Perspect i vo
La inmunología de la epidemia de alergia y la
hipótesis de la higiene
Bart N Lambrecht 1-3 y Hamida Hammad 1,2
La inmunología de la hipótesis de la higiene de la alergia es complejo e implica
la pérdida de las vías inmunorreguladoras celulares y humorales como
resultado de la adopción de un estilo de vida occidental y la desaparición de las
enfermedades infecciosas crónicas. La influencia de la dieta y la reducción de
la diversidad microbioma ahora es la base del pensamiento científico sobre
cómo se produjo la epidemia de alergia, aunque claros conocimientos
mecánicos en el proceso en los seres humanos todavía son insuficientes. Aquí
proponemos que las células epiteliales de barrera están fuertemente
influenciados por factores ambientales y por las señales y metabolitos de
peligro microbioma-derivado, y por lo tanto actúan reóstatos como importantes
para la inmunorregulación, en particular durante el desarrollo postnatal
temprano. Las estrategias preventivas basadas en este nuevo conocimiento
podría aprovechar la diversidad del mundo microbiano y la forma en los seres
humanos reaccionan a ella,
La sensibilización alérgica o atopia se caracteriza por la presencia de anticuerpos de suero específica
de alérgeno de inmunoglobulina E (IgE) o una positiva prueba de punción cutánea a los alérgenos.
En los individuos sensibilizados, alérgeno exposi- ción por inhalación, ingestión o contacto con la piel
puede conducir a enfermedades tales como asma, fiebre del heno, eczema y anafilaxis sistémica. La
prevalencia de sensibilización alérgica y enfermedades asociadas es ahora mucho más alto que lo
que solía ser, con más de 30% de los niños alérgica, hasta el 10% de los niños que tienen asma y
rinitis alérgica, y 5-7% de los niños que tienen alergias a los alimentos. La prensa científica y sentar a
menudo usan el término “epidemia de alergia” para enfatizar este aumento 1,2. La mayoría de los
estudios epidemiológicos fiables que apoyan una epidemia de alergia fueron recogidos después de la
Segunda Guerra Mundial, y por lo tanto a menudo se supone que se ha producido el aumento de la
prevalencia de las enfermedades alérgicas desde la década de 1950 3. Este supuesto es
particularmente cierto para el asma alérgica, la incidencia de que se ha incrementado al menos
cuatro desde ese período 2.
Sin embargo, la epidemia de la fiebre del heno comenzó alrededor de 1870 (ref. 4), mientras que la
alergia alimentaria ha sido un problema importante sólo a partir de 1990, cuando el aumento de los
casos de asma se detuvo 5. A medida que la fiebre del heno, asma y alergia a los alimentos epidemias
eran tan distintos en el tiempo y la naturaleza y
1 Centro VIB para la investigación de la inflamación, la Universidad de Gante, Gante, Bélgica.
2 Departamento de Medicina Respiratoria, Hospital Universitario de Gante, Gante, Bélgica. 3 Departamento
de Medicina Pulmonar, ErasmusMC, Rotterdam, Países Bajos. La correspondencia debe dirigirse a
BNL ( bart.lambrecht@irc.vib-ugent.be ) O HH ( hamida.hammad@irc.vib-ugent.be ). Recibido el 15 de
junio; Aceptado el 4 de agosto; publicado en línea el 19 de septiembre de 2017.
doi: 10.1038 / ni.3829
1076
ocurrió tan rápidamente, es probable que diferentes factores conductuales, ambientales o
socioeconómicos ellos influenciados. Aquí hacemos una revisión de cómo estos cambios han ido
acompañados de alteraciones en la diversidad microbioma e influir en la respuesta inmune a los
alérgenos al afectar a las células epiteliales de barrera y células del sistema inmune innato y
adaptativo en un período vulnerable de la vida temprana.
La hipótesis de la higiene originales
En 1976, Gerrard ya se había observado una prevalencia sorprendentemente alta de
enfermedades alérgicas en blanco en comparación con las comunidades mestizos canadienses en
Saskatchewan, y sugirió que “la enfermedad atópica es el precio pagado por algunos miembros de
la comunidad blanca por su relativa ausencia de enfermedades debido a los virus , bacterias y
helmintos” 6. El término “hipótesis de la higiene” surgió en 1989, cuando Strachan informado que los
niños que crecieron en familias numerosas en el Reino Unido tenían un menor riesgo de la fiebre
del heno y el eccema en comparación con los niños de familias pequeñas, y sugirió que “las
enfermedades alérgicas fueron impedidos por infección en la primera infancia, transmitida por el
contacto con la falta de higiene hermanos mayores, o adquiridas antes del nacimiento de una
madre infectada por el contacto con sus hijos mayores” 7,8. En la obra de Strachan, la frecuencia de
infecciones ni siquiera se mide; por el contrario, sólo se asumió que en las familias numerosas
infecciones serían más frecuentes. Sin embargo, un estudio de cohorte prospectivo nacimiento
alemán proporciona más adelante apoyo a la teoría al demostrar que una mayor frecuencia de
infecciones de las vías respiratorias no inferiores, tales como infección por el virus del herpes
simple o infección sinusal en sujetos menores de tres años de edad fue de hecho correlacionado
con la protección de la sensibilización alérgica y el asma 9.
Los modelos de ratón de alergia también han proporcionado pruebas abrumadoras de que las
infecciones virales, bacterianas y helmintos, o incluso la exposición a organismos patógenos muertos o
constituyentes individuales de esos organismos, pueden afectar profundamente la penetrancia de la
enfermedad (revisado en ref. 10). No todas las infecciones protegen de la alergia, sin embargo, lo que
ha dado lugar a una gran confusión acerca de la crítica y de la hipótesis de la higiene. Una alta tasa de
infección del tracto respiratorio inferior causada por rinovirus o virus sincicial respiratorio en personas
menores de tres años de edad es un factor de riesgo claro para sibilancias persistentes y el asma
hasta la edad adulta. La razón de esta sensibilidad es que el asma a menudo se ve agravada por
infecciones de las vías respiratorias, y los niños asmáticos atópicos o son genéticamente más
susceptibles a las infecciones de las vías respiratorias inducidas por virus 9,11,12.
También ha sido difícil de replicar los estudios iniciales de apoyo un efecto protector de
las infecciones sobre la alergia. La seroprevalencia de la hepatitis A (VHA) es un marcador
de enfermedades con transmisión orofecal y se asoció con la protección contra la atopia,
fiebre del heno y el asma en varios estudios reportados a finales de 1990 13. Los
polimorfismos genéticos en el receptor celular HAV TIM1 / HAVCR también se asocian con
VOLUMEN 18 NÚMERO 10 de octubre 2017 inmunología naturaleza

el riesgo de asma en los seres humanos y las características de asma en ratones, lo que sugiere un
efecto más directo de HAV en alergia 14. Un estudio más reciente en niños de 6-12 años de edad, a
través de varios continentes mostró, sin embargo, que el VHA aumenta seropositividad, en vez de
disminuir, el riesgo de atopia 15.
Es posible que los estudios epidemiológicos más recientes no han podido replicar estudios anteriores
debido al comportamiento altamente dinámico de los humanos, que se adaptan rápidamente a los
cambios del entorno socioeconómico. Un factor vez identificado como protectora por tanto, podría
perder su efecto protector en un momento posterior.
El estilo de vida occidental hace que disbiosis microbiana
A medida que surgían los estudios epidemiológicos en conflicto, la idea de que tal vez creció el
aumento de la incidencia de la enfermedad alérgica no era tanto un resultado de la reducción de
presión infecciosa desde la Segunda Guerra Mundial como un inconveniente de un estilo de vida
occidental moderna dieciséis. En los países ricos 'occidentalizados', las alergias son 20 veces más
común en comparación con el número de casos en los países con bajos ingresos promedio 17. El estilo repertorios de células T específicas para alérgenos en individuos sanos, y T H 1 en las células puede
de vida occidental se caracteriza por una falta de actividad física y una alta cantidad de tiempo
gastado en el interior, así como una dieta pobre en fibras y rica en grasas saturadas y edulcorantes
de hidratos de carbono, todos los cuales conducen a la obesidad. Pasar tiempo en interiores en
casas bien aisladas puede conducir a una mayor exposición a los alergenos de interior, tales como
los ácaros del polvo doméstico (HDM) y cucarachas, así como los contaminantes de interiores, tales
como el humo del cigarrillo que promueven la sensibilización alérgica. La falta de actividad física
entre los 'hijos screenager' generación podría tener buido contri- al aumento de los casos de asma
en ese grupo 4. Los estudios en modelos de ratón de asma apoyan la idea de que el ejercicio aeróbico
regular SUP- prensas de tipo alérgico inflamación 18.
Los cambios en el entorno de vida, la dieta, el estilo de vida y el peso en gran medida influyen en
la composición y diversidad de la microbiota en el intestino y la piel. Por lo tanto, como alternativa a
la hipótesis de la higiene, Torre propuso la hipótesis de los 'viejos amigos', y Haahtela la 'hipótesis
de la biodiversidad' de la alergia, los cuales establecen que el aumento observado en las alergias se
debe a la pérdida de las relaciones simbióticas con parásitos y bacterias que antes eran
beneficiosos para nuestra evolución 19,20. Numerosos estudios han demostrado que los niños
pequeños en riesgo de desarrollar aller- gías tienen intestino disbiosis microbioma, en la que
determinadas cepas faltan ( Lachnospira, veillonellas, Fecalibacterium y Rothia) mientras que otros,
tales como clostridios especies, están sobrerrepresentados 21. Los cambios en el microbioma del
intestino, la piel y la nariz están asociados con el eczema, el asma y la alergia a los alimentos. Un
hallazgo común es que ni un solo microbio no está presente, pero el grado general de la diversidad
se reduce microbioma 22,23. ¿Por qué, exactamente, un estilo de vida occidental reduce la diversidad
microbioma en los recién nacidos sigue siendo un área de investigación intensa, pero no hay
pruebas de que el modo de alimentación de los lactantes, el contenido de fibra dietética para la
madre y el niño, el modo de parto, el fin de hermandad en una familia, y presencia de animales
domésticos y / o animales de granja durante la infancia todos tienen fuertes efectos 8,24-28 ( Figura 1).
La heterogeneidad en la respuesta de células T a los alérgenos
Tipo 2 respuestas inmunes constan de una respuesta coordinada de los mastocitos
IgE-armados con los basófilos, eosinófilos y macrófagos activados alternativamente cuya
función efectora es para combatir las infecciones parasitarias o neutralizar las toxinas, mientras
que al mismo tiempo la reparación de tejidos y funciones de barrera de la piel y mucosa 29,30. Tipo (granja Figura 1)
2 inflama- ción en la alergia es controlado por adaptativo CD4 específica de alérgeno + Tipo de
células T helper 2 (T H 2 células) y por el grupo 2 células linfoides innatas (ILC2s) que impulsan
la síntesis de IgE, eosinofilia tisular, la sobreproducción de moco y la contracción del músculo
liso a través de la producción de interleucinas IL-4, IL-5 e IL-13. En un nivel de una sola célula,
hay evidencia de la aparición simultánea de T CD4 + específica de alérgeno H 2 células, tipo 1
inmunología naturaleza VOLUMEN 18 NÚMERO 10 de octubre 2017
Perspect i vo
Las células T colaboradoras (T H 1 células), células T auxiliares de IL-17 de producción de (T H 17
células), IL-21 de producción de células auxiliares T y células T reguladoras (T reg células) en los
pulmones de ratones con asma HDM-impulsada y seres humanos con asma (observaciones no
publicadas y ref. 31). La distribución relativa de los subconjuntos de células T específicas de alérgeno
podría de este modo determinar si un individuo es tolerante a los alérgenos o tiene una previa
presentación clínica particular de la enfermedad alérgica. Cuando el T H 1-T H 2 concepto de célula
dominó el pensamiento de la mayoría de los inmunólogos, se propuso que una pérdida de presión
infecciosa daría lugar a una pérdida de T H 1 en las células y, en consecuencia, un aumento en T H 2
inmunidad celular, como T H 1 en las células T suprimen H 2 células 32. Hay confianza evi- para apoyar
esta teoría, tales como la observación de que altas dosis de endotoxina bacteriana administrado en el
momento de la ovoalbúmina sensibilización sensibilización reprimir mediante la promoción de células
dendríticas (DC) la maduración y la producción de IL-12 e impulsar T H 1 respuestas de las células,
mientras que las dosis bajas promueven la sensibilización por causando la maduración de DC en
ausencia de producción de IL-12 33. Aunque la teoría de la T H 1 contrapeso celular es atractivo en su
sencillez, T-alergeno específico H 1 en las células no son una característica predominante de
incluso aumentar la patogenicidad de T H 2 células, lo que hace que sea poco probable que la pérdida
de tan sólo T H 1 inmunidad celular podría ser la explicación detrás del efecto higiene 34,35.
La teoría de la T H 1 contrapeso celular también no pudo explicar por qué ciertas infecciones por
helmintos, tales como crónica esquistosomiasis infecciones, que van acompañados de tipo 2
respuestas inmunes, eosinofilia y respuestas de IgE a parásito, son protectores. infecciones
parasitarias largo de la vida en los tejidos de las mucosas están regulados por T reg Las células que
intentan limitar y reparar daños en los tejidos mientras que el control del parásito 36-38.
Como efecto colateral, también podría regular-alergeno específico T H 2 células ( tabla 1 presenta
algunos ejemplos de productos específicos de helmintos derivado). Por tanto, una forma
importante de pensamiento mecanicista con respecto a la hipótesis de la higiene se ha
desplazado a una pérdida de T reg células o IL-10-células B productoras de regulación como la
explicación para el aumento de T H inmunidad 2 celular en individuos que viven un estilo de vida
occidental o en un ambiente carente de infecciones crónicas con micobacterias, helmintos o Helicobacter
38-42. En ratones, las alteraciones en la diversidad microbioma y reducción de la ingesta de plomo
fibra no digerible a defectos en la generación de T reg Células 43. Se necesitan comensales para la
generación y activación de ROR inducida γ T t + reg las células en el colon y el desvío lejos de T H inmunidad
2--basado en células 44.
En los seres humanos, las nuevas tecnologías tales como tetrámeros alergeno-péptido-MHCII y
secuenciación profunda de los repertorios de receptores de células T han demostrado que + T
Foxp3 específica de alérgeno reg células dominan la respuesta en individuos sanos, mientras que en
los individuos alérgicos T reg células y de memoria / efectoras T H 2 células coexistir, posiblemente
debido a T reg células y T H 2 células reconocen diferentes epítopos antigénicos dentro de la misma
alérgeno partículas 34. Las mismas Techiques muestran que un número considerable de Foxp3 + T reg las
células reaccionan a los pathobionts Candida albicans y Staphylococcus aureus, lo que sugiere que
ciertos simbiontes preferentemente inducen T reg Células 34. El butirato de ácido graso de cadena corta
se produce por bacterias comensales selectos tales como Bacteroides, Bifidobacterium,
Fecalibacterium y enterobacterias que promueven la generación de T reg Células; estos géneros están
insuficientemente representadas en los niños propensos a la alergia 45,46. factores protectores
conocidos como ING breastfeed-, el consumo de leche de granja prima, y ​la exposición materna
se sabe que inducen T reg células, pero la especificidad de estas células no se ha estudiado todavía 47-50. Es
evidente que se necesita más investigación para explicar plenamente cómo un estilo de vida occidental
podría conducir a una pérdida de T reg células, y cómo microbiana específica T reg células promover la
generación de específico alergeno T reg células o amortiguar tipo 2 inmunidad.
1077
Perspect i vo

• La leche materna • Formula infantil

• La leche cruda de vaca
microbioma de la
piel

microbioma
nasofaringe

microbioma de

pulmón

microbioma
• Modo de entrega intestinal
• dieta materna
• antibióticos maternos • Historial de infección

• El uso de antibióticos

• La vacunación

Debbie Maizels / Springer Naturaleza

• 'Ventana de tiempo'

• el desarrollo de órganos
• desarrollo del sistema
inmune

• Tamaño de la familia

• para sibship
• El contacto cercano con los animales
• la asistencia a la guardería domésticos y animales de granja

Figura 1 factores protectores y de riesgo para el desarrollo de la alergia en los primeros años de vida. Muchos de los factores de riesgo para las enfermedades alérgicas afectan el microbioma de la piel, nasofaringe, pulmón y el intestino,

especialmente en una ventana crítica en el periodo postnatal temprano cuando estos órganos, así como el sistema inmunológico, todavía se están desarrollando. Las infecciones pueden tener efectos tanto de protección y perjudiciales sobre

la alergia. A menudo, estos factores se presentan juntas, por lo que la ausencia de un factor de protección no significa necesariamente que la enfermedad alérgica se producirá. Además, muchos factores de riesgo están asociados. El uso de

antibióticos es difícil de separar de la historia de la infección.

la regulación inmune humoral en respuesta a los alérgenos
Pocos estudios han abordado los efectos de un estilo de vida occidental y las infecciones crónicas
sobre la inmunidad humoral. Sano o individuos '' tolerantes a menudo producen altas cantidades de
IgG4 y / o IgA específica de alérgenos, y los individuos con deficiencia de IgA están en riesgo de
desarrollar una alergia 51.
Recientemente, se ha demostrado que los niños que responden a los alérgenos con un suero positivo
recuento de IgE pero una prueba cutánea negativa tienen mayores títulos de IgG alérgeno-específica,
lo que sugiere que la presencia de IgG puede apo- inflamación de prensa del tejido causada por
alérgenos 41. Esto redujo la prueba de reactividad piel- a los alérgenos también se observa en los niños
alérgicos helmintos infectados. A través de la expansión policlonal de IgE secretoras de células B
laciones pobla-, infecciones por helmintos aumentan la sérico total con- centración IgE, lo que podría
aumentar la competencia con IgE específica de alérgeno para la unión a los receptores de alta afinidad
en mastocitos y basófilos 52.
Las infecciones por helmintos también inducen altas concentraciones de IgG4, que puede interceptar
un alérgeno antes de que se une a IgE y pueden reticular el receptor inhibidor Fc γ RIIb, el cierre de Fc ε absorción de HDM alérgeno por DCs y la posterior inducción de la T H la inmunidad celular 2 in
señalización RI y reduciendo de este modo la reactividad a la prueba de la piel y los síntomas clínicos
de la alergia 41,53,54.
Recientes proteína de secuencia Los análisis han demostrado que un gran número de alergenos
tienen epítopos lineales y conformacionales que son altamente similares a las proteínas de helmintos
derivados 55,56. La exposición crónica a estos
antígenos de reacción cruzada en las personas de helmintos infectados pueden, a la larga,
conducir a la tolerancia, similar a lo que se observa con alérgeno notherapy inmu-, que también
está asociada con respuestas IgG4 57.
Alergeno anticuerpos de reacción cruzada dirigidos a los microbios seleccionados del intestino y
pulmón microbioma También se han descrito recientemente. Un anticuerpo para α- 1,3-glucano-cojinete
Enterobacter cloacae se mostró que reaccionan de forma cruzada con el alergeno de cucaracha Bla
g 2. Neonatal, pero no adulto, los ratones inmunizados con E. cloacae fueron protegidos de asma
cucaracha inducida de gallos, y se encontró que esta protección a depender de las células
plasmáticas productoras de IgA que se acumularon en los pulmones 58. HDM alérgeno contiene
epítopos fosforilcolina (PC) compartidos con PC de
Steotococos neumonia. ratones neonatales inmunizados con formalina PC-cojinete inactivada S.
pneumoniae fueron encontrados a ser protegidos de asma impulsado por HDM, y esta respuesta
fue dependiente de la presencia de PC en la bacteria y la acumulación de células B-PC
específica en los pulmones. anticuerpos en PC específica fueron capaces de bloquear la
vitro y en vivo 59. A lo largo de las mismas líneas, los anticuerpos de reacción cruzada con
polisacáridos en estreptococos del grupo A, así como la inmunización con estos estreptococos,
suprimen la alergia respiratoria a la quitina y Aspergilo esporas en ratones neonatal 60. Sorprendentemente,
todos

1078 VOLUMEN 18 NÚMERO 10 de octubre 2017 inmunología naturaleza


Tabla 1 helmintos derivado ES productos y su efecto en modelos de enfermedades alérgicas
producto de helmintos Parásito Modelo de inflamación alérgica de las vías respiratorias
ES-62 viteae Acanthocheilonema
ES-62 viteae Acanthocheilonema
AvCystatin viteae Acanthocheilonema
AvCystatin viteae Acanthocheilonema
AvCystatin viteae Acanthocheilonema cultivo de PBMC de sujetos con
ÉL ES Heligmosomoides polygyrus
ÉL ES Heligmosomoides polygyrus
ES-L1 (larvas de primera etapa) Trichuris suis
Como-MIF Anisakis simplex
Como-MIF Anisakis simplex PBMCs de individuos alérgicos
AIP2 (anti-inflamatorio Necator americanus
proteína 2)
OVA, ovoalbúmina; PBMC, células mononucleares de sangre periférica; AHR, de las vías respiratorias hiper-respuesta; AAI, inflamación asmática alérgica.
estos experimentos demuestran que la protección humoral de la alergia sólo funciona en el período
neonatal. La explicación para esto podría ser que la producción de anticuerpo natural de las clases
IgA e IgM por las células B B1 que predominan el repertorio de células B se ve favorecido en este
período, y la competencia entre clonal de células B en este período conforma el repertorio de
células vida larga B; esto también podría explicar por qué el efecto dura tanto tiempo higiene 61. Se
necesita más investigación para dilucidar plenamente cómo la reactividad cruzada entre los
alérgenos y antígenos bacterianos o gusano podría proteger a los humanos de la alergia. La
disponibilidad de una sola célula-repertorio análisis de las células B se greaty facilitar tales estudios.
Las células dendríticas determinan los resultados de encuentros de alérgenos
DCs presentadoras de antígeno se encuentran en las barreras del cuerpo y expresan todas las
familias de receptores de reconocimiento de patrones (PRRS) para detectar señales de peligro
bientes ronmental derivados de comensal o bacterias patógenas. DCs son muy bien conocidos
para inducir T H 1 celular y T H 17 respuestas de las células, debido a que son una fuente
abundante de las citocinas polarizantes IL-12, IL-6 e IL-23, y también controlan la producción
de anticuerpos para inhalado y ingirieron antígenos 62. La inmunidad adaptativa a los alergenos
es impulsado por CD172 + IRF4 + tipo convencional 2 DCs (cDC2s) que escanear los
pulmones y la piel para alérgenos entrantes y tienen el potencial de conducir T H 2 diferenciación
celular cuando detectan alergenos en la ausencia de fuertes señales de polarización tal como
sacárido lipopoly- 33,63. La t H 2-cell-promoción de la función de las DC es impulsado por ILC2s
que promueven la activación y migración de cDC2s 64.
Por lo tanto, los efectos de un entorno cambiante sobre la alergia podrían explicarse por la
instrucción inadecuada de la inmunidad de células T adaptativa por DCs que perciben los alérgenos
en ausencia de instrucción microbiana. En ausencia de comensales, pulmón DCs son de hecho
más propensos a inducir tipo 2 respuestas inmunes. ácidos grasos de cadena corta microbioma
derivados (por ejemplo, butirato, acetato y propionato) que se generan en ratones alimentados con
una dieta alta en fibra suprimir el desarrollo de T H DCs en la etapa de médula ósea-precursor
2-inductor de células de actuando sobre varios receptores acoplados a la proteína G (GPR43,
GPR41 y GPR109A) sesenta y cinco. DCs también son capaces de inducir T anti-alérgica reg células, y
metabolitos de dieta derivados son cruciales para la capacidad de las CD para inducir + T Foxp3 reg Células
epiteliales del pulmón en ratones jóvenes hasta el momento del destete producir cantidades más
66.
Además, ciertos patógenos-patrones moleculares asociados derivados de microbios, tales como
exotoxinas bacterianas secretadas y helmintos secretada
inmunología naturaleza VOLUMEN 18 NÚMERO 10 de octubre 2017
Perspect i vo
Efecto
modelo agudo OVA activación Bloques de mastocitos Disminuye
eosinofilia y AHR 88
T induce H 1 células 89
modelo OVA crónica Disminuye la eosinofilia de las vías respiratorias y remodelación
modelo agudo OVA Inhibe la eosinofilia y AHR cuando se aplican a la sensibilización y antes de la
provocación 90
modelo rPhlp5 Inhibe la eosinofilia y AHR cuando se aplica a la sensibilización 91
Disminuye IL-13 y aumenta IFN- γ producción 91
rinitis alérgica
modelo agudo OVA Suprime AAI si se administra en la sensibilización o durante el desafío 92
Alternaria alternata Suprime IL-33 de producción, la generación de ILC2 y las vías respiratorias eosinofilia 87
modelo agudo OVA Inhibe la eosinofilia y AHR Aumenta la
producción de IL-10 93
modelo agudo OVA Inhibe la eosinofilia y AHR cuando se administra durante desafío 94
T inhibe H 2 la producción de citoquinas Aumenta
la producción de IL-10 95
modelo agudo OVA Inhibe la eosinofilia y AHR cuando se administra durante el desafío
Induce T reg Células 96
productos ( Tabla 1), mejorar la capacidad de los países en desarrollo para promover la camiseta reg células
y / o IgA productoras de células plasmáticas 67,68.
Tipo 2 inmunidad es controlada por las células epiteliales de barrera
Un avance conceptual importante en el campo de tipo 2 la inmunidad ha sido la constatación de
que las células epiteliales de barrera tales como los queratinocitos de la piel, células de pulmón y
el intestino células epiteliales son cruciales en la determinación de la OUT- venir de un alergeno o
patógeno encuentro, porque controlan la activación de DCs y ILC2s ( Figura 2) ( revisado en ref.
69). Ciertos patrones moleculares asociados a patógenos, los patrones y las proteasas molecular
asociado de peligro-contenidas en alérgenos pueden desencadenar receptores o PRRs proteasa
activada y provocar una respuesta de citoquinas en las células de la barrera epitelial 70. Un
comunicado de casi canónica de phopoietin estromal tímica lym-, IL-33, IL-25, IL-1 y el factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) se produce, y mucha
investigación se ha dedicado a la comprensión de la importancia y mecanismos de relativa acción
de estas citoquinas individuales en diferentes contextos de enfermedades alérgicas 69. Estas
citocinas no sólo DCs programa para promover tipo 2 respuestas inmunes a través de la
inducción de OX40L o la supre- sión de la producción de IL-12, pero también licencia de memoria
residente T H 2 células para producir citoquinas en ausencia de ción ligadura de más receptor de
células T 71,72; activar ILC2s para producir IL-5, IL-13 y anfirregulina 64;
y estimular el desarrollo de las células y basófilos mástil y fun- ción efector. Por lo tanto las células
epiteliales de barrera imponen un puesto de control importante en la activación de células CD y T y
la inmunidad innata a los alérgenos.
epiteliales respuesta hiperactiva en los primeros años de vida
La sensibilización a alérgenos se produce a menudo en la primera infancia, exactamente cuando los
factores ambientales de protección han demostrado ser más eficaces. Un pro-T H 2 medio celular se
observa en el periodo postnatal temprano, y tradicionalmente esto se ha visto como un remanente
de la simbiosis materno-fetal que requiere tipo 2 inmunidad para allotolerance fetal y la función
placentaria 73. Sin embargo, varios estudios recientes han demostrado que el tipo neonatal 2
polarización inmune también está ligada al desarrollo de órganos postnatal normal. células
altas de IL-33 en comparación con los de ratones adultos, como resultado de la tensión mecánica
causada a las células epiteliales del pulmón durante el primer soplo de aire 74-76. A esta edad, el
pulmón es
1079
Perspect i vo

estilo de vida occidental el estilo de vida de protección

ILC2
S. pneumoniae
RSV / Contaminación
Granja
rinovirus
endotoxina polvo

microbioma
TLR TLR

+
TNFAIP3
TLR
IL-33 IL-33 -
GM-CSF GM-CSF
TSLP TSLP
Pro-T H 2 DC reguladora
corriente continua Pro-T H 1
corriente continua

dieta rica en fibra y

Los alérgenos
microbioma intestinal

AGCC
No IL-12
OX40L +
+

TH 2 IL-12 IL-10
TH 1 T reg

Debbie Maizels / Springer Naturaleza

IgE
IgG4
IgA
- -
células B células B
TH 2

T reg
TH 2

Figura 2 El epitelio como el reostato de la respuesta alérgica. En un entorno de Western-estilo de vida, la exposición de alergenos conduce a la producción de citoquinas por las células epiteliales a través de la
activación de los receptores de tipo Toll (TLRs). Esto conduce a la liberación de citoquinas tales como IL-33, GM-CSF y linfopoyetina estromal tímica (TSLP) que aumentan la capacidad de las DC para promover T H inmunidad
2 de célula basado suprimiendo la producción de IL-12 y la regulación positiva de OX40L. Al mismo tiempo, las citoquinas promueven una respuesta innata a los alérgenos que consisten en ILC2s, basófilos y
eosinófilos. La respuesta humoral se caracteriza por respuestas de IgE a los alérgenos, impulsado por T H 2 células. En un entorno de protección, la exposición crónica a las señales microbianas derivados o
metabolitos de los pulmones o el intestino microbioma estimula la formación de DCs regulador que puede promover la diferenciación de T específica de alérgeno reg

Células. La exposición crónica al polvo granja ambiental o endotoxina altera las células epiteliales de pulmón de manera que ya no producen IL-33 o GM-CSF, a través de la inducción de la TNFAIP3 enzima ubiquitina
modificadores. Pulmón DCs también sentir la influencia directa de altas concentraciones de endotoxina y upregulate la producción de IL-12, promoviendo así la T específica de alérgeno H 1-cell-basado inmunidad. La
respuesta humoral consiste en IgA e IgG4 respuestas, probablemente impulsados ​por alguna forma de las células T reguladoras. RSV, virus sincitial respiratorio; SCFA, los ácidos grasos de cadena corta.

la remodelación continua y la formación de nuevos alvéolos, asociadas con un movimiento de tipo T H 2 desarrollo de las células en la primera infancia 77. Muchos factores de riesgo que influencias cia el

espontáneo 2 inmunidad que consiste en ILC2s, basófilos, mastocitos, eosinófilos y macrófagos M2, y desarrollo de alergias, tales como la contaminación ambiental del aire con partículas de diesel, la

conducidos por IL-33. No es sorprendente, es muy fácil para sensibilizar a los ratones a los alergenos exposición al humo de cigarrillo de segunda mano, y bronquiolitis viral causada por el virus sincitial

durante esta ventana temprana de tipo 2 inmunidad. Los muy pocos cDC2s que se pueden encontrar en respiratorio, promueven la alergia sólo en los muy jóvenes, probablemente por la exacerbación o la

las vías respiratorias en desarrollo están preparados para la inducción de adaptación de T H 2 de células ampliación de la citoquina epitelial respuesta a los alérgenos durante este período vulnerable de la vida 69.

respuestas inmunes porque el epitelial IL-33 induce OX40L y SUP- presiona el potencial de las DC para

producir polarizantes IL-12 (refs. 74,75). Mientras que en los ratones esta ventana de desarrollo

pulmonar asociada de tipo-2 tiene una duración de sólo aproximadamente 3 semanas, en los seres El reostato epitelial se encuentra en la vida temprana

humanos puede durar hasta la edad de 3 años, cuando se forman la mayoría de los alvéolos. ¿Qué es A pesar del hecho de que las células epiteliales son reguladores aguas arriba cruciales de la respuesta

exactamente hace que el la maduración pulmonar del crecimiento posnatal es actualmente desconocido. inmune alérgica en personas jóvenes, pocos estudios han abordado hasta el momento si la protección

Durante las 2 primeras semanas después del nacimiento, la carga bacteriana en los pulmones aumenta del medio ambiente de la enfermedad alérgica podría estar mediada por la amortiguación de las

gradualmente. La representación de los turnos de filos de bacterias de un predominio de gammaproteobacteria

respuestas epiteliales. Para hacer frente a esto, optamos por estudiar los efectos de la agricultura en el

y Firmicutes hacia Bacteroidetes. Estos cambios en la microbiota se asocian con una disminución de la desarrollo de alergias ( Figura 2).

capacidad de respuesta a aeroalérgenos y la aparición de una T inducida reg subconjunto de células. La
ausencia de la colonización microbiana durante las 2 primeras semanas después del parto conduce a la
capacidad de respuesta exagerada a los alérgenos que se mantiene hasta la edad adulta, lo que sugiere
que el desarrollo de un microbioma sano y diverso es necesario cerrar la ventana de oportunidad para
Crecer en una granja lechera tradicional (como los de la región alpina de Europa) pueden tener
fuertes efectos protectores contra la fiebre del heno, asma alérgica, eczema y sensibilización
alérgica en niños 78-80. En un estudio reciente que compara Amish con poblaciones agrícolas
Hutterite en los Estados Unidos, se descubrió que la exposición granja para proteger a los niños
Amish seis veces más eficazmente contra el asma y la atopia que lo hizo hijos Hutterite,
probablemente porque hutteritas han adoptado prácticas de agricultura industrial a gran escala,
mientras los Amish todavía viven en las granjas tradicionales con

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el contacto cercano con la ganadería, como se refleja en las cantidades mucho más altas de
lipopolisacárido bacteriano en polvo de la casa en las granjas Amish 81. En nuestra propia investigación,
endotoxinas y partículas de polvo granja extractos dados antes de HDM sensibilización de los ratones
impedido el inicio de la T H 2 celular y las respuestas de IgE a los ácaros del polvo a través de la
supresión de la migración de DC a los ganglios mediastínicos de drenaje. La endotoxina o granja polvo
inhalado suprimió la capacidad de las células epiteliales del pulmón para producir las citocinas de tipo
pro 2 inmunidad GM-CSF e IL-33, así como la CCL20 DC quimioatrayente (ref. 82). Se observaron los
mismos efectos en las células epiteliales bronquiales primarias humanas. Mecánicamente, la exposición
crónica al polvo de granja y endotoxinas indujo la expresión de la TNFAIP3 enzima ubiquitina
modificadores (también conocida como A20), un regulador negativo de NF- κ B señalización inducida por
los receptores de las familias TLR, TNFR y IL-1R. Los ratones con eliminación selectiva de
TNFAIP3 en células epiteliales del pulmón no fueron protegidos de características de asma, que ilustra
que el epitelio de pulmón es de hecho un mediador crucial en la protección conferida por la exposición
al polvo granja. Estos ratones también montados respuestas más fuertes innatas a los alergenos y
virus, mostrando que TNFAIP3 actúa como una molécula de reóstato del epitelio mediante la
determinación del umbral de ciertos PRRs 82. En los niños que crecen en las granjas, pero no en una
cohorte de control de niños que no viven en las granjas, hemos detectado un polimorfismo de un solo
nucleótido en el TNFAIP3 locus que se asocia con la protección contra la alergia 82. En los estudios
inmunológicos que abordaron la diferencia entre los entornos agrícolas Amish y Hutterite, el análisis
de la red de datos de expresión génica también identificado TNFAIP3 como el más probable regulador
de las respuestas inmunes diferentes en los dos grupos de estudio 81. Teniendo en cuenta los
resultados de estos estudios recientes, ahora será crucial para los científicos a entender qué factores
pueden inducir la expresión estable de estos (y muy probablemente otros) reguladores negativos en el
epitelio si son para explotar esta respuesta en una nueva estrategia de prevención para el asma . En
el epitelio intestinal en ratones, TNFAIP3 la expresión de genes es muy baja en el nacimiento y se
induce sólo después de la adquisición de un microbioma estable 83.
Por otra parte, el tratamiento con antibióticos reduce intestinal sion TNFAIP3 expre- 83. Por lo tanto, la
adquisición de un microbioma estable también podría ser el conductor de TNFAIP3 expresión en el
epitelio pulmonar, o se requiere para hacer el lugar accesible para la regulación génica. A medida que el
efecto de la exposición al polvo de la granja es de larga duración e incluso puede extenderse a los hijos
de mujeres embarazadas expuestas, es probable que los mecanismos epigenéticos entran en juego, y
ciertos microRNAs han demostrado que regulan TNFAIP3 ( refs. 84,85). el uso de antibióticos temprana
podría interferir con la inducción normal de la función de reóstato TNFAIP3. Es difícil imaginar niños que
reciben extractos de polvo de granja, pero la investigación activa está en marcha para determinar qué
compuestos específicos en polvo granja podrían imitar sus efectos sobre las células epiteliales del
pulmón cuando se administran en forma aislada.
Los estudios de polvo granja sólo han comenzado a sugerir un papel para las células epiteliales
en la determinación del efecto de la higiene. A pesar de esta limitación, no hay acumulación de
pruebas para el modelo. La infección por helmintos intestinales tales como estrictamente Heligmosomoides
polygyrus puede tener pro- encontraron efectos sobre la inmunidad de pulmón mediante la supresión
de la producción de IL-epitelial 33, pero queda por determinar si TNFAIP3 está implicado en este
efecto 86,87.
Conclusión
La inmunología de la epidemia de alergia y la hipótesis de la higiene es complejo e implica la pérdida de
las vías inmunorreguladoras celular y humoral con la adopción de un estilo de vida occidental, las
alteraciones en microbi- ome la diversidad, y la desaparición de las enfermedades infecciosas crónicas.
Aquí hemos propuesto el concepto de que los tejidos de barrera, tales como las células epiteliales del
pulmón, y probablemente también la piel y células epiteliales del intestino, están muy influenciados por el
medio ambiente y la diversidad microbioma en un período vulnerable de la vida temprana y actúan
reóstatos tan importantes para la inmunorregulación en respuesta a los alérgenos . A medida que las
células epiteliales de auto-renovarse constantemente, de larga duración protectora
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efectos de la exposición infantil es probable que ocurran a través de la regulación epigenética en el
propio epitelio, o por medio de efectos duraderos sobre las células T y células B de programación. Se
necesita más investigación para entender cómo la educación epitelial por productos microbianos
conduciría a la expansión de alérgenos específicos y las personas ajenas T reg las células y la producción
de inmunoglobulinas, que son componentes cruciales de una respuesta inmune saludable a los
alérgenos. A medida que los países en desarrollo son conductores cruciales de células T y la activación
de las células B en respuesta a los alérgenos y comensales, sospechamos que van a ser cruciales para
una explicación completa de los efectos de un mundo cambiante microbiana en el desarrollo de alergias.
En el futuro, también podemos ver las estrategias preventivas a gran escala basados ​en estos nuevos
conocimientos que pueden restaurar las relaciones simbióticas perdidos entre los organismos y seres
humanos (micro) sin causar enfermedad o que requieren un retorno a un estilo de vida poco higiénicas.
Expresiones de gratitud
BNL y HH son apoyados por la Universidad de Gante (Iniciativa de Investigación concertada (GOA) de subvención) y
por la Fundación de Investigación Científica de Flandes (FWO).
Conflicto de intereses FINANCIEROS
Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.
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editorial nota: Springer Naturaleza se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas
publicados y afiliaciones institucionales.
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