Entender la evolución de la pigmentación humana: contribuciones recientes de la genética de la

población.
Jonathan L. Rees and Rosalind M. Harding
La variación en la piel humana y el color del cabello es uno de los aspectos más impactantes de la
variabilidad humana, y explicar esta diversidad es una de las cuestiones centrales de la biología humana.
Sólo en la última década ha sido realista la posibilidad de abordar esta cuestión experimentalmente
utilizando enfoques genéticos poblacionales. Sobre la base de estudios anteriores en ratones, y en
estudios en humanos con varios trastornos mendeliana, muchos de los genes que sustentan la variación
poblacional en el color de la piel han sido identificados. Más recientemente, los enfoques de todo el
genoma han identificado otros loci que parecen contribuir a la variación pigmentaria. La capacidad de
estudiar la diversidad de secuencias de las poblaciones del mundo ha permitido examinar si la
variabilidad observada se debe a la deriva genética aleatoria o es el resultado de la selección natural. La
evidencia genética tomada como un todo proporciona evidencia sólida para la selección natural,
funcionando para aumentar la diversidad del pigmento a través de las poblaciones del mundo. Los
estudios más grandes futuros probablemente proporcionen más detalles de este proceso y puedan
proporcionar la evidencia para exactamente qué vías mecánicas han mediado la selección.
Definir el papel de la selección natural en la explicación de la variación en la piel humana y el color del
cabello es uno de los problemas clásicos de la biología humana (Cavalli-Sforza, 2001; Barsh, 2003; Rees,
2003; Jablonski, 2004; Diamante, 2005; Robins, 2005, 2009; Parra, 2007). ¿Por qué los seres humanos
varían exactamente en color de piel y pelo, y qué explica las correlaciones de larga data entre la
pigmentación de la piel y la ascendencia geográfica y genética? ¿es esta variación un reflejo de necesidad
fisiológica o meramente un reflejo del juego de azar en el desarrollo y crecimiento de nuestra especie?
Para poner la pregunta provocativamente, ¿qué es exactamente el pelo rojo y las pecas para?
En este artículo, nos proponemos revisar cómo el trabajo reciente sobre la genética de la población
humana afecta nuestro conocimiento de la evolución humana. Nuestro objetivo es el biólogo y
dermatólogo de la piel no especializado. Entender la evolución humana es en parte una ciencia histórica,
y responder a muchas preguntas requiere contribuciones de muchos campos — genética, fisiología,
evolución animal, Antropología, historia humana y geografía, y medicina por nombrar sólo algunos.
Nuestro objetivo es producir una visión general coherente de lo que tomamos para ser algunos de los
hallazgos clave de los trabajos recientes, pero con el énfasis en cómo la genética poblacional moderna
ha proporcionado evidencia sólida para la selección natural que contribuye a la diversidad de pigmentos
humanos de la piel. Incluso dentro de este estrecho campo, hemos tenido que elegir la amplitud sobre la
profundidad, aunque hemos tratado de proporcionar las referencias apropiadas para aquellos que deseen
examinar el tema más profundamente. Hay tres temas que valen la pena marcar. En primer lugar, el uso
de técnicas genéticas para abordar la evidencia o contra la selección natural es un problema que requiere
un nivel razonable de discernimiento estadístico. Esto es inevitable. En segundo lugar, no discutimos en
ninguna profundidad la biología o la fisiología de la célula de la pigmentación, pues hay varias revisiones
pertinentes disponibles (Nordlund et al., 2006; Costo y audición, 2007; Sturm, 2009). Además,
argumentamos que una virtud del trabajo reciente en genética de poblaciones es permitir (y presagiar
más) pruebas experimentales de las diversas hipótesis competidoras que los fisiólogos y los biólogos de
células han propuesto.
Finalmente, no discutimos la relación entre el color de la piel y la sociedad, o el papel de la selección
sexual en la explicación de la diversidad skincolor (Aoki, 2002; Jablonski, 2004; Robins, 2005).
¿Por qué ahora?
La selección natural funciona sobre la variabilidad genética de tal manera que, dependiendo del genotipo
de un individuo, un individuo produce más o menos descendencia. Esto es, el nivel de fitness varía entre
individuos. Es evidente en los seres humanos — a diferencia de los organismos modelo — que no
podemos distinguir fácilmente las diferencias de aptitud: la contribución de la herencia genética puede
ser pequeña en comparación con la importancia de los factores sociales, culturales, medioambientales o
casuales que influir en el éxito reproductivo. Nuestra tarea, entonces, es inferir la selección de la
evidencia detectada en una serie de datos. Lo que ha cambiado marcadamente la naturaleza de esta tarea
es nuestra mayor capacidad para producir e interpretar datos genéticos y variación de secuencias. Hay
dos razones para este cambio con respecto a la pigmentación humana. En primer lugar, la combinación
de recursos preexistentes como la fantasía del ratón (y más recientemente el pez cebra), junto con la
clonación posicional en humanos y los enfoques de genes candidatos basados en el trabajo en ratones,
ha permitido la identificación de muchos genes implicados en la pigmentación (Sturm, 2009). Esto tomó
inicialmente la forma de encontrar los genes que causaron los desórdenes mendeliana altamente
penetrantes tales como los varios tipos de albinismo (Sturm, 2009).
Posteriormente, se encontraron variantes de algunos de estos genes o polimorfismos de nucleótido único
(SNP) cercanos a estos genes (ver tabla 1 para una lista de loci relevantes) que contribuyeron a la
variación normal del fenotipo pigmentario dentro de un marco mendeliana (la distinción aquí es entre
rasgos mendeliana y rasgos complejos). Por ejemplo, el receptor de melanocortin 1 (MC1R) fue
encontrado no sólo para explicar el rasgo cuasi-mendeliana del pelo rojo (Valverde et al., 1995) pero
también contribuye al color de la piel, a la sensibilidad del sol, y a otros rasgos pigmentarios tales como
pecar en el más ancho no-pelirrojo población (Flanagan et al., 2000; Healy et al., 2000). En segundo
lugar, la secuenciación de alto rendimiento ha permitido el examen rápido de las asociaciones entre las
características pigmentarias y los loci múltiples a través de genomas enteros. En el lapso de 20 años,
hemos pasado de saber poco acerca de cualquiera de los genes implicados en la pigmentación humana a
una posición donde los modelos cuantitativos de la contribución de loci a la pigmentación humana están
disponibles (Naysmith et al., 2004; Oh et al., 2004; Lamason et al., 2005). Esta área de la biología del
pigmento se ha revisado bien (Sturm, 2009). La evaluación de pruebas de evolución y selección natural
requiere el análisis de la unidad básica de cambio genético: diversidad de secuencias. El conocimiento
de muchas más variantes genéticas asociadas a la diversidad en la pigmentación humana ha abierto
nuevas oportunidades para evaluar el papel de la selección en su evolución.
 Los nombres completos o los síndromes clínicos asociados para algunas abreviaturas usadas en
el texto con OMIM seleccionado (en línea mendeliana herencia en hombre) números.

Abreviatura Nombre completo o síndrome clínico asociado Número de OMIM

ASIP Agouti signaling protein 600201
Proteína de señalización Agouti
ATN Attractin 603130
Atrayendo

DTNBP1 Hermansky-Pudlak type 7 614076

HERC2 Noncoding downstream of OCA2. 227220

Affects expression of OCA2
KITLG Kit ligand 184745

MC1R Melanocortin-1-receptor 155555

MYO5A Myosin V (Griscelli syndrome 1) 160777
Miosina V (síndrome de Griscelli 1)

OCA2 Oculocutaneous albinism 2 611409

RAB27A Griscelli syndrome 1 607674

SILV Melanocyte protein 17 155550

Proteína de melanocitos 17
SLC24A5 Solute carrier family 24, member 5 609802
Familia del portador del soluto 24, miembro 5

SLC45A2 Solute carrier family 45, member 2 606202

Familia del portador del soluto 45, miembro 2

TYRP1 Tyrosinase related protein 1 203290

Tirosinasa relacionada con proteína 1
TRPM1 Melastatin 603576

¿Cómo se detecta la selección natural basándose en el análisis de la secuencia genética?

Puede parecer contraintuitivo, pero una parte grande, si no la mayoría, del cambio genético en poblaciones
humanas no se piensa para ser debido a la selección natural sino más bien debido al juego del azar (deriva genética;
Harris y Meyer, 2006; Li et al., 2008; véase el cuadro 2 para un glosario de términos utilizados con frecuencia en
la genética poblacional). Muchas oportunidades de azar pueden ocurrir en la transmisión de alelos de padres a
hijos, y evidentemente ocurrió como parte del proceso demográfico de dispersión fuera de África. Por lo tanto,
encontrar diferencias en la frecuencia de los alelos en un locus particular entre las poblaciones no es una evidencia
de la selección natural per se. La posición por defecto es la de la teoría neutra, según la cual los eventos casuales
representan la mayoría de los patrones de diversidad genética (Harris y Meyer, 2006). Por supuesto, las
mutaciones nocivas serán seleccionadas contra (selección purificadora) y las mutaciones beneficiosas pueden
aumentar en frecuencia a la fijación, pero en general estos eventos contribuirán poco a explicar la presencia de la
mayoría de los polimorfismos. Una ventaja de este marco es que hace predicciones teóricas comprobables sobre
la diversidad de secuencias. Cuando se examinan datos de secuencia para pruebas de selección, buscamos
evidencia estadística para las salidas de lo que hubiéramos esperado bajo la teoría neutra. Esto será familiar para
la mayoría de los experimentalistas en la forma en que las estadísticas clásicas-frecuentadoras prueban si la
evidencia es lo suficientemente fuerte como para permitir que la ' ' hipótesis nula ' ' sea rechazada. En el caso que
se discute aquí, una expectativa bajo la teoría neutral es la hipótesis nula. Si la distribución de los datos es tal que
raramente ocurriría bajo teoría neutral, entonces los datos se toman como evidencia de la selección. Tenga en
cuenta que encontrar pruebas de selección no determina en sí mismo qué factores selectivos están operando.
Harris y Meyer (2006) proporcionan una simple taxonomía de los procedimientos estadísticos disponibles para
los no expertos, pero destacaremos algunos de los puntos clave a continuación.
 Ratios de nonsinonimia (NS) al sinónimo (S) cambio. Los cambios de NS y S afectarán a la función de manera
diferente, con un cambio NS mucho más probable que afecte la función. Aunque las altas tasas de NS/s
proporcionan evidencia de la selección positiva y las bajas tasas de NS/s proporcionan evidencia de la
selección purificante, bajo estricta neutralidad, la proporción prevista estaría cerca de la unidad. Cuando estas
relaciones difieren para la diversidad dentro de las especies en comparación con la divergencia entre las
especies, los cambios en las presiones selectivas están implicados.
 Los niveles de polimorfismo neutro dependen de la tasa de mutación y del tamaño evolutivo de la población.
Los alelos cambian de frecuencia bajo deriva genética en trayectorias aleatorias en intervalos de tiempo
predichos por el tamaño evolutivo de la población. El polimorfismo en cualquier sitio particular es un estado
transitorio, pero el tiempo tomado para una nueva variante para substituir su antepasado (fijación) es
típicamente largo. Bajo selección positiva, una mutación favorecida tiene un rápido aumento de la frecuencia,
lo que también conducirá a una reducción en la diversidad general cercana al sitio, un cambio conocido como
barrido selectivo. Las nuevas mutaciones restaurarán eventual el heterocigoto de la vecindad; sin embargo,
como esto ocurre en el ritmo más lento de la evolución neutra, una huella detectable de la selección permanece
durante algún tiempo.
 Diferencias en el índice de fijación entre poblaciones dentro de una especie. Si un alelo particular aumenta la
aptitud en una población, pero no está presente en otra población o no fue seleccionado para en esta otra
población, entonces la diferenciación entre las poblaciones se aumenta. Los valores atípicos en la distribución
del índice de fijación pueden juzgarse mediante predicciones basadas en la neutralidad.
 Desequilibrio del acoplamiento. Sobre muchas etapas meiótica, las regiones dentro de un cromosoma se
barajan (recombinadas) entre homólogos de tal manera que cuanto más lejos estén de uno a, menos
probabilidades hay de permanecer juntos. Este proceso descompone cualquier vínculo físico entre los sitios
segregantes de polimorfismos múltiples. Cuanto más viejas sean las variantes de secuencias, más
probabilidades hay de que se hayan barajado (y por lo tanto pueden alcanzar el ' ' equilibrio de vínculos entre
sí ' '). Sin embargo, si el tiempo tomado para ser barajado es más largo que el tiempo tomado para que las
variantes sean perdidas por deriva genética, entonces el equilibrio del acoplamiento no puede ser alcanzado,
y el desequilibrio resultante del acoplamiento establece haplotipos. Diversas poblaciones humanas diferencian
típicamente en la composición del haplotipo con la interacción de la mutación, de la recombinación, y de la
deriva genética. Si una mutación se presenta que mejora la aptitud, después un barrido selectivo ocurre. El
aumento rápido de la frecuencia amplía la longitud típica del haplotipo sobre lo que hubiéramos esperado si
no hubiera cambio en la aptitud. Como parte del mismo proceso, la diversidad local se reduce. Estas
propiedades se prestan a análisis de genoma completo basados en SNP que examinan el haplotipo extendido
homocigoto. (EHH; Sabeti et al., 2002). Un barrido selectivo aumenta el haplotipo favorecido a una alta
frecuencia y amplía el haplotipo circundante, generando altos valores EHH, comparados con los patrones
considerados en otras partes del genoma como resultado de la deriva. Nótese que tales enfoques permiten
 escanear todo el genoma y la identificación de áreas que podrían estar bajo selección sin el conocimiento
previo de las funciones que los loci particulares sirven.
Los principios anteriores guían la interpretación de los datos de la secuencia, pero por supuesto dependen de
ciertas hipótesis. La expansión de la población o el embotellamiento provocarán violaciones de modelos neutros
que asuman un tamaño de población constante (Harris y Meyer, 2006; Tang et al., 2007; Laval et al., 2010). Una
de las principales ventajas de los escáneres genómicos es que informan el modelo neutro ' ' nulo ' ' y revelan
evidencia para la selección. El principio aquí es que los cambios demográficos deben afectar a todos los loci
neutrales, mientras que el enfoque de la selección será en las vías fisiológicas particulares. Las exploraciones del
genoma entero también permiten la prueba empírica donde se examinan literalmente decenas de millares de SNP,
y los resultados que aparecen ser afloramientos en términos de cambio se consideran como candidatos a la
evidencia de haber experimentado la selección (Voight et al., 2006; Tang et al., 2007).
Selección en el MC1R
El MC1R era el primer gene identificado en seres humanos que determinó la variación normal en características
pigmentarias (Rees, 2000). Codifica un receptor transmembrana de siete pasos que señala vía Camp y altera (al
menos en cabello si no piel) el cociente de feomelanina a eumelanina. El gene fue identificado en ratón y
apuntalado el lugar geométrico previamente descrito de la extensión. La hormona α-melanocyte-estimulante
funciona como agonista en el MC1R; en el ratón, por lo menos hay evidencia clara de que Agouti contraria este
efecto (Robbins et al., 1993). Para una revisión reciente, véase Beaumont et al. (2011). El hecho de que el MC1R
está debajo de 1 KB y está desprovisto de Introns facilitó análisis con la tecnología de la secuencia disponible en
aquel momento (Rees, 2000).
Los primeros estudios mostraron que el MC1R era altamente polimórfico en las poblaciones del norte de Europa,
con muchos alelos de pérdida de función o alelos de función disminuida presentes en alta frecuencia (Smith et
al., 1998). La mayoría de ésos con el pelo rojo era heterocigotos compuestos para dos de estos alelos, pero había
también un efecto claro de solos alelos en pecar, color de piel, color del pelo del cuero cabelludo, y color de la
barba (Flanagan y otros., 2000). Los análisis químicos de las melaninas del pelo demostraron este efecto del
heterocigoto (Naysmith et al., 2004).
Sin embargo, los estudios limitados en piel humana encontraron que solamente los homozigotos con los alelos de
la disminuir-función tendieron a tener cantidades más bajas de ambos feomelanina y eumelanina, algo que una
alteración simple en el cociente como con el pelo (Hennessy y otros., 2005; para la situación en ratón, véase van
Raamsdonk et al., 2009). Los individuos que albergan una de una gama de alelos variante están predispuestos
tanto al cáncer de piel no melanoma como al cáncer de piel de melanoma, así como a las pecas (Valverde et al.,
1996; Smith et al., 1998). Los estudios funcionales subsecuentes y los estudios de la población han definido más
lejos el estado funcional de una gama (pero no toda) de estos alelos, que numeran hoy sobre 65 (Wong y Rees,
2005). Los estudios del DNA Neandertal también han demostrado cambios en MC1R que serían predichos para
conducir a un fenotipo pelirrojo (la mutación particular vista no se ha encontrado en seres humanos del moderno-
día).
El grado de variación en MC1R fue inesperado y los estudios subsecuentes de la población de Harding et al.
(2000) y de rana y otros (1999) demostraron que esta variación fue restringida en gran parte a las poblaciones
europeas en comparación con las muestras africanas o asiáticas (nucleótido tasas de diversidad de 0,12%, 0,09%
y 0,07%, respectivamente). Lo que fue igualmente sorprendente fue que el patrón de cambio de nucleótidos difería
entre las poblaciones del norte de Europa y las otras examinadas. En las poblaciones europeas, los cambios de
NS predominaron, mientras que la mayoría de los cambios observados en las poblaciones africanas eran
sinónimos. Los estudios subsecuentes (Juan et al., 2003) han detectado algunos cambios del NS, aunque las
poblaciones africanas muestreadas eran de Suráfrica más bien que las poblaciones de África central y occidental
en los estudios anteriores.
Este patrón de diversidad es por supuesto inusual en que para la mayoría de los loci genéticos la diversidad dentro
de las poblaciones africanas es más alta que la diversidad en otras poblaciones del mundo (Cavalli-Sforza, 2001).
Harding et al. (2000) y rana et al (1999) analizaron el patrón de la diversidad MC1R, y convinieron en que había
restricción funcional sobre la MC1R en las poblaciones africanas. Sin embargo, propusieron diferentes
interpretaciones de la razón de la diversidad en las poblaciones del norte de Europa. Harding et al. (2000)
discutieron que las mutaciones del NS de esta aptitud disminuida gene y por lo tanto fueron seleccionadas contra
en África, pero que la relajación de esta restricción fuera de África era suficiente explicar la diversidad observada
fuera de África. Por el contrario, rana y otros (1999) argumentaron a favor de la diversificación de la selección.
En otras palabras, Harding et al. (2000) argumentaban que la diversidad que se observaba en Europa no era el
resultado de la selección (para los alelos de pérdida de función o de función disminuida), sino porque había poca
diferencia de aptitud entre cualquiera de estos alelos. Los datos observados no fueron suficientes para rechazar la
hipótesis de la teoría neutra. En cambio, rana y otros (1999) sostuvieron que el papel de la mutación en MC1R
era tal que haber sido seleccionado activamente para probablemente en base de una ventaja de la aptitud de un
color más pálido de la piel. Harris y Meyer (2006) proporcionan una revisión crítica de estos dos documentos.
Estudios amplios con mayor muestreo poblacional podrían resolver algunas de estas diferencias en la
interpretación. Como veremos, los datos MC1R son de interés en sí mismos porque no todos los genes
pigmentarios muestran los mismos patrones evolutivos, y también porque la pleiotropy de MC1R advierte contra
la evidencia basada en un solo gen.
SLC24A5
Las diferencias en la pigmentación son claramente no solamente debido a las alteraciones en el cociente de
eumelanina a feomelanina (“interruptor del pigmento”). De hecho, como se mencionó anteriormente, aunque este
interruptor es claramente evidente en los estudios de ratón o pelo humano, los estudios en la piel humana son
menos convincentes.
La pigmentación en piel humana refleja una serie compleja de procesos celulares, que por lo menos implican la
producción de una miríada de diversos polímeros de la melanina, el empaquetado de estos productos en
melanosomes, y la transferencia de estos melanosomes en el keratinocytes circundantes. El patrón adoptado por
estos melanosomes después de que hayan sido tomados por los keratinocytes puede también ser importante en la
fotoprotección, y es bien sabido que el tamaño y la forma de melanosomes diferencian entre la gente con
diferencias en color de la piel (Nordlund et al., 2006).
Aunque, históricamente, los mutantes del ratón han sido el foco de los genetistas comparativos del pigmento, los
peces cebra también han proporcionado en los últimos años una visión importante. Los peces cebra que son
homocigóticos para la mutación de oro demuestran el hypopigmentation de la piel y del epitelio pigmentado
retiniano. Los gránulos del pigmento en estos tejidos son menos densos y más pequeños.
Lamason et al. (2005), usando el acoplamiento y los experimentos morfolino de la precipitación, clonó e identificó
el gene de oro, que en seres humanos se conoce como SLC24A5. SLC24A5 basado en la secuencia es un miembro
de la familia de los intercambiadores de sodio-calcio dependiente de potasio. Lamason et al. (2005) observó un
polimorfismo en el gen con el G y unos alelos de la alanina rs1426654 de codificación SNP o treonina,
respectivamente, en el aminoácido 111 en el tercer exón. Este SNP se había demostrado previamente variar en
frecuencia entre las poblaciones con diferentes ascendencias, que oscilan entre más de 98 a 100% para la variante
Thr111 en las poblaciones europeas, mientras que en las poblaciones de África o Asia oriental el alelo Ala111
tenía una frecuencia de 93 – 100%. Estas diferencias son sorprendentes, muy inusuales para la gran mayoría de
los SNP, y por supuesto compatible con la selección a casi la fijación. Para confirmar el papel de la selección, los
autores observaron que el patrón del heterocigoto alrededor de SLC24A5 era menos compatible con un barrido
selectivo que había tenido lugar bajo selección positiva en poblaciones europeas. Los estudios fisiológicos en las
poblaciones de mezclados mostraron que el alelo tiene un efecto directo sobre el color de la piel, medido por
espectrofotometría (lamas et al., 2005). Las diferencias en SLC24A5 no tienen en cuenta, sin embargo, las
diferencias en el color de la piel entre los africanos y los asiáticos del este debido a que el alelo ancestral (Ala111)
se encuentra en ambos.
SLC45A2 (también conocida como la proteína del transportador asociado de la membrana (MATP))
Las mutaciones de SLC45A2, otro portador del soluto similar al SLC24A5, subyacen el tipo 4 del albinismo
oculocutaneous (OCA4; Newton et al., 2001). Otros polimorfismos también se han detectado en este gene y se
asocian a fenotipos pigmentarios (Graf et al., 2005), así como con ascendencia. Soejima et al. (2006) estudiaron
el patrón de diversidad en este gen dentro de las regiones de codificación y del exón-flanco. Encontraron una
menor diversidad de lo que se esperaba bajo neutralidad sólo en los de ascendencia europea; también encontraron
que un haplotipo fue sobrerrepresentado en las poblaciones europeas, en consonancia con un barrido selectivo
positivo (para aligerar el color de la piel; Soejima et al., 2006). En cuanto a MC1R, SLC45A2 estaba bajo
restricción en las poblaciones africanas.
Estudios del entero-genoma y métodos relacionados
Los estudios descritos anteriormente se han centrado en los genes individuales.
El MC1R es pequeño y fácilmente secuenciado, y las variantes de la región de la codificación son muy frecuentes
en poblaciones europeas. SLC24A5 y SLC45A2 fueron identificados sobre la base del trabajo en sistemas modelo
y estudios humanos que examinaron los SNP del candidato en términos de efecto sobre fenotipo, distribución
ancestral, y posteriormente si había evidencia para la selección.
Sin embargo, el desarrollo de métodos de secuenciación de alto rendimiento durante los últimos 10 años ha
permitido nuevos enfoques para el estudio de los genes implicados en la pigmentación humana. Las exploraciones
genoma-anchas han confirmado un papel de un número de genes del candidato en la pigmentación humana-
identificada previamente en base de trabajo en el ratón u otros sistemas modelo-e identificaron los nuevos lugares
geométricos, que con trabajo adicional son probables ser encontrados para ser causal en explicar las diferencias
pigmentarias humanas (Sulem et al., 2007, 2008; Han et al., 2008). Éstos incluyen, tan bien como los discutidos
arriba, Tyr, TYRP1, OCA2, ASIP, KITLG, y lugares geométricos que no fueron sospechados previamente para
albergar un papel en la pigmentación, incluyendo SLC24A4, IRF4, HERC2, y TPCN2 (para una revisión de la
biología de célula relevante, vea Sturm, 2009).
El conocimiento de los loci implicados en la determinación de las características pigmentarias junto con los
métodos estadísticos descritos anteriormente ha permitido a varios grupos buscar pruebas de selección natural en
un número de diferentes loci de candidatos. Entre los ejemplos figuran Lao et al. (2007), que utilizaron pruebas
EHH para inferir una selección positiva en poblaciones europeas a un número de loci pigmentarios, incluyendo
en OCA2, TYRP1 y KITLG, así como en asiáticos (OCA2, SES, KITLG, EGFR y DRD2); Izagirre et al. (2006),
que han realizado estudios similares basados en candidatos, aunque sus resultados difieren de otros en la literatura
(ver Lao et al. 2007 para una crítica); y Norton et al. (2007), quienes analizaron FST para genes de pigmentación
conocidos para sugerir que ASIP y OCA2 pueden estar involucrados globalmente en la explicación de
adaptaciones de color de la piel, mientras que otros loci, como SLC24A5, MATP, y Tyr, pueden haber contribuido
a la adaptación en Europa poblaciones, pero no en las poblaciones de Asia oriental.
Sin embargo, los enfoques más poderosos han escaneado todo el genoma, buscando evidencia de loci que, sobre
la base de las estadísticas EHH, parezcan haber sido sometidos a barridos selectivos (Sabeti et al., 2002, 2007).
Una ventaja de este enfoque es que permite calcular la distribución de valores a través del genoma para EHH y
luego el interés se centra en aquellos loci que muestran valores extremos, siendo la asunción que si los valores de
EHH son inusualmente altos entonces la selección es probable. Las áreas resultantes pueden entonces ser
resumidas e interpretadas sobre la base de funciones fisiológicas probables. Así, si una pantalla encuentra que
muchos de los genes con altos valores de EHH están implicados en la pigmentación, o la inmunidad, o la absorción
de productos dietéticos, después es posible pintar un cuadro de cómo nuestro ambiente ha moldeado nuestra
historia biológica reciente.
Voight et al. (2006) utilizaron datos del proyecto internacional HapMap para crear un mapa de selección de
primera generación a través del genoma humano. Sus principales estadísticas de pruebas se derivaron del principio
ehh. Mostraron, como era de esperar, que los genes implicados en la fertilidad y la reproducción están sujetos a
una rápida evolución adaptativa, pero que algunas de las señales más fuertes de la selección reciente fueron para
los genes involucrados en la pigmentación en los europeos, incluyendo OCA2, MYO5A, DTNBP1, y TYRP1. La
técnica que usaron tiene una potencia limitada donde los alelos han alcanzado la fijación o están cerca de la
fijación, pero las señales de SCL24A5 también fueron fuertes. Estas señales de selección para la pigmentación
posfecharon la divergencia de los tres grupos principales de la población alrededor del mundo (África, Europa, y
Asia). Otros análisis estadísticos, pero aún basados en EHH, han confirmado que algunos de estos mismos loci
de pigmentación (MYO5A y SCL24A5) están siendo seleccionados utilizando conjuntos de datos tanto del
proyecto HapMap como de las Ciencias de perlegen (Tang et al., 2007), y SCL24A5 y SCL45A2 como estar bajo
una selección positiva en Europa (Sabeti et al., 2007; Barreiro et al., 2008). Los loci identificados como
relacionados con la pigmentación y que muestran evidencia de selección en uno o más estudios incluyen OCA2,
TYRP1, DNTPB1, SLC24A5, MYO5A, SCL45A2, ABCC11, KITLG, MATP, HERC2, SILV, TRPM1,
RAB27A y ATRN. Los conjuntos de datos HapMap y perlegen tienen un muestreo limitado con sólo una o dos
poblaciones dentro de las principales regiones (África, Europa y Asia oriental). PICKRELL et al. (2009), por lo
tanto, miró a apenas 1000 individuos de 53 poblaciones mundiales usando el panel de la diversidad del genoma
humano-Cefalometría. Utilizaron EHH y las estadísticas relacionadas, así como miraron FST. Para algunas
comparaciones de población (por ejemplo, Europa versus África), las diferencias en las frecuencias de alelos
fueron mucho mayores para varios genes de pigmentación previamente identificados que los encontrados
típicamente para otros loci, y los análisis de haplotipo mostraron nuevamente evidencias de selección de
SLC24A5 y KITLG. También encontraron evidencias para la selección de genes como MLPH y RGS19, que se
sabe que tienen un papel en la pigmentación en otros mamíferos, pero no hasta la fecha en los seres humanos.
Finalmente, haciendo eco de algunos de los trabajos de Norton et al. (2007), observan que los diferentes genes
pueden causar aligeramiento de la piel en diferentes partes del mundo (es decir, las causas del aligeramiento en
las poblaciones europeas pueden diferir genéticamente del aligeramiento en los asiáticos orientales).
Vincular genes con el entorno físico
Otro uso poderoso del análisis de todo el genoma SNP ha sido un intento de vincular marcadores de selección
con medidas de cambio climático directamente. Se ha sabido desde hace tiempo que los factores climáticos son
determinantes importantes de la distribución de especies y son probables determinantes clave de la variación
fenotípica. Los ejemplos incluirían el cambio en forma del cuerpo y la masa con temperatura, y por supuesto la
pigmentación de la piel. Hancock et al. (2011) han correlacionado las frecuencias de alelos en un rango de SNP
y variables climáticas tales como radiación solar, humedad, precipitación, etc. Informan de un sorprendente
enriquecimiento de SNP génicos y no sinónimos en relación con los SNP no génicos entre los que están
correlacionados con las variables climáticas. Los cambios en SCL24A2 y OCA2 eran particularmente dignos de
mención, pero también de relevancia era un SNP en la queratina 77 (KRT77), un gene que se exprese en glándulas
de sudor, y los genes implicados en la reparación de la DNA UVR-relacionada. Como ellos afirman, un tema
común de sus análisis y otros análisis similares es que los genes involucrados en la pigmentación y la radiación
UV están entre los que tienen las señales más fuertes de selección.

¿Qué impulsa la selección natural?

Hace poco más de 10 años, la literatura mundial sobre la evidencia genética para la selección natural en
la pigmentación humana abarcó solamente dos papeles, ambos que trataban de la diversidad de la
secuencia en el único gene entonces sabido para tener un papel en la pigmentación normal (más bien que
patológica) variación, el MC1R (rana et al., 1999; Harding et al., 2000). Los enfoques subsecuentes
basados en candidatos muestran evidencias de SLC24A5 (lamas et al., 2005) y SLC45A2 (Soejima et
al., 2006). Las exploraciones imparciales que utilizan una gama de técnicas para detectar la selección
han implicado ahora una gama de lugares geométricos incluyendo OCA2, TYRP1, DNTPB1, SLC24A%,
MYO5A, SCL45A2, ABCC11, KITLG, MATP, HERC2, SILV, TRPM1, RAB27A, y ATRN (Hancock
y Rienzo, 2008).
La amplitud de esta evidencia es importante (Pritchard et al., 2010). El patrón de selección no es el mismo
en todas las poblaciones estudiadas, con diferentes alelos siendo seleccionados para la ligereza de la piel
en algunas poblaciones europeas y asiáticas, y evidencia de barridos para muchos, pero no para MC1R.
Por razones técnicas relacionadas con la diversidad y la representación presentes en muchos estudios
sobre el genoma, puede haber un sesgo hacia los genes importantes en las poblaciones europeas en lugar
de las poblaciones africanas (Pritchard et al., 2010; Casto y Feldman, 2011). Las poblaciones africanas
permanecen bajo fuertes fuerzas selectivas, y aunque la mayoría de la diversidad de pigmentos está entre
los continentes, sigue habiendo una variación pigmentaria sustancial dentro de África (Relethford, 2002),
que es aún en gran parte inexplicable en la genética Términos.
Atribuir funciones únicas a algunos genes también puede ser prematuro en ocasiones. Quizás el ejemplo más
claro es otra vez el MC1R. El MC1R fue identificado en base de su fenotipo del color de la capa en el ratón. Los
estudios humanos se centraron razonablemente en estudios de la asociación entre las variantes alélica y el fenotipo
pigmentario, y particularmente, dado el empuje de este ensayo, la relación entre su evolución y la exposición
UVR ambiental. El hecho de que MC1R tenga un papel en la fotoprotección es convincente, pero ¿debemos
atribuir necesariamente la diversidad MC1R a la inversa de las mismas presiones selectivas? Considere los
resultados inesperados en 2005 de los investigadores del dolor que encontraron que, en el ratón, MC1R tenía
efectos pronunciados sobre respuestas a algunos tipos de estímulos del dolor (Mogil et al., 2003). Los estudios
subsecuentes han extendido este trabajo en seres humanos, y aunque el efecto sobre fenotipo aparece complejo y
confinado a las hembras, el efecto aparece verdadero, aunque el mecanismo es desconocido (Mogil et al., 2003;
Delaney et al., 2010). Esto enfatiza inevitablemente la importancia de estudiar grupos de genes compartiendo
alguna similitud o solapamiento de la función sobre la evidencia de un solo locus, donde los fenotipos inesperados
podrían socavar lo que parecen ser conclusiones rasas. Del mismo modo, el estudio de Hancock et al. (2011)
relaciona la selección con las medidas de UVR ambiente permite no sólo el estudio de los fenotipos de
pigmentación, sino también de los genes que tienen un papel en la reparación de ADN inducida por UVR.
Además, el pensamiento en términos de vías fisiológicas parece apropiado. Sin embargo, se requiere otra
ADVERTENCIA; Aunque los cambios de la secuencia sobre una gama de genes que afecten a la pigmentación
pueden consolidar el caso total para la selección en la pigmentación, uno puede también pedir-en cuanto a MC1R
y dolor-si otros factores podrían conducir cambios en algunos genes independientemente de afectos en color de
la piel y fotoprotección. Para especular más allá de las atribuciones de este ensayo, ¿los cambios en MC1R reflejan
alguna forma de selección sexual para el pelo rojo y la piel de porcelana? Está más allá de la naturaleza de las
pruebas que tenemos a su disposición para hacer una respuesta.
Los estudios disponibles no nos dicen por qué la pigmentación ha sido objeto de selección natural, por qué la piel
oscura ha sido seleccionada para las poblaciones sub-sahariana, o por qué se ha seleccionado la piel más ligera
en las poblaciones europeas y en algunas de las poblaciones asiáticas (Relethford, 2002). La explicación
convencional es, por supuesto, que esta variación está relacionada con la UVR ambiental, y de hecho estudios
como los de Hancock et al. (2011) son bastante compatibles con esto. Por supuesto, compatible no significa que
sean correctas. Sin embargo, la mayoría de las opiniones convergen en la idea de que la pigmentación
interfolicular humana evolucionó para compensar la pérdida de vello corporal en nuestros antepasados, impulsada
por la necesidad de sudar eficazmente, una actividad que está severamente limitada por una capa densa o
quemaduras solares. Las pruebas presentadas sostienen fuertemente que el color de piel de seres humanos
modernos ancestrales era oscuro, y esta pigmentación proporcionó una defensa contra daño UVR. A medida que
nuestros antepasados emigraron de África, la necesidad de tal protección efectiva disminuyó y, de hecho, como
hemos aprendido, la piel más pálida — la piel que recibe más daño de UVR — fue favorecida. El curso del tiempo
de estos últimos cambios no se conoce con ninguna confianza (extendiéndose a partir de 6.000 años a más de
50.000 años), ni hay acuerdo apretado en el curso del tiempo de nuestra historia demográfica reciente (Laval et
al., 2010).
Las teorías principales referentes a la variación en la pigmentación y el UVR se relacionan con la biosíntesis de
la vitamina D, agotamiento del folato, quemadura, disfunción del cáncer de piel (repasado por Robins, 2005;
Juzeniene et al., 2009), o disfunción de la barrera (Elias et al., 2009). La presencia de piel oscura protege contra
la quemadura y posiblemente la deficiencia del folato, mientras que en áreas con menos UVR ambiente, el
aligeramiento de la piel es necesario permitir la suficiente biosíntesis de la vitamina D, y el problema de la
quemadura o del cáncer de piel o de la deficiencia del folato es relativamente menos (Robins, 2005). Sin embargo,
es difícil evocar experimentos para probar de forma significativa estas diversas hipótesis. Por ejemplo, el cáncer
de piel se considera a menudo irrelevante porque afecta a individuos generalmente de una edad poste-
reproductiva. Sin embargo, sabemos que los síndromes extremos tales como pigmentosum xeroderma y albinismo
(Robins, 2005; Parra, 2007) muestran un marcado deterioro del estado físico, y los datos cuantitativos sobre cómo
las personas con piel pálida se manejarían en regiones ecuatoriales sin los beneficios de la vida moderna no están
disponibles (Diamond, 2005). El caso para la quemadura solar y cualquier infección secundaria resultante que
lleva a la aptitud deteriorada parece más fácil de hacer que los riesgos adversos del cáncer de piel en individuos
más viejos.
El papel de la vitamina D en nuestra fisiología sobre nuestro pasado evolutivo es difícil de juzgar definitivamente.
Está claro que nuestra dieta cereal-basada en épocas históricamente recientes Unidas con vida en latitudes
norteñas proporciona una dieta de la vitamina D-pobre. Sin embargo, los problemas permanecen en cuanto a si
ésta es la explicación para el aligeramiento de la piel en períodos anteriores. Mientras que tenemos una buena
idea de qué niveles de la vitamina D se requieren para la salud del hueso temprano en vida, no estamos seguros
sobre qué niveles son necesarios para un número de otras funciones biológicas supuestas, incluyendo resistencia
a las enfermedades infecciosas. Nuestro conocimiento de cómo estos varios factores afectados en los últimos 5-
50000 años es escaso, al igual que la evidencia directa de nuestro estado de la vitamina D sobre todos los tiempos
históricos pero recientes. Hay brechas similares en nuestro conocimiento sobre si la variación en la pigmentación
se puede explicar en términos de selección contra la degradación UVR del folato.
Dada la naturaleza histórica de la materia, puede parecer fácil ser pesimista que obtendremos respuestas a estas
preguntas. Sin embargo, hace poco más de 10 años era difícil imaginar los resultados que tenemos ahora: que
simplemente relacionando patrones de variación de ADN a población y a medidas de estrés ambiental (y no hay
buena razón para imaginar que ha habido cambios globales significativos en UVR durante los últimos millones
de años), los racimos de genes implicados no sólo en la pigmentación pero también en respuestas celulares al
daño de la DNA del UVR serían marcados para arriba por las pruebas para la selección. Al menos parece posible
que mientras aprendemos a excavar más en nuestro ADN compartido que otras huellas de estrés fisiológico —
deficiencia de vitamina D o deficiencia de folato — podrían haber causado patrones de diversidad que funcionan
como marcadores para aquellas fuerzas que ha nos formó. Finalmente, nuestro conocimiento de los genes que
sustentan la pigmentación, y la capacidad técnica para identificar el ADN de los neandertales y otros homínidos
(Laleuza-Fox et al., 2011), significa que todavía puede haber mucho que aprender acerca de por qué nos vemos
de la manera que lo hacemos. Como se suele repetir, la evolución es la historia más grande jamás contada, y
seguramente habrá más episodios, si no sorpresas, a seguir.