche sullo sviluppo di dolore acuto postoperatorio. Il trattamento del dolore oncologico è
complesso. La durata di insorgenza del tumore, la sua natura (benigna o maligna) e la sua sede
anatomica sono fattori determinanti nella selezione di un efficace piano di controllo del dolore.
Anche gli effetti della chemioterapia e della radioterapia possono essere fattori primari nella
gestione multimodale del dolore oncologico; questi ultimi dovrebbero, pertanto, essere considerati
nella definizione dei protocolli di gestione del dolore.
Con il progredire della malattia, può svilupparsi un dolore più intenso ed esteso; per esempio,
quando il tumore coinvolge, nella sua crescita e invasività, strutture nervose periferiche o centrali, o
determina lo stiramento di organi o visceri, si manifestano spesso sintomi di dolore intenso. La
crescita del tumore può causare l’ostruzione o lo stiramento di strutture viscerali, determinando
l’insorgenza di dolore viscerale. L’eventuale ostruzione dei vasi ematici può causare non solo dolore
infiammatorio, ma può anche portare a necrosi tissutale. L’entità della crescita della neoplasia, la
diffusione di cellule tumorali e le regioni del corpo interessate influenzeranno il livello di dolore
provato dal paziente.
Nell’uomo, per la gestione del dolore oncologico, si considera una scala a tre gradini, che può
essere applicata anche ai pazienti animali (Tab. 4.1).

Tabella 4.1 Livello di dolore oncologico (considerare le procedure e i farmaci previsti dal
protocollo di gestione)
Lieve Moderato Intenso

Cure di supporto
FANS in associazione con:
Fisioterapia Cure di supporto • Oppioidi potenti
FANS FANS
Cure di supporto Oppioidi deboli • α2-agonisti
• Antidepressivi
• Farmaci per il trattamento del dolore neuropatico

Gli analgesici più efficaci per il trattamento del dolore da cancro da moderato a intenso sono
rappresentati dagli oppioidi agonisti puri. Tuttavia, questi farmaci possono dimostrarsi inefficaci
quando utilizzati come unici analgesici per il trattamento del dolore intenso. In questi casi può essere
necessaria la somministrazione concomitante di α2-agonisti, antagonisti del recettore NMDA, FANS,
anestetici locali in CRI ecc. Indipendentemente dal livello di dolore, si rendono anche necessarie
concomitanti cure di supporto. Per questo motivo si considera questo tipo di approccio come una
terapia multimodale.
La gestione della condizione algica, unitamente alla terapia specifica oncologica, migliora la
qualità di vita del paziente e aumenta il tempo di sopravvivenza. Una volta raggiunto il miglior stato
di benessere possibile per la sua condizione, consegue un’evidente riduzione di stress per l’animale,
il proprietario e il medico veterinario curante.
Conclusioni
Nel paziente animale, il costo sostenuto per gli analgesici dovrebbe essere un fattore da considerare
nel computo totale delle spese. Fornire informazioni sui costi associati a ciascuna voce relativa alla
terapia farmacologica o alla gestione del dolore, in termini di stima e di utilizzo, può evitare
confusione o problemi successivi con il proprietario.
Un ulteriore aspetto da considerare è la preoccupazione personale per la salute del cliente e della
sua famiglia. Molti analgesici a uso veterinario sono potenzialmente tossici per i bambini e per gli
adulti. È importante selezionare bene il cliente e fornirgli istruzioni sul modo appropriato di
maneggiare gli analgesici da somministrare.
L’inclusione di un programma di gestione attiva del dolore all’interno della pratica
ambulatoriale responsabilizza il medico veterinario e il personale in merito al raggiungimento di un
livello migliore di assistenza nei confronti del paziente. Ciò viene apprezzato dal cliente e può
rappresentare un importante strumento per fidelizzarlo e acquisirne di nuovi.
Dovrebbe essere evidente che la valutazione del dolore come parametro vitale è tanto importante
quanto la determinazione, durante l’esame obiettivo, dei parametri classici relativi alla temperatura,
al polso e al respiro. È necessario registrare annotazioni e/o punteggi relativi al livello di dolore, da
poter confrontare con i corrispondenti valori osservati dopo il trattamento medico e/o chirurgico. I
valori registrati saranno utili anche nella valutazione riguardante la scelta e il dosaggio dei farmaci
analgesici da impiegare nel trattamento del dolore acuto o cronico.1
Substrati neurali e meccanismi del dolore nell’animale
D. Fonda
La conoscenza dei substrati neurali è indispensabile per comprendere i meccanismi su cui agisce
un fenomeno complesso e multidimensionale come il dolore, per scegliere la strategia per
controllarne lo sviluppo e i conseguenti effetti e non limitarsi solo a curarne i sintomi, come si è teso
a fare sino a due decadi fa. A tale scopo verrà seguito il percorso del potenziale d’azione (PA)
prodotto dalla stimolazione nociva, che dalla terminazione periferica proietta attraverso vie
ascendenti alle strutture encefaliche e da queste, attraverso vie discendenti, si riconduce al corno
dorsale del midollo spinale, ove o scatena la facilitazione (algia) o si placa nell’inibizione
(analgesia), e verranno proposti, alla fine della sua elaborazione encefalica, i differenti modelli
ipotizzati in corso di dolore acuto o cronico.
Componenti del dolore

A partire dagli anni Sessanta, per spiegare che il dolore, nel percorrere le vie nocicettive, non è solo
una sensazione, bensì un fenomeno complesso e multidimensionale, storicizzato e psicologico, è
stato suggerito di distinguere in esso la parte sensitiva da quella emotiva. Si è distinta quindi una
componente sensitivo-discriminativa (presente anche nei vertebrati), che informa sull’intensità e sul
tipo/sede di localizzazione del dolore e che evidenzia una soglia nocicettiva e una sua costante
riproducibilità, da una componente affettivo-motivazionale (presente anche nei vertebrati), che
aggiunge al dolore un contesto ambientale e comportamentale, fatto di emozione ed eventualmente
fuga, che trasmette la sgradevolezza dell’esperienza dolorosa e innesca una reazione di
tolleranza/fuga che varia da soggetto a soggetto e non ha una soglia di tolleranza, ma solo
nocicettiva. Nell’uomo, queste due componenti sono state identificate di recente mediante studi di
diagnostica per immagini funzionale (Functional NeuroImaging, FNI), rispettivamente quella
sensitivo-discriminativa nel talamo (THA) e nelle cortecce somatosensitiva (SI), insulare (IC) e
cerebellare (CeC), quella affettivo-motivazionale nella corteccia prefrontale (PFC) (giro orbitale) e
cingolata anteriore (ACC), nel nucleo accumbens (NACC) e nell’amigdala (AMY) sublenticolare. Più
recentemente è stata proposta una componente interocettiva, autonoma e omeostatica (presente anche
nei mammiferi non primati), che informa sulla condizione fisiologica del corpo (interna ed esterna)
attraverso tramiti quali dolore, temperatura, prurito, tatto, sensazione muscolare e viscerale, attività
vasomotoria, fame e sete. Nell’uomo, infine, da tempo si è fatto riferimento a una componente
cognitiva che, per il dolore, sarebbe dimostrata dal cosiddetto “effetto placebo”, il quale si ritiene
esista anche negli animali, in particolare nei carnivori. Sempre nell’uomo, per mezzo della FNI, sono
stati osservati un “circuito del dolore” che ha identificato i substrati neurali del dolore acuto nel THA
e nelle cortecce SI, IC e PFC; una funzione “cancello” per la soglia del dolore in ACC, corteccia
frontale (FC) inferiore e THA; la codificazione dell’intensità del dolore nel cingolo posteriore (PCC)
e nella sostanza grigia periacqueduttale (PeriAqueductal Grey, PAG); la codificazione della
sgradevolezza nell’ACC posteriore.
Il dolore nell’uomo e nell’animale: principali differenze
Per quanto riguarda la presenza del dolore nell’evoluzione degli animali, la sua dimostrazione
richiede l’evidenza di nocicettori, i quali sono stati identificati dalla presenza di recettori OPP
(prevalentemente nei vertebrati) e dalla presenza, in tutti i maggiori phyla animali, compresi meduse,
nematodi, sanguisughe, insetti, molluschi e cordati, di alcuni canali ionici (Degenerin/Epithelial Na+
Channels [DEG/ENaC]; Acid Sensing Ion Channels [ASIC]; Transient Receptor Potential [TRP];
sodium channels, Nav 1.8; Nav 1.9, Sensory Neuron-Specific Receptors [SNSR]; neuropeptidi amidici
RF [RFamide peptides]) correlati alla nocicezione o all’antinocicezione. Inoltre, non la singola
stimolazione nociva, ma la sua ripetizione induce una sensibilizzazione nocicettiva, caratterizzata da
una plasticità simile a quella indotta da apprendimento e memoria, attuata in differenti phyla con
meccanismi omologhi, quali per esempio il potenziamento a lungo termine (LTP) dipendente dai
recettori NMDA (N-metil-D-aspartato), la regolazione trascrizionale dipendente da fattori di
trascrizione (cAMP Response Element-Binding [CREB]) e la sintesi intrassonale di proteine sensibili
alla rapamicina. Negli animali domestici, informazioni sulla distribuzione dei recettori OPP nel SNC
sono estremamente scarse e si limitano a uno studio che, utilizzando una tecnica di autoradiografia
con radioligandi (FNI), ha registrato nel cavallo, rispetto al cane, un legame più elevato per i
recettori OPP μ nelle cortecce FC, S1 e CeC nel mesencefalo (colliculus), un legame più elevato per i
recettori OPP κ nella FC nel cane e nella CeC nel cavallo. In sintesi, rispetto alla specie umana, negli
animali non primati si evidenziano un relativo minore sviluppo filogenetico delle vie laterali, in
particolare del tratto spinotalamico (componente sensitivo-discriminativa), e una maggiore
proporzione relativa delle vie mediali (componente motivazionale affettiva), un minore volume
corticale delle aree associative rispetto alle aree di proiezione, un minor numero in corteccia dei
neuroni inibitori e la mancanza del solco centrale, che nei primati divide finemente le aree primarie
motoria e sensitiva. Naturalmente, per le differenziazioni dell’evoluzione, il dolore dipende anche
dallo stile di vita, come esemplificato dal fatto che gli animali predati dotati di visione binoculare
tendono a non vocalizzare in corso di dolore, mentre quelli predatori, dotati di visione monoculare,
tendono a farlo.
Concetto di nocicettore
Poiché, nell’evoluzione, alcune sensibilità (termica, tattile e propriocettiva) vengono prima di quella
dolorifica e per finalità di continuo monitoraggio non hanno una “soglia”, negli esseri umani e negli
animali la sensibilità dolorosa è trasmessa da un impulso elettrico costituito da un PA in cellule
nervose specializzate (nocicettori) solo se viene superata una “soglia” di stimolazione che dipende
dall’intensità del danno tissutale. Questo “allarme”, che permette di distinguere uno stimolo innocuo
da uno nocivo ed è volto a informare il SNC di un pericolo, ha anche la funzione protettiva di
salvaguardare da una miriade di allarmi “inutili”; infine, sempre a differenza delle altre sensibilità
citate, può essere tacitato (analgesia endogena) per necessità minaccianti la vita dell’organismo. I
nocicettori sono caratterizzati da almeno una terminazione periferica, hanno il loro nucleo
posizionato nel ganglio della radice dorsale (DRG) e proiettano in una lamina del corno dorsale del
midollo spinale. Le terminazioni nocicettive periferiche sono presenti in quasi tutti i tessuti, cutanei e
non, libere o prevalentemente provviste di mielina, spesso localizzate nell’avventizia dei vasi ematici,
ma sono quasi assenti nel parenchima polmonare ed epatico e nella cartilagine, mentre sono
predominanti nella cornea, nella polpa dentaria e nella dura madre. Istologicamente, i nocicettori
possono essere classificati in tre classi: fibre C (piccolo diametro, amieliniche), fibre Aδ (medio
diametro, mieliniche) e, in minor numero, Aα/Aβ (grande diametro, mieliniche).
Un’importante caratteristica del nocicettore è la sua capacità, una volta attivatosi, di mantenere
sempre un’intensità proporzionale allo stimolo, rispetto a un termocettore, che, se trasmette anche a
un’intensità bassissima, si disattiva una volta raggiunta una temperatura massima. All’interno, ogni
nocicettore possiede un campo recettivo, un trasporto assonale attivo, una circolazione estrinseca e
intrinseca (vasa nervorum) e un nucleo, situato nel DRG, che a livello cranico presenta equivalenti nel
ganglio semilunare del trigemino, genicolato del facciale, petroso del glossofaringeo e nodoso del
vago. A livello del DRG, in caso di dolore persistente neuropatico, possono generarsi, da parte delle
contigue fibre simpatiche, germogliazioni a cestino o anello attorno al soma del nocicettore (dolore
simpatico). All’esterno, ogni nocicettore è attivato da sostanze endogene algogene, quali
bradichinina, 5HT, [H+] ovvero un basso pH, ATP, capsaicina e fattore di crescita neurale (NGF).
Inoltre, mediatori infiammatori che sensibilizzano la terminazione nocicettiva sono HIS, ACh,
prostaglandine (PGE2), adenosina, citochine (IL-1β, IL-6, IL-8), TNFα e LIF. A livello della substantia
gelatinosa (L1-L2), in caso di stimoli ripetuti e persistenti, si può instaurare una sensibilizzazione
degli afferenti primari e secondari che si esprime nell’iperalgesia e nell’allodinia.
Iperalgesia e dolore acuto
Se in periferia, a una ripetuta stimolazione termica o a un trauma ripetuto, si associa una situazione di
infiammazione (inflammatory soup) gravida di mediatori algogeni (H+, bradichinina, HIS, 5HT, ACh,
PG, adenosina e ATP, NGF, citochine, chemochine), la risposta della terminazione coinvolta aumenta
esageratamente (iperalgesia primaria tattile e meccanica). Nella risposta infiammatoria si assiste
anche all’attivazione, da parte di CRF e IL-1β, delle cellule immunitarie e, da parte del NGF, dei
cheratinociti, cellule immunocompetenti nell’epidermide. Infine, nella normale risposta del
nocicettore al dolore acuto si registra anche la liberazione di sostanze eccitatorie (SP e CGRF), che,
per via antidromica, sono in grado di coinvolgere anche terminazioni di nocicettori contigui (silenti)
che non sono stati direttamente stimolati (iperalgesia secondaria periferica meccanica). Pertanto, in
caso di dolore acuto, alla prima sinapsi nel corno dorsale, l’afferente primario presinaptico tramuta
il PA in una liberazione di neurotrasmettitori eccitatori (GLU e SP) che agiscono con recettori-canale
postsinaptici (AMPA e kainato) ionofori di Na+ che scatenano un nuovo PA postsinaptico (Fig. 4.1).

Figura 4.1 Meccanismo molecolare del dolore acuto. In corso di dolore acuto, il PA, risalito
lungo il soma e l’assone, determina una liberazione nel vallo sinaptico (L2) di glutammato e SP,
che, legandosi ai rispettivi recettori postsinaptici AMPA e kainato, e NK1, promuovono l’entrata di
Na+ fino a scatenare un nuovo PA postsinaptico.
(da: Hemmings HC, Hopkins PM. Foundations of anesthesia: Basic sciences for clinical practice. Edinburgh: Mosby; 2005)

In caso di dolore acuto ripetuto (iperalgesia), i numerosi PA accrescono la quantità di


glutammato liberata nel vallo sinaptico fino a provocare tre importanti conseguenze: quando la
depolarizzazione di membrana sale da −70 mV (a riposo) a −30 mV, si assiste all’attivazione dei
recettori-canale NMDA, fino ad allora bloccati dal Mg 2+ e ora promuoventi l’entrata di Ca2+;
l’aumento di Ca2+ intracellulare postsinaptico promuove l’incentivazione del glutammato
presinaptico grazie a una duplice catena di eventi per via retrograda: da parte della cellula
postsinaptica, la liberazione di ossido nitrico (NO) per attivazione della NO-sintetasi e la liberazione
di PG per attivazione dei recettori postsinaptici metabotropi glutammatergici, attivazione della
fosfolipasi A2 e conseguentemente della cascata arachidonica. In un tale scenario, priorità
terapeutiche saranno costituite da ketamina e FANS (Fig. 4.2).

Figura 4.2 Meccanismo molecolare dell’iperalgesia. L’iperalgesia spinale si realizza mediante


un potenziamento a lungo termine (LTP), con attivazione dei recettori-canali NMDA (N-metil-D-
aspartato), fino ad allora bloccati dal Mg 2+ e ora incentivanti l’entrata di Ca2+. Il LTP, a sua volta,
promuove l’aumentata liberazione del glutammato presinaptico grazie a una duplice catena di eventi
per via retrograda: da parte della cellula postsinaptica, la liberazione di ossido nitrico (NO) per
attivazione della NO-sintetasi e la liberazione di prostaglandine (PG) per attivazione dei recettori
postsinaptici metabotropi glutammatergici, attivazione della fosfolipasi A2 e conseguentemente
della cascata arachidonica.
(da: Hemmings HC, Hopkins PM. Foundations of anesthesia: Basic sciences for clinical practice. Edinburgh: Mosby; 2005)
Allodinia e dolore neuropatico
Una lesione (trazione, discontinuazione, compressione da sutura) a carico di uno dei substrati neurali
del sistema nocicettivo o della glia (cellule di Schwann, microglia, astrociti, oligodendrociti) può,
nell’arco di ore, giorni o mesi, avere effetti neurali e sistemici che causano una modificazione
fenotipica e genotipica dei nocicettori mediante sensibilizzazione centrale (iperalgesia, allodinia). Gli
effetti di una neuroprassia-assotmesi-neurotmesi sono:

• interrotto trasporto assonale, anterogrado e retrogrado (NGF, BDNF, GDNF, neurotrofina 3);
rimodellamento di membrana (espressione di canali ionici [ASIC, TRP, TREK] e recettori canale
[P2X3]);
• sovraespressione (upregulation) di nuovi canali per il Na+ (Nav 1.8, Nav 1.9) e loro migrazione
assonale in periferia e nel corno distale, e downregulation dei canali per il K+;
• ipereccitazione dell’afferente leso per elettrogenesi ectopica (canali per il Na+);
• dolore mediato simpaticamente nel DRG, ove l’attivazione delle fibre simpatiche, testimoniata dal
loro avvolgimento a cestino intorno alla membrana sovrastante il nucleo del nocicettore leso e
dalla liberazione da parte loro di catecolamine, sta in combinazione con la sovraespressione di α-
adrenocettori (++α2) nella membrana contrapposta dell’afferente leso.

Si produce così una sommazione spaziale delle scariche (wind-up), con conseguente iperalgesia
(attivazione esagerata a stimoli nocivi) primaria (nocicettori lesionati) meccanica e termica, e
secondaria (reclutamento, per liberazione di SP e CGRP, di nocicettori non direttamente coinvolti o
silenti) solo meccanica, in periferia e nel corno dorsale, e conseguente allodinia (attivazione a
stimoli innocui trasmessi da nocicettori silenti, presumibilmente fibre Aβ dopo neosinaptogenesi a
livello del corno corsale – L2 – con cellule nocicettive T2) (Fig. 4.3).

Figura 4.3 L’allodinia si realizza mediante una neosinaptogenesi di propriocettori Aβ che


sinaptano di norma in L3-L4 e che, in caso di lesione al nocicettore provvisto dello stesso campo
recettivo, germogliano fino a sinaptare con un afferente nocicettivo secondario in L2. La creazione
di una sinapsi comporta la sintesi di nuove proteine, l’attraversamento della membrana nucleare
(MAPK), la derepressione di alcuni geni (CREB2) dei nuovi nocicettori reclutati e l’attivazione di
effettori specifici per la nuova sinapsi, tanto nella cellula presinaptica (BDNF, TPA), quanto in quella
postsinaptica.
(da: Fonda D. Dolore e analgesia negli animali. Point Vétérinaire Italie 2009).

L’effetto paradosso dell’assotmesi consiste nel fatto che l’assotmesi della radice dorsale
prossimalmente al DRG (deafferentazione) elimina l’elettrogenesi ectopica che altrimenti si
trasforma in iperalgesia dopo 3-6 ore e in allodinia tattile e termica dopo 3-7 giorni. In caso di
iperalgesia- allodinia-dolore simpatico, essendovi reclutamento di nocicettori, vi è anche espansione
dei campi recettivi. A livello molecolare, l’iperalgesia o memorizzazione spinale si realizza mediante
LPT, mentre l’allodinia mediante neosinaptogenesi, che comporta la sintesi di nuove proteine,
l’attraversamento della membrana nucleare (Mitogen Activated Protein Kinasi [MAPK]), la
derepressione di alcuni geni (CREB2) dei nuovi nocicettori reclutati e l’attivazione di effettori
specifici per la nuova sinapsi, tanto nella cellula presinaptica (Brain-Derived Nervous Factor
[BNDF]; Tissue Platelet Activation [TPA]), quanto in quella postsinaptica. In un tale scenario, le
priorità terapeutiche saranno costituite da blocchi con anestetici locali e da un’analgesia preventiva.
Dolore neuropatico, dolore chirurgico
Una situazione particolare, clinicamente importante, può essere considerata quella del dolore
chirurgico, che, soprattutto nel periodo postoperatorio, si pone in un punto di transizione tra dolore
acuto chirurgico e dolore persistente neuropatico. In effetti, in un’alta percentuale di casi, la
manualità chirurgica (trazione, dieresi) crea una lesione neurale iatrogena, che nell’arco di giorni
(punti sutura) di norma porta a cicatrizzazione e restitutio ad integrum, ma che in alcuni casi può
costituire l’inizio di un’evoluzione neuropatica che è necessario controllare mediante un’analgesia
soprattutto preventiva, precedente cioè l’atto chirurgico. In sintesi, il dolore chirurgico è oggi
considerato un dolore intranestetico e postoperatorio, che si manifesta in un tempo relativamente
breve, ma che, in alcune sue conseguenze o complicanze, può originare forme iniziali di dolore
persistente, potenzialmente di tipo neuropatico.
Importanza delle vie mediali nella trasmissione del dolore
nell’animale
Nell’organizzazione somatotopica del midollo spinale, il PA generato dalla stimolazione nociva
viene trasmesso dagli afferenti di secondo ordine (T2) attraverso vie ascendenti monosinaptiche a
diversi livelli superiori: cervicale, bulbare (medulla rostroventromediale, MRVM, formazione
reticolare, FR), pontino (nucleo parabrachiale, PB, locus coeruleus, LC), mesencefalico (PAG),
limbico (AMY), ipotalamico e talamico (laterale e mediale) e telencefalico (pallidus e NACC).
A eccezione delle vie spinotalamiche laterali, di quelle spinocervicali e della colonna dorsale
postsinaptica (PSDC), tutte le altre sono considerate vie della componente affettivo-motivazionale,
relativamente più importanti nell’animale. Una conferma è venuta dalla rivalutazione di tutte queste
vie a partire dalla lamina di origine delle cellule spinotalamiche: le informazioni dell’esterocezione
(cellule NS, nocicettori specifici) e dell’enterocezione (cellule ad ampio campo recettivo, WDR) si
integrano nell’omeostasi e in tal modo il dolore è vissuto come “emozione omeostatica”.
A dipendenza delle esigenze dell’evoluzione e dello stile di vita, qualche differenza specie-
specifica è stata registrata (per es., nel gatto, una più ampia via spinocervicale e spinoparabrachiale e
cinque distinte vie spinoreticolari e spinomesencefaliche), ma il complesso dei dati depone per una
generale conservazione, almeno per tutti i mammiferi. Queste vie monosinaptiche parallele e le
eventuali polisinaptiche spiegano la moltitudine delle risposte a un evento nocivo (reazioni autonome
e motorie, comportamenti emotivi e cognitivi), ma devono essere ritenute intrallacciate alle vie
discendenti.
Ruolo della formazione reticolare nell’induzione dei riflessi
autonomi sistemici del dolore nell’animale
I primi riflessi di un evento dolorifico si avverano, per lo più inconsapevolmente, a livello
pontobulbare e di formazione reticolare (FR) (vedi oltre Fig. 4.4 n. 1). Costituita da cellule
isodendritiche, intercalate ai nuclei sensitivo-motori di alcuni nervi cranici e deputate alla
coordinazione di importanti funzioni vitali (salivazione, deglutizione, masticazione, vocalizzazione),
questa “formazione” o sostanza attivante reticolare controlla – con interazione ascendente e
discendente – oltre ad algia/analgesia, funzioni autonome (respirazione, circolazione), stato di
veglia/sonno e, inoltre, locomozione (centro locomotorio pontino), minzione e defecazione (centro
di Barrington), vomito (area postrema o CTZ), attenzione-miorilassamento (LC noradrenergico e
aree colinergiche), antidepressione/analgesia/sudorazione (nuclei del rafe serotoninergici) e
gratificazione (area tegmentale ventrale dopaminergica). Il tronco encefalico, costituito da FR e
nuclei dei nervi cranici, se da una parte presenta centri ricchi di cellule contenenti neurotrasmettitori
quali dopamina (DA), noradrenalina (NEP)/adrenalina (EPI), serotonina (5HT), ACh e adenosina
indispensabili alla coscienza, dall’altra è responsabile di alcuni immediati effetti autonomi della
stimolazione nociva acuta e cronica: iperpnea, ipertensione e tachicardia sono espressione di una
risposta simpaticomimetica prevalente in caso di dolori di moderata-media intensità, ma possono
diventare apnea, ipotensione e bradicardia/asistolia (risposta parasimpaticomimetica) in casi di
elevata intensità, nel corso dei quali possono aggiungersi vomito, minzione, ipotermia, sudorazione.
In tale ottica il tronco encefalico (in particolare la FR) non è solo responsabile delle conseguenze
sistemiche del dolore e dell’attivazione di strutture corticali e sottocorticali attraverso una
molteplicità di mediatori (non soltanto con il meccanismo glutammato-talamo), ma è anche capace di
raccogliere dalle strutture superiori (in particolare la PAG), messaggi inibitori capaci di produrre
reazioni antinocicettive o immobilità tonica (freezing).
Ruolo della sostanza grigia periacqueduttale nella gestione del
dolore
La PAG è un organo periventricolare che è in contatto con il liquido cefalorachidiano ed è l’area del
cervello più ricca di recettori per gli OPP, coinvolta quindi sia nella facilitazione ascendente sia
nell’inibizione discendente (vedi oltre, Fig. 4.4 n. 7). Questa duplice funzione della PAG è avvalorata
dalla sua organizzazione somatotopica, che la divide in quattro colonne, la dorso-mediale proiettante
al circuito mesolimbico (AMY e ipotalamo, HYP) e la dorso-laterale proiettante alla corteccia (IC e
ACC), la laterale terminale della via spinomesencefalica e di afferenze dal sistema limbico e la
ventro-laterale che proietta alla MRVM.
La PAG è un’importante stazione polisinaptica della via mediale ascendente
(spinomesencefalica-talamocorticale) con proiezioni diffuse (corticale-strato 1) o mirate a M1,
OFCdl, PFCm, IC e ACC, ma è anche un’importante stazione terminale del circuito mesolimbico
oppioidergico (PAG, AMY, NACC, HYP) o dell’encefalina striatale, responsabile, anche negli
animali, della liberazione di OPP endogeni in corso di dolore acuto. In effetti, un’infusione di
morfina, come dimostrato da tecniche di diagnostica per immagini, provoca un aumento di segnale
nei substrati della gratificazione (NACC, AMY estesa, OFC) e in HYP, e una diminuzione di segnale
in aree corticali (effetto sedativo), PAG e ACC (effetto analgesico). In realtà, la liberazione di OPP
avviene anche nel liquido cefalorachidiano per trasmissione via-volume o paracrina.
La PAG, infine, oltre a essere attivata nella distrazione, nell’aspettativa e nell’effetto placebo, è il
substrato neurale principale tanto della risposta difensiva comportamentale (anche al dolore), quanto
della risposta antinocicettiva (analgesia prodotta da stimolazione) in conseguenza delle sue
proiezioni talamocorticali e ipotalamiche. Nella risposta difensiva comportamentale, tre differenti
aree della PAG presiedono rispettivamente a un comportamento aggressivo, di fuga o di freezing: in
particolare, quella rostrale evidenzia una “aggressività anteriore” con urla (ipertensione della faccia,
della testa, dell’arto anteriore), quella caudale evidenzia una “risposta di fuga” (ipertensione del treno
posteriore), mentre quella ventrale una “risposta di immobilità” (freezing) simpaticolica, di recupero
o di rilassamento. La risposta antinocicettiva, invece, coinvolge il circuito mesopontomedullare
PAG-MRVM, che è in grado, mediante inibizione della tonica inibizione delle cellule GABAergiche,
di attivare nella MRVM una risposta serotoninergica, oppioidergica e noradrenergica. La MRVM,
mediante input discendenti per vie rafespinali (serotoninergiche), ceruleospinali (noradrenergiche) e
bulbospinali (oppioidergiche), trasmette in L2 i messaggi inibitori endogeni ed esogeni di origine
encefalica. La MRVM, oltre a essere coinvolta nelle vie discendenti inibitorie endogene, trasmette
ovviamente anche input facilitatori, volti al controllo di processi pronocicettivi (iperalgesia e
allodinia) e di processi fisiologici riproduttivi e omeostatici, tra cui minzione e sonno.
Distinzione tra stress e dolore
L’HYP, che rappresenta per l’organismo una vera e propria centralina omeostatica, partecipa secondo
i singoli nuclei a risposte autonome/comportamentali e resettamenti omeostatici. Tra le vie
nocicettive ascendenti esiste una via spinoipotalamica diretta che proietta all’HYP laterale (sensitiva)
e ventro-mediale (affettiva), mentre dal nucleo periventricolare ricco di recettori OPP e dal nucleo
paraventricolare ricco di recettori per l’ossitocina (dolore acuto) e per 5HT/NEP (dolore cronico) si
genera una via ipotalamospinale. La risposta di stress, che è onnipresente nei mammiferi e si produce
anche in altri vertebrati, è prodotta dall’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), che è innescato dalla
liberazione di CRF analgesico e antinocicettivo, e a sua volta produce una risposta
simpaticomimetica per liberazione di EPI e NEP. La risposta di stress è sempre presente e, in un
contesto acuto, ha effetto analgesico e antinocicettivo (analgesia da stress), mentre in un contesto
cronico diventa invece pronocicettiva o aggrava l’iperalgesia in caso di dolore neuropatico.
Differente risposta al dolore nell’animale in base al sesso
Analogamente a quanto accade nella specie umana, ove esiste un’evidenza clinica considerevole
(anche se non assoluta) che il sesso femminile sia più responsivo di quello maschile, per esempio al
dolore acuto postchirurgico e in genere a quello cronico e oncologico, solo tra i roditori è
confermata una più elevata risposta comportamentale nelle femmine rispetto ai maschi. Sebbene tra le
variabili più importanti occorra includere fattori genetici, che nei roditori si sono dimostrati
dipendenti dalla razza – per esempio QTL (Quantitative Trait Loci) sesso-specifici –, i fattori
influenzanti queste differenze sessuali sembrano essere non solo il substrato anatomico ipotalamico e
gli ormoni delle gonadi, ma anche, in particolare, la distribuzione degli OPP nei circuiti inibitori
endogeni.
Emozione e dolore nell’animale
Sebbene non tutti i testi di neuroanatomia lo riconoscano come substrato indipendente, il sistema
limbico include IPP, AMY, nuclei del setto, HYP (tratto mammillotalamico) e, in secondo ordine,
OFC, ACC, IC, NACC, THA anteriore e FR. Nel corso dell’evoluzione, questo “grande lobo limbico”
è stato considerato come “vecchio cervello dei mammiferi”, fino a essere interpretato sia come
“cervello emotivo” sia come parte di un “sistema limbico esteso” comprendente tutte le aree
periventricolari mediali (talamiche, ipotalamiche, PAG, FR).
Quando scatta l’emotività del dolore?

Ogni dolore o stimolazione nociva è accompagnato, sin dal suo inizio, da un’elaborazione emotiva e
mnesica, tanto nel dolore acuto quanto in quello cronico, che – con il suo ripetersi – diventa percorso
interno o neurosignature. L’emotività che accompagna un dolore sarà pertanto direttamente
responsabile della sua sgradevolezza, ma produrrà, unita al ricordo, a partire dalla seconda
esperienza, un’aspettativa negativa che ha il nome di paura. L’AMY è il centro dell’emotività e quindi
anche della paura (che tende a ingigantire il dolore) e può essere attivata persino in assenza di danno
fisico. Nel circuito della paura condizionata, la stimolazione potenzialmente nociva può percorrere
una via bassa, veloce ma imprecisa, che coinvolge l’AMY centrale, e una via alta, lenta ma precisa,
che coinvolge l’AMY baso-laterale. In caso di stimolazione potenzialmente nociva, la sua parte
laterale riceve afferenze che giudicano la sgradevolezza e lancia eventualmente l’allarme di paura e
avversione, tradotto dalla sua parte centrale in risposta simpatica/di stress o in freezing; in caso di
inibizione di questo allarme, invece, la parte medio-centrale dell’AMY, connessa nella “amigdala
estesa” al NACC, insieme al nucleo principale della stria terminale (BNST) può indurre una risposta
antinocicettiva e promuovere una liberazione di OPP, producendo analgesia endogena (circuito
mesolimbico).
Quanto è potente il ricordo “doloroso”?

L’IPP, nel dolore, ha una funzione mnesica dopo l’apprendimento. La memoria di un dolore, il
ricordo “doloroso”, che provoca comportamenti di avversione fondati soprattutto su dati spaziali
(“non tornare in quel posto”), ma anche su contestuali reazioni olfattive, visive, uditive, tattili,
eventualmente “linguistiche” o di linguaggio non verbale, è a sua volta basato sull’associazione tra
aree corticali lontane (neosinaptogenesi) e sulla ripetitività di certi percorsi che portano al loro
consolidamento (LTP). Alla plasticità dell’IPP nella memoria corrisponde, nel dolore, la plasticità del
corno dorsale, anch’esso capace di LTP (iperalgesia) e di neosinaptogenesi (allodinia), tanto da
giustificare la locuzione “memorizzazione spinale”. In una prospettiva evolutiva, l’AMY viene prima
dell’IPP e la memoria non è essenziale, tanto che la funzione mnemonica (memoria esplicita) è
correlata al decadimento neurale, ma, sempre da un punto di vista evolutivo, fondandosi la paura sul
ricordo, la memoria implicita della paura, essenziale per la sopravvivenza, non viene cancellata ma
affiora in casi di emergenza, perché legata a un’intensa connotazione emotiva.
Ruolo del talamo non solo nella componente sensitivo-
discriminativa del dolore
Pricipale proiezione delle vie ascendenti del dolore è certamente la via spinotalamica, che afferisce ai
nuclei specifici e ai nuclei associativi, che informa sulla localizzazione, intensità e tipo di dolore e
che, con il tratto talamocorticale, dà forma all’homunculus sensitivo (vedi oltre, Fig. 4.4 n. 2). Nel
talamo questa componente sensitivo-discriminativa è arricchita dai dati forniti dai cinque sensi (e dal
linguaggio) e proiettati nelle rispettive aree corticali solo grazie alla non inibizione di un nucleo
aspecifico particolare quale il nucleo reticolare talamico (GABAergico), che ha funzioni di cancello
anche nel dolore, perché, per esempio, è in grado di inibire le afferenze tattili innocue, mentre lascia
passare quelle nocive. Gli altri nuclei talamici aspecifici, cioè quelli intralaminari (NIL) e quelli della
linea mediana (NLM), supportano la componente affettivo-motivazionale attraverso vie mediali
polisinaptiche quali la reticolotalamocorticale e la mesencefalotalamocorticale. Nel ratto e nel gatto,
il nucleo submedius (Sm) sembra coinvolto in un circuito inibitorio discendente talamo(Sm)-
cortico(OFCvl)-mesencefalico(PAG), attivato dalla disinibizione delle terminazioni GABAergiche
del nucleo Sm causata dagli OPP. Infine il talamo, in quanto stazione di afferenti secondari o terziari
nella via spinotalamocorticale, può diventare, se lesionato, substrato del dolore dell’arto fantasma o
sindrome del dolore centrale, ancora poco frequentemente diagnosticato negli animali.
Ruolo dei nuclei della base nella risposta al dolore
Tra i nuclei della base (vedi oltre, Fig. 4.4 n. 6), di cui fanno parte anche il nucleo caudato, il putamen,
il globo pallido esterno e interno, il nucleo subtalamico e la sostanza nera (parte compatta)
(dopaminergica), quello più coinvolto nella trasmissione e nel controllo del dolore è il nucleo
accumbens septi pellucidi (NACC), che viene in contatto con il sistema limbico, in particolare con i
nuclei del setto e con l’AMY “estesa”. Il NACC, substrato neurale dello striato ventrale ricco di
recettori OPP, fa parte di un circuito motorio diretto e indiretto responsabile della risposta
comportamentale/antalgica locomotoria, ma contemporaneamente partecipa al controllo del dolore
essendo implicato sia nel circuito mesolimbico oppioidergico (PAG, AMY, NACC, HYP), sia nel
circuito corticomesolimbico (VTA, NACC, PFC), circuito dopaminergico sensibile agli OPP.
Quest’ultimo, denominato anche mesostriatale o della gratificazione, è costituito sostanzialmente da
cellule dopaminergiche distribuite nell’area tegmentale ventrale (VTA), nel NACC e nella PFC.
Recentemente altre strutture sono state considerate partecipare al circuito della gratificazione, quali
AMY, IPP, nucleo abenulare laterale, sostanza nera, nucleo pedunculopontino e nuclei del rafe. Il
circuito dopaminergico corticomesolimbico può essere attivato dalla liberazione di OPP, così come
può, a sua volta, liberare OPP in presenza di motivazioni conflittuali, come la fame o la minaccia di
un predatore. Questa sua dipendenza dagli OPP lo propone come uno dei circuiti attivanti la
cosiddetta terapia non farmacologica del dolore. Lo striato ventrale e, in particolare, il NACC sono
stati studiati per il loro coinvolgimento in una forma peculiare di gratificazione, quale la dipendenza
da OPP (addiction). Il meccanismo molecolare di questa gratificazione dimostra, in modelli animali
validati (topo, ratto), il coinvolgimento di una liberazione dopaminergica (che si ipotizza
contribuisca a scegliere e ricercare un nuovo oggetto) e una oppioidergica (che si ipotizza ricerchi il
nuovo oggetto per la gratificazione). Il NACC, per attivazione degli OPP endogeni, può essere anche
coinvolto nell’effetto placebo, che coinvolge altre aree corticali associative, particolarmente la parte
rostrale della corteccia del cingolo, suggerendo la partecipazione di circuiti cognitivi di secondo
ordine al controllo del dolore.
Aree corticali coinvolte nel dolore
Il PA che, suscitato dalla stimolazione nocicettiva, dalla periferia percorre vie ascendenti laterali e
mediali, raggiunge differenti aree della corteccia cerebrale tanto da poter essere seguito nella sua
distribuzione a seconda delle varie componenti del dolore e nella sua elaborazione fino a dare una
rappresentazione corticale di esso. Una destinazione ben studiata riguarda le cortecce S1, S2, M1 e
SMA per la componente sensitivo-discriminativa (homunculus) e le cortecce IC, ACC e PFC per la
componente affettivo-motivazionale (vedi oltre, Fig. 4.4). È evidente che l’enorme sviluppo nei
mammiferi della neocortex e quindi delle aree associative (si pensi anche alle anomalie di cetacei ed
elefanti), così come l’aumento progressivo della densità neuronale e del numero di cellule inibitorie,
ha condizionato la “cognizione” del dolore della singola specie, sebbene la laminazione neocorticale
sia comune a tartarughe, sauri, uccelli e mammiferi. Esiste inoltre un meccanismo di inibizione top-
down (distrazione, paura) capace di modulare l’inibizione del dolore da alcune aree corticali alle vie
discendenti fino al midollo spinale. Inoltre, particolare attenzione richiedono la corteccia prefrontale,
che è indispensabile al controllo dell’attenzione, alla memoria attiva o di lavoro, alle associazioni
uditive e verbali e alla reazione di paura; la corteccia insulare, che è la sede della componente
emotiva del dolore e quindi della sua sgradevolezza; e la ACC, ove si possono riconoscere aree a
funzione esecutiva, nocicettiva o emotiva (anti-AMY), un controllo della vocalizzazione, un controllo
volontario della minzione e un controllo autonomo generale. Ancora, la partecipazione della
corteccia cerebellare ai meccanismi nocicettivi ha trovato recente conferma sia nella codificazione
dell’informazione del dolore con funzione tanto pronocicettiva, quanto antinocicettiva (fastigium),
sia nella sottrazione dell’aspettativa sensitiva (supportata da un circuito medio cingolo-caudato-
cervelletto-cuneiforme), che consente la percezione del dolore anche in assenza di uno stimolo
doloroso reale. Infine, indipendente dai meccanismi del dolore ma compatibile con la connotazione
emotiva del dolore è la presenza, anche nei mammiferi, di aree premotorie alberganti i cosiddetti
“neuroni specchio”, cellule che consentono l’imitazione di un’azione o la sua ripetizione “dopo
averla vista fare”, mostrando in tal modo di interpretare le intenzioni dell’interlocutore.
Analgesia endogena nello sviluppo evolutivo
Nel corso dell’evoluzione, sono stati predisposti meccanismi in grado di portare a una sorprendente
autosospensione dell’allarme generato dal dolore, denominata analgesia o antinocicezione, mentre
ciò non è stato predisposto per le sensibilità necessarie al monitoraggio continuo (termica, tattile o
propriocettiva) (vedi oltre, Fig. 4.4 n. 7). Questa disattivazione può essere necessaria perché – in caso
di sopravvivenza o problemi minaccianti la vita o altre esigenze – il dolore potrebbe interferire o
indebolire una risposta vitale. A tale scopo esistono circuiti endogeni oppioidergici o integrazioni
sottocorticali del processamento del dolore (circuito mesolimbico e corticomesolimbico) ed esiste
un’analgesia prodotta dalla stimolazione di alcune aree, che si esprime in un’inibizione del dolore
(analgesia) attraverso vie discendenti inibitorie, in possesso di tutti i vertebrati, di tipo oppioidergico,
noradrenergico e serotoninergico. Sopra le vie discendenti, dunque, esiste un centro primario della
modulazione sopraspinale che è la PAG, la quale si attiva in connessione con la liberazione di OPP a
livello del circuito mesolimbico (PAG, AMY, NACC, HYP, PAG), detto anche circuito morfina,
oppioidergico, peptidergico e del circuito corticomesolimbico (VTA, NACC, PFC) dopaminergico
ma sensibile agli OPP e capace di liberare OPP (terapia non farmacologica del dolore). L’evidenza,
nell’evoluzione animale, di questi circuiti OPP endogeni ha anzi posto le basi per la dimostrazione di
circuiti omologhi attivi anche nell’uomo per un controllo del dolore non solo farmacologico. Tale
omologia di substrati neurali e di vie ascendenti e discendenti, altamente conservata in una varietà di
mammiferi (compresi marsupiali, roditori, carnivori e primati), abbisogna tuttavia di investigazioni
più numerose e accurate, soprattutto nelle specie domestiche.
Perché, nel sistema nocicettivo, alcune vie discendenti sono inibitorie e causano analg esia?

Nelle vie discendenti inibitorie si possono annoverare i circuiti mesopontomedullari e quelli


medullospinali. Il circuito mesopontomedullare PAG-MRVM, mediante inibizione della tonica
inibizione delle cellule GABAergiche (che normalmente lasciano passare il PA), attiva la MRVM a
una risposta serotoninergica (rafespinale), noradrenergica (ceruleospinale) e oppioidergica (bulbo
spinale) che, a livello di L2, sbarrerà il passaggio al PA. Alcune connessioni eccitatorie e inibitorie
proiettano in L2 del corno dorsale e sono il luogo dell’apertura o chiusura di un “cancello” sinaptico
chimico che risolve il conflitto facilitazione/inibizione secondo il prevalere algebrico ed elettrico
delle stimolazioni facilitatorie o inibitorie.
Teoria del cancello

A livello di sinapsi, il cancello del dolore si apre solo se la stimolazione raggiunge una certa soglia,
che la dichiara come “nociva” e permette il passaggio del PA, che interpreta il dolore come un
“allarme” o un pericolo, sia pure a fini protettivi. Ma la funzione è protettiva anche dai piccoli
allarmi continui e inutili (“innocui”) per l’organismo e per l’evoluzione. La situazione in cui il
cancello non si apre e rimane chiuso, tuttavia, non è solo quella della stimolazione innocua, ma è
anche quella dell’analgesia, di quando cioè il PA è sufficiente per passare, ma viene bloccato dal
prevalere delle inibizioni internuciali, supportate localmente o proiettate per vie discendenti dai
substrati del tronco encefalico per un controllo centrale e superiore. Pertanto, in L2 l’analgesia si
potrà avverare per inibizione presinaptica dell’afferente primario, per inibizione diretta
dell’afferente secondario di proiezione, per facilitazione degli interneuroni inibitori o per inibizione
di quelli eccitatori. Le molteplici proiezioni delle vie discendenti in L2, che avvengono con più vie e
più neurotrasmettitori, consentono più livelli di controllo del dolore e più terapie.
Tipi di analg esia che possono prodursi

Oltre all’analgesia indotta da stimolazione e quella indotta da stress, ci sono altri tipi di analgesia,
quali il controllo inibitorio diffuso (Diffuse Noxious Inhibitory Controls, DNIC), l’analgesia da
controirritazione (counterirritation or surround analgesia), quella indotta da stimolazione vagale
(vagal nerve stimulation-induced analgesia), da paura (fear-induced analgesia) o quella della teoria
per cui “dolore inibisce dolore”.
Substrati del dolore acuto e strategia terapeutica
Il dolore, in quanto sintomo, non è un’entità negativa, né un segnale da distruggere, ma è portatore di
una finalità biologica protettiva e autolimitante, che viene a mancare, per esempio, in caso di soggetti
colpiti da malattie nervose degenerative con conseguenti automutilazioni letali. Il dolore acuto
traumatico è quello che il medico veterinario più spesso sperimenta e che comporta frequentemente
anche lesioni alle strutture nervose periferiche, che tuttavia tendono a risolversi nel volgere di pochi
giorni. In prima istanza, in caso di dolore traumatico, il medico veterinario tende a “sedare” il
soggetto e solo in seconda istanza a somministrare un analgesico adeguato al tipo di lesione,
eventualmente anche in possesso di un proprio effetto sedativo. Tuttavia, per capire quale strategia
terapeutica è più utile da adottare, per il medico veterinario è più proficuo cominciare a comprendere
la differente elaborazione del dolore acuto rispetto a quello cronico.
Se si considera valido il modello della body-self neuromatrix proposto da Melzack (2001) e
basato sulle conclusioni della teoria dell’arto fantasma, che provoca dolore in assenza di
stimolazione dall’arto, si ha che le stimolazioni periferiche sono in grado di scatenare il dolore ma
non di produrlo, mentre il corpo è percepito come un “sé” e il “sé corporale” si accumula per
specificazione genetica e per modifica dovuta all’esperienza. Pertanto, secondo la teoria della
neuromatrix del sé corporale, gli input sensitivi “scolpiscono” il loro percorso entro i circuiti
talamocorticotalamici e limbocorticolimbici (neuromatrix) tanto che, quando siano ciclicamente
ripetuti, sono elaborati, sintetizzati e fissati in una firma (neurosignature), che a sua volta proietta sia
ad altre aree encefaliche (sentient neural hub) per essere convertita e tradotta nel flusso della
coscienza, sia al midollo spinale per attivare forme di movimento (azioni) che portino all’obiettivo
desiderato, o alleviamento del dolore, con atteggiamento antalgico. Clinicamente, il processo del
dolore acuto è differente da quello del dolore cronico, dal momento che coinvolge in modo diverso
substrati neurali più numerosi. Pertanto, l’elaborazione del dolore acuto potrebbe avvenire secondo
un ordine di processamento che seguirebbe sette stazioni o sponde (Fig. 4.4).
Figura 4.4 Modello ipotetico di elaborazione del dolore acuto secondo l’ordine delle seguenti
sette stazioni o sponde: (1) a livello mesopontomedullare (formazione reticolare), ove si producono
risposte omeostatiche e affettive, involontarie; (2) a livello della corteccia parietale (S1, S2, SMA), a
conclusione del tratto spinotalamico, ove si decodificano sito, tipo e intensità dello stimolo
nocicettivo (componente sensitivo-discriminativa); (3) a livello limbico (AMY, IPP), ove i dati
sensitivi sono elaborati (componente affettiva) in emozione dolorosa e consolidati
(apprendimento/memoria) in ricordo doloroso; (4) a livello della corteccia prefrontale, ove si
pianifica una risposta comportamentale; (5) nuovamente a livello della corteccia parietale, ove si
produce una risposta cognitiva volontaria, la quale verrà trasmessa (6) ai nuclei della base per una
risposta locomotoria volontaria/antalgica e (7) alla PAG per una facilitazione del dolore o per una
sua inibizione-analgesia, indotta anche dai circuiti mesolimbici.
Substrati del dolore cronico e strategia terapeutica
Il dolore cronico non è un prolungamento del dolore acuto, non è adattativo bensì maladattativo, non
è sintomo, ma malattia. In generale, la differenziazione tra dolore acuto e cronico è meglio
comprensibile, oltre che a livello di L1-L2, a livello di elaborazione encefalica. Al contrario,
l’elaborazione del dolore cronico (Fig. 4.5) si attua su un circuito ridotto a tre stazioni o sponde, ove
la continua elaborazione di emozione e memoria, tra substrati corticali e limbici, di un dolore che
non è più in grado di localizzare lo stimolo nocivo né di produrre comportamenti antalgici, alla fine
produce reazioni di ansia/avversione o depressione. Nel dolore cronico, particolarmente in quello
neuropatico, sono inattivati i circuiti mesolimbici oppioidergici del piacere e della gratificazione.
Sebbene l’evoluzione tenda a eliminare i soggetti portatori di dolore cronico, che per tale ragione
non è così frequente tra gli animali quanto nell’uomo, di recente ha cominciato a diffondersi
l’interesse per terapie farmacologiche prolungate e/o palliative per cani, gatti o cavalli d’affezione,
oggi ormai considerati membri di famiglia e pertanto trattati quasi alla stregua dei pazienti umani.

Figura 4.5 Modello ipotetico di elaborazione del dolore cronico in cui le stazioni di
processamento sono ridotte a tre sponde: i segnali algici si ripetono perpetuandosi e, poiché non è
più possibile codificarne la localizzazione né prevederne l’intensità (componente sensitiva) (2), si
continua a rielaborare l’emozione e la memoria del dolore tra substrati corticali e limbici (3, 4, 5),
senza essere in grado di produrre risposte volontarie/antalgiche (6) né analgesiche (7), pur
mantenendo una partecipazione con risposte neurofisiologiche involontarie condizionate (1) e, alla
fine, producendo ansia, avversione e depressione (3).
Dolore acuto e distrazione
Fattori psicolog ici che influenzano il dolore

La complessità del fenomeno dolore richiede la valutazione, tanto negli esseri umani quanto negli
animali, del coinvolgimento di altri comportamenti o situazioni influenzanti la reazione dolorosa, tra
cui possono essere considerati primariamente, nei pazienti veterinari, la distrazione e l’aspettativa,
come confermato dal fatto che la PAG si attiva – secondo studi di diagnostica per immagini – sia in
corso di distrazione sia durante l’effetto placebo.
Distrarre dal dolore serve ad alleviarlo?

Dal punto di vista clinico, una modulazione attenzionale del dolore acuto può essere ottenuta per
mezzo di una distrazione visiva, uditiva o di altro tipo, coinvolgendo primariamente il circuito
mesopontomedullare PAG-MRVM: in effetti, negli animali, che vivono nella continua scelta tra
sicurezza e minaccia, la distrazione, che riduce l’attenzione alla parte lesa, riduce predittivamente
intensità e risposta dolorosa. Vi è dunque evidenza per un contributo dell’attenzione alle vie
discendenti modulatorie.
Dolore e aspettativa
Perché la paura di avere un dolore aumenta il dolore?

Se del dolore acuto si considerano aspettativa e predizione e, quindi, se si distingue tra predizione,
che riguarda esperienze passate, e aspettativa, che riguarda esperienze future ma che può essere
positiva (gratificazione) o negativa (paura, predizione dolorosa), allora si può riconoscere che avere
paura di un dolore conosciuto ne aumenta l’intensità, anche in assenza di qualsiasi stimolo nocivo,
così come una certa aspettativa positiva del dolore può esitare in gratificazione e quindi in un suo
alleviamento. Dal punto di vista clinico l’anticipazione del dolore sembra essere il più importante
fattore influenzante il contesto predittivo: infatti, la sua predizione negativa (paura) o positiva
(gratificazione) presenta – secondo studi di diagnostica per immagini – una grande variabilità e
differenza di substrati tra modalità certa (ACC rostrale e cerebellum posteriore) e incerta (PFC, ACC
e IPP).
Efficacia delle terapie non-farmacolog iche, basate su un’aspettativa positiva

Certamente è dimostrato da tempo il coinvolgimento degli OPP endogeni nella mediazione di


risposte di conforto a un contatto amichevole in giovani animali: il pulcino posto tra le due palme
delle mani cessa le vocalizzazioni, chiude gli occhi, si mostra protetto, si tranquillizza. Se si
interpreta il dolore come stato emotivo, si potrà ottenere analgesia attraverso la concorrenza con altri
stati emotivi, quali non solo l’affetto, il calore ambientale, le “coccole” o altre forme di terapia non
farmacologica, ma anche il gioco o la zuffa amichevole, perfino la risata o il solletico, dimostrati
essere presenti anche nel topo.
Conoscere i substrati per scegliere la terapia
In conclusione, i substrati neurali qui esaminati sono indispensabili per conoscere i circuiti, le cellule
e i meccanismi biochimici in cui il sistema nocicettivo è coinvolto. I farmaci analgesici agiscono su
elementi cellulari identificati e precisi, ma per poterli utilizzare correttamente e oculatamente occorre
sapere dove o a che livello applicare lo sbarramento allo stimolo nocicettivo. In estrema sintesi, in
corso di dolore acuto, sedi di sbarramento sono pertanto costituite dalla terminazione periferica
(dolore nocicettivo e infiammatorio, iperalgesia), dal DRG (dolore simpatico o mediato
simpaticamente), dalla L2 del corno dorsale del midollo spinale (teoria del cancello, iperalgesia e
allodinia), dalla FR e dall’HYP (effetti sistemici autonomi), dal sistema limbico (PAG, AMY e IPP) e
dalla corteccia cerebrale e cerebellare. Come si vede, esistono più sedi, il che significa la possibilità
di più sbarramenti. Ovviamente, per il dolore cronico occorre una strategia terapeutica differente.
Anche per il clinico diviene quindi una necessità studiare i recettori e i canali ionici, conoscere le vie
endocitoplasmatiche di segnalamento e rapportare i sintomi clinici e le strategie terapeutiche. Se la
nuova finalità costituita dalla terapia “multimodale” è quella di curare non i sintomi, ma i meccanismi
eziopatogenetici del dolore, sarà possibile utilizzare più farmaci analgesici, più momenti di
somministrazione, più vie di somministrazione (locale, epidurale, sistemica).

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1 La maggior parte dei pain score menzionati è scaricabile dal sito


http://centri.unipg.it/cesda/documenti.
1 La maggior parte dei pain score menzionati è scaricabile dal sito
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1 Per un maggior approfondimento dei temi fin qui trattati si rimanda al sito web del Centro di
Studio sul Dolore Animale (http://centri.unipg.it/cesda/documenti)
Sezione II
Fondamenti di farmacologia dei farmaci
anestetici
5

Meccanismi d’azione degli anestetici generali sul sistema nervoso


centrale negli animali

ipotesi e teorie

D. Fonda

Principali differenze nel sistema nervoso centrale tra uomo e altri animali
Negli ultimi cinque anni, si è rafforzata l’evidenza che la coscienza è il frutto di un importante e
continuo adattamento avvenuto nel corso di cento milioni di anni di evoluzione e che, in tutti i
mammiferi, anche il sistema nervoso centrale (SNC) – nella sua anatomia e chemoarchitettura –
risulta altamente conservato nell’evoluzione. In tutti i mammiferi il SNC sembra conservare
caratteristiche simili a livello non solo del tronco encefalico (medulla, formazione reticolare,
sostanza grigia periacqueduttale), del sistema limbico (ippocampo, amigdala, nuclei settali,
ipotalamo) e talamo, ma anche a livello della corteccia cerebellare e di altre sedi corticali, come la
corteccia insulare (sede della componente emotiva del dolore) o del cingolo anteriore (sede del
monitoraggio cognitivo, emotivo, nocicettivo e omeostatico). Per quanto riguarda i substrati neurali
della coscienza dei mammiferi, poiché la filogenesi del SNC può ormai fondarsi su basi genetiche, le
omologie anatomiche encefaliche che fino a pochi anni fa erano oggetto di controversia sono oggi
più ampiamente accettate, sulla base del fatto che i codici genetici tra le specie si sono dimostrati
simili e che ciò trova conferma nella condivisione di neuroni, neurotrasmettitori e tipi di connettività.
Pertanto, le differenze di specie, per quanto riguarda lo sviluppo della neocortex o la presenza del
linguaggio verbale, non sembrano essere – almeno per i mammiferi – rilevanti circa lo stato di
allerta (wakefulness, arousal) o di percezione conscia (consciousness), compresa la percezione del
dolore e del piacere (Baars, 2005a).
Coscienza umana
Condizioni per l’attivazione della coscienza negli esseri umani
La coscienza (consciousness) dipende da una sincronizzazione/ritmicità dell’attività neuronale
talamica glutammatergica, a sua volta dipendente da un cancello mesopontomedullare/ipotalamico
(O’Pryor e Veselis, 2006). In effetti, solo lesioni del tronco encefalico o dei suoi circuiti proiettanti al
talamo (nuclei intralaminari) o all’ipotalamo sono in grado di provocare perdita di coscienza. Nello
stato conscio, la coscienza dipende dall’attività integrata di rientro/ritorno di un nucleo dinamico
talamocorticale (Edelman, 2003) nel cervello che si attiva o disattiva attraverso sinapsi non chimiche
ma elettriche (Fig. 5.1), capaci di innescare centinaia di migliaia di cellule con potenziali d’azione
simultanei e di agire quindi – nello spazio di un centinaio di millisecondi – come un unico neurone.
Le sinapsi elettriche non sono altro che connessioni tra coppie di cellule (tra neuroni o tra neuroni e
glia) che consentono il passaggio di piccole molecole e nelle quali la corrente presinaptica, che
scorre a bassa resistenza o alta conduttanza, può trasmettersi anche sotto la soglia del potenziale
d’azione, con una latenza più breve e una trasmissione immediata per depolarizzazione. Le sinapsi
elettriche consentono pertanto la trasmissione immediata di potenziali d’azione da una cellula
all’altra e viceversa, e sono pertanto essenziali per la generazione delle oscillazioni ad alta frequenza
implicate nella coscienza e quindi anche negli effetti inibitori degli anestetici inalatori (He, 2000). Per
tali ragioni, pertanto, l’attivazione della coscienza è da considerarsi un fenomeno non graduale o
progressivo, ma improvviso, di “tutto o nulla”, un salto e non una discesa (Veselis, 2001).

Figura 5.1 Sinapsi elettriche. (A) La trasmissione elettrica si verifica anche quando nella cellula
presinaptica lo stimolo depolarizzante è sotto soglia o molto basso. (B) Nella sinapsi elettrica due
cellule sono strutturalmente connesse da un canale gap junction, costituito da due emicanali (6
subunità di connessina) che uniscono i citoplasmi grazie al restringimento dello spazio
intercellulare.
(da: Kandel ER. Principles of neural science. 4th ed. New York: McGraw-Hill; 2000 modificata)

Altri substrati neurali, oltre al nucleo reticolare talamico, possono costituire il correlato neurale
di un “cancello” o interruttore della coscienza
Esistono altri substrati neurali a cui può essere riconosciuta la funzione di cancello, ovvero di
primigenio attivatore della coscienza primaria (arousal).

• Cancello corticale (Baars, 2007). Un’interpretazione denominata “teoria spaziale globale” (global
workspace theory), valida per la coscienza primaria e secondaria, propone di considerare un
cancello “corticale”: il SNC è rappresentato come una ruota panoramica a vagoni in cui la
coscienza avviene per integrazione e disseminazione, con una componente sottocorticale che
media “novità, bisogni e potenziali minacce” provenienti da stimoli esterni e con una competizione
globale tra i substrati o moduli corticali da cui escono un unico vincitore (winner-take-all) e un
singolo coerente flusso di informazione (Baars, 2005b). In una tale ipotesi la coscienza è un evento
globale o comunque un prodotto di un condizionamento globale, che, nella cognizione, deve
tenere conto anche della parte incoscia. Altre ipotesi, tuttavia, hanno cercato di identificare un sito
anatomico sottocorticale che funga da cancello o interruttore, facilitatorio o inibitorio, del
processamento corticale.
• Cancello talamico (reticolare-intralaminare) (O’Pryor e Veselis, 2006). La teoria talamocorticale
diffusa proponeva (1949) un cancello a livello dei nuclei talamici intralaminari (NIL), ai quali
principalmente proietta la formazione reticolare mesencefalica (FRM) che è all’origine del
“sistema reticolare ascendente o formazione reticolare attivante” di Moruzzi e Magoun, attivando
in modo diffuso vaste regioni della corteccia corticale (Shiff, 2008). Recentemente, tuttavia, questa
interpretazione ha incontrato valide obiezioni, basate sul riscontro che l’attività corticale può
essere avviata non solo da proiezioni intralaminari e che utilizza più neurotrasmettitori e non uno
solo (Parvizi e Damasio, 2001).
• Cancello sottotalamico mesopontomedullare/ipotalamico (O’Pryor e Veselis, 2006). Una visione
più recente del sistema reticolare ascendente ha portato pertanto a una proposta secondo la quale
l’attivazione della corteccia cerebrale da parte del tronco encefalico (mesopontomedullare) è
mediata da una varietà di circuiti o vie ascendenti, ciascuna delle quali, originando da diversi
nuclei, è alimentata da diversi neurotrasmettitori (glutammatergici, colinergici, monoaminergici) e
può proiettare, oltre che al talamo, direttamente sia al prosencefalo basale, sia alla corteccia
(Parvizi e Damasio, 2001).
• Cancello sottotalamico mediale (Panksepp e Northoff, 2009). Una quarta interpretazione, che
invece non trascura ma privilegia l’influenza di una componente affettivo-motivazionale nella
rappresentazione del sé (Panksepp, 2005), propone il cancello del sé o della coscienza primaria in
un circuito sottocorticale-corticale esclusivamente “mediale” (Northoff e Bermpohl, 2004).
• Cancello sottotalamico della zona incerta (Merker, 2007). Un’ultima ipotesi, denominata
“coscienza senza corteccia corticale”, sembra di recente confermare il ridimensionamento della
partecipazione della corteccia cerebrale all’attivazione della coscienza e, in effetti, propone il
coinvolgimento di altre strutture nervose contigue a quelle appena esaminate. Essa si basa su
un’ipotesi “centrencefalica” dell’origine della coscienza, focalizzata su un circuito centrencefalico,
quale interfaccia tra il sistema mesodiencefalico e quello talamocorticale, costituito da collicolo
superiore, pulvinar talamico, nuclei talamici medio-dorsali e zona incerta (corrispondente al
talamo ventrale dei non mammiferi) che colloquia solo con tre cortecce cerebrali coinvolte nella
coscienza, quella parietale, quella frontale-prefrontale e quella del cingolo. L’affermazione più
persuasiva di questa ipotesi sta comunque nel fatto che l’assenza della coscienza o di alcune sue
parti, come nell’idrocefalo degli esseri umani (Breshears, 2010), mantiene le reazioni di vigilanza
(arousal), allerta e responsività all’ambiente non solo nella forma dell’orientamento, ma anche in
quella dell’emotività, quali il piacere di sorridere e ridere, l’avversione al chiasso, l’inarcamento
della schiena, il pianto, tutti segnali di una coscienza primaria nell’uomo.
Coscienza animale
Indicatori di una coscienza animale
Sebbene non esista ancora una sistematica indagine neuroscientifica (neuroanatomica,
neurofisiologica, comportamentale) sulla “coscienza primaria”, uno studio recente (Edelman e Seth,
2009) ha considerato necessaria, per la coscienza animale, la registrazione sia di un’attività
talamocorticale con EEG a bassa ampiezza, irregolare, sia di un’attività corticale diffusa con
segnalazione di attività di rientro, e ha concluso che per la coscienza non è necessaria una capacità
linguistica, ma è sufficiente una risposta comportamentale apparentemente volontaria. Dopo la
classica, fondamentale dimostrazione nel macaco del paradigma della rivalità binoculare (Logothetis,
1998) e dal momento che la capacità di distinguere e generalizzare intere classi di stimoli è
estremamente diffusa nel mondo animale (mammiferi, uccelli, rettili, pesci e invertebrati, insetti
inclusi, fino anche a organismi unicellulari), negli ultimi cinque anni anche per la coscienza animale
è stato proposto (Seth, 2005) un indice comportamentale standard provvisto di sedici variabili, che ha
portato alla conclusione che molte caratteristiche neurofisiologiche e comportamentali rilevanti per
la coscienza sono condivise da tutti i mammiferi, tanto da ascrivere – senza controversie – questi
ultimi fra i portatori di una coscienza primaria (Seth, 2005).

Validità dell’ipotesi talamocorticale e del suo cancello talamico anche per una coscienza animale
In effetti, a prescindere dal fatto che la maggior parte degli studi su FRM e NIL sia stata effettuata sul
gatto, i modelli animali per queste e le altre ipotesi sono sempre stati costituiti da mammiferi come
ratto, topo, gatto e scimmia. Ci si deve chiedere quali sono, negli animali, i neurotrasmettitori
indispensabili alla coscienza nel cancello sottotalamico mesopontomedullare/ipotalamico (Lydic e
Baghdoyan, 2006). Essendosi conservati, nel corso dell’evoluzione, i substrati sottocorticali sin qui
esaminati, si può perciò ipotizzare, negli animali, l’attivazione di una coscienza “primitiva o
primaria”: quest’ultima dipende dal nucleo talamico reticolare, che è una componente della FRM di
Moruzzi e Magoun, e di conseguenza anche dagli attivatori di questa formazione reticolare, cioè
dalla presenza di recettori per alcuni indispensabili neurotrasmettitori quali acetilcolina
(ACh)/adenosina, dopamina (DA), serotonina (5HT), adrenalina-noradrenalina (NEP), GABA,
glutammato e oressina, nonché dalla loro liberazione (Franks, 2008). In particolare, il circuito
endogeno dell’oressina ha dimostrato un ruolo essenziale nel risveglio dall’anestesia (Kelz, 2008).

Validità dell’ipotesi del cancello sottotalamico “mediale” anche per una coscienza animale
Una suggestione simile – anzi, più avanzata – è condivisa nell’ambito dell’interpretazione che
privilegia il circuito mediale sottocorticale-corticale quale substrato neurale cognitivo: animali e
umani condividono cioè un core self tale da consentire loro di essere creature attive nel mondo
anziché recipienti passivi di informazione e, limitatamente ai mammiferi, viene confermato il
riconoscimento di substrati neurali omologhi da cui derivano simili sé nucleari (core self), che
generano sia simili emozioni/motivazioni di elaborazione primaria, sia alcune simili capacità
cognitive (Northoff e Panksepp, 2008). In tal senso, il circuito mediale sottocorticale-corticale,
presente in rettili, uccelli e mammiferi (Smeets, 2000), costituisce una specifica modalità
dell’interazione tra organismo e ambiente, tanto da consentire di coordinare fondamentali processi
emozionali e stimoli corporei interocettivi con quelli esterocettivi in relazione ad attività
dell’organismo dirette a un obiettivo (Merker, 2007).
Incoscienza e anestesia umana
Teorie cliniche dell’incoscienza indotta da anestetici generali negli esseri umani
La transizione da stato conscio a stato inconscio indotto dall’anestesia generale è ovviamente dose-
dipendente e avviene grazie a importanti effetti funzionali e regionali. In accordo con l’ipotesi
talamocorticale della coscienza, nello stato inconscio, al contrario di quello conscio, i neuroni
talamici, inibiti dagli interneuroni inibitori GABAergici del nucleo reticolare talamico, sono inattivi
e iperpolarizzati, e proiettano alla corteccia (EEG) con una modalità ritmica, a raffica (burst),
risultante in un’attività a onde lente, sincronizzate ad alto voltaggio (di tipo δ e θ) (Llinas e Ribary,
2001). L’incoscienza indotta da anestetici comporta una soppressione o una riduzione non globale,
ma discreta, delle diverse aree encefaliche, come per esempio è dimostrato per l’HAL (Alkire, 1999)
nel talamo, nel cervelletto e nelle cortecce cerebrali, per l’ISF (White e Alkire, 2003) nel talamo, nel
cervelletto, nel mesencefalo e nelle stesse cortecce, e per lo xenon (Laitio, 2007) nel cervelletto
(22%), nel talamo (16%), nella corteccia parietale (16%), in quella frontale (15%) e nel cingolo
posteriore (12%). Studi EEG mediante EEG quantitativa (John, 2001) in pazienti umani sottoposti a
induzione con alcuni anestetici iniettabili (PPF/THP/ETO) e mantenimento con altri anestetici
iniettabili, volatili o combinati (PPF, ISF/SVF/DSF, N2O/OPP/PPF), hanno evidenziato che la perdita
di coscienza indotta dall’anestesia comporta, indipendentemente dall’anestetico, quattro importanti
passaggi: una sensibile riduzione dell’attività delle onde γ, un aumento delle onde lente, un grande
aumento nella potenza e sincronizzazione degli elettrodi anteriori, un disaccoppiamento
dell’interazione tra elettrodi anteriori e posteriori. Durante l’anestesia, la sincronizzazione tra
regioni anteriori e posteriori di ciascun emisfero si riduce, mentre simili e indipendenti dall’agente
anestetico sono l’aumento improvviso di onde lente all’induzione, il raggiungimento del piano
chirurgico e l’emergenza dall’anestesia o ritorno ai valori basali. Nell’incoscienza indotta da
anestetici si registra dunque una “cascata” di eventi, con iniziale depressione di tronco
encefalico/formazione reticolare attivante, quindi disinibizione del nucleo reticolare talamico e
ancora, simultaneamente, sia blocco delle oscillazioni talamocorticali con interruzione della
percezione, sia depressione della corteccia prefrontale con blocco della sua parte dorsolaterale, sia
disaccoppiamento frontoparietale con interruzione della cognizione (onde δ e θ) (Lee, 2010). Si tratta
di un’interpretazione che è in accordo tanto con l’aggiornata interpretazione della “teoria spaziale
della coscienza” (Baars e Franklin, 2007), nella quale il condizionamento globale prodotto
dall’anestesia si focalizza ultimamente sulla preponderanza di un ipometabolismo frontoparietale,
quanto con l’ipotesi del cognitive unbinding (Mashour, 2006), disaccoppiamento indotto
dall’anestesia generale e inducente un’interruzione di vari processi cognitivi associativi, ma che non
spiega l’azione di anestetici come la ketamina e il protossido di azoto N2O che fanno registrare
un’attivazione dell’EEG e non una depressione.
In effetti, gli anestetici antagonisti dei recettori NMDA (N-meti-D-aspartato) sembrano
evidenziare meccanismi diversi: non di facilitazione dell’inibizione, ma di inibizione della
facilitazione (MacIver, 1998). Oggi si può pertanto differenziare molecolarmente l’incoscienza
indotta dagli anestetici. Per esempio, agenti GABA-agonisti, come il PPF o gli agenti inalatori,
inattivano estese aree corticali, ove poco numerosi interneuroni inibitori controllano numerose
cellule piramidali eccitatorie; agonisti α2-adrenergici, inibendo la liberazione di NEP dal locus
coeruleus (LC), consentono la disinibizione del nucleo preottico ventrolaterale (POvl), che a sua
volta inibisce i centri della vigilanza; oppioidi come fentanil e morfina, sia riducendo la liberazione
di ACh in prosencefalo basale, mesencefalo (tegmento dorsolaterale, LDT, e tegmento
peduncolopontino, PPT) e medulla (formazione reticolare pontina mediale), sia inibendo i
nocicettori in substrati quali sostanza grigia periacqueduttale (PAG), medulla rostroventromediale
(MRVM); la ketamina blocca gli input glutammatergici mediati dai recettori NMDA agli interneuroni
GABAergici inducendo, nella corteccia e nel sistema limbico, dapprima eccitazione e allucinazioni,
poi incoscienza; nel corno dorsale, analgesia, e in LDT e PPT, inibizione colinergica (Brown, 2010).
Per quanto riguarda gli anestetici agenti sui recettori NMDA, è stata proposta una teoria del
processamento dell’informazione, che sulla base della plasticità hebbiana, si riferisce a neuroni
capaci di una ripetitiva attività sinaptica che produce un’interazione intercellulare per assemblamento
e una fosforilazione dei recettori NMDA (Flohr, 1998): l’interruzione di quest’ultima, causata da
NMDA-antagonisti come ketamina, N2O e xenon, che impedisce sia la sintesi proteica sia il
potenziamento a lungo termine e quindi una rappresentazione di alto ordine, convergerebbe con la
sovrapposizione della facilitazione GABAergica in un comune effetto finale (Franks, 2008).
Una conferma dell’interruzione dei processi cognitivi, come processo comune ad anestesia,
sonno o stato vegetativo, viene dalla recente scoperta – fatta sulla base di rilevazioni anche corticali
(elettrocorticografia, ECoG) – della conservazione di un’attività corticale di base anche in corso di
anestesia generale (Lee, 2010) con PPF (Breshears, 2010) o sevoflurano (Velly, 2007), in cui si assiste
a un drammatico rallentamento dell’attività a livello corticale prima che a livello sottocorticale:
pertanto, gli anestetici causerebbero incoscienza interrompendo la connettività intracorticale o
scatenando scariche dirette sul talamo o inibendo le vie ascendenti attivanti. Per queste ragioni, non si
può escludere un coinvolgimento dei nuclei della base, del cingolo anteriore e dei giri frontale
superiore, precentrale e paracentrale (O’Pryor e Velis, 2006). In generale, comunque, esiste
sostanziale evidenza che l’anestesia generale, anziché produrre una soppressione encefalica globale
(White, 2003), coinvolge la funzione di alcuni singoli circuiti e agisce quindi in modo discreto, non
globale. In sintesi, l’incoscienza indotta da anestetici disattiva principalmente l’attività di rientro
corticotalamocorticale, rendendo i suoi neuroni iperpolarizzati, ma questa è a sua volta conseguente
alla disinibizione del nucleo reticolare talamico e all’inibizione della FRM, sedi di azione di
anestetici GABAergici quali agenti volatili, barbiturici, benzodiazepine, PPF, ETO e neurosteroidi.

Rapporti delle altre componenti dell’anestesia generale con la perdita di coscienza


Per anestesia generale si deve intendere non solo assenza di coscienza (ipnosi-narcosi), ma anche
assenza di memoria (amnesia), assenza di dolore (analgesia con assenza di risposta omeostatica) e
assenza di movimento (immobilità). In accordo con l’ipotesi talamocorticale della coscienza, studi
mediante diagnostica per immagini in pazienti umani hanno dimostrato che la prima di queste
condizioni, l’incoscienza indotta da anestetici volatili (HAL, ISF), è assimilabile a quella indotta dal
sonno (Alkire, 2000), avendo come comune meccanismo neurofisiologico il blocco dei circuiti
talamocorticali per iperpolarizzazione. Tutto ciò, però, a sua volta richiede anche la depressione
della FR mesencefalica e talamica, così che il gruppo specifico di neuroni inducenti la coscienza
sarebbe localizzato non proprio solo nella formazione reticolare, ma piuttosto in aree di cancello
sottotalamico localizzate entro la formazione reticolare e regolate dai centri della veglia. In effetti, le
aree cerebrali ove si genera il sonno sono coinvolte nella regolazione dello stato anestetico
attraverso un’inibizione GABAergica dei neuroni dell’area preottica ventrolaterale (POvl), del
nucleo preottico mediano e del prosencefalo basale (Lydic e Baghdoyan, 2006). Una recente
segnalazione ha esteso l’ipotesi talamocorticale a un circuito corticotalamostriatocorticale,
coinvolgendo in particolare un nucleo della base, il putamen, nella diminuita connettività funzionale
(sedazione) dopo somministrazione di PPF (Mhuircheartaigh, 2010). Poiché la perdita di coscienza
deve essere accompagnata da altre condizioni cliniche per esitare in anestesia generale, è interessante
notare come alcuni studi clinici sugli agenti anestetici volatili si siano focalizzati su altre due
componenti, ipotizzando, per l’assenza di memoria recente (amnesia), una localizzazione a livello
sopraspinale (cellule CA1 dell’ippocampo), in un ambiente non polare, tra il foglietto fosfolipidico o
sulla tasca di una proteina, e per l’assenza di movimento (immobilità), una localizzazione a livello
spinale (corno dorsale), dove avviene la soppressione del movimento in risposta a una noxa, sempre
nell’interfaccia tra regioni polari e non polari, tra acqua e membrana neurale (lipidi o proteine)
(Eger, 1997). Tenendo conto che l’amnesia avviene a basse concentrazioni anestetiche e, viceversa,
l’immobilità a concentrazioni clinicamente rilevanti molto più elevate, è stata ipotizzata una
discontinuità di effetti a seconda del raggiungimento delle condizioni rispondenti alle componenti
dell’anestesia, che sarebbero raggiunte nel seguente ordine: memoria, coscienza, analgesia,
immobilità, omeostasi cardiovascolare (Antognini, 2002) (Fig. 5.2). Per quanto riguarda l’assenza di
dolore (analgesia), il blocco anestetico spinale con lidocaina, sopprimendo la trasmissione
somatosensitiva (Antognini, 2003), riduce l’eccitabilità delle vie ascendenti reticolotalamocorticali e
la MAC necessaria per ottenere analgesia da parte di un agente anestetico generale è leggermente
inferiore a quella necessaria per ottenere immobilità ed è molto inferiore a quella necessaria per
ottenere, nel paziente anestetizzato, l’assenza di una risposta omeostatica, ovvero il controllo delle
risposte autonome riflesse (Antognini, 2005) (vedi Fig. 5.2).

Figura 5.2 La MAC necessaria per ottenere analgesia da parte di un agente anestetico generale è
leggermente inferiore a quella necessaria per ottenere immobilità e molto inferiore a quella
necessaria a ottenere, nel paziente anestetizzato, l’assenza di una risposta omeostatica ovvero il
controllo delle risposte autonome riflesse
(da: Antognini et al., 2005; modificata).
Incoscienza e anestesia animale
Perché non esiste una teoria dell’incoscienza indotta da anestetici generali negli animali?
Sebbene l’anestesia veterinaria sia ancora prevalentemente interpretata nel terzo millennio come una
“materia pratica”, che quindi conserva ancora le caratteristiche di un’arte e non di una scienza,
nell’ultima decade i progressi nelle neuroscienze si sono riverberati anche sulla medicina veterinaria:
il superamento della dicotomia nei concetti di cervello (brain) e mente (mind), le spettacolari
acquisizioni nelle tecniche di diagnostica per immagini sull’encefalo, la nuova capacità di
sequenziare geneticamente canali ionici, recettori e interi organismi. Inoltre, l’anestesista veterinario,
per il quale è ugualmente interessante comprendere le reazioni degli animali domestici e non
domestici, ha assistito a una recente rilettura e rivalutazione della filogenesi, con una nuova
consapevolezza sulle differenze nel SNC fra uomini, primati e animali non primati, vertebrati e
invertebrati. In primo luogo, il circuito talamocorticale, che per un intero secolo, in quanto
considerato sede della coscienza, è stato datato a 2.500 anni fa, in tutti i mammiferi si è rivelato
conservato da 100-200 milioni di anni, mentre ancora più antichi risultano essere meccanismi del
tronco encefalico come la formazione reticolare, riconosciuta presente anche nei vertebrati primitivi.
Se poi si prescinde dal linguaggio, numerose omologie nella percezione, nella memoria e nella
corteccia motoria suggeriscono che la coscienza possa essere considerata, nell’evoluzione di tutti i
vertebrati, come un fondamento biologico, filogeneticamente antico (Baars, 2005a), e possa essere
addirittura interpretata – negli invertebrati – come una soluzione ai problemi logistici neurali relativi
al controllo dell’orientamento nell’ambiente (Merker, 2005). In secondo luogo, 70 anni di studi
elettrofisiologici – pur finalizzati all’uomo – hanno dimostrato, in modelli animali di anestesia
(Velly, 2007), la presenza degli eventi invocati per l’induzione dell’incoscienza nell’uomo: due
esempi sono, nel ratto anestetizzato con ISF, le scariche spontanee talamiche prevalentemente
condotte da feedback corticotalamici di rientro (Veselis, 2001), così come le oscillazioni sincrone
dimostrate inizialmente in aree visive primarie (Singer, 1995) e poi suggestive, ad alte frequenze γ, di
una riduzione del trasferimento fronto-posteriore per informazioni somatosensitive (Imas, 2005) o
visive (Imas, 2006), tanto da far ipotizzare che, almeno nel cervello dei mammiferi, ci possa essere
sincronia senza coscienza, ma non coscienza senza sincronia (Tononi e Koch, 2008). In terzo luogo,
sperare di arrivare a capire in modo razionale un enigma come la coscienza/anestesia sembra oggi
possibile solo mediante la combinazione di fini analisi neuronali in ratti, topi e scimmie, basate su
tecniche di diagnostica per immagini (Tononi e Koch, 2008): per esempio, nella scimmia
anestetizzata con ISF, sono state dimostrate essere conservate coerenti fluttuazioni spontanee,
analogamente a quanto evidenziato nell’uomo, nelle aree di controllo fronto-parietale (corteccia
prefrontale laterale, cingolo anteriore, area parietale inferiore), poste tra il circuito dorsale
dell’attenzione (oculomotore, somatomotore e visivo) e il circuito ippocampo-corticale della
memoria (default system), entrambi disattivati (Vincent, 2007).

Le componenti dell’anestesia generale sono riconoscibili anche negli animali?


Anche per gli animali, la MAC necessaria da parte di un agente anestetico generale per ottenere la
perdita di coscienza è inferiore a quella necessaria per ottenere l’immobilità e molto inferiore a
quella necessaria per ottenere l’assenza di una risposta omeostatica, ovvero il controllo delle risposte
autonome riflesse (vedi Fig. 5.2): il midollo spinale (corno ventrale) è stato anzi proposto come sito
dell’azione immobilizzante, in quanto richiede una doppia concentrazione di ISF rispetto a quella
richiesta dalla circolazione cranica (Antognini, 2010). Per quanto riguarda la prima componente
dell’anestesia generale, negli animali e in particolare nei non mammiferi, la perdita del riflesso di
raddrizzamento è stata utilizzata come segno sostitutivo della perdita di coscienza, che per gli esseri
umani è rappresentata dall’assenza di risposta a un comando verbale significativo (tipo “apri gli
occhi”) (Fig. 5.3). Tra l’una e l’altra è stata dimostrata un’eccellente correlazione entro una variabilità
di potenza di cinque ordini di grandezza, così come analogamente esiste una buona correlazione tra
le concentrazioni necessarie per prevenire il movimento in risposta a uno stimolo nocivo negli esseri
umani e nel ratto/topo (Franks, 2008).

Figura 5.3 Negli animali è stata dimostrata un’eccellente correlazione tra la perdita del riflesso
di raddrizzamento nel topo e nel ratto e la perdita di coscienza, che, per gli esseri umani, è
rappresentata dall’assenza di risposta a un comando verbale significativo (tipo “apri gli occhi”)
(da: Franks, 2008; modificata).

Meccanismi cellulari molecolari degli agenti inducenti l’anestesia generale e loro condivisione da
parte degli animali
La farmacologia molecolare degli anestetici, recentemente rivista (Rudolph e Antkwiak, 2006), pone
al primo posto l’interazione degli anestetici con recettori-canale (GABAergici, glicinergici,
glutammatergici, nicotinici), recettori accoppiati alla proteina G (muscarinici, serotoninergici e
dopaminergici) e canali ionici (per il K+). Tutte queste interazioni sono state sperimentate
preventivamente in studi preclinici su animali di laboratorio (ratto, topo, scimmia, coniglio) e
possono quindi essere considerate condivise dai mammiferi. In particolare, nell’uomo come nei
mammiferi, i canali ionici che regolano la trasmissione sinaptica e i potenziali di membrana
sembrano importanti per la differente sensibilità ai diversi agenti anestetici (Alkire, 2008).
Teorie dell’anestesia generale basate sui meccanismi molecolari degli anestetici condivise dagli
animali
Nei testi o nei manuali di anestesiologia veterinaria, i meccanismi d’azione degli agenti anestetici
generali sono ancora oggi riferiti alla cosiddetta ipotesi lipidica basata sulla regola di Meyer-
Overton (1899), a sua volta ispirata all’ipotesi unitaria di Claude Bernard (1875), che per più di 130
anni ha interpretato gli anestetici volatili come agenti su un sito lipidico aspecifico mediante lo
scompaginamento del foglietto fosfolipidico. Tale teoria è oggi considerata obsoleta, anche se è
considerata avere ancora solo una ridotta partecipazione all’effetto anestetico. Oggi si pensa che la
maggior parte delle molecole di significato fisiologico o farmacologico sia trasportata – fuori o
dentro la cellula – dalle proteine (canale ionico, recettore), piuttosto che avere una “passiva”
solubilità dentro il foglietto fosfolipidico e una diffusione attraverso quest’ultimo (Fig. 5.4).

Figura 5.4 L’ipotesi lipidica basata sulla regola di Meyer-Overton (1899), fondata sulla
correlazione tra crescente potenza anestetica e coefficiente di partizione olio/gas.

La teoria molecolare, che è stata proposta per sostituire l’ipotesi lipidica, si basa invece su
un’ipotesi proteica, denominata anche teoria dell’agente specifico multisito (1998) (MacIver, 1998).
Gli anestetici interagiscono su molti siti strutturali selettivi della membrana neuronale con tipi
differenti di attività e, all’interno del sito proteico (canale ionico o recettore), hanno almeno cinque
siti d’azione (Fig. 5.5), come nel tempo hanno documentato la scoperta del possibile legame con
strutture cellulari non lipidiche (1984) o con un recettore proteico specifico, la scoperta della
possibile sostituzione di due aminoacidi in tasche proteiche idrofobiche (recettori GABAA e per la
glicina) per ottenere l’effetto anestetico dell’enflurano e dell’etanolo (1997) o dell’etomidato (1999),
o quella dell’inibizione degli anestetici inalatori su un tipo di canali per il potassio denominati “con
dominio a due pori” (1999). In sintesi, l’ipotesi proteica propone solo due meccanismi d’azione degli
anestetici e cioè facilitazione dell’inibizione (recettori GABAA e per la glicina, canali ionici per il K+
a due pori) o inibizione della facilitazione (recettori glutammatergici, nicotinici e canali ionici per il
Na+) (Fig. 5.6), risulta compatibile con la teoria unitaria e di questa è più convincente perché in
accordo con i profili EEG (MacIver, 1998) e, infine, ha il vantaggio di dimostrare la specificità degli
anestetici generali e di supportare l’idea dell’anestesia come una pratica reversibile e antagonizzabile
a livello molecolare. Sebbene essa presenti importanti svantaggi dovuti alla possibilità di azioni
multiple su multipli siti proteici da parte dello stesso anestetico e alla difficoltà nel correlare gli
effetti molecolari degli anestetici con quelli clinici efficaci per l’anestesia, ciò nonostante, a tutt’oggi,
risulta la teoria più popolare, poiché presuppone che l’anestesia generale origini da un’azione diretta
sulle proteine che formano canali ionici e recettori nel SNC (Hopkins e Winlow, 2000).

Figura 5.5 Siti dell’azione anestetica secondo l’ipotesi proteica, denominata anche teoria
dell’agente specifico multisito (MAS) (1998): gli anestetici interagiscono su molti siti strutturali
selettivi della membrana neuronale con differenti tipi di attività e hanno almeno cinque siti d’azione
a livello del sito proteico (canale ionico o recettore).

Figura 5.6 La teoria dell’agente specifico multisito (MAS), in sintesi, propone solo due
meccanismi d’azione degli anestetici: facilitazione dell’inibizione (acido g-aminobutirrico, GABA)
o inibizione della facilitazione (glutammato, GLU)
(da: MacIver, 1998; modificata).

Lo sviluppo delle nuove ricerche molecolari ha stimolato la manipolazione genetica di animali,


che ha proposto in un’ipotesi genetica la mappatura dei geni sensibili al singolo agente anestetico e
ha seguito due tipi di ricerca: la valutazione delle mutazioni in popolazioni selezionate per razza e la
creazione di mutanti a livello di siti putativi. L’ipotesi genetica ha tuttavia evidenziato migliori
risultati nell’indagine di fattori genici influenzanti l’incidenza di rischi operatori (metabolismo delle
benzodiazepine, recettore della melanocortina/capelli rossi) e di complicanze perioperatorie
(ipertermia maligna, porfiria indotta da tiopentale) (Brzezinski, 2006).
In una prospettiva veterinaria, sembra dunque possibile, negli esseri umani come nei
mammiferi, sia distinguere due livelli di coscienza – quello delle funzioni corticali cognitive
responsabili della coscienza di sé (awareness) e quello delle funzioni sottocorticali della veglia o
vigilanza (arousal o wakefulness) necessaria per l’emergere della coscienza, sia considerare la
perdita di coscienza in anestesia non più un processo continuo, partendo dalla sedazione per arrivare
al piano chirurgico, ma un drammatico cambiamento, un salto e non una discesa (Veselis, 2001), un
fenomeno di “tutto o nulla”, accompagnato da un drammatico collasso della sincronizzazione
normalmente presente. Da un punto di vista clinico veterinario, l’azione degli anestetici generali sui
mammiferi (e forse su tutti i vertebrati), in accordo con l’ipotesi proteica, si manifesta o in una
facilitazione dell’inibizione (GABAA) contrassegnata da una perdita di coscienza tranquilla per
graduale miorilassamento e sedazione (PPF, tiobarbiturici, benzodiazepine, etomidato, anestetici
inalatori) o in un’inibizione della facilitazione contrassegnata da una perdita di coscienza in uno stato
catalettico senza miorilassamento e con conservazione dei riflessi esterocettivi (ketamina). Induzione
e risveglio sembrano verificarsi su identici substrati con opposte modalità. Ciò non esclude che la
modalità di emergenza dall’anestesia non sia identica a quella dell’induzione (Luo, 2009). Ancora da
un punto di vista clinico veterinario, l’esperienza personale di poter indurre in anestesia generale tutti
i vertebrati (rettili, anfibi e pesci inclusi) e di far loro riacquistare la coscienza sembra dimostrare
l’indispensabilità dell’inibizione della FRM (e FR talamica, ove presente) per raggiungere
l’incoscienza indotta da anestetici.
Da questo complesso di riflessioni è possibile dunque argomentare che la coscienza primaria
(Parvizi e Damasio, 2001) può essere perduta non necessariamente per depressione dell’intero
cervello, causata da una riduzione globale della sua attività, bensì solo per depressione di uno
specifico sistema sottocorticale. Indagare la perdita di coscienza negli animali presenta alcune
difficoltà obiettive vecchie e future, non solo per lo stato di ignoranza conseguente alla scarsezza di
dati riguardanti i non primati e i non mammiferi, ma anche per il fatto che si tratta di pazienti non
verbalizzanti né collaboranti, e infine per i metodi e i tempi di indagine, per la difficoltà di stabilire la
concentrazione clinicamente rilevante dell’agente anestetico. Ciò nonostante, alla fine e sempre da un
punto di vista clinico veterinario, conoscere – pur parzialmente – le modalità della perdita di
coscienza indotta da anestetici non può fare altro che rafforzare il concetto di “anestesia bilanciata”,
per il quale si può ottenere l’incoscienza impiegando più agenti anestetici a differente meccanismo
d’azione, riducendo le loro dosi e soprattutto limitando i loro effetti collaterali indesiderati.

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6

Agenti anestetici sedativi

A. Lachin, I. Cerasoli
In fase di premedicazione, al paziente (uomo o animale) vengono somministrati farmaci allo scopo
di:

• indurre calma e tranquillità (sedazione);


• ridurre lo stress e l’ansia che precedono le fasi preoperatorie o che vengono alimentati dalla
permanenza in un ambiente di tipo ospedaliero o, più semplicemente, ambulatoriale (ansiolisi);
• garantire la perdita di tutti i ricordi spiacevoli legati alle fasi preoperatorie (amnesia anterograda);
• contribuire a ridurre le dosi di induttore necessarie all’intubazione e di anestetici generali, per
garantire un corretto stato di ipnosi intraoperatorio (nel contesto di un’anestesia bilanciata).

In particolare, l’anestesista veterinario, mediante somministrazione di un sedativo in premedicazione,


oltre che soddisfare le già citate esigenze di anestesia bilanciata, si prefigge di:

• limitare la paura e l’eventuale stato eccitativo o di aggressività dell’animale, inducendo uno stato di
calma e di benessere;
• favorire l’esecuzione di tutte quelle manovre che caratterizzano la preparazione dell’animale
all’entrata in sala operatoria, il tutto con un impatto minimo sulle sue funzioni cardiovascolari e
respiratorie.

Non si indulgerà oltre su ruolo e l’importanza della sedazione in anestesia veterinaria, argomento
che sarà trattato in maniera più esaustiva nel Capitolo 18.
I farmaci ad attività sedativa a disposizione dell’anestesista veterinario sono rappresentati dalle
benzodiazepine, un’ampia classe di farmaci che comprende un cospicuo numero di molecole spesso
con caratteristiche farmacologiche e cliniche diverse le une dalle altre, tra cui solo diazepam,
midazolam e zolazepam1 sono di interesse anestesiologico in veterinaria; dalle fenotiazine, che
includono un gruppo di farmaci ad attività tranquillante storicamente tra i più datati in anestesia
veterinaria, dei quali l’acepromazina è da considerarsi l’unico rappresentante ancora utilizzato con
successo nell’attuale pratica anestesiologica; infine, dagli α2-agonisti, dei quali vale ormai la pena
citare solo medetomidina e dexmedetomidina, la cui importanza in anestesia veterinaria è tale da far
decidere gli autori di dedicare loro un capitolo a parte (vedi Cap. 7).
Benzodiazepine
Meccanismo d’azione
I farmaci benzodiazepinici agiscono principalmente sul SNC, promuovendo effetti ansiolitici,
sedativi, ipnotici, amnesici, miorilassanti e anticonvulsivanti.
A livello recettoriale, le benzodiazepine condividono, almeno in parte, il medesimo meccanismo
d’azione di altri farmaci anestetici quali, per esempio, il tiopentale, il propofol e l’etomidato, un
meccanismo che ruota essenzialmente attorno all’attività del principale neurotrasmettitore ad attività
inibitoria del SNC: l’acido γ-aminobutirrico (GABA).
L’attività del GABA è di tipo inibitorio: il legame tra il GABA e il suo recettore post-sinaptico
provoca un innalzamento del livello della soglia oltre la quale, in risposta a uno stimolo eccitativo,
insorge il potenziale d’azione e, di conseguenza, la reattività neuronale viene inibita.

Recettore GABAA
Un’analisi, per quanto sommaria, del recettore del GABA è necessaria per poter comprendere meglio
le relazioni funzionali che intercorrono tra benzodiazepine, GABA e recettore GABAA.
I recettori del GABA sono rappresentati da tre distinti complessi glicoproteici transmebrana
localizzati nei terminali pre- e post-sinaptici, denominati GABAA, GABAC e GABAB .
In realtà, l’unico di questi recettori di cui, in questo contesto, interessa l’analisi è il GABAA,
perché rappresenta il recettore con il quale le benzodiazepine interagiscono per espletare la propria
attività di “cooperazione” con il GABA.
Il recettore GABAA è il principale e più diffuso sito di interazione del GABA. È localizzato in
vari distretti del SNC (corteccia cerebrale, talamo, ippocampo, ipotalamo e midollo spinale), nonché
nei gangli del SNA, al di fuori del SNC, come nel rene, nel fegato, nel cuore e nel polmone. È
attraverso questo recettore che il neurotrasmettitore media la maggior parte della neurotrasmissione
inibitoria nel SNC.
Il GABAA è un complesso glicoproteico pentamerico che attraversa a tutto spessore la
membrana post-sinaptica del neurone effettore ed è costituito da due subunità α, due subunità β e
una subunità γ, raccolte a corona a circoscrivere un canale ionico permeabile principalmente allo
ione cloruro (Cl- ) (Fig. 6.1). Appartiene alla superfamiglia dei “recettori ionotropi (di cui fa parte
anche il complesso “recettore nicotinico-canale ionico” per l’acetilcolina; vedi Cap. 13), cioè
recettori che contengono al loro interno un canale per il passaggio di ioni che si apre non appena
avviene l’interazione (attivazione) tra lo specifico ligando e il recettore stesso.
Figura 6.1 Esempio di sinapsi GABAergica con gli enzimi implicati nel metabolismo.

Interazione tra g aba e recettore g aba A

Il recettore GABAA, una volta che il GABA viene liberato dal terminale presinaptico di un
neurone GABAergico e riversato nello spazio sinaptico, va a interagire con le subunità β del
recettore GABAA localizzato sulla membrana neuronale post-sinaptica. A questo punto il complesso
recettoriale si attiva determinando l’apertura del canale per gli ioni cloro (fino a quel momento
chiusi e, quindi, impermeabili agli ioni stessi) che possono diffondersi liberamente a livello
intracellulare determinando iperpolarizzazione della membrana neuronale post-sinaptica e inibizione
dell’eccitabilità neuronale stessa.2
Rapporto funzionale tra benzodiazepine, g aba e recettore g aba A

Il meccanismo principale con cui agiscono le benzodiazepine è di facilitazione nei confronti


dell’attività stessa del GABA; in pratica ne potenziano la naturale attività inibitoria: anch’esse
interagiscono con il recettore GABAA legandosi alle sue specifiche subunità recettoriali (dove
probabilmente le “voluminose” subunità α sono quelle maggiormente coinvolte). A questo evento
segue il potenziamento dell’attività del GABA: le benzodiazepine agiscono aumentando l’affinità del
GABA per il recettore stesso, influenzandone la capacità di modificare la permeabilità nei confronti
degli ioni cloro mediante un aumento della frequenza di apertura del canale per il cloro. L’eccitabilità
della membrana neuronale viene ulteriormente modificata e inibita.
La peculiare sicurezza clinica delle benzodiazepine risiede proprio nel loro meccanismo
d’azione3. Questi farmaci non agiscono in maniera diretta: da soli non sono in grado di modificare la
permeabilità agli ioni cloro del recettore GABAA deprimendo l’attività del SNC, ma necessitano
della presenza del neurotrasmettitore. In pratica, la sedazione che si ottiene dopo la loro
somministrazione non è altro che la conseguenza dell’aumento della capacità inibitoria del GABA nei
confronti dell’attività bioelettrica del cervello: le benzodiazepine non fanno altro che potenziare la
naturale attività tranquillante del GABA.
Anche i barbiturici (e in parte anche il propofol) agiscono mediante interazione con il recettore
GABAA, ma, al contrario delle benzodiazepine, sono in grado di attivarlo direttamente mimando
l’azione del GABA e agendo sul canale del cloro GABA-dipendente, aumentandone la durata di
apertura anche in assenza di GABA (cosa non possibile per le benzodiazepine) e provocando così la
caratteristica depressione centrale le cui profondità e gravità sono strettamente dose-dipendenti.
Oltre a questi, anche l’etomidato è in grado di aumentare il flusso di ioni cloro, sia attivando
una modulazione indiretta, sia direttamente, attivando, a dosaggi elevati, le stesse correnti anche in
assenza di GABA.
Probabilmente tutti gli effetti farmacologici delle benzodiazepine non sono unicamente legati
all’interazione con i recettori GABAA. È verosimile ritenere che, a concentrazioni superiori, altri
meccanismi di tipo inibitorio possano essere coinvolti, come per esempio la ricaptazione di
adenosina o i canali del Ca++, come anche quelli del Na+, e il rilascio del Ca++ mediato da
neurotrasmettitori.

Uso clinico

Uso in anestesia umana


La scoperta, a quanto pare casuale, della prima benzodiazepina è da attribuire al chimico Sternbach,
che sintetizzò nel 1955, presso i Laboratori Hoffmann-LaRoche, il clordiazepossido, a cui
inizialmente non furono attribuite proprietà farmacologiche e cliniche. Solo negli anni a seguire
questa sostanza dimostrò possedere attività ipnotica, sedativa e antistricninica nei topi, ma si dovette
attendere fino al 1960 per avere a disposizione una preparazione commerciale a uso orale e per
dimostrare definitivamente le sue proprietà ipnotiche e amnesiche.
Gli effetti clinici delle benzodiazepine vengono ampliamente sfruttati in anestesia umana. Lo
stato di ansia e agitazione che spesso precede le fasi preoperatorie, fin dal momento dell’ammissione
in reparto del paziente, viene efficacemente controllato con queste molecole.
Sedazione e ansiolisi sono sicuramente gli effetti più apprezzati di questa classe di farmaci sia
nell’adulto sia nel bambino. Nell’ambito di un’anestesia bilanciata, per favorire una rapida e più
efficace induzione, oltre alla somministrazione per via endovenosa di midazolam, non è infrequente
quella di benzodiazepine per via orale (diazepam o lorazepam), nelle ore che precedono le fasi
operatorie, se non addirittura la sera prima dell’intervento, specie nei pazienti particolarmente
ansiosi ammessi in reparto il giorno prima. Sedazione e ansiolisi, oltre a garantire nell’uomo un
favorevole stato di benessere, permettono di ottenere, durante le fasi di preparazione all’intervento, la
collaborazione di soggetti particolarmente agitati. Questo risultato è particolarmente apprezzato nei
bambini (spesso non in grado, al pari dei pazienti veterinari, di razionalizzare ed essere consapevoli
di ciò che sta loro succedendo), nei quali la manovra di incannulamento venoso o l’accettazione della
maschera facciale per l’induzione risultano spesso difficoltose se non impossibili. In questi casi la
somministrazione sublinguale o per via infranasale di midazolam può sostituire vantaggiosamente
l’utilizzo di ketamina.
Anche la già citata amnesia anterograda (un tipo di amnesia in cui gli avvenimenti vengono
dimenticati non appena si verificano) è un effetto molto apprezzato: in pratica il paziente, dopo la
somministrazione del farmaco, fa fatica o non riesce a memorizzare gli eventi che lo vedono
coinvolto. Il livello di sedazione e la qualità dell’amnesia non vanno necessariamente di pari passo:
pazienti perfettamente coscienti e in grado di interagire possono comunque non essere in grado di
ricordare comandi impartiti dall’anestesista o dal personale di sala. L’amnesia anterograda fornita
dalle benzodiazepine, quindi, permette al paziente di dimenticare, nella migliore delle ipotesi, tutte le
emozioni sgradevoli legate alle fasi perioperatorie. Non è raro, comunque, riscontrare reazioni
disforiche e di imbarazzante disinibizione comportamentale dopo utilizzo di benzodiazepine,
soprattutto se somministrate per via endovenosa.
Da non dimenticare, infine, la già citata azione di potenziamento nei confronti di altri farmaci
anestetici, sia iniettabili sia inalatori utilizzati in combinazione.
Gli effetti clinici delle benzodiazepine appaiono estremamente vantaggiosi nella pratica
anestesiologica. Molte delle componenti dell’anestesia vengono efficacemente soddisfatte da questa
classe di farmaci, considerando che detti effetti vengono ottenuti pagando un costo, in termini di
depressione respiratoria e cardiovascolare, nella maggior parte dei casi veramente irrisorio, anche
se comunque un deficit funzionale (principalmente ventilatorio) non deve mai essere sottovalutato,
soprattutto se in associazione vengano somministrati oppioidi.
A coronamento delle performance a dir poco esemplari di questa classe di farmaci in campo
anestesiologico, bisogna infine tenere conto della presenza di un antagonista specifico, il flumazenil,
anche se raramente l’uso clinico di queste molecole necessita di un antagonismo farmacologico,
relegando l’utilizzo di questo farmaco principalmente a situazioni di emergenza nei casi di overdose
da abuso volontario del farmaco (situazione decisamente improbabile nei pazienti veterinari, anche
se l’eventualità che un cane ingoi un’intera confezione di benzodiazepine in uso al proprietario non è
del tutto da sottovalutare).

Uso in anestesia veterinaria


Il lettore, dopo essere stato sedotto dagli a dir poco attraenti effetti clinici che le benzodiazepine sono
in grado di garantire nell’uomo (sedazione, ansiolisi, ipnosi, miorisoluzione, amnesia anterograda,
onset e offset time ragionevolmente rapidi, pronta reversibilità farmacologica e riduzione delle dosi
di induttore e anestetici generali), potrebbe essere assalito dall’entusiasmo per aver trovato nelle
benzodiazepine il farmaco ideale anche per la premedicazione nell’animale. Purtroppo non è cosi: la
maggior parte degli effetti sopra descritti nell’uomo non è sovente riproducibile nei pazienti
veterinari. Se, nei confronti dell’amnesia anterograda, può essere quanto meno concesso il beneficio
del dubbio, per quanto riguarda la sedazione e l’ansiolisi, purtroppo, esistono ben pochi dubbi:
difficilmente un cane, e ancor meno un gatto, risulterà adeguatamente sedato e collaborativo dopo
somministrazione di una benzodiazepina. L’effetto che si otterrà con maggior probabilità sarà quello
di scatenare una reazione disforico-eccitativa e di ritrovarsi con un paziente ingestibile dal punto di
vista comportamentale; anzi, persino soggetti apparentemente mansueti e collaborativi, se
premedicati con benzodiazepine, possono in pochi minuti trasformarsi in pazienti non più gestibili e
l’associazione con un oppioide, nella maggior parte dei casi, non migliora la situazione.
La risposta clinica alle benzodiazepine è spesso inaffidabile quanto imprevedibile: possono
inaspettatamente ripresentarsi, soprattutto nel gatto, una disinibizione comportamentale con comparsa
di atteggiamenti repressi con l’addomesticamento. Non solo, quindi, eccitazione e disforia, ma anche
aggressività e tentativi incontrollati di fuga possono sorprendere l’operatore.
Lo stato di agitazione che le benzodiazepine possono indurre, inoltre, può impedire il
potenziamento dell’ipnosi fornita dagli anestetici iniettabili e inalatori e la facilitazione all’induzione
che si osserva, invece, nell’uomo.
Probabilmente la classe di pazienti che può essere candidata con successo all’uso delle
benzodiazepine, anche in virtù della loro elevata sicurezza cardiovascolare, è rappresentata da quelli
che versano in gravi condizioni di compromissione clinica e serio abbattimento dello stato del
sensorio. In questi soggetti è possibile sfruttare l’elevato margine di sicurezza di questi farmaci senza
correre il rischio di sfociare nelle imprevedibili reazioni sopra descritte, anche se, in questa tipologia
di pazienti, è forse opportuno domandarsi se sia veramente necessaria la premedicazione con un
sedativo.
L’associazione con altri farmaci ad attività sedativa (α2-agonisti o acepromazina) può
indubbiamente contribuire a migliorare la situazione, scongiurando, nella maggior parte dei casi,
l’insorgenza di reazioni comportamentali indesiderate; tuttavia è opinione dell’autore che un
approccio di questo tipo renda la combinazione farmacologica della premedicazione un po’ troppo
“variegata”, situazione che, in anestesia, deve essere quando possibile sempre evitata o comunque il
più possibile ridimensionata.
Non bisogna infine dimenticare che le benzodiazepine non sono in grado di produrre analgesia;
anzi, a livello sopraspinale, l’attivazione dei recettori GABAA determina l’inibizione delle vie
discendenti antinocicettive, amplificando la percezione dello stimolo dolorifico.
Diazepam
Sempre Sternbach, nel 1959, sintetizzò il diazepam, che è da considerare a pieno titolo il prototipo di
tutte le benzodiazepine. Il diazepam iniziò a diffondersi come agente anestetico per l’induzione, nel
1965, e ancora adesso viene routinariamente utilizzato nella premedicazione anestetica.
Il diazepam è la benzodiazepina più utilizzata in medicina veterinaria (e anche l’unica registrata
per l’utilizzo nella specie animale, a parte lo zolazepan in associazione con la tiletamina) sia per uso
clinico, principalmente come farmaco di primo intervento per il controllo di crisi convulsive, sia
nella premedicazione anestetica.

Caratteristiche chimico-fisiche
La formulazione iniettabile di diazepam contiene come veicolo il glicole propilenico. Questa
caratteristica rappresenta uno dei principali limiti di questo farmaco nella sua forma iniettabile:

• non è idrosolubile e quindi non può essere miscelato ad altri farmaci idrosolubili (anche se viene
frequentemente associato in siringa alla ketamina), con i quali forma un precipitato;
• la somministrazione intramuscolare, come quella sottocutanea, è vivamente sconsigliata: oltre a
essere dolorosa per il paziente, determina un assorbimento in gran parte imprevedibile;
• la somministrazione endovenosa (oltre a quella endorettale) risulta la sola ragionevolmente
praticabile, anche se non del tutto esente da rischi; dolore locale, tromboflebiti e cardiotossicità
rappresentano le complicanze principalmente previste, che impongono, comunque, una lenta
somministrazione del farmaco;
• il diazepam tende a essere assorbito dalla plastica: non può quindi essere mantenuto per tempi
prolungati all’interno di siringhe e linee infusionali.

Metabolismo e caratteristiche farmacologiche


L’elevata lipofilia del diazepam giustifica sia la sua rapida insorgenza d’azione (di poco superiore ai
60 sec) sia la brevità della sua durata, che normalmente non supera i 60 min.
Il metabolismo del diazepam avviene a livello epatico attraverso due percorsi metabolici
principali. Il primo coinvolge l’ossidazione microsomiale epatica, che caratteristicamente può essere
influenzata da fattori esterni quali, per esempio, diminuzioni di funzionalità epatica o farmaci che
entrano in competizione con gli stessi sistemi enzimatici inibendone il metabolismo ossidativo (per
es. la cimetidina). Il secondo segue la via della glucuronoconiugazione che, al contrario, è
caratterizzata da una maggiore stabilità e porta a formazione di composti facilmente eliminabili con
le urine.
I prodotti del metabolismo sono il N-desmetildiazepam (noto come nordiazepam), il 3-
idrossidiazepam e l’oxazepam. Il nordiazepam e l’oxazepam sono metaboliti attivi sul SNC in grado
di aumentare e prolungare l’effetto del farmaco. Queste sostanze vengono poi coniugate con acido
glucoronico per formare composti idrosolubili inattivi, rapidamente escreti con l’urina.
Il diazepam ha un elevato legame con le proteine plasmatiche, prossimo se non superiore al
90%, e di ciò bisogna tenere debitamente conto nei pazienti che presentino modificazioni della quota
di proteine circolanti. Com’è ben noto, solo la percentuale di farmaco non legata può attraversare le
membrane cellulari per raggiungere i siti d’azione ed espletare la peculiare attività farmacologica: in
un paziente ipoalbuminemico ci si dovrà quindi aspettare una minore quantità di diazepam legata alle
albumine e, di conseguenza, più molecole di farmaco disponibili per svolgere l’attività
farmacologica.

Uso clinico
Le considerazioni sull’uso del diazepam in anestesia corrispondono a quanto si è già enunciato al
riguardo nel paragrafo generale sulle benzodiazepine; nei confronti dei grossi limiti all’uso di
questo farmaco nella premedicazione dei pazienti veterinari vi è ben poco da aggiungere.
I dosaggi consigliati per il cane e il gatto, in premedicazione, variano da 0,2 a 0,5 mg/kg ev.
Al di là di tutto, il diazepam è comunque un farmaco potenzialmente dotato di un margine di
sicurezza elevato. Come già premesso sopra, la depressione respiratoria e cardiocircolatoria
provocata dal diazepam è, nell’animale giovane e sano, assolutamente trascurabile. I soggetti anziani
richiedono una maggiore attenzione (del resto sempre dovuta a un anziano sottoposto ad anestesia)
anche se, comunque, i dosaggi normalmente utilizzati nella pratica clinica garantiscono ampi margini
di sicurezza. Probabilmente l’unica associazione che va gestita con cautela è quella con gli oppioidi,
che può effettivamente sfociare in imprevisti quanto pericolosi episodi di depressione respiratoria.
Una delle principali indicazioni all’uso delle benzodiazepine in anestesia, riguarda la
premedicazione del paziente affetto da patologia cardiaca. In numerose cardiopatie diazepam e
midazolam sono considerati, a ragion veduta, i farmaci sedativi di prima scelta (vedi Cap. 33).
Purtroppo l’imprevedibile insorgenza di una reazione disforico-eccitativa potrebbe causare uno
stress controproducente per un cuore patologico. Per ovviare a questo inconveniente è possibile
somministrare la benzodiazepina immediatamente prima del propofol: in questo modo è possibile
sfruttare l’attività sinergica della benzodiazepina al fine di ridurre la dose di induttore, senza
generare i temuti effetti disforici.
Il diazepam iniettabile è fotosensibile (è contenuto in flaconi o in fiale di vetro brunito), quindi,
deve essere conservato al riparo della luce.

Diazepam

Dose in preanestesia (mg/kg)

Cane
0,2-0,5 ev

Gatto
0,2-0,5 ev
Onset
Rapido, con picco di effetto in 15 min

Durata (min)
30-60, dose-dipendente

Via di somministrazione
ev, er
Midazolam
La sintesi del midazolam, avvenuta nel 1976 a opera di Walser et al., ha per certi versi rivoluzionato
l’uso delle benzodiazepine in anestesia; anzi, occorre considerare il midazolam la prima
benzodiazepina sintetizzata principalmente per uso anestesiologico.
La peculiare caratteristica del midazolam, che ne fa la naturale evoluzione del diazepam in
anestesia, è la sua idrosolubilità a pH <4, che elimina la necessità di utilizzare il glicole propilenico
per solubilizzare il farmaco nella preparazione iniettabile. Quando viene inserito in un mezzo
tamponato acido (pH 3,5), l’anello imidazolico del midazolam si apre, conferendo alla molecola
caratteristiche di elevata solubilità in acqua (è questa la forma in cui viene conservato nelle fiale da
pronto utilizzo). Una volta inoculato al paziente a un pH fisiologico di 7,4, l’anello si chiude e la
molecola acquisisce le caratteristiche di liposolubilità che le consentono di attraversare con facilità e
rapidità la barriera ematoencefalica e di esercitare la propria attività farmacologica.

Midazolam vs diazepam
La domanda che probabilmente sorge spontanea è la seguente: il midazolam può sostituire
vantaggiosamente il diazepam in anestesia veterinaria? Fermo restando che il midazolam condivide
gran parte dei limiti che caratterizzano l’uso del diazepam nell’animale (reazioni disforico-eccitative
e disinibizione comportamentale), i motivi per preferire il midazolam al diazepam in anestesia sono
più di uno.

• Nel midazolam sono assenti tutti i limiti e le problematiche conseguenti alla presenza del glicole
propilenico:
• assenza di dolore in sede di inoculo, del rischio di insorgenza di tromboflebiti e di
cardiotossicità;
• non viene assorbito dalla plastica;
• può essere miscelato ad altri farmaci idrosolubili;
• oltre a quella endovenosa, possono essere utilizzate in maniera efficace e senza
controindicazioni altre vie di somministrazione (intramuscolare, sottocutanea e anche orale e
intranasale).
• Il metabolismo del midazolam ricalca quello già visto per il diazepam ma, al contrario di
quest’ultimo, il principale metabolita del midazolam (1-idrossimidazolam) presenta un’attività
depressiva sul SNC irrilevante dal punto di vista clinico.
• Il midazolam è caratterizzato da una clearance decisamente più elevata (nell’uomo varia da 6 a
11 mL/kg/min contro gli 0,2-0,5 mL/kg/min del diazepam, quasi dieci volte superiore) e una più
rapida rimozione dal plasma, con una conseguente durata d’azione più breve, dopo singola
somministrazione endovenosa, rispetto al diazepam. Questo è un grande vantaggio soprattutto
nelle anestesie di durata medio-breve.

Il midazolam presenta una potenza e un’efficacia clinica superiori rispetto al diazepam;


parallelamente anche l’attività depressiva a carico del comparto cardiovascolare e respiratorio è più
marcata rispetto al diazepam. Questo è un fattore da tenere in debita considerazione nel calcolo dei
dosaggi da somministrare ai pazienti in cui sussista il rischio di potenziamento e prolungamento
dell’attività del farmaco, quali: soggetti con diminuzione della funzionalità epatica e/o renale, con
alterazioni del flusso epatico e anziani, e tutti i soggetti qualora vengano somministrati oppioidi in
associazione.
Le precauzioni da adottare, oltre a un adeguato ridimensionamento dei dosaggi usualmente
utilizzati, riguardano anche la velocità di somministrazione, dato che l’attività depressiva è
direttamente proporzionale alla rapidità con cui il farmaco viene inoculato per via endovenosa, e la
presenza di una fonte di ossigeno inspiratorio suppletiva.
Analogamente a quanto raccomandato in precedenza per il diazepam, nel calcolo dei dosaggi
occorre tenere conto dell’elevato legame del midazolam con le proteine plasmatiche (attorno al
95%).
Un altro punto a sfavore del midazolam riguarda il costo, decisamente più elevato rispetto al
diazepam.
Le dosi usualmente consigliate in premedicazione nel cane e nel gatto variano da 0,1 a
0,3 mg/kg ev, im, sc.

Midazolam

Dose (mg/kg)

Cane
0,1-0,3 im, ev, sc

Gatto
0,1-0,3 im, ev, sc

Onset
Rapido, con picco di effetto in 15 min

Durata (min)
30 circa, dose-dipendente

Via di somministrazione
ev, im, sc, in
Flumazenil
Il flumazenil è l’antagonista specifico delle benzodiazepine. È di tipo competitivo, cioè non agisce
spiazzando l’agonista dal suo recettore, ma sostituendolo quando se ne dissocia; contrariamente a ciò
che questa affermazione potrebbe suggerire, l’antagonismo avviene in tempi rapidissimi, perché
l’emitempo di un legame recettore-ligando è dell’ordine di qualche secondo o frazione di esso. Si
tratta, quindi, di una situazione altamente dinamica che offre in continuo l’opportunità all’antagonista
di occupare il recettore.
Il flumazenil condivide le stesse vie metaboliche delle altre benzodiazepine, anche se presenta
una clearance più elevata e un’emivita più breve rispetto al diazepam e al midazolam. Ciò comporta
che l’agonista, se presente in concentrazioni elevate, può riappropriarsi dell’occupazione recettoriale
con conseguente ricomparsa della sedazione. La ricomparsa dell’attività farmacologica e clinica
dell’agonista dopo somministrazione di flumazenil dipende, oltre che dalla dose a cui viene
somministrato, principalmente dal dosaggio e dal tipo di agonista che deve essere antagonizzato: per
esempio, è più facile che si verifichi una ricomparsa della sedazione da diazepam piuttosto che da
midazolam, in virtù della clearance più rapida di quest’ultimo.

Uso clinico
Come già accennato in precedenza, le indicazioni all’utilizzo del flumazenil nei pazienti veterinari si
limitano all’ingestione accidentale di benzodiazepine utilizzate dal proprietario (a quanti sarà capitato
di dover mettere sotto gastroprotezione un cane che abbia ingerito un’intera confezione di
antinfiammatori lasciata distrattamente dal proprietario alla portata delle sue fauci?) o a quei rari casi
di erroneo sovradosaggio di diazepam o midazolam.
È difficile, in caso di sovradosaggio, indicare linee guida sulla gestione delle dosi e dei tempi di
somministrazione del flumazenil: troppe sono le variabili in gioco a fronte della breve durata
dell’antagonismo fornito. L’atteggiamento più corretto è quello di monitorare assiduamente l’attività
cardiocircolatoria e soprattutto respiratoria del paziente e la profondità della sedazione, fornendo
una supplementazione di ossigeno inspiratorio ed eventualmente ulteriori somministrazioni di
antagonista fino alla definitiva risoluzione della depressione respiratoria e del SNC.
La dose consigliata è di 0,1 mg/kg ev anche per somministrazioni incrementali, con comparsa di
effetti clinici dell’antagonismo entro 2-3 min dall’inoculazione; in caso contrario bisogna
considerare l’opportunità di ulteriori somministrazioni ed eventualmente, con il perdurare dello stato
depressivo, di ricercarne altrove le cause (sovradosaggio di oppioidi o di anestetici generali).
Fenotiazine
La storia insegna che la scoperta e la sintesi dei farmaci hanno seguito spesso percorsi fortuiti o per
lo meno atipici; è il caso delle fenotiazine, che furono sintetizzate in Europa verso la fine del XIX
secolo, durante lo sviluppo di coloranti all’anilina. Verso la fine degli anni Trenta si scoprì che la
prometazina, uno dei derivati delle fenotiazine, possedeva effetti antistaminici e sedativi e, in
seguito, si osservò come fosse in grado di prolungare l’attività ipnotica indotta dai barbiturici nei
roditori. Solo verso l’inizio degli anni Cinquanta gli effetti farmacologici della prometazina vennero
sfruttati in anestesia nell’uomo (oggi la prometazina viene utilizzata sotto forma di crema per uso
topico ad attività antistaminica).

Importanza dell’avvento della clorpromazina nell’uomo


Verso la fine degli anni Quaranta, inizio anni Cinquanta, Charpentier sintetizzò la clorpromazina, che
si dimostrò in grado di determinare azioni centrali, note in seguito come atarassiche o
neurolettiche, caratterizzate principalmente dalla diminuzione dello stato di veglia e di mobilità e
dall’induzione di uno stato di sedazione, senza però che si verificasse perdita di coscienza. Il
riscontro di tali effetti ha indotto a considerare la clorpromazina e altri farmaci ad attività
“neurolettica” come semplici “tranquillanti”, prima ancora che ne venissero constatati gli effetti
antipsicotici.
La clorpromazina debuttò come farmaco per la cura dei disturbi mentali nel 1951, a Parigi, e nel
volgere di pochi anni si affermò come farmaco di primo piano nel trattamento dei disturbi psicotici
di vario tipo.
La clorpromazina, come altre fenotiazine, viene tuttora utilizzata con successo in psichiatria o in
medicina (la promazina viene largamente usata nella sedazione di quadri di agitazione psicomotoria
postchirurgica o da delirium o demenza). Invece, l’utilizzo delle fenotiazine in anestesia, nell’uomo,
è da considerare marginale se non ormai caduto in disuso, con un interesse legato prevalentemente
alla loro attività antiemetica (un altro neurolettico, tuttora utilizzato in anestesia e appartenente alla
classe dei butirrofenoni, è il droperidolo).
L’associazione tra un neurolettico (clorpromazina o droperidolo) e un potente oppioide
analgesico (di solito il fentanil) determina quella condizione clinica chiamata
“neuroleptoanalgesia”, caratterizzata da analgesia, soppressione dell’attività motoria, dei riflessi
autonomi e mantenimento della stabilità cardiovascolare, senza abolizione dello stato di coscienza.
L’aggiunta di un anestetico inalatorio, di solito protossido di azoto, permette il raggiungimento di
uno stato di ipnosi: in questo caso si parla di “neuroleptoanestesia”.

Caratteristiche farmacologiche e cliniche


La clorpromazina rappresenta il prototipo a cui far ricondurre gran parte degli effetti farmacologici
tipici di tutte le altre fenotiazine. Le principali differenze che si possono riscontrare tra i diversi
gruppi fenotiazinici riguardano principalmente potenza, incidenza di effetti collaterali
extrapiramidali, attività sedativa, durata d’azione e incidenza di effetti collaterali a carico del sistema
nervoso autonomo (SNA), come per esempio ipotensione.
Gli effetti della clorpromazina e delle fenotiazine in genere sono variamente articolati,
espletandosi apparentemente a tutti i livelli del sistema nervoso. Si basano prevalentemente sulla
capacità di antagonizzare l’attività neurotrasmettitoriale della dopamina a livello dei gangli della base
e delle aree limbiche del proencefalo. La promazina evidenzia, inoltre, alcune somiglianze con la
struttura di catecolamine endogene come adrenalina e noradrenalina, ed è per questo motivo che è in
grado di interagire non solo con i recettori dopaminergici, ma anche con quelli adrenergici.
È appunto il blocco dei recettori α1-adrenergici periferici indotto dalla clorpromazina e da altre
fenotiazine, compresa l’acepromazina, che sta alla base degli effetti vasodilatatori e ipotensivi che
caratterizzano questi farmaci, anche se è stato ipotizzato che l’attività vasodilatatoria sia da imputare
più a un’azione di stimolo nei confronti dei recettori β2-adrenergici che non di blocco α1-
recettoriale.
Molti degli effetti clinici indotti dai neurolettici nell’uomo e nell’animale sono
straordinariamente simili: a basse dosi gran parte dell’attività motoria spontanea viene, nell’animale,
ridotta, mentre restano invariati i riflessi spinali e le risposte a numerosi stimoli vengono, nella loro
globalità espressiva, ridotte. A dosaggi più elevati si manifesta uno stato di immobilità catalettica4
che ricorda la catatonia5 che si può osservare nell’uomo affetto da disturbi psicotici o anche
metabolici e neurologici che coinvolgano comunque il sistema nervoso centrale (SNC). L’animale
assume posture anomale e le mantiene senza fatica, appare indifferente alla maggior parte degli
stimoli anche se manifesta reazione di retrazione nei confronti di stimoli dolorosi, la coscienza non
viene abolita.
Sia nell’uomo sia nell’animale, la clorpromazina, come altre fenotiazine (inclusa
l’acepromazina), esercita attività antiemetica nei confronti di quelle sostanze in grado di interagire
con i recettori dopaminergici centrali situati nella cosiddetta Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ) nel
midollo allungato. L’attività antiemetica delle fenotiazine è quella che più ne giustifica l’utilizzo
nell’uomo, in particolare nei confronti dell’emesi indotta da oppioidi.
Acepromazina
L’acetilpromazina maleato è la fenotiazina più utilizzata in medicina veterinaria e non vi è riscontro
di un suo utilizzo clinico nell’uomo. Gran parte delle caratteristiche farmacologiche e cliniche
dell’acepromazina sono sovrapponibili a quelle della clorpromazina, con l’unica significativa
differenza di una maggiore potenza rispetto a quest’ultima.

Metabolismo, caratteristiche farmacologiche e cliniche


È un farmaco altamente lipofilo che si accumula nell’encefalo, nei polmoni e in altri tessuti altamente
perfusi e si ritrova anche nella circolazione fetale e nel latte.
Le principali vie metaboliche dell’acepromazina, come anche di altre fenotiazine, ricalcano
quelle già viste per le benzodiazepine e vedono coinvolte sia la via ossidativa microsomiale epatica,
sia i processi di coniugazione che portano alla formazione di composti idrofili facilmente escreti con
le urine; una quota minore viene anche eliminata attraverso le vie biliari.
Anche se gran parte dei metaboliti prodotti è inattiva, occorre comunque sottolineare che alcuni
sono attivi e che possono contribuire all’attività farmacologica della molecola originaria.
L’acepromazina possiede un legame elevato con le proteine plasmatiche, superiore al 90%, che
impone, come già sottolineato per le benzodiazepine, un congruo ridimensionamento dei dosaggi nei
pazienti disproteinemici.

Effetti su vari organi e apparati


È doveroso premettere che l’indice terapeutico 6 dell’acepromazina è molto elevato (tanto più
elevato è l’indice terapeutico, tanto più sicuro è il farmaco) e che anche dosaggi molto superiori a
quelli normalmente utilizzati nella pratica clinica difficilmente sono in grado di provocare
conseguenze pericolose per la vita in soggetti sani e senza altre associazioni farmacologiche o
predisposizioni di razza.

Effetti cardiovascolari
Sono essenzialmente riconducibili ai meccanismi già visti per la clorpromazina, anche se si deve dire
che, alle dosi usualmente consigliate in premedicazione, in soggetti clinicamente sani e con
meccanismi compensatori efficienti, l’instaurarsi di gravi eventi ipotensivi rappresenta un evento
davvero raro, fatta eccezione per il cane di razza Boxer, nel quale il riscontro di episodi sincopali
conseguenti alla somministrazione di acepromazina rappresenta un evento ormai assodato.
Storicamente, anche ai molossoidi e ai brachicefali viene attribuita una maggiore sensibilità nei
confronti dell’acepromazina; in queste razze è quindi opportuno ridurre le dosi di somministrazione
a 5-10 μg/kg/ im.
Ovviamente anche l’associazione con altri farmaci ad attività ipotensiva, in particolare, gli
anestetici inalatori, possono esacerbare gli effetti ipotensivi indotti dall’acepromazina.
Un eventuale intervento farmacologico con amine vasoattive, volto a ovviare l’insorgere di
eventi ipotensivi che vedano coinvolta anche l’acepromazina (o altre fenotiazine), deve imporre una
riflessione sul meccanismo principale con cui le fenotiazine provocano caduta delle resistenze
periferiche e ipotensione, il blocco cioè dei recettori α1-adrenergici periferici. L’utilizzo di un’amina
vasoattiva come l’adrenalina, dotata anche di intensa attività sui recettori β2-adrenergici (attività
vasodilatatoria), rischierebbe di provocare, in presenza di acepromazina, l’effetto esattamente
contrario a quello ricercato, e cioè un ulteriore aggravamento dello stato ipotensivo.
I farmaci che possono essere usati vantaggiosamente nell’ipotensione fenotiazino-indotta sono
quelli sostanzialmente caratterizzati da scarsa influenza sui β2- recettori e prevalente attività sui
recettori α1-adrenergici e sui β1-recettori (attività inotropa e cronotropa positiva), quali:
noradrenalina, dopamina e dobutamina. Anche l’efedrina può essere convenientemente usata, visto
che nel cane l’innalzamento della pressione arteriosa, ai dosaggi comunemente usati in ambito
clinico, non è principalmente causato da un incremento delle resistenze periferiche, ma è soprattutto
dovuto a un effetto di aumento dello stroke volume causato dal maggiore inotropismo cardiaco.
Un’attività cardiaca riconosciuta e apprezzata dell’acepromazina è quella di cardioprotezione
nei confronti dell’insorgenza di eventi aritmici catecolamino-indotti.

Effetti respiratori
Sono, nella maggior parte dei casi, trascurabili: la PCO2, la PaO2 e la saturazione dell’emoglobina
non mostrano modificazioni significative, se confrontate con analoghe rilevazioni eseguite in
soggetti non trattati con acepromazina.
L’effetto predominante è una lieve riduzione della frequenza respiratoria, senza però che
l’efficienza della dinamica ventilatoria subisca deficit significativi dal punto di vista funzionale. Il
respiro del paziente scende di frequenza, ma di norma non di profondità; in linea di massima viene
garantito un adeguato volume minuto.

Effetti sulla temperatura corporea


Oltre che essere conseguenza dell’inibizione del centro termoregolatorio ipotalamico (analogamente
a quanto avviene per altri farmaci usati in anestesia), sono principalmente dovuti alla prolungata e
non antagonizzabile vasodilatazione periferica, che determina una duratura dispersione di calore
corporeo dal centro verso la periferia. Paradossalmente, se la vasodilatazione favorisce la perdita di
calore dall’interno verso l’esterno, permette anche la somministrazione di calore al paziente in senso
inverso; è possibile, quindi, cercare di invertire il processo riscaldando adeguatamente il paziente a
partire dalla fase di premedicazione (vedi Cap. 20).
Gli effetti ematologici sono rappresentati dalla riduzione dell’ematocrito, principalmente dovuta
a sequestro splenico eritrocitario, e da una diminuzione dell’aggregazione piastrinica che non
sembra però, ai fini pratici, provocare complicanze intra- e perioperatorie. All’acepromazina viene
riconosciuto anche un blando effetto antistaminico e anticolinergico.
Storicamente, l’utilizzo dell’acepromazina è sempre stato sconsigliato in soggetti epilettici o a
rischio di crisi epilettiche, in quanto ritenuta in grado di abbassare la soglia epilettogena. Tale
convinzione viene ora fortemente messa in discussione, in quanto non sembra che vi siano dati
evidenti sulla fondatezza di tale controindicazione.
Uso clinico

Quando e perché non usare l’acepromazina


Dopo iniezione intramuscolare, gli effetti clinici si rendono evidenti con una lenta progressione
(circa 20-30 min), con un picco d’azione che viene raggiunto all’incirca dopo 40 min. La durata
d’azione è molto lunga, non inferiore alle 6-8 ore, e, in alcuni casi, può estendersi fino a 10-12 ore.
Appare chiaro come l’acepromazina non rappresenti il farmaco più indicato per una rapida
sedazione in condizioni d’emergenza dove, in tempi brevi, sia necessario ottenere un paziente sedato
e correttamente gestibile al fine di poter eseguire le procedure che il caso richiede, oltre ad arrivare
velocemente alle fasi di induzione e intubazione.
L’acepromazina non è neppure da considerare il farmaco più idoneo alla sedazione nella routine
ambulatoriale in funzione di brevi procedure diagnostiche e terapeutiche: non avrebbe alcun senso
attendere una quarantina di minuti prima di poter eseguire una radiografia o un prelievo di sangue o
la rapida rimozione della classica spiga dal condotto uditivo, per poi attendere altre ore prima di
poter restituire l’animale in condizioni di adeguata sicurezza clinica.
La lunga durata d’azione e l’impossibilità di effettuare un rapido e completo antagonismo,
impongono quindi un’accurata selezione dei pazienti. In linea generale, è bene valutare volta per
volta l’opportunità di somministrare l’acepromazina nei seguenti casi:

• nei pazienti ipovolemici e in stato di shock;


• nei soggetti con funzionalità cardiaca alterata;
• nei casi di alterata funzionalità epatica: il metabolismo potrebbe esserne rallentato in maniera
imprevedibile;
• nei pazienti neonatali/pediatrici e in quelli geriatrici, in cui i meccanismi compensatori potrebbero
essere inefficienti e il rischio di ipotermia più elevato;
• nelle razze Toy o a pelo rado con ridotta massa grassa, per l’elevato rischio di rapida e grave
ipotermia;
• nei soggetti gravemente ipotermici, debilitati o cachettici;
• nei pazienti che debbono essere sottoposti a parto cesareo o a ovarioisterectomia con gravidanza
inoltrata o a termine: l’attività farmacologica dell’acepromazina viene trasmessa ai feti e
l’eventuale rimozione dell’utero gravido, in caso di ovarioisterectomia terapeutica, aumenterebbe
in maniera considerevole il rischio di una grave crisi ipotensiva;
• nei soggetti fortemente agitati e/o aggressivi: l’acepromazina, nella maggior parte dei casi, non
riesce a garantire una sedazione adeguata, se non a dosaggi molto elevati.

In tutte queste situazioni è conveniente ricorrere ad altre tipologie di farmaci.

Quando e perché usare l’acepromazina


I lunghi tempi di insorgenza e l’ancor più lunga durata sia degli effetti clinici sia dei potenziali effetti
collaterali, nonché la mancanza di un antagonista specifico, fanno dell’acepromazina un farmaco
dotato di poche attrattive per l’anestesista; anzi, rappresentano indubbiamente fattori che potrebbero
indurre all’abbandono definitivo di questo farmaco nella moderna pratica anestesiologica. In realtà,
l’acepromazina ha ancora dei validi motivi per essere utilizzata.

• I bassi dosaggi che attualmente vengono consigliati, unitamente a un’accurata selezione dei pazienti
da candidare all’uso di questo farmaco, fanno sì che gli effetti collaterali, con particolare
riferimento alla bradicardia e all’ipotensione, siano quasi sempre clinicamente trascurabili.
• Il suo uso è conveniente nei pazienti in cui si desiderino una sedazione progressiva e un’altrettanto
graduale comparsa di eventuali effetti collaterali caratterizzati da una curva di progressione che,
una volta raggiunto il pieno effetto farmacologico, tenda di norma ad appiattirsi e a essere
prevedibile.
• L’acepromazina provoca una riduzione dell’attività respiratoria che quasi mai raggiunge i livelli di
pericolosa depressione e nella quale, nella maggior parte dei casi, viene comunque garantita una
corretta e costante dinamica ventilatoria. Il paziente, nella migliore delle ipotesi, appare in preda a
una “serena e rassicurante sedazione” con un respiro che il più delle volte può ricordare quello del
sonno. Questo tipo di risposta ventilatoria torna utile nella sedazione sia pre- sia postoperatoria
negli interventi di chirurgia toracica, inclusi quelli di ernia diaframmatica, nei quali è importante
ottenere un paziente “giustamente” sedato, che non rischi di sconfinare in stati agitativi e di stress
respiratorio, pur mantenendo una respirazione che si avvicini il più possibile a quella fisiologica.
In questi pazienti la somministrazione di 5-10 μg/kg/ im di acepromazina sia in premedicazione
sia, al bisogno, durante il decorso postoperatorio, rappresenta spesso la scelta più conveniente.
• La “coda” sedativa che il paziente si “trascina” per diverse ore dopo la fine dell’intervento può, in
alcuni casi, essere utile: oltre alla già citata chirurgia toracica, anche in quella ortopedica,
soprattutto elettiva, eseguita solitamente in soggetti giovani e clinicamente sani, le condizioni di
tranquillità e di immobilità che l’acepromazina riesce a garantire nelle ore successive
all’intervento sono sicuramente favorevoli. Inoltre, è sempre possibile perfezionare la sedazione,
qualora si renda necessario, con bassissime dosi di α2-agonista (0,05-1 μg/kg/ ev di
dexmedetomidina) anche in un paziente in fluidoterapia e costretto in un ricovero, quindi non
deambulante e non in ortostasi, verrebbero comunque garantiti adeguati margini di sicurezza.

Modalità di somministrazione e dosi


L’acepromazina può essere somministrata per via endovenosa, intramuscolare, sottocutanea e orale.
La somministrazione endovenosa, se da un lato garantisce onset time un po’ più rapidi rispetto a
quella intramuscolare, dall’altro espone maggiormente il paziente al rischio di ipotensione e
bradicardia. Se si sceglie questa via bisogna almeno avere l’accortezza di somministrare il farmaco
molto lentamente.
La via sottocutanea non è raccomandabile, in quanto può determinare un assorbimento
irregolare. La somministrazione orale, la cui efficacia è incostante e altamente imprevedibile, è
limitata al trattamento preventivo delle cinetosi e ai tentativi empirici di sedazione domiciliare di
animali non trattabili o aggressivi. Va tenuto conto che l’assorbimento orale delle fenotiazine viene
ridotto dalla contemporanea somministrazione di antiacidi e antidiarroici.
La via intramuscolare, soprattutto in anestesia, rappresenta indubbiamente il miglior
compromesso tra praticità d’uso, sicurezza per il paziente e prevedibilità degli effetti farmacologici.
Le dosi comunemente consigliate in premedicazione nel cane e nel gatto variano da 10 a
100 μg/kg. Nell’esperienza dell’autore, in premedicazione, nel cane le dosi clinicamente utili
oscillano da 5 a 30 μg/kg im, ev e raramente si è ritenuto necessario ricorrere a dosaggi superiori,
per lo meno nell’ambito di un’anestesia bilanciata, in associazione cioè ad altri farmaci ad attività
sinergica sedativa e depressiva. Nella normale sedazione al di fuori di un contesto anestesiologico, le
dosi possono essere aumentate fino a 40-70 μg/kg im, ev.
Nel gatto, le dosi considerate efficaci nel cane possono non essere sufficienti e risultare
comunque difficilmente preconizzabili; per ottenere una buona sedazione può essere necessario
innalzare il range considerato a 30-100 μg/kg. È comunque opinione dell’autore che l’acepromazina
non rappresenti il farmaco più indicato nella sedazione preanestesiologica in questa specie.
È importante ricordare, anche se ormai è cosa nota, che le dosi consigliate dal produttore sono
notevolmente più elevate e in decisa contraddizione con le dosi universalmente considerate
clinicamente utili.
Non bisogna, infine, dimenticare che l’acepromazina, come anche le altre fenotiazine, non
possiede alcuna attività analgesica.

Acepromazina

Dose (μg/kg)

Cane
5-30 im, ev in premedicazione, nell’ambito di un’anestesia bilanciata
40-70 im, ev per la sedazione al di fuori del contesto anestesiologico

Dose (μg/kg)

Gatto
30-100 im

Onset (min)
ev: 10 (picco di effetto: 20)
im: 20 (picco di effetto: 40)

Durata (h)
6-12, dose-dipendente
Via di somministrazione
ev, im, sc, po

Bibliografia

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In: Anticholinergics and sedatives. Blackwell Publishing; 2007.

1 Zolazepam è disponibile solo in associazione con la tiletamina in una preparazione a uso


veterinario con il nome commerciale di Zoletil® e come tale verrà trattato nel Capitolo 8.
2 In realtà la struttura del recettore GABAA è ben più complessa e variegata. Il fatto che, nel corso
degli ultimi anni, siano state identificate diverse classi di subunità (α, β, γ, δ, , π e ρ, fino a
un’ultima denominata θ) e il fatto che esistano varianti multiple o isoforme delle diverse classi
di subunità conferiscono a questo recettore caratteristiche di notevole polimorfismo. Inoltre, è
stato dimostrato quanto le diverse combinazioni recettoriali possano differire tra loro nei
confronti della risposta in seguito al legame recettoriale con il GABA.
3 La diversa attività clinica delle varie benzodiazepine è legata anche alla presenza di sottotipi
recettoriali a loro specifici. Senza addentrarsi in ulteriori approfondimenti, è comunque
interessante evidenziare come benzodiazepine che agiscono selettivamente nei confronti di
alcuni sottotipi determinino una prevalente attività sedativo-ipnotica senza indurre, però, altri
effetti, quali incoordinazione motoria, attività anticonvulsivante, tolleranza e dipendenza,
mentre, molecole benzodiazepiniche che interagiscono con sottotipi recettoriali diversi
sembrano essere maggiormente responsabili dell’attività miorilassante, ansiolitica e
anticonvulsivante, nonché dell’insorgenza di alcuni effetti collaterali e, probabilmente, anche di
fenomeni di tolleranza e dipendenza alle benzodiazepine.
A questa grande variabilità di effetti neurologici delle varie benzodiazepine, dal punto di vista
sia qualitativo sia quantitativo, contribuisce anche la quota di occupazione recettoriale: si ritiene
che un’occupazione recettoriale pari a circa il 20% sia in grado di fornire ansiolisi, mentre per
ottenere un’attività sedativa sia necessaria un’occupazione recettoriale del 30-50%; per
sconfinare nello stato di ipnosi occorre salire a una quota di occupazione recettoriale di almeno
il 60%, se non superiore.
4 Condizione in cui il soggetto mantiene per un certo tempo sempre la stessa posizione,
eventualmente anche impressa da altri, senza stanchezza, in una sorta di immobilità plastica,
risultando praticamente assente senza però perdere la coscienza.
5 Insieme di disturbi psicomotori che possono comprendere, tra gli altri, riduzione dell’attività
motoria con atteggiamento di stupore o immobilità e con rigidità di diversi gruppi muscolari,
assunzione di atteggiamenti posturali talora bizzarri, mantenuti senza fatica per un certo tempo.
6 L’indice terapeutico rappresenta il rapporto tra la dose di farmaco necessaria a indurre uno
specifico effetto nel 50% dei soggetti trattati (ED50) e la dose di farmaco in grado di causarne,
invece, la morte nella stessa percentuale (LD50).
7

α2-agonisti

A. Bufalari, S.C. Grasso, A. Lachin


Gli α2-agonisti sono farmaci ampiamente utilizzati in medicina veterinaria da circa quattro decadi per
ottenere sedazione, analgesia e miorilassamento nelle diverse specie animali.
Il primo impiego terapeutico risale ai primi anni Sessanta, quando la clonidina fu introdotta in
medicina umana per la terapia dell’ipertensione, grazie alla sua azione inibitoria sui centri
vasomotori simpatici che determinava sensibile abbassamento della pressione sanguigna.
Il primo agonista utilizzato in campo veterinario per le sue caratteristiche sedative e analgesiche
è stata la xilazina, sintetizzata in Germania nel 1962, ma informazioni sulla sua reale efficacia sono
iniziate a emergere solo negli anni Settanta.
In origine i meccanismi alla base degli effetti della xilazina erano sconosciuti e la sua azione
sedativa era stata associata alla stimolazione dei recettori centrali α2 nel 1981 da parte di Hsu.
A partire da questa molecola sono state poi sintetizzate detomidina, medetomidina, romifidina e
dexmedetomidina.
Le diverse molecole si differenziano fra loro per la selettività verso i recettori α2, la
farmacocinetica e, naturalmente, la struttura chimica.
Gli α2-agonisti possono essere impiegati da soli o in combinazione con oppioidi per ottenere
gradi diversi di sedazione al fine di eseguire esami diagnostici e procedure ambulatoriali non
invasive. Gli effetti analgesici, miorilassanti e di depressione del sistema nervoso centrale (SNC)
degli α2-agonisti contribuiscono a ridurre notevolmente la dose dei farmaci per l’induzione e il
mantenimento (sparing effect). Potenziano, inoltre, gli effetti degli oppioidi e riducono lo stress
associato al trauma chirurgico; nell’immediato periodo postoperatorio, il loro impiego può favorire
un risveglio sereno, al riparo da eventuali reazioni disforico-eccitative.
Recettori adrenergici
I recettori adrenergici sono proteine transmembrana localizzate in vari distretti dell’organismo e
fisiologicamente mediano la risposta al legame di catecolamine, adrenalina e noradrenalina, e
molecole analoghe. Ahlquist fu il primo, nel 1948, a proporre una divisione dei recettori in due classi
distinte: α e β, in base a studi farmacologici eseguiti su tessuti isolati. In seguito entrambe le classi
furono ulteriormente suddivise secondo diversi criteri.
Classificazione dei recettori α
La prima classificazione fu proposta da Langer nel 1974, il quale denominò come recettori:

• α 1 quelli situati in posizione post-sinaptica, responsabili della risposta dell’organo effettore;


• α 2 quelli situati in posizione presinaptica, responsabili della regolazione del rilascio del
neurotrasmettitore.

Ulteriori studi misero in evidenza che la sola localizzazione anatomica era insufficiente per
classificare i recettori e quindi, nel 1977, fu suggerita da Berthelsen e Pettinger una classificazione
funzionale, secondo la quale i recettori:

• α 1 mediavano le risposte eccitatorie;


• α 2 mediavano le risposte inibitorie.

Oggi è noto, invece, che esistono recettori α2 anche in posizione post-sinaptica in diversi tessuti,
perciò l’attuale distinzione (Fig. 7.1) è basata su parametri farmacologici, quali potenza e affinità
degli agonisti e antagonisti, su entrambi i tipi recettoriali.

Figura 7.1 Classificazione dei recettori adrenergici α e β.

Da un punto di vista farmacologico, sono stati individuati quattro sottotipi recettoriali: A, B, C e


D (Tab. 7.1).

Tabella 7.1 Localizzazione dei sottotipi recettoriali nel SNC


Sottotipo
Encefalo Midollo spinale
recettoriale
α2A/D Corteccia cerebrale, LC, amigdala, ipotalamo, sistema Neuroni delle corna dorsali, motoneuroni, cellule
olfattivo, ippocampo delle corna ventrali
α2B Talamo, cervelletto Neuroni delle corna dorsali

α2C Corpo striato, LC, amigdala, ipotalamo, sistema olfattivo,


Motoneuroni, cellule delle corna ventrali
ippocampo

LC: locus coeruleus.

Schwartz e Clark (1998) riportano che il sottotipo D, identificato nella ghiandola pineale del
bovino e in quelle sottomascellari del ratto, è però considerato un omologo del sottotipo A, pur
differendo nel profilo farmacologico. Sono quindi considerati una variazione del tipo di recettore
α2A (α2A si ritrova nell’uomo, nel cane, nel maiale e nel coniglio; α2D nel ratto, nel topo e nel
bovino) e non due entità diverse. Questo sottotipo è indicato in diversi studi come α2A, α2D o α2A/D.
Localizzazione dei recettori α
I recettori α2 sono localizzati nel SNC e periferico in posizione pre- e post-sinaptica, e in una grande
varietà di tessuti non nervosi.
Nel SNC si ritrovano a livello presinaptico di terminazioni nervose noradrenergiche,
colinergiche, serotoninergiche, dopaminergiche e di altri neuroni, nel locus coeruleus, talamo,
ipotalamo e corna dorsali del midollo spinale.
Nei tessuti sono localizzati in posizione pre- e post-sinaptica e si ritrovano in: fegato, pancreas,
piastrine, rene, tessuto adiposo, occhio, tratto gastrointestinale, muscolatura liscia vasale e non, milza
e melanociti.
Meccanismo d’azione
I recettori α2 appartengono al gruppo di recettori associati alla proteina G e all’azione di un secondo
messaggero (AMPc).
Il legame dell’agonista induce cambiamento conformazionale del recettore e attiva la proteina
G, la quale inibisce l’attività dell’enzima adenilato ciclasi che porta a riduzione della sintesi di AMPc.
In modo similare agiscono anche gli oppioidi, pertanto, un loro impiego combinato con gli α2-
agonisti consentirebbe di sfruttare l’effetto sinergico in relazione a intensità di sedazione e analgesia.
L’attivazione del recettore α2 regola anche l’attività di canali ionici; in particolare causa la
soppressione dell’entrata del Ca2+ nelle terminazioni nervose, portando a inibizione del rilascio del
neurotrasmettitore e aumento dell’efflusso di K+, responsabile dell’iperpolarizzazione cellulare e
quindi della mancata attivazione neuronale.
A livello presinaptico gli α2-agonisti agiscono causando inibizione del rilascio di
noradrenalina, la quale consente la trasmissione dell’impulso nervoso. Fisiologicamente, infatti,
quando il neuromediatore viene liberato nella fessura sinaptica, in parte si lega ai recettori post-
sinaptici e in parte, invece, torna indietro legandosi a quelli presinaptici, esercitando un meccanismo
di feedback negativo. Questa azione inibitoria fa diminuire l’ulteriore fuoriuscita di mediatore
quando questo raggiunge il valore “soglia”, agendo da meccanismo modulatore locale. Quindi,
l’effetto finale è riduzione dell’attività nervosa simpatica, che si manifesta con effetto sedativo a
livello del SNC.
A livello postsinaptico, invece, gli α2-agonisti mimano l’azione delle catecolamine, attivando il
sistema nervoso simpatico; ciò, per esempio, è particolarmente evidente nei vasi sanguigni periferici,
nei quali causano vasocostrizione.
Oltre ai recettori α2, sono stati individuati anche i recettori imidazolici non adrenergici, detti
IPR (Imidazoline-Preferring Receptor) o IBS (Imidazoline Binding Site). Questi recettori
riconoscono solo molecole agoniste e antagoniste di tipo imidazolinico e di tipo ossazolinico, mentre
hanno scarsa affinità per molecole con struttura diversa. Sono stati classificati in recettori I1,
individuati nell’encefalo, e I2, trovati nell’encefalo, nel rene e nel pancreas. La funzione fisiologica
di questi recettori è ancora controversa, anche se si ipotizza che l’effetto ipotensivo degli α2-agonisti
sia in parte mediato da questi recettori presenti nel midollo ventrale, che probabilmente giocano un
ruolo importante anche nella protezione dalle aritmie adrenalina indotte.
Gli α2-agonisti usati in medicina veterinaria che presentano un anello imidazolico sono
detomidina, medetomidina e dexmedetomidina, mentre xilazina e romifidina ne sono sprovviste.
Farmacologia clinica
La maggior parte degli effetti clinici è simile per tutti gli α2-agonisti, anche se esistono alcune
differenze, nelle diverse specie animali, riguardo a durata d’azione, gravità degli effetti avversi e
sensibilità. Ciò che spiega la diversità degli effetti clinici è la selettività nei confronti dei recettori α2:
più è alto il grado di selettività verso gli α2, minore è il legame ai recettori α1 e ad altri siti non
adrenergici; pertanto, a maggior grado di selettività corrisponde minore comparsa degli effetti
clinici indesiderati. È noto, infatti, che l’attivazione dei recettori α1 induce eccitazione e aumento
dell’attività motoria, caratteristica in netto contrasto con gli effetti mediati dagli α2.
Il rapporto di selettività α2:α1 è progressivamente aumentato con la scoperta di nuove molecole;
infatti, la detomidina e la medetomidina mostrano un’affinità per gli α2 circa cento volte maggiore
della xilazina, il cui valore è pari a 160:1 (Tab. 7.2).

Tabella 7.2 Selettività recettoriale degli α2-agonisti utilizzati in medicina veterinaria


Ag onista Selettività α 2 :α 1
Xilazina 160:1
Detomidina 260:1
Romifidina 340:1
Medetomidina 1.200:1
Dexmedetomidina 1.600:1

Quanto finora illustrato trova conferma anche nell’ordine di grandezza dei dosaggi utilizzati per
ottenere un effetto sedativo; detomidina, medetomidina e dexmedetomidina sono, infatti,
somministrate in μg/kg, mentre la xilazina in mg/kg. Nonostante la diversa selettività verso gli α2, è
stato osservato che non esiste selettività nei confronti dei sottotipi recettoriali (α2A, α2B, α2C, α2D).
Attività sedativa
Gli effetti sedativi e ansiolitici sono mediati da recettori presinaptici localizzati nel locus coeruleus
(LC) che rappresenta il gruppo di cellule noradrenergiche più grande dell’encefalo e svolge un
importante ruolo come modulatore del ritmo sonno-veglia. Questo nucleo presenta connessioni con
l’intero SNC; le sue proiezioni raggiungono, infatti, il midollo spinale, il cervelletto, l’ipotalamo, i
nuclei talamici, le amigdale e la corteccia. A sua volta, riceve fibre afferenti da numerose strutture,
quali: ipotalamo, amigdale, giro cingolato, nuclei del rafe, corteccia prefrontale mediale e nucleo
paragigantocellulare. L’attivazione recettoriale a livello del LC, soprattutto del sottotipo α2A/D, causa
riduzione della frequenza di attivazione neuronale e dell’eccitabilità tramite l’inibizione della
liberazione di noradrenalina con conseguente riduzione dell’attività delle strutture sopraccitate. Oltre
alla noradrenalina, gli α2 presinaptici nel sistema nervoso mediano anche l’inibizione del rilascio di
acetilcolina, serotonina, dopamina, sostanza P e altri possibili neurotrasmettitori, i quali possiedono
un ruolo nella regolazione del risveglio e dell’attenzione. Contribuiscono all’effetto sedativo anche
recettori α 2 post-sinaptici presenti nella corteccia frontale, i quali, attivandosi, mediano la riduzione
dell’attività corticale.
Il sistema simpatico influenza l’efficacia di questi agenti alcuni soggetti, infatti, possono
risultare refrattari agli effetti sedativi quando sono in condizioni di stress preesistente, paura,
eccitazione e dolore. In queste situazioni c’è aumento delle catecolamine endogene circolanti e ciò
interferisce con la riduzione del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori che viene indotta dall’agente
sedativo. A conferma di ciò, la sedazione ottimale si ottiene in un paziente calmo, posto in un
ambiente tranquillo e con minimi stimoli esterni. Si può osservare, inoltre come cani e gatti sedati
con α2-agonisti si risveglino improvvisamente se stimolati da rumore o stimoli algici. Nel caso in cui
si verifichi la “temporanea interruzione della sedazione” è necessario aspettare qualche minuto in
modo che la molecola possa di nuovo sovrastare la stimolazione catecolaminica. Per ovviare a
questo problema spesso si associano al protocollo anestesiologico gli oppiodi che migliorano la
stabilità e la qualità della sedazione.
Ansah (2004) riporta che, in base a studi comparativi delle diverse molecole, gli effetti sedativi
presentano un “effetto tetto”: all’aumentare del dosaggio, gli effetti desiderati e indesiderati
aumentano fino a raggiungere un plateau oltre il quale non si ottiene più incremento dell’intensità
della sedazione. Questo si può spiegare con il fatto che, inizialmente, il farmaco occupa i recettori α2
fino alla loro completa saturazione, mentre con l’aumentare della dose va a occupare anche gli α1,
che sono responsabili del mancato approfondimento della sedazione. La durata degli effetti è, invece,
dose-dipendente e, quindi, aumentando il dosaggio, è necessario un tempo più lungo per il risveglio.
Attività analgesica
Il meccanismo tramite il quale gli α2-agonisti mediano i loro effetti antinocicettivi non è stato ancora
completamente chiarito, ma la stimolazione recettoriale avviene in diversi siti delle vie di conduzione
del dolore. Gli α2-agonisti inducono analgesia grazie all’azione sia a livello spinale sia a livello
sopraspinale, e il sottotipo recettoriale maggiormente coinvolto è α2A/D, presente, come già detto, sia
a livello corticale sia a livello midollare. Sono implicati anche α2B e α2C, i primi localizzati nel
talamo e in poche cellule delle corna dorsali, i secondi nel sistema limbico. La stimolazione dei
recettori può sopprimere i segnali nocicettivi in diversi modi:

• inibendo il rilascio del neurotrasmettitore dalle fibre afferenti primarie ai neuroni di secondo
ordine;
• influenzando, a livello pre- e post-sinaptico, la modulazione dei segnali nocicettivi che avviene
nelle corna dorsali midollari;
• influenzando i sistemi modulatori discendenti dal cervello;
• alterando i sistemi modulatori ascendenti nel diencefalo (talamo e ipotalamo) e nel sistema limbico.

Possono agire grazie a due diversi meccanismi:

• attivazione di canali del K+ (GIRK) che mediano la sua uscita dalla cellula neuronale con
conseguente iperpolarizzazione della membrana e riduzione dell’eccitabilità;
• riduzione della conduttanza al Ca2+ che causa inibizione del rilascio del neurotrasmettitore, con
conseguente riduzione della propagazione dello stimolo algico alle cellule circostanti.

Gli α2-agonisti producono analgesia ed effetti sedativi simili a quelli che si ottengono con
stimolazione dei recettori degli oppiacei nel SNC: ciò si verifica perché i recettori α2 e quelli degli
oppiacei si trovano in regioni cerebrali simili e a volte anche sugli stessi neuroni. Infatti, la sostanza
grigia periacqueduttale (PAG) esprime un elevato numero di recettori μ che attivano la via inibitoria
discendente, secondo sito di modulazione dello stimolo algico, su cui agiscono anche gli α2-agonisti.
L’attivazione dei recettori μ della PAG determina aumento dell’attività dei neuroni che proiettano sui
nuclei del rafe magno; a loro volta, i neuroni del rafe proiettano su interneuroni midollari che
bloccano l’ingresso dello stimolo dolorifico. Inoltre, entrambi i recettori μ e α2 presentano lo stesso
sistema di trasduzione del segnale e sfruttano lo stesso meccanismo effettore (attivazione della
proteina G e AMPc). In seguito a somministrazione di α2-agonisti, l’analgesia indotta è dose-
dipendente e ha durata inferiore rispetto all’azione sedativa, che di solito è il doppio della prima.
Effetti cardiovascolari
L’uso degli α2-agonisti induce, soprattutto nell’uomo, una risposta cardiovascolare bifasica,
particolarmente evidente dopo somministrazione endovenosa. La prima fase è caratterizzata da
incremento delle resistenze vascolari periferiche per azione sui recettori α2B post-sinaptici localizzati
sulla muscolatura liscia dei vasi; ciò provoca ipertensione transitoria: è in questa fase che
l’inserimento di un catetere endovenoso può risultare più complesso a causa della transitoria
vasocostrizione periferica. Successivamente, subentrano bradicardia e moderata ipotensione per il
ritorno progressivo alla normalità delle resistenze vascolari sistemiche e l’attivazione dei recettori
centrali α2A/D e α2C.
Gli effetti emodinamici dipendono dalle variazioni indotte sia dalla stimolazione periferica
(α2B) sia da quella centrale (α2A/D e α2C).
La bradicardia si manifesta inizialmente per un riflesso mediato dai barocettori dei seni aortici
e carotidei come risposta all’ipertensione, ma in seguito si verifica effetto simpaticolitico a livello
centrale che permette un incremento del tono vagale. In seguito all’attivazione α2, la frequenza
cardiaca può ridursi anche del 50-60% rispetto al valore basale e ciò provoca decremento della
gittata cardiaca; tale riduzione non induce, comunque, marcata ipoperfusione degli organi vitali
poiché si verifica redistribuzione del flusso ematico: quello diretto agli organi vitali, quali cuore,
encefalo e rene, viene parzialmente o totalmente preservato a spese di altri meno vitali, quali
intestino, cute e muscolatura scheletrica che diventano meno perfusi. Come dimostrato da diversi
autori e recentemente anche da Congdon (2011), è necessario puntualizzare che l’impiego di atropina
con gli α2-agonisti non è consigliato per deleterie conseguenze di tachicardia, grave ipertensione e
aritmie cardiache.
Murrell e Hellebrekers (2005) hanno ipotizzato più meccanismi alla base della bradicardia:

• inotropismo negativo miocardico;


• riduzione della risposta in seguito all’aumento del postcarico (vasocostrizione periferica) mediato
dagli α2-agonisti;
• ipossia miocardica;
• disfunzione nella risposta alla vasocostrizione coronarica.

L’ipotensione, mediata dagli stessi meccanismi che causano la bradicardia, non è costante negli
animali. Studi clinici condotti sul cane da Pypendop e Verstegen (1998) riportano che la pressione
arteriosa media rimane sempre in un range accettabile e ciò perché probabilmente il cane è più
sensibile agli effetti vasocostrittori rispetto all’uomo, nel quale invece l’ipotensione è il principale
effetto emodinamico.
Le variazioni pressorie del circolo sanguigno e la durata degli effetti dipendono comunque dalla
molecola utilizzata, dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla specie animale trattata.
La potenziale proprietà degli α2-agonisti di indurre aritmie è aspetto ancora controverso e nel
quale probabilmente gioca un ruolo importante il dosaggio del farmaco. Studi iniziali riportavano
che alte dosi di xilazina facilitassero lo sviluppo di aritmie ventricolari di rientro, quali
depolarizzazioni premature e tachicardia, in cani anestetizzati con tiopentale e alotano, due farmaci
che sensibilizzano notevolmente il miocardio all’azione dell’adrenalina. Queste manifestazioni sono
state inizialmente attribuite all’azione sui recettori α1, a cui la xilazina si lega facilmente vista la sua
scarsa selettività. Al contrario, studi successivi, effettuati in cani anestetizzati con alotano o
isofluorano ai quali sono state somministrate basse dosi di xilazina o medetomidina, hanno
dimostrato che non vi è facilitazione nello sviluppo delle aritmie di rientro. Con l’introduzione di
molecole α2-agoniste più selettive è stata osservata minore incidenza di insorgenza di aritmie, alla
quale contribuisce il legame ai recettori imidazolici. Nel cane è riportata l’insorgenza di blocchi
atrioventricolari di I grado indipendentemente dal dosaggio somministrato e blocchi
atrioventricolari di II grado.
Secondo Pypendop e Verstegen (1998), dopo somministrazione endovenosa di medetomidina si
verificano costantemente le modificazioni emodinamiche appena descritte, anche se, a dosaggi bassi
(1-2 μg/kg), risultano meno evidenti e importanti.
Effetti respiratori
I dosaggi clinici comunemente impiegati non determinano importanti modificazioni dei parametri
respiratori e spesso il solo e principale effetto che si osserva è la modesta riduzione della frequenza
respiratoria, come conseguenza della depressione del SNC e dello stato di sedazione. Sebbene si
possa osservare questa riduzione, la ventilazione minuto (frequenza respiratoria x volume tidalico) è
comunque mantenuta.
Quando invece gli α2-agonisti sono somministrati in combinazione con altri agenti, quali
oppioidi, propofol o anestetici inalatori, gli effetti di questi ultimi sono potenziati e si può verificare
significativa depressione respiratoria.
In seguito a vasocostrizione periferica, le mucose talvolta appaiono lievemente pallide, oppure
blu-cianotiche per rallentamento del circolo periferico e desaturazione emoglobinica. Martin-Bouyer
(2006) riportano che nella maggior parte degli studi effettuati non ci sono state riduzioni significative
della pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso e la saturazione di ossigeno (SaO2) è
sempre rimasta sopra il 95%.
Effetti gastroenterici
Gli α2-agonisti inducono modificazioni di motilità gastrica e intestinale e secrezioni salivari, in
quanto la loro regolazione dipende principalmente dall’attivazione o dall’inibizione dei recettori α2
posti in posizione sia presinaptica, sulle terminazioni periferiche colinergiche, sia postsinaptica. In
particolare, si osserva riduzione di secrezioni acide gastriche e salivari, rallentamento di motilità
esofagea, gastrica, piccolo intestino e, soprattutto, colon.
Martin-Bouyer (2006) e Pypendop (2005) riportano l’insorgenza di vomito nell’8-20% dei cani
e nel 90% dei gatti, causato da stimolazione degli α2 della Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ), posta
nell’area postrema, situata nel pavimento del quarto ventricolo, in prossimità del locus coeruleus.
Effetti endocrini
La più significativa e peculiare risposta endocrina agli α2-agonisti è la riduzione dell’attività
simpatica con caduta delle catecolamine circolanti; ciò determina riduzione dei livelli perioperatori
degli ormoni dello stress e attenuazione della risposta agli stimoli nocicettivi e chirurgici.
Altri effetti sull’assetto endocrino esercitati dagli α2-agonisti sono rappresentati da:

• Iperglicemia: causata dall’inibizione del rilascio di insulina dalle cellule β pancreatiche; l’effetto
dipende, comunque, dalla dose somministrata. Per questo motivo, è sconsigliato l’utilizzo di α2-
agonisti nei pazienti su cui si voglia effettuare una valutazione della glicemia e quando si effettua
un test di tolleranza al glucosio.
• Incremento del rilascio dell’ormone della crescita: può contribuire all’effetto iperglicemico.
• Inibizione del rilascio di ACTH e cortisolo.
• Inibizione del rilascio di ADH (antidiuretico): gli α2-agonisti inibiscono il suo rilascio dall’ipofisi
e interferiscono con la sua azione a livello dei tubuli renali e dei dotti collettori, che aumentano la
produzione di urina diluita. Spesso si verifica intensa diuresi al termine dell’effetto sedativo,
natriuresi e riduzione del peso specifico dell’urina.
• Inibizione del rilascio di renina: a livello renale inducono aumento dell’escrezione di sodio e acqua
e aumento della filtrazione glomerulare.
Effetti in gravidanza
Gli α2-agonisti aumentano la contrattilità dell’utero nelle fasi terminali della gravidanza, causando
incremento di pressione intrauterina e tono miometriale; ne è quindi sconsigliato l’uso in gravidanza,
anche se è difficile stabilire una diretta correlazione con l’insorgenza di complicanze riproduttive e
aborto. Un effetto diretto sui feti si evidenzia con riduzione dell’attività respiratoria e della frequenza
cardiaca, dato che gli α2-agonisti facilmente attraversano la barriera placentare. Infine, questa classe
di farmaci riduce la perfusione dell’utero e l’apporto di ossigeno e conseguente diminuzione dei
valori di PaO2 e pH arterioso nella madre e nel feto.
Ulteriori modificazioni della fisiologia e dell’omeostasi organica
Gli α2-agonisti inducono ulteriori modificazioni, oltre a quelle già trattate, vista l’ampia
distribuzione dei recettori α2 in quasi tutti i distretti corporei.
Possono provocare:

• Ipotermia in seguito a rilassamento muscolare e stimolazione di recettori α2 centrali, che causano


depressione del centro della termoregolazione.
• Riduzione della pressione oculare, la quale, però, può aumentare notevolmente in seguito al
vomito che si può manifestare dopo somministrazione del farmaco.
• Midriasi causata sia da inibizione della stimolazione parasimpatica diretta all’iride sia da
attivazione di recettori α2 posti sull’iride. È stato anche riportato che la somministrazione
endovenosa di medetomidina nel cane induce miosi e nel gatto, invece, midriasi.
• Aumento dell’aggregazione piastrinica.
• Contrazione della capsula splenica.
• Inibizione della lipolisi.
Controindicazioni e precauzioni d’utilizzo
L’effetto più temuto degli α2-agonisti è sicuramente quello che si manifesta sull’apparato
cardiovascolare. Il loro utilizzo è, infatti, sconsigliato nei soggetti con patologia cardiaca e in stato di
shock. Inoltre, alcuni autori sostengono che tali farmaci non dovrebbero essere impiegati in soggetti
di età inferiore ai 4 mesi perché la loro capacità di adeguare la gittata cardiaca in seguito a
bradicardia è insufficiente, a causa dell’immaturità del meccanismo di contrattilità miocardica
(Frank-Starling). Devono anche essere evitati in presenza di malattie respiratorie, insufficienza
epatica, disfunzioni renali, ostruzioni delle vie urinarie, soggetti malati e debilitati.
Principi attivi
Xilazina
La xilazina è un analogo della clonidina ed è stato il primo α2-agonista a essere utilizzato in medicina
veterinaria. È stata introdotta nel 1962 in Germania come antipertensivo nell’uomo e successivamente
è stato scoperto il suo potente effetto sedativo negli animali. Dal punto di vista chimico è una tiazina
per la presenza di un atomo di zolfo e uno di azoto; è totalmente solubile in acqua ed è
commercializzata come xilazina idrocloridrato con il nome di Rompun®. A differenza di altri α2-
agonisti non possiede un anello imidazolico e, quindi, non agisce sui recettori imidazolici non
adrenergici. Può essere utilizzata in diverse specie animali, quali: bovino, cavallo, suino, cane, gatto,
animali esotici, specie selvatiche e uccelli. La xilazina agisce sui recettori α2 pre- e post-sinaptici
centrali e periferici, e possiede selettività α2:α1 pari a 160:1. La sua attività sui recettori α1 è quindi
molto marcata. Tale attivazione causa risveglio, eccitazione e incremento dell’attività motoria; infatti,
in seguito a somministrazione di dosaggi elevati si può verificare risposta paradossa, dovuta proprio
alla sua affinità per i recettori α1. La disponibilità di molecole più selettive e caratterizzate da margini
di sicurezza superiori come medetomidina o dexmedetomidina ha portato a un parziale, progressivo
quanto giustificato abbandono dell’utilizzo di questo farmaco negli animali da compagnia.

Xilazina

Dose (mg/kg)

Cane
0,25-0,5 ev
0,5-1 im

Gatto
0,25-0,5 ev
0,5-1 im

Onset (min)
3-5 ev
10-15 im

Durata (min)
30-90

Via di somministrazione
ev, im, sc, epidurale
Romifidina
La romifidina appartiene alla classe chimica delle imino- imidazoline e deriva strutturalmente dalla
clonidina. È stata introdotta nel 1985 e, in seguito a studi farmacologici sugli animali da laboratorio,
è stata autorizzata nel 1988 per l’uso clinico nel cavallo. Il suo utilizzo in Italia è molto più recente e
solo verso la fine degli anni Novanta ha trovato impiego nel cavallo e più tardi è diventata
disponibile per piccoli animali, commercializzata come Romidys®. Le considerazioni riguardo
all’eventuale utilizzo di questo farmaco in anestesia sono le medesime fatte nei confronti della
xilazina.

Romifidina

Dose (μg/kg)

Cane
10-40 ev
Sedazione leggera: 40 im
Sedazione moderata: 80 im
Sedazione profonda: 120 im

Gatto
100-200 ev
Sedazione leggera: 200 im
Sedazione moderata: 300 im
Sedazione profonda: 400 im

Onset (min)
2-3 ev
10-15 im

Durata (min)
60-120

Via di somministrazione
ev, im, sc, epidurale
Medetomidina
Caratteristiche farmacologiche
La medetomidina è un α2-agonista molto selettivo, potente e specifico, che dal 1987 è ampiamente
impiegato come sedativo-analgesico nel cane e nel gatto, ed è registrato solo per l’uso in queste
specie. Chimicamente è una miscela racemica costituita da due enantiomeri: l’isomero levogiro o
levomedetomidina e il destrogiro o dexmedetomidina. Gli isomeri sono molecole identiche che,
però, rappresentano l’una l’immagine speculare dell’altra, quindi non sono sovrapponibili. Sulla base
di studi in sistemi biologici, sembra che differiscano anche nell’attività farmacologica e nella
distribuzione nei diversi distretti corporei. L’isomero destrogiro è quello farmacologicamente attivo,
mentre il levogiro mostra deboli proprietà come α2-agonista solo a dosaggi molto elevati.
La maggior parte del farmaco si ritrova in forma inattiva legata alle proteine e solo circa il 15%
è presente in forma libera nel sangue. Il picco plasmatico nel cane è raggiunto entro 30 minuti dalla
somministrazione intramuscolare, mentre nel gatto entro 15 minuti. La medetomidina possiede
selettività recettoriale α2:α1 elevata, pari a 1.200:1 e seconda solo alla dexmedetomidina, il più
recente α2-agonista disponibile in commercio. Infatti, rispetto a quest’ultima, la presenza del
levoenantiomero sembra interferire con la forma destrogira provocando effetti di antagonismo:
competizione per gli stessi siti recettoriali e azione sui recettori α1.

Attività sedativa e analgesica


La durata di sedazione è dose-dipendente.
Nel gatto, è riportato in letteratura che la somministrazione da 50 a 200 μg/kg induce da 25 a
80 minuti di sedazione profonda e da 2 a 4 ore di sedazione clinica.
Nel cane, è descritto che un moderato livello di sedazione si osserva già a dosi molto basse,
come 1-2 μg/kg ev, con durata di circa 40 minuti. Aumentando il dosaggio a 5 μg/kg, la sedazione
può durare fino a 60 minuti, 90 minuti con l’uso di 10 μg/kg e 120 minuti con 20 μg/kg.
I dosaggi oltre i quali non si verifica un incremento dell’intensità degli effetti sedativi (effetto
tetto) ma solo della durata d’azione, sono pari a 80 μg/kg nel cane e a 150 μg/kg nel gatto.
Anche l’analgesia è dose-dipendente e ha durata pari a circa la metà degli effetti sedativi: dopo
inoculazione di 40 μg/kg im nel cane l’analgesia dura circa 45 minuti; nel gatto, dopo 80 μg/kg
im, oscilla da 20 a 50 minuti.

Effetti cardiovascolari
Come gli altri α2-agonisti, la medetomidina possiede azione depressiva dose-dipendente sul distretto
cardiovascolare i cui effetti sono stati già analizzati ed enunciati nella parte generale introduttiva del
capitolo.
La bradicardia, nel cane, si osserva già dopo somministrazione di 1-2 μg/kg ev, ma è meno
pronunciata rispetto a quella indotta da un dosaggio di 5 μg/kg; con quantitativi maggiori si osserva
l’effetto massimo; all’incremento della dose non aumenta l’effetto ma solo la durata della
bradicardia.
La riduzione della gittata cardiaca si manifesta come conseguenza della bradicardia e
dell’aumento delle resistenze vascolari, mentre non è sicuro che si abbia anche azione diretta di
depressione della contrattilità miocardica.
L’iniziale picco ipertensivo dopo somministrazione di medetomidina a bassi dosaggi è
particolarmente marcato, grazie all’azione prevalentemente centrale nell’indurre variazioni delle
resistenze vascolari. A dosaggi pari a 20 μg/kg, la pressione arteriosa sistolica può raggiungere
valori superiori a 200 mmHg e, sebbene tale effetto sia di breve durata, le conseguenze possono
rendersi comunque clinicamente evidenti.
L’ipotensione che si osserva successivamente non è in realtà ipotensione vera, in quanto da
diversi studi è emerso che la pressione arteriosa media non scende mai al di sotto di 80 mmHg; ciò
può essere correlato alla vasocostrizione indotta in periferia, che si osserva anche a dosaggio molto
basso. In quest’ultimo caso il ritardo del manifestarsi delle variazioni pressorie può essere dovuto al
tempo richiesto per agire a livello centrale.
L’aumento della pressione venosa centrale si verifica in seguito a riduzione della capacitanza
dei vasi venosi e della gittata cardiaca.
Occasionalmente, si può assistere a blocchi atrioventricolari in seguito all’iniziale aumento
pressorio che incrementa il tono vagale per meccanismo riflesso.

Uso clinico
La medetomidina trova largo impiego nella pratica clinica, soprattutto negli animali sani e giovani, e
in linea di massima le limitazioni al suo utilizzo sono comuni agli altri α2-agonisti. Le possibilità di
potenziare l’attività sedativa e analgesica della medetomidina in sinergia con altri farmaci utilizzati in
associazione sono, a grandi linee, le stesse degli altri α2-agonisti. Sebbene se ne sconsigli l’uso nei
pazienti cardiopatici, può risultare utile in corso di alcune miocardiopatie; infatti, nel gatto è stato
osservato che, in presenza di ostruzioni del tratto di efflusso ventricolare sinistro, associate o meno a
cardiomiopatia ipertrofica, e di stenosi aortica, il suo impiego a basse dosi crea condizioni
emodinamiche favorevoli, riducendo frequenza cardiaca, velocità e gradiente pressorio nel tratto di
efflusso aortico. In presenza di difetto settale atriale o ventricolare con shunt destro-sinistro,
l’aumento delle resistenze vascolari può ridurre il passaggio di sangue tramite il difetto e, quindi,
migliorare l’ossigenazione sistemica. Infine, previene l’eccessiva riduzione delle resistenze vascolari
in corso di tetralogia di Fallot. Gli effetti indesiderati, soprattutto a livello cardiaco, e il
sovradosaggio possono comunque essere prontamente contrastati con l’uso dell’antagonista
specifico, rappresentato dall’atipamezolo.

Modalità di somministrazione
L’uso della via endovenosa provoca insorgenza più rapida e sedazione più profonda, di durata
relativamente minore rispetto alla via intramuscolare.
La via orale, invece, è inefficace a causa del passaggio del farmaco a livello epatico, dove
avviene la biodegradazione, e quindi gli effetti farmacologici si ottengono solo con dosaggi molto
alti.
La somministrazione sottolinguale o intranasale consente di ottenere una sedazione
relativamente efficace nel cane, sebbene meno profonda rispetto al medesimo dosaggio per via
intramuscolare.
È previsto inoltre l’utilizzo per via endovenosa in infusione continua e per via epidurale.
È necessario ricordare che l’operatore deve porre particolare attenzione a manipolare gli α2-
agonisti, in quanto questi passano facilmente attraverso la cute lesa o danneggiata e sono rapidamente
assorbiti determinando effetti sedativi e cardiocircolatori significativi. Ciò è particolarmente evidente
con gli α2-agonisti di ultima generazione (medetomidina e dexmedetomidina) che sono molto potenti
e che assorbiti anche in piccole dosi possono determinare i loro effetti.

Medetomidina

Dose (μg/kg)

Cane
1-5 ev (come unico farmaco per la sedazione)
0,5-2 ev im (in associazione a oppioidi in premedicazione)
2-8 im (come unico farmaco per la sedazione)

Gatto
1-3 ev (in associazione a oppioidi in premedicazione)
5-20 ev (come unico farmaco per la sedazione)
3-10 im (in associazione a oppioidi in premedicazione)
10-40 im (come unico farmaco per la sedazione)

Onset (min)
5-15 im (in associazione a oppioidi in premedicazione)
2-3 ev (come unico farmaco)
15-20 im (come unico farmaco)

Durata (min)
60-120

Via di somministrazione
ev, im, sc, epidurale, sottolinguale, intranasale
Dexmedetomidina
La dexmedetomidina è il più recente, specifico e selettivo α2-agonista introdotto nella pratica clinica
dei piccoli animali in Italia.

Caratteristiche farmacologiche
La dexmedetomidina è impiegata in medicina umana già dal 1999 come agente sedativo in pazienti
ricoverati in terapia intensiva. Successivamente è stata impiegata in neurochirurgia e cardiochirurgia,
e per la sedazione e terapia intensiva di pazienti pediatrici. Carollo et al. (2008) riportano riduzione
della mortalità e dell’infarto miocardico dopo chirurgia vascolare e nel corso di chirurgia cardiaca,
in seguito all’utilizzo di dexmedetomidina.
La dexmedetomidina è disponibile in commercio in ambito veterinario dal gennaio 2008, come
Dexdomitor®. È costituita esclusivamente dall’isomero attivo o destrogiro. Il farmaco è stato
sviluppato con l’obiettivo di incrementare gli effetti positivi della medetomidina e ottenere risultati
clinici ancora più sicuri e affidabili, eliminando l’isomero levogiro, farmacologicamente inattivo.
L’assenza di sale isomero ha permesso di ottenere un farmaco più puro e specifico, e quindi in
grado di ridurre il carico metabolico epatico, l’interazione con altre molecole e la manifestazione di
effetti indesiderati.
Sebbene la levomedetomidina non sia farmacologicamente attiva a dosi cliniche nel cane, la sua
presenza nella miscela racemica influenza l’attività farmacocinetica e farmacodinamica della
dexmedetomidina. I due enantiomeri mostrano effetti opposti sulla trasduzione del segnale a livello
cellulare: la dexmedetomidina agisce come agonista puro, inibendo la produzione di cAMP e
riducendo l’entrata del Ca2+ nelle terminazioni nervose; la levomedetomidina agisce come un
agonista inverso, aumentando la sintesi di cAMP e del Ca2+. La dexmedetomidina possiede selettività
α2:α1 sette-otto volte superiore rispetto alla clonidina e affinità molto bassa per i recettori α1, i quali
mediano l’aumento dell’attività eccitatoria e locomotoria e l’incremento della probabilità di aritmie
indotte dall’adrenalina (Tab. 7.3).

Tabella 7.3 Selettività α2:α1 e affinità α1 di alcune molecole ad attività α2-agonista


Selettività α 2 :α 1 Affinità α 1
Dexmedetomidina 1.600 692
Medetomidina 1.200 1.318
Clonidina 220 713
Xilazina 160 30.300
Levomedetomidina 23 2.239

Effetti cardiovascolari
Gli effetti emodinamici sistemici si identificano con la tipica risposta bifasica che si osserva dopo
somministrazione degli α2-agonisti. Le variazioni pressorie del circolo sistemico sembrano in parte
dose-dipendenti; infatti, dosaggi superiori a 20 μg/kg causano ipertensione con incremento
persistente delle resistenze periferiche. A bassi dosaggi, gli effetti centrali sono predominanti e la
pressione arteriosa può rapidamente tornare a valori pretrattamento o addirittura a valori inferiori.
Nel cane, i valori di pressione sistolica rimangono in un range accettabile (80-120 mmHg)
dopo somministrazione di 10 μg/kg e anestesia con propofol e isofluorano, suggerendo che la
vasocostrizione indotta dalla dexmedetomidina è predominante sulle azioni degli altri due agenti
anestetici.
Anche la dexmedetomidina, come gli altri α2-agonisti, determina bradicardia e riduzione della
gittata; il meccanismo alla base di quest’ultima azione è ancora sconosciuto, ma sono state formulate
diverse ipotesi:

• Effetto diretto di depressione dell’attività miocardica: studi condotti da Flacke et al. (1992) sul
cuore isolato hanno messo in evidenza che la dexmedetomidina non media il rilascio di fattori
depressivi e non possiede un’azione diretta sul miocardio.
• Risposta alla vasocostrizione periferica e riduzione dell’attività nervosa simpatica: anche il solo
aumento delle resistenze periferiche non può giustificare la riduzione della gittata cardiaca. È stato
osservato, infatti, che quando si verifica aumento del postcarico, il cuore, in assenza di patologie,
riesce ad adattare la gittata anche se denervato.
• Risposta all’ipossia miocardica indotta dalla vasocostrizione coronarica: l’ipossia miocardica
che si presenta in seguito a riduzione del flusso sanguigno coronarico è stata studiata come causa
di disfunzione miocardica, sebbene diversi studi suggeriscano che la vasocostrizione coronarica
non sia associata a ipossia, almeno in pazienti con funzionalità cardiovascolare conservata.

Alla luce di ciò, l’analisi degli effetti diretti sul circolo coronarico costituisce un prerequisito per
indagare il bilancio tra disponibilità ed estrazione di ossigeno miocardico, e il suo determinismo
nella variazione della contrattilità. Il flusso coronarico è regolato soprattutto da fattori metabolici e
non di origine nervosa; nonostante ciò, entrambi i recettori α1 e α2 sono stati identificati nei vasi
dell’epicardio con una differente distribuzione: i primi predominano nelle arterie prossimali, i
secondi nelle arterie distali. Uno studio in vitro, effettuato su arterie coronariche isolate, ha
dimostrato che la dexmedetomidina determina vasocostrizione, reversibile con atipamezolo, delle
porzioni distali e prossimali, mentre alte dosi del farmaco agiscono maggiormente sui recettori α1.
In vivo, le variazioni di flusso coronarico sono state studiate nel cane anestetizzato con enflurano, nel
quale è stato osservato aumento delle resistenze vascolari nel suddetto distretto con incremento
dell’estrazione di ossigeno dalla riserva coronarica. Sebbene questi effetti possano influenzare
negativamente l’attività cardiaca in determinate condizioni, sembra che l’uso perioperatorio della
dexmedetomidina riduca il rischio di eventi cardiaci avversi, inclusa l’ischemia miocardica. Quanto
detto è confermato anche da uno studio di Willigers et al. (2003) nel quale la misurazione del lattato
miocardico è stata considerata come indice più preciso di ischemia. È stata osservata una proprietà
antischemica della dexmedetomidina, alla base della quale c’è un effetto simpaticolitico, indicato
dalla riduzione plasmatica di catecolamine e di frequenza cardiaca, che migliora il bilancio di
ossigeno miocardico. La dexmedetomidina sembra possedere anche proprietà antiaritmiche (Tab.
7.4): si riporta una minore incidenza di aritmie indotte dall’adrenalina in cani anestetizzati con
alotano e ciò può essere attribuito all’incremento del tono vagale e alla presenza di recettori
imidazolici centrali. La stimolazione vagale aumenta il periodo di refrattarietà del miocardio e riduce
l’instaurarsi di aritmie da rientro, mentre l’azione sui recettori imidazolinici non è ancora del tutto
nota.

Tabella 7.4 Effetti cardiaci dimostrati e supposti della dexmedetomidina

• Bradicardia
• Riduzione della gittata cardiaca
• Effetto antischemico
• Riduzione del lavoro miocardico
• Riduzione del consumo di ossigeno miocardico (?)
• Ridistribuzione della gittata cardiaca
• Effetto antiaritmico

Uso clinico
Le considerazioni sull’uso clinico della dexmedetomidina ricalcano, in linea generale, quelle già
viste per la medetomidina e pertanto non verranno ripetute. È necessario ribadire che l’impiego di
atropina con gli α2-agonisti non è consigliato per deleterie conseguenze di ipertensione, tachicardia e
aritmie cardiache. Rispetto a quest’ultima, sembra però che il suo effetto di riduzione della dose di
anestetici iniettabili e inalatori (sparing effect) sia maggiore e ciò è forse attribuibile ad azione
analgesica più prolungata; la presenza del levoenantiomero, nella medetomidina, potrebbe quindi
influenzare negativamente lo sparing effect della soluzione racemica.

Utilizzo in infusione endovenosa continua


Il mantenimento di adeguate concentrazioni plasmatiche del farmaco è necessario qualora si vogliano
ottenere azione analgesica significativa e sparing effect degli agenti inalatori.
La somministrazione intermittente di boli è responsabile di:

• concentrazioni plasmatiche inizialmente superiori a quelle necessarie, che poi si riducono nel
tempo;
• analgesia di breve durata (circa un’ora);
• effetto tetto per la sedazione ed effetti cardiovascolari dose-dipendenti.

Un bolo di carico seguito da infusione continua endovenosa (CRI) permette il mantenimento della
concentrazione plasmatica necessaria per ottenere gli effetti desiderati.
L’infusione continua di dexmedetomidina è oggetto di numerosi studi sia nel cane sia nell’uomo
e presenta diversi vantaggi:
• mantenimento di una concentrazione plasmatica costante;
• riduzione dell’incidenza di effetti collaterali causati dai picchi plasmatici del farmaco;
• manifestazione di effetti clinici più prolungati;
• riduzione del carico metabolico e della dose totale del farmaco.

Uno studio condotto da Aho et al. (1992) nell’uomo ha dimostrato che l’infusione di
dexmedetomidina riduce la richiesta di isofluorano durante la chirurgia (isterectomia) fino al 90%.
In uno studio effettuato da Goksu et al. (2008) è stata impiegata l’infusione continua come
supporto all’anestesia locale, in pazienti umani sottoposti a endoscopia chirurgica dei seni. È stato
evidenziato un incremento della qualità dell’anestesia e dell’analgesia perioperatoria, senza
insorgenza di effetti indesiderati, quali risveglio ritardato, nausea, vomito e depressione respiratoria.
In un recente studio di Campoy (2012), la dexmedetomidina è stata impiegata in infusione continua
nel cane per fornire sedazione in cani sottoposti a interventi ortopedici a carico delle parti distali del
piede congiuntamente a blocchi locali.
Nel cane, gli effetti della dexmedetomidina in CRI sono stati valutati da diversi autori, tra cui
Pascoe et al. (2006). Quest’ultimo, impiegando tre diversi dosaggi di infusione (0,1, 0,5 e 3 μg/kg),
ha osservato una riduzione della MAC di isofluorano proporzionale all’aumento dei dosaggi di
infusione. Gli effetti cardiopolmonari sono paragonabili a quelli comunemente indotti dagli α2-
agonisti.
Lin et al. (2008) hanno valutato, invece, gli effetti dell’infusione continua in un periodo di 24
ore, impiegando nelle sole prime 2 ore propofol o isofluorano per il mantenimento dell’anestesia
generale: nonostante le variazioni emodinamiche, già ampiamente note, lo studio ha suggerito che
basse dosi di infusione (25 μg/m2/h) possono essere utilizzate in combinazione con altri agenti
anestetici in pazienti sani. L’ossigenazione tissutale rimane accettabile, il bilancio acido-base e gli
effetti respiratori sono minimi. La concentrazione plasmatica del farmaco si riduce progressivamente
e non si assiste a bradicardia sostenuta nel tempo.
L’impiego della dexmedetomidina in CRI è stato valutato anche per la gestione del dolore
postoperatorio, in combinazione con la morfina, da Valtolina et al. (2009). È stato osservato che
l’analgesia multimodale ottenuta con l’impiego di entrambi i farmaci risulta più efficace e
vantaggiosa, grazie alla loro azione sinergica. Lo studio riporta che l’analgesia fornita dall’infusione
di dexmedetomidina e morfina è qualitativamente simile.

Dexmedetomidina

Dose (μg/kg)

Cane
1-5 ev (come unico farmaco per la sedazione)
0,5-2 ev (in associazione a oppioidi in premedicazione)
2-8 im (come unico farmaco per la sedazione)
1-3 im (in associazione a oppioidi in premedicazione)
0,5-1 CRI (μg/kg/h)

Gatto
5-15 ev (come unico farmaco per la sedazione)
3-8 ev (in associazione a oppioidi in premedicazione)
10-40 im (come unico farmaco per la sedazione)
5-15 im (in associazione a oppioidi in premedicazione)

Onset (min)
3-5 ev
10-15 im

Durata (min)
60-120

Via di somministrazione
ev, im, sc, epidurale
Atipamezolo
Il principale vantaggio nell’impiego degli α2-agonisti risiede nel fatto che esistono specifici
antagonist che prontamente neutralizzano tutti gli effetti desiderati e non, indotti da questa classe di
farmaci.
La specificità e la selettività dell’atipamezolo verso gli adrenorecettori α2 centrali e periferici
sono alla base dell’efficace neutralizzazione degli effetti indotti da medetomidina e
dexmedetomidina. Unendosi ai recettori α2, l’atipamezolo è in grado di rompere il legame con i
farmaci a livello sia pre- sia postsinaptico, favorendo la ripresa della liberazione di noradrenalina e
il ripristino della trasmissione dei normali impulsi nervosi.
La via di somministrazione dell’atipamezolo varia a seconda delle necessità: si può utilizzare
per via endovenosa per ottenere un effetto antagonista più immediato e rapido, anche se possono
verificarsi ipotensione e tachicardia (soprattutto se la somministrazione è troppo rapida) o risvegli
agitati. Questa via è da consigliarsi preferibilmente quando gli effetti indesiderati (bradicardia,
ipotensione ed eccessiva depressione centrale) sono clinicamente preoccupanti per la sicurezza
dell’animale. La via intramuscolare (preferibilmente i muscoli della spalla) è generalmente quella più
utilizzata per facilità di somministrazione e risposta di antagonizzazione abbastanza rapida, anche se,
talvolta, i tempi di azione sono imprevedibili, a causa della vasocostrizione periferica (anche del
tessuto muscolare) indotta dagli α2-agonisti. La via sottolinguale è valida alternativa qualora si voglia
evitare la via parenterale; i dosaggi non variano da quelli indicati per la via intramuscolare.
Oltre agli effetti secondari, l’atipamezolo è in grado di antagonizzare anche l’azione antalgica,
pertanto, se si ricorre a questo specifico antagonista, sarà opportuno somministrare altri farmaci ad
azione analgesica, quali oppiacei e/ o FANS. Inoltre, qualora fosse stata impiegata ketamina in
associazione ad α2-agonisti, è preferibile attendere almeno 30 minuti nel gatto e 30-90 minuti nel
cane prima di procedere con l’antagonizzazione, in quanto si potrebbe incorrere in risvegli agitati
legati agli effetti residui della ketamina.
La concentrazione di atipamezolo nella formulazione commerciale è cinque volte superiore a
quella della medetomidina, mentre la sua emivita è circa il doppio, pertanto, la durata d’azione
dell’atipamezolo risulta superiore a quella di tutti gli altri principali α2-agonisti, evitando il rischio di
ricomparsa degli effetti sedativi. Nel gatto, è raccomandata una dose in millilitri uguale alla metà
della dose (in millilitri) di medetomidina o dexmedetomidina somministrata, mentre nel cane si
possono impiegare le stesse dosi in millilitri di quelle impiegate per la precedente somministrazione
di medetomidina/dexmedetomidina. Comunque, la tollerabilità della molecola è molto elevata
considerando che la DL 50 nei roditori è pari a 200-400 volte quella clinica richiesta. Una
somministrazione accidentale di atipamezolo prima di quella dell’α2-agonista non provoca effetti
significativi a eccezione di sporadici episodi di tremore muscolare e iperattività nei primi 15 minuti
dopo la somministrazione. Il suo legame recettoriale però perdura per almeno 3-4 ore ed è quindi
preferibile far passare questo periodo prima di somministrare gli α2-agonisti, al fine di non rischiare
di vedere gli effetti di quest’ultimi annullarsi.

Atipamezolo
Dose (μg/kg)

Cane
Circa la stessa dose (in millilitri) di quella precedentemente usata (in millilitri) di medetomidina o
dexmedetomidina.
Dopo la somministrazione di medetomidina/ketamina o dexmedetomidina/ketamina, è
preferibile attendere almeno 1-2 ore prima di somministrare atipamezolo, al fine di evitare
risvegli agitati per gli effetti residui di ketamina.

Gatto
Circa la metà dose (in in millilitri) di quella precedentemente usata (in in millilitri) di
medetomidina o dexmedetomidina.
Dopo la somministrazione di medetomidina/ketamina o dexmedetomidina/ketamina, è
preferibile attendere almeno 30-60 min prima di somministrare atipamezolo, al fine di evitare
risvegli agitati per gli effetti residui di ketamina.

Onset (min)
1-3 ev
10-15 im

Durata (h)
4-5

Via di somministrazione
ev, im, sc, sottolinguale

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8

Agenti anestetici iniettabili

A. Bufalari, A. Lachin, In collaborazione con, G. Medici, I. Cerasoli


La definizione di “anestetico iniettabile” è alquanto ambigua, almeno quanto la definizione stessa di
“anestesia”; probabilmente, la contrapposizione tra “anestetici iniettabili” e “anestetici inalatori”
rappresenta un “salomonico” compromesso che rispecchia anche la concezione moderna degli
anestetici iniettabili, farmaci che, oltre a essere utilizzati per indurre sedazione più o meno profonda
o, più comunemente, per indurre anestesia generale mantenuta poi con anestetici inalatori, vengono
usati anche per il mantenimento dell’anestesia generale in sinergia o in sostituzione agli anestetici
inalatori, come indicato dalle moderne tecniche di TIVA-TCI (Total IntraVenous Anesthesia-Target
Controlled Infusion).
In ogni libro, manuale o trattato di anestesia, la descrizione di quali dovrebbero essere le
caratteristiche di un anestetico ideale rappresenta ormai un immancabile postulato, e altrettanto
immancabile è la conclusione finale: che non esiste un anestetico ideale e non potrebbe essere
altrimenti, viste le diverse componenti che una moderna anestesia deve soddisfare: ansiolisi, amnesia,
ipnosi, analgesia e miorisoluzione, davvero troppi compiti per un farmaco solo. Ma ogni farmaco
ha, comunque, alcune qualità peculiari che, se conosciute, possono essere sfruttate al meglio per
ottenere l’obiettivo desiderato; ecco quindi che, anche se l’anestesista non ha a disposizione
l’anestetico ideale, può comunque “creare” l’associazione di farmaci e tecniche anestesiologiche
“ideale”, che rappresenti cioè il migliore “protocollo” anestesiologico per quel paziente, in quella
determinata condizione clinica e operativa e per quel determinato intervento chirurgico.
Barbiturici
Cenni storici
Adolf Johann von Baeyer (Fig. 8.1), Premio Nobel per la chimica, sintetizzò il primo acido
barbiturico nel 1864 attraverso la reazione dell’acido malonico con l’urea. Il nome “barbiturico” fu
coniato dallo stesso scopritore unendo le parole urea e Barbara, in onore della santa celebrata il
giorno della scoperta.

Figura 8.1 Adolf Johann von Baeyer (1835-1917).

Il primo composto con proprietà sedative fu il barbitale o barbitone, anche conosciuto con il
nome commerciale di Veronal®. Fu scoperto da Fischer e dal suo assistente Dilthey nel 1902, ma era
insolubile e presentava onset molto lento ed effetto prolungato, il che lo rendeva inadatto alla
somministrazione endovenosa. Fu utilizzato come sedativo orale e fu sfruttato da molti personaggi
famosi per ottenere stati di incoscienza o per il suicidio.
Solo nel 1920 fu sintetizzato il primo barbiturico endovenoso, il Somnifene®. Questo composto
fu creato da Redonnet, che combinò in parti uguali il Veronal® e l’acido diallibarbiturico. Venne
usato per la prima operazione chirurgica nel 1924 da Fredet e Perlis, e il suo utilizzo continuò per
vari anni in Francia e in Germania. Nel 1923 fu descritto l’amobarbitale sodico (Amytal®), che, nei
quattro anni seguenti, divenne il più comune anestetico endovenoso in Nord America.
Nel 1926 fu introdotto a titolo sperimentale l’uso del pentobarbitale (Nembutal®), che venne
utilizzato in clinica veterinaria a partire dal 1930. Tre anni dopo si diffuse l’Epivan® sodico
(exobarbitone), a più rapida azione, che tuttavia provocava movimenti muscolari involontari durante
l’induzione, una caratteristica comune a tutti i barbiturici metilati. Questo composto rimase molto
popolare, soprattutto in Europa, fino all’introduzione del tiopentale. I tiobarbiturici furono creati
mediante la sostituzione di un atomo di O2 in posizione C2 con un atomo di zolfo. I tiobarbiturici
sono più liposolubili e, di conseguenza, più potenti e con azione più rapida. Nel 1935 Ernest Volwiler
e Donalee Tabern sintetizzarono una serie di barbiturici contenenenti zolfo tra i quali vi era il
tiopentale, che divenne il barbiturico più utilizzato in anestesia. Il tiopentale (allora chiamato
Thionembutal® e più tardi Penthotal Sodium®) si diffuse grazie a Waters e Lundy e fu il più
impiegato in virtù del rapido onset d’azione e della breve durata, senza i già descritti effetti eccitatori
dell’Epivan. Nel 1946 e nel 1948, rispettivamente, furono introdotti nella pratica medica veterinaria
nuovi derivati dell’acido barbiturico ad azione ultrabreve: il tialbarbitale sodico e il tiamilale sodico.
Caratteristiche chimico-fisiche e meccanismo d’azione
I barbiturici sono classificati come sedativi ipnotici e derivano dall’acido barbiturico, costituito da un
nucleo pirimidinico, privo di azione deprimente sull’attività neuronale, formato dalla condensazione
di acido malonico e urea (Figg. 8.2–8.4).

Figura 8.2 In base alla struttura chimica, i barbiturici sono classificati in ossibarbiturici, che
contengono O2 in posizione 2, e tiobarbiturici, che contengono un atomo di zolfo in C2.
(Per gentile concessione del dottor Attilio Rocchi.)

Figura 8.3 Atomo di zolfo in posizione 2.


(Per gentile concessione del dottor Attilio Rocchi.)
Figura 8.4 Atomo di ossigeno in posizione 2.
(Per gentile concessione del dottor Attilio Rocchi.)

Il principale effetto dei barbiturici è la depressione del sistema nervoso centrale (SNC)
attraverso l’interferenza del passaggio degli impulsi alla corteccia cerebrale. Il grado di depressione
del SNC può variare da leggera sedazione all’ipnosi, fino allo stato di anestesia chirurgica. I
meccanismi d’azione dei barbiturici sono numerosi e non ancora definiti. L’effetto anestetico è
determinato dall’aumento dell’attività inibitoria a livello dei recettori per l’acido γ-aminobutirrico
(GABA).
È interessante notare come, sostituendo un gruppo alchilico o arilico in posizione 1, 2 o 5, si
possano ottenere numerosi composti ad azione deprimente il SNC, ma con caratteristiche diverse
l’uno dall’altro, a volte anche significative:

• se la catena laterale del radicale 2 presenta un numero di atomi di carbonio compreso tra 2 e 5, il
barbiturico sarà caratterizzato da rapidità e durata d’azione minori;
• qualora la catena laterale possedesse più di 5 atomi di carbonio, si otterrebbe un barbiturico
caratterizzato da minore azione deprimente il SNC e da maggiore propensione a scatenare eventi
eccitativi e convulsivi;
• la sostituzione dell’atomo di ossigeno in C2 con un atomo di zolfo, se da una parte determina un
potenziamento dell’attività farmacologica del barbiturico, dall’altra ne riduce la durata;
• agganciando un radicale alchilico in posizione 1 o 3 si ottiene un barbiturico dotato di più elevato
potere anestetico, ma con maggiore propensione a stimolare il SNC; la sostituzione su entrambi gli
atomi determina la formazione di composti ad attività convulsivante.

Le soluzioni di sali risultano alcaline e sono caratterizzate da pH di solito compreso tra 9 e 10. I
composti più comunemente impiegati hanno pH 10 o maggiore e, per questa ragione, devono essere
somministrati solo per via endovenosa; in caso di malaugurata iniezione perivascolare, determinano
gravi danni tissutali.
Sono state sintetizzate varie centinaia di derivati dell’acido barbiturico, ma soltanto alcuni di essi
hanno superato in modo soddisfacente il vaglio della sperimentazione clinica. Di questi, solo il
tiopentale (pentotale sodico) è il tiobarbiturico comunemente usato per l’induzione dell’anestesia.
I barbiturici, inoltre, in base alla durata d’azione, vengono classificati in quattro gruppi.

Barbiturici ad azione prolungata


A questo gruppo appartengono il barbitale e il fenobarbitale. Sono caratterizzati da induzione lenta
dopo somministrazione endovenosa e vengono utilizzati prevalentemente come sedativi o per il
controllo dell’epilessia a lungo termine.

Barbiturici ad azione intermedia


Questo gruppo include l’amobarbitale e il probarbitale.

Barbiturici ad azione breve


A questo gruppo appartengono il pentobarbitale e l’esobarbitale. L’induzione è abbastanza rapida
(30-60 sec) dopo iniezione endovenosa e l’azione si prolunga per 1-3 ore. Il pentobarbitale è il più
utilizzato in medicina veterinaria ed è stato usato sia come sedativo sia come anestetico generale.

Barbiturici ad azione ultrarapida


In questo gruppo sono compresi il tiopentale o tiopentone, il tiamilale e il metoexitale. Sono
composti che presentano insorgenza d’azione molto rapida (15-30 sec) dopo iniezione endovenosa e
hanno breve durata (5-20 min): sono farmaci utilizzati in medicina veterinaria per l’induzione
dell’anestesia.
I barbiturici solforati sono polveri di colore giallastro e di sapore amaro. Generalmente la
polvere è ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili, al fine di produrre soluzioni a diversa
concentrazione. Nella pratica clinica dei piccoli animali, il tiopentale viene comunemente utilizzato
alle seguenti concentrazioni:

• nel cane: generalmente si impiegano soluzioni al 2 o 2,5% (rispettivamente 20 e 25 mg di tiopentale


per ogni mL), ovvero si diluisce 1 g di polvere in 50 o 40 mL di acqua per preparazioni iniettabili;
• nel gatto o nel cane di piccola taglia: generalmente si impiegano soluzioni all’1% (10 mg di
tiopentale per ogni mL). Di solito si diluisce una soluzione già preparata al 2%.

Le soluzioni di barbiturici si inattivano rapidamente (4-7 gg) se non vengono opportunamente


stabilizzate; inoltre, una diminuzione dell’alcalinità della soluzione determina una precipitazione dei
barbiturici come acidi liberi ed è questa la ragione per la quale non possono essere ricostituiti con
una soluzione di Ringer lattato o mescolati con altre soluzioni acide, per esempio, alfentanil,
sufentanil, midazolam.
Metabolismo
I barbiturici (con l’eccezione del fenobarbitale) sono metabolizzati soprattutto a livello microsomiale
epatico. La scomparsa del pentobarbitale dal plasma del cane è dovuta sia alla metabolizzazione
epatica del farmaco, sia alla sua distribuzione nei muscoli e tessuto adiposo. Nel cane, in un’ora viene
metabolizzato circa il 15% della dose di pentobarbitale e il risveglio si verifica quando è stato
metabolizzato il 30-40% della dose. I prodotti del metabolismo sono prontamente eliminati con le
urine o attraverso la bile. I tiobarbiturici sono inattivati soprattutto nel fegato, ma anche da tessuti
extraepatici, in particolare cervello e rene. Il metabolismo epatico rappresenta il più importante sito
di eliminazione di tutti i barbiturici, con l’eccezione del fenobarbitale: l’eliminazione di questo
composto, come quello di altri ossibarbiturici ad azione prolungata, dipende principalmente
dall’escrezione renale.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione endovenosa, i barbiturici si distribuiscono più o meno uniformemente in
ogni distretto dell’organismo. Per molti barbiturici non sono stati determinati i valori del volume di
distribuzione (Vd) specifico. Questi valori differirebbero non solo in funzione del farmaco, ma
anche della specie animale considerata.
La velocità di penetrazione del farmaco attraverso la barriera ematoencefalica è determinata
dalla concentrazione plasmatica raggiunta, che a sua volta è regolata dai seguenti fattori:

• dose somministrata;
• via di somministrazione;
• velocità di inoculazione.

Dopo inoculazione endovenosa l’effetto e la durata d’azione del barbiturico dipendono da fattori
emodinamici e biochimici, quali il grado di ionizzazione, la liposolubilità e il legame proteico
plasmatico.

Grado di ionizzazione
I barbiturici sono acidi legati al sodio a formare sali sodici e, disciolti nel sangue, sono presenti per
circa il 60%, in forma non ionizzata e per il restante 40% in forma ionizzata. La forma ionizzata
reagisce con il dipolo d’acqua della parete cellulare e non penetra velocemente nelle cellule, al
contrario delle forma non ionizzata, che penetra facilmente la membrana cellulare e quindi è
farmacologicamente attiva.

• Se il pH arterioso è 7,4, il 60% del tiopentale e l’80% del pentobarbitale si presentano in forma
attiva (non ionizzata) e il farmaco assume una distribuzione “normale” tra le cellule del SNC
producendo il grado desiderato di anestesia.
• In presenza di acidosi respiratoria o metabolica (pH basso), aumenta la profondità dell’anestesia, in
quanto aumenta la quota di forma non ionizzata o attiva.
• In presenza di alcalosi (pH elevato), come si può riscontrare durante l’iperventilazione o la
somministrazione di agenti alcalinizzanti, si ha una quota più elevata di forma ionizzata o non
attiva.

I tiobarbiturici sono presenti inizialmente in alte concentrazioni in tessuti altamente vascolarizzati


(per es. il cervello), determinando rapida induzione dell’anestesia generale; successivamente si
ridistribuiscono nei tessuti moderatamente vascolarizzati (per es. i muscoli), con conseguente
diminuzione della concentrazione cerebrale fino a livelli che determinano la ripresa dello stato di
coscienza.
Effetti su vari organi e apparati
Oltre a depressione più o meno profonda del SNC, il tiopentale induce due principali effetti
collaterali: riduzione dell’attività del centro respiratorio (soprattutto per somministrazione troppo
rapida o per alti dosaggi) e depressione cardiovascolare.
Entrambi questi effetti sono imprevedibili e legati alle variabili enunciate precedentemente dose,
velocità di somministrazione, condizioni dell’animale, contemporanea somministrazione di altri
farmaci ecc.).
Il tiopentale deprime la corteccia, il talamo e le aree motorie dell’encefalo. In particolare, il
sistema di attivazione reticolare del mesencefalo sembra essere molto sensibile agli effetti depressivi
dei barbiturici. In caso di marcato sovradosaggio, la morte è generalmente causata da arresto
respiratorio, seguito da arresto cardiaco, sebbene dosi particolarmente elevate possano deprimere
direttamente l’apparato cardiocircolatorio.

Effetti cardiovascolari
I barbiturici inducono effetti variabili sul sistema cardiovascolare, a seconda della specie, del tipo,
della dose e della via di somministrazione.
Il centro vasomotorio è particolarmente influenzato da elevate concentrazioni ematiche di
tiopentale, che si possono raggiungere durante la somministrazione endovenosa rapida di alte dosi di
farmaco. Il primo effetto del farmaco è rappresentato dalla vasodilatazione periferica a causa della
depressione del centro vasomotorio, a cui seguono accumulo di sangue nei tessuti periferici e
improvvisa caduta dalla pressione arteriosa, diminuzione del ritorno venoso (precarico) e quindi
della gittata cardiaca. L’ipotensione arteriosa è più frequente quando il farmaco è somministrato in
dose elevata e ad alta velocità, e se il paziente è già ipoteso o in scompenso cardiaco.
Le aritmie sono relativamente frequenti dopo somministrazione di tiopentale e la loro
insorgenza è accentuata dall’utilizzo di xilazina, alotano e adrenalina. Il meccanismo con il quale il
tiopentale innesca queste aritmie sembra essere legato a diminuzione della permeabilità al potassio.

Effetti respiratori
I barbiturici inducono depressione del centro respiratorio bulbare ed è pertanto frequente la
riduzione del volume tidalico (VT) e/o la comparsa di breve e transitorio periodo di apnea; la rapida
somministrazione del farmaco incrementa l’incidenza di tali fenomeni. Quando la concentrazione
plasmatica tende a diminuire, la respirazione ritorna a essere spontanea, anche se, talvolta, con
frequenza e volume minuto ridotti.
I barbiturici, inoltre, alterano la soglia e la sensibilità del centro del respiro alla CO2, nonché i
chemocettori aortocarotidei, causando attenuata risposta respiratoria a valori elevati di PaCO2.
L’apnea o la depressione respiratoria indotta da barbiturici può essere trattata con ventilazione
controllata fino al ripristino della regolare respirazione spontanea.

Effetti sul fegato


Il fegato è interessato solo marginalmente dalla somministrazione di tiopentale. Gli eventuali effetti a
carico di questo organo sono da ricondurre agli esiti che tale farmaco ha sull’apparato
cardiocircolatorio: la diminuzione di gittata cardiaca e pressione arteriosa si riflette in diminuzione
della perfusione epatica. Il tiopentale è un farmaco metabolizzato lentamente e, benché la
ridistribuzione sia principalmente responsabile del risveglio, gravi alterazioni epatiche, come per
esempio shunt porto-sistemici, determinano tempi di risveglio prolungati.

Effetti renali
I barbiturici non determinano effetti diretti a livello renale, ma possono ridurre il flusso ematico
renale anche del 40%. La sensibilità ai barbiturici è aumentata nei pazienti uremici, nei quali aumenta
il tempo di risveglio. Questo fenomeno è legato a diminuita capacità di legame delle proteine
plasmatiche per farmaci a carattere acido come i barbiturici. In animali uremici il farmaco va quindi
usato con cautela e solo in dosi minime. I barbiturici, determinando ipotensione, possono produrre,
indirettamente, oliguria o anuria, effetto che diventa importante se è anche prolungato, come nel caso
di sovradosaggio.

Effetti gastroenterici
I barbiturici con azione ultrabreve non causano diminuzione prolungata dell’attività del tratto
gastrointestinale. L’incidenza del reflusso gastroesofageo è scarsa dopo somministrazione del
tiopentale, mentre la contrattilità dello sfintere gastroesofageo resta invariata.

Effetti metabolici ed endocrini


Il tiopentale a dosi anestetiche riduce il metabolismo basale, il che, in associazione a vasodilatazione
periferica e depressione del centro termoregolatore, può determinare caduta della temperatura
corporea. Durante l’anestesia, a causa della diminuita termogenesi e dell’aumentata termodispersione
da vasodilatazione periferica, la temperatura corporea degli animali tende ad adeguarsi alla
temperatura ambientale.
Il tiopentale determina diminuzione del cortisolo plasmatico al di sotto del livello basale come
risultato dell’anestesia generale, tuttavia non previene il rilascio di cortisolo o aldosterone in risposta
allo stress chirurgico.

Effetti ematologici
Il tiopentale riduce l’ematocrito e il numero di leucociti, mentre l’alterazione delle proteine totali è
variabile. Sembra che la riduzione dell’ematocrito sia dovuta al sequestro di globuli rossi da parte
della milza. Tale decremento causa aumento della pressione idrostatica e movimento di fluidi nel
sistema circolatorio.

Effetti a carico dell’occhio


Il tiopentale diminuisce la pressione intraoculare. Il meccanismo sembra legato, oltre che alla
riduzione della pressione arteriosa sistemica, anche alla depressione di aree del SNC (diencefalo) che
influenzano la pressione intraoculare.

Effetti in alcune tipologie di pazienti

Paziente gravida
I barbiturici causano depressione fetale caratterizzata da riduzione della funzionalità respiratoria,
sedazione e ridotta vitalità; questi effetti sono parzialmente ridotti quando la dose somministrata è
<4 mg/kg. Il fegato dei neonati è carente del sistema microsomiale epatico deputato alla
metabolizzazione di farmaci come i barbiturici e, inoltre, anche la funzionalità renale è meno
efficace di quella dell’adulto nell’eliminazione dell’anestetico.

Paziente anziano e pediatrico


Il paziente pediatrico (età >6-8 settimane) necessita di dosi maggiori di tiopentale, probabilmente a
causa del maggiore volume centrale e della più rapida clearance epatica.
Nei neonati e nel pediatrico (età <6-8 settimane), invece, come negli anziani, la sensibilità al
tiopentale è marcata e pertanto è necessario ridurre la dose e aspettarsi risvegli prolungati, a causa
della funzione epatica o renale immatura e/o per riduzione della concentrazione delle proteine
plasmatiche.
Uso clinico
L’utilizzo dei barbiturici come sedativi e come farmaci per il mantenimento dell’anestesia è stato
soppiantato da farmaci più moderni e sicuri.
Il barbiturico attualmente più utilizzato è il tiopentale, in virtù del suo rapido onset d’azione
(circa 30-40 sec), dell’induzione dolce e rapida (15-20 sec) e del rapido risveglio (10-15 min) che
segue alla sua inoculazione. Il tiopentale non possiede attività antalgica e va quindi somministrato
insieme ad altri analgesici.
Nell’uso clinico il tiopentale viene di norma utilizzato esclusivamente come anticonvulsivante,
mentre in anestesia l’unico uso ormai accettabile è come farmaco per l’induzione dell’anestesia
generale e la successiva intubazione orotracheale.
Il mantenimento dell’anestesia con il tiopentale è invece sconsigliato a causa del lento
metabolismo che conduce all’accumulo di questa sostanza in vari tessuti corporei, incluso il tessuto
adiposo, con conseguente allungamento dei tempi di risveglio.

Somministrazione e dosaggio
I barbiturici, nella pratica veterinaria, vengono utilizzati per via endovenosa. Il farmaco è
somministrato “a effetto”, ovvero la dose totale di farmaco da inoculare dipende dal livello di
profondità anestetica che si vuole raggiungere. Queste dosi dipendono da: specie, razza, individualità,
condizioni cliniche, livello di sedazione ecc.
La dose necessaria per produrre in cani sani non premedicati uno stato di incoscienza sufficiente
a permettere l’intubazione orotracheale è di 20-25 mg/kg, ma premedicando l’animale la dose si può
dimezzare (8-12 mg/kg) (Fig. 8.5). La somministrazione di potenti agenti sedativi (α2-agonisti con o
senza oppioidi) riduce la quantità dell’anestetico fino a 6-8 mg/kg nel cane e 8-10 mg/kg nel gatto.

Figura 8.5 Dosaggi approssimativi del tiopentale in cani sani, espressi in mg/kg, con o senza
premedicazione.

Considerando l’istolesività del farmaco e le gravi conseguenze di un’erronea somministrazione


perivascolare (Fig. 8.6), è da considerare obbligatoria la somministrazione attraverso catetere
endovenoso saldamente fissato all’arto del paziente, previa verifica del corretto posizionamento
intravascolare. In caso di iniezione extravascolare, è auspicabile l’infiltrazione della parte dove è
avvenuto lo stravaso con 2 o 4 mL di soluzione fisiologica contenente anche lidocaina cloridrato per
diluire il farmaco e ridurre il dolore locale.

Figura 8.6 Grave lesione all’avambraccio sinistro in seguito a somministrazione extravascolare


accidentale di tiopentale alla concentrazione del 5%.
Fattori che possono influenzare la risposta farmacologica
La durata dell’effetto dopo una singola dose di tiopentale (senza premedicazione) è di circa 10-
15 minuti. Esistono diversi fattori che causano variazioni di risposta alla singola dose e tra questi si
ricordano: età, sesso, obesità, shock o ipovolemia, disfunzioni epatiche, ipotermia, squilibrio acido-
base, uremia, ipoproteinemia ecc.
Oltre ai più importanti e già citati fattori altre circostanze alterano la risposta al tiopentale.

Somministrazioni ripetute
Possono allungare i tempi di risveglio, in quanto questo è legato principalmente alla ridistribuzione
tissutale.

Tolleranza cronica
Tutti barbiturici sono in grado di causare fenomeni di induzione enzimatica a carico del fegato. Di
conseguenza, somministrazioni frequenti sono in grado di aumentare la capacità del fegato di
detossificare questi farmaci.

Pazienti eccitati o paurosi


Soggetti di questo tipo richiedono spesso maggiori dosi di tiopentale per ottenere il normale effetto
anestetico. La necessità è in parte dovuta a maggiore eccitazione del SNC, ma la spiegazione risiede
anche nel maggior flusso ematico diretto alla muscolatura striata (fenomeno del “combatti o fuggi”)
per la stimolazione dei recettori adrenergici β2, che si verifica negli animali paurosi o eccitati.

Sostanze che potenziano gli effetti dei barbiturici

• Sostanze che spiazzano i legami farmacoproteici possono determinare aumento della quantità di
barbiturico non legato e amplificarne gli effetti.
• Sostanze che vengono detossificate attraverso le stesse vie metaboliche epatiche possono
prolungare gli effetti dell’anestesia da barbiturici.

I dosaggi indicati sono da intendersi solo per animali premedicati.

Tiopentone
Dose (mg /kg )

Cane

6-12
Gatto

8-12
Via di somministrazione
ev
I dosaggi indicati sono da intendersi solo per gli animali premedicati.
Propofol
Cenni storici
Nei primi anni Settanta furono condotti alcuni studi sui derivati del fenolo che portarono allo
sviluppo di una nuova molecola con proprietà ipnotiche: il 2.6-di-isopropilfenolo (Fig. 8.7).

Figura 8.7 Formula chimica del 2.6-di-isopropilfenolo.


(Per gentile concessione del dottor Attilio Rocchi.)

I primi trial clinici effettuati da Kay e Rolly, nel 1977, portarono al perfezionamento di questa
nuova molecola nota come ICI 35868 e confermarono la potenzialità di questo composto come
anestetico iniettabile. Negli ultimi anni si è notevolmente diffuso l’utilizzo del 2.6-di-isopropilfenolo,
dal cui nome chimico deriva DIPRIVAN® (DiisoPRopyl Intra Venous ANaesthetic); a oggi il
propofol è diventato l’anestetico iniettabile più utilizzato sia in campo umano sia in quello
veterinario. Il propofol è comunemente utilizzato, in associazione a tranquillanti, sedativi e
analgesici, sia come anestetico iniettabile per l’induzione, sia per il mantenimento dell’anestesia
generale.
Caratteristiche chimico-fisiche e meccanismo d’azione
Il propofol è un alchilfenolo che, a temperatura ambiente, risulta oleoso, insolubile in acqua e
altamente liposolubile. È disponibile come emulsione acquosa contenente l’1% di propofol
(equivalente a 10 mg/mL) e un veicolo (Intralipid®) costituito per il 10% di olio di semi di soia
(100 mg/mL), per il 2,25% di glicerolo (25 mg/mL) e per l’1,2% di lecitina d’uovo purificata
(12 mg/mL) e idrossido di sodio (per correggere il pH). È stabile a temperatura ambiente e non
fotosensibile. Questa emulsione ha pH pari a 7 e appare come soluzione bianca, leggermente viscosa
(di consistenza e colore simile al latte). Purtroppo il veicolo risulta essere particolarmente sensibile
alla contaminazione batterica. A causa di queste problematiche è stato aggiunto lo 0,005% di EDTA
come debole agente antimicrobico. Si deve ribadire, comunque, che un uso improprio del prodotto,
dal punto di vista del rispetto dell’asepsi, potrebbe determinare gravi conseguenze setticemiche per i
pazienti. Il rispetto delle normali condizioni di asepsi e di mantenimento della soluzione, una volta
aperta la fiala o perforato il tappo, permette di utilizzare il prodotto in tutta sicurezza. Dato che le
caratteristiche della formulazione potrebbero variare sensibilmente in caso di diluizione del
preparato, si consiglia di diluire il propofol solo con destrosio al 5%.
Per un breve periodo (2009-2010) è stato introdotto nel mercato veterinario italiano il propofol
non più legato alla formulazione con Intralipid®. Con l’impiego della tecnologia di microemulsione
il propofol (PropoClear®) era privo del veicolo a base di fosfolipidi e pertanto risultava immune dai
precedenti problemi legati alla contaminazione del prodotto. Al di là di queste considerazioni, le
modalità di impiego sono del tutto sovrapponibili a quelle della formulazione con Intralipid®. A
oggi, il farmaco è temporaneamente fuori commercio in Italia; la speranza è che la sua
commercializzazione possa riprendere.
Il propofol induce ipnosi attraverso la modulazione selettiva dell’attività del recettore GABA-A,
influenzando i residui amminoacidici nelle subunità β2- o β3- del recettore adiacenti al canale del
cloro. Sembra che il suo sito d’azione sia relativamente insensibile allo stesso GABA ed è distinto dal
sito modulatorio per i barbiturici e le benzodiazepine. Una riprova di ciò è che l’effetto del propofol
non è modificato dall’antagonista delle benzodiazepine flumazenil. Inoltre, il propofol può
influenzare altre due classi recettoriali nel SNC quali i recettori della glicina e quelli nicotinici
dell’acetilcolina. Come dimostrato anche da Nguyen (2009) il propofol aumenta l’attività dei recettori
della glicina sensibili alla stricnina nel SNC. Inoltre, può inibire l’attività dei recettori eccitatori
nicotinici dell’acetilcolina, anche se i suoi effetti sono forse limitati ai recettori che contengono le
subunità β.
Metabolismo
Il propofol è dotato di veloce clearance corporea totale e, infatti, viene rapidamente metabolizzato dal
fegato tramite coniugazione con glucuronide e solfato per produrre composti idrosolubili che sono
escreti a livello renale. Meno dell’1% del propofol è escreto inalterato nelle urine e soltanto piccole
quantità (2%) sono reperite nelle feci. Un aspetto importante di questa molecola è che subisce
metabolismo anche fuori dal fegato: le ipotesi riguardo ai siti del metabolismo extraepatico del
propofol ricadono primariamente su cute e intestino, ma anche il tessuto polmonare risulta in grado
di inglobare la molecola. Nella maggior parte delle specie, uomo compreso, il polmone è
responsabile per circa il 30% dell’uptake del propofol, mentre nel gatto si arriva fino al 60%.
A proposito di questa specie, i felini hanno ridotta capacità di metabolizzare i composti fenolici;
infatti, il gene deputato alla produzione dell’enzima responsabile della glucuronizzazione dei
composti fenolici (UGT1A6) è stato identificato come pseudogene e l’enzima prodotto non è
completamente funzionale.
Farmacocinetica
Quando il propofol è iniettato per via endovenosa, la sua concentrazione a livello del sito effettore
raggiunge rapidamente il picco massimo, che poi decresce rapidamente per effetto della
ridistribuzione del farmaco ai diversi tessuti e, in seconda istanza, per effetto del metabolismo.
Questa caratteristica del propofol (rapid on, rapid off) è stata un fattore determinante nell’incremento
della popolarità di questo anestetico negli ultimi anni. La quantità di farmaco che migra verso i tessuti
dipende da diversi fattori, quali differenza di concentrazione sangue-tessuto, solubilità del tessuto e
flusso ematico per unità di volume nel tessuto. Sulla base di quanto detto, tessuti e organi possono
essere distinti in quattro gruppi in base al raggiungimento della concentrazione di propofol:

• gruppo I, a equilibrio molto rapido: cervello, cuore, fegato, rene e ghiandole endocrine;
• gruppo II, a equilibrio rapido: cute e muscoli;
• gruppo III, a equilibrio lento: tessuto adiposo;
• gruppo IV, a equilibrio lentissimo: ossa, tendini e legamenti.

La farmacocinetica del propofol può essere alterata da diversi fattori: sesso, peso, razza, patologie
preesistenti, età e concomitante somministrazione di altri farmaci.
Nel paziente anziano il propofol rappresenta il farmaco di elezione per l’induzione e il
mantenimento dell’anestesia a causa dei suoi limitati effetti sul rene e per il suo risveglio pronto e
completo (assenza del cosiddetto “effetto sbornia” tipico del tiopentone).
Non essendo state rilevate alterazioni nei parametri della farmacocinetica in pazienti con
problemi epatici o renali (tranne lieve riduzione del flusso ematico renale), il propofol rappresenta
probabilmente il farmaco di prima scelta negli animali con funzione epatica o renale compromessa.
Nel gatto la farmacocinetica del propofol non è stata totalmente approfondita, ma sembra che la
sua risposta sia simile a quella riscontrata nella specie canina, mentre il dosaggio richiesto è
sicuramente più elevato.
Il propofol può alterare la propria clearance riducendo la gittata cardiaca e, di conseguenza,
anche il flusso ematico epatico. In corso di shock emorragico, la concentrazione di propofol aumenta
(diminuisce il flusso ematico epatico), specie durante la fase di scompenso; in tali casi, pertanto, va
usato con cautela, riducendo dose e velocità di somministrazione per evitare depressione miocardica
e repentina diminuzione della resistenza vascolare periferica, che porterebbero a ulteriore
aggravamento del collasso cardiovascolare.
Effetti su vari organi e apparati
Effetti sul SNC
Il propofol è un agente ipnotico e come altri farmaci ipnotici determina depressione delle funzioni
del SNC fino a indurre perdita di coscienza (ipnos = sonno).
Il propofol riduce la pressione endocranica in pazienti normali e in quelli con pressione
endocranica aumentata. In pazienti anestetizzati con propofol è mantenuta la risposta vascolare alle
variazioni di PaCO2.
Il propofol, inibendo la perossidazione lipidica, sembra avere anche effetto protettivo e
antiossidante sui neuroni.
Nell’uomo, notevole interesse è stato rivolto verso l’utilizzo del propofol per il mantenimento
dell’anestesia in neurochirurgia; infatti, il risveglio veloce può facilitare la rapida valutazione
postoperatoria delle funzioni del SNC. A oggi, il propofol rappresenta una valida alternativa agli
anestetici inalatori che provocano vasodilatazione cerebrale e, conseguentemente, aumento della
pressione intracranica.
Il propofol ha specifica azione antiemetica, che risulta di particolare importanza nella gestione
delle fasi perioperatorie. Sembra che questo fenomeno sia legato alla diminuzione dei livelli di
serotonina nell’area postrema, probabilmente attraverso l’azione della molecola sui recettori GABA.
Infine, sempre nell’uomo, è riportato un senso di benessere e piacere al risveglio dall’anestesia
propofolica, probabilmente per aumento della concentrazione di dopamina nel nucleus accumbens
(un fenomeno notato anche con altri farmaci che vengono utilizzati per ottenere sensazioni di
piacere).

Effetti cardiovascolari
L’effetto più importante del propofol a livello cardiovascolare è la diminuzione della pressione
arteriosa sistemica. Nell’uomo la pressione diminuisce fino al 25-40% indipendentemente dalla
presenza di patologie cardiovascolari. Nel cane, il calo pressorio si attesta sul 20-30% dopo singola
somministrazione di propofol. Short et al. (1997) ha dimostrato che in cani mantenuti in anestesia
propofolica e sottoposti a rapida emorragia (deplezione rapida di 20 mL/kg di sangue) si verifica
calo della pressione arteriosa media (circa 20-25%), riduzione della frequenza cardiaca (circa 20%)
senza significativa alterazione di saturazione di ossigeno e PaO2.
La causa del calo della pressione sistemica è da imputare a vasodilatazione periferica e
riduzione (dose-dipendente) dell’inotropismo miocardico. Nell’uomo è stato dimostrato che
l’ipotensione non è accompagnata da rilevante aumento compensatorio della frequenza cardiaca. È
stato ipotizzato che il propofol annulli o inibisca il riflesso barocettoriale e di conseguenza riduca la
risposta tachicardica all’ipotensione. Nel cane, questa ipotesi è ancora dibattuta.
Il propofol dovrebbe essere iniettato lentamente, in un tempo uguale o superiore a 60 secondi, al
fine di attenuare tali effetti cardiovascolari (Fig. 8.8).
Figura 8.8 Induzione dell’anestesia generale con propofol: inizio di somministrazione in un cane
premedicato con sedativi e analgesici oppioidi.

Effetti respiratori
L’induzione dell’anestesia con propofol nel cane, nel gatto e nell’uomo provoca depressione
respiratoria caratterizzata da diminuzione del volume tidalico e frequenza respiratoria. Il propofol
influenza questi due parametri attraverso la depressione del centro del respiro e la ridotta risposta dei
chemocettori, situati nei centri dei glomi carotidei e aortici, alle variazioni di PaCO2. Dopo
somministrazione di propofol può verificarsi apnea, con incidenza e durata che dipendono da: dose
somministrata, velocità di somministrazione, concomitante presenza di altri farmaci, condizione
clinica, stato di iperventilazione, iperossia ecc. Nell’uomo è stato dimostrato che quando si
somministra ossigeno al 100% prima dell’induzione, sono maggiori le probabilità di indurre
depressione respiratoria e/o apnea dopo il bolo di propofol. L’apnea è uno degli effetti negativi più
comuni dopo somministrazione di propofol nel cane e nel gatto.
Il propofol determina marcata depressione dei riflessi faringolaringei, superiore a quella indotta
dal tiopentone, consentendo un’intubazione rapida e facile (Fig. 8.9). Per questo motivo, il propofol
non è l’agente iniettabile migliore per la diagnosi di emiplegia laringea. È stato, infatti, dimostrato
che il movimento delle aritenoidi è maggiormente inibito dal propofol rispetto all’equipotente dose
di tiopentone.

Figura 8.9 Intubazione orotracheale dopo induzione dell’anestesia generale con propofol.
Il propofol sembra indurre broncodilatazione per azione diretta anticolinergica e per riduzione
del rilascio di calcio intracellulare a livello della muscolatura liscia bronchiale. Allo stesso tempo,
diversi studi hanno dimostrato che, all’aumento della dose somministrata di propofol, si verifica
riduzione del lume delle vie aeree superiori; ciò potrebbe favorire il collasso e, di conseguenza, la
più facile ostruzione di queste strutture.

Effetti sul fegato


Gli effetti del propofol sul fegato, come del resto di molti altri anestetici iniettabili, non sono stati
ancora chiaramente dimostrati. In generale, tuttavia, ogni anestetico, come il propofol, che riduca la
gittata cardiaca ha come conseguenza quella di determinare riduzione della perfusione epatica.
Nonostante queste dovute considerazioni, il propofol è oggi considerato il farmaco di elezione per
l’induzione dell’anestesia in pazienti affetti da alterazioni, anche gravi, della funzionalità epatica.

Effetti gastroenterici
Il propofol, oltre ad avere lievi effetti sulla motilità gastrointestinale, ha dimostrato di possedere
azione antiemetica a dosi subipnotiche; sembra infatti che sia l’unico anestetico iniettabile che riduca,
nell’uomo, l’incidenza di nausea postoperatoria e vomito per 6 ore.

Effetti metabolici ed endocrini


Sia la dose singola sia l’infusione continua di propofol diminuiscono la concentrazione di cortisolo,
ma non alterano la secrezione e la sintesi adrenocorticale di cortisolo o aldosterone in risposta allo
stress operatorio o allo stimolo dell’ormone adrenocorticotropo.

Effetti ematologici
Un importante studio sperimentale ha evidenziato che, nel gatto, quando il propofol è somministrato
in infusione continua ad alti dosaggi (0,5 mg/kg/min ev) per 30 minuti e, successivamente, la stessa
dose in CRI viene ripetuta per diversi giorni, si verifica danno ossidativo ai globuli rossi (corpi di
Heinz) e manifestazioni cliniche quali risvegli prolungati, anoressia, diarrea e disturbi generalizzati.
Questi effetti collaterali di intossicazione da propofol si sono è risolti spontaneamente entro 24-48
ore dalla cessazione della somministrazione. Al di là dei risultati di questa sperimentazione, che
prevedevano somministrazioni di elevate quantità di propofol ripetute nel tempo, il gatto può
tranquillamente essere sottoposto ad anestesia propofolica a patto di non eccedere con la dose (si
consiglia di premedicarlo opportunamente) e di non prolungare eccessivamente il tempo di
somministrazione del farmaco in infusione continua.
Un recente articolo di Posner (2008) ha evidenziato che il propofol risulta essere un anestetico
sicuro anche in gatti con lipidosi epatica primaria e che non determina aumento di morbilità o
mortalità in queste condizioni patologiche
Va prestata particolare attenzione alla somministrazione del farmaco in infusione continua in
cani con emostasi alterata e concomitanti emorragie. Il propofol, come la ketamina, inibisce
significativamente l’aggregazione piastrinica intra- e postoperatoria.
Effetti a carico dell’occhio
Il propofol riduce la pressione oculare ed è l’anestetico ideale per l’induzione in cani con
desmatocele, lacerazioni corneali o affetti da glaucoma. Il propofol preserva la risposta
fotorecettoriale ed è considerato un anestetico appropriato per effettuare elettroretinografie (ERG).

Effetti a carico dell’apparato muscoloscheletrico


Nell’uomo e nel cane sono riportati fenomeni di mioclonia muscolare, tremori e movimenti
muscolari involontari soprattutto durante l’induzione dell’anestesia con propofol. Nella maggior
parte dei casi, però, questi segni cessano dopo la somministrazione di agenti inalatori. In alcuni casi
la somministrazione di diazepam (0,3-0,5 mg/kg) ha ridotto o eliminato totalmente tali sintomi. La
causa dei fenomeni eccitatori, tuttavia, resta ancora sconosciuta, anche se sono state formulate alcune
ipotesi, tra cui l’azione primaria a carico delle strutture corticali con diminuzione dello stimolo
inibitorio superiore. In ogni caso, il propofol va utilizzato con particolare attenzione nei pazienti
predisposti a convulsioni.

Effetti in alcune tipologie di pazienti

Paziente gravida e parto cesareo


L’anestesia per il parto cesareo richiede una conoscenza approfondita dei farmaci anestetici e delle
metodiche da impiegare per ridurre le complicanze a madre e cuccioli (vedi Cap. 37).
Il propofol, come del resto gli altri anestetici iniettabili, attraversa velocemente la placenta e
raggiunge rapidamente la circolazione fetale.
Nel cane la percentuale di sopravvivenza dei cuccioli dopo anestesia della madre per parto
cesareo con un protocollo che prevedeva propofol seguito da isoflurano è risultata molto elevata e
con risultati simili rispetto alla percentuale di sopravvivenza dei neonati di madri sottoposte ad
analgesia epidurale con anestetici locali.
Il propofol non ha effetti negativi sulla contrattilità uterina e il risveglio della madre è pronto e
rapido.
Il propofol impiegato come agente per l’induzione per il parto cesareo non evidenzia effetti
negativi nei cuccioli che sono vivaci e reattivi, mentre la madre si risveglia rapidamente ed è
sufficientemente vigile da prendersene cura. Secondo alcuni autori, per ridurre la depressione
respiratoria dei cuccioli è consigliabile rispettare un intervallo di 18-20 minuti tra l’induzione con il
propofol e il parto cesareo, al fine di dare la possibilità alla madre di metabolizzare la molecola.
È stato osservato che i gatti hanno tempi di risveglio di durata leggermente maggiore rispetto ai
cani; per questo i gattini nati da parto cesareo possono essere più depressi dei cuccioli di cane.

Paziente anziano e pediatrico


Il propofol, fra tutti gli anestetici iniettabili disponibili in Italia, rappresenta il farmaco di prima scelta
sia nei pazienti pediatrici sia negli animali anziani (vedi Capp. 31 e 32).
Paziente neonatale-pediatrico
In questa tipologia di pazienti bisogna tenere in considerazione l’immaturità dei sistemi enzimatici
microsomiali epatici, che non sono completamente funzionali fino alle 8 settimane di età; nonostante
ciò, si può considerare il propofol farmaco di prima scelta nei cuccioli poiché viene metabolizzato
anche in altri organi e non solo dal sistema microsomiale epatico. Le dosi richieste nei cuccioli al di
sopra delle 8-10 settimane di vita sono generalmente maggiori rispetto a quelle degli adulti,
probabilmente per il maggior volume centrale e la più rapida clearance epatica tipica dei giovani
pazienti.
Al momento dell’induzione, il propofol può provocare depressione respiratoria e ipotensione,
perciò è preferibile ossigenare il paziente per 3-5 minuti con maschera prima dell’induzione
dell’anestesia, al fine di avere un tempo di desaturazione più prolungato durante le fasi di intubazione
orotracheale.
La premedicazione con farmaci sedativo-analgesici riduce sensibilmente la dose di propofol
necessaria per l’induzione (Fig 8.10).

Figura 8.10 Dose (mg/kg) ipotetica di propofol per l’induzione dell’anestesia generale nel cane,
con e senza premedicazione.

Particolare attenzione deve essere posta al momento del dosaggio del propofol e degli altri
farmaci per l’anestesia, in considerazione del limitato peso che alcuni pazienti pediatrici possono
presentare al momento dell’intervento. Misurazioni inesatte anche di poche decine di grammi
potrebbero determinare dosaggi errati di farmaco e complicanze in corso di anestesia.

Paziente geriatrico
La dose di tutti gli agenti endovenosi è generalmente ridotta del 10-40% per evitare sovradosaggi
erronei, migliorare la sicurezza di impiego e favorire risvegli rapidi. La spiegazione della riduzione
della dose richiesta risiede nella diminuzione della clearance di eliminazione e nel calo del volume
centrale.
Uso clinico
Il propofol è principalmente un ipnotico e non possiede attività analgesica, pertanto un animale reso
incosciente mediante somministrazione di propofol può ancora rispondere a stimoli dolorosi a meno
che non vengano utilizzati anche anestetici locali o analgesici.
All’inizio il propofol è stato utilizzato principalmente come farmaco per l’induzione
dell’anestesia, ma in seguito il suo impiego è stato ampliato al mantenimento dell’anestesia generale
e anche alla sedazione dei pazienti in terapia intensiva.
L’induzione con il propofol è rapida e dolce, anche se a volte, specie in pazienti non
premedicati, come già sottolineato in precedenza, è possibile osservare una breve fase eccitatoria o
brevi tremori e fascicolazioni. La dose di induzione dipende da svariati fattori, quali condizioni
cliniche del paziente, età, livello di sedazione ottenuto dalla somministrazione di farmaci della
premedicazione (Fig. 8.11). Per esempio, se l’animale è premedicato con 0,02-0,04 mg/kg di
acepromazina, la dose richiesta per l’induzione con propofol diminuisce del 30-40%, mentre la
somministrazione di medetomidina (5 μg/kg ev) o dexmedetomidina (2-4 μg/kg ev) riduce
significativamente la dose di induzione nel cane fino al 50-75% con incremento della pressione
arteriosa accompagnato da bradicardia.

Figura 8.11 Dose (mg/kg) ipotetica di propofol per l’induzione dell’anestesia generale nel gatto,
con e senza premedicazione.

Nei cani e nei gatti premedicati la dose necessaria per l’intubazione orotracheale varia tra 2-
5 mg/kg, mentre senza premedicazione si utilizzano dosaggi tra 6-8 mg/kg ev.
Il bolo va somministrato lentamente (non meno di 60 sec) per ridurre gli effetti collaterali
cardiovascolari e respiratori. Durante la somministrazione il paziente viene osservato continuamente
per valutare il momento più opportuno per procedere all’intubazione con il più basso dosaggio
possibile.
L’inoculazione endovenosa di propofol può essere dolorosa soprattutto nell’uomo. È un dolore
di tipo urente che si estende distalmente lungo tutto l’arto interessato dal tronco vascolare in cui il
propofol viene inoculato e compare immediatamente durante l’inoculazione. Fortunatamente la
comparsa di dolore nei nostri animali non è costante e l’operatore se ne accorge perché il paziente,
se non profondamente premedicato, retrae improvvisamente l’arto mostrando chiare manifestazioni
di dolore non appena si inizia a inoculare il farmaco. La preventiva somministrazione di lidocaina
(1-2 mg/kg) nel medesimo sito di inoculo permette, nella maggior parte dei casi, di scongiurare o
limitare la comparsa o l’intensità del dolore intravascolare. È interessante sottolineare che il bolo
preinduttivo di lidocaina, grazie ai peculiari effetti neurodepressivi e antinocicettivi centrali, offre
anche il vantaggio di ridurre la dose di propofol necessaria per l’intubazione.
Il mantenimento dell’anestesia con propofol può essere effettuato mediante infusione continua
(CRI) o mediante somministrazioni (boli) ripetute nel tempo.

Somministrazione per infusione continua


La dose di infusione dipende dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci e dal grado di
stimolazione chirurgica; nel cane varia tra 0,1 e 0,5 mg/kg/min. L’infusione continua necessita
obbligatoriamente dell’uso di sistemi infusionali di precisione (pompe-siringa) (Fig. 8.12). Nel gatto
si utilizza una velocità di infusione simile (0,2-0,6 mg/kg/min).

Figura 8.12 Pompa a infusione a siringa per la somministrazione di farmaci in modo continuo e
costante.

Il risveglio completo dopo infusione continua in cani non premedicati (per quanto sconsigliato)
avviene in 8-10 minuti, mentre in quelli premedicati con sedativi e/o analgesici il risveglio dipende
dall’effetto e dalla durata del farmaco della premedicazione.
Per quanto riguarda le tecniche di TIVA-TCI e per un ulteriore approfondimento sulla
farmacocinetica e farmacodinamica del propofol, vedi Capitolo 3.

Somministrazione in boli
Viene eseguita “a effetto” (a seconda delle necessità anestetiche), con intervallo tra una
somministrazione e la successiva che può variare da 1 a 4 minuti. Il dosaggio di ogni singolo bolo
varia a seconda dello stato clinico del paziente, dell’entità degli stimoli nocicettivi ai quali è
sottoposto e dei farmaci utilizzati in associazione; in linea di massima, per ogni bolo successivo si
può stimare una dose media di 0,5-1 mg/kg (somministrata sempre lentamente). Durante tutta la
procedura è importante monitorare attentamente ogni segno clinico e strumentale riguardo alla
profondità dell’anestesia: la superficializzazione dell’anestesia da propofol è spesso “on-off”.
Pazienti che appaiono perfettamente sedati, in seguito a una stimolazione particolarmente intensa o a
un rumore violento, possono improvvisamente svegliarsi, recuperando una piena quanto inattesa
superficializzazione; per recuperare il piano anestesiologico perso è spesso necessario ricorrere a
dosaggi elevati di propofol, con uno scotto da pagare elevato, in termini di depressione
cardiovascolare e respiratoria. La condotta più vantaggiosa, quindi, è quella di procedere mediante
somministrazione di “microboli”, la cui frequenza di somministrazione deve essere guidata da un
continuo e meticoloso monitoraggio della profondità del grado di ipnosi, in maniera tale da
prevenire un’eccessiva superficializzazione. Appare quindi chiaro come la gestione di un’anestesia
mediante boli di propofol vada comunque limitata a brevi procedure diagnostiche e chirurgiche.

Propofol
Dose in animali premedicati (mg /kg )

Cane

2-4
Gatto

4-6
Via di somministrazione

ev
I dosaggi indicati sono da intendersi solo per gli animali premedicati.
Ketamina
Cenni storici
La ketamina cloridrato è un anestetico generale derivato dalla fenciclidina, una delle numerose
molecole della famiglia delle cicloesamine. Quest’ultima, sintetizzata da Harold Maddox nel 1956, è
stata la prima molecola a essere impiegata da Greifenstein e colleghi, nel 1958, per l’anestesia
generale nell’uomo. La fenciclidina provocava però diversi effetti negativi, tra i quali un risveglio
agitato e con delirio. La ketamina è stata sintetizzata nel 1962 da Stevens ed è stata utilizzata per la
prima volta nell’uomo nel 1964; solo successivamente, nel 1970, fu impiegata per l’anestesia nel
gatto. A tutt’oggi è utilizzata in uomini, primati, gatti, cani, cavalli, maiali, ruminanti, uccelli, rettili,
roditori da laboratorio e svariate specie di animali esotici.
Caratteristiche chimico-fisiche e meccanismo d’azione
La ketamina cloridrato è chimicamente il cloridrato di 2-(O-clorofenil)-2-(metilamino)-
cicloesanone. Si tratta di un composto leggermente acido, mentre la soluzione cloridrata ha pH più
basso (3,5-5,5), per cui non è mescolabile con soluzioni alcaline. È formulata per uso veterinario
come soluzione contenente una sostanza conservante, il benzetonio cloridrato. È relativamente stabile
per 3 anni, ma dovrebbe essere protetta dalla luce (per questo motivo il flacone di vetro in cui è
contenuta è scuro) e dal calore eccessivo.
La preparazione è una miscela racemica, composta da due stereoisomeri S (+) e R (−) miscelati
in parti uguali (Fig. 8.13). L’isomero S (+) è più potente e determina minori effetti negativi. Gli effetti
fisiologici sulla pressione arteriosa o la frequenza cardiaca sono simili dopo somministrazione della
miscela e dei due stereoisomeri inoculati separatamente. L’isomero S (+) produce ipnosi per un
tempo doppio rispetto a quello indotto dall’isomero negativo e produce anche analgesia più
profonda. La combinazione dei due presenta effetti intermedi.

Figura 8.13 Struttura chimica della ketamina.

La ketamina è in grado di indurre un particolare tipo di anestesia, definita come dissociativa in


quanto determina separazione o dissociazione funzionale ed elettrofisiologica tra sistema limbico
(sede di integrazione ed elaborazione delle sensazioni dolorose) e sistema talamo-neocorticale (il
quale media le risposte algiche, influenza le componenti emotive del dolore e ne determina le
risposte comportamentali). In pratica, il sistema limbico è stimolato ed eccitato senza che vi sia
trasmissione alla corteccia.
La ketamina determina stato catalettico e allucinatorio, caratterizzato da rigidità muscolare,
ipertono muscolare, movimenti muscolari non legati a stimolazione dolorosa, riflesso laringeo e
palpebrale conservato, globo oculare centrale (Fig. 8.14), lieve nistagmo e ammiccamento. Questo si
accompagna ad analgesia somatica profonda, tachicardia e ipertensione, associate a basso livello di
incoscienza; l’animale sembra dissociato dall’ambiente che lo circonda e non è in grado di reagire
volontariamente a stimoli algici. È da considerare, quindi, un’anestesia incompleta.

Figura 8.14 Effetti oculari delle cicloesamine: midriasi con globo oculare in posizione centrale.
Queste condizioni non facilitano il controllo clinico della profondità dell’anestesia, che si basa
anche sulla valutazione della posizione del globo oculare e sui riflessi oculari e palpebrali.

Il meccanismo d’azione della ketamina non è completamente noto (vedi Cap. 5), ma si può
ipotizzare una depressione selettiva della funzione neuronale dell’asse neocortico- talamico e dei
nuclei centrali del talamo e, contemporaneamente, una stimolazione di alcune parti del sistema
limbico, ippocampo compreso.

Attività analgesica
La ketamina è l’unico anestetico iniettabile con proprietà analgesiche. L’induzione con ketamina o
l’aggiunta di ketamina all’anestesia generale prima della stimolazione chirurgica può contribuire a
ridurre il dolore perioperatorio. Uno dei meccanismi attraverso il quale la ketamina svolge la
propria attività analgesica è rappresentato dall’antagonismo non competitivo nei confronti del
recettore N-Metil-D-Aspartato (NMDA) per il glutammato e i suoi effetti sono probabilmente dovuti
al blocco del canale ionico. L’NMDA è da considerare il più importante neurotrasmettitore
eccitatorio del SNC. L’antagonismo al recettore NMDA della ketamina è di tipo non competitivo.
L’azione su tali recettori è probabilmente il principale meccanismo responsabile dell’analgesia
indotta dalla ketamina, nonché dei suoi effetti anestetici e neuroprotettivi. Il recettore NMDA sembra
essere il principale responsabile del cosiddetto fenomeno del wind-up: i traumi tissutali producono
stimolazione dolorifica continua delle fibre C che attivano i recettori NMDA nel SNC; questa
attivazione diminuisce la soglia al glutammato. Questo processo di neuroplasticità, detto wind-up, si
manifesta clinicamente con una risposta eccessiva agli stimoli relativamente innocui dopo un insulto
primario e come amplificazione del dolore postoperatorio. La somministrazione preoperatoria di
ketamina, agendo da potente antagonista dei recettori NMDA, può, dunque, prevenire il fenomeno del
wind-up e di conseguenza ridurre il dolore postoperatorio.
In tal senso la ketamina risulterebbe efficace anche a dosaggi subanestetici: a tali dosaggi è stata
utilizzata in infusione continua e in combinazione con altri analgesici per prevenire il dolore
perioperatorio nell’uomo e negli animali; il suo impiego ha contribuito a ridurre la necessità di
oppioidi in pazienti sottoposti a chirurgia addominale, nefrectomia e altri tipi di chirurgia maggiore.
Si è anche dimostrata efficace nel trattamento del dolore cronico caratterizzato da allodinia o
iperalgesia, nonché di stati algici derivanti da un’ipereccitabilità del SNC; in questo caso è forse più
corretto parlare di attività antiperalgesica, più che analgesica in senso stretto.
In aggiunta a quanto detto, gli effetti analgesici della ketamina possono essere spiegati anche da
altri meccanismi:

• blocco del trasporto di neurotrasmettitori dopaminergici come serotonina, dopamina e


noradrenalina;
• blocco dei segnali che percorrono i tratti spinoreticolari;
• depressione dei recettori dell’acetilcolina;
• azione sui canali del sodio, potassio e calcio voltaggio-dipendenti;
• potenziamento del legame dell’acido γ-amminobutirrico (GABA) nel SNC e potenziamento dei
meccanismi inibitori mediante il sistema del GABA;
• azione diretta della ketamina sulle lamine I e V del corno dorsale;
• depressione dei nuclei nella formazione reticolare midollare mediale del midollo;
• possibile interazione con i recettori degli oppioidi.

La ketamina, tuttavia, induce un grado di analgesia somatica maggiore rispetto a quella viscerale e
per questo è più efficace nell’analgesia perioperatoria di pazienti sottoposti a chirurgia dell’apparato
scheletrico, tegumentario, piuttosto che in soggetti sottoposti a chirurgia addominale.
Metabolismo
Nel cane la ketamina è principalmente e rapidamente metabolizzata dai microsomi epatici (citocromo
P450, in particolare il CYP 3A4) nel reticolo endoplasmatico. La biotrasformazione avviene per N-
demetilazione e idrossilazione dell’anello cicloesanico, con formazione di glucuronidi idrosolubili
eliminati poi con le urine. Il principale metabolita, la norketamina, possiede attività ipnotiche (circa
un quinto della potenza della ketamina) ed emivita più lunga rispetto a questa. Ciò può spiegare
l’occasionale evidenza di risvegli prolungati e con fenomeni eccitativi negli animali cui siano state
somministrate alte dosi o dosi ripetute di ketamina. L’attività degli altri metaboliti è invece poco
conosciuta.
Nel gatto il metabolismo epatico è minore che nelle altre specie e parte della ketamina è
eliminata inalterata mediante i reni o parzialmente biotrasformata, con formazione di norketamina.
Farmacocinetica
La farmacocinetica della ketamina non è ancora stata studiata in maniera approfondita; può essere
però spiegata ricorrendo a un modello tricompartimentale.
Nel gatto la distribuzione avviene rapidamente (emivita = 3 minuti), seguita, poi, da una fase di
eliminazione più lenta. L’emivita della ketamina, (66,9 ÷ 24,1 min) è indipendente dalla via di
somministrazione parenterale.
L’assorbimento dal sito di somministrazione intramuscolare è così rapido che il livello
plasmatico massimo si raggiunge entro 10 minuti. L’alta liposolubilità della ketamina comporta una
distribuzione in tutto l’organismo anche dopo inoculazione intramuscolare e quindi un Vd piuttosto
elevato (10 volte maggiore del tiopentale). Anche la clearance è particolarmente elevata (38-
40 mg/min) e ciò spiega la breve emivita della ketamina.
L’onset d’azione dopo somministrazione endovenosa è di 30-40 secondi.
Il risveglio relativamente rapido è determinato soprattutto dalla veloce ridistribuzione (come
succede anche per altri farmaci anestetici come il propofol), più che dal suo metabolismo.
Effetti su vari organi e apparati
Effetti sul SNC
Riguardo alla dissociazione funzionale ed elettrofisiologica tra sistema neocortico-talamico e
sistema limbico indotta dalla ketamina è stato già detto nei paragrafi precedenti.
La ketamina aumenta in modo significativo la perfusione cerebrale, la pressione endocranica e
la pressione del liquido cefalorachidiano come risultato della vasodilatazione cerebrale e
dell’aumento della pressione sistemica.
Ciò suggerisce che la somministrazione di ketamina in pazienti con compliance intracranica
ridotta (per es. tumori, ematomi, traumatismi cranici) dovrebbe essere evitata. Inoltre, l’aumento del
tono muscolare scheletrico, toracico e addominale può impedire il ritorno venoso cerebrale,
aumentando ulteriormente la pressione e il volume ematico. Recentemente è stato osservato che
alcuni agenti anestetici, come gli agenti inalatori o il propofol, riducono o eliminano l’aumento della
pressione o della perfusione cerebrale associato alla somministrazione di ketamina, dimostrando
così che, almeno teoricamente, questa non deve essere necessariamente controindicata in tutti i
pazienti a rischio, in quanto se viene somministrato un secondo anestetico, questo può sopprimere
l’effetto ipertensivo della ketamina sul SNC.
La ketamina determina aumento del metabolismo cerebrale: benché l’anestetico abbia differenti
effetti a livello cerebrale con inibizione di alcune aree e stimolazione di altre, l’effetto complessivo
risulta in aumentato consumo cerebrale di ossigeno.
A basse dosi la ketamina possiede probabilmente un’attività anticonvulsivante, seppur debole,
attraverso l’antagonismo sui recettori NMDA. In attesa di studi più approfonditi a tale proposito,
tuttavia, l’uso della ketamina dovrebbe essere evitato in animali che abbiano un’anamnesi di crisi
epilettiche (vedi Cap. 38).
Il risveglio dall’anestesia ketaminica può essere accompagnato da comportamenti anomali, quali
allucinazioni, atassia, aumento dell’attività motoria, fenomeni dissociativi, iperreattività agli stimoli,
iperriflessia, che possono progredire fino a reazioni violente o delirio. Questi effetti, chiamati nel
complesso “fenomeni ketaminici del risveglio”, sembrano doversi ricondurre agli effetti del farmaco
su alcuni nuclei interposti lungo le vie acustiche (collicolo inferiore) e quelle visive (corpo
genicolato mediale), che inducono una percezione alterata degli stimoli visivi e uditivi. Di solito
queste reazioni scompaiono dopo qualche ora; la premedicazione con tranquillanti, sedativi e/o
oppioidi ne riduce drasticamente l’incidenza.

Effetti cardiovascolari
La ketamina determina stimolazione indiretta del sistema cardiovascolare; la somministrazione di
10 mg/kg ev in cani clinicamente sani determina aumento di:

• frequenza cardiaca;
• gittata cardiaca;
• pressione arteriosa;
• trasporto e consumo di ossigeno.

Gli effetti sulla resistenza vascolare periferica sono invece variabili.


L’aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa è fisiologicamente legato a
stimolazione delle strutture di controllo adrenergico centrali o inibizione del reuptake
catecolaminico neuronale.
Nel cane, immediatamente dopo la somministrazione di ketamina, si osserva transitoria
diminuzione della pressione arteriosa, poiché il farmaco produce temporanea azione inotropa
negativa miocardica. Questo è ben evidenziabile se, in corso di anestesia, si somministra ketamina
per via endovenosa: dopo pochi secondi compare transitoria modica riduzione della pressione
sistemica, accompagnata, a volte, anche da riduzione della frequenza cardiaca. La depressione
miocardica causata da ketamina su fibre miocardiche isolate risulta essere più grave non solo di
quella indotta da etomidato (circa il doppio), ma anche di quella provocata da propofol, come
dimostrato da studi sulla contrattilità miocardica nell’uomo e nel cane.
Generalmente, però, la stimolazione del sistema nervoso simpatico esercitata dalla ketamina è in
grado di oscurare la sua stessa attività inotropa cardiaca e il risultato finale è quello descritto
all’inizio: aumento, cioè, sia di frequenza cardiaca sia di pressione arteriosa, almeno fino a quando
non si utilizzano dosi molto elevate del farmaco. Occorre comunque fare attenzione, perché la
stimolazione simpatica indotta da ketamina non sempre mette al riparo dagli effetti cardiodepressivi
da essa stessa indotti: in soggetti con danneggiamento della funzione ventricolare sinistra o in
pazienti con mancato aumento del tono simpatico, come nei casi di deplezione di catecolamine
endogene (per es. negli stati protratti di shock), la somministrazione di ketamina può comportare
depressione cardiovascolare che può mettere a rischio la vita del paziente.
La stimolazione del sistema nervoso autonomo determina aumento del lavoro del ventricolo
sinistro e del consumo di ossigeno: negli animali sani, l’aumento della gittata cardiaca e la
diminuzione della resistenza vascolare coronarica compensano in parte l’aumento del consumo di
ossigeno; in altri termini la circolazione coronarica sembra essere appropriata per l’aumentato
consumo di ossigeno. Al contrario, nei pazienti con disturbo miocardico, il parziale aumento del
flusso coronarico potrebbe non essere sufficiente a compensare la domanda di ossigeno del
miocardio, pertanto la ketamina dovrebbe essere impiegata con estrema cautela in soggetti affetti da
patologia cardiaca (vedi Cap. 33).
Gli effetti stimolanti sul sistema cardiovascolare possono essere ridotti mediante
premedicazione con benzodiazepine, derivati fenotiazinici o con la somministrazione concomitante
di anestetici inalatori.
Nei pazienti ipovolemici la somministrazione di ketamina comporta aumento della frequenza
cardiaca e della pressione arteriosa, tuttavia la gittata cardiaca non aumenta.
Nei pazienti con tamponamento cardiaco la ketamina non è consigliata, in quanto, pur
aumentando la frequenza del cuore tamponato, nella fase di riduzione del tamponamento
(pericardiocentesi) si può instaurare un significativo effetto inotropo negativo, solo parzialmente
ridotto dal contemporaneo impiego di diazepam.
Ricerche effettuate nel cane e nel gatto hanno evidenziato che la ketamina non provoca aritmie
cardiache e, anzi, può avere un effetto antiaritmico, dimostrandosi capace di bloccare, almeno
sperimentalmente, le aritmie indotte da catecolamine e digitale, attraverso un prolungamento del
periodo refrattario del cuore.

Effetti respiratori
La ketamina, diversamente dagli altri anestetici, non deprime la risposta ventilatoria. In cani
anestetizzati con ketamina, la frequenza respiratoria e il volume minuto inizialmente diminuiscono,
ma ritornano a valori normali entro 15 minuti. Nel gatto la diminuzione della PaO2 è dose-
dipendente con o senza aumento della frequenza respiratoria. A dosaggi clinici, la PaO2 e la gittata
cardiaca sono ben mantenute, condizione che permette di conservare una soddisfacente ossigenazione
tissutale. Alte dosi di ketamina possono indurre respiro apneustico (quadro respiratorio ciclico
caratterizzato da apnea per 40-60 secondi e successivi atti respiratori ravvicinati e profondi). La
ketamina, come il propofol, ha attività broncodilatatoria, questo può risultare utile quando si debbano
anestetizzare pazienti asmatici. Il rilassamento della muscolatura bronchiale è probabilmente il
risultato della risposta simpaticomimetica alla ketamina, ma sembra vi sia anche un antagonismo
all’azione dell’istamina.
I riflessi laringeo e faringeo sono parzialmente o totalmente mantenuti durante l’anestesia con
cicloesamine. Il mantenimento di tali riflessi può comportare maggiore incidenza di laringospasmo,
broncospasmo e tosse, e maggiore difficoltà di intubazione, specie nel gatto; a tale scopo è utile
l’impiego di poche gocce di lidocaina (1-2%) da instillare sulla mucosa laringea pochi minuti prima
dell’intubazione, al fine di evitare problemi di inserimento del tubo endotracheale.
La ketamina determina aumento delle secrezioni salivari e tracheobronchiali (che possono
essere controllate mediate l’uso di atropina, se strettamente necessario) e tale effetto, associato a
mancata depressione dei riflessi laringei e faringei, può rendere difficoltosa l’intubazione
endotracheale, specialmente nel gatto, quando la ketamina è usata in associazione a benzodiazepine.
L’intubazione endotracheale, comunque, nonostante le eventuali difficoltà, deve essere sempre
effettuata per prevenire l’aspirazione di materiale rigurgitato e per gestire al meglio la
somministrazione di ossigeno e/o agenti inalatori.

Effetti sul fegato


Dopo somministrazione di ketamina non si evidenziano modificazioni della funzionalità epatica
nell’uomo e nel cane. La concentrazione plasmatica di enzimi epatici risulta transitoriamente
aumentata nel cane dopo somministrazione per più giorni di alte concentrazioni di ketamina
(40 mg/kg/die per 6 settimane), tuttavia è improbabile che una dose di ketamina per l’induzione
determini cambiamenti significativi nei test epatici. La ketamina è rapidamente metabolizzata;
eventuali prolungamenti d’azione della ketamina dipendono più da riduzione della perfusione epatica
che da variazioni specifiche della funzionalità epatica. Il legame proteico della ketamina è molto
basso (10%). In pazienti con insufficienza epatica non ci sono differenze riguardo alla dose richiesta,
alla durata dell’anestesia o alla clearance del farmaco. Nel gatto, però, il metabolismo epatico è
minore che in altre specie e l’organo emuntorio principale è il rene, attraverso il quale sono
eliminate grandi quantità di norketamina, metabolita attivo e ketamina immodificata. Nel gatto,
dunque, in caso di compromissione dell’attività escretoria renale (per es. insufficienza renale,
ostruzione urinaria), la ketamina è controindicata o quantomeno da somministrare con cautela.

Effetti renali
In animali sani, la ketamina può aumentare la perfusione renale per gli effetti stimolanti sul sistema
cardiocircolatorio. Nello shock ipovolemico, tuttavia, la perfusione renale è mantenuta su livelli più
accettabili dal tiopentale piuttosto che dalla ketamina o dal diazepam, in quanto con questi ultimi si
può verificare vasocostrizione arteriosa renale. Gatti con disfunzione renale od ostruzione urinaria
hanno un tempo di risveglio prolungato. In uno studio comparativo sull’azione dell’associazione
xilazina (1 mg/kg ev), ketamina (5 mg/kg ev) e alotano (1%) è stato osservato che tale associazione
non altera la filtrazione glomerulare nei cani normali. La ketamina associata al diazepam non è adatta
per sedare o indurre l’anestesia in pazienti sottoposti a verifica della funzionalità del tratto urinario
distale: essa, infatti, abolisce il riflesso della contrazione del detrusore in tutti i cani.

Effetti gastroenterici
La ketamina ha lievi effetti sulla motilità gastrointestinale. L’infusione continua di ketamina e
propofol non determina ileo postoperatorio. Nel cane l’effetto della ketamina sulla pressione dello
sfintere gastroesofageo non è riportato; nel gatto il tono dello sfintere è mantenuto meglio con
ketamina rispetto a propofol o tiopentale.

Effetti metabolici ed endocrini


La ketamina determina aumento del rilascio di ormone adrenocorticotropo (ACTH) (ormone dello
stress) e β-endorfina nei suinetti in condizioni di emorragia indotta sperimentalmente. Questa risposta
endocrina è una componente importante della risposta fisiologica a stati di emorragia acuta, pertanto
l’impiego di ketamina può risultare utile sia per gli effetti endocrini sia per quelli cardiovascolari.
Studi clinici condotti sull’uomo hanno rilevato l’esistenza di interazioni fra ormoni tiroidei e
ketamina.
Pazienti sottoposti a terapia sostitutiva per insufficienza tiroidea hanno accusato ipertensione
grave e tachicardia dopo somministrazione di ketamina. In tali casi si dimostra efficace un
trattamento con farmaci bloccanti β-adrenergici. Secondo una recente ricerca, la ketamina determina
inibizione dose-dipendente dell’esocitosi dei mastociti.

Effetti ematologici
Gli effetti della ketamina a livello ematologico nel cane non sono stati ancora chiariti
definitivamente; nel gatto, la diminuzione dell’ematocrito è meno evidente dopo somministrazione
di ketamina che di tiopentale, probabilmente per minore deplezione di globuli rossi da parte della
milza. La ketamina, come il propofol, inibisce significativamente l’aggregazione piastrinica intra- e
postoperatoria.

Effetti a carico dell’occhio


In pazienti umani la ketamina provoca significativo aumento della pressione intraoculare. Uno studio
recente ha confermato che la ketamina (5 mg/kg ev) causa aumento della pressione intraoculare in
cani non premedicati; è preferibile quindi evitare il suo impiego in cani con glaucoma o trauma
corneale o, generalmente, in chirurgie intraoculari. Sembra che questo effetto sia in parte legato ad
aumento del tono muscolare extraoculare indotto dalla ketamina.
La ketamina provoca nistagmo, il che la rende inadatta alla chirurgia oftalmica se utilizzata
senza farmaci miorilassanti quali le benzodiazepine. Dopo somministrazione dell’anestetico la
palpebra resta aperta, la pupilla dilatata e il riflesso corneale è presente (vedi Fig. 8.14). La
persistenza di questi riflessi altera la valutazione clinica intraoperatoria.

Effetti a carico dell’apparato muscoloscheletrico


Come precedentemente descritto, la ketamina determina ipertono muscolare, tremori e mioclonia
(movimenti muscolari involontari) che possono esitare nello spasmo tonico clonico dei muscoli
degli arti. L’incidenza di tali effetti si riduce con adeguata premedicazione mediante tranquillanti o
sedativi.

Effetti in alcune tipologie di pazienti

Paziente gravida e parto cesareo


La ketamina provoca aumento della frequenza delle contrazioni uterine e attraversa rapidamente la
placenta; pertanto, anche basse dosi di ketamina (2 mg/kg ev) inducono depressione neonatale. Uno
studio retrospettivo ha evidenziato che l’uso della ketamina (3-5 mg/kg ev nel cane, 2-4 mg/kg ev nel
gatto) è accompagnato da aumento di complicanze alla nascita dei cuccioli, quali: depressione
respiratoria, apnea, diminuzione della vocalizzazione e aumento della mortalità. La ketamina,
aumentando il tono uterino, riduce la perfusione di quest’organo nel momento del parto; il vigore dei
cuccioli è inferiore se alla madre si somministra ketamina rispetto a quanto si verifica con il
propofol. Anche i riflessi neurologici sono notevolmente ridotti dopo l’utilizzo di ketamina (2 mg/kg
ev) in associazione a midazolam (0,5 mg/kg ev).
Complicanze e controindicazioni
La ketamina gode di un ampio indice terapeutico (rapporto tra dose letale e dose terapeutica).
Si è già ampiamente parlato degli effetti della ketamina sul tono della muscolatura scheletrica e
di come prevenirli o ridurne farmacologicamente l’intensità; ci si sofferma soltanto a sottolineare
ancora una volta l’insorgenza di fenomeni eccitatori, specialmente nel cane: le crisi eccitatorie
possono essere legate alla liberazione di dopamina e per questo motivo la ketamina, nonostante a
basse dosi abbia evidenziato effetti anticonvulsi, dovrebbe essere evitata nei soggetti epilettici.
In uno studio di White et al (2001) sono stati paragonati gli effetti dell’induzione dell’anestesia
con tiopentale e quelli della combinazione ketamina/diazepam: il tempo richiesto per l’intubazione è
risultato maggiore nel gruppo di cani anestetizzati con ketamina e diazepam. In questo gruppo i
riflessi laringei e faringei persistevano, ma non hanno precluso la possibilità di effettuare
l’intubazione endotracheale, mentre la salivazione è risultata abbondante.
Un altro problema legato all’utilizzo della ketamina è la difficoltà, per un osservatore inesperto,
di valutare correttamente la profondità dell’anestesia; infatti, la persistenza dei riflessi (oculari) e del
tono muscolare può far sospettare una superficializzazione del piano anestetico e l’eventuale
aggiunta di altri anestetici, non necessari in quel momento, potrebbe comportare grave depressione
cardiorespiratoria.
La ketamina da sola non è in grado di soddisfare le esigenze di analgesia intraoperatoria,
soprattutto nei confronti del dolore viscerale, e quindi deve essere associata ad altri farmaci
analgesici.
I risvegli da ketamina, infine, costituiscono un già citato effetto collaterale di questo farmaco, in
grado di procurare al paziente, oltre che un grave disconfort, anche un aggravamento delle
condizioni cliniche: i risvegli “agitati”, che possono sfociare in incoordinazione motoria violenta e
incontrollata e in vere e proprie manifestazioni di delirio, rappresentano quasi una costante
dell’anestesia ketaminica, tanto da essere considerati come un “male inevitabile”. Va da sé che tali
fenomeni devono essere accuratamente prevenuti o comunque controllati, con l’impiego di adeguata
premedicazione. Non devono essere sottovalutate, infine, le conseguenze dei risvegli prolungati,
frequenti, se non inevitabili, quando l’anestesia viene condotta prevalentemente con ketamina
(dosaggi elevati e /o somministrazioni intraoperatorie ripetute); la conseguenza potenzialmente
pericolosa, in questo caso, è l’ipotermia ed è quindi necessario mettere in atto ogni strategia volta al
recupero del calore corporeo (vedi Cap. 20).
Non va infine dimenticato, per evitare spiacevoli reazioni del paziente, che la ketamina, a causa
del suo pH acido, provoca dolore e irritazione nel punto di inoculo dopo somministrazione per via
intramuscolare.
La ketamina è da considerarsi controindicata nei seguenti casi:

• negli animali con trauma cranico o pressione intracranica elevata;


• negli animali con insufficienza epatica e nei gatti con insufficienza renale primaria;
• nei pazienti affetti da patologie cardiache che possano risentire negativamente dell’attività
depressiva o dell’incremento dell’attività e del consumo di ossigeno a carico del cuore, per azione
diretta o indiretta, della ketamina.
Uso clinico
La ketamina viene utilizzata come farmaco per l’induzione dell’anestesia sia nei cani sia nei gatti. Le
dosi di ketamina variano a seconda di: stato fisico dell’animale, premedicazione adottata e profondità
di anestesia desiderata.
Le dosi più frequentemente impiegate sono:

• nel cane, dopo premedicazione: 1-2 mg/kg ev; 2-4 mg/kg im;
• nel gatto, dopo premedicazione: 2-4 mg/kg ev; 3-6 mg/kg im.

Nel gatto l’uso della ketamina in infusione continua è sconsigliato, mentre nel cane sono stati fatti
alcuni studi di farmacocinetica e di efficacia clinica, ma al momento il suo impiego non è ancora
molto diffuso. Tra i diversi dosaggi proposti in bibliografia, gli autori sono soliti impiegare i
seguenti: bolo di carico 0,5 mg/kg, seguito da infusione intraoperatoria di 3-20 μg/kg/min. Se nel
postoperatorio è necessario continuare l’infusione per gestire il dolore in combinazione con altri
analgesici, è stato proposto il dosaggio di 2 μg/kg/min. È necessario sottolineare che l’efficacia della
ketamina in CRI nel controllo del dolore è ancora in fase di discussione, dato che ci sono ancora
pochi studi in veterinaria; di certo non è possibile impiegarla come unico analgesico nel
perioperatorio. Quello che è stato al momento dimostrato è incoraggiante e si può riassumere in:
riduzione della MAC, riduzione del dolore postoperatorio in studi clinici, parametri cardiovascolari
e respiratori tendenzialmente stabili o in lieve aumento, mantenimento della temperatura corporea e
della produzione di urine. Molto si deve ancora capire riguardo alla cinetica del farmaco, che nel
cane risulta essere estremamente variabile, limitando di fatto l’uso clinico rutinario.
Nei pazienti felini affetti da asma si può considerare di utilizzare in premedicazione
acepromazina (0,01-0,02 mg/kg im) o dexmedetomidina (5-10 μg/kg im), al fine di tranquillizzarli
senza causare significativa depressione respiratoria, seguita da ketamina (2-4 mg/kg im o ev) per
sfruttare la sua azione broncodilatatoria.
Se non si riesce a praticare l’intubazione, si può somministrare propofol (0,5-1 mg/kg ev a
effetto) o ketamina (2-3 mg/kg ev), con o senza diazepam (0,25-0,5 mg/kg ev). L’anestesia può essere
mantenuta con anestetici inalatori o, se l’intubazione non è possibile a causa dell’ostruzione delle vie
aeree, con ketamina e diazepam in piccole dosi e lentamente, in modo da ridurre al minimo la
depressione respiratoria. Quando si impiegano le cicloesamine (ketamina o tiletamina) durante
l’anestesia, gli occhi rimangono in posizione centrale e le palpebre non si chiudono, lasciando la
cornea esposta. È pertanto opportuno proteggerla con pomate oculari per tutta la durata
dell’anestesia.

Ketamina

Dose (mg/kg)

Cane
1-2 ev
2-4 im

Gatto
2-4 ev
3-6 im

Via di somministrazione
im, ev
I dosaggi indicati sono da intendersi solo per gli animali premedicati.
Tiletamina
La tiletamina o 2-etilamino-2-(2-tienil)cicloesanone è chimicamente simile alla ketamina. I principali
effetti anestetici e analgesici sono molto simili a quelli della ketamina, anche se è più potente, ha
durata d’azione maggiore e induce effetti collaterali più marcati (respiro apneustico, rigidità
muscolare, movimenti tonico-clonici). Come avviene per la ketamina, la tiletamina induce
immobilizzazione e anestesia dissociativa; anche in questo caso è utile proteggere la cornea con
pomate, dato che l’occhio rimane in posizione centrale e la palpebra aperta. La maggior parte dei
riflessi rimane attiva e si ha risposta oculare, laringea e palpebrale e profusa scialorrea.
Normalmente questo farmaco non è impiegato come unico agente anestetico e, infatti, in
commercio esiste solo in combinazione con una benzodiazepina (zolazepam), con il nome
commerciale di Zoletil®: è un’associazione formata dalla combinazione di tiletamina e zolazepam in
rapporto 1:1 (per esempio: zoletil 100 contiene 50 mg/mL di tiletamina e 50 mg/mL di zolazepam) e
induce un’azione anestetica rapida per via intramuscolare o endovenosa
Lo zolazepam ha la prerogativa di essere un tranquillante, miorilassante e anticonvulsivo che
può minimizzare alcuni degli effetti collaterali indotti dalla tiletamina.
Quando si impiega la combinazione tiletamina/zolazepam si deve fare attenzione:

• nel cane gli effetti tranquillanti della benzodiazepina hanno spesso durata inferiore rispetto alla
tiletamina, pertanto i risvegli che ne derivano potrebbero essere agitati per gli effetti residui della
cicloesamina, soprattutto se l’anestesia viene gestita mediante somministrazioni intraoperatorie
ripetute che comportano inevitabile accumulo di tiletamina rispetto allo zolazepam o qualora non
vengano associati altri farmaci ad azione sedativa in premedicazione o al risveglio;
• nel gatto generalmente avviene l’opposto, ovvero la durata della tiletamina (metabolismo renale) è
inferiore a quella dello zolazepam (metabolismo epatico) e il risveglio sarà più dolce e
prolungato.

La depressione respiratoria è dose-dipendente e a dosaggi elevati spesso si verifica respiro


apneustico. Il grado di analgesia dopo somministrazione di 5 mg/kg di tiletamina e 5 mg/kg di
zolazepam (im) può essere accettabile in alcune situazioni, ma nella maggior parte degli interventi
chirurgici spesso risulta inadeguato; nel gatto, per esempio, il grado di miorilassamento indotto da
questa associazione rispetto alla combinazione ketamina/medetomidina, ketamina/dexmedetomidina
o ketamina/xilazina risulta essere inferiore e inadeguato per alcune procedure chirurgiche a
moderata/intensa algia.
La tachicardia non è evento comune nel gatto, mentre si verifica con più frequenza nel cane;
l’impiego di oppioidi in aggiunta a questa combinazione, oltre a migliorare l’analgesia, può ridurre i
fenomeni di tachicardia.
Come per la ketamina, in alcuni animali la scialorrea è frequente e può essere controllata con
l’impiego di atropina; in questo caso le deleterie conseguenze della tachicardia indotta potrebbero
rappresentare un problema, per cui bisogna fare attenzione all’impiego di tale combinazione e
utilizzarla solo quando la scialorrea può rappresentare un problema per il chirurgo (interventi sulla
bocca) o per l’anestesista (ostruzione delle prime vie aeree).
Etomidato
Cenni storici
L’etomidato fu sintetizzato nel 1964 dalla Janssen Farmaceutica e introdotto nella pratica clinica
umana nel 1972. Le sue proprietà, quali minima depressione respiratoria, buona stabilità
emodinamica e pronto risveglio dopo singola dose o infusione continua, hanno contribuito alla sua
rapida diffusione come anestetico per l’induzione e per la sedazione prolungata in pazienti critici.
Altro vantaggio dell’etomidato sugli altri ipnotici è il suo elevato margine di sicurezza. Il rapporto
tra dose anestetica e quella letale è 30/1, rispetto a 5/1 di tiopental e propofol. L’entusiasmo degli
anestesisti si è però attenuato quando si è scoperto che l’etomidato riduce sensibilmente la
produzione surrenalica di steroidi, anche dopo singola dose. Tale effetto, insieme ad altri svantaggi
minori, ha messo in dubbio il ruolo di questo farmaco nella moderna pratica clinica.
Caratteristiche chimico-fisiche e meccanismo d’azione
L’etomidato è un derivato carbossilato dell’imidazolo [R-(+)-pentiletil-1H-imidazolo-5-carbossilato],
non strutturalmente correlato ad altri anestetici comunemente usati per l’anestesia. L’etomidato è
idrosolubile in soluzione acida e, come accade anche per il midazolam, la molecola subisce un
arrangiamento molecolare a pH fisiologico e la struttura chimica si trasforma in un anello chiuso che
genera elevata liposolubilità. La preparazione commerciale ha concentrazione di 2 mg/mL in
soluzione di glicole propilenico al 35% (pH 6,9). Questo eccipiente alcolico, pur migliorando la
stabilità della soluzione e riducendo i suoi effetti irritanti locali, può produrre effetti collaterali,
soprattutto durante infusioni continue o quando la sua eliminazione è alterata, e può interagire con
altri farmaci. Recentemente l’etomidato è stato miscelato in emulsione lipidica con trigliceridi a
lunga e media catena (Etomidate-Lipuro) che nell’uomo ha dato minori effetti collaterali rispetto alla
formulazione con glicole. Deve essere conservato in frigorifero (+4 °C), la soluzione, comunque,
non supporta la crescita batterica. Al momento non è commercializzato in Italia nemmeno come
formulazione a uso umano.
L’etomidato è un agente sedativo-ipnotico; come effetto primario, determina ipnosi e sopprime
l’attività cerebrale corticale. Il meccanismo d’azione non è del tutto chiaro, ma sembra che le sue
proprietà ipnotiche siano dovute in parte all’azione sul sistema gabaergico; si ritiene, infatti, che
modifichi l’attività di un certo numero di amminoacidi nella subunità β del recettore GABA,
probabilmente regolando un sito allosterico all’interno del canale del cloro. Inoltre, l’anestetico
deprime la struttura reticolare mesencefalica. L’etomidato non ha alcuna proprietà analgesica.
Metabolismo e farmacocinetica
La durata dell’ipnosi è dose-dipendente. Nei cani, una dose di 1,5 mg/kg di etomidato induce
anestesia della durata di circa 8-10 minuti, mentre con la dose di 3,0 mg/kg l’anestesia si allunga fino
a oltre 20 minuti. Il legame proteico dell’etomidato è relativamente elevato (75%). Le principali vie
metaboliche sono a carico del distretto plasmatico ed epatico, mediante idrolisi e N-alchilazione. Il
metabolita inattivo è eliminato per via renale (85%) e biliare (13%), mentre solo il 2% del farmaco è
eliminato inalterato. La veloce idrolisi è responsabile del risveglio rapido e dell’assenza di fenomeni
di accumulo quando viene somministrato in dosi ripetute o in infusione continua. La clearance è
elevata, come anche il volume di distribuzione, rendendo il farmaco ideale per l’infusione.
Effetti su vari organi e apparati
Effetti sul SNC
L’etomidato va considerato l’anestetico ideale nei pazienti con traumi cranici/spinali, in quanto
diminuisce la pressione intracranica (in maniera dose-dipendente), il flusso ematico cerebrale e il
consumo di ossigeno. L’etomidato mantiene la pressione di perfusione cerebrale meglio del propofol
e del tiopentale, grazie ai minimi effetti sulla pressione arteriosa.

Effetti cardiovascolari
L’etomidato è unico tra gli anestetici iniettabili in quanto causa solo minimi cambiamenti
emodinamici (lieve ipotensione) e preserva la funzionalità cardiovascolare. Il flusso ematico in molti
organi non cambia o aumenta lievemente, mentre il flusso coronarico, la contrattilità miocardica e il
consumo d’ossigeno non sono alterati. In cani normali, dopo somministrazione di una dose di
etomidato (0,3 mg/kg ev in 30 sec), non si sono registrate variazioni di pressione arteriosa sistemica,
frequenza cardiaca, gittata cardiaca o resistenza vascolare sistemica. La somministrazione di
1,0 mg/kg ev in cani ipovolemici induce minime variazioni dei parametri cardiovascolari. Inoltre,
l’etomidato non altera la risposta mediata dai barocettori, contribuendo ulteriormente alla stabilità
emodinamica. L’etomidato non è aritmogeno, non sensibilizza il cuore al rilascio delle catecolamine
e non causa rilascio di istamina.

Effetti respiratori
L’etomidato ha moderati effetti sul sistema respiratorio. Subito dopo l’induzione si possono
verificare breve periodo di apnea e lieve e transitoria ipossiemia, mentre la PaCO2 non subisce
variazioni. La depressione respiratoria è dose-dipendente e, inoltre, è influenzata dalla velocità di
somministrazione, come avviene per il propofol e il tiopentale.

Effetti neuroendocrini
L’etomidato causa inibizione dose-dipendente e reversibile degli enzimi 11-β-idrossilasi e 17-α-
idrossilasi, che sono parte integrante della trasformazione del colesterolo in glucocorticoidi e
mineralcorticoidi. La risultante diminuzione della produzione di cortisolo, cortisone e aldosterone
determina inadeguata risposta allo stress. Una dose singola di etomidato provoca, nell’uomo, la
mancata produzione di cortisolo per 5-6 ore; va prestata attenzione nella somministrazione di
etomidato in pazienti con insufficienza adrenocorticale preesistente (per es. ipoadrenocorticismo). È
inoltre sconsigliata l’infusione continua, che può provocare crisi addisoniane.

Effetti sull’apparato muscoloscheletrico


L’etomidato non produce rilassamento muscolare; dopo l’induzione si può notare elevata incidenza
di movimenti involontari, ipertono muscolare e tremori, che si protraggono anche al
raggiungimento dell’anestesia generale; tali movimenti sono legati a disinibizione subcorticale e non
hanno alcuna attinenza con l’attività convulsivante corticale. Per prevenire o ridurre al minimo questi
inconvenienti, che sono considerati dose-dipendenti, Doenicke (1999) consiglia di far precedere la
dose di etomidato calcolata per l’induzione, da microboli (30-50 μg/kg ev) dello stesso farmaco. In
questo modo, l’Autore ha dimostrato che gli episodi di movimenti incontrollati, nell’uomo, si
riducono significativamente. Altri autori suggeriscono di far precedere l’etomidato da sedativi,
benzodiazepine o oppiodi tra cui anche il remifentanil. Con quest’ultima molecola, l’incidenza di
mioclonie da etomidato risulta attenuata e non si aumentano i rischi di depressione respiratoria. Altri
effetti, quali dolore (causato dal glicole propilenico) durante la somministrazione endovenosa e
vomito, possono essere ridotti al minimo con una corretta premedicazione.

Altri effetti
L’etomidato diminuisce la pressione intraoculare per i seguenti motivi: rilassamento del tono del
muscolo extraoculare, depressione del SNC e incremento della fuoriuscita dell’umor acqueo. Questo
farmaco è quindi indicato nei pazienti con desmatocele o lacerazioni corneali.
Non causa ipertermia maligna.
Uso clinico
L’etomidato è utilizzato principalmente per l’induzione dell’anestesia generale; è considerato, a
ragione, il farmaco di prima scelta in situazioni critiche o d’emergenza, quali ipovolemia, danni
miocardici, stati aritmici, alterazioni cardiache congenite, stati di shock, politraumatismi, gravi
alterazioni epatiche o renali ecc. Il dolore che il paziente può manifestare durante l’inoculazione del
farmaco è probabilmente dovuto al veicolo (glicole propilenico), dato che con le formulazioni a base
di trigliceridi questa situazione è meno evidente. La dose di induzione è pari a 0,3-1,5 mg/kg per via
endovenosa e viene somministrata a effetto; la dose varia a seconda del tipo di premedicazione e
dello stato fisico del paziente. Dopo circa 20-30 secondi dalla somministrazione si verifica perdita di
coscienza.
L’associazione con benzodiazepine (diazepam o midazolam) e/o un oppioide, oltre che
migliorare la qualità dell’induzione e ridurre la comparsa di mioclonie, permette di diminuire la
dose di induzione della metà o di un terzo.
L’anestesia può essere mantenuta attraverso infusione continua di etomidato (5-50 μg/kg/min).
Dosaggi più elevati possono indurre fenomeni di tossicità acuta (mioglobinuria, emolisi, bradicardia
ipotermia ecc.) da attribuire al glicole propilenico come dimostrato da Moon (1994).
L’etomidato può essere utilizzato per l’induzione dell’anestesia nel parto cesareo; i cuccioli nati
da madri anestetizzate con etomidato presentano minima depressione respiratoria.
L’etomidato, come il propofol, rappresenta un’ottima scelta per l’anestesia nei neonati e nei
pazienti pediatrici, in quanto la sua eliminazione non dipende esclusivamente dalla corretta
funzionalità di un singolo organo (fegato).

Etomidato

Dose (mg/kg)

Cane
0,3-1,5

Gatto
0,5-1,5

Via di somministrazione
ev
I dosaggi indicati sono da intendersi solo per gli animali premedicati.
Alfaxalone
Caratteristiche chimico-fisiche e meccanismo d’azione
Gli effetti di depressione del SNC e la conseguente ipnosi da parte degli steroidi correlati con il
progesterone sono stati dimostrati da Selye (1941), che mise in evidenza che i metaboliti del
progesterone, pregnanolone e pregnanedione possedevano proprietà anestetiche, miorilassanti e
analgesiche. Queste caratteristiche sono state successivamente attribuite a modulazione selettiva dei
recettori GABA di tipo A; inoltre è stato ipotizzato che possa essere coinvolta anche l’attivazione dei
recettori della glicina, in modo simile a quanto avviene con il propofol.
L’alfaxalone fu messo in commercio per la prima volta nel 1971 in una soluzione pronta per
l’uso con il nome commerciale di Saffan®. Si trattava di un’associazione di due steroidi, l’alfaxalone
(3-α-idrossil-5α-pregnano-11,20-dione) e l’alfadolone acetato. Il veicolo o eccipiente per questa
miscela era rappresentato da un olio di ricino poliossietilato, il Cremophor EL®. La soluzione aveva
un pH intorno a 7 ed era isotonica.
Il Saffan®, per un breve periodo di tempo, è stato commercializzato anche in Italia (con il nome
di Althesin®). Attualmente non è disponibile. Nonostante la buona stabilità cardiovascolare e la breve
e prevedibile durata d’azione, con scarso accumulo, il Cremophor EL® era responsabile di gravi
reazioni anafilattiche e rilascio di istamina (ipotensione, orticaria ed eritema cutaneo), che ha limitato
notevolmente la diffusione dell’Althesin®. Pertanto, l’incidenza di effetti collaterali è decisamente
elevata (nel 70% dei gatti si manifestavano segni di edema e iperemia localizzata a polpastrelli e
pinne auricolari) e la presenza in commercio di alternative più sicure ha decretato l’insuccesso del
prodotto. Lo sviluppo del farmaco non è stato tuttavia abbandonato, poiché l’alfaxalone, la molecola
principalmente responsabile del meccanismo d’azione (circa il doppio della potenza anestetica
dell’alfadolone), presenta ampio margine di sicurezza e ridotti effetti cardiocircolatori nel cane e nel
gatto. La farmacocinetica dell’alfaxalone, inoltre, rende questa molecola particolarmente interessante
per l’uso in infusione, soprattutto nel gatto. Considerato ciò, è stata recentemente sviluppata e
commercializzata, prima in Australia e poi nel Regno Unito (non ancora in Italia), una nuova
formulazione (Alfaxan) dell’alfaxalone (1%) in una soluzione chiara, trasparente di 2-idrossipropil-
β-ciclodestrina (HPCD). Le ciclodestrine sono oligomeri derivati dell’amilasi ciclica che sono
prodotti di degradazione batterica dell’amido; sono caratterizzate dall’essere molecole a forma di
cono con proprietà idrofiliche all’esterno e idrofobiche al centro. La nuova formulazione è
chimicamente stabile e non irritante anche se non somministrata per via endovenosa; inoltre l’HPCD
aumenta la solubilità dell’alfaxalone di circa 375 volte e la dose letale nel cane è molto elevata (oltre
5.000 mg/kg).
L’alfaxalone risulta particolarmente interessante per l’anestesia dei piccoli animali, in quanto gli
effetti sono dose-dipendenti e vanno dalla semplice sedazione all’anestesia generale, unitamente a
buon rilassamento muscolare; il farmaco è anche caratterizzato da buona stabilità cardiovascolare e
minore depressione ventilatoria rispetto al propofol, e può essere somministrato in infusione anche
nel gatto senza rischio di accumulo. Durante l’infusione continua i parametri cardiocircolatori
rimangono nella norma, mentre può comparire depressione respiratoria che necessita di IPPV.
L’alfaxalone induce rapido risveglio e veloce comparsa di appetito postanestesia, un aspetto
importante quando si fa riferimento alla specie felina.
Un altro indubbio vantaggio rispetto al propofol e al tiopentale risiede nel fatto che, in virtù
della sua scarsa irritabilità per i tessuti, può essere somministrato anche per via intramuscolare,
anche se il volume di somministrazione potrebbe essere elevato in animali con peso >5-6 kg.
Uso clinico
Nel cane la dose di alfaxalone varia in base a condizioni cliniche dell’animale, età e premedicazione:

• nei cani premedicati generalmente 1-2 mg/kg ev di alfaxalone sono sufficienti per indurre anestesia,
mentre se si opta per la via intramuscolare (se il volume totale lo consente) si impiegano 1-
4 mg/kg;
• nei cani non premedicati le dosi salgono a 2-4 mg/kg ev.

In infusione continua le dosi consigliate oscillano tra 0,05 e 0,2 mg/kg/min, in base alla presenza o
meno di premedicazione e alla profondità di anestesia richiesta.
Nel gatto la dose di alfaxalone è di 2-4 mg/kg per la somministrazione endovenosa nei soggetti
premedicati e di 4-6 mg/kg ev nei gatti non premedicati. La via intramuscolare richiede dosi
maggiori.
In entrambe le specie è consigliato somministrare il farmaco lentamente (almeno in 60 sec)
quando si opta per la via endovenosa, per ridure al minimo gli effetti collaterali. La
somministrazione intramuscolare ha il vantaggio di non essere dolorosa.
L’inoculazione endovenosa produce un buon rilassamento in circa 20 secondi ed è possibile
intubare il gatto entro 2 minuti dalla somministrazione; la via intramuscolare determina tempi più
variabili.
L’induzione è generalmente tranquilla e rapida, anche se non sono infrequenti movimenti
involontari, pedalamento ed eccitazione.
Complicanze e controindicazioni
Gli effetti collaterali dell’alfaxalone sono ipotensione, bradicardia e depressione respiratoria, tutte
situazioni dose-dipendenti. La depressione respiratoria indotta dai derivati degli steroidi è legata a
depressione a carico della corteccia cerebrale e del midollo allungato, aumento della concentrazione
dei recettori GABA e ridotta quantità di neurotrasmettitori eccitatori del glutammato nel SNC. È stato
dimostrato che gli effetti collaterali dopo induzione lenta (60 sec) con alfaxalone (1-2 mg/kg) sono
simili a quelli indotti dalla combinazione fentanil-diazepam-propofol.
Sia nel cane sia nel gatto, il risveglio risulta migliore se viene prima eseguita adeguata
premedicazione. Infatti, il solo alfaxalone può determinare movimenti incontrollati, tremori
muscolari, iperestesia e vocalizzazioni nell’immediato periodo postoperatorio.
Si può osservare inoltre comparsa di scialorrea.

Alfaxalone

Dose (mg/kg)

Cane
2-4 ev (senza premedicazione)
1-2 ev
2-4 im

Gatto
2-4 ev
4-8 im

Via di somministrazione
ev, im
I dosaggi indicati sono da intendersi solo per gli animali premedicati.

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9

Agenti anestetici inalatori

S. Nannarone
Lo studio e la comprensione dell’assorbimento e della distribuzione dei gas anestetici sono
indispensabili quanto la conoscenza della cinetica dei farmaci iniettabili, al fine di produrre una
concentrazione utile di anestetico volatile nel distretto cerebrale sufficiente, per esempio, a
permettere un intervento chirurgico. Inoltre, il diffondersi in medicina veterinaria dei circuiti a
rirespirazione e l’approccio sempre più diffuso alle tecniche a basso e minimo flusso di gas fresco
rendono obbligatoria, per l’anestesista, l’acquisizione di queste nozioni.
Gli agenti anestetici inalatori si presentano essenzialmente in due forme fisiche: liquida
(volatile) o gassosa.

Agenti anestetici volatili


Sono liquidi a temperatura e pressione ambiente, e richiedono un processo di vaporizzazione in
appositi apparecchi termocompensati per essere somministrati al paziente. Rientrano in questa classe
gli alogenati maggiormente utilizzati nella pratica clinica (alotano, isoflurano, sevoflurano).

Agenti anestetici gassosi


Non necessitano di alcuna modificazione e possono essere erogati direttamente al paziente nella
miscela anestetica (per es. protossido di azoto).
Un agente anestetico inalatorio ideale dovrebbe possedere le seguenti caratteristiche:

• non essere irritante per le vie aeree e non possedere un odore sgradevole;
• essere di facile controllo, così da determinare una rapida induzione e un altrettanto rapido
risveglio;
• determinare un adeguato miorilassamento;
• possedere minimi, se non nulli, effetti collaterali;
• avere minimo, o nessun, metabolismo;
• non essere tossico né per l’animale né per l’uomo;
• non essere né infiammabile né esplosivo, e risultare stabile anche durante lo stoccaggio in
magazzino;
• essere compatibile con altri farmaci e con la calce sodata;
• essere di facile somministrazione.
Ovviamente, tuttora non esiste un anestetico volatile che soddisfi tutte queste caratteristiche.
Farmacocinetica e farmacodinamica
Per raggiungere il cervello, sito bersaglio di tutti i farmaci anestetici, e ottenere così uno stato di
incoscienza, si rende indispensabile il passaggio degli agenti anestetici attraverso il sistema
respiratorio. Mediante la trachea e le sue diramazioni bronchiali, gli anestetici inalatori devono
prima raggiungere gli alveoli, attraversarne la parete e il contiguo endotelio capillare e raggiungere
così il circolo sanguigno. Grazie alla circolazione polmonare i farmaci vengono distribuiti dal cuore
sinistro a tutti i tessuti normalmente raggiunti dalla circolazione arteriosa, ciascuno dei quali ne
assorbe una certa quantità a seconda di alcune caratteristiche tipiche dell’anestetico che saranno
analizzate in seguito.
La farmacocinetica degli agenti inalatori descrive il loro assorbimento dagli alveoli nel sistema
circolatorio, la loro distribuzione nell’organismo e il loro eventuale metabolismo e/o eliminazione.
Regolando la pressione parziale inspirata (Pi) di un anestetico inalatorio, si determina un gradiente
pressorio che consente di raggiungere una pressione parziale ottimale e costante a livello cerebrale
(Pbr), sito primario dell’azione degli anestetici. La Pbr è proporzionale alla concentrazione ottenuta a
livello alveolare (PA) che, a sua volta, raggiunge l’equilibrio pressorio a livello di sangue arterioso
(Pa) ed è quindi responsabile del rilascio di anestetico al cervello e a tutti i tessuti, secondo la
seguente equazione:

[1]

Mantenere un’adeguata PA è pertanto un ottimo metodo per controllare più facilmente la Pbr: infatti è
proprio la PA a costituire un indice di profondità anestetica, come sarà definito in seguito con il
concetto di MAC. Inoltre, comprendere i fattori che determinano la PA e la Pbr aiuta l’anestesista a
controllare e aggiustare correttamente la dose di anestetico inalatorio che viene rilasciata al cervello.
I fattori che regolano l’assorbimento, la distribuzione e l’eliminazione degli anestetici inalatori
sono diversi; inoltre essi possono interagire tra loro, con conseguente aumento delle variabili in
gioco (Tab. 9.1).

Tabella 9.1 Fattori che determinano i gradienti pressori per l’instaurarsi dell’anestesia
Trasferimento dell’anestetico inalatorio dall’apparecchio di anestesia agli alveoli (input)
• Pressione parziale inspirata (Pi)
• Ventilazione alveolare
• Caratteristiche del sistema anestetico
Trasferimento dell’anestetico inalatorio dagli alveoli al sistema circolatorio (output)
• Coefficiente di partizione sangue-gas
• Portata cardiaca
• Gradiente pressorio alveolare-venoso
Trasferimento dell’anestetico inalatorio dal sangue arterioso al cervello
• Coefficiente di partizione cervello-sangue
• Flusso ematico cerebrale
• Gradiente pressorio arterovenoso

Sia la PA sia la Pbr degli anestetici inalatori sono determinate dalla differenza tra la quantità di
farmaco che viene rilasciata agli alveoli (input) e la quantità che viene assorbita dagli alveoli nella
circolazione arteriosa polmonare (uptake). L’input dipende dalla Pi, dalla ventilazione alveolare e
dalle caratteristiche del sistema anestetico utilizzato, mentre l’uptake dipende dalla solubilità, dalla
portata cardiaca e dal differenziale pressorio alveolare-venoso. Questi sei fattori contribuiscono a
determinare la PA.

Pressione parziale inspiratoria


Maggiore è la Pi – entità stabilita dall’anestesista mediante azione sul vaporizzatore e/o sul
flussimetro (input) –, più rapida sarà la velocità di aumento della PA. Durante la fase iniziale della
somministrazione di un anestetico inalatorio la Pi deve essere necessariamente elevata per
compensare l’impatto dell’assorbimento nel distretto circolatorio (uptake) e accelerare l’induzione
dell’anestesia conseguente all’aumento della PA. Con il passare del tempo, poiché l’uptake nel sangue
diminuisce, anche la Pi deve essere diminuita per mantenere una Pbr costante e non eccessiva.

Ventilazione alveolare
Il passaggio del gas dal circuito anestesiologico ai polmoni è determinato dalla ventilazione
alveolare: per ogni atto respiratorio viene introdotto a livello polmonare un volume noto (volume
tidalico) di gas, il quale viene riscaldato a 37°C e saturato di vapore acqueo.
La cinetica dei gas segue le leggi fisiche della pressione parziale dei gas; l’anestetico si sposta
nei vari tessuti sempre in ragione di un gradiente pressorio fino al raggiungimento di un equilibrio.
Incrementare la ventilazione alveolare, similmente a quanto avviene per la Pi, aumenta l’input
dell’anestetico inalatorio necessario a compensare l’uptake nella circolazione, con il risultato di un
rapido aumento della PA e quindi dell’induzione dell’anestesia.
Pertanto, istituire una ventilazione controllata che comporti iperventilazione e diminuito ritorno
venoso accelera la velocità di aumento della PA per il maggiore input determinato e il minore uptake
conseguente alla diminuita portata cardiaca. Da ciò deriva un rischio maggiore di sovradosaggio
durante la ventilazione controllata, per cui, in tale caso, è consigliabile diminuire la Pi dell’agente
anestetico.

Sistema anestetico
I fattori capaci di influenzare la velocità di aumento della PA sono rappresentati dal tipo di circuito e
dal suo volume, dal flusso di gas freschi, dal tipo di vaporizzatore e dalla temperatura. Strettamente
correlate a tali fattori sono anche le proprietà chimico-fisiche del farmaco, tra cui si ricordano:
• la pressione di vaporizzazione, che ne determina essenzialmente la “volatilità”; maggiore è la
pressione di vaporizzazione, maggiore è la volatilità dell’anestetico e quindi la necessità di
disporre di un vaporizzatore di precisione;
• la temperatura di ebollizione, generalmente più alta della temperatura ambientale.

Solubilità
La solubilità dell’anestetico nel sangue indica quanta sostanza può essere disciolta in un gas, in un
liquido o in un solido (per es. nel grasso) (Tab. 9.2). Essa determina il tempo di induzione e risveglio.
La solubilità è espressa come coefficiente di partizione (coefficiente di Ostwald) e specifica come un
farmaco viene distribuito tra due fasi (per es. sangue-gas o tessuto-gas), ovvero qual è la proporzione
di un agente che dissolve nel sangue rispetto alla parte che rimane allo stato gassoso al
raggiungimento dell’equilibrio tra le due fasi (espresso con il valore di 1). In base alla loro
solubilità, si possono identificare tre gruppi di gas:

• poco solubili: come il protossido, il sevoflurano e il desflurano (rispettivamente 0,49; 0,69; 0,42);
• intermedi: come l’isoflurano e l’alotano (1,4; 2,4);
• molto solubili: come il metossiflurano (15).

Affermare che la solubilità dell’isoflurano è pari a 1,4 è come affermare che, al raggiungimento
dell’equilibrio (pressione uguale tra i compartimenti analizzati), la concentrazione plasmatica
dell’isoflurano sarà 1,4 volte maggiore della concentrazione alveolare, oppure che il contenuto
dell’anestetico in 1 mL di sangue sarà 1,4 volte maggiore del contenuto possibile in 1 mL di gas
alveolare. Per taluni gas molto solubili, come il metossiflurano, diventerà difficile raggiungere il
cervello e dunque l’effetto anestetico sarà tardivo: ecco perché devono essere somministrati in
sovrapressione.

Tabella 9.2 Caratteristiche degli agenti inalatori


Il coefficiente di Ostwald indica comunemente la solubilità di un anestetico inalatorio tra sangue
e gas: maggiore è tale coefficiente, maggiore è la solubilità dell’anestetico nel sangue e più lenti
saranno l’aumento della concentrazione alveolare e quindi il raggiungimento di una tensione
arteriosa idonea e la conseguente comparsa di effetti clinici.
La solubilità, inoltre, è influenzata dall’aumento o dalla diminuzione della temperatura
corporea: se i pazienti diventano ipotermici, l’anestetico inalatorio diviene più solubile nel sangue
“raffreddato” e pertanto è richiesta una minore quantità di agente anestetico per il mantenimento. Il
contrario avviene in caso di ipertermia.
Altro fattore importante è la lipofilicità, ovvero la capacità di una molecola di essere solubile in
ambiente lipidico. Questa si correla piuttosto bene con la potenza del farmaco, tanto che, maggiore è
la sua liposolubilità, maggiore è la sua potenza e minore è la concentrazione richiesta per
raggiungere il massimo effetto dell’anestetico.
Per raggiungere il cervello e poter determinare i propri effetti centrali e lo stato di incoscienza,
l’agente anestetico deve oltrepassare la barriera ematoencefalica. Poiché gli anestetici volatili
maggiormente utilizzati nella pratica veterinaria sono relativamente lipofili, il passaggio delle
membrane alveolocapillare ed ematoencefalica è piuttosto rapido.
Il metossiflurano, agente inalatorio di vecchia generazione, è il più lipofilo tra tutti i farmaci
inalatori e pertanto il più potente; allo stesso tempo, però, possiede un elevato coefficiente di
partizione che fa sì che i tempi di induzione e risveglio siano lunghi. Agenti più moderni, come
l’isoflurano o il sevoflurano, hanno una solubilità inferiore e di conseguenza l’induzione e il
risveglio tendono a essere più rapidi.

Portata cardiaca
La portata cardiaca influenza l’uptake nella circolazione polmonare e conseguentemente la PA, in
quanto l’alveolo viene svuotato maggiormente quando entra in contatto con flussi ematici più elevati.
Una portata cardiaca alta contribuisce a un più rapido uptake, con conseguente rallentamento della
velocità di incremento della PA e dell’induzione (e risveglio). Una portata cardiaca bassa, al
contrario, accelera la velocità di incremento della PA e quindi dell’induzione, poiché vi è un minore
uptake nel circolo sanguigno.

Gradiente pressorio alveolare-arterioso


Tale fattore indica l’uptake tissutale degli anestetici inalatori ed è strettamente dipendente dal flusso
ematico e dalla densità capillare regionale. Questi ultimi due fattori influenzano la cinetica di
equilibrio degli anestetici volatili a livello dei vari organi ed è in base all’apporto ematico ricevuto
che i tessuti vengono suddivisi in quattro gruppi:

• gruppo ricco di vasi (VRG), che riceve il 75% della portata cardiaca (cervello, cuore, intestino,
fegato, reni e milza) e costituisce circa il 10% della massa corporea;
• gruppo moderatamente ricco di vasi (MG), che riceve il 15-20% della portata cardiaca (muscoli e
cute) e costituisce il 50% della massa corporea;
• gruppo neutrale grasso (FG), che riceve il 5% della portata cardiaca (tessuto adiposo) e costituisce
circa il 10-30% della massa corporea;
• gruppo povero di vasi (VPG), che riceve l’1-2% della portata cardiaca (ossa, tendini e cartilagine)
e costituisce il 10-20% della massa corporea.

Facendo delle considerazioni pratiche su quanto appena detto, un VRG capterà anestetico e
raggiungerà la saturazione, o equilibrio, molto più rapidamente. Un anestetico volatile raggiunge
l’equilibrio in un VRG (per es. il cervello) nel giro di 5-20 minuti, tempo necessario, generalmente,
per ottenere una profondità anestetica tale da poter eseguire un intervento chirurgico, sempre che la
concentrazione anestetica sia adeguata. Il fatto che il volume di tessuto VRG sia piccolo rispetto alla
perfusione ricevuta (circa 75 mL/minuto/100 g) determina un rapido raggiungimento dell’equilibrio
tra Pa dell’anestetico e un VRG.
Il raggiungimento dell’equilibrio in un MG (per es. il muscolo), che è deficitario di circa 20
volte la perfusione cerebrale (ricevendo, infatti, circa 3 mL/min/100 g di tessuto), impiegherà
proprio 20 volte di più a raggiungere l’equilibrio con la Pa del gas e può quindi richiedere da
90 minuti a 4 ore. Infine un FG, che rappresenta normalmente il 10-30% della massa corporea, ha
una capacità di assorbire anestetici maggiore e più prolungata rispetto agli altri tessuti e, poiché
riceve circa il 5% della portata cardiaca, ha scarsissimo effetto sull’induzione dell’anestesia, ma può
influenzare notevolmente la fase di risveglio.

Interazioni tra solubilità, portata cardiaca e variazione tra pressione parziale


alveolare e pressione venosa
L’interazione tra solubilità (l), portata cardiaca (Q) e variazione (Δ) tra pressione parziale alveolare e
pressione venosa (PA-Pv) rappresenta una variabile importante.
La relazione completa nei confronti di queste tre variabili considera anche la pressione
atmosferica (BP):

[2]

Essendo la relazione un prodotto, il tendere a zero da parte di uno qualsiasi dei fattori porta a zero
tutto il rapporto e dunque l’assorbimento.
Si pensi per esempio a un gas poco solubile come il sevoflurano (0,69) o a una condizione di
anestesia molto profonda con drastica riduzione della portata cardiaca: porterebbero l’assorbimento
verso lo zero, cosicché la PA del gas sarebbe determinata più che altro dalla ventilazione e il rapporto
PA:Pi tenderebbe rapidamente a 1 (equilibrio).
Da un punto di vista pratico, quindi, aumenti della ventilazione o passaggi della stessa da una
condizione di spontaneità a una di controllo meccanico producono un aumento dell’effetto anestetico,
con conseguente notevole approfondimento del piano anestetico.
Gli stessi anestetici influenzano la ventilazione e quindi il loro assorbimento, con una sorta di
autoregolazione a feedback negativo sulla concentrazione alveolare. Inoltre, se il rilascio di anestetici
è in qualche modo limitato, si può osservare un aumento del tempo di induzione. Ciò si verifica, per
esempio, con gli agenti irritanti, che possono indurre il paziente all’ipersalivazione, a trattenere il
respiro o a manifestare laringospasmo.

Concetto di MAC
La potenza degli anestetici inalatori si descrive più comunemente con il concetto di Minimum
Alveolar Concentration (MAC), ovvero la minima concentrazione alveolare di gas a 1 atm che, dopo
aver raggiunto l’equilibrio tra pressione parziale di anestetico a livello alveolare (PA) e pressione
parziale a livello encefalico (Pbr) (mantenendo costante per almeno 15 minuti la concentrazione
alveolare di anestetico), sia in grado di prevenire movimenti riflessi (risposta motoria evidente) nel
50% dei pazienti sottoposti a stimolazione nocicettiva sovramassimale. Nei pazienti dell’autore, gli
stimoli di norma utilizzati sono il clampaggio della base della coda con una pinza emostatica,
mantenuto fino a quando l’animale si muove o sia passato 1 minuto di stimolazione ininterrotta,
oppure il passaggio di corrente elettrica alternata (30-50 V per 50 Hz per 1 secondo) tramite
elettrodi sottocutanei.
Una volta raggiunto lo steady state del farmaco (15 minuti), il valore di MAC è espressione
della pressione parziale dell’anestetico nel sito d’azione cerebrale, che resta invariato a prescindere
dalla durata dell’esposizione (a meno che non intervengano fattori che modifichino l’equilibrio).
Maggiore è la MAC di un anestetico, minore è la sua potenza e viceversa. Il valore di MAC così
considerato è espressione della sola attività dell’anestetico inalatorio, ma sono numerosi i fattori in
grado di aumentare la potenza degli alogenati con conseguente riduzione della rispettiva MAC; tra i
più importanti si ricordano: l’ipotermia, il contemporaneo utilizzo di altri farmaci anestetici e
sedativi (oppioidi, α2-agonisti, ketamina ecc.), l’età geriatrica del paziente, condizioni patologiche a
carattere debilitativo (importanti squilibri acido-base, setticemia, anemia, ipovolemia, iper- e
ipotiroidismo), stato di gravidanza.
Il potenziamento e, per certi versi, il completamento dell’attività anestetica degli agenti inalatori
mediante l’associazione di altri farmaci, quali per esempio oppioidi e α2-agonisti, è l’obiettivo che,
infine, si prefigge l’anestesia bilanciata, introdotta da Lundy nel lontano 1920.
Comunemente, si è soliti considerare i seguenti indici:

• 1 MAC determina una leggera anestesia;


• 1,5 MAC determina un moderato piano anestetico chirurgico;
• 2 MAC determinano un profondo piano anestetico chirurgico.
Anestetici inalatori attualmente utilizzati
Le caratteristiche comuni degli agenti inalatori sono le seguenti.

• Agiscono sul sistema nervoso centrale (SNC).


• Vengono preferenzialmente eliminati attraverso la respirazione.
• La maggior parte di essi diminuisce la frequenza respiratoria e il volume tidalico.
• Causano vasodilatazione in modo dose-dipendente, pertanto diminuiscono la resistenza vascolare
periferica (PVR) e la portata cardiaca.
• A causa della vasodilatazione si verificano ipotermia e ipotensione.
• Gli effetti sulla frequenza cardiaca e sulla contrattilità sono variabili a seconda dei singoli farmaci.
• La perfusione renale e quella cerebrale possono essere compromesse a causa degli effetti
vasodilatativi.
• Con tutti gli agenti moderni si può avere ipertermia maligna, tuttavia è più comune con l’alotano.
• Poiché molti agenti determinano solo una minima analgesia, è importante garantirla con altri
farmaci.
• Devono esere impiegati accorgimenti di sicurezza nei confronti degli organi della riproduzione,
del fegato e dei reni, e va tenuta presente l’incidenza di neoplasie, così come andrebbe evitata
l’esposizione agli agenti inalatori almeno nel primo trimestre di gravidanza (vedi Cap. 16).
• Il monitoraggio dei gas esausti e quindi dei sistemi di evacuazione deve essere effettuato
periodicamente (vedi Cap. 16).
Alotano
È un idrocarburo alogenato, un agente volatile liquido a temperatura ambiente normalmente
conservato in bottiglie color ambra per prevenirne la degradazione indotta dalla luce. Per
migliorarne la stabilità vi si aggiunge anche timolo allo 0,01%, una sostanza che tende ad
accumularsi nei vaporizzatori conferendo una colorazione marrone all’alotano liquido e provocando
eventuali incrostazioni degli ingranaggi. Da ciò deriva la necessità di sottoporre a pulizia e
calibrazione periodiche i vaporizzatori per alotano.
L’alotano è piuttosto insolubile nel sangue, pertanto sia l’induzione sia i successivi
aggiustamenti del piano anestetico sono relativamente rapidi. Rispetto agli alogenati più moderni,
quali sevoflurano e isoflurano, che possiedono un più basso coefficiente di solubilità sangue:gas,
determina un risveglio più lungo.
L’alotano induce una depressione cardiaca e vasomotoria dose-dipendente con tendenza a
sensibilizzare il miocardio alle catecolamine circolanti e pertanto a indurre possibili aritmie, a
rallentare la conduzione inducendo possibile bradicardia e a determinare una modesta
vasodilatazione periferica con depressione del centro vasomotore. Per tali motivi ne è sconsigliato
l’impiego nei pazienti con problemi cardiaci preesistenti.
Anche a livello respiratorio l’alotano determina una depressione dose-dipendente, provocando
spesso una respirazione rapida e superficiale per interferenza con la funzionalità dei chemocettori. Il
volume tidalico diminuisce, così come la ventilazione minuto. Non è irritante per le vie aeree
pertanto può essere utilizzato per l’induzione con maschera.
Aumenta il flusso ematico cerebrale e deprime i centri del vomito e della tosse.
Viene metabolizzato per circa il 20-25% a livello dei microsomi epatici, generando metaboliti
quali bromuri, acido trifluoracetico, cloruri (e floruri, soprattutto se vi sono ipoperfusione e
ipossia), che vengono escreti nelle urine per alcune ore o giorni. I metaboliti possono persistere per
diversi giorni nel fegato, mentre la maggior parte dell’alotano viene eliminata immodificata
attraverso i polmoni.
Il suo impiego è stato associato a epatite nell’uomo, ma sono pochi i dati che descrivono
condizioni simili negli animali. Tuttavia, è preferibile non utilizzarlo nei pazienti epatopatici,
soprattutto per la maggiore tendenza a ridurre il flusso ematico al fegato rispetto, per esempio,
all’isoflurano. Può causare ipertermia maligna nell’uomo, nel suino, nel cavallo, nel cane e nel gatto;
tale patologia è stata associata a un difetto genetico.
Nella Tabella 9.3 sono riassunte le caratteristiche dell’alotano.

Tabella 9.3 Caratteristiche dell’alotano

• Necessita di alta pressione di vaporizzazione


• Necessita di vaporizzatori specifici
• Ha un basso coefficiente di solubilità e alta solubilità nei lipidi
• Ha una rapida induzione, ma un prolungato risveglio a causa della ritenzione nel tessuto
adiposo
• Circa il 20% è metabolizzato a livello epatico
• Sistema cardiovascolare:
• sensibilizza il cuore alle catecolamine causando possibili aritmie
• deprime il miocardio, con conseguente diminuzione della portata cardiaca e della contrattilità
• causa vasodilatazione e successiva ipotensione
• aumenta il tono vagale con conseguente bradicardia
• Sistema respiratorio: non è irritante per le vie aeree
• Sistema riproduttivo: oltrepassa la barriera ematoplacentare, con possibile azione sui feti
• Aumenta il flusso cerebrale, con possibile aumento della pressione intracranica. Non
andrebbe utilizzato in pazienti con trauma cranico o patologie intracraniche
• Il timolo, utilizzato come antiossidante, tende a fare incrostare l’alotano determinando la
necessità di periodici lavaggi e calibrature dei vaporizzatori
Isoflurano
È un etere alogenato dall’odore pungente, incolore, stabile alla luce e non contiene sostanze additive.
Ha una bassa solubilità nel sangue, pertanto l’induzione e il risveglio sono più rapidi e l’adattamento
del piano anestetico più immediato rispetto all’alotano.
A livello cardiaco ha un effetto inotropo negativo diretto, esitando in una minore depressione
della contrattilità rispetto all’alotano, ma la portata cardiaca è solitamente mantenuta in quanto la
frequenza cardiaca tende ad aumentare per compensazione. A livello periferico l’isoflurano esercita
una marcata vasodilatazione che determina un’ipotensione dose-dipendente.
Complessivamente, sia l’alotano sia l’isoflurano determinano una certa ipotensione, ma mentre
il primo riduce la portata cardiaca esercitando un minimo effetto a livello periferico, il secondo
determina un minimo cambiamento nella portata cardiaca, ma induce una marcata ipotensione.
A differenza dell’alotano, l’isoflurano non sensibilizza il miocardio alle aritmie indotte dalle
catecolamine.
A livello respiratorio vi è una depressione dose-dipendente che, in assenza di stimolazione
chirurgica, è superiore a quella prodotta dall’alotano. La frequenza respiratoria è solitamente
diminuita, ma il volume tidalico è maggiore. L’isoflurano risulta irritante per le vie respiratorie e
questa caratteristica non lo rende ideale per l’induzione con maschera.
L’isoflurano determina un rilevante miorilassamento, tanto che può potenziare l’impiego di
bloccanti neuromuscolari; non aumenta il flusso ematico cerebrale se la ventilazione è preservata e
ciò lo rende ideale per la chirurgia di pazienti traumatizzati o neurologici.
È riportato un minimo metabolismo (0,25%) a livello renale ad acido trifluoracetico, che risulta
scarsamente nefro- ed epatotossico. Ha una ridotta tossicità per l’operatore. È riportata la produzione
di monossido di carbonio (CO) se nei circuiti rotatori viene utilizzata calce non più fresca, in cui si
abbia una concentrazione di acqua inferiore al 2%. Tale problema, per esempio, si verifica quando
non si usa il circuito per periodi piuttosto lunghi, in cui la calce tende ad asciugare.
Nella Tabella 9.4 sono riassunte le caratteristiche dell’isoflurano.

Tabella 9.4 Caratteristiche dell’isoflurano

• Poiché presenta una pressione di vaporizzazione simile all’alotano, vaporizzatori


normalmente utilizzati per l’alotano possono essere convertiti in vaporizzatori per
isoflurano *
• Il basso coefficiente di solubilità nei tessuti e nel sangue ne aumenta relativamente i tempi di
induzione e risveglio
• Non aumenta il flusso cerebrale fintanto che è preservata la ventilazione
• Sistema cardiovascolare
• causa una vasodilatazione dose-dipendente con conseguente ipotensione
• minore depressione cardiaca rispetto all’alotano
• Sistema respiratorio
• i pazienti possono trattenere il respiro od opporre resistenza durante l’induzione con maschera o in camera di induzione a causa
dell’odore forte e irritante per il tratto respiratorio
• Viene assorbito ed eliminato essenzialmente attraverso i polmoni

* (da personale qualificato).


Sevoflurano
Come l’isoflurano, è un etere alogenato che sta iniziando a prendere piede anche in medicina
veterinaria, seppure i costi siano ancora piuttosto elevati. Nonostante la sua solubilità nel sangue non
sia così bassa come per il desflurano è indubbiamente inferiore a quella dell’isoflurano, pertanto
l’induzione, il risveglio e la modulazione dell’anestesia sono ancora più rapidi.
Gli effetti cardiovascolari e respiratori sono sovrapponibili a quelli dell’isoflurano, tuttavia vi è
una minore depressione miocardica con la tendenza a determinare una frequenza cardiaca più bassa e
una minore ipotensione. Inoltre, non risulta irritante per le vie respiratorie e ha un odore meno
pungente, che lo rende eccellente per l’induzione con maschera.
Reagisce con la calce sodata esitando nella formazione del “composto A”, riconosciuto come
possibile causa di insufficienza renale in ratti sperimentali. Tale “composto A” tenderebbe ad
aumentare con bassi flussi di mantenimento, con l’aumentare della temperatura nel circuito anestetico
e con l’impiego di concentrazioni elevate di sevoflurano. Tuttavia, la sua concentrazione nei sistemi
circolari è circa 5-10 volte inferiore alla concentrazione ritenuta tossica. Un ottimo espediente per
evitare complicanze è quello di “lavare” il circuito con ossigeno dopo averlo utilizzato.
Le sue caratteristiche sono riassunte nella Tabella 9.5.

Tabella 9.5 Caratteristiche del sevoflurano

• La pressione di vaporizzazione è inferiore a quella dell’isoflurano, pertanto è necessario un


vaporizzatore specifico in grado di erogare fino all’8% di gas
• Ha un basso coefficiente di solubilità che determina induzione e risveglio più rapidi rispetto
all’isoflurano
• Ha un odore più gradevole che rende l’induzione con maschera più agevole rispetto
all’isoflurano
• È meno potente dell’isoflurano, ma più potente del desflurano
• Reagisce con la calce sodata esitando nella formazione del “composto A”
• Solo il 3% è metabolizzato
• Gli effetti cardiovascolari e respiratori sono simili a quelli dell’isoflurano
Desflurano
È un etere alogenato di non recentissima introduzione in medicina umana. Possiede il più basso
coefficiente di solubilità ematica, conferendo rapidità di induzione, risveglio e adattamento del piano
anestetico.
Gli effetti cardiocircolatori e respiratori sono piuttosto simili a quelli dell’isoflurano e del
sevoflurano, tuttavia ha un odore molto pungente e irritante che non lo rende ideale per l’induzione
con maschera. Il suo punto di ebollizione è prossimo alla temperatura ambiente e ciò comporta la
necessità di disporre di particolari vaporizzatori riscaldati elettricamente, che hanno un costo
piuttosto elevato. Le sue caratteristiche sono riassunte nella Tabella 9.6.

Tabella 9.6 Caratteristiche del desflurano

• Pressione di vaporizzazione molto alta


• A temperatura ambiente è prossimo al punto di ebollizione, pertanto richiede vaporizzatori
specifici
• Coefficiente di solubilità molto basso, che determina induzione e risveglio rapidi
• Effetti cardiovascolari simili a quelli dell’isoflurano
• Depressione respiratoria dose-dipendente e tendenza a irritare le vie respiratorie
• Viene assorbito ed eliminato attraverso i polmoni
Protossido di azoto (N 2O)
È un gas inorganico a temperatura ambiente, fornito come liquido incolore compresso a 30-50 atm,
in grado di tornare allo stato gassoso quando rilasciato dalle apposite bombole a pressione
atmosferica. Le sue proprietà anestetiche sono state scoperte alla fine del Settecento. Non necessita di
vaporizzatore per essere erogato ai pazienti, ma solo di un flussimetro per regolarne la quantità. Non
è infiammabile, ma è potenzialmente combustibile se si scompone in ossigeno e azoto. Non è irritante
per la mucosa delle vie aeree, ma è un debole agente anestetico se usato da solo per ottenere
l’anestesia generale. La MAC presunta è piuttosto elevata e impossibile da raggiungere in condizioni
normali. Vista la sua potenza limitata, è quindi necessario somministrarlo a concentrazioni piuttosto
elevate; infatti, concentrazioni <50% sono solitamente insufficienti, mentre concentrazioni >70%
possono esitare in miscele eccessivamente ipossiche e quindi poco auspicabili. Il N2O è scarsamente
solubile nel sangue e nei tessuti, pertanto ha assorbimento, distribuzione ed eliminazione rapidi, con
un metabolismo pressoché trascurabile (<0,01%).
Viste le sue caratteristiche di bassa solubilità e necessità di erogazione ad alta concentrazione,
può accelerare l’assorbimento di altri anestetici inalatori quando somministrati contemporaneamente.
Questa sua particolarità, detta “effetto da secondo gas”, si esplica come segue: poiché il N2O esce
rapidamente dagli alveoli per raggiungere i capillari sanguigni all’inizio dell’anestesia, il secondo
agente inalatorio si concentra in un volume polmonare ridotto, aumentando il gradiente di
concentrazione alveolocapillare che facilita l’assorbimento del secondo agente anestetico. Allo stesso
modo, quando l’erogazione di N2O viene sospesa, il gas lascia rapidamente i tessuti ed entra nel
circolo sanguigno e da qui ai polmoni; se il paziente respira aria ambiente in questo momento, la
pressione parziale di ossigeno potrebbe risultare eccessivamente diluita fino a livelli ipossici,
esitando in un’ipossia da diffusione. Questo dato è particolarmente importante nei pazienti con
alterazioni cardiopolmonari, ma è possibile prevenire complicanze facendo respirare ossigeno al
100% nella miscela anestetica per almeno 15 minuti dopo la disconnessione del N2O.
Poiché il N2O è 30 volte più solubile dell’azoto, se somministrato a concentrazioni superiori al
50% tende a diffondere in cavità chiuse contenenti aria più rapidamente di quanto l’azoto sia invece
espulso (si ricorda che l’azoto costituisce l’80% dei gas respirati in aria ambiente). Ciò implica
possibili conseguenze negative nei pazienti con pneumotorace, distensione intestinale, dilatazione
gastrica, embolismo od ostruzione dei seni paranasali, poiché il volume o la pressione aumentano
finché il rapporto del protossido alveolare non raggiunge l’equilibrio con quello della cavità chiusa.
Si deve prestare molta attenzione anche all’aria introdotta nella cuffia del tracheotubo, in quanto
potrebbe aumentare di volume ed esercitare una pressione eccessiva sulla mucosa tracheale.
In medicina umana è riconosciuta al N2O una notevole azione analgesica, ma non si riscontra un
potere altrettanto elevato in medicina veterinaria. Tuttavia, è pur sempre un analgesico e consente di
diminuire la concentrazione degli agenti anestetici primari somministrati contemporaneamente, siano
essi inalatori o endovenosi. Viene eliminato rapidamente, in pochi minuti, attraverso i polmoni ed è
descritta una depressione a livello del midollo osseo in caso di esposizione prolungata; inoltre può
essere teratogeno, specialmente nelle donne esposte per tempi prolungati durante il primo trimestre
di gravidanza.
Nella miscela dei gas inspirati va garantito almeno un 30% di ossigeno per prevenire l’ipossia e
la quantità di N2O non deve superare il 70%. Generalmente le concentrazioni di mantenimento sono
pari al 50-66% (N2O:O2 = 1:1 o 2:1), pertanto la quantità minima di ossigeno deve essere pari al 33%.
Ovviamente, se il paziente diventa cianotico o lo stato cardiopolmonare si destabilizza, il N2O va
sospeso. Il suo impiego non è consigliato durante l’anestesia a bassi flussi.
Come calcolare il consumo di alogenati
I più comuni agenti volatili producono all’incirca 200 mL di vapore di anestetico per ogni millilitro
di liquido di farmaco (per esattezza se si lavora a 20 °C a 760 mmHg per ogni millilitro di isoflurano
liquido si producono 194,7 mL di vapore, mentre per il sevoflurano se ne producono 182,7).
Per esempio, per calcolare il volume di isoflurano vaporizzato per 2 ore al 2% con 2 L/min di
gas freschi si adotta la seguente formula:

da cui ne deriva:
Conclusioni
Gli anestetici inalatori permettono un controllo facile, rapido e prevedibile della profondità
dell’anestesia: l’anestesista, potendo controllare sia la concentrazione di anestetico inspirata sia la
ventilazione alveolare, può gestire consapevolmente ed efficacemente la concentrazione del farmaco
nel sangue e nei tessuti VRG e, di conseguenza, la profondità del piano anestetico. Inoltre, le
modificazioni che questa classe di farmaci induce a carico delle funzioni respiratorie e
cardiovascolari sono in gran parte prevedibili e facilmente reversibili. Infine, il monitoraggio della
frazione espiratoria dell’alogenato permette una gestione per certi versi “target-controllata” del
farmaco: in linea di massima, una volta raggiunto lo steady state, ciò che viene rilevato nell’espirato
del paziente riflette la concentrazione del farmaco presente a livello alveolare, nel sangue e quindi
nel sito effettore, cioè il cervello.

Bibliografia

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Providence, New Jersey: Baxter Healthcare Corporation; 2003.
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10

Oppioidi

A. Bufalari, I. Cerasoli
Tra i sistemi di neurotrasmissione coinvolti nella modulazione della sensazione dolorosa, quello
oppioidergico è certamente il più importante. I suoi recettori sono sottoposti all’azione
neuromodulatrice di alcune sostanze endogene (oppioidi endogeni), la cui funzione coinvolge
prevalentemente il sistema di controllo del dolore. Tuttavia, nella regolazione interviene anche una
varietà di eventi biologici, come analgesia indotta dallo stress, comportamenti affettivi, memoria e
apprendimento, aspetti neuroendocrini, alcune funzioni vitali come respirazione, pressione,
termoregolazione, motilità gastrointestinale e la risposta immunologica. Gli oppioidi endogeni
appartengono a tre classi: encefaline, dinorfine ed endorfine. Esistono anche altri peptidi in grado di
interagire con i recettori degli oppioidi, come le endomorfine, particolarmente attive sui recettori μ.
L’azione analgesica degli oppioidi dipende dall’interazione con alcuni recettori specifici, ciascuno
con differenti funzioni. Sono state identificate cinque famiglie di recettori in grado di interagire con
oppioidi endogeni ed esogeni: μ, κ, δ (denominati anche OR3, OR2, OR1, rispettivamente), σ ed ε
(Tab. 10.1). È stato successivamente clonato un ulteriore recettore, denominato orfano (ORL1), il cui
ligando endogeno è la nocicettina, identificata recentemente. Quest’ultima, seppure strutturalmente
analoga agli altri oppioidi, presenta delle funzioni biologiche del tutto differenti e non ancora
definite chiaramente. Gli oppioidi endogeni mostrano un’affinità variabile nei confronti dei diversi
tipi di recettori: le encefaline mostrano un’elevata affinità per δ, ma scarsa per κ, mentre le endorfine
presentano anche una certa attività per quest’ultimo, mentre la dinorfina si caratterizza per un’affinità
elevata per κ.

Tabella 10.1 Recettori degli oppioidi e loro clonazione nella nuova terminologia da parte della
International Union of Pharmacology (IUPHAR)
Recettori deg li oppioidi Nuova terminolog ia IUPHAR corrispondente
μ
OP3
μ1 , μ2 , μ3
κ
OP2
κ1 , κ2 , κ3
δ
OP1
δ 1 , δ 2
, σ ORL1

Recettori di tipo μ
Presentano alcuni sottotipi: μ1, μ2 e μ3. I recettori μ1 sono caratterizzati da elevata affinità per gli
oppioidi e sono ritenuti responsabili dell’analgesia prodotta da questi farmaci a livello sovraspinale,
poiché sono presenti in numero elevato a livello della sostanza grigia periacqueduttale. La loro
stimolazione determina l’attivazione di vie inibitorie discendenti, che modulano la trasmissione del
dolore a livello del corno dorsale del midollo spinale. I recettori μ2 sono presenti a livello spinale e
la loro affinità per gli oppioidi esogeni è minore rispetto al sottotipo precedente. Gli μ2 sono
responsabili della depressione respiratoria indotta dagli oppioidi. I recettori μ3, invece, sembrano
avere un’azione prevalentemente di immunosoppressione a livello dei globuli bianchi e sono attivati
sia da morfina sia da codeina.

Recettori di tipo κ
Sono distinti in tre sottoclassi: κ 1, che sembrano mediare l’analgesia spinale; κ 2, ad azione poco
definita; κ 3, con un probabile effetto analgesico sovraspinale. I recettori κ sembrano mediare anche
miosi, disforia e sedazione.

Recettori di tipo δ
Ne esistono almeno due sottotipi (δ1 e δ2), interagiscono prevalentemente con oppioidi endogeni,
(metencefalina, leucoencefalina, dinorfina ed endorfine) e mostrano scarsa rilevanza clinica. Possono
mediare l’analgesia spinale e, quando sono parzialmente attivati da una dose subanalgesica di
agonisti δ, potenziano l’analgesia morfinica. L’attivazione di questi recettori è anche responsabile di
midriasi e disforia.

Recettori di tipo σ
Mediano disforia, allucinazioni e lo stimolo dei centri respiratorio e vasomotore. È considerata
dubbia la loro appartenenza alla classe dei recettori degli oppioidi, poiché non sono antagonizzati dal
naloxone. Recentemente è stato ampiamente dimostrato che la molecola allucinogena
dimetiltriptamina è l’unico ligando agonista endogeno che attiva questo recettore. È coinvolto in
molti fenomeni tra cui contrattilità cardiaca, tono muscolare, frequenza respiratoria, biosintesi e
rilascio di neurotrasmettitori, neuroprotezione e modulazione dell’analgesia.

Recettori di tipo
L’identità e l’esistenza di questi recettori sono dibattute. Le ricerche sono ostacolate dall’assenza di un
ligando selettivo.

Recettore ORL1
La scoperta del recettore, omologo ai recettori oppioidi e per questo chiamato ORL-1 (Opioid
Receptor Like 1) è avvenuta nel 1994. Non lega i ligandi convenzionali, ma sembra implicato nei
meccanismi di analgesia o iperalgesia. Il suo peptide oppioide, la nocicettina/orfanina FQ, può avere
attività inibitoria a livello cellulare. La nocicettina svolge un ruolo importante nella modulazione dei
meccanismi che sono alla base del dolore a livello del midollo spinale.
L’azione farmacologica dei singoli farmaci dipenderà, infine, dai recettori degli oppioidi con
cui andranno a interagire, dalla selettività di tale legame, dagli effetti fisiologici normalmente
associati dall’attivazione di ciascun recettore, dal tipo di legame tra recettore e oppioide e infine dalla
loro localizzazione nell’organismo. Infatti, l’interazione con i recettori μ localizzati a livello
sovraspinale sembrerebbe responsabile di migliore analgesia rispetto a quella ottenuta attraverso il
legame con i recettori μ spinali.
Sito e meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione è trattato in modo più dettagliato nel Capitolo 4. Gli oppioidi producono il
loro effetto analgesico mediante inibizione neuronale, grazie all’interazione con i recettori destinati
all’unione con le endorfine naturali, agendo a diversi livelli nel sistema nervoso centrale (SNC). Nel
midollo spinale essi riducono o inibiscono la trasmissione dell’input nocicettivo dalla periferia al
SNC in modo dose-dipendente. La maggior parte dei recettori è concentrata nelle lamine I e II delle
corna dorsali. Il meccanismo d’azione degli oppioidi prevede anche un effetto sovraspinale, con
inibizione dei nervi afferenti somatosensitivi, in corrispondenza del nucleo del rafe mediano e della
sostanza grigia periacqueduttale e attivazione delle vie inibitorie discendenti. Gli oppioidi