SEGUNDA EDICIÓN

Dirigido por
M. E. Aulton

!I
L:LSL:VIER
¿'.\
¿~ CHl/RCtlLL
LIVIHOSTOHE
 Farmacia
La ciencia del diseño
de las formas farmacéuticas

OuigidO po,

Michael E. Aulton BPlwmPI-DFMPSMRPnarmS

ProflMOOr 0í P'hanngr¡\j"....,.¡T~QIJ®,
Scbool of Phatml,cr.
0e f\lo"llon t.:r.1'UMt)',
l..c:1CCi.ttr, Rtin._, l,;rn,6o

SEGUNDA EOICION

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f.LSEVIER
\t....tn. R.u..-durw Am.-.1omlar11 • liwló>11 l-1l:11klll•
~ • Od.tnJo • S1JIIC')" • To~iv • 'fiiro11111
 ELSEVIER

\1c!l'Si6n en español de la 2.• edición de h1 obra en inglés

Ptmrmaeeutic«: Tue Scie11ct o/ Dosage For,,, D,~·ig,,
<.:o¡>yn¡¡hl Q MM II Elscvicr Sc,cncc. an Elscvier l1nprin1

Revisión
Fen1ando Caro Cano
Profesor Asociado de Tec-nofogía Farmacéutica
Facultad de Ciencia, Expeñn\Cntale.s y Técnicas
Univ;:r,idad San Pablo CEU

Q 2004 Edición en español

Elsevler España, S ...\. \
Génova 17. 3•
28()().1 M3drid. España

A.u[I~\ i,r l,11prin1

Fotocopiar es un de-lito (,..\rt. 2i0 C.P.,

Para que c,it-1.:ln tibros e:,. necesario el ll""JbaJO de un importarae coíecuvo
teuroecs. traductores, dibujame«. correctores. 1 mpresores. editores ...).
El pnnc1()JI bcneñcl.rrio ele \:IN: c,rucno e.> el kc1ot que aprovecha su c,lntcnklo
Quien ftttoc,,pia un lil1111, CII 1:,, \,.111,.Ull,t,U)Lf.&:, J)IC\ 1)1,1~ r,~11 , •• li:),(kln'k¡UC.,
conlribu)t: a 13 «noit cxi:,.tcn~i.l Je nuevas ediciunes. A(l\:1nás •• 1 corto plazo.
encarece el precie de 1.lS yu exisremes.
Este libro está tegaímente protegido por los derechos de pr-Opicd:u1 int~ltttu31.
Cualquier uso fuera de los limites c:-stablccic.los por la legislación vigeote.
:.in el consemlmlemo del 0011or. es ilcg:31. l:,¡.,10 se :,plicn en pnrticulnr
" l:a n:prodtteeiJn, fOl(x:,,p1a, 1rndut.-ción, ¡.r.,t>.1c1<l11 o cuntqu ier 1.\tro ,1)1e,11a
de recuperación de a.lm.K.'C:11.;J_JC de inh)l'tlHICIOU,

Tr.k.l,.cciún y producción editorial; GF.A t.XJ.,SULl'ORIA EDITOklAL.S.t...L.

ISON ech,ocín 00~111.11· O ~3 055 t 7 J

Dop&ito kg:ol: M->3698-2(XJ3

hnpreso en E,1>nñ.4 por Gr.ifica..., ttcnnano-, Gú1oc1.. S.L.L.
Prólogo
Ésta es l3 segunda edición de Farmacia:la cimda dtl
dU,uio tk L.u fornuu Jar,nacillricas; la primera edición se
publicó en 1988. u, hiscoria del libro se remonta, en
realidad, a mucho antes, Su tirulo origin:il fue Tucorial
Phar111a9, dirigido por John Cooper y Colin Gunn, y
posteriormente por Sidney Carter.
L, tilosofsn de es .. scgund2 edición no se hn mod,fi·
cado, es decir, se ha discñ;1d() y escnto intencionada·
mente para principiantes en el diseño de los formas rar·
macéuncas, otros textos especinliz:ados pueden aportar
muchos m:ís detalles sobre cada uno de los campos de
interés una vez que se dominen estos conceptos básicos.
El tema fundamental del libro no ha variado en esencia,
peto sí lo ha hecho significativamente el detalle, ya que
la farmacia. se ha modificado. Desde la ültima edición se
han producido cambios tanto en el concepto como en el
contenido de la farmacia. Toles .l\".ITI(.'1:S se ha.u rdlcj3do
·en esta nueca edición.
La estructura del contenido de esta edición se ha
modificado en cierra medida con el fin de reflejar el
pensamiento moderno y el plan de estudies universita-
rio actual. Lo que es más unportante, cadn ccpuulo hti
recibido l:1 mnximQ areneién y se: ho acrualizado adecua-
damente. Parte de la eíencia bisic:i permanece pnictia-
mente Invariable,y ,icrnprc perm:inccc:rú Gsi, pero otros
campos, en especial la b1oíarmac1;11 algunos aspectos de
l:i admini~tto.ci6n de í:arm:acosy nuestros conecimieruos
acerca de la importancia del estado sólido, han evotu-
clonado considerablemente desde la úláma edición. Ul
uulización actual y íurura de los productos biotecnoíó-
gicos también tiene cabido en esta nueva edición.
1 .;r, rarricipacaón de un am,pho grupo de autores se
manuene en esta edición; cada uno de ellos C'S un
expeno reconocido en el campo sobre el que ha escruo
y además cuenta con experiencia y capacidad pllr3
transmitir esa 1nformactÓn o cs,udinnta. de ía.nnacia y
profesionales con pocos conoc:imicruos ace.rca del tema.
~\ue:hos autores de la pnme..ra edición han vueho a par-
ticipar, yo que aún son autoridades en sus respectivos
campos. Sin embargo, otros autores (que no han podido
contribuir a la segunda edición, se han Jubilado o, tris-
temente, han fallecido) han sido sustituidos por una
nueva generación de expertos. Los DUC\-OS autores repre-
sentan los conocimicntoo y los peesamienros modernos
relacionados coo la farmacia.
Le deseo lo mejor en sus estudios si es estudiante o
en su carrera si está trabajando en la industria famu-
céutica o en un servicio hospiralario, Sinceramente con-
60 en que 1!$11! líbro le :ayudt !l eomprender los íuncb·
mcntos de la farmacia· l:a ciencia del diseño de has
formas íarm:mcéutica.s.
M.E.A
V
 Agradecimientos
El dtrcct.nr de:k-t: lptO\"C('~f cS-l.11 oportunidad p1o.r11
c.i.ptcUr w a¡.~llo) a b$ p..-1..on.u que han tul;ib,u.
r.11fo CO lJi J)N"pUllaÓCJ de CHC lC:'C(O
Sr SlJ.111:y Caner, q~ JIJ'lt,lÓ el pri:dccc,or de esre
hbN,, /11r..lf'I.J ""'--Yde Coopcr )' Ou.nn, poe dume
l;1 opornmldad de' dan¡u- 11 prlmct11 cdic:llu, de ~•u
••b1't, Su ,•1i¡OM ~nen..• y ,u url(.'.111:.c:l.ón mu ll)'l.ld•·
ron JvranlC' LI pttp;t,r.ck.>n de c111 ,:J,cl~,. y oqutll<Jt
pnncipitli. te han nlAllli:n.do en r.n .. I\U('\'11,
Me ••cn1n dttttmacfatncrttl!' Jgrud.:c:i.11) 11 lt>d(llt 101i
aurores que han i.ol1bot'ldo en este pró~Ch1por el
trnl)11jo )' d ucmp> qlX dAlsaron II aw teoos, • mcnu.lo
b11110 111 pn:skin de ftwttcruS,i,s c:,1m1u(lmiJ1M de otra
indok y b1,o b rt1'a propia la "·W.:i ,no,k.rn11 permite
p,la.,,s momentos & rebpción, r:.iión por lo que apee-
Cu> arc~c d f.lii:::iipo q:u.: u:,dcl$ ettos dcdieamn
• COrtlnlnur dr UM lonna tll1l cru<Uta )' profc:,;iornil •
~IC ICl(lO.
vi
Lb t:1um.m:M1:J$ k'C~tarias )' ar'tbt:..s que ayucb:roa •
b ,uu.,m, en t... rrer11rnciún de s11 m.ba)o.
M1 CSP<IN Cbtl,tint, per mcano¡n.fiar J ln'\u a
cabo utB$ l.lborn de S1.'<'.rc11m.t1ui cumo pc.- w •r•b
dt uo m.lllon de m1incrt,1 dilcrcmn que: mt pumítié
dNhur d bCfflPI) IWOtSarl\1 11 Cftn cdiclQQ del libro
Ebm Gtttn y J;ml,cc U1\1uh1u,., «1111.1ni11 ck Qur.;hlU
LA,nptooc:. por •u ,11p,ei~I cl(J)crii.'f'Ka. )' ~icntl)
ffl la ~flk'.ldn d.: 1:'llll liitlUndll tdlri\\n
1...- Olólffl('íOCOli t11:lld1l~1>• l'arm1oh11ioM, un~1 ..
rilar m.hh.tr\l'l.:1 que 01,,h1bornru,, Junirur d ~ dd
c:ontd'lid,) de ot:11 ..-d1dt1n par;t 1sceuru que tie mnn·
pande nm:ch:t J &:lm,n1e 1."(Mt111 pricnca modcrM) C'Ct\
d J)bn de escudios uni-1.'trs.irJ.rlo de- (:i.rm.310;:a y los anos
dr dcnit:u f:m:ua!uuc11 a<:~ka.
1.-llS compatuás M1t,,m1:1 que hun ot(lfJ*Jo 60 tutOo-
,__ ("*o:"2 tq:,ro,d',1,:ir in111-.:ri.11I t.'TI r,11.aa .. ibc;wn.
Autores
Goran Aldcrborn PhD
Professor in Phnrmaceutical Technology, Deparunem
oí Pharmacy, Uppsalu University, Suecia
1\1..irianne Ashtord BSc PltD />.1RPhario.S
1\·ianager, Preforrnularion & Biopharmaceurics,
Asrrs'Zeneca, Alderley Park, Cheshire, Reino Unido
Oavid Aetwoud BPharm PhO OSc C Chem fRSC
Rcadcr, School of Pharmacy and Pharrnaccutical
Sciences, Univcrsity of Manchesrer, Mencheseer,
Reino Unido
Michael E. AuJton
BPh>nn PhD FAAPS MRPhurmS
Professor of Pharrnaceurlcnl Technology, School of
Pharmacy, Oc 1\loncfort Universlry, Lcicesrer,
Reino Unido
Orian \\'. Barry
6S.: PhO OSc FRPh,rmS CChom FRSC
Professor of Phermaccutice! Technology, Uruvcrsuy vf
Brudford, Brndfcrd, Reino U11id1..'I
"'lichacl R. Bilhloy BSc i\\1{Ph11rn1S
Principol Lecturcr m Fcnnclatíon Sclence,
De 1\\on1fOr1 Univershy, Leicesrer, Reino Untdo
Graham Buckrcn
IJl'b,rm PhD OSc FRPhormS FRSC
Prcfcssor of Pharmaceuucs, School of Pharmucy,
Unlversiry of London, Londres, Reino Unido
John H. Collett Phi) OSc FRl'h:irmS
Render, Universiry of Manchcster, Munchester,
Reino Unido
Oaanj. A. Crommelin PhD
Scientific Director, Ucrecbr lnstiunc for Pharmaceurical
Sciences, Urrccht, Holanda
Dlxle A. Dean
Bí'harm FRPhormS FFS Frn.,Pkg OBA FIPSA
Fonner Head cfQuality Control, Pucknge División
and Head of 1'ackaglng Rcseurch Laborarory, Boots
Lrd; Former Hend of Packagmg Developmenr and
Devíces, Deputy Group l lead-Pharmncy, ~':'ison:,
Phnrmaceuticals
John T. FcU IJSc l'hD M~~1ormS
Senior Lccturcr, School oí Pharmacy and
Pharmaceucical Sciences, Uníversirv oí ,\ianche.ster,
Manchester, Reine Unido
Josephine Ferdinando BSc MSc 1>hO
He-ad of Formulution, Phnrmaceurícal Research
Europe, RP Scherer Lid, Swindon, Reino Unido
GeoffW. Hanlon BSc PhD MRPhannS
Resder in Pbarmaceurical t"'--ic-robioJogy,Sc-booJ oí
Phannacy and Biomolccular Sciences, Universíry of
Brighton, Brighcon, Reino Unido
Norman A. Hodges BPhnnn !v\R.PhannS PhD
Principal Lecturer in Phermaceuricet MlcrobioJogy,
Universiry of Brighron, Brighton, Reino Unido
John U. Hogan Bl'llarm PhO MRPS
Mannger of Pharmaceueieaí Technolog)', Central
Rcscnrch, Pfizer Europe, Sandwich, Reino Unido
Keirl, G, Hurchlson IJSc(l'h>rm) l't>D
Vice President of Reseureh und Developmem, R. P.
Schercr, Swindon, Reino Unido
Brian E. Jot14ó!'S UPharm ,\1Phnrm J~RJ'horn1$
Shonogi Quolic•ps, S.A., Alcobcndas (M•drid), E,pañ•
Chris Murriott l'tll) OSc FRJ'harmS CChem FRSC
Professor oí Phartnaceudcs, King's College London,
Londres> Reino Unido
Albert t\1ek.king BSc 1\\Sc
Manager, Clinica1 Production, Oc-tuPJus BV, Leiden,
Holanda
R. Ch.ristian t\1.orcton
HPlurm /\lSc PhD A·tRPh:irmS 1\llns.1Pl:;g
Vice Prcsident Research and Dcvelopmcru,
Genpharm Inc., Etobicoke, Onrario, Canadá
Malcolm S. Parkcr BSc MSc l'llO FRPharmS
Formerly Dean of che Faculry of Henlrh, Univenity of
BrighLon, f3rig)lton, Reino Unido
El l'olkcido Stu:irt G. Proudfoot
BPhorm PhD A,tR.rhannS
F'orn1cl'l}r Prlncipol L.cCTllrer in Phar1naceu1ics, SchooJ
or Phar1nncy. De.: Mon1íor1 Uni\•crl!iiL)', L.:icestcr,
Reino Unido
vol
AIJTOAES
\\'.Jcihn l"u¡h B..._.. f'll.O MRP71mnS
Lecrceee m Pbamua:uuc:al Ct~mr:ury, \'&:lsh School
of Plu..rffl3cy. Catdiff ~t)'. CatdilT. Rcino Unido
John N. Stanifort.h s:st ~
1•:u(e"* o( l~,a.Oq,arlm~t of l'Wlrntae)'
aod Pl'lll-muo:iiogy. UmWtidyof Ba1.h, n.ub,
Reino Unklo
M.11teuhn 11: SUIIIUJft'\, 83((:l'li:.,,rlflJ tihO MK.Ph11111S
Ulhl M11na¡cr. Abnd¡snl Uorn.,qn¡¡Mo.-d1clthi11 Cvfül\Ñ
A¡;cncy. l..ondtb. RclllO U•ll.W
KeY1n M, O, "nl)lor ,,._..,, .. PhO Ml{PtwtmS
Srn11,r l.i:<:c\lfff u, f'ti.lnnx«ulia, SchflfJI uf
f•h1um:.cy, Unwthll)' of Ulftd.in, l(m.drt,,
Rclno Un.ido
l'et.e-r .M. T•ylo",_n 8$;.(H<.lt'ltl
~nJbr ~tuuT111 t'hum:lceutb, So.itoo! u{ Phllrm.3,:Y
11nd Phatcnattl!.l.bJ Stirntts.. Do: Mootfon Uni\'cnjt)·,
l.cicC$.1~, Rcio., Un.do
vlll
Jowíj. Tukbf' PhO
Auocute I~ ,.r
f'hanr1.1.XuhOI• Utrtth l.tts.otu!ii:
f« Ptt3'!'~tical Seiicll«"ll, U nivtrsity of UU'((bt.
Hobnd,
And:rew M. Twitc.hcll 8$,:(Ph11N1\) JltiDM~
Pur:•C.qo! l..cau~r ~n Ph:irrn1ic:eu1klllT~.
S:hool oí Ph:.tnu:icy, De Morufcrt Un.h"CIU)',
la,c:,ntu. Reino UniJo
1!--.d van Wlnden llt!O
Olm.1.,., Rqulor1 S.A .. At1tnu, Ot\.'Cia
Jamej l. WeUt
flScf'l'ti.atin)M~ l'tlU ,\lKl'h•imS Mlnlll'tl
S..'IIIIOf U(:iu.,er (lmh•~trbd Pt1.irn'l11Cy). LW1'pOOl 9'>bn
M00tcs Uol\~n1cy, Uvupool, Remo Unida
Ptter ll°lf'k BS... (l'hfln'n)PhO PR:Ph1rcn$ FRSC
Profo.sor al ("l\y$U:ul rharm11c~uuct, lxug lkli•'ffY
Grc,up. School oí Phnrma.:y, Unh·e11,i.ty of 8ndtord.
~d. Reino Uoido
Índice

Prólogo v 11. Reducción del tamañode las partículas 166

Agradecimientos vi Jolm S1a11ifor1/,

Autores vii 12. Separación por el tamaño

de las partículas 176
¿Qué es la -tarmacla»? xi Jo/in .Stanifarth
1. El diseño de las formas farmacéuticas 13. Mezclado 183
J\.tcr Y.me J"1n.dret11Ttr.titth,dl
14. Flujo de polvo 199
PARTE UNO Jólw Sumifortl,
Principios científicos del diseño
de las formas farmacéuticas 13 PARTE TRES
2. Disolución y solubilidad 15 Principios biofarmacéutlcos
,1 fichadA11/rc11 de la administración de fármacos 213
3. Propiodadesde las soluciones 33
15. Introducción a la blofarmacla 216
Midrad Au/1011
Ma,.,'a1111c Ash/ord
4. Reología 41
Cñr:s Marnolt 16. El aparato digestivo: fisiología y absorción
farmacológica 219
5. Fenómenossuperficiales y de superficie .,\1arianueAshford
de contacto 59
Jo/111 FdJ 17. Biodisponibllldad: factores lislcoquimicos
y de la forma farmacéutica 235
6. Sistemas dispersos 70 Mal'io1111c Ashford
Dm•1J Auwood
18. Evaluación de las propiedades
7. Cinética y estabilidad del producto 101 biofarmacéullcas 254
Jo/111 l'uth Afarr'a,utl! ,11/ifi,rd
8. Preformulación farmacéutica: 19. Regímenes posológicos 275
propiedades fisicoquimicas de las sustancias
Smnn Pro11d/Ot1t (actua/i::o® porJolltt Cttll<ll)
farmacológicas 114
]illlttS l\'~-l/1 20. Forma farmacéutica oral de liberación
modificado 289
Joh,r Cdtau, Chris ,\lur..:10,,
PARTE DOS
Ciencia de las partículas y tecnología
relacionada con el polvo 141 PARTE CUATRO
9 Propiedades del estado sólido 143 Diseño y fabricación de las formas
Gruha,,r Buckton farmacéuticas 307
10. Análisis del tamaño do las partlculas 154 21 Soluciones 309
Jo/in Stm,iforth ,,\,fic/J.ael Bill<~u..v

IX
 ÍNDICE
22. Aclaramiento 323
A,ulr.:w Tw1tr;h1.·JJ
23. Suspensiones y emulsiones
J\1iclluel Bú/c,uy
24. Polvos y gránulos
A,lalc.ol1tt ,')uutul.:,-j
2S. Gr~nul;u:ión 36$
J\lla/col,n Sununers, ft,fichael Aulcon
26. Secado 379
1Wichat~IAukon
27. Comprimidos y compactación
Goron Al<kroom
28. Recubrimiento de comprimidos y
multipartículas 441
Jolu, f/oga n
29. Cápsulas de gelatina dura
Bri(,111 Jo),e5
30. Cápsulas de gelatina blanda
~·t'lh fl,uchisort,Jusv.pl,i111Ferdinando
31. Administración de fármacos
por vía pulmonar
Kerin Táylor
32. Administración de fármacos
por vía nasal 489
l'<ur Tay/,e
33. Administración de fármacos
por vía transdérmlca
fJri,rit Bürry
X
34. Administración de fármacos
por vía rectal y vaginal 534
Josc/11,kke•
334
35. Administración de proteínas
farmacéuticas 544
359 Daon Cronunt!Jhr, Et()f>rtd t.l.Qn 117iudeu,
Aloon Mekkmg
36. Envasa~ y Anv:u;:u1n ~'i.d
Di.TIGDea11
37. Diseño de una planta farmacéutica 571
!v!ichael Autson, A,ulrew Twicclie/1
38. Transferencia de calor y propiedades
397 y empleo de vapor 586
Audreo: Twt'lchcll
PARTE CINCO
Microbiología farmacéutica 597
449 39. Principio& fundamentales
do la microbiología 599
461
Geoff Hunlon
40. Aplicaciones farmacéuticas de las técnicas
mlcrol)lológlcas 623
Nt1rnu~1 J lod.gcs
473
41. La acción de los agentes físicos y químicos
sobre los microorganismos 643
Gi!O/j J,fun/un. Norn,au l l<X/g.:s
42. Contaminación microbiológica
y conservación de los productos
rarmaeeuuees 659
499 1\,(alco/111f'"r*ct (úcut,di:;acf() f'N)r Normun Hodg,:i)
Índice alfabético 671
 ¿Qué es la «farmacia»?
Una de las primeras impresiones que muchos estudian-
tes de farmacia y ciencias farmacéuticas reciben de la
disciplina. elegida es el gran número de nombres largos
y a menudo raros que se emplean paro describir J3s dis-
tiaras materias que comprenden In furmacia. El objetivo
de este aportado es explicar nl lector lo que significo
•farmacia•, Lul y como se Interpreta o los fines de este
libro, y cómo se integro en el dominio general de hu
ciencias farmacéudcas. También pretende guiar al lector
a través de la organización del libro y explicar la ímpor-
rancia del conocimiento del materia) contenido en sus
capitulos para el diseño de los slsternas de administración
de fármacos actuales.
La palabra •farm~cia• se empica parn abarcarmuchas
m:1teri111 distintas, aunque rodas asociadas a los pases
qui! sigue un fármaco hasm su desarrollo final, es decir,
las sucesivas culpas: Lrns su descubrhnienro o síntesis, su
:ustamicnLo y punficación y In lnvcstigacíón de sus efectos
faTm3colOgicos beneficiosos y la ausencia de proble-
mas toxicológicosgraves. Oichu de forma més sencilla,
la •farmacia•convierte un fármaco en una medicina. La
farmacia, y por tanto este libro, comprende los aspectos
ciemíficosy tecnológicos del diseño y fabricación de las
formas Iarmacéuricas,
Podria decirse que la farmacia es el érco ntás diversi-
fte:ada de todo el cnmpo de l3S ciencias farmncéuricas,
pues 3b:ll'Ca:
• El conocrmicmc de la química y lo flaica bá:!lca..,
necesarias para el diseño eñciente de las formas
farmacéuticas (física Iartnacéurica).
• El diseñu y la formulación de los medicamentos
(diseño de las formas farmacéuticas).
• L1 Iabricación de estas rncdtcinas ~l pequeña
(composicién) y gran escnlu (recnotogín
í.1r1n.xcu11c:i.).
• El cuhico, prevención y cfiminnción de lo).
microorganismo» en los mcdlcnrnemos
(mkrobiologin).
Los rncdrcamenros son sistemas de udrmmstracton de
f:irmacos. As1 pues, son medios para adrrunistrar los fár-
ffi!ICOS di: una forma segura, eflcnz, reproducible y con-
venienrc. El primer capítulo de ..:se..: libro introduce, en
términos generales, las consideraciones necesarias para
que un f3nnaco pueda convertirse en medicamento.
Subr3)'3 el hecho de que los medicamentos rara \'CZ son
f;irmacos puros, pues habiruelmcntc precisan aditivos
para constituir las formas f::1rrn:1céuticns, lo cual nos
Jlcv1 al concepto de formulnción. El capitule explica
que el diseno de las ror1nas farmnceuricas requiere trb
eeessdeeacioncs principales:
1. ~ propiedades fisiooquírnlcas del propiu ítirm3co.
2. Consideraciones biofarmacéutlcas: cómo la
elección de la via de administración de una formo.
farmacéutica inOuyc en In velocidad y rnagnirud de
la absorción del fármaco en el organismo.
). Consideraciones rerapéuticas sobre: l:1 enfermedad
que se va a 1r:11 ...11r, que o su vez eondieiona
e! upo de íormn lfl.rm:,r¡.u,írt, 111fl-t ort~·r1111dl)•
las posible, vías de: ndn1inistrnc-ión y la duración
de la acción y lu frecuencia de las dosis de
HC fármaco.
Este primer capitulo es una introducción excelenteal
conjunto del libro y unu justificación perfecta de l:'.l
necesidad de comprender la materia expuesta en este
texto, Se aconsejo unn lectura meticulosa y concienzuda
del capirulo, paro que el lector pueda comprender los
aspectos básicos ames de pasar a otros temas más espe-
c,ficot.
LJ r.a1 te Uuu del hlJ1 u nutn de t•IMUUVS lle lo~ cunoct-
miemos flsiccquimicos que: son fundamentales para
estudiar y comprender el diseño y preparación de las
formas farmacéuticas. Los capitules han sido diseñados
para proporcionar al Iector una visión global de los prin-
cipios cientiñcos y fisicoquimicos fundamentnles pnra el
aen1ifico formul:ador. No pretenden sustituir al conocí-
miento profundo de In química li~ico, que: puede encon-
trarsc en muchos textos más espccfflcus y detatladcs.
Por muchas razones que se exponen en disuntos lug:i-
res del libro, la inmensa mayoría de los toemutuciones
estan destinadas 3 In administración ornl corno produc-
tos sólidos, en forma de comprimidos o cápsulas, De
c:llo se deduce que una de las etapas más importantes
de 13 admlmstración dél iárm:u;o es la disolución de 13>
parnculas sólidas para formar una solución en ti i1p;1-
XI
 ¿QUÉ ES LA •FARMACIA•?
rato digestivo. Ello implico que ~I ciennfieo formul.ador
debe conocer los matcnnles sóHdos y liquidos y, desde
luego, las propiedades de los í.irmacos en solución y los
factores que influyen en lo. di50ludón de las p.trticulo:,
sólidns de un fármaco. Después, el tecror debe entender
las propiedades de los soluciones, que se exponen a con·
tinuaeión. Más ndclnnrc en el libro, ,·cni cómo la hbero-
ción y absorción del fármaco dependen de las propie-
dadcs de In soíuclén, como la disociitción y difu>ión del
soluro, y de tas propiedades de flujo. El conocimiento
di: cit(X 1..:11UI$ es muy conveniente p::.r:a resolver .ilgunos
probtemus relacionados con las propiedades de los
liquidos y el comporrnmiento de las soluciones )' scmi-
sólidos como [ormns rarmacéu1ic.a~.
A continuación S\! deseriben las propiedades de los
superficies de contacro, importantes para comprender
la od.sorci6n sobre has i;-upe:rficies sólidat que participan
en lo disolución de lns pnrticulas de los sólidoo y el estu-
die de los sisrernas dispersos, como los coloides, 1115 SUS·
pensiones y los emulsiones. Tu,nb,Cn se exponen la~
bntcs cientllicus de c:,toi sistemas.
Antes de terminar una posible forma farmacéutica,
hay que tener un ccnocimlcmo claro de la csu1bilid::id
de los f~irmncos y de los excipientes :añadidos 11 111 íor·
mulncién, en lo que se refiere :a los mouvos por los que
ee degradan )' los velocidades a que lo hacen. H11)' que
comprender los métodos usados para unpedir l:1 des ..
composiclón e Incrementar la vida ütil de 10) productos.
Estos aspecros tnmbién se analiz~n.
Después se expone el tema conocido como preforme-
Iación. Con$tÍtuyl.! un csuidro de los pa>OS que ha)' qué
consídcrar 1:u111.~~ di: que pueda inic1:1nc ha propi3 íor·
mulaciQn. U1 prcformulaciéu abarea t'I ccnocunieruo
pleno de las propiedades ti::,.1ooqUJnucas de las molecu-
tus de los fárrnaco:, y excipierues )' de. la forma c.n que
uueruceúnn en las formulaciones. Asi pUC$, I~ compren·
&ión del tema rcsulrn de gran uuhdad para el csenuñco
formulador y demuestra mucbos principios cientifieos
de los que dependerá el futuro diseno de la, formulo·
csoncs. Lo:,, resultados de las pruebas n:aliz.adas en e)ta
fase del desarrollo proporcionan iadicacrones mucho
mus claras de cuáles pueden ser las formaJ farmacéuricns
del candknno o nuevo fOr1-n:1co.
P.n lg Parte Do:; dc:I libre 11..:: recogen lm a:.,pc:c:-to;, de: la
Iarmacin asociados a los murerinles en poi\-..,. Con gran
diferencia, la mayor porte de los filrmacos son potvos
i,óJidúS y, por desgracia, casi todos estos polvos uenen
numerosas propiedades mdeseables que deben corre-
girse durante el diseño de tos medicamenros paro lograr
una fabricucion y cumpcrtarniemo posterior sausfacto-
rios de las formas farmacéuticas.
A~n pues, el libro explica el concepto J~estado solido.
l:.L imporrunc¡a de lus propiedades 1ntc:mas y de: eupcrfi-
cíe de los sóhd(>S y 1;1 necesidad de: caracteriearlas.
A condnunctón, se exponen las propiedad e~ mas macros ..
copicas de los polvos que mtluyen en su comportanucnto
durante et di~cño y fabricación de las formulaciones: ~I
t.11n.1"u Je tos particulus y su Jfl~r1nanac1ón, la reduc-
xíi
ción del tamaño )' la separación por mmnños de un
polvo con respecte a otros. Sigue una explicación de tos
muchos problemas que se asocian :t Ia mezcla y flujo de
los polvos. Bn Jo producciéu a gran velecidad de com-
primidos y c1ipi.ulllt, por eiemple, los polvos deben con·
tener uno 111czcln satisfactoria. de todos los ingredientes
y conseguir un flujo nipido y uniforme. Por convcnicn·
c:io, u.1n'lbiCn se I r.uu la mezcla de los líquidos )' semi¡ó,.
lido~, puc:. l;.1 lcuria l.Já:11ic..:u a ,hnílur.
Incluso con i.:i,1c conoc11n1ento fundJmcntal, no seró.
posible crnpc;,..ar II diseñar una íormulnción sin con,·
prender lu íorino. en que tos f.irm3cos se ab,orik:n en el
orgunisnlo y cuáJ es su destino una vez penetran en él y
nlc¡,nzan su lugar o lugari, de acción. &te libro se cen·
tro en tu prcpnración, admin1srración, liberación 'i
nbsorciór, de 101 fl.lrmoeos, pero se detiene en 1.:I nivel
cclulnr y di:ja :> otros 1cxtos el de1aUe de los mecanismos
por los que los lñrmncos se inuoduecn en las d1stlnu1s
célu1as, act~1nn, se mctubohun y se eliminan. Estas con·
.sidcrttc:ioni.:s cclular«!S no forman parte dt.l ómbito dé
esto obra.
Lo$ térnlinos biodispc1ubihdod y biofarmacio s~ dtti·
nen y cxplicnn en la Porte Tres. Se explican los rac:1or..:s
que iníluycn en la bitxlii,ponib11idad de un fúrmnco y los
mCh>d~,s u'lizudos para su ,·:alor:ación. A continuación,
se: cvn.sidcra la fonnu. en que la fr«ucncio de odminilJ·
rración de un fOrmoco y lo velocidad a la que éste !le
Ubcl"'.i influyen en sus ooncentruciQnc., sungui.nca!! a lo
largo dcd cie1npo . .L:i Pnrtc Tres pa~ luego a cxpontr los
8Íl,tc1nas d\!: ad,ninistración de un fñ.rmaco qui! pueden
u:,i;,\rsc porn n1odificar y conl.f()lll.r la velocidad y ma¡ni·
tud dé 1n lthern.ción d~ J,-..~ (.iirm~ ti p.-..rrir rlie lnc. fnt·
1nr1s fnr1nnc:éuuc~1s.
En la Pnrtt: Cu:uro, k aborda el ttmo del di.sello de
las i',lrrnns l'"nrn,acéuLil!áS y de su íabricuciQn. Analiza lo
formul"ciOn. la velocidad )' la magnitud de la libt:ración
del fármaco u pt1rtir de l11s fonnulac.aone.s, su, \'Cntajas c.
ínconvcnlerues co,no (orinas farmacéutica) y el modo
en qué se l"abricun ;a gra-n ~aJa en la industrio.
Se i:xponc11 lns formas farmacc:uticas adecuadas paru
lu ud_1nini~tración de fámutc~ 2 lr.11\'és dt!' casi cuaJquie;:r
orificio y supcrficit: corporal posible, y se 0>ru.idcr:1n IO$
sisternas nui:vu$ o futuro:, de administtación que: serán
n..,,.;..,,-,.,riu:i p.&íJ lu~ p1vJuLtu~ de: ha biulcLOvlv~iu Jcl
maña no..
Esta par1e tc::rmin;.1 <.-on un,1 c;onsider.1c;ión sobre el
cnva~c t:ll que se gua.rda t:I medicamcnro. El envase y las
posib1cs interacciones del nli.snlo con t!'I mt!'d1camento o
fárnlUco qui! conlicnc. wn tan importantes qu\! cl pri·
1nero no pucdt.: considerarse un il~pc<:to sccunJaritJ ca
,nodo nlguno. El fOr111utador debe pensar en el CO\."il.S-t1do
tan pronto con10 rec,be el pol\'O con el que ha de tJaba·
jar. Ta1nbi~n l>t: exponen l.i.i, tecnologia.s de. envasado y
llenado.
Fin;,1hncnle. la Parte Cinco aborda las tCc-nic;i.~ uso·
ciadns n los :.isp~~tob m.icrobiolÓg.icos del desarrollo ~·
proc.h.1c.-ción de los 1ne-J.,can1e.n,os. En la 1ndu$tri:1, é:$t~1s.
t~-.:nicas son 1mpre-sc1nd1blc:s par_. err.1d1car a los mjcro·

,rgonismos existentes en el producto, tanto antes como
Iurante su fabricación. Aunque la microbiologaa es
ma disciplina muy extensa, este libro se cenera en los
rspecros directamente involucrados en d diseño. pro-
lucción y distribución de las formas farmacéuticas y
[ue se refieren sobre todo a evirar (asepsia) y eliminar
esterilización) la presencia de microorganismos (conts-
ninación) en los medicamentos y a la prevención del
rrecimieneo de cualquier posible microocga.nismo que
i.ay:1 penetrado en el producto durante su eonservaeién
¿QUÉ ES LA •FARMACIA .. ?
y uso (preservación). También se describen las técnicas
utilizadas para comprobar que se han cumplido estos
obierivos.
En ese momento, el técnico farmacéunco transfiere
el producto n otra especialidad de la farmacia; la inte-
racción coi, el paciente, es decir, la dispensación y la
práctica de: lu farmncia. Estas dis.c:iplinos se tratan en el
volumen complementario, PhnrmC1,eu1ic'1I Practic«
( 1998), 2,fl edición, cda. A.J. Win.fickl y R.~\.E. Richards
(Churchill Livingstone).
xiii
1
El diseño de las formas farmacéuticas

Pete: Yotic

fNDICE DEL CAPÍ'TULO PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO

DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Prfncipios clemfficos cW dbe,ño Ei mo q11t los Wroacos 11c adminifit1"Cn corno sunan-
de les fOffl\lllS 1•• • a e • et 1 CU, q-uiztt.ica.s pur11s; por el ~lr;1rio,c113i siempre i,e u1i•
lu;u1 c:n (orm11 de prép5r!ldál f.ar1Uf1C~ulle.~ n 11;i:J1C'II·
Aspe,clos blof•rmaoil ti
d• t•• fo,m.. 1a11Nc-f"*'"
cW diseño
2
Vilu do ~l'IIS1IIOÓI\de bt 11UNCCII 3
m('nt<K IJ\t(' varían desde ,oluc:1unc:s rcl11uV'lunco1c
~ill.as- • ~1cm"" de: hbcrnción cQmplcjl;,$ <i0nsc¡ui-
Vla or•I • dü5 mcJ.uintit el wu di.'. b :1dh..lYU11 o cnclpl,:Jitl!!I ede-
Vil ftdll 5 c'*"°8. Lo, ~..:ip1c,nc, de5en1pcñan funcione:, r111n1a--
v-, p111·t111tlll'II $ céuuc111 ....nllld,, y ~p«:i;1liiad11... Son IQt 11di11VQt de 19'
vta IOplCI 8 prep;11r11d0t (11rm:ici\111e1.1~ lo~ qu¡:, 11n1rc Olfill cu•11,,
V~ f'Nlllt•'Olll t j,Q,hJb~11n. 11u11pcnJc.on, c~p1:li:on, rontie:n•1,n. cmul~ionan
Fae10NII~· d• lol 1""'9cot tn .. ...,.. y moili(M.:An lit <.111Qh,11,M)ne1, tnclvrun 111 C:•piw:ld11d de
cC'lmr,t.,.K'ln o 1A11d•n 11:ibnr u 1011 r:i,n,111:,11 t"on el fin
ftffllf\o "/ .,..
• .,. ~rtb,q1
°' • aoertoe
de 1111• lonMa tlim't•c6.1efeN I
1
Je obti:iwr ,b,tJnto. pN:p1u\MS011 o ,11e111:n111clonc,.
El ~tt(l\'O ptu.c1p111 del Jl»(I\Q de IJ• 1n'<lpnt11iCl,1ne•
Sohbilklld 1 C"\ i.os,o., un11 R"Plif\lll 1rr11C1c:uoc:u p«vi~ibl1t II un f.:4r,.
DltOlud6rl I r.aeo qui: lotnu p:itt.: Je uru (ur1111.1h1elc\.n )' que pueda
Coebm, OI '*'1ICIÓft V et<. 1 &btk:u'iC • ¡:nin etoeal11 con uni1 co11dad ,erroJunbk.
PrODltdlON crltillnn OOli no,.... :O I
E,,.bllldad 9 Ptr.1 .WC'1Nr ll 1;1tlll-1;aJ del pniduc:10 hnn d1: 1,'"n\rtllrM'
Pf0p,laaoe1 OfOlrolec,ecu 10 muJtipk_. coJndi.ciORC!~ ~r.u1biliJa,I '1Ulrníc11 y li1ic11, oon·
Otras l)IOl)l6dldes iM toa tatl'NICCII 11 lttV1lo.>n add:Uil~ia frente a I~ contamin11ción micro-
tt.~n•, uni&:,rmtd~d de lo1i d,:,:ui Jél fiii,naoo, ecepta-
Cot1slderaelonet ter•~• tn.,. et.Milo
do bis fonn1s tatlNlakdieH 11
blhchJ por lo, u1uci.r1os, t:anto prescripreree eomc
pocitnttS, 1 UD cn\~d;.)'f et1quecudn idóne(llf. 1 A idru.1
5eri:a q~ b, pupiu·:.cwnes fUll!r"3n indcp,<:t\dic,n~ Ji: 1as
Ae&umen 12 wnacliOnc!I de los pocicnt..:1, •unquc esto 115 d11icil de
9ibliogr;,,fu 12 oonscguU' en b PfKO.:.I No ob$1~n1.:. pro.g,.:111.111 ,e ..'icn-
t(;h t,~°' <ri 111 :111euvidaJ fllctat,ólica espeeñica de
ad:.. p=rit< u'ldi~íd-u::il, o too 1mpl:an1c, que ~pqn,,
detl, ~ ócm~.a &1:ioidOf Q cnm()()S m11gn<Liootex1Cr·
nm pnn .idminutr.a:r et (ia:m!\CI), eomeoaen II cuntpllr
au- rc.qut."IÍ.16.
Oébc: pt~taJK" :;i«n,;Klo a bt d1fcre:i<:i:as d~ b1odli¡)l)-
ru'biliJ.ld ffltn:' formul.lll..,oJna <D apancnci.3 sitnibl'l."s y
a bt. poiublcs cuw:13 d< bs ffllS.tlUl!I. En los \lhim% ~ñl.l<'I
w ad prtl!Wld.> una II tención creciemI'. n In ¡,os:ib1bd*1
de <:limtnat l;n \-..rh.KW'nes de las cantc:tcn,lle'IK Je b.o-
d1sp(!Ctib1lidad, 11ubrtt todo 1eo ptoJ1.1cu,, ~q11i\•11kn1,"1
quirnx:ám.:rt1..:,y hoy se ulx 1.1uc lo.lf fuctlll\'!Irel.ar11,n11o•
'" 1;.uo !.- f«cnuJiJ,;ionr• ru ..oJc:n lullu1r c:.n c:1 ro.'1'11.b·
m11Cnw wnr.rie\ltico f.•una ,ip1i1111;,ia1 1:i biudifiponibiliJaJ
 EL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS

ele los fár,nacos suele ser necesano sclcccionnr con cui ..
dndo In forma quimica m:ís adecuado. Por elcmplo, esta
isclccción debe tener en cuenta las neeesldndes de solu ..
bilidad, •I romnño y la formo fisicn de los panículos del
fárrnl-lCO y con~idcrar cuales son los ndicivos 6pti,nos y
los procesos de fa.bricación idóneos paro seleccionar lus
vías de ad111ir1is1nción y has formas fuemncéuticns mas
ndccundns, También es necesario dtSeñ::ir unos procesos
1..IL' fubrtceciún y i:r1vu,;ut.lu í,pti111~.
l!xis1<n numerosas formas farmacéudces o las que
puede incorporarse un f:innacopara trurar de rrmnern efi-
caz y cómodo una enfermedad.Las formas farmncéuticas
pueden diseñarse para ser admin1strod3spor vías ukerna-
rivus, con objeto de: conseguir una respuesta terapeudcu
máxima, Los preparados pueden adrninisrrnrse por vía
oral, en il'tyección, por 1nh.al!.'l.caón o a través de lo piel. En
Ji, 11)l'll9 1. J se recogen 13s preseemcienes farmacéuticas
que pueden utilizarse para administrar r~rmncos a través
de las distintas vías. Sin embargo, antes de que pueda
hacerse una co111binación correcta entre In sustancia far...
macológica y su presentación farmacéutica, es necesario
relacionar aquélla ron la indicación clínlca que se va a
trarar, pues cada enfermedad suele precisar un tipo cspe..
cíñco de tratamiento fannaeológico.Además, cuando se
diseña un forma farmacéutica, hay que tener en cuenta
los factores que rigen la elección de 1a vía de administra-
ción y los requisitos especificos de dicha vía que influyen
en In absorción del fármaco,
Muchos f:irmocos se presentan en vnrins formas far-
macéuticas de diferentes potencias, cada una de ellas
con caracterisneas Iarmacéutlcns distintas y adaptadas o
aplicaciones tspecílicns. Uno de estos fár,nneos es e1
glucoccrricoide prednisolona, urilizudo en el trata-
miento de las cnfcrmcdndcs infla1nntol'hl$ y alérgica~.
Mcd1t11\IC el uso de distintas forn,os químicas l' la
formulación de aditivos se obtienen varios preparados
ar11jinOurn:11onus eñcaces, 1.1.Jr11t> curuprhuldos, cornpn-
midoi. con recubrimieruc entérico, inyecciones, colirios
y enemas. La solubilidad exrraordinariamcntc baja de la
prednisolcna base y de su sal acetato permite fabricar
con ella~ comprimidos y presentaciones de suspensión
inyectable por via intramuscular de absorción lenta,
mientras que la sal soluble de fosfato sódico permite
elaborar con1primidos solubles, as¡ como soluciones
para gotas ocutares y audirivns, enemas e inyecciones in-
iravenosas. El analgésico paracetarnol también se fa·
brica en una amplia variedad de presenraciones farma-
céuticas de distinta potencia para cubrir las necesidades
especificas de cada usuario y existe en forma de com-
primidos, comprimidos para dispersión, comprimidos
solubles pediérricos, soluciones: orales para niños, sotu-
cicne, oraíes sin azúcnr, suspensiones orales, suspensio-
nes oral~dc doble potencia y supositorios.
Es evidente, por canto, que antes de que una sustancia
farmecológtca pueda formularse en una preparación
determinadaes necesario tornar en consideración muchos
factores,que pueden agruparse en tres categorías;

1. Consideraciones bíofurmacéuncas, como

son les facrores que inAuycn en la absorción
Tabla 1.1 Fonnas farmaceuticas para las distintas del fármacoa través de las distintas vías
vías da administración de edmtnistración.
2. Factoresrelacionados con el fármaco, tales como
Vía de admillis1fación Formas farmacéuticas sus propiedades fis.icas y químicas.
3. Consídeeacíones terapéuticas, corno
Oral Soluóones.jarabes. son la indic.ición clinica a tratar y los factores
suspen.siones, ernutsiones. gcles. relacionados con el paciente.
poh,os. gninulos. cápsulas.
~
Rectal Supositorio5', pomadas, cremas, ASPECTOS BIOFARMACÉUTICOS
pol,<,s,$dueiO(¡eS
OEL OISEÑO CE LAS FORMAS
TÓf)iea Pomadas. cremas, pastas,
locioc N!S. geles. sotucíooes, FARMACÉUTICAS
aerosdeslópioos
Puede considerarse que la biofarmu.e:ia es eJ estudio de
Pnron1a,a1 ln.:,éOOOfléS (sotución, susoensíén,
la relacion entre las esencias física, química y biológtca
enusm). >mplantes. lrñgaooi,
y $OluciOnéS para dláhsis ::tp1icsda!t 3 los fármacos, las formas farmacéuticas y la
acción de las sustancias Iarmncológicas. Es evidente
Aosptratona Ae- (SOl\,00<1, suspensión, que el cenocsmiento de los fundnmeuros de esta cien-
enusión, polvo), inhalaciones.
eta es rmpcrtante para el diseño de las formas fnrrna-
aerosoles. gases
céuticas, en especial en 1(1 que se refiere fl la absorción
Nasal Sdudonos. lnhroac1ones del far-maco y a su distribución, metabolismo y excre-
Ocular Soklaones. pomadas, cremas ción. En general, u.na sustancio fatmacológicu debe
Oido Soluaone.s. suspensooes. encontrarse en íorm;i de soluc16n pota que pueda
pomadas, <;rema$ absorberse a través de la-s mcn1branas o cpiLclit,s de 12
p1eJ, el apar.110 digeSU\'O o los puJnloL1cs. En gcne.~1-
 EL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

los fármacos se absorben por dos vías, mediante difu-
sión pasivo o mediante mecanismos de transporte
especializados. En la difusión pasiva, que es la que se
cree controlo la absorción de la mayoría de los fárma-
cos, el proceso se lleva n cabo gracias ni gradiente de
conceruración exlsierue il través de la barrera celular,
por el que los moléculas del fórn'laco pasan desde
regiones de concentración elevada a otras de concen-
tración mas baja. La solubllidnd en los lipidos y el gra-
do de loniznción del fúrmaco en el lugar de la absor-
ción influyen en su velocidad. Se han propuesto varios
mecanismos de transporte especializados, entre los
que se encuentran los transportes activo y facilit.ado.
Una vez absorbido, el fármaco puede ejercer su efecto
terapéutico a nivel local o en un lugar de acción di, ..
tante del de ndrninistraclón. En este úhimo caso, el
fármaco ha de ser trunspormdo en los líquidos orgáni-
cos (Figura 1.1 ).
Cuando el f:\rmuco se odrninistra en formas farma-
céuticas diseñadas pnra lus vlas oral, respiratoria, rectal,
iruramusculur o subcueánca, pasa directamente desde el
tejido donde se absorbe al tcrrcrue sungufneo, pero lo
vln 1nás directa de tudas es la intravenosa. En el caso de
In admlrusrracién ornl, el cornlcuzc de la acción del fár-
maco se retrasa por el tiempo de tránsito necesario en el
aptr.no digestivo, el proceso de absorción y lns caracte-
risticas de: la arcul:'tción sanguínea enterohepárica. La
forma ñsíca de la presentación oral también influye en
la velocidad de absorción y en el comienzo de la acción,
de íorm-a que 111!\ solucíones actúan con meycr rapidez
que las suspensiones y éstas, a su vez, suelen ser más
ripidns que los cápsulas o los comprintidos. Por tanto,
es µu~itJh: ordenar las. forma:s farrnncéuticaa acgún el
uempo necesario par:a que se inicie su efecto ternpéu-
rico (l\\bln 1.2). No obstante, y con iudependencia de la
vía de administración, todos los fárrnncos son suseancres
eX1rañas ni cuerpo humano y su distribución y ros pro-
ceses metabólicos y de eliminación se inician inrnediu-
tamente de5pu~s de In absorción y perslsreo hasta que el
f:irmaco se expulsa del organismo a tra v•és de In orlno,
las heces, la saliva, la piel o los pulmones, scít en su
forma intoc10 o metabolizado,
Vías de administración de los fármRcos
El p:acrón de absomón de los ffirmn<.-os es muy variable
según l:.s distintos susuincias y también scg{an l:1.:1 diferen-
tes \'ÍJS de odminismlción. Las presenmcionesfurrnacéuti-

Aparato PIGI
dlgeSIIIIO

FOf'mulOclones
o,aies -· 8<)()o - . &cal
--·
0.reeta iiJ. . -~
i- Tóp,ca
lnyocc,ón se
o !it ¡._ lnyecc:,oo IM
Es16m&g0..-
"'i ....
~
en.1e,o.
hel)6· A¡>araoo

"'"""'"""'
Aparato
Intestino..,
delgado -.J (lánnloo
ome1llbolotos) - rHPratono

. -
.Ji--
Ae1oso1es

1n1eslino ... t Gasos

grueoo "'__..
lny<1cx:IOn IV

-
•• .. m -

Rec,al
R>rmuioclor,es .,___,
,ec101ot Recio -
'"" Fa,mooo
ome~bollto
... loo 1111ldos.
~q.. dos
txtrOCletu.lares
Fdrmaco en y 1w,tt111cos
lna 11ece1 R,ftones l
F,rmaco Firmaco en la talND,
.,, la o,tna .. oire espw.wo. etc

ExA:,ec:,o,,
1 1
1

I Eo,mlnaddn I
F1guro 1.1 v,as que pv&ete sogu1r un fó1maoo iras la admni11rad0n o. i..na iOffna to,maceutica por vlas d1te1entes.

3
 EL DISEÑO DE lA$ FOOMAS FARMACÉUTICAS

Tabla 1.2 la absorción de la terraciclina por la formación de com-

Variación del lntetva.lo hasta el comienzo
de la acción de las distinta.s formas farm1tcéulic111s plejos insolubles con el calcio que pueda hallarse pre-
SCl'IH! en los rili1ni!nlOS <> en 10$ aditivos de las formulecío-
lntmvolo lW<a et-,., Fonnas nes, CI tiempo de vuciamicnto gásteico es un factor
de la •Cácln 1• .- ..... importnnre pnro que In absorción intestinnl de un f3r·
maco sea efectiva. Un vaciamiento lento puede ser muy
lnyeec,oneslV nocivo paru los fármacos que se ínactívan por lo a1..'C1ón
~ del jugo gásrrico o puede retrasar lu absorción de los
MW'l<JIOS lnvec:coooeslMvSC. mcdicümcutoa tJUC ac ubsorbcn con mnycr eficacia en el
c:om.primidos orales.
intestino. Ade111ás1 corno el pH ambiental puede influir
aerosoléS.. gases
en la ionización y liposolubilidad de Ios fármacos, los
Minutos a hof'as lnyc,cdones do depóslto cambios del pH que tienen Jugar en el apararo dígesdvo,
a oono plazo. soluciones, desde alrededor de J en el estómago a aproximadamente
sosp<>nsiones, pooos,
7 u 8 en el inresrino grueso, son importantes tanto para la
~.cápsulas.
compnm.oos. oomprlm1do¡ magnitud corno pnru ti luger donde se absorbe cada fár-
de 1ooemción modillcaoa maco, Corno los membranas son más permeables a ltts
formas no ionizados que a los Ionizadas y como la mnyo...
Vanas hc:M'a, Formu1ac,ones con
1"9CUbnmil'nlO ent•r.co do de los fórmocos 1011 locidos o bases di:biles, "3 ~ibk
dcn,osu-:1r qui: IO$ ácidos débiles, que en gran medida no
oras lnyecc:,cx,os de depósito. esuiu ionizados, se absorben bien en el estómago. En el
imp4an1••
uuesuno delgado (con u.n pl+ de níeededcr de b,,), c:n
Vanallle FoonulaciooeslOPicas el que la superficie de absorción es extraordinariamente
grande, tanto los ácidos débiles como las bases débiles
tienen una buena absorción.
Las pret\"-ntacloncs farmacológtcas orates más popula-
cas se diseñan para dar 91 fármeeo una forma adecuada res son los comprimidos, las cápsulas, las suspensiones,
para su absorción u trJvd de (a(b una de las vias de adrni- las soluciones y las emulsiones. Los comprimidos se pre-
nisuución elegidas. A continu:tción se hará una breve con- paran por compresión y conriencn férmnccs y excipientes
!tdcrnción sobre las vres de ad1ninis0':.lción de los f:irmo- que se incluyen por sus funciones especlficas, tales c:omo
eos y, aunque se nltncionan 1:ki formas f:1m10C'Cucicas, sólo desiruegradorcs que provocnn la scpuración dél compri·
se Mee como 1n1roduc..-cion, )'3 que este 1cm:t se csrudiurú mido en gl'ánulos y pnrticul:as de polvo en ti op1u,uo
con mn}'Qr dttallc en ocras part<O del libro. dit:.cst.i\'O, focilit11ndo nsl l:1 disolución Y la ab~orc16n dc:1
ram,ac-o. A n1enudo, los con1prinl1dos C!'>Uln rec·ub1.ert~,
Vía oral bien para defendc:rlos de los factores n,nbient.alt:S y
aur11eou1r su C.Sl..i\biJidad bien para cnmasco.rur su sabor
1

La tia oral es la mas uúbz.ada pata admuustrar fárma-
cos. Las formas fármacécticas orales suelen emplearse
con el cbietivo de lograr efectos sistémicos gracias a la
absorción del fármaco a través de los disrinto» epitelios
y mucosas del aparato digestivo. Sin embargo, algunos
fármacos se prtpar.1:n par:t que se disuelvan en 1:& boca
con objeto Je acelerar su absorción o pana buscar un
efecto local en el aparato digestivo, bien porque su
:¡baorciOn ~n "' ,ni.,.mo "1t> ~cg.ii.a, bhu1 JKl~u1.1 1.Jwnv uno
mala :solubilidad en el agua. En comparaciOn con otras
viaa, In oral es ta mas sencilla, la más cómoda y la n1:i.~
segura. No olhtan1e, uunbicn uene mconveniemes, Ullci>
corno el comi<:nzo relativamente lento de la acción, Jo
posibilidad de una absorción irregular y la destrucción
de determinados medicamentos por las enzimas y secre-
ciones del cparato dig~li\"O. Por ejemplo, la eccion de)
rugo b':l.,tr1co inactiva los preparados de insulina
Al estudiar •~ vias de edmimstracion 1!S nccesano
subroynr .1lgunru. C:3r.lctc:n-.ttea( c.,p...~fica, rel:.cionad~s
con l;a ab~oraon ,1c 1,)) fármacos en el :.1r,:1r.110 di,g1...-,.üv1..1.
L.1s modlllcactooo?S de I• .oluDllldo<I del meclcamcnro
pueden dar lugar J n:.a..:c..;\ntó con otras i,u)1an1..i.:1s pre-
serues en el .rpnrato, como sucede con la iuterfercnciu en
desagradable o pal"'.t protegerlos del medio :'leido d~I estó-
mago (recubrimiento entérico). Cada vez se recutre m:is
aJ uso de prúJuctos 1nodific.adon:s dt lft liberación de: los
contenidos de los con1primidos, (ates Cómo los sis.temas
de disolución rápido y las forn,ulociones de liberoción
conrrol:ido., l'C"cnrdadn o 1nn1u~enidn. Los benl.!fici~ de los
c,)rnpri111id,1s de liberuci(,n conrr()IJd3, fenf>mc:no que: se
logra por cjc:1nplo usando co1nprimido~ con nuch.-us poli·
niériuoti l) c:on mcmbrnno$ de r\:eubriniicnto, ,on la
n1~nor fl"\!cucncii, de ct"t:cros stcundorio~ rclo.cion:,dos
con el H.i.rn1ac;o y el n1tu1tcnü11jcnlo de: 1.:oncc:ntrJ<.:loncs
plasmáticas estables duran le períodos prolongados. Estos
factores son in1porco11ces cuando se adm1rustra.t1 1nedica-
111enrús paro ttat,:'lr enl"crmed:'ld~ crónicas o cuando se:
precisan ,onc,11tr:1cioncs const:.1nres p,1ra conseguir lllln
eficacia ópthna, con10 sucede en el tratamk·nto de J,n
a11gi11:1 o de h• hip.cr1cns1ón.
l ...is c:\psulns son funna.s fann:,c.:t!uuc.a-; :-ílhd{1s que
conLicn,:n el ftlr,naco y, en general, un rc:llcno :idccuíld,),
~nc~rr:ados en unt, voinu d\! gelntint1 1.luru o blanda.
Con10 :sucede con 1,,!1 co1nprilnit.1vs, c,i f:)cil 1og:r:1r un1...
for,nidad en la posok.,g1a y 4tn \i'I n,ercaJo existen c;'lpsu·
las de u11no1\o:-., forn,:11> y colvr-t!S dl\ ~l'sos. Lo vaina de

4

gckaina se rompe y disuelve con facilidad tras la admi-
nistrüción oral y, en la mayoría de tos casos, la liberación
del fármaco es más rápida a partir de la cápsula que a
partir del compri,nido. En fechas recientes ha surgido
un renovado interés por las cápsulas de gelatina dura
rellenas de formulaciones semisólidas o en microernul-
sión, pues proporcionan formas farmacéuticas de rápida
dispersión de los f:\nnacos poco solubles,
Las suspensiones, que contienen un fármaco hna-
mente dividido y suspendido en un vehículo adecuado,
constituyen una forma útil pneo la administración de
grandes cantidades de í-ármnco que serían difíciles de ro-
mar en comprimidos o cápsulas. También son úüles para
los pacientes que tienen dlñcunades para dcg.lutir eom-
primídos o capsules y paro los niños, Aunque los fanna·
cos deben C$tar en solución paro que puedo producirse su
ab::.orción poi' vía digcsnvn, csu11> prcpnn,,cioncs presentan
• los líquidos dlsclverues un ccniumo de partículas fin"'
con una gran superficie, fac11itnndo ~i,;:i su disoluclOn en c:I
op;irQU> dlgceeívo y, por t:,1110, su nb"orci6n y el comienzo
de su acción. Sin embargo, no todas los suspc:nsiones
están destinadas n producir efectos sistémicos y a_sit por
ejemplo, las mezclas de cnolin y de medina se adminis·
trun buscando un efecto local e.11 el aparato digestivo. Por
otra parle, las soluciones, entre cllus preparados come los
jarabes, se absorben con mayor rapidez que las formas
farmacéuricas sólidas o que las suspensiones, ya que hace
falta disolver el fármaco.
Vía rectal
LOs mrmaeos utltuiujsuutlv:. lJ'U• vía rectal en 10lucióo1
supositorios o emulsiones suelen tener u.n efecto más
local que sistémico. Los supositorios son formas sólidas
destinadas a ser introducidas en las cavidades o:rginicas
(en general, el recro, pero también la vagina o la uretra),
donde se funden y liberan el fármaco; la base elegida para
el supositorio o el transportador del fármaco tiene una
gran inlluencia en el grado y la velocidad de liberación de
la sustancin farmacéutica. Esta vía de administración esté
indicada pam los fármncos qui! se inactivariún por acción
de los jugos digestivos si se administraran por via eral o
cuando l"ita es frnpructlcable, como sucede en los pacsen-
tes que vomitan o que están inconscientes. Además, los
f.lnnncos adrninisundos por vía recu1I penetran en l:1 cir-
culación sist~fnica sin pnser por el híg~do, lo que supone
una venmia en el case, de 1as sustancias que sufN:n una
mactívaclón :significativn en el hígado u·a-, su :ibsorciOn
Sin embargo, tu vrn rectal es tncómoda y a menudo 1:i
ubhorci•)n es irregulur y dificil Je prever.
Vía parenteral
Los t~rmacos ndminisr rados por v1a pareruerel sen los
,..._,_. ,;:,• ,ny,•rt!ln con una ::1aui:1 hueca en d1itUntoit lua:a·
res del cuerpo y a profundidades diferentes. Las tres
vias pnrenrerules más importantes s,,n la subcutánea
(!;C), intramuscular (IM) e intravenosa (IV). 01.J'as
El DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
vías, como 13 intracardiaca y In imratecal, son menos
comunes. La vía paremerel es Ia preferida cuando se
requiere una absorción rápida, como sucede en las
siusactcnes de urgencia o cuando los pacientes están
inconscientes o no pueden aceptar 13 administración
oral, y en los casos en que In adminisrración oral con ..
llevarla la destrucción, inactivación o escasa absorción
del Iérmuco. Tras la administración parenteral, la
absorción es n'ipidn )', en general, las ccuccruraclones
sanguineas son más pre\•isible-s que las obtenidas con la
administración oral.
Los preparado, Inyectables suelen ser soluciones o
suspensionn estériles de los fármeccs en agua u otros
vehículo¡ adecuados }' fisiológica,nentc acepmbles.
Como ya se dijo, los fñrmocos en solución se absorben
con napidcz, Por los que la acción es 1náJ lenm cuando se
in)-.:cttln swpcnsion~s que cuando se inycctnn sclucio ..
nes, Adcm&s, como los líquidos crgénicos son acuosos,
pueden prepararse íármaco1 suspendidos en vehículos
oleosos de menor absorción, que. nctúun come prepara ..
dos de depósito y proporcionan un rcservorlo de fármaco
que se \'.I liberando lcntarncruc hucln la circulaclón sis..
,cnta~ Estos preparados suden administrarse en inyec-
ó.\o 1nuamuscul:ir profunda en los músculos esqueléticos
(como sucede con v~rio~ p~parado5 inyectobles de pcni-
cihn.a). Otn posibilid;id es hncer preparados de dt.!pósico
mediante implantes o perlas, que son discos co1npti1ni·
dos o moldeados de l':.itrnaco que: se: colocan en el tejido
s.ubcut.ineo la.xo baja láS capas m:is profundas de la
piel. Entre C:SlOS sis.cernas se encuentran las microesferas
sólidns, unas microesferas poliméricas biodcgradables
(p. cj,, IÍl~d'O horno p,olil~i:titif'I rn-gliMliro :,.1 r.op<llime-
ros) que contienen proteínas o péptidos (p. ej.> honnooa
de erectmiento bum1na o Jcuprolide). De forma m:i.s
gen<:r.11,las i.nyeccion~ subcutáne:is son soluciones o sus-
pensiones a<:uOS3S que pcrmi1c:n introducir el fárinaco en
ta inmediata vecindad de los capilares sanguineos> fucili·
rando su difusión hacia e.l interior de tos mismos. La 3di-
áón de susuncias \-nsoconstr--ictoras o vnsodilaradoras en
las inyecciones '1,ubcut:inc:as influy~ de maner::i clara en el
Dujo sanguincO 3 Lr:l\•és de estos copilares y modifico, por
unto, s-u capacidad de absorción. 13sre prir,cipio suele u1i-
lizanc en In odmin1s,rt\ción de anestésicos lüc-ales que se
combinnn con el v-J~tM:011~,1il.t01 ::tdrcna1ina p:t.ril rctr.i:.nr
la abt,.orc-ion del í.irmacó, Por el con1rnrio, el uso de va~
d1l:11::adon:s meíorn dichn nbsorción. La (11..ln1inis1raci6n
tt'llt3\"Cnosa consiste en la invccción de soluciones acuo ..
s.'\! \!$ttriles dirccuun~nrc e~ una \'.:no a un11 velocidad
adc:cu:l<b. Los vohunenes odminbnn1dos pueden oscill\r
entre Po','<)) mihlilro$, comu SL1ccdc en los croLnmicntos
~ urg.::ncia o en In admini~tra<:ión de hipnó,icos> hn:.to
liLMS, con10 en el uporl~ su,litutivo de liquido$ <' di: t.!lc·
mcn,o, nutritivos.
Dado el r«h:izo gcner:.,I de los p:1ci(.;11t~s o acepl.ir
d.U 1mporc:a.ntc \'Ín di! odminis1rac:16n de fár1n:1co, sobtt
rodo por c.1 dolor y In incomodidad, los progrc5os
rte1entes se: han cenuado en los sisten1nh di: lnyc:ccion
~in aguJV, con los que los firn1acos se inyectan en sol u·
5
 EL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
ción acuosa o en forma de polvo directamente y a gran
velocidad n través de las copas externas de l:1 piel.
Vfa tópica
Los fármacos pueden aplicarse de forme tópica, sobre
todo en la piel, para obtener una acción fundamental-
mente local. Aunque esta vi!k puede utilizarse también
poro. ndminiarrar fármacos sistémicos, Jo obsorci6n per-
cutánea suele ser escasa y errática; no obstante, existen
varios tipos de parches trunsdi:rmicos que se empican
para administrar fármacos de di~tribución sistémica
(p. cj , parches de trinitreto de ¡liccrin:1 pata lo prot1-
laxis y 1r;11:unicnto de In ungina de pecho). Los fárn,acoi.
aplicados sobre In piel para obtener un efecto local 50n
annsépucos, amimicóticcs, antiinfiamatorios y emolien-
tes cutáneos con fines protectores.
Las presentaciones farmacéuticas tópicas (pomadas,
cremas y pastas) están compuestas por el medicamento
inc.lu.ido en unn base sernisólida, que es hidrófoba o
hidrófila. La base tiene una funoón unpcrterne en la
determinación de In liberación del f3rm:aco3 partir de
la presemación, Las pernadas son formas íormactu,ic.o.:,
de base oleaginus;a hidrófobo, mientras qut las cremas
son emulsiones scrnlsólldas. Las pa.110:i. conuenen mús
sólidos que las pomadas, por lo que su consistencia es
más firme. l>nra I:.\ upllcación tópica de formas liquidas
distintas de las soluciones se unhzan las lociones (í,,uS-
pensiones de sólidos en soluciones acuosas) o las emul-
siones. Recientemente se: ha prestado atención a los sis-
remas de elcctrorransportc rransdérmico, en los que un
potencial eléctrico bajo mantenido a través de In piel
puede mejorar et trnnsporte del f:irmaco.
Lo aplicación rópicu de f3rmttcos en oLtas superficies,
co,110 lv¡¡ ojus, los oidos o In nnriz, r::.rnbil!n es h::.bitual y
p:&ra ello se utilizan pomadas, cremes, s~pc:ns:iooc:s y so-
luciones. L-Os preparndos oítalmológ1c:os deben ser,
entre otros requisitos, csrériles, Las formas farmacéuri-
cas nasales son soluciones o suspensiones que se admi-
nistran en gotas o en aerosoles finos. 1..3~ formulaciones
óticas suelen ser viscosas para prolongar el contacto con
las áreas afectadas.
vra respiratoria
Los pulmones proccrcscuan una superfiese excelente
pura lu absorción cuando el lnrmueo se administra en
formo gaseosa, en nebulizcción de acl'0$0ks o en panícu-
las sólidas ultrufinns. E11 el caso de los fármacos presenta-
dos en forma solida o en aerosol, el tamaño de la partí-
cula es e) factor 111:is importante p:ir.a su penetración en la
región alveolar. donde la absorción es rápjda, Las par-
riculas de 0,5 a J ¡un de díámetro Ueg:i.n n la. sacos álveo-
Iares. L.1s que exceden estos tnnhes son ~J>ÍrJJas o se
dcposuun en !ns vias bronquiales de: mayee calibre. Se 110
ucmosrmdo tu ;ron Utillctnct de CSlJ \Í3 de ndntin1srmción
en el tr"Jton,icolo "te los prvbl~rn.1) a,m,ati~, para el que
se: usnn tamo ncrnsules de polvo (p. er., cromoghcaro
6
sódico) corno aerosoles de dosis mOOid:i que llevan el íár-
mneo incluido en uno suS:tancia propulsora inerte llcuadn
(p. ei., aerosol do sulfoto de salbutan,ol). E, importante
ser'l:,lnr que esta vla di: administración se está bnpc-
nicndo corno sistema pare la admiuistracióu de los agen-
tes rerapéuticos surgidos gracias 11 I~ biotecnología. corno
los péptidos y proteínas.
FACTORES PROPIOS DE LOS
FÁRMACOS EN EL DISEÑO
DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Codo. tipo de forma farmacéutica requiere un estudio
cuidadoso de las propiedades fisicas y químicas de las
sustancias farmacológicas con el fin de lograr que el
producto sea estable y efir;a-c. Estas propiedades, entre
las que se encuentran la solución, el tamaño de los cris-
rales y su polimorfismo, la estabilidad e.n esmdo sólido
y las inrcraccioncs aditivas del fármaco, pueden tener
un efecto muy importante sobre la disponibilidad fisio·
lógic<1 y la estabilidad fisica y qutmtca del mismo.
Combinnndo estos Jatos con los obtenidos en lo$ esto·
dios farmncoíógicos y bioquímicos, es posible sclcccio-
nar f,t formu del fármaco y los adinvos más adecuados
püra }3 presentación de las formas farmacéuticas elcgi-
das. Aunque no es necesario hacer una valoración corn-
pleca de las propiedades en todos los tipos de formula-
cienes, las propiedades consideradas co1no importantes
pnr::i el dis~11o y el procesamiento d~ las form:is f~rma-
céuficn.s se recogen en la T:1bla 1.3, junto con las condi·
cioncs extremas o las que et preparado puede quedar
expuesto dur-an1t su procesamu.:nto y m:111ipulnción
para obtener lo formn rarmacCutica, asi co,no los procc-
dhnien1os que: intcrV1c11cn en la fabric:ic16n. J'>or cjen1-
plv, pueden producirse ,iariaetones de lns propii;.dadcs
6sicoquJn1icas entre lotes del mismo material o éstas
pueden ser conSt!<.."Uencia de procedimientos c.:rapéuti-
cos alttrnativos y todos ellos pueden n1odificar las néCt:-
sida:dcs de la formulación, 3Si 001?10 su proces:n.niento o
su rendirnit:-nc<,. Por e1emplo un:s trituración fina de las
1
susconcin.s fnrmacológic:as poco solubles pu~dc n,odifi-
cor ·•u·1 enn.,ctcri-.tiea~ de hu.mcdc-cim,.:nr("I y disolución,
propiedades importante\, rcspcc1i\'-amcntc:, p:iru lo gra-
nuln.cíón y el rendimiento ímal del producto. Pur tan101
pnru et disc:1'0 y proct""Sam1i:nto de las formas la1·n1itcCu-
1it:as y para t:I rendtmit!nco del pn>d:ut.'tO finnl es in1por-
tanlc la vnlorocion c-uic13dosa de estas proph:dad1:s. y t!I
conoci111icoto de los efectos que ejercen las c.ondicíones
t:-xtrem~1s .sobre esos pacimttrOS.
Tamaño y área de la superficie
de las partículas
La rcducc1on del tamaño de las p:i1'lu:uh\1t hace qut
nunl\!llte lo ~up~rlic,c t.-sp..-c1f1C:a (e~ dl!c1r, el t\rca por
unidnd de peso) de lo, polvo,,. u, ,·docidad de: disolu-
 El OIS9fO 0E LAS r-OAMAS fARIMCÉ\l'ílCAS

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Coefd&•O.~ Ei,:p0$lc:lón a lqllldlDa 1tlluraclón

CCl"IMfte cJt ... E~IOn a guesy~ M""'o
Pnz:~~ poliirolbmo llJ1rpera11r.1 0~11.c!Qn

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Crislalit..!ICió()

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Cons0tvacidn
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11! WL1fu1nii.Jtd <11:I enr11cnlJo d,d PfC--
p;mJ..¡ )' w nubdldad t.kpcn.l<n en ¡1':Wú ,,... loblc dc-1
11Ll1Uia) de i. l)UU(UI•"· de 111, Lb•1nbu<:lón <k lo, t110,11...
~ y dl' bit in~,u~i•de la\ 1uperlit:ie1 11\',UcLa1.,Rr'I
~~.n n .."Cela.t'W ro:,Jur1r,.l 111111L1A,, d,i 1:i~ p,,r-
lJC~ UQIO dd ünnaw coml) de'º' adiU\"0$ POJIICIJR-
KJ\111' ~ arxianJD• fn.1roquu:nic~111 de11c-.1di1~
ti")' ,,e KTPU dt nun<'. ... ,c.:ncr111 que la b10,b~pontb~
W:.ld de b. lituw poco $01ubl~ en :agua, L'\I)'\)indi,icc
de diiONtion <C$, U:t p11.w lin)Jtaft((' (O el PtOC'CSQ de
:al»oroo.n. sw.:lcnt.:t ccsedc se 11dmi1ur.tr.An en un!l
furm3 ,~ muy fina cun u.'l.!I 1n:'l)'Ut l>Upc;:11icic-,
ee comp,anóon con l;a adn1nlti-t1':l('ión do: UI) m;uerial
~ puem. Entte b tptmp)OS &e (l)CIICnuun I:.\ griso."i>-
~ la "'8,ut:m11id•, l• irw.iomcwl,u~.11 cs.pitonol:ic·
tona y <"I nifcd:iru>0, I~ n1:u.:nt1l ñno, • m<"nudo I.Qn
di:&!"IXm- lnlCNffl<."tnl.."11o n,hmkromC,no;tti (naJ)l>1nc·
m ..... que 1,e-ncn uM snn ,upc:rÍit:-it> ~pccifico, se
J1JUCh'C' • fflllJ('f fflncid•J, ío 4uc 11\eJl1ro ,1111b10f"''"
fl''' J.d\N..-n f'll_.._
f\M, otru lad~ <'•1 l11s ¡,rt:ll~l"M:Wll¡,"J
Je nunJw:usul4AI. el uimahv (\¡,iim<> ,ll.l 111~ 1>11ru..:ul.t11
'*"'
o t '4.) ;.m. ck r~•• IYW'odo 1i.,: n.,J1,1,.-cn 111'1 ~n,b")f.
JJ,c,h'\W Y ... m.Mllid)C ..... n ~,nblUl!i,~ ,,rtA \!K.;;n:.:11111 1.1,1.
n.irw 1&16oimt.: J.: btC tl!,"tnle 1u)11ti..l:111rlia11v u, 111J.1.o.
No> vbscU1.e, wu ekcdun ..k!>alvt1w1ad11 ue toa. \!Jiu•
vo, ~ .. prncNKllwt. .. i,.J,,1w JUJkilJC 11, vuhi:c.n ,oh·
d,n. con ~ di..-1 uma/k, e,Jccu;ul(I. pcedcn otílu.1r
Jo.: tn.ulia'a ad\\.'fl.l en b ,~t.1Cid11d de .bsol 1.1~ivu dcl far·
m:..x.. lw <icml-'ffl. 11 cmuprtsit'ic Je los pol~1.>$ lubfi.li
c:101.et Je b cumpnuui.k,s. pu,:Jcn oñndir ludrnfobi::i II
ucu F~ e lllhlbtrla dJK'OIIJil.:iQn del ti,rm:xo. Los
p,:,1\-os linos pocd<fl tWtncnt:1.1 cunbi~n l:1 adsorción de
a.e o .. cwp CQ.lluca. f1c1llc.1nJo ntl 111 01)11tkKln de
"rubktnat de lrlumidal'>e.c.on o qlon,en,~lón. l,0i poi..
mt ck íMtll*:orrucron1t11do pucd1:u .::iu.,u.r co.1nbiool J('
~-- J de tnerpa Je ,upcrOC'le que redwen 1.a
e,rllhil•lMI qulffllCI.El a;maAo de lot D1.1n)L,1I~ del tlr,.
n-.acu 1~ .oOu,I(' en la unif,:ir1nldad 1.1..-1 ..-o,,h:.n..io
(U las Ñtmti hrmac:cut1ca, túlldlol!o, co CliPl~ial en 111,
pttp,:,.n,aonc$ de dóut. baju, Eo eSl05 ~~ <li impor·
umte qgc d ai:mcro de- p•rócuJ111 i.ca d m11yor ¡>0Slbl1:
P')r ~ pata minimiur lu pqslhl~ \·:lrbcil'llN t'nue:
lti onidadcs 6c" doJ~fiaaon. El tantal'lo de las p$,ft]cu.l:1$
aunbicn sn!lu,~ ei OttaS forma, f.irmnci:utic:at) cumo
W $tdi s til'lC'S (por d Q>ntrQI d..- las propiedades de
ílJ.io y a. ia.tCT"~ .-:nuC' las pa1tieula.1). loi; *"f0$1)o
Id Vllubhkt. (por b pcnctnción (ti: 111, p11rui:ul:U J..:.I
(umxu .:n b mucosa por donde,..: nM.:.1ben) y las r«·
11,1:nc~ wpil:lit (por l'eduo.ir su c:attiL1cr :ire:n,'JISO),
Solubilidad
TuJ.111 ""' ~ lo(II cu:LI
la vl11 por In \fUII 11~
foi:t,
..trrurl.hln..'n.bn ..te: algn ,\1lubl<!i en el
~1 11) mc:nl\11
11@'\d pua ~ ~.n lcAet cll~110.·i~ u:rllptuú.;:11 ,'\,¡., l,1
ah,)fck>n Je lm pruJu,.hJ• rclauvtn'lc11\c n1•4.1lutol~,
p,.,uk wr ttr.il-...1 ~ int\H1\rlct11 y, por ello, pu1.J~ w1
prit.knbk t.1UUUf lo.lk• u utnn W:rl\•r,Jv, qulm.iC'Ofll m.a~
!ool\lblo- (Arwo atlC'nullv.1, pueden \·m1,l,:;ir~ tccn,a,
de mircron.iuCl<.lr~. Í<M"Ul8C"'n Je c,1n1J>lc101 u J1,¡)U"-"
:Wn Jt ~ La ~ubtJld11,1, y ,ubr\' tú(lll el gl':)dO dt
~ruroaoo ui d ,'ChKWo, pu1:J~n ser ,antbim impor~
Lm~ par2 la~ J..- un ~rmaCi) )"'a,l~udto en ru
~ ~ tiqu.id~s, puc, pued~o p~cipu:ir

7
1
m d •r,.ntodi¡c,1i\,,.conla c~c •llcraclón de
su biodisl)Odlb:itidlld,
U 111>1ubJ,c.l.1td de lot oomp~ IICldos. o ha.deo•
Jea I dd pH r puedo: ~lltT.l!SC por .. fonmdónde 811·
lcs,.:,-a que )al di,;1inl:!I$ ,mic, ciimc:n .dal:üdJ!d,e,i; de equi-
librio ®tinlh. Sin ~bntJ;v,Jas modifictci~ del pH
altttu tmno, 111 .1()lubilid11d M una ul de -..o leido
íucnC' que la de 1.1011 aal dt" un t.....Jo ckbd. Un c111c
uhan,o CII~, cu1nrtv el pi·( d(S('iic-,wk,le MI se hid1vli~.i.
m ..na pro¡>oN:ión qui: ,kpcn,lc ckt pli, d(' la rJ.:.,, lo
q111t ttd~ rn nlOi)'Or u U\C:lklll mcdab la ..,.ubllld•d <h:I
Wlllpl,K..tu. l!I ereeto dd IOO C-Offl\UI w.,¿,, p\lotdf! dlt·
miou• b ""'1olublht.ht1J ti.., 111, ,ula de- ~ de 111.:nor
'kll~. S, te: 11.1\adt ~n ""'ffWI
de una sal dii.ltnUt: 1nb
bi,Jn,,,.,olublc W>O de: tos i.:,,w-1 QIM' Ulltf'\·.cn-cn, l?Qdrj
s~ la wlu\>ilidad d~ produc-,.,. con la consl-
&1,11icntc: prcopic;ciltn del mJ1,ffl(l,.
Disolución
C'".(l,..o YI se ctiio, plllr:1 -1ue M! ubsorba un fi,rmaco, i~1c
hll de d."9k'«1ic prinw.:N> en b l.iqu.S.. d.:l lugur dnndc
(l('\¡ff'C la ab&(WC'lon, 1',,r cicmrl@. \1111 ÍMmaCO M:t,nln\,.
1...-•du ror \i11 o,nl ~n furn1• de «impr1mHto nú ,e
obiiufbt h.11,.t, Que l~t p.artll!uU, te dnlltd\i:n n a11h1hill·
---
""" ffl "-" liquidvll de •launa tiep..,n del ~lO das1;.,
tn'I>y d lug111 donde 11u~de d,pi:nik dtl perol de f(lfU·
biilad..J--rli c1e lit 5usuincla fálttl.3',.vk,pea. U d.li.nhu;lón
n d proct:,o por C!I que l,11 pankulft dd Grtnaco ~e
Ounitite b dii;olu.:-iórt, se d1s:ufflu, m molcc:ulas del
tl:tttDro ~1tu:id15 en l., capa supa6e.al. lo (tlH' d:i lu¡tir
II w:.a ~ución sa1ur11d11 11lrc,-l«i'M' de- las pan:iC'Ul:ts qt1,..
íonna b .;1p3 de diíuii&i\. la.'1 malttlilu d,d fii.rmaco
d,iuctb. paqn ,lopútt por el 1-iu...to iL.wlV<nt" y
C'fllnft C'l!l O.•n111c:1n con In m,ic:osa a~t11t, du1sdi:
•on •bforblJai. U11:1 nu.ivu d1,úhiaon del fa,rm11c,l
r11C'r11r&,au • la, m()ll;rul.11, di:l finnMo en 111 c11r11 de
d~,n, ma11tcnH:ndl1'1C ~¡ C'I pl'\)ll;:C'iO de abM;1'CIUn, SI
Lt d,......UQOl1 t:1 r!iµlda o ,1 l..1rm11CO te' librr• y pc:riu:1·
nt<'l' en ~•nnn de di11olu1.lú11, b ,~luod..l de ah1,,1,r,;ión
~.i sulu-c 1000 dr. In l-"llir:i-:...t.it pni •rrfil"""""r 111
r.ktUl.>i•na de llbJC-'1'(:iOn.S1.n cm~ 5i la d.i~luclvu
Jd brm.xo n lerun por sus prop~ m;ic:oquimic~
o pn)rio5 de la r,,rmlltlcion,b ~uc,ún ~.-,i,
fa-."tOtt'.s
el ~ li.mll.:in11:de 111 \'tlo,;iJ.-d ck b absotciú11 t.'
tnthnn ~ en La biodñ.po,1,biJ1d:iJ J.-1 f.irmac:o. l.41 diw-
tu..-. d.-- un í.irm:.co lit dcscnb~ di: fun:iu wrnp11fic11da
mnl.11t1tc ta l'l:u:u;r"n de NO)<tt-W'bioky
Jiii • RA(C, C)
J,
,t..,n.k d,.. J, Cll b \\:lt'l:id11J d, J~"*"""• ~ Ln oon~·
lll.tllr. Jr; t. ,-cJl'l\"1~1.lJ JI.! Jl,ollk1UR. ,1 d ...ru Ji- \.UIK'f,;.
i.JC" del tolid.• C"n 1l•lu..:i~ln y <:1 t:l la ,."úlM:'ttl.U-,a,c,011 d~I
f:mtJk" ci1 cl n1cd1,1 de dJK"h.1.:K!O m d mon,ento ,.
Eu:a «ua.~ den,u.:~tr:a ¡,¡u.: b \--c:kc:l.hd de Jh.olu<:iOO
~ ~wnan111 hoci..-n..ki 4u.: .:1 itc d..--1 &r.naco i;ea
8
ma,vr (a decir, rcdui;.Cndv cl lllm.iño de las pait~u·
la:t), in.:, t 111ndo su solubilidod ca la capa de d.ifu~
ii6n o ~4. quet1batc3el ooe.5oc:Nc: dcddusión
dd Grm:xo r d ~rde: la c;1pa de dif<.!SIDn. l>lnnlt las
primcn:s Ítics de J11. diwh11:ión Cs ,, C. y si d ares A y
b~ (:Oodiciiona o.;,,eriment.iltll k m:mhN'llnl aiin,,;Uln•
t.:!I. poctrj dctt:ttniuar:1.-k p11111 lo¡ ~ que sólo
contiénffl el firm,co. En la 11c1uahd.-d, b ~51:lntt k
recibe rl nómbrc de: oons1nn1c de •l('locicbJ ck d1:11:llu·
clón lcurimtu )' 1,.-. c.iira(:11-"rif."ticP de ctd1 «lfflpUai«t
f1trm~ "1hdo en un <h,oh-cnce dc:1ffffllftldo y C'O
con.i.-.11(,)Dd tudroJ,nA.mica, lií.:is.
8n loi (.irmaco, con v.ilort1 de: • lnítrt0te• ~
0.1 roa I cm .J, 11 ,'C'lo,;:idad de dieiotua6n suck ,e, d (11.:·
tor lututan1,e de la 11ib111.>i:ción, CuMdo w PfftC'nck con·
trolat A., utnWn pueden cx:arnin•rk la disoluoun. de
lll5 panículas y csrudi:.arst los ~r.:a°' de- la b::nlillación.
Cw.ndo ~ c:ombinan I~ d3tos dc b ,-c,locidad dt
disolllOt'ln con !Ji NI ubihd.KI,el c;oc6ciffltr dt panxiQn
y pK,. JltOl.'N)rdon~n ullbr1n11<:l\'1n ,c:>bt-e las potibl~,
C'1r11Cr1:riMK*i de •bi.orclón. tll 'tiff:a dC"l 6irmaco Sin
c:mb3rau. bs pn,eti.11 in ciirtolió,O rnulDn 'ISJWaa1h·••
c;u:inJo w rcb..,on•n «,n l<)i r,:;-ul111d0f iít t'Kc,. t:na VCl
~;111-bl«ida una de: c:,111, ñ:l:)C11)1l~,. hu prueba.; die d1iO-
luiekllll "'no. puadm u11tiinri,e p111nt r•INS«lr d rom.
porwn'llenw ;,r t,1:.i, l..i.111 <:11111pcndi.;llll obk, ~·
axn U ~anc.- de lnll ptueba, Je daoiun(ln f lo
n,j,mo ,uccdc ~n las 11\IIOttdadn qut •prueban la
,;omm:ll.la:aa6nde: kn Jarmuco,. que~-- la .nclu-
dón de ~ ~cionc!l sobre: d1.'lUfucion urilwmdo
pl'OCÑ1mlff'l1()$ de ~roeba normaJaados pzn dsnnw
pttp;ai:adonn.
Coeficiente de partición y PI<.
(',omo ,. tir apueu(>, en el c;11,o de Cflffll\'utStOI ,~ta•
uvi,mcntc inW)lublct, I• ,-..::loddad d~ d&.t..-llKMWI et a
1l\1:"nu.k> d ~ que dc1er1"h,u l11 vtl,--,,.--.J.aJdd ~to
'1ot.1 de abloraó•. l>ur OH'u l•do.i en ~ «lfflP'IC'..10,-
11,,lub~. d íactOI dtl l.jUC llCp1,.,nJC! nt• W,lc,a,t,d ti 111
,·elucidad dr J)C"nJ)C•ciOO 11 tni,·C, dt la, membrana,
bitJl'JgK-. La w:l1-.."1i.l;1d d11 ~li~,:,1u•i1J.n p1,1,c,,k mo,hrt--
crsc tiltetaOdo bi propie-Jad\,~ tisec:oqu~ dd fir-
nl.lC(). f"'.1rundo la oompo¡¡ición d~ b ~txioa o
mc-di3nu ambm. O>,tcnus, peto l., \"C:locKbd. de permca•
'-"IÓl'l dcpo,ck Jd tt.in:lOO, la sqlu!,,itid:ad ~'I ffi d
:e~u:1 J.._.,. lipidoi )' l:1 Cfltg.t ió1uca d.- l:as malcallu del
larrn:k.'1.) r pw.1 w v:iri:ición hOn necnarí:b modtf.acM>·
n« moJcnilatt, Lia 1nl.!111br11n;1 de •b~ct<'n M'lu!I
corn~l \U'ta bwffta hr,Jfi.l~ frc1uc 11.1 p.utt \k t."lt r~.
1.1we J..~~ I• n•ruralc>:u lipo(lJ11 ~ 1.1 ~ dtt
a.di uno. l\w ie:,rrnrko, et <11l·ll.:lrntc ,&e~ ('Mii'\:.
cl u.;it,tc 1c:l qua c~ u.n., 111.:lllJ,, J,d i.#ktu lirofilo,
C:m todos lol Tlffl\8COII ton Oeldos. ~ llicbd Jd,,d,c:J )',
J,cpc:nJ~ de 1U rll1 Mi cn1;ui:ntr,1n c:n ~..:iruia-
da, ti DO ~ ... Us 1'11cn1bnanll) dit - «aUCIO!tb Ji'
111bsuR.,ii,n jQQ mas pcrmcabks a 13:i formas no IOIUDd.as
que !I bs ,c.1~ debido a 1\11 nu.1,\Jf Lposdubd.bd de
.....,..., ... ~ .... ~·- ., p Smn, p aks iwf• IIW't•Utbln, P<"' r,cmrl1.\ la loim1• mor11,~
a..
..¡w df'lmntftl II af'!ICMI o~ Je ffnt.kot
1,,..,u.t1-1 .... t.t. fft ....... 4'N nJ.a:• • ,-.md,:.. odil,J J. .._uain.,uu ~ .... .._
ble +Jcl "IOthiJr-.ilo 1.h• clot 1411ttclclu,~ tiC'l1( m11y..,r wlo-

1\111' 1an1, ¡..., f:lic::lir#o 4911 r O ,- • ....., ....... Ea...,. c:Mollll,11, f,,rmM •l'Mrf•t ion'""
tctw•• q~
1,oibN 11 -~ d~ b a....S.,. J -.n dcMCI 11.lft d ll•u~u11na,
pH m «J h.isu de at-wriói1 J II d t ! ILI • '- ..... la 11.onneM pohp«Jlt'iJh.-¡ tn.wl.o•, ff'tll111Uh~a
~ .. ._..._ .. ...,.,_ E ... ..-t~"°ºª pan N'ful.Jt el metabut,,mo de lo, 4.1ut,ohldl'll10,, bJ
l•i CCUklOON Ot Hc~Hnwa.kfl.,.... d Qlcu- .,_ 'I b, Pfaltm•, n un buen ,)(mplu dt Cl"'ló d
1e de lai JW(lpOfflCllll(ll ik ..,_ ww.a:adM 1• ..-... ... de diill.anrlll l«mn m.c:1li.na1 de un eoft'IJ'IM'"O
dM, • U11 pH d.-awwmufU• 11 uora dit pmlic:IM'Pff r,otd,c cbt lugar II d1aonro1 srudoi de ac-,Mdad Un rin·
para b 11bsordóa de to, finnK:Ot. $111 c:mbarp. etlO:I. «IICl9 de un campcin dt acc.-ro, el dnc v COfflbtna a.:,
racwnsno~ por• ....... procaodt .... la .-.ifta 1 fonDa Uft complejo Olf'aOtdlNfiaffl4'ftk
(Ida, ,.. qw cktttminadot C004)1,tMOl «- .,.. eotñ- nuolubk de h1 bormonn prqcelCA. Esu: complejo
cit:n1c1> de paruc::ión, que _. cncuc11u·.a rwy iDnl&ldos mdopca b lonn! de pteaplado amorfoo Ot prodl,ru,
pin r.odol ._ nloffl. de rH k-J.;pAM • Cfllt prOICdl cnsul..oo. ~ del pH a1t,bicnt1L La Corma.

..... -...
flnhllt car:ann'HlJcu.ffl\llt9lt'M uu bucM btodilpont- anwrf•, que ~Qntie:u..-. partlcut11, Jí: (cuna irresular J
b,Ud1d. lo "'llolt iAdJQ dan.me~ b llll:«-Oallft de IMIIOlftOl' J ,a:1. te 1b1orbc tns tu lft~ L\\ o SC
, qrrc:e wu .ccwn de CCM"1• durad\,n, tl.'oenu'ti que el
ptOd~co CtliDIÜOO, f•mnado por 1,.-n1t11Jct rumbOcdJ'lo
caclr lOa Wpmdc~wOOrbeM*I*"__,
Prop-o crlotolinU ~ y a. dulK:IIJO ..&e 1v attlól\ ft mayor, Lo, prcr,t>N,IOI de
1... pr.uo tot.1hd..ct ck lu ,w...,._... farm~.nw lni..ilin• c:vn vn11 •(d6n 1nu:11111di1 •• C1b11en,a
manip'61M en («-1 de ~ • elpa o •• .. >, .,..._...ft...ci.dtnwdi'II~
U:. l.rlNk .. ne, 11(1fimc'lfnc111 rnn1l,l~n puc,¡Jrn ltnc:-J·
~·~·---·,~
cn,ti.rwo, tn f'I c-..o de lu ~· c:ompunca por o s. Mr,1., \l.t,1.ran1• IM op.n,dún,n de ,n,u,-~, a,an\&llt.
que cundmcn poh,.. • ~ + 111$ He • el ,.... 0011 t OMlp'CNOC'I e, .,. . ~ dw.,uc a. cn1u·
rao.:M.•n Jt:- a. dil')ll;inA o J.i c1plronul1cton11) 1 a ¡r11nu1..
d.:,.o ln,t. ft M<fflWIO C!OI~ ~ ..... cn.&..lo
1111 l'N.'l>•«ladl, mtt.li.nu , la b1U en .cado
Gel Wl'Uéa (:.a.u .. ..t,t:, •-•- ,.,__....,._
.O..., c,un fttjnlit pn,MC.iu la ro,,nac,úa de u.n tOJn,_. o.
,.._. d ta:Ni), UM fflil'tUladl tioh~~I O htdrafld1
Cli'li r-,ddl Id' uwfM (n _..., ... d~ en puede pnden,e )' ,,..m(llrmlltW> tn un 1ni11crl11J a1,hklto.
~nrc:.-dOII ,nolccul..-ct rq'LUtttl. ~ taa.lJ,._ Pa.- WftlO. el &irm.abdot ~ euoaccr ctlft p(IIMbks
ron d..amo. 1~ OC'~•~~ ~ q.- ~ olMXlllt'tiC 1 11Wld1fi(:ac,c,.
C'ltf'ti .nok~ de J,,.,h,coac ~ J QI.W lo!.~ ~ oo do:,.Q~I del ~nd1n'OcllU> da u.n pl\hluctu, aun-
Jcs pui:d.:n ~, ~ d..iraa., (on:m. J ~ ,~ q...: ._ ama.. qwrnKOS,babm.1a._ no ffl'dca ambio
Adinnat., ffllK.U$ • ........,.. ~ p9Cdc:a ~ Cu..nd<> SC'. unlmn rorm11 mcta.uab?et, t,u1s
adopuu ma,: de UD..t («111;1. tll*('(Xftdo con d.au,uu pueden 101,1cr11n:e ruw:,a rvrmi» ntablet dunntt ~•
..:wdcna.;:wnndi.:~ ~ ea II m! DtmpO dt w,..ai.,e c.!d prodw.10. & i.. ~
tnml.m. A na. ~ w k ..._ p 1 riuo J oc..•to puede tr Kvmpab11Jo de combioe <'.n In con.o,...
n po-"•bk ~ani J1m&ll.K ~ 1P1Up11..,ido IIC'a,oa d~ ll p,,p•rai.. 1..\n que akcun 11 -'U In bll ck ctdu·
ta,c'-..-JIO()Oftdr ~de'-,.... +e~ t. ~ f • su eMthhlaJ A tnC'ftlldo n po.it,lc PN'ffllU
om:alaao. e--. ,... ......... an+ • lo d dwol- nlOI <M1b1"4 mcJli1ntc IIJ1th'Ol'I, 1,.,,,,..0 lo• htdn:,1,ull•i·
vcn~. I• cempm1ur. o 1• ,,c .. ,oda,J de ~u. Sir da y b ap:n1n con KIJ\ltJ.aJ wpttll..:wl
Mbc t,j>IC • WU ttfflra,t,Nrl
~una--, de-..~
)' ~
,.,.,...,..i,pca,....M'>a
""tal,111, m1rn1ra• q..i., li c.vi1wnló4l de .... ~
... 2 ..
Es1ebllidad
in.-.. 1i...n....s- micu'1....._ «"'"' • 'li • 1 b,ib .t....- Lm -,.n>.111 ~....,"'- .. J. I• prct,ent•tton u,ckn 1,.cn
~•t. +k t. fonnt C.Tltul.n& c,,cahk L. ~ rnnc l'ft b n111b•h~bJ qum,lu• 1.1111 IJr,n111..0 )' •u~.,,,,..
fft-1C&1, .:..11n11 l.i touhu.\111\ t la nt.,,b4bJ.aJ .. ft~ pHibehlhi ,.- kM dcrus ,--.p,nr;nan ~ ...,..
~t.Lt\ttta ... i... ~~' ........ ~ ~ Jt> 11 h•1 nu ••• ll'!.IL.. u1... o1
ffl -1,;1t t'I c-~11
hl~Cdf tn •lfUftOt, UMH 1,:4)ft ,._ 4.0fflf"'\>fl:lfflleruo n un f.-.;t... 'ltftp()fUnte qUit cmnu\b..,yc ll \¡¡. ~b\\,,,.\¡¡J.
1luntnt~ el Pflli..~11CMO n. kJ q,.,,..,.. tt6ttc ;al luj.t Jd dd p,udu,:1 I* lo~ Jch; tóm.., '*"'
;.k '-" ,,...
~ya la ea ••C*-'*"• ..a.....c la ............ • D ~ ..k ">m))R)b..tt.1ón d,: b t1U1b1lut11J En nto.
Qumpnm-.:tv,, pdmJli'll llUI.," h:lr:\n 11Jg,.m~~ bti:w• ,on!>l.k.fll(.i,o,nn ~
&ui, .:iJlrlunt.a l'"9U ~ poed,a lfflO" - ~· Y.,..,,Mf:O.;•JROqwgoodfion~ .. ~
~u~ce~ab.......»do.td\.. lhnn,i" (am1,1t~u11rns con,,~tc: m
cot del dl$dl,.) de l•
ruh.1,tde fom,ul>c,C.'!ny CIC'II ~ • b ,r,,ahd•d•t )' 11 p:anOu.t d R'l!Wt(nlnuenh)de b 1ru.:-¡riJ..i;J de L.,. tm-
la .xu .. iJJd ~ Como Kn:11 • Cip,ttS. a._.,,.. cw.. -~dututc: b '1"11.b util Jd Pf~
ttl~ dc-~wolilacntaCll.lft la&~ Al lllll>n'IO U(fflJ)C). +:!l ncca:unu vi¡¡i.111.r cmJ11d1>umc.nl.i.'

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 EL OtSEÑO DE lAS FORMAS FARMACÉUTICAS
los combios químicos que nfecmn a los adirivos, nsi
como las eventuales modificaciones fi!i'ico,.. dc.l pro-
ducto, con obieto de optimizar su f.'St~1bilidad.
En general, las sustancias farmacológicas se descorn-
ponen a causa de los efectos del calor, el oxigeno, la luz
~· la humedad. Por ejemplo, los ésteres, como la aspirina y
la procaína, son propensos a la degradación solvolirica,
mientras que ciertas sustancias, como el icido ascórbico,
se dei,,.enmpnn~ra por oxidación. Los íirm:acot pueden
clusiflcarse k¡Ún su senslbllidud n 111 degradación:
1. E:stable1 en cualquier condición (p. ei., el caolin}.
2. Estables si se manipulan de In forma adecuada
(p. ei., el ácido acerilselícilico).
3. A·lodcradarnen1eestables incluso con manipulación
especial (p. ej .• fas vitaminas).
4. Muy inestables (p. ej .• determinados anribiéticos eu
solución).
Aunque I~ mecanismos de degradacién del estado
lúlh.lv )VII w111ph:jo~ y a menudo eineues de a.nalizar,
su eoaocimierno pleno no es indispensable para dise-
ñar una íonnulación adecuada que contenga sustan-
cias sólidas. Por eiernplo, cuando las sustancias farma-
colégrcas son sensibles n In hidrólisis, pueden unlizarse
precauciones como una exposición minimn a la hume-
dad durante lo pn:poroción, especlñcaciones de un ha·
jo contemdo de humedad ..:11 el producto frnaJ y un
envasado resisrcnre al agua, Los f.irrnacos sensibles al
oxigeno pueden combinarse con antloxidantes en la
formulación y, al iguaJ que en los materiales sensibles
a la luz, un envase adecuado puede reducir o eliminar
el problema. En cuanto a los fármacos que se sdrninis-
trun en presentaciones líquidos, (:S preciso conocer Jn
<Slob,hdQd de la soluclón y los efectos del mvel do pM
cxístente en el aparato digestivo, es decir, de I a 8.
Para controlar el pl-1 de la preparación y mejorar su
est:1biliJ3d puede: ser necesario añadir un tampón y en
las presentaciones liquidas sensibles a la contamina-
ción bacteriana se añ::idirán conservantes. En estos
casos. y de hecho en todas las formas farrnacéuticas
que contienen aditivos, es indispcnsnblc comprobar que
los componentes. entre los que pueden encorurarse
otras susra.nct:>.J f'!'lrn1nc,,lc\giet1Jil r,,mn ~1.1r1>df! en loi.
preparados muhivitanunfcos, 110 produzcan uucrac ...
cienes químicas entre ellas. Entre los farmacos y los
excipientes añadidos, corno unrioxidantes, conservan-
res, agentes die suspensión, colorantes, lubrificantes de
comprimrdos y mareriales de los envases, ocurren i11-
tcraccione, que deben comprobarse durante la formu-
lacion. En lo> útumos años, los dnrcs obtenidos con
récnicas de anllisi) térmlco, sobre toJ,, con calorlme-
tr1a di! cxploraci6n dlfcrcncinl (CEO), han resultado
de gran utilidad para Jo detección sclecríva rápida de:
la~ posibtes uueracciones entre fármacos y aditivos y
entre uno., r.lJ IJJJI.U), y uuvs. Put ejcauµJu, cun ceo
pudo demostrarse que un lubricante de comprimidos
111uy utilizado, el estcarato de magnesio, ínreractúa con
10
lu uspirinu, por lo que debe evitarse en las presentacio-
nes que contienen este principio.
Propiedades organoléptícas
La medicina moderna requiere que las presentaciones
farrnacéurícas sean aceptables para el paciente.Por des-
gracia, muchas de las sustancias fermacológicas que se
utilízon en la aerualid:id tienen mnl sabor y uv iu11111rJc~
uvas en su forma natural, por lo que lus formos formn~
céutlcas que contiene estos productos, en especial las
presentaciones orales, precisan de la adición de sustan..
cías que les confieren el sabor y el color adecuados.
Las sustancias que modifican el sabor se utilizan
sobre todo en las formas farmacéuticas líquidas destina-
das :.1 la administración oral. Estas sustancias, dísponi-
bles en forma de extraeros concentrados, soluciones,
ndsorbidns sobre los polvos o microencapsulcdas, sue-
len estar compuestas por mczch1s de mereriales natura-
les y sintCt1~ Las papilas gustativas de Ju lengua res·
penden con mayor rapidez a los elementos amargos,
dulces, salados o ácidos de un sabor. Además, el sabor
desagradable puede: evitarse usando los derivados inso-
lubles de un fármaco que sean insípidos o tengan escaso
sabor, como sucede con el pamonto de nmitriprilina. En
estos casos, deben permanecer inalterados otros facto-
res, como lo biodisponibilidnd. Cuando el derivado
insoluble en agua no existe o no puCdé uLilii:irsc, puede
recurrirse :.1 sustancias para dar sabor o aromatiz:uttes.
Orra poslbiLidad es admio.isttar los f:irmacos de S3bor
dc:sagradable en cipsulois o presentados como p:a.rticu-
las recubiertas o comprimidos que puedan dcifutirse
con f:1cilidnd, e\~ts:ndo las p:1pik1s gust3tivas.
U selección del ,abor depende de vnrios í:mctotts,
pero sobn, <odo dcl sabor de lo susrnncin formacol6g1ca.
Algunos s:.1bores e:nn1ose:Qr:1n con moyor c6cucia que;
01 ros t1 los distintos elementos del gusto: por tJ.empk>, el
sabor de l<)$ cítricos se unliza a menudo par:i combatir
el sabor :icido o amargo. La solubilidtld y estabilidad d~l
sabor en el \'ehícu!o es 01:r:1 consideración importante.
U edad de los pacientes a los que está destinado el
,ncdicamento c:s asimismo u11 factor a cunsidcr:ar, )'O
que, por c:jc:mplo, los n1i\os pr1.:fh.:rc11 lus sabores dulces
y 1nn,bién c:s impor1antc c:I ,·incul,, p;,icológ-ico cnt«:
subor y color {p. c:i., el an1arillo se nsocia al sabor del
LJ111ó1l). Pan cnmas<."arar los sabores 11n1a.rgos pueden
ser necesarios los edulcor~ntes. L.a s:icarosa sigue
siendo utilizada.: :lunquc hoy c,dsccn alcernaa\"aS como
Ja sacarina sódica, cuyo poder eduJcol'ante es de 200 a
700 Ve<:f.!S mayor seiün la conccntrncié,n. En los med1-
C'!'l11lc:ntos para. d1:1~1iros se rccomicndu el sorbirol.
l(}S colorantes se usan p:irn hor·noacncizar o mc,ornr
un color >-:a c-xi)t~ntc, -:nmo.scnrru·u.11 t'l.1n1biode color o
con10 complcmen10 d~ un sub,>r. Aunque proceden
tanto de fuentes ruuur.3lc:$ (p. t:j., caroll.:noidcs)como de
la slratcsis qwm1c:i tp. e,., an1aranto), la mayor- pa.rt~
c.1e los utiliz:idos son sintéticos. Los color.1ntes puede-a
ser solubléS en agu:i {p. ej., amaran;o) o en los hp1dos

(p. e , Sudán 1V) o 1S'iulu.bb to alllOOt (p.. (J.. a.c.. dt
alu.m,nlo). LJt ~oLorarucs imolubb ,e, cooocco comn
pigu\Cftll.'lt, La, be;,, (eo lffl(n.1, c:om¡,kJo,, 1malubks
de caktO o alu1nirtio con C'ulonnus bidtwolubks) MlCl
e,.peéu1ln1cntC! üulc• pan, lo. c-omprurudm J rt"Yno-
n111:n11>• de comp1 in1ádo .. )'I Q1>C ton mn C1bibln • r.-
lui que: lo• «'lortntc, <ortclt'l)Ondkntai, qlK lmlWn
,on vuriablct rn ~•nltl • .u t.tllbdidai.l en rdlc,oa ((In
el pi I y los 1¡¡cn1e1 r.:dutWttl No ~e. dUlr'lltltC b
\itU n.ot ~11,ut la inc:tui.i<ict de onlorantn m b) ~
1.10n<"• te h• hceho muy ci.-mpaq., ,.. te ~ ~
bido mucho11 de h,1 que ~ u11hi:1bao t,~iao••I·
merne en 11u.11KN)tlOI pt.i,n. (En ;\\nad.tk. n., 6.ctN
¡>;,,j''""'•~~i,:,, puede cncontrar-K u• uul R"'umcn
iOb~ lo, colol'Ct,,)
Otras propledaOH de los fármacos
Al tiem1111 que w ¡pnnuan t.a ac•btkbd 6iaa Jqiumica
de llli foru'lü íannactutica•)' w e6ca,c;u,~uca,
es obli,::ido eerebteeee 1amb1~ que b presmt.a~n
elegid• puede (abn-cll.f'kde m..tott2 t:6ttcole Y, ee la
1n11)'0rit1 de l->i C11SO,.. a gran cscai.. Jur110 • lu prop_..
dade1 y, cstw.badas_. como el ummo ck la p3:r1ICUbs y
111 (nr1n11 autal1oa~ o.ls:tca ouu c:er*Claistica5 c:ocno las
propkd:iffl big;rosoop,ca.s, de fNjo J de ™'.P' QiÓi">
mil)' importantes e1.1ando se tr.t.1:a de prep~ f~
[11rs:niu:fu1ic:11s t;Óbd:a en W Qut b p,i.:w:ipiw ~
cun,tiLuycn ur.il Sr.In ptoporcióo de b pn::$COmcioo
Los íinn:icos bil!roS«lDJOO$ dd;,cn fabnanc a.. .am·
bic.ntC$ con ei,c11.q humetbd r es MttUrio e,.iw d ~
du,antt su pre~o. Las ptt!CGUiC'iooc:& que ~
mal pueden nt('C$i\.illr 1.ceotq <•aht>dora dd ftg,o
(p. eí., tthCC' ahuma.do}. A mcn.udotehattft C'KJN:hoe so-
bre lll ~umpro:s1búi.Jadde lat SUJtlOO,b,fata•
os.ando 1u~1.uoa de e<trni,rim-"" imu'umm•abs en
•••ti
tos 1obtir•1oriOt1 de pttpa~ para UNJM6W d p,x,en-
ciill de ~on1prc5a,cm dcl 1naltnal con d fin dt Pff\'mlf
'*
.:ual-4u1ct pu;U)I(' ph>bknu dlUVKc 11 ~-
P<"• c:,en,plv l11min.11aon o 11 ~.
tl,u'I m1khl1c.at:iut1c, J11 t.. fon~ o de
qw ~
mconJK•
nes de pro~oa1nlai1c.
CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS
EN EL DISEÑO DE LAS FORMAS
FARMACÉUTICAS
l..a n111ur-,lln11 Je 1111 1n.J1CKMln dim....! o b enk~
.iui,, ,e 1,r.:1cndi: 1rauu 1;;ua el í.irmx,o Mlft f•«,-rn
u11purtll1U,!j J'I la hot:i de: kll'«'k'IQU b Íl'lf'MS •~·
tkll a. ptc:parair Ho.n .U let'leTM! en c,xnta bNillln-. ..umo
111 nec ..-s1d2d Je un tnu.Jftt<t!.h) loc¡I o Sl!t('ffllCO. la
.lurat..'11,n t,c~i;3ra de la IICdón y 1ii d C.ltlB.ICO l"C urilil·
:111.ri en sltu:h.il'ftcli de t,ltlt'ucia. F..n b ~ rm,wu
d11 k>l can, t.1n11 m1,ms ..1a,11nc:n f~ 1ie ptt-
wniu l!n ~--.nu, J.,nn:ti firmaciuuC'at parw Utbfl('d'
EL DISEÑO CE LAS FOR>AAS FARMACEU'rlCAS
tanro las prtfc:1'C':nria,plllticu.lt('('$ de Joti p11cic:nt" o 1011
rrw:dKoe c;ooio Lis. n«e11id11dc11 e,pcnlit:115de od;1 ~1tu11~
aun chn1a conc~tu. Por e,e:rn¡,IV. 1t1uchv11 1,ac:ICl'II<',
....,,,.._ot 1.ttan 11tto110I~, inb.1bblc11, 11 pmir do: k)s COO·
kt d flrm11..o IC •beorbc (Qfl nipttil't hlQII 111 d{'l;tllll·
cioo ,btcmíiea tr•• un:. 1nh..1l11dó11 prof1uul11, l)úl' h.) que
pu,cJcn c.i,nxguil t.1n aUvlu r6p-idil¡ por ou11 l)ílrlc, i,11.111
d ttmrni,cnu>e16n1«:(J uti.haan prc~wto<:ione, orntc:, dc:I
n'IIMno C)fod\lc:tl,}.
1.o, poacniin .iuc nttOD•lM un 1111...-lú r4.1>IJ\1 ,lt: un11
...,.... de ~ un probl~1nl'I am.11111,ati() Wt~1,111i<1t te:
'°'°''n c:ucn('nml..to. de nhrQ11ici:t1n11 b11Jc, 111 li:n¡~m,
donde II abtofciffl del r~rm11c» e~ ni.J>ldill, l°iu li.11111>, 11un•
que en p:ntt'll pu<(l.:n obtcl\Cl'jt efcCIC'lll ~i~1~1nlC<ili con In
Ot.iaur11t1u·JCiónor!IJ o pu.r1:n1<:ruJ de: lo, íJnn11co'-,n1mbKn
n ~ 1.1tlllx11r ocm ""'" CU1nd.;1 11~1 In c.iu¡m C'I far-,
fflXQ o bt citcun.1111nci:&i. Lm <'r~10, l\1ct1!e1 suden llnU·
tMV ~ l:b &xn1:l!I fornudu1iCK qu,e 110: aplicon de form11
dim:ai, po, e~ en t.. pid, b oiti$o ll'f oid(l11 )' 1.1 lilf'-
pn111. Alfun04 filrm11co11 te 11~ort11."nbi~n par un11 ,•ia y
oo p,111' oua y are Í:'ll'Wt ha dt valor.u:i«: en coda caso.
Tambitn tu edad dc.l pucicntc ~ impo.-11n1c pani
d<c;i-dw el tipo de form:J: í:1rn,11ci:u1io que d-ell.:: udeni-
En S:l~ral, c:n los lxtantl'S1.'00.,..icnc l'C"('\IJTl.t
nnlr.l..~.
a la; prcscntacion~ liquid:t.$, b11bitu.:ilmcn1c: wh.1ciw,e:,;
o mczd;i.s que M l!dr.un1su·.anpm 'n:t óral. ..\d~"ffl..:111,lui
prq,:mador..,,:,. liquada.1 pam..itett :tl01tllc: oon Facilidad la
c:lftcid*3 de- filnnac:o administrad9i dihi)~odo el pro-
duct0 p;ICII d;u- 11 c.-!~ p:icicnlc lll d~is requ,:, l'1Jg¡, te+
n,cndo en cucnb ,.u cx90, edad'/ (:St:'100. lhll n.it'IO!l pue·
den tttid' dtlic'Ultad;:s J>*~ dqdutir 11'$ pn:$Cntucione,
tótid.l~ por lo que muduxl, pn:pilr.1dtli: ur:dt$ 11.:: prcKn·
an en ~nm.1 <k µnibdl o 11l~I-" de 33bor 11gr3d3blc:
Put tu po.rw, los aJulto5 suelen preferir 111• formas f.ar-
~ulicl.'l .t(!hdu,, '°brt' torio pvr )U t:\11nudl,l.-d. Sen
<'mb;up:,, 11 mcnUl.lu c,u:i~O prepatadot 1fquidi» a.ltl!I'-
~ di,.poo..iblt!I p:ar:i oqucll(HI que no pueden d,:,dt.1-
ur «impnmtdo1 q ~psut11,
t.:n ipoan rccicntn hu sur,lpdv U(I g.tll.il lnto:fts pur t'I
~ drt p.•r.dot qtX aJminnuuo e) filrm11«> ('ll •dJn·
~ npcali..- dffltn1 dlll t"l')¡llf1ttn1\l, p1,r e1cn1pl!i el uv,
,N lr~rn1111 r n:in1lro1r~l1,\il.-1, ul c,.uno p,..r 1111 ,,..,..
m.v.~IOl"I(•'I\IC ,1.11nin.itu:111 el tanUiKO duru,ntc Pf:'~
~JJ-)11 11 \'C'loud11J~ Q1,n1n,1.Ad,d, I At ICICnOll11f11&."
lll1crn.ich'1tt o-na 1.4 pn:r¡1t;11;tt1n de paruc:ulo~ 1.Yn lu J"l't}o
rt~k, cx~".1.bf. (,n¡enlc,nu 1.n"ntlna) propvr<t0nán
nun·o, yj)(H'tun,\I..JJ('~. PI ptoc,,11ml11nl•J de li.¡,ulJ<~
"U~taulo.11$ .¡w t.1,1u, 11nhi,lt1tlu t;¡itbc\ni..:I) cvn1v Ja..il•
'oeflk o an11Jfio)ft,,q111.:~.. 1.100 ~ c-,1,,, n'l~toJclt )' pcrfflJtC
un;s .,;:l«;~k.lft 1,u~OO.t Je: llls prop,lcd~lc1 rn1r.1lill#i y i.k-1
~t.c,1\o1 IJ (~Q(lon d.: 1.,1,. purd..."lllu. Sin d\lJ:1, pan
aiNnm ~I J1.-:r'w ~ Lirnl.'I@ pep.1íJ1.coi y ¡'lf~el~'Oel,b
.,.._wn J, la 1cmpia &1--nética )' la nccefidad de- 41drru-
muv tSUIS m.1,;rom('olci;ul:is b.b1kt: u a:!ulllll c.'C!na"l't:t,;
dd orpNffJl,.... ~r-.-
lklCllnl> r.:aur1r !l b.r.al )' 4 l)U3t.
tetQtól..ig11-,tnnov.klu~ a,I COlll•l 11 l.111; J'ft"ktU:k:,.>Ckil
,om~p,1 T.lmbtc:n n pl'\-,b.ibk q\lc lit Pfflil~ nu, •r,m.,
<.on II t. nc:~i\1:tJc:, ~1v1J1,111l~ d.: t;:t.lJ ~ntc; n:f,i,.
"
 EL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS
ridas a la edad, el peso y lO$ Iacrcees fisiológicos y meta-
bólicos, c:iractcñsticas que pueden influir en la absorción
y biod.isponibilidad de los fármacos.
RESUMEN
nn ~~•r-
r!1p1tulo se d~mu.c1,u:a que ha prc:14:nC;i.c:ión d1,1
Iármacos en formas farmaceuucas obli.ga a interpretar y
oplicar una ampha variedad de in.formación procedente
de distintos campos de estudio. Aunque es necesario
conocer las propiedades ñsieas y químicas de los fárma-
cos y de los aditivos, para identificar las posibles vías de
udminis.uación también hay que tener en cuenca los fac-
tores que influyen en la absorción del fármaco y los
derivados de la enfermedad a tratar. La fonnu)ación y la
preparación asociada de las formas farmacéuticas exi-
acn los m3s iahos ni"-clcs de calidad, con examen, nnáli-
sis y C\"aluución cutdadosos di! una amplia inforrnnción
vvi v.u le 1.1~ los ctc.ntiflc:os farmacéuctcos, con el nn de
lograr ~I objclivo de: crear formas farmacéuucas de ele-
vadas calidad y cfic.acia ..
12
~ .
BIBLIOGRAFÍA
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Píeitrc..-,R.R., Stfl\1.11.::II, J.O .• SSCl lnc:., \'('c:u Lafayeue.
 PARTE UNC

PRINCIPIOS
,
CIENTIFICOS
,.,
DEL DISENO
DE LAS FORMAS
,
FARMACEUTICAS

13
2
Disolucióny solubilidad
Michael Au/ton
INDICE DEL CAPÍTULO
Definición de 1énnlno1 16
$oluc,ón, aolubolidad 16
Ex¡>fesicln de tes conoen1raciones 16
Ganlldad por cantidad 16
Porcentaje 16
Partes 11
Molaridad 17
Molaidad 17
Fracción mo&ar 17
Müíequivalentes y -.cienes normales
El p,oceso de dlsolucl6n 17
Los estadoe de la matoria 17
cambios de energia 1 s
Velocidades de disolución de $6lidos
en liquidos 18
Mecanismos de cisolución 18
Resumen de los laclores que inlluyen
en las velOCidados de álSOlución 19
1/etocidad intrinseca de disoluclón 20
Me<ición de las velocidades de disolución 21
Método de la cubeta 21
Método del ma1razy el agitado, 21
Método de la cesta giratOfla 21
Método de la pala 21
Métodos de los discos giratorio y estático 21
Solubilidad 23
Métodos para OX¡)fOSar la solubilidad 23
Predicción de la SOiubiiidad 23
Predicción fisicoquímica de la solubilidad 24
Parámetros de soil,t)llidad 24
SoluDIIIOad de wliúu• UII 1i4Ui<lu$ 24
Detormtnación de la solubilidad do un sóliOo
er, un llquldo 24
Factores que influyen en la solubitidad
de los sólidos en los líquidos 25
Temperatura 25
Estructura motecular del soluto 25
Naturaleza del disolvente; codisolventes 26
Caracteristlcas da los cristales; pohmorftsmo
t7 y sotvatación 26
Tamaño de las partículas del sólido 27
pJ.i 27
Electo del Ion común 27
EfKIO d-0 lot oloc:tróUtos lnd,teron,os 9(1,b,~
ol producto de solubilidad 28
Electo de los no electrólJtos sobre la solubilidad
de los electrólitos 28
Electo de tos electrólitos sobre la solubilidad
de los no electrólitos 28
Formación de coroplejos 28
Agentes solublfizantes 29
Solubilidad de gases en líquidos 29
Solubilidad de llquldos en liquldos 29
Sistemas que expefimenfaJ\ un ínc,emento
oe ta mlselbtlidad al aumentar la temporatY<a 29
Sistemas que e•perlmentan una dismif1uclOn
óe la mlselbtlidad al aumentar la tempo,arura 30
Sistemas que muestran unas terT11)8raturas
criticas de solución Inferior y superior 30
Los efectos de la adición de sustancias sobre
las temperaturas eríucas de solución 30
Oislnbución de solutos entre liqu:idos inmisobles 30
Coeficientes de repar10 30
Solubilidad da sólidos en sólidos 31
Referencias 32
Blbllo9ralla 32
1:
 PRINCIPIOS CIENT!FICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
En el desarrollo Iaernacéurico es mu)· frecuence encon-
trat soluciones, como forma de presentación y en el
material utilizado en los ensayos clínicos. Igualmente
importante es el hecho de que casi todos los fármacos
actúan en forma de solución en el interior del orga-
nismo. Debido a ello, empezamos este tratado descri-
biendo la formación de soluciones y analizando sus pro-
piedades.
Er1 ~1 presente captruío comentamos los principios
en los qué se basa la formación de las soluciones a par-
cir de un solutc y un disotvente y los factores que influ ...
yen en la velocidad y la magnitud del proceso de diso-
lución. Analizaremos fundamentalmente este proceso
en el caso de la disolución de un sólido en un liquido,
dado que ésta es la situación m:is frecuente durante la
formación de una solución farmacológica, ya sea
durante la fabricación o durante la adminisuación del
fármaco.
En capítulos sucesivos de la primera. parte de este tra-
tado comentaremos otras propiedades de las soluciones.
Debido al elevado número de principios y propic:dades
que hay que revisar, sólo se debe considerar el conte-
nido de cada uno de estos capítulos corno una mera
introducción a los diferentes temas tratados. Por consi-
guiente, animamos al esrudiante a consultar Ia biblio-
grafía que se incluye al final de: cada capítulo par-a
ampliar el contenido de los mismos. Recomendamos
especialmente el tratado escrito por Aorence y Arrwood
(1998) debido •I gran número de ejemplos farrnacéuti-
cos que utilizan para una mejor comprensión de los
principios fisicoquimicos..
DEFINICIÓN DE TÉRMINOS
Comenzamos este capitulo aclarando unn serie de tér-
minos relativos a la formación y la concentración de las
soluciones
Solución, solubilidad
Una sclncion puede definirse: como una mezcla de dos
o mits componentes qcc formnn u.na ~I~ fase molecu-
larmente homogénea. Se denomina disohsente al corn-
ponente que determina la fase de Is solución y normal-
mente constituye la mayor parte det sistema. Los demás
componentes reciben el nombre de so/ritos y se disper-
san en forma de moléculas o iones en el disolvente, es
decir, se disuehsen en el disolveme.
Se conoce como disolución el paso de las molécu-
las o iones del estado sólido a una solución. S.:: deno-
mina solubilidad del soturo en el disolvente a la
mognítud de la disolución en una serie de condicio-
nes experimentales determinadas. Por consiguiente,
la solubilidad de una sustancra es ta contiaad de tu
misma que pasa a la solccrén cuando se establece el
equilibrio entre la solución y la sustancia en exceso
16
(sin disolver). Se dice que la solución obtenida en estas
condiciones está saturada...
Las definiciones anteriores son definiciones generales
y, pot consiguiente, se pueden aplicar a todos los tipos
de soluciones en las que intervienen cualquiera de tos
tres estados de la materia (gas, Jiquido, sólido) disuelto
en cualquiera de: los tres. Sin embargo, cuando los dos
componentes que forman una solución son gases o
Hquidos, se suele hablar m:ís de miscihilida.dque de
solubilidad.
Conviene destacar en este momento que la velocidad
de solución (disolución) y la cantidad que se puede!'
disolver (solubilidad) no son lo mismo }' no tienen que
estar necesariamente relacionadas, aunque en la prác-
tica la solubilidad elevada de un fármaco suele asoeierse
a una velocidad de disolución elevada.
Expresión de las concentraciones
Cantidadpor cantidad
Las concentraciones suelen expresarse simplemente
como el peso o el volumen de soluto contenido en un
determinado peso o volumen de la solución. La mayo-
ria de las soluciones que se emplean en la práctica far-
rnacéuticá están constituidas por sólidos disueltos c:n
líquidos. Por consiguiente, la concentración suele
expresarse por el peso de soluto contenido en un voJu ...
meo determinado de solución. Aunque la unidad SI es
kg/mJ, los términos que se usan en Ja práctica suelen
basarse en pesos y volúmenes más convenienres o
apropiados. Por ejemplo, en el caso de una solución
con una concenrración de l kgfm>, se puede utilizar
cualquiera de los siguientes términos de concemración
para definir la magnitud, dependiendo de las circuns-
tancias:
1 gil, 0,1 g por 100 mi, 1 mg/ml,
5 mgen 5 ml o l ¡1g/¡d
Porcentaje
Los científicos Iarmacéuricos prefieren hablar de las
concentraciones en forma de porcentajes. LA concentra-
ción de una solución de un sólido en un liquido viene
dada por:
También se pueden usar porcentnies equivalentes ba-
sados en cocientes de peso y volumen (o/.i de volu-
menrpeso, % de: volumen/volumen y % de peso peso,
para las soluciones de liquides en líquidos y de gases ~
líquidos.
Convíene tener prcseruc que si J;) conccnunción se
expresa en términos de peso di: soluto en un celurnen
determinado de solución, las variaciones producidas en
 DISOLUCIÓN Y SOC.US..UDAO

el ..,,1wncn P".lf I~ ~"'""º"º""~ de b lffl1pt:ntun 1Jte- len répt.:&C"lll:I I~ inil.tbim.a ~rtc del cqu1~11lc:t1tc cr•mo
Nrin l;a con«nrnción. del ion, que a ,u \'CZ e, el peso ióntto cxrircudo rn I"'
moi dividillO rx,r In ~lcncia d.:I ion.1'lunbi.!n .t.e puede
~Kpl\."1:ar d<t .:-~u: ,nodo
Pafttl$
t:r, bs Í;ttl'I\Ji(:ops'.h ~ ~ 111:Ju~ OOIIIOa11nCÍ(>o J n.,
111....,.'"'"
,l'<c;';.;'ºc.l,;,ó;;.•l.;."°.:.c.'•---""=
!'lec en (orrna dar:I riúmcto de ·~ de tc:IIUKI das1Kh•• ,•alenci:t
en u11 n~l.ft(tO nor,ut..todc ~de ,o1Yd,6n. El u.o H")' quat 1.'0n01."t.r uJ.mblé1l el con~pco de cquivütntn
d, tit(' m(todo CQtll dombcr b propurción lk- una c.¡vin)Mlu1> pum pode:,' <;,,.-nprc:n,k:rc:I ,i.,u ,lo l;a •11(~
.olu.:ión de \u'I tbl.Jo en u.a liquJdo implica qu111 un d11d• corno (orrnu de cx¡trc:111,r lo c<JnCc:ntracl6n ~ IM
nU.,nrto 1,kt1trm!AW.l t.k J*tct por- \'Clllumc:n (mi) de ,u:il uc:lonts.1 y11 qut.t \i.Hf1 11oh.c10n ,,orm11l (~ d«ir, c.:on Uftt
io!dUCtón eceueee un nwnao coocnto do p11r1c:, pot «.n,'(nltaClón • 1 N) e, 1,1ucllll quc Ct'ln(~nc r.l P<"O
pesu (ll de ..(,!ido. f.n el ClbO dit IM *UiCIOOC't de tlqu¡.. ec::iuJ\·uknu: ~111011111'1, rxi,1u.ulucfl ~111~1, '"' "" lauo
do, cn IK¡w<lú,. M' wp:inc: qec tOII pe,r1Q por Wlumc.n de ~,lut.~. Secrel.:,(tu.:~1,: 1(u111nude111~~ ((la
de wlu 10 c:n pute, PClf wulumcn ck ..,-,.aun.
inlenin, J11. ¡,urOducci{)u de lo, v1uJ11dcll del SI, pcr(I tod.,nU
que en l1t1 1oh1('1e,nn de ~ en laq\111.Wf se 1nd1can ruede cni;onttar,~ en 11l¡un1,.1, c:nuyu, vofurr)éln(W.
purtr, por peso dr. ~ c:ft S*SO por pno de ~IKton,

Mol•ndad EL PROCESO DE DISOLUCIÓN

i::, et nut!WÑ ~ moles de M>111to que c:mJir:ne l dm> (u
,:n~s íttruclltCltlC'flte m • acnaa t'.anuaob.lbca, 1 lilU'O) Los estados de la materia
de ~uoon. rt. ~k. bs~de lt misma
mola.ndaJ coeceeee d mismo DUIDCf'I) de malecul:a, de 1..:1 ,cuiu 1.-"Íllltlic.:ide l.a tna.tcri~cstabl«e que en ll:i b-
.duro en llfl 'f'Olummdctffffll!Uldo de .suluoón. La uru- SC'S cooJensad:is los mo,•imicat~ tirmicos. de 1:l'\ mo,,
d\lJ de mol.andad n d mol-t (~ • 101rool•'ml .si l(c;ulru. disminuyen suíici<!ntcnxnl~ ~rtl que lá:i fuo::tla:l
a uaiJadcs del SI earia;as).
lu <:On\"tittlr,,,)S. di: lltr.11.-ci<',n 1ntennule,c:uJ:1.rden luga, :J. la íomlacion de
ttUS.llil rohe,~ntcfl de nmlCC:uJ:a:,, 11 dttCrencil de k, que
sucede co lti Íil~i g11$C';()<1at,, en 1:as que: L:u U'IOl.::eu.la$ k
Molalidad mui:\•cn cnn indo.!pendtr;ci:l di:ntto do: loo limffi del
Es d numttO di: mob. de- $0kno dn-ddo pór b. uwa rtcipil':J\t<!. En las fases condensadas Wlid:.a, cl mo1i·
del disoh-c0tt: e$ diear, p, wncbd at d SI del molrkg. m.iel'lto tCrmico de Las mol«\1liu (a ioncJ) se. r,dUCII.'
Aunqu.: 1W se- .:n.i!uet'ltrll tantO en la a,mc;:ia fan:ruci-u~ p.rnctic11mcn1,: a ,·íbr.1l;unó's. itlr..-,:h:dor d, bs po!iic~
nea cosnc lot ouos ~ oou:r wu dntnpnón m~dr.is y IOi: c1>n,¡moen11:&tic-ndco II íottru1r e1~cwa:s
mfis ClQCU ~ 111 o:,ncm~ )';l. qur no se ~~ afc-ctada utdimc:os~nal~ o m11l~s crist11lin11,. (vc.llX C11p1wlo 9.),
pQr 111 l('ffl.pttlllur.a. en 111¡ qgc líl~ fuax11~ cnu, lo.'Ieomp.:itwnta ~ r.quili-
bnm .:-nu-e !li y la energía potc1,clal drl sistema se n:du«
al nl11umo. E.n loa siliccm;1.1 conden,lldo, liqusci..;.. lot
Fraccion molar mOVt.mk:ntoi 1(rmic1,11 de lat; n,ul.:éula, son m:ay(lr,:_,
Se i:-n1pln 11. ~nudo ee cocu:idc:c..cioM"I 1eonca" y se QUC lo, de '"' "61l1.l(l11, p.:ro ,no:1,ott, que IOII de- l<l!l aa~
define como el nu:nwro d,r -.c,in d~ tduto dl\·ad1do Por ton111gu1en1c, 10'! líquid01 cicnC"n un11 C"11n.:ic:1una
1101' el ft\lfflCl'O ro1al de mu.In~ tillli110 r d~\lcftlc, c11 ,ntc-nncdi11 cntfc In dt: ¡.,,
iOhdn, y 111 de lin. ~ f\w
d,;;.;1r: ~,n11¡u1cn1.:, au1hJu.: 1111 ,nul~cul:a• pu<:Jcn ~""Cnc
"ª'lk"'
l~C10otl'lllbrdc~C-,1)-

donde "• )' 11. j(lfl d numcm de

.... ,,,
•t_

llk•lh l.k w!uh.1

(2.1)

y d~
d<na-u ,le 1,ll1 llmi~ di: lo r11si:- hc1ukl•, rc,h,nJil\
de li1 m1wna• 1icnd~n 11 \ldfll)t11r (lf¡pn1,11c~11 ,q.u.S:t-
,ci,. lle 1nod\1 lf\lni.ho.»líl. ,\denl:b, MI Cfcc 4uc ~ lk¡ut-
Jv, cunll,:-n.:n 1.u111 pc..¡uci\u cino,I.M.1 de k1 que~ e~
d1:1(i,lwn1ie, ~rncnll' o.: <oi'll(l .. 'Olutncn llt\1\",• c-n tftrlM de ºªi"I<"* q:111, •
un 111\lnlt.:nh' ,l1,'11lu, "" \'!11.ln «up¡(I\M r\>r bt lnl.l~v-
l.1, lkl ptl)l)k> J.i~L>h·cntc (11c 1u,nl11a1l d.:ull,ld3nkncr m
M1IJoqu1VJJ,et,te, y~ notmakl$
el Carin.tl1.1 .)J.
l.ii.'I 1.'\in«nt,;1o¡:1uon J..: wil.Ca)t. en loa~ «1'l)(lr•· Cll11n,lt) un.:i •u~t111u;u1 •t.t dliu,d\'t en un l11.r1i1id..>. d
1~, y en la• i-0h1,~n ,empicad.» p.r. rcpaikr «t~s. 1aun1,'f'ltt1Jcl volunlt.tn del i1,-gw1J1Je~ menor~¡., \1"'-'
l11,1wdi01 1udc:o np,-arw en krm-..a J.d AUtlh.'nl d~ cabtl.a1 c,:per,ir, I\Jr ..Vn&i¡uio:occ, p;;iden1,., nm~iJ.r.r.ir
1nihmolc ( l mllimul - tnalocna pen.< de \111 mol) ('n 1.1\H' el procc't() de 111 di,ofuc11'in ln,pl.cu ha. n:..:o~:a,:-.,o
uu taeo de súlucii.i.. No> ON1-.1c:, ffl d aw de L.,,r elce, de un.a n1ulicul;a Je 1oluco ~uc pa!!a de un mcJ10 co d
tfój1t,~, '-"t:ü\'.OOl.~-.nn,n pu,nkn ~an.t en n\i· 4ut tr.u'.I ródeaJa por ouas molctulll3 idcnda1$, r con
l.c1.1.uh·:aknt~ p,,;'1'1KrO, IJn mdkqW\-.ntt (mE.q) de un Las que cxr,erimcntll 11rn1caont!.f intrrmolcail~ a i..n:t.

17
 PRINCIPIOS CIENTIFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
c:avidad en el seno de un liquido,~ donde está rodeada
por rnoléculns d,fe.:rences, con las que puede interactuar
de modo dis1in10.
Cambios de energía
Para que el proceso se produzca espcrnáneamenre 9
una presión constante, el cambio concomitante en
1, energía tib, ..., o \.OUgi.> libre de. Gibbs (dG;), debe
ser negativo. La energía libre (G) es una medida de lo
energía disponible en el sistema para realizar un tra-
bajo. Su valor disminuye durante un proceso espourá-
nco hasta que alcanza una posición de equilibrio en la
que no se puede disponer de más cncr¡:í:1, es decir, en
equilibrio LIG • O.
Esta variacion en l:1 cncr¡i:a libre viene definido por la
ecuación rermedinanuc» de aplicación general:
tlG -tlH -T.JS (2.2)
donde ilH, parámetro conocido como el cambio en la
entalpía del sistemu, es la cantidad de calor absorbrdo o
desarrollado al cambiar el sistema di! estado termodina-
mico (en este caso, ruando se produce la disolución),
Tes la temperatura termodinámica y AS es e) cambio en
la denominada enrrcpla, que es uno medida del grado
de: desorden o aleatoriedad en el sistema.
En cambio, en la enrropra (.:.15) suele ser positivo en
cualquier procese, como la disolución, que implique In
meu:lo de: düS o 1n6s componentts. En una solución
ideal no $C produce, por definición, ningun cambio nero
en las fuerzas intcrmolcculan:s cxpcrinlcnt:idr,8 por el
soluto o .:1 disolvente al producirse la disolución. En
toles circunstancias, JH -- O. Por consiguiente, el cam-
bio en la energía libre dG durante la formación de una
solución ideal depende exchssivamenre de Tt!S.
En la mayor-is de los sístemes reales, ta disolución se
acompaña de un cambio en las fuerzas int.t:.rmoh ..-culares
experimentadas por el soluto y el disclveme antes y des-
pues del proceso. Por consiguseme, en esos sistemas la
dis<,luc-i,)n Se: :icomp:u\:i de uns ,onri!lción en J3 emalp¡a.
l.o ecuación 2.2 indic:i .¡uc 13 prob;1bilidod de lo disolu-
ción dependerá del Signe) de dH y,~¡ es posiévo, del valor
de ,Jf/ en n:IJción con el de T.JS. En OlfOS palabras, de
:?.~ :,e J~prcmk ..¡uc.:- eunw T,JSiuc.:-k: )'t:rpo:,:111vo, lo J,51.1
Juaón se produClr.l sa llH o ncgaci,1>, nulo o ligeramente
posuivo ("~ decir, debe 1..-s·11•.'1' wt valor inferior al de 7t1~).
Podemos ccnstderar el csrnbio global en la entalpla
de 13 dh:,olución tlH como la suma del cambio resul-
tante de 1-a extracción de una molécula de soluto de su
medio originnl y el resultante de su nueva ubicación en
et disolvente. Por eicmpto, en el caso de un sólido cris-
talino que se disuelve en un liquido, estas aportaciones
pueden descrsbrrse mediante la ecuación :2.3:
dH • .JI/.,. •. Uf • .., (2.3)
donde ~I cambio tn la cnt!llpui Je ll 010110 tt15Ct'lllno
(.lH,,,. rc:prc,,c:ncJ el calor a~orbul,.' cuando l"!i n10--
l1.:c:ul.t) ,, aune)) del soluto cristalino se ,c:p3ran una dis-
18
tnncia infinita en centra di: los efectos de: sus fuerzns de
atracción mterrnotcculur. La cntulpiu de solvotac1óo
(MI,,,...) C$ el cutor nbsorbldo cunndo la, moléculo, del
scluto se sumergen en .;I disotverne.
JJH"c es siempre positivo y tlH.._,111 suele ser negativo,
Por tanto, en J::, mayorin de los casos, tlflmf: > llH..-,
de modo que ¡jH es también positivo. En estos casos,
se absorbe caJor cuando se produce la disolución y se
dice que 1.L p10C',,;)O u cndorérmico, Cn elguncs ")t(o1.a,s
en los que existe una gran afinidad entre el soluto y el
disolveme, !!I '1H;f()1v negativo es tan grande que supero o.J
ilH111.: positivo. Entonces, el cambio global en In enralpsa
se vuelve negativo, de manera que se desprende calor; en
ese cuso. se dice que el proceso es exotérmico,
VELOCIDADES DE DISOLUCIÓN
DE SÓLIDOS EN LÍQUIDOS
Mecanismos de disolución
Podemos considerar que lo disolución de un sólido en
un líquido consta de dos fases consecutivas.
l. En primer lugor, se produce una reacción
superficial que do lugar o l:1 liberación
de moléculas dé soluto de la fnse sólido. Esto 1mphca
un cumbio de fusc, de manera que las motéeulas
del s61ido se convierten en moléculas del soluto
en el disolvenre en el que se disuelve el cristal.
La solución en contacto con el ~óli,h, se scuurriró
(debido a que está en contacto directo
con el sólido sin disolver). Su concentración será Cs.,
una solución samrude.
2. A continuación, los moléculas de soluto deben
migrar a través de las capas limitrofes que rodean
el e-riscal hacia la porte principal de la solución,
momento en el que su concc:ni:~ción será C. Este
paso j,nplicn el transporcc de estas moléculas lejos
de In superficie de unión sóhJo-liquido hacia
In purt1.: principnl d..: In fu:tc liquidG por difusión
o convcccit>n. L..o~• c:nro1,o,'J Hnlit..rotC:, :,on c-.opu3
de liquidu csu\ticus o de n1ovin1Íl.!OlO lento
que ro,h:::ln cod1,s las supcrtjc:ies sólidas húmeda}¡,
(vC::i.nsc n13s dct:llJcs en ..:1 C:lphulu --l).
Se produce un~, transfcn:nci3 de m:ls:1 m!is lenta
a trovés de esc,lS c-apos estálicas o de mo\inúcnto
JencoJ que üthjben el movimiento de las n1olé-c-ulas
de soluto desde I~ supcrfici1.: del sólido ::i l:.1 psne
principal d~ In solución. Por consiguiente:,
In. conccn1r:1ció11 de In solución en las capas
li1nitroíes varia, y pa~a d~ la sorurcac-ión (Cs) en ll
sup1,:l'ticic d..:I cl'i.stnl o la ig1.1ulc..tod con la de l:1 p;anc
pnnc,pul de lo $Oluc1ó11 (C) en su lin1it~ 1n3.). C.\;~
En 111 Figurn 2.1 se Hustrun esta, Í3$C$
 01$0LUC:10NY SOlV81

:Ucn11, 1.h: Como en cu.li¡Ultt on rctieoon que: compfc:nd1t. S~ ha desarrollado u.nlll i:cut1c1ón, t:u1)0<
,l\·1u1u:1ÚI\ ,·~rin fas.e:,~\-....• ,'doal;bd ¡liobal de J.1:..otu- ecuecíén de Na)l::..,\Vhitncy,parJ i.lcfu~ir la
kuJa.1del ciOfl. dq.i,tndtta dd mis lmto dr not pat,Oll (t1 pa~ qu,c Je un11 un,ca p11.r1k-ula '"~ª· La velocidad-
linut.a o d«nm.,. b. ,..a,...,.l•I). Eo w dlt,ol111cion, d rcn<:1a de 1uasa de 1nolCClllo., o i(lrn:$ de: ~u
ncpth,,. pato 1,upc-rl"tc1.i (1, ,~ Mlcrionnentc:) c:t pn.c:t.1~•· di: Uffli capa de d1l\1,nln CIIIIIUUI (J1q/d1) L
)> ,,,, ..... meme 1n,untiAco. de modo que la wload.ki di: diso- mente proporci<>n11I II h1. w1>t:1fa.cte: di!lpooit
lucion d~ de ti fflOC'. 1H cid p:iw nu,i. lrutu 111~111Llón 1nvl«;ul!1ro i6nk, (IO y• 111 dif+
tu• tllJOlh
i<:lón }' ~ (2, ~lloCUM.crionl:lmk).dcla da(Wi,KIO dd .oh.atodrsucl• coru:..::n1rnci6n (i,C) 11 tJII\'~• d1:1 111 c:11.1,• h
• ai>IC11111J IU • tffi~ di: la QIC)I .... trole ctUOC• dd ltiqiaeck, ptt- t11vcrs11ncntc propc,~lo,1111 1,1 é•1,cl0r d..: d
Ql11h> y et tcf'IIC ~ la ~ de Utlibn~·l~IJo. lim1troíc ('/1), t~,u, r.:l11c:l(111,e rcooa,C'en 111 eC11
LA ,'C'.locldadde di"4)1uaun a.nf* b Je,y <k d1r1.1:1k\n "(11 •n11 r,,r1110 uwd1ílcodl de I• ccu11c:i(1n :.~

-·
superw 111
ll t'nu1!¡,b a.
ck r-lck a. ,'l:IMMbd del cainlMo m concm1r11<"6n Jd di,1 k1AaC
: (111lnr1 en m111ltfl111I d1~IN ricmpo ff. du«tMlliCl'llC
• ~ la.r,o dd tt, lt
pr.,porci,on1J • 11 dcfcttnaa de eo11""1,ac10n cntr.,:
1n,ti.o. ladot ck b a,pa Ck ~ n 6tc1t, !!!!, •
h111jC~ C)
d, ,,
(~.+)
donde la L<lfntant,; .t, .:s lo (t\lC: se cnnoet cu
• n'.inte ,,~ d(lu.,;i6n, D, y 11< c:ltprcló!l en m:.i11•
S1 11e c:lim1nt1 el solete de! med¡o de d
(l,j) mt.!,l.1u.n1c alg\ln proceso n uno vcloci1;b1d 1upi:1
w phi() 3 la solución, cn1on\.-c1el 1énni.no (C's
donde b comtmt<' i es b comcJ1111e &- ,~&oc.!.:ld (,~'). ec:uot.ión 2, 7 cr1uivide opn1ximada1ncnu:• C.
Eft d prcscot(' OOOtdnO :\C o b chfdn:'Ki:iffl b c-.in~ p:irti:, 1i t:I tncdm de disoluci6n t:r. uan ,•ni=
ccntnaón de b JIQluaós, en b "4)(16cic: dd JQbdo (CJ ec puede superar el 10% de C~, entonces
). i:nb pU1c pnn,opQ,ldebs.nb ··n (C.J. En«¡uiLbtio. ba,;tt 111 mi5m11 11pn'1xim1.11ci6n eu p;1.rtic1dJ1r,
b ~uciM en roftlklO con d sobdc, (C,) dW'Í N-W- arnin!itaná.ti se dice que: tu disoluc:ión 1e p
ra.b (oonomtnaán ... <;>. W eomo bc:O:'IOIJ oq,bc-..,d<O condicionei «rumcr~d:;:ir;~, y b t:cua<:ión 2,11'.
uupUca
1) '-ntcrionnec:u<. plific::J.~('ti
~ut:is Si I• ~~"-~ lik lat-lfl"',--,-1Mi.. "'toonn
~=o ..,cs
iohno (C:) es Jo1Jptriot? sc dr.c que b !ldtl...._ ffllt $abrn:uu-
r1dl y Jit1- mo~ dcl ,oid,o w mc:,nnn ck b solu- dr A
~t:iil.
c1on • la ~K'IC' (()OIIDI) ~ dur..intc b cristalaD- C,.,n,·i- 1tn.:r pm,•1ucqué ~ oond11;i,1no
uurara
ción), )' tt C: es UIÍenof" a b. ~ u,wr-acb1. bu, ~ pu\.>dtOprodueirse i•11.vz~.:w:nJo~ ahiu
fflC'ICC:Uil& W,' lffll',-nQ dd t6lido ... puu' ¡in.-,,cip3l Jot maco a partir de ,u ,ol, 11:i1111en kl!i liquidos digo
111. "'uluoun (coino ~ ~ne, b chsolu,;:lt.lft). )W ,,:1(1(.ichwS qiK la 4uc je dnuclv~ en e$!0t

ebeo piart:cr de un pn:pnrado !lóUdo, c:omn un ,-u1np1

Si se permke que .:1 ecluto Mi acu1nulc en e-!
n1.11.'1u'I o e,• dil!Ohtc)()n luu;111 el pu1no de que d<'i• de 1cnc,
clón,
1,pru,x1m:.ciúttp«ccdcntc (tll de<:lr, c:ui1nJu L
C. B~•c
I~"' lcJUII
~nt<MliCH .e d1.;e que k: d11n 1o1nlll oonJ.cton
m,;rsí,b)*, Cw1n,lnC ... Cli, k: J~u\""e du 111 te
~J:1
qu, 111 ''"1uchlud ¡;l\lbtl de di~oluid6n ',C'ri Ct:I\
.,,1 ~
u1dc\n u~,bo Je dt!Wlu, i()n e,;uí 11~11.1N,I,, de 11\llu1,1,

Rosumon do los tecroro1 quo Influyo

en ll'IS velocldodoa do dlaoluclón
t tcl'llll
1,kn1~ l~(toi f~1;1om ri,icd,:n Jc,lucir11c del 11nA1i,1•
<1IC.cul11,: ·····e .... nunoa que, uptirttcn tn In ~U:lethn l.lc Noyc
(L'\;Ull(t\~n ! 1) y del c:11ni~ltnicnu1 dt l\)tl fa1
I r11rt.:-

--
inltu)'Cn 11111..1 en cs,,ii 1t1•0\IRVi., F.n el l'd\.
,,
\'\!J
i:1bl11 :!. I ~ r'"-.:c,gc111 mnyori¡¡ d~ 1,111 cfc'"101 d
101'\.-.. Cunv1,cne 1crw:r rre1.:1u .. que to~ f.:irn
1) en l11
· la parte
; eeemo """'
Fivura 1-1 Oii.1QrawN .. '- <:i1ipllS ~ 'I eic:MlbO ot
~ko 1n1cn::,ancc ¡,or 111 \'Clocidad de disoh11
t,rmt1.co a parlir J,: uJ, prt:pa~,l~l c:~1mo un OJ
o u.n:'l cápsula, a~ ~mn P<Jf hul ,vloc..d11d,c~
~OII llliedto:lr C9t U"IS C*ICl8il .. poceso Gel dilsdlJCIOf'l ción de los sObd\111 puros. Dcbcll coru.ulla:rst
 PRINCIPIOS CIENlÍACOS DEI. DISEÑO DE LAS FORl,l.\S1.AAMAC€UllCAS
po,:!erie1r,:1 de eate t1b1v paro obte1>a inío>rn1aeió1lsobtf:
kl ínfh.1('nci.ade l.i ((ll'm11 de peeseoteción $Obre b \'doci-
,1:id de liber:kélÓ1l de ,.,~ firm:iOOS,11 lai solu.clo,,cs a pnr-
tir di! diferentt'.'I l'orin.1.~ f:ttfllf1ct\Jtlc11'-
Velocidad tntrrnsece de disolución
Ct>,rtu ta wJo.:iJttd ti,: d1.olución depende de tant0$ t11e-
rores,conviene disporu:t de una medida de b vt'locld:IJ
Tabla 2, 1 Fa~res que influyen en las velocidades de Gbol...eión it 11ítlo de los sólidos en liquidos
Tftmno <I~ fe eo..ación
de Ncye:1-v,Ncnoy
A, AUf""l&IP 11..i .:w'ilvlt> TI""'""'"~,. bf l"f"tÍ"~~
s.ld,sot,.-o, sóictas
Di:.pet$,l0tl dal $Óild)
~etll)OIYO
t'n el "'edio
ee dlsol.fción
......
Pon:,ri,ct11C1 <le tas p11ttic.,1as
C. SOful:Hid!ld <Id !iO!klo
1n el mll:<llo ~ Clcsolilclón
...........
N&O.na\et,11dol medo
l:sll'\4>Jr.i molte-..ar
d8 .90l11b)
Fo,nua -crilllalii:a del sóido
PreffllOIII de eeee
0011'1)\18&»$
~ ()O(IOe~-a.:,ón do $0klln Voli;nl(;4'1 <!al inoaio
1111 IJ Wk)CIÓll 1ill i;I l!!Otllltl"° 1 O!! Cli!eltJCIC!Jn
C11ak¡ul!!:1 Pt()C:"9(1 q11e timUM Plx Ojll!lpO. la tf~l,)n
soll.llO cltwqllo dQI me,;IIO
de d,&Oli.dOn
k, con~llt$de veloodlld E&0$90r ee la C806. l.ml\ref~
00 ctso\lc:~!1
...........
Cc;,otk,sgnh; (19 qlll)SIQn
ctel eoh . ..o"" d medio
20
de disolvoóo que no d-epc:nda de la \ldocidad de llg'IL:t-
obn, de la ;upcrücie disponible- de 90huo, C'tC:, E.a ese
úlltmo.) cese, ate fac1or c11mba com;iderJibkcncntc: M
un comprimido OOU\'á'IC1u~l, y:i que lt!':1 c:ompnm~
se dcs~n en giilnul-os y dcsp-uh en ~!'tieul•s eje-
n1-en1alc, de polvo al entrar en comactc con cl agua.
Estt v:1lur se cont>C"c cc:,mo ,-etQcid.:id 1ntriru;ec:a d('
disolución (VID). qce es lo \-Cbac:id:td de ~r:il
Je ma1,11 por •uperlicic en proceso de dooluc.6n y ~-ueko
A ,. ''li.~ ff P,illfer.1ae. in '*"1aito dt fal i:111'1iCIAM
ca~bli ca.nntc III plOOClSO dq oisolucuir1, ya <II.J9
In p,w1lcv~ Cl9 me:¡or tarnefto dlsnvuifM de te!'MIIIO
Y la& de l'l'let'IO' iaf!WIO IICS!siin desapareciendo.
Us masa, oompa~a$ dt $1)1,00 pvtOen óetinleQ~
t.il'l"()lén 9fl partiOJttS IÑS l)eCJ.IM9S
SI i.s ~la$
(ieOO!fl a IOrr.iar mases~
en el niedio c111 ~IOIXI. *'
ro::tuc:9 1¡ ""*1,t.19 ~
pa1,1 111 ~ ~ ~o oueoa OCl"ll1SrrHU1rse
ai'laden:to un apere 1-umo::tanlt
Los l'l()fO!l óebel'I :;er lo bast.m!o !J'M:lC$pa,a potmlll'"
,ei ao::icir.o CIQI meoo os <itsoll.dOn y «a ~ h!CIII
tuera 09 ., O'IOlec:úas de soluto dsuellltS
t.a. <li901ucklin pueae 1oe1 .., peootso «Knt«mCO
o e:ld:dtl1NCO
V6M1Mcomoma11o6 ~I06 tiObl'e tos oe,,tifr>&!1os
de ~;idad., lOs co:;tidf'«l!esy el pH
Vé91'ae C-Ome!Ur»S fXCIYIO!i SOl.>f'9 AktS sodi:::aS e,I ád006
dét:ilasy Qi1(1rll~
voor49 oomenlall0$ ~-s 900fe t!'leelo Od io11 a:im(jn.
IOffMCO:I de C01r'4)bps 'J .»glll"IIH 5()1Ul;iil~IIIRS
Si el VOlu'Tlenes ¡,o:iuo\:i, CM il(lltlltknarf • Cs.;
SI «! <;llll)fl'41l IS Ol't'la.!. <.: Du!!GI 9él 4H¡).~661!
911 ~ cori Gi, es dec:1•, .so cbn I.W'IIIS ca e •
Ch! .. ir11ncnl6n.. ~enl9
SOlltt 11n 9d90fbet!M irl!l')bbl!!:.
la Mpaff,CiCn er'I un5"r!JUl'CIO tquk:lo nn~e oon11 ~
óe d:9cll.laon, la 11xtr.ioo,O,n del &OlllO lt«JI~ Clla!E,&
O SllSllli,QOn ()O(Yl;<III& lle 19 O.IClÓ~ ~ l'tlf!do
de deOIUCIOo lresco
~IKUKI• .>or e!I grado da .agn,~ q,.¡• QQl)e~ a 6lJ ~
de 1:1 V910Clol:Tld ele agitadó"I o ~t<::la. M ra IOrma. f!l 1*'"3~
y l!I poeitJÓo'I Clel a;11ado1, dlll volJrnotl <1111 medo Oll lHOl.11:idon.
de L, ÍO'IN '( 91 t~ ó&I tec:if)iEl"ll&. de 18 \ll&OOeotw.i c,ei
mCKlie do dOOILOótl
A\Klaóa ¡)O( lb -.iSCOISl!lld dltl l""llldo dlt MClll.OOtl
'( el tmnllnCI áll l~ 1Tqitevt•1 Que On.rndan
l

expresarse en mª'cm2x min. LaVID debe ser indepen-
diente del espesor de In capa limiuofe y del volumen de
disolvente (si se asumen unes condiciones de sumer-
sión). Por consiguiente:
(2.9)
VID-k1Cs
Por ton<o, lo VID mide las propiedades in1rinsec•s del
rarm2co únicamente en función del medio de disolu-
ción (es c.Jc1..ir, ))i µH, SU ÍUClt.» tÓJUl,,.IJ el UÚlllCIV Lle
iones, erc.). De las técnicas para medir la VID hablare-
mos brevemente a continuación )' con mayor detalle en
el Capítulo 8.
Medición de las velocidades de disolución
En la bibliografüi se describen muchos métodos, espe-
cialmente para la determinación de la velocidad de libe·
ración de los í:irmacos a una '-Oluc,ón 3 partir de com-
pnmidos y cfipsul:1s, )ID que esa liberación puede influir
considerablemente en la eficacia. tcr3péutic:t de esas
formulaciones (,-ionsc Capuulos 17, 27, 29 y 30). Se ha
mtentado clasificar los métodos pata determinar las
vetocidades de disolución.Estas clasificaciooc;:sse basan
fundamentalmente en el hecho de que los procesos de
mezcla que tienen lug:.r en los distintos métodos se
producen por convecciónnatural a partir de gradientes
de densidad creados en el medio de disolución, o por
coeveceión forzad.a mediante la agitación del sistema.
A continuación induimos algunas descripciones breves
como ejemplo de los m~odos más urilizado«, que se
1lusmn en la Figuro 2.2.
Método de la cubeta
Eslm técnica se t,a,a en la metodología de Lcvy y Hayes.
En su trabajo inicial utiliz:aron un3 cubeta de 4-00 cm>
que cenrenia 250 dm1 de medio de disolución> que agi-
tnron con un agitador-de polietileno de tres palas con un
diámetro de 50 mm. Surnergian el agitador en el medio
de disolución a una profundidad de 27 mm y lo hacian
girar a 60 rpm. Jnuoducian comprimidos en la cubeta y
exu·:1100 muesuas del hquido a intervolos conocidos, lns
fihraban y 131 analizaoon.
Metodo del matraz y el agitador
Es un método parecido al umerior, con la diferencia de:
que se usa un matraz de fondo redondeado en lugar
de: una cubeta. Utilizando un recipiente de fondo re·
dondo se evitan los problc:masque pueden derivarse de
la formación de -mondculos- de particulas en distiruos
pumas del fondo plano de una cubeta.
Método de la cesta giratona
Este método se describe en la mayoría de l:1s for1na ..
copeas para determinar l.1s ,·eloodadcs de disoluelon
de 1~ l:lrma~ eontemdos en cempnrmdos )' cápsulas.
DISOLUCIÓN Y SOLUBILIDAD
En estos compendios oficiales pueden encontrarse los
detalles sobre el aparato y los procedimientos. Bá-
srcemenre, estos métodos consisten en la colocación
de un comprimido o una cúpsuln deruro de una cesto de
alambre de acero incxidnble, que se hoce girar n una
velocidad fijn sumergida en el medio de disolución con·
tenide en un vuso cilindrico de boca ancha, que puede
tener fondoplano o esférlco. A intervalos determinados
se eauuen uu..u:~ua~ del o,c:div de di~vlu~ióo1 ~e ñtuau
y se analizan.
Método de la pala
.Éste es otro método oficial. También se usa aquí el vaso
de disolución descrito en el método anterior, es decir,
1Jn vaso cilíndrico de fondo esfertco. Para agitar se usa
una pala girntoria; antes de empezar a agitar, se: deja que
el preparado se hunda hnstn el fondo del rccipieme de
disolución.
Métodos de los discos giratorio y estático
En estos métodos se comprime el compuesto cuya velo-
cidad de disolución se investiga para formar un disco
que no se desintegra y que se monta en un soporte de
manera que sólo queda a la vista una de las caras del
disco. Seguidamente se sumergen el soporte y el disco
en el medio de disolución y se mantienen en una posi-
ción fija (mérodo del disco esnidco) o se hacen girar a
unn velocidad determinada (métedo del disco girato-
rio). A intervalos conocidos se extraen muestras dc:I
medlo de dlsofución, se filtrnn y se analizan.
Un urnbos mCto<lo~ se asume que se mantiene cons-
taruc ln superficie n purrir de: la cunl se: puede producir
lo disolución. En escas condiciones, se puede dctcrmi·
nnr Jo cantidad de sustancia disuelta por unidad de
tiempo y por unidad de superficie. Ésta es la velocidad
intrinseca de disol11ci6r1 y debe distinguirse: de: las
mediciones obtenidas con los métodos descritos previa-
mente, en los que la superficie del fármaco disponible
paro la disolución varia considernbjemcme durante la
determinación, ya que el preparado suele desintegrarse
en numerosas por1 Iculas, y el tamnño de las mismas \'3
disminuyendo .11 progresar tu disolución, Yn que no ac
suelen controlur esos enrubios, la velocidnd de disolu ...
ción !JC mide en 1~1·111inob de cantidad total de fármaco
disuelto por unidnd de tiempo.
Basándose en uno de los comemueios incluidos en la
Tabla 2.11 conviene señalar que diferentes métodos para
medir la velocidad de disolución proporcionan distintos
resultados, pero también que los cambios en Ias varia-
bles experimentales de un método determinado pueden
inducir cambios en los resultados. Esto Ultimo es espe-
cialmerue importante, yo que paro medir la velocidad de
disolución suelen rcnliznrsc pruebas compnranvns para
dc:1.crrni11nr, por ejc:1nplo1 la diferencia cnt,·c dos torm:1s
poli1n1Jrfus de un 111i~1no con1puc.:sto. o t:nln.: las wlocí-
dodcs de Ub\!rnct6n d..: un fárm,,co u p:1r1 ir de: dot r,n:-
21
 PRINCIPIOS CIENTIFICOS OEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

(a} MétOdO de la cubeta (b) Mélooo del ma1raz

y él ag;1ador

(e) Método de la cesta {d) MétodO de ta polo

olttuoria

(9) fli1étodo 001 disco glfatotio

Método de! disco estáuco
:¡gura 2.2 Métodos para mo<ht las ve-locidad&S de disotución

•arndos. Por consiguiente, pura que tsaq compuruciones
cng'an \":ll1d~:c éll> esencial normulizar la merodologla
xperimcnral.
Pvr wldrno, C00\º1.;nc ,.1c~1a.,;:~\1 1wu:.h111:111.i: ..tuc uu111.11.u:
n lo mnyorln de lus pruebas Je disolución ~e emplean
1rn11.1cn" puros u ccmprmudus y c:1psulus convencionu-
les, también es lmporrnrue conocer In velocidad de libe·
roción de los fiirn1:acos: :1 parcir de otros tiPQS de formas
t'arn,actulic:as. Por ccnsigulcme, conviene consultor
i:npaulos posicrtores di! este libro paro rccnbar informa.
cion sobre los ,n..:tvdos di: disolución uriliandos con esa'.!
otras fr,nnas fnrrnacéuricus.

!2

SOLUBILIDAD
Se denomina sotucio« sat:u,·ada a la solución que se
obtiene: cuando se alcanza el equilibrio cnttc el sohno
disuelto y sin disolver en un proceso de disoluoón. Se
conoce corno solubilidad de la sustancia la can1id:.td de
la misma que pasa a la solución para poder alcanzar el
eq"\.lilibrio a priQiaÓn y temperuraru coesrenree, y produ
cir así una solución saturada. Es posible obtener solu-
ciones sobresaruradas, pero son inestables y el exceso de
soluto tiende a precipitar fjcilmcntc.
Métodos para expresar la solubilidad
La solub1hdad puede expresarse con cualqusera de los
téemlnos de concentración que se definen aJ comienzo
de este capitulo. No obstante, genernlmente ee expresan
en términos de la. masa o el volumen máximo de soluro
que se disoh·cr.i en una masa o volumen determinado
de dlsowcnrc • una rcmperotura tsli~uloda.
En las farmacopeas se puede encontrar información
sobre las solub1Hdodcs aproximadas de las su.stanci3S
oficiales en términos del nUmcro de partes por \'Olumcn
de disolvente que se necesita part, disolver una parte por
peso de u.n s6hdo1 o una porte por volumen de un
liquido. A menos que se indique lu contrario, (."Stas 50h1·
bilidadc.s corresponden a uno temperatura de 20 ºC.
Ta1nb1Cn se usa la expresi6n tpflrtes* para definir las
solubilidades sproxlmadas que corrcspcnden a 1Crmi·
nos descripuves como emuy soluble» o -poec solubl~.
Predicción de la solubilidad
Probeblemenre, la inforn\ución n,ós solichod11, ll-Ot,rc las
solucíones en problcn1ns ele formulación es cuíl es el
mejor disolverue y el peor disolvente para un soluro
dcrerrmnado, L.n predicción teórica de la solubilid:ad
exacta c:11 una tarea complicada y en ocasiones iníruc·
ruosa, aunque es posible deducir In cs1ruc1ur.1 y tas pro-
piedades del solure y ti dlsolveruc. Lo mejor en estos
casos es urtli7.ar términos subjetivos, como •muy solu-
ble- o -npenas solubles, A menudo (espcciatmente en
preparados rrrlim1nnt1•<1. " iniciales), ésta es rede l:i
información que necesim el formulador. En 111 Tábln 2.2
se muestran las interrelaciones entre esos términos y las
solubilidades aproximadas.
Las especutaciones acerca de lo que puede ser un
buen disotvenre suelen basarse en el principio de rpare-
cido disuc:h·c a parecidos, es decir, un soluro se disuelve
mejor en un disolveme con propiedades qu1mias pare-
cidas, Este concepto se basa tradicionalmente en dos
reglas:
1. Los soluros polares se disuelven en disolvemes
petares,
2. Los solutos no polares se disuelven en disolvenres
no pobres.
DISOI.UCIÓN Y SOLUBILIDAD
Tabla 2.2 Solubilidades descriptivas
l'l!so ap<Ql(imado
de dsoM:tnte {g) neoesario
Descripción pala (isofvef" 1 g de SOIUIO
Muy S<llublo <1
BastanlA ~oluhf.A Entre, l V 10
Soluble Enue 10 y 30
Moderadamente sO,lible Emre30y 100
Ligetamente sollA>le Entre 100 y 1.000
Muy ligeramente ooloble El,119 1.000 y 10.000
Práclicamoo1e Insoluble >10.000
Un el contexto de la solubilidad, una molécula pólar
tiene un momento dipolo. Se denomina grupos po/.a ..
re::, u los grupos químicos que confieren polaridad a sus
moléculas progenitoras.
Paro poder entender las reglas precederues, ccnsidc-
re:11101 lag fucrt.as de atracción entre In~ moléculas de
soluto y disolvente. Si el dlsolverue es A y .;J suh.1to es B,
y representamos los futrzos de atracción co1110 /\·A,
B·B y A·B1 se produdr6 una de estas siuraciones:
l. Si A·i\ >> t\·B, es decir, si la afimdad de: una
molécula de disolvenre por las de su propio llpo i:s
muy superior a su :afinidad por uno molécule
de soluro, las 1noll!culas de desclvenre se mracrén
entre sí y formarán ag~pdos que excluirán
ni soturo. Por eiempío, el benceno es prácricamenrc
insoluble en aguo. La atra.cción entre los molCculos
acuosas es muy intensa, Je: modo que el n~un
existe en forma de ag:n:g:ados, que tienen
una rornla pur<:cida a l:a del hielo, que flou1n
en una mutriz de moléculas hbres. Podernos
i1nn¡inarlos como .,1ccbergs. que flotan en u11 •mor--
ele moléculas de agua libres. L1s moléculas pasan
conrluuamerue del mar a los icebergs y viceversa.
La atrncción entre tas moléculas de benceno
ee ..lcbe a unas fuerzas de von der \~'at1Js rnuy
débiles, y ~,unquc se necesita. muy poc:1 ~nergi:,
paro dispc:rsnr las molécul:ti de benceno, 1..is
m1Jll:culas indiv1duoles de bc:n<:cno no pueden
pcni:rror en le>:. agrl.!j,.'tldos de 11gua, que ~s1án
unidos ,u~rterni:ntc.
2. S1 B·JJ >> A·A, el disol\-e-nte no podrá v<nccr las
tUerzas de unión entre 135 moléc:u1as y displ."rs.ndos.
E.seo es Jo qui! succ!dc:ria si intc:ntise.1nos disolver
cloturo sbdico en bl:nccno. El crisraJ de cloruro
sódico sc ,nanticnc unido por Í\li!r?.3S
c:lcctrovalentcs inrenS!}S qu~ el benceno no puedt
ve11cer. Se necesitaria un disolvente cond1..1ccor1
como el ::igun, p:1.ra super.tr lo str,u.:~iOn entre
las 11"1oléculns de ",<,luto.
23
 PFIR,,CIP,QS CIEHTIFICOS OEL OSEÑO DE LAS FORMAS FARIMCEVTICAS
3 SiA·B>A·AoB-8,.osibsUdi~5ondd
mmt\11) md<o. el soluco se~ )' fumnr:i una
:M)l iM.'ton.
·ra,:,1r, lo mtcnor cs uru, fisión muy IUPpli6c»ii1 de la
SllUIICtOn tifl d re110 de C$IC'QPIIUlo pt'()CUrlitl'f'PO~
ttpbCllr l-:;,; pmp~ fiuci,,qumucn tkmmulcs de
J3.111olucionts ee l3.:l qix s.e b:tiui das obsnvadot1e,.
PredJCCJán lisicoquinvca de léf $OICJIJilitbd
En In intc:ntttlllt'ln Mlluu'Htnhcntt. ,oh1t~l.lU> y
d1""'"'°r11c-di1olon::ntc: p\¡tdc:ft imien'ttlir Íl.l(ff.111 jruee-
mokcula"' de 1ipn 1o;rml•· S-in <mt.,so. tu Nel'7,ll, IU
01,accll)n 411~ c-.:11,t1111 énlrC' ffll)lt1:W:1, polatC"i ton
nn,..;ho mit butffllt qee t. qt.,,c cxiM.tft dMft mailcculall
f'll•l11rr,i y no pohun, o etMtt t.s moltculn no rol~
f>vt «)l\ ..lt;UWnNI, 11n ~UIO pota, W d,M>il\""1 ffltpo,l' "'-"
!Jll <l••Ol~(t'IIII pol)r,"" d ~ lb fwru,, ck Nllctacclón
,,n.lu1,nod,f')(~ntc IC'ha companb4<"t • I•• ~YUlc:QtC'~
1.'lllté l;.ti, mokn.l.u de ~>lu,~que: ca un dnol"C"fllc no
rol~,. ffl el ~ l:u inl«a«ll,lltlC.'l ••h•o Jl'klf\-c:n1e KJ~n
,..-1.atlv:amen,c di~ttt Por ove JMIIC', l•J fucri•~de
11tra~c..lón c.1urir 11.11, mlllc<ufa., d.. un dulol,'l:nlC' ~•r
11n11.n dcma~iado tn~ pan íaal.w b K'pan1ción dt
did\11, molccubt mcdnrnc .. llbti.;..-... de 1.1n M>tu1.;1 ne
polar ~1'11.rc- la, m~m;q, ya qlM' la fi..cna, ,oluro,,dt"OI•
veure kt'Ón tambt<tl tt~'Oll (kbud ffl eae CUu.
IVr eso. los dlwl\-ccucs par• Mlluwt oo ~ ticnJc-.o
II l1m.1111r.i" 111 b liqulJot. no pobn:s.
la~ CúmtJ.erx,on,o ~ma wdcll ,aprtian.cde
r,•ru111 lUUY ~'ft<L'or.ca mnbauu.~ b a~ "PIUt'\.'ldu
d1suc:h'C" • p~~; n dC'ctr. wu su~ncd l)('lat k
ddOl-.-.:ci 1:n un daoh,mu pobr r uru ~ no pc,Jar
lo h.tni eu uno oo i:,obf-. C:0011. ~ oo gMCtaliur a la
bgcra. y.a qw b5. íuc'™ il.4t1mc,I, nilam QUI! intc:nic-
ncn en d procc:w. &t dT"Olit H , dq,end,m de fxtnreJ
,ak:noo a b pobtKbd g;:ner.al& um ~. f\:Jr eiem-
pl..,, h• pos.itucbd de lonnk.ióo de cnbcd hld.rósiel'I(\
111:.0:rm,;,tccubra ~ d JOlm.o r d di$0ktnu- ¡,~
tC"nér más l.ftip()rt:mcu 'llX b pobndad.
P.v.-i~ &t K!lnbib'ltl Se ha ifttttsudocn aumeru-
:.as 0&.'IU1aftd dcfmir gn parimcm:, que iodiqg.e b C1JXl-
cidad de un bqutdu PJn xnur QffllQ Ul'I du.dh~tc. L.:a
Stf•'P~r.: m:i!. sad:d'xwna,e bMa en d c~o de':
4~ b cr~•d:.iddi~'lt-'C:Nc: Je \lft liqllido ;k,pcndc de sut
(ucrias Je 1."Uh~i!On 1n1~rmnlttul:.r0 cu3-:a 1n1c:r1J.idlld
nucde C"l",Pt"C,,ilnCm kn~ J,t U11 pu;aMctru & :.olu-
b1bd11,.t I~ Plni~tf\l'i JlfOIIUC'\I""' 111........tmmtc. rcla-
'"'nu-t.l,"" c,u, el Cflfflf'('lft.UnllCflht Je lo, 11.;aui.SO. r,.¡_,
rt'l.1n:, y 4u,: no.t t~tu;m,. ,w-.s cuncllCIJ..b conu> r3.ri·
'",:(r,,., JC' 1,1fubd1.bJ Lk H,ld...-bnft.i A.&nqUC' ~htL"I\
ul'll rN-•114'.n,1n cuilflQUCtn .«pUbk ckl comrt,r1a·
r.1icnr11 4,1,:, un pa.¡udti!, ~, de- Wniaimun ... , i,¡1!,n
;1putL"ln uru JIC'k'.t1p,._•1Q. Lu.tlit.u,,.a 1111") gi.."11,«Kll J.t.l
io.'011,r\•n.am"'nt\1Je b f'lb,,,na Je b ,~...., Jd:uJu II
111 inlllk'nio.i.& lit: ÍlKtol"Q como W f,....-m.K11.•n de l"1'1lacei,
111,b••ti:Cf',(l ) IJ IOlh.t.k"a.,n. SI, ...thC.ant<. _,... ha puJJJ..,
24
ampli.:ir t!le <"01)Cl.'.pt<> 1neJianti.' k1 inuo,hu:ción de
parimctros pal"Ciale.s de ooh1bilidad, coo.10 kili f111:r:ame-
nos de Hnnsc,o )' loo paciimcO'QS de- intctaocióo,qul?" h:tn
mci~:ido c:l 11n:1unicn10 <:U-lnd1:ni,v de lo, $:KC:rn:tS «t
los que s..- pn1duccn in1aa<:ciut1C"S )'. e(eet'l)l ~
A ,nc:nudo s.e h.t1l cs,abl<.'Cido ,dacione:s c"ñ:pinc:u o
iem1cmp)ric.ni entre los p.atiimctroS de &olubUtdad.
1un10 cun 111~ J'l"(•picd:tdl'." cle<:1rot1g1i,c~ de b líquidos
(i>. cj., lt1 cu11.~1:.1n1c diclCe1n1:11 y ef momc.!nto dÍpl)l:ir), y
ctOi mistno~ p11r:im1:irM o 11, propw:Jade11 dd d1sul·
Y'l:.ntc. A ''COCli iC public11n C"n lo bibli,o¡ratía íatm:11Cnt-
1ie11 ~rwJittt 11obf"\' p.irilm<:1rot. d< ..,luh1hd;aid.. 1\mbk'n
se ha ptei100u atención 11) 1.1iu d,,: l.s• ('(l11i1ant"' ,bdtt.
lrie1, ~omo indicador,-. del po,lcr dli~occ, aunqu.t
ru('llcn prod1,ciriic d..-,vlac1~1nc,l'C!il't«:llJ dc:.I comporca.
mlcnu> pN'dwho P<" .:1>11• ni.l:bkJ4)l.
A mC'nud(I se ..:1»1)lc11n ({,l'llV (llj,()l,~n,c, mn,.:b• iJ.:
hquido•,SI k)s Jo,, lk1ui,los den.en e,cruc1u,11, quimlctt
11un,l11rc11 (p. ej,, el btnc:11.-no y ,.-J 1oluenl)), ftll\lllno die
cUo• licnJ,: 1111¡¡:.c1:1rMi en pt-.~h.i11 d1:J otro t !;d pnr
picd,,ttt ,;lí,ol,~l'Hcll Je un.a rnl."1.:111 •• SO ,O sena 11.1
mN1A de L11~ de e11,1, un~· dci t,,; lll1uldot. ,n ,,11ldu p,um.
Si lot1 ll"'ulJ1.111 J1tC!lctu1,n 1;:)U'uC1uF,.1,,d11'11r11ntl/)(p. cJ. d
11.JUII )' ti r1vptn(>I), cnlun.:~ 111.1 molé<ulai de wnv ~
1.'. IJO, 1lcndl.'..n a •11i;i..:lar11e entre 111 y 11 (orm11.r re1Jonn
de conc:C:t1tr.1tOUr1 c1c\'(ldll Jcuuu Je l:a tril.'..~Ui.Lb pr-o-
p,ccbd~'t di1olve11tc11 de ntc Upo de 11i,cc:1na no ~
den 111n dicc1;1.11m~ntc ,11;: av <;orop,cn1ción ,;orno co el
ca,o 1uucri,or.
Solubilidad de sólidos en líquidos
Las .soluc:iotW~ dí: sóhJ~ en bq1.1.du9 '°"'
la.1 M!i!I fn-.
c:1.1cnt~ m 1;1 prilctie'3 rannociu.tia lxbido a di.o. d
(.urm.al'C1.1ticodeb< <:<.1nc.i.;..:r el rncit,:ido ¡enc:r11I U:$1do
p:it3 d,:li:rtnin.ar 111 !lufubilidad d.: uu g;ólidil t:n wi h·
.¡uido y las dif«ctu<:11 pttcaucM.'nd que dcbco tOl'l:'13.n..'.
dur:in1c ~s dc1c-m1in$.;.lo~s.
Determinación de la SOiubiiidadde un sólido
e11 un líquido
Al dttL":ffll.Ítl.ur la >0lub1hJ:1J deben ubkt\':ltw Wt!l M•
JrtU<:OtC$ puntv!i:
El d:i111>h'l.:n1<. y \.'1í1,1!uhl dL>bco \."lilil! (.'.!\ ~tado pun'L
l Otbc o>btcnctSI.'. unn 11oluciolel liat1.1l'fd~ nnu:s
de- cxn·1wr 1,1nu &Qfu~i•M'l r:uu 11.1 anabli1!\.
i. D..:lw u1du:11n,e un 1ní:tud<111:ltrtÍli..'tono
r:1.111 11cl',lrar uu.i 1nckl.!I de llúll1ción 1:nur•d;a
ctcl .,.,,luto 1111 rll¡c,l\'Ct
l. IÑht 1!111rk:11nie \lll 111..:111,lu ,I~· 11tt:\l1,1i 6:ibh
,. ~be ~·111rol.1r.._, .1dccu.1Jamc,uc lu t.:m~narun
Lln:. ""'hloCi.on •11luti111.1 '"'' 01,,,c.,,., u.g1t11ndd un e:..cnA Jr
loL•lul,1 c.•11 pl,l\'\1 ,'<il\ el ,ll~olv111u11 ¡J\U'IJIUC"\"'ltU~ llUC"i.it :t
l11 1e1u1)e:rJtur::1 11ci..'lttoari1' tw1>lO 11h:11mat el ••t11illbfl!!', v
t:11l.:nu1n,le,_1 el Jiwh•i:nlc con \In ..:llc~su d..- 11-011110 y
-

dej:1ndo que 13 mezcla se enfric a la temperatura reque-
rida. Es esencial que quede •lgo de sólido sin disolver al
tCr111mo de este proceso para asegurarse de que la selu-
ción tsui s.a,urnda
Para obtener una muestra de solución saturada pura
su análisis b3y que separarla del sólido sin disolver.
1'ormalmcnte se recurre :1 La fi1traL"i6n, aunque deben
remarse precauciones para garantizar que:
l. Se lleva a cabo a la temperatura de la
determinación de la solubilidad, con el objeto
de prevenir cualquier cambio en el equilibrio entre
el soluto disuelto y sin disolver.
2. No se pierde un componentevolátil.
El proceso de fih:r:ición $C h• simplificado gracias a lo
aparición de filcros de membrana que pueden usarse
Junto con jcrin.¡us convenc,onak:s acopltadas mediante
los eoneeiores lineales adecuados.
Para dctcrrmnar la cantidad de sotuto contenida en la
muc:.stra de solud~n saturada se pueden usar distintos
métodos, como el análisis gravimétrico o volumétrico, la
medición de la conductividad eléctrica, la espectrorne-
trin ultravioleta (UV) y la cromarografia. La elección de
un mdodo apropiado dependerá de las careceeristicas
del soluto y el disolvenre y de la concentración de la
solución.
Factores que influyen en la solubilidad
de los sólidos en los lfquidos
111 connam.1en1.o de esres fecteres, que analizaremos o
conunuación 1unto con su aphcación prácuca, es uno.
parte importante de la competencia de un fsrmacéu ..
uco. En los. Capítulos 21 y 17 se incluye información
adicion31 sobre Ia forma en que se pueden usar algunos
de estos factorespara mejorar la solubilidad y la biodis-
ponibilidad de los fármacos, respectívameme.
ú111~'Tatura.En un comentario precedente sobre la
c:cuación 2.2 seéelébarnos que el cambio en la energía
libre (dG) que scompaña a la disolución depende del
valor y del signo del cambio en la entalpin (tlH). Los
cementanes adicionales sobre la ecuación 2.3 indican
que cuando tJJ-1 C$ positivo, el procese de disoluciór1
suele ser endorérmicc, es decir, ncrmnlmeme se ub-
S-Ortx calor !lil produarsc J:, disolución. Si se calienta
este upo de s1.)1t1na, tiende a reaccionur de un modo
que anula el requisuc prevro necesario para que se pro-
dUZC3, es decir, .:t aumento de la temperatura. Esta ten ..
dencin es un eje1nplo del principio de Le Chetetier. Por
consiguiente, un aumento de la temperatura incremcn-
mci la solubilidad de un sólido con un calor de solución
pcshivo. Por el contrario, en el caso de: squeltos sistemas
menos. frecuentes que experimentan una disolución
exotérmica, un aumento de le temperatura reducirá la
solubilidad.
A menudo se usan d1J.gromo1 de selubilidadácmpera ..
tura, conocdos como curvas de solubilidod, pnrn
DISOLUCIÓN Y SOLUBIUOAO
describir el efecro que tiene la temperatura sobre un sis.
rema .determinado, En la 1--'igura 2.3 se muestran algu-
nos eíemptos, Lo mayoría de los curvas son c<>ncinuns;
sin embargo, pueden observarse cambios bruscos en la
pendiente de algunos sistemas si varia la natun1leza del
sólido disuelto :.1 unn temperarura de 1ransmisi6n derer-
minada. Por ejemplo, el sulfato sódico c:xistc ca forma
de decahidrueo S0,N"1, 1 OH,O hasta los 32,5 ºC, y su
disvluviúu eu el agua es un proceso cndorcrtníco, ror
consiguiente, su solubilidad aumenta con la tempera-
tura hasta alcanzar los 32,5 ºC. Por encima de esa tem ..
peratura, el sólido se convierte en su forma anhidra
S01Na:! y Ja solución de este compuesto se conviene en
un proceso exotérmico, Por consiguiente, la solubilid.ad
experimenta un cambio de pendiente positiva a negativa
cuando lo tcmperutura sobrepasa ese valor de transi-
ción.
Es1•·1"'turtJ ,,,olccuJ,,rd1o·l 1oJu10. De los comentarios pee-
ccdcntcs acerca de 13 predicción de la solublhdad se
deduce que I:., naturaleza del sotuto y el disolvente 1ienc
una importancia capital a la hora de determinar la solu-
bilidad de un sólido en un liquido. 'También conviene
destacar que incluso un pequeño cambie en In estruc-
tura molecular de un compuesto puede tener un efecto
marcado sobre su solubilidad en un líquido determi-
nado. Por ejemplo, l::i introducción de un grupo hidroxi-
lo hidrófilo puede mejorar considerablemente 111 sclcbr-
lidnd en agua, corno demuestra que el fcnot es más de
1 00 veces más soluble que el benceno,
Por otra parte, la conversión de un ácido dtb1I en su
sul sódica conllevu uno disociación iónica muy supenor
dl.!1 comouesro ni disolverlo en av:ua. La interacción
e
o 20 40 60 80 100
Temperatura (•C)
Figuro 2.3 Curvos de solubilidad de vanos a~t8tlClltS en l9JI
25
r
PRINCIPIOS CIENllFCOS OEl. OISEÑODE LAS FORMAS F'ASIMACCUTICAS

¡encral entre el 1QJ\H1> )' C'.I d.Jtd,da< MUM01JI
rablcmc,uc- y.J>Or con~¡:wcn1c,1J1mbtmlo hltt ti.t Id.,.
bílid11.d Vn C'~mpk> C,OC,~10 de C'stC CÍKIO Knll la
t.:UlllJ\IIIIICión de ,•• ~,lub1li.bJa. ~ Jd ........ ult-
t:1h<u .Y de w ••• •6d.lc., q1;c loOO 1 :j,0 r 1· 1, lt'(JC'Clmt·
1nc:111c
'l'!iu,b,~ poduno, c,w la diwn11N1.."'10ÍI lk' b tolll'Dlh·
d11d ~~ de un Gmwito ori,.-.aJ mrd.,ntt .w nc;di(,-
..:n<eitln cou111cicn1plo de: lo, ef~ Q1k umcn b om-
bio11 en I• ci.11•vc11.u1 qulM.k."11 J~ Íll,IIIULO. L. ~
,le la sol1.1bllld•d ru~ cr.:,n,,dtw un tnc1C>Ct. ~
111tl'll!
r. l)1~in1llh1.r el 1,1bor de, un Üffl'la(,o ~ po,
cjl'fflJ)lo,ee l11i ~u,;;pc:n~ J)Cdit 1b.w
palmitato de- t:lor2nl'mico! n1 Jupr dd
clnninítniool base, mh 1tulubk pm.t tU"f •nwgo.
" lh·i1;1r la dcinid•oióel CX~'I dd firmKo ~
en el lntetLinu; por tjcomplo, d p,opic)cwc, &
c:ritrom.icina « nlCMi tolubk )', pe:,.- 00Cb4e-:Jlll.'nk,
se d,:,,¡rad:i md106 qUt la ffitroCIUCIBL
3. F3V\'.lrtecr la :iibMwaan ck 1ot firmxol ea el 1lbo
di¡t$ti,;,o; pot ~mplu. d p~ & bk Y ffl3S tit:.tble pu~t OOnlribuk 111 dr:.urn,llo de cris·
er.lttí)nucina 5e ab$orbc: uimbic:o ~ fkihDc:atC'
que la eritn.•1nian!I..
t,.',ru,r.i/.:= dd tru(IW(.,,r,:~teYU.s
\á hemos COl'Dffl-
raéc I• unpuro.ncia qu.e uene 1a na1u:ralq.a del dik,l.
verae en l\ilac.óo roo la fu,.1: ~N'Cado dnuch"C" a p,ue,,,
cidc,•. y en ~bción oon ~ p~ de kll~
Ad<:uiil., h1..-m'» orl:adc.• ql.le" M: P'l('dco emplear mci-
,;;la~dt ~l\\.'.IU..:-. &a murJu se UMQ • menudo en ..
prwc-1ic:11 í11rmKCt.1.li« pan obtt"n.tt ;ai1cra.b Je b.aw
a<:Utl'!la ~ ut c•1n 1cnpn c1n ll..údn de s,oi.. 1(1!. p,,,r- cnam:a
Je ,u ,~,lubiUJ..ad ..:n ~
1..vdl..,h-cntct co1no e1;1n~ )' ~
puni Para kipw1o M' ut\UIII
qw w- pue-
a:,n,_.. cambKJS ,n otra, ptupltdad1..-:1; por c¡1:i11pln, 111 li'lorm;i
~Ut1'Xt'11 con la mtoor tfl(:tg.111 bbrc SCJa l.3 rt1Aló ~u,1ble
111:ndr. e¡ punw de ru!>ión n,b clcvOOo. Ou·.1, forma~
'° ~ e:r.1:1,bk11 (o mrt11c,t11bk1) tcndcrc\n u 11on,ror-
mw1e en 1:a íorm11 1uA, c,1..ahlc a \'Clk>tldudcf \11.1( dcpcn·
dcñn de llli• d1ícrcnc111.'j \le cntr¡lt e1ur..i l:1111 r,,rm1,111
lltel\lóntllhlc )' ,,u1bl,e. E.n el Copludu O 11c ~.xpl111:11rt cun
ndt ~t•lk 1..,.. pvllmortl>1mo,
El cl'«to d<I pohm,,rli1>1no Kibrv 111 iotublll1lad 1h:nc
una Uftp;,t111.nc,:i C)pttbl d~,Ji: un plUlh• el.- Y'ltilA ¡¡,..
1n:..ril.1111C0t )'11 •llk auponc un rnc:dio puro 0111hen1i:tr 11
kllubtlsdlJ de uft m;atcri1r.l cn"allno y, ror cron~i¡¡:uleR~
te, su ~lueidoJ J.: d1t41ut:íl)n 1ncdit1n1<! un polimorfo
m~,¡11blc
QW d A!Uk{UI! li:tt: polim('lño, mti, wlublCJ son mc1ocuabl.tt
y se CUIW'l«~n 11111 fclirn1:a ..,.111.bll?, .-111 <on,>crs.i(ln 1tucle
s.er lena f se coo.,,idcl'll que ti3 fornu ,rt,tlltiu11ble e,
!lu(IQlfflrcmcntc dtabk: dc:5dc el punto de vbta f~rnu,~
cfurloo. Ob\i.1.m.-nu:,dcb< wnrrol:u-:,1: ('l 1&:™10 de oon-
\'ttJIÓn d\l:tantc cJ 3l.ftUctn.!lm1.-ntU dL"I l'ftrmac.Q p11r11
aRgUraf'k de que su cfil:4.:i.- no ...-.ria signific:11iva·
men1t. Atkm:i:1, b cl)n\'C~tón nt pc~limorío m~ !'Olu-
uk'J. m b pl'q):lrado:s l'ft swpc,1si6n.
~1..ud.h. 6rm:11:101 ckmuctrrnn polimorfismo,oomo IM
csr«oidoi, Jos b:a.rbituncos y la.1 l'ulrórumid;u¡.Un los Ca-
pttui,)S 17 y 23 sc: offfi:cn ~kmplos de la imp<l(tanc:~ que
Ófflí! d pobmoffl1mQ en nd11c;ióo (;()fl la biodisponibilid:id
de b Einmros r lá pu1,1bUi..bd de L1 for11t111:,ón de a:ii.1:n·
~ &'ll b't $USp('miolll'S, r(')ptt"tlvamt:1\tC.
l.u
11usc:nci.a d.- C$11Vtturn mstahna que Sl.lclL" ai.o·
cianc al pul"' ckntlm111lM.to C111m1'fo (\~11,e f'.api111ln O)
puede coodu,.;tt t:uub,é.n a un auu11:11tu d ..... LA ,oluhih-
......
d.lkl

~
de. un í.arm.-~v ie.o «:on1par11cl6n con iu íol'1n11 ci-n.·
,
dd CIL"ctO dd poluuotf0.1111>. 1!11 pucublc 11l1c,11r
uce 111c.c1..1iu- con el 11,lt\ll r dnUIC'n'ffl IDC1(!f" d Mlluw M Li, c1lrvct11r., rtli-.ularc:t de k,,t. n11tl1..'fi.ali:84:rlsta.11nu•
w,c~lk\n Por ~,...roplo., 11 'IOlublb,bd IICVON del tnnflil"' 1Md1;11'1U 1.1 1nQJrponKl(ln Je ,n-,h!cul11~ Jcl lli6ol,-c.1n11
11id,1:1A>I CV de 100 m¡ en 10 mi, aptl*lll~fflaU«.Sen en d ~ve ic b,a, pN>dU<:Wú I~ ..-,l11:aU.1:11<:lc'11\ l .o,. t(ii1J1,,
~,nbc.l,rso. Ch1tn (108,t) b• d('fflO.i.l.to que 11 ~hlblki- rnuk•nca r~í'.bcn el nombre de •{)(i.,u1oa: ti rcnónk:116
..tod Je cete lirnu1,el,) ruede aurMMar "P(.-.mcub:rwntc ~ <:~ 11<::1u.al.nicnrc cn,no 40'/(]r,tn,·ió11 )' ll \'(C\'•, de
11111e lnc1•rt'M'11n uno o ,tu. «kiJMJh'Cflw,. nu1C'!lbln allft (OfO'IJI 1n1.urr,..:tri y ._,,nh1,;i, ~"(lnl<I 4tT11d<•t>oll,110 ....
11¡¡u11, p\M.htnJo .»1,:~~ un• Mllluaoo ~OC' NnWnp fumo.La ol1cr111.u,)n Je 1-a dll uCtUl'f ¡;-fl~tol111~ llUC
,oo ~ <'n 10 t1l.l 1 ~• :.d("Clüd.l ran 1.t Mlmln,,.,_.i,n e(.'1fl~ A lil J•(!IYIII.Ktl,111 lníluirc\ c-n ,\IJ,...,.i~ ll'IIIIK't;I
Pl~lllél'~I en ~ll'>OJ« In(~ por~ qtK lo.1t, c:,l..t1tl.:• 1ol.,11111,l.)lf y n1111lllw1i1.t.oc h:odnu, unflij
C,¡n~,,:1,•,1tt11,1s J., {,,s ,nuJilr,.c f\lr,,,,«fi•- ·" ~ iol.. UbtltJ:idci. cJ1(,:n:llf('I
FJ \';'1101· d,.l 1~r1ntno 411_ en b ~11.lft l:} dirf,mJc S1 h, ITl(lol«ul;.i 1ol\lll1Anl"1 cf et :1aua, c::w 4c.:h, 111 .e
lle J¡¡ 11uen,ldlld di.? J:a. mh.T~ nuN" mo&«ulM \Q íornu un hidYUtn, cn1onC<"1 b 1nt.:r:i ..-.:i(u1 ~n,r.- la 1w·
Í\Wh:i;) IKi}'ll«"lltC'• en Ull;I ft.Ul!JIIcMC;;lwu.. &.» tnltne• lilnctll )' el n;u11 .¡u.: 1,cnt: luga, en la fos,: 1..rh1nhnn
~i>on~ d,.,, ...,i.(1..-n a $U ~ Je las p(IIKIOna 7 1111 onm,;a. ~ ... LI C'.tnnd.lJ Je cm:rJdn 11~ic 1,c hhcru cuando ~I
ch,nc11 ~f111iv11" d.- tu, mo!ccubit tt, d aK~ Cuand-> hiJr:1h>.S..l 1'ubdoQ s.: J"uehll!.:n 1t¡;ua. Í'1)r tut1.1i¡ui<'1nc,
•~· ,nodúi¡;;¡n )11~ cood.K"ÍOl)("i ..-n m que ...- p..'l'llt11&0 que ..:: lo1 c:tist!d<:i htdnu!IJ01' ..uch:rl lcn.:r un:. 11olubilid11J
J)I\IJU:.CC!I J11 (.Ti1illht.acióo. ll1p.,t13i. ~ pn,..h,,om JKU,~ m.~n,;,rque: i,uii íurm:1.1 ~in hidnulllr Cbtll disnu·
crl~llltcs ..::o lux ,..u.: l;ai tn1,kc:ula.• 011W1Nrc,ntn" -ali- flut."lt.ln do:- la ~L~ifiJ11d f1Ucd<" buttr ((u~ l<IIS tUnn.lCOi
nc11n cnu~ si Je nlu.Ju dú=i.: ...,, b euruaun ttricu• ptt(.ipiRo L"n :,,u,; ~u~iocw~.
b1r. í'l)r cnn1,ii=uicnlc, 1..-s.K fomus m.a:aitl.ss &k.~ .~ difcn:-nc,:i d.el cf1..-coo de tn fom,2cion d~ hid.ill!YII,
Je l;i nuli'n,11 ,¡u¡;:111n..:i•· ~' OOfflO po/(,,,o.,¡.,., UUM ,oi)lv;i(QS (no acuvs;:,s) wclcn ,.._.n,..r un;s 11Dlubílldt1d
('1111>1.'tn dif,:n:hl.CI "'º1.."f'gtal,de rc:~b. lo qoc rn,voc:1 lk;u..,,,.i. .$.Up,ennr ,1 la d.! t11>1 Íl•rill!l!i llf• sulV',UO,L'I~. Un el

26

Capitulo 17 se ,nclu)'Cn algunos ejemplos de los efectos
de: l:i solv:nacion y de los cambios eoneomimntcs en lo
solubilidad de los fimlOCOS sobre su biodasponibilidod.
Tamoño ik ku partkt,las dd slilido. Los cambios que se
producen en la ene.rgia libre de la.s supcdicic:s de con-
racto como consccucncia de ta disolución de particulns
de diferentes tamaños hacen que la solubilidad de unu
sustnncia aumente conforme disminuye el tamaño de
las particulas, tal como establece la ecuacrcn z. J. U:
log ~= 2yM (2.10}
s. 2,303RTpr
donde Ses la solubilidad de las partículas pequeñas de
radio r, So es la setubslidad normal (es decir, de un
sólido formado por part.ículas bastante grandes), y es In
energía de: las superficies de contacto. M es el peso
molecular del sólido, p es lo densidad de I:> parte princi-
pal del s<>lido, Res la constarue de gases y Tes lo tern-
per.atura termodinimica.
s~,.,. r.ÍC'!Cfn ruede ser importante en la conservación
de las suspensiones íannat'Cuticas, ya que las partículas
más pequeñas de esas suspensiones serán más solubles
que las paruculas grandes. AJ desaparecer las particulas
pequeñas, disminuirá la solubilidad general del fármaco
en suspensión y crecerán las partículas de mayor ca·
maño. El crecimiento cristalino como consecuencia de
este mecanismo tiene una importancia muy especial en
la conservación de las sus-pensiones para inyección
(Winfield y Richords,1998).
El aumento de la solubihdod al disminuir el tomaño
de tes p:articulos cesa cuando dichas partículas tienen
uu rodio muy n:ducido y cualquier n:du1,',C'ión ulcctiur
del ca.maño conlleva una disminución de la solubi1idnd.
Se ha postulado que este cambio se debe o la presencia
di! una carga eléctrica en la$ partículas y que el efecto de
dK.-ha carga aumenta conforme disminuye el tamallo de las
partículas.
pH. Si disminuye el pH de una solución de un fár-
maco débilmente ácido o de una sal de dicho fármaco,
aumenta la proporción de moléculas de ácido no ioniza·
das en 13 solución. Por consiguiente, puede precipitar
debido a que la forma no icmzada es menos soluble que
ta forma ionit...'ld~. Por et contrario, en el caso de las
solucione» de fiirmxos dcbilme:nte alc:i!loos o de sus su·
les, el aumente del pH favorece 1:., pr.;cipilación. C1n
prec,phocion es un tiemplo de un ripo de incompaubl ..
hJ3J quimica que puede observarse en lo íor111ulnción
de 13$ 1t1edtanas liquida~.
Esta relnetOll entre el pH y la solubihdad de los solu-
tos sonizados tiene una importancia capital en relación
con la ,oni.z.acióa de los fármacos débilmente ácidos y
alcalinos a su paso por el rubo digestivo, en donde se
ven expuestos a un pH que puede variar entre t y 8.
Esto influirá en ti grado de ioniución de las moléculas
del fármaco, 1o que :i su vez influye en su solubilidnd y
su capacidad para SL~ absorbidas. Este aspecto se analiza
má, deL11lod:.tmcnte en orr-.is secciones de este libro,)' en
p:,rticul;ar reounmcs ol 1«:1or o 105 Copitulos 3 y 17.
DISOLUCIÓN Y SOLUBIUOAO
La relación entre el pH y la solubi1idod y el pK, de un
fármnco ácido queda plasmado en 1:1 ecuación 2. l t, que
es una rnodificoción de la ecuación del Henderson-
l tassclbatch (ecuación 3.12):
S-S
pH • p K + log .::.......=.,. (2.11)
• s,
s.
donde Ses lo solubilidad general del fármaco y la so-
1Ubll1da.d de su forma uu ivuituLla, e~decir, S - ~ -
solubilidad de la forrna ionizada (Sr). Si se conoce el pH
de la solución, se puede usar la ecuación 2.11 para cal-
cular la solubilidad de un fármaco ácido :1 dicho pH. La
ecuación permite también determinar el pH minimo
que debe mantenerse para impedir la precipitación en
una solución de concentración conocida.
Un el caso de los íürmacos alcalinos, la relación
correspondiente viene dada por la ecuac,ón 2.12:
::s.
pH • p K, + log S (2.12)
E/11,toriel idn conrú,,. Podemos representar el eqmhbric
en una solución saturado. de una sal medianamente
soluble en contacto con sólido sin disolver mediante la
reacción:
AB .,, A'+ B" (2.13)
(sólido) (iones)
De acuerdo con la ley de acción de masas, la constante
de equilibrio K paru esre reacción reversible viene dada
por la ecuación 2.14:
K= (A'J[O I
(2.1'1)
{ABJ
donde los corchetes indican las concentraciones de los
componentes respectivos. Dado que se puede. consxíe-
rnr que la conccntr:ación de un s6Htlo es constante,
entonces:
Ks' = (A'] fBl (2.15)
donde Ks' es una constante conocida como producto
de solubilidad del compuesto AB.
Si cada molécula de la sal contiene más de un ion de
C{ldo tipo, por cjc1nplo, A,•By~, en l:i definición del pro-
ductu de sulubllidad Ia conccncrución de cede ion viene
cxpresndn a la pccenclu correspondiente, es decir:
K;•[A•]' IB i•
Estas ccuuciones paro el producto de !lolubalidJd sólo
pueden aplicarse a las soluciones de: anles medrana-
mente solubles.
Si Ks' es menor que el producto de la concemracion
de los iones, es decir, (t\"J rs-1, el equilibrio mostrado
anteriormente.:: (~cuación 2.13) se dcsplsu hacia la
izquierda para rest:.1b1ecer el equilibrio, y se prccipita _~8
sNido. El producto LA-) fBl aumenrnr:i al añadir m:is
iones A· gcncraJos por la disolución de otro com·
puc.11tú1 pc>r ejen1plu, t\X - ¡\•+ x-, donde A• es c:-1 ion
co1nUn .. ~ tl sólido pn:cip1tnr!l y, por consigu,~ntc, dis·
27
 PRINCIPIOS CIENTIFICOS DEL DISEIÍIO DE LAS FORMAS FARMACéUTICAS
minuirá la solubilidad de este compuesto. Es lo que se
conoce como efecto del ion co,nú,i. La adición de
iones B" comunes tcndris el mismo efecto.
El efecto precipimme de los iones comunes cs. en rea-
lidad, menor de lo que indica la ecuación 2.15. /\ conti-
nuoción exphcamos la razón de este fenómeno.
/;fet.lo d~ los tl«tmlitos irtdifi.-re111.:1Sbbrt el pñ>duc10 d.J
JOl11bll1datl. S.. puede íncrememar lo solubilidod de un
el~('trólito mcdi2.namcn1.c ,olublc añadiendo un se..
gundo elecuólilo que no posea iones comunes con el
primero, es decir, un electrólito diferente.
La definición del producto de sotcbüidcd de un elec-
trólito medianamente soluble en términos de la concen ..
crac-ión de iones producidos en equilibrio (tal como
indico. la ecu!lción 2.15) es sólo una eproxímeción 3 la re-
lación termodinámica más exacta expresada por Ja ecua ..
ción 2.16:
(2.ló)
donde K't, es- el producto de solubilidad del compuesto
A8 y aA • y a8 son lms :acli\idt1des de tos iones respecd-
vos. Podemos oon.sidcrar la actividad de un dctermi-
nado ion como su -concenrracién eficaz». En general,
tiene un valor inferior al de la concentración real, ya que
algunos iones producidos pcr la disociación del electró-
hto se unen íw:ncmente ;¡ iones de carga contraria y no
contribuyen a las propiedades del sistema tan eficaz·
mente como los iones que no se asocian. En una dilu-
ción infiniro, l.a gran sq>aroción entre los iones irnpidc
cualquier asociación intcriontea, y en ese ceso la con·
eemrsción melar (cA,) y la acuv,dod ("-'•) de un deter-
minado ion (A•) son iguales, es decir:
~.. 1
U'A• -=. C\ 0 - : 1:.Jcctock loJ·1.:lccir6J.itt)$sobre kr soi.t1bilidad d,:. kn ntJ el,c:-
!'..'\~
Al aumentar 13 concenrrccjón, empiezan a nctnrse los
efectos de! la asociación intc:riónict y el cociente entre la
ncdvidnd y la concentraciónmolar es inferior a 13 uní-
dad, es decir:
a ,. • .fu.
e \•
o ugut11 reducirá la solubilidnd de un no eli:ctróhto al
donde/". es el coeñcenre de acú,1idad de A•. Si en la
ecuación 2.16 se unlizan las conceruraciones y los coeñ-
cientes de acm;dad en luggr de' las actividades, entonces
Ks· (d· · ,Bl (/A•· JBl
El productu de l:ts concenrraciones, n decir (el\, • ,·8 ) ser.i
unJ consmme (~'),tal eomo se puede ver c1'I la ecuación
2.15, y(/•" IK·) pu,-.le equipararse a/,·u , Jonds/,.0 es
el cocflC'lfflt~ de acu,1dt1d medu de la S.'ll AB, es decir,
(2.17)
Dado 4u'-°/A·1rv:tna en función Je la conccruración glo-
bal de iones presentes en la solución (la fuerzaiónica}, y
28
que Ks es unu constante, se deduce que KS debe variar
también coi, la fuerza iónica de la solución en una rela-
ción inversamente proporcional a h1 veriacíón dc/1\'Tr·
Por consiguiente, en un sistema que contenga un elcc-
rrctiro mcdinnarnente soluble sin un ión común, la
fuerzo iónica tendrá un valor apreciable y el coeficiente
de actividad n'lcdia/A·,,-scr:\ inferior o 1.
O..: la ecuuclón 2.17 se deduce que K'sse.ni mayor que
K~. El produ<:LC, d..: soluhilid:¡d dQ la "°nc.::ntr:ación ~·
crecerá cadu vez rnús conforme aumente la t'uerL.a iónica
de la solución. Por consigusente, In solubilidad de AB
aumentará con lu concentración de etecrróluo añadido.
A este fenómeno se debe también el hecho de que si
no se: deja un margen para la variación de la actividad
con la fuerza iónica del medio, eJ efecto precipitante de
los iones comunes será menor que el previsto segün la
ley de acción de musas.
Efecto de los uu c1i.~ctr01/tv.f sobr« lo sotubüld,:rddr! los et,·,.
trólitas. L11 solubilidnd de los ctectróütcs depende de lo
drsocrnción Je les rnoléeulns disueltas en iones. l.."l fa-
clllcta<'.I para esto ctlsoc1ac1011 cepenee de 1a constante
dieléctrica del disolvente. que es una medida de lu pola-
ridad del mismo. Lo'I líquidos que tienen una constante
dieléctrica elevada (p. cj., el agua) pueden reducir las
fuerzas de atracción que actúan entre iones de carga
contraria producidos por la disociación de un electró-
lito.
Si se añade un no electrólito hidrosoluble, como el
nlcohol, :, una solución acuosa de electrólito mediana·
mente soluble. la solubilidad de este último disminuye
debldo a que el nlcohul reduce In cons1untc: dic:ICcrricn
dél disolvente y dificulta lu disociaciOn iónito del clec·
trólito.
1
nVlilos. Los no electrólitos no se disocian en iones en 1
solución acuosa; por consigliie11.te, en una soluc-1ón
diluida 111 sust~1ncia disuelu) ~s1á con.stituidn. p-Or molC-
culas indi\'idualcs, Su soh.1bilidad en agua depende dc 13
forn,ación de entacl!s i1'ltern'lol~cuh1res débiles (enlaces
hidró¡:eno) entre sus ,noléc::ul!'lós y lns del agua. Ul pre~
sencio de un ..:lcc1róli1<.1 n1u>' !H.1lublc (como ~13ulf:uo de
nn1onio), cuyos iones th:ncn unu gron :ifinidud por el
ro111p,•1u• pQr ~l dj¡,r,'>)vent~ ir.lJ.•:'li(I y dt:iha.;-er loi enlaces
in1er1nol1;cularcs entre el no electrólito y el agua. Este
cfCcto tiene importancia en 13 precipitación de las pro-
teínas.
Fvrn1aci()u de wu1p{.:jos. Si! puede nu.mt:nl:.lr o reducir
In solubilidad apan:ncc de un soluto en un liquido dcter-
1ninado aJ\:1d1cndo una terccrn Just:1nci.:1 que for1ne un
con1pl~ju interil'H)lei:ulnr con ~I soluto. l.n Sülubilid~\d
t.1~1 co1npleio d..:h:r1nin11r{1 el cnmbiu :,paren1c en la :,olu·
lnliJod ,Jcl soluto original. La fonnac1011 u~ complc,oi
se nprovccha pura oun1en1ar In solubilil.hi1.l en lo prepa·
r3c10n di! solucinr1cs de yúdur() de- 1nercur10 (lfgl~).
E~lc:: UJdLuu no l.:'~ u1uy solulJI~ t!ll aguu, (Jl!ru ~¡ Ju l*S ~u
soluc1on.:s ncu(l~ris de yoduro pQtisico debido a Jo. for-
n\ación Je un con,plcjl) hjdrO!;olublc, K:{Hgl.1).

Agenu, sq/ub111=a111,s. Estos agentes pueden íormnr
agregados de gran tamaño o micelas en solución cuando
sus concentraciones superan deterrninsdes valores. E.n
solución acuosa_. el centro de estos agregados simuJu
una fase orgánica independiente y los agregados pueden
captar solutos orgánicos, produciendo de ese modo un
aumento aperenre de su solubilidad en agua. Este ícnó-
meno recibe d nombre dt solubilización.. Se observa
un h:nómcno similar en los disolventes orgánicos que
contienen agentes solubiliuntes disuelros, ya que el
centro de los agregados de esos sistemas forma una
región más Polar que et resto del disolvenre orgánico. Si
estas regiones captan solutos polares, aumenta su solu-
bilidod aparente en disolvemes org.ánicos.
Solubilidad de gases en líquidos
.La cantidad de gas que se disolverá en un líquido
depende de la naturaleza de los dos componentes, asl
como de la temneratura y la eresión.
Siempre que no se produzca ninguna reacción entre
el gas y el liquido, el efecto de la presión viene determi-
nado por la ler de He.nr;,, que establece que a una tem-
perarura constante la solubilidad de un gas en un
liquido es directamente proporcional a la presión del
g".15 sobre el líquido. 1...:1 ley puede expresarse mediante
la ceuoción 2.18:
"' - kp (2.18)
donde ,o es la mua de &•• disucl<a por unidod do volu-
men de disolveme a una prt-si6n de equilibrio p, y k es
uno con5,toDlc proporciOnQI, Aunque l:i ley de: Hc:n.r-y
eneuentra sus mayores aplicaciones :a rernpermuras e.Je ..
vadns y presiones reducidas, cuando l:1 solubilidad es
baja, también describe adecuadamente el comporta-
miento de la mayoria de los sisrcmas a temperaturas
normales y a presiones razonables. a menos que Jo. solu-
biJidad sea muy alta o se produzca una reacción. La
ecuación 2.18 se aplica igualmente a la solubilidad de
coda gas en una solución de varios gases en un mismo
liquido, teniendo en cuenta que p representa la presión
parcial de un gas determinado.
La solubilkt:1d de l, mayerta de los gases disminuye al
aumentar la remperarura. Esto representa una rormu Lit
eliminar los ¡ases disueltos. Por ejemplo, se pueden pre-
poror inyecciones libru de anhldrido carbónico o aire
hir\"iCndo agua con unca minim11 e.xposici6n ni aire y evi-
tando que penetre el aiec mientras se cnfria. L:J presen ..
c1a de elcc1rólit~ puede reducir también lt1 solubiliJad
de un gas e.o el agua medianil! un proceso de -prccipita-
ción al añadtr sol• debido a la grün atracción que existe
entre el elcClrohto }' el agua.
Solubilidad de líquidos en líquidos
Los componentes de una solución ideal pueden mez-
clarse en cualquier proporción. Esa miscibilidad abso-
lutu S< observa mmbren en condiciones normales en
DISOLUCIÓN Y SOLUBIUOAO
nl¡¡unos sistemas binarios reales (p. ej., etanol y aguo).
Sin embargo, 5¡ uno de los componentes tiende a auio-
asocisrse debido o que La atracción entre sus propias
moléculus es mayor que la existente entre su.s molécu-
las y las de los otros componentes {es decir, si se pro-
duce uno desviación positiva de ln ley dé Raoult),
puede disminuir la miscibilidad de los componentes.
Esa reducción dependerá de la fuerza de la au-
roasoctaclón y, por consiguiente, del grado de desvía-
ción de la ley de Raoult. 'Debido a ello, en algunos sis ...
cernas puede observarse una misclbilidad parcial,
mientras que se puede alcanzar una inmiscibilidad
práctícamenre completa cuando la t'lutoosoci..,ción es muy
intenso y la desviación positlvn de la ley de Raoult
muy grande.
lln los casos en los que se produce una miscibilidad
purcinl en condiciones normales, el grado de miscibtli-
dnd suele depender de lo remperatura, ESla dependen·
cio viene recogida por la regla de la$ fases, propuesta
por J. \'v'illard Gibbs, y que se expresa cuantitativamente
atediante la ecuación 2. l 9:
(2.19)
donde P y C son los números de fases y componentes
del sistema, respecrivarnenre, y Pes el número de gra-
dos de libcrtnd, es decir, el número de condiciones
variables corno Jo rernperarurn, la presión y la ccmposi-
ción, que deben establecerse para poder ckfinir plena-
mente el estado del sisrerna en equilíbrio.
Parn describir el efecto globo! de lo vorioción de lo
tempernturn sobre lo miseibilidad de: estos sistemas :i.ue·
len uUJi2ut'11e ding.romn, d~ f',-..•-.., '1' ,.- ~nn e~fi.t'.'n. de 11'
ternpcrutura y la composición a uno presión coesrarue,
Para explicar mejor sus diagramas de f:1~, podemos
dividir los sísttmas purcialmeme miscibles ca los si-
guientes tipos.
Sistemas que experimentan un incremento
de la miscibilidadal aumentar la temperatura
La ley de Raoulr puede sufrir una desviación positiva
por unn diferencia en las fuerzas de cohesión que exis-
ten entre las moléculas de cada componente en una
ruexclu de 1iquidvs. E:.1,1 diferencia aumenta al cílsmi-
nuir 1,l rernperntura y lo desviación positiv:a puede redu-
cir to miscibilidud hnstu el extremo de separar la mczcl:t
en dos fases. Cada rase está tOrmodo por una solución
sururadu de un componente en el otro hquido. ~b
soluciones mutuamente saturadas reciben el nombre de
soluciones c:Q11J1,gadas.
Se puede comprubur el equilibrio que se produce en
mezclas de líquidos parcialmente miscibles aguando los
dos liquides o. una cemperarur:i const~ntc y :m.:dizando
n1ucstras de (.~d.3 fo.::.c: UD.ll vez alcanza.do .:J equilibrio, u
observando Ja tcmpcr:tturá :1 1:l que se \'uelven miscibles
propllrcioncs conocid::is de ambos Liquidos, contenidos
en ampollas de vidrill St:llat..111s.,. que se valora por la
dcs:1parició11 de In rurbidt.:'J:,
29
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS OEL OISENO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

Sistemas que experimentan una disminución

de ta miscibilidad al aumentar la temperatura
Fase de un líq!Jldc:>
Algunas mezclas, en las que probablemente se íorman 208
compuestos. tienen una temperatura critica di: solución
------- -------- TCS
superior
(TCS) 1nis bija; por ejemplo, trleritnmina y agua, paral-
dchido y aguu, Le formación de un cornpleje induce i Fases
una desviación negativa de la 11.!y de Raoult, con lo que
ausueut .. l.i 1u1.s1..i1JlliJuU ul l.lc:,1..c11dct lu ,cu1pc1.tlu1u,
~
..8. °" CIOO
liquidas
como se muestra en la Figura 2.4. E
El efecto de la temperatura sobre la miscibilidad se /E
aprovecha para preparar enemas de paraldehido, que 61 ------- --------- TCS
normalmente están formados por una solución de interior
paroldehido en solución snlinu normal. Enfri.,ndo l:a Fo.. de un ¡;q.-
mezcla durante su preparación se consigue una duolu-
ción mh.s cipid:.; se recomienda conservar el enema en
un sitio fresco. o 100

Sistemasque muestran unas temperaturas

críticas de soiucián inferior y superior
La di.)minución de lo miscibitidad al aumenrar la tem-
pcr:1i1ura en :,;i,lcmas que poseen una ~res
1nícrior no C$
un fenómeno indefinido. Por encinta de una tempera-
tura determinada, se produce una desviación positiva
importante de 13 ley de Raoult y la miscibrhdad empieza
a aumentar nuevamente al seguir aumentandc la tem-
peratura, Este comportamiento produce: un di:agrama
de fases cerrado, como se puede ver en la Figura 2.St
que represente ~I sis1c1n:. niccrinu-aguu.
En al¡un:a.s mezclas en las que cubría esperar unaa
"res .supc.nor C mfer-ior ne se oh~crvnn realmente eso..,
puntos, )'ª qui: se produce un cambio de fase en uno de
lv~ccmponcmcs antes de alcanzar la TCS relevante.
Fases
de dos líquidos
Figura 2.S Diagrama de temperatura~ del si6tema
mcotina·agua (a 101 325kPa, preS400aunosténcaes1in"81).
Por ejemplo, cabrín esperar que et sistema éter-agua
demostrase · una TCS reducida, pero el agua se congela
antes de alcanzar la temperatura.
Los efectos de la adícíón de sustancias
sobre las temperaturas criticas de solución
''ª hemos !.e1\!llth.ll'l que In TCS e, un punto mvnrmble n
presión constante. Estas temperaturas son n1uy sensi-
bles a las impurezas o a las sustancias añadidas. En
general, los efectos de los aditivos se resumen en la
Tabla 2.3.
Se denomina mezcla al aumento de la rniscibilidad de
dos líquidos coi-no consecuencia de: la adición de una
tercero sustancio.
El uso del propllenglicol como :agente de mezcla, paru
mejorar la rniscibilidad de lo.s aeeues vvJ:itiJcs y el ugun,
puede explicarse mediante un diagrama de fase ternario
que es un diagrama triangular que indica los efectos que
tienen Jo,1 cambios en las proporciones relativas de los
tres componentes 11 una temperatura y una presión
constantes y es un buen eicmplo de lo mterpretación }'
el Ul\-0 de csus 1.lingra1n:.1s.

18.5 TCS Distribución de solutos entre líquidos

l'1lenor
Fasé de un liquido inmiscibles

o 100
Composlelón
(O/,. 1ti91Uo.mln.a)
Figura 2.4 ~ama 00 temperalura·composictón del $1$1effla
p,&slón atmosfónca estan<Sat).
tnenlam,na·agua (a 101 325 kPa,
Coetícientes de reparto
Si se disuelve en uno mezeln Je líquidos 1n1nisc1blc:,
uno t,U::,lanc:iu que es soluble en los dos eomponemes
de esa mezcla, al alcanzar el equilibrio a un:a tempera-
tura constante, se observa que el sulu1u se distribuye
entre ambos líquidos de tal modo que el cociente de las

30
 olsOlUCtON V SOi I IAII OS.O

~ de la ,usranc-i11, en cllda liquido C'l un valor C'Orrcspund~ntc a \!.f1 M)lulO distrlbuido eeee au,ic y
~1,r, lis lo que i;.: CQftO(C como Icor de di!itribu· •cua pta,cdt a:pau111i;c tambitll como un cod.cvruc di."
c1bn de Nc,n,1, qu~ puotd< exprc.~ru- m.:di11n1c,~ -su• )'
•i:citc de 0,5 !!ato se puede repee-
.......i,,2.20:
rcp,1r10 C1IO'C
•ent:1t como K.• .. •-· .. 2 y A"""'-• -
vu pan el pnffit"IU I• ab,evi111ur11 J...~,,
o.,. A micnudo te
~ • 1:ocimru:c (2,20)
••
dotldt .,.,, 1 •a son Ju anivid:tdn dd tol.uto eu los disol·
SolubiUdad de sólidos en aólidos
YUKCIA l' B. rc~Dcc1i,·11mml~ Cuando lu r.Qluounc:, s, ... ~ d... 1;o\li'1n,1 >' '1e.c.ru~ ~.f'nÍmoft (\.,. d.-.,......
csaU ditwdas,o cu11ndo el ,ohno de coapona de for1no een m un dn;oli,:n1c ilpropi11.dl)~ ~\le se dimloa • conu-
idctr,J, $C' pueden i;u11i1wr lll!J :ac:tn-,,.bdat-- la.s corn:cn .. nu:saan poc C'\'llpo~aón, el sólido que s,e ~UI ¡
ce,. ce>:
u acoOl'llc.~ 10· p:i.rtic dt la r~ o la 1"))1J(:ión aeri W'l:t toluabn .561:id:i
c.. -= K de ww &k o una macla cucCGliai de dof fases.
(2,21)
e, f.n uu Oaaitn M)hda, tQmQ en ouns ~poi,~ IOlu-
C'ÍOM'll. las mélltt'Ulu de- un oo,uponrru (d .olu1o) ~
donck II eensreme K et el c(Hjiciff'f• tM di.srt'ibuc.(ó,, dispttsu tnOk<'ularmaue l)Ot el cee c~tt (ti
o CfH(ji.cient• "'" r~¡tat'tQ, €n el ano de i.J w•111nci11~ doohmte). SMo te Q,ni;il\lC la mi,nl)d11C11d compktt,
mcdwumcntit M1lubl~,. J.: c4-un* 1proxun1do11wn1c de t... do6 componeo:nt..-. M'>hdt111 t11:
al cocxn~ ue l\o wlublli(l;adn ($" 1 s.>
dC'I IOhuo e1)
cacb uno ck 11.)f l1quídQ11, rf dccr. 1. El !IOlwto IJfflC el nu..,-ic, 1,m.iflo moka,bt que el
iJ,.whdUt.1 '1e IUIIOl.'f,1 4UII! M! P\lell:.. "lnUílllt Wl'II
~. K (2.22) ok'llikula dcl prlffl<'N> por Olt'J \kl acg,,ndo ffl su
s, cimKtUR mKU111r cÑuibna.
?I,;\, obsUntc, w la mayuriá doe- bl ~. b!' dc!>Yl:I· 2. Las r.:.cl Jlas dd 110lu10 M)n mucho mn pequeña$
óooe$ dd 1,i,;tema idc11I Íl.'l\'ll)id:m la ea1.11dm 2.22. Por qce b, dd disohtcntC', de- fft\Ot::ta qu,e d p:Uhero
ejemplo, 1.l el r.ohno Cleistt en íorma ck mooómetos en p~ aoomod.:aJ"sC' en 1<>$ e1Jp.11QO$: de t. acructUta
el dtsoh-entcA y de dimcrus en d dDiOll'ff!lc B, d roc.íi- R.ucubr del dnolVt:ntec,
riffltc ck dktn"bución viene dodo por ll eaaación 2.13,
ffl b que " uu 111 r:iíi cuudnld:a ck b conom1ncllSn di." fl.atot dol tipo. de mce11njs:moli de: d1:M>t\'fflU Sf: COfl0-
b ÍOC1NI diml:rlon· 1.~n ~ cfticlo de ,u~•huc:ti>n y i:!«10 incenc.a1J, ~rr
p«1:,,.-.rnc:•1t. Dado que .on r11lauv:un.crue ~~ IOII
K•~ (2,2$) t:IStC'fflti ~ cwnpkn Ci\Otl rcqub110•, lo mo &«.tntc
.¡e, •• ~ \IN mi111."l1'íltdud r,cri~lal de loo. "6ld,o,t.. Por
cvnt.lf'Jl('lllt:, en k1,. sibtt1tHIJ1 de lntttd r~ucJeu
Si~ pruduc;e 111 di,«,ución en N>nn. en t, <:•ra ecuo- podcmot mrontr~r 1olu1:.C,n1.'t Ji.luidas de .olMtot e:n
,.,,, 8. de ... na 1n1.".:0:.la de l"'lulduot lllfflUClbks, hay 411.c $Ólsd°', por CJCCUPll,, cuandc, el di~h-entc- et uo U\$lC-
teee- en cuoua el ~rodo de d~ («). tal cou,o nuJ pobmiencú oo.ri gnuulC$ C'~p11ekis cnttt s.u,. mulec:u~
tndKA l.a <"O»ción 2,24: las cmrd.audas que pueden otbcrpr molrt'Ulas de

K-= C. (2,2•1) """""cbfcttna.a

A de un11 sc1luo6n. un eutffl:ICO s:tmplC'
c,(1- a) consiste ce una meulo lndrna de (k)9. c.omponetHe•

Al al3f" ICNI coef.ew:111e11 J,:, rep:ari., tu,, qu.: •ndi,:11., tu~

microcr-i1alino• con un11 ..:ompOlkio•
~mha.rgo. um10 b• soluc:ionc11 llllbd11 CQmO In .-u1i"ct1-
fi•• Sin
d~tf C1l lot que se hw:hcu.n bis conctntradMlr,\ del ca~ ttjlffkfllffl un n,cJlu ()ar:i dJif!t"rur llm1111.'Q "°
whno. Por ctcmrl11, un c:ricficicn,, Je rc-riar11, d.: 2 rcl:invtfflimtc 1nt(\lubl( <'11 11n;l (ormn mw) n Jea,, *

- --
•
TipodeTCS SOl•-~IIIKI ()4 ilObllO .. ac:a CQl"1IOl'\llf!IO O!do aot,19 11 lCS E:lec:to tiOtn ..

"""'""
.....
.._... ~Cllima(l!I~~ 1gllel de G.ltie M lll'!lbot C()l"lt)Ol'lentiK

- """"'"'
fáólme~ 9úlu~ en Ufl ce,.,O(ll 1!ite, pero l'IO en el ouo
Apl(l11.-n11Ga111enle glill de OJlff en Ambos cClll lpOI .e, •s .......... ......""
,,........,
--
f'.lol1n111\1• aolu~ •" \llli .;..a;.o ••· po,o no on 11 01,0 p D '

31
 - PRINCIPIOS CIENTIFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMAC~UTICAS
como molét:-ulus o parúculas microcristalinas, respecu-
vamente, en un séhdo hidrosoluble. Cuando se disuelve
et segundo portador sólido, las moléculas o microcrista-
les del fánna<:o insoluble pueden disolverse mas rápida-
mente que un polvo convencionnl, debido al aumento
de la superficie- de contacto entre: c:1 polvo y el agua. Por
consiguiente, es posible aumentar la velocidad de diso-
lución y, por tanto, la biodisp,onibilidad de IO:S fórmncos
poco solubles udliundo sctucioncs sólida:so eutécriccs.
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cd111on) United Slaltt Pbarm3C'Upctal Com~nhon lnc.,
Rocbül•, MD.
3
Propiedades de las soluciones
M/chael Aulton
INDICE DEL CAPil\ll.O
Tipos de .soh.icidft 33
Pmlon$:S do wpor-de 56b:ls., liCµdos
y 90llciotles 33
$9k.....- ~~ ..,,""' ~·
So~ t9;Jle$ o no dMJas
Sonludón de sdutc>t 3S
Ccnceniraclón di Ndrog1111iones 1pH 38
CCflSlar\leS de deodaciorl fO ~
SollJClt)ntS 1.-rrv,ón y ided ..............
PropiadadH eollgW.-.e )1
Pt95"16n o6"16tics 318
OSinotelldacly oemolamlCI 3t
Soluciono i,.,; m ~ · t 39
SolucloiiN ltotóniolt 3t
00wl'6n en UN! tolud6n H
Btbllog,Mil ~
INTRODUCCIÓN
El principal <>bi~tiY<I de c:11tc cpitulo c:íl infonnar soure
dcte'rmb:id.ospnnclp,os ~lac~oados con la aplicación
de lti soluci.onc:1 C'R La ciencia f11.rm:u;ó\11ie1. En el
mismo se tnalizan fund11.1n~nt11lmcn1c uquc)l.11 propi,:..
d:&dcs !is.icoqui:micas dC' l.ss !K>IUC:ÍOl'ld que son impor-
:w
Untd m: l'°" siucrou í:arma,chnkos, Estos 11spcc:1os se
35 .t,ordm con RíKioeotedeesne par:i que el d,:ntiftcu r:ir·
nuccul.'ICO cmpi«c a fanulia.nt:uk con eücs. En ottas
~ pueden C'UCOOU3tk descriJ><;ioDC5 mncbo
M d<ulladl;l.'h por lo que rcmitimo~ 11 lin k:e1mo:i qce
1pi(. 3$ nn:csiwn m(ormaclCinodi<:ion:il a La bibl.ogro.611 qlM: 5<'
'»
ioch,f" al final del capiwJo.
TIPOS DE SOLUCIÓN
~ c:t..it1ar bt 1,11~ki4)1:• t.:gw.1 el ,.-.w,;to 601.">
(n .J«:lr, ¡;l,, '61iJo o 1Kluido) del 1Wfut1) o IQ11 a,,!Jlu11,, y d
dJtohl(-nle A1.10Q11C1 l)u&'dcn e,u,1b d111h1t011 IIJ)(III, prítta,,.
omm1c 1uJ.:i, L,,, IOhk'tOnc• de 1n1cítto ftrmt1CCulico
J"*'Cn d.:llo.'<:n1n lk1u.iJ.o,,. Ad1.-mM. k.le •ohuoe fQn pre
domwuntcmcn1c 1u1u1ni:U111ólll1~1. tti,r 00f\.1t¡\1ientc, ~
fflilY(lfW, de b c:onw1n.an1,"1~ qui: lu,:Ju11no. i:n eue ca1,¡..
~ h.k'Cn rd<:r.:,~1:1. 11 •ulucl()(M:i de tQhdt'CS en li.¡uldt\t.
No obttontc, cu.mblfn 1c ,ndu)'Cn 111,; cn11)1;n1ari,111 peeu-
111en\n t-lb« flln. tipo" de ti0lucio,.11w:t, co,n,1 $l11C1 1.-n
bqu:l(Wil. ~w.J.» .:n IK1UKIOt y sólldO'I en aólldOii,
Presiones de vapcr de sólldos,
tfqulc:tos y 1olucione1
Par.. poder i;OP'lr,.n:n.d~r mu~il:..i11 de 1311- propi..~1,dé11 ue
bssofuaull,e\ caa,~n._. ceeoccr cl coeeepro de wluciOn
tdd )' su uso eomc t.istcm.:ide r<:ICrcncia,con el qUé ~
p.wda oompan,,r d <:(l(tlpor111mi.:n1u de lt1s Sófuc,,inét
t~:1!c:J (ll(1 i.:k:rlo). Esec ccecepro lit b.tsa ti 4U vez en
un:r cx:wmJ...reaeicn sobre l.a p(\.'$ión de ,11rnr, Por eonsí-
gtnc:nt::,dt:l seceon f(pf\:::5(:J)t\l una lntivdu~~i4nli 101,
wmnwinOl po:¡.i.en,:ir~i SC)b~ M>lucion..:s idcaks y no
"""""'-
33
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 PRINCIPIOS CIENTIFICOS DEL DISEÑO DE LI\S FORMAS r-ARMACÉUTICAS
Lo tcorh1 cincricn de h1 matcriu esmblece que el mcvi-
miento térmico de las rnoléculns de unn susumcln en
c"tado gasecso e~ más que suficiente paro superar las
fuerzas de atracción que existen entre dichas moléculas.
Por ccnsiguicrue, los moléculas desarrollun un movi-
miento completamente aleatorio dentro de los Limites
del recipiente. No obstante, la situación se invierte
cuando la temperatura desciende lo bnstante corno para
que- Ge forme una Ieee cundcnoodo, Por tanto, Ion rnovi
miemos térmicos <le las rnotéculas resultan ahora insu-
ficientes para superar totalmente las fuerzas de atrac-
ción interrnoleculares y se produce un cierto orden en la
organización relativa de las moléculas. Si las fuerzas
intermolcculares son tan intensas que se produce un
gran orden, en el que apenas influyen los movimientos
térmicos, la sustancia suele encontrarse en estado
sólido.
En el estado liquido condensado se observan unas
influencias relativas entre el movimiento térmico y las
Iuerzns de nrracclón intermuleculnres Intermedias
entre las de Jos estados. gaseoso y sólido. Debido n elto,
las interacciones entre los dipolos permanentes e indu-
cidos (es decir, la.s denominadas fuerzas de atracción
de van der \V:1als} producen una cicrtn coherencia
entre las moléculas de los líquidos. Por consiguiente, a
dit"crcncio de lo, gases, los liquides ocupan un votu-
men definido con uno superficie, y aunque existen
indicios J~un:1 estructura en 1:1 seno de los 1í1.¡uidos,
esa estructura es mucho menos evidente que en IO$
sólidos.
Aunque los sólidos y los lk¡uidüll son sisLe1nas con-
densado:, con moléeulns cohesivas, algunas de lns rno-
léculas presentes en la superficie de estos sistemas
adquieren u veces suflcterue energla para vencer las
fuen~s de uu-acciún que ejercen las moléculus vecinas.
Por consiguiente, puc..rdcn escapar de la superficie y fer-
mar una fase de vapor. Si la remperatura permanece
constante, se esmbtece finalmente un equilibrio entre ..:1
vapor y las IJsc...'S condensadas y la presión ejercida por el va-
por en equilibrio recibe el nombre de p,·esión de
vapo·r de la sustancia.
Todos los sistemas condensados poseen la capaci-
dad Inherente de originar una presión de vapor. No
obsranrc, las presiones de.'.' vapor ejercidas por los Sl"lli ..
dos suelen ser mucho menores que Ias eiercidus por
los hquidos, ya que las fuerzas intcrrnolccularcs de los
sólidos son mas intensas que las de los liquidos. Por
eso, la tendencia de lns moléculas a escapar de la
superficie es mnyur en los liquides. Por consiguiente,
ln perdida superficial de vapor de los liquidas por el
proceso de evnporación es 1n:\,¡¡ frecuente que lo pér-
dida superficial de vnpor de )1,,¡ sólid('h, por sublima-
ción.
Bn 1:I caso de un disolvente liquido que contiene un
seluro disucuo, ll~ moleculas de ambos uendcn n esca-
pur de la superficie }' conrrlbuycn o lo presten de
vapor Lni) tendencias relauvas o escapar dependerán
de la~ canududes relativas de lni difcr1:111es 1nol~cul:1s
en la superficie de la solución. También dependerá de
las mccusidndcs relativas de las fucrtas de atracción
entre las rnotéculns de disolvente vecinas, por un lado,
y entre las mcléculus di; soluto y de disclveme, por el
otro. Por consiguiente, dado que las fuerzas interino ..
leculares e1111'e solutos sólidos y disolventes Hquidos
suelen ser relntivmneme Intensas, esas moléculas de
so1uto no se escapan generalmente de la superficie
de una oolución y contribuyen o Jo pecaióu de vapor,
En otras palabras, el soluio no suele ser volátil y la pre..
sión de vapor deriva exclusivamente del equilibrio
dinámico que se establece entre las velocidades de eva-
poración y de condensación de las moJCculas de disol-
ventes contenidas en la solución. En una mezcla de
líquidos miscibles, es decir, un Jíquido en una solución
liquida, es probable: que las moléculas de ambos com-
ponentes se evaporen y contribuyan a la presión de
vapor general ejercida por la solución.
Solucfones ideales: ley de Raoult
S..: ha creado el concepto de solución ideal para dispo-
ner de un sistema modelo que pueda usarse como una
referencia con la que se puedan comparar las soluciones
rentes no idcnles. En ese modelo se asume que iodes las
íuerzus lntermoleculares I icnen la n,isma intensidad.
Por ccnsiguícme, lus interacciones dlsolverue-duel ..
vente, soluu,~disolvencc y soluto ..soluto son igualt:s e
idéntica!! de ht:cho a los ii"ltéraccioncs in1ennol~cularc-s
..:n el ditHJlvcntc puro o el soluto puro. Debido a esta
ig1..1uldnd, los tendcnch1s rclativ:.u1 de las nloléculas de
soluto y diSt)lven1e II cscaoar de la superficie de la s.olu·
ci(Jn dcpc11dcrán únicon1cntc de sus cantid:'ldcs relativas
en la superficie.
Dado que una soluclón es honlogénea por definici\)n,
lo cantidod relativa de e-su,s 1noll:culas super6e:ia1c:s scri
igual a la cantjdad rclativ.1 en toda I:., solución. Esta
Ultima puede expresarse adecuadamente mediante las
fracciones 1llOlates de los cornJ)l.'lnentes ya que, para una
solución bin::iria (di: dos compOnt:nt~S}, .,·1 + x~ = 1,
donde x1 y .~2son las fracciones moleculares del soluco y
el disolvente, respectivan1enre. Por consiguiente, la pre-
sión de vapor coral (fl) ejercida por esa solución binaria
VÍ<.!O<.! dtida por la ccun<:iOn 3.1:
(3.1)
donde p1 y PJ son las presiones de vapor pilrci3Jcs eJet·
cidas sobre In solución por el soluto y el disolvi::nte,
1·espec1iv:11ni:nte, y ¡f'1 y ¡1'1son las presiones de vapor
ej~rcic.h.11> por c1 so1uto puro y e:1 disolvente puro, n.. --spcc·
Lh•a1ncnte.
Sl In ccuncil~n 3.1 define la presión de vnpor 101.11
de l'l solucion, entonces lo solución cumple l:1 ley de
Ravuh. Ln ley de Ravull ci,tab1cccque la pr<"i,ión de va-
por porciol eji:rcid:l ¡,or un componente vol:itU en una
ij~,lución :i unn tcinpcrnturo dcli:rn11nado 1.:v igual :.1 Jo
presión d~ \'tlpor dc.:1 cc,n'lpontnlc puro o 1::>o. m1l1no

tcmpcrocura, multiplic:1do por su fracción molar en la
solución, es decir.
P, • tf',x,
Una de las consecuencias de los comentarios precedentes
es que podemos de.finir una solución ideal corno aquella
que cumple la ley de Raoult. Por otra parte, cabria espe-
rar que sólo los sistemas reales formados por componen-
tes químicamente similares ruviera» un comportamiento
ideal, ya que sólo en esos sistemas es probable que se
cumpla la condición de igualdad de las fucr~s intermo-
leculares (,:al como se: asume en el modelo ideal). Por
consi¡uicntc, en la realidad son relativamente pocos los
sistemas que cumplen la lty de Raouh demro de unos
m5rgtnts de concc:nmciones apreclables.
Se suelen citar las mciclas de benceno + tolueno, ,, ..
hexano + 11-hcptano y bromuro de etilo + yoduro de
etilo como sistemas que demuestran un comporta ...
mitntO 1d~;J, JX?íO \W cjem¡:ilo OlJS inf("rr-<;.~Mtl" rfr!itrl~ t"I
punto de vista f:.rmacéurico es el de las mezclas bina·
rlas de hidrocarburos fluorados. Estas últimas mezclas
se siguen usando actualmente como propulsantes en
aerosoles terapéuticos, aunque se está abandonando
su uso. Debido a su aproximación a un comporta·
miento ideal se puc:de usar la ecuación 3.1 para calcu-
lur la presión rotal ejercida por una mezcla determi-
nado de prepulsantcs,
Soluciones reales o no Ideales
La ma)'on:a de 111 serucrcucs 1c;dc~ nv muestran un
comportarmentc ideal porque las f-ucrutsde irueraccíón
soluto-sohno, soluto-disolve.nte y dssclvcnte-disclvcme
son desiguales. Estas desigualdades alteran la conccn-
rración eñcaz de cada componente de modo que no
puede representarse mediante una expresión normal de
concemración, como el termino x de fracción molecular
que: se emplea en las ecuaciones 3.1 y 3.2. Por consi-
guiente .. las soluciones reales se desvían a menudo de la
ley de Raoult, y en tales casos no se cumplen las ecua·
cienes precedentes, No obsrante, se pueden modificar
<Sa~ecuaciones sustituyendo los: términos de concen-
trución (.'Q por una medida de la conceruración ericaz;
p::ir.1 esto se utitiz:a 13 denommeda ac1ividod (o acrivi-
dad termodmámica), a. Oc: este modo, lo ecuación ).:?
se convierte en l:a ecu:ación 3.3:
que puede aplicarse :a todos los sistemas, sean ideales o
no. Conviene señntar que ,a una solución demuestra
un comportamiento ideal, a es igual a x, mientras que:
i.1 no es igual o x si se producen desviaciones en ese
cnmpor,amie.nto. La relación acrividadrccncentración
recibe el nombre de coeficiente dé actividad (/) y
representa una medida de )3 desviación de las condi ..
cienes ideales.
PROPIEOAOES DE LAS SOlUCIONES
Si las fuerz•s de atracción entre los molkulos de
soleto y de disotvenre son má• débiles que ln:1 que ejer-
cen entre si las propias moléculas de soluto o de disol-
(3.2) veme, los componentes tendrán poca afinidad entre si,
En un sistema de ese tipo, la tendencia :1 escapar de las
moléculas superficietes t$ mayor que en una solución
ideal. En otras palnbras,p1,P? y Pscn mayores de lo que
cabria esperar de acuerdo con la ley de: Raoult, y las
actividades termodinámicas de los componentes son
mayores que sus fracciones molares; es decir, a1 > x1 y
3 > x2• Se dice que este cipo de sistema demuestra un•
desviaci6n positiva respecto de la ley de Raoult y la
desviación aumenta al disminuir I~ miscibilidad de los
componentes. Por ejemplo, una mezcla de •lcohol y
benceno se desvia menos que la mctcla menos miscible
de agua t- éter dictilico, mientras que In mncl::a pr:icu-
cameme Inmiscible de benceno + aguo muestra una
gran desviación positivo.
Por el contrario, si el soluto y el disolvente tienen una
lnrensa añnicla<l mutua que da lupr a la formación de
un complejo o compuesro, se produce una de:sviaci6n
negativa respecto de lo ley de Raoult. De este modo, Po
p2 y P son menores de lo que cabría esperar y a, < x1
y 3 < ;r"2. Algunos ejemplos de sistemas que demuestran
este tipo de comportamiento son cloroformo+ acetona,
piridina + ácido acético y agua + ácido nítrico,
Aunque la mayoría de los sistemas no son ideales y se
desvían posiriva o negauvarnente de la ley de Raoult,
esas desviaciones son pequeñas cuando una solución es
diluida debido a que los efectos de una cantidad redu-
cidu de soluto sobre las interacciones entre las moléeu-
103 de dlsolvcnec aon minimu,. Por coruig:u1cntc1 lo,
soluciones diluidas tienden o mostrar un comporia-
mienro Ideal y las actividades de sus componentes se
aproximan a sus fracciones molares. e::$ decir, a1 es aproxi-
mudnmcnte igual a x1 y 3 es aproximadamente igual ax:.
Por el contrario, se pueden observar des ...iacioncs impor·
tantes cuando una solución es muy concentrada.
El conocimlenro de las consecuencias de escas desvía-
cienes marcadas tiene una importancia muy especial en
Jo destilación de Ias mezclas de liquidas. Por ejemplo,
puede que sen imposible separar completamente los
componentes de una mezcla mediante desulacién Irae-
cíonuda si por unas desviaciones positiv:1s o neg:uivas
irnpurtnntes de la ley di: Ruoult se forman las denorm-
nadas mezclas nzeorrópic:1.:1 con pun10, de ebullición
mínimos y máximos, respectivamente
(3.3)
IONIZACIÓN DE SOLUTOS
Muchos soluros se disocian en iones si la constante
dieléctrica del disolvente es bastante alta e induce una
separación suñcíenre de las fuerzas de atracción entre
los iones di! carga contraria. Esto.s soluros reciben ~1
non1br.: dG electrólitos y su ionización (o disoci:ición)
tiene dlversas consecuencias que suelen 1cncr impor·
35
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEI. DISEÑO DE U\S FORMAS FARMACÉUTICAS
renc¡n en Jo práctica farmacéutica. A cononuación ane-
liaamos etgunus de esas consccucncia.s.
Concentración de hldrogenlones y pH
La disociación del ag:u:1 puede representarse mediante
la ecuación 3.4:
(3.4)
1-fay que tener en cuenta que ésta ee una representacién
simplificado, yo que los iones hidróa:cno e hidroxilo no
existen en estodo libre sino que se combinan con mo-
léculo.i. di: agua sin disociar y forman iOncfi: mis comple-
jos, como H,O• y H,O,.
En el o¡¡uo puro, los coneemraeiones de.,,,., H• y OH
son igual<,, y a 25 •e ambas son de 1 " 10-' moll1. Dado
que la teorin de Lowry·Bronstcd de los icidos y las
bases define un ácido corno una sus1anci:a que dono un
protén (o hldrogenión), se deduce que In adición de
un solutu !,c,cto ol ngun haro que la ccncentracrcn de
hidrogcniones supere ese vníor. Por el ccmrario, la ndJ·
ci6n de una base. que se define como una susu1nc-ia
que capea protones, reducirá 111 concc:ntroci6n de
fudrogcnicnc s, El margen de concentraciones de
hidroacniuncs que se puede: obtener osal:a entre I mol/l
p:ira un úcido fuerce has Lo I K 10~1 .. motil para una ba-
se fuene.
Poro evitar el uso frecuente de los valores tan baios
que se derivan de estos máegenes, M! ha propuesto el
concepto de pi f corno una for1na n1ós cómoda de:
medir lo coneernración di: hidros:cn1ones. El et I se
define corno el toganuno negativo de la concentra·
ción de hldrogenioncs [H"], 1al como muestra la ecua-
ción 3.5:
pH • log00IH'I (3.S)
de manera que: un;, solución neutra come el a¡ua purn
tiene un pH de 7, ya que la oonccnt:ración di! iones H ..
(y por conssgulerue de OH ) es 1 • 10·' molll. El pH de
las soluciones úcldas y ulculino$ será <7 o> 7) n:~c1i ..'n-
mente,
61 pl l tiene olsuno:. irnplicccicncs unpocto.nta en la
prácucn faemacéuricn. Además ele: sus cícct~ wbrc la so-
lubilu..lnd LI~ los fármacos que son ácidos o bases débiles,
et pH puede influir considcrablcmerue en la estabdidad
de muchos fár1nacos, ser IX"iiudic1al para los teudos cor-
perales y modificnr el grade de ab!iOTCión die los f:'1nna·
cos del tobo digestivo a la circulacion.
Por ejemplo, muchos fármacos (la mayoria, de hecho)
son bases debiles o ~us i;.nlei... E:>1us farm~ se disuel-
ven con mayor rapidez en el pH reducido del contenido
acido del estómago. Sin embargo, apenas se absorberá
el farn,aco, ya que esmrd demasiado somzado (vense
C:.)patukJ lt.>). Ncrmntmcnte, la absorción se demorara
hasta el mtcstlno. mas alcahno, donde drsrmnuirá la
ionización de In bnse disuelta
36
Constantes de disociación (o Ionización)
y pK,
Muchos fármacos son ácidos o bases dCbilc:s. En las solu-
ciones de estos fármacos existe un equilibrio entre las
moléculas sin disociar y SU> iones. Por consiguiente, en
1.1nn solución de un fármaco 1-IA débilrnenre ácido se
puede rcprcsemar el equilibrio medtante ta ce-u.ación 3.0:
(3.6)
lgunhncrue, la protonucién de un f:irmaco 8 d(bilmcnt~
nlcalino puede rcpeesemersc mcdi:antc b ecuación 3.7:
(3.7)
Gn las soluciones de la ma.yoria de los ácidos o bases
fucr1es en ogun, ese equilibrio se desplazo iutensamcme
hacia un Indo de lo e-cu11ci6n debklo o que estos com-
pu:3t0$ están totalmente ionizado,..
Se puede obtener la con$tante de ioni:ació,1 (O
con.1ta,uc do disociac1'ó11) K. de un ácido débil apli-
cundo la ley do acción de masas a la ecuación 3.6, con lo
que se tiene:
K = IH•]IA) (3.8)
' [HAI
Si obtenemos los logarumos de ambos lados de lt ecua ..
ción 3.8, tenernos:
log K,, • los [H • J • log [A 1 - loa (HAI
Podcn,os invertir los signos de esta cc:uaci6n paro obre-
ner u~i:
-Iog K, • -Iog(H' J - log [A ·1 + log (11/\I (3.9)
El simbolc pK,. se usa para representar el logaritmo
ncgntivo de Ju consume de diM>cración ácido. K, igual
que se usn el pH pura representar el lognritmu negativo
de la concentración de hidrogcnioncs, con lo que pode-
mos reelaborar la ecuación 3.9 dtl s1gu1entc modo:
1,.K, • ¡,H • lo¡¡ IHAJ '<'t! (A I (3.10)
o
pJ.: ~ pH + log [HA I (3. l l}
' [A I
Si! puOOt: clabor3r un:1 ccu.aciün genero) que se-a aplica-
ble u cualquier fárn1aoo ácido coa un grupo ion.i:zablc,
en la que e_, y e, representan las conccotracionc:;. de.
compon~nces ..,¡n i,,niio.c e ioniudos) re5pec1jvan1entc.
Es lo que se con1..lCC c:01no ecuación de Henderson-
llasselbalclt (ecuación 3.12):
pK, =pH+log," '• (3.12)
 PROPIEDADES DE LAS SOLUCIONES

Normalmente, las constantes de ionización se expresan el plasma. Los siguientes ejernptos hacen referencia a
en términos de pi(., tanto para los •cidos corno para las este tipo de situaciones.
bases débiles. De la ecuación 3. 7 se deduce que lo cens-
!Wl<c de disociación kida (K,) de una base débil proio- (ijamp/1) da c6/c11/c,
nada viene dada por: 1. El ácido ucetilsalicilico, que es k1do débil, dene un
pKu de 3,5 aproximadamente. Si el pH del contenklo
K = [H' J[BJ (3.13) gilstrico es 2, de la ecuación '3.12 se deduce:
' [BH']
[ornando los logaritmos negauvos UIJlCU~lllUS, lv~ !U• 1,.11,C.-vll - 'J,5 -2. - 1,5
e,
-log /(,s-log [H•J-log [BJ + log [BH•J (3.14) de modo que la proporción entre la concentración del
o ácido acetilsalicllico sin ionizar y el anión acetilsalicilato
viene dadn por:
f8H')
pK, = pH +log[B) (3.15)
c1,1:t, • antilog l ,5 • 3 l ,62: l
Por ccnsiguieme, podemos escribir la ecuación de
l lendersen-Hasselbalch paro cualquier base débil con 2. El pH del plasma es 7 ,4, de m•ncra que la
un grupo ionizablc del s1guicnh'! modo: proporción entre e1 &cido ucedlsnlicU1co sin 1oniar
y el ionizado viene dnda por:
pK, =pH+log~
. (3.16)
log ~ • pK, -pH • 3,5- 7,4 • -3,9
donde c. y r,. son las concentraciones de los componen-
tes protonado y sin ionizar, respectivamente. y
Se pueden emplear distintas técnicas analiucas, como t;1:c, = ~atiJog-3,9 • 1,259 x 10..,.:1
ta especrroforometría y la potenciomerria, para determi-
nar las constantes de ionización, pero hay que especificar 3. La sulfapiridina es un ácido débil con un p1'a - 8,
la temperatura a la que se efectúa la determinación, ya nproximadnmente; si el contenido intestinal tiene
que el valor de las constanres varia con la temperatura. un pH = 5, la proporción entre el fármaco sin
Como se puede ver en la Figura 3.1, existe una rela- ionizar 'l el ionizado viene dado por:
ción directa entre el grado de ionización y la solubilidad
acuosa de la mo)"Oria de los compuestos iónicos polares. log :,f' • pK, - pH • 8 - 5 • 3
El grado de ionización de un fármaco en uno solución '
puede calcularse con las ecuaciones de Henderson- )'
Hasselbalch para :icidos y bases débiles (3.11 y 3.15, c,.:c1 • amilog 3 • l O': l
respectívamenre) si se conocen el pK. del fármaco y el
pH de la solución. Esos cálculos resultan muy útiles 4. La arnidopirina es un fármaco básico que tiene un
cuando se desea determinar el grado de ionización de pK, de 5. En el estómago, la proporción entre el
los firmacos en distintos tramos del tubo digestivo y en fármaco sin ionizar y el ionizado se calcula con la
ecuación 3.16:
C·
log -'-
e,
= pK, - pH • 5 - 2 • 3
Base- Ácido débil
100
(iOnl?.!da (iooiZ8do)
100 i
·; y

8
·~ c,:c\¡ .. nntilog 3 • l Q)~ L

1
mlcureas que en el intestino lo proporción scri:
s¡
:11
50 50
..
e
-8 y
·r"
u
~ ,,:cu'"' anulog' O - l: 1
o
(Slll.,....,, (sin ioniza~
o
.ª
o Soluciones tampón y capacidad
tamponadora
p~-2 pK, pK, • 2 Las soluciones tampón mamienen el pH incluso
pH cuando se añaden pequeñas cunridndes de ácidos o
Figu,a l.1 C8moio en el gaoo de ,or,Jzaclón y ta sojtA,illdad bases n lo solución. Los tampones suelen contener rnez ...
,etanva de los lánnac:os dét*ncnle acidos y alcalinos en función e las de un t\c,do débil y una de sus sales, aunque pueden
del pH usarse mezclas de una bnse d~bil y una de su.) sales.

37
 PRINCIPIOS CIENTIFICOS OEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Estas úldmus tienen el inconveniente que 81.! dcrivi:a de lo
volatilidad de: n,uchns bases.
Se puede observar el cfccrc de untl soJuci6n tampón
considerando un Si:ilCrna sencillo corno una solucion de
ócldo ncético y ecerato sódico en oguQ. l!I 4citlt~ acético
es un óeidn débil y se encuentra prácticamcnre todo sin
di~ocitar debido ;, que su icnízacién es supnrmda Por 111
presencia de iones ucetnto comunes producidos por la di·
eoeieelón total de lo snl eédiec. El pl-1 de c1t11 sotución
puede calcularse con lo ecuación 3.17,qul! es una rnodi-
ficoción de la ecuación J.12:
pH• pK., • logfi' ().17)
• I~ conccnCración de las molécula.s de soluu>, tnmbién
Oc In ecuación J.17 se deduce que el pH permanecerá
constante mientras r10 varíe el logarumo del coderue e/e..
Cuando se ai\ndc un poco de ácido o In solución, parte
de la sol se convleete en úcido acético, pero si las con·
cemracienes de ion nccnuo y de :icido acético son rela-
uvarneme elevadas. el cambio tendrá un erecto despee-
ciablc y el p.H pcnnencccrn constante. Asrrmsmo, la
nd1ci6n de un poco de base convcrurú porte del :id.do
ncéuco en su sal, pero el pH prácticamente no ,•.ariarí si
los combíos globales en ias conccmracíones de amba~
formas son relarivnmerne pequeños.
Si si: añuden grande.'! cantidndcs de 3crdo o base a un
tampón, tos cambios en el termino loS ,;/e" son apreciJblc:s
y el pH cambia. La capacidad di! un 1:ornpón paf"'J. sopor--
lut los efectos de los i,cidO$ y tus bases e, una propiedad
muy Importante desde el punte de vista practico. E.1,1a
capacidnd se expresa en tí·nninos de capaci'dod 1u,11po-
"ªdo,·fJ (JJ), y puede dcfiuirse cerno lo can1jdad de :ictdo
o base fuerte (esprcsadu en motes de ion H· u 01-t-) 1~"C·
saria paro que ti p+l de un litro del tampón cambie en una
unidad de pH. De lu expuesto anteriormente debe dedu-
Ctrk que ln capacidad temponudora aumenta oon tas con..
centraciones dc los componentes del mmpón. Ademas,
la capacidad depende tambiéu del cociente entre la~ con-
cemmcioncs del ácidu débil y de su sal, :llcanz.:indosc la
capacidad máximu (fJm11~) cuando la proporción entre
ácido y sol • 1. En tales circunstancias, pH • pK~ del
ácidv y /Jiu..,,• 0,576 (conccntruclón rotal de t::nnpón).
Los ccmpcncmes de los <li.s1inu,.¡ sjsternus tampón y
1:aa con<:.:ncr.u;unh,11>ru.a:c1Hu·iui$poru producir difc.rcnte3
pl-t pueden encontrarse en diversos libl"Olt de: consulta,
como lalt Iarmuccpeas. i\l elegir un tampón apropiado, el
p/\,. del ácidu debe uproxiruursc al pH buscado y debe
ccnsidernrse In cumpuubilidnd de sus componentes con
otros ingredientes del sistema. También huy que: tener en
cuenta la toxlcidnd de los componentes del tampón s1 M!
va a usar la solucióu para alguna aplicacion medicmal.
PROPIEDADES COLIGATIVAS
Cuando se disuelve un soluro no volátil en un disol-
vente, cíctemuncdas propiedades de In solución resul-
38
u1n1..: son indc:pcndicncc:s en gntn medido de lns caraere-
risricos del soluco y dependen de lo ccnccrnrneión de las
particulas de sotuto. E.seos propiedades reciben el nom-
bre de propiedades coligativas. 11.n el coso de una
s~c;mncica que no cs clectr61ito, lns pl.'lrtí<:ulas de soluto
ser:in moléculas, pero si el soluto es un clcctróllto1 su
¡rado de dlSOCiación scr.'1 el fncror que dccenl\inc si las
parucul1s son sólo iones o unn mc1.cln de 1onc;;1 y p:tr·
ricul.aa ~in d1k)f..Í:l1.
L3 principal propiedad colig.ativu desde el punu> de:
v1.)U1 farm:.1cCutico ts lo fJr#lsr't)n os,nótica. Sin c1n·
bario, dado que todas la, propiedades coligati\1as
cst:in 1ntcrrcl:1cionndns por su dcpcndcncía con,Un de
ricnen interés f2rnuacC:ucico los de:1nós propicdo.dcs
coligauvas (que $Un la dismin\ltión de la prcsió1'1 de:
vapor del di.solo.-cntc, la elevación de su punto de ebu·
1hcion y la d1.sminución de su punto de con.scl:1ci6n),
&tas otras observQcionc:~ ofrecen medios ulccrnativo~
paro dc:ctrminar l:J pre.siOn osmótica co1no n1Cu,dos
de comparación de los propic.dndci, coligutivos de
difct\!ntc:s solucione).
Presión osmótica
La presión osmótic;i de unu soluciOn e, In presión
c.xtern11 que debe; a.phcarse a dicha solución p(1rll evitar
que k diluyn por la penetración de un disolvcnu: a trn-
vés de un proceso conocido co,no ós,·no$is1 y que con·
sUtc en J3 d1ru.si,)n cspontánc.1 del disolvént~ de una
soluci,)n dC' b.aj-a conccntrac16n de solu10 {o de diliOl 4
\-'COlc puro) hacia Otr:a 1n:\s COftCl!Ofl'fU:lsa ll l l"l'IVl~II , ••• llfl~
membrana scmipcrmc::.1ble. Esa mcmbrt1na separn In~
dos 1oluC1onc, y sólo "" p-:rmc:able a los n1oh':cul;1s del
d1.soh,;ntc.
O;ado que el proceso se produce cspontó.nca111e11,..: ~l
tempernturo y presión constantes, las ltyl!S de la tcr-
rnodinámica indican que se acompañorú dé: unn dis1ni·
nución de la denom1nada entrgítr lib,·e (G) dt!l si~ 4
tema. Podemo~ c,1nsirlcrnr c:-.su1 cncrgín libre coml1 In
energ1a disponible en el !>istcma para la r\!aliznció11 de
un 11-abajo üul; cuando se alcanza una posición d~
equilibrio. no exis,e.n dit't:rcncia~ entre los estados que
ot;an ~n cqui1ibr10. Se: \htnvnlin.:i cllt:fl',Ía lit,, e 1uolur
p.1ro:1I (G) o poh.:.nciaJ 4uJn1ico {1,) de un componen ti!
JI aun1ento porcentual d~ la energía libre d..: uno solu·
c1on C'3Usado por un incrcmc:nto del nU1TI.:ro di!' ll'H)lcs
de dicho CQmponcotc. Por ejcn1plo, el pot..:nci:ll quí-
mico del disolv~ntc en uno solución bi11:'lrÍ,l viene dado
por·
(3.18)
donJc h~ ')ubi.ndiccs situud1.1s por fucrJ del pnrén1esi:s, a
la ¡zquierda. in<lic,Jn que fu c..:mpc.raturo1 l.t presión >' In
cuanuJ. dc:I cvmptlncntc;; l (..:1 solulo c:n \!Sttt coso} per-
inanccen constantes.

Oodo que sólo el disolvente puede otr.1v.:sur lu rnem-
br:ana semipermeable, la fuerza motriz de la ósmosis
deriva. de la dcsiguald:ad entre tos potenciales químicos
del disolvente a ambos lados de la membrana. Por con-
sjgurente, el Dujo osmótico va de la solución diluida (o
el disolvenre puro). donde el disolvente alcanza el
máximo potencial químico porque contiene más moles
del mismo, a la solución concentrada, donde el núme-
ro de moles (y, pOr eo-nsigu.iente, el potencial químico
del disolvente) es menor debido a la presencia de más
soluto. Se puede aumentar el potencial quimico del
disolvente en la solución más concentrada juntando
más sus moléadas mediante la aplicacién de una pre-
sión externa. Por consiguiente, de acuerdo con la definí-
ción de prcsion osmótica, es posible prevenir Jo ésmosís
por esos medios.
La rcloción entre presión osmótico (n) y la concentra-
d6n de no clec1rólito en solucienes diluidos, en los que
podemos uumir un compcrramiemo ideal, viene dada
por la ecuación de van't Hoff:
(3.19)
donde V es eí volumen de solución, n2 es el número de
moles de soluco, Tes la temperatura termodinámica y R
es la constante de gases. Es1a ecuación, que es parecida
a la ecuación de gases ideales, se ha deducido empírica-
mente, pero no corresponde a una ecuación extraída
teóricamente si se 1ien~n tn cuenta las aproximaciones
b.1sad:1s en conccnll"3áoncs reducidas de soluto,
Si el soluto es un ctcc1rólito, hay que 1nodificar la
ecu.1e:1ón 3.19 pan, tener en cuenca el efecto de la diso-
cioci6n iónica, )'8 que ésua aumento l:.s partículas en lo
solución. Pa.ra esta modi6cación se introduce el íactor
de correcoón de van'r Hoff (i):
(3.20)
propiedad coligativa observada
dondc:i=~~~~~~~~~~~~~-
propiedad coligariva prevista
si no se produjere la disociación
Osmola/idady osmo/ar,dad
A veces se expresa la cantidad de paruculns con acu-
vidad osmótica en forma de osmotes o mihosmoícs
(1 osmol • 1 • IO'm,li,¡smot .. ). Esta• pueden ser molé-
culas o rones. Por consiguiente, podernos expresar lo
concemracién de una solución por su osmolalidad o
su osrnoíaridad:la osmolahdad es el número de os·
moles por kg de agua y la osrnolaridad el número de
osmoles por lit.ro de solución.
Solucionesisoosmóticas
S, dos soluciones estdn separadas por una membrana
semipermeable perfecta (es decir, una membrana que
PROPIEDADES DE LAS SOLUCIONES
sólo es permeable a las moléculas del disolvente) y no se
observa rnovimíeruo neto del drsclvente a uavf:s de l:l
misma, se dice: que las soluciones son ,Soos,,iótica1 y
poseen h1 misma presión osmótica.
Soluciones isotónicas
Las membranas biológicas no funcionan siempre como
membranas semipermeables perfectas y elguncs molé
culas de soluto pueden atravesarlas además del agua. Si
dos soluciones isoosmóticns permanecen en equilibrio
osmótico mientras están separadas por una membrana
biológica, se puede decir que son isolónicas respecto
de esa mcmbrnna, El ajuste de la isoronicidad tiene un:1
Imporinncia muy especiat en las formulaciones que se
van u utilizar por vin pareruersl.
DIFUSIÓN EN UNA SOLUCIÓN
Por definición, los cornponernes de una solución íor-
rnan una sola fase homogénea. Esto .homogeneidad se
debe al proceso de difusión, que se produce: esponrá-
nearneme y, por consiguiente, se acompaña de una dis-
minución de la energía libre (G) del sistema. Podemos
definir ln difusión como 14 transferencia esponránea de
un componente de una región del sistem.91 en la que
posee un potencial quimico elevado a otra en la que su po-
tencial quhnico es menor. Aunque ese gmdiente tn el
porenciol l.¡uimico consthuye la fuer'la motri2 de la dífu-
sién, lus le.ves que describen este ícn6mc.no suelen
expresarse en términos de grndit!nlt:S de conc~nuoc1óo,
como ocurre en lo primera ley de Fsck, que se explica en
el Capítulo 2.
La explicación más frecuente del mecanismo de la
difuaiún en una solución se basa en la teoría de la re·
ácula de lu estructura de los líquidos.
Las teorías reticulares establecen que los liquidos
poseen estructuras cristalinas o casi cristalinas. Con el
concepto de tipo de retícula cristalina sólo se pretende
aportar un punto de purrida aceptable, y no debe
inrcrprcmrse como una sugerencia de que: los líquidos
poseen es teucturus rigid:as. Esc.:as c~orh,s postu!:in
igualruenee que una proporción razon3ble del volumen
que ocupo el liquido está vacla en todo momento, es
decir, existen ongujcros .. en lu rerícula del liquido, que
forn1an lo que se conoce como volumen hbre del
liquido.
Por consiguiente, podemos considerar la difusrcn
corno el proceso por el que las moléculas de: soleto se
desplazan de un aguiero a otro de la retícula de un
liquido. Paro conseguir ese movimiento, una molecula
de soluto debe adquirir suficiente energía cinética en
el momento adecuado para poder librarse de los cnta-
ces que tienden :.1 anclarla en un agujero y después ~1-
tnr a un uguiero contiguo. Si la distancia media de cada
f.lllto es e~ cm y In frecuencio con la qut ,e produce el
39
..L
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FAAMAC~UTICAS
sollo es f{s, el coeficiente de difusión (D) viene dado
por:
6'"
cm'/s
() ~ .:...L. (3.21)
6 esférica es proporciona! al cubo de su rndio (,), es decir,
Se asume que el coeficiente de diíu!.1ein uene u» valor
consrame p.:ani un determinado si:i.tcma a unu tempera·
tura dada. Esta suposición sólo es absolutamente cierta
en una dilución infinitil y, por conaiguicruc, D p,. 11;;•
de demostrar una cierta dependencia de la concentra·
ción. En un disolvente determinado, el valor de D
disminuye al aumentar el u1maño de la molécula de
soluto que difunde. En el agua, por ejemplo, D es del
orden de 2 )( to-, cml/s para los solutos con pesos
moleculares de 50 Da, aproximedarnente,y disminuye
a t x I O... c:ml/s cuando el peso molecular aumenta o
algun<>S miles de Do.
Es poco probable que el vaíoe de ó para un soluto
determinadovaric mucho de un liquldo a oU'O. Las dlfe-
rc:nC'i:1$ en el eocfíeicnte de difusión de una sustancia en
solución en distin1os disolventes derivan fundamerual-
mente de las variaciones en la frcc:uencia de los saltos
(t), que depende a su vez del volumen libre o lo laxitud
de las moléculas.
Se ha comprobado que cuando las moléculas de S,t)--
Juro no tienen un tamaño apreciablemente mayor que el
de las de disotvenre, el coeficiente de difusión del pn-
mero depende de su peso molecular (M) de acuerdo
een lo relnc,6n:
D.\I': - constante (3.22)
Cuando el soluto time un tamaño muy superior al del
disolvente, la difusión se produce fundamentalmente
por el transporte de las moléculas de disolvente en
dirección contraria, y J3 relación pasa a ser:
DAP 1
- constante (3.23)
40
Esta última relación coincide con la ecuación de Stokes-
Einstein (ecuación 3.24) para l~l difusión d~ partículas
esféricas de mayor tamaño que las moléculas de liquido
circundantes. Dado que la mnsn (111) de una pardcul:i
r « u11", se deduce de In ecuación 3.23 que D,\ir1/'} y, por
conslgulente, D y r, son constantes en cada sistema.
Normalmente, lo ecuación. de Srukes-Emste in se
expresa del eigulerne mudu.
D= ..!!I_ {3.24)
6Jrr,¡
donde k es la constante de Boltzmann, Tes (3 tempera-
tura tcrrnodinúmica y ,, es Jo viscosidad del liquido. No
debe sorprenderuos In nparición de la viscosidnd en este
tipo de ecuación ya que su opuesto, que se conoce como
flu,"daz de un liquido, es proporcional ol volumen libre
en un liquido. Por consiguiente, lo frecuencia de los sal-
tos (</>) y el coeficienrc de difusión (D) aumentarán al
disminuir la viscosidad de un líquido o al aumentar el
número de agujeros en su estructura.
No es fácil determinar experirnentatmente los coeñ-
cientes de difusión de los solutos en disolventes liqui-
dos debido a que deben eliminarse los efectos de otros
factores que pueden inlluir en el movimieruo dc:l
soluto en el sistema, como los gradientes de tempe-
ratura y de densidad, la agitación mecánica y la vi·
brnción.
BIBLIOGRAFÍA
Chong, R. ( 198 t) PltyticalCluuri.11rya:itl1 Applicalfu,,s w
Biologic,d Sysr1.1u1s, 2nd edn. i\1:1cmillan.
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Princip/¿s of Phar1ud,;y13rd cdn. Aiac.i\till3n.
.'vtnrtin A, (J 993) Plrysic(1/Phar1nacJ,·,4t:h edn, Lea & Febiger.
4
Reología

Chris Marriott

ÍNDICE DEL CAPÍTULO VISCOSIDAD, REOLOGÍA Y FLUJO

Viscosidad,reologfa y !lujo do fluidos 41
Fluidos newtonianos 41
Coefiaellles de viscosidad ele los !luidos
ncwtOnlaOOS 41 . mente como su rcsistcnci:a nl Iluio o el movimiento, Se
1/isoosidad dinamice 41
VISCOSida<I cinemática 42
Vi5COS1da<fes retaliva y OS¡l<lCíflca
Vj3005idad intñn3CCO 43
Conslante ele H ugg;,,s 44
Capasimilroles 44
Flujo lanww, de transición y tulllulento 44
Detenninación de las propiedades d'.l ftujo
de los~ simples 45
VISCOSimetroscapilares 45
VISOOSimetro de rullo en U de Oslwald 45
Vosoosimetto de nivel suspen<fido 47
Cák';d:) de la viscosidad con viscosimetros
capilares 47
VISOOSÍmeuo de eslera desceoooote 47
Fluidos no newtonianos 49
T~ riP N'Wnf'Y"rl~miontl'I nn OA\1/to.ni::lnn
Rujo pláslíoo (o de Bingham) 49
AuJo seudoplástico 50
Flujo dlalante SO
Compo<tamiento dependiente del tiempo 51
Delenninación de las propiedades de flujo
de los~ no newtonianos 52
V1SOOSímetros giratorios 52
Cilíróos concéolrioos 53
Cono-placa 53
V~54
PJuella de escurnmiento 55
l'Juellas dinámicas 56
Sospensiones 57
f'c:111~ ~nooukM.td:. 1.111 vel)íc.ul~
newtonianos57
Paniculas deslloculadas en vehiculos
no ,-,on1anos 57
Partíc:ua, ,- en vehlculos
-.anos58
58 en vehlculos no
,__ lloclJladas
PartiaAas
- 58
Efecto do tas propiedades reológicas
sobre la blodlsponlbilldad 58
Blbllografia 58
DE FLUIDOS
La viscosidad de un fluido puede describirse simple·
dice que el agua, que se agita más fácilmente que el
inrabe, posee la viscosidad más baja.
43 Históricamente, la reologitt {término inventado por
Bingham y adoptado tonnalmcntc en l 929)J que puede
definirse como el estudio de las propiedades de J)ujo y
deformación de la materia. sólo se ha utilizado como
medio para caracterizar y eíasifícar líquidos }' semisóli...
dos. Por ejemplo, en la Fartnaropta británica se ha usado
durante muchos años un estándar de viscosidad para
controlar sustancias como la parafina liquida. Sin em-
bargo, la mayor fiabilidad de las pruebas de disolución
de las formas farmacéuticas r el uso de pl')limeros ha
aumentado la importancia del conocimiento de las pro-
piedades de Ilaio. Por otra parre, de los avances en los
49 métodos para valorar las orooiedades viscoelásticas de
los sernisólidos 'i los materiales biológicos se han deri-
vado correlaciones muy útiles con la biodisponibilidad y
la función.
E..~ esencial tener un conocimiento adecuado de Jas
propiedades reológicas de los materiales farmacéuticos
para poder preparar, desarrollar, valorar y utilizar las
formas Iarmacéuricas. En este capitule se describe eJ
comportarniento reológice y las técnicas de medición )'
se establecen las bases para los estudios aplicados que se
describen en capirclos sucesivos.
FLUIDOS NEWTONIANOS
Coeficientes de viscosidad de los fluidos
newtonianos
Viscosidad dmtlmica
La detinicu)n cuamitauva de viscosidad corresponde a
Newton, que fue el primero que comprendió que la

41
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

velocidad de ílujo (y) era directamente propcrcronel a In

Tabla 4.1 Vl1co1ldades 6e algunos Huido•
tensión aplicada (o): In constante de proporcionalidad
de Interés rarmaoéutlco
es el coeficiente ele viscosidad din3mica (,1), m:is cono- ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
cido corno viscosidad, simplcmerue. Se denomina flui-
Fluido Viscosidad dinámica a .O 'C (mPo , s)
dos ncwtonianos n los fluidos elrnples que cumplen 111
rctacrón y no ncwronianos o los que no la cumplen.
Clo<olormo 0.58
Se puede comprender mejor el fcnómtno de l:1 viseo-
sidad considernndo un tubo hipocécico de fluido eonstí- A¡¡ua 1,002
tuidc por una infinidud de delgadas capas (láminas) que E1ano1 1,.0
pueden deslizarse unns sobre OU'flSco1110 una baraJa de
Trinl!nuo do glloorlna 36
cerras fFigurn 4.1 (a)!.
Se asume que cuando se aplica una fuerzo tangen- Acolte de ollva 8'
ciol sobre IA copa superior, c:ad:i un:1 de lns capas Acol:o uo ñelno aee
siguientes se 11llJ\ICró a una \lelocid1d gradunhncntc
Glicwol 1,490
menor y la cupu del rondo permaneceré estacionaria
(Fi¡urn ,1. l(b)I. Por consiguiente, existe un gradiente
de velocidad, que será 1gu~I a lo veloodad de la capa
superior en n1h.1 dividido por l:11 ahur11 del cubo en enl (Pu), In visco,ldad debería expresarse en P1I · s. Es
metros. 131 gradicmc resultante, que es realmente la corriente utiliznr el subrnúhiplo mPa · 1; la viscosidad
velocidad de tlujo aunque normalmente recibe el nom .. del :1¡u11 o 20 ºCes prácueameme de I mP.J • s [lo que
brc de velocidad de deslizamiento, r, se expresar:', en equivale o I centipoise (cP), que es lo eenteshnn parte
umdndes de segundos rcciprocos (s 1). La tensión aph- de un Poisc (l dino · s/cmZ), la unidad de viscosidad
cada, dcnomlnndn ttnsi6n de deslizamiento, o, se en el sisu:ma de unid:ldcs cgs, que ahon resulta redun-
obtiene dividiendo In rucru oplie:oda por lo superñcie de dante. Aunque yo no es oficial, su uso sigue siendo relali ..
lo cap.a superior y se cxprt".sa en unidsdes de N · s!ml. vamcnrc fre,cue:n1ej.
Dado que In ley de Newton puede expresarse del En IaTabln 4.J se recogen lo,, , .. lon:s de lo vísccsidud
si¡uicntc modo: del ugun y al¡t1nos otros ejemplos de fluidos de interés
rnrn1ac:Cutico.
V• 'IY (4.1)
entonces
Viscosidad cinemática
11 = (J 14.2) La viscosidad dtn:i1111c:a no et. el ünico coeficlerue que
y
si: puede emplear puro. caracterizar un fluido, también se
y 11 !SC expresa en N · ~1n~. Por consiguii:ntc, de la ecua ... u~u la viscosidad cinemática (v), que puede dcñnírse
ción 4.1 se deduce que un lluido newromano de visco- como la viscosidad d1na1nica dl\·id,d¡¡ por la denc;idncl
sidad l N · sllnJ circulará a una velocidad de l m/$ en
,,
cid fluldo (p):
un cubv de 1 111 de turnaüo al que se ha aphcado uno
íuc,-..i (le I N. Dado que el nombre de la unidad de fuer- va- (~.3)
za por unidud de superficie en el i;i.stc.ma SI es cJ pa.i 4
p

(a) (b)
Figura 4.1 Reptosonu.1oondel e'8clo del d&SllzamtenllO
de un .. bk>q\le" de fluido.

42
 REOLOGiA

y las unidades del SI serán m1/s o, más práctico, mn1l/s. Viscosidadintrínseca

[Lo unidad cgs ero el Sroke (10 .. m'/s)y todavía puede
cnconu·orse en lo bibliografia el cenristoke (cS).[
Viscosidadesrelativa y específica
ül cociente de viscosidad o viscosidad relauva e,,,) de
una solución es el cociente: entre la viscosidad de la
solución y h, del disolvente (11.):
1¡ • .!!.._
' q.
y lo viscosidad especifica (11,.J viene dada por
Si se determina ';1 cJ numero de viscosidad o la visco·
sidad reducida, dentro de un intervalo de ccncenteacío ..
nes de pollmero y se representa.gráficamente en función
de la concentración ( ..''tgura 4.2), se debe obtener una
relación lineal, y el cruce entre lo línea extrapolada y la
ordenada deré la constante k1, conocida como número
lirnitante de viscosidad o viscosidad imrlnseca /r,J,
cuando las unidades de concentración son g/dl.
{4.4) El número limitantc de viscosidad puede usarse para
determinar la m4.)U molecular aproximada (A!f) de los
polímeros mediante: la ecuación de Mnrk-Houwink:

{11/ • K,~I" (4.12)

'J~· 1 /r-1 (<1.5)
donde K y a sen constantes que deben obtenerse a uno
En esios cálculos, el discleeme puede ser de cuulqulcr temperatura determinada para el sisremn potlmero ..
tipo, aunque en los produaos farmaceuticos suele ser et disolvente específico. No obstante, uon vez que se c,01'10·
agu11. eco esos constantes, las determinaciones de la viscosi-
['arta una diapcraión c:olo1dol se puede emplear lu
dad proporcionan un método rápido y exacto para
ecuación propuesta por Einstein: uvcrjguar ha masa. molecular de polimcros farmncéuti-
1/ - 11.( 1 • 2,5;) (4.6)
donde rJ,cs la fraCció11 de \'Olumcn de lo (ase: cololdul (1!1
volumen de lo fase dispersa dividido por el vcturnen
total de la dispersión). u ecuación de Einstein puede
expresarse también como:

.!!... • 1 + 2,59 (4.7)

11.
cuando de acuerdo con la ccu:ición 4.4 puede verse que
el ludo ii.t.11.1ii:rdode la ecuación ·l. 7 es igual a la viscosi-
dnd relntiva, También se puede c.xpreurdc este modo:
cr
)
,~
.!l..._ 1 =
"·
11-11• •2,5¡\ (4.8)
-
cuando el lodo izquierdo es igual a 11l vbCO)Ídad espccl-
ñca. Podernos modificar la ccu3a0n 4.8 poro obtener:
,¡
.:!.!2. • 2,5 (4.9)
~
y corno la fracción de volumen será directamenre pro.. /•¡/
porciona] u tu ooncentr.1ción C, podernos reescribir In
ecuación 4.9 uet siguiente modo:

(1.1())

Cuan,tu In f'o~c: du~pcn.a es un pohmc:ru de nl.110 molccu ..

lar ctcvadu se producirá una solución colo,dnl y, sscm ..
prc ..¡u1; se empleen concencncioncs modemdne, lo ecua- eonc.n1111clón (\)/di)
t.:i(ln ·1.1 O puede expresarse como uno serie de potencia:
Figure 4.2 Diagrama de la concenttOOOn(g.1dl) y la d1s1n1nuclón
2.?!?.
e " ..,• . .. k,C·'
, lt,C ('1.11) de la vllOOsodad (,¡,.¡C, ~. pot t>1tac,oloc1ón, no, da
ti nurr.ero hm tan .. de YISCC)SJ(l.10 o tn \l\sc:os+c1ad 1nulnsa,co f{•J/)

43
 c:o• oc11no lr111 d('itt ni.n,141, Qut! se nnf'ka,n COS110 ~
rc.i dd pluma. Adenút1. to. ,.. iam1 de lu dos Olll'JU ...
~· 11p11rru.n l.n,bCloO,&obre ta fol"JN M la mokade al •• "•1t11,11ctt*I

,nh,1dnn.: l;n molcculu c..f',rrka., ~n '1IJorn •• L1m.-.11f.:::::::"

'

- -
de <1 • O, mi<"Dtl'flli que loe fil1U1M"n1M abrplot.tknffl
valMci auper1on.-s a 1. Una .nollrub ~
•cndrA un \'tllor int«mcdi,,o (• 0.5),
La ,•bcoddad c~Jka puede Ulillnlt' en b "~
81 aur
.... . -- ,_ -- _,_ • 1-

ccu.ación para dctttmioar cl ,10!U1nt:) de um t=!Oka:b

en ~,lución:

" ->,C-
NV
e• u¡
•
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•
- ,~
donde C et b C(lnCen~
.,. - -· .\t

i.V es d número de Avo-- 0 0,.1

pdro, 11es d 'X>!umco lndmdmánuco de ada mol«wa
y Mes la m"sa mokrular. Sui emba.rgo. hí:nt d inmn·
venlcme ub\·iq de que se Ns. cu la suposicióo de que
11)da, l.s molécutu poJ,ffleric:u forman a:licn.5 eo MU-
<:i6n,
Constante do Huggjns
Pür úl1lmo,l11 c(Jm.uiruc 4',..k l•~<t.11 rnibc d
nt,mb1.: de e·vu,11,ncc de lluu{M )' n 1S1W • 11 Pffl•
,l~nlci de 111 ¡riíK• ae la h""" .& !. S1i1 ~lur md.n II
h11.:rllcel(l1, ene~ el pc~lil'ncro )' d Jn,•.)lw:o1c, 1.c @bc,m,,r:
m,a pcnJient..- fk~11h•• ~windo \ln ~ "''"*''_.
dib-ihn1:nu1 con ~I d1'40h"rjUC, )' i. pr:nJkn!c"' clNnan•
y,cud1, 111 1ounl'f\111r la ,mmcc~n St ruc:Jcn u,.a, ._
c.mbir.11.: en I• t."Clft,tllnlc de HucctM pin~ b..,.
,..'f11oclón 11c La• tnvlkuJa~ de fÁnnao, con tn. polimm)l.
Capas limítrofes
f:n 111 Fi¡ur;i ,t 1 se puede ,>c:r qu~ b wlua,bJ ck 1,.,
de un rlmdo t.0hre un• ,apcrfirie rrgul:u dcpm.lcn de
111 d.S:UlllCdl ti la liupcrlicic, Y ~.ad. qtlC s,cn ca.
nulta en In ¡upcrfic.ie. at1..1naua cqn la d1,1ancu • la
!luperlica.c h;i~t• llc-pr a la nUb,a ~ dd flwdo,,
donde 13 ~d0é1d.:ld~ h:w:,:- wnuaruc. Se ((lOl)()C' camio
c-.ip!I limirrofe la l'\:.gión en b 4uc 11e abk!n~n d¡fCRQQ:IIS
de \'é:kx:Klad. Su profundidad dcpend.: de b nscnsad>d
del Ouid-> y de 111 vdoci.:bd de Oujo ec la m:n:a. dd
ll~id(1; un., vt'KlOOiJ.oJ dc)~da r una 1dQciibd de ilujo
1"1:"d uf!'ldi.1 i()nnnriin v.na capa lan.Wfl:' ot-~ que • iri
ro:Juckndo :11 di~minanr b visoos.ilUJ o aumen1.tr b
,'elocidud 1.k Ou,o. La capa b1:m1rok 1oe- forma dd:oidl> .a
l;i.'I fu.:n:a, int('nnolccularu enue W 111olCC11la dd
fü1uido )' la. de la 1upcr6cic l.lllC ürrut.aa • urod aMM·
mkmo.J Je b ca~ cunu¡,ua II la rll'Cd >. ~ *MI
hllf~rn impl'!rlllnlC C\)OI.NI b t.r.1m,krcm:u1 &- akor" de
11',,¡}~1111, en cJ C:.11~0 de un tubo (apilar, ... doicapn bmt-
ll\'IÍ('II 6C 11.llltllll <11 d Ct!lill\l (Id CU\x't ck lllOlk} qlH la
vduc1rl¡1J muom1 \I.U.a d"lnbu.ayn puabolK"a ,,,.,.~
111 4.)), 1\l aunwnt,1.rd J.i~J)OO"v Jcl tubo o t.w:kadad
(1~1 llUIJo, J1111i\\nuyc Ja rroxim,d:.d l.k b, J..,,a .:~
linllux,fc1 y d ~rlil i.l~ \,:-loe~ w •r'QM roe 111 .,.~
wm.r:il (J:'1iu~ <1,J)
• 0,3 0,.f:
(1,2
• •
0,S 0.6 0,7 0,8 0,9 l
.
F~ de la "!!Odded mélliW'8
f'"191,11'• O ru~ien de 'r6foc:idradesattM4 de 1.1n cood.lclo.
Flujo laminar, de transi~iOn y turbulento
Lu cundKN)IICI en IJj q,we IJ.n Ouldu drc,.,1;,. pur un Ql.>n~
~'«» Pffl' ej.rmpk,, pv<'dm inOWr <:on.oudc.1~bh1.111cn1,
en el llN de: OV1u.. f'11ra cvmp~nd~i: mcior el 1ipo Je
«Niu a,m'IC'Qe rc~1,:ar lúll c:xpcrlmcn1u11 ~11h~11loe c,o,
Rc),nulili en 188J. m 11p1mno,1 utl.l1ll.ldu (Fls\11-... <1.4)
~lla en un tuti.:, n:ao de vidria ¡)tjT d Q\IC 1:I Ouido
ftu.a bllto d d'cno i.lc un.o iucf'.u 1,:ncri1J.a por 1ml' mida
de op de 11.l1ur11 C:Qn~u~.1m: En el oe.nuo \11.1 ht cmn.1111
al Nbo M' mc:roJI.M:ia 11n ch\lrrO ffi\l)' lihO de coll'lra111~.
A ~•odJo.Jn d..: ftut,;, mfod~la~. el ~QINvncc fürrnabo
un luM cohcnnt-c llll<' ¡)ffl'n31\i.'CÍ:I im•un:1bl,: en .:l <<'n·
uo dd tubo y 11,JK'n.»t w:m..entab..t d~ <ttlibro o. lo l11r11u d,.'I
intwn0.. E,k c1pu de.! nuja red~ el Mmbrc di: 1Je1"1>(Ji·
,ram.H"O o l"ml""" f s~ COtl!l.dé'rn que el li1,1uido Ou)'c
ffl utu. - (!,(' cili.ndC'OII conc6uricos, de 1nod1.1 pun:,.
cm a wn cdeic.vp""' otenJibk,
S, 11 ~id.3..l Jd Iludo a1.1m1.-n1,;1, ~ nl.::11f\Zil un ~"lllor
cnrxo en d q,iecl hiL>cmpiclll n vxdar y dci.p1.1é111oe dt11·
hace~ .maque no lkp II mQltbNc E11 lo que se (\)óf)('..,
a,mo)húo d~tnmsi't-'ión.Cu.inda> I~ \'Cl<.,,r;id.1d nkan1.:i
l':llorcsclc\11Ó06,d cclot:lntt 9C m1."2C.la in:1túnLil=mem~
CM el ftclJ.o dd nabo, ya Q\&C s,c:, pit:-1\k wdo cl otden tti,;..
oeo«c y se im~ l.oll movunic.-.ntos irree:oh\t'($ sobre cl
aua1a:'1i,.v iccucr.d lid dwd.i. Es 11.1 que !le euna.;,e OOnk'
Jlu,jo turbu/-10,.En «1c tipo de lluio, cl mo.winti...nlí, d.-
b"' molCCubs es 11:w.i.lmcn1c ÍQm.tiro, aun~l\k' c1 IUlWÍ·
fflkflffl medio kri tri la J1.11:cc,.:in. dd f\uio.
l..ot opc:rimcoro:s de R<:~-nolds iAd1c:1ban qu<: 1.-11 o:(m•
dkM.100 J.c Qu,o dep.:!nd11m Je c,,;.iu'Q fu<:torell: d dlá·
inc:tro dd condu ...to y lll vlS(.:"''d11d, la densidad )' la
\C:kle1Wd dt"I lhnJo. Ad~mh, 11c ({)11'1J)tubl) que ,~
~ Q)mbcn11.r eso» cuutro ÍIK!OfCll rl'ln1 ,,l>ccnc.r 111
'IS'IIIC'nlC' «u.aciun.;
R~ • ,!:4'I (.&, 11)
,¡
J.tnd( t • a 1, J-..'tMIJaJ. 1r u 111 ,d,id,l;id y •1 e1 la \'l~co-
1..J..id Jirunnc11 Jcl tlu1do, ,Id d J1!1111 ... 1ro dd con ..

Mura
<On$1Ml8
de agua
Sortidor que introduce
el cotorante en él centro
del rubo
Agura •.A A¡>enllO de Reynolds.
dueto, Re es el número de Rcynolds y, siempre que se
usen unidades compatibles, no tiene dimensiones.
Se han dct-:ttn.i.n.iuiounM valores del número de Rey-
nolds que pueden asociarse a un tipo especifico de flujo.
Si es inferior a 2.000 se producirá un flujo acrodinámi-
c:O, pero si es superior ;¡ 4.000 el flujo será turbulento.
Entre esos dos valores, la naturaleza del Dujo dependerá
de lo superficie sobre la que Huye el ñuido. Por ejemplo,
si ta supcrtí~ es lisa. el flujo laminar puede continuar y
mantenerse :a valores del número de Reynolds superio ..
res 3 2.000. Sin embargo, si 111 superficie: es irregular o el
conducro es rorrooso, el flujo puede ser turbulento por
debajo de 4.000 e incluso • 2.000. Por consiguiente,
aunque resulta muy remador afirma.r que los valores del
número de R~yuul\b couc 2.000 y 4.000 :;on indicaei-
vos de un Oujo de tr.lntición, esto s6ll) serio corree lo con
una serie especifica de condiciones. Esto explica igunJ..
mente por qu.C es tan dificil demostrar el Iluic de transi-
ción en la práctica. Sin embargo,el número de Reynolds
sigue siendo u.o parámetro importante y puede usarse
pera predecir el tipo de Dujo que se producirá en una
siw:sción determinada. La importancia de conocer el
tipo de Dujo radica en el hecho de que en un ílujo lami-
nar no existe ningún componente: perpendicular a la
dirección del Iluio, de modo que el fluido no pueda avún-
zar por el rubo. Este componenre es intense en el flujo
turbulento y el intereambic :1 traves del tubo es l'nuy
rópldo. Oc este modo, en el üturnc caso, por clcmplo, lo
mas:11 se trunsporoar:i rápid:1mcn1e, mlcnrras que en el
Ou,o turbulento las capas de Ouido actuarán como una
barrera contrJ esa transferencia, que. sólo se podrá pro·
ducir por difusión molecular.
Determinación de las propiedades
de flujo de los fluidos simples
E.'OSteuna groo wricdad de instrumentos que Se: pueden
ust'r p:.rn determinar las propiedades de Oujo de los fluí-
dos ncwromanos. Sin embargo, solo algunos pueden
aporrar d:ll~ que se puedan usar pare calcular lns visco·
si.Jadesen unid~ fundamcntoles:el diseño de. muchos
REOLOGiA
Control
dé lluio
ini.trumc:ntos impide calcular váscosidodes ubso1uw, ya
que sólo proporcionan d:uos en unidades empiricus.
No podernos describir todos los tipos de insrrumen-
tos usados para medir la viscosidad¡ por ccnaguieme,
en esca sección nos limitaremos a algunos insrrumemos
sencillos especificados en la Farmacopeaeuropea (PbEc) o
la Pannacopea británica(BP).
Viscosímetroscapilares
Un viscosirnetro eeipilnr puede usarse para determinar
la viscosidad siempre que el fluido sea newtoniano y el
lluio laminar. Se mide la velocidad de flujo del fluido a
tr:ivcs del capilar por efecto de la gravedad o de una pre-
(lión up1icüd(I d,·«i~ e] exrerscr.
Vis"usfu111tru d1..· :ubo ..:11 U de. OstVXJld. E.slos iastrumer»
tos 1Sc describen en las farmacopeas y son lema de una
especificación Je lu lnternationa: Suuuiards Organiza·
üon. Existe una gran variedad de capilares de distintos
calibres y se debe seleccionar uno apropiado para con-
seguir un tiempo de tlujo de 200 s, aproximndamente;
por consiguience, para los fluidos más viscosos se em-
plean los viscosimerros de mayor calibre. Para los Ouidos
que tienen una especificación de la viscosidad en ta BP. se:
establece el tamaño del instrumento que: debe usarse
para determinar su viscosidad, En ln Figura 4.5 puede
verse ~• i11su·1.11r11:n,o; el ílujo a tr<..1vé~ del c.ipibr se pro-
duce por efecto de lo gravedad. l .n velocidad rn{ucima de
deslizamiento, y"" viene duda por:
y ~ pgr, (•1.15)
UI 2 ,,
donde p es I~ densidad del fluido, g C$ la acclcr.'lción
debida a la gravedad, r.,, es el radio del capilar y fl la \'1$-
cosidad absoluta. Por consiguiente, para un fluido de
I n1Pa · s de viscosidad, la vetocidad máxima de: desliza-
miento es aproximadamente 2 x l OJs-• si el capilar tiene
un diámetro de 0,64 mm) pero será del orden de 10:s-1
paru un fluido con una viscosidad de l .4CX> mPa · s 2.1 el
capilnr tiene un didn1e1ro de: 2,7•l mm.
45
 z, PRINCIPIOS CIENTÍflCOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
V w
Figura 4.S V&SCOSimetto de AiX> en U
111 liqu1du se introduce: en el VÍ.5CO\ÍlnC1N) h:.ista 1:,
tnarc~ C o trnv6 Jcl braxo V, utdtt..andó una pip(L.s bu:,.•
tarue largtt para evuar que se: utoicn los lados del tubc,
A connnuacion se: sujeta verticalmente el tubc dentro
de un baño de agua a temperarura constante y se per ..
mire que akaoce la temperatura necesaria. Se ajusra el
V w z
e
F
Figura 4.6 v,scoslrr\elro de nivel suspenoic::to
nivel i.1..:1 llquidc y o continuaclér, se Mlpla o se :aspira
µol' el lul,o \V/ hnsm que el menisco se slrU:i Jusro encuna
de lo marca E. Se mide el tiempo necesario para '-IUC: el
menisco descienda entre Já:. mnrcus E )' f- Se deben
repetir lns deterrninnciuncs hasta obtener tres lecturas
con un margen de 0,5 s. Deben extremarse las precau-

ecoes ptir:i M inuoducir burbup,; de- .utt r rqw que d
C$ip1l:ir quodc ocluido ¡M:rc1J1lmentc por panku1as dc-
pequ.:J\o tamllño
Vis-c:osi,.11cnr, de rnvd huf>ir15fo üic :muumenao es
un:i muJ.1fi.cl!Ciótl. del ~=o & tubo ee U cce <:I
que no es necesane lk-nM d mstrumcm0 «IO un ~
me1l dctcrmit)1do de 6.u,00. Adc:mas, se n,a, qae b.
c:.\b('UI de pn!li6a del rubo co u me
corutanltd'lall~ ..
a,cc-n:ar.sé los dos rncnÍSCOI eom sa. 'J~ se dcscnlx
en la BP )' 111 PhEr, y .s,,c muci.tu ea La Fipn 4 6
St lnlroducc en d tul><>V oo ,'Ohuncin de lilqulllo quit
llene p0r lo menos d bulbo C El úruco IICftllt tupttior
al v11lun1cn utilizado debe' eer qlK' no bloqu« cf rubo
de: \'CfltU1c::iOO Z Se: 11p vttlac9kncntc- el ,-.o,.c11JJCtt0
t.11 w, b.ñb dll: •su• • tcmpn'M:un con~•nw f
mhe qu\! •11.,n~ 11 u:ror,t'r•tura ~ Se QCCn ri
1ubo Z )' se llcv1 el fl1,11du bastad butbo C •.1pnn.ilo
a u•vét del tubó \!(/ ha~t• que el mrn.-.:o queda f\U-•
10 cnch1'11 dll 111 IRlll!.I f!, $C'¡utd.linloffltC K a,r:,n fl
~uh-1\W y M! 1bl't' el tubo Z ,,,_,, p()lkf ek,a,r el liQIIKk't
d,d r1..,nJo d,cl ctirUa,. Jk.puh. ..e •bff el tubo W y•
mide: i:1 1icrn~ ~u,c nc«:uu el ftlltdo p:»ts ~nda
entre 111, mor<n E y P SI c.n .-,un fflOffitntO dlarantc
I~ ,ncdw:1fln el hqt.ud.c> l)lo4un c:I c:t1ttm0 dd 1ubo di:
vc:ntih1ci6n 2, ho.J que ~i,tdr C'l dJ""'llnfflta. lkbn\
11phc11n,c IO!I m,,mo, cri1<'riOS de rq,roducibilkMd df'I
L'lOI\OlUC:lrA"" Q~C '1C h.Jln dt-scri10 para C'I ~UIIC'tfV
de n1bo ert U
l)udh que c:I ,<olwncn de: fluido a."IU'OOuodo ffl et V1s-
llunt~1uo puede \'lltur eeee to. ltmi1cs d 1 1.w ana;e..
eicrmerue, 1:ia, ~dK'IOI\CS puccko ~ dffltN Je
un lntervalít de tc:mpd'4ltUIJ:f,;in nettiidad & aiiuslat d
\'i>IWYl-cO
CA/Culo de fa visoosict.,t:t
con visoosfmettoS capifa,res
La lo!'y do: PoueuiJk c-iubka: que r~ un liquido
Ou)''C por un rubo capibr.
donde res C111pilat, 1 es d ticmpi,
cl rad,o del
C$ 111 dilCrt'.ncw de prcs1on mttc lm. c:xln:i~ ..WI NM,
P de..._.
L d la k,ngnud dd c.i.pUu y 1 • es d ''-wm,:n de tiqu:ido.
Con10 d rnd•o y la lonp1ud dd c1J-'Dlrrcl \'Ulumcn dd
ll11jo ~·n cón..'11a1ues para v.n \'\'ICffl,ffldÑ Jet~
Ct\h.)11\.C~,
•1· lvP
,,•
1.lonllC K e1 ·~~1.ll • Su,
l ,;a, lhfercu,.!11 de J"rt"t.111111\, r. ~ JcolaJec• f•I ,,
,11.'I h.¡u1dl\. 111 A,,;ekr>1.111n ckbtda • la St'JI\~ 6, , b
,li(c-n:ttc,• lle" 11,llu.rt l!l'ltrc 11,\ Jot mm~
l:,not~ ci1:I ''I\C,i.ll~lt'(\ 0,jo QI# el ...i..irde,)
en b •
ftWC'l et
(k: le~ U.¡1,1iJ1,, fif)ll ((l,ftl,IAntn.. p~'U 1nctuir.< ffl VM
-
AEOLOGIA
C'C)Q.'HMcc y expresar 11 <:N:ición 4.. l 7 parn l11:s \•i1,a,,id11·
des die- WI liqt:.ido dcscon«idoy onv ~cindur:
'h .. K',,Pt (4.18)
IJ: • K'1~ (4.19)
Pl:w comi3wc:suc, <:uundo ,-e: <:Ou'lpa,an loo tiempos de
Ou.,o ~ di.>$ bqu1J(ltl U:YOJo el mismo vi(l.;Q1ime1ro, 1.11
drns,l()nde b cc-u~lM 4 J ! por l.tt .s:u~n6n ll.19 da:
rJ
:!l.. K'i,p, {4 20)
'11 K~JP1
)'" (".Qffl)(Uffl,o,J l11 rcUll!.'lÚn-1,4 \'CfflO~ (IUC In ccu•·
M: ptr'- ción <I ZO mll d:it& ,• ooclcn'1t .Je v1tco1id;;id,
Sia cmblltg,o; COOlO I~ ci:v.n<:100 4, l 1nJl('fl ~I\J~ la ,·i»·
~...taJ c,ncmt11ic11 c.• 11u11.I • La vb1cosiJ11J dintn1it11
dJviJIJ.a O(lt I• dcn1-1,IM:I, podtn\oO• tcc..Ctit,ir 111 ~u.a·
avn" 20 (kl w¡u.co~ m,od()
(4,21)
l'ani ciil,bnt un ,ni;c:~nn.:1ro ,le1crmln11do liC pucd~
.., m 11uidio 1t11tllnllar, i;omo el ll¡u.l en c11c co110, jC
puede' ffdcr,blr lo. ccu-¡Clón 4 21 dí:I •lsulcnt~ ,nodo·
1' • 1.1 (4.12)
donde-,. d l.1 constiuuc dd \'ÍSCOtin1ct10.
&11 n la ccwac:i6n qu<: a.p:1rr« en b 111' y cxpl1L'a ql.lt'.
M" ~ u:.an.to la visooeid11d 1;1no:míuC11, y.t que se pu~
de~ ~!>ll.fcomo rcf,crcnci.:1~ b4uiJ011 dt \•isc"1idad co-
nocid, pc:ro dr d~n:ud:id dife~nt~ !I la ~~I tlui-da dt
pnscb1. Se curnerci3.lino 11l¡\1nos. :ic:ehet de uno \'ÍiCO-
Slebd ddCrminad.11 y &e ~,,mwnd111 p:i.ra ~l1btQr Y'ir
OO!iúncu'o6 en 1Qs qui.' no~ puede usor el !l¡ta.
que
V-.scosfmetro
<Je estera descendente
(-4 lo) &,e ,·1,ocllWffldl'u10: bosa en la ley deS«1kí:$ (C.,pítu.lo ()).
w,
Cu:indlt uin cuerpo C'.flC 11 1ruvi:, de rntdiu vi~ol,O,
o¡,c:rimc-nlJI uo1t 1T:"11s1cncla u oposkión Y'i1,1,;Q$11 qui: $,:
mtltr: •t mM'lffllitntu d"1tu:ul.k:u\1,:. l'u1 L\J11~iguri.n1c, ii
Wl <uierpo C3C' • tr.l'\'~ll de un líquido pQr CÍCC:(Qd~ 111
in'~• uu un pcn\!Jó inicial de o«lcr-1.;1ón te pr,,.
duce \Ir! nu,vim.l'l!l'ltO :i \'Clocid(ld 1crn11n.il unlíutll)C
'-wnJu la Ñ(tu Je- 11.m,·cdud K c-qu,libra con to opo•
<• 17) s1,i;1(>Q "'°'"'.aUntl•nC'L!t, 11 4:5c-¡ \·clo<1d11d ,crmil'l11I
cwl'.!Jo 11n• C''lh:tu 4ói J,cn1iJ:1J I', )' du\n11.1tl\1 d t;JIC .l ltll•
v~ ck \ll'I it.;1uiJ,> ~ ,·l,~Kiski ,, "/ J.:n,id11d ¡11 u apli•
cm l;i C\:Y.k:l•'n 1 2 ~ 1 a ,·ckit.'iJaJ ler,"inul rf., )' & .:•
l.; ..:ckt!k:M.lft thl,hMaJ,; p,1r lo 1&1'1#\'c,lud;
(il,l)l
U ,,p..-,.¡1o;lll>ft 'M(IJIO,) ~-.-ne dlld:i (Klrtl l.,d,, i.:tquk:rd<>ckb
ccu;w.~,n,ttui...'1\U:'IJ\llllC rl ln,1,--¡J1,.'1lli:ho 1\.'Vf(l..:n~ 111 I\IC'l't~
47
 '-4, PAINCtPIOS CICN11FICOS OEt. Olse.c> 0E. \.AS fOAMAS FAIUilAC
__ E_vr_ic_•s _

mpon,11M< Jd 11uwuak-n1~ dc""""'"'tc' ck b c:J,-,.

pnr cfecio de I• 1J111Yed1d. U ec-uadón 4.23 puede
tmpl{'flNC: ,,ara caJcu)at la vite01ldtld modif,a.ndola
para obu:n,i:r:

d's(P, - Al (4.21)
11
- 1811

L1 ecu..dim 4.3 C$tablccc la tcladón. Cl'lttt 1f y b ffllOl>-

~dild cuu"ffl!tic:11, do: font.u q~c lai cruaaóft .J.U flUCdt
expresarse ta1nb~n de: este modc,:

d't(p, - A)
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18.wp,. -
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lfo hU" ei.:i1~ se asume: que b e,,.f~ c,,,;, a ttM'Clde
un ffuidodt dimcns.it1n(I mfinit-. Sin ~adca.os
prÁotli<.'OI el l)UJdc, dl'i>c: ~ta:r coacaudo c:n un n.,;:ipft:011:
de dimcn.~it..inct 6oiu1s y, poc- cum,g_wmie:,bay qw wduar
un Iácror de cu~dóo~ lffltt en cucot11 b ~
del líol.lJ )' de I~ pa~do. UI co~·.. , 'l\9C weir 111W.
.t.:.1.1ilc fue id~ d< Faxm )' pi.tt<k depluac.c: au

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Z.104-+2,09-
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,lo11d11 O e-, d JJ41nc110del ,ubo de: rned:id6n. El ulon,o

1cfnlll'lo de li cC'uaclOft 4 20 l'C1)fñcnta d cfc<co dd
11n•I r Plkllc li:ncm.1111c ~1 i.e u.a d 1<1"00 mcidMt ck la
1m1fund1J.-J para medir 11 ''<'~ (k la nJc:,. Dr
lu•dk>, 11.: puede l.lilil la nuuad ctnu'a.l dd tubo U 1) a
por 1(1 mcn<111 10 YfCC• m\\Yt)r QUC 4. , d ~ y d
IC1\.~r t(rrmno,, qu.t ít"f'l"C'k1U:an l.01 C'Íl.-.:tbl. dl' bl ~
d
d«.,pucdell,ulilllUll'kpor2,I D
En 111 F'i¡;ur;i 4.7 5( m1.1ntr1 et .panaoutilil:adopan
dc1ermil\11r d Yfl.lf,r de r;, Se c:olix:1 d liquido ,ca d tubo
de C'l:lid11, que $C (ij:¡ \'C:rtKalmm~ en wa b:añc> ~ ·~·
rarura ccreueue. Debe deja.ne que mmeurn d txmpo
nea;,S;ario plltfl qur se equilibtl: la t~ni ybs but·
buiat de 11in: &0ban a la supérflc:ic. x mirodUOI:' UQ.l t----1•
,.'$[eta de uceee. limpia )' C$(eat\W2 a b tattpcntu:r:a del
esperímemo, en el 1ubQ de c:aidl • ua~is de Ull tubo
Qt.lÍa 1111.tni,i:hVI, 61 po:,o de ta ofcna x cuurnU mcJi,mc
un tclcscop1u y ,,:. mwk d hcmpo q~ tarda ca caer
eerre tee marcas gnb:a-d~ A y B. ~ormaltnfflu, pan
eakular b v.ifóC-.)!>idaJ se luma cuma ~¡,o de alda.1.
la nli..'tli:tl J..- u-c1 k,;mru, toda. das dl.'lltro Je an ~,...
am del o.,%.S, ..e u,;11 lam,Mna es;íttl rd milmo~
de c11kl,1., la ccu.aUofl 1.2'.i u redcce •·

,.• ¡.:,fJ!..
.. ' ,¡ (-4..!7)
pan dct('ffl1&B.V l.i. Vt...:\l91d.i,I ~,nem~r,c:11 du unu wluci6n
de l)lt\"Oulu,;a m -.c:wn.a )' .gi.i.1 Bn tt11l1,IA,I, ~h! t,p, de
dttlldc K d un11 Cl•r»um1e ~U{' w pu,cd(' dw.TINft.lr uo~ ,-......wuu wk> ~ uw OUW•JII lll.'\\1\_l,u:U)O,,y C'Jlbl<'
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h111ndn un ll4u.1fo de \"m;o!l1dad ancm~ <'UftUl.-..b. \11\;t varUA1c: ,..,n k1 '\<! mide d tiempo .¡u,e carda urna
La UP QP,...'Cllk11 cl u1o1, de un \,i,.?llwnw\ffl de flkn dlcn m nxbt r,vr d m.odu OClitUt:mdq en un ,ubo mcll·
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 REOLOGÍA

haberlo eilibrodo con fluidos estándar, ya que es imposi- diente de esta grñficn Indicará lo viscosidad del Ruido y
ble un• dcrivoción íundamcnL'll de la viscosidad. su reciprocn nos indicnró la fluidez. La ecuoc,ón 4.1
implica que esca línea tiene que pasnr por el orig.:n.

FLUIDOS NO NEWTONIANOS Flujoplástico (o de Bingham)

UlS caracteristica:s descritas en las secciones preceden-
lC> se opl.ico.núnicemcmc o lo~ ñuldos que cumplen lo
ley de Newton denominados newtonianos. Sin em-
bargo, la mayoria de los fluidos farmacéuticos no cum-
plen eses ley )'2 que su viscosidad varia con la velocidad
de deslizamiento. Escas desviaciones se deben a que no
son fluidos simples, como el agua y el jarabe, sino que
eenstituyen sistemas dispersos o coloidales, como emul-
sienes, suspensiones y geles. Éstos son materiales no
newtonianos y, debido al uso creciente de sistemas de
administración II base de polimeros sofisticados> cada
\'C'l,. se encuentran más ejemplos de ese comporrnmicnto
en In farm3copca.
La Figura 4.8(b) nos muestra un ejemplo de Dujo plástico
o de Bingbam, en el qec el reograma no pasa pote! punto
de origen, aino que :?1C crw;a con el eje de la fue.cu d, ~·
lizamientc en un punto que suele: recibir cl nombre de
valor de rendimiento, t7y, Esco implica que un material
plástico no empieza a fluir hasta que se supero esa fuera de
deslizamiento, y que para fuerzas inferiores la sustancia se
comporta como un material sólido (plástico). A menudo,
los muterialcs plásticos reciben el nombre de aierpos de
Binghnm en honor ni 1t11bajador que reali::ió mud10o de los
esrudtos originales con esos mareriales. Lo ecuación que el
obtuvo puede c,cprc$ílrk: del siguicnlc modo:
(4.28)

Tipos de comportamiento no newtoniano
Se puede observar más de un tipo de desviación de la
ley de Newton y se puede usar el tipo de desviación que
se produce para cla.$.ificar cada material.
Si se somete un liquido newtoniano 3 una velocidad
de deslizamiento creciente, y, y a )3 fuerza de desliza ..
miento correspondienre, 01 y se registra una g.ráfica de y
en función de o se obtcndni la relación linenl que se
muo:stm en I• Figura 4.S(a). Eso ¡r:ifica se conoce nor-
mulmcntc como curva de fluio o reoarama. La nen-
donde IJi)es lo viscosrdnd ptástica y o,. es el limite o v.üor de
elasticidad de Bingham [Figuro 4.8(l>)). La ecuación
implica que el reograrna es una linea recta que corta el eje
de la fuera de deslizamiento a nivel del valor de elastici-
dad u,. En la práctica, el flujo se produce a W\3 fuera del
deslizamiento inferior o Uy, y la curva de flujo se aproxima
gradualmente a h1 extrapolación del segmento lineal de la
linón que se muestra en In Figura 4.8(t,). Esm extrapola-
ción nos proporcionará además el Un1ite de elauicidad
npareme o de Binghurn; la pendiente equivale n 13 vi,cosi ...
dad plústico.

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Yelocidtla de dfflizamlen10 Vek>Cidod de <Jeshzo.m,enlo

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Vek>cidad óe deslizamiento Vak>Oldad de desnaarraeruo

Figura 4.8 CuNM de ,-., o r90!18ffl,lls que representan el ccrnoortarmeruo d8 d1va,sos matenates. a) NeW10nlano. b) plésDCO.
el~= y di dltatanl$.

49

-
 PRINCIPIOS CIENTÍF,CQS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
El flujo plásuco puede observarse en las suspensiones
eonceutradas, especialmenre si la fase continua es muy
viscosa o si l:is panículas: es-t:in noculadas.
Flujo seudoplástiro
El eecgrama de la Flllur.l 4.8(c) nace del punte de ori-
gen y, como no exme limite de elasticidad, el muterial
Qmp~¡.ará a fl"ur tan prou10 ccerc se ;ipliqui una
fucrz.ade deslizannento; la pendiente de la curva dls ..
mimnrá gradualmente al aumentar la velocidad de
deslizamiento. La viscosidad se deduce: de la pendiente
y, por consiguiente, disminuye al aumentar la veloci-
dad de deslizamiento. Se denomina seudcplásricos a
los mnteriales que demuestran este cornportarnienro y
no ex1s1e ningún valor de viscosidad que pueda consi-
derarse earseterisrico, La \!ascosidad sólo puede calcu-
lnrse a parur de l:i pendiente de uno tangente 11 lu.
curva en un punto determinado. Esos valores reciben
el nombre de viscosidades aparentes y sólo tienen uo-
lldad si se citan 1un10 con IA \'tlocido<I de desliza-
mlemo a la que se efectuó la determinación. Dado que
se necesitarían varias viscosidades aparentes para
caracterizar un material seudoplásrico, la mejor forma
de: representarlos es mediante la curva de flujo com-
pleta. Sin embargo, ::1 menudo se observa que al
aumentar las fuerzas de deslizamiento, la curva de
ffuio tiende a converrírse en una linea recta, lo que
indica que se h:i a:IC11nudo una viscosidad mínima. En
tales casos, esn viscosidad puede constituir un medio
de cla.)itic:ict(.)n muy únl,
No existe ninguna exphcacrén cuanutauva totalmente
satisfacton11 del nuJ() scudopl.istico: probablcrncmc, la
másutilii:ad:.a es 13 ley de Power:
donde ,fes un coeñciemc de viscosidad y el exponente n
es un indice de seudoplasdcidad. Cuando 11 • 1. ,J' se
convierte en la viscosid!ld dirclmiC:3 y l:1 econción 4.29 es
igu3l a la tCU!lCtún 4.1; pero cuando un material se
vuelve rnfl~ ,c:udoplasti~ dism1nu)-e el valor de n. Paro
obtener les va.lores de 13), constantes de I¡ ecuación l.29,
.11e tleheo rirr,..,...._ .. n~"'f 0,rOÍl(''tlm~nt-: el )o¡;iriuno.>
Cr.:nte al lognritmo de y, r a pamr de la pendiente obre ..
nidu !,,C olcula n y la intersección 1(. L3 ecuacion sólo
puede aplicarse dentro di! un mtervalo brrutado de velo-
cidades de deslizamiento (eproximadamentc una de·
cena), razón por la cual no se aplica a todos los materia-
tes Í:lrm3ccuticos y puede que haya que considerar otros
modelos para encajar los daros. Por ejemplo, el modelo
conocido como de Herschcl-Bulkley, que puede expre ..
serse del "ll!i,'Uicnrc modo:
<J • c.•, + Ky- - 1
y donde K es un eoeficrerue de vascosrdnd, combina
adecuadamente la, ecuaciones 4.27 y 4.28 y puede nph ..
50
carse a las curvas de flujo que son curvilíneas y que se
cruzan con el eje de la fuerza.
Entre los materiales que demuestran este tipo de Dujo
cabe cimr las dispersiones acuosas de hidroeeloides naru-
rales y modificados químicamente, como el trJgr1canto, la
rnctilcelulosn y l:1 carmelosa, y pollmeros sintéticos, como
In pollvinitpirrclidona y el ácido poliacrilico, U presencia
de 010IC<.1.Llas alargadas y de p!!SO molecular elevado en
una :w,lución permite que ac unun entre cllúa r atropen el
disolvente. Bajo el efecto del deslizamiento, las moléculas
tienden a separarse y a alinearse en la dirección dc:1 Dujo.
De ese modo. ofrecen menos resistencia al flujo y esto,
unido a la liberación de parte del agua atrapada, es 11
C3Usa de la disminución ele hl víscosídad. A una velocidad
de desbzamlenro determinada, se establecerá un equili-
bdo emre la fuerzn de deslizamiento y In unión provocada
nuevamente por el movimiento browniano,
Flujo dilarante
.La CUJ'\'3 de In F1fi_'\tra 4.8{d) representa el Upo de. tluro
opuesto a la seudoplasticidad, en el que la viscosidad
aumenta al hacerlo la velocidad dt: deslizamiento. Dado
que esos materiales aumentan de volumen durante el
deslizamiento, reciben el nombre de dllatuntcs y se espe-
san al deslizarse. Se puede usar una ecuación simílat a ta
del íluio scudoplástíco (ecuación 4.29) para describir el
cornpormmlcmo dilararuc, pero el valor del exponente II
scrd superior n la unidad y numerunrá con la dilatuncia.
Este tipo de componamicnto es menos tfecucnte que
d !lujo plástico o scudcptdstico, pero puede observarse
en las dispersiones out: contienen una eoneerumeión ele-
vada (•50'.Vo} de partículas pequeñas desfloculadas, En
condiciones de deslizamiento nulo, las partículas est!tn
estrechamente conde1~sat1::i:; y los t:-Sp:!CiO!i entn: las par-
(4.29) oculas son minimos (Figura 4.9), y se: pueden llenar ex-
clusivt?m<:nte con el vehiculo. Por consiguiente, a vel~
cidadcs de des.liz.arniento reducidas., co,no lai que se
producen dul"'.1n1e el 1rcr,idv, tslc Uuido pueden lubricar
adecuadnn1cntc c.:1 n1ovimicnto rclaúvo de las pardcul:is.
Al nu1ncn1nr In velocidad de deshzomiento1 lll.'Ipt1rtícuJ3~ se
di.:s1,lnr,nn y pl¡,:1·dcn lU distribución ri::gular y los grupo$
qui: se ÍOl'1non don lugnr o cput.:il>S di.: muyor tum.>i1io,
de u hucia lvb ll\hl 1.lr<,nu u1 vvhlculu, de moJo que aumentan
In rcsistcncin al fluil> y la viscosiJad. Est~ eft.>CtO ~ pro-
gresivo confbl'nu! v:l au1nen1nndo la velocidad de desliza·
n1ieoto, h11~tá 4ue lint1lrncnle el materi:11 puede adquirir
un aspecto paslos.o al cesar i:l Ouio. Afornmadamentt:, c:I
c:fc:cto ses reversible y la supresión de la rensjón de dcsliza-
n1iento per1nih! que se rt:stoblctca l:1 tluidez.
La dilat~1ncia puede constituir un problema durnntc
~l proccsndo de lns dispersiones y In granulación de:
,nasas de: con\pri1ni..tos cuondu ~e uson mezcl3Joros >'
mc,Jinos di.: nllá velocidad. Si el ,natcrinl procc!ní.h.) se
(~.30) vuelve dil:unnte\ In sohdificución rciiultantc podría
sobrecargar y ,1nñnr el motor. SI se cambio de 1010 o de
dts1ribuid1Jr del 111:.ttd:.tl, puederl 8Urgir probl~nltib
durante el procesado, qui: sólo pr,dri1n evitarse rnc-
 REOLOGÍA

Figura 4.9 Reptesent.adón CII ta causa dol oompon.amlento <.hlaton1e.

diente un C'Studio rc:ológico de las dispersiones antes de carse o una lransforinn.ción sol-gel isctérmica. Sin em-
su introducción en d proceso de producción. bargo, Se! ho convertido en costumbre definir corno tixo-
trópico a cualquier material que demuestre una disml-
nución de la viscosidad aparente reversible con el
Comportamiento dependiente del tiempo
riempo. Los sistemas tixorrópicos suetee estar compues-
Al describir los diferentes tipos de ccmportamiemo no tos por particulas o macromoleculas asimétricas que
newtoniane se daba por hecho que, aunque la viscosidad pueden inreracruar mediante numerosos enlaces secun-
de un fluido pOdia variar con Ia velocidad de desliza· darios: para producir una estrucrura tridimensional lnxa,
micnco, no dependía del riempo durarue el que se apli- de manera que el mnterinl es como un gel cuando no se
cab:I la velocidad de destizamíemo, )' tambiCn que si se
repetían l•s mc,hoones • la misma velocidad de dciliza-
miente se ob1c.ndri1 sttmpre l:1 m.is1na viscosidad. Esto
debe: considerarse como lu situación ideal, ya que lo
m:ayoria de los mate:r1ak:s no oewteníanos son de natura-
lc-¿n '-"Oloid~II )', por tánto, los elernentos en Oujo (y11 sean
panículas o macromoléc;ulas) pueden no adaptarse inmc-
diararnente a las nuevas condiciones de deslizamiento.
Por consiguiente, cuando un material de ese tipo se
somete a una determinada velocidad de deslizamiento, la
tensión de deslbamiento (y por consiguiente, la viscosi-
dad) c.:lisminuir.i con el tiempo. Por otra parte, una \'C:Z
que se suprime ta tensión de deslizamieneo, incluso si la
Velocidad oe desbzam1enro
escrucrurn d<$hceh:t es reversible, puede que J\0 recupere
su csuucnin ori¡i,13) (estado pulvcrizodo reológíco) in,- Ffgurn 4.10 Aeograma ptoducido por oo matMial
tantánearnente. El ros¡o caraeterisrieo de Lodos estos ... ,aopl~stlco u,oi,op;co.
matcrude!. ~ que $l $4! tes ccmere a uno \'('locidod de des-
lit.'lmicnto¡rodualmcntc creciente, e: inmediatamente
después a una vejocidad que di!i.minuyc a cero, la curvo
infenor se desplazara respecto de la curva superior y el
reograma mostr.ir.i un bucle de histeresis (Figura 4.10).
En el aso de los materiales plésucos y seudoplásricos, la
curva inferior se desplazará a la derecha de la curva supe-
rior (Figuro 4 .1 O), mientras que en las sustancias dilatan-
res se producirá lo contrario (Figura 4.11). La presencia
del bucle de histéresis indica que se ha deshecho la
estructura y et :irea dentro del bucle puede usarse como
mdu:.: del gredo de degmdoe,ón.
Pnra describir este componamícnto se empica el ter· V<; IOuidod de deof1zQ/noC1'14o
mino 11:<0trc>pl21, qut ,1gn1fic:1 •c:.imbiar por ccntacte-, Figuro 4.11 Roog,oma p1oc:hJCKJO por un macertat aibmnse
aunque estrictamente este termino sélo deberla npli ... hXOl(ÓpiCO

51
, PRINCIPIOS CIENTÍFlCOS DEL DISEÑO DE lAS FORMAS FARMAC~VTICAS
desliza. La cnergia rransmilida durante el deslizamiento
interrumpe esos enlaces, de manera que 10$ elementos
fluyentes se alinean y la viscosidad disminuye, ya que se
ha producido una transformación gel-sol. Cuando final-
mente desaparece lo tensión de deslizamiento, Is esrruc-
turu tiende a recuperarse, aunque el proceso no es
inmediato y aumenta con el paso de) tiempo conforme
las moléculas vuelven al esrado origin:tl por la lnfluc:ncia
del movimiento browniano, Por Otn't parre. el uempo
neeesario parn la recuperación (que puede variar desde
algunos minutos a virios días, dependiendo del sistema)
stró direetsmerue proporcion:al al ticmPo durante el
cual el mnterial soportó In tensión de deshzarmento, ya
que este parfunctro influye en el grado de degradación:
En algunos casos, nunca he recupera la estructura que
se ha destruido, Independientemente del riempo que per-
manezca el sistema sin desíizarse. En tal caso, las deter-
mlnaciones rependas de la curva dé Oujo sólo darán la
curva inferior que se obtuvo en e) cxpcrimenrn quP ('m"-
vocó la destrucción, Se recomienda referirse a ese com-
portnmiento como edesrrucción por deshzamicnto- y no
como rixorropía, que, como y.a hemos señalado anterior-
mente, es una denominación incorrecra en esre caso,
Un ejemplo de este ccmccrramremo el' el de los gelos
fabricados con polLrtacllridos de peso motecuíar elevado
que: se cscob1hzan medinnre numerosos. enlaces secunda·
rios. !!sos sisremas experimentan unn imensa r1."<>rtr-1niza..
ción durnnte el dcshzamicnto, de modo que '" estructura
tridhncn)ioruil se reduce a una b1J1mcnsional· en cal coso.
nunca se recupera la naruralezn similar al gel del original.
E!itc con,poruunic:nto tnn complejo crea problt:OlJ~
paro lu clasificación cuanrirariva, y3 que oo sólo la VlSCO-
sidad aparente cnmbin con la velocidad de deslizamiento,
sino que ademas se podrán calcular dos viscosidades para
una velocidad de deslizamiento determinada (es decir, a
partir de las CUC\'aS superior e inferior). Normalmenre, se
intenta calcular una viscosidad para J-a curva superior y
otra para 13 inferior. Por supuesto, debe asumirse que
cada una de: las curvas alcanza 19 line:i1idad en parte de su
longitud; en caso eomrorío, h:.1brá que usar una \-elocid:1d
de deslizamiento definida; sólo el primer caso resulta ver-
d.,dcmml.!ntt '-'1tis(octorio. Cada una de lns tmens que se
usan par:a calcular lo mco,1ctod puede c:xmapolarse :al eje
de lu li.aérzn Je d1.~Hlamicnto paro cetener un Y:1lor de
clusticidad as,lCiado. Sin embargo, sólo el que K obticn4.!
partir de la curva superlor tiene alguna 1ignificación, )':&
il
que c:I obtenido de la curva mferior guardara relación con
~I sistema degradado. Por consiguiente, el mejor indice de
la tixorropla se obnene integrando el área contenida den ..
tro del bucle. Por supuesto, aqur no se nene en cuenta la
forme de las dos curvas y, por consiguiente, dos rnnreria-
1<$ pueden producir bucles de área parecida pero de for-
mas ccmpletamcnre dífererues que representan compor-
tamientos de fluro totalmente distintos. Para evitar
confusiones, In mejor es adopmr un método que permua
calcular c:I ón:a }' los valores tic: etasricidad. Esto es espe-
cislmerue impormm« cuando se obtienen curvas su~ri~
res complejas con protuberancias, aunque ncmnlmente se
52
acepta que los casos publicados en la biblicgrafia pueden
haberse debido al diseño dd ínsrrumento, más que a la
inform:u:ión sobre la estructura tridimensional. Esto se
basa en las curvas de Oujo obtenidas 31 utilizac aparatos
m3S modernos, con los que no se: registran las mismas
protubailnciá.$., o no se: rqisua ninguna.
Determinación de las propiedades
de flujo de los fluidos no newtonianos
Con unos márgenes c~n amplios de comportomicncos
rcologicos, es muy Importante tfcauar mediciones que
proporcionen resultados sign1fic.1tivos. Por consi-
guicotc, resulta crucial no usar UD3 dctcrnunaci6n de la
viscosidad a una velocidad de deslízamiemo (como se-ria
aceptable para un fluido newtoniano), ya que podría
proporcionarnos resultados comparativos totalmente
erróneos. En la Figura 4.12 se muestran unos rcogra-
m~<: qu,e tinoo:n 0:- -c-j,:mplo de- 10$ caatro tipOG difercntc:J
de Dujo; codos ellos se cruzan en el punto A, que corres-
ponde a un3 vclocid3d de desliz.amiento de l 00 s-1• Por
coru:igu-icntc,si se efeauara una 1nedición a esta veloci-
dad de dl.-slizamienro, los cunuo m3tcri.alcs demos1.ra-
ri3n la mismo. visC05i<bd aun cuando poseen diferentes
propied:idei y compor1amicntos. Probablcmcn,c. las
detern1,n:tcioncs pun,uales son un ejemplo cxt.remo,
pero se usan para dcstmcur la import.1nci~ de unos txpc:.
rirncn,os COTl'«lamentc d1.scñados
Viscosfmetros giratorios
Estos UlStrurncntos se basan en la ttS.1Steno.a "iK:osa que
s< ejtrcc sobre un cuerpo cuando se hace girar en c::I
fluido para determinar la. ,iscos.Klad del mismo. la. prin-
cipal \'ffll3J3 de t:st05 instrumentos es que permiten con·
1.5
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2 A
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VeocidaadedeSl,,.,,.,ro(s·•1
Figura 4.12 ExP"COOMoel tlaClo de lo de<ermnaaon
de la WSCC$ktad en \.Wl solo J)OOIO y IOS 8rf0f8:S ~es.
 REOLOGÍA

seguir márgenes muy amplios de velocidades de desliza .. ficacién habitual consiste en inmovilizar una parte de la
miento, y a menudo es posible producir automáticamente geornetria, habitualmente la placa o el cilindro externo,
un programa de velocidades de deslizamiento, De este: y hacer girar el otro componente a una velocidud cons-
modo, se puede obtener directamente la curva de flujo de tante. En esas condiciones, un sensor de torsión pue-
un material. Existen disríntos instrumentos comerciales, de medir la tensión de deslizamiento desarrollada,
pero codos ellos tienen en cornún la posibilidad de usar También se puede hacer girar el miembro superior bajo
diferentes gcomctrias de medición; a menudo se utiliza
un cilindro concéntrico (o rangua) y un cono-placa, aun-
que u veces se prefiere uno geom~lrÍa de plaa&$po.rulclns.
Cííindros ccncénmcos. En esca geometría existen dos
cilindros coaxiales di: diámetros diferentes; el externo
forma el recipiente que contiene el Ou.idoen cuyo centro
se coloca el cilindro o volante interno (Figura 4.13). En
loo primeros modelos dc1 instrumente se hada gtror el ci-
lindro interno y lu resistencia viscosa ejercida por el fluido
se rransmítín a un transductor, por ejemplo, un alambre ... .
fino de torsión. Ln rensién soportada por este cilindro
interno viene indicada por la deflc:xión 3nguJ:u. O~ una V'l!Z.
que se alcanza el equilibrio (es decir, el flujo constante).
El momento de torsión, T, puede calcularse: mediante la
ecuación:

C8·T (4.31)

donde C es 1n constante de iorsién del al:unbrc. La vis·

cosidad viene dada por:

(4.32)

::::::
···•·•·
donde ,, y r,i son los radios de los cilindros interno y
externo) respectivamente, h cs la alrura del cihndro
interno y f1, es 111 velocidad angular del cilindro externo.
/~ti~
En la D 1> se describe un reómetro de este tipo, aunque
se puede usnr cualquier instrurnento que tcn¡a una
exactitud y una precisión equipara.bles.
Cono-placa. Esul 3..:01nctriG csti rormaid:l por uno
placa cireulnr phuu1 con un cono de ángulo muy 11bicr10
eclocndo en el centro sobre aquélla (Fo¡uro <1.14). Lo
punta del cono apenas toca Jo plo.ca y la muestra se
curgn en el hueco que se 1ncorpor:a. Si se hace ¡;11":lr 111
pl3Ca, vi cono h,1ndrá qu1,1 ¡¡;:irt1r conlt'j la N:t>i~h:nci3 J1;,:
un clambre de torsión igual que el cilindro uuerno des ..
cruo unrenormcrue. Siempre que el in_guloka pequeño

¡¡¡it:B:r titr:1t\:::::}:{{itrrrrrr
:;::: ... ·.··.. · ·.·.·.·
.. ....·:_~
..:_-.:.=.:_:_:_:.:_i.:_:.

(del orden de I"), In vi;cosidad sen\:

vosl¡<1

,,----
J10T
2Jrr1(X
(,1.33)

d->ndc w e, In vclocldad angular de la pba, 7· es el mo-

mento de h1tiiic}n, r es el rodio dd cono y u <S el ángulo
entre el C01'11.> y 1:i placa.
lndcpendicrncruente de que se use la geometría de
eono-ptace o de ciunorcs eoncémncos, los 1nstrumc.n-
tO$, especialmente los más modernos, han ssdc modifi-
cados para facilitar y mejorar las medicicnes, La modl .. Figura 4.13 Geomeula de cit.nc:Kos cono6nttlcos.

53
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS OEL DISEÑO
Cono
1 :;:;:::;:::::;:;.:,:·.·.·.·••• ....... ·.·:. :,::;:::;:::::::::}
._
Figura 4.14 Geometría de cono-placa
una. tcn,ión constante, mientras !IC mide In. ,-clocidad de
deshzamiento desarroüuda. Hsros instromemos de ten·
sión controlada constan de un moror de inducción
desarrollado especialmente que genera un memento de:
torsion mdependsente de! grado o Ia velocidad de rota·
ción. El momento de torsión no se mide. ya que viene
definido por la formade suministrar la cacrgia al motor,
que se conecta 3 la geometeín de medición a través de
una cadena de transmisión rigida, de manera que no se
pierde mcvuniento en ta dcñexión de un sensor dtl
momento de toni6n. ¡\ continuación, sólo hay que
detectar el movimiento del sistema de tra.nsmisión y su
geornetria de medición asociada con un codificador
óptico, por ejemplo, pnra obtener la velocidad o defor-
m~ción de deslizamiento. Arribos diseños h:m experi-
mentado importantes mejoras, incluyendo el uso de mi·
croordenadcres p:arn la progrnmnción y el :tnáhi"i.s de
datos. Adcm:i,, mrnovíhzando una parte de la 1comctri.i
se puede hxcr circular agua u otro Ruido a una tempe-
ratura apropiada paro la medición.
LO$ vlscostmerros de cilindros ccncémricos son muy
útiles para los fluidos newtonianos y no newtoníanos,
siempre que estos últimos no tengan una naturaleza
demasiado sólida. Si: pueden lograr unos intervalos
muy 3Mplios de velocidades de dcslíxamiento modifi·
cando el di:imccro de los cilindros. No obstante, c:i.t.a
geometría tiene también sus lnccnvcmcntes, el mil)"'
dr.: 1(}5 ~ual~ ¡:• C;¡Uíf lt• vvlv..;-idad 1.I~ d~h;;,am¡\lcnlo
ves del agujero no es constante, especialmente cuando
el aguiero es muy grande. Además, los efectos de los
extremos pueden ser slgniñcativos, ya que en la ecua-
ción ,1.32 sélo se tienen en cuenta 1~1) superficies de las
paredes de los cilindros. y no las de los extremos, Estos
efectos Je los extremos suelen tenerse en cuenta ::a la
hora de cahbrnr el lnstrumcueo con un tlu1do Je, 1')('(~, ..
dud conocida. ti calentamiento por In fricciún puede
dar problemas a velocidades de deslizamiento elevadas,
razón por la que es muy lmportame controlar l:1 tempe-
ratura en estos instrumentos. A menudo resulta dificil
llenar y limpiar los instrumenros cuando el agujero es
pequeño, pero í,1 es grande • .:1 volumen de fa n1ue:;cn
necesnria pucJc ser prohibitivo.
54
oe LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Vlscoelastlcldad
En los Insrrurneruos descritos paro los viscosimetros
giratorios suelen producirse dos observaciones en rela-
ción con los materiales farmacéuticos:
1. Con la geometría de cono-placa,ln muesrra
se- tcncoge• y a velocidades de deslizamiento
j
elevadas e-~ e:cpul~da por el a¡ujero.
2. Con lo gecmctria de cilindros conccntricos,
la muestra asciende por el eje del cilindro interno
! Placa giratorio (efecto Wcisscnberg).
Estos dos fenómenos obedecen a una misma razón: los
líquidos no demuestran un cemportamienrn viscoso
puro, sino que son viscoelásricos. Estos rnurerinles
poseen simvttáneamente propiedades de sólidos y de
liquidos y el tiempo es ti íac1or que regulo su verdadero
comportemicrno. Existe un.3 gama muy amplin de com ..
portamicntos viscoelásticos, desde los materiales que
son predorrunantemente Uqurdos hasta aquellos que se
comportan prcdominantcmenrecomo sólidos. Bnjo una
tensión constante, todos estos materiales disipan parre
de la energía en el flujo viscoso )r almacenan el reste,
recuperándolo una vez que: d.:j::i de actuar 111 tensión.
t!sto tipo de 'respuesto puede verse en I• J'igum 4.15(•),
en la que se ha aplicado una tensión pequeña y cons-
tante a un gel de gelauna al 2% y después se ha medido
el cambio producido en la forma (deformación). En la
reglón A-B se observa un salto elástico inicial, seguido
de una zona B..c curva cuando el material intenta fluir
corno un 11uido viscoso, eerc se ve eerardado por sus
cnracteristicns 116lidai Con el paso del tiempo se alean-
?.a un equilibrio, de m3nero que en un sistema como
éste, osteustblemente li"¡uK.lo, predomina flnatmcnte el
Ilu¡o viscoso y la curva se vuelve lineal (C-0). Si se
D
E (a)
;a lro- e
f F
G
j "'
m
X
o
lb)
X
T,empo
Figura 4. tS Curvas de escumrienlo (o dtstenslbilidad) para
a) un slstama SH1 et"ll.ace-s cruzaoos y b) un s.istcma oon ontaces
cru1ados
 AEOLOGIA

11umenar:a al 30% la concentración de gelatina en el gel,

el mattri.31 resultante seria m:is parecido a un sólido y
no se observaría n1ngiln tipo de flujo con el poso del
tiempo, y la CUJ"\1il se c,tnbiHZ:ln:i como se puede ver en ltt
!',guro 4. l 5(b). En el caso del si!lcmo líquido, ni eliminar
b tcnstÓn sólo se recuperara l;i energía almacenado, lo
que se traduce en un retroceso elástico inicial (D-E,
figura 4.l 5(a)] equivalente • I• reg,ón A·B, y en una res· R-OSOíttl
pw:Sta reurdada f!-F equfvalemea 5-C. Se v1v"11..11...iJC. u.11 (A·B)
despll12llmiemo desde la poSición de partida (F-G) en
funcióo de la cantidad de energía perdida en el flujo vis-
coso. En el gd mas eoncenrrado se recupera toda la ener-
gía y sólo se observan las regiones D-E y E-F.
Podernos comprobar la importancia del tiempo trans ..
eurrido fij:lndonos en el punto X del eje del tiempo.
Aunque ambos sistc:mJ, son viscoelásticos, y de hecho
corresponden a diferentes concentraciones del mismo
b,opolimero, en la Figura l. l 5(a) lu mucs,ra fluye como
un fluido mui• va$<0$0, ,nienmu que en la Figuro 4. l 5(b)

-
se comporta como un sólido.

Prueba de escurrimiento·
Las C-UJ'V3S experimentales de la Figura 4.15 son ejem- Vcogl
plos de un fenómeno conocido como escurrimiento. Si (B-C).
se divide la deformación medida por la fuerza (que,
como recordaremos, es constante), obtendremos 1$ dis-
tensibilidad. La curva resultante, que tendrá la misma
forma que la curva de deformación original, recibe el
nombre de curva de disrensibilidad y, dado que lo dis-
1e.ns-1biUdad es la propiedad invena a la elasticidad, se
m~dirc\ ('f\ fnllN n Pn I Si In 1en1,;1ón :iplicada no supera
un brrutc: dctcrnunado (denemínado limite v1bcoclá~1ico
lmeal), sera directamente proporcional a la dcformucién
y la curva de disu:mibilidad por escurrlmiemo tendrá la
misma fonna y magrurud indcpc:ndicnternent.e de la fuerza
utilizada para obtenerte. Por consiguiente, esta curvo
represema una propiedad fundamental del sistema y los
parámetros que se derivan de la misma son característi-
cos e independientes del método experimental emplea- Amof1lguaOOI
(C-0)
do. Por ejemplo, aunque con los preparados farmaceuti-
cos viscoelásticos suele emplearse el cono-placa o los
eilmdees concéntricos, se puede emplear prácricamcnte
c-uo11qu1c1 geemerrie sfempre que se pueda definir lo
morfoloei• de la mucslr3.
Lo m:i!: freeuerue es ana1ii..1r lo cueva de disrcnsrbih-
dad por escummicetc en términos de un modelo mecá-
mee, l!n la figuro 4.16 se muestra un cjernplu de ese
Figura 4.16 Reprosentac16n de un modelo mecaniCO
UPo de moddo. Eb.t-a figura muestra ademas las regiones
de una curva de eseunirruento4stensít>llioo<I
de la curva representada en Iu Figura 4.15(a) en rela-
cién con tos componemes del modelo. De esre modo, se
puede describird salto mstantáneo mediante: un resorte retarde el movímiento del resorte; este combinación M!
perfectamente elásdcc y la región del flujo viscoso conoce como unidad Voigr. Se asume que los eíemeruos
medsanre un pistón adaptado a un e:ilindro que contiene del modelo no se mueven hasta que el precedenre csci
un fluido newtonianc ideal (esta configuración se rotatmente extendido y. aunque oo se puede correlacio-
conoce como amortiguador). Para describir el compor- nar los elementos del modelo con la configuracrón
ramiento en la región intermedia h~y que combinar en moleculnr del material, si C!S posible atribuir vecosída-
por:aklo estos dO\ elementos, de manera que el pistón des a los fluidos de los cilindros y cl»ticiú3des (o d1<-

55
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
rcnsibilid:tdc.s) a los rescrtes. Oc este modo, se puede
catculnr una viiscosidad para el emoreiguador único
(Figor:i ~.16) n punir del valor reciproco de lo pen-
diente de lo purte hneal de 11 CUf'\"J de escurrimícnto-
dislcnsibilidl1d. Eslo viscosKl3d seri varillj veces mayor
qui: la obtenido con las reenicas g1narorias convenciona-
les, y se puede considerar que correspollde ni escodo
molido rcolúgico c,,J, ya que la prueba de escurrí ..
miento no ta dcstructiv-o )' debe dar lu midma vieeceidud
Indepcndicntcmeruc del número de veces que se repitu
con In mismo muestra. Eito cenrrastn elnrarnente con
las mediciones de velocidad eonnnua, que destruyen la
esteucrurn que se est~ midiendo y con las que apenas se:
puede obtener el mismo rcsul1ado en experimentos
consccui lvos con h, misma muestra. Ln distcnsibilidnd
(JJ del resorte puede medirse directamente dctermi-
nondo la olrurn de la región A-B [F,¡;uni 4. l 5(u)I, y el
vnlor reciproco nos d:1r:i la elasrieidnd, é•. A menudo
sucede que este valor, junto con ,,., caracteriza adecua-
darnerue el rnnrcrial, No cbstanre, se puede usar el resto
de In corva para deducir 1a viscosidad y l:a elasticidad de
los elementos de Ja unidad \1oigt. Se denomina ricrnpo
de retraso, r, al cociente entre viscosi<l::.d t' elasricidnd, y
representa el tiempo que necesita la unidad para defor..
marso a 1/e <le su deformación reral. Por consiguiente,
los materiales más r1g1dos poseerán un tiempo de
retraso más largo, y cuanto mds complejo se-a el mate-
rial, más unidades de Vo1g1 se necesharñn parn describir
lo curva de escurrimiento,
También se puede usar una expresión matemáti-
ca para describir la curva de d1~ren.s:ibilidad-.:scurri-
miento:
...
J(,)=J.-i:1,(1-,'"•)+,111, (4.3·1)
Donde ,/(1) es la distensibílidad en el momento r, y J1
y T, son la disrcnsibihdad y el riempe de retraso, respec-
.
v
Tiemoo
Figura 4.17 Ondas SfOUsa~ 4Uémuestranun retraso de 60" entre la onda de tér"lsióny ladedelorma(:ión
dUranto u(la prueba de visooslda<ICllniimica
56
rivumerue, de la unidad Volgt 11iné.sin,:a.+). '1111,10 en ..::1
modelo corno en el enfoque mntemáuco se interpreta la
curvo como si fur:ra un espectro tineat. Tamblén se
puede producir un espectro continuo en 1érn,inos de
distribución de 10$ tiempo$ de: retraso.
Lo prueba de rcbjaaón de 13 tensión es exectumentc lo
opuesta 3 la prueba de cscumn·uento-dísccn.sibi1idud; en
ella se somete la muestra a un3 deformnción predctcrmi-
nodn y se ,ntdc la 1cn,ión nccc-,arla pata mantener esa
deformación <n función del 1icmpo. En este caso, S<; puede
emplear un resorte y un :amorti¡u,:,dor en serie (unidad
i\~ax,11c1l) para dcscnblt el compcrtamiento. lnicialmerue,
el resorte se di11iendc y posteriorrneme se conrrue con·
formeel pis16n se: dcsl~ en el amorriguudor. finalmente,
el resorte se rcl..1ja c.omplctamcntcpero el umortiguAdor se
despinzo, y en este caso se denomina ricn1po de relajación
ni cccienre entre viscosidad y ela5ticidad.
Pruebas dlnámicas
Se considera que los experimentos de cscurnmíenro y
relajación son prueba! est11U<:3S. Para csrudiür los nuue-
rinles Vl!>coelá$ticos pueden emplearse también experi-
mentos din3micos, en los que se expone la muestro o
una oscilación sinusoidal íorzoda y se mide la tensión
rransmitida. Tambien en esre caso, si no se supero el
limite víscoelástieo hneal, la tensién (luctuuré de forma
sinusoidal (Figura -1.17). Sin embargo, dada Ja natura-
leza del material se perderá energia, de modo que In
onda de tensión tendrá menos amplitud que la onda de
defor,nncion y quedará también por detrás de: esta
úhima. Si se puede medir el cociente entre las amplitu-
des y el retraso entre 10$ fases. la etasncidad, o módulo
de almacenamiento o·. puede calcularse del siguiente
modo:
G' = ( ;) cosó (4.35)
.: OefOlmacion
Tensión

dondeo C$ 11 tens;ón, y es lo deformación y cS es el des·
Existe om, módulo, G'~ denominado módulo de
(:uc.
~rdida., que viene dado por:
o·-(;)sco.s (4.36)
Se puede establecer una relación con la viscosidad, 11 ',
medíanre tn ~"U1u.,ón:
, =-o·
Q ., (4.37)
donde w es la frecuencie de oscilación en rads (sM1). De
las ecuaciones 4.35 y 41.36 podemos deducir que:
o·
- -= t.tnó (4.38)
G'
donde un 6 se conoce como tangente de pérdida. De
este modo, un ma1tri.o.J perfectamente elástico produ-
c1r:i un dc:sfasc de <r, mientras que en un fluido perfecto
senl de 90".
Por último, podemos explicar los conceptos de com-
porr.uniento como un liquido y como un sólido 01e-
díaare el número de Dcbor:ab (De), que no ciene dimen-
sión y se expresa del siguiente modo:
(4.39)
donde res un nernpo caracrerisrico del mt1Lcri:i1 y Tes un
ckrnpO carecterísrícc del proceso de deformación. En
un material pcñc:cm:mcntc clóscico rseró infini10, mientras
r¡ur ,•n un ftuittt1 nru.·uvu:1.no s.d'2 igual o ceeo. Se puede
obtener numeres de O...~ 1nuy altos con valores de r
elevados o ,':Üor<0 de T reducidos. Esto último es lo que
sucede ca las situaciones de: velocidades de deformación
e-levadas, por c,emplo, aJ dar una palmada con la mano en
el a.gua. Ademes, incluso los materiales sólidos Uegarian a
Buir si se aplicase un!I fucna suficientemente intensa
durante un periodo de tiempo suficientemente largo.
Suspensiones
Las propiedades rrológic:asde las suspensiones dependen
en gran medida de! grado de flocu1ac-i0n (véase Capt-
rule 6). Esto se debe a que poseen una fa¡c continuo. libre
muy reduc:Kb, )'O que quedo atrspada en los tlóculos difu-
sos. Por corwguk!nte, la VISCOSidad aparente de una S\15•
pcnsu.1n OocuJ.aJa !!iuc.k ser 1n:iyor que la de: una suspcn-
sión similar en todos los aspectos, pero desñoculada.
Además, cuando un sistema disperso está muy floculado,
existe la pos1btlidad de una interacción entre los ílóculos
y los setemas estrucruredcs. Si las fuerzas que mantienen
unidos los Ooculos pueden soportar tensiones débiles, se
producirá un Iímire elásrico, y por debajo de: ese valor la
suspensión se comporraci corno un sólido. Una vez que
se supera el limite de elasticidad, la descomposición
estructurnl numeera con b tensión de deslizamiento, Por
t.•onsiguic:ntc:, I~ ,--u.sptn!tion..:., íloculttdo~ demostrarán un
REOLOOIA
compormmienro plástico o, con mayor frecuencia, seu-
dopl6stioo. Obviamente, s, lo dCS<:Ompo$ición y el resto-
blecimlcnto de los enlaces entre los flóculos depende del
tiempo transcurrido, se observará tambiCn un comporta·
n,ie:1110 tixotrópjco.
En has suspensiones desfloculadas no se rorman es-
tructuras, razón por la que: su comportamiento reológi-
co depende del comportamiento de la fase continua y del
efeino de la tlii.Lunsiú11 ue las lh1ea~ ue Oujv alte\ltuv1 ue
las partículas; en estas condiciones, se puede aplicar ta
ecuación de Einstein (ecuación 4.6). Al aumentar la con-
cemración de la suspensión y el contacte entre las par-
ticulas, se produce una dilatancia,
Muchos productos farmacéuncos, especialmente los
pediátricos, se: presentan en formn de suspensiones y sus
propiedndcs teológicas cicnc:n una gran impcrtllnCi3. C.n
general, hoy que a)uirar esas propicdadc:, para que:
l. CI producto puede administrarse fó.cilme.nte:
(es decir, se pucdu verter (:ic:.ilmeorcde un frasee
o pueda pasar a tr. .ivés de la a.guia de una jeringa}.
2. Evitar o retrnsur su sedimentación; y si se produce,
sea fácil volver a dispersar el producto.
3. El producto renga un aspecto elegante.
Partículas desf/oculadas
en vehículos newtonianos
Cuando esos sistemas sedimentan, se forma un sedi-
mento compacto o pastn que es dificil de volver a disper-
sur, Se puede reducir la velocidad de: sedimenracién
numentundo In vecosldnd del medio continuo, que
segulrá siendo ncwtcniano. Sin embargo, c:..xi,te un turute
para el aumente de la viscosidad ya que surgirá.o problc·
mas, por ejemplo, o lo hora de verter la suspensión desde
1.111 frasco. Por otra parte, si se produce lo. sedimentación,
la redispersión posterior puede ser aún más dificil.
Partículasdesffoculadasen vehículos
no newtoníanos
En la preparación de las suspensiones sólo pueden utili-
znrse medios de dispersión seudoplásncos o plásrioos,
ya que arnbcs retrasan la sedimentación de 13) parricu-
los de pequeño mmaño, dudo que sus viscosidades apa·
rcn1cs serón i.:l\!vodo:; frente 2 hls tensiones rtduc,J.b
que i;onllc:vu In :,¡edin,en1ación. Adi.:n11', conlo el m..:d,o
i,ufritñ una d.;::sco1nposieión Cbltuf.!tut'"".al b3jo el cf«lO de
los censiones eli.:vodos que se generan al agit..ar y ~rlcr
el producto, esras dos n111niobrus resultan más sencillas.
Los hid.rocoloic.h;:s us:idos '---Otno agentes de susperwón_,
co1no la ocacia, el U"Jgacanto, la mctiJ(:c:luk>sa) ta gelotin.:J
y la c:.1!'boxirneti1celulosasódica, confieren propiedades no
nt!\V[únianas (oormolrnentc. seudoplosricidad} a las sus·
pensiones. Se puede: producir tL~otr0pia, espt!Ollmet11e en
el en.so de lns :1rcilk1.~ minen1les~ conlo la benlonua (que
sólo dcb~ utilizarse en suspc-ns1ones de uso ex1ffl\O). La:
nlalln rrid1mcn,ion,t1 del ¡el ~1cmpa la~ p.1ni,·t&1aido,ll(K.-U·
57
 '+ PAINCIPKlS Cla<MOOSOEL DISEÑO OE LAS fOAMAS fARNACÉUllCAS

ladas ffl R'p(Jf() J rctr.P:l SU '"' 1.0 • ......-. p.wbmdo De· b ,"<ll'.ICidad Je diliOl\1ci,.)n de uru p:1rnc:uf:I de t:irmaco
g:a.t lftl.:I~ a fflutta_ La nulb dd gd w dcMrv),e al *Ckar dnmmuini al eumennu la vHCOSidad dd nl~ ce dn,o-
d producto.,lo Que facilita MI~ Es dctitabk l~ióo, Gi10 ae nplic. • lns condlcenes in 1.,t.1t1 e m "'3D y
que la malla det ,-:l ee ~ in t'1t:enct1tc p>ra norrn.olm~nh! el rn,:diQ en el que ac dh.ucl\,c el f.ltmacu
ITW\t.enttb~ldndtbti4,idc 4tt m\Jt'fi"U'a un contpur111111i..•nu, ni:"''1on111fK\. Sin cm~
lllj glucnprn1cina-s de 11hu pese rnul..-tula.r m ,ohlCkln
Parttculas/1oc.fJJilCta$ en wihkuos newton,anos ioelda J>l'-~.:n,ct i:n cl ,noco p¡iuloo t6Lo .k1:no1ttlrln un
oomporu1ml~'1uo ncw1o1ni.ino h11s11 una COfteffltl'klón
l!.-11111 p,1r1kulu ac tcdlffln'IUlnn ~ prro ecmo 11rroxirn11d.a del 2'ki, J)l)r tn.cin1:t di: b c~I fm..irifl 1m
10, 11g1ca11dol. ton dw:Mlil w pmJl,IClC un Mllhmcnto dt cu1nro,·1anucnt..> no nc:wtunl1;1)U, Ad~1r,.i,1, c.l u,o de
¡run ~,1m~ 1• eotno tal. et nu, Bol ck dt..1)fflM', hid.1(,ook""ll,I~ C:l)lllrlb\1/ni , e1tc i:(«to y lic b!l Cutl'IJlf'0"-
Sito.i 11" 11:m:11 no 11UCknl'l'lqOCV • auintnLU ta YiM).lft* 1'11do Q!JC tu U,clufl!Sn c:n 1,111 r~r11nd;J1J l'l,ICdc alttm ..
d~ de l.a (~it coeunw, ,.. que: eae iOlo lftl'hdri NI la blodi.,,c.>nlbilklod. S11\ ,;1nh11r¡v.1111: h11n 11bkt.,..Jo 111,uo
,·lt'.locld.ad de tcdlf'l'k'f'ftC:'6n. El P*•K'lll.al rrot<ikm• C'• autn"'f\lf)il como d11nun11\"lone1 di: In biuJ111p..icL1~ 1
J1: l;ah;. de ckpnda ftt~ ya (11.tC' d kduftC'.n10 no a.16 n,uy e:l:uu ,.¡ <I crc:no ~ dcl)c ~mpkMrnu: o ~
no IIC'lla t0\14 c.l \'Oh1mc:n ck 011ido. En b C.phukit. 6 mo,l!lic.ck>n de I~ Pf"l)l"<Jll..k• Mlk,¡sl,:1111 u ti te bll pro,.
y 2, ~ 1tll.1)1K•n ~ par. mqnr o.to, rNXl.-to•. J~ldo un C'fcc;to IIObl'c el 1rbn11110 dJ!NllJVU.
Se ba UucntaJv pri:,Lccl.rc,ui di)1uU1u,10o de- b llblot-
dl'>n in«:IU)'l:nd~ p.litlin..:l\l!i n¡¡,turidn u )intelk.~ C'll d
Parrlculasl/ocúladaJ"" - 1lkd,o dcdi11ul~iOo c1nplo,."l'ld,")tllb Clhi1,boosm C!IOV, l;.n
no newtoroanos
a1J;wk"l8 l."5tudÍ(lf $C h11 {lb!!Cf\'ftllOque lo unponz;.nc,r lkl n
E&to:i ml\'.mo1..,,.c:umbi.n.tn lat ~ dt ambo, mtto- 111 vuro5id:1J go~r.d <kl nw,bn de d1,olud1)n, tino mM
dO'I, AdfflÚS, es ~ p~ c¡t,e: 1- ,-.ruc.ioon
en l.t!I bien 111 WISc;(l(¡idnJ c:lkait. Ack:1ná!i~ nu e~ acrto n1 mucho
i'l")J)•~tada d1t la,; mac«iu pnn,.u Q1H' \'M a u- en SUJ• tllC'J)UI 4uc éii°' polimi.1ro, ,e COOIJ)Ort<:tl iguaJ qllC' ba.
p!!n.:oón. ,.nftuY'lln itn d rmdMll.imto de un producto m111Cron1ulécu!:i; ..¡'-": lit .:n<:l)ntranin c:n d mbo d.a~\v.
rabt'kado a gñó oc:;ib. l°of" conupne,:ue, te OOk'f'•fflln f'oroua parte, es i1npooiblc ~f1..-ctua.r una p:ui:bl de~
u1C'n04 d1fc:rco<:ias fflttt lot luces (abrkado1 por el lucló..1 l.'n unq c.:on,hc;ionc:t similat-.'S CI l:n f.llJC' b&sten en
trusn.o nwcaJu 1 en u; moma placui. 1, rona de )(1 parctl !nt.:,tin11l,
f.5~c: efectode la vlSCos.ld.:'ld se 1n1u1dcst11.ni r.iunl:»(,nen
Emulsiones otr.ai. ~i115 de ndmini5U'Jción de los f:irmacut. Pur qem.
plo, la a~on::i<',n de l<:1~ Groo~os .- ttll"n de b piel o .:n
Olido qill: ~- ~ b5 em~ tt r inaks,menos ioy~«iollt'S dri.ñilnuu-á uJ 11umcnt11: lu ,'bc;osidOO del
las mil~ dilwd:a,.. dtmu.:stnls un comporwniccnto no ,'ci,lcul,o, Oc hecho, en 1:J caso de I~ m;.-cicc:,one5:. l:t
,,ewwni:zno, $\1$ a;~ , e e I ig.ets intlu~-<en c:ic:>n· ~"'Wn de un depói;ito mo)' ,·i:iroe~!lrico deben:. ~
$idct:ibk~ntc en su mitidrl t. cmuts~ de nu... k-ngar la libcrociónd.i:I larnuu;o.
<kx ,~k:ns« 'iC'~uas r m ~~~man al P.:ira poder \'tilorat la bio1.lii1PQnlb1hdad a ~na3.1
o?lir:.tdo 11emisolido:>ucncn un ~10 plilo1.ic:o y <OtlO(.-cr btcn i:.I (;~,mport:1nlicn10 ~ulógjc..-.. t:1n10 en b
dcrnuesuan unos lími,o:$ de- damcidad marcadol. WI, 1.,
fom,ul11ció1'1 cumc), U pn~nblc,a, ri h.1¡::1r& absorobn.
crcmti scmisobd3' SUL'kn Id" ,~s. Se pucd,:
t'urmubr una ,r,n qri,cd3J d.! produce.:. &rmacnirioot
nltct.indo l:a conanu»;ion de a. (*'< dtipnU rb n:nu•
r-.1l..x11 )' ooncnurxll:m dt'I •h(it cmablon•rttc &1t- BIBLIOGRAFÍA
ulurn.t puede 001.aw pan corifcnr p r ·.., 1 ~:1\'*'6-

lll J"f\\pt)N::lo)fli('l'l(TC cl .fllllt ~ )'

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Clll.lrn~ ll.l.rtn En b Caplt'WUII ?l 'f ,1 w ..uliun

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~riw., H.A, liuu,,n, J.r. ~nd \'(\1111;1'4);, i,t. ( 198'}) A•
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fl.ltry, O W (1 QJ,t} rl,ltvn,\'J IN /'h.il'1NJt'~111.i.JI S.•n."1'o ¡~
dc1111Lul:1n1,m~ nlO'o a1'ptth16 lt.S RC'An, A.W. 11..-.;k,:u 11t1d J ll_ C',1tlC'\t), \'ul I OlilflM'
1.~kcn'c Pttm, 1011,1~•11
Pff1J, J 1). (IOt.o) 1 ~·1.. vla}t.i. l~')'\·1r,., ,,¡ flitl-n. Jo-fin
Wiky~ ~n\, N"11,.\\11k
l..t1p,"II\, R 111\,I l"r~I, .S ~ t •;01) RJ#,.J. ,cy ,,r /,,,/,.,,,,J
EFECTO OE LAS PROPIEOAOES
REOLÓGICAS SOBRE
,,-t, . ,¡.,,,
.1<1·lt.11'11M.t n.,,;,y
0111bctlot'IUtjl,
,lppJ,.. ,.,..lf'(,. 1\,1"«1 P\1bl1Jlich,,

LA BIOOISPONIBILIOAO R,¡..,.,,\11,rr,h}\:i, 8 (l!W I) h• fY(l·,-11,,h,,~·-1"" ""1t '""""

lf,d S IJ k'.IM·s\1\lc,ihy), Ch&e,td' 7,
"' /\~lo/ {/#,.y.~.;..-.,,
81111-~u, ,\,.1,lc1r.l\ & 1'1uf,u,..,,n11I, Vl111111,,.,...
La p!Tk'n1..u .k un 1,:u"&.:1m1cJe d~ ~ ~ m,w,~- ->.ht•n. 11, ( 10•,<1) lt1: R,om1t(t,,.~ Ph.,;11M,1,, ,,,~J )..,.......,.
11kt1W l"t\>IKlil'l:IIJMI a b
t~'IMd.lJ. en 11 ~AJ,: 18lh 1'1ln (P..1 k, Offl1i11tl\), Ch..11"'-t l•I, ~1~1.k l\lhl,~111(
111 ,:o,.ua..:1ú,1 dl.' !'l.oJD-~ CC..,..wlit 2) ,..niSc:1 qul' Ca,, 1?11,100, l\-11n,.,t1'llnl,1

58
5
Fenómenos superficiales
y de superficie de contacto
John Fe//
INOtCE DEL CAPITULO
Tensión auporllclal y energía Ubre 1uporflclal
Sistemas de llquido.lvapor 60
Superlicles QllVIIS 60
lnnuenc:ia de la temperatura 61
s.stemas de lfquidolliQIJÍdO 61
DisDersió<l 61
Meóción de las tensiones superficial
y de superlicie de contacto 62
Métodos de la placa de Wilhelmy 62
Método del anillo (tensiómetro
de du Nuoy) 62
Métodos del peso y el volumen
de 008 gota 62
Método de ascenso capilar 63
Sistemas de sólldo/Vapo<y de sólldolllquldo
Ángulo de contaao a.
Aplicacionos falmacéutlcas 6S
Adsorción 65
SIStemas ae llqU1()0/V'dJXX
y de líquldolllquido 65
Agentes tensioactM)$ 65
Concentración supertidal excesiva 68
PelictJlas monomoleeulares(monocapas) 67
Sistemas de sóüdo'vapor 67
Isoterma de adso""'5n de Langmuir 68
tso1e<ma de adsonión de Freoodloch 68
Ecuación de Brunauer, Emmett
y Tecle< (BET) 68
Sistemas de sólidollíqu,do 68
Adsoldóndeuno~n 68
Corcentraclón de oo1uto 68
T-ra-.ra 68
pH 68
Supelficie de adsolbeo10 68
Api<K ones larmaceutícas de la adsorción
de una solución 68
Referencias 69
Bibllografia 69
Generalmente se define el limite entre dos fases como
superficie de contacto. Cuando una de: las rases es un
gas o un vepcr, suele utilizarse el término superficie. En
los Ru¡)erficics de contaete, lo materia suele presentar
59 unus camcrerlsticas diferentes a las de: l::a mayor par1c
del medie, por eso, el estudio de has superficies se ha
convertido en una espcciulidnd independiente dentro de
la químicn: In química superficial. En 13 cie.ncia (arma-
céuuca los fenómenos de la superficie de ccntacrc influ-
yen constdcrnblemente en el procesado de una gran
variedad de preparados farmaci:uticos. El comporta-
miento posterior ín 11iw de esos preparados suele de-
pender de algún proceso en escas superficies.
Las superficies de contacto se dasifican en función de
lns foses que sepnrnn: liquido/liquido (tll.), liquidolwpor
(UV), sólido/vnpor (SIV) y sólido/liquido (SIL). Con-
63 viene nbordar codn uno por separado.
TENSIÓN SUPERFICIAL Y ENERGÍA
LIBRE SUPERFICIAL
Consideremos el caso de un único componente liquido.
Las moléculas del líquido están sometidas a las fuerzas
de atracción de las moléculas vecinas. En la Figura 5.1
se bun representado las fuerzas de atracción que experi-
menta una molécula de la superficie del liquido. En el
resto del líquido, tus moléculas ~oporra.n la misma aune·
ción en redas las direcciones. Sin embargo, en lo super-
ficie la íucran utractiva neta es hacia la maso principal
-·~
i
l
Agur• 5.1 Fu"rzas de atracaón en la superfde
y en al !Ml4lO CIO un nUltoñat.
59
 O PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
del líquido. Esta atracción neta hacia eJ interior rcd_uce
el número de: moléculas presentes en Ja superficie Y
aumenta la distancia inrermolecular. Es este fenómeno
lo que confiere a Jo superticic unas características dife-
rentes a las del resto de líquido y genera la tensión
superficial >' ln energía libre superficial.
Pura comprender mejor estos rérruinos podernos exa-
min.ar la Figura 5.2, eo ka que se ven unos nlurnbrcs para-
lelos. unidos por ur-r-iha y por lo!I f}nr. si" rlr_~li:,.a líhn:-n,enle
una corredera de Iongsrud l y mnsa ,n1• Si se forma uno
película de solución iabonosn entre el alumbre superior y
lll ecrrcdera, In pclícul» se contraerá rápldamerue debido
a las fuerzas de In tensión supcrfic;inl (minin,izución de In
energía libre). Sé puede mantener la corredera en la posi-
eién original acoplándoíe un peso (1112), que nos dun\ unn
medida de lo tensión superficial. El mísmo peso mnmcn-
d.r:i la pclículu en equilibrio, uunquc éstu se cxpundu o se
conrmjgu. Eseo se debe a que ln t®Óf1 superficial no se dis-
tiende ní se conuue como tal, sino que permanece inva-
noble, con moléculas entrando o saliendo de lu musa prin-
cipal ctci lj4ujJu pa,u 1.u111µcu.s~1· el eurubíu tic superñeíe.
Por consiguiente, la tensión superficinl no depende del
área de lo película, sino de la naturaleza química y la lon-
girud de las superficies de contacto. En el ejemplo de la
Figum 5.2 hay dos, en el anverso y el reverso de la pe-
licula; la longitud total de la superficie de conracro pelicu-
la/aire es 21. l .a tensión superficial es la fuerza que actúa
paralela 9 l:1 superficie y perpendicular a una línea de 1 m
de longitud en cualquier- lugar de la superficie. Sus uni-
dades suelen ser mNim. E11 el eíemplo anterior, In tensión
superficial (y) es la fuerza que actúa perpendicular a
In superficie, dividida por In longitud de la superficie:
y ;; (,111 + u1:)g _ F (5.1)
21 21
donde N es In ecelcraeión producida por 111 grnvcdnd.
Co,110 yu hemos explicado mueriormemc, no nece-
s11a1nc.1~ ningunn n.1~r1.:1 i,ara expandir In películn de In
Figurn 5.2. No nbstame, se produce un 1rnbn10, ya que el
Polfcula oo líquido
L nir.s.e por dos radjo~ de curv=itu.ra~ la ecu:.<:ión es:
Figura S.2 Pet,culfl de üqurdo unida a una corredera
que se mueve llbreMente.
60
área ha aumentado. Si se desplaza la corredera una dis-
rancia x, la superficie total aumenta 2l,, ya que existen
dos superficies, el anverso y el reverso de la película. El tra-
bajo efectuado es Fx. La energía libre superficial se deflne
como el uabajo necesario para aumentar e-1 área I m1• Sus
unidades suelen ser mj/m::. El trabajo realizado por uni-
dad de superficie en tn película expandida es:
Fx = F •r (5.2)
21,· 21
Por consiguiente, lo. rensión superficinl y la cncrgi:i libre
superficinl dcnen lo.s mlsmas dimensiones O • N m) y
magnitudes.
Los conceptos precedentes se aphcan a lo~ sis:tem:.as
Jlquid(>/vupor. Se pueden emplear los 1ni.smo, argumen-
tos en los sistemas de líquido/líquido, cambiando los
términos por cnergin llbre de superficie de contacto y ten-
sión de superficie de contacto. En principio, el argumento
precedente se aplica igualmeme a los sólidos, aunque
resulto más fácil visualizar la existencia de la cnergia libre
superOciAl de los solidos como las tuerzas desequdrbradas
que se proyectan desde la superficie de contacco, en \."C:Z.
de hacerlo corno la atracción neta hacia el interior eier-
cida sobre las moléculas presentes en la misma.
En este- capirulo usaremos et símbolo y para referirnos a
In tensión superficial o de superficie de contacto. Cuando
haya que distinguir entre tensiones superficiales o de
superficie de contacto diferentes utílizaremos subindiccs.
Por ejemplo, YLt. es la tensión de superficie de contacto
entre dos líquidos y Yi..,v es In tensión superficial entre un
liquido y su vapor. En C'..lSOS más especíñcos, YA represen-
rará la tensión superficial de un líquido A y YNtl 1:s tensión
de superficie de comacro entre los líquidos A y B.
Sistemas de líquido/vapor
Superficiescurvas
En lo.s superficies curvas e,cis1.e uno diíc:rcncia de pn::~ión
paru compcns . nrlo uuluencia de la tensión superficial, Es
lmportunrc conocer 1.!-111c: fenómeno para poder usar ulgu-
nos métodos de medición de lo té:ns16n sup...-rflcial.
Consideremos una burbuja de vapor dentro de un
llq1,.1id;,.\ Si no \!XÍt,{~ ruugunu fu~rza. eaternc¡ lo burbuja
tendrá for1na csféricn y 1nantendrá el 1nismu tamaño
porque 1:.is fuerzas de la te.n))iOn superficial se cqud1bran
con una presión interna excesiva. Este exceso de presiOn
viene dado por Jo ecu:1ción:
2y (5.3)
.Jp=-
r
donde p i:s d exc(.!50 de presión y r el r::tdio de !~ bur·
bujn. Par:¡ lüs superficies. no csféric:1s que puc:dcn defi-
(5.4)
 FENÓMENOS SUPERFICIALES Y DE SUPERFICIE DE CONTACTO

Es la «uación de Laplaee; y es siempre positivo. Paro

que p sea pesinvo, r debe serlo también, lo que significa
que ta pn:sión es siempre mayor en el lado cóncavo.
EsG>S ecuaciones (5.3 y S.4) se aplican • cuolqui<r
superficie de contacto liqu,da curva, como 1:I sísrernn Flgurn 5.3 Oispers,ó(I de un llquldo sobre olro.
descrito antes, una película de líquido alrededor de una
burbuja de aire, o el menisco de una masa de líquido.

vc1it..uld v J.ICI utauecer como uce gotA o ícoec (íig. 5.J).

Influenciade ta temperatura Lo que suceda dependerá de que se alcance un estado
En la mayoría de los líquidos un aumento de la tempe- de energía libre minima. Para valorar la capacidad de un
ratura conlleva una dis.minueión de la tensión superfi ... líquido para extenderse sobre otro puede utilizarse el
eial, Algunos metales fundidos constituyen In excep- coeflclente de dispersión (SJ:
ción :a esta regla. Esta disminución de la. tensión
,u~rficial con la temperatura es aproximadamente s. YA - (ru+ y.,.) (5.5)
lineal. Al aproxim:arsc a la temperatura crítica de un
líquido (es decir, la temperatura a la que se pierde su S debe ser poslnvo o nulo parn que se prodU%C3 la dls-
estruerura), 11, fuerzti de cohesión intcrmolccularcs se pt..'.rKión. 1111nbiCn se puede considerar la dispersién en
acercan a cero y l:1 1cn)ión superficiol disminuye consi- función del trubnio de cohesién y de adheslóe. ru tra-
derablemcnte. buio de cohesión se nptica ~ un soto liquido y se define
corno el u-abuic necesario para separar uno. columna de
liquido de una sola superficie transversal y crear dos
Sistemas de líquídolliquído
superficies de conrncto liquido/aire.
La tensión de superficie de contacto entre dos líquidos
inmiscibles es el resultado de un desequilibrio de fuer- (5.6)
zas, igual que: la tcosiM superficial entre un líquido y su
vnpor. Generalmente, tes tensiones de superficie de con· "El trabajo de adhesión es el trabajo necesario para sepa-
tacto se sitúan entre las tensiones superficiales di? los rar uno única superficie transversal de una superficie de
dos líquidos considerado$. En la Tabla 5.1 se: enumeran contacte liquido/líquido y formar dos liquido/aire dife-
la, tensiones superficiales: de: varios Hquidos y sus ten· rentes y viene dado por lo ecuación de Dupre:
ucnes de superficie de ceruaero con el agua.
(5.7)
Dispersión
Por consiguiente, si sustituimos en la ccunc:i6n 5.5:
St se coloca una pequeña cantidad de un liquido inmis-
cible sobre 1::. superficie ltn1pia de un segundo liquido, el (5.8)
primero puede dispersarse y cubrir la superficie con una
Por canto, la dispersión se produce cuando d liquido
colocado sobre una superficie de agua, por ejemplo,
demuestra una adhesión con el agua superior a su pro-
pin cohesión.
Tabla S.1 Las tensiones supertk:lales de algunos En la prácricu, cuando se ponen en contacto dos
liqukk>s corrien1es y sus tensione, de superficie líquidos inmiscibles , ambos acaban saturándose
de contacto con el agua (mNlm). • :W-C muruumcrne, Soto nlcero los. valores de l3s discint::is
I cnsioncs superflcinlcs y de supc:rficie de con111c10. Por
Tensión dt
....,._
UHlH.'.1 existe un coeficiente de di$pct3iúo mieiel que
T- superflc,ct de comaeic
cvn~ti1uyc un valor Intermedro y otro fin:,I que se
liq..-do con el agua
alcunzu una vez que se: produce la saruracíón mutua. En
el caso del benceno o el bexanol con el aguo1 los coeñ-
Agua 72 cientes de dispersión iniciales son posinvos. Un.a V'C'l.
n-Octanol 'Zi 8,5 que se hu producido la saruración mutua, las tensio-
Telra<lon,ro 27 45 nes superficial y de: superficie de contacto disminuyen,
óe catl>OOO J~ modo que los coeficientes de: dispersión finales son
negativos. Por consiguiente, el benceno y el bexanol
Clorolonno 27 33
se dispersan inmediatamente sobre el agua y después
Aa!i'le ue oliYa 36 33 cesa su dispersión, dejando una capa monomoteeutar
n-Hexano 18 51 de benceno o hexanol y quednndo el resto del liquido
en Icrmu de lentes plnnus.

61

-
 O PRINCIPIOS ClENTIFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Medición de las tensiones superficial
y de superficie de contacto
Existen varios mC:rodos para medir lns tensiones super·
ficiaJ y de superficie de eonrecrc. Aquí describiremos
cuatro de: cl1os. Consultando la bibllografia se pueden
obtener más deralles y las descripciones de otros métodos.
MIJtocJos citJ IH p/lJClJ ue Wilhelmy
El aparare censure en una delgado placo de mica, vi·
drio o plot.ino unida a una balaJ11..11 apropiada (Fig. 5.tl).
Cuando se wa como método de separación, se sumer-
ge la placa en el liquido y se hace descender gradual-
mente el recipiente del liquido. Se registra la lectura
que da la balanza inmediatamente antes de la separa-
ción. La fuerza de separación es igual a la tensión
superficial por el perimetro de la superficie despren-
dida:
"''L- 11" • 2(l. + 7)y C,.9)
Donde lVLQ li lectura de la balonz.a antcit de J~• separo ..
cíón, lf" es el peso de la placa en el aire y l >' T son la
longitud y el grosor de la pluca, respectivamente. La in-
mersión de la pl3C3 en el más bajo de dos Hquidos con ..
tenidos en un recipiente l' su posterior separación nos
dará In tensión de superficre d~ contacto.
También es posible usar la placa de forma esrárica y
medir ta va.rinc.:ión de fuerza necesaria para mantener la
placo n una profundidad constante. Usto sirve para valo-
rar (Qt,1 cambios en la tensión superticiul a lo lnrgo del
ncmpo,
l')l.lrn este método, el 2:11gulo de contacto que formn el
IÍ'-tuit.Jo coa la placa debe ser iguaJ a cero, lo que puede
conseguirse lin,pinodo escrupulosamente y uumcn-
tando la aspereza de la superflcre de In placa. Además,
hay que asegurarse de que el borde de lo placa queda
horizontal.
Método del anillo (tensiómelro de du Nuoy)
Con este método se mide 1:a fuerza necesario para sepa-
rár un anillo c:k platino de una superficie e, superfieie rl,.
comacro, En la Figura 5.5 i.i: muesun lu configuracton
utilií'..ad::i para una iupcrficic: de conmceo. Thmbién en
Figura 5.4 El mé<Odo de lo placa de Wllholmy.
1
Aceito
Agua
Flgura 5.5 Uso dol tonslóme1ro de du Nvoy pa,a medir
la tensi6n de superlic:ro do contoete,
este caso, la fuerza de separación es igual a la tensión
superñcsal por el perímetro de líquido separado:
F- 2,,(1?, + 1?,Jr (5.10)
donde Fes lo fuer-J..O de scparncion y J<, r H, los nidio.
inrcnor )' exterior del anillo. También aqui h:ay que ase·
gurane de que el liquido y el anille forman un ángulo
de contacto igual a cero, o la ecuación no tendr:i validez,
Esto puede conseguirse limpiando escrupulosamente y
flameando el asa de platino, o usando un anillo tratado
con silicona para aceites. El anillo debe quedar también
horizonta.J en Ju superficie.
Dado que el líquido sopormdo por el anillo durante I•
separación adepta una forma compleja y, por consi-
guiente, la reosión superficial no actúo verticalmenre, la
ecuación shnplc anterior es errónea y deben incroducir..e
f.1e1on:s de correcciónp:·1ra conseguir medicio~'S exsetas,
Métodos del peso y el volumen de una gota
Si se deternuna el volumen o el peso de una gota en el
momento de desprenderse de un extremo de radio
conocido, se puede calcular la tensión superficial o de
.supcñJCic de contacto mediante la ecuación:
r = ~mg =~ (5.11)
211',. 21(1'
donde ,,, et 1~ nlasa du In gom, (1 ee el volumen de: la
¡ota, p la densidad del liquide, r el radio del extremo,
g la oc-ci<rac,ón producido por la gruvedad y; un factor
de correccion. En Ju Figuru 5.6 se muestra Wl aparate
tipi<;o. El mérodo puede ndaprarse f.ácih11cn1t a las ten-
siones superficial y de superficie de contacto }ºJ debido a
dio, es muy utilizado. Se! requiere ese facror de corree-
c-ión ya que no todos las gotas se desprenden del
extremo al separarse del mismo, En la Figurn 5. 7 se
muestran los factores de cnrrccclón, que: dependen del
rodio del extremo y det volumen de J3 gotn, Es nnpor-
tante que el h4u1do moie cornplctamenre el extremo y
que la ¡oc:1 no ,c~pc• por ~I C:<lerior Jc;l tubo. Adcm.1)-1
IJ gota debe formarse Jcntomcmc, especialmente en la
fase inmedimamcntc anterior a su separacrón.
 FEHOUEHOS ~FICW.ES '( OE SUPERFICIE DE OONTACTO

--
• e
,. o

--- C,) (1>1

b ec\UCl!Oft de l.AptJ,c (~1.111Ciioo ,.J) ¡i.c <kduOI! 1>11r11

ftt( Wllll:ln:l

, ...0,211 \l'\k et b dJ(tNtw:WI c:ntl'\' I~ pr\"iivn uuno~í~, ic. y 111, pre-

ilion ~ljffflCC' 1nnwJ,ou.unc:t11c. P<1t l1cbn,c)del 1ni:nh,co,
1>21 - S• ot.rv¡mot Ja P\aur11 5 8, 11 ¡uciiK>n en ti p1u111) ü 'ti
b ttlftOI.Rnc.. mknW111 qu~ en el punió/\ hay que res-
"'' ta canud:id ;.¡ul.! k oboc:nc: do 111 ~uactc\n ,.,1.
Un el
i 0.22 -
pgn1o> C b P«•t6n e~ ,~ 11tmro1fCrie4, tiuul que: tn el
punto O. YJ. que el li..¡u1do uqut .:11 ptano. c11 Jc-:lr, 111 car-
n.W'1del nwni!riC:O ucee un radio oon1>i.t.cr1hle. t.a 1.hfc·
.g 0,20
,11:nc:1;a de pttsión entre /!. l' 11 haee que ti liquido
j 0,IS tic:iirnd.a por c-1 tubl:> tllp1lar h:1..•u:1que la diíctrnciase
CIQ'llllibre dotb1Ju II lri pn::sión h.kltO.\Ciillic:11 de 1.11 cnhunnn
0,18 de bqwdic,.. En este pun10 de cq\l.ilibrio:
º·" L_...J.... _ _._ __ ,_ _ _._ __
2ycos9 = •("1. _ Pv),,
O,l tO
v,•
tOI) 1.000 10000
,, c;.14>

1l9ur1!!>.? ~soe0011; ; ,c;oge&ffll!iilcd)Oi:,1~
o el ~to óe una gota
Método de ascenso cap.ilar
Aunque ene me'lodn 1,c uu poro M b.dlW1i('c - · C.-·
n1:KCuuc;a,se co,,s.ldttlll qut es d m.a,. cacto pan, mtdu
MI ta.•ión 11\l(Nlrl\nal y MI h11 ~e&i;W PIIU ffll"Tiftln;n
k)s ,•a.lotu de 1nucho, liQuid()I.. O.do QLK b ~
del li<¡utda no se lolho.T.l dunn.tt' la ll)(..jjc;ion. w rMda!.
catudi:11 íos dccrot rlc,l cicmpo 111111M.\lffldo.
Si 50.! coloc11 un Lubo e-apilar en un bq...SO. ak ""'"'*·
Jcrá por el 1 u 00 h11\t• uua ahwa dc1ttmiaada. ltffllJ'ff
;.¡ue: 1'1 angulo de 1..'UI\UK"lO l,fl)C Í('rfflll ti 1.qwdo a- d
tubo coril11r tt'II 1nlenur., 4Kr En b M,C\lrai S ~ s.e m~
u:1 un.:1 rcprc~n~n ('M.lucm11b ck: CSt< ~
Si el u,11)0 tK'1,12 fMlO> ih.ui:11,.-uo w: ruede eon,ickra, \f*:
1.:.l 11~11MM.v e, ~cni~(enro. )' "' nidio ck II C\11\'MUB lerii
•; • ,,,,e!01,.II (1.ll)
Jln,dl.' r, e,: d nkllu Jc:l tubo apl.at, '• o n ,ajjo ..k ...
cut\'!llllrll dC"l 1ncn1<Cen y ti o ti ~rc,\11~ de" ct1n1aao. l'k
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63
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dm h11y 4u,c u.Ulltit MOi.io& ioc.l1n-a~ 1 dt ddiál c,ccu- un; por c()nsig\bffl.1~. "osHd.:t,~ ¡ec po,hi\•o, es decir, el
ci,º1n. lil "atcm• de IJJ.a)'Or tncerit í.ann..oeuoco ts d úg1.1lii> Je uin~o OJclh: itt lnfcrÍ()' a 00",
C'Qmpt1r111mknto de un Jiquído ffl CIOIKKIO con - tclb.in. Rn1i1h:t t\'l.,1rv11men~ k'Dcillo medir lo, únllulos de
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~ de t... lWtalllk, d111n1cffi fBr1n!l«uuco ,on pe¡¡..
pk:lum<:ntc-, Pf"' c11 m1b r,l'Qb.lbk qlK f.oc-mt 111\1 IIM• \O. 1 rwtrn.1lm,ntc: ne • pu~den 11fcc:t\141r 111otd.c101h:'i
l)kh.o IWIII Í\lfnlllri un ~le,dcftnll.M Con C'I Id.to. d,~t• t0hrr l111 s,11r1lcul11t ind1viJu"lcif, Piar, medir
dcn,nn1n~d1, 6n1ulo JC' eotu,cw (I•..,,.. S Com· •>· dift«11tnm1e 11e pUrd.: c(ltYlpl'lrnu (ll pol~\t hn..1,11 1ot1n11t
píir'IUldo h.111 COfflJlOl'ICOtie. horeonttln ¡,le b., dlfflnU'I UM m..~ C'IOfflP,lir.;t:a.. E!J i,n1bk1u11 ,11ao il.ll'\tt: t:n <.,t,: CIIIO
1cn•le>nei de 11urc-r(h:ic de, C(loncacto se obuene la n que b iai,lc•atft de una ¡u~u()nc1~,·•d11 pucdc m(1\hl1·
fil{l:uwnrc «urin (Je''OUl'li;.): C'af In caructffl).IICllf de la, p.ir1lculu'1 y 11hcr11r el •n¡¡:ulo
r...v - r,,. ., J'L.. OOib (.S l•) de COflQCtO. En la F11i;1r• s.10 IC puc,lt wr \JU(l ClilO
w..:a:k <nn d 1miklba1 butiL cl ánl(Ulo die c:ontaeto ,ueddo
El l.rub:ajo de adheiJón -cnn"t" el 50lil.lo y d ltq..udt>.._
dado por 111 c;,)rn:,portdjc-,ue \'atunJc dr b ~ tk
.. ~u ta! aumMtat ~ preim. f•.;ir;a c:I ml:1"<10 se 1,.,
"ffl~ umbtén una n1•a OOlnf'IICta, 1)1.'Tll pn-p111"\1da a
()upn: (ccuac'6n S. 7): rtknor Pf1n,i60 y a:uurud11 c:L,n el liquido cxpe,in,eeu;al,
ll"s.'L • rsv • TLv - r~ (1.ll) A contlnUXIQn, k' fur,u., 1.1112 g(IQ de: liauido sobre 111
~ de 01:i ma11(1 comp:,cta sarur.)(!;1 y $oC c:omp11ra
c~1mbin.ilndoJ¡1 t.·on 11 ~ S.10 se obck'ne lo 9-- b u.!tUrJ mixima di: tse:a ~>D con d ángulo de Cl"1nn1c1"().
l!lli.:n,.:: l\,nbtcn ,e utiliza un.a 1u:u:.., c:1>mp;r,i;g en el anáhf..111
(S 18) din.lmlco d.:l lt.ngulo de c:ont:Kfo. En cicc: c.,.~o. el poh'h
s-.. comprimc crt u,111 dcl¡in.t,.. placo r..-ctong:ular }' 5e
Esto si¡;nj6ca que ~ puede dctctminu d tnbaJC) ck empica e( m~ de lo placa Je \'(\'ilhe!ooy pal'$ Oledi.r ta
llldhcsión eene el sólido y d liqwdo en c:antimdcs eee- 1C1Uióa sup,:rtio:t.l. El liquido Í<>ntUI un itn.¡pJh} de con-
dtbks. ta."10 coo b p}JiCO, car.u) $C puede \"<'.r en lo Fí,¡,"Ura 5.11
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Cotnp.ll\:iie ~ mc:1(\do con 11 ck1c:~ ck II tn not. 1.2 \.OII "'fulot <14 eoni.-cto do •lguno.1 16llóot
,Ión ,upcrfica11I n,eJ~ntc: 11 pttc. dc: T,Uwtmy. 1*"'1Ckltkot con 11.11 ~11Clof'IM Nl.tOtM ,,1,11·t,c1••
Purll mcllir c:I in¡uto de: OOfttM'10 de: un polYO Mn
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c,tc n,tuxto se fonna un l'-"--flo de: poM) m •n tubo
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Aii,,cn"CIITM
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h-tmoi exp1ic,ck)•ntcric,rmentc: M la FIS',ln S 3 Se nu-
........
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dc la vckK:id~d de penrtraetOn y. li COI I t ••m que '-
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---·
&-iltlllla lle mag11e110
pU11rcl!, poden'IOII c.ku11r 11 wloaJ>d de: pcr..:11•M1
dc:l 111&-uic-nlc modo:
..... ON 49
/} t:milr
-=r-- (S 22)

1 2 IJ
donde / . ., la dbta0cla peoeuada en d bdllpO 4 r a: d
nadio de los capñeres, 11 es b ~ dd l¡quido 11
y 8 son la ,cnsió,n ,;u¡,,erli~atf d QU,O de n:etac'10 dd
l.íqu.id(), respectlvameate.
L1l111c- calcula duranLc d upeti.m,mto, 'I J r 'lOn
t,;1':lc.tcris:tia;del bqu;do conocida$ o fiales ck ~.
c:I rroblcm11 curms.tc: en d~nnatu1r,-. E,sao puede ~
verse cnldicodo la vcJoodad de pennncióo. LZ.t, n, el
pol~-o co unll!I condloones. idCOUC. ck ~
W1A.nd1> un bqutdo QUC ÍomK' un anplo de ClOOtXIO O
con d pOh"U. Jnunducicnd~ntt ,"'110,- en b ~
,.22 IIC' obtiene un valos de- , que puede w.M"JC al b
,.2
t.."1.u.i-.1v11 ¡)1u.a Jottcrm111U d ~ huac.alo de tl.
1:.1\ 1•1'Jb1ll !C d,1n •lru'*' CjC11..,. que 1111,Mnn
el IUJ\plio QUll.'$Cn de lu• Vlbtt de b enpl,.J1 ck Q)n-
1-acto p.,radíld'c:tlld 1)1,',k·o-. ÍanM1,2Ubmf..
Apllci.tCJOl'Hl'S larmac•ulie4$
r.n cnu~ pNOc:...,. ft1rmaccuoo• 1't' p,oJ\ac'ffl IIMff'IC-
ci<JfM?r. <:n IBI ..wpc:rklw dt c:or1u...'1ódctcnu,.. la r,rc:ra
N;;l(lfl dt c:nndi.1fonc:r. y •u~~~ que ,e drlcrlhc en
IOI (~111,uutur. (1 ,¡ 2), 1mplk1 uM a<nc Je 11\ltl~
c:n 11111 iujl'l'ríldc:, de «uH11ct.> bqu~a.Jo
do/lOliJo. l"C'~C1iw.n~n1c. l-4fi entcn e Nkl
..
35
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....,.....,.
IK¡r..d.) y un sólido .sQC\ ~p.ici:1lmc:11tc' frecuentes. Lt ~n,..
ov.liKion prev1;a. a la fabti.(aclón de un c<,mprimid(•
~1.a b rt'ldC.l.l de un pcbc ccn un liqunl,1 agluti.1:.t'lte:
d tuu del ptOCC$Q dq,endc, (n p11ru:, de la Cl'.tcm.ióo del
lá.¡wdo ,obre: el ,olidu. Rowc {1989) hu descruc un
mcwdo raaon:il ~ra la 1<:lccf;IOn de un ag\':1UC gn.1.11u·
lrank, b<idado tn b m«Ji,don de: lv!I -.-ocficimte, de di.s~
pnsión Jorra, prop,ed.ki ,upctfici11k), l¡u11ln1cntc, lai
cc,quio:r'l'O. I•
Vth11,wi;u, J!fvt1.,;tonia ,ll•r•·r,11,n """ un
a.,w..w s0btc II au~c:ie de un Cll>111p1 i1llidt>. ['\u11 qve
wi ..:~unid-.> u \INI t.:l&.ptul:a 11< diavch·¡n llollccu~d11•
lhn'ICf, ~t bquido ,lcbc pmclt•t en IQ11 l)\.lf11J dtl l)tt1)U•
~ En 1oJvtl ~ ei(fflpk,t, lf!n itt11")tt:&.111ct d Atl.Suk>
dt WtU>C'Có J 111 t,n.,lón t.upc:rb.:UI d1,-IU"u.i,lu, Un 111 1>rc--
p:uik1(1flIIIH'lcn cn1rlc:11.r11e 11¡cn,c, lcn~utu:11\'ór. 1,1u,
mhKU' el ~lo) d< contacto y, pQr cun11iguk:t'l1c, 1'11cihu1t
b hu.nu.Jafico..i..1n d.- uft 111)hdu nw(h111)t~ l111'(:ducclÓf1 de
n,.. y c11.mb1dl lil 11blon:1(1n ~n to •urc:rfk:ie rl11. c:on111eHl
,c,ti,.~1.1&JQ 1n:J1.1c,r r4,....
r l"lat
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ADSORCIÓN
Sistemas do líqu1dolvapor
y de liquidolfiquldo

Agentes tensioaCIWOS

-- - ---
~\IK~ c,ompuc:stl,)$ ~«n c!'.lruet:Ut:11> que oonrk-nen
dol!i ft000c!$1ndq,¡:ndll:l\&."S,UO:l b>drólil11 (i:011 afintdlld
por" el agw.), que: (:Oofit'1o: al i:ompuc:~10 i1olubilida.d co el

• '"""'· 'J UU1 h~ (que ~le' d agua), que b:.itec: que

d mxt:nal ~ s:(lbJb~ (!ti l..w biJ.roc:.ati.,oRl:4. (inicias II
crua. doble Clff\Jctw.'.I, cSt-08 matc:rh1J.:" g1ttan 111 d!.iOlvttse
F'~ureS.11 t.!eddonele1Dsan~'1e~ ck ua.ó o,,odiciuru:senc~ncantdllt f.a~-OJ".tblcs pun.i
rr,edia,1.1.e el \ll'lé>Jl:4 (lnarrKO di los ffll!WTI06. :ll.b.:!rbtt9c a 13$ ~rfl(.ies de: c.ooia.:~ orimtiln,IO'IJC' de

65
l ) PRJNCIPfOS O,ooiAOOS 0EL OISE1tO DE LAS FORMAS f'NIMACt:UflCAS -------

lnl\do que cada 1,111.1, de 11• ~e, 1t ...- al d..almlw dunik C n ,~ C<HK1tntr11clún 11:1:n(NI di: ~>1111", U e, I•
llflN>l)l~a o c,I 11~ &to. INltC'n.lo líC u. C'OCIIO co,n,cante de p•ct, Tes l:i 1c1111>..:r11H1r:i •b~ohua )'
tl(.ntai u•:1111,lo11<U\'Ot (<1 aud'kl1nin) U. loa Capilul.»l t J'tv.,JC a 11 Vllrlnd(,11 de la tcn,l\ffl 1upc1n<:l:il c11 f\u,
)' 2) lle ckt11Jlan l\l. Cl>I..NCIUl'II• 'f pi 1 1 :f:rt. ti6n de b ,onccncraciun. (,Ji ccua.(IÓI\ 11nttrl0t 11c a¡-,11(11
Y• ,upc:rllclcl' llquMl1, puni,fi 1~ • conuuhlt a 1111 ~~· ddu1d:i,. l\l~ la! 50hM:k,nc,cxrnccnU'I·
OUlno COll,«'\l('IICU de .. Aatru. de ~ q..c.rtkw1. d"" Nl)' que: ,u,,huir 1.1 lk"111J1d.1J p(» la ci,111,.-icn1r1dl\n
Si ,e
OC:Upct la liUp('rlic.lc COI) ~ 10 .... k Se h.a podido vttt6c.r c.xpe:rl~1ualmc:ntt 1'1 teutlciil,n
(avur,-<:crdi su c,i:pani.iAn. u .. mot«ub, ttn,t0a(1nif1 S 2" mld:1mdo d1recumen1c l,11 wnec:n1r11ek>nc11 iupc,..
redueen 11 tfflSión liiUpctfk.ul dd Sq\bdo m una a..., íieiaJdl dn;luiél de t.upnn,,r la e.p11 llUJ>trt'icial con une
1ud equivalro1e • ~ pl'CAOO de txp111••
(o "4 6cial). cuchtlll de mi,.:l'O(()fhO_ UI e-cusc,ón pér111ltt c:11kut11r el
Lo, surf11c1.:11'1h~i rcduc:m b tcnAllll\ ~ en ¡ndo heno sur,crfi~iAI I p1ttlr de IM d111o¡ des lil teoslún
,•11riahl<', Una epn:.ximadóa. Ja ff:g1a dtT~ a"- tupcr~3.l.
que pan1 um ICric Cooettta dt ~ bon SI e •-\1 aumentar b oonccn1r:tción dc un t1s..-:n1c 1i:ruio11,c-
diluid09. b ~traaón ~ pan ~ una t1\~ en fQlución 11(:UOS:I, la capa aupcrlici:i.l scllha 11:nu~
reduixiOn c:qul\·alcntc: dt b 1.n11iKln s, ¡ ,S 1"" na ~ tinalmenrc. En b. ri¡p,ara j, 12 ~ ~produce una
~CI) fflU)W por (:lld:a pupo CHZ ad . 1 1..1. ~ arifia dp,ca <k la t~!UtÓn s-upcrúcbl en (u~ión de 111
c;()n de una ci-pa urn,qri:aida sot.,c ta ~IPC'(Í)Óo" oo a ~ mn«:Gttaeión, ürua vaque s.c sa.tul'\! l.a C3pa 1,uperfid:al,
u,nUnca, pero depmdITT de b ~aon dd 11iá......n1t los 2iumen,os poriweno«,; de la cooccnu-acióo )';l no pue-
b11d11 1:a liU~ de C001aCtO. El di:mpo QUi: se czdo c:n d,cn too<f.if:ic:a:r la 1,:mu.ln 11upcr6a11J )' b5 t110ICC'Ulas de
11Jcat11.:ir d equilibrio d~pe:odtri ck •~ &l:tora. ~t~fonn:.tn ,nicdas ~uc1ii08 AS~OII de mo-,
como el taflla.ño molccub1:~ b forma y b pc_c¡;c&Kia dt Jttul¡u) comQ medio al1crn:1tivo pota --protC.!,~,. 11111
lmpurq¡ii,.Endcasodcbliqua(b.rm >• bnduc· ngjond hldrólobu.,. f.n d Cllpiiulo ~ se iocll.O'«'I n1áa
clóe de 1111 ti:miQn de ~ dC' c:onuao pucdt ,tt- tan dcmlk$ sobtt CSlt fttióíuOll.'.l.
importontc que ee prod-um-• una cmuhffic.:a:ióo illmt- El pmto de- intk:lión de l:I pir,c:1de 13 Figur.t S. I? o
Jiau,. ~~toi; temes se conk'n'*' ee pro(und.dad ee d lo q~ Se t,."(lnoc;,: como coocen1111ción mio:lnr cñtica.
Capitulo 6. lnm«batamcntt :1t11« die alc.an:t=arC's.ú (!unu:11ITT1cióo, In!
lin algunos callOs putxk produanco una DICióo ••* ~ doc ,wfacuote atán ~tttdt2metnc conden.,11.•
ni;p11\·11--. es (kcir, lis moltt'utb de "61..o se alcpcl de
le •upc.rfii:lc lin cale, c,w, u \'.lb.te"rvan ptq~o,: on.- ~
~ M b supcrlii:~J la que permite derennioarcl qu,c
tnokcv.l.t.A, n\tdlantit ha. ~-cuucl,'it-1:
•tt-•
11u.men1os de b ter'ltMffl ~11n11, como se f.lb:kn-a ta 1
11.5 &Oh.>etOnct ee 17.U6fet) dn-1rol1lib..
··- J•11tr (525)
Concentracidn super1ic,aJuOHMt l)ondir /\\ a el numno de AyVS:adrv y t• e,. 111 ccincen,
tt~klll ll!pfftic:1,11 c..~«11.,.,., q~ te cnli;ulll l p11111r de 111
Ocnc:r11l1nU1tc, la dtttnbudón de WI ,oluw ~ ww rcndi,cn,c lle la 1rtlllc:• ,1,...,,,111
ln1it C lnnte:\l11u11•
111.1pcrfi~..¡, de c:t,nt:ic:11, y 1.1 fa..c S"l'fflCIPII .e ~ en nwntc MIC8 d1t :d,:•n.iilr b conc:cn1111Ci6n n,lecilar crl·
términQt tJ¡,· C'.XOt'.O tupcflclal," &ten a. c:.And,d • 111,;:1 (r,,co,dc,n'19' I.IUC' t <'$ Ul\{I COfi(C1'1ll'llC-1Óll \'Xl)~t4,la
n)llll.'rllll 1,n:1tc:n1e en le "l.ll'('CÍICM Je conaao ffl ~ en wnn1N>1 ,k ¡1~11 ,urcrlkul)
re1~e1c,de: la que hahna t1i\WO .Zli 11 .. fák Pf~
lóO CXt('11'llí.'tehllila 111 ..~ de Ct"lnt«IO IHI ~
de: ro,111,r,1olclón.
La co,u.~n1nic.:1i!on 1t1.1pcrf.cs1J di eM.no. r.
C\IUl'o* 11
Jond.! A ~, t!I JN!a de 1• Jul)ff(tac de ClOC'll«li),
11',-i,
La lkltiC.\l'Ción del M:tt~·nid u UIU '1.-Upn{MX de conPní>
\'1~-n~d.tda ¡,,c)r 111 "u.110(',n Je adMlf'CIOn ck C.t,bt,. cup
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donde J es el a1nb1., en b tcnsio.\n de: ~ dt ece-
111a,1, res b OOCKct1.tr.1ciw1 ~ C'!II a.:an dd *"
tsin1u• i:Om¡,QCICOC( }' I',. O, C"J p:,4aKUI ~ dd .,_
i'Wl\O', c1:1,:up,oc1,.intc.
1;n el CQt,0 COl'lcn:tu tk un f')lu10 QUI! 1;,e: ~(' cnttt
1:i superficie y la ma!l:I pn:ncip~ Je un hiqtado.. b ec:ua..
ciól'l !,( L'(JQ\'ICl:'I~ en-
Cor.:er+l!'ilCIOI\
tS.2.¡> ~ 5.12 ~l!!at:ICS'I erci. l'a lllfflólO!I 111polki111 y la con.cenlf&·
aro, swa \11'19'.lr!&ctante- lilp1CX1.

66
 FENÓMENOS SUPERFICIALES
Muchos fármacos nenen propiedades tcnsiooctivos
por su c::struc1ura y c.sc:1 actividad puede influir en sus
efectos íarm:acológ1cos. Podemos citar los ejemplos de
aJgunos anulustarnínicos, fenodacinas (tranquilizantes)
)' anúdepres,vos.
Películas monomoleculares (monocapas)
Cuando se disueleen en un disolvente volátil adecuado,
algunos materiales insolubles pueden extenderse sobre
J;a superficie del agua formando una peUcula de una
molécula de espesor. Podemos considerar este fcné-
meno como un coso extremo de adsorción, ya que todas
1'11 mol~los están en Ía superficie. Es posible calcular
dittetamcntc las eencentracicnes superficiales excesivas
conocítndo lJ anudad de material y el área superficial.
La monocupa n.'<luc,nl la tensión superficial del oguo en
un:i c2ntid2.d cqWvalcntc a la prc-1ión i.\lpo:rúcial. Ll.l
pr~ión superficial, que es la presión de expansión que
genera la monecapa al oponerse a la tensión de contrae·
ción dcl agua, puede medirse directamente encerrando
b pelicula corre barreras móviles.
-~ •r. - Ym (5.26)
donde .'1' es l:t presión superficial, Yo es l:a tensión super-
ficial del líquido slimpk» y y._ es la tensión superficial
del líquido cubierto por una monoeopa..
Las monoeapas pucdcn existir en distintos estados
Ci)i\:us,que wn ue ala;un 111u&.lu an.iJuw:v» a lu!i U\.~ esta-
dos de lo moteria: s61odo, líqu,do y gas, En la ciencia far·
macéutic:a se han utiliiodo las monocspas para estudiar
polímeros usados para rcc:ubrimicntos y comprimidos y
como modelos de membranas celulares.
Sistemas de sólido/vapor
Aunque la adsorción en sistemas de sólido/liquido tiene
mayor interés farmacéutico, para mterprerar los resulta-
dos se recurre a menudo a ecuaciones desarroüadas
para sisrcmas de sólidolv:spor. Por eso, describiremos
primero estos siseemos.
Si se pone en contacto un gas o un vapor con un
sólido, una parte de aquel se unirá a la superficie. Esto
reduce el d1."St..~u1hbno de las fue.nas de atracción y, por
11
Flgura 5.13 etas,_ de tas isotormas para la adSO<clónOG vnp0,as o sOIICIOs. Ordenoaas idm, abscisas
Y DE SUPERFICIE DE CONTACTO
consiguiente, lu cncrgla libre superficial. En este caso, se
debe distinguir entre ndsorci6n y absorción, en 111 que
puede producirse una penetración en el sólido. En algu·
nos casos, puede resultar imposible distinguir entre
ambas. Aqui cmplearcrnos el término genera) de sor-
ción. La adsorsión puede estar causada por fuerzas ínes-
pccificas rcJativamcntc débiles (fuerzas de van der
\'VaaJs) y en taJ caso se denomina adsorción ñsica, (>ero
también puede deberse a fuerzas de valencia c:specifica
más fuertes, en cuyo caso se denomina sorción química.
La absorción física es rápida y reversible, pudiendo pro-
ducirse uno adsorción de varias copos. La sorción qui-
mica es específica, puede necesitar uno energía de :tcti-
vación y, por consiguiente, es lenta y no tan fácilmc-n1c
reversible. Sólo se pueden formar capas monomolcaila-
res poi' adsorción qulmlca.
Gcnerulmerne, en los c:studtol de adsorción con
l'll~t.:¡¡; 9 v;,ipor<:li ,uclc d<:t<:rmin:i.r1<: l:a c::i.ntid:ad de gas o
vapor adsorbida, x, por una masa dada, ,,,, del adsor-
bente a una temperaturu constante. Las mediciones se
llevan a cubo a diferentes presiones de equilibrio p (la
presión alcanzada una vez que se ha producido la ad-
sorción) para obtener una isoterma de adsorción.
Cuando se emplean vapores, los resultados suelen
expresarse en términos de presión de vapor relativa
plp-» donde p.., es la presión de vapor saturada. Antes de
iniciar las pruebas hay que eliminar del adsorbente
sólido cualquier material adsorbtdo, yB sea aplicando el
vncio o cnlcnrando.
Oc:ntrulmcnu:, lus isuLcrrnw, ubu:nid.1s put!t.lcn d:i~,-
ñcurse en cinco tiposl que se muesirnn en la figura 5.13.
Las isotermas de tipo l muestran un rápido ascenso de
la adsorción hasta un valor límite. Se denominan isorer-
mas de tipo Langmclr y se deben a que la adsotctón se
limita a una monocupe. Por consiguiente, Ja sorc;ión
química producirá este tipo de curva. Las isotermas de
tipo 11 corresponde-o a la adsorción física mulácapa
sobre materiales no porosos. Los tipos m y V se obtie-
nen cuando l:1 adsorción es muy débil en la primera
capa y son poco frecuentes. El Upo N se debe: a la con-
densación del vapor en copilares muy finos en un sólido
poroso. Han sido muchos los intentos parn desarrollar
ecuncioncs que describan las isotermas observadas
cxperhncntalmcnte. Entre lu! expresiones m:u ut11wa·
das podemos destacar la!i 1,igu1entes.
111 IV V
11~
67
 PRINCIPIOS CICHTinoos OO. DISEAo OElAS F()AMAS ~(UTICAS
""""ª
f'ílríl ub11..-ner cc,iflclón se aR.imliO ~ Milo~ po,lt-
blii unu Nb1tr111 1nunoc1P31, de m1ntr. que umcamdUt'
rucdi; u¡,licPl'liC • la,; ilo1cr1n11s de dr\O I f\x CClCWn1ffa.
,~. la c,cu-:idón te expttu dr-1 ~uiC'flte modo·
' '
~ 1
,-=-p+--
.. 1
donde p, m y x se ti.su d.:l'irudc, Jlff'"tamente
Ol)l'ln:ln1-es: b C3 la cantidad de su ~n:a
r t y o~
~ pro--
di.Kit una en,;,n<,,c11pa sobre toda 1a ropttf.oc dd ~·
beme Por co,u.-igu11enn:-, 111 rq>TC$Cl)tsmOS ee fwl- ,,_#
ción de p d ;b<m0$ obtener mu bne-.a recta ClOO un.
pcndlciu~ 1 lb y um inu:tkcciM ca L'41\
Isoterma de adso,c,ó,) de Freund1ich
S< cxp~ mcdiiunc la &'411.icmc ~"'U.IOllll.
.,
!..y'
dou<kt l'i y lf wn Ct1Q~,1n1~ '*"*
un snl,mui d,r~.
n11J~>. l'l•I' 1..1>n11l¡1.urn1c, l11 rc'fVftcntKM>n<:t&rif.cu de
lv¡¡: :,;},,, eu fonuun de 1,11 p deben r,mduo, INM'b f'C'C•
D~. 1,.. 1..-<u•eJ.\q oo otabl.t« un \'lb l•ni:1.an1C", mmo
ocurre í:n 111 «ulJO(>n de J~~i;i1tu11
écu•Cl6tl do Brvnauor. émt1ll1tty T.,,., {SET)
fürn ocual;li'•n 11e 11ph"• • t. acb,,,n.'ión IINll..eara y. par
c1,niig11icntc,, dc'tcrib< lu u.o1cnN1 de: npct 11 1'\.'f~
r.tahncnt,: 11,.. ..-xrrc:saJ,c 0.1• (ornu
p 1 ., 1 ,
v(,.. -P~=~ .. i':; 1 />..
dvnde ¡t,. cll la Fn:,$JOn dr Ntl.ll'ación dd ,·,p.,,, I' d d
voluumt de i:quilibrio Je ;:u, ~IIOrhado ~ 9IÑld de
m;:asa de ~ds"rbt:nLc, 1 'no es d ,-olumm & ~ ncc,epr,o
p:1r:1 cubrir una umded de rn.)St de ~Jecoa. una
m..m1x:up11 y e: es Uftíl corut:mc. La ccuaóóo se ~\IIOC' :1
III de l..3,,¡:mu.ir,ci b ~.,, v ""'*-" ,. b """*'l9a
Je unn nlúOOC'apa.
Un:1 :.pik:o,;;ión pr:léuca du·ea;;a de int«cs farm,«v-
lJ;.:0 M la :i~rción de g:bd es ll .kl=in:x-ioa dd
11:cu. 3-\ll'Cr6c-,:tJ J..- l<JS p()l~'('oC.. S, !o.' J.."teUU.la b na,.
tct'n\a y ,\C ilkout:ica et punto dr frtnn.ll.il.lll.1 de II fDl(IQO--
.;op:1, cl :a.rcu •u~rlkla) Jd in,tnul •ch.orlW'll1< •~
dnril 4'1 a11;.;l ~UIR'ÚIC~Itle:l ll(lllu,
Sistomos de sólldo/t(quldo
Li ,1,l,m1.lvn ,.¡~ 111;1y1•r 1n1rrn C'I LI d< \IA ,,oh11.u ..-n
.,.1lud,.'1n li \1n \ttl1Jv L.., l'\.M..11.i,11J..-,.. mi. \Ulli..tlllm
puro intt1 ¡'rc111r le,. dam, tu11 l.a, JC! l"""lffluJr y dc-
l-'1cunJIKl1 l.ias 1"<"'1~•.Dal .in \\bl1l1iuJa. pur t.... 0111•
68
_
~m~.onct. de mancrl que I~ ~11Jh..i,in de 1..-nj:mulr
q!WW 211·
-·-
Jt
"' ,~ec
u6(;
(S,}O)
dond~ 6 n bl C:.tntiJad die- 11otuw ad,;,uhidu pc,r un pe-
(527)
t.O"' ~ •tbortkn1~,Cn la concattración de la .soludc'in
en cquüibnoy 6 y a"''"
cotuuam~s.
AdSott:'idn de una S-Olución
B ,ndo de ~n.'Wn de. un;i K1lvc:ión depende de va-
nos Í11«~
~ ,U tditN. Si 3UMC1\ta b ~enu--o1dOn de
~ aummtuo. d p:idQ QC 11d$ordOO que se produ~""c:
en ~ibtio h3'ta quit s..- akam:c un \':ilor limit1m(('.
Comwnie ICñabr que en 13 mayori:i(k lú8 C-.13\lí! (h: ,,u1~r-
CIÓndit wu "°ludl"in, la c:antil.lad rtL1ri,,:1 Je sohuo qu,; l'C
~ ñ llaa)'Ur tn la." ,ufuc:1onc:11 dilui,Jui;.
l~uu. LA ad,.:,~lón !IUdl..'. so.:r uoti:rmk:11; pc,r
~-uKnle. al 11uo,ent11r lo tem~ratUJú ditnilnuyi: la
(SU) -.IK!rdOtt,
pll. FJ rH tu<-1< 111vJ1f)l;íl.rla lu1ux1W:1o1>1, ,11.11 ,uhlM y
,11 10llUC"na• 1k~,u Je IU!I mat~ri:ilo 4~ h!lm m.'4•
...... boJ....
•'5,.¡t,.,,._"'
"11 "ib.H+tm .... S1 11u1n1i1r1111m0!'.I C!I 6rc11 )upcr•
~ tcducwn..kl el tMn..illv de b1 p.irckul:1- ~> u:1u1~(1
\In n~cri.al pon:,..,., aurn..:n\arA cl 1r11do ele nJw1~·16n.
~ lllrmactiulicos dtl 10 odSO,ckJ11
de una $OluCl6n
f.l ÍC,,nmnk) de b (IJ;¡Ofi:K"l1 de- lU\ll U)lll(!iÓn 1itftt SU
apltcx!Oft f.lrm;a(;hlbC~ en b11 l~Cl\1.:a., crom1111i,gnHiCll~
yen la \uf'~" de- mat<'riaJc, no dc1enJos Adtmi1., III
(S :?9) ;a.--1so«t,;,11pitedc pr.'mXtir .tlgunnliprllblemil~ <k íom1u-
ix-
So wm•:i,;pi.mdc,2 esu· fibto c:splkar In aplk~cióu Je
b ~ ta b aum11.tugntli11. S.; pucricn :tdminisu:u
m:ucri:lle:fcomo d art>ón !'lCI.Í\'3Cló m c:111os de en,,""<=nc·
n:amient.i orJI p:ira 00:sorbct to, matcri:'l.11?11 t.ixicot1:.
:\ckm.is, a.e pue<ku a.,:ar 11&,;o,be-ntc. c:n !J hcm ...di:i!"u
p:,n. dmnat los pr0Juc1~ (!,:. d1Jli:1i:1 de l:i i¡olución
~"· y ar,i podl::r ~idt1tlo. Lb ud!'iortii>n pucd(
PfO'il"C:U pnibkm:u: en la íormul3,;i(Hl cuando IM fiir-
:nK'C'!o • OU°'- ltt:llá'ialcs-como !,n cQn:'§<"f~Olt.:S son
aJ~ s,« klll <n\'lll!lf:11, lú que «Ju« 111. c1mcenrru-
oon <6t...c. Ademo.,.11!gun0$ lldlUVQS_, c..:>mo k,~ p;1n.bc·
"""'p!J<J<n ad.wt~o:. 11.I m111.:ri.1I ~·>li,:l,1 prc-;cm( Cll
una ~n$i.ín. m..:rm:indo IJ JClwlJíld 11nllhm:1crla.nu
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•llJ"'M' ~ wr ~,11.ltJv por rl 1r:n~. :1um(!ntnnJ11 l11
"-'b1&l&Ul:llln '! mcrm4nd..i la pv1cn,;b ::k tui nb"'=1'vu.ñu
.¡y,c i.~ C\l~P'"'dit 11,lm1n1•lllkH~n 1nt1111·tn<H1a uJ.w,tJ..,,,
la n,1111ru. y qPJt lus o:nvia,,n Je: 11<111,ohkM 11Jw1l'lo:n ,:J
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 FENÓMENOS SUPEAFIC1ALES Y DE SUPERFICIE DE CONTACTO

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fflC'rg)' aod polarity. lnLJ. Pha,·,t1., 521 149-JS4.

69
 6
Sistemas dispersos

David Attwood

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

Coloides 71 Efecto de la adición de matenal maaomo4ecular

Prepa.tacl6n y purificación de sistemas a soles coioidales liófobos 82
coloidales 71 Estabilización estéríca (electo protector
C-.. liofflicos 71 tVI los c°'°ides) 8:3
C-.. fiólobos 71 Geles 85
M<itodo$ de dispersión 7 1
Tipos de gel 85
Mo411'1,llos coioldales 72
Gelaclón de soles flóloboe 85
UltmSOnidos 72
Gelacl~n de soles liofaicos 85
MétOclos de condensación 72
Diálisis 72 Agentes tensioactlvos 86
UHra!itración 72 Actividad superficial 86
8ectrodiálisis 72 Formación de mlcelas 88
Aplicaciones farmacéuticas de ta diál'5ls 72 Solubiílzaci6n 89
Prepedades de los coloides 72 Aplicaciones tarmacéulicas de la solubiizaclón 90
Tamallo y lorma do las p,irifculas coloidales 72 Solublllzación y estabilidad de los tármaoos 90
Disuibuclón por tama~os 72 Oetergencla 91
Forma 72 Slstem11 dispersos gruesos 91
l'rop,edades cíntltícas 73 Suspenslones 91
Movimiento brO\vniano 73 Floculación contrOlada 91
Oilusión 73 Estab1htación ostérica de las suspensiones 92
Sedimentación 73 Problemas de humectación 93
Velocidad de sedimentación 74 Propiedades reológicas de las suspensiones 93
Equilibrio do sedimentación 7 4 Emulsiones 93
Presión osmótica 7 4 M1eroomulsiones 94
Vlscosidad 75 Teoría de la establtizoción de emulsiones 94
Propiedades ópticas 75 Pellovlas de superficie de contaCtO 94
Dispersión de la luz 75 Cololdos hidrófilos <'CfflO astabll,zadores
Ultramocro9Copio 76 de emulsiones 95
Microscop,o electrónico 76 Par1fculas sólidas on la estabilización
Propiedades eléctricas 76 de emulsiones 95
P1u¡,;..údws •lámt1cas de tas SUflMIClt1S Tiµu l.11::1 tHIIUISlone~ 9!5
de contacto 76 Equ,lfbrlo hidrótilo-üpótilo 96
o.sotución ión,ca 76 Viscosidad de tas fases 97
lonizaci6n 76 Estabilidad de las emulsiones 97
Abso<ción ión,ca 77 Floculaclón 97
La doblo capa eltlclrlea 77 Inversión de fases 98
Fenómenos olectrocinétlcos 78 Fom,aclón de nata 98
Elec1rolo<osls 79 Valoración ele la ostablliclad de las enrulsiones 98
otros tenómenos electrocinétlcos 79 Espumas 99
Estabdidad física de los sistemas coloidales 79 Aerosoles 99
Eslal,mclad de los sistemas liótobos 79 Preparación de aerosoles 99
Estabilidad de los sisternas liolílicos 81 Aplicación de ros aerosolesen larmacia 100
Coacervación y microencapsuladón 82 Bibfiografia 100

70
 SISTEMAS OISPERSOS

Un sisten1n disperso consta esencialmente de un com-
ponente, la.fase di.sJJersa, distribuida en forma de par-
dculns o gotitas en el seno de otro componente, la/a.se
continua. Por definición, se denominan coloidales lns
dispersiones en los que las paróculas dispersas rienen
un mmnño que escita enrre JO"' m (1 nm) y aproxama-
darnente 10~ m (l¡.,n1). Sin embargo, se suele a1npliar
el limite superior de ramnño para incluir las emulsiones
y tus suspensiones, que son si1>tcmos muy pohdispe,rsos
en los que las getitns suelen medir más de lµm pero que
manifiestan muchQS de las propiedades de los sistcmos
coloidol<s. En lu Toblo 6.1 se muestran algunos ejesn-
ptos ele sisecmss coloidules de interés farmaeéutieo,
También son dispersiones coloidales muchos sistemas
nmurntes, como las suspensiones de n1icroorgan.ismos,
l.i sangre y los células alsladas c:n cultivo. En este capl-
rulo examinaremos los propiedades de las dispersiones
gruesos, como h1s emulsiones, las suspensiones y los
uerosolcs, y las dispersiones finas, como los sistemas
mlcelaees, Que entran dcntto de los Hmites de tamaño
establecidos pura los dispersiones coloidales verdaderas,
Los coloides pueden clasiflcurse en un sentido muy
amplio en liófobos(que huyen de los disolventes) y tto-
Tabla 6.1 Tipos de ais-tamas dispersos
Fase Medio de
dispersa dispersión Nombre E¡emplos
filicos (que muestran afinldad por las disolvenres).
Cuando el disolvente es el ugua, se empleen los iérmi-
nos J,idrtjfobó e J,itlrófilo.Los moléculas surfacranres
tienden :a asociarse en el !lg:"L10 en agregados denomina-
dos micelas, íormnndo dispersiones cotoídatcs hidrófl·
la$. Las prore[nas y las resina$ forman también s:is1cmus
ccleidales bidróñlos debido a que existe uno afinidad
parecida entre: las partículas dispersas y la fase conu-
nua, Por orra parre, la dlspcrsl6n de ¡oliros de aceite en
a¡ua o de go1iuu de agua en acelte son buenos ejemplos
de dispersiones lióíobus.
Debido a la subdivisión de l:l nuncrtn en sistemas
coloidales, ésros poseen propicdndcs especiales. E!ltOs
sistemas tienen en común un cociente superficie-volu-
mcn de las partículas dispersas muy elevado. Por eso, los
partículas tienden a asociarse pnr-.t reducir su superficie.
Lo go1i1as en emulslén, por clcrnplo, acaban uniéndose
para formar uno mncrofase y conseguir de ese modo
una superficie mínima y1 por consiguiente, un estado de
equilibrio. En este capítulo explicaremos la estabilidad
de las dispersiones coloidales analizando las fuerzas que
actúan entre las partículas dispersas. Describlremes
métodos para la preparación de emulsiones, suspensio-
nes y aerosoles y analizaremos la inestabilidad de estas
dispersiones gruesas a parcir de lo teoría de la estabili-
dad de los coloides. También consideraremos la asocia·
ción de agentes tensioactivos en rmcelas y las aplicacio-
nes de estos dispersiones coloidales en la solubilización
de fármacos poco hidrosolubles,

Líquido Gas Ae(OSQI Nebulizado<. COLOIDES

líquido aerosoles
Sólido Gas AérOSOI Humo. aerosoles Preparación y purificación de sistemas
S<ifioo en pohO coloidales
Gas Liquido Espuma Espuma

...-..
en soluciones Coloides liofílicos
U afinidad de: IO'i coloides Iiofllícos por el inedia de dis-
Liquido Líquido Emulsión Leche.
emulsiones
persión da lugar a l:i formación espontánea de dísper ..
larmacéut>Cas sienes coloidales. Por ejemplo, lo ncncta, ti uugacanro,
Sólido LlquidO Sol.
suspellSión
Sol de -.ro de
plata. sus¡,ens,6n
la medlcelutcsa y algunos orros derivados de la celulosa
s-= dispersan rápidumenrc en el ague. Earc método de
de hidról<ldo de dispenión tan simple es un método general paro Jo for-
aJ'"1linio rnnción <le coloides hofilicos.
Gas Sóltdo Espuma PolieSllreno
sóltda e,cpandido Coloidesliófobos
Líquido Sóllóo Emulsión I.JquldOS Los m~todo~ de prcparacrón de coloides liófobos pue-
sóliclll di-en den dividirse en aquello¡ que implican la degradación
parallna llllloda.
ópalOS, penas de p:irtículas de mayor mmaño en panículas de dimen-

-·-
$4Udo SóUdO Suspensm P1i5UCOS
"º"" coloidales (métodos de dispersión) y aquellos en
I~ que la1, pnrticulos coloidales se forman por :agrcg.;•·
sóhcla pigmentados. OIO
ción de purriculas más pequeñas, corno moléculas
"'4rio. c:ns,al (métodos de ccndcnsnción).
di rul>I 1\ fé,~lusJil Jup...·rilOn. J>.Jra deshoccr 1.:I n13tcrial ¡rueso
_J se pueden usar molinilh.>'i coloidoles o lo~ ul1r.1sonidos.

71
 PRINCIPIOS OJEHTIFICOS DEL OiStÑO DE LAS FORMA.=::S:.:•:.:•":.:=::..:::E::VT:.:'::c•
s::..._
MulmUúi, aili)Í,l,lla Dii;pcn111n d n111.11:rl11I ,irl.lt"'°"ues-
mcmntmdofocm un hu.:co mu)' 13tr1.'\:but'.ltlill1.'1UCcnu~
un cono 01111,cu (d e11awr) )' un cunó qi.i.: ¡:¡i._1-.1. u gr.m
v.:locíd11d (d rn1or).
UlmJsQ11J,S.,,. Huc:icndo pa11or ~ndat de 1,1ltro_o;onlJoe II
tra~, de un cn1.xliú í.lé dl.spcnkm tic pf(lduecn rc¡íc.mct
11hcrn1111 de cuviuidón )' (OlllptCSw'>11. l.111 c1v.d11dc, ~
tolu,pi.an cun ,·nucha ruc~ )' desNli«n 111.t pun.kuta,
11na1111~ di,pcr.wi:i cu el Hquktu,
Cun c,totl do1 mh\'.>dOt, ha.t p11rtlcul11, d,m~cn v.
unir.MI nuevamente I mc:110, que se 11A11d11 am a¡c..ntc
\"Stalulilmdur,t:umu un 1url.Kuuuc.
t\'/JtOli(ll d, ,'Q,1,l,m1ú.:i6rr.. Se NIAn en IJ producet6n
tnuy rjpKhl dc 1olucionc:t ,obr<1<111ul'MJu dd m111criHI
c\'tlú~11J c:n \lnb cl.'lndlcionu en 11111 que te dt:J)O•ia ..-o d
IJ\edi<t dc diMp.::n1~n en íurrn" de part.culll.s c:okiid11ktl y
ec eemo un prcc1p1todo. Lil 1obt1..,1uur11dón 11c obtiene
o mc11ud1t mcdrnmc: UJlll r1:11ed011 Q\lltnJt• qu~ d11 lu111r
• lu fórllla.(tÓn dd nuucrlal ~ltJtdUI t)or l:)empll~ el yu·
duro de pluca coloidal Pütllll! ubtt.nc110 h11dc:ndo eeec-
C:IOt\llr tl)h1c,t1nct ddu.id118 de ni1r11tá d11 pl•111 y yoll111'íJ
a,01A~ico1 el 11~ufre cc,loid,il se oblil:!nt o p111clr de tóha·
cfonc, de Uú~ulfllm 11ó<llco 'I Acid,, dt,rhldric:ci, )' el clo-
ruro (~rricv hen ld1> ..:1'111..(rl.l.'11bu~anh1 p1\iducc (,~klo
1 Do1nb11,•1o11t /14'1 tllM(IÍfM. Dentro del uuc.n-•11.1 de1
rCrrko hJ.lrornJn ot,loid1L
'l'.lmb,Cn 11t 1,u1.'ldc.n ptulhM:tt par1kul11f Cll,lold1lc11 pyr
1YWtudoi de tondC1'1•B~lón co.mbUmdo de di,oh><n1c St
,e vicr te l.::m111,,cn1c un" ,ohxk>n talurnd• ec ai:1.1fré en
•L"eU.m• •Clbrc 11.111.1• c:11h1t111c. 111 11c:cwn11 te v1porlita,
J<:1,rndu 1.1n11 t\lt¡)emi(in e;;iloidtll de 11i·u1"'. Se pm'(I,:
\1b1ieu.:r uno i<1ludón r,.~dd11. t.•erbcrw::10 en o¡u~ un11
11olu<'6n de ,m11 r1:1<ln11 (ecmc t,c-,,,,. 1(na c-n lkuhol),
OidllsJ•
!,ni, lihn.w, de ,,upct ~a1m<t1nc:i~M111k1 n<1 rc:ocncn lll, po.r-
1kului co1,,1(hll,:11, p~r<> l11t1¡,i seu J.:rn11,lulo 1ru,de1
p,111 pu,111 p1Jr le• roro~ de mcmb,11no11 ctHnO J.u qi.ic ee
rw.
fu.brknn COf\ luc-10, t~h1lófl.c:011 ~1."lclll,l()t., ecmo ,1
011l11lllvn (nlttHlO de c.:h1k1to ('..,n,,nr••fo • p11rnr d~ un1
wh;eió,, de 11lcoh,,I y C.1c:r) y el ccl(l(iln. l..ah p¡ar1lcul1111
mb rec1u,r\1111 eu whmón pueden •trav~or c:11111, 11,1;,n ..
bmmu. fü111 di(C'l'rocill eu 111 c11p11cid.lld de d11\i¡;lón se
aproy1:..:h11. p.nu ~,,arar l:.'I& wnpun:1.:i, ml.;ronwlc:cul•n:•
de: to~ dl¡;penlN,1.'1 c,,l1>id11k11, U..<c-1>tOC1.'liO te d,.'nOmm~
..1illh,i11, 1..a dláll'lli l)UCo.h: t1tl/l;;n1rM 11.JP111Mto et hquMú
p..i11) nrnmcner un 1tr.i1l1cntc d,: 1.. vn«ru.Jflci•'tnclcY.-llO
d11 mulkullli ..1ifun ..1it,l,;i1 11 u11,·tll \k I~ mcn1brnn11, y
N•w..-..ri.11, el flquWfo <·xt,:nl,r1.11,tll cien-, ricmpci,
U/r11J(rh,.,ni\.;1, Arlw:unt.111 un11 prc1<1<in (o •~pir.11.i,,n) t.c
puedo: l,hU¡pr ril \fi\1\h"C:111c y 11 11111 pa.rocub, pc41~,,~, •
~· mic:~.,r un11. me111hrnn:1,t)Ct'\l 111, rumcul~, coloklalct d..-
n•~• ·r 111m11fw quco.hn n:1..:rud1111, l:l'.,,;1,: pN~> MI dt:lllt--
m,n11 ultr:uilnuc:i("°',Se- pul.'\k1l pttp:t.nlr fi!tr;lti J(! rn,em·
hmn;1 ~" ~11\111 d..: 111m11~0 ct,nocl.do. con loe 4uc 11c
put:dt: do:rcrminar ,;,I 1u1ni11;(1 de l11s partil"ut111 de un
N,,
C\11,•i.l,:, \~anti:, n., ct 111,híhk cor~l11Ci\1n41r " ..l«u•·
c-fomcmi: .;:l 1a1n11i',c, 1k 111~ runkulll~y.k: l•l'I l)l•N• J..:b.:t,,
72
_
• que lt pcrmc1bd;d1J de 11 mcmbr•n• ck¡,cndr de (IQo
t(lf(t COll'IU b t1.'fkllsióo db..·•1uce..,culftdu l.11 c11nnbnua )'
lat p;a.rlKUfa ticnc:n J1 m,i,ma cargA, y la 1dwrc.On de S.1
p11nk1,1l111,, que pu1.-dt llc:¡;ar • bloqucur IO!i Pon*
6/u.1,uJ¡'~(¡',i1, Se p~dc ll<Ut 1.11'1 potencial ele(u ,co
p:trJ ,~lenir el ,novimK'mo de b11 lrnpuru.u loniea, •
tr.~11 de unll membran11 de dl'JW1 y «HlW:gufr un1
pudfJCl,l;K)n mú rAp,J•. Se denomina dect.rodccanl*-
clón a l11 cvm.n1tNCtl111dt: parucul11 c:~d•le• c,iqi¡..
d1111 a un !.do y c:n 111 bt,c de 111 m,crnb~na.
AplitutN,NuJrm11óKi111k..,, d~ la r}l{Jli;,'¡, U dio.ll.111
rcprc~c:ma 111 bllJlc: de un 1nc1odo (hcr.nl)di1JM11) que te
e,nplu p11r1 chminar del org111,b1»0 ilripurcu, de
pcqu,:fto puu 111olet11h11· ha(iCl>dolH JJJ•llr por un1
mcmbrtn1., OlrH •1)hC1101:tne1 6e I• diilun M)fl el \IIIO
de 1ncmbrl.fi8' pnt& lilU'a.r y eon,o .nodd(111 ~ 11 dd•
s,ón Je lw íilrm11co, a tt1,·N de m<mbran.111 1munilet..
Propiectnde.s de k>1 cololdo1
11n111.l'io de la, dlnlt'n••onl."f roloid,lc, que hrmOII c:,,lk'"
c:1flc:1do antcriorrncn1.:, ,e ob•c.rv• 11 mcn..ado 1,101
aa,i,ll~ dutrlbuc:1611 de t1m..tloe de bt p.nlcui. colol~
d.alc, i.li)l)("ft.11, I~ con1t.¡ulcn1c, el ~.o molecubr a el
1an1al\o de liu p,u 1lc1,1li.• l'l:prtkn11 vn ,·11oc mcd.o,
c-uy11 nu1.amrud depende Jr la c~rnk1 upcnmcn1al
u,11d11 pu11 lll mcdidón. Cu•ndo ~ delrrmiñt n~dJ1n1e
el 1nJUi.lll Je pMp~ad<!lf. e,)!1111'1\-.~ C'Offll.' la prcttbn
(hfflÓIICI, )C ,,bckne UI\ ....J.lor m,,n._1,ril.'O fflC'dlO, M., que
el\ urut IYk'lCCl11 furmlld1 por ,r1111:• N1t •• inol« JC' PJ1rn-
c:ul1 de- tt\lU M¡, M:, M, "' fl'l~lnCIHc:. IIC ddinc
1n~n1n1e la c,c;u.tetvn·
M • nti\Jt ",1,-\f1 .. 1a,,\t, + ... • .!~'!.., (6.1)
• ,.,•1a,+1t,• , E1t,
Con el 11~1\ld,o de daq>c:rlil(in de l.t hu ~uc: M: cmrl~
s,11r11 medir cl urn:u,v dll IM pttruc:ulM., la, de flU)W
uarn~i\fl dl)pcr.an ma, l.t lut, por k• que e, rn.e,n,r YJ.ar d
~M) qui: 4'1 n1.1mcro dt' ponicub11, puttkmJu de un ptliO
medio ,H., dc(uudo 1mr 1.11 ecuo<'ioll
Al • !.:!&' •N¡>'•f; i ON1M, + .. • !JrM (i>,?)
• m1_.m •m ..-... 1N1;'af
E,, lae1.'U11C1+ln 6 :t .,,,,m;, ,,., ,. iwn ._. ~ do:c:md11 ~
duelo.'+ y m, .e nbtic:ne mulnrticandu b 1nb» die Cllltl
pr(1ducw J)6'1 el riuml!ro di! l"llrllC1o1lat. dd m1unu, e•
Jcc,r, ~ ... 11,U,. Oc a.:¡1.11 W! d«tu,·ll que Af.. > AJ.,, t
ambo11 ,,:itoNj; mcdi<11 ~Jo coinciden ca.111.ndu d <1S1ic1111
1.1 m1-'noJ.ls.pl'nu, El e1"',c,111e M,iAI., cxrn:1.a d ¡;:~d ..1
di! p()lidi,pc:rtion dd ,ii.1emi.
F.~rmu. Much,u 1111,tcrn~, 1.l>l,uJulll'111 1,w;lu1Ju la,
('fl'I\Jlt.l\'ltk'll,11,,. IICl'(IIIOlcl! llq1.11J1}1, y
IJ ma),,1'11 J~l;,.J ,o.
 luOOOCl m1"latcs diluid•s, ooncimc-11 plttkubs a~
m~ A mmudo se utilii-.ao mc,,d(m dips,oi,.1:aks ,-n tn-.
t;11 l11i ,~queñn dc.-s\i;i.ocmcs en J:, ~fn1Qdad l.mdf>
5<'ídes de tt\'Oluci6n se e:anctcnun por su coaent~
11xial, que es i. rcl:acióo ence d scrnicie • , d ,91ho di:
~voluc1ón t, (Figur.a 6,1). C\l"lndo este- coacotc- es
mayor quc la ututbd. ,;e di« que." e; en dipsoide probto
(c<M) fcmria de balón ck ~). y cuando a l1'11L'!OOr"quc
111 unidf!Q, 'YO tUp--...oide obl.to (con fotmt de di:iiro).
IM polnneros de l)C$O molcculu- ~ r ~
n1a.cruu\úléeulas n:ih:r.a:Jes fomun a l'C'aS c,;pnlc:J lib.
tvria11 en sohtctóo acuc,s;a. LM tusptns;t.no de .amlb.
son Wl bu(:n ejemplo de ~ que C'OOticntopw1.cu-
la, shnil11rd a plac:1t1.
Propiedaclesc:in6ric8s
diind< d,w es la masa de sust;1ncl:1 que difu.nd(' en «:I
111a1:1po W II t~ de un atto A por efecto dé un gra-
~ & com.""eru:r11c11iq dC/ti,t{«:t siuno ncgotn'o indica
que- 11 difusión se P"IKIU>Ce i:n la d1rccci(ln de 111 concen-
uxión d«::m:ic:n.te). D «:S d cceñcíeere dt dll'w.iiin )'
~ unu dimcn:i:ioocs de lin;o por unidad de ti,cn)pó.
El coc(l'Ct.('nt< d< dd'u11i.6n de W'I m1u.:ri:il dbpc.r:so (:)
proporciiloaal al cocfteic-nt~ de frl«xión,/. d.: la,; parllco-
bu dr:.aacrdo ,oo b 1,y d, difwión1..k llirut1:iu.
Df • keT (6.4)
,.,..,.
dónde: •• "'" la con,t11rve d<: IJQW'llonn y Tes la tc-1npc--
Pw ,on.1.gukn,c-, y d:iJu que el co~ficl1.:111t de Cria:i,>n
nene d.ldo POI' ha «1.11u;ión de- Sto~&:

En l!!llll IICCCliJol'l :u,-.bUmM!I ~ pe, ¡ 1 L ck it7' (~.5)

tm('Jl\811 ~"..-,¡~. Q\llc.' pucdC'O modaficat d IQOWQ!tllló
de¡,.,. r:ir1icul111 en nlaoon con d IDCdll) ck ~
l.tl lllU'hl)\1,._1,16IC'l'lñieó K lfilil\lfk.la en íunn. de man·
mtc:nlo bro1A•1,iano, dll'u~\11)'~Lap'a.bd (oWI
~111pu ccn1rlfuir,,) d11 1.., • 1• .,..Jimcn~,n IEI '-
vltcl>..O .... el tc1oultsdQ de uiu (IM'Q, 01cma La mcJ,.
elón de e1U:1 ptoplcd•dc• pmnuc dttcnninar d ,-o
111olc1.'\tl11r o el 1am11,.fto Je 1..- Pt,nk'UIN.
i\fo1>u,1u•1tt~ ltn,-,uult4\ t..., p1runl1, colo.claln
,ufrcn coll11W)Acli 11ka1on11• con bf. mal6tubi del medio
de di,pc:r.l(ln, de mod1> qw ad• pankula ..,_ ~
1n1yc<:to.1rb iei¡ugucanic lttq\11:ir y cc,qill4")&. SI obkt~
vunw,s las raroculu (tu1,1t wW)S 2 ,a1,
ck durn.:1ro) ~,
mic:n:itoopio o c:om1nan'ICII onn WI u~ b Dd,:, CQI\SI"« en b dtspttsiiln d:lnilntka de la ll1:t. que 11o.:
lu.r. d1:1peNa.d11 por 1111; ¡,,n,icul>s C(l~k-f., ~
m05 un mM•lmt<!ntu eni.ut·u &t< manmkNo R'Cilw: d
nombre de- brownleee, M honor de Roba1 B~n:.
4u1en lue cl r,rirn(TO qi,u, ob5cn'O en 1811 este koo-
meno ron sran(l!I d< pol.m s~ CA api&.
Di/usi6n. Debido al morimictuo ~ W JQt'""
1í..-ul.:u1 c-o!Q1d:1les difund~ ~~e,:- dt" uea
rC'¡;.i(•n de oon ..~nu-:ic.óa l'k\~ a ocn. de menar a,o..
ct.nua.:ión. La \'clocid:td de- d.iñtsiótl 'lltM' ctptt$da
por l:i p:r1mer2 k)' de Fw;:k;
d•r _ -DA dC (6-.J)
d.• dx
• dada f!Or 111 l,cy do: StQkC1'.
•
dorwc: ,, ,, b .,u<o,,,d.,.,I del nw:d,o y u c:11 el 1~\Uo Jt" la
puocub {awnucnJo1•o e11(~1..:id11J), ci.1u,1n.c~
(0,6)
dcinJa iV,.n rl numero <k t\~aJro }' /~ '-'°' i. co1».11.uuc:
wuwn.t.l ck Loo! P1C" l~I coeílacntc- d<' dlfu~l~n l)u~'\k
*rl"lttlc 0,)11 un ~nu'k:nr•> tt1 .:1 411e •e n1lrh: h1 ,,,,1111.
aón en III con,ffltt11dón, 1n«:~l111nrc 1tr11Jicr114·¡ d,c u>C!1oc
ttfrac:1:11.a. dcpf1fit1nJo el dool'l\!nle cuidldOillunc,,ti:
.obtt .. iUlllCIÓn pttll fcwrn:ar Wl 1111,uc n111n:11do }' re1mi·
bffld;) que-'<" pt(dU!Cll la d1fus.ió,,. Un nlé1Udo n1/i, uul1·
bMa m d Clmbw J(' Ítl.'cueno11 d.:' l.ltlil lu:r. de IM llk'I·
l>Cft~a por un* pu.r11cul:i itn ,uovi1nitnh'I, u cambio
°'°"'*'· Se puede u.sar c-1 coefKic-nte de- difusió,, p:1rfl
obcima- d p<IIO mul«ul2r de un.a rnrticula npnX<im:i.da·
mntk' ntdia. corno la afbuu11nn J,d hut.:vo o 111 hemc'I·
~ utii;t:lnd.) la «ooción 6.0 en La ~uit.:ntefónnulá:
(&.7)
dooJ.: J\.f o t'I pdl.) 1001.ct:ubr y fa el ,·olumt:n c1,,xci~
Fil.O roJraal Jd nwt<rio.l ooluid.il
&dn.mw.:im. Con.~d,ef'em'il'$ unu purdcul3 C!iférlca
de nidio a)' \kt1,...taJ fl quc c:ic en un hquk-lo de d~~-
d.kl 11 J ~06id::IJ ,,. U l/l!'lociJ*1 de kJil11entt1don v
\~

(o.R)

•
dol.J<t f '3 L, 11,,:~krx,úu do: 111 ¡¡ni,·tdtld,
~
• S. l.i,, ~r1l..:ul2:1 e~L'in 111Jru1.tld:111ª"Uu :i lit. rut·iu ,lc: l;a
pvnti..l. ,lduJo 11J 1n,wimi,en10 brOli''llJlUlt) el llnllhl
..,.,~I> w •••» 111knur ditl t;1m11.ñ11 de 1.ar. p"r1lc-ul1111 ,11.1e ..:11111rien lu.
t...*UXto>ft b.tl Mt\i di U,S ,,ui, :ip1,1x11,uhl11111c1,te. Pt,r
fligUl'll 1, 1 Atc,,ffO"llflO°" 09 "IOOÑI 0, ... _ ... c:om~~. s< nc~ua. un.a (u.:Fl:.a 1nt,11 Uut.:n,a ~u«: 111
di! r1111Cliuc1dn gnwd.kl p11.r11 que- ~eJin1~n1<:n IOll pru-tlcul1111 i:ol,114.lal...-.

73
 6 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS OEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMIICéUTICAS
y se usa una centrifuga de ulta velocidad (normalmco~c
conocida como ulrracenrrifuga), que pueda produar
una fuerza de 106 e, aproxlmadamente. En una ceruri-
fuga se $U51Ítuye g por w1x, donde {J) es la velocidad
angular y x la distancia de ta partícula al centro de rota-
ción; la ecuación 6.8 se convierte en:
(6.9)
La ultracemrífuga se puede usar de dos maneras dife-
rentes para estudiar los materiales coloidales. En el
método de la wlocidad de sedimentación se aplica
un campo centrifugo intenso (de hasta 4 x 101 g) y se
rnidc el movimiento de J:1s pur ticulas, controlado
mcdrante los cambios en lo concentración, a intervalos
de tiempo especíñcos. En el método del eq,,ib'br,.o de
la sedi,nentocló,, se somete el marerial coloidal a un
(::.i.mpo conU'Ífu¡;o mucho mcooa intense hiiau qec loll
tendencias a la difusi()ny l:.1 scdirnenracíón se equilibran
entre si y se akao:i:a una distribución equilibrada de IA~
parucules en toda la muestra.
l1:Joadad d.t scdi111tt1tacr'ún. Lt1 velocidad d.tldt de una
partlcut:i en una centrifuga puede expresarse mediante
el coeficiente de Svedbcrg s:
, • (dx/d1)/cJlx (6.10)
Bajo el efecto de la fuc:C"ia cerurifuga, la$ particula.1
pasun de la 9')t1ciún x1 en el 11101ncn10 ,1 a la pos""ión x,
en el momcnro 11: Sé pueden medir las d1fercnou en la
conccmreeién a lo lar¡o del tic1n¡)o utihzando los c:Jim,.
bies en el indice de: refracción y nplicnndo la di1,posiciun
óptica schticeen, con lo que se pueden obtener fo1ogro·
fi:is en las que estas eonecntraciones aparecen como
picos, Si 1ncegnamos In ecuación 6. 1 O utilizando los
li1niLcs anteriores obtenemos:
•= lnx11x, (6.11)
"''(,, - 1,)
l\,1unipulando ndecuadamerue lu1 ecuacsones 6.9, 6.1 O
y 6.11 se puede obtener una expresión Que nos d.1 el
pe$<) moteculor:
M : RTs = RT In x, ! x, (6.12)
D(1-f.p) D(i -vp~,, - 1,)1•'
donde ii es el volumen especítico de Jo part.icul1.
Equilibrio ,le scdimcruucién, Se atcanze cuando se
equilibran tas fucr.Q.s de scdlmenrnción y de difus1on.
En e] nn:ilis1¡ se combinan las ecuaciones de sedunerua-
ción y de difusión, y~ obtiene;
M= 2RTlnC,IC,
(6 13)
"''(1- up)(.<¡ - xi)
donde C1 y C! son las concentraciones de sedimenta-
ciOn c11 equilibrio a las di:,.tancias .\'1 y A'J dé'l eie Je rota·
ción. El método del equilibrio de sedimentación tiene el
inconveniente de) tiempo que se necesita para alcanzar
el equilibrio y que a menudo puede ser varios días, Se
puede reducir significanvamente e) tiempo necesario
modificando el método y realizando las mediciones en
las fases previas a la obtención del equilibrio.
Pr.,fiñu l'lf"tC,1;co. La dc:c~rmina"ión de loa pcaca mo
leculares de sustancias disueltas a partir de sus propie-
dad es coligativas, como el descenso del punto de conge-
lación o la elevación del punto de: ebullición, es una
técnica estándar. Sin embargo,de Jos métodos disponi..
bles, únicamente la presión osmótica tiene aplicación
práctica en el estudio de las partieulas coloidales debido
a la magnitud de Jos cambios que cxpcrirnenran las pro-
piedades. Por ejemplo, el descenso del punto de conge-
lación de una soluc:-ión al l % peso/volde una macromo-
Iécula de peso molcwlar 70 kD• es sólo de 0,0026 K,
demasiado pequeña para peder medirla con la precisión
adevuudu meutanre los mérocos eonvencíonalcs, y muy
sensible además a la presencia de impurezas di! bajo
peso mctccuter. Por el rontrnrio, la presión osmótica de
CS[O solución a 20 •e seria de 350 N/m2, o 35 mm H¡O,
aproximadamente, La presión osmótica produce un
efecto que se puede medir,)' adcmñ.s se suprhne práctr-
carncnte el efecto de cualquier material de bujo peso
molecular que pueda atnvcsar la membrana.
No obstante, la utilidad de 1'1 medición de la pre.i.ión
osmótica se limitt1 a un rntervalo de pesos moleculares
de I o•.¡ o•
O•; por d<b3JO de I la membrana puede ser
penncubte n las moleculas consídcrudos y J>or encima
de I oi. In presión os1nót1ca scrú demasiado pequci\a
paro poder efectuar mediciones execras.
Si se separan una solución y un disolvente mediante
unn 1nc111bron=a semipermeable, 11 tendencia o 1guolar
los potenciales qu1mtCO$ (y, por consiguiente, las con-
centrncioncs) da lugar a unn d1fwión neru del disol\'cn1c
o lrnvé1 de la mernbrene. Se denomin:1 pn..-sión os1nóLica o
la prc,161'1 necesnria par.i equilibrar el flujo osmótico.
La presión osmóuca ,Tdc uno solución 0<1loidal puede
cxprcsorsc mcdian1e 11 «u:ición.
,.¡r. • RTl}.f. JJC (6.14)
dúndc Ces lu C(tnci:n1r:ación de l,a ,olución, ,\•I es el peso
molecular del soluco )' 8 una coruc:1ncc 1.-1u~ depende del
grt11.lo de intcracc:16n cn1rc: t:is mol«uh1s de disolvente y
,oluto.
l'or cons1guien1c, la graficn de nlC en función de C
~cr:í lineal, con un ,•.:rlor de intcrsccci6t1 corn.:spon·
diente o RTIA•Icuando C -o, lo que per,11itc calcular el
peso n1olecular del coloidt'. El ~~o molecular obte11ido
a p;trtil· d~ lns n1cdiciones de l:1 presión osn1ócicn e$ un
~1Jor pn.:,n1cdio.
Una po.siblc fuente \.h: error al determinar el peso
ml1lccuJsr :l. partir de las mcdit..;oni..-sde In pr1!$iÓn osmó·
ticn e~ el efecto de 111e,,1bt'011a de Do,,,,,,,,. La difusión
de 1oni..., de p~queño tamaño ~ veril af<!cr3da por la pre-
si=ni..in de lu\n nl:tcromolécul!l c.-1rgadaque no puede arr3·

vesar Ja membrana debido a su tamaño. En equilibrio, la
disuibución de los rones difusiblc.s es desigual, siendo
ma.yor en el lado de la mcmbrono que contiene los iones
no difusiblcs. Por cunsi¡ujc.ntc, a meno, que se: tomen
pf'CQl.uaoncs para corregir o eliminar este efecto, no ten-
drán ,'31.idezlos resultados de las mediciones de la presión
osmótic.l sobre las particu.las coloidales cargadas,
Vr.swsido.d. La viscosidad representa la resistencia al
Ouju lle- Wl 3i)l(lll.l t».jo uo;s determinada fuerza apli ..
cada. Einstein desarrolló una ecuación de flujo aplicable
;i las dispersiones coloidales de particulas esféricas:
., - 11. (1 T 2,; f!) (6.15)
donde ,,. es la viscosidad del medio de dispersión y r¡ lo
viscosidad de I• dispersión cuando la frocción volumé-
!rica de los paruculas coloidales es ~
A partir de lo tcuaa6n 6. J 5 puede definirse una serie
de c0t:6cicntQ de VÍ.$COSl'dad, como la v,'scost'dod reíu ..
tiva:
1/td ª IJ/1/0 • 1 + 2,5 (/1 (6.16)
y la viscosidadespecifica:
,,,. ~ ,,,.,. - 1 - e,, - ,,J!,,. - 2,s ;
o Oado que la mayoría de los coloides presenta una
.,.,.- 2,5 (6.17)
Dado que 1:. fr.acción volumétrica es dlrectamemc
proporcional a la conccntnción, la ecuación 6.17 puede
expresarse como:
11.,IC • K (6.18)
donde C es li concentración en gramos de partículas
coloidales por 100 mi de dispersión total. Si se deter-
mina ,, para una serie de concentraciones de material
coloidal en solución y se traza una gráfica de r,,riC en
(unción de e,se denomino viscosidad intrinseca r,,1
:a la intersección obtenida al cxerupclar la gráfica lineal a
una dilución infinita.
E.5u\ co~u:a.nte- puede emplearse pam calcular el pese
molecular del material macromolecular mediante In
ecuac,on do Mark-Hou"'ink:
1•11 ·KM• (6.19)
donde K y a son constantes caraetcristicas de ese sis-
tema polimero-disolveme. Escas consrantcs se obtienen
inicialmente determinando f,1) para una fracción poli ..
rnérica cuyo peso molecular se ha calculado con oiro
método. como l:a sedimentación, la presión osmótica o
l!a dispc:rsión de la luz..:\ continuación se puede calcular
et peso molecular- de la fracción de polímero descono-
t..ic.la. ~te metodo es válido para polímeros cerno los
dextrnnos usedos eomo sus1itut0i píasmárícos.
SISTEMAS DISPERSOS
Propiedadesópticas
Di,p,mi6n de la luz, Cuando se hoce pasar un royo de lu,:
n truvés de un sol coloidal, puede absorberse parte de la
luz (cuando se absorbe selectivamente luz de determi-
nadas longitudes de onda se produce un color), otra
parte se dispersa y el resto se transmite sin cambios a
través de la muestra. Debido a l;a dispersión de la luz, el
eol prcecnca un -,¡pecto turbio: ca lo que ac cooocc
como efecto Tyndall. u turbidez de un sol viene dada
por la ecuación:
(6.20)
001,de /,J es lo intensidad de lo luz incidente, 1 b de la luz
trrmsmltlda, l In longitud de la muestra y "l11 rurbidtt.
La medición de lo dispersión de la luz n:sultu muy útil
para calcular el tamaño, lu forma y In, intcraceicnes de
los pnetfculns, especialmente de los materiales macro-
moleculares disueltos, ya que la turbidez depende del
mmaño (peso molecular) del marertal colo1daJ rmph-
cado. En princípio, las mediciones son sencillas, pero
plantean dificultades experimentales debido a la necess-
d3d de. mantener J:1 muestra limpia de polvo, cuyas par-
tículas dispersarían constdereblemente la Juz y produci-
rían errores importantes.
turbidez considernble, en Jugar de medir la lu-z transmi-
tida (que puede diferir sólo ligeramente del l'\l)'O inci·
deme), resulta más conveniente y exacto medir la luz
dispersada • un angulo (normalmente do 900) en rela-
ción con el rnvo incidente. l...o ,urbidt1. euede calcularse
u purdr de lo Intensidad de ln luz dispersada, siempre
que la pnrticula lenga unos dimensiones reducidas en
comparación con la longitud de onda de la luz inci-
dente, medianrc la ecuación;
r = 16it R.., (6.21)
3
RQo equivale a l1¡r!ll-0, conocido como cociente de
Rayleigh en honor 11 Lord Raylelgh, que estableció las
bases de In teoría dé la dispersión de la luz en 1871. J, es
In intcneídad de lu luz dispersa ..:e/,. In de lo luz inc:id~nte;
,. es In di$1ancin de ln portícula dispersante al punto de
observación. La u.:oria de la dispersión de IG luz fue
modiíicada por Debye en 194 7 p;.rn poder d~"tc:.rminar
el pese molecular de lus pnrtlculns coloidales. obte-
niendo la siguiente relación entre la turbidez )' el peso
molecular:
HC/r• IIM + 2BC (6.22)
donde C es la concentración del seluto y 8 una cons-
canee di! interacción que deja un margen para tes condi-
ciones no ideales. ff (S une consranre éptíca para un sis·
tema dcrerrninndo, que depende del cambiodel indice
de refracción en función de la eoneentraeién y l:1 longi-
75
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
tud de onda utilizadas. Al representar gráficamente
J-lCIT en función de la concentración se obtiene una
lineo recte de pendiente 28. L1 intersección con el eje
HC!r es l/1\.1* lo que permite calcular el peso molecular.
El peso molecular obtenido con la técnica de dispersión
de kl luz es un valor promedio,
Las mediciones de l:t dispersión de la luz resultan
especlalmenre \ltilcs para averiguar el tamaño de J3s
mieelus de agcntc11 ,~nsio~c,ivM y para ff.tud1ar las pro-
reínas y los polímeros naturales y siméncos.
Porn las partículas esféricas, el limue superior de la
ccuaciór1 de Dcbye corresponde a un diámetro aproxi-
mado de unn vigésima parce de la long:irud de onda A de
la luz incidente, que es uproximadameme 20-25 nm. La
teoría de la dispersión de l:'1 luz se complica cuando una
o varios dimensiones superan )J20, y:a que no se puede
seguir considerando que las partfculas son fuentes pun-
cuales de dispersión luminica. i\\id1endo lea dispersión
de lo luz a par tir de ci,as partículas en función del
dngulo de dlspersién O y 1:a concentración C, y cxrenpo-
lundo tos datos n un üugulo cero )' uno concemmcron
cero, es posible, obtener información sobre el peso mo-
lecular y también sobre el tamnño de lai pardculas,
Corno la intensidad de la luz dispersado 1!S inversa-
menee proporcional 11 la longirud de onda die la luz utili-
zndn, lu Ju1. azL1I (A .. 450 nm) se daspc:rsa mucho m.is
que la luz roja(). - 650 nm). Por consÍilJÍente, con un~
luz incidente blanca un rnurcriul dispersante uende al
color azut ni observarlo perpendicularmente al rayo
1n<:iden1ctésLa es In razón por la que el ciclo parece azul,
debiéndose l:1 disr,cr8ibn :i lns pan ícul.as de polvo pre-
scnres en ha aunósfcrn.
Ultru111icn•sctJpií'>. La~ pnr1iculas colo1d3h:s son mu)'
pequcñns y no se ven ni rnicroscopro óptico. En el uhra-
microscopio, <lcsnrrollndo iniclohncntc por Zsigmondy,
se aprovechn el fenómeno de lo di~...-sión de la luz: en
unia eeldiltu que ccrnlcue ..:1 coloide se observe contra un
fundo oscuro ..:n dirección perpendicular a un haz
mrenso de lu:c. ineidcrtee. Uls paruculas, que: 1nu~lr::tn
un movlmíemo browruano, se visuJliL.:ln corno puntos
tuminosos sobre ..:1 rondo oscero. El uhraeucresccprose
u~a en la eécntcn de la micn'IClccuoforesis p;ar:a ml!1,.l1r 1~1
cnrga de lns pa1·1 lculas.
1\,ltcrd.tt'.t1pl,1 ,•l,•rrrA,11',•,1 l?I rn,cros,:op,o e\> c!lpn d1.:
ofrecer irnágcncs reales de la:. paruculas, y se usa p~1rn
observar el I r1111n1'\11, la forma y I~ otruc1uru de IJ~ par-
ueulns colcldnlcs. 1:1 nucroscopso <h.-cu\lnico debe >U
exttc a su enorme resolución, dcíin1d11 como J, que es l:i
diseaucin más pequeña a la que se pueden colocar do~
obíctos y todnvin ser disringulblcs. Cu2.n10 menor es lo
longnud de ondn de In rnJ1:Jc1ón1 menor 1..""t J y mayor es
la resolución. Un 1nii:rt,~Cop10 c'>pt-icu emplea 1-a Iuz vls¡ ..
hh: come fuente Je mdincion, y d es 0~'2 jun, aprox1n1u-
damcnee. Ln fucrue de rndmoón Jc-1 n1itl'\>M."Op10 ctec-
tromco ~l> un haz di! electrones de grJn cnergta que
ricnvn uuns longituth.~ 1.h.: uuda del oni~n lle 0,01 nm,
ssendo la resolución de 0,5 n1nJ aprcximadnmente. Para
enfocar 105 haces de electrones se emplean clcctrouna-
76
nes y el sistema está sometido :a un vacio intenso de
10·1 ... 10-' Pe para que los electrones tengan vía libre.
Con unas longitudes de onda de este orden no se puede
ver In imagen directamente y se usa una pantalla fluo-
rescente.
A la hora de vis-uo.lizar tas partículas coloidales, el
microscopio electrónico tiene un gran inconveniente:
normnlmerue sólo se pueden examinar muestras dese-
cadna. Debido et ello, no &uclt :a.portar información
sobre hl solv:1t:1ción o la con.figuración en solución y,
aden1:ís. la preparación de la muesrr:1 putde aJtcrar las
particulas. Ptlro solvenror es1os problc:mas se ha dcsnrrolln-
do recie1lrtn1cn1c el microscopio electrónico de barrido
tu1lbienl:ll (ESSE,\.i), que permue obsennr el mtucrial en
esta:do hUnlcdo.
Propiedades eléctricas
Pr-op1".:dades tlécrrrt.as de IM sup(rficia tk ro11tac1a. La
mayoría de h1¡;: superficies adquieren una carga eléctricn
cunndo c:ntr:u, en conr:1cto can un medi() acuoso; los
principnlcs mecnni$1nos de curp son:
Dí.tolucr'l,u ióuica. L:ts su~nanci;as iónicas pueden
aJqulrir 1..1n:1 carga st1perfic1al merced o una disolución
desigu:11 de.los iones de carga contr.ln3 qué las compo-
nen. Por cjen1plo, has pardculas de yoduro de pl:.u:., en
una solución con c:xccso de 11~1 tC'ndrán car¡:o negativa.
pero In cnrgn sér!t positiva si c.x1S1:C' un exceso de (Ag• J.
Dado qué el potencial elécrnco en lo superficie de lns
parlículm, dcpcrtde de lo concentneión de 1\g• e 1 , l!$tOS
reciben el nonlbrc de iones dc:1crm1nnntes del potench1I.
Del nli!HnO rnodo. 1-i• y OH son los iones dcterminnn ..
tes: del potcnciol de 6xldos e hidró'(idos mecl11icos, como
los hi1.1róxiclfui de 111.1gnesio y aluminio.
/fn1l:a,:iúu. En este caso, la carga de1>endi: de In ioni·
7.:1ción de grupos ,upcrfic1.11cs; como ejemplo podc-
n1os citnr 1tl sistcn111 modelo dcl l:i1cx policstin:no, qu..:
sucll! lc1,tr grupos de ácido carbox.ll1co ~n la supi::rficic
y que se ionizun forrnondo pardculas de c.ar¡~1 ncga·
tivü. Oc rorn,n pareciJo.. lo• grupos 1c1dos1 como el
1buprofcno y <:I t\ciUo n::ihdixico, :adquieren [an1bi~n
c~,rgn ncgn1ivo.
Los :unin('l:\cidos y las pNteln.;ai ad...¡uu:n:n ;u cnrgu
ft.nH.ltlnu.:intaln·11.:nLeO'h:Jitt,·nc la ,oniución d1; lcxt gn.1PQ.;
carbo:<ilü y a111ino, dondo lugar a 1uncs C00"' y NI r, •.
Lo ioniiución de c,ros grupos y, i,t>r consiguiente, la
c:urgn n1olcculnr 11eL11, dcpe.ndc del pf=I dcl s1stcmn. A uu
pH inferior ol pK, del gruro COO lo prot<in'" "' cur-
gun't posil ivun1cn1c: debido 3 la pro1oniac16n de c,.tc
grupo) -COO COOH. y I;.¡ u,n,2ac1un dc:I grupll
et,
a1ninu -NH:, - Nl-1,·, que tiene un pJ.:,. fflll)' supcrh1r:
rnicnu•.1s que u un pl-1 nta\ alto, co el qu~ el grupo
n1n1110 ya nt\ csui ionizado, la CJ.f\? n1!tll Jé JJ 1n,1l~cula
~i; r1c~:11ivt1 debido n la ion1z.:&..:1on del gruPQ carbo:<110.
,/Ji,. un dcLc1·n1inndv pi t. ~pccsfico de cada prot~inu, el
nti11'Cn) totul de curg:ii. p<n,111,1&, ser.a 1¡u:il al nu.m~ro
tl.'ltnl ,h: i::.11-gos ncga1ivas y lo carga nc:tn ser.í nuJ:1. E~1t:
pH 1.:8 el pun10 i.soc:IC:ctrico de la pro~i:1n:1,) lu protcina

existe en forma de su zwinerion (ion bipolnr). Es10
puede representarse del siguiente modo:
R-NH,-<:oo- Solución ole-atina
11
R-NH1·-COO- Punto isoeléctneo
(zwirterion)
1'
R-NH,·-COOH Solución ácida
Las proteínas son muy poco solubles (el sol coloidal es
poco estable) en su punto isoeléctrico y las sales muy
hídrosolubtes, como el sulfato amónico, las desolvaran
fácilmC.Ote.Así, per ejempto, la msuhna puede preapitar
en solución acuosa 3 pH 5,2.
Los eritrocitos y las bacterias suelen adquirir su carga
por Icnízacién de los grupos químicos superficiales,
como el ácido si:ilico.
Ad.rof'CWni.ónica. Se: puede adquirir una carga superfi-
cial neta por la adsorción desigual de iones de carga
conrrarle. En el agua, las superficies se cargan negativa..
mente con mayer frecuencia que positivamente,)'ª que
los cationes suelen estar más hidratados que los aniones.
Por consiguienrc, los prime.ros muestran mayor tenden-
cia a alelarse en el seno del medie acuoso, mientras aue
los aniones (más pequeños, menos hidratados y mis
polarizantes) tienen mayor tendencia o alojarse en las
parliculas superficiales. Los agentes tensioactlvos son
adsorbidos fuertemente e influyen considernblemenre
en la carga supcrfici.al, confiriendo carga positiva o
negativa según su carácter tónico.
la d11ble C4pa dixvi€a. Considerernos una superficie
sólida cargada en contacto con una solución acuosa que:
contiene iones positivos y negativos. La carga supcrficia]
influye en la distribución de iones en el medio acuoso;
los iones de carga contraria a Ia de Jo superficie, deno-
minudoa contra.iu~, ,on otroido:; hnciu lu G~p.;:,ñi~ie,
Por el comrario, los iones de carga similar, denomina-
dos co-íones, serán repehdos por la superficie. Sin em-
bargo, en l.a dis1ribución de los iones intluird u1n1bién la
agitación térmica, que tenderá u rcdispcrsar los iones en
solución. El resultado es la formación de una doble capa
eléctrica, consumida por la superficie cargada y por un
exceso neutralizador de comraloocs sobre colones (et
sistema debe ser etécu-icamerue neutro) distribuidos
difusamente en el medio acuoso.
UI léorio de la doble capa c:1.::c:trico hace 1·efeN!nC1:1 2
la distribución de los iones y, por consiguiente, a la 1nag·
1111 ud de los pctencaíes ctectricos que se encuentran en
tus prcxirmdades de la superficie cargada. Para tener
unu explicación m~s completa de lo que consi iruye un
enfoque mmcmaucc bastame complicado, remitimos al
lector :, algun tratado de ciencia de los coloides (p. ei.,
Shaw, 1992). A conunuoc,ón exponcmes una explica-
SISTEMAS DISPERSOS l
dón al¡¡o simpliílcndn de las teorías de Gouy, Chapmon
y Stern.
La copo doble se divide en dos par1<s [Figuro 6.2(n)J:
la parte interno, que puede incluir iones adsorbidos, y la
difusa, en la que los iones se distribuyen por efecto de
las fuerus eléctricas y el movimirn10 rérmico :ilc~uorio.
Las dos partes de la capa doble están stparodus por un
pleno, ti plano de Stern, aproximadamente n una di, ..
tancia de un radio de ion hidn:amdo de la superficie: de
este modo, los conrraiones pueden mantenerse en In
superficie gracias a la atracción electrostática y el centro
de esto, iones hidratados forma el plano de Stcrn.
EJ potencial cambia linealmenre entre 'f'ó (e( potencial
superficial) y !/J."> (el potencial de Stern) en la capa. de
Stern y decae exponencialmente entre 4P6 y cero en Is
doble capa difusa [Figura 6.2(b)I. En la Figura 6.2(o)
y (b) se representa también un plano de deslizamiento.
Además de los iones presentes en la capa de Stern, una
determinada cantidad de disolvente se unirá a los iones
y la superficie cargada. Esta capa solvaca.nte, conocida
como superficie o plano de deslizamiento, se mantiene
junto a la superficie y el borde de la C3p.3 y representa el
limite de.L movimiento relativoentre el sólido (y el mate-
rial adherido) y el liquido. El potencial existente en el
plano de deslizamiento recibe el nombre de potencial
zeta, t o electrocinérico, y se puede medir su magnitud
mediante la mícroelecrroforesiso cualquier otro de los
fenómenoselectrocinéricos, La capa solvatante tiene un
espesor poco definido y, por consiguiente, el porencial
zer..a representa un potencia) a una distancia descono-
cída de la superficie de la partícula; no obstante, se le
suele otorgar un valor ligernrnente inferior al del poten·
cia1 de Stern.
En el comentario anterior explicábamos que el plano
de Stcrn se enconrraba a una distancia de un radio de
ion hidratado de la superficie: de la partícula; los iones
hidratados son atraídos elecrrostáricamerne hacia la
superficie de la partícula. Es posible que los iones/molé-
culas experimenten una adsorción más intensa en In
superficie (denominada :1d.sorción especíñca) que la que
po•itÍn 11xpli..:ar1;,,;1; poi- la 1oi111plo: atnc-<CtOn '!'le("U"OStó.ti('O,
De hecho, el ion/molécula adsorbido especificamentc
puede carecer de carga, cerno sucede con los agentes
rensloacuvos no iónicos. Los iones tensicuctives son
adsorbidos específicamenre por el efecto hidrófobo y
pueden influir signit'ic:11,vornente en el potencial de
Stcrn, haciendo que V'u y v1., tengan signos conrrarios,
como sucede en la Figura 6.)(a), u que ,¡,J tengo el
mí,im\l signo que t/'-0 pero se;¡ de m.1)vr m~gnitud, curno
<n lo Figuro ~.J(b).
En la Figura b.:?(b) se muei.1ra un dest-eruocxpon~n ..
c1aJ del potencíul a cero con la disranci,, al plano de
Sccrn La distanc;:i:1 c:n lt1 que se pnk.lu1.:c ~Le fc11ó111cuu
es l/~:. dcno1ninndt1 longitud de Ocb)~·Hucki:lo espé·
1or de l:t clobll.! copo eléctrica. El parfunctro ,.,. dcp(.:nt.h:
de la cunccnLrución .::1cc1rolit1ca d-:l me..tio acuoso.
Al aumentar la cc.n1ccntrac1on Je cl«troluo aumenu1
también e:1 volor de,: y, por consiguicn1c, discninuye ti
77
 PRINCIPIOS CIENTIFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

h:
-~ 0
0 0 0
0
--to
Superf,cie de la pa,tieulll
Soperll<>e de
.,..
;...,

i+--
Plano de SCem

Superfioe de desllzamento

e e 0 Ion ildsorbido
-¡;
ü
e
\:'• • potencial superfioiéU

8 e
específicamente
i
'h - po1anCial da Srern
, • poret1CiaJ zeta
·~ ®
0
e
0
® e
®
e ®
Plt1no de Stem

(a)
+------1,.
Distancia (b)
Figura 6..2 La doble capa elécllic.a. a) RepresentacQ'l esquomábea; b) variaciones en ef polencial con '3 dlS&anaa
a fa~ dé ta particvla •

• .... Plano ele Stem

Ptano de Ste,n
e
Plano de deslil.,,_,IO
...
Plano de dosbzamieruo
~
.,
~ !!
~
Ois1anoa
¡
o
o
Olstancla

·- (a) (b)
Flgu,a 6.3 VanBCIC)nts en 01 polancinl con ca dl$ta.ncia a la superll()G do t.11, sólido a) lnvo,s!dn dol aq'O de ea,ga
~ pO&enCa.al oe Stern ~'~ Cleb+do a la adsorc,óc'I de un conlta.dn pot,valentB o 1ensioac11vo. I>) Au,·nento de ta triagnilud del pot&ncial
:te Stern .,,. oieo.oo a ta adsorción
de co.1ones 1ens~.

,-,dor de l s, es decir, se comprime la capa doble. Dado
me y,., no vana, el porencial zeta disminuye.
Como hemos indicado antcrlormcnrc, los ion ..-s ad-
1.;,rb1Jo, cspccíñcameme puede u reducir el puu:nc1:al de
)1.:.rn y, por tamo, et potencial zeta sin comprimir la
:apa doble. De este modo, es posible reducir el poten·
cial zeta añadlendo sdirivos al sistema acuoso de dos
maneras diferentes (o de ambas maneras).
F..'116tui.·nost1/ec1ro.:iuJ:,';..·01. Ésta es la descripción gene·
ral que se nptica u los fenómenos que se producen
cuando se irucnta separar la parte movil de la doble
capa i:léctric:\ ele una superficie carg_.td:1 Esos fenómc-

78

nos son eusuo: etecrrofcresis, potencsal de seduncma-
ción, potencisl de comente y electroósmcsis, todos los
euales pueden utilizars.c: para medir el potencial zeta,
aunque la electroforesis es el más sencillo y el que tiene
m.is apl.icaciones farmecéuricas.
E/11~tr()fa-•t Sr ñrnnmin,1 eles-reoforexis al movi-
miento de una partícula cargada (más los iones unidos a
la misma} en relación con un líquido estacionario por
efecto di: ta aplicación de un campo eléctrico. Si se
observa al microscopio el movimiento de las partículas,
o se observa al ultramicroscopio el movimiento de los
puntos de lu.z dispersados por partículas demasiado
pequeñas par.1 observarlas al microscopio, se ho.bla de
mlcroelecuoferesi»
Se usa un microscopio equipado con un ocular de
rt:úcul• y se mide la wlocidad a la que se mueve lo par-
ticula ~jo el efecto de un campo eléemco conocido.
Ésr:a es lu wkx.illal.l e:l~'\..uvfv• éuce, v, y la movilidad
t:lectrofoíl:tica, u, viene dada por;
u=tiE (6.23)
donde v se mide: en mis, y E, la fuerza del campo apli-
cado, en V/m; por consiguiente, 11 se mide en ml/sN.
Tipieamenre,una ¡xuticu1a coloidal liófoba estable puede
tener una mm'Ílidad clcaroforéticll de 4 • 1 o-•m1!,N. La
ecuación empleada. pat:1 convertir la movilidad electro·
foré:rica, u, en el pcrenciaí zct:t depende del vnlor de Ka
(•· es la lon¡itud n:ciproca de Debye-Huckel, descrito
previarnente, )'aes el radio de t, par1¡cula}. t:on valores
de ea » 100 (como en el caso de las partículas de radio
l !tm dispersas en una soluc¡6n de cloruro sódico de
lo-, moVdm)), se puede usar la ecuación de Srnotv-
chowski.
(6.24)
donde e es Is permisividad y r1 la viscosidad del líquido
usado. Pan las parriculas en agua a 25 "C, ~ • t 2,85 )(
x 1 o-, u voltios, de modo que para la movilidad dada an-
reeioemenre se obnene un potencial zeta de 0.051 ~1 V
o 51,4 mV. Para v-Jh.,res de Ka< lOO se usa uno rcla-
c16n n\d~ compleia que es función de Ka y del potencial
Z.Cl!I.
Le tl;cni~ de: la mrcrcctectroforeeis se uuhau paro
medre potenciales 1..cu1, en modelos de: sisrcmas (come
las dispersiones de: latcx de poliesureno) paro compro-
bar la recria de la estabilidad coloidal, en dispersiones
gruesas (como suspensiones y emulsiones) pura valo-
rar su estabilidad y para identificar 1os grupos de carga
y otros características superficiales de fármacos no
hidrosoluble:s y células como los de la sangre y las bac-
cerras.
Otn» /¡:,NJ1neuo1 t/tc.~,ruc;1rJm:c1,. Los otros fenómenos
clectrocineticos son: el potencial de sedimentecion,
lo contrario a 13 clcc1ro10rcs.lS, es el campo electriceque
se crea cuando las parricull1s Kdunentan; el por.enct'al
da corriente, c.-s ti campe eléctrico que se crea cuando
SISTEMAS DISPERSOS
se hace fluir un liquido por une superficie cnrgndo
inmóvil (p. el., un tubo de vidrio o un lecho de polvo
compactado}, y 1a etectroosnvosis, lo contrario ul
potencial de corrierue, es el movimiento de: un liquido
sobre una superficie cargada inmóvil (p. cJ.., un tubo de
vidrio) por la aplicación de: un carneo eléctrico,
Estabilidad física de los sistemas coloidales
En las dispersiones coloidales se producen encuentros
frecuentes entre partículas debido al movimiento brow-
niano, Dependiendo de las fuerzas de interacción entre
lns pnruculas, estas colisiones pueden producir comactos
permanentes entre las particulas (coagulación), con la
destrucción linal del sisiemn coloidal o.l scdirmnuar los
grandes ngregados que se forman, contactos temporales
(ñoculnción) o rebote de las partículas, que permanecen
dii,pc111,ni; libremente (3blc1nn coloidol c:.toblo),
Estns fuerzas pueden dividirse en tres grupos: fuerzas
eléctricas de repulsión, fuerasde atracción y rutt'l.as de-
rivadas de la solvatación. Las dos primeras permiten
explicar la estabilidad de los sistemas liófobosy las tres
intervienen en la estabilidad de Ias dispersiones liofili·
cas. Antes de pasar a considerar la ínrerccción de estas
fuerzas hay que definir los términos oz·regación, coa-
gulacián y ftocnlocián, (al como se usan en la ciencia
de los coloides.
Agregación ..::. un rérmino gcnerico que significa reu-
ni6n de particulns en grupos. Lo coag:ulnción significa
que las parnculus se ugregan intimo.mente y cuesta
mucho volver tt dlspcrsarfns: un fco6mcno rnimmo prt-
mario de la tcorín DLVO de estabilidad coloid:al (véase
lu sección siguiente). En lu ñoculación, los agregados
tienen una est rucrura abierta en la que las parúculas se
1nantiencn a una pequeña distancia unas de ouns. Esto
puede constilttir un fenómeno mí.nimo se<:undario
(véasl! la teoría DLVO) o s.cr una consecuencia d·e la
form:tción de puentes por un polimc;:ro o un polielectró·
lico, como explicai:emos más adelanlc en esre capitulo.
A 1nodo de introducción al comentario $0bn: la es-ta-
biJidt1d de h1s dispersiones coloidales, incluimos en la
T•bln ó.2 una compt1rución de las propiedades gcnent-
1.;s de lo, soles lioíllico, y liófobo,.
6s1ab,Jidad cid /11.\' s,'s1,1u1aJ t,'ófobos
Lo 1,or,'a DI .VO. Al t:stud1ar las intcroccioni:s entre
dos purtículns c.uloidules, Di:riaguin y Landa.u y, por
orro Judo, \fen.vcy y Ovc:rbet.:k idearon en la déc..ida de
l 940 un n1\!1odo cuantitativo p~\1'11 valorar la estabilidad
de los sol~s hidrófobos. En lo que se conoce como la
t.eorla DLVO de la e~tabilidad de los coloides, estos
:tutores asumían que las (1nicas interacciones que inte.r-
vienen son la repulsión eléctrica, V"' :y la auaccióo de:
vnn der \Va::lls, &,'A.•y que .:stos p:tcimc!'trOS soo t\dith:<K
Pur Cúnsiguience, h1 cncrgia potencull total de intcr:sc-
ción V1, (e:<prcs::icta ~squemilticamcnh: en l.3 curva de la
F'igu1·a 6.4) es:
(6.25)
79
 PRINCIPIOS CIENTIACOS DEL DISEÑO DE UIS FOR:..:M:..:A=.S...:FA:..:R...:~:. :•A:..:C.:é..:.ur_1..:.CA_S;__
Tabla 6.2 Comparación ff las propiedades de los sotes liófobos y llofilicos
P,opié<!ad
E.fecto Muy sens.llleS al elac1róll10 alladido, dando lugar
delose-ios a lrwt agregaaón weversible Oepetndo do
1) el 1,po y la vaJendll del con:raión del e10c1rólí10.
pc>< ejtm¡)lo. con un IOI dt cor¡¡a negollva,
La'),> ~>Na•
b) c:oncenlración del eleelróldo. A una
delerminada concentración, el sol pasa del estado
disper.;o al 09,ego<I<>
Para IOS t,pos oe electrókto oe a) las
conoentraciones aproximadas son 1 o-', 10"'3 y
10"1 molfdml, raspectivam&n.te. Estas
geoeraizaciones. a) y b), forman lo quo so
conoce como regla de $chul>e·Ho,c1y
ConltOLada por la carga de las pa.rlículaa
H:3btUtmen1e disc:,ersk>nes de metales. c,1s1a1es
notgiltMCOS, otc.. con una gran ene-rgía 1ibre
"'4)81fiaai de 5"l)e'ficie do con1ae10 debido a
un aLménlO c:on$1detable de la superlie>e con
la fomlación. Un dG de formaoón poS<UYO, la
dí:spérsÜl no Sé k>fma nunca espontáneamente
y es tem'Kldinámicamente Inestable.
Las par1io.ila$ de Sol permanecen ospersas
l)C)< la repuls,ón eléctrica
Solea ce "'500Sidad reducida, pat1fculas sin
sotvata, y generalmente a$1m6tricas
Fuerzos de r.:pulsici11 entre las particulas. La repulsión
entre- la~ paruculas se debe a.t efecto osmotico que pro-
duce: el aumento del número de materiales cargados
sobre el solapamienro de: las partes difusas de l:t doble
capa etécroca. No existe ninguna ecuación simple para
expresar las interacciones de repulsión; no obsranre, se
puede demostrar que lo cnttg.1-:a de repu1~1ón que existe
eeue dos '-"SÍ1,."r.U de putencinl i,uperfici:11 idennco, ncre
reducido, es:
(6.2b)
dende r ~ [a permisividad Je) tiqurdo polar, a eJ radio
de Ia partícula esfénca de potencia] superficial v,,n ,. la
longitud reciproca de Debye- ..Iuckel y /J l:1 distancia
entre p:trtlcu).1,!,i, Se puede calcul:tr aproxunadamcnte el
potencial superficial a parur de las mediciones del po-
tencial zeta, Como puede verse, la tncrt::u1 poh:ru.:ial es
una íunc,on exponencial de IR d1)1:1nci.1 ernre l:1i,, paru-
t 111:, .. y t...:n< un(& m.i,;nuud 11mtl:1r ~ c,pc"or J¡: ),U C:tJ'"'
doble
Fuerzas J~c.11,acit(Jltentre las J'(lr1uulaS. La cnergja de
atracctcn, 1 ',v deriva de las fuerzas de atracción umver-
sal de: , ...u dcr\'(iaaJs<t conocidas corno fuerzas de disper-
80
_
Liofílioos
Gono,atmen1e, tas dlspe,siO<les son esr.at>les
en a,esenola do los electróhtos.. Pueden predoitat
con conoonlfacionos elovodas de elocir6ll1os muy
SOiubies. El 010010 so dob<I o 10 dtlOlva111Clón
de las 1nofécu'as liolllicos y dopondO de 10 tendencia
a hldrn1nrs9 do tos Iones efectrolitlcos, La.s proteínas
son rnás sens!bles a los electrólitos en sus puncos
isoetéctricos. Al pre<:ipilár, k>s coloides liOfílicos
pueden lormar gotitas amorfas denominadas
coacervado
Conlroloda por la carga y la solvoUlaón
tlh h\, J'íH tle11l1'!l
Gonc.10Jrnoruo pro1eínos, macromoléculas, ,ce.,
Que so disparsM espollláneamente
en un dlsolv<Huo. La er\érgfa de superficie de contaclO
es pequeña, la entropía aumen1a cons.derablemente
cuenco un poeimero tiene c,adenas tuertemenie
sujetas en esieoo seco. que se despC!egan oo
SOiución. La energía libre de tormación es negativa,
es un sistema te-tmodÍtlámfCamente esl.élblé
Norn1a11nvn1e eievaaa. se puede bmar un gel
coo una conconunclón suflolen1omen10 eua de fase
dlsporsa. PorHculas solvntnOlls y hab1tualmonte
esimórrlcas
sión, cuya principal contribución son las atracciones
l
electromagnéricas, descritas por London en 1930. Ea
un conjunto de moléculas, las fuerzas de: atracción de·
nen un efecto ndiuvo y su suma da lugar a In atracción a
largo distancia entre pnrticulns coloidales. Gracias a los
trabajos de De Bocr y Hnmoker en 1936, sabernos i..¡uc
lns 11,ti:n1cclon~~ dt.: a1 rncción c:11Lrc c11fc:l"'Js del mismo
r:.di(1, d, son noro:<imudnn,cncc:
V•• -Aa/12 H (0.27)
donde A es la constante de l-1:unok!i!r para ese 1ntt1erial,
obtenida a parc1r de la~ fuc:rias de: dispc:rsiOn de Lon-
don. La ecuación 6.27 Jc:muc.str;;L que la energía dc-
ocracción es inversamente proporcion.1J n la dis.ranc-in
entre las partículas.
Eueriia ~)lcn,:ud totul d.; ú1ti:ra,,iOn. Si considcramo,
In curvo d..: tu energia potcncinl 10,nl de inu:r:icc:ión J í
en funciún Je la dis,nncio cnu·c particulas H (P,gun 6.,J).
obt.~rvu,nor, qLh: o dir"lln1,cio3 éOl't43 pr...:\lon,inR la OtNC: ...
ción, de ohi el minimo primario ton profundo. l,.u
:llr;.11;c;iOn a grandes Jisco.nc,:is éOU'e lru;. pnrucul:1:s que
produce el n,íni1"l'IV sc:cund~)rio st: debi: u que b cnergu1
di! repulsiOn disn1inuy.: con la dist:1ncia m:is r:ip1da-

>
i..e
..
"
8
i o t--r-------------'"'-"'-::::=::::;:;-~o;;;:.:;s,;;,anc1a.
¡;;
g secundario
i•
w
i
M,nimo
pnmario
Alraoción
Figura 6~4 CuNa esquemábca de la enecg1a potencial total de interacción, Vt, en funQOO de la distancia
desepa,ación.H..paradOSpart'.culas Vr• vR~ v.,.
mente que lo energja de nrreccrón. 1\ distancias Inrerme-
dios puede prcdomm>r la repulsión de la copa dobíe,
produciendo un máximo primario en la curva. Si este
fn6ximo es mayor quv ha \tnorgi2 ti:rmlca k8T d~ 11,~ I"ª.. _.
uculas, el siste.mo coloidal debena ser estable, es decir,
las particula.s deberían permanecer dispersadas. En caso
comrario, las pamcules inreracdvas alcanzarán la pro-
fundidad de energía del mínimo primario y se producirá
una agrcg:¡ción irreversible, es decir, la coagulación. Si
el mínimo secundario es menor que k8 7; las. partículas
no se agregarán sino que: se repelerán siempre; pero si es
significativamente mayor que k8T se formará una unión
laxa de las particul3S que se podrá deshacer fácilmente
mediante la :tglt,-ción; es decir, se producici uno flocu-
tacién.
La profundKtGd del mlmmo scc..-untlario depende del
uunaño de las p:1n.cut,s y puede que és1us necesiten un
rntho de 1 Jffll o mas pnra que los fucrt..'1.F. de utrricclón
sean suf1C1l!ntementc intc1~a} y se produzca In tlocuta-
ción.
La altura de la barrera de energie máxuna primaria
contra la coagulación depende de la magnitud de lt',0
que :1 su vez depende de <r>• y, por oonsiguicrue, del
potencial zeta. También depende de L:1 concentración
etecrrolirica a eraves de- I(, la longitud reciproca de
Debye-Hucket. La adición de un elecrróliro comprime
la capa doble y reduce ('I potencial zeta: esto reduce el
máximo prinurio y aumenta la profundidad del mínimo
secundario (F1(;Ut::1 6.5) Esto ultimo significa que las
parcícul3s tenderan m:as o floc\llar en el mimmo sccun ...
SISTEMAS DISPERSOS
H.
Mlnimo enlfe
pariículas
darlo y consut uyc el principio del método de lofloculo ..
t;ián cout t'Qladu usado parn preparar suspensiones far-
rnncéutlcas, que describiremos m.is adelante ." r.1mbién
~e puer!e reducir el máxime prun:ario (y aurncnrnr 111
profundidad del mtmrno secundario) ;u\ud1cndo susto.n-
cins, co1110 agentes tcnsioactivos tónicos, que son sdsor-
bidas específlcamente por la capa de Stern, En este
caso, disminuye <vo> y, por consiguiente, el potencial zeta;
normalrnenre, ta capa doble no se comprime.
Estabilidad de los sistemas Jr'ofilutJs. Las soluciones de
macromoléculns, o soles coloidales tiofílicos, se estabili-
zan por una combinación de la solvatación y la interac-
ción de la doble capa eléctrica, y hay que debilitar con-
vcnicntcmente estos dos factores para conseguir que
predomine la atracción y se coagulen las partículas
cololdelcs. Por cicmplo, la gelneina pceee sufic..etut' ofi-
nidnd por ~I ngua y es soluble en In mism3 incluso :a su
J)H isoi;lt:1rico, en el que no existe ninguna lnttr.1cción
con In cap« doble.
Los coloides hidrólilos no se ven afcc1ath)) por las
pequeúas canridades de electróliros añadidos que hacen
que se cougulcn los soles hidrófobos; sin embargo.
cuando aumenta ta concentración de elecrróliro, espe-
cialmenre si sus iones se hidratan intensamente, et
materiul coloidal cede su agua J~ solvatación a: esos
iones y se coagula; es decir, se: produce un efecto de
~precipiracióno.
Las variaciones en el grado de sotvntncion de difcn:n-
res coloides hidrófilos modrñcan la concentración de
electrólito soluble que se necesua p11ra consegurr su
81
 PRINCIPIOS CIENTfFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
~ Aep<,1$ion
10'"4 moVdm:i
1 ()-G malfcfml
O>
1
8
;¡ o
2 partículas
.
!
e
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~
!!'
l
- Alracaón
Figura 6.5 Curvas esquemaucas de la eoergia po1enc1al total de 11\teracción, V1. en función de la dJstancia de seperacón,
H. en las que se ve el electo ee la adición de un electróbto a un potanc,a1 superficial constante.
coagulación y precipuacién, Por consiguiente, es posible
separar los componentes de uno mezclo de coloides
hidrófilos mediante un proceso de preeipuscion fraccio-
nndu, que implica la •precipitación• de los distintos
componentes: a diferentes concemraciones de elcctró-
hto. Esta tecn¡ca se emplea para purificar nntiloxinas.
Los coloides liofilicos se vuelven hidrófobos al añadir-
1~ disolventes como acetona y alcohol. Las partículas si!
desolvatan y se vuelven muy sensibles a la precipitación
eras la ::adición de un electrólito.
Coacef'thiciótr )' ,11icnMncapsula€'io11. La coacervación
consiste en la separacién de uno capa rica e11 coloides a
partir de un sol liofilico mediame 1:1 :idición de 01 r.i 1uii·
ranera. Esta capa, presente en forma di: líquido amorfo,
con~titu)'Cel coacervado, La eeaeervaeíón simple puede
conseguirse ~iantc el c:fe"Clo de .pn..-cipilacióni, aña·
diendo un ckcuótito o una sustancia no disolvente. Ln
ooacervación compleja SI.! produce cuando se mezclan
dos coloides liofilreos de c:1rg.1 contraria, corno gelatina
y acacia. La gehnin!I tiene carga positiva 3 un pli infc-
rior :l su punto isoeléctrieo y la acacia posee carga ncga-
trva a un pH superior a 3; al combinar soluciones de
ambos productos a un pH de 4 se- produce lo coacerva-
eién, Tambien pu e-dcn ~K'cion:1r de modo parecido los
1(11\ci. de gran tamaño y cargo contraria, corno los agen-
tc, u:nsio;icth·os canónicos (de carga positiva) y lo:,,
coloranrcs u.,•dl.l~ p;ira colorear mezclas ecuoe-o (de
carga ncg:lti\"3).
Si el coacervado se forma e~ una suspensión agitada
de un sólido insoluble, el material macromolecular
rodeara las particuJas sólidas. Es posible separar y dese·
82
tO"'moVdmJ
Ois1ancia, H,
entre
car lus pnrticulas recubiertas; esta técnica constituye J3
bo:,,..: de un método de rnicrocncapsulacién. Con este
método se hun rccublerro diferentes fórm::u:os. corno el
úcido neetilsalicilie«. La cubierta ptutcgc ul íárml1co de
lns agresiones qufruicus y las mlcrocápsulas pueden
adrnlnisrrnrse por vía oral para prolongar el efecto del
medicamento.
/:.)(eta de la atficWu de nuuerial 1n<1cronwkcular a so/..!$
coloidales l,'Ofobo1. Añadidos en pequeñas cantidades,
muchos polielecrrótu os y moléculas de polímeros
(coloides liofilicos) pueden adsorberse simultánea-
mente a dos particulas y, debido a su g:rnn tamaño, pue-
den formar puentes a través de lo borrcn:a de enc:rg,a
entre los pan fculos. ES[O puede observarse incluso con
pnlin1en1~ nc?11rro!lt run.netn liHl r:trrleul:1!11 lit\(t1hl"ls ¡'\~rt•n
un potencial zctu elevado (.>', por conslguieore, se eonsi-
dera que forman un sol estable). EJ resultado a un 0(>.
culo estructurado [Piguru 6.6(a)J.
En el caso de los polielecrrólitos, en el que las partí·
culas y el polielec rrófito tienen el mismo signo, a
menudo se puede conseguir la íloculación añadiendo
iones divalcnres y rrivalentes al sistema [Figura 6.6(b)).
Estos iones completan el -pucnree y sólo se necesitan
conccnrraciones muy pequeñu« ee los mismos. fut3
propiedad se aprovecha en In purificación del a¡ua, ai'l:.t·
dicndo pequeñas cnntidn,lcs de pelielectróluos y poli-
meros parn clhuhuu el uuncrfut 1..u1vklnl tcsultauu: uc la
depuración de las aguas residuales.
Por otra porte, !>Í se añude mds polímero, lo suficiente
para cubrir- ln superficie de tes partículas, un sol liófobo
puede estabihzarse hasta la coagulación debido al elec-

Molécula
do polímero
flgvn• e.e Oia\lfob•w di:!~ 1Ql""ff'l0\10$ po, d) puenh,., pollm~rkoa y b) puente.a pofisloc:rolitiOO:) en prC!l<:OCIO
de iones dwalenle,s da carga contraria.
tróliro añadido: es lo que se conoce como estabilización
estéeica o efecto protector coloidal.
Estaóili::ació11 az...!.rica (ti~ pnnator rle lo$ coloides).
Desde hace mucho se sabe que los polímeros no iónicos,
romo las resinas, los agen1es rensloacévos no iónioos y la
menlc-elulosa :tdsorbida a la superficie de las particulus,
pueden es1obíhzar un sol Jióíobo hosca lo coagulación,
11u.n <."'U.:a.ndo no i:.x.aita \111 ror.-N"i:d ,...e,r1 ~ignilicntivn. lll
acercanuento de dos partículas con capas de poli1ncro1
adsorbidos da lugar a una interacción estérica cuando lo.s
capas se solap3n, proeocando su repulsión. En general,
las partículas no se aproximan entre si a menos del doble
del espesor de la capa adsorbida; por consíguíenre, no se
alcanza el mínimo primano. Por eso, hay que incluir un
término adicional en Is energía potencial de interacción
de lo que se conoce como estabilización esrérica, v:~:
(6.28)
En lu Fi1,,ur.1 ú.7 ~ vuct.lc \CI el efecto de t-'s sobre In
c-nerg_i:a po(l!ncial en función de la distancia entre tas par-
dcu.los; generalmente, l:i n.i,ulsión se observa u cualquier
distancia corta, sjcmpre que el mrucrinl pohrnénco adsor-
bido no se muevJ de l;i superficiede: la partículn.
La repulsión a.térica puede explicarse por los carn-
bios en J:1 cncrg¡a libre que se producen cuando interec-
rúan dos particulas cubiertas por un polímero. Los cam-
bios en la energía libre .JG, la cntfllpia tJ.H y la enrropia
dH se relncienan entre si de acuerdo con la ecuncióo:
(6.29)
La segunda ll!)' de la termodinánuca establece que L\G
debe tener un valor posuivc para conseguir In estabtll-
SISTEMAS DISPERSOS
Co•·
-
ó
Ca'·
º
•
. • •
(b)
dad de la dispersión; un valor negativo indica que las
partículas se han agregado.
Se pueden emplear distintos medios pana consegutr
que 60 LC11ga un valor positivo; por eiempto, cuando
,IH y ,JS son negativos y TtlS > ilH. En este coso, el
efecto del cambio en lo enrropla se opone a la agrcp·
cién y compenso Ju ..:ntalpia¡ es lo que se denomina
o~·tahlli'%oci,i'n í!.ntróp;.'co. U lntcrpcnctración )' In
compresión de 111$ cadenas pohmi!ric:is reducen la en·
rropia al aumentar el orden de esas cadenas, Este no es
un proceso espontáneo: hay que realizar un trabajo para
intcrpcnctrar y comprimir las cadenas poliméricas exis-
rentes entre las purñculas coloidales y ese trabajo es un
refleio de la energía potencial de repulsión. También
será negativa la entalpía de la mezcla de: esas cadenas
poliméricns. La estabilización producida por estos efec-
tos tiene lugar en dispersiones no acuosas .
..ran1bié11 en este caso se produce un 40 posnrvc si t1H
)' 6S son positivos y T/JS > l.lH. Aquj, la entalpia favorece
la estabilización y In entropía favoecee la agn:-gac:ión.
Debido o ellu, este efecto se conoce corno estabilizac:i6n
1111tdlptca }' es habitual <n Ias di.spcr~ioncs :H.~i, espe-
ciulrnentc cuundo el polirnero estabihzador posee cede-
nas pclicxiculcnicus. 13~nl> cadenas se: h.idratan en solu-
C16n ncuosn debido a los enlaces Jol entre los moteculas de
agun y tos eoxigenos eréricos- de los grupos oxiedleno.
Debido a ello) las mcléculas de agua se vuelven más
estructuradas 'l pierden parte de su libertad. Cuando se
produce una inrerpenctración y compresión de cadenas
cxieuténicas, aumentan las probabilidades de conmcto
entre los grupos oxietlléniccs, lo que conlleva la libera-
ción de algunas de las molecutas de ~gun hgsdos (Fi-
gura ó.8). Las motécules de agua liberadas tienen m.:is
libcrtnd que lo, que estún ligadas, Para que suceda esto
83
 J PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

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~ 1
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1

(8) (b)

Flgurtt 6.7 Cu,vas esQuemat1cascJ9 la energia polencaal io1e1 dO íruoracaón en lunctón da la. distancia po,a oos pa.rtkulas.
en las quo se puede ver ol oteao oe la tstabll&lacaón Ulénca v, 11) en o.u.sencb1de repu1St6o electrostá1ica. siendo la t1nea
CX)(lbnYa v, ~ v, .. Va: b) eo presencia dO re,putsiótl etecuostátlca. slenoo la línea OOf'ltlnua v, .. v. + v.+ v..

(a>

• •

• •
• •
(b)

Figura 6.8 v
Eslab,Uzactóo enlélp.ca. a) Patlieúas con caoenas esta.t11ll.tadol'$r, de pohox;eblono moléct.Aas oo agua unidaS
por &nlaces H. b) Solnpamtf!nlo IJe las cadena$estab*~as. l1beración da moléculas de agua - ... .!H

84

hay q~1e :ipona.rlct cnerpll_. obt.crucb mcdi:aott la ~
ción de Clllor; ~ diea(, se rroduc:c: ua cambio posiU'POas
l:i cntálpb:. Aunque dwnmuycla entf\'IIJUen 11 1!00I de
interaoción, corno dwu.tt la oubl on muupica. 1C
com,rcnsacon el 11wncoto c:n b fflltOPÍI dt b ron Sg..aa·
cióo di: l11S 1noJCCul.a1 de l¡Lll, libend.a
GELES
lJi n1~oli1 de b ¡;eit:. 11e ílJll'IN por + ¡ f .., dir pw-
L1"'1i,, wlr.t coloidal~; Jo, •h·t.m.UI ~ o 9Cll>e+.:b
:u,i fo,m1lkiv• e»lin 11U'11)c1w:b*9u• pot- un 1-.uldo lA,
rarllcul11t•e unm í(wfflandu una ..._ cnttdauct. ...-
cooüere rl¡.Jei • I• n,U'V('tUl'l1 W nuJL. 11\Jnb(n,(fl co
tu 11\h'ri<wla f.a1o1conclnwi, A mm\do •~~un
p.¡,rct:n1;,jé de (u.: dbp('f"fol pan coaknr II rfd-
p,.~1,n,.'t\o
.lC'l; ror tj(':1'n1>lci, un '" Jt ap,, tn IIU* r,N)duce "" ..
n,\1y llrme. Un cd rloo ffl liquido tJUCk rwlJir d llOftSbn,
d~ ge.lobna.: d i,t t_l1r11Jrt1 d ~u)do ,. ..oto M ooowc •• b
e,trucwn dd ~I, se dmotiuna ..._ San q,:mplm de
xwiWGI~ ta ~lann• «en Lilml,-. a. blipa,w de 1C1Ca y
las e11eo1na-. de, tr~nto.
Tipos de gol
Gelacit5N ck Sólb hófal,m. Lm i,.-del. pu,:dffl ti« sob
lióf<.'lbc» íl\lCUladQS('I) jcs que: purdc, coosidcranc (tUC d
gel fon1}:l un ílóculo connnuo (F'J1Ur2 ó.9(•)1, Como
ejcmploopodnl'ltlti~itar los~~ d..- ludnwdodc wm;.
nin e hldl'Qxido de mapcsio.
W a:n:db¡¡,como b bc~uoni;a, d $iliaito de :eJumi,,'rio
rnagu ...i..u (Vet,J.'Uln)y hasta otn:o punto d ~ for.
mnn geles por OoooJación dt uiu. trW)td. ~ Son
nl1C11!0$ de iilumjmo (t.11.Ulñllio'ma.,....-4o)bidtaados qw
poseen uou e•VUctur:acn!.Ulbru que les pcnn•e ~ ~
í<Kmsde plac:11,pl:in:u,: la pan~pbn;a o <:al*" de-
lkula pus« anp ncp1.h--.debido• los itomo,dcO y d
bofdc de l:1 plllC.:i ueee carp po,ab\"I dcbtilo a lo& &OfflOI
asi
00'60
111
Fts,ur• 11 t Esl!l.ietllf• ót "'"" ,\lteil 1~ ICa e e
IH)r.,,nplo.SIIOt-o,~1"1~0.~1111 t,)~Ofl---
1111 o.CU1111!11(1 d9 naipl,f•. POI ~.11 ~
SJSTEt.1AS OISPERSOS
de Alt.,1\lgl•.Dc:bido a Ll au::u..-ci6n .:t ...-ctn)!fc:incnemre la
c:in f d borde de difcl'C'ntC$p:irtl..-: ubs se g.mer-.ii una
eutueaur.r de ad que fufm11 J., que wch: con0\.'C1'Si:: con,o
.Jlóculo en CiDlitk> de UlUpl.'S• j'f;j¡um 6.9(b))
La, fut:nn que mantienen unida~ la, particulus en
ate ripo, de ¡el ton ~lath•am<ntc:dCbilí.'j: íucna, de van
det \t',1.:tb en la llocul"ción mínima 5C<Undatlll di:I
hidróxido de aluminio, atr..ceión e.l«t1Vitilric11 ~o el ca,o
de: lq •rall»J; y tomo C'ltOl ¡;ele) cxpcrlm.:ut:.11 -.:1 (e,14·.,.
-,n,o <k la tixotrQpia, utu uumfufrua<:H>n g.-l~tol·s¡cl
-.xfrmk:11no ~uunle11. Si 11c dci,hn<:c un ¡,•1 tbrotrópico
{p Cf.1 mnb:.tnte 11.gho~~n ,,n1plc), 111.t ro,npcn C'.Sll•5
~ y" (vrm111 un .ol Uó(Obo.Si ~ dejo rtpüinu-1 l.a~
,-1t1o.:ulM cut,-.1on.an, 8c a,roduc:e l.a nocul.clón y 11c 1c~l1•
~ el ;el U)l ¡,icll d.l:~n .u11 prupli:Jhdc& tl!oló,Jc.t
ant1rmakt ll tu tloc:ul11('iÓft{C..pituto •>·
P.illl(tnbnw:no
~ b rlllocropW" •provcch~ pal'll J)l"<'l)ll.l'IH~u~pen.1JOn\."'I
(lltft);kt\ltko.,. c:011to ,~ b<nwn111 "" In loclón de c.1..
mina, J m 111 ind'IHtnn de: la~ Plfltu,u~.
o,t.:...,,. 4k "'41 t,.,_m,,·lJS. Lot cclcs (Qrnlod1u. pur 111>lc:11
llofihcoii putJ,md1vid1n.: en (IQ,f. 1r111,o,, ckpcndicndo de
b l'llllutalcu de: los cnbciet ~,u,~ t.111 '-1Wtn;H de: tu rcd-
cub. ~ a~Jcii de- r/fJ'J / 11on ,b,tc,na~ 1rtc,-.::nuhli!• C'Oft
W'13 ,~ub crí..hrn.m.1.011111 (~lrn111da poc cnlo0tiC:O\ll1kn·
act UlO'e las mocromo&l!culaíl. ConW> tit(:n1pl ..11, ripiom
padcmos a,ar lis RUCultl, hinchadas que ~ r.irntan pur
b poltmrtuación de mOfl-Oltl¡CrQS de: polimcros bidtowlll·
bici ca pttSfflC~ di! un lJ$i:iue p<1llrntrix:m1t. l'Qr t;c-,n-
plo,. d poli (2-h.idro:d<tilmcta«ilato)fpoli (HE,\tA)I,
Í<lrm:t ro..'am. cruxado$ con (:1 eóh:n¡licol dim<"tacriluto
(00:Di.\lA) y gffin:'.I untl estrueturu tnd1m ..'1u>l;n:il (\U!iC
a conwn,:a.cióa)que se tuocb.a en el agua pe-ro nó pu1.-de
~ porque 1o$ mla~ c;;ruiado-. son cstabk'l<. ~os
polimdos sit hat1 i:ttiple:ad(I para 1·abrii:.1r imrolnntes
cxp:ltl$i\w que: absorben 101! ti,:¡tii..iu!I ~ [JurAk':'1 y se hjn-
Ch:m IÚaL"'IZllndo U/1 ,,,Jwncn pl'Cllk,umi:ruiJo. lutpbn·
b p;ir-,
Ctt, Ob CM>
1 1 1
e 1,
f -C-CH.--C-Ctt•
1
C-0 e-o
1
e-o
1 1 1
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C>tCH, (CH.il, (!H,)10H
1
OH o
1
e o
e c11. e
,,.._., Ct\l;tlldOI del OOII f}-lffl1A)
pd1 (2~1C1r<0011lm,t.nc111a.o) O(lt! 1111 till~IJIOOI
ám111~i11110 1EGO,.V.)
85
l ~
PRINCIPIOS CIENTiftCOS DEL O!SEÑO 0€ LAS FORrdAS FARW.CE\/TICAS
fa) lb)
f:"91r~ G.10 C,:al)Clime<O$de l:'OCfUMd~ pol(®effeno)•
poli{cwpic,pl$1\QJiJOll(O.>:leli'MO). aJ Fo1M8ddn ce mocc'..1s.
rase
bJ Fmml!ciefl á4 \ll'li'I <fe ~el cobka por t»'lde~
oe 1as mioct111:1.
;.11d~"' ~t~li d.id'lid.r,na.i,o,11,tot1 )'l(ltim11ro:; ne hiochno
y ll(o.An una cavidad COl'f'Orál o dan 10fn1:a a «)$ tejidos
ciN:u:i.d11nu:~. T~mblen se usan P:lr.l fabricar unpbntcs
qu,c libcrai) fárm:w:1.111, 001nn urnibii-ti'°5, de forma pro-
lQOp(lil II las zonas pr6)(hll!U ti! unplante.
LJ!I geles de tipo JI se mantienen úniilos por enlace;
intct1nolccul.aro:,mm:ha mils da>iks, romo tosc:ntllCdLde
hidrogcno. Estos ;el.-t s<tn 1.:.nn,,rrc\"Cl"$iblC'.Jy ¡ns.an
de lóO! 11 gel aJ calentarlos o craf,i:itkMI. Las .sóh.1:oc,n~ de
poli (alcohol vinilico), por ejcmrl~ se 1?rlitican al en-
r,¡11,los por dl!'bajo de una de1crm1n:tda tempcrawra,
oonoc:id11 t:(Ht)O punto de gcl. Debido a sus propu:dadC$
gelifit::LtllCll. In~ poll (IIICO:hOJ.:t V1nfJIOOSJ se UlUiJ.ao
«.,ino .1;.:latinas para lplié:lr fiir1r,11cl); sobre l11 pid. nas
l.o nplíi:iw:w')n, ('I gel se sece r..\ptdiunen1t. Jej11ndo una
l)élfcuJ:i plh.sucu de fumuu;oen intii:oo COOt:Kl\)con la
piel. Las ,S(llUC,un..-, nc.:uÚ!la$ t.:Qncc:ntr.idq.s de oopoUn,c-
n~ de b1uo.tu~ Je puli(ox..:tdeno)·pl'lli(o,n11rr.pilc:no)·
poll(bltiet:ilen,c,) de peso n1okrulot t:k\,dc._ 0011,crculi•
zodl)s con ~I n\~n,Qrc: de ~1Jrfi11;11an1..-a Pluroni,1•1 o
Synperl)J1ic<1ij, for1u11n g.l.'.k11 111 cu.lenu1rlOC1. 131,10¡.. com-
put:1h)il son .ai:ifilllico1> y muchos de: elles f(lnu~n m.ioe-
i:;1¡ ccu un ,1\X:k,, hidr1c'11obc,i;on~üwido por los bloqu.:s
lle p,oli(oxipropilcnu) ro,teados por unu i:-ubi('r,a de
cedenas de p.>li(OJ>t(Úlénv) hiJtófilas. A \'IX~, el 11¡u.1
Ji!uch·c pece esu,11 Cl1mp~sctos.:,, tcmpcrarurae suptr11r
n:s y s¡ se ooti,~,ua u(l;¡ wluci<'m a.)Cl uni c:o,~arración
sup,:i-wr ll I~ t.:Olt(dltt:iclJn m,cv.l:ar t:nlica, se rQrn,nn
m.l11 u1ic~·J;u. S, ln ll•Jh.ición csui 11ufic-irn1cn1.:11te ócneen-
u11d11, puede p1vJ:ucir,... 1.a g..-bfíc.,cil,ndebtdc a o,fUC l.n
1nl1.·eJu-, se 1.~ndcn~:1J, t:uuo qut> no pucd.:n. mo,·cri;c
(Figur .. 6. JO). 1 ~ ¡clilic:1('ión es un p1(lC1.~ re,'c:rSJble y
I~ ~<ks vu..-h>eo al c:1ttKl•.1 de sc,1 al enfriarse.
AGENTES 'I ENSIOACTIVOS
DébKI,, ll su 1.~m11;ruraquímica, al~~11'M)$ cu111pul!l.101
«enden :a :il.'.uu1uf¡11~ .:.n l.i si:-,:u.1r;1ción <nll~13!1 do,
86
(2se11. Esos oom~,,o~ S(' dcoomina.n ;;iu.lifilus, 11¡~(($
ten,;ioani\'ffl o .s.ud'Kanter,,Su adsorción a Id. diferen•
tes "uperfleies de clJntac,o entre sólido"• Jiquid6' y
¡;,,ses Pf'O'i.'oca algunos C3mbm11 en I~ cu111(,;t(tt$ócas,de
dN.'h~ .s.upecficic,que tienen una gran impmun.c12 en
ftirtnaieu...\i;i, r1or tjemplo, la rcducció,11 de b ttn,..,,;'.,n de
superficie de cunbeto cnue el ar.cite y d ~u, faci!u.a la
fami~o de emulsiones, b '31.twrbc:ln de 1v.rfar;u;n1es
t(lbn- ¡,at1lcul,;,s jn50lublrs peemue dfspc:rur tiu par-
úc-ul:a.s en forma de $U$pcnsión.. su adao1'.ión scbee
li\.ll)crÍJCits súbdt111 &dlita l:i humidífiució.n de e~
111.1pc~ y la incorpot,idón ,:k cowpue,u,,i Ír15ohJ~cs
ce» m,c.:.las de surfectanre puede dar lugar a KlilucionC$
ctaras.
Lot compuestos tcntioac1:l,·o,:; se -c:racccriun por
poseer d0$ :rqjonct difercotcs<:o su csttueiura quim1a;,
dc.oomlriitd:i,:; h1dr6fil11 (con 11.6nw.hd por d agua) e
hid:tófoba {que repele d 11gu11). Se c:onoce como anfip3·
tia b oc:btcncl1 de- e~ dos n:glouo 1.•u u.u.a 1uula..ub y,
por-eunsigui.-n1c,l.ali roo~, rockn ttciliir d DM1bn-
dc antip;itka:s. ~ ¡'IW'tc'll hi:!n;iliQl):a&. JUclen 5Cf <adcnas de
htdf\'IClltbur05 s:atutndos o itl~ur.tdal o, con menos fi'o.-
eutncl4. ~nillc,s :u:omitioos o ~tcrodclicoi. l.á11 ~giQ·
n.:.hidrófi]a,pu,.,(!(n ser :.ni(ln.it:aJ, cauóoi<:as o no il,m-
c115. Gc::nerahocn.1c, Jot .)urí.:iclaotcs ,e cl;:asifican
~Lendi,;,nd~ t1 la naruralcia del t;rupo h,dN>lilo. F..n la
Tablii6.3 s..- n:ci>1,oen:.l¡un0$ ek:mplos tipkos.
'fambiiC:n AC C01lOC'ed muéhu11 C:irmaeos que $00 ccn-
S1óbcthw. debido III tiu c.arictct anfi~u-co. Lis p:iniet
hidtó(obu de es:t<l<'I ÍllnttaCQS tiUCIC1l s« tnti compleja.,
qu:: las de Jos ~lUCS1auJuact1\vs bp.c(I$ y cst.8n com-
pu.t11111s ror •rullosaroffl300os <> hctcruddic~ Ccirno
c:,cn,plui podcmQCfdt.ar Joi; cr1nquilaan1cs,oomo la cla-
ropromacioa, ~u< si: b:u:an en el nsi,em.a de miJl<:4 fcoc,-
tiacin)Cos oicic:lic01 de gr:io twnatio. So!! :.nnd~
conu1 1:. irtupro,mjne, que po11tcn uimbim it..temq de
aniU~ o,c:cllcin, y las :intihit,Qlfflinioos, como la dikn·
ñiJ,u_m.ino. que k bll!á.ll cri un ¡rupo ddCnilmnano. Se
puc.'dcn erM;c,nuw mas ejemplos de f!irui:n.'011 t..."f'IA~
\'Ol en la t)br.1 de All'\'!'()()(iy 1:iorenc.e (t 983).
Actividad auperficial
Ctit08 comput1>Wll Jl."b~ t,u acuvid.lld $Upc,diaal a 1:.
dable C$llUCtuta de las ui<>lc,'UI .• , :infip1ticas, una
c11r11ctcri1>tJa1: c,ci;(utiv,; de )os mismu11, 00il:M'C'\l<llc1a de
11u od;utc.'61\ ú. la Jupcrfiae de cooiacso solucion-:ure r
medi:,n(c la cual l.a 1'1."gu'!ri h,droru~ de 111 molC'cul1
n<:M:ap:i• del mu:iroo .tCUOft() ~1.11 i,rotru~'t'.ndo t.;in, b
Ía5e dt ,.iapur .'Ht.uadapqr C'OCl~ Asimismo. cu:u1du ,:e
rrQdUOl.'e la adsotcR.°ift -en la 11upc:rGcic: de oc.mt.i,,,:;:to cnttt
.oluc,nne1 no utu.osa~, el 8fup(l bJdrólubo qu....Ja en
M>lu.c1ón .:n 111 t'qc nr> ~ y d grupo lüdrúfilo p,:r-
m.ine~ c-n lOOlll,:Lu con lll ~uciOn iu;uo.,.-a
Lus molCC'ul:u; prttcntc) 1."n l:i )~pcrl11..i< de:- un liquido
no ~un mdclld111 4'0ml'klllmentc por Oll;lf. molit'\lla¡
simil:irts. l'ótm' 11uc;cdc en el seno dd liqwdu. Ocbidu :i
e no. I• molCc ulas Jcl !\$lo de la M•h:aon e~rcen s.obrt
 SISTEMAS DISPERSOS

Table 6.3 C1asific.ción de los agentes lensloactlvos

-
Hklrólobos

CH3(Cl1,),, -COOi<a•
OodGcanoalO -
Oode<il (lourl) Slltoto - CH3(Cl1,>,, --oso,-Na·
DlocUsullosuccinatosódico CH3(Cl1,)1.00C.?HS03-Na'

CH3(CH,)7.00C.CH2

CH.,(CH2)111 --1•IH' -CH3Bf-

<
No-
Yoduro de- p;,ldHo CH,(CH.,),, CH3 }'H
N r

Ct13(Ct1,),. --(0Ct12GM,)10H
C.,H., ----COOCH2 · CH,(CH,CH,0).0CH2
1
HO (CH2CH,0);Cp

HO (OCH2CH2)• (CH,Cl1,0),0H

HO(OCH2CH,), I (CH2CH,0),0H
(CH,CH,0),0H

COOCHi})
HO OH
+
CH,(CH,)., -- NH,,CH,.CH,.coo-

coa.et,
----coo.cH
a-
1 r •
CH, -0-r(CH,),.N(CH,)1

las moléculas Je: lo 1uperficie una fuerza neta de aune-
ción hocia el mtericr, que induce :1 lo. superficie a con ...
rrnerse. U coctraccióc de la superficie es espontánea, es
decir, se acompaña de una disminución de la encrgia
libre. Por consiguienre, la superficie coruraida repre-
senta un estado de mínima energía libre y cualquier
intento de expandir la superficie implica un aumento de
la misma. La tensión superficial mide la fuerzade con-
tracción de J.a superficie. Las molecula« tensioacuvas en
solución 3CUOS3 se orientan en la superficie alejando el
grupo h1dru1,,t,o de lJ fo:sc ecuosa y consiguiendo de ese
modo un esmdo de mlnimn energía libre. Debido a ello,
:1lgunus de lns muléculns acuosas die: lo superficie sen
sustiruidas por grupos no polares Las fuerzas de atrae-
ción entre esros grupos y las moléculas de agua, o entre
los propios grupos, es 111c::11or que las que existen entre las.
moléculas de agua. 0;;;.: este modo, se reduce l:1 fueri::edi:
contracción de In superficie Y~ por consiguiente, la ten-
sión superficial.
En la supertlcie de contacto entre dos Iiquidos inmis-
cibles existe un desequilibrio parecido de la, fuerzas
de mracción. Gcncrulmente, el valor de la ren,ión de

-
87
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
superficie de contacto se sitúa entre los de las tensio-
nes superficiales de los dos líquidos implicados, excepto
cuando existe una interacción entre ambos, U intru-
sión de: moíéculas tensioactivns en In superficie de con-
tacto entre dos Jí4uidos inn"lhciblcs reduce la ten.s,i6n de
superficre de contacto, en algunos casos hasta un valor
tan bajo que se: produce una cmulsificaciOn espontánea
de los dos líquidos.
Formación de micelas
La tensión supcrlicial de una solución surfactanre dis-
minuye grsduulmenre al aumenrnr In coneenrraeié»,
debido n que penetran más motéculns de: surfacu1n1c en
la capa superficie! o de superficie de: contacto. Sin
embargo, a una conccncración determinada esta capa se
satura y se produce otra forma de protección del grupc:,
hidrófoba del surfoctante frente al medio acuoso, que
consiste en la formación de agregados (habitualmente
esféricos) de dimensiones coloidales, denominados
rniceías. Las cadenas hidrófobas lorman un nuclco de:
la micclo y quedan protegidos del entorno neuoso por lo
cubierta eireundante constituida por los grupos hidrófi ..
los, que manuenen la solubilidnd en el agua.
Se denomina concentracíé n rnicetar cruíca o
Ct\1C a Is concentración a la que empiezan a formarse
les micelas en una solución. Este comienzo puede
detectarse mediante. distintas técnicas experimentales.
Se observa un cambie en In pendiente cuando se: repre-
senran grificamcntc algunas propiedudes lisie.as como
la tc:n"tión superflcial, 1'1 conductívidad, la presión osn,6·
tica, la solub1hdad y la mtensldad de la di,Jper,,ón de la
luz en función de la concentración (Figura 6.1 l), y se.
'~---A
8 pía. Paro contrerrcstcr este cambio y co~,;uir un estado
e Iicie de coruncto con la cadena. h.id.rocarbonada. lejos de la
o soluto hiJr<,fobc) se hn dr:nomin:td<> erilacet lridró/obo.
E to1.al de 1nolt:cuh1s de agw en conl3Cto con dichos gru·
c..iogco~i
Figura 6.11 Propiedades en sorvción ele un st1rfactan1e iónico
en h...inoon di la oonoenttaClén, c. A) Presión osmótica {en kn:xJn
de cr. 8} sof,ll»datJ de un SC41A,ll,zado 110 hodrosol<Jl>e
(en funaon de e): C) tnlens1d.1d iJA la dlS4)er~ldn do la luz
produelcla Po< la $C)juelón (on función do e). O} tens,ón --
(on !!Jncoón de iOO e}. E} OO<lducllvo<lad mo(ar ion lunc:kln
de ,e)
88
pueden usar esas técnicas para medir la CMC. La CMC
disminuye al aumentar la Iongirud de 13$ cadenas hidro-
fobas, En los surfactnntes no iónicos,quc suelen estar íor-
mudes poi' uno cadena bidrocarbonada y otro oxieLilCnica
(véase T~bln 6. 3), ul aumentar lo lo118itud de lo¡ cadenas
oxierilénicas hidrótih1> aumenta también la CMC. La
adición de electrólitos a los surfacrantes 10nicos reduce
la Ct\•iC e incrementa el tamaño de las micelas, Este
efecto K cxplic..} shnplemcrue por UUd. fedu"""i\Ju lle lul>
fuerzas de repulsión entre los grupos de cabeza cargada
de lo miccla, que permite que las micelas crezcan y
reduce además el trabajo necesario para su formación.
La razón principnl paro I• fomución de las micelos e~
ha consecución de un t?;t!idO de m1ni1n.a cner¡ia libre. La
variación de lo energía libre de un sistana, dG1 depende
de las variaciones en La entropía, S, y la entalpia, H-1 de
acuerdo con la expresión .dG a. AH - Ti1S. En un sistema
míeelar a temperaturas normales, Is entropía es coa dife-
rencia el término más importante a la hora de determinar
las variaciones en la energía libre (TilS representa aproxi-
maderneme el 90-95% de LJG). La explicación más nccp-
tada parn h, variación de In entropia se baSII en la cstruc ..
rura del agua. C:I agua posee un grodo de orgonLwci~n
relauvamente etevado debido a 10) enlaces de hidrógeno
entre moléculas vecinas, Si se: ;iii;adc al agua un soluto
iómcc o muy polar, romperá esra estructura, pero las
moléculas de soluto pueden formar enlaces de hidrógeno
con las moléculas de agua que compensen con creces la
ruptura o dismrsión de los enlaces existentes en el nguo
pum. De este modo, los mmcriaíes iónicos y polares sue ..
len ser muy solubles en agua. No~ observa esa compen-
saci6n con los i,irupru¡ no polares)', J)Or con..1o.1.'11Jien1c.~ son
menos solubles en agua, ya que las moléculas de agua for-
man grupos esrrucrurndos adicionales alrededor de la
región no polar. Este incremento de la organización de
las moléculas del agua alrededor de los grupos hidrófo-
bos produce un unportante cembso neg:tÜ\'O en la entro-
de mínima encrgfu libre, los ¡rupos hidrófobos tienden o
alcj31'$C de la fusc acuosa, ~ sea ooemándosc en la super·
fase acuoso o asociándose en mittlas. Esta tendencia de
las ~uswncias hidrOtObas .1 :i.part:aJ'SC' dd ~a debido a la
Ú\tcnan atracción cntr\.' las mo~""'llbs de agua y no por ,.;I
Sin e1nbnrgo1 co1no de hecho no cx1sté ninguno. unión
rc:,I entre loi¡ gn,1pos h1drótObtlS1 ~ me,or dcnon,,nur
i:fccto hidrófobo n ~.SU! (cno1nt:no.. Cu:indo 1us g:ruP4>:. no
poJar','.:s se npro:<in,nn hasta tu<:anc, d~minuyc: el númcru
pos. La forn,ación di: t:"Ste enlace hidrófobo equivaJe a )3
et.ti.rada parclol del hidl"(>C'3rburo de un medio 3Cuoso y a
Ja con.siguienté pt:rc.lida de la organiución similar a la del
hielo que siernprc rode-:i l:is moléculas hidrófobns. El
:i.un,enro d..: In ~nrropí:l }' l:1 d1,n'linución de lo energía
hbr.: que ncon,paflan a ..:itu pt!rd1dn de cstructUnt t3vorc·
c:cn cncrgcth.:u1n.:ntl! la tbrmDcion del e:n1acc hidrófobo.
Olra hipó1ei,i:,, .Si)brc 1~1 rclluccion de l~ cncrgin llb~ des-

taca el aumento de la libertad interna de las cadenas
hidrocarbonadas que se observa cuando dichas cedenns
pasan de un medio acuoso, en el que su movurucnto e1ui
liinimdo por las moléci.Llas de; aguo. unidas por el hidró-
gene, al intenor de la miccla. Se ha sugerido que d prin-
cipal factor hadrófobo en la rnicclizacíón es cl aumento de
la movilidad de tas cadenas hidrocarbonadas y, por
supuesto, su atnc:cióa mutua.
Conviene destacar que hu; rnícelas ~suír1 .:111...,,.uilibrio
dinAn1ico con molécul:1s de monómerc en solución, dis-
grcgt.ndosc y volviendc a forrunrse continuamente. Éste
c.11 el factor que distin¡\lc los mlcelus de otras pardculu
coloidales y la ra.z6n por lo que reciben el nombre de
colofdc.a de asociacid,,. U:1 concentración de mQnÓ-
meros suñnctanlcs en equilibrio con las micelas se man·
riene aproximodnmentc constante en el valor de la
Cc\.1.C, cuando la concentrncién de la solución 1umcnu1
por encima de la C1\1.C; es decir, todo el surfaetanre
na'ladido pasa a formar mlcelas.
Una rnieele ripica es una cst rucrurc esfér,ca o ca.si
esfCrico constituida por unas 5Q .. 100 moléculas de sur-
facrante. La miccla tiene un radio ligeramenrc inferior
ni de la cadena hidrocnrbcnada exrendida (aproxima·
damente 215 nm), y su núcleo interior posee lo¡ pro-
piedades di: un hidrocarburo líquido. En l:ts micelas
iónicas, aproximadamente el 70-80% de los eonrraio-
nes son acraidos a las proximidades de la rmeela, lo
que reduce la carga general. L~• capa compacta que
envuelve el núcleo de una rnicela iónica, que contiene:
los gropos de cnbeza y los conrraioncs unidos, se deno-
mina capa de Stern [Figura 6.12(a)]. L.:, superficie
f"lo!CPrn:i rlr b c,ip;i de Stern es In superficie de desliza·
miento de la micela. El núcleo y Jo capa de Stcrn for-
man en coniunro lo que si: conoce como tn1icela cmé-
ríca-, La capa de Stcrn está rodt"ada por una capa
difusa denominndo. doble capa eléctrica de Gouy-
Cl1.ap,,,a,1, que contiene los demás conrraiones nece-
sarios para neutralizar la carga de la mice1a cinética. El
espesor de la capa doble depende de la fuc:rza iónica de
(!J
»:
Copa deStem
{a)
Figura 6.12 Ropresentaoónesquemábca de las mlCelaS de a) un sortactaruo IOf\lco y b) un surlaclante no lónloo
SISTEMAS DISPERSOS
lo solución y se comprime consídcrabterncntc en pre-
sencia de un elcctr61ito. las micelas no iónicas poseen
un núcleo hidrófobo rodeado por unu cubierta de
cadenas oxierilénicas, que a menudo recibe el nombre
de capa"" empa/i;.ada (Figuro 6.12(b)J. Además de
las moléculas acuosas que están unidas por el hidró-
geno a las cadenas exietilémcaa, esta capa t.ambiCn
puede atrupar mecánlcamente un número considerable
lit n1ull;cuh1s ÜI! UKU;.a, ~t,ic.lu a cllv, la:; 111iccla:s t.11: sur-
factarucs no iónicos suelen estar muy hidrntndas, U
superficie exterior de la capa en ernpuhzuda fornla 111
superficie de deslizamiento; es decir, l:is moléculue
hidratances forman parte de la miccla cinéricn.
Solublllzaclón
Como )'& hemos mencionado previamente, podemos
considerar que el núcleo mtemc ele uno ,nicclo posee
las propiedades de un hidrocurburo líquido y, por con·
siguiente) es capaz de disolver materiales solubles en
ésos líquidos. Se denomina solubilizaclón a este pro-
ceso por el cual sustancias insolubles o parcinlmente
solubles en ogua pasan a una solución acuosa lncorpo-
rándose A micelns. El lugar de la solubiliaación dcnrro
de la micela depende fundamenratmenre de lo natura-
leza química del solubilizado. Generalmenre se acepta
que los solubihzados no polares (p. ej., hidrocarburos
atifáticos) se disuelven en el núcleo hidrocnrbonado
fFigum 6.13(a)). Los compuestos insolubles en agua
que contienen grupos polares se orientan con el grupo
polar en la superficie de la micelu i6nica entre los gru-
pos micelares de cabeza cargada y los grupos hidrófo-
bos incrustados en el núcleo hidrccarbonndc de la
micela [Figura 6. l 3(b)]. Los sotubilizndos ligeramente
polares sin una estructuro anfifllica diferenciada se
reparten entre la superficie y el núcleo de la micela
[Figuro 6.13(c)J. Los surfactantes polioxietilados no
iónicos también pueden solubilizarse en la cubierta
polioxietill!nica (capa en empalizada) que rodea el
(b)
89
 J PRINCIPIOS CIENTIFICOS DEL DISEÑO DE 1.AS FORMAS r AnMACÉUTICIIS

°',.ººb
9 Algunos cornpuesros lenólicos, como el crcsol, el clo-
o ~o rocresol, el cloroxiJcnol y el timol, se solubilizan a
o - ,~p o~ menudo con jabón para formar soluciones transparen-

o .,,. I .f' o
'Si
tes que se utilizan mucho para la desinfección. La solu-
ción de Cloroxilenol BP, por ejemplo, contiene un 5%
o «» Oi

(8)
o o-O ~ éJ 1'º
o
v/v de cloroxilcnol con terpineot en una solución jabo-
nosa alcohólica,
Para solublliznr yodo pueden usarse sur(acc::incts. no
ió11h.:ui;; los sis1ema.s yodo ..surfactanre (denominados
o,º J:) o yodóíoro,) son más estables que los sistemas yodo·
yoduro. Son preferibles pora Ja cstcrili:7.aci6n del instru-
o
1 •ºp mental, ya que producen menos problemas de corro-
sión. La pérdida de yodo por sublimación en las

º'o o ó
,¡,O
o
(e) (d)
A9u,a 8.13 Aes:,tesenlaelón e,qu&m.1'iica de las zonas da
eoóJbllizoo<ln on las m.,...s lón,cas y no lórucaa a) Solub,lludo
no l)Ol.ll; b) SO" .,..,OCIO
~hco: e) S01u1>1Mzado 1og&ra.-1e
pelar; d) solubolqado pclar en una abor1a pol"""oulé<1oca
de una mce&a no tónica.
núcleo [Figura 6. l 3(d)I; asi, por ejemplo, el ácido
p-hidroxiben20ico se sitú• totalmente en esta región,
unido por enlaces de hidrógeno a los grupos oxieti-
leno, mientras que los ésteres, como los parabeuos, se
ubican en lo unión entre la cubierta )' el núcleo.
Se denomina co,ic~11traci611 ad,.1,"ua n,tixlt-na
(CAM) • la cantidad m:lximo Je solubilizodo que se
puede incorporar 2 un si~1t-m:1 determinado a un; con-
ccntracrén fija. EJ método m:i.s scnciUo para dctcrmi-
nar la CAM consiste en preparar una serie de viales
que contienen sclucsén de surfactante con una con-
centración conocida. Se: van añadiendo concentracio-
nes creciente!", de solubilizado y se sellan y agitan los
viales hll.Sta que se alcanzan las condiciones de equili-
brso, Se puede determinar h:1 máxim!l coucemracíón de:
solubilizedo que forma una solucion transparente
mediante lo inspección vuual, o mediante mediciones
dc \:"Xllnc,Qn o de 1uri>ido:. de la.a ~olucionc.!I'. Los datoo
de sotubjhdad se expresan mediante una curva de so-
lobshdad/concentración o c-n forma de diagramas de
fases. fu. preferible usar .:J segundo método, y:1 que un
diagrama de fases de eres componentes describe per-
fectamente eJ efecto que: se produce al modificar los
tres componerues del sistema: el solubilizado, el sotu-
btlizador y el disolveruc.
Aplicac,ones farmacéuticas
de la solubilización
Aphcando el pno<:1pt0 de la wlubtltiac1011 se ha prepa-
rado una gama muy amplia de C:ir1nacos ursolubles,
soluciones de yodóforos es significativamente menor
que en las soluciones yodadas simples, como la solución
de yodo NF. Se ha comprobado además que las solucio-
nes de yodóforos pueden penetrar en los folículos piló-
sos de lo piel, pcrenciando su actividad.
La baia solubilidad de los eorticoesteroides en ague
representa un problema en la preparacién de fórmacos
de uso ofcálmico. esos preparados deben ser ópcic•·
mente trunspnrerucs y no pueden u1"rsc soluciones ni
suspensiones oleosos; existen muchos ejemplos del uso
dé surfactantcs no iónicos para conseguir soluciones
transparentes que: resistan la esterilización. En ha mayo-
ria de los preparados se consigue Jo. solubilización
usando polisorbutos o polioxictilén sorbitán ésteres de
ácidos grasos.
También se han empleado íos polisorbaros no iónicos
para prcporar inyecciones acuosas de las vitaminas no
hidrcsolubles A, O, ¡¡ y K.
Aunqur. 1:, (nluhili•1nl"'i1\n r('p(~$f'nt~ \H\ rnt!dlo ~XC'<:•
lente poro obtener unn solución acuosn de un farmaeo
insoluble en egun, conviene saber que puede alterar la
acuvidad y las características de absorción dc:I f:ir-
maco. En términos generales, podemos decir que en
concentraciones reducidas los agentes tensioacrívos
incrementan la absorción, debido posiblemente e que
aumentan el contacto del fármaco con la membrana.
nbsorbenre, mienrras que en concentraciones superio-
res o Jo CMC no tienen ningún efecto o reducto J3
absorción. IZn este úlrlmo C:\50, ..?I fármaco puede per-
munecer dentro de lns mtcetas, de manera que di~m,-
nuyi: lu cvnceuuuclón 1.li1ipu11i1Jh.· .,ar:.. la ubserción.
Para obtener infcrmucléu más detallada a este res-
pecto conviene consultar ln revisión de Auwocd y
Florcnce (1983).
Solubilización y estabilidad de los fármacos
Se ha comprobado que la solubilización modifica fo
velccidad de hidrólisis de los t:írn13cos. Es probable
que los compuestos no polares solubilizados dentro
'11.:I núcleo hldrocnrbonndo de una micela estén mó.s
prulcítiJOI\ rr<;111e Al ncu4uc de la~ su.sttt.ntias hidroH ...
Ztinlcs qui! los co111puescos m¡\s polares que ~e- locaH·
zan 1nás cerca de lt1 sup~rfici'-! micelar. Por ciemplo la 1

algunos de los cuales consideraremos o conunueción. hidrolb:,is ~tlcaJina de la benzoc1una y la homacropina es

90
m.it lc:nu1 en p~5cnCU1 de cf..us.ntos filltÍKAnte$ oo
jónicos.; 1:t benir.oc3..irui, M.t'ft06 pobr~,.Jc;anr., mz a:u-
bilid11d que 1:a hum:ttr0pioa debido • qu:c.- pm,ttn más
profu1)damcntten la ntic:cb. Un &et« iti:ponaotc a 1*
b1.>rJ de coni;idcnI l:t de¡n,dacióa ck uo lirma,cio loa,,,
li:tado e<:r~a de la 1,upttficic mkd.lr et la rwunku
iónica del a~JUt tcM.i~ Frente • b tudrótdd
<:111:.tiuda por alcali5,. l1& m,o,:bs atii~ dcbc:o rcá--
bh n1aYQT prolccaon dcbidb l 11 "'PVISliOO 6"11-fUPO
1tac;11n,e OH . Ea el c,so de la.s. mattlu cauoa.c=.t
su~cdc lo cor1trario. A1.1nque se h.& pOcbdo C'Ol\Í.,,..
c,1,11: ~lr.:in, uunbtcn¡e ob,;U'\'8 w .. maror procc:,ctio;n
de lat n1i~l11, i:a1111',inca", ao q1,1c parcc;,e mcl.:ar qi,c: en
c11io, C111J\1, IM trupot de cat,,cu, pulara ck ca,p
Pl'l)h.h 1l redenen ~o,
1 ¡¡rup,n, OH- '/ bklqucu de ese
,nodo ,u penctr11c1011 (D la 1nkt'b.
1\1nb1cn 1h1 hJI ob.cr~ad\t la rroc.«aün ftenlt' • ..
clqn.dacl<'>n l.'lll.ldath'• con kit w,ltmat M>h,btluMtn
Co,nu hcm<1t 11et.1lado an,«10rmc:n1C', 111avnot &,,.
1n11cot r,ut."dffl~ 10::ni.l~. Jl$oOt f~ funrw,
mlccl11.1 )'~ha con1rrol'1do que lb>ta •~
lnc~mc,u• b c\tialnhdW d<t lot ~ m ~
CMOI, A11I, por (,ctnplo, Je III Q)t1410'*» qoc bs ~11-
Ck'n,:11 n1letlarc1 de pt'ntieiJiM O '°":?.,\'«U In» dCI·
ble& que h11 sotudonn monoefW:nca¡ C'ft ccnd,cionn de
pi·( y r1.1rt1a 1Ante:11- conr.tlntn.
Oe1ergencla
La Jeicrgenc,a et un p~ campk,o por d C'ual k
utilizan 1uríactao1ei ri•ra C'h:1:urur m,11~ e~
de tas ¡¡1,1pe:rficic1, de Jo. sól,dc,s.. )'* 5'"' pars wpnmic l:t
5ocied3d de l11t ropai; o pan limpiar In tupation. cor-
por!ltes, El procr10 inclure muébas ce las *"10ISn
e11r11c:tcrif.:ti~1n de los 1url'1et11n,tts es¡: ·e; Ali, por
cje.mpl-0, el 11u.r!:l-CUutt dcbt pokCf WU1 buau. t:apaá-
di1d bu,n~"<"ca1,1c,para que d d,eterp:Utc ~ comr
(O intimo conDao con la wpttñcic • limpiar. El
detcr¡e.nte debe tener 1• .:-,pacilhd de d.un~.s.r- la
sccledad C1l cl seno del liquido; redutt bs 1d1Sioo(,sdc-
11upcrfkie d1: -«1n111(.'.to 11'.udcdad..agwi r &ólido.acw r,
por comigu1mte, la fucn• dt lldb · • eaee la suac--
dad y c:1 sólido. Una vn chmlnada, ~, suñac1.101<-
seeee tá.5<>1Wr5l! • ll supfflh.Y ~ .. pm UL.ul", uC""
.ln(lo buncr.u d.- c-MgJ y de hidrJ11x:.ioa que ..mp.dm
qué \ uclva ,1 dcpos.i1.arJ.t' Si 11 ,uc:,abd es p$N, pl.k'\'k
<•.1uuJs1Ci,;11rse o solubd1urr.c:.
SISTEMAS DISPERSOS GRUESOS
Su1penelono1
Un11 ,u,pc:nillOn f1t1'11~'\"Vo,. a "' un.11 J~ pUCM
1 '"" Je d~m,c,cro,. ~lán dt,()('r'r.M ffl 1,1n mcdM'>
n1,rn,11 lm~nto ll>Ct.n.,...,,
..,..lcl.
,:n I~ qui: panli.ulJ• 1nM\h1hln. si;ncnbnrn1C' de mi:t de
Una ,~pen.'ul1n;ai.-,,aosa C$ Ulll form11 f11rm11ei:utie1
muy 1:tll p3i:a i.dministla! Ull íinn2co 1nsulubli: o J>l)CO
dubk. La tt1orm<: supcrt1c:íc dcl í:irnlaCO dbper¡:tdo
~ 11n, pn dtspunibDidad p:tra la disolución }',
pqr consigi.nenli:, ~,:a la ab&Oreión, l..lli; su:;pcn~iol'IC$.
.:.eucan pucdefl US3.fSC u.1.mbién p;1.m. lu udm1ndtr.aclon
pattnt«Ú y ofiidcnxa y nprtt('t\l:t.O uru. for1ni1 apro-
p111d:1 p;ma 1.11 11pbcacl61' d,c tus1ancillS dcnno1oló¡jcas
IObff. b psd. u, SU~IJC::llllttlUCI, IC Clll)IICJU UlulbiCo tu
Y(:tttlftóU1a, siendo un,;, de loii ,ocr)tei 1lli11d01 en el
com:rot de 1>05 ,niiC\:tOS;. Los pc:11ti<ida& se pre.,cntan II
menudoen (u1rrna de: su11pc.nslooea. par.a ,11 u.,u c:umo
fu.t11"=idókl,imcc1ktd&$., 1111cur.i:1d~s y hcrtlc:IJ11,.
Urw. tll!pcn,IOD aceptllble d+:.bc pus(er 11J1uau.t cv.ali-
d.Jl.lct dc,c•bkt, ttutc otta1 el nwu~-r,ul ,u1¡,e:ndid11 ,w
debe u.Juncnair d~11U1si:1du rúpi<LI>; lui p.1rtlcubtqut 1t
pot&n <n el (onde, llc.l ror<:lplcn1é nu d~'bcn forn,llr uno
rn,it,1 Jun. \lno q1.11it <k.-bcn (htpttM1rK t.1;1l1nentc f1,r-
11Yndo un.;. nlt'l..:111 u.ni~mc ~I •,i,i.r t.l ~1¡,lcn1,:: )' ha
•uitpcmlr,)t'l no 1lcbe \Cr dc1nwo.1Jo v11lWtO ,¡ tiene 1.1ve
.. i.r llbrfflwnicdel ll'IKO o ftuit por una •ILuiiide- lc:rln·
p1II'.;..
PtJ<km,o,t dicfínir .. ~,11,bllid.11d ílJi,c;IJ di': una tt.1ipt:n•
....... íNnuiccuuc• ('Cl(tl,Ó Jo tiluoclón ('1'1 la qui'. a, r11r1I
'-"'~,... M ll¡gN"pn y pam1nccffl d111u•1bui,liu ur11(,,r--
~rc por toda la. d1sr,<r~i(lr1, Oodu que rara11 vctct
k lotr1I dCll JÍlu11..:w'ln ld,-.tl, eonYkno añndir tl\1c P 11111
pwca:u!;u ~th1nt111ffl deben ,,•IY('r (klll'n,"flti:a l.1 •uv
pnulOnmt,1aat'ltC' u:n.11 11a.11u.c:tón niódcr3da,
La r,rinr:ip.,I d1(~n:nc111 t:rlll'C' unn su1,pcnii6n f11rm1,,.
úu1K:1y una tlnpctlión coloidal r11d1ai en el 1uu1áño dt
bs patb.:-ulu dispcnq; l11$ p:.rticul3t rclativ:t1nen1c
gnndc1 ~ unia w.,peru11ón .son propi:ma• a sc,;.l.imc,n1!lt
dd;,do 11 J:a fu.:rta d~ la gta\'t'd"d ,-\parte de ~o. IIIS
<JWpai...orn1.-s comparten 111 ma}'()rni de lt,s propiéd3di.'"S
de ~ si:s«:m:;" c:Qloidu.lct. Ekmitsmos 111 Jcc1or al C11,-
pituk> ?) si deic;:i obtcn.<:r información dc1,21l11dl'I ,iobr+:.
b prqionción ~ l:11 $U$pcmionc:s..
Jx xuctdo t'QO b t&'Qfl:;1 OL\,'Q. M' considcn. Cf.:Ul~C
URa $U.~n.,.un ut lu que- todas l~ parllc:ul:111 per1n11nc·
i.cu JJufflci;iJ..li. Sin c:mb111r;c,, a. lu.t i,u:ipc1lliÍvilC:i ÍOJ
O!l*:h.ti..-. en lu c1i1c la.,, p.trlícul.asa,jlidu, son m\Kbo
mas 11\JCP~ c,c: ,.,u,na acd1mcumri11 dl'bid1.>ul uun.iño
de bs p,1,1'\KuJA W f'uet;tu~ de rcpul~i\N\ cU~'lnCíl cnttc
bt ~lk:ula, pcrrnucn .¡IH se d,:~l,,;,cn un:111 sobre OlM
J wc..-.ni.kmcn on.10\lk!JJticntc ,:n el ÍQN.11, rkl n:apk111c,
di 1a.l modu q~ l:all Pllrtlcllllli; pc.¡ud\11..c lktlJlll lo, 11.~·
q1,1i,,.__,. u.tc:ru.c, co1tw 1;1..1 de ul:&)'Ot 1:un.1n,~ 61 ll,111ii;lo
~1.incc- pu ..Ji, P'hl~r ,u..,l.:i 1,1111 111 ~,tu1,e11u1
aiin II cll.\lQ J.= l.i prfftt\(i.a \K r11r1lcu111-. (:úlOl\lidis que
·~n d.i.pct1t11 l,.11, p.ar1l.:ul11!C J~ Ita parte inft.'ftt:11' del
k\llfflC'nt@ ••n ,1.:.n1.l11 1.,,1nprl1ni,lat. t1r0Ju11lnwn1c: rur
~J ~ de: l.rt qutt ,c,t 1oh1a.n p,x cncin,a I)~ ej,l'\l 1ni)dü,
IWI ,,_.,111,u!.1.1 ~~nt.~n i.., b.1rrcn.s de ri,pul~il\11 y .ot co,,,
do:n""" n1«cham.cn1,i:, Sqru.1d:211l.:1111: puede fll'\l\l11c1n(',
91
 PRINCIPIOS QE1(T'ÍFIOOS en Cl'stÑO 0E t.ASRJRMASF~_llf_l_O_AB
una uni6n fi11ic:1, que d11 l~1ar a la (Clf'IIUICi,óa ck ~
o tbam)t' rlcbido • a. c,;;m:utudóo de pu,cnca ~ '-
p1u1.l<-ul11, por d duarMUo de cn~aJet, lot dtta• de
tu hJdrn~d6n y ui necnltan Alcru1 ffln unC'OMtqw II
me" otd1ación p11,-. d••J)O'W d K'd.imccnco. 1... cnas»-
l11cllm 1.·,, el mloJmo primario. • c11..u lk b rcducaon
~Id p<,1cnd1LI zct• t111ui wt runto ffl d qvc prcd(IOltoo
n11n l11t IÜcl')'.a• de 11tt1CC16n, prodM!k Hi maMt co•
~•,•do·
p11.ciu di: lll¡kt.'11> que pull'dcu ~r ddklkt df
d1if)i:n111r
l;~r or,.. 1,1u1c, lll, pud,uJu llon,lldu en d ~
•«und11rlo Í('lrman un• e:tlfflct\l..n unida ll:x.m<ntc,
dtnomlnud11 j1Qt.!ulado ojk>c. Sed~ ~uc una IUtflffl-
1iOn fotmada por pa1drulu u ne n,tado n,j Ooat,.
l11du. Aunque lu IWptniionn nocullch1 Kd1mnu111
i.'(U\ b:.u111n1i: rupidcx.. toe oh(ll(!rw un $ed.-nenco woluftú..
IU)i,n y sueno en el que lot Oot"ubdos ~!ioen'fll w
i:,uruc11,1r11 y laa parócul.u "Ud\'aJ fic.latccuc al csudo
di.': susptn.i.i6n. t::I bq1.udo 5Ñ:lrt'nadantr n rnnJPl,lrmti:
d..bido a QU< tes partkutas tolóidal..-s ddn atnpad:u en
lm, íloc:ul:r.do.$. y f;(:dimentan oon cb. Por ~.
111 Ooéul:teión mm1m:1 ~n~a n WI cu'ado ~
p.ir11 unn suspcruión f~aa..
A meno$ c;uc cs.1.tn muy a.rgadat., m l)*rdcubs de
más de 1 pm de radio ddlc:n demo,;ua.r un minimo
$«:\lodtitio sutic1,c;nt1.>mtnt;: profundo pana~ .t.e pro-
du:r.c.11 la ílot11laciOo, f• que I• {ud'U ck- ~
entre ~rtieubs, VA• dtpmd;: del 1arruño de ta,. mi,-
ma,. Otro~ facuees 4.uc «.ntnbu.)'\!Q a la ~
m1n1m¡t se,;:1,1ndllri11 $00 la forma (bt pank,tlat as..,,t..
ttka., e11pcc:1»lmcn1e 1.ai, 11l11rca1ba. IC comportan
1111:-jor que la• ~¡¡{Cf1u,) y l• cunottnrraaon. La 1"C'loa-
1fa1i de llotul:ldón depende dcl nlUM'f'O d< f*IJCIIL1s
ptt11c1nci: a m1yur ni.imero etc P9t'U«ll.ml te pmd4.KotO
mh c~·füluncliy 11utncnuin l;a, probab,hdaJo de flocv-
l111tl1\n, Sin ~mbarg,,, i.¡uaJ q1,1c i~ CfMI l.at par1icu
ll.l:!I nlU)' c11.r1111d11~, pucdr ql.lc ht)'a q~ eon1nü1 b 1•ro-
íund1J11J Jd m,n,,no ,ccundulo r•n HHhu:u•n
~iludo de l1oc;1,1JM:ll;n ~1tiií111,;u:,nt), Wo puede CGni.
¡;1,110,11 a1\lldlc:nJ1.1 clct'ltóli1,~ o -ai:o1n tcn,aoau,"-k
iól\lCOII l,lUI: r<1luite1m el J')OlCf'ICI..II ltta .,, Pl'f' ((HK ...
llllitnti:, 1'111 ,k•1>lt1U11'ldtl 104.I la a.nfte:1 DLVO r.n
uh1,m,r un min,mo k'ctmdotió .,11,.ra.cco1.~ ul Cll>mo
se indk:i en. 111. l~igu111 id Sci ~• ft«"I""';.&,,,
rom,oluda a la ob1cncK>n dt ua mmimu w-cundano
1::1thfll<:t()rio que condoz~a 1t la {..itmJICwndt'I tl,xu.
lru.to .:le t~lc mndo.
Unfl'lrilnlétrt1 ad«u~da pua nli11r.1r wu ~IIM
0.,1,. d coc.ente de \tOlumcn dt :.edi~. F. Qtk' ~
,ldll~i: cum11 el c:n,.,cmc (1:lett d "Olumcn ~imnltado
linul 1'.,y cl \~•lumen an;m:.J r:,.
(6.JO)
fil c:OOt-ntc Finfornt:1 dd 1.'St:ldo Jt ~
IAitÍII de Ullll !,~IJ!,iÚU J plR"dt' ~ pb~
1lkntc, 1umo mn d !"~ :tictl O'K'd;do. ffl íuncion J.:
lu conccmtm:,Jnde ad1l1m, fo. que pcnnthº ,~ d mnue am el d~lc! Jd ~~,:sor d.:: I~ ..:u.p11 u.dsorbtda.
92
_
a&ado dt la ~irjn a oblttkr dé acu1:n.lo con la 11:orll,l
OLVO. Con.,im,c cumi.n11t el Mf>«lO dcl llquldo )(,brc~
aadantr. J nk>t1r la ttdJspc.mbilidudde 11 a1uperuiU11.
CotMcrw scñ;d.1r qu~ cu.indQ ¡e u1111 el mh\ldo de lla
ftocubci6n c~uubdil Pll,.. prc:piu11r un11 iu~111·n,.i6n e,
Ull;pc:,ria1u1: t11bo.lar ton un pH co1m,1,m11 o dcocro de
UMlt, márpna muy a.tre<bOII, y,i que-11 ,n¡1gn1tu,I Jio1 l11
n,p dt i.. puda1&:1, <kl t'Arm¡ac:u puc<lc v11riar comto
~bk:mcnti,: c;.111 d pM
C>trN aod11hu, como IOII 11ge1uc11 udh:udos ~ra d11r
iillbot, pwcdffl 11.l1tt111 t1mbl~ 111 ai~a de lriJ p11rdculA-1.
Eslabilización 1.1s18rica dlJ Jas su.spensl'o0qs
Como hcmot cx~i<:•do,nu:ñormcmc, M: pucdt "'stabl·
lil:at hs fWUCUlus Mulldalei P-*MI tvirar ¡u coairul•ctón
cu.ando no pos«n c:arg!I ut,li1ando un pc,lími:w no
iutuco:c:t el «>necpto de ll e1t1biln11ciOn NtCrica o dé 111
~ pt"OCc<:tnn ~ !(XI culntd~ €51c a.>nc<pte1 puede
~liainc • swpens.ones Thrrnaciutlcas, en lal que M!
pueden us:;i.r t.::WMS natutalC3-, como d tra¡;ucanm y
~ .t.m~t1eu, cumo IQt ,urfocinntCll no iónicos )'
k,s polimcro!, do! cdul~ p~ra óbten<!r :1u!lp,.-n~ioncs
s:ataf.1ewri.as. &toli ma1~-riak, pucdco iocrem~m.:i.r la
~ dd .-chicuh,, IIC\1(1$() y re-ductr a~l l.a \~locidad
de kditntti~1:1 d.: b, p.irtiieulll:1,pi:ru udi:mis tQrm;in
ap.1,$ ~~ tkcdcd-Ot de la!. partk·ulasque dlfü:ul-
tao d ~1m10 de sus $Uperficill:$)' la .oarqµción
p.¡n pas:w at t:uaJu coagubdu.
l,a intcrpcnittrKKln de ta, capa, adsurbid¡jj gm1:r:1
í~ de n-pulS.fOn r, como hen,"' cxpli,;:odo flOl<'fior-
mctut', las Cap:.u dt-fl!L!n un com1>,;1nentc entilloii;o.
debido• la ltbl'fat1lln de ogua Ji: aol,...tad(m do l;i11
c:-.-..dcna, pnhm~nco ., un componcnt(' ('ntf'Ól>ICo,
JcbtJo ~ ta ,u,r,caun dd movnnknw. A Cau811 de 1od1">
dU>; lat p11r1.ci,I.J!i nv audl.'tl •pru.x1m~rMl é'nuc 11i II
mcnot ckl d<•blc dd np¡.,vriok: b cupn ::tdMttbJd1t,
Slft tmbllr¡o, c:omv p. hcmot 11cft11l~(lv rn el cc11ttc1\•
u,5o toOf'C 1:. t~ul~1:tón cc11mul111l11, llt1i.lht d l)UOIQ de
•KQ fMm»riud,cn et ,ni:io1 1•bu:ncr un ,l~t(:mo ngr<:·
pdo ""e .H ltbrcttc (1\cllmcnce l'lo pr.,ducir dlt:
r1Udo hl)' '&U<r. .1k1tnar vn c~ullibri(l cnll'.: 1111 ful'n..aa
de lltl«K'lft y d, t~pul+i1,.\n, l'!th, ,u) C't lhllnbl,: ~(In
wJD6 to. pc>brn"'NII f puede obrcn~rsc el '1llUlv11!cnue a
b stt1m:1iu d ...,.l\ncul~do, y 11r,:lm¡a¡¡O(f,1,; Pnreot que,
d C\:IUllibnode f1.11i:-na, Jcp,.md, Jd .:~p..-wr y l:i con-
ccn.tnciru, de polimcro en l:i ~opn adsorbido F.itó•
par.>~1rus <k1~rm1n~n b i;;nn.s111nt~ de Hnmakcr )',
por C-MliC:u1n'11e, la (u¿r-.tOde ulnm.:ión, 4uc di:bc i;c:r
b.u.an.rc imc:olia pani lnducir uru. 3gtcgad(u\ J..i lo.'1
pkta.'Ubs cumr~robl~ 11 111 Cli>e-ulad<,ln, La fucn.a de
t('pabklC\ ~ntnca. qu..- d.:pcndt d.- fa coni:cotl'I.Kión y
el erado de k'111o":ltat.ioln Ji:- bs codi:-na~ pC>limCrsoi;,
debe taia $Uti.ó:mc tnt"'nsi..l:id como par:a c.'lit:wd
&ee.re3:tuiir.ruo de b:11 p:irticuJu. $i.i i:tC\lbñr• peco no
t!II\U) ~Omó pld cvil:ir d dummm de In fucn,11 ,fl:
~tni:Clón, pc:routk-nJo b, \tSrt"f:\tdón aprux1m:tda·

Se: h11 observado, por ejemplo, que tas capas adsorbí-
das de determmados copolímeros de bloques de poli-
o,cietilcno--polioxipropilcno producen ststcmas flocula ..
dos satisfactorios, mientras que muchos nonil feni!
etoxilatos no to consiguen. En ambos tipos de surfan-
r,inrc~ l:1.s fracciones moleculares que prortucen I~
c-epuls.ión estérrca son cadenas oxteulénicas hidrata-
das, pero 13 concentración de las mismas en las capas
adsorbidas varía, produciendo el resultado indicado
anteriormente.
Problemas de humectación
Uno de los problemas que se observan ol dispersar
materiales sólidos en a¡ua es que el polvo puede 1\0
humedecerse focllmentc (véase Capi<ulo 5). Esto puede
deberse al aire atrapado o a que la superficie del sólido
se... hidróíotN.. La huruectabilidad de un polvo puede
definirse por el angulo de contacto, tJ, que forma el
polvo con la superficie del liquido. Esto puede expre-
sarse mediante J3 sÍgl,lic~tc ecuación:
TSIV • y.,,_ + ruv coslJ
o estabilizar la emulsión se requiere un tercer compo-
COSO a: Y~v rs L (6.31)
r,,.
donde '1$1V• h-L y Tt.N son lu tensioru.-s de superficie de
contacto respectivas.
Para que un liquido humedezca totalmcme un polvo
debe dl)minuir la c.nc:rgía libre superficial ti causa del
proceso de inmersión. Una vez que: la pnrricula se
sumerge en el liquido, adquiere gran importancia el
proceso de humectación por extensión. En la mayoria
de los casos en los que interviene el agua, sólo puede
reducirse cl ángulo de contacto reduciendo la rnagni-
tud de r.s.LY Yuv mediante un agente humectarue. Los
agentes humectantes son surfactanres que reducen YLN
y ademis- se adsorben a ht superficie del polvo. redu-
ciendo Ys,v de ese modo. Estos efectos reducen el
ángulo de conracto y aumeman la dispcrsabilidud
del polvo.
Pueden sur¡ir problemas tt causo de la formación de
una capa adherente de partículas en suspensión sobre
las paredes del recipsenre, Justo por encimo de la linea
del liquido, cuando la suspensión mojo repcridumectc
esas paredes. Posteriormente, esta capa se seca y forma
una costra dura y gruesa. Los surfactames limitan esta
adsorción recubriendo la superficie: del vidrio y de las
particulcs, de modo que se repelen entre si.
Prop,eaaaes reo/og,cas ae tes suspensiones
Las suspensiones floculadas uenden a mostrar un flujo
plñsnco o seudoplsstico, dependiendo de la concentra-
ción, mic:nn,1o;; que la1 dispersiones desfloculndas con·
cemradas tienden a ser ddatantcs. Esto significa que 1us
SISTEMAS DISPERSOS
suspensiones Iloculadus tienen uno v1scos1d.ad aparente
rctatlvamcmc etevado cuando la fucri:- de dcshz.anuento
que se tlplica es bc¡u, pero aquélla disminuye al numen-
tar la tensión aplicada y vencer 111.S fuerzas de atracción
que producen Jo floculaclón. Por- el contrario, las sus·
(')f'n~iOr'U"'-l ,l(o~flc'l("11h,,h1t rt,nt"rntr~rl!i'<- ti'""'"" un~ visco-
sidad aparente reducida cuando la fuerza de: desliza·
miento es baja, pero aumenta al incrementar la tensión
aplicada. Este efecto se debe a la repulsión eléctrica que
se observa cuando las particulas cargadas se acercan a la
fuerza (véase lo gráfica DLVO de lo energía potencial de
interacción entre particulns; Figura 6.4), haciendo que
éstas reboten y formen vacíos en los que penetra el
liquido, deinndo secas otras reglones de In dispcrtión.
Ademds de los problemas reológicos que eonllev.. lo
carga de: los particulus, es evidente que las propiedades
reológicas de: l::1 fase continuo líqclda influyen también
en lu l)cUi1111::nHtt,,..ió11.
Emulsiones
Una emulsión es un sistema constituido por dos fases
líquidas Jnmisciblcs, una de las cuales se dispersa a tra-
vés de la otra en forma de gotas muy pequeñas. Poro
nenre, el agente emulsiñcante.
Se denomino rose dispersa" In rase en íonna de gou...
ta~ pequeños y fase continua a aquella en la que se
encuentran suspendidas las gotitas. La mt1yori11 de ln.s
emulsiones incluyen gotitoJ de O,l-100 J•m de diámetro
y comtiruycn sistemas inherentemente inestables; los
glóbulos de menor tamaño demuestran un comporta-
mienco coloidal y la estabilidad de una dispersión coloi-
dal hidrófoba.
Las emulsiones farmacéuticas suelen estar fonnadas
por agua y un aceite. Existen dos tipos fundamcnt:r1cs:
de aceite en água (oiw) y de ngua en aceite (wfo), de·
pendiendo de que la fase continua sea acuosa u oleosa.
Pueden existir sistemas de emulsiones más complica-
dos: por eiemplo, se puede suspender en ag:ua una
got.ito de ng:ua incluida en unn aotita de acetre y formar
una emulsión de oguo en aceite en :igun (w/o/w). Estos
sistemas, o su conuapur uda ()/w/01 se denominan
emutsione« ,,,últlpla., y riencn interés como sistemi1
de udrninistración de fármacos de accién retardada.
Tradicionalmente, las ernulslones se han utiliaado para
presentar sustancias oleosas como el aceite de ricino y
la paro.fina liquida, en una forma más agradable al
gusto. Es posible presentar en una misma emulsión
medicamentos liposolubles e hidrosolubles y los ffir.
macos pueden absorberse mejor debido a que las sus·
rancias cmutsiñcadas cscán finamente divididas.
Un g:ron númi:ro de bases usadas para prcparsdos
tópict1s son emulsiones, miscible.\ con agua, de tipo o w
)' bnscs olt.:osas w/o. Se ha podido conseguir la :idmin,s·
,ración di! occ1t~s y grasos por 1nfus1ón intravenosa,
corno pa1·t~ di.: un progrottH1 de nutri<:ion parenrernl
IOH1I, utHiz.andv ugen1cs c:n,ulsiticantes inocuos, como
93
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS
la lcciúna. En estos casos es impcrtantisimo controlar eJ
tamaño de las gotitas de la emulsión para prevenir la
formaclén de embolias.
1Wiuoe,1u1/siona.. A diferenciade las emulsiones gruesas
descruas anteriormente, las microemuísíones son siste-
mas homogéneos, transparentes y termodinámicamente
estables, Además, se forman espemáneamente al mezclar
los componcnres en las proporciones apropiadas, Pueden
ser dispersiones de acetre en tll,"UU o de agua t:11 ul.'.ciu:,
pero IM go1ims son mucho más pequeñas (5-140 nm)
que 1~ de b, emulsiones gruesns. En esencia son siste-
mas miectares hinchat.1"5, pero obviamente es d,ficil dis-
tinguir entre una rmcela que contiene occile solubtli1..ado
)' uno gotita de acehe rodcad:a por u.na c.a¡m 1ntc.rí:1ciol
compuesta fundn.menualmc:nte de surfactantc.
Uo requisito c:scnciul para eu rornución y esuabíl1dad es
la obtención de una tensión de superficie de contacte
n1uy baja. Generalmente no es pcsibíe reducir adecuada-
mente la ten$ÍÓn de superficie de contacto con un solo
surfactame y es necesario añadiT al pn:parndo un segundo
anfifilico, habitualmente un alcohol de cadena media. E1
segundo anfiCilico recibe el nombre de cosurfacsante.
Aunque );1.S microcmulsiooes presentan muchas veo-
tajas sobre las emulsiones gruesas, especialmente su
transparencia y estabilidad, su preparación requiere
cantidades muy superiores de surfactame, lo que res-
tringc la elección de los componentes aceptables.
Teoría de la estabilización de emulsiones
/>.:/i,;,,Jas lk ,u~rfir,;1,t d.: con1c,cto. Cuando se aguan
juntn'11 ,h~, li1111itf~ inmi•t=1hlr:<1t, t=omo r,.af'!lfina. liquida
y agua, se forma uno érnuhJOn pasa,cro~ La subdiv1si6n
de uo:i de l:i!I r:11cs en pc4ucñus glubuh.l, 1.ncrcrncncJ
considcrnblemcnte la superficie y, por cormguiente, la
cnergln libee lnterfacial del srsterna, Por tamc, el sts-
terna e~ termodinámicamente inesrabte, lo qui: hace
que lá fase dispersa adopte prirncn) Ja: forma de gotitas
esféricas (la forma de menos superficie para un vote-
men dererrmnado) y que esas gotitas se junten des-
pués, con la consiguiente separación de las rases. el
estado de menor energia libre superficial.
La adsorción de un agente tensioectíve u l:1 superficie
de contacto de I~ glóbulos reduce la tensión de la. super-
ticic de cemecto o/"\ lo que fncilita el proceso de emul-
sificación y puede aumentar la estabilidad. Sin embargo,
si se usa un agente tenssoacrivo, como el dodcci) sulfato
sódico, después de dejarlo reposar durante nlgtin tiempo,
scguirj separándose en las fiase~ que lo componen. Por
otra parte, sustancias como la acacia, que sólo son lige-
rarncmc tcns1t..l:lcriw.s, producen emulsiones c.su,blcs. L3
acac1:t funn.1 un.J ~11\!ula 1ntcrí:tci~I ,·ttccno y N)u1ccntc
alrededor tic lo$ glúbulo) y se cree que lt,l!t t:.lr.l<."lll!n:tttC'J~
Je In pehcula mterfacial son mur imponantc:-ot p:,na la
cstabd1dad de las emulsiones.
Los trabajos pioneros sobre la C)tubiüd.a<l de l.,~ c;mul-
ssones publicados por Schulman y Cockbain en l 9..io
demostraban que una mezcla de: un alcohol tndrosotu-
94
ble, como el colesterol, y un agente tensioactivo, c:omo
cl ceul (hcxadccil) sulfato sódico, pedía formar una
película condensada de comple¡os estables en la super-
ficie de contacto accitelngua. Esru película eta muy vis.
cosa, bastante flexible para permitir la distorsión de las
gotitas, resistente a la rotura y con una tensión de super·
6cie de contacto inferior a la producida por cualquiera
de: los componentes por separado. La emulsión produ-
L;Ja eru esmbte; la carga gt'nc:nds por ~1 '-'-"lil )ulfatu
sódico con1ribui3 a esa estabilidad, tal como se ha des-
crirc en el caso de 1:is dispersiones coloidnla liófoba.s.
Para que se forme un compleJO estable en 1-a superficie
de contacto, 13 molécula debe tener la •forma• correcta
y Schulman y Cocl<bain comprobaron que el cenl sul-
fato sódico es1ab1hzab:a una emulsión de p:ar:afina
liquida cuando el componenre liposoluble en el alcohol
elnidilico (el isómero uu,u}, pero no cuando se usaba el
alcohol oleico, el tsómero cis.
En la práctica, los componemes liposoluble e hidro-
soluble se disuelven en las fases apropiadas y cuando se
mezclan las dos rases se forma el complejo en la super-
ficie de contac,o. También puede usarse una cera
emulsifieante constituid:a por una mezcla de los dos
componentes. La c:cn se dispersa en la íase oleosa y
después se añad~ la fase acuosa a la misma lempera-
rura. En la Tnhln 6.4 se incluyen algunos ejemplos de
esas mc:zehts,
Este principio se aplica igu:ilmente o los ngentts
cmulsificanccs no iónicos. Por c:icmplo, l:as mezclas de
ésteres de sorbil,n monoole:uo y de sorbitán poliox:icu·
lcno (p. <J., polisorboto 80) ~en buenas propiedodd
cmul•ÍÍlt!!lnrr• l .n11 ~uríricl!llntest nn ,únicos ~e u•an
mucho paro fnbricar emulsiones estables y ucncn la
ventaja $Obre los surí:ictantc.) 16nicos: de que son
menos tóxicos y m~nos seo.)1bln :1 I~ clcc1n)li1os )' los
vari3ciones del pH. Estos cmuls1ficantc, no poseen
carga, por lo que ninguna fuerza d~ repuls1on eleC'trica
contribuye a la cst:1bilidad. No obsu.nce, ~ probable
que estas suscanaas, asi como la <::era cmulsilic:mtc
cetomacrogol incluida en la Tabla 6.4, csu1bilic;cn esté-
--
Tabla6.4 Ceras emulslticantes
Prooucio
~
~
.. Cou1pouente
-
Alcohol 1.auril (OOdeal) suta,o
c(anoónica)
.... -.
...
aMoaearililco
CetrimNla (hoúdool
Cera emulS,f"*"• Aloohol
C*OSleanlico
(catlOnca) lrimelil
amórioo) """'"'"'
r"'"' Affll tt,.fl('.pnl• Alcohol ~
cet<>macrogol celOSlearilíc::o (monohexodec>I ét8f
(no iónca) políoxlehlérieo)
1

ricamente las emulsiones, rnl como hemos explicado
previamente,
Q,/oidcs lúdr6fi/os cou,o euubilizodores de emulsiones,
Algunos coloides hidrófilos se emplean en farmacia
como agentes emutsíficantes: proteinas {gelatina, casei-
na) y polisacáridos (acacia, derivados de la celulosa y
alginatos). Estos materiales, que demuestran general-
mente poca actividad superficial, se adsorben a la
superficie de contacto aceite/agua y forman múltiples
capas. Esas muhicapns poseen propiedades viscoelásn-
eas, son resistemes a lo ruptura y presumiblemente for·
m:a.n barreras n1ec4nicas contra lo fusión, No obstame,
algunas de esas sustunciaa tienen grupos químicos que
se ionizan; por ejemplo, In acucia estú formada por
sales de ácido arábico, y las protcinas condenen grupos
amino y carboxílico y producen una repulsión electros-
1:icica que constituye una barreta adicional contra la
fusión. U'I mayotia de los derivados de la celulosa care-
ecn de carga. No obstan re, en estudios con suspensio-
nes de sólidos se ha observado que estas sustnncins se:
estabilizan esréricamente y es probable que exista un
efecto p:.rccido con las emulsiones.
Partículas solidas e,, la C$tabilizacl0u lle emulsiones, Las
emulsiones pueden estabilizarse con partículas s6Udas
finamente divididas si son humedecidas preferente·
mente por una de las fases y poseen suficiente adhesión
mutua para formar una película alrededor de las goti-
tas dispersas.
La~ partículas sólidas permunecen en la superficie de:
contacto siempre que se forme un ángulo de conree-
10 O estable entre la superficie de contacto liquido/li-
qu1do y IQ supcrficji: d,.:t 16lj(l., 1 11< pnt-tl'rul:ti.ít tiehien
tener además una masa reducida pnru que lo fuérza de
gravitación no altere t:I equilibrio. Si el sólido es hume·
decido preferentemente por una de las fases, son mas
tas particules que pueden acomodarse en Ja superficie
de contacto si ésta es de forma convexa hacia dicha
fase. En otras palabras, el líquido cuyo ángulo de coa·
tacto (medido a través del líquido) sen inferior a 90°
formnnl lo fose continua (Figura 6.14). Los hidróxidos
de :aluminio y de magnesio y arcilles, ..:0010 la benro-
nna, son humedecidos preferentemente por el agua y
estabihzan lis emulsiones o/\v, como lo emulsión de
Aceite
(a) (bl
r,gu1a (i.14 ü.tabua.aoón d8 cmul:,ior)C:) con pol'tíolAO:)
sdida$.. a) a sóhdo es humictif.cado preterentemétlte po, él agua.
dando lugat a una omulslón otw; ó) el sólido es hirnld11icado
preferememen1e por e, aceite, dando lugar a una emulsión -wlo
SISTEMAS OISPERSOS
partfin3 líquida e hidróxido de magnesio. 81 negro car-
bón y el talco son 1ná~ humedecidos por los aceues y
estabd11J1.n las emulsiones \v/o.
Tipo de emulsiones
Cuando se agitan juncos agua, un aceite y un agente
emulsificante, ¿dé qué depende que se forme una ernul-
1ión t,lw o v,,•/u? Hay que considerar una serie de: procesos
simulWlCOS, corno la formación de gotitas, lo agregacién
y fusión de las gotillls y la formnción de uno película de
supe:rfic1c de contacto. Cuando se agitnn juntos accítc: y
agua, ambas fases fon.nan inicinlrncnte gotitas. La Í3SC
que pcnh,tc durante más dempo en forma de gotitas
constituirá la fase dispersa y quedará rodeada por la fase
continua, formada por las gotitas que se fusiooan más
ripidamcntc. Él número relativo de gotitas y, por consi-
guienre, las probabilidades de colisión> dependerán de los
,-otúmenes de las fases y de las tensiones de las superficie
de conrectos; cuanro mayor sea ..:1 número de go1it.as,
ma)'orcs scnín la, p<>sibilidode$ de colíslén, de manera
que la fase presente: en rnnyor earuidad deberd coover ...
urse finalmeme e:n la fase continua. No obstante, son írc·
ccentes lat emulsiones que contienen bastante m.:is del
50% de fase dispersa.
Un factor más importante es la tensión de superficie
de contacto producida por la adsorción del emulsi.fica-
dor a la superfic1e de contacto o/\V, Esas películas alte-
ran significativamente 111 velocidad de fusión, ya que
actúan como barreras fi!licas )' químicas contra la coa-
lescencia, Corno hemos explicado e11 In sección ante-
ñor. l.1: h2rttr:l presente en la superficie: de una Q'.OtÍl3
de aceite puede formarse u causo de los grupos con
carga eléctrica que producen repulsión entre los gou-
tas que se acercan emre si, o a causa di! tu. repulsión
esrérica, de origen entálpico, que generan las cadenas
poliméricas hidratadas. Cuánto mayor sea el número
de moléculas cargadas presentes, o de: cadenas polirné-
ricas hidratadas en la superficie de contacto, mayor
scri la tendencia n reducir In fusión de los gotitas de
aceite. Por ocn, parte, In barrero i11tcrfnc1al que impide el
acercamiento de las gotiu1, de agcu se debe fundamen-
talmente I lo. parte no polar o htdrocnrbcneda de la
pcli\..ul• iutctfon .. i.tl. Cu;)nlo n1tli.. lurg.n~ :sco.n ln-' c:nd~
nas hidroca.rbonad.as y mas molCculas huya por un1dnd
de: superficie de la pelícuJ:.1, mayor serta h1 tendencia a
evitar la fusión de las goiitas de agua. Así podemos
decir en términos gcner~ilcs que es. el predon1inio de
la.~ c:aracteristicas pol:1rcs o no pnlHr~, 1.lel o.gente
cmul~ific:1ntt to que r11ós concribuyc :.11 tipo de c:n1ul·
sión que s.c form:1.
Tenu:.ndo en cucnu.1 lu inllucncio d~ ln.s carocrcri.su·
c.1s polares/no polarc~ del agente e1nuh,ificonce, podr1a
p3rccer t¡ul! eJ tipo de en1u)sión tormad~l \icpendería
de la solubilidad rl!h.ltiva del agente emulsificantc,.
siendo la fast continua aquella tn h1 qu~es mas solu-
ble. Esca es la expresión de la ley de Bancroft, un:1
obstrvoción empiricu 1:fcc1unda t!U 1<)13.
95
 O PRINCIPIOS CIENTIFlCOS OEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS

Todo lo anterior nos ayuda a explicar por qué los
agentes rcnsioactivos cargados, como Jos oleares de
sodio y de potasio, que escín muy ionizados y poseen
grupos potares muy fuertes, favorecen las ernutsiones
olw, mientras que los jabones de: calcio y de magnesio.
que esuin poco disociad()!,, tienden a producir ernulsio-
nes wt». Mimismo, los ésteres no iónicos de sorbilan
Í3V0rt:"Ctn l:1) emulsiones w/o, mientras que tos lstcrcs
pt,.1ltQx.1-:UJénico1 de sorbil.Qn, nlÓ5 hidrófilos, producen
emulsiones o!w.
Debido 31 mecanismo de estabilización implicado,
los grupos polares ccnstiruyen barreras contra la coa-
lescencia mucho mejores que sus equivalentes no pota-
res, Así se explica que se puedan preparar emulsiones
o/wcon más dcl 50% de fase dispersa y que los ernul-
slones w/o estén limnadas a este respecto y se inviertan
(cambian de upo) si existe una cantidad significarjvu de
agua.
Equilibrio h•lrúfilo·lrpoj,I.. El si.icm:i de equilibno
h,drofilo-lipófilo (EHL) aprovecha la circunstancia de
que una oorrcr.i lntcríoctal mas hidtOfilo rovorcec las
emutsscnes ofv,.•, mientras que uno barrera menos polar
favorece las emulsiones "''º
para valorar los surfacrames
y los agentes emulsiflcames.El sistema EHL fue ideado
por Griffin en 1949. A un agente emuJsificante se le
asigna uo número EHL, que es caracterlsrico de su
pclnridad relativa. Aunque originalmente fue concebido
para agentes emutsiñcames no iénieos con grupos
hidrófilos polio.x:ictilCnkos, posteriormente se ha apli ..
cado con rc,5ultados variables a orros grupo$ surfactan-
res, tamo 1ónicos como no iónicos.
Mediante este srstema de números se establece un
intervalo Et'll de eficacia óptima para cada clase de
surfactarne, tal como 'se puede ver en In Figura 6.15.
ÉsLc es un método empírico, pero permite comparar
dlferenres tipos químicos de agentes ernulsificantes.
Existen varins t(n·,nulas para calcular los volares EiiL
de los surfacmnees no iónicos. Podemos cnlculRr los
valeres purn los potisorbatcs (Tweens) y los é,1crcs de
t';<)rbiu\n(Spun;,) con ltt fórmula:
EHL • (E+ 1')15 (6.32)
donde E es el porcentaje de peso de cadenas oxietiléni-
cas y /> es el porcentaje de peso de grupos alcoholes
polihidricos (glicerol o sorbitol) de l:1 molécula. Si el
surfacrame contiene sólo polioxierileno como grupo
hidrófilo. podemos usar una foeme s.implificuda de la
ecuación:
llH_L • E/5 (6.33)
Tumbién es posible cntculnr los valores EHL directa-
mente a partir de la fórmula química empleando númc-
ros de grupos determinados empieicamenre. En ese
caso, la fórmula queda asi:
EHL - 7 + I(númcro de grupos hidrófilos)
- I(nllme,·o de grupos lipólilos) (6.34)
En lu Tabla 6.S se indican los números de grupos de
algunos grupos rnuy usados. Flnalmente, se puede obte-

}-·--·~"' " " '

18

}
IS
HodtólilO oo,erge,ues ( 13· 15)
(-blo
....agua)
12
Agentes emofsllir.f.HHé& c'l/l.v (6· 16)

---------- 9 } Agentes bumectantes

Dlspetsab16 y de escercoaeoro (7 ·9)
enagua

- - - - - ----· 6
} Agentes omuls1flcan1os wlo (3·61

3
} Agon1os A.n1iesoumo.1ll&S <2·3)
HIClrOIOCO
(-eoace,10)
o

Figura 6.15 Escala EHL para la dasllticaaon d& ta funOión. surtactante.

96
 SISTEMAS DISPERSOS

miento de los gouras previo u su fusión influye tambien

Tabla 6.5 Comrn,uc;ones de los grupos a los valo<es EHL
la viscosidad del medio en el que están dispersas las
gotitas.
Gn,po Conlrtluci6n GNPO Contnooción

SO..,Na '38,7 COOK '9"21,1 Estabilidad de las emulsiones

COON• • 19, 1 so.Na ,11 Podemos definir una emulsión estable como un sistema
N ,9•.C e.... c•nillo +6.8 en el que 105 glól)ulos conservan su carácrer inicial y
permanecen distribuida-1 umfcrmcmcnte pot rodD In
(1mlnal0tdatla) 90<1),tln)
ro,e conunua. El ugcntc cmulsiflcnnte tiene 13 función
e.1or (llbte) -.2.4 COOH •2,1
de formar uno peliculo üuerfacial alrededor de la! goti-
OH (liblV) .1.9 ~·181) •1,3 tas dispersos; dependiendo de ras caracreristicas fistcas
OH(SO<t>lón) +0.5 CH, CH,. ele. de esta barrera, lus gotitas se: fusionan o no al acercarse
entre si. Si la película posee carga eléctrica, 1.as fuerzas
ce; CF~ --0.870 (alqui) -0.475
de repulsión contribuirán a la estabilidad.
OCH,CH, +0.33 OCH(CH,JCH, -0,15 Se denomina craqueo o rotura a la separación de
una emulsión en sus fases constituyentes. Se deduce:
que cuntquier agente que destruya la pclicula de super·
ficie de conracro romperá la emulsión. Algunos de los
ncr ti EHL de ésteres de ácidos grasos y alcoholes pe- íactorcs que pueden romper uno en1ulsi6n son:
hhidricos, como el glieeril moecesteararo, a pari;ir del
valor de snp<,nific::aci6n_, S, de.l éster, y el número de La adición de una susrancfn quhnica Incompatible
úddo, A, del acido g:rJSO, mediante la fórmula: con el agente emulsificanre y que, por
consiguiente, destruye su cnpucidad emutsiflcante.
EHL • 20 ll - S!,1) (6.35) Como ejemplos podernos citar los agentes
tensioactivos de carga iónica contraria,
Se ha sugerido ademas que determinados agentes emul- como la adición de cetrimlda (catiónica) a una
sificnntes de un valor EHL dado funcionan mejer con emulsión estabilizada con oleoto sodio (aniónico);
una fase oleooa <>pccífica y esto ha dado origen •I concep- la udición de iones de: gran tamaño y carga
to de valor EIIL necesario para cualquier aceite o contraria, como sulfato de neomicina (cntiónico)
combinación de xcilcs. Sin embargo. esto no significo o una crcmn ncuosa (nniónica), y lo adición de
eecesarmmente que todo surfaeeame Que 1cng:a el valor etecuélitos, come sntes de calcio v ele: mngneslo,
EJ lL necesario pn.,Juzca una buena emulsion, )'a que u emulsiones esiubilizndns con agentes tensioacuvcs
determinados surfactantes pucdc:n uueracruar con el aaióniccs.
aceite, con otro componente de la emulsión o incluso El crecimiento bacteriano: los sustuncins
entre sí. proteicas y los agentes rensioactivos no iónicos
Por las razones mencionadas anteriormente, las mez- son medios excelentes para el crecimiento
das de agentes tcnsioactivos producen emulsiones más bacteriano.
C:St9b1e$ que cuando se utilizan por separado. Se asume Los cambios de temperatura: un aumento de la
que el EHL de una mezcla de: surfactantes compuesra ternperurura puede desnaturalizar los agentes
por una ír:icción .r de A y ( 1 x) de B, equivale a la mez .. emulsifícnntes proreicos y alterar las caructcrisricas
el, nl¡:ebniic• de los dos números EHL: de solubilidnd de los ngcrucs c1nulsificanh!S no
161,ic.-os.~ el entcnmmiemc u más de 70 ºC deseuye
CHL-u1o • s Elil,• ~ ( 1 x) Elil..w (6.36) lu 11\11)·<:>riR de lc11 \!r'l'lub1on~. Tombi1:1'1 1.a c:i.,ne~lac:-ión
rompe una cn1ulsión; esto puede deberse que ü

Se ha comprobado que ; un EHL Óptirno para ul"l3
emulsión concreta, el tamaño medio de las particulas
es mínimo, y que este factor contribuye a la estabilidad
del sistema de: emulsión. En el Capitulo 23 se comenta
el uso de los valores EHL ro la preparación de emul-
sienes.
~'i1,·osh-fJdde las Jasa. La viscosidad de las dos (:is.es
influye hnsta oerto punto en el proceso dé emuísiflca-
ción y en el 11p0 de emulsion que se formu. Cabe espe-
rar que lo ,·i.sc:o,1dad influya en la formaci6n de Jn pe-
liculu in,cñaci.JJ, ya que la nugracicn de: las moléculas
del ageúte emulsifícanre o la superficie de contacto
aceite/agua está comrolada por la difusión. En el moví-
el hielo foemadc destruye In película de superficie
de contacto que rodea a las gotitas,
Una emulsión puede demostrar también inestabilidad
de las siguientes maneras,
F/oculu,;,in. Aun cuando exísta una película de super-
ficie de contacto sa1 isfuctorin alrededor de los gotitas de
nceire, In mayorln di: las e1nulsione-s forl'nocéuticas pue-
den 1;:<pcrin1c1,ror unn floculaciún mininu1 'iccundar1t1,
u1I comtJ ht.:n'IOS explicado nntcr1or1ncntc ul h,1blor de l:a
leOnll DLVU de la <Stobilidnd ,..,loittul. ! .OS glObUIOS no
se f\Jsionan y pueden no redispcrsarsc con la ,,gitaclón.
Sin c1nbargo, debido a In cc-rconía de las gotitas en el

97
 6 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Dóculo, éstas se t\1sion:irán s¡ se produce a1gún dc-b&lita-
encnto en las pcliculus inLcrfacialcs. No debe confun-
dir1e lu tlo,.-ulnción con tu forrnacién de nato (véase n14~
adelante). La primern se debe 3 la iruernccié» enrre l;as
fuertas de atruceión y de repulsión y 14 segunda u los di-
fereneias de densidad entre lns dos rases; pueden pro-
ducirsc ambos fenómenos.
lnt..:rst'ó11 clt:fases. Como ya hemos señalado en la sec-
e,ón aobr" loe tira:; de cmulelcnes, uno Je lo, fac1orc,
que contribuyen ni tipo de emulsión que se forma es el
cociente entre los volúmenes de tus fuses. Aunque afir-
rnábumos utll que son hubituales las emulsiones esta-
bles que contienen 1nás del 50% de fase dispersa} s1 se
mtenrn incurpurnr uno cantidad excesiva de fa,5c1 dis-
persa se puede romper la emulsión o invertir las f11scs
(conversión de una emulsión o/\V en w/o o viceverss).
Unas esferas uniformes comprlmidas ol máximo ocu-
pneán el 74,021V.1 del volumen toral, independiente-
mente de su tamaño. Debido o ello, Ostwald propuso
que: una emulsión que se uoroxirnasc a csQ for,na de
orgonitoeu::in de lu11 esferas olc:aniarío una concemra ...
ción méxima de lo fase dispersn del nusrno orden
Aunque es posible ubtcncr cn,ulsioncs más ccncemra-
das, debido a In irrcgulnridnd en el Lon,oño de los gló·
bulo~ y a h• posibilidad de deformar 1:i:t particulas, lo,•
emutsloncs que contienen m:'1s del 704}'1 de fase dis-
persa tienden o la rorura o In inversión.
Por otro pnrrc, cualquier ndhivo que modifique el
equilibrio hidrófilo ..lip6filo de un agente c:mulsificantc
puede nlteror el cipo de crnulsiónt uai, por ciemplo, ht
adición de una sol magnésicu a una emulsión cstabili-
zo.do con olcnio sódico romnerá o inverlirli dicho
emulsión.
La adición de un electrólito II surfucmntes aniónic:os
y cunomcos puede nnular su ionizacié» debido al
efecto de ion comun y 011( puede formarse uno en1ul-
sion \v/01 oun cuando norrnnlmcntc se produciría una
emulsión o/,\•. Por ejemplo, \~'hite Linimem BP se
fabrica con uceuc de trcmeruina, oleare amónico, clo-
ruro amónico y agua. Con un agente cmutsiñcanre
como el olcnto amónlco cabria esperar que se formase
una emulsión o/\v, pero el cloruro amónico anula lo
ionización del oleuro amónico (el efecto del ion
com1'1n) y i~ f~r1n!I 1,.1na lllltuloi\Jn \v/o debido o un
volumen relmivameruc grande de acetre de tremen-
una.
Las cmulbinnc.K cscnhifizaUat> con ngcmcs cmulsifi-
cantes no iónicos como tos polisorbutos pueden invcr-
tirse nl calenmrlas, debido u la rotura di! los enlaces H
responsables de las curacterisrícas hidról.ilas del poli·
sorburo: de ese modo, se altera so vulor EHL y se
invierte lu emulsión.
ñ}rr,t<Jt'IÜtt d.r uaru, Muchas emulsiones forman una
cupa di: nato al dejurlus reposar. Debido u Ia densidad
relauva Je la fuse dispersa respecto de la fase coruinuu,
!a ~11u1t:rJ usctende 11asrn Jo supernc,e (, se hunde al
fondo de lu ernutslón, foruurndo uno capa de emulsión
11J3 conccnrrnda. Un ejemplo rnuy cornerne es el de la
98
leche, una emulsión c,/\v, que formn n:no en In parte
superior de la emulsión.
Como hemos mencionado anreriormeruc, una c111uJ ..
sión puede floculnr o formar nutn, pero esto no 1.:$ obli ..
gatorio. u~ gouus de la. c.apa di! nnu1 no se fusionon,
tomo puede comprobarse: agitando 8\HLVc1ncnrc: lns
goutas se rcc:hsttibuyen por In fase continuo. Au11quc no
constituye un fac1or de ine~aabiltdod con grave co1no lo.
T01uro, la rv, 11,~u.:iúu e.le la nuco es un rcnómcno Indesea-
ble desde ti punto de vis1a íarn1;.1cCu1ico, yo que uno
c:muhión con n:na presenta un o,spec:to poco clcgonte,
puede cuu~1r unn dosificación inexoctn e iutrcmenta el
nc~go de coalescenc1n1 ya que los ¡lóbulos cscán 1nuy
próximos en ha nota.
Los fúccon:s que inOuyen en lo vcl()Cidud de fori110 ..
ción de: la nat.1 son parecidos a los que intervienen en la
"'=locidad de scd1mcn1:ación de las p3rtícul3s en su~pc:n-
1Jón, y se expresan en lu l\!y de Stokes d<::I ;i¡uli.:nte
modo:
2a'g(o - P)
v•----~-
9r¡
(6.37)
donde <• t$ la "·clocidud de formncion dt.: lo na1 a, a es l!I
rndoo d< lo, ¡lobulo,¡, u y¡, las densidades de In fose dis-
persa y del medio de dispcrsi(>n, rcspectiv.:uni.:nu:, >' ,, In
v1sc01idad del medio Je di.spcrsiiln. Si ano.lizomos esta
ecuación, obscrv:imo~ que lo vclocidud de roranación de
la naw disminuye cu:1ndo:
1. Se reduce el tnmaño de IO• glóbulos.
2. Disminuye l11 difiercnci:1 en,,... lt1~ rl;,.r,¡i,.l"J,:11
de ambas fases.
). Aumc.nt2 l.a viscosidad de h1 fase continua.
Por con,:,igu.iicntc, 3C put!di:: reducir l:1 "'elocidud de ICJr ..
n1ación de la nata hornogcncizando la cnlulsión para
hmiw.r el tamaño de lv.s gJObuJos y nun1cncttndo In "·is-
c~td:ad ,, de la fase continua 1nedio.n1c ogcntc:s espesan·
tes, como el tra¡acanto o la ntccilcelulvsa. Rnras veces se
pueden ajustar sad:-focloriamcntc lus dcnsid1:1dci,a tic lus
dos fases.
lá/(Jf"tJaun di: L.J estabiliW.1cl dit Id~' ttu,ulslout1s. Se puedi:
cfc:cru.1r un.a "Jlul.ti.:lúu av1uM11u1ll.i üt r~s .:s1ut,ilidttdcs
rclati"-:as de uno 'Cric de tmulsíont!"i calculnndo c::1 gr:.'ldo
de ~paraciUn de: la fusc dispersa cotnu una capo difc·
renciada, u el grado de formüción ele nata. 1\11enLros que
la ~p:iracioo de una emul.sión en dos c;1pns (es decir, su
rolura) 1nd1c-:1 una coasldcrable 111estubilid:,d, uno
emulsion estable pucd~ for1nor noua debido simph:·
mll!n1e a l.i difcn:.ncla Je dtnir,idadcs y es posiblé inverlir
fácilmente el proceso :agitándolo. No obstan!\!) puede
produarsc algunn coalcscenc1a a causa de J:1 proxin1i ...
dad de los gtóbuJos en 13 naco., Ob:,t:.rv.\ndose prob1e1nni;
sam1lnn:$ con la tloculac.ión.
Sui e.n1bnrgo, una emulsión puede int:::!itttbiHzarse con
cu:ilquic:r proceso que conJJc:ve un ~1un1cnco progrLo.sivo
del l3maño de J3s parúcuJas y una on,pliació11 de h1 dis ..

mOución d.el u,,m11ño de 121. ~mcul:n. ck bl ~ que
fu1o.lruentclu ¡nrúculu d:i,.~ ti ,....
tal ltffi3Ao
que: se 110..']):tntn form.211\do ua liquido libtt. f'bt' ~
¡uientt', es posible '>'aloru la cstabitided de um aouJ..
sión con mh cs1Kritud a-n•l11;11:,.do b dn:a dd
ianlllñO de lu1-glúbu:lot1 a lo lAfgú dd tkmpo. Ut1.a ftnUl.
,ión qve u a~ al t~i.ado iram.abk se<WKkriz::t p!X'
la .1p:11'ición de g:lóbulot de snn ~ • cw,-:a de la
fuitÓll de otTOli·
Espumas
Un• c~1,u m11 et una d1Jpcr1..Óll'I.¡rvK:ta de t.an ~ ee •
Uquktu que fot1n11 l.annn1Uu o pdkulu QNf r- d!f
d11uc-ntlonc• coloKta.l~ entre L81 burt,up:~ dd IPJ..
I.A• C~l)\uu,, •e uulu:1rt«n f1nnaa1 COlhO~
llCU<!IJO,,1 ec ICUOMl!I pll'I W.0 t.opK'O, f'ttlal 7 ""1fllll
y rsru ..-cndal~ ue ',11.Km-4~ No ~•l)«'l t-nl>"'Q
uene lmporcaricl• 1• dc..1~ • opumat r el Ullú
de 11¡c1111:,: 1uu1cspumsnttt,.:, U.1M ~IKC'l M uula..n
en loi pr.XNO•de(abr~6n p.n C"ltar qw te Í«-·
me rfpuma en la. pr<f'•ndm ltqw..M, por qoaplo.
Adc 1uAl1, 11c cm pican lnJubidotti dt la~ ,csp.amn.((lmO
lo, •Íhoona., p.:ira co,nb•tlr la ft11uknri1, ~,. tliNUYr
¡turt, aire o e.pum.a del tubo d•run'f'O 111,cn de un
c:iotudio l"lld1nló1ici,y psra aln,ar l:t dts1fflSl()Oabdoffii..
nul )' 1111 dupe~a.
Debido II la'"º e11:1rnwón de fU wpaf'~ de eee-
t11c:10 (y :i 1:a t"nQrme energa bbrc s~, tod:H m
c11puula~ $011 terinod.itlim.camcm:c inestable1. S11 essa·
bUidad depende de d<» fat:tl)f"C$ íundammWQ: b tt"n-
d('nc:is de lq pt"hcub11 de hquado a dren.v )' padct
espesor )' su c.:-ndc-nc,a a romptnt • <*U5f d< •ha-.
cienes ;1Jc11tori" «>mo la ribnciooo. d alor y ts d!(u,.
3ión dt"I p¡; de l:.a.1, hmbu_¡:.a."S: pequci..ti • b:s de ma)'(lof"
1:am.:iño. EJ gos difund~de las burt,upspcq\ldw, • lis
s¡co.1>dt9 porque la pl"C'Sión es ml)'OI' en ta. primens
E~cte n un {t"nómenc:> de law wpemacl, de coa1.aera,
curi·u; lu diferttici:a de prts:,c,i, d¡, dcpcodc dt la ttO-
&i-on Je supcd.icic de conucco, r~ y dd nd,o, ,, de b
¡otii~, de 11nacrd~ CQn la eoiioclUn .y ... ?7,.
l..oi. li4uldo11 purol m> !onna.rt cspwna. Se- putdcn
®lcnct l'5pum1, pas1jc-ra• o i.ot"$11bk$ con •~·
e<>1no tos •kohole, y lo, ic:id.c.>w de: Qdaut; C'.\>ftllt.t que:
:.un ti¡cr:1mco1e u:ruJl)actf~·ot. Sin Clllba,go. lb tlP•
,na~ pc.r:.u1cr11t1 M' fOQ1U,o con J(lll,i0(1QC1, de ,wcfa,;..
111llllf!I En oat t'Sf'llffl;t", h1 pcbcub a•• tcnnada po.-
dl>.\ 1nunoea~11 de 1nokcula• t('n~,'M 9'1~
i.cp:1rtHl:t.vpoi un n\Kku acuo-.o. Lo• WJia.cu,n1r1 ~
b11i.,un lu 1>1.li(1.1l11 &nw:'111 • I• repulwon de a. ~
c.,,p,.1 elce:crleo o 1 1:. <•llbllt.f.KI~ b~"f.C., uJ ('\'Mn.)
hi..ll\ll'I ,x¡•h1."1Jc, p:trt ta,i: d~ ('ol,liJaln
l.1111 ~._1n.1m.1.._ ._uel.eft l'au..ar pMbkma~ J <umMM
.:,)1111cc1" bien el cf..-ccn det 1quclllt w;;l'..Ml;."l.b \IIIC laa
,ltt11 f'll~I\ f.1t1•1 tn dOIItl;pl~ de .,...'ffll,.'1,
111\1~
Oo•t••uc-tor.t• rl.t .-11p.,01a•,ClltnU el ét«
>' ~1
!t•tlCIOllOI h,u. •Ui.11naa, ,.:io fflUY
SISTEt.111.$ 01$PF.AS06
t:IL'n$10QC1'1V21. y ,e é:R"c que ac1ú~n «:dUCKndo
la umiún 1.up:rfidal en moas lin1itod:u
de b pdku!:i liquida. Llls rcgionC$ \>trina~de
ma)'Qf teOSión di:,tiendcn i:ipid111,nen1e ~UIS W0\1$,
que- pte:rden apoor y L:t cap:tdd:'ld ptl~ op.:,11..-nc
• la tOWJ'á.
2. l11Júbidor•• dtt '1$pu1natt~ 1.'\lrno la, ¡loli1unid:ai
y lid t.ib::or'la.t.. Se ero..~ que ti! adsorben a la
tupt:tficic: de cooucto airelo¡ua con preli:rmcl11
a.obre el a¡cntr qpunuinle, pcn1 no pow:cn
a. a.pac:id11d m:,cuatl.a pvu. f\W1naruna cspu1n:i
oublc.T.cnc:n UN lC'nSión ~ ,up('IÍKÍede
cont1KIO~uci.la rn e1111do puro y riue1lir.rt n.'!U1lt11,r
c:fk..cq 11 " *9,orb(:n rip,danl-t!ntc.
Aerosoles
Lol ac:roMlld ...,.n ~,,,o,w, i:uk.,IJ.1k, de IK&uidoli o
'61-.1o. <:a s:ase,: En ,a.cnnul, l1111 nlc:btn~ y k» '111)Qtti
pc)Jftn (.tk4 ,h,SKrta4 ll,1ul,l1u. 111icn1N1 q\1c «11 hunifl
e• un:. dt11Mttt(:ln Jt ¡:,;irhCul111 16hd~11 en if:i.'Ut. Sin
nnb:111->. n.., w purdc ~111ablccicr 1.1n llrnl1e dcrinu.lQ
cnm ambo!! t1poe1 )'ll que l.1, purnc\il~• 11Qli\l11~ >e 111(1•
can a menudo 11 un li,qutdu. Un .,'ltpor ('.,u'i oon11itt1.IJ0
pcw pequdia:t ;,otltai de.- liquido que p\1cdcn Cf!lltcncr o
no ~1cri,;I dKIKhO (1 ll~ndidu.. S1 l:1 cl'lncti1u,11cl,·1n
ck gota» 11ume11ll rnu..:ho. puede 1ttihlr el 1)0mbtt de
,.kl,I-.
.-\u.nq\JC' ~ lo:i; ,i~icm:a, d"po:111u11 clt-ad"~ an1e•
noemcn.tc '°" mtnos ei13blí:ll que los coloides CU)O
aw:,;b) dcsuspe:os.Oo e~ un liquido, rompur1cn muchas
proptedades con tt4Q.1. ólnm,:,s y s.e pucd,:,n u.sar 101,
mi,mw mit<>W»par:.. 1n·..e:11igorlós. Las parliculal
wdm taicr un 1am:u\o si.mi.lar al de las coloidaJc-~,
p:ro si mi<le:o más dc 1 1•m, <el Slt":N:IOI ricn,: una vid11
muy «lf'D y::, que 1:1:; p::.trtn:ul:as 'IC a,-i,...llbn muy rÍip1·
"""'"""·
~" d,t ot~ Al il[UI.II que- Ql:nl.$ di,pct'llio•
ne¡eoloid:.llc,, p.ani p~p.1r:a: IO'I a.:N'losoles pueden uu-
bzant' mitow! Je illl>PCN.ión o de ooodcmacióo. En
cl squndo <lbO. se empio:zu producit,:nd,;, uo vup<,r
tobreu1uradr, del mau:n.al llUe se desc11 Ji51)t'ri.llr.
Pan c.lSu se pu.,:d.t .tóbrccnfrbrl!I v,,1lor, En Uhlm:i lnr
QOCia, b. tvt-tt.lillnant..:ióo ¡,cnci-. ni,clc<.11 qu,: cr«en
tia~,a r..•rmur p.irU1.'lll1Udt' duncn:ti,11Wj 1."<llnlJ,dc:1<.La
¡wcpólr....:wnde :i-e:~I~ put n)~1odos de dl1pc(~lón
ll<tW ffia)\>r- trth!r& en íaro1~,;:1u, )' pucd( l.'-Oll1"CIJUlrt,e
u,.anJo r(i.1r1t'ntr,1 pr1:•urliadu,, por e1jc1npl1>, \'.011
1"'40 ltcv..iJu, ll MOJO dlt prop¡¡l!i\!11.'1 SI ~, l.n..-:hJ)'t
\ltlll w!u.,:M.)n ~ ,uap,cnl!Wn d..: in.Jrc~hcnt~ tiC:lÍ\V\ ctt el
l1o1111..to p,(lpe.iQC'r. y IC'R un11 n1c>,cla Jo c,1~ hijullh• y
ocro duol'llcntc, 111 tabnr la v.ilvul:a J.til rcclJ)l~n1c 10 vrc-
"~ J1: \'ip.ir ,kt pttJVUhoJ.t ~x:pulw1 IA mo:tt.:li.\ (uc:1'11Jel
m.:1p¡e111e-. LA &Nn (')(1)11n,16n del pr,,pul,,or • lo 1cn1
r,c,111ur11 nmht-,n1r y tu rrc11ió,, a1n1011fO:n,.-;i J11perto~ 11111
.. 1VCd1en1c,. ¡¡,¡.11.,.,,'I ¡,o.r 'l!I u1n::. Aunque lai p11rll1.:ul,1,
~ c,a.'- Ji:.pcr1wnci ,uclcn icr m1yor.:, que 1'11 de lo~
99
6 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
sistemas coloidales, geuerulrnente reciben también el
nombre de aerosoles.
Apl.icaci<Ír1 de {01· uerosoles en farmacia: El empleo de
aerosoles corno forma de dosificacióa tiene una gran
importancia en la administración de fármacos a través
del apartare respiratorio. Además de los efectos locales,
pueden conseguirse efectos sistémicos si el fármaco
pasa de los pulmones a la circulación. También pueden
administrarse con aerosoles los preparados tópicos. En
el Capitulo 31 se analizan más detalladamente los aero-
soles terapéuticos.
100
1
BIBLIOGRAFÍA
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7
Cinética y estabilidad del producto
John Pugh
ÍNDICE DEL CAPITULO
Cinética 101
lmroducción 1 o 1
Reacciones homogéneas y heterogéneas
Molecularidad 102
Orden 102
Do prime< orden 10~
De SGU<lopriroor ordon 102
De segundo orden 103
Orden oe,o 104
.
Semivida (1,) 104
Delerm,nac,ón del orden y la constante
de velocidad a partir de dalos
expenmentaloo 1 os
Método de la represenlaclón grálica
de los datos 1 os
Método de la semivida 105
Reacciones complejas 106
Reaccione$ en paralelo 106
Re6c:cionc3 en eeríe (oonocoutivtic) 106
Reacciones rewrsiblos 106
Eruación de Mlchaelis-Men1en 106
Electo de la temperarura sobre la velocidad
de reacción 108
La teoría de Arthenlus 108
Pruebas aceleraelas de estabilidad 109
Pn>IOCOlos de pruebas de estabilidad 110
Anébls 1ac1orial 1 1 o re,·isarcmos brevemente las consideraciones previas a la
Un anloqu& aatruclurado 11 O
Predicción del periodo de caducidad a partir
de los dalos de las pruebas
ACP.IP.rada.c;dé estabilidad 11 l
Grandes tensiones o exposiciones
habituales 111
Exposición a la temperatura 111
Exposición a la humedad 112
ExposlCión a la luz 112
Ccmen1arlos linales 113
Reterencla1 113
CINÉTICA
Introducción
La cinética estudia la velocidad a la que se producen los
1O1
procesos. Los cambios pueden ser químicos (descom-
posicion de un fármaco, desintegración rndioquimica) o
fis.icos (transferencia a través de uno barrera. como la
mucoso intcstin•I o 1" piel), Lo, estudios cinéticos apor-
tan información que:
1. Nos da una idea aproximada de los mecanismos
de los cambios producidos.
2. ~os permite predecir la magnitud
de los cambios que se producirán cuando hayo
transcurrido un período de tiempo
determinado.
En ¡cncro.1, 111.1 teorlns y leyes de la ciol!ticu químieo rie-
nen unu ba»o muy :,ólidn:, y proporciono.n odcmD~ uno
base firme para la aplicación de esos estudio$ a IO$ pro-
blemas farmacéuticos relacionados con las reacciones
químicas, como la descomposición de los compuestos
médicos. En este capítulo abordaremos las reacciones
qu.itnicas: no pretendemos analizar en deraíle los pnnci-
píos químicos de lo inesrabllidad ni los métodos paro
prolongar 13 vida eficaz de un fármaco¡ en el Capitulo 8
preparación de los fármacos.
Reacciones nomogéneas
y heterogéneas
Los reacciones homogéneas tienen Jugar en una
única f:1~e, es decir, en soluciones verdaderas o gast:'i1 )'
aíéctan unifcrrnernente a iodo el sistema. Las reac-
cloncs heterogéneas se: desnrrollnn en más de: una
(3.SC:_, J menudo se limitan ;t J;, separación entre fases, y
su velocidad depende de la disponibilidad de reacuves
frescos en esa barrero. Con10 ejemplos podemos citar
la descomposición de los fármacos en suspensión y las
reacciones catalizadas por enzimas.
101
 Molecularidad La ti.:wi1.:iúu. J,f,wtoe:.:.Jvri:i:'!!,k1u~ J!;!j-..:nl,i: 1;¡uubi1Jll
infiniuuncntc ¡xqui:Aot. Pttrn ,-.1«11.1 las c:a.mbiM l\!nJe11
Clt d m.imcrci tk malccula,, que inJb"\'11..'11tft Cft la h-rnl· w ,vm.1n (se intctcun) t1to9 cotnb,v! 1~1uc1\vs, Ool..
dv11 dd 1,1uJ UClO, S( J.cJueit l Plltlf de la C'allCIC.IQ ~ at.almcnt1'de,dc ri ~mien1..u dd prucei.o (tiempo - 0,
hbn1dn (cmcq~1iom~ui<::1) que ckKn~ b rn«ió11. ('Oni(CftUX~l'l - ,.:, h:i,ta IJ1 am«ntrnclóo,c,«¡uc qucd.a
l\it cionplo, X10., - 2NO\•_j O) e,, una raoauu vr.• ce ,u.aa..utn Olt\l rnornc-nw, ,•
mo1t:cuh11 t.:11111 )' \ o,• o, -
O:~ 1,1na tta«í6n ~ J..
.' .
1 •I
bimol('(ulur r6p.Jll, J-• lt/d1
llri.-r•. •ltfrl,
Ordon

.
In,, - In,• -•((o) (,)f
E• el ,ulmc-ro de tkmlnot de COftecn~ d,r kl,J Q\lC 1n, • lnt,¡ Jtt (7,2)
d,•p.:mtc 11& \<t.l,1C11bd En un r,ocao urwnokndw, 1dlll (,) •/{.,)
11111,ll:l-ulnrtAcl"ICffllll'S P !"'111!< una~ IUl\omacma.
ck.,"ll11111. PJ nU1fü.'t'O de ,nolttulh de alca c:'f'la1?I ~ l\w 0Jn3.11UKCUC', la sn-fia di: ln ,en íunción de,"~ una
di: la mnudnd de: moléoolal prc~otcs. t-1 ckrir ,de- w CIOft·

C:i!ntrncl1~n .:'11 un1111C•h.ición (n de 11 ~"" un p). I~
un peoceso btn\i:>l«ubr, J,• e~i df'bM ~
J)Jlr11 re.iocion:u y lat probabilidadc-s de qix ~
di..>p:nd..ode 111. cunccmncion de cia.:b UN de din. L,.lry de
arcióu de masas ht3ble<:-t q~ ta ,-t:locid.-td dcprn,:k
del producro de: las c-0nocotnóoocs de b rtaail.~
Por é1.1nJ1guic.-me, en el primer puo ai
de nuestrocicmplu.
NP, ... 2.t-,:01 • { 01
l:i nilocid11d de rcaocióo • •, (Nt<)1J, es decir, sólo
cXÍih: un ti!rmin.c., de CIC'O«mncM)n y ¡e d.a que la
r~cdOO e~ de prin,~rord""·
Un el llt:jl'\lndo paso,
-\O: •:O:
fa \\:locldad de ~11cc11.m - t, (~ O,) f~ O J • A- ij O,_h
d~ndc lt, y kJ 11ún la~ oc1th.t.an1c; Je ,Tl«iJ.IJ ck ttllC'·
dnt, l"ór~n•isu.iem..-,o.h,ten JM kf'rlUnOl de ~n·
ftíl(.'l(ln y,~ Jlec Q\le lo kiKC'hln l."t de 11r1umlo
CuJ:. u, 111 ~k ~ d11C't de l'l:9CQC.CI ~ CIOfflffl4MI hiqo.
-··
lltld rtcfll a.,n inter~ic'sn 4 y p.-ndil"IIIC -.1:,
P:ata obkt1ier W unid:i..tet ..k Jt ~ ,eorJ~na. Li i!euu~
CIQlfl 1.1 ·
'di "'
a d«ir, la constantC"dc- ~~ocid11d ,i..-nc 1,u dimc~01leJ
ck r• , b, unid:ad~ripicaJ ~ s •.
b ~ o..do q_ue .I: no indu)~ ningún ténnin<> de 1."'<inctntn•
óoo,oo a ncc(SIIOQ con·..-e1ur ~ datos C'xpcrimt:ntalts ..:n
\-alora de~ P=I"-' ~cr qilcul11-tlll, Se puede
IJl93f ~ prupk'tbd cum.,:mi:nt<' dd !<ii11t!m11 que sea
ciru;um,e,m:-proporcion:ll II b conttmraci6n1C(H'fü'> b
~ et.e IJ\~ l;i conduttj\-i(lnd, bl pre~iOn o la ra,.
dilctNidad. ~ q,:mplo. 111 ubi..~rb..·nti.2 ( A) dí:pcndc 4:
b Q)D(ffltr:Jocion. ,, de- acud'do ron la ley de lk-tr;~ dn"ir.
e ... """-· doode nea Ul\ll ~ocm1uuc de proportion.alidad.
S..•t.n.,..._a., •n t., .,. ..,,.,,.;.;" 7 l "'' ,·,1;,11\°ro,;: ![! r,¿j ... In
M - ,t,, pt'f' a.rno. IR A • 111 A., - Ju. Pw OOMtjju.ll.tntl'1
•unqw n.oe l:i tnt«!«oon de b vM,ca, la pC01.tk:m,;
pn9Ullá.'t ""4'l.
º"'"'" I Ejomplo 7. 1

Oo primor OfdlNI C..in.Qd~ "' ~cuknti: .,;111,0: ~ •dmlnbu't un c~•I·

mul11n1(' t"JrJ11u:o 11iu1111,ln por inyci:tlón l,v, L10
l..11 \~locidnJ depende ce un l~'1nuno ¡,k concft\t~. muomn di( 111.n¡:~ p~l'l(lln lü8''ll1.11<!1ll.:,. rcc-u,11111¡¡
Lí•~ rc11caN1r:1, de rc-uncr orden son, ece Jif.cft'1\CU, lo. ~ n1d.,;,,ai\-.Jlldpt."r qunJo (Cí"'):

...
p1V.Zt!lvll mt'h 1mpor1•n1('11 en 1~ ric.-~ f.1r111Y01"Uuc:a
o
Muchn, de lut pruéc1t,.ill de dct.oompeKKIOn d~ brnu
<.m. 11lm11Cll:tt.1,IO\ y d pese de loi Gnnaroi de uis ~
p.trllml.t-nh, J.d OfKllnii;om • (lffl) (1\- q.,&
b lut Wn-
, (lrunl

JI\ (ql*) ,,.,., '" "°2,2Q "°

;0,7 2<.l
), 1 Cf
9,874,01
l ,JC)
120
1,D)
0,4<>
"º
O,ti7
0,-1 l
tillal o la Ull~c) 1t,igucn un.a cu1oeuo d.: pnma ordtti
LI ,scloci..tad de rcacciOin se Jc:6.nc ee ,:U forma tn:ai \.Co- Ck ~ ron fa Figuro 7.1, la OOf'IWltllc Je vo:k>e1i.l::td
dlJ¡¡ ~mu, d ami);,, de coocmtr.cwn d"idWÑ PI>" d par.a b JJ.bMlrn,jn a parrir de' b $!lr.li&:n: C$ d(: 0,(}l'min.

,.
C\'lfí<:1>púndic1\lc Camb.o de uempo:

---ke (7.1)
di
bl signo negccvc se- debe a que lt ecnceeteaesee
decreceCQnformc11um.:nta d ticm,po. 1\-,r ~k.
l:1 00011L:1n1c .k ,·dl)Od;id. A,~ r,o,mwa_ CHlCOOEc • H_,0- CH,COOH • füOH

102

-
 ONETICA Y ESfASll.l()AD DEL PRODUCTO

s
•
3
·--
Penoefll¡ • ..0,(X),'nn
" .. O,(Olmln
1 1
-a-1/1:1,

"
' e ,,(,)
(,}
Por com~1u..:ntc, el pcnd1ent(' de unu rep1~nt1Któn
¡n(.cack- l!t en (unc1.io de r fl('6d11 la cvmu1ntc de veJu·
"
J; 2
o.bd..l.
l.k 91:\ICfÜO con 111 tcu:iciún 7,J. l,•b- uoltt.dc, J;
..,.,. k

o
_,,l...~.J-~..J-~.....::>--..,.
O
,..,..
,oo 200 et dcar, coni;mt~n'
up.;:G t.. mol , u »i.m1l11n:,,
tkO'lpc,·•. tM:ndo t11, \1Uill;adi:t

e,, IM!ntldo C'itr1c10, l11- l'Clceion 1.'S (le ~onkn 1b

I Ejemplo 7.2
vcl,icld11d de la nlJYTl.a" ap1·~ dd wgutdlfC modo:
CüntiJ('t<fflOII lot lÍJtUkru,-..d!UOli de d\;!IC(nnp(1t11•
OJ
V,:k1eiJ•d - .t lCH,COOf..1) (H
'""'
, (dw) O 10 60 ~o 12(1 ,so
Sin embargo, m unu. $o.llunón KUOlól ~ ~ SIOrUIO
0,16 0,,14
e (mmoll) 100 ?,17 1,10 0,74
de etilo., (1-110) et muy 1r1ndc ea cc,mparuion con
(CHlCOOEtl }' apcrt•-' vari• dor-1n1c la R•cct6n.
De ta Fq:1,1t1 7 2 M: dcduc< que l:1 ccesrenre Je veloci·
t\idem0$i cons.idcr•r fH:01 COffll> una ~e e n.'!Of·
p<irntla 3 b con'$t:a.ntt de , d" d3d de ~ otdC'ft,, JI: <bd es 0.01 s t mmolldi4..
Si ee la rt'ac:óón 1nttrv1cncn d<m llUiL'lnciai ditcren-
CQ. A y B. es o,uy pOC'O probllble que sos c:nnC\'1Ut~cjo-
\t~,t.o.c,dad. k' (CH~OOEt)
tld iniriale11 .sean igual~. Col\sid<:~Oll)$ qul! sus con-
ccnuxiim,i:s iruciale, ..._ "! b,. (,knd1> "• > b0) d~.;:iend.-n
donde k' • kfH:.:01 a a y b ('ti un pedOO\) de tiempo t. Dedo c¡1,te en la des-
PQr cM.S¡gtticnte, la ~ es di?tti'ramecnedie ~
cvmposkion M ptffile el miffl.lC> n(uncro de mole(uJ:u
mer urden, OQn una eonsts.nt&" dt ,doc:- IYI •·. Esro $C'
::i,ptica a muchas dts¡;ompos;kionts de ann.,cos poc-
de A 1 6, pcxkmo5 dll'finw b v1.iorid:1.dcome ci<.Jtdl (o
hidJ~iJft en solución acuos.a ~ .Ir). l\:ir cons~n.:nh:.

J•
-c-kah
(?,4)
De segundo orden di
La ,•eto-..;Jlll(t d~ndc: dcl prnd\11&'1 de QlK ,~ de

,. ...............
oonttntr11dt'1n. E.n d ca!iiO mis scnalk> ~ •
un11 m11,1na .w.stancia. 1\:111 C,cmplo:
Pl!ndtrli." O<IISlll'-"IOt/«9 /
I
llfl ·H,•I, " • 0.1,ns 1m1~1:1111

Cn ate ClliO) le ~ no gopo,n,t1; '""**lkl•ir ca .. ftO>

..iún J(' u1111 m,c,WCWS Je 111, w.o q11e •• k de II a.-,. 2
U~i~D de d,,11 ,nvlecull.i .k HI De~ «-n la kyt.k
llCc:lun <k fl\lli,IIJt, 1.a ,·~,J,J de ~ rn(lCk>n-. ~

\'ck-.c1J.aJ • AiHll 11411• i(IIIJ

-·., ..
.,.. (1.))

J,
. •f.,,
-~-L---'--
f -;¡. 100
t(cllM)
{-, ·1 ~·) f19,.w• 7.2 Ot MO,,ioo Ol'(leitl

100
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS OEL DISEÑO OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

Integrando en fracciones parciales cbrenernos Ju si·

guícme: °'-""'º
_..,.
k-0.12¡,glh
-o, 12 eglh

In (a/b} • lo (t1jb.) + k(a. - ó.),

(y) a + ó(x)

Por consiguiente, la rcpresenmcíó» arifica de In (a/b)

en función de , du unn lineo recta con uno pendiente
k(a. - b,.).

Orden cero
En una reacción de orden cero, la velocidad de reac-
erén (deseomposición, disolución, liberación de un 100 200
fí.rrnaco) no depende de la concentración de los rene .. , (h)
tivos; es decir> la velocidad es constante. Rcsult3 muy
deseable que una forma furmacéutica libere el fármaco
a un! velocidad constante. A menudo se aplica una
cinérice de oedcn cero a procesos que M. p1.Wu1..cu eu
la separación entre fases, en los que la co·ncentración De acuerdo con la ecuación 7.5, las unidades de k son
superficial se mantiene constante debido o que las de concentracióniticmpo, siendo las unidades ripicas
zonas de reacción están snruradns (clnét1cu cnzim.i,ica. n,oUVs o similares.
inreracciéu con el receptor del f:irmuco) y se están
reponiendo constarucrneme por la difusión de mate-
rial nuevo desde el seno de una fase. Este criterio de
difusión se aplica a la hidrólisis de fármacos en sus. Eí~mplo 7.3
pensiones o a la Iibcración o purrir de formas farma-
céuticas de liberación controlada, como los parches La concentración de corncoestcroides que queda en
transdérmicos. un parche e.ron~Crmt<:O es la siguiente:

-·-/'(
de ,,
(7.5) Tiempo (h) O JO 60 90 120 150
"' Cantidad (µg) 20 16,4 12,8 9,2 5,6 2
Nota: en un senudo estricto, scanridads no equivale a
«concentración». En este caso, la concentración es
¡1g/parche.
De acuerdo con lo F1gur:i 7.3, la constante de veloci-
(7,6) dad es 0, 12 ¡1glhl(parchc).

Semívída (1,)
Por consiguiente, ln representación gráfica de e en fun-
•
Es el tiempo Qué tiene que transcurrir para que In con-
ción de r nos do una línea recta con una pendiente k. cenrración (p. ci., de un fármaco en una solución) se

Tabla7.1 Resumen de ies p~rtimelros

Orden cero Ptimer orden Segundoorcen (a. b)

-··
EOJaaón l,neal c-c,.-kr lnc-lnc,.-kr 1/C • lle,,+ kl
lnlerseoción c. In e,, 1/C,,

~de$áek.
-k
c:oncentrac.16nlllempo
-k •
1/ticmpo 1/concentracióntllempo
p. e¡.. mows 1/s tlmoVs
Semivida (l¡J C,/2k 0,693/k 1/<;,k

104
 CINé'f'ICA Y ESTABIUt>AD 06. PRODUCTO

rtdm:cu a b mlted, R«,rdcnmóo b5. ~ 111~

o6u ¡x,s.tcrior ~ l.» uempos nrr.C$nri<1s pam que 0$(ltl

gr9da1o p:sra r (cruaciofld. 1.?, 7.t y 7.6} Qbc -

~ d-=i,:,nJatl 11 la n1j1tid.

Ordtti cero Primer oidcn

l • (.: - l'.)flt ln (e,J,}ilc

y sustituJcnda t - &./2 m i¡ •• l.11 griiliee no e& llr....t,

lo 4111 ll'OO& Ql,ll III ro:.ti:161'1
t¡ l'.¡2k 0,64}i L'...
l'IO C:l do OtOOII CIIIJlt
1
Se puede ob-.c:tv•r q1;1c r.n lu rc•«ioDa d< pnmc:1
ntd1.-n 1:i 1ic:mmd-. "' no dCfl'ffldc: de t. o.w:.e:o.uaci6...
El\ 1, T•bla; 1 w l'CM.lfflCQ kw p.-lmcuOlo .-. a r,ru- 1•
C$1t de onlm cero. de rr,mcr Ol\'kO )' de K.,ndo Oldm. 1.
••
De1ennlnnolón del CH'don
y la con11anto de velocldad I partir t
de datos e,cporlmen11~1
Se puede cllftw-¡ult de dCMi manaw,.; •• 'ihl
SuliUI U)~ndo W dalo, «ii lllj tcuarionn
11ucg;rll.du y c,1mpn:,bandoque gnf".::a ((Wffl;t
Ullll lint3 ttru
'2. De1c,min.anda lui ~lores de r1 en dlktto10 fl'l{lfflCn•
101 üe la rt'llooión y cunq,rubmdo P nnan
• La graea no •• !Mal,
to QUI ~I ql!e ta IOtlCClól'I
non~ ~ooott1en
y corno ,·an11n ron la (10l'IC)ffl1nOQ ~

Ejemplo 7.4
~I

l..oti s:igl.licar.:s d:i.t0$ cotTCSp<:)C\dcn • b deK<!mí'Q$1•

csón de un 8rmk'"'O:
t Ch) O 10 2:0 JO 40 50 60

,..
.:{m¡,1) 10 b,? 3.,.ó 2.2 O.S 0,6
1.1
In e z.)O J,8J I~ O,i9 0,2t, ~ --O.SI so
lit 0..10 0,161 0.278 0,4:S:S 0,769 J,.2SO 1.,.007

M,todo de la rop,e$St1tao6ngrótica
delos dalos
lm dahd; se han repn:,cnl.Jo en b ptia ck ._ f,gu-
• u ,eiaoc,n .... ;u lndca(lu& es un proco,o
Ot p,lmer ommi
Pln<lenle l-lQ - -0.CM&tl
rit 7.4, Es C'o"ldcnic q\ll.' La grifg dc,cn f~Jc, (Fi• (O'lslillnlede vefuelootl 1# ptn111r-171Ji:,"1 (V· o.~e,t+
gura 7.4(•)1 no e, linctil, por ~c.• fUCIL'IOC
ll(> et ck ul\ko cero 1.,.a l,rál'o de l , en ~ dd
1.1111111,v IPi,.uni 7 .a(b)I Q.ffl4>UW ~ 1.:inc.a. p.,t C\lml•

•
• 1
gusente, lll 1't'J1CC:IUft M C'i de ~Jl,U)do fll\kn
t.a 1rílk:11i 1.I~ ln ~ en fl..nooo de , (F'.,un 1.-1(i:)I ft
a de f"'nld' cin.lcD A J»l'•
•
1inc1d )', l'kllf wmo, 11 ~a
ur ue L. 1rAfica .e d1,...JU(;c qur la t'('ftll1,c1ruc (n d,rat. t)
e11 0,(l,11'.•'h y I;¡ 1.on•tanic ck ,~loi..tdádde pnnkt ~·
dci, 01ll4R.1l,
-•:----,',
••
t11

o 'º 1 (h)
Ft,gvni 7 .4 -, 0t11nca (11 IA (OOCiilW!IM:161'1111\ l11nc:ton
lUlci: ,n.\t<,J,.,JJC ~ en b ""'"'C'lófl de 11n &ft4"l ik con· •• Nlf'IIO. bt o,•nc• di 1Aoal!o:et1lr&CIOl'I o,1 h,io.dn m tlá~
cj Otile& Ot 11'1 ICCl'ICl'*11C!Otll en l\ll'IC<III dol llcu,-.,a.
CC1ltf.c:k•n...,. ,,n)Ci.:ik,., de C(',l'l\'C'fllftlÓa J nt lai mcJ.

105
 PfUNCIPIOS CIEIIITÍFICOS DEL OfSEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

I Eíemplo 7.5
Los valores 11c011 se obtienen interpolando la represen-
tación gráfica de Jos dares de conccntración/riempo
del Ejemplo 7 .4.
Si k-J << kt• se acumula 8. En t31 caso, el segundo paso
es el que determina la velocidad de: la reacción, y el
orden global es aproximadamente el del paso regulador.
Asj, por ejemplo, Jo reacción:
2N,O, - ~NO,+ O,

•c..• Jo 8 6 4 2 comprende: dos reacciones ccnsecudvas:

e para oc.,• O 5 11 18 32
t para ,,.,,,/2 12 18 24 32 45 (lenta - de prhner orden)
'1 12 l} 13 14 13 (npid• - de segundo orden)
Deruro del margen de error experimental, 11 es opa· y la reacción global es de primer orden, condicionada
eeruemeruc independiente de *",,•, lo que indién que ta por el primer pnso, más lento.
reaeeién es de primer orden. Paro confirmarlo hay que
comprobar s_i los valores de 'i corresponden u los clne-
ticas de urden cero o de: .sq¡undo orden, Reacciones reversibles
En este ca~o, el producto mod1Cicn los reactivos:
Si In reacción fuera de ordén c~ro, cnu,l'lr••• rJ2,l
seeín un valur constante (k). A51mlsn10, en uno rcuc- •,
A .. D+C
ción de s..:guncJo orden Jt • 1/c"'c\ sería constante.
Calculondü estos valores obtcnemoS: k I
•C.,f 10 8 6 4 2 Aqu1 las dos reacciones se desarrollan silnulu'inca-
•Cvtl2t~ 0,·12 0,31 0,23 0,14 0,08 mente: dcsco1nposición de pruner orden de A, cons-
l/•t,..1111 0,008 0,009 0,013 0,018 0,038 tante de velocidad k, y rormación de segundo orden de
A y B. A menudo, JI) constante de velocidad se expresa
Ninguno de cs:101 grupos de valores ee constante, lo que en forma de k.,. Esto puede C3US3r alguna confusión. El
confirmu que csru reacción no es de orden cero ni de signo negativo indica simplemente que se refiere o l::a
segundo orden. inversa de uno reacción denommcda J (1\ - B + C): ,ro
La constante de: velocidad de primer orden se cat- significa que si k1 es 0,5/h, In constante de velocidad
cu1a o rorcir del valor m<:d,o ,1 de: 13 horas¡ es decu, para 13 reacción inversa es -0,5/h.
k • 0,693/i¡ • 0,()53/h.
Ecuación de Michaelis·Menten
Reacciones complejas
fu1os tres cipos básicos de reacciones pueden combi-
En las teorías expuestas anteriormente se 11su111ia que narse de diferentes maneras. Una de las combinaciones
sólo existía una via para la reacción y que el producto no más importantes es la que se observa en las superficies
alteraba la cinética, Puede ocurrir que no se cumpla de contacto, y que se repiten constanternenrc en las
ninguno de: estos supuestos y que, en orden general, fa ciencias de lo naturaleza; por ejemplo, unión enzima-
reacción no sea de! orden cero, primer orden o segundo sustrato, transmisor .. recepcor o fármaco-recepror. Para
orden, sino que sea una fracción corno resultado de la describir su cinética se: emplea la ecuación de
existencia de varias reacciones. ~lic-háelis-J\,lent~n, en la que se asume que Ju enzima E
Exísten tres tipos etementaies de reacciones complejas: y cl sustrato S forman un complejo inestable ES, que
puede volver a formar el sustraro So formar un nuevo
Reacciones en paralelo producto P:

En este caso, los reactivos A forman una mezcla de pro- k, k,

ductos: E+S=ES-P+E
k,
La velocidad global de la reacción equivale a la veloci-
1
Normalmente, sólo resulta util uno de los productos, dad a la "1,UC si: forma J>. Es una reacción de primer
siendo los de,n:is subproductos. orden que depende de (E'SJ (Los corcheres indican la
concentración de JJS); por consiguierue, dPldz• kJ[ESJ
(producto de 8,producto de C) • k¡lk, (nn ~P incluye u.n ,igno n'i'gativu ya que P curncnta
Reacciones en serie (consecutivas} roo t).
Pur desgracia, normatrneme no podernos medir (Ji'SJ.
k, k. No obsmntc, l;:1 velocidad a 111 que: varia (ESI es la misma
B-A-C a 13 que se formn • punir de E y S (k,f E] [SI) menos la,

106
 CINÉTICA Y ESTABILIDAD DEL PRODUCTO

\~locid:.ldcs a bs que se descompone para \'Olvcr o formar

E y S (k,féS)), o poro formar l'(k,f.l:'~]). Por ramo:

af:,S] = k,[ E Is]-k,[ ES ]-1<.,[ ES] La velocidad global de la reacción, V, viene dada por la
ecuación de Michnelis-Memeru

af:,SLi,,[eis]-(•, +k,{Es]
En la práctica, [ESJ es pequeña y el complejo se des-
compone rápidamente. Al poco tiempo, las variaciones
de [ES) son despreciables en comparación con otros
arnbios de concentración medidos en el sistema. Por
consi¡uien1c, [ES) es casi una consrunte, d[ES)ldt - O, y
se dice que el sis1e1no ha ~1lcnntado un estado estable.
En estado estable:
"1:,S]=O=k,[eis]-(k, +k,Xes]
y reordenando la ecuación obtenemos:
[ES)•fk~~
Expresando (~ + k3}/k1 en forma de K obtenemos:
[es]=~
o
• r" 1 (7.8)
V = .:!l..::!l
K
[s]+ 1
Por consiguiente. lu velocidad V no e:.. censranrc, sino
que disminuye desde su valor inici:al v. conforme des·
oende r~JJ es decir, n medida que se va consumiendo et
sustrato. V., se obtienen partir de la pendiente inicial de
la gr.ifica de [PI en función de t (Figura 7.5).
Si se obtienen estos valores V0 pan! un intervalo de
concentraciones de sustrato- tSJ, mantemendo la rrusma
concemración de enzima, [E0I, se: consigue la conocida
curva en meseta (Figuro 7.6).
Lo Icnna en mcscu1 se debe a las propu:dadcs mate-
n\á1ic11s de lo ecuación de Michaehs·1'-\cntcn.
a)Con valores reducidos de (SI, Kt(S) es grande, de
manera que:

[Es]= )~~s] (7.7)

Si sustituimos en lu ecuación 7 .8 obtenemos:
Para seguir adelante necesitamos conocer [ES], es decir,
(7.9)
la coneentracjón del producto intermedio inestable. En 13
práctica, sólo conocemos la concentración total de en-
V = k,[ t:·.][sj
• K
zima que hemos añadido a ln mezcla, [E.J. Como ésta se
encuentra ahora en formu libre )' también fonnondo es decir, la reacción es de primer orden en relación con
ccmplejcs, tenemos que: (S) y la gnificn 1icne una pendieme » k,IE.l.
fEol -181 + (l:SJ K

Si su,tituimos [E] por [E.J - [ES) en la ecuación 7.7 y 20

expresamos KJ(S] en forma de:./ obtenemos:

[ ES]JE.]-{
KI S
yi =~
J
_ [g
J
Pendien1é inicial
• V,

I ..-,·l f ¡. 1
[1:sJ+9e~

[ESll•7)=~ 5 10 15
Tulfflpo

[es{J;I)=~ Rgura 7.5 Estunací6n de la vekX:ldadncaal

d9 una reacción catati1ada por una enDnl8

107
 7 PRINCiPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE t.AS FORMAS FARMACÉUTICAS

-~~JEul Por constguieme, de la Figura 7. 7 podemos deducir

-s•
Vm11~ •
14
que V111:\) • l 5, 1 mmoVlls y K - 5,7. El modo en que
los inhibidores alteran estos parámetros nos permite
o 12
E determinar si la inhibición es reversible o irreversible y
so
10 competitiva o no competitiva (véanse más detahes en
> Pendiente inicial .. ~ {E.)'K York, 1992).
,;
J
J
Efecto de la temperatura
sobre la velocidad de reacción
~ • Generalmente, cuando aumenta lo temperatura lo hace
2
también la velocidad de reacción, y suele estimarse que
o 10 20 30 40 50 60 la coosearuc de velocidad se duplica cuando la tempera-
Concentración da sustrato [S) (mniOIII) tura asciende 1 O "C, aproximadamente. La teoria de
Arrhenius y la teoría más rigurosa del estado de transición
Figura 7.6 Gráficade Mlchaelis·Menten ofrecen dalos más exactos (véase, p. ej., Mnrtin, 1993).
para una reacción carallzada por una enlJmll ..

La teorfa de Arrhenius
b) Con valores elevados de [S], [(l[SJ e, pequeño y

((s, +•)· •
Si su,ntuimos en la ecuación 7 .8 obtenemos:
(7.10)
k1 y (EJ son constantes y, por consiguiente, este
proceso es de orden cero. k1[E0) es la velocidad
máxima, Vmu> para una conccnrracrón enzimática
determinada.
1-'am s:implificur se puede afirmar que los lupres eeactreos
di: la enzima tst.in sarurados por moléculas de sustrnto.
Ese; curva en forma de meseta es muy corriente y a
menudo indica que el proceso tiene Iugnr c:n una super·
ficíe de: contacte saturada, es decir, es un proceso hete-
rogéneo.
A menudo Se: invierte la ecuación 7 .8 p:ars. obtener
una relación lineal entre 1/V,, y li[SJ:
Puede desarrollarse u partir de algunas ideas elementa-
les muy sencillas y da lugar a una ecuación que es idén ..
rica formalmente a la de la teoria del estado de transi-
ción.
Consldcremos la sigukntc tt'3CC'i6n birnolcculnr sencilla:
2Hl - H, + 11
Originalmente se: postulaba que si dos moléculas coli-
sionan, reaccionan entre si. Es posible calcular el
número de colisión, Z, a partir de la teoría cinética de
los i:nscs. y se ha comprobado que el n{unPtO de mo-
léculas que reaccionan por segundo, ,,, crn muy inferior
a Z. Debido • dio, se modificó Jo teorin pura proponer
que las moléculas que col.i:siooan deben poseer energia
suficiente para formar un uuermediario "inestable, que
se descompoac para formar el producto.

0,3

1 1 K(J)[sJ
V41 = Vm.u + V,.,fl)(
0,2
(i.11)

t ~"' J.:. y k, se obtienen a pa1·1ir de lo pendiente y la inter- 0.1

sci:c,<in de ~a grif,cn de Lincwenver-Burke (Fq¡un 7 7).
Las pcrwn3.) que an..:·cstignn ha inhibición cnznnáuca o l:a -1/K
nueracción fármaco-receptor suelen calcular el valor de K = -0,176, 1/V....,."" 0.066
a partir de la intersección con la abscisa (t:je x) de b grá- o I
fico. ÉS<é es d valor de I l(SJ paro ,J que 1/ v.• O. Si sus- -0.2-0.1 O 0.1 02 0,3 0.4 0,5 0,6
rirul1uo:) en la e1..1.1acJ6n 7. t I obtenemos: 1/ ¡:;¡
Figur, 7.7 Gtáfica de LlllCWeaver·Burkoeo<,espo1ldien1e
1/fS) • -1/K a tos dotas de la Figu,a 7.G

108
 CINETICA V ESTARII l()AO OFL PAOOUCTO

lloh.tm.snn ca1culó ,, ír•c;c:ioa de moleC'u.b..,. q11<

poii(Ctl esta tncr¡ja minim.a ee .Kti~:tei6n0 B. como PRUEBAS ACELERADAS
,r;:", de mane~ queµ. z,..r.n. DE ESTABILIDAD
Es'* ccu:temn desc:ri\,('
~e las• wm
simples: cceso la de900lnl)06icióo de HI. paO ee mic- Todol b prod\lctos ffledKCis se aescompoaco ron el
ciones un poco mh contl)lc:J:n como. PflW dd üempa. l..,.r.ad,.j¡icnmente, nl estudiar ei1u1 dea--
c:omposam et qui.nuco mM exaeno e¡ vic:tin,a de su
N(CH,.>, • CH,J • N(CH,l.l propb pctic¡a, ya que un hucn prepurade necesita
DKKbO tlffl\l)O psr.t d~utuponct!W, I\ UJl'11u1.lv, eu 1011
,, es n1.ilel de \'«CJ menor que Zr"-"-'. prcpando:i modtrn•• SOio ac d««tin 111, t1llltl11.biJ1da·
E.seo se debe • (LUC' d Atl,)ffit) de oiuóp:no a&a rcs¡_ur- des ddpub de pcriodol c;ionsidei:-•bk,ide COttkrvaclóct
dlldó por una tnali* de ÚOIIIOI de C 1 H, de d'ICdo ~ ca coodic.:iona nomt,dc,._ Pacii V'álútllt la cttubilida.d de
l(llo"' prodceen •lgun,i• c:olrMOnCSeMtt d ..i.a ...,. 1d una fom,11, (amuciullcti ae la 1udc: wmc«r I una t¡;ran
e11tbono ck 1111 molccula, ~ CH)I q,ac K 9Clffl:m. l\llf km~, d dtcú, a uno.!I condici(lrall de ten'lpé.raturaf
consiauicntc, d~ bK:lul,w -..kmM m t.wr ck onmc;.- blilffltd&d e inten.,td\ld h,míntea. ~uc lle .tabc por Jo expe-
<'l~\n, I', ~uc o 1ucn.SO ~ ""'°'
w, muy bl,oe. rwoc-. q-uc pueden dc¡tnd:ir C'l produ1."tO. W condiclo-
r:w, de a,.n ccnsW,n .c.:1.:ntn (1 <kletk'ro del pNiduc1u '/,
" • t>ZrA"' por cOMtgW<ntC', reducen et 1lempo nt1.~r:lo P-'1'1111,
pntcbl• Dr nte rnudo, .e pucJen obtcl\cr m6, <lAto,
lJi COtli'liBlc de vclí)dd.ad i l"I rtOOO.OiOi\11 a IL f\lt en rncnlO!I Udll..po, lo Qlk pcrmiu: 1• tu v-c,
eH1nln1r lu1tt
(1>nti1tlliC'lltc, ;u..;011.ayc:ndo • POf ,~,. ccnrm,cw pttp.111.Jot dc(c.. 1uoto1 en 111• (.i,i,u ln[c:blc, de un C'IIIU>-
d.o ,. reducir r,dem!i, <I OCMllN "C(lCfll.tl() (llltf CO,ntt-
rilhn:r ...n p,odu,c10 IJIIIÚlíac'°"'W) Convwnc 1ttti,.h1,r quo
dtlwn C'.l'trt'mlltk lat orcc:111c:loiw" ul ,:¡,;lr111)1)111r II ta.a
llenero de! uno11n1'*1\N de 1cmpn-anits mtuc•L• la condcionct de conHrwo(lrt «1urm11lc¡,• y q11~ t'I qui·
va.n1u::U11nde Z con T c., dcsprea~ ee ~ mico <kbf cc:roonrv Je que C'Yl c3'1tt1Jl(l,l11ci,1nc, M:in
con la de ,iJ.Jet,do modo que aPZnuna~,.,., va.bda!t. Put co~lcntt', eJ 11oen~tJ11hl,: ~nw::tcr si,nul-
dcn(lm1ntld11 .f:ietor de frc,cucnda-, ,.. q:x purd3 rcb- ti\nc:ame:rue: u:n lo1c d,:.I prl>duéhl • l!il condicione$ I\Ot·
ct6n con la íttrutncia de colisionrs aimcacbt. CXlftt'CQ- rule$ Pf'CYiJiblc p:irll poder oontítm•r J'0$1Criormcnte
memc. que nuoo3s wpos:k:ionc, 1on v1\l!d,u,.
&t:ts pnlCba, ooe:lcr.:id:tf nenen los t.igU.icntcli objcrjvoli:
(1.12)
l. ta dct«ción Íi\m<:di:na de dcccrinro en direl'l.'tlt.ei
111 «u:aclim de- An1ir:niu.s., QI.IC p,cde ~
E&t!li e• ¡')t'~d.:19 i.nicbl~ del n1i!1mo producto. E,to nos
rambWn del iJg:u,cotc modo'. p('nrute 1elcc:onn:1r e.l tn.:jor pr~-prirad,>e.ni« un.11
Jenie <k opc:.un(ll posibles.
:!.. U ptrokción dd p,:riQd,;, d~ c:sduodad, QW'
a d tiempo que un produ.:10 se m11nticne en
lnh= lnA- :(~} bucnu conJ!Ckm..'$ni consct\.irlo en liu
(1.13)
{,·i • .,,¡ ,) roo.bc.ol'lC! nonnak, pn:vi\ibks o f()rtad:is.
.) La posibilidad (!( dl!ipullt'r Je un medio mvy
r.apclo p.l:r.l cvnt~ar b Clllid11.d. que n(l'II pr.antte.:o
qix tM) 11: hon producido e11rnb1.:,, iinpti:vis1os
CU d pt\ÑUI.IV 1.UIUCI \ .. Ju.

11.11 A:• lo¡.A - _E_(.!.)

T
l..lOlR
de 1n11ncr11 que la plic1de lil k. (o k,w A"> <11 funnon ele
1/7' c., una llnc1& eecta, lo que penntle alcul.ar E J A
11 ¡,1u 11, de 111 1,cnd.ien1e v la ml(.n«O\Hl (~
\tUC: r debe t'Xr,reuf'H C'.11 Keh m, no en C) ür•
111i~rnt1 c:cu11c:l.~1n se 1ph<:1 • la~ tt'IICOOftn de oclkn
cero y de pruntt ~11Jcn, En e1tttc: el.O. b mol«ull ~
c:ltinari , .. rlcne ,11,1cn~·r¡,111E.. A.fui no w apitan lot
í11~11,re1 Je col1tl,ln '/ de OllCillXión r A w co.1•h.-nc
en lll Cftn111.an1c ck r,1vpe>rt~alid.1d h.·~ .e 'IJ'i'C
dtn,1rr1in.sndo fllC:h}t de f'rc<u('!ICl;I
la funnuJ;a,¡.l!ütl ..'l, !oatb(a,;wñ1111 ~e d1:J1C(11n{l()OC1l &iCIU·
ptt m.tt k.nUimnue que lat d(f,."CtUIJflas.lt.un Ct1J1nóo no
te pucd,en n1r.1ucondu1t0n.:11 ..kCinitiv•• 11oc:rcu de 111
cstabd..t:.J pr<J«iblc en Có(ldi<:i1,rKt de eu1t,C1\':h.1óu
oornu"' 11 ptm.lf lk b Wltu• vb1c.n1d0i en c1)ltehcl1)11c\
(~~ ,,tJU f'1'kbltl pern,h..:n nlcJ•)nir l1•t Pf~'Pllrll-
t* ~- ftlac1"" rupiJn
\J,y va 4uc: te h11 *l111di.1 <I pt~-p11,nJ~ tll'/llfl'nle•
mcn1e 1'()hmo. .-ci pwd11 111,.:ntflr pre..kcir ~u oot11b1l.d11d
rntb.11111 m ~ ~ic,oncs Je OOfl\(t,·ai:k'ln pn>¡>ut~111,.
\l'K ~n 1n de lS tC putn 111 h'1np:Ntun1 a1nb1cn1c (n
JU ~e
P31'll tu \l~t1
en t;llm;t). dll-.k'.) "JI:'().... •e
C)Ql'a un
ttf~~. f·I tt:"lu d.: tJ,,.: .......,,np¡~kión 11~\lllhk ~ l:a

109
 / PRINCIPIOS CIENTIFICOS OEL OISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
~~~~~~~~~~~

hcra de determinar la fechu de eaduadad depende de Por tanto, aunque tanto la humcc1ttd como la luz des-
cado fárrnaco. Scni. reduckío si el indice terapéurico (rela- componen el producto, la humedad altero mucho rnés
ción entre In dosis tóxica y l:. dosis cfic:az) es bajo, por lu estabilidnd.
ejemplo, la digoxinn, o si los subproducros de h1 descom-
posición son tóxicos. Se puede optar por esrabk ..-cer un
periodo de caducidad equivalente :11 ncmpo necesnno Un enfoqueesuuctumoo
para que se descomponga d 10% del farrnaco" 25 ºC. lln lo 'Thbln 7.2 se muestra un protocolo típico, Como
1·níni1no se nlmaeenen dos lotes, possblemente tres, en las
Protocolos de pruebas de estabilidad
Los protocolos de; las pruebas de estabilidad aeeteradus ~
requieren un disei)O ,nuy cuidadoso, que debe estable- Tobl• 7.2 Un protocok> típico di conMi"Vacl6"
cer claramente los ~ig:uicn1cs pnnimc1.ros: y pruebo para ta vaforackSn ac•larada de la e1tabUJdad
de productos tannaúuUcot
1. La eemperaiurc y la humedad de conservuc1ón.
2. El tiempo de conservación antes del nn:\Jisjs T_..nira ('CI y
de las muestras. humedad (%AH) de contlHVIICión
3. El número de lotes que se v:an :a analizar
4. El número de repc1icioncs en cada lote. Momenlodo
Málrsls
5. Unu pruebo. de exposición lumínica apropiada.
do In muosua 4 TA 30 37 37175%
'"p
!;<)
G. Les ucnutes del enuyo.
6temonas M M p p p
Aunqu.: lodos los productos fnrm:icé:uuc<h tienen que p p p
3 meset M M p p
cumplir unos 11or1n3$ reguladoras gubernarnentates,
scrprcndcmcmcnre no existen unas condiciones de 6 ll'W>SOIS M M p p p p
ecnservación csrandori2.0das nacionales o uuerrmcrona- 12 ffl08é8 M M p p
les. l.:,s condiciones de conservación durante.: lns prue-
18 moses M M p p
bas de cstnbilid11cl varían de una.s comp:iifn;a.s a otras, e
mclusc dcnree de uno misma compai\1:a A menudo, se 2 al1Qs M M p p
uuhmn diferentes condiciones para valorar productos 3 nnos M M p
dlsuruos. J\ cOncinuaci(,n ,1nali.umos dos protocol~ de 4 nl'los M p
M
estabilidad nlh!rn:11 ivos,
5 ai\Ot p p p

Análisis factorial Notas

F.I nnálisis fuctcriul n:preknto ua ,nétodo muy sunpl,e par.L Aparto cs. uno, o muy pocas - dos. p,ue!>as de
cuhbrar los posibles efectos de ulgunes factores adicionales humodad. las demás 1empeta1uras de oonservaciOn
oonespondon a las humedades embklnle.
paro. los que no existe unn fórmula descnpuva simple
corno lo ecuación de Arrhcnius. Por cjcmpl<>, podemos TA; (lemperatura amCHatite): a menudo un arma,lo sin
suponer rnzcnablcrncnce que la lux)' Ta humedad degradan conuoJ en ol que kl 1empera11.11a puede: oecila, enue
un polvo antibiótico 1íofilizudo. Por consiguk'flt.:, el polvo 15 y 25 "C.
conserva c:o condiciones poco forzad.as y muy íor?..adas
!)C M· las muestras a 4 •e y 25 f'C se manl!enen a veces
en recipienu .. "Ssellados sobre aguo. o un desecnme en alfé1- como reservaspor s1 hubiera l)fOblemas OOt1 et
znres de vcnmnns y l"n i1rrnnM(lov Tras W'I pe-nodo di: C:h1tllpo análisis de cualQuiera da las ouas mues&ras.
adecuado, :,c mide (!I grado de dl-soompo.oc,ón y se oone- P; para las pruebas so ompléan e:s&as mueslras.
nen los siguientes resultados Cllr.lcten~1iCO): Por ponot un ejemplo;en el caso de IOS compnmldos
estas proeoas pOOdoo consistif en:
hl • 8%; HI • 39%; 1,/, - 16%; lll • 11% ensayo de ingredienteo ing,aciente:S activos
(dende, p. ei., hL • humedad reducida, intensidad mediante HPLC,
lumfnlca ühn}. ensayo do degradooión <IOt ptOCk.clO
o k>s produelos médian1e TlC;
Dcsccruposiclén media con humedad elevada,
un a.náhsis del aspecto:
H - (39 + 47)12 - 42%. peso del oomp11mld0;
Ot::$t:01npú.siciún mcdiu con huntedad reducidn, grosor del comprirTlO>:
h,,,.rz·x, t,iabihelad:
reS.stencia al apbstamieoeo;
r:ontooM'tO tto humPrlllrt
Por ccneiguíeme, el c:fc:1..-lu ;u;u111utatlu t.11! la hum~oa ~~
cSeSintegraoón;
(42-12) .. 30~{t ,
drsolución
Iguahnemc, el efecto de lu Iuz es del S'o/•.

110

-

condiciones indicadas y posterionnerue se examinan por
duplicado, Normalmente, los productos se conservan en
su envase definitivo. Si en ese momento no se ha confir ..
mado rodavía la presentación definitiva> debe!') exami-
narse diferentes recipientes y materiales para recipientes.
Por ejemplo, los comprimidos pueden conservarse en
frascos de vidrio, en recipientes de HOPE o en eblisrers-
de aluminio y PVC o de l'VC/PVOC (véase Capítulo 36).
Algunos lotes de productos líquidos pueden conservarse
en posición invertida pnra estudiar In interacción eetre los
ingredientes y el revestimiento del tapón.
Es muy importante reallz.:1r estudios de cstubílidad en
todas las foses de desarrollo del producto. Las pruebas
de c.5tabilidad durante la preforrnutnción se anallznn en
•I Capitulo 8 de este libro y en el trabnjo de Monkhou,c
( 1984). Ouke• ( l 984) y Lantz ( 1984) en sus ensayos
clínicos y de escalada de dosis han revisado los progra-
mas de estabilidad. Kaminskí (198-1) y Thompson
( 1984) han descrito programas de cstabilidud para lotes
comercializados. Los productos pueden exponerse tarn ...
UiCo .a u11<1 prueba lullliD.lca adicional, p:.ri, la que se uti·
liza un armario con un tubo fluorescente estándar o
simplemente una ventana orientada al sur.
Predicción del período de caducidad
a partir de los datos de las pruebas
aceleradas de estabilidad
La predicción mntemáticu del periodo de caducidad se
baso en lo aplicación de In eeuneión de Arrhenius, ecua-
ci6n 7 .12, que indico el efecto que tiene la temperarura
sobre la consrnrue de velocidad, k) de unn reacción qui·
mico. En la t'\g:urn 7 .8 se puede comprobar que una grn-
tico de Ln /.: en función de lo inversa de la temperatura ter..
modinémice, l t'T, es una llneu recta. Si se determina lo.
pendiente de esa línea a partir de los rcsultudos de las
pruebas. acelerados o temperaturas elevadas se puede
conocer el valor de la constante de velocidad a otras tem-
peraturas {p. ei., á la temperatura ambiente nonnnl) por
extrapolación. Si sustituimos este valor de k en el orden
de reacción apropiado (es decir, la ecuación de velocidad
que se aplica a la reacción implicada en esa descomposi-
ción en particular) podernos calcular el grado de des-
composición después de un periodo de Lie1np<> deter-
minado. Corno yn hemos señalado, en este método
necesitarnos conocer el orden de In reacción i1nplicnda;
por consiguiente, se precisan ulgunos experimentos pre Ji ...
minares parn determinar ese orden.
Es111 puree de los pruebas ncelcradus de cscobilid.od con ...
Ucvn ulgunas dificultades y limitaciones. En primer Jugnr,
como en t1;HJa) lus prucb;.1s aceleradas, existe lu posibtlidnd
de que al aplicar unas tensiones muy elevadas se produz ..
can reacciones que 110 tendrian lugar en las condiciones
de tensiones reducidas :l$(K;iactns a las condiciones de con-
servación normales. En segundo lugar, 1:t incertidumbre
en relación con loa econdicionca de ccnncrvcción norma
leso plantea un problema al intentar predecir el periodo de
caducidad de un producto. A menos que se definan con
--
CINETICA Y ESTABII IDAD DEL f'ROOUCTO
exactitud Ja5 condiciones de conservación en el envase,
deberá dejarse algún margen para las posibles variaciones
en las condiciones que es probable encontrar en la con-
servación normaJ. Cuando se intenta dejar un margen
para esa contingencia, a menudo se acepta el período de
caducidad más corto para el intervalo de condiciones que
es probable encontrar. A 13 hora de definir ate intervalo
resulta especialmente importante el clima del país en el
que se va a comercializar el producto.
La descomposición de los productos farmacéuticos
depende o menudo de uno serie de reacciones complej:as
y puede incluir reacciones slmultáneas, consecutivas o en
cadenn, ya que lo& propios producros farmaeéuticos
constituyen sistemas complejos. Por otra parte, el orden
de una reacción puede combíar después de algún tiempo.
En toles casos, es imposible predecir el grado de deseom-
posición en el futuro y hay que realiut pruebas prolon-
gadas en las condiciones de conservación norma1es.
A pesar de estas dificultades, las pruebas aceleradas
suelen tener una gran aplicación en los productos ferma-
céuucvs y lee p~1iodo) de caducidad .;a.)1..uldJu:!, sueleu
ser bastante exactos. Debido a ello, se ha propuesto 13
aplicación de métodos estadísticos al diseño de C'SaS prue-
bas para poder seleccionar adecuadamente el número de
muestras repetidas, los momentos para 13 obtención de las
muestras y otros factores que influyen en las pruebas para
conseguir el grado de precisión necesario sin malgastar el
tiempo en experimentos innecesarios.
Grandes tensiones
o exposiciones habituales
Exposicióna ta tamporatura
Al uumentur la temperatura aumenta t.1mbién l:;1 \!cloci-
dad de las reacciones químicas. Debido a elle, los pro-
cluecos se guardan n rernperaruras por encima de la tern-
perarura ambiente. El íruervalo de temperaruras que se
utiliza en las pruebas aceleradas suele dcpcndcr de la
naturaleza del producto estudiado. Las muestras se.
extraen a diferentes intervalos de tiempo para analizar el
grado de desco,nposición. E.n todas las pruebas de esta-
bilidsd de este tipo deben emplearse métodos snaliticos
muv sensibles, va Que pueden detectarse pequeños cam-
bios después de periodos de conservación n,uy cortos.
No deben confundirse los efectos causados por las
tempernruras elevadus 0011 los que se derivan de la hume-
dad reducido. Puede darse esra confusaón debido a que ta
humedad relativo en un armano de conse:rvactOn :1 rern-
pcmrurn elevada e$ menor que la existente en ln sat:a. Es1a
humedad reducida prO\!OC::J una pérdida de agu3_, que
puede inducir un aumento aparente en Ja ccncenteactóa
de los ingredientes. SI no se uenen en cuenta estos carn-
bies di: concentración en análisis posteriores, puede
resulrar imposible calcular el grado de descomposición.
Lo principal aplicncién de Jo teoría de l\rrbcniua en
farmacia es la predicción de las velocidades de reacción
a las remperaruras de conservación propuestas a partir
111
....
 / PRINCIPIOS CIENTÍF1COS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉVTICAS

de los dntos obtenidos o temperaturas elcvoda!i, t.os pre- El Intervalo de confianzn ni 95% e, (1,~5 - 2,95) x
parados se conservan a rcmpcraruras muy altas para )( 10-"Jdfa, to que demuestra que incluso los datos cxperl-
ahorrar tiempo en los estudios de desarrollo de las foe- nlc::nt;1ks de mejor calidad proporcionan unos resulta ..
mas farmacéuticas. Sin embargo, la exrrupolación de IC>S dos decepeeonantememe imprecisos al extrapolarlos.
resultados conlleva siempre algún riesgo. incluso desde U descomposición e, de primer orden y cumple la
un punto de vlsta exclusivamente cstadisrico, si se ecuación:
asume que In gráfica mantiene la linealidad en todo el In , • In ,., - kt
intervalo extrupolndo. A esto hay que a~adir la variación
(pcqucñ:1) de ;r c:on la temperatura y la posibilidad de P,u.. uno ,cmivida., '•°""-• e - 0,9i:Q¡ por consiguierue,
que el mecanismo de In reacción cambie con la ternpe-
ratura, es decir, que varle B.
1
°" z ln(c
1
• 2 /0,9c11 _ In t,11
k - l,98x lO""

Ejemplo 7.6 Por tanto, r1o-.. • 527 días (iutervntc de coníion;,:a del
95% • 35'1-773 días).

A partir de los siguienres daros vamos a calcular 11 A veces se empica un método que consiste en aumen ..
constante de velocidad n 25 ºC..:: tar de forma continuado la tcmperaturu de conserva..
Temperatura IIT
ci6n. La curvatura de la gri\fica final indica una varia-
" (i<lín) 1'(K) ln k
C'C) ción en el meconismo de la reaccióny para la valoraciéu
70 0,0196 J<IJ 2,92 X JO-J 3,0J se us:an los daros obtenídos a temperaturas baius, lo que
60 0,0082 333 3 x 10, -4,80 reduce los errores en la exrrnpolacién.
50 0,0028 323 3,IOxlO' -5,88 la ecuación de Arrheniu, incluye sólo una consmme
,10 0,0011 313 J,20, 10• -{;,81 de velocidad y, por eensiguíenre, se nplicn a un meca ..
25 298 3,)6 X 10 I n1.s1no de dcscomp,osición sencillo {en un solo paso), No
se puede uoliznr paro reacciones complejas (consecurl-
vas, en paralelo. etc.) ni paro procesos heterogéneos que
La gráfica de In k en función de I /Tes una line:1 recia incturen separnciones entre fases. En estos casos existen
(Figurn 7.8). otros factores como lo velocidad de difusí6n, lu difusi6n
En lo ¡¡róílco, In ka 1/T • 3,36 • 10' (que corresponde desde el seno de una motriz y In fusión, que influyen
a 25 ºC) <S -8,5, lo que no, da k,. • 2,03 • IO"fdio. consxlcrnblemcntc en l:1 descomposición. Son muchos
El oni,fois de regresión (véase, p. ci., Bolton, 1984) los POSíblcs Í3Ctorcs de confusión que pueden tnvulidnr
nos indica que In ecuación para Jn línea mejor recta es: el procedimiento. P<,r ejemplo, l:•s rempcnuuras eleva-
dos pueden reducir el contenido de egun d~I producto,
In k • :?6,4 - 10408 1/'/\ el cocñeieme de corrcl:1ción, r, es r:ilcnlUQrla hidróli$is, reblandecer o fundir lu g·cl~1inu y
0,999. Por cunslguicrue, kii • l ,9tJ )( l O 4/dla. mgnet:arlo cubierta de los comprimidos: 1:, temperatura
tiene efectos 1mprcdccibli;:s sobre la dcgradaclón fo1 o·
qu,mica y microbioló¡¡:ico.

Expos,ción a la humedad
-3 In k • 26.5 - 1 ,04 (111) La ccnservnclón del producto en uno atmósrera de
70 rol cuod,ado • 0.999
hu1ncJJd clc:vndaacelera la descornposlcié« producido.
-4
ijU pcr hidróli.si~. Se Ob$er,•n una nccleeución 1nuy mftrcud:i
-s c~ndo \C somete ai C$lU prueba el producto «tesnudc-

..
J;
-6
50
40
(es decir, dcsprovi,to de un envase); esio no, Muele indl-
car el gr.ado m1nin10 que toleru el producto siu descom ..
ponerse exeestvumente y, por consiguiente, nos nyudn a
-7 dcti:mun11rel gr.ado de protección que debe conferir ~I
~11V3k.
-8 25
1n k _., • -8,5
-Q
Exposición a la luz
-10 __ ..,__..._ _ _....__...__~
0,0029 0.0030 0.0031 0.0032 0.0033 0.0034 S.: u.su un.t fucntc de IUl nruficlul parn uculcrar los efectos
de la luz sotar o In luz reOc:jada por el ciclo. Dicho íueme
1/T(K-•)
dtbc enuur un.t c:ntrg&:1 rad.Jan1c de dismbución parecida
:1guro 7.8 Varioción de In k en tunc,on de 1/T (gráUca de a la de la luz solar, ya que las reacciones lotoquimlcas
\rrhenlt>S) ::ribsorbcn hn de un.as longitudes de ondo muy determi-

t 12
 CINÉTICA Y ESTABILIDADDEL PAODl

- 2,95) X na<bs. Los Ouorcsccntcs de luz diurna proporcionnn una y pueden no aplicarse a las condiciones reales r
ues expcri· luz satisf11ct0ria, y se pueden usar grupos de fluorescentes muy importante censervar tos pttparad01 rma
os resulta· p:ua acelerar los c.féCIUS de: la luz. Sin cmbnrgo, aunque envases dcñnitivos y en lu.s condicionQ que ter
,olnrlo$. olas lámpan.s no tienen un efecto calórico 111uy mur- ufron1ur en la práctica, pan poder oln:ccr w
cumple la cado, conviene usar pl:acas de vidrio para reducir ese aceptables o l•s outoridadtt encargadas de •1
efecto; en aso contrario, no será fácil diferenciar entre lu comercializaeién.
descomposición acelerada causada por la luz y lo produ-
cida por el aumento de la temperarura.
uicntc, REFERENCIAS
Comentarios finales
Bolton_, S. ( L 984) Plr.armauurical Siatis.na. Ai.arttl I
Aunque la ecuación de Arrhenius permite predecir ade- NewYork, pp. 198-200
cuadamente el efecto de la temperatura y actualmente Dukes, G.R. (1984) Stnbility programs for formul:u
ifianza del podemos predecir con bastante certeza la influencia de srudie,. Drug 0.-.1 /nJ. Pl,an,,., 10(8&9), 1413-14
otros. factores, corno la luz y In humedad, también hoy K:iminsk1, B.6. ( 1984) Su1bdit)' procr,un for mart.e1
batcbes. D•"l 0..., /,uJ. )>¡'°""·• 10(8&9), 143:1-1
que considerar OU'OS faerores que escapan ni control del L,n1., R.J. ( 1984) Stob1l1ty ospecu oí chni<:ll suppl•
en sumen- investig,,dor. El usuario puede guardnr los fruscos boca scok·up ilu<lic, Dr., O... lnJ. I'l,arw., 10(8&~).
conserva· abajo, de modo que el contenido puede reaccionar con 142, 1432.
unu verin- los ma,c;ruJcs del tapón; si el preparado se utilizo ll gr.inel Monin, A. ( 1993) l'~ri<o/ PharNl<K)', 41h «In. Ln I
valoración (p. CJ., 2 liU"OS de jarabe para lu 1011)1 puede permanecer 1::cb1gcr, Phil:1dclph1a, pp. 297-298
rias, le que medro lleno y en contacto con el aire durante mucho Mnnknousc, o.e. ( l9M) .St1bUlt)º :up«a er prdílr
tiempo tras su apertura, y puede llegar a oxidarse; los and fcrmulation of solid. pharnuceuticial. I.>ntg O.
PJJar,n.1 10{6&9). 1.37.1--1412.
constante envasa grandes de comprimidos se abren y cierran con-
Thompson, K. (1984) Stabiliay programs for m>Btl
un meca- tinuamente, admitiendo humedad de la atmósfera. bmchcs, Drug D<v. lm.l. Pltarm., 10(8&9), 1449--1•
paso).No Convieoc recordar que, aunque las pruebas acelera- York,J.L (1992) En%ym<S da,<ificatioo, l:metics ar
consecuu- das de conservación son muy útiles parn los estudios de control. Cbaptcr 4 in 1'a.tbook oj Bi«J:m1isay, 3rd
jéneos que formulación, los resultados son meramente orientativos (ed.)T.M. Devlin. Wi'l<y, Ni:wYor~ pp. 157-162.
sos existen
J3 difusión
e influyen
-n muchos
o invalidnr
lr'J$ eleva-
producto,
gelatina y
mperarura
ción foto-

1ósfcr:a de
producida
y marcado
sdesnudo«
suele mdr-
n descera-
,s ayuda o
conferir el

los efectos
cha fuente
n parecida
oquimicss
¡ determi-
a-
Preformulaciónfarmacéutica:propiedades
fisicoquímicasde las sustanciasfarmacológicas

James Wells

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

Conceptode pretormuJaclón 115 Cromatoarafía líautda

de alto rendimionto (HPLCJ 130
EspéClroscopia 115 HPLC de fase no<mal 130
HPLC do fase Inversa 130
Solubllldad 116
Solubilidad acuosa 116 Estabilidad del fármaco y del pn,ducto 131
Solubilodad Intrínseca (C.) 116 Temperatura 131
Obtonción del pK, a paitlr de los datos Ordon de roacción 131
de S<lM>íliclad 117 Hldróllsls 132
Sales 117 Influencia dol pH 132
DI- 119 Solvóllsls 132
CoaricMlntada partición(/<'!) 120 Oxidación 132
Solubtlidad del disolvon10 120 Agentes quelantes 132
Me10dologla y predleclón de lo actividad Fotólisls 133
do una 0'$lruc-tu,a 120 Esraolltdad on ostaOO SOliOO 133
Elecoón da un dlsol....,te no acuoso Higroscoplcldad 133
(..,..., 120 Valoración de la estabiNdad 134
Relaoonea enlre estructura y aC11vldad 121
Disolución 123 Microscopia 134
Velocidad lrurlnseca de disolución 124 Mo,fología do los cristales 134
Modic,ón da la velocidad lmrlnseca Análisis del 1amall0 de tas partlculas 134
dedlsou:lón 124
Electo del ion común 124 Propiedades de flujo del polvo 135
Densld•d do masa 135
Pun10 do fusión 125 Angulo de reposo 135
Técnicas 125
Fusión capilar 1 25 Propiedades de compresión 136
M~ M '3f:lp(* C(ll~f~<:fQta 1?5 Materiofee plá_eriooe 136
calorimetría diferencial de barrido Fragmentación 137
y análisis térmk:o diferencial 125 Materiales elásticos 137
Politno<li$m0 126 Película protectora (adhesión) 137
Seudopolimorf,smo (solva1os) 127
Pol1mor1ismo verdadero 127 Compatibilidad con los exclpf~n1es 137
Pureza de cris1ales 128 Método 137
Solubilidad 128 Interpretación t 38

Desarrollo del ensayo 128 Conclusiones 139

Especuoscopla UV 128
Peso moiec,•ar 128 Re.ferenci.as 139
pi(, 128
Cromalogafia en capa fina 129 Bibliog:rafia 140

114
 PflEFORMULACION FARMACEUTICA

Tabla 8.1 Oistnbuc;ónde frecuencias de las formas

CONCEPTO DE PREFORMULACIÓN farmac,utieas que se fabrican en Gran Bretaña

Casi codos los fármacos nuevos se comercializan en Forma tannacéutica Frecuencia(%)

forma de comprimidos, cápsulas o ambos (fabla 8.1).
Aunque sólo unos pOCOS se comercializan en forma de Comprimidos 46
inyecciones (25% de los comerciali.:zados como compri-
Liquido oral 16
midos), casi siempre hay que recurrir a la vía intravenosa
durante los estudies pít:li.mina~ de toxicidad, rnetabo- Cápsulas 15
hsmo, biodísponibilidad y uso clínico para poder valorar lnyeoc:iones 13
con exactitud el fármaco y et reparto de las dosis. Pueden
necesitarse otras formas farmacCuticas (fabla 8.1)., pero Supo$iloóos y pesaños 3
son especificas de cada fármaco y dependen en groo Produolos tópic<¡s 3
medida de que se puedan desarrollar satisfactoriamente
PreparudosoftállTicoo 2
comprimidos. cápsulas e inyecciones.
Anees de proceder a desarrollar estas tres presentacio- Aerosoles fonhalaciOn) 1
ncs, es imperativo investigar determinadas propiedades Otros t
flsicas y químicas fundamentales de la moléculn del
fármaco y otras propiedades den1/0da.y del polvo del (ár·
maco. De esca información dependen muchos de Ins
pasos y métodos utilizados posteriormente en el de· Con independencia de este perfil furmacéutico (Ta-
snrrollo del preparado, Esta fose inicial de la invesdga .. bla 8.2), los analismsgenerarán datos (Tabla 8.3) que con·
ción se conoce como preformulac,.ótr. firmc·n la es:trucrurn y la pureza, y que deben usarse para
En la Tabla 8.2 se recoge una lista de In informución cemplemenrar y confirmar IM d!uOS rnn11oci:u1.i<:01i. Su
recomendada que se necesita para la. preforrnulación. mttyor pn..-p:i.rncióny conocimiento de lc>S BnRli~ii. les t1y11·
Paro su elaboración se ha tenido en cuerna lo importan· darán a identlñcnr las pruebas de estabilidad mediante lo
cin relativa y lo probable c:xis1enci2 de cantidades limua- crom•10¡:ra.lia de Hquidcs de ahc rendirmento (HPLC).
das del nuevo fármaco (miligramos en lugar de grn-
mos). Los investigadores deben ser pragmáticos y
obtener datos de relevancia inmedi:un, especiatmcnre ai
yo se conocen las form.. íarmoc:éu1icas probables. ESPECTROSCOPIA
Un compuesto nueve pn:sc.nu dos proniedndes fun ..
dameruales: El primer paso en el proceso de la preformuloción con·
sbte en esrablecer un método anulltico sencillo. La
1. Solubilidad ,nirlnscca (C.). mayorfa de los íórmocns absorben lo luz de lo b<111da
2. Consmme de disoci:1ei6n (pi(.). uhraviolera (190-390 nm), yo que suelen ser sus1oncias

Tabta 8.2 c·aractertudón de un 1,.rmeco meCUanto la pl'oformulaclón

Prueba M6todo/lunci6n/caroc:,ortzadón

l:$pe01ros"°""' Ensayo &Implo con W

S<,t ubilid&O SolubWdad da tases. purei.a
Acuosa Solubilidad tn1rlnseca. electos del pH
pK, Conirot <le SOiubiiidad, tormación de salH
Sal@s Solubilidad, higroseopalad. tstabolldad
Dlsol\lonlos Vehículo$, eX1raooión
Coehclente de pa.rtx::ión K: Lipohlia, aciívidad de la e$1n.1CtUra
Disolución BiofarmaOia
Punto de fus.ón C06: palrmorfismo, hidratos. e,olvalOS
Oosarroflo del cnsa)'O UV,TLC, HPlC
ESUlblUdao (on solución y en esmoo solido) Térm,ca, hidrólisis. oxil;Saci6n. ~ iones metálicos, pH
Microscopia Morfologia, tamaño de las J)ilriku&as
Flujo dol polYO Presen..- en comp<WTlldos y cápoutas
0"'1sldad ,nlerna
Ár\(>l lin t1A (Af)OM
Prol)iedados de oompre$1Órl Formación de compnmodos y cá¡)o<Jlas
Compatibilidad con el excipiente Elooclón del excipiente

115
 PRINCIP10S CIENTÍFICOS OEL OISENO 0E LAS FORMAS
Tabla 8.3 Preformulaclón analitica
Prueba
AlribulO
1~1,dad Aesona.ncoa magnélica (RM)
Especif=pla do lnfrarrolos (IR)
Espedfoocopiaoo ultraviolelas (UV)
Cromalografia en capa lina (TLC)
u»oñffiélf1A t'.i1léi'éi"IC&AI aé Da.fMO
Rotación óptica. cuando cosrespoooa
Pureza Humedad (agua y disolwn1es)
E-IOS lno<gMk:oS
Meiatetposados
lmpu,.us e<g6nlcas
Calorimetrla dlforonolal <kJ barrido (CD6)
Ensayo Tm.lación
Espedtoscopiade ullra\liolét.as (UV)
Cromatografía de líquidos
de alto rendimiento(HPLC}
calldad Aspecto
()lo,
Cole< de le SOiución
pH en lod\Oda (SO!ucló<l sol\lrod4)
"""'º de lv&ió<l
arométícas y contienen enlaces dobles, Se puede prede-
cir el c~níctc:r ácido o alcalino de la molécula a partir di:
su, grupos funcionolc, (Pcrrin y cols., 1981). Utilizan·
do el espectro UV del íárinoco se puede seleccionar uno
longitud de onda analhica (normalmenre )._.) ade-
cuada para medir la cem idnd de ítirmoco en unu solu-
cióo dcrcrrmnada. Al excitar la molécula en solución
pierde energía lumínica y es posible medir el cambio
neto entre la intensidad de la luz incidente (IJ y de la
Iuz trunsmiuda (1). La canridad de luz que absorbe una
solución es proporcsonul n Jn concentración (C) y a la íon-
girud del tro}eCtO que recorre lo luz en lo solución {/).
Lo ecuucit~n 8.1 representa la IC)' de Beer-Lamberr,
dende t. es et eccficrcmc de extinción molar.
Absorbencia (A) • lo¡;10 (l/V • .·Cl
En fúrmac;io suele utilizarse el coefict'ente especifi-Ct'>
de obsorcíón él~ (J::'J), que corresponde 3 U03 longi-
[U<.1 recorrida de 1 cm en uno solución e.le coneenrraeión
1 % peso vol (10 rng/ml), yu que los dosi, de los fürmo-
ces suelen expresarse por unldades de peso n1á.s que por
la rnolaridad (Ef • IOdMlli').
SOLUBILIDAD
Solubilidad acuosa
Sii.:mprc se drspone de una canudud limitada de fór-
maco y el ciennfico que ~..: encarga de la pn.~ormulación
116
FARMACÉUTICAS
puede tener sólo 50 mg. Como se traro de un com-
puesto nuevo, casi siempre es de mala calidad y puede
contener muchas impurezas, por Ju que a menudo los
primeros cristales que se forman lo hocen en forma de
poli1norfo mctaestable. Por consiguiente, debe dcrcrmi-
nnrse como mínimo la solubilidad y et pK,.. Lo solubill-
dad indica la facilidad con que se obtienen los prepara-
dos para los estudios de administración oral 1: inyección
tWH) i1ttl:JVCIIVS.A. El µK.,_ µcru1itc upruveclrur COIIVt!'llÍt!Ult!'·
mente el p'H para mantener la solubilidad y para esco-
ger las sales necesarias para logmr una hiodisponibili-
dad aceptable a partir del producto sólido (Capitulo 9)
y meiorae lo c>tabihdad (Copítulo 7) y las propiedad<>
del polvo (Capirutos 13 y 14).
J<.apl:111 ( l 972) ~ugiriú que, a menos que un compueste
tenga una sulubilidad acuosa superior al 1 % (10 m~ml)
a pH 1-7 y a 37 ºC, pueden surgir problemas potencia·
les con la bsoabsorcién. S1 la velocidad mtrlnseca de
disolución supera 1 mg/cm1/n1i11, J;.i absorción no
encuentra ningún impedimento. Pero e! probable que \Í
la velocidad de di1olución cJ inferior a OJ 1 111g/cn1l/mln
se pnxluzcu uno oboorci6n limitudn. Esw dili:rcncin (x 10) en
las velocidades de disolución se traduce en un límite
inferior para In solubilidad de 1 msfn1I. En condiciones
sumergidas, la vctccided de disolución y la solubilidad
son proporcionales.
Una solubilidad inferior a I mg/ml nos indica que se
necesita una sal, especialmente si $1: vn a presentar el
fármaco en formll de comprimido o cápsula. Dentro
del inrervale de l • I O m¡Jml se debe considerar serul·
mente la posibilidad de formar uno. 101. Si nos, puede
emplear este méro<ln ¡'Uf"!l ,nndifi.car h1 ~olukili,h1tf tlrl
fármaco (moléculas neutras, glucósidos, esreroides,
alcoholes o cuando el p~ es inferior a 3 para una base
o superior a 10 para un ácido), puede que haya que
utilizar un liquido en cápsulas de gelatina duro o
blonda.
Solubilidad intrínseca (C0)
Un aumento de la solubilidad en ácidos respecto de lá
(8.1) solubilidad en agua indica que se traca de unn base
débil, )' un aumento de la solubilidad en álcalis indica
que es un ácido débiL En ambos casos se puede calcu-
lar una constnrue de di~:ición (pKJ }' deben formarse
i.nlcs. Un oumento de la solubilid.1d en ácidos o álcnl1i
indícn tLn cumportnmu.:nto anfotérico o di! ion bip-Olor
(Z\\iittcrion). En cal coso h:1br.l dos pKa, uno paro lo~
:ic-idoli y ouo pum lns baSC".S. Si no vnria la soJubilidtLd, se
rra1 á probablcmc:ntc de una mo1CCuJ~ neutra no ioniza.
ble y sin un PK. mensurable, y para modificar la solubi-
lidad habra que- recurrir a disolve.n1es o a la formac.;óo
d~ Cl)lllpleji.)S.
Si Se puede gar.an1iz.1r l:t pureza dt: una n1u1:srrn, se
puede nsum1r que lo solubiliJ:id obtenic.ln l!n ácidú para
un 6..:itlo dCbíl u en ~lc:ali para una base débil tl.1úÍVQ·
le a la solubilidad lntnnseca (C1.), es d~clr, In !hlluhili·
dad fund:.1tn1:r11al cuand,) ~,3 1or.ohneotc sin ionizar.
 PREFORMULACION FARMACÉUTICA

ldealrnenre, lo solubilidad debe medirse o dos tempera-
turas:
1. A 4 ºC para garantizar la estabilidad Iísíce
y prolongar la conservación a corto plazo
y la estabilidad química hasta que se disponga
de datos más definitivos. El agua alcanza su
densidad máxima 9 4<, C, y esto se corresponde
cnn 13 ~luhilidad mlnimn en ugua.
2. A 37 ºC para permitir In cvaluaciún
bioíarmacéuúca.
No obstan1c, como normalmente se cuestiona la pureza
absoluta, resulta más exacto valorar esta solubilidad tan
irnportante utilizando un diagrama de solubilidad de fases
{FlgUT!J 8.1}. Los datos se obtienen a partir de una serie de
experimentos en los que $C va modificando la proporción
entre In cantidad de fármaco y el volumen de disolvente.
Cualquier desviación de la horizontal indica la presen-
cia de impun:zns: una mayor carga tic fárn1oco y de sus
Lll'll>W'<US •umcn1a o reduce In $0lubilidocl. r.n aquellos
e~ en que los resultados observados varian con l:i. can-
tidad de disolverue, se exrrapola la linea a la proporción
cero de fases, en )3 que la solubilidad no depende- de- In
canúdad de disolvenre ni de la solubilidad Intrínseca ver-
dadera del fármaco. En la Farmacopea Norteamericana
se uúliz:a este método para calcular la pureza del clorhi-
drato de mecamilamina.
Obtencióndel~. a partir
cas, anfoténc:is o alcoholes. Por consiguiente, debemos
recordar las ecuaciones de Henderson-Hasselbalcb para
ácidos y bases débiles.
Para bases débiles: pH •pi(,+ log10([8l)l[BH•]) (8.2)
y para ácidos débiles: pH = pK, + log10([A-]Jl[HA)) (8.3)
Las ecuaciones 8.2 y 8.3 pueden utilizarse:
1. Pura detenuiner el pK,. conrrolundo las vnrlaciones
en I• solubilidad.
2. Para predecir la solubilidad o un pH dado,
siempre que se conozca la solubilidad intrinseca
(CJ y el pi(,.
.3. Para facilitar la selección de compuestos adecuados
para formar sales y predecir las propiedades
de solubilidad y pH de las sales.
Albert y Scricant (1984) descnbicron detalladamenre I•
forma de obtener el vulor exacto del pJ.:,, mediame l:l po-
tencicmetria, la espectroscopia y In conductividad
Sales
Se puede mejorar considerablemeute la solubilidad for-
mando una sal. En la Tábla 8.4 se enumeran los con-
rraienes de sales farmacéuticas aceptables. A modo de
ejemplo, en la Toblo. 8 . .5 se muestran lns: ccnsecuencies
de tnnsíorm:ar el clorodiacepó: ddo en dlfcrcrucs l'hrrnns
1

salinas.
de tos datos de solubilidad En algunos casos, las sales preparadas con ácidos o
61 75% d~ todo, 1011 fárm~«i-11 sen bªS'!'i rl,~hil,•'(; rl ?0%. h~~ (u,·rtM ~on romlrneme solubles, pero tnuy hitn)y
son .ícidos débiles y sólo el 5% son sustancias no i6ni- cópicas. Esto incstabiliza los comprimidos o las cápsu-

Autoa.500aclón: fotmaclón de comple·

,os o SOfub,l1zación po1 las Impurezas

Pu...a:no hay lnteraoclón

Supresión pot el efecto del ion oomün

o préelptlactón

2 4 8
P,opo,clón ce fases farmaco/dlsolven;e
figura 8.1 Eieclo de ta ptopof'dón tá1maco;disotvente Sobre &a .solubllklad cuandO el fá.rmaoo no es puro. Asumiendo
que el oon.,uc* es ul'\3 baee y que tiene una S<IJutlilld.&d dO 1 ,ng{ml on NaOH 0.1 M. se deberl preparar cvatro $0l11,r.,nn1t.<11
de 3 m1 que O()l'!1engan 3, 6. 12 y 24 mg de fármaco, con las que se obbenen IM eecemes de tases ()\le se muasurui én Ja (9.Jra
Tres mílili1ros et la cantldaa mas po,queña que se pu&oe ubliz.ar para la ~ugación. &a filtración y ta ctOuclóo p,o,a el aná.lisis UV
los ._.m deben ag,ta,so cons1on1emen1e duran la toda la noche y ctespues hay~ oe1erm1nor la concen11nc1ón en 10 solución.

117
 PRINCIPIOS CIENTIFICOS OEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

Tablo 8.4 Posibles sale• farmacéutieas

Fd.rmacos alcaUnos F4rmacos actdos

Anldn pi(, .,. de aprovechamienlo CallÓ<l pi(, ,. de aprovechamiento

Clort1klra10 -6,10 43 Po1aslo 16 10,8

S!JIIQtO -'3, .. ,.os: ,.,, Sodio 14,n G2
Me.silblo -1,20 2 Litio 13.32 1,6
Matealo 1,92, 6,23 3 Calcio 123.90 10,5
Fosfato 2, 15, 7.20. 12.38 3.2 Magne.sio 11,42 1,3
Solicllato 3 0,9 01(!tanolam,ne 9.65
Tartrato 3 3.5 c,nc 8.96 3
LoctOIO 3,10 0,8 Colina 8~ 0.3
C11ra10 3.13. 4,76, 6,40 3 Alun,in.O 5 0,7
Suoclnato •.21. 5.64 0.4
Ac;ott,10 4,70 1,0
Otros 31.4 01,os 8,8

J:1s) ya que una parte del farmaco se disuctvc en su pro .. tener cuidado con le» envases: una alcatinídud excesiva
pin pelicuta de humedad ;idsorblda. 1\ menudo C$ rneior puede atacar el vtdrio, y los clorhidratos no deben urili·
usar un ñcido o uno base más débil p:;i.ra formar ln sal, znrse en latos de aerosoles, ya que lo reucción entre el
siempre que 1>c cumplan los ~quisitos de solubtlldad. propulsor y el ácido corroe el bote.
Unu snl menos setubte suele ser menos hig'roscópico y En 1• Tabla 8.S se puede comprobar que no 6610 des-
forrna soluciones menes ó.cidn~ o alcalina~ (Jl1bl:, 8.1). cicndc si¡;nificali\amcntc el pl--1 cuando se forman
Én condiciones ideales, In~ 1n)"-"<'CÍones deben situarse s.ulci.¡ debido ia eete Ienomeno, mmbiéu uumcnta cxpo-
dentro del intcrvulo de pll 3·9 p:1r:1 no dañar lo• vasos ncncielmente lo solubilidad (ecuaciones 8.2 y 8.3),
o los tejidos y no producir dolor en el lugar "le la inycc- Esto tiene importante) consecuencias in t1i,IC}, Uno
cíón. u.>s iarabcs orates no deben ser demasiado ácidos b,sc dcb,I con una ,olubilídod intrínseca superior a
pora que scun nuás agnu.J:1bla 11 gu~co.También hay que I mg/ml se d1sul\·cni libremente en el tubo digt:slivo.
cspecinlmente en el estómago. Sin embargo, suele ser
rn...:,or a.dminii.Cr".lrlo en forma de sol, ya que así se con-
~ crúla ..:1 pJ I de 111 c:1p11 de difu..•uón (lo sotucién socurnda
Toblo 8.5 Solubllldad y pH 1oór1<01 lnmediatnrnente 3d)~ccncc a la superficie en proceso
de 111, 10101 ddl clO<Odlacep61.klo de disolucrón, denominada mieroerucrno ele pH).
Por ejemplo, el clorodiecepéxido (C". • 2 n1¡:/n1I n
Sol PI<. pH de la sal Sol~lldad (mg/ml)
pH ••1 8,3) es uno base que cumple los requisitos de
~1>olubilid.id• ,,, ww (Kaplan, t 972), pcrc l:1:i capsulas
Boso 4,80 8.30 2 cornerciates conueoen clorhidnuo de clorodiocepüxido
CIOthldralO -e.,o 2.53 <16S' (C, • 165 mg/ml a pH .. 2,53).
Maloa,o 1,92 3.38 57,1 Unn base dcbil se dlsuetvc mu)' bien en el c~tón'lngu,
pero ol descender por el rubo digestivo el pH va numen-
Tun,010 3 3.90 17.9 tundo y d1s1ninu)·c: lo velocidad de disolución. Por el
Ben1.oe10 4 20 • 50 6 contraru>, un .lcid\"1 débtl ílpc:n:1) )C dísuetvc en el esió-
Actt0101' 4,76 4.78 4,1
mago, pero se vuelve m:is soluble y se d isuelve más
rópido :'11 descender por el mtesuno. Pnrndójicamcntc,
II
la solubilidad máxt.ma de4 dOtnldralO de al aumentar la \'elOcidod ~1.: drsotucfón disminuye la
clorodlacopóxldo.alcanzada • pH 2.89 oepe,,do do la nbsorcion dc:b1du :a que: el farmac'-• c:ilÓ n1Q,; lonlzado.
enarg1a de la redcula Ctl$1alina y de IOS kw'lfl comunes..
II El nceteto de clorodiaoepoxd:> puede no bmatse: Lt1 velocidad de disolución de una i,al suele ser 111uy
el acetato tiene un pK. demasiado ele-m<k> y p1óx1mo superior u la del flrm:aco origin~ll. Ln~ sales s,).Jica~ y
01 dol Ion del ia,maco. notúncas de los :1cidos debilcs se disuelven mucho más
- ------. rápido que los :lc,do,i origuu1ks; en luTubla 8.ó se rece-

,,a

gtn algunos dolos comparatívos. De acuerdo con el pH
general, cabria esperar que estas sutes se disolvieran
mucho mas lentamente en el estómago, Sin embargo, el
pH de la capa de difusión (que se obtiene midiendo el pH
en el interior de una solución saturada) es mayee que d
del jugo gástrico ( 1,5, nproxirnadarnenre) debido a su
efecto camponador. El pl-1 es e) de In solución acuosa
saturJda sin uunponar (pH calculado en In Tabla 8.6) y lo
,·elocidod de d1soluc1ón depende de ese pH, no del pH
¡cn<n,I del medio de disolución.
En el intestino la sal no deprime el pH, a diferencia
del ácido, que es neutralizado, y el pH de la capa de
disolución vuelve a aumentar parn favorecer la disolu-
ción. Si el ácido que forma la sal es un ácido fuerte, el
pH de la solución contigua a la superficie de d.iso1u-
ción será el de la sal, mientras que para una base que
se disuelve libremente será el pH del medie de disolu-
ción. Las sales de lui. bases débiles se disuelven r!lpid:1--
mente en el estómago pero no se absorben, )'ª que el
f:irmaco cst.3 ionizado y su absorción se demora ha:sta
el intestino. 61 rarn1aco sin disolver, corno la sal, u
disuctve rápjdarnente, ya que el pH superior de la capa
de difusión compensa el mayor pH del resto, lo que
resultaría muy desfavorable para la base libre. En la
Tabla 8.5 se recogen los datos correspondientes al clo-
rodiacepóxido. El maleare tiene una solubilidad previ-
sible de 57 mg/ml pero, lo que es más importante,
reduce el pH en 5 unidades. Conrrolondo el pH de lo
capa de difusión se puede aumentar eonnderable-
mente la velocidad de disolución, indcpcndicnternenre
de su localizaciOn en el tubo digestivo. Esto tiene: una
gton importanc.io en el deeurrotlo d" produ~tos d..:
liberación controlada.
Las diferentes sales de: un fár-n1aco no suelen modifi-
car sus propiedades farmacológicns; únicamente alteran
sus propiedades fisicas. Esto implica que l3S sales influ-
)'.!n en la intensidad de la respuesta. Sin embargo, lo sal
no ah.ct'3 las propiedades fisicoquímicns del fármaco.
T•bla 8.6 Velocidadesde disolución de algunos ácidos débiles y sus sales sódlc.a1
- Firmaoo pK, pH (a CJ
Áado sallcJ1lco 3 2,40
Satiolalosódloo 8.78
km benzoico 4.2 2.88
Benzoato sódioo 9.35
Súfanazol 7,3 4 97
Solladaml oódloo 10,75
-
PREFORMULACIÓN FARMACÉUTICA
Los combios en la velocidad de disolución y lo solubili-
dad alteran la velocidad y el grado de absorción (biodis-
ponibilidad) y los cambios en la hlgroscopicidad y la
estabilídad influyen en la formulación.
Por consiguiente, hay que analizar los nuevos f:i.rma-
cos candidatos para encontrar la sal más apropiada, ya
que cada una de las posibles seles se comporta de u.n
modo diferente }' requiere distintas pruebas durante 13
preforrnulación, Las aurorídaces rnrnlecCuticas consíde-
ran adcm:ii que cada sul consti1 uye uno entidad química
diferente, especialmente en lo que rcspcet» u las prucbl.1.)
de toxicidad.
Disolventes
Generalmente es necesario fcrmular una inyección aun
cuando no se tenga intención de comercializarla.
Evidentemente, el primer disolvente en el que se piensa
es el a_gua. Sin embargo, aunque el fórn1aco se: disuelva
libremente. puede ser incstoble en sotución acuosa. El
dortudrato de clcrodiaccpóxido es un buen ejemplo,
Debido a ello, se emplean disolventes miscibles en
agua:
l. En las formulaciones para aumentar su solubilidad
o estabilidad.
2. En los análisis para facilitar la extracción
y lo separación (µ. el., mediante crometegraña).
Se emplean aceites en emulsiones, "reparados tópic~
(cremes y pernadas), utyeccioncs intramusculeres y pre-
parados or.ah:, Uenow (,Yo liqi..lidt) (r:\'•p1ul:1<1 rt,• gPhinn.lll
dura }' blanda) cuando no se puede conseguir el pH
acuoso ni 13 solubilidad y la estabilidad del dlsolverue.
En la Tabla 8. 7 se ea u mera una serie de disolventes que
cumplen estos requisitos.
El rnetanol acuoso se utiliza mucho en lá HPLC y es
el disolvente escándar pom lo exrrecclón de muestras
ve1oeiaaa ® o~ueion lmg¡crni1rr11n) x 10'
Modio do disolución
CIH 0.1 M (pH 1.5) Fosfa10 {pH 6.8)
1. 7 27
1.870 2.500
2,1 14
980 1.770
<0,1 o.e
550 810
119
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS
Tabla 8.7 Olso1vonte1 rocomondadol para las pruebas do proformuloclón
01.solvonlo Conslani.'-ctrlctJ {t)
Agua 80
Metonof 32
CIH 0, 1 M (pH 1,1)
NaOH 0,1 M (pH 13. 1)
Tumpóo (pH 8· 7)
Etanol 24
Propll&nglleol 32
Glicerol 43
PEO 300 e 400 35
duruntc los nnáH~is y las pruebas de estabilidad. A me-
nudo se ncldlfica o se alcaliníaa pt.m aumentar la cantidad
de polvo en el disotveme )' gnran1.i1.or unas condiciones
iónicas consmnres para el aná1lS"i, UV. Exeren orros disol-
ventes flumacéuticos, pero generalmente sólo se necesi-
tnn en casos especiales. Los drsclvemes no acuosos más
aceptables desde el punr.o de visUl ro.rmncéudco son el gli·
ccrot, el propilenglicol }' el e:121nol. Generalmente, para u11
t'i.-inn:,co lipófilo les decir, con un coeficiente de parución
(log P > l)}, la solubilidad se Y:1 duplicando con cnda uno
de estos productos.
Cunnde se dispone: de una C911t1<lod de producto
Iirniruda y su ~oluhiliri:10 acuosa es escasa, es meior
medir la solubilidad en mezclas de drsolvenres acuosos
en lugar de u1iliz~r un disolvente orgánico puro. L~1
solubilidad en un disolvente puro suele ser inconstante
debido a los efectos de los codisolvemes, rnienrras que
es posible predecir las sclubítidndes a otros nlvetes y
sus mezclas. Además, en las formas farmacéut.icas no
suelen emplearse disolventes no acuosos puros, espc-
cialrnerue en las inyecciones. Por ejemplo, el etanol
debe utilizarse en una concentraclén máxima del l Oo/.1
en las inyecciones parn prevenir la hen~ólisis y el dolor en
~I lugar dé l:1 inyección, y se deben ~ñadir sales isotó-
nicas.
Coeficiente de partición (K:)
El coeficiente de partición (e.1 cociente de distribución
disolvente.agua Je un tlnn:JCO) tiene una serle de apli-
cacioncs imporrnntcs en la preformulación:
1. Solubilidad: en disolventes acuosos y mixtos.
2. Absorción del fármaco in t.•it.t>: se nphca a una serie
homóloga para determinar las relaciones con
1~1 actividad de l:i estructura (RAE).
'3. Cromarografia de separación: e-lección entre
columna (HPLC) o placa (fLC) y elección
<le la fase móvil (eluyeme),
120
Pn11lmo110 de sclubólOCIOd (6) Aploeeaones
24,4 Todas
14,7 Ext~. sepa111Clón
Olsduclón (gáslncu). oxtrocclcln
t,ul<,i
Exttacc:lón 6<:ldo
~ (lntosllnnl)
12,7 f'olTn<Jlodc)n
12.6
18,5
-
Solubll/dad del disolvente
f'.S posible valorar l&s pOl&.ridfldi:s rclruivos de h:>!l cfic,c)l-
ventes ucUiz"ndo la constante diel&'uica (t), el pnrárncrro
de solubilidad (d), et equilibrio de superficie de contacto
(y) y el cquihbno hidrófilo bpófilo (!'.HLJ. El mejor disol-
vcnre para una aplicación decenniruidn es aquel que nene
una polaridad parecida a l:a del soleto, se obtiene una solu..
ción ideal y torelmenre compatible cuando t.i,111Ñ,"f"lltii •
... 6...11,¡g. Es:10 se puede confirmar determinando la solubi-
lidad 1náxin1:1. utiJiz;lndo el método de cúnr ribuciún de
1,1n sustiruyente o las necesidades dieléctricns del sistema,
1.a P"~c::i1t1 d .. poh1rid:1id df" m~ynr ucilirlarl p:-tr~ un
sol uro es kt, (coeficiente de partición aceire.agwe), ya que
los otros métodos no permiten calcular fácilmente el
comportamiento de los sólidos crisralinos. Con nu-
mcrcses Iármecos se puede: correlacionar In solubilidad
del disolvente con ci coeñcienre de partición (Jog K':, •
~ log /'), Yalkow,ky y Rosernan (1981) desarrollaron la
siguiente ecuacion para -18 fármacos dísuelros en propl-
le11g.licol:
log e,• log C..+ /(0,89 log P + 0,03) (8.4)
I;:; possbte una aµlic34...ió1) más geuerul de la ccuaciéu 8.4
introduciendo un factor; para tener en cuenta la poten-
cia de disolución relativa de 10$ disotvenres farmacéuu-
Cc.)S (véanse ejemplos en la Tabla 8.8).
Pura un gran número de disolventes, la ecuación 8.4
se convierte en:
log e, = log c.. + /(log,+ 0,89 log P + 0,03) (8.5)
Metodologíay predicción
de la actividadde una estructura
ElccciJn d~ u,, Jisolvc111...• ,w a.:uóso (l1.:..d1.:). RI coefi-
ciente de partición en aceite.agua (K~) indica In lipofi-
liú (;¡finidad por las grasas) rclaciva de un compuesto>

Tobla 8,8 Potencia do dl11<>lución m de elgunos
disolventes tarmac:é.uticos
Potencia de disolución re&atiYa (ft
OiSQlventé
G!icefcl 0,5
Propileoglieol 1 soluto corno lns del disol\-ttnte 50n importnntes,
PEO 3006400 1 en general, los disulvcuu•.~ µvh.11cl'! deben poseer una
EIMOI 2
DNA.DMF 4 rios a los. disolventes menos polares que el ocumo! (en
normalmeme en citado lenizado (l-lA o 8), entre una
ía~e acuosa )' un disolvente llpótilo inrniscible o un
nceite. Se llon utilizado muchos disolventes de pan•·
ción. u» datos más numerosos corresponden al ,,-ocra·
nol. Lo wlubilidad del octano! (ó• 10,24) se sitúa en un
punto medro erure los valores paro la mayoría de los Iár-
macos (8-12), aunque existen algunos fármacos no
polares (6 < 7) y pelares (6 > 13). Esto permite obtener
resultados mensurables encre volúmenes iguales de
fGscs oleosa y acuosa.
En el ntétodo del ,nntrn: ,,gitado, se a¡ita el fár·
muco, disucl10 en una de 1ns Iases, junto con el otro
disolvente de la partición durante 30 minutos, se dera
reposar después dururne 5 minutos y a continuación
se elimina la mayor parte di: In rase acuosa situada en
la parte inferior (densidad del octano! • 0,8258 g/ml)
y se centrifug-3 a 2.000 rprn durante 60 miuu(OS U
fase acuosa se :a11ali7.3 antes (I'C) y despees de la par-
tición {C.) (la concentración acuosa) para obtener
K: • {.l.'C - C.)i{C.).
Si 1.a transferencia de solero u lo fose Ol\.'053 es escase,
óC. es pequeño, y cualquier error analítico exagera los
errores en el cikulo de J<'!. De hecho, paro tnd.Uctruna
pérdida mayor de agua (> .dC.) se ha usodo e-butanol,
un disolventemucho más polar. Cuando el coeficiente de
partición a alto, se suele reducir el cociente de b fase ole-
osa de 1: l a 1 :-l ó 1 :9 con el objeto <le incrementar la con-
eentmeién acuosa (C.) hosru un valor mensurable.
Paru un coeeme accite:ogua de l :9, #\."":, • ( 1 O EC -
- c.>,<C..l.
El reparto de un soíuro polar entre un hidrocarburo
inerte no polar, como 1;:I hexano, y el agua a bastante:
diferente al de los disolventescon afínídud por el hidró-
geno, como el octano]. Cabe destacar el comporta-
miento del fcnol, un ácido débil (pK. : 10), y de la ruoo-
tina, una base débil (pK1 • 3, 1 ). En el aso del íenol,
~~,,...,.• 29,5, mientras t.lUC Klwunv • O, l l. El cloro·
formo es un disolvente ácido que suprime la ¡>3nJC1ón
(K:, - 2,.239), rniem ras que ..:1 acetato de: etilo y el eter
dieulico son mas polares. 1::1 compcnamiemo b:isiet, de
los dísolvemes la confiere valores de K:;, más altos. los
disolventes capaces de donar y captar hidrógeno (octa-
nol, niU'<>txnceno }' oleil alcohol) tienen un K:. intermc-
dio. La nicounn tiene un componmuiemo opuc:¡c,1 y el
clorofcernc, un disolvente donante de hidrógeno
(ácido), induce una particion más intensa (KZ .. 77 ,63),
aun cuando el nitrobenreoo, un disolvente neutro y lige-
ramente más lipófilo (log I' • 1,87 frente a l ,9ó del clo-
roformo), proporciona valores similares a Ios del fenol y
la nicotina. Evidentemente, tanto las caracrertsncas del
actividad biológita correlacionada con sus propiedades
fisicoquimicas. Se ha denonunado hlpcrdiscriminatc-
términos de solvenesa acuosa), e hipodiscriminatorios a
los disolventes má$ polares, como los butnnoles y tos
pem nnoles. Este concepto h3CC referencia a la capaci-
dad discraulnntoria de un disolvente de partición en
una serie homólogo. Con el n..buumcl lus vol,1rcs de
IOQ f>son 1nu.y parecidos, mientras que con el heprane y
01ros hidrocorburos inertes t~ diferencias en la lipofilia
di: los soleros son exageradas. En general, el n,,occnnol
da unos márgenes consistentes con otras propiedades
fisicoquimicas en cornpa.rnción con la absorción del Iár-
maco en el tubo digestivo, Los disolventes hiperdiscri-
minarorios reflejan mejor el transporte n través de lo
barrera hemntocncefúlica, rmernres que los hipodiscri-
minaiorios proporcionan valeres más cobcrenres con la
absorción buco! (Figura ij.2). Al unalizar' los efectos de
diferentes disolventes de partición, se ha observado que
existe bastante correlación entre el contenido acuoso
del dísolvenre saturado y la lipofilia de] disolvente.
Evidentemente, es necesario estandarizar la mctcdo-
Iogin, especinlmente para el disolvente. Cu.ando los
requisitos de solubilidad lo perrmran, debe usarse n-oc-
ranol, debido especialmente a que: se dispone de un
banco de dato, muy extenso
Rducione: i:trlr~ esrr1tCt"ta )' actnndad. Desde los pri,.
meros I rabajos de l\'\cycr y Ovenon se han publicudo
numerosos estudios sobre las ct.1rrc:.lociones entre la
estructura moli:eul:ir y la acuvidad biológica. Estas rela-
ciones estruccura-activid:id (REA) pcrmiLtn raciún:l.li-
zar In activii:lad de los f3rmacos y, cspcciaJmcntc en lo
quimicfl médica moderna, penni1t:n un e,1foque m:i,
cicn,ífico en el diseño d~ nnalogos csrructurnle$ mBs efi-
,a~c:~ y clcjCanccs.
Por:i poder oplicor la'.$ REA h3}' que conoc\!t bien las
p1·opicd:idt:s fisicoqu1m1<..-as de cada nuc.vu rt11·1nnco f.."811. .
dida,o de un tipo tcrapCut1co, y la prcf1,rmul:u:1Lln
representa una fuente de: informaciónesencial.
Se t1sume c:n las REA que:
log K! a Q )( log Jt-lCQtl,ol .... b (8.6)
E.ia rcl<1ciim <•vólrd3 para todo,¡ los <.lisolvcnto• polares
~1scn1ipoh1rcs, pero p.aro los no polon;s (rltsde el hcx..11nu
ol i~ooccono) la torrcla<..ión es 1nas bien t:!,Cat1.:11 y npn-
rcnrcmcntc dt:prnde del contca1do :lCllOSO. Uada la
1mpor1ancia del :ig,1;1, es esencial saturar el octanol con
la fase ;1cuosa y viceversa antes de proceder a cu~JqL1i~r
121
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

~Aem.bfana ,tt v,vo

]-
,. buianal
1
• ,..,....02-w-
......
1
+-- L(ptdo Clef eti1touto

o Oclancl

oEIAc Tubo digestivo

3
Élet o O Ole~ alcohOI

••
r
1 O N1l10t>oncono
i
i
15
~ Acoltes
.!!.
CHCt,
~"' 2

Toroono
oB~nc,e,no o

OCCI,
H1~WM'\atono HipefdlSCnl'l"IIMIOrlo

-.llog p I
HcplrulO
o
O Ciclohexano

o ---0.5 -1 -1,5 -2 -2,5

Oclancl
t l..ipofilla del disolvente

Figura 8.2 Capacdad cucnminau,na de dlSOtventosde parrlcl6n Bn función do su c.apocldad acuosa.

Ieterrnmacion, en caso comrano, la partición mutua de
unbos disolventes mod.1fic.ani In parucién del fárrnuco.
Aunque la fase acuosa suele estar formada por agua,
?S mejor medtr log /-' con un pH controlado. lodos los
9nn:acos que pueden icnizarse y con un p~ mensura-
>le poseerán una capacidad tamponadora intrínseca
que ultera el pJi acuoso. Dependiendo del grado de
disociación, esto dnrd lugar a un 1'."',! aparente t:11 lugur
de proporcionar ~I valor verduderu (absoluto), cuando
el lármaco esté sin ionizar.
Dado que el producto ionizado tendrá mayor solubi-
lidad acuosa y menor lipcfilia para H.-\ o BOH, el K:.

122

-

medido (aparcare) seri inevitablemente menor. Debido
a ello, el K: (verdadero) debe medirse con un pH • n,,ls
de 2 unidades del pK, (pi(. - 2 (ócido); pK, + 2 (basc)l
y ta f:isc acuosa debe contener un tampén apropiado.
Teniendo en cuenta la imponancia de log P (1og K~) en
las RAE, los daros comparativas generados en una clase
terapéutica (R.,,X, donde X es el núcleo terapéutico y ,,
es el número de R susriruyentes} deben obtenerse rarn-
bién a pH fuiológico (i ,4).
L3 RAE cuantitativa (RAEC) se basa en la premisa de
que la absorción de un fármaco es un proceso de multi-
partición (de adsorción y deserción repetidas) a través
de las membranas celulares, que depende de la lipofilia
del f3rm:aco; 1!1 velocidad de penetración es proporcier
nnl al coeficiente de partición in t1irro del Iármncc.
Evidentemente, el cst:ido iónico in vrw intluirú en cunl-
quier corttloaón y, por cons1¡u1cntc, par3 lot fármacos
que se disociDn deben utiliiane: unos condiciones simi-
lares in i.,tro. 8) probable que no sea casunlidud c:1 uso
g.ener:1ltz:1do del oetanol en estos estudios y la existencia
de muchas correlaciones in t.iw excelentes. El octano)
capta y dona hidrógeno igual que muchas macrcmclé-
culas biológicas. u, polaridad parcial del octano! per-
mite l:a inclusión de agua, característica también de las
membranas lipídicas biológicas, y una partición más
compleja que un disolvente menos polar y esencial·
menee anhidro.
En la Tabla 8.9 se muestra el efecto de la formación
de sales sobee el log P medido. Generalmente, log P
oscila entre J y -1 (~ entre 1.000 y 10.000). Lo lipofüi•
desciende tres o cuatro órdenes de magnitud, y éstn es la
c•u..a>4 del aumento ton n1orcodo de IA soh.lb1lidl.ad do:
la sal. En el mO<ldo fisicoquimico do la actividud b,oló·
gicu se asume que la actividad de un compues tu
depende de los siguientes factores asociados a la estruc-
tura molecular:
Efecto electrónico (carga),
Efecic esrérico (wnaño espacial).
Efectos hidrófobos (por1ición).
También hay que tener en cuenta algunos aspectos
estrucrurntes y teóricos, de manera que:
Actividod biológico• /((<fccto clcc1rón1co) +
+ (cf«toesrénco) • (efectos hidrófobos) +
+ ••pecto• esinicturnk-sl1cóncos) (8. 7)
El parámetro ctcctn>nico de la ecuación 8. 7 se cuanri-
Iica mediante la constante de sustitución sigma (u) de:
Hammeu, que refleja l:1 reacrividad química en una
serie homóloga. La constenre de susrituyente (V) es
positiva para los grupos captadores de electrones (áci-
dos), nuentras que los grupos donantes de electrones
(bases) dnn un valor negativo. Se puede: usar para pre-
decir d pK, (Perrin y cots., 1981).
Los efectos estéricos se observan cuando se produce
una inrereeeion directa entre el susriruyente y el núcleo
-
PREFOAMULACIÓN FARMACÉUTICA
originario y dependen de lu maso de susuruyerue, Un
vnlor positivo y eíevado del parámetro de efectos estéri-
cos, 11~ lndico que dichos erectos son signiíicati\'OS, y
diticu1lon las reacciones o la idcntllicttci6n de la zona
activu dentro de las moléc:ulas y entre las molé:cul.u.
Paro medir el componente hidrófobo se valora la da-
tribucíón entre unn fase acuosa y una Iase oleosa inmis-
cible; el resultado nos indico la adsorción y la dístribu-
cton in t>fW del t':1rm:1cu. Se ha vlr.:tc:.-. v~Uv una ac.l.tUúu
entre tos coeficientes de. partición en una misma serie al
cuantificar las diferencias utilizando una constante de
susthuycnre aditivo (n). L1. constante depende casi
excluslvarnente del efecto de un susrituyente determi-
nado y mucho menos del compuesto originario, lo que
permite predecir el coeficiente de partición, tes P, de un
nuevo derivado con una exactitud razonable. Por ocn
pune, :r puede guardar relación con el efecto bíol6gico,
yA que es un comporu:ruc ndu ivo del coeficiente de par·
ución; esto ha permitido unR oplicnc1ún mucho mas
amplia de la RAE, con otras modi6cacione1, en las que
se tiene en cuenta fundnmentalmente los efectos estéri-
cos y la densidad de electrones aromáticos, para obtener
la RAE cu.antitativá (es decir, RAEC).
Aunque codos estos susdruyemes tienen alguna utili-
dad, .log Psigue siendo el parámetro físico de mayor uti-
lidad y es innegable que los datos )' correlaciones mis
fiables siguen obreniéndose a partir de tos valores de
partición de los unálogos de una serie: obtenido, experi-
mentalmente.
Disolución
Lo vclccidud de di!!olución de un íurmnco )t\lo tiene
importancla cuando se trate del puso que limita IJ \'Clo-,
eidad en el proceso <le sbsorción. Kuplan ( 1972) asegu-
raba que si la solubilidud de Wl fármaco es superior a
Tabla 8.9 Efecto de la lom\l.ción de una sal sobre
el log P de algunos fármacos débilmente aka1ino1
Ba.so libre y sal dorhidrato klg p '*'!¡P
Ctorop,omaclna 5.~ 3,84
ClorOPtomllclna HCI 1,51
Promacina 4.49 3.58
Promacina HCI 0,91
Trilluopromaclna 5.19 4,28
Trlfluopromacin.a HCI 1,78
Trifluoperacina s.o, 3,34
Trmuoperaclna HCI 1,69
u1ten1lh1dramina 3,30 3,42
Oileni1hlctrarninoHCt ---0, 12
123
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS OEL DISEÑO OE LAS FORMAS FARMACÉUTICI\S
lO rngJn1I a pl-f <7, no deberiun existlr problemas con la
bio<lis¡,onibilid:id o lo disolución. Por debajo de I mglml
es bastante probable que surjan ese tipo de problemas y
La formación de una sal podría mejorar la absorción y la
solubilidad mediante el control del pH del microen-
torno, Independientemente de la ubicación del f:ir-
mnco y de las formas farmacéuticas en el tubo digestivo.
Velocidad intrfnseca de disolución
Cuando la disotución depende exctusivamente de la
difusión (cornrcl de.l transporte), I• velocidad de difu-
sión es directamente proporcional a la concentración
saturada del fármaco en solución (es decir, de l:t solubi-
helad). E.n estas cendicioncs, 11-1 constante de vejccidad
K1 es:
(8.8)
donde ves l:'l viscosidad cinemática y w es lo velocidad
angular del disco glrarorio del fármaco . Mameniendc
la viscosidad del liquido en disolución y tn velocidad
de rotación de la constante de: la muestra, 13 vejocided de
disolución (dcld1) parn uno superficie constante (A)
será constante y dependerá exclusivamente de la sofu·
bilidad. En condrcioues de inn11!r~i60 (C, >>> C) se
obuene:
(8.9)
Ln v~IOCld:ad intrinscca de disolución (VIO) viene dada
por la ccuoción:
\1"JD • K,C1 (rng c1n1/min) (8.1 O)
Esta veloesdad constante difiere de la disolución de las
formas farmacéuticas convencionales, conocida como
disolución 101.al (mg:ln1l)1 en la que no se puede centro-
lar 13 superficie expuesta (A) conforme avanzan lo
dc:sinu:¡ración, la degradnción y Ju disolución. Por con-
si¡u1..:ntc, VIO es Independiente de los efectos de la for-
mutación y rnidc las propicdudes intrinseeas del fár-
mece y Jo::, uJo en función de loa medios de diwlución,
es decir, el pH, la fueran Iónica y los cornraiones,
lvir:Jicio11 d~ la oetocidod intriuseca de. disoluciOn. Se
puede preparar un disco de material comprimiendo len·
lamente 500 mg de fármaco en un troquel circular íR
de 13 mm y troqui:lánd\11() con una presión Ji: eompae-
tacion elevada vnpcrior ,, 500 1\i\Pu (pura g:arnn1izar la
ausencia total de porosidad} y un ncmpc de :apliación
proloogaJo (para rneiorar la cumpactnción). Las super-
ñcics métálic:is en contacto deben lubricarse previa-
mente con !leido esteárico (S'Mi peso/vol en cloroformo),
por ejemple, A conrinuación, se fijo el disco comprimido
al soporte de 13 cesto g1ratortt1 con unn parnfina de
puruo de fusión bajo y se sumerge succsivamerue de mo-
do que queden cubiertos lo cnru superior y lu~ lados del
124
disco. 14uy que limpiar la cera residual de la cura circu-
lar inferior con un bisturí y raspar con cuidado paro eli-
minar el ácido esteárico que haya pasado desde la
superficie troquelada.
El disco recubierto se hace girar a 100 rpm a una dis-
tancin de 20 mm del fondo de un matraz de disolución
de fondo plano que contenga I litro de líquido a 37 •c.
A conrlnuación se v:ilor:1 l:a caniidnd de f:árrnáCO que se
lil.>1.:-1~1 u lv l.&rKU tJcl lic111µu; para etlu ,e udli,u J!Cn~ru.l-
mente In espectroscopia UV. La VID se obtiene divi-
diendo la pendiente de le linea por el área de fa cara
expuesta (mg cm2/m.in).
Se debe medir cada u.no de los candidatos en ClH
0,05 M (gástrico) y en tampón fosfato de pH 7 (imes-
rinnt), y en agua destilada, especialmente si no se pue-
den conseguir la.5 ecndiciones de inmersión para una
buse débil a pH 7 o un ícído débil en CIH 0,05 J\ol.
Lo Inrrtcrsíón permite mantener la concentración gene-
ml (C) en un valor reducido; en caso contrario, la
velocidad de disolución va disminuyendo gradual·
mente y la gráfica de la concentración en función del
tiempo pierde su carácter lineal. Conviene que C no su-
pere O, 1 C,.
Co,npnrnndo lo VID de uno sol en osuo con la obte-
nid3 en un Ucido y una base, o de l:i bise libre ton ?iU~
sutes en el mismo medio, conoceremos tu capacidad de
le sal para controlar su microentorno inmediato.
La ecuación obtenida a partir de la reacción de
Henderson-Hasselbalch;
VlD -k' [C,,(I • unnlog [pK,- pHJll (8.1 1)
dernucsrru qué In velocidad de disolución de un fñr
muco candidato depende c!=m•nte de su disolución
imrinsecu (G'.,), Je su constante Je disociación (pl(J y
del pH del medio de disolución en general o del micro-
entorno creado por la sal disuelta. Uull~ndo la veloci-
dad media de la base libre 3 un pH general conocido se
pueden calcular 1as velocidades previsibles <:n Olros
111edios, usando la, s..,les expcri:mencoles, y comparorla$
con lo~ valores cxp~rimcnlalo..
La importoncio del aumento d< la VID gracios al
control d\!1 l'H del rn1crocntorno nllhcn en lía 1nciort1
ob31,.rv,1d.L ¡,, v,t-v Je IJ. ~JI 10¡,C"Llu Ucl f.í1111u1..u u1 iy1-
aaL Si no se ubscrva ninguna mejoro_, t:cS probable que
el usn de esa s.11 no rcporlc aiag\lnt1 ventaja. Evi·
d~ntcmcntc, es m:is probable que se observa una me·
jora si la sustancia forn1adorn d~ In :.al es rut."rlc. En el
cnso Jé uno llu~c '-'~bíl, el c.:lorh1d1"11hJ (pK11 • 6, L 0) es
In snl nllÍ$ ventajosa, pcrn en .1lgunns cosos puede
rcsulu,r contraproducente debido :.1 los iones CI . Por
coninguient~, la med.JciOn de la VLO puede ccner una
gran ucílidad d.ingnós1ic-J.
Efecto del ion común
El efcc10 del ion comUn es un [lpo de in1eracción que
no se suel~ t~nt.!r en cui:nta. A inenudo, un ion co1·n(1n

reduce significativamente. la solubilidad de un electró-
lito ligeramente soluble. La eprccipiración- (salti11gout)
se debe a que las moléculas de agua dejan de actuar
como dísoleeme a causa de la hidratación competitiva
de otros iones. El proceso inverso, saltin.g ín, se observa.
con iones de mayor tamaño (p. ei., benzoato, sahcilato),
que abren la estructura del agua. Estas sustancias hidro-
trópicas aumentan la solubilidad de compuestos poco
l\ic.1.tOSOIUbles, como el dtacepum.
Los clorhidracos suelen demostrar una solubilidad
subóptima en el jugo gástrico debido a la ebundeecía de
iones CJ- (Tabla 8.1 O). También se han idcntiñcado
otros contraiones aparte de Cr , como el nitrato, el sul-
fato y el fos(ato.Suelen ser inorgánicos, debido a su
pequeño tamaño.
Para identificar la interacción de un ion común se
debe comparar la VID del clorhidr.lto (o sal inorgánica)
entre:
Agua y agua con CINa L,2% peso/vol.
CIH 0,05 M y ClNa 0,9% peso/vol en cm 0,05 M.
Ambos medios salmes contienen 0,2 !\.'\ de CI , que es la
concentración medida babitunlmerne e11 tos liquidos ,n
viw.
El efecto de ion ccmún con CI- reduce signifla.tiva-
mente la VID e11 presencia de cloruro sódico. En tala
casos están indicadas otras sales (p. el., tosilato, mcsi-
lato, ete.), pero la molCcul:a original sc¡uir:\ siendo sen-
siblc al CI y su solubilid.id disminuirá considerable-
mente en presencia de solución salino, aunque no en la
mitmi medida ya qu..- vi ir\n <":I nf'I ~l!IUÍ presente en el
mrcrccmcmc de disolución, Para valorar la posible
rneiora con la nueva sal se puede medir nuevamente la
VJ O con y ~in soíucién salinu. Dado que algunos com-
puC$tOs son sensibles o otros coutraiones {p. ej., nurero,
fosfato y sutf.110). se puede demostrar esta pos1bihdnd
01iod1endo la sol sódica apropiudn ol medio do diJolu·
ción. L<» otu(ho,, de solubili<lod de fases han demos-
lrndo que tas Jminns básicos son mús solubles en IM áci-
Tablo8.10 Efomploo do fjrmacoa 4'bllm•nt•
1Jcallno1 que llenen uno aolubllldad menor
en IOluclO<>H kldM V do CI"
Cloroteirac:lclna
0omo.ic10,oi.1nw,lcllna
MotaCICilna
Oem-na
Fenazop,ridina
Clprc,t,epgdina
BromheJMa
Triamtireno
PREFORMULACJÓN FARMACÉUTICA
dos orgánicos que en Jos inorgánicos. Cuando un cíor-
hidrate muestra una solubilidad subóptima, es probable
que la alternativa mis lóg.ica sea una sal del ácido 10Jue-
nosulfónico (tosilato: pK.-=- -1,34). Los mesilatos, nap-
silatos, besilatos y maleares representan sales ácidas
progresivamente más débiles,
En el caso de las aminas poco solubles se suele obte..
ner la máxima solubilidad acuosa con las sales de polih.i ..
lhu:,c.i(u.:hJui, (V. e¡ .., htLt.atu),üel,idu a l<i Jl,l.-t.~il.,iJiú.u.J. J1...
sus grupos hidroxilo.
PUNTO DE FUSIÓN
Técnicas
Para medir el punto de fusión de un fármaco se pueden
uriliznr tres técnicas:
1 . Fusión capilar.
'2. Microscopia de etapa calefactora.
3. Culcrimetria diferencial de barrido o análisis
térmico diferencial,
Fusión capilar
La fusión capilar (ei.,ud,o de lo fusión en un tubo capi-
lor dentro de un bloque metálico cnlentndo) aporta
infurmnción sobre el Intervalo de fusión, pero no sirve
paro determinar el punto de fusión exacto.
Microscopia de erapa cetetecior«
Esto tCcnic:o eonsis« en la observación de In fusión con
un microscopio equipado con uno etapa para 1nucst.ns
calenrndu y arstudn. St puede controlar l:i velocidad de
catcruamicruo y r..:g,~crtr hosto tres trnnsici,;.,nes. E~
mucho más precisa, ya que permite registrar hu; tron:.i-
clones de fase (inicio de lo fusión, 50% tic fu!Uon y
fusión completa) conforme progri:sn In fusión, y los
valores obtenidos son mis exactos gracius u Ju 1111,phli·
cación de la in\u¡c:n.
Calorlmerrfa diferencial de barrido
y análisis térmico diferencial
Ninguno de los mttodos precedentes es 1A1i vcrsaul
como el anúlisis rérrmeo djfcrcncinl (t\"l'D) u la culori·
merr¡n diferencia! de: barrido (CDB). Además, para
es1oq cl:cruca:. sólo U: precisan muestras de 2-5 1n¡.
El A..t'D 1111dc In diferencia de cc:n1pc:ro1 ura entre la
muestra y una refcrencm en función de lu rcmpcrat uru o
el tiempo cuando se: c:ditnl!l n una velocidad constante.
La CDB es parecida 3) ATD1 c:c,n la diferencia de que el
mstrumcnto mide l:l C:3nudod de encrgin que se necesita
pura mantener J¡¡ mucstn :t la misma rernpcrarura que
In refcrcucta; es decir, mide la enralpia de transición.
125
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Cuando no se producen cambios físicos o químicos
en la muestro. no ..-aria la temperatura ni se consume
energ¡a para mantener uno isoterma. Sin embargo,
cuando se producen cambios de (ase, el calor latente
suprime cualquier cambio de temperatura y la energía
isotérmica requerida se rcgtstra como una sci\al elec-
trica generada por unos termopares. La.s transiciones
c.: ristahn:as, la fusión, la evaporación y la sublimación son
co.n,bio~de: atado muy obvios que puc-dcn cuontirienr.;c:
(Figura 8.J).
El princip:al problcmn potencial en la preformula-
cién es el pchmorfismo y In rncdiciún del punto de
fusión y de otro, cambtos de rose representa el princi-
pa J medio di:agnóstico. Nor,nalmente es necesario
confirmarlo mediante la espectroscopia IR y 111 dífrac-
ción de rayos X.
Pollmorfismo
Un polimoño es un matenal sólido que presenta por Jo
menos dos crgaruzacrones mcrecuteres diferentes que
dan lugar a distíntas formas cristalinas, Estas diferencias
desaparecen al pasar al estado de líquido o de vapor. El
principal problema es su estabitídad y sotubilidad relati-
vas. La forma con el punto de fusión más alto suele ser
estable, otros polimorfismos son meraestables y pasan a
la forma estable. Existen también diferencias potencial·
mente importames en sus propiedades físicas, de modo
que se comportan corno enridades químicas diferentes.
....
A,eo • cotor
ee lu•lón
T,-nsloón
vhrea
TranSiCIOn
inlolnl
o
ísoiernuco
"' __,
Cr¡&a.Jlzacion
Exotérm,co
Figura 8.3 To,mograma esquemáucc obCOOIOO con et calorímetro diferencial dO oomoa.
126
A menudo, cada polimorfo tiene uoa solubilidad (espe-
cialrnente importante en suspensiones y desde el punto
de vista biofarmacéurico), un punto de rusi6n, una den-
sidad, una íonna cristalinn, unas propiedades ópticas y
eléctricas y una presión de vapor muy diferentes.
El pobmorñsmo es notablemente frecuente, sobre
todo c.n determinados grupos estructurales: el 63% de
los barbitúricos, el 67% de lo, estcroídes y et 40% de las
sulfonamidas demuestran pcllrnorñsmo.
L:1 progesrerona tiene cinco polimorfos, mientras
que la suJfabcnzamida tiene cuatro polimorfos y tres
solvmos. Los d:ato, biofurmacéuricos de la Ilupredni-
solone (Figura 8.4) ilustron In lrnportancia del poli·
morfismo.
Por convención, los pf.)limorfisn'IOli se numeran por
orden de estabilidad a la temperatura ambiente. cm ..
picando los números romnnos }' empezando por la fer-
mal. L3 forma I suele tener el punto de fusión más alto
y la solub1hdnd mñ) bajo; en la.a sus1)e.nsit)nes es ~nciol
uriliznr el potímoefo menos soluble debido 9 1!1 mndura-
ción de Osrwald.
Por consiguiente, en ln prcformulacíón se deben con-
siderar las siguientes cuestiones:
• ¿Cuántos polimorfos existen?
¿Qué grado de estabilidad tienen las formas
metaestables>
¿Hay algún vidrio amorfo?
¿Es posible estabilizar las formas metaestables?
Fu&tón
·~
Trnns,ción
1/nnal
190-lér mico
--
'
Punk>
o ll"torVülo
-- TomperahRá (KI
(y 1tempo)
de fusión

¿Ql,C' solubilidad tiene cada forma?
¿Sobrevivir:t una íormil más soluble
ni procesamiento y 1:a conservacién?
Seuáopolimorfismo (solvatos)
Antes de nada, debe identificarse la posible presencia de
cosolvatos o f.aJsos polimorfos, denominados a veces
seudcpolimorfos (de forma incorrecta y contusa), ya
que la mayoría de los polimorfos pueden obtenerse
modificando el disolvenre de recristaljzacíón. Los disol-
ventes típicos que inducen esre cambio polimórfico son el
agua, el meranol, el etanol, la acetona, el cloroformo,
el e-prepancl, el alcohol isopropilico, el n·butanol, el
n·pc:ntanol, el tolucno y el benceno. En los primeros
lotes de los nuc.:\'OS fdrm:acos candidatos et 1,nbitual en-
contrae cuntidadcs mimmas de disolvente (residuos de
la cristalización final), que pueden representar adicionc-.s
moleculares al cristal y modificar sus hábuos. Si: han
,;-Qrlfvntlitin ~M hwir21os (a.siu.a) y solvatos (o. e1 .• me-
tanolaro, etanolato) con un polimorfismo verdadero y
han dado Jugar al término seudopolimorfismo.
Para distinguir entre estas fonnas falsas y los pclirnor-
fos verdaderos basta con observar la fusión del com-
puesto disperso en acehe de silicon;1 con el microscopio
de etapa ealefactora.
Los scudopoli1noños se transformarán en un gas
(humo o vapor de disolvente} y formaró.n burbujas en el
aceite. Los polimorfos verdaderos simpíemenre se fun-
dirán, formando uno segundo fase ¡lobul•r. Lo rempe-
rntura a la que se \·olnuliu el dssolveme se aproximará a
su puntu de cbulliceon.
·~
,S 0.22
·I
!iQ, 0.20
g
e
e 0.18
8
s
u
Disolución In v,tro (rng1cm';li>
Figura 8.4 RélaOOn enve la Ji>eraCIOO in vrtro e in vr...o a parur de implanies de ltup,fodn•solona
PREFORMULACIÓN FARMACÉ\JTICA
Polimorfismo verdadero
Una vc•t. explicado el 3c:uclopolimorfismo (véase tam-
bién Cupitu1o 9), se puede se¡uir adelante sin confu.sio--
ues en el estudie del pcllmorñsmo \'Cnbd.Cro. Lo ma)'Oria
de los polimorfos se obtienen mediante l:1 manipulación
del disolvente. Otros pueden prepararse: sin la presea-
cia del disolvente mediante técnicas calóricas, especial-
mente ta suenmaeten y 13 ra_Tistalit..:.u..:i\u1 a ¡.nn ti1 del
producto fundido. El subcnfriamientodel material fun-
dido resulta especialmente útil para descubrir las modi-
ñcucíones inestables.
La mayor dificultad inicial radica en la medición del
punto de fusión de la forma metaesrable, pan 1:a que
I lene uno importancia crucial la velocidad de estema-
rniemo. Un cajenramientc demasiado n\pido oscureceré
el endotennu, mientras que una \'Clocidad de calcnta
miento cxceaivamcme lenw puede permitir 12 tra.nsici6n
u favorecer la dcSC:é)mposici6n. Ocbidu u c:.Ho,i menudo
hay que comparar a dos velocidades, por ejemplo, 2 °C
y 20 ºC/min.
u, diferencia en el punto de fusión (LIT..) entre los poli-
morfos representa un indice de lo estabilidad de k)s po-
limorfos metaesrables, Cuando d T.ra e; 1 ºC. ninguno de
ellos es mucho más estable ni S(: puede obtener por cris-
talización convencionat. Si ¿1y• • 25-50 •e, costará
crisLnli?,:1r-lB forma con menor punto de fusión,que ode ..
más revertirá ripid:imente a su estado emerior, Si las
¡)Ul1tOS de fusión SC acercan má, (dT. - 1·25 •C), C<
1n6s fácil obtcncr lns formas mestables antes de que se
produ1.1.·n unu transformación s6lido--s61ido. Pana evuar
,;.·11tu v..: pu~d..-11 11"1!lr mu~,i;tm~ pequeñas, )"ll que el pos,.
127
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO OE LAS FORMAS FARMACEUTICAS
ble fundir los cristales individuales incluso de los formns
muy inestables.
St se esrá produciendo o es probable que se pro-
duzca un polimorfismo, se debe colaborar con los quí-
micos para determinar la forma más estable {desde los
puntos de vista Iisico y químico). También hay que
valorar las diferencias en la solubilidad )' el punto de
fusión y decidir después qué forma se va a utilizar para
la ~i~uicncc fase de la ro, mutación. Si existen pequeñas
diferencias en la estabilidad pero una forma relativa-
merite mcraestoble es más soluble, se puede optar por
un polimorfo que no sea la forma I, perc esta circuns-
tancia es poco probable y las autoridades reguladoras
lo desaconsejan.
Pureza de cristales
El auálisls térmico se ha utilizado mucho para determi-
nar la pureza y Ja Farmacopea Norteamericana incluye
un apéndice en el que se describen los métodos corres-
pendientes, que tienen aplicación sobre todo durante la
fase de prcforrnulación, dado que las muestras iniciales
de un nuevo fármaco están inevitablemente ssucias-
mientras se inrenta mejorar la síntesis del mismo. El
aJtálisls rérmicc es r3pido y permite discriminar una
impureza dé 0,002 moles%.
Solubilidad
La rn:cón fundamental paro determinar el punto de fusión
durante la prcforrnulacién es la de conocer la sclubilidnd
c:risr:alin!ll. Rst~ Psnuiins Ói"nt>n 11n:1. 1m¡,orr:anci:1 enorme
debido 3 que la escasez de: firm:ico en polvo suele impe-
dir una determinación exacta de la solubilidad.
El punto de fusión y la solubilidad se relacionan a tra ..
vés del calor latente de fusión, que es 13 canridud de
calor que .sc genera durante la fusión. Un cristal con
enlaces muy débiles tiene un punto y un calor de fusión
bajos. Por el contrario, una retícula cristalina fuerte
posee un punto y un calor de fusión elevados, Como In
solubitidad pasa también por la destrucción de la es-
tructurn cristalina para que las moléculas puedan dis-
persarse en el disolvente, depende igualmente de las
fuc1-zri.:i inrcrmclccularc a.
Los polimorfos difieren en el punto de fusión y la
solubilidad. A causa de tu existencia de distintas orga-
11iz.ac101\éS cristalinns en un mismo compuesto, es ine-
vituble qui: h:.t)r:t diferencias en la energía de: la rcdcula
cristalina, ya que las distancias imermolecularcs vanan
entre las formas ulternauvas. E1l la Figuro H. 5 se ha
1·cprc~c111ath> este efecto en el caso de la riboñnvina.
DESARROLLO DEL ENSAYO
La presunción de la estabilidad del fármaco puede cure-
cer de validez, ya que sabemos que los fármacos son
128
inestables, siendo hsbitualmcnre la hidrólisis la princi-
pal causa de esa inesrabilidnd. Para controlar lo cstabili-
dad de íos fármacos, tanto en solución como en estado
sólido, es esencial realizar ensayos de estabilidad apro-
piados. En algunos C3SOS se puede usar ln especrrosco-
piu UV1 pero generalmente hay que recurrir a la ero-
marografia para separar el fármaco de sus productos
de degradación y los posibles excipicrues. Lo mcdelí-
dad seruicuauthauva de la crvuuuogtufin en Ct1µ1.1 f'i11a
(TLC) se utiliza mucho p3r.1 valorar el grado de irnpu-
reza y pura obtener en la placa muestras para la croma-
tografia de liquido de aleo rendimiento (a presión),
HPLC. Acrualmenre se considera que In HPLC es la
técnica més ver$Jltil )' tfic:11. para los análisis farmacéuti-
cos) y constituye el método de elección para valorar 13
estabilidad durante la preformulación,
Espectroscopia UV
Ya hemos descrito onceriormence los principios de lo ~
pecrroscopia UV, que se uriliza para cuantificar muchas
de las constantes fisicas que explicaremos n continua ..
ción y las solubilidades comentadas anteriormente.
La TLC y, sobre todo, 13 liPLC han desbancado en
gran medida la espectroscopia UV como herramienta
analítica fundamental en In valoración de la estabilidad.
No obstante) merece la pena comentar algunas técni-
cas UV:
Solubilidad.
Peso molecular,
r~K.,
Ensayo (potencia).
i\1ezc-las:
- Redischsción de productos compuestos.
- Estabilidad: hidrólisis, oxidación (productos
coloreados).
Peso molecular
En una primera aprcxfmación, el coeficiente de extinción
molecular (e) de! un crorn6foro (grupo molecular abscr-
benre) no se ve afcct:Jdopor los grupos sustituyemcs dis-
t,u1te3 tic uJua 1uulá..ul.t. [\u Llnc.iguieutc, _.,¡ Lu1n,LC111~ ~
del cromóforo en c,1ro compuesto retnciunndu de la
serie, podemos calcular el peso molecular del
n1i::.111;1
nuevo derivado a parnr de la absorbencia de una solución
de conceruración conocida,~ que: PM • 1 O a/E.
pK.
Esc::i mdicada la medicon del pKJ por especsroscopla
cuan ...to la solubilid,;,,d es muy baia, u cuando el pK¡¡ es
espccinlmcruc baio (<2) u alto{> 11) paru poder deterrru-
narlo mediante petenciomerría, El método se basa en In
detceminacién del cocjcntc cnrrc la forn1u molecular
lnt.:utralidad o pH < pK. 2 {ácido), pH > pi(, + 2
(base)J y lu fonna 1ono.:udo en una sc:ril.! de: su:tt: lu1nponc::.
 PAEFOAMULACIÓN FARMACÉUTICA

•
\. 111

1.000

.
1
j
..
5.
u
~
C>
soo

1
1i
200

100

50

180 200 220 240 260 280 300

Punto do fusión (ºC)

Figur.t 85 Retaoon enue el pon;o de tus,ón y la solubilidad de nes polimorfos de riboRavina.

(pH • ~ 1 de pK.). Sé escoge la longitud de onda ()J ana-
lilieaque corresponda a la d1ferenc13 máxima en la abscr-
bcnci3 entre la forma molecul:ir y ª" miusd iu11i1.~1Ut1 pura
a dos untd:ldc$ de pH l'Hp<CIO del pK,.
Cromatografía en capa fina
Todas las técnicas cromatograficas derivan de la ideada
pur el botanieo ruso Ts"-c-11 (1906)1 que consiguió sepa..
car pigmc:ntos de planeas pipeteando soluciones h3SUl la
parce superior de: rubos de vidrio llenos. Los trabajos de
Tswett coodujcron al desarrollo de la cromatografia en
columna y, aplicando una presión, la HPLC. Otros
invcstig:ido~ utilizaron papel como soporte, y antes di:
la apartcién de la HPLC se utilizó 1:s cromerografla en
papel debido a su sencillez y rapidez. La TLC debe su
existencia :1 lo necesidad de "lcpanir edecuederncmc los
Hpidoa, un objeuvo imposible: con las técnicas sobre
papel, aunque pronto SI! pudo comprobar que esta tCC-
nica tenía muchas 1nás apliencione-r. Lo crom.i,o;r.1fi3
en papel tiene In limi,ación dc:I soporte de cclulos:a,
mientras que poro la capa finn de matc:rinl sobre li placa
de vidrio se pueden uulizar lechadas de una g,ran vane-
dad di: productos químicos ruuy diferentes, como gel de
süícc, cclita, alúmlnn, celulosa (análoga a la crcmere-
grafía en papel) y celulosas modificadas químicamente;
y más recientemente, con la aparición de ta crcmatogra-
fin de fase inversa, difenil silice y silice stlanizada en C:,
c. y e, •.
Stahl (1956) ideó La TLC moderna, con la que bs
separaciones son mucho más rápidas que sobre el papel,
se obtenian manchas mas compactas, se conseguía
mayor resolución y se podlun separar y reeuperar mues-
'ros de menos de un mlcrogramc ,i cm necesano (ro~·

129

-
 .) PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEIIIO DE LAS FORMAS FARIAAC~VTICAS
pando Ie mancha con una espátula fina), para después
reextraerlas e inyectarlas a la HPLC.
Actualmente se considera genernhnente que In TL.C
es una técnica cu:ilitaova sensible y fiable par:1 la separa ...
ción de maclos comple1•• en muestras de cstabilidnd. en
un an61isis tipieo las muestras extraídas se dcpositnn a
20 mm de la parte inferior de unn placo de vidrio cua-
drada, de 200 x 200 mm, recubierta con una lechada seca
de sílice (de 250 ¡im de espesor) y se introduce en un tan-
que cerrado que contiene una capa de LO mm de disol-
vente etoente, que ha producido una fase de vapor satu-
rada. La muestra se procesa {separa) mediante el
movimiento capilar de! disolvente hacia la placo Y1 por
consiguiente, e) parecida a ta HPLC. Se utiliza una
columna plano y fina (fo se estdtico) con disolvente (fose
móvil) que se mueve por capilarid:ad, }' los principios teó-
ricos son prácticarneme los mismos (Snyder, 1968). Por
consiguiente, b TLC y la HPLC son complementarías.
I J11 TI .í. rr-rmi, .. ('\.1;m.titk11r el nW1l-:-ro ,J,:
(ya que se pueden ver) y calcular su concentración
medianre Is comparación con unas referencias procesa-
dns simultáneamente, mientras que In l·IPLC perrnite
cuaruiñcee su concentrscién, con la aeguridad de qut
todos los componerues se hon separado. El disolveme
empi<odo pora la TLC (especialmente para la HPTLC
frLC de :lito rendumemo] y lo. fase inversa) representa
enmbién una referencia muy útil pnrn identificar la fase
móvil para la HPLC.
Cromatografía líquida
de alto rendimiento (HPLC)
En C"(.tncia. l:a crom:uo¡rafi:1liquida de aho rcndimicnte
{o presión) (HPLC) es iguol II In i.:to1l1otogruíla en
columna en la que 13 elusién se efectúa 3 presión. Se
bombea el discívente elucnte (fase móvil) o una pre·
sión de h:i>to 40 ll!Pa (6.000 psi) y un ílujo de hasta
3 rnl· min, lo que permite emplear una columna mucho
más pequeña y un material de soporte (fase estárica) de:
partículas mucho más pequeñas. Co1\ esta técnica se
reduce el tiempo de retención (tiempo que pasa el
soluto en la columna.), se ron~iguc uno grnn sensibilidad
(generalmente de I n¡), se necesita únicumenre uno
muestra de pequeño volumen (0·50 ¡,I) y :1 pesar de
todo se consigue uno gran selectividad (poder de sepa-
roctón) para la resolución de mezclas complejas.
La HPLC puede dividirse en dos modalidades difc·
[C'Otc!S.
HPLC de fase normal
En ln H Pl .C de fase normal se u1ilií'.4 para In elusíón una
columna de \lliec, que es bldrófiln, con unn fusc móvil no
polar Para la íaM movil se uxa hnbitunlmcmc hexano,
ni qué ee añ.idc uno de los xiguiernes productos para
aumentar el orden de lo polaridad: cloroformu (CHCl,J,
tetrahidrofurano(THF), acetonitrilo (ACN), alcohol iso-
propilico (AIP) o metanol (MeOH). Lo separación se
130
consigue mediante partición con adsorción y deserción
diferencial del solero y los disolventes durante su des-
censo a lo largo de fa cotomna. Los soleros polares se
retienen y fas moléculas lipoñlns no. Incrementando I•
polaridad de In fase móvil (p. el., añadiendo McOH o
Ali>), los soluros no polares se eluyen más rápidamente,
micnlr.lS uue los i.o0lu10~ nolnres quedan retenidos y \'a.tÍa.
su orden de retención. Reduciendo la polaridad del dísot-
vente se favorece la retención de los solutos polares y l.2
elusión de los moléculas lipófilas.
En general, la HPLC de fase normal se utiliza para
separar soleros rnoderadamenre polares (solubles en
rncranol). Los soluios no polares solubles en hidroc:tr·
buros son dificiles de retener y los soturos muy p<tlarcs e
h1drosolubles 100 dif'iciles de eluir ndecundamcntc.
HPLCde fase inversa
<;--.,mpon-:n,~ Se dice qu:e lo cromorogrnfin C3 de faac inversa cuando
se uciliza una fase móvil polar {fundnmentnlmetue
acuosa) sobre una fase estática hidrófoba para cluir el
solato, El soluro demuestra un comportarnienro reverse
al descrito parn I• Ji PLC de fose normnl, en lo que se
uso uno fose cst:itico de sílice hidrófilo. l..n a.eparnción
entre 1{1$ fases estática y móvil es de cipo solvofóbic:o,
similar a una parucrón.
Para lograr una fase estúticu hidrófoba se adhiere un
rccubrímiento sobre el soporte de sílice. Las fasesndheri-
das que m:.is se utilizan son alquil silanos de C,3 (octode-
cisilano, ODS), C,. (ocrosilano,OS) y C, (trirnerisilano).
La fase móvil, predomínaruemenre acuosa, suele contener
me,onol, ACN o THF po1'11 modificar lo polaridad del
dis<~wme e ,guolar la lipolllia de los solutos, con el ob)<to
de f:icilit2r)111lt'Jor.ir l:i cru,natogrufia. Se putdl! 1.'0ntnilur
la 1onuao6n con un pH de 2·8. Para anulnr la ion~ión
di: los :ic1dos y las bases débiles se utiliza, rcspecrj\"a-
mcnte, actdo acético al l-2% o ructilainü1a (para pOlal---
ci.ar la tipofilia )' m<jOrar la rcteJ1cíón de los solutcn; pola-
res se empica la cro,11-arograf,'a de s,,presió,Jió,1ico).
En general, los soluros polares tienen unos tiempos d~
retención ron.os en la tase inversa, micntr:ls que 10$ com-
puestos no pí.>lnrc:s qucdnn rc1cnidos. 1\umcntando l:t
polarid:ad de la fu)I! nt,~\1i1 (incre1r1cnt11nd,, In conccnlt'II·
t'ion <k agua) se :tcorto. la retención par.1 los $Olutus 5,ula·
res y se reuent:n mcnos compuestos polart:s. Reduciendo
la pol3ndád d<:l disolv.:11ce (disn1i.nuyendo In t:onccntra-
clón <le agua) se ayuda il telt::ncr los compu<.;stos polarQ.,
pero se cluyen mas r.ipid!lmcnte los solucos más Hpófdos.
Para separlr 1,,s solu1os lipófilos SI! ~n,plea una f.isc
invers:t no :acuosa O-fPLC NARP, él\ l:1 qul: 8«: ltustituye el
agua l)\)r1 ..HF o cloruro de 1nt!1ilcno en l:1 ío.sc m\lv1I}.
Lo ¡ron flexibtliJoJ a l:i horn de élcvir lo fo.1e m,wil
(grJc-1D.3 al UM> de 4.hM>lvtntc~ que v1u1 dt!~dc el agu:a ol
h.•'1'11,w), o:l n\&lni::ro <.:r..:~i..:n1~ d~ n.181ii16 lri6tó.tic:ar; (~pe
ciahncnre de f~..::~ adheridas) y la sensibilidad iohcrc:ntc
de la HPLC conv-¡er1e.i1 a est:l últtn\B i:::n uo!I técntea
a.nnlitic3 muy pot~nre. Es ~1 ml!todo d..: elección en los
<=Studios d~ e:sc.abiliJ:,d de la prcformulación.
 PREFORMULACIÓN FARMACÉUTICA

putde calcular 111 velocidad de reacción u cualquier tem-

ESTABILIDAD DEL FÁRMACO
Y DEL PRODUCTO
Siempre que sea posible, los productos farmacéuticos
comerciales deben rener un periodo de caducidad de
3 años. 1....3 potencia no debe bajar del 95% en las condi-
ciones de conservación recomendadas, y el producto
debe preseutai tO\.lavlo el misrno aspecro y actuar igual
que et di• de su fobricación.
lnvcsugando la estabilldud intrinsccn del r~·,rm:aco es
posible recomendar métodos de formulación e: lndicar
los upos de excipiente, los aditivos protectores específi-
cos y el envasado más adecuados pan, proteger la inte-
gridad del firrnaco y el producto. En la Tabla 8.11 se
indican las condiciones a las que suelen verse expuestos
los fármacos y los productos.
Un Brmaco se degrado por cuatro procesos funda-
mentales:
Hidrólisis.
Oxidación.
Fotólim.
Catálisis por oligoelementos meroles.
La hidrólisis y la oxidación son los mecanismos m:is fre-
cuentes ~·., en general, la luz (e) y los iones metálicos
catallzan un proceso oxidaiivo nostcricr.
Temperatura
•~ efectos de. ln rcmpcrntura se superponen a los cua-
tro procesos qulmicos. Generalmeme, un aurnenro de
10 ºC puede multiplicar por 2-5 la descompoaición.
.4-. menudo, Ja aceleración de la reacción a causa de
13 temperatura sigue una relación de tipo Arrhenius: la
representación gr.llico del lognriuno de la velocidad de
ttacaón en función de In reciproca de lo temperatura
absoluta do una lineo recta. A pnrt.ir de la misn1:a se
perarurs y predecir por extrapolación el periodo de
caducidad a la temperatura ambiente. Este método C$ la
base de las pruebas de estabilidad aceleradas. Sin
embargo, el mecanismo o la vía de la degradación qui-
mic:a cambia a menudo con la remperaturn. Esto epa-
rece indicado en la gráfica de Arrhcnius por una discon-
tinuidad o una •rodilla•. No es fácil identificar este signo
e inevitable-mente conducirla 11 conclusiones crróncnJ
sobre los períodos de cuducidnd a temperarur»
ambiente o en el refrig,crador, yn que se basa en unas
temperaturas de referencia muy elevadas. Las reaccio-
nes suelen variar hacia los 50 ºC y éste es un topc-
máximo bastante sensato.
Orden de reacción
La evolución cronoló{:ica de la degradación depende
dtl número de rcac1 Ivos y la concenunción de ésrM
influ)-c en li velocidad de reacción. A menudo es mt;or
expresar lo.s vejocidodes de reuccicn en termmos de
tic-mpo. Lo m:is corriente es utilizar la semiuid«, el
nempo que ricnc que transcurrir pnra 411t: lu concentrn-
ción se reduzca a la mitad (,1,z o ,,o). También se puede:
uriliur el periodo de caducidad de un producto, r,¡¡;s
(es decir, c:l tiempo necesario para una pérdida del 5%).
Si no se dispone de un valor definitivo de la energia de
1c1ivoción (E.)1 que se puede cnlculur u partir de la pen-
dien1c de la ¡r!ifico. de Arrhcnius, conviene: adopt2r un
valor bajo (p. ei., 1 O kenl/ml), ya que proporcionaru unirJ
velocidades de reacción superiores y las predlccrones
del período de cnducidad serán nuis couservndores. U
mayor parle de lus reacciones de degradación de f.irmaM
cos tienen unos valores de 10·100 kcal/mol, aunque
normalmente oscilan entre 15 y 60 kcnl/mol, ron una
media de 19,8. La mayoría de las reacciones son de pri-
mer orden (logarítmicas), pero algunas son de orden
«to (p. ei., el :ícido acctilsaliclllcc en agua} y unas pocas
son de segundo orden (p. ei., In hidrólisis del clorbutol).

Tabla 8.11 ceeeíeteoes de tensión que se utilizan para va1orar la estabilidad de la prefonnulaclón

Prueba Co,•>c·~.,.

Sóldo
Cllor (°C) 4, 20, 30, 40. 40/75~ de HR, 50 y 75
Ca¡,4aaón de t>umodad 30, 45.so. 7$ y 90% 00 HR o lo TA"
Tenl!Ól1 tisca Molonillo de botas

5oloón acuosa
pH ,. 3. s. 7, 9 y 1t a ta TA ya 37 -c, ReftujO en CIH 1 M y NaOH t M
Luz' uv (254 y 366 nm) y- (venlalla onentada al sur) a la TA
Olódaóón' Mezctar con oxigeno a La TA; la luz UV puede acelerar la deg,adaoón

• TA es la temperatura smbiente de la habl1aclón. Puede oscilar entre IS y 25 ~.

• Sollc:iones saruradas de Br,Mg. NO,K. BrN•. ClNa y NO,I(. re,pecúvamerne.
e Al pH de má.x.ma e1nal>llldad on solución acuosa SWTlple.

131
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Hidrólisis
Lo causo más probable de lo incstabitidud de un fdr-
maco suele ser la hidr(,hsi.s. El agua desempeña un papel
destacado ). en muchos casos participa pasivamente
como un vector disolvente entre dos reactivos en solu-
ción. La solución suele estar saturada, ciP. rnnncra que
los estudios en soluciones diluidas pueden ser total-
mente engañosos (véase estabilidad en estado sólido,
más adelante en este capitulo).
Les reacciones htdrolíticas implican un ataque nucleó-
filo de entaces IAbiles (p. ei., lactam > ester > nrnida >
imida) del i¡u:a ¡obn: el fármaco en solución yson de pri··
mcr orden. Cuando este ataque corren cargo de un disol-
vente diferente al a.gua, se denomina solvQlú,•i...,·.
Soa varias las condiciones que catalizan Ju degrada-
ción:
u prcscocta de OH •
Lo presencio de H ,O•.
La presencia de iones metálicos divalenies.
LA hídróli,is iónica (prorOlisis) es más rápida
que la molecular.
El color.
Lo luz.
Ln polaridad y la fuerza iénicu de la solución.
Las concemracicaes elevadas de fármaco.
Influencia del pH
La degradación de la mt1yoria de los íánnacos es carali-
zada por pH extremos, es decir, conccnresciones eleva-
das di!' H.o· )' OH-, y
muchos fármacos ulcanzan su
ma)'Or est:ahihdud emre pH 4 y 8. Cuando se necesium
valeres m:., amphes p:1r11 cousegulr lo 1.!Stobilidall
máxima, es importante que las inyecciones lCngon unu
capacidad tamponadora reducida para no ultcrnr inne-
cesanameme el pl-1 homeosrárico (7 ,4) de In sangre.
Los fáemaccs débilmente ácidos }, atcalinos alcanznu
su máxima sohibilidad cuando estén ionizadns, pero es
entonces cuando son más inestables, ya que están car-
gados. Esto produce un problema, yo Que muchos fár-
macos potentes son muy poco solubles >' lo íonlzeción
mediante el pH representa el método m.lS obvio para
obtener una St>luc,ón. Por consiguiente, en ol¡::unos
casos la inc.lu.?>ión de un disolvente btdromiscible en la
formulación aumentara la estubilidnd:
1. Supnmrendo la ioruzación.
., Reduciendo el valor extremo de pJ-1 necesario
para conseguir lo solubilidod.
3. Reduciendo la acuvidad del agua mediante
el descenso de la polaridad del disolvente,
por crcmplo, con peopilcnglicol al :'?0'}{, en una
inyección de clurhidr:.tto de clorodiuccpóxido.
l.:1s reacciones c:n soluciones acuo~as suelen ser cu,uti ..
1.J\.la~ por el pH y esto puede controlarse rnidicndu la~
132
1
velocidades de degradación (ncrrnalmente ue scudocn-
me:r orden) en función dél 1>1"1, manteniendo constante
la temperatura, la Í\lcra iónica y In concentración de
disolvente. Los tampones más utilizados son el acet::iu,.
el citmto, el lactato, el fosfato}' el ascorbato (un anrioxi-
dante inrrinseco),
Solvólisis
La degradación recibe el nombre de solvólisis cuando
el disolvenre de la reacción no es el ngua. Por otra
parte, se puede 3mpliar la definición para incluir cual-
quitr variación en 13 polaridad del disolvente (normal-
mente medida como ,~ constante dieléctrica) a causa
del aumento de la fuena iónic11. El fenobarbital es con·
siderable.mente más estable en las preparaciones de
disolventes hidromiscibles, mientras que el ácido ace-
tilsaíicílicc, que expcrlmenra une hidrélisis importante,
:i.ufu: UilU ÜCJ:;rddUL'ÍUU mucho Hl.l)'OJ cu los disolventes
acuosos. Ambos efectos están direcramente relaciona-
dos con la constante dieléct rica (polaridad) del dlsot-
vente. En general, si un compuesto genera productos
de d-:gr2dnC1ón que son mas polares, se puede c::1cabili·
zar el preparado a1\od1endu un disolvente menos polar.
S1 los productos de degradación son menos polares,
hay que uohzar un vehículo 111:'i~ pclnr pnrn aumentar la
estabilidad. En la hid,·ólisis de los fármacos neutros no
polares (p. ej., los esteroides), el estado de tmnslción
será ot.> polar, sin un cambio neto, En u1I caso, los disol ...
ventes no influirán en la velocidad de descomposición y
se podnin emplear ron rotal libertad para aumentar la
solubilidod
Oxidación
La uxKfa,ciun depende de fncu.,res anll)i1.:111.ulc,ll corno In
luz, los ehgornctalcs, el ox1gcnu y los ugcr\tl.-S oxidunii..-,.
La reducc1on es una renC'ción co1npJc1ncnu1ria (rcdox) y
eotre ambas se produce un Lntercnn1bio mutuo de
iones. U 0Kid.1ción c..-s un:, pérdida Ut." electrones )' uu
agente oxidante debe ser capaz dc c~1p1:1r elecu·one:s. En
qum1.tc:a org.inica. ox1dnc-ion es sinónimo de dcshidro--
gcnnción (perdida de hidrógeno) y Cs,e es el 1nec3n¡srt\O
de acción de los antioxidantes polihidroxifcn61icos.
como 12 h1drot.¡uinona. Sin e1nba~u, la mayorin de lo!S
nnuuxidunlc..~ Q.CIÚAn apor1ondú clcctron~s o iones H·
hib1lcs, que son c:ip1adt,s por cu:1lquicr r~1<licol libre p:ira
tcrmi~r la reacción en c:adc.:1,n. P:u·a que- un ontioxl·
dan,c actue e.fi'-"DZ.mcntc en un preparado t:8 indispcn-
~able que: :iqu~I 'S.e úXide n1as fócihnente que el pr\lpio
f:irm:ico.
Agentes quelantes
Los agentes quebntes son con1plc:jos, a difercnci:t de los
lig:1nd(,s "-in1plcii.que, corno fl fc1-rocinnuro [Fe(CN,t,1-)1,
form:1n sales complcjas n1edü1nte un enlace sunple
c:onst1tu1do por un u1·11co por de electrones. Lf~S ugcnld

qucl:antes pueden formar mlls de un enlace. Por ejem·
plo, la ctilcndiom,na es bidcntadn (dos enlaces), el tripi-
ridilo es tridentado (tres enlaces) y el ácido etilediami-
notetraacéricc (EDTA) es hcxadenrado (seis enlaces),
lo que le convierte en un quelante farmacéudco espe-
cialmente eficaz.
Fotólisis
La oxidoción, y en menor medida In hidrólisis, es c.a.taU-
znd.a a menudo por la luz. La cncrgiu nsociadn o este
upe de radiación aumenta o) disminuir la longitud de
onda, de manera que la luz visible }' los rayos UV tienen
más energía que los rayos infrarrojos y dicha energía es
independiente de la temperatura (Tabla 8.12).
Cuando unas moléculas quedan expuestas a las radia-
ciones elecrromagneticas, absorben luz (fotones) a de.
terminadas longitudes de onda carncecrisricas y aurnee-
tan su energía, lo que puede:
Pt'O\'OC:lr su dcscornposiclón.
Retenerse o transferirse.
Cccvernrse en calor.
Producir una emisión lumínica a una nueva longitud
de onda (fluorescencia, fosforescencia).
La luz solar naturnl tiene una longitud de onda de 290 a
780 nm; dentro de ese imervalo, únicamente la radia-
ción de mcis cncrgia (UV, 290·320 nm) puede forcde-
grodar los farmocos y producir quemaduras solares. Lo,
tubos fluorescentes emiten luz visible y radiación UV
potencialmente nociva en el iruervalo J20-380 nm,
mienuas que las lámparas convencionales de filamento
de tungsteno son totalmente seguras> ya que emiten
radiaciones >390 nm.
Por consiguiente, 13 forólisis puede prevenirse unfi-
zando envases apropindos: frascos de vidrio ambarino
poco actínico y envotrorios y ~b1iKtcrs, de papel de alu-
minio. El vidrie transparente absorbe alrededor del 80%
del mtervalo 290·320 nm, mlcnuus que el vidrio nmba-
rino obsorbc más del 951.X,. Por el contrueio, los reci-
pientes de plástico absorben sólo el 50%.
Estabilidad en estado sólido
l\luchos de tos procesos de descomposición ucrúan siem-
pre, especialmente ceande el fármaco eSui en solución.
Sin embargo, conviene hacer algunos snlvedades en reta-
ao-n con la euabihdad di: los fí'1rnulcns en estado sólido,
es decir, en comprimidos y cápsulas. La bibliogrnlio íar·
rnacéutica aporta 111uy poca iníormación, debido funda-
mentalmente a J3 complejidad de los sistemas formula-
dos )' a las dificultades para obtener datos cuanutaavos,
Esra escasez de datos no implica qui: este aspecto carece
de importancia, especinlmenre si consideramos la popu-
laridad Je los comprimidos >' las cnpsufus.
Todos Sos preparados: sólidos contienen alguno hume ..
dad labre (a la que contribuyen tanto ios excipientes
PREFOAMULACIÓN FARMACÉUTICA
como el fármaco) y los comprimidos requieren un por·
centaje significativo (generalmente el 2% peso/peso)
para facilitar su compresión. Esta agua Libre actúa como
un vector para las reacciones químicas entre el fármaco
y los excipientes, y las películas de humedad adsorbida
están saturadas de fármaco, a diferencia de las solucio-
nes diluidas que se pueden encontrar en los inyectables.
Los equilibrios iónicos son muy diferentes y cualquier
comparación carece totalmente de li.:nlidu. Nv111,;¡,l ~1:
debe extrapolar sin müs al estado sólido.
Higroscopicidad
Se dice que: una sustancia es delicuescente cuando
absorbe suficiente humedad de la atmósfera para díscl-
\"CJ'$e a si misma. Se denomina eflorescente a una sus-
tancia que: pierde agua y forma un hidrato inferior o se
convierte en una sustancia anhidra, Estos son dos cosos
cxtrtmos, y la m:.yorill de ln11 compuestos farmacéuticos
suelen ser insensible, al aguu presente en la atmósfera
c,rc:undantc. o perder o captar agua atmos(l:ric:a, depen-
diendo de la humedad relmivn (HR). Las sustancias que
no se alteran con lo liR sOl'l materiales no higroscópi-
ces, mientras que aquellas que están en equilibrio di-
námico con el agua de. la atmósfera son materiales higros-
cópicos. La HR del ambiente puede variar ampliamente
(0% tt.1 los polos y los desiertos, 55% en zonas templa-
du y 87% en los trópicos) y de forma continua, depen-
diendo de Ja clirnatoJo¡ía y de In 1e1np~rnturn del 01tt, )'
estas fluctuaciones cíchcns inducen constantemente
va.naciones en el contenido de humedad de los firma·
t,.XW y ~,c,:ip,,..n,..,.o;i 1;10 prnt.-rf"iÓ1'L P.I factor m:is impor-
tante es el cambio sinusoidal de tcmperarura durante el
dia y la noche. Por esta razón, el aire acondicionado far-
mecéeucc suele contener una 1-1 R inferior al 50% y los
productos muy higroscópicos (p. ci., efervescentes)que
son especialmente sensibles n In humedad se fabrican )'
conservan u uno HR inferior ni 40%. Los comprimidos
y lo< clp,ulos deben ser hidrófilos puru focolitur 1:o humo·
dific.ición y el proceso de disgrcgnctón y disolución dd
fármaco. Paradóiicamenrc, deben tener una higroscopr-
cidad fimitada para garnruizar una estabilidad fisicu y
química adecuadas en todas las condiciones climáticas
ruzouables. Uu euvasadu con ecro (p. cj., fraecoa de
vidrio, .t>liste.rs• de papel de aluminio y desecnnte) pro-
Tabla 8,12 Reloc1óo entre 11 longitud de ondo
y la enorgla asociada da dlfortntee lorm11 de luz
Enetgía
Topo de radiación Longilud de onda (nm) (-mol)
-
lN 50-400 281-n
400·750 72·36
IR 750·10.000 3&-1
133
 PRINCIPIOS CIEIIITÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
te¡cr.i al producto contra la ngrcsiún de: la humedad.
Sin embargo, los estudios de preforrnulncién de las
posibles co,nbinacioncs de f:\1·111aco y excipientes poten-
ciales deben proporcionar las bases pana obtener unos
preparados más resistentes y poder escoger entre una
mayor variedad de envases más flexibles y baratos, y
además reducir significativamente la inestabilidad
hidrohtica a causa de la humedad libre absorbida. El
producto farmaceuríco (p. ej., los satcs del f3nnaco) no
debe ser higroscópico, En lu práctica, r:I limite suele
establecerse en <0,5% 1 120 o <95% do H R.
Valoración de la estabilidad
los protocolos experimentales utilizados en la prefor-
mulación para confirmar la estabilidad de los productos
formul:.tdos deben reali1.aNie tanto en solución como en
estado sólido, ya que el mismo fármaco (sol) se utili,,,mi
en íorma de: myeccioncs y de cápsulas, por ejemplo. En
el Capitulo 7 K revisan brevemente estos protocolos, y
en la Tabla 8.11 se incluye un esquema recomendado
pnra las pruebas que deben superar las muestras para la
preformulación.
MICROSCOPIA
El microscoprotiene U1..1s aplicnciunes fundamentales en
la preformulaciónfarmaceudca:
1. F.n criu:1lngr::¡fia elemental, pnt':I dererminar l:1
morfologíade los crisrnles (esrructuru y habitos},
l<>s polimorfismos y los solvatos.
2. C!n el análisis del tamaño di! h11 particulns,
La mayona Je los polvos fnrmncéuticos c~tán constitui-
dos por crtstaíes del orden de 0,5-300 ,~m. No obstante,
las distribuciones suelen ser incluso de menor tamaño,
generalmente de 0,5-50 ttm) pura garantizar una mnycr
homogeneidad y un::a disolución rnüs rápidn de las rnez-
etas. &,~ son las razones lundamcnralcspara conrrolar
el tumuño de las partículas.
r.ar.1 c.l examen l\.'11ult.- 111:'1~ que tu.h.:\.u:n.lo uu 111i\.tU!>-
copio de un solo objetivo, iluminado por una 1:impara )'
dorado con filtros polarizantes por encima y por debajo
del porraobjetos.Para 13 mayor parre de los trabajo!> de
13 preformulación resclrun idóneos un ocular de x l O y
un objetivo de x I O, aunque en ocasiones puede necesi-
tarse una eombinación 1 O x 20 para examinar polvo\
mieeonizado, y los 1 mnsiclones ;;t',líd1)·ióhdo y hquido
en I~ poíunorñsrno«.
Morfología de los cristales
Los cristales se caracterizan por la repetición de los áto-
mos o 1.s.s moléculas en una estructura rridime.~ional
regular, que no "é observa en los vidrios ru en algunos
134
polimcros. Existen seis sistemas cristalinos (cúbico, tetra-
gennl, crtorrómblec, monoclínico. triclínico y hcxngo-
nnt), con diferentesestructures internas y orgonizacioncs
espaciales. Aunque no "-ruic su estructura interna, como
ocurre en e) polimorfismo, los cristales pueden adoptar
diferentes esrrucruras externas. Es lo que se conoce come
hábito cristalino, del que se conocen cinco tipos;
Tabular: expansión moderada di: dos caras paralelas.
f.n plncus.
Prismático: en columnas.
Acicular: en tbrrna de agujas.
Acuchillndo: acicular aplanado.
Estos cinco cipos pueden observarse en los seis sistemas
cristalinos.
Las condiciones existenres durante lo cristalización
contribuyen a auerar el hlibico de los cristales, que
puede observnrse en los pnmeros lotc8 ele un (árm;ico
nu evo hll~La que se perfeccione la via sintéuca, El h.5bito
de un cristal puede modificarse mediante:
1. Una sobresaruración excesiva, que tiende a
transformar los cristales pnsmáricos o
isodiameirales {gronulartj) ~11 ncicutnres.
2. La :1git:acíón y 1:a vclocid:ad de enfriamiento, que
modlfican el hi1bi10 al alterar el grade de
sobrcsuturnclén. El naftakno forma placas delgadas
al recnsrahzar rápídamenre en etanol
o meranot (río) y prismas cuando se evapora
léntamerue.
3. El disolvente de cris1ah2:1c10n~ que modifico et
hábito por absorción preferente sobre
dcterminadus caras, que mhrbe su crccirmento.
LB resorcinol produce :1gujos en el benceno
y prismru gruesos en acetato de butüo.
4. [ .a adición de codisclveotes u otros solutos e iones,
que ruodiñcnn el hábito por el crecimiento de
cristales tóxicos en una o más direcciones.
El cloruro sódico suele formar cubos) pero la urca
produce un hábito octaédrico,
Análisis del tamaño de las particulas
Lm. partlculas pequeñas tienen unu nnpcrtancm 111uy
especial en los fármacos candidatos muy potentes o
dosis pequeñas, ya que Se.! necesitan poblaciones de par-
dculas grandes para g:.mintiz.a.runa homogeneidad ade-
eu~da en h1s mezclas (c-oc6ciente de variación < l ·2o/y),
y en cunlqutt!r for1nocu que." M."'ll puco solublt: l!n ngu:1
(<1 niwmJ), yo <JllC Jo \\:l<>cid•d de disolución e, dircC•
tan,entc p1\:iporcionJI a la ~upcrficic (1nvcrslln1cnlc pru
pordonal al tamaño de las porllculas).
Existen mucho~ m~todos par.a deccr1nin:ir el ram:.11io
de las part.icultb. El 13mi~do suell.! ser un ml!todo ina-
di:c:u:1do durante lo. pre.formulacióndebido a h1 escusez
de ma,etial. El mt!todo mas SencilJo {pi:ro desgraciada·
mcnre el mtls tedioso) para :analiur rcquc1ins contidn-
---

des de material es el microscopio. Para los análisis y las
investigaciones rutinarias de los productos se emplean
mucho el Contador de Coulter (un método de conduc-
tividad basado en el desplazamiento de los electrélitos al
hacer pasar la muestra por un orificio pequeño) y la dis-
persión de un rayo láser,
PROPIEDADES DE FLUJO DEL POLVO
El llujo es uno de k>S factores que más influyen e11 la
manipulación de un f.irmaco en polvo. Cuando se das.
püne de una cantidad de fármaco limitada, se puede
medir la densidad general y el ángulo de reposo. És.tos
son poró.mctros secundarios rnuy útiles a la hora de
valoear lo repercusión de los cambios sutfidos por un
f;Í1'111aco en pol\lU en lotes sucesivos. Los cambios ca cl
tamaño y la forma de 1:1s particulas suelen ser muy visi-
bles; cuando aumenta el tamañ<> de los crlstales o éstos
adoptan una forma m4s uniforme disminuyen el rul,gulo
de reposo y el índice de Carr.
Densidad de masa
Se hu ideado una prueba muy sencilla para valorar la
capt1cidod de Rujo de un polvo comparando la den•idad
de un polvo •I verterlo (polvo esponjado) (flum1nl y l•
Jcn~idad del potvo apetmazado (p .....J y la velocid•d •
lu que se h~ co1npactado. E.I indice de compresibilidad
de Carr (tcomprc-s.ibilklnd• es un tennlno inapropiado,
ya que no se produce nin,unu eompeeslónv con.1HIIU}'c
unn ¡uiu c1npirica de uulid::ad:
indic«Jc Corr (%)" Dai,,cbd :,p:b lhll • d,n,id,d c,pon¡,da
Dau.W ,p,lm,,.da
Éste es un Indice muy sencillo que se: puede medir con
cnntidades muy pequeño.s de polvo y se interpreta de
acuerdo con la Tabla 8.13.
Hnusncr (l 9b7) dc:finió un indice muy parecido:
Un valor inferior 9: 1 ,25 indica un flujo ucepiable (• 20%
de Carr), mienuns qu~ un valor por encima de 1,25
indica un Dujo inadecundo (• 331Yi., de Carr). Normal-
mente, entre 1,25 l' 1,5 se puede mejorar el flujo aña-
diendo un deslizante.
El indice de Carr es una determinación de un solo
punto y no siempre n:flc:;:i 13 fncilldad o la rapidez con
que se consohda el pol,'O. De hecho, algunos materiales
poseen un índice elevado (lo que: indica que Iluyen ))OCO).
pero pueden consohdarsc raptdnmente. Es 111uy impor-
tante que un fármaco se consolide: rúpidnmente para
poder rellenar uniformemente las máquinas que fabrican
PAEFOAMULACION FARMACEUTICA
Tabla 8.13 El índice de Carr como lndlea.tlvo
de la capacidad de flujo de un polvo
-
lnclce do Oarr (%) r ,po de llujo
5-15 Excelente
12-16
19-21 a.e.ptg.!9 O l)fltgi!911
23·35 Mala"
33·38 Muy malo
>40 Extremadamente malo
• Poodo molorarse con un deslizant.e. por ejemplo1 AeroSll
eJ 0,2%.
comprunidos, momento en el que el polve fluye u ~'º
hacia ti troquel y se consolida, accrclndosc a Ainu'ut en <.:I
momento de la compresión. Exbte uno correlación lincul
cmpírícu entre el cambio en la dcnsid:ld genero! y el loga-
ntmc del número de compresiones en tao velumórnerro
de sacudidas. Hnsto dos compn:sM>nCS y con más de 30
comprc:)iQn1..~ (unn vez que: d kcl-.o de p0lvo se consolido
más tentarnentc) 5C observa 01,1 rcloción no lineal. La
pendiente de: la lineo indica t.1 \.,:locidad de consolidación
y permite valorar polvos o mtz<las con indice de Cnrr
similares y los vc:nU1jt1s de los dc,hzantcs.
Ángulo de reposo
Un montón csuuico de polve, wbn: el que úmcameruc
ncr\u1 la gravedad, 1 ic11J1.· a formar un montículo cónico,
X I 00 con una li111i1acill11: el {u,g,ulo formado con In hori:,.onral
no puede supcrur un determmedo V31or; di lo que se
(8.12) conoce como ángulo de reposo (8). Si en nlgún ruu-
mento unn porcículo Queda por Íttern de esre llmire un-
guiar. ~e: ddli1.11r(1 por la lloUperficic adyacente por efecto
de la gravedad hasta que Jo. fuerza de grnvit:.1ci6n se
equilibre con la fricción produc:1di por 1::t..~ fucn..a:, entre
particulns, Po1· consiguiente, existe uno relación empí-
ricn entre {} y In capncidad de: Dujo de un polvo. Sin
ernbergc, el valor cxUCtú del ángulo de repese depende
(8.13)
del método utilizado para la medición. Los ángulos de
reposo recogidos en la Tabla 8.14 pueden servir como
referencia de l:1 capacíded de Ou,o.
En la. Figura 8.6 se hn representadounn eelnción 1>Í1n·
ple entre el angulo de reposo, el indice de C:,rr y la
C!l~Cidad p~visible de flujo de un pol\.-O, Cunnd<) sólo
Se:: dispone de un~\ pequet1a c.ant.td:idde polvo, se puede
opt:tr por dclc:rn,inar el •:ingulo de tsp3tult1• ~cl'lgier'ldo
un poco de polvo con una cspá:tu1:i y calculando el
o.ngulu di! la sei.;ción triangular del montón de polvo
visto desde el extremo de In espárula. E\'Íd~ntemence, es
muy rnt?codo 1,1uy grosero, pero resulta mtlY Util dur:tnle
l:t preformulaciOn, cun11do sólo se dispone de cantid..1~
des reducidas de f{1nn;1co.
135
 PRINCIPIOS CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS

frng1ncnta1~.:). Por co11sigu1c.ntt, s1 1'1 dosis de fúrn1oco es

Ta~a 8.1 .. El ,ngulo de reposo como Indicación
do los propkldado1 d<I flufo d<I un polvo
Ángulo do reposo (') Tipo d<l llu¡o
<20 Excelente
20·30 ll<Hlno
30·34 Po:wlbfc•
>40 Mil'( malo
• Puede mejorarH con vn dltslizan1e. po, eftmplo, Aoroslt
010,2%.
PROPIEDADES DE COMPRESIÓN
La mayoria de íos fármacos en polvo posee unas pro·
piedades de compresión muy m3IM, y es necesario aña-
dirlcs erras sustancias pan íocilit:ir su compresión.
Normalmente, cuando la dosis es inferior " SO mg, se
pueden preparar los comprimidos mcdíantc compre·
sión directa gracins o la adición de modernas buses poro
1a compresión directa, Con dosis superiores, el método
preferido es el amasado en húmedo.
No obstante, In información sobtt tes propiedades de
compresión del fármaco puro ttSulr:a muy útil. Aunque es
cierro que los cornprimides deben ser plásticos (es decir,
capaces de sufrir UJl3 dc:form:ación perrnaneme), deben
demostrar también una cierta fragilidad (capacidad de
clcvuda y se observa un ccmportamieruc pláseico, los
excipientes elcg.tdos deben fnagmcnta.rsc {p. cj., lactosa,
fosfato cálcico). S, el Ormoc'O es quebradizo o d(,s1 íco, los
excipiente, deben ser pl3.\ticos (p. ej., celulosa rnícrocris-
lalina) o deben emplearse 11gluunan1es plñslíoos durante
el amnsado en humee.to. Evideruemcnee, esto pierde:
i111poru.1J1cia cuando se reduce la dosis, yn que lo compre-
sibilid:id depende~ Vc'.t mis dcl vehiculo diluyente.
('>ara determinar las propicdodcs de compresión (eles-
ricidad, plasticidad, fragmentación y propenslén o. fer-
mur pellcu13• durame ti troquelado de un nuevo fár-
maco candidato, se puede- seguir In secuencia expuesta
en lu T:i.bJ:1 8.15. A cennnueción exponemos unn Inter ..
pre, ación de los multados.
Materiales plásticos
Los niotcrialcs ductilcs se defor,ruan y cambian de for-
mn (flujo plá.slico). Dado que: no se produce fructuru, no
se Icrma ningun:1 superf.teienueva duruntc la compre-
si6r1 y ln adhes,ón di.:.1ninuyc yn que se produce una
mezcla rués in1ima del estearato magnésico (como en
Jo muestra C, Tabla 8.15). Estos materiales se unen tras
1:, deformación viscoelásrica, y como éste es un fenó-
meno que depende del tiempo, se: puede aurnerunr In
fuer?.:\ de unión prolongando el tiempo de parada
durante la compresión (B). Así, por ejemplo, un mace·
ria! con unos vajoecs de reserencm al uplnsrarmemo en
el orden 8 >A> Cd~1llOS-lrJr-it1 probnblemenre renden-
cias plásticas.

30

Fiu,o muy malo

20 (inundaóóo)

Au¡o
excelente
10
Ángulo dé rép()SO (9)
Figura 8.6 Relación eotre el~ de reposo. ea írtdice de Carr 'i las caracteristioas oe n..., de \ll polvo.

136
 PREFORMULACIÓN FARMACEUTICA

Tabla 8.15 E.squema pora ta voloroclón de las propfedadff comprestv11 de un f6rm1co

-
500 mg da lármaco + 1%
eta sstearato magnésico

Cócigo d& la muestra A B e

Mczdaren una babdota O.Jtante Smin 5 mín 30 mln

"'""'°
Con.p,i,• tormondo dfscos eompoctoe d& 13 mm de dlá-ro 75MPa 75MPa 75MPa
en una hldráuica IR o
Durante un tle"l>Q de parada de 2s 30 s 2s
Conservar los co"l)(imidos en un roc:ip!ente seUack> a tecnpe,atwa antiente 24 h 24 h 24 h
para alcallu,r el eqtJúlt>rlo
Medir la resiStencla de los comprimidos al aptastamiento y registrar &a carga AN 811 CH

Fragmentación pa~ B (nlbl:i 8. t 5), ya que el esreurato tnaa.nésico ca un

Si un material es fundnmerualmeruc quebradizo, ni el
tiempo de mezcla con el lubricante (C) el el tiempo de
parada (B) deberían influir en la resistencia de los com-
primidos. Asi,por ejemplo, es muy probable que los mace-
rieles con una resisienc¡e al aplastamiento que no
depende del método de fabricación indicado en la ,abln
8.15 demuestren mayor tendencia a la fragrnentncion
durarue la compresión, con uno gran frií1hilidod.
anti3dbcrcntc muy cüc:az y ln rnezcln durante 30 minu-
tos (C) debe producir una mcnocapa y prevenir eficaa..
mente la adhesión.
Es posible mejorar los materiales pegajosos modifi-
cando la forma salma; utilizondo una proporción mayor
de excipientes; usando excipientes inorgánicos abrasi-
ves; amasando el producto en húmedo, o añadiendo
hosco un 2% de estearato rnagnéslco.

Materiales elásticos COMPATIBILIDAD

Algunos materiales, como el paracctamol, son elásticos
y apenas experimentan cambies perrnnncnces (tlujo
plástico o fragmentación} a causa de la compresión: el
material reboee (se recupera elásticnmente) al cesar la
earg3 compresiva. Si lo unión es muy dcbil, el rnntertnl
compacto se autodestruirá y lo pnrtc superior se des·
pn:nder.i (decapado), o todo el cilindro se romperá en
capas horizontales (Iamínado), Un cuerpo el:ii.üco ten·
dra el siguiente comportamiento:
A Se decapará o laminará.
B Probablemente rnaruendrá Ju i11u:g1h.l:.1U
pero será muy débil.
C Se decapara o laminará,
Los materiales ela-ucos neceslran durante su fabrica-
cion un.t 1n:1tri2 espcciabncuw plt\stic:1 o un amasado en
humcdo para 1nl.!JOrnr su pla~1 icidad.
Película protectora (adhesión)
Por Ultimo, debe comprobarse s¡ el fárrnaco se adhiere
a tas películas protectoras superior e inferior. Las pe-
hcula), pueden sumergirse en un disolvente adecuado
(p. ej., ,.\\~H) ~· n conrinuacióu se mide la concentra-
CON LOS EXCIPIENTES
El éxito en la formulación de un preparado farmncéu-
tico sólido estable y eficaz depende de una cuidndosa
selección de los excipientes que se le oi'ulchní1l para íaci-
litar 1:i administración, conseguir unu libcracié« y uoo
hiodh,ponlbilid3d mantenidas y protC¡\Jr el íñrrnuco de
la degradacié».
Se puede recumr al iu1álisis 1Cnt1ico para in\<l:stigar y
predecir las aneracclones Ilsicoquhnicns entre los compo-
nentes de un preparado y. por consiguiente, se puede uti-
liz..u (...)t, método para escoger 1.lúO:J excipientes opropind06
ycompañblcsquímicamente. En lu111bk1 8.16 se enumeran
los principales excipientes recomendados paro les pruebas
iniciales di: formulación de: compruuidcs y cápsulas
Método
ParJ wlorar las hucracciones l:'1r111a'-'O•l!Xc1p1cnt1.: durante
b prefcrmulacron se necesiten 5 mg de fárrnnco en una
mezcla al 50°/• conel excipierue, para numentar las posi-
bilidades de observar una posible interucción. Las mea ..
das deben examinarse en una atmósfera de nitrógeno
para anular los efectos oxidmivos ~' piroliticos n 1.10:1 velo-
(J(bd de calenrarnicruo 1.~L.111dnriznda (2, 5 LO ºO'min)
ó

ctón del fármaco. Probnbll.!n1cntc 'len\ mayor pota A que m c:I 3P3r:1to de CDB> dentro ele un lntcrvntc de tcmpc-

-
137
 PRINCIPIOS CIENTIFICOS OEL DISENO DE LAS FORMAS FAFWACÉUTICAS
~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

Tabla 8.16 Candidato, p,lnclpale1 a Mt 1xclplento1

Interpretación
en las forma, do comprimidos o C8ptutl.s
En la Pigura 8. 7 se puede ver un esquema de la intcrpre-
Exclplonto Función ración de los daros de la CDS ccrrespondiemes a dife-
rentes componentes )' sus meiclr.s. Bésicamcme, las pro-
Lactosa monohldra10 F piedades térmicas de una mezcla ñsica equivalen :1 la
suma de los componentes individu.tles y esre rcrmo-
Fosfato dihidra10 dicalc:io F
grama puede comp:lnil:rse con los del í:irrnaco y el exci-
Fosfato anhidro dicalcio F plcruc por separado. Cuatquíer interacción en la CDB se
Celu1oso mJcroet1stallna F
traducirá en cambios en el punto de fuslón, la forma y lu
superficie de los piros o la aparición de una transición.
Almidón de mai'z D No obstante, siempre se produce invariablemente a1gún
Almidón modificado D cambio en la temperatura de transición y en In forma y Jn
superficie de los picos ol mezclar dos componentes, y esto
Polivinl1pirrolidona B
1'10 se debe II ninguna inter:acci6n periudicial. En general,
Gluoolato de atmidón sódico o y siempre que no se produzca ningún proceso térmico
Croscamalosa sódica o nuevo, no se puede observar- ninguna Interacción. l..as
Inreraccjones quimicas dan lugnr a nuevos picos en el ter-
Es1eora10 de magnesio L
mograma, o un gran ensanchamiento o elongación de- un
Ácido esteéríco L cambio cxo o endorérmieo, Los transiciones de segundo
SiUclo COIOidaJ G orden inducen cambios en b tinca basel. Esos signos pue-
den indicar la formación de mezclas cutécticns o sólidas
• B. ligadOI'; O, desinlegrante; F: rellenOIO.íuyente: de tipo solución. En tales casos, es muy probable que el
G, deslizante; L, lubricante excipiente reaccione con el firmaco y sen Incompatible
con ~I mismo, p<>r Jo que no con ..-ieee utilizarlo. Si se sos-
pecho una posible interacción pero los cambios térmicos
son muy pequeños, debe recurrirse a la TLC para confir-
raruras que incluya (.."U:dqukr cambio térmico que pue- mar la inccrnpadbilidad,
dan producir el fármaco y el excipiente, Las ventares de Ia CL>H sobre otras pruebas rutinarias
Por investigaciones precedentes sobre la pureza, ti de compatibilidad más tradicionales (ripicamenre la
polimorfismo y los solvaros Se conocerán el intervalo de TLC) son que no se necesita conservar la mezcla durante
fusión y cualquier orra tran.("icic\n del f:irnt:ico. Conviene runcho cie-ttlpc, antes de proceder o su evaluación, 1:U se
disponer de un archivo de termogramas representativos requiere ninguna exposición térmica innecesaria (aparte
de referencia de todos los pos.1bles excipienres para esta- de la propia CDB, para la que se emplean controles del
blecer comparaciones (fabla 8.16). fármaco y el l!.."cipicntc) para acelerar las interacciones.

Ausencia de inietooción

EMoiptonta

J
recomenda®

¡
lrneracaón

Exclpien1e

ne
¡
,.e.~·~
aflemalN07
Sr ¿uegraa:w:,on NO
significauva?
Flguta 8. 7 Esq..¡ema para lderotificar los e.x<:IJ)lenles quimicamerite oompahbles médiarne la COB y la TLC oe cor.firmacK>O.

-
138
Es«>, o ,u vn, puede ser motivo de confusión si lo fonno
de dc¡r.td:ación del produao v•ri• con la tcmperururu y
los cambios observados a temperaturas elevadas no reüc-
Jan el mecanismo de dcgradaa6n que tiene: lugar en las
condiciones normales de conservación (temperatura
ambiente).
Cuando hay que r-ecurrir a la TI...C paro confirmar los
resultados, deben encerrarse las muestras (mezclas ~I
50% de fármeeo y excipiente) en rubos de ensayo pe·
queños de vidrio inerte y conservarlas a 50 ºC durante
1 días o a 37 ·e
durant.e 14 días.
Conviene analizar con cautela los resultados de esos
pruebas de incompatibilidad. Por ejemplo. es bien
sabido que el esrearare m:agné1ico es incompatible
durante 1as prucba.s con una gr.an v:iiric:dod de eornpues-
tO:S, aunque como se uuhza M>to a coneeruraciones muy
bojos (gcnenlmentc 0,5· I %), esa incompatibilidad no
suele producir en la práctica problemas de conservación
y USO a l3Q!O plazo.
nos indicurún la vlnbllidad de la forma parenteral y de
ouns formas farmacéuticos liquidas, así como idcntifi·
cnr métodos de estabilización. Al mismo uernpo, las
pruebas de estub ilidud en estado sólido mediante
C08, TLC y HPLC y en presencia de los excipientes
de los c;omprímidos y las c:ipsulas nos indicarán cuáles
son los vehículos más aceptables p:J(3 los preparados
sólidos.
Mediante la comparavióu de las propiedades 6sico-
quirnicas de cada fármaco examinado perteneciente a
un grupo rerapéurico (uulizandc para ello l.1. C,, el pK61
el punto de fui.ióri y el ~' el científico encargado de 11
preformulacién podrá ayudar al químico sinrérieo a
idcntíflcar lu moléeule idóneo, proporcionará ol biólogo
los vehicutos tnl\5 apropiados para conseguir una res-
puesta fur1,iacol6gico y uscsoror6 al qutmíeo general en
lo elección y 1,, obtención de la sal con las partículas de la
formn y el tamaño rnás adecuados paro los procesa·
mientes posreriorcs.

CONCLUSIONES REFERENCIAS

Los estudios de preformulación pueden resultar muy Alber,,A.A. and Str,e:inr. E.P. (1981) loni:u:W/, C4Vlfl<DIU qJ
úntes para predecir posibles problema.~ de forrnulacién Acidt orrd lla.rn. \Vilc)\ New York.
e identificar los mé:todcx m:is apropiados. en la tecno- Kaplan, S.A4 (1972) Drug Afttah. R..'V, 1, 1 S-)2.
Meyer, 1'(. (1899) Ar,11 IJ.-cft JWhol. P1UJ1,narol.1-ll, 109
logi• de los formas farmacéuricas sólidas y liquidas t'errín. O.O. OcnipS<y, B. •nd S.:ríe,,nr, E P (1981) pi(.
(F1¡urn 8.8). No hoy que insistir en la necesidad de PNdu:n'1Jntfl)r O,~~nit Ai.:r'd, ""J
!Jmn. Chapm1n & HJII,
conseguir una solubilidad adecuada de los fürmacos. l .ondou.
Disponiendo de unos datos de solubilidad aceptables Yu1kO\l/'8ki, S.11, nnd Rosemnn, T.J. (l98 I) 1iw:h1'i.¡ttlf ,f
ec podró ,clccctonor lu eal rná6 ;i.propiada que convi,:ri"' Sl1/141,Ji~""'"' ,,¡ L'll'itNI, <'di S f f v.1~1ri. M11rn!'I Oekkr,
desarrollar. Los estudios de estabilidad en solución New York, Ch~p1cr J.

Supos,IOriOS j ! P!Odudos l
tóp;cos

! ~::S ~uoón <-----• Ajuste de la 1on1c:Klad

t PEG 400 • S'- H,O

>- v glloorlno

·+--.-->-!
,__c_a_p_sv_l•_j Ccmpnnido I
ouas loonas
'ª'~
Esrabillelild Compat b•i.ct.ad
con 81 exopiente
Ftgur• a.e Via oen,enca oe deSanOIIO reiac,on entre &a p,e1ormulación y la formulnciOn tn el de$llrrauo de la bma
ta,~ica Las tases de la b<mu&adOn se han ,ncluldo en ,ocuadrosy las fases do la ptetormula0i6tl estan sin recuac:1,,,.
139
 PRINCIP10S CIENTÍFICOS DEL DISEÑO DE LAS FORMAS FAAMACÉUTICAS
BIBLIOGRAFÍA
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.\brcd Oc.kit«~ NewYork.
-
 PARTE DOS

CIENCIA ,DE LAS

PARTICULAS,
Y TECNOLOGIA
RELACIONADA
CON EL POLVO

141
9
Propiedades del estado sólido

Graham Buckton

INDICE DEL CAPITIJLD EL ESTADO SÓLIDO

Los tres estados de la materia sen •ólido, liquido y ga-
El astado 161ido 143 seoso (o vapor).
fin un envase cerrado, los vapores difunden ha.sto
Crfslallzllclón 144 ocupar In rotatidad del espacio y los liquid0$ Ituyen
Polimorfismo 144 hasta ocupar por completo una porte del espacio, pero
Polómo<fismo y biodisponil,;lídad 146 los sólidos mantienen su forme original, salvo que sean
someudos a una tuerza de cornprcsson. Oc está séñC:alla
Hjdratos y solvatos 146 consideración se deduce que los sólidos son peculiares,
porque su forma flaicu (ordenación de las moléculas y
El estade amorfo 147 tamaño y formo de las parnculas) puede influir en el
comportnmiento del material. A temperatura y presión
H.ibfto cristalino 150
ambientales, la n1ayoria de los fármacos y excipientes
Na1uralou de la ouperflcle de las parlículas 151 son sólidos y de ahl que el estudio de las propiedades
lnhala<IO<es de polvo seco 151 del estado sólido tcngu una grun unportancia en (armo·
Ene,gla de euperficie 151 cotogia.
Sotcíón de vapor 152 Las parricutns súlidas estón formados por molcculas
que se mantienen en lnrim:t proximidad ums con OtraS
Referencias 153 aracias a fuerzas intermcleculnres. La fuerza de la
B[bUogralia 153 interacción entre: dos moléculas se debe: 2 los :\tomos
individuales que constituyen 13 estructura molecular.
?or ejemplo, los enlaces de hidrógeno se fonnan como
consecuenc¡a de la atracción electrostática existente
entre un átomo de hidrógeno ~~ un átomo electronega-
tivo, por ejemplo de oxigeno. En cuanto las molecula-s
que no pueden formar enlaces de hidrógeno, la atrae·
ción se debe a las fuerzas de vun dcr \Vtu1l. En general,
se acepta que el rcemlnc Jt11.>r-of de van lk..T lt:",,/ cbarca
n l¡1s fucr·,:11"1 dipoh• .. ¡J,pulo (Keesom), dipnlo--dipolo
tnducklo (Debyc) y dipolo inducido-dipolo inducid<>
(Lvndvn), 13n <1~10 acneido, se h3bl~\ de d1pOIQ ('u111ntl,,
la rnoléculn Lic:nc un pequeño dcsequihbnc de c11r¡a
entre uno y otro de sus extremos, lo que hece que se
comporte como una pequeño barra magneuca.
Cuando las molécula! se agrupan puru Iormnr un
sólido, estos dipolos se aíinean y establecen una atrae-
ción entre el polo positivo de una de ellas )f el negativo
de la siguiente. Los dipolos Inducidos se refieren a
moléculas libres que no tienen dcsequifibrio Je carga,
pero se produce un desequilibrio por la llegada de unn
segunda molécula a una situación de intima vecindad
con la primera,

143
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULASV TECNOLOGIA RELACIONADA CON EL POLVO
CRISTALIZACIÓN
La materia en estado sólido puede ser cristalina o amorfa
(o una combinación de ambas). Los materiales cristali-
nos son aquctlos en los que las moléculas se disponen en
un orden concreto, orden qee se repite una y oua \"CZ en
toda In particula. Un la Figur:a 9.1 (a) .. muestra una dis-
pustción ordenada de una molécula, cuya forma se
rcprc~c.ntu por una imagen de upo -palo de hockeys, qui!
ilustro una estructura plana con un grupc funcional que
posee un extremo din.g.Kiohacia arriba. (Ko se trata de
una mctécuta real, sino que se ha dibujado para ofrecer
una representación fácil de un posible ordenamíento
cristalino.) Una propiedad característica de los cristales
es que tienen un punto de fusión, que es la rcmperarura
:t 13 cual la estructura cristalina se destruye debido a que
las moléculas han alcanzado una energía, procedente del
proceso de ealentamiento, suficiente para superar las
fuerzns de utr::acción qut m&n1ienen el cristal unido. l..a
consecuencia es que los cristales en los que las fuerzas
que 111anti.:nen unidas ca las moléculas son dtbilcs (como
sucede con la parafina, en ta que sólo existen intcraccio-
nes de van der \'('aal) tienen puntos de fusión bulos,
mientras que los cristales con estructuras fuertes (es
decir, los que se mannenen gracias a potentes fuerzasde
atracción, por ejemple por un gran número de enlaces
de hidrógt:nt.>) tienen puor.os de fusión elevados.
los cristales se forman cuando se induce u.n c.ambio
desde el estado liquido al estado sólido, para lo que exís-
ten dos opciones, Una. de ellas consiste en enfriar una
muestra fundida cor debajo de su punto de fusión.
Ejemplos farmacéunccs de cristalización por enfría-
miento son la formt'l.ción de supositorios, cremas y
matrices scm,~ólid::a~ en l2s formulaciones orales. Lu
f'oi,mo,1'smo 00 ,,_ _,,.
___.,,,..,,, ____.,,,
(1)
(b)
Figura 9.1 Aepresenlaaón de dos tormas polimocf.cas
de Ull cristal fofmadO po, un.a molécuta repteSE!f'Jada por
una figura en foona ese •palo de hOCkey·
144
segunda consiste en cambiar e] sistema de un material
en solución pern que se forme el sólido. A una tempera-
tura y presión dadas, para cualquier soluto (donde el
soluto es el mn1erial que se ha disuelto; el liquido se de·
nomina disolvente) existe una cierta caruidad mjxima
que puede disolverse en cuulquicr liquido (lo que se
IJan'IO uno solución saturada). Si se quiere que se for·
mcn cri.:nnlci o partir de una sotucién, stri necesario
que lo cauridad de sul\110 presente se.a m~yor de ta que
puede disolverse u esa temperatura; en últirno término,
este sistema dora Jugar a la formación de un eólidc co
equilibrio con la solución saturada. Existen varias for-
mas de obtener el precipitado sólido de la solución;
Eliminar el liquido por evaporación (asi se obtiene
la sal rnarinn).
Enrriar la solución) yu que la solubilidad de la
mayorio de los materiales disminuye a medida que
In rcmperarurn desciende.
A1,ndir otro liquido que se mezclará con la solución
pero en el que lo solubilidad del sohno sea menor
A este segundo liquido se le suele llamar
nnlid ísolven I e.
Muchos fármacos cristalizaa cuando se añade agua
como amidisotverue o una solución del f:irmaco en un
liquido orgánico. Por ejemplo,si el fármaco es casi mse-
lublc en ugua pero muy soluble en emnol, será. posible
cristalizado añadiendo agua a una solución c;:35.i saru-
rada del fármacoen etanol.
Los procesos por los que se forma un cristal se deno-
minan nucleación y crecirnieruo: U nucle:te:ión es la
formación de unn pequeña masa sobre J.a que puede ere
cer el cristal. [~I crecimiento i:s la adición de nuevas mo-
léculas del sohno ni lugar de nucteación, rara que I• nu-
clcación y el crecimiento ocurran, es necesario disponer
e,
de una solución supersarurada, decir, de un:i solución
en la que la c:untid'1d de: soturo disuelto en el liquido SC.J
maycr que lu que corresponden su solubilidad verdadera
Las disoluciones supersarurndas oo son lcrmodinárruca·
mente estables; en estas circunsrancias, el sísrerna tiende
o volver a lo solubilidad verdadera, para lo cual el eltCCSO
de soleto precipita. Sin embargo, en uígunos <."USOS, c:-1
proceso de nuclcación es muy lento. Casi todos los csw-.
diautes tendrán en algún momeruc una di:..olució1tsuper-
sruurada que no haya crismlizado; en esos cosos, b:is-1a tan
sólo con raspar el Indo del matraz con una varilla de
vidrio para inducir la cris.rali,.oción. La aceió.n de n1)p.3do
produc..: una pcqu..:ñ2 zon:1 de ruaosid:ad o ~picul:a de
vidrio que uctúon como lugar <le nuclcu(.iún y hnc.-eq,ac la
,u1uti6n supcrsnrurndu se pr ..."Cip1tc con r"'Jp1d-:z.
POLIMORFISMO
Si las condiciones de cristalizac1ón experimentan aJgün
cambio, !ns 1nolécul:.'ls podr9.[\ comenz:it a formarcrisu.l-

les con un sistema de ordenación distinto del que tenian
bajo las condiciones originales. Et cambio de las condi-
cienes puede corresponder a un disolvente distinto, a
una variación de la $gitación o a la presencia de impu-
rezas diferentes, La Figura 9.1 (b) muestra una ordena ..
ción alternativa a la que cenia la molécula original de la
Figura 9.l(a). Como los dos ordenamientos de I:, Pi·
gura 9. L son sistemas de repeucién ordenado, los dos
son cristalinos; se h:ablari.a en este t...tMJ de formas poll-
mcrficas.
Mirando los ordenamienros de la Figura 9.1 puede
observarse que l:1s moléculas de a) están más espaciadas
que las de b)_, lo que significa que In densidad de las.
dos formas cristalinas es distinta (es decir, la masa de
materia es In misma, pero ocupan volúmenes disnnros).
Parece que seria más flicil deshacer In estructura
molecular de a) que: la de b), y.a que en este Ultimo coso
lns moléculas esrán más encrccc:jid.21.s en la estructurn. Si
ello fuera así, el punto dé fusión de a) seria más buio que
el de b) y podrfo disolverse con mayor focilid:ad.
Además, 1ii Se in1en1ar.1 triturar :ambos cristales, parece
que n) se rompería con mG)'Or íncilidnd, )'U que existen
tlnens de rotura naturales (verucales u horizontales),
rniencros que no parece que b) ti.:np unn línea débil cvi-
dente '-I\IC permita su ronan fácil. "lodc ello significaría
que las propiedades de trituración y compactación
(compresión) de las dos formas serian distinta.s. Un
resumen, un cambio de la ordenación de la misma
rnoléculn que diera lugar a do, forntns cristalinos distin ...
ms w1cria como consecuencia c.arobios significalivos de
los propiedades del sólido.
¡,\Aurh~i. n,nlir'rulriit org:\n,c:u •• entre ellas tanto lns de
ftlrr'll;;u;os cerno las de cxcipicn<c:~,muestran polimor-
fismo. En general, este adopta una Iormn conocida
corno rnonotropismo, lo que s,gnifica que sólo una de
las formas polun6rficas es estable y que cualquier otro
polimorfo que se forme acabará eonviruérutose en la
forma estable. No obstante, algunos materiales mues-
tran un polimorfismo c:oantrápico, es decir, que: en
determinadas condiciones de temperatura y presión, el
material puede transformarse de forma reversible en
formas esmbles altcrnati,ias; no obsmrue, este tip,, de
comportamiento es menos frecuente, por lo que no seria
cu11~idc1adv t.vu auayu, dcld.ll\., Cn cuanto al polimcr-
fismo monotrópico més habiruaJ, la forma estable ver-
dadera es la que tiene el punto de fusión más alto y
todas los demás formas se dcscnbcr\ corno merasrablcs,
lo que significa que existen durante un periodo de
tiempo durante el que parecen estables, pero que si se
les da la oportunidad. se convertirán en la forma estable
verdadera. Las distintas formas merasrables pueden
existir durante intervalos temporales muy cortos o
durante muchos meses antes de convertirse en ta forma
estable, dependiendo dé bs condiciones de conserva-
crón.
En general, existe una eoerelacion entre el punto de
fusión de los distintos polimorfos)' lo velocidad de diso-
lución, ya que! la íonna con el punto de fusión más bajo
e,,
PROPIEDADES DEL ESTADO SÓLIDO
permite una disolución más fácil de sus moléculas,
mientras que la forma más estable (con u11 ponto de
fusión mis airo) no cede sus moléculas ;,11 disolvente con
facilidad.
Punto de fus;ón aho • csuuctura fuerte - moléculas difíciles
de excracr • baj3 vcload:ld de dí.solución (y viceversa)
Es relativamente f.ic:il comprender que los cambios de
una forma polimórfica implican cambios de la velocidad
a l:i. que el fármaco se disuelve. Sin embargo, resulta
más dificil comprender por qué pueden dar lugar a cam-
bios de lo solubilidad aparente, Por otro lado, es verdad
que cuando una forma polirnórfica metustuble se
disuelve, puede dar lugnr o. unn solución con más canri-
dad de material disuelto que la solución seruenda. En
otraspalabras. tas: formas metastables pueden disolverse
hasta producir soluciones supersaruradns. Estss solu ..
cienes supersaturadas seaban recuperando lo solubili-
dad de ~uilíbr10 por precipitación de lo forma crista·
linu estable, pero esre proceso puede no ser instantáneo.
De hecho, las soluciones supt:rsnturodos se rnanüeucn a
menudo durante el tiempo suficiente para pcr1nitir un
aumemo de la b1odisponíbi1ídad de un lür11111co poco
soluble. La Figun 9.2 muestra lo solubilidad de dos
Polimoños disnnros de sulfametoxidiaz..ino.. Puede verse
que lo solubtlid•d de I• formo 111 es mayor que lo de lo
forina II y que ésto persiste durante los 90 mtnuros del
experimento. Sin embargo, s1 se nñudcn tri"l111h:s de In
-
00
•
í-
·~\~
60
•
..,
~
(-
1
40
~
<!)
20
o
o 20 ..o 60 80
Tiempo (m,,\
Figura 9.2 Retacsióll lCq)Oraf de solvbd1dad da la
sulfametoxidia?Jna.. O. sdut:Jilid;ad de la tonna p!OO(llórlica 111, que
aumenta hasta la solubilidad de equll.t:klo del fármaco y alcanza
una mese;a, • • .soU>ilidad de la brma polimórfíca 11, que se
cisuetve dos veces más que la bma 111 y después disn,inuye
pooo i3 poco con el ~ a mecida que la forma establé
cristaliza a paror de la sduclón.. t::.. efecto de ta adición de
Cíistale:s de fa bma 111 a la $Oluci6n dé la tonna II en el
momento de má:ioma soU:,ilidad. ?t.iede ve,se que la can1idad
dii;:wQlta cae rapidamffl4i ~ ,~ '.'("nM>n,NW"iñn ,1.,.
supersaturaCl6na la soU:>ilidad de eqwlibl'tO verdadeta. porque
los c:tistales de la lorma I añaOdOS actu.an como pun1os de
nudeaaón. ~ da Eb.an y cols., 1973. con permiso.)
145
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULAS Y TECNOLOGiA
formo U a la disolución de la forma ID, la solubilidad
ya que el exceso
pasa a ser rápidamente la de la forma l1,
de soluro de la solución supersarurada hará que se for-
men cristales de la forma Il, sobre los que precipitará el
resto del soleto.
Polimorfismo y biodisponibllidad
Muchos íirmoc0$ son hidrófobos y su solubihdod en ¡¡gua
es muy limirnd•. !x:bido u lu escusa solubihdad acuosa de
estos fármacos, la velocidad a la que se disuelven (veloci-
dad de disolución lenta) puede hacer que la proporción
de fármaco administrado realmente útil para el paciente
sea pequeña (biodisponibilidad baja). Un ejemplo ctésicc
de la importancia del polimorfismo sobre biodisponibili-
dad es el de las suspensiones de paímitarc de cloranfeni-
col. En la Figura 9.3 se representa 1'1 concentración sérica
en función del tiempo transcurrido a partir de la ad:mini.s-
tración de una dosis. Como puede verse, las concentra-
eones sérices del polimoño a estable son bajas. mientras
que las del polimorfo /J mctastnble son mucho m:is altas,
n iKUaldad de dosis udministeuda.
En cuanto II los f.irnu1cos que se d1sucl\'CI\ libremente
en el ngua, no es probable que lo. di.solución limite su
biodispouibllidnd, por lo que seria sorprendente que c:1
poJimorfimo influyera en ella a través de esta vía. Sm
embargo, cuando la solubilidad en agua es escasa, es
necesario controlar bien lu formupolimórfica durante la
fabricación del producto, para garantizar que la biodis-
ponibilidad sera siempre la misma y que asi perrnane-
eeeé duranrc rede su vida útil. Serie arriesgado fabricar
de forma dclibcradn un producto utilizando una forma
que no seu la forma estable del fármaco, ya que las otras
forma, polirnórficas se converurinn en la ínrma estable
Horas a partir de ta a<tnil.ntsltoclÓfl
Figura 9.3 ComparaclOn de las OOl'ICeOkaCIOr'IN séric.as m~
tras la adm1n,sttaei6n de suspensiones de paltníialo de
tloranfeniool. usando proporoonesvruiablés dé polimorlos
estable (n} y metastable (fi). M. 100% del po&imorlo u.
N. 25:75 ¡i·.-,; O. 50.50 Ji:u. P. 75:.25 ¡l:r1: L, 100,0 pohmorlo
(Aep1oducido ~e Ag .. ar y coe., 1976. ceo petmiso)
146
RELACIONADA CON El POLVO
durante el tiempo de almaccna.mic.nto del preparado, lo
que daría lugar a una reducción de su biodísponibilidad
y, por tanto, del efecto terapéutico del fármaco.
En conclusión, la forma polimérfica estable es la de
menor velocidad de disolución, por lo que ll veces puede
resutter deseable acelerar Is disolución usando una
forma metastable. Sin embargo, el riesgo asociadc al use
de uno form.a metastable es que ac1bc: convirtiéndose
en la íorm• estable durante lo ÍOS< de conscrvnción del
producto, con 1,,.
con>igulem,-smodific,aaoncs de sus pro-
piedades. Debido a esras gra\'d consecuencias de lo,
polunoñ,.mos sobre la biodisponibilidad de to. fárma-
cos poco hidro.solubles, es esencial que los fabricames
comprueben la exísrenoa de polimorfismos y aseguren
el uso de 13 misma foema p<>limórfica adecuada cada \-CZ
que fabrican el producto,
Como ya se mencionó, cuando un material se en·
cuentra en una fonna. polimórfic:idistinta, pueden cam-
biar orras mucha... rmricd.ad~, :ademh de la \;clocidañ
de dL'\Olución. Por ejemplo, el paracetamol es un fár-
lllllCO de dosis ahas con C$C>Sa propiedad de compre-
sión con c:I que puede ser dificil fabricar comprimidos.
Por t.anto, los invcsugadorcs tr.1taron de usar distintas
formas pohmórfacas pa.ra encontrar ha que fuera nlis
compresible.
HIDRATOS Y SOLVATOS
fu posible que los mmermles cristaltcc:ny que nJ hacerlo
atrapen moléculas del disolvente en el interior de su
esteuerure. Si cl disofvente utilizado e,;, cl :1gu:., :11 mace-
rlnl M": le denommara hidrato. A menudo, este atrapa ...
miente ocurre en uno eetacrén molar cxocca con el
ma1cr1al que cristaliin: por ejemplo, un monohrdrato
iendnl una molccula de agua por c•d• molécula del
material crüto.li:udo. Es posible obtener muchas \"a.r1an·
tes dísuntas de hidratos: por ejemplo, algunos fdrmacos
pueden existir en forma de monolúd.rato, dibideao y
tnhidr-Jto (con una, dos o tres moléculas de agua por
cada molécula de fármaco). Morris (1999) señaló que
alrededor del 11 % (más de 16.000 compuestos) de
todas las estructuras registradas en la CaN1b1'id~~
Struaural Da1abds~se encuentran en forma de hidratos.
De las clases de materiales l1idrn,ad0) sirnilnres a los rar-
maces, alrededor del 50~ eran rnonohidratos (una
molecute de agua por cada molécula dd hué,pcd), más
del 20'- eran d1hidrat0$ (dos mol~culas de agua por
cada molécula del huesped), 8% eran 1nl11dn11os (trc>
mol,cula,, de ogua por cada moleeula Jcl huc,p,:d) ¡·
s·~ croo hcmihidr.ltos (un;m molccuJa de agua por cada
do$ del bucsped); la frecuencia di! oc.ros grados Je
bidrat.ición (basta 10 mo1ttul3s de a¡,ua por una del
huC$pc:-d) disminwa progresivamente.
Si en una esuucrurj crisulina .:.'UStcn disoh·entc::s di~-
JI rincos de.1 :igua, el m;ur:ri;1I rc:c.;birá el nombre de sol-
\"310. 1-»or cicmpl~ si cl disoh...:n[c ar.rarl.do fuer:i etanol,

b cs1ruc1ur11 seria un etanelato, En general, no es de ..
seablc utilizar solvatos en los medicamentos, pues la
presencia de vapores orgánicos retenidos constituiría
una impureza innecesaria en el producto. Si el vapor
orgánico C$ tóx;ico de alguna forma, su presencia seria
evidentemente incorrecta en un producto farmacéurico.
Por ello, esta exposición se limitará a los hidratos.
A menudo, las propiedades de los hidratos son disún-
ras de las que tiene la forma anhidra, al igual que las
propiedades de dos polimorfos diferentes son disrintas
entre si. Por ello, la diferencia entre las formas hidrata-
das y onhidrns se denomina scudopolimorfismo. En el
polimorfismo, la forma estable es la que tiene el punte
de fusión m3s alto y una \'Cloeidad de disolución menor
(vé:isc ante,); sin cmbar¡o, en el caso de los hidratos es
posible que la velocidad de disolución de la forma
hidrat.1da sea mo)'Or o menor que la de Ju formo anhi ..
dra. La 51tuación mis h2.b1tuoJ es que la velocidad de
disolución de la forma anhidra sea mayor que la del
bid.rato; lo figuro ?.1 muestro un •jemp1o WM'a1tpon-
diente a la reofilina. En este caso, el agua forma un
enlace de hidrógeno mue dos moléculas del fármaco y
mantiene un.ida a la estructura, a la que proporciona
una fuc:cza y estabilidad mucho mayores y, por tamo,
hace que su ,·,elocid:1:d de disolución sea menor. En la
Figura 9.4 puede verse que la teofilina anhidra alcanza
una concemracién elevada en la solución )' después cae
de nuevo hi.St:l que la cantidad disuelta. es igual a la
medida con el hidrato. Ello se explica porque el hidro10
hobio alconudo el verdadero cquihbrio de solubilidnd,
micntns que la forma anhidna ror1nó imcialmcme una
solución 1upcn.atur11d2 (como se describió anu::~ puna
las rormas polimórficas merasrables),
14
/\ <,
i 100
r 12 .-:; ., • Forma anhidra
• Hictrato
i 10
"
ii 8
""
e !l'.
1 •/
8
~ 2
~ 20
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o so
o s 10 15 20 25 30 35 40 45
T~ (s x 10·1}
Ftgura 9.4 SolJc:iOrl dQ nt0tli0hdlal0 oe teofilina que Sé éleva
hasza la rii:w:?ad CIQ ec:µtibcio. ~ oon la ae la teofilina
anhidra. que bma ina SOluCó"I supetSatlJreda c:on ...,a
conoontraoón mAxma supeno, al doble de ta del tw:trato disuelto
.,,.., de ,,..._ para alcanzar la oolubiidod de equil>tl<,o
... .-.a.(~ de Shelle< e H9Jchl, 1963, oon pe,.-.)
PROPIEDADES DEL ESTADO SóuOO
Aunque, en genera), las fornu1s anhidros suelen d1~01 ..
verse con mayor rapidez que los hidratos, existen ejem ..
ptos de lo contrario. En estos casos podría pensarse que
el agua actúa como una cuña que empuja y separa a las
dos moléculas, evitando así una interacción óp1ima
entre las moléculas. de la estructura. EJ agua debilitarla
la estructura y permitirla que la velocidad de disolución
fuera mayor. En la Figura 9.5 puede verse un ejemplo,
correspondiente a la critromicina, en el que la hidrata ..
ción acelera la disolución.
EL ESTADO AMORFO
Cuando un mneerinl se encuentra en estado sóhdo pero
sus moléculas no se agrupan de forma ordenada y repe-
riuvu, se dice que es amorfo, Las propiedades de los sólJ...
dos amorfos son muy distintas de las de la forma crista-
lina d~l n1sii.mo m,:a,t<:ri'ílil. Por ~j-:mpln, ln11t rn11tr~1- tirnrn
un punto de fusión (rotura de la estructura crist.aJ.i.n3),
mientras que la forma amorfa no lo tiene (ya. que no
.exisre una red cristalina que romper).
Los materiales poliméricos (u ouos tipos de molécu-
las de. elevado peso molecular) esrén formados por
moléculas tan grandes y flexibles que es Imposible que
se alineen perfectamente para formar cristales. Lo habi-
runl es que estos materinles posean regiones ordenadas
en uno red rodeada por el desorden, por lo que se deno-
minan scn·,ic-ri~to.linos. Con ellos no es pMible cense-
¡uir una muestro complemmente cristalina, no obs-
1u11u:, xu g1·u1.Jo de 1:ti:.lali1JiJ2d puede variar en run ..;<m
de las eondicioncs de procesamiento y cllu puede afee..
s so
<i
~"
..
t, 60
J 40
o
o
Ttempo (min)
Figura 9.5 Comportamiento de ta SOiución de efitrOimlCN
en las termas an111ara. mcncrucratc y ainiarato, con ~aes
da disoklc.ón cada vez mayores a medida que aum«M:a
la conconiraoó<I de hidra10. (AeptoduCldo de Alleny ool$, 197~
con permlso.)
147
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULAS Y TECNOlOGIA RELACIONADA CON EL POLVO
mr n las propiedades y, por tanto, a 1, form:1 en que
actúan CJ'I los preparados farmacéuticos.
En los msterinles de bajo peso molecular, la forma
amorfn puede producirse cuando el proceso de solidif""
cocién e, demasiado rápido pora que las moléculas ten-
gau la posibilidad de uliuearse de Ja fon1·u, correcto par.a
íor,nur un crisml {ello puede suceder cuando l=i. solución
se seca con ucrosol). Otro posibilidad es que el cristal se
forme. pero d~spu~s se rompa como .succd~ri, por
ejemplo, si se expone a una fuente de energía como li
trituración. U11:1 nnnlog¡n sencille qui! puede ut1l1zarse
aqui es que: un cristal es como una pared de l1drillos
que sigue una disposici6n ordenada. Si lo pared se gol-
pea con fuerzn, por ejemplo en una demolición, los
la<.lrillo3 ac sc¡,arur:in (Figuro 9.<>). Sin embargo, a diíe-
eencia de ln pared de ladrillos, un cristal roto C1 ioesta-
ble y dende a recuperar la forma cnstahaa. E¡t2; conver-
sión puede ser rápidn o muy lenta y, corno sucede con
los polimorfismos, su importancia ro.rmacCutica de-
pende: del tiempo de supervivencia de: la forma parcial-
mente amorfa.
Las formas amorfas neneu una temperatura ceracte-
rísuca a la cual sus propiedades experimentan cambios
importantes, Esta temperatura se conoce como tempe-
rotura de transición a vidrio (TJ. Si la muestra se con-
serva por debajo de '/~, la forma amorfa seei írig-il y se
dice que está en estado virreo. Si la muesm se conserva
por encima de T,, se hará elástica. Aunque no se eom-
prende del todo, T~ es el punto en el que las molécu-
las del vidrio tienen mayores cambies de movilidad.
La Íllit:J. de movilidad de la muestra vitrea hace que la
forma amorfa persista durante más tiempo, mientras
que cuando ·ri: es inferior a la temperatura de conserva-
ción) el aumentó de la movilidad molecular pc:nnite su
rápida conversión a ltt forma cristalina.
La temperatura de transición a vidno de un material
amorfo puede reducirse nñndiendo u.nn n1olc.-cul:a pe-
Rogión CftS13IIOO
••• •
• • •• • •
• • • • Reg,on amor1a
• Molécula do "1lll•
twlOIOcuto d9 fármaco
Figuro 9.6 Aoluro <fe un onstal (re.piesel\tado como
una pa1od de lad11llos) que ohAce la poslbllldadoe abSOro6n
(le vapor de agua <10 ta reglón amorUI,
148
quena llamada píasnficador, que se adapta entre las
molC:cula!'i vítreas y I~ proporciona mayor movilidad. El
agua es un buen plastlficndor para muchos materiales,
por lo que la temperaruru de 1 rnnsición a vidrio suele
reducirse en presencia de vapor dé ngun. Gran parte de
los materiales amorfcs pueden absorber grandes con1i ..
dodes de vapor <le agun. Lo absorción es un pn.'.>C\!SO por
el que una molécula penetre en la musu de otro materia]
y no debe conñmdlrse evo lo adsorción, que ocurre
cuando una sustuncia se concentro sobre ln 1>upc:r1icii:
de otro matcrical. Ln Figura 9.6 muestra la forn1::a e11
l:a que el 11gu2 puede acceder o las regiones amorfas. En la
f1gur.i 9.7 puede observarse h1 can,idru.l de uguü adscr-
bida por un materia! cristalino [Figurt1 9.7(a)J, en com-
paración con la que absorbe una Iorrne amorfa del
mísmo material [Figuro 9.7(b)]. Como es fácil compro-
bar, la carnjdad absorbida es muchas veces mayor que la
adsorbida. Esta gran diferencia entre los contenidos
acuosos a cualquier grado de humedad relnriva seleccio-
nado es 1mporcnnte en muchos materiales. l'vi ejemplo,
es posible que algunos fár111acos se degraden por l1idró.
hsis cuando se encuentran en estado amorfo pero que
permnnezcan estables en Iu forrnu cristalina. En la
·l'hb1a 9.1 se presenta la amphrud de la hidrólisis de un
antibiótico que se procesó para que alcanzara disrintas
concenrraciones de formas crlstalinnsamorfas; la mag-
nirud de. la degradación crece a medida que aumenta ta
proporción de: sustancia amorfa.
La Figura 9.7 revela que la forma amorfa absorbe una
cantidad muy grande de agua, hasta el 50% RI-1, tras to
cual Se produce unn perdida <le peso, que se debe a la
cnsralízecién. Esta se produce porque el azua absorbida
plastifica la muestre hasta cal extremo que la 7~ cae por
debajo de la temperatura ambiente, permitiendo una
movilidad molecular suficiente para que: las moléculas
puedan alinearse )' cristalizar. Durante este proceso se
pierde agua, ya que la absorción sólo se produce en la
forma amorfa y no puede mantenerse en el estado cris ..
retino. Sin embargo, en este ejemplo se retiene una
cierta cantidad de agua [Fig. 9. 7(a) y (b)J, ya que la lac-
tosa es capaz de formar un monohldrnro. Lo cantidad de
Tabla 9.1 E.stabllldadquimlea de ta cef1lotln1 sódica
en relack>n cor, ti contenido amorfo do In muost,a•
D1tot rtp,oducJdo1 de Píkal y col1., 1978
MueSlrl
'14 ausuinc:an
amorta
~'o fArmaco ee1ablo
tmo conservación
a :JO 'C·HR 31%
Cristak.na o ,oo
CrlOCIOs.cada 12 ,oo
Cnoaesecaoa 46 65
53 44
Secada por ··-
 PROPIEDADES DEL ESTADO SOLIDO

0,18 probnbdidades de obscrvur roturas de la estructura cns-

tolina aumentan con la cantidad de energia que se
0,16
aphca durante la trituración.
0.14 El hecho de que el procesamiento pueda converrir los
!;.
4
m
0,12 materiales cristalinos en parcialmente amorfos significa
~ que es posible que materiales de formación muy com-
e 0,10
plej3 contengan distintos estados metastables. Por ejem-
3 0,08 plo, en la Figura 9.3 se muestran las concentraciones

1 0.06
0.04
0.02
plasmdticos de dos polunorfos de puhuhatu "le: ,1v,al1fc-
nicol¡ sin embargo, ,i el l)Olimorfo O se triruram, quizó
también se hiciera por<:1nhncntc amorro, lo que pedria
hacer que su concentración plasmática fueru aún mayor
o 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
que cuando se utiliza sólo la forma cristalina. Sin
-0,02 embargo, la triruradón del polimorfo /l también podría
HA(%) proporcionar la energía suficiente para convertirlo en
(a) un polimorfo a estable, Jo qui! reduciría su concentra-
12 ción ptasmá1ica eficaz. De igual forma, la trituración
podria romper el polimorfo a y producir unn forma par-..
10 clolmen1< amorfo con mayor biodlsponibilidod que lo
cristohni • .En otras pelnbrus, .::1 efecto del procesamiemo
l 8
sobre la furma ñsica puede ser muy cornple]o y a
:l menudo imprevisible. Es posible producir una forma
~ Iisica que sea parcialmente amorfa y parcialmente cris-
e 6 talina. El componente cristalino podría ser, a su vez,
'O

..
.2
.o 4
E
o

/
15
2

0o
z
10 20 30 40 so so 10 80 so 100 iE 10
(b) HR (%) ~
o
-e •
f"i,gura 9.7 a) SorQOO 1SOLé«nlca de a.gua por el mooohidrato eo, s
cnslalino de la(;l.osa. La cantidad de agva adsorbida en la ;;
~delos cristtdeses pequeña. b) SoíCión iso;érmic;a de
agua por la lactosa amorta, con un aumento de atredeoot
8
de 11~ deA oonsonitdo de agua debido a absorción, seguido de o
pétdda de agua cuando la muestra cr~tt1Jizo y el ogua
o 2 4 6 8
ilblOI-SGOxPUiSA Presión en 10. ctuno,u de lritumCIOO
flgu,a 9.1 Conlenldo amo,10 inducido en la 1ae1osa
c::ns&alna como consBCuenc..ade ta triluroclón en un molino de
Chórro do ai,o eon d1st1nll'IS pras.ones de aire. (Modificado
agua necesaria paro formar un monohldrato de lac-t~:1 de Bllggner y cols. 1994, con porm>so.)
es de 5% plp (calculado a partir del peso molecular de
la lactosa y el agua), canlldád n1uy tnrertor !11 11,• que
. •.... ..
exrsria en la formo amorfa [Figura 9. 7(b)I.
L3 Figura 9.8 reíleia el aumento de: In proporción de:
-
~
75

1
lac1os:a imorfo. de forma proporcional al I tempo que se ¡···
manriene en un molino de chorro de uire (micronua- 50
1/M,cronl.welo
dor). L..a ftgura 9. 9 demuestra C¡\.11: unn sustancia rur· /
macológicu se convierte en purci almente amorfa f
J! 25 !
•
cua.1\do M! trata con un rnotmo simple de bolas, pero que e
o y' Tfltorado de bolas
este cambie a la forma amorfa es mucho mayor cuando o ''
experimema micronización. Aunque el ejemplo de la
10
Figura 9.9 corresponde a un comportarnienro extremo,
no es raro en el caso dé mnteriales que se someten n un Tiémpo (011n)
proceso muy intense para convertirlos en parcialmente figura 9.9 Con1en1do amorio áo una st1s1ar,c1c1 tarmacOlog.ca
:umlñ,1s. Aunque la tril urnción no trnnsfurmo necesa- modelo vas su tnluraeión en un molino do bolas v en un
riamente a lo~ 1nn1cri.,lcs en parcialmente nmortos, l.l) """"""'ado<. (Mod,hcado do Ahmed y O()(s .. t 996. con perrn,so l
149
 CIENCIA OE LAS PARTÍCULAS y TECNOLOGIA RELACIONADA CON EL POLVO
estable o metastable. .Es inevimble que, con el tiempo
(en el ca-so de las especies de bajo peso molc:cular), la
muestra vue.l\'ll 3 presentar sólo la forma cristalina esta·
ble, sin contenido amorfo y sin polimorfos merasrables,
pero como esto no sucede necesariamente de forma ins-
ranránea, I~ fom,a física y su complejidad son de gran
import:ancia
HÁBITO CRISTALINO
Todo lo expuesto hasta ahora guarda relación con la
ordenación mterna de las moléculas. Se mostró que
pueden no tener una ordenación mantenida (amorfas),
presentar distintos ordcnamienros repetitivos (cnst:ilc:s
polimórficos) o contener disolvente (solv:110$ o hidro-
tos). Codo uno de estos camblos de lo ordenación
interna de un sólido conlleva los consiguleruescambios
en sus propiedades. Sin embargo, también es posible
cambiar la (orma externa de un cristal. A la forma
externa se: le llama hábito cristalino y es una conseeuen-
cia de la velocidad a la que crecen las distinr:.1.s. caras,
Los cambios de ta ordenación interno suelen (aunque
no siempre) producir un camblo clatamcntc distingui-
ble del h:íbi10. Por otrn parre, en un mismo ordena·
miento cri)tahno c-s posible modificar el aspecto externo
introduciendo variaciones en las condiciones de cristali-
zación.
En cualquier material cristalino, la cana mayor es Siem-
pre la de menor velocidad de crecimiento. La razón se
muestra en la Figura 9.10. en In Que puede \'Cf'SC que si el
fármeeo se deposita sobre dos caras de un hábito crista-
lino hcx:1gon:d, 1:1 prim1:r:1 consecuencia ts que lo atrn
sobre la que el fármaco se deposita se convierte, de
hecho, en la pan.e n1~s pequeña del cristal, mientras que
el resto de las caras crecen, 11n último térmmo, las caras
di: c::rccitnicntomás rápido dejun de existir (Figura 9.10).
El crecimiento de las. distintas caras depende de la afini-
dad relativa del soluto por el disolvente- y las caras en
crecimiento del crísrnl. Cada 1110IC'Cula tiene distintos
gruP'O" funcionales y algunos son rel ..nivameme s><>l:ircs
(como los ¡rupos de ácido carboxüico). mienrras que
OlM3 no eoo palarc.• (como el gruptl 1ncti1o). ~pcn-
dicnd\) de la geometría de la ordenación <le la~ motécu-
lus de red, algunas cores de los cristntes pueden tener
expuestos m.:b grupos polares y otras pueden ser rclaa ..
vamerue no polares, Si el cristal crece? a partir de una
disolución :té.U0$3~ el fdrruaco se depos-1t.:1r:í sobre )35
curas 4.\Uc hacen que el cristal sea más polar (asi pues,
las cnras no polares crecerán, haciendo que dominen las
cor.a~ polnres), Sin embargo, si este mismo cris;tal ve
lormu p,,r crecunteruo u pnrtir lle un dtsulverue n,,
polar, lo que sucederá será lo opuesto.
Como es obvio, Ia forma externa puede alterar las
propiedades de los tarmaces y los excrprentes. Por erem-
plo, In velocidad de disolución de: un f.irmaco cambia
cuando se alrera lo relación entre ~I áren de su superficie
150
o tasca7Lu.,.:.
1
3
Creonvento en
caras, 1 y 4
Sin etecilnénto en
taso 6
5
1
3
•
/
1 y•
c.rKimlon10 con ahoro
en
2 menores, mt00tras que
las que no creoeton
seo mayoros
Las caras 4 y 6
cteC.et'Orl hasta
4 desaparecer
(o)
Figura 9.10 a) Oemostraoón del fenómeno por el que ei
creommnto sobre las caras 1 y 4 de u-1 crJSlal haxagooal da
tugar a 1a rormación de un <iam,.n.te. b) oemostraeión del
tenosnen-0 por ef que~ crecamicf'\lo $Ol)(O 100 C.')1a9 4 y 8 dO un
e11sta1 hexaoonaJ conli.v& t.a tom\aOi6n c:tt un 11aptcto.
y su volumen, Una diferencia extrema poddu ser la exis-
tente entre una aguja larg:a y una esfera (Figura 9.1 l).
Uno esfera de 2011m de rndi() tiene aproximadamente el
mismo volumen (m:,sa) que unn :1f.'1Jj:1 de 3~5 x 10 x
x I t) ,,m, pero el urec de .superficie de la aguja es alrededor
de 2, 7 veces mnyor que 13 de la esfera. Como lo veloci-
d.,rl \.I\'. Ji'Ool\ación \..,) directamente proporctonnl u la
superficie, lu agula se d.c,.ol"-eri con mucha mayor rupr-
dez <1ue In esfera. Los cru.1.alt!S no cr~cc11 forn1ando este·
ras> ~u1'lqu..: la trituración s, pul!de dar lugar o geometrü1s
redondi:ad~1s; la escructur:i más similar :1 un}l esf~rn es el
rubo, cuya superficie seria menos de J::i 1nitad de l:1 que
tiene la a~uja mostrad:. en ta Figura 9.11.
lg·unl q1.1é sucede con I~ cambios de In vclocidn.tl de
disc,lución. dislintos hábitos cris1alinos p\tc:4.lcn d3r
)ugor o niodllicoc,oncs en el ílujo de polvo (factor
in1porLnllt\! pues, por cicmplo, la 01:iu·i.z de unn móquina
de hacer comprimido,,,. S,c llena con un volumen }'
requiere un buen lluio d,e pol\•o para asegurar la Ut'lilOt·
midad del pro,lucto c:on1enido), en la sedin1enl!lción y
~olidificaciOn de las suspensiones.
-

O Eslor•• Agulo:
-20¡,m Longitud, m ;im. anchu,a
Volumen. 33 515 ¡111' y a:speSOf, tO ,.m
Área de suc,e,1 .... Volumen, 33.500 ¡P
5.027 ¡dn' Área de s'-'perfiCtO,
13.600 ,.,,,
E) Cubo:
Long,tucl. anchura
y l)(Ollnidad. 32.2 um
Volumen. 33.386 ¡tm'
Azoa dé....,.,.-.6.221 ¡,n'
F5gura 9.11 Áreu ,muvas de super1JCle de una estera,
un at,o y una agu¡a. lOdas ellllS de VOiumen S1T1ilar.
Técnicamente, es posible modificar el hábito crista-
lino m•nipulondo dehberademenre I• velocidad de ere·
C'imitn10 de las distinu.u ca.ras del cristal, lilk> se consi-
guc añnd1e.ndo una pequeña cantidad de impureza a lo
~nluriAn l .!1: imrurv.:a debe establecer Inremcciones di!
manera preferente con unas de las caras del cristal en
crecimientode forma que, al hacerlo, detenga el crecí-
miento de dicha cara para hacer que las restantes crez-
can con meyer rapidez. La impureza puede ser una
molécula muy similar a la del material que crisraliza, de
forma que una parte de Is molécula quede incluida en
Ja estructura mientras que el resto bloquea la fijación
de nuevas capas. o un surtactante que se adsorba a una de
las caras en crecimiento.
NATURALEZA DE LA SUPERFICIE
DE LAS PARTÍCULAS
Inhaladores de polvo seco
Los inhaladores de polvo seco (véase Capítulo 31) sue-
len contener un fármaco mícronizado, que debe ser lo
suñciememenee pequeño como para que pueda inha-
lnrse mezclado con una partícula transportadora de
mayor ramaño, generalmente lactosa. La función de In
p:artículn transportadora es hacer que el polvo pueda
manipularse )' adm1n~1rar'S4!, )'Q que: las propiedades de
Iluio de las partículas micremzndas son malns. Las pro-
piedades de fom111 y superficie de la sustancia, de lla"t
p:irticuln.s trnnsportadcras o de :1n1bai pueden ser cscn-
ciales pana el control de la dosis de1 í3rmaco que hu de
edminmrarse. Puede ser necesario ajustar la rugosidad
de l.t supcrfioe de las parnculns rransportadorus. En la
Figura 9. l 2(a} se muestra un dibujo de una particuln
rrnnspoeradora~rosa;en estecaso, el fármaco microni-
zado que-daría fijado con demasiada fuera y permane ..
cerio atrapado en el interior de. las regiones rugosas del
transportador. P()r lo que la dosis inhalada sería muy
pequeña. E.n la Figur:1 9. t 2(b) se muestra unn particuta
lisa del mismo 1rnnspor1.3dor; en este caso, el í:irn'laco
S( J.::.pl::az.aria f:iic,hntntl! del uansporrador durante
-
PROPIEDADES DEL ESTADO SÓLIDO
e Patllcula del lármaco
O Partícula1ransportadofa rugosa
O Pattfcula 1ransportadora liSa
() PartiC\Jla 1ranspotta.d0ra.
v micconrzada
Figura 9.12 HipóleSis segút1 ta cual la tugo&l(iad de ta
suporflde puede ser PfoPOreloMI a la fbetaOIÓt'I de poM> seco
a po1 tir ce las partículas 1ransporto.dor1s en k>S lnhaladOfes de
polvo seco. a) Fti,maco m,cronlzado atrapa,dO en las regiones
tUQOS8S do la par1lcu1a portado,.., lo que "- <1<>• la
k1Mlado ... bola. b) El hltmooo mlc:10<1lzad0 se lobeta
"°"'
fécllrnante <te una partíevla l1anspof1adotohs.a.. e) B tétmaoo
mlcron1zado pueoe libérars.a fácllmonte {con la 9drTíri:sttacló
oonsigulento óe una dos,s ana) Ctlanoo se era.ta pnrnero a
uaosponador oon pa1ticu1as tran5'Xl(1ac:lora$ rmcroni2acSas que
rellenan los espacies vacíos de las r\lgos1dades.
la inhalación, pero quizá no permanecería con éste
durante el llenado del inhalador)' 1!1 administración del
producto. En lu Figura <>.12(c) se mezcló un transporta-
dor rugoso di! partículas. primera con un transportador
micrcnizado y d~spuCs, con el fármaco microni1odu ..
COI'\ este sístemn, el fármaco se separa libremente,
1'ni\.l1'ltl"'.tíl: '4U1: c-l uuni,.pt.•rt('dVr mtcmnix.:1do qurdl. :1.tr.t•
pudo en todos los surcos de la iupcrfic,c del trurn,purtu·
dor. La hip0u:9is que reíacrona el use de partículas finu
de transportador para potenciar la liberación del fir-
mace microni.zado a pnrt ir de Las partículas de transpcr-
rador de mayor tamaño no ba sido demostrada de
manera concluyente }' sigue siendo poslble que sean las
interacciones entre el rransporrador tino )' el fármaco
fino l::is que fnciJitcn h1 liberoclón del f.i.rmoco.
En len; productos de cs,e tipo es C'tldn \'CZ mi'5 impor-
1nn1e 111c:dir prin1ero h1 narural<..-n de la superficie de las
f'l'lucstrns y clespuCs t.:út'lttoln.r su tOrmt\1 con el fin de
lo¡r:,r lu u<.h1111n:.ua\o"ÍÚ11 t.h.~ct:1d{J del f:trmaco. U forma
de lo superficie.: dcl 1rnnsporu1dor ~~ uno conskicmción
i111por1anLc en el diseño de l'.!Stos produc·t<)). Otro pro,-
blcn,:i ..:t In energía de superficie., )':t que influye en la
lbrmtl en que se unen entre ~¡ el f3rmaco y el tran~por ...
tudor.
Energia de superficie
Las molCcul::is d~ 1~1 supcrfi<;ic Jt:" uo macerial c:st:io
son1etid,1s ::i l.i fucr?.:'.l neta interna que ejercen sobre
cl1:u; las 11101\!culas de la masa del maceri:il, siendo ésra la
basc de h1 cn~rgia de superficie. La ~o~rgi:J de :iuperhctC'
es i1nportan1c, ya que tl)Ja interacción (cxctpco la m~z·
cla de dos gnscs) comicni.a con un cont.3<::to inici~al 1:n1rt
151
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA
dos superficies. Si esta interacción entre las superficies
favorable, el proceso te11dni probabihdades de ccnti-
i!\.
nuar, pero si es desfavorable quedará limnado, Un buen
ejemplo de la participación de la cncr¡i:1 de superficie es
el humedecimiento de un polvo por un liquido, de
forma que el polvo no puede disolverse basca que el
liquido establece u11 buen contacto con ét Un ejemplo
práctico es el café instantáneo, del que algunas marcas
SO&l difíciles de humedecer y disolver 1:alic1\lt'.b que: otras
se disuelven con gran facilidad. Las variaciones del
humedecimiento de los polvos pueden influir en los
procesos de granulación húmeda, form.ación de suspen-
siones, revesumícmo con películas y disolución de los
f:lrmocos.
La medición y el conocimiento de la ener¡f:a superfl-
ciaJ son relarivamenre sencillos en los líquidos puros,
que sólo rienen un valor de energía de superficie ( • ten-
sióo superficial). Sin embargo, en los sólidos, y sobre
todo en los polvos, la situación es mucho mis compleja.
Incluso en una misma forma cristalina, es de prever que
cadn cara del cristal, cada nrist:1 y c:ad:1 defecto estén
sometidos :1 disrinras fuerzas de tracción procedentes de
la masa, por lo que tendrán disnntas encr¡i:1.s de super-
fieie, De: lo dicho podrin deducirse nuonablemcnte que
lw. di1,1in1as formas lisiea$ clcl mismo f.irnluco tienen
energías de superficie ntuy diferentes. Asi, en un mismo
fármaco es posible que los cambios de! h.lbito cristalino,
de la forma polimórfica o de la presencia de un solvato
o hidrato causen rnudificaciones de la energía de super·
ficic.. En las formas amorfas, las moléculas de la superfi-
cie tienen mayor libertad para moverse y reorientarse
que tus moléculas de las superficies cristalinas, lo que
hace que estas formas amorfas experimenten cambios
de la cnergin di! superficie D lo larao del tiempo (y s.caún
su C5UldO físico en relación con 7',).
La forma convencionul de deterrmnar l:a energia de:
superficie: de un sólido consiste en colocar una gota
de hquido sobre una superficiesólida y medir el ángulo de
contacto. Este se define como el ángulo formado entre
13 superficie sólida y la tangente rrazada en la superficie
de contacte de tres fases, medida a través del líquido. En
el Capítulo 5 se exponen nis.unos ejemplos de ángulos
de contacto. Un humedecimiento perfecro de un S<.'tlido
por un liquido dará un ángulo de contacto de o•.
Los ángulo, Je contacto se deben al equ,líbno de lis ues
fuerza~ lntcrfncialcs, siendo ri.v In tt:n~t<>n supcrfiaal dc1
liquido, Yu entre el liquido )' el $Olido ). r~, entre el
sólido y et vapor. La magnitud relativa de estas fuen.a.s
determinará ~¡ Iu go1u Je liquide se: extiende sobre. el
sólido o no y. por tanto, el uso del 311,!,rulo de: contacto
(O) permite calcular la energía superficial del sólido,
cuando se conoce la rensión superficial del liquido:
rsv • Yst "' Yt.,• ces ll
Esm ecuación se conoce corno ecuación de Youna,
En las supcrlich:s li~a; de los s(,lido~, los ángu1tt~
de contacto 5-011 la forma idenl para velorer 1:a cncr¡ia di:
superficie; sin embargo, los polvos plantean un pro ..
152
CON El POLVO
blcma, pues no es posible celocar una gota de Jiquidt)
sobre su superficie. Por tanto, cuando se mide el ón¡uto
de contacro en un sssterna de polvo siempre boy que IJe ..
gor o url compromiso, Un ejemplo de ello seria compac-
1 ar el polvo pam producir u.0:,1 superficie pinna lisa; el
inconveuienrc es que el proceso de compactación puede
alterar la energía superficial del polvo.
La opción preferida para valorar J:¡ energía superficial
de los polvos es la sorción de wpor.
Sorción de vapor
Cuando un polvo se expone a. un vapor o a un gas, In
imcracclón udopta una de: 1:as forma~ siguientes:
J. Adsorción del vapor a la superficie del polvo
(la adsorción se describié en el Capitulo 5).
2. Absorción por la masa..
.3. Delicuescencia.
4. Formación de hidraro/solvato,
Cuando la muestra es amorfa, puede producirse ulla
absorción por In mnsn, pero si se 1nara de un polvo cris ..
tulino, Ja inti:rttcc-ión se limitará o una adsorción. La
magnitud y 13 energía de lo interaccién entre los vapores
y las superficies de los polvos permite: calcular la energía
de superficie. Los otros procesos mencionados son In
delicuescencia, quC' consiste en la disolución dc:I polvo
en el vapor, y la formación de bid.r:stos, ya C}..-pucsrn.
Por canco, es posible usar et comportamiento de
adsorción, absorción n amb:is p3ro determinar l:1 ener-
gi9. de superficie de los polYOS. F.xis:1cn tres form:i~ h::i.si ..
cas de h:accrt ..,: con gravimecri::a, con calor1merri:1: o con
crom:Jt\>Q"ralia. C:,d.a un:J de esw ttcnic:,.s 1icnc aplicn-
cion;:s en los cs,uJios de lo V'Jriobilid•d de los mo«rio-
Jcs c-ntrc los lotes. Un ejemplo de un caso critico podri3
s,·r qui! un d\!tcrmi_nado farmaco mostrar3 una :unplio
,·3riabilidad de la dosis respirable proporcionada por un
inhalador de polvos.eco. Admitiendo que la distribucíó,1
del tarru1ñ.oera nctptabl~ en todos los c:a~, s~ria nece-
sario conocl!r por que algun~ IOl:CS propurcioa3n dosis
in;,ccptab}cs. Estt1s técnias de sorción de vapor per1ni ..
rirán volori1r la tnergi:i de superfic,e y definir los valo-
re$ consh.1c:, adus ;11:cp1al,fQ pa1 a una admiois11,1ció11
corrc:cta del f:irm~1co y, al mismo tiempo, paro dc1ector
los lotes dé f::irmaco en lo.,; ql.k! el produeto tiJ'l:JI s~rio
inacep,nble.
Lo~ 111Ctod,,s gi:avimCtrico.s utili1;an 1nicrob:.alanzas
sensibles par:.1 determinar la magnirud de la sorción d~
vapor a la superficie de un pol\'1. La c.alorime-tria 1nidc
el ca1nbi,) de- entalpi~ ::is,').Cl:1do !l 1!1 interacción ,11por-
polvo, lo ..:¡ue proporciona una infonn:.1ción claro sobre
1:, naturaleza de la superficie del pol\'o. Utilizando los
fundan,~nto'i dé 111 cromarognfi:3 g3-seos:1, es p~,i.iblc
ctnpin.¡u.:rnr el polvo en unQ columna y de~pué~ inyectar
distinlos vopo~s .:n ella median,c un g;¡s w.u,sl)Qrtnd(ir.
El tie1np~, nc-<:c~~lru> parn que el vapor ~lga por el 01ro
cx1rcm\) de la columna infonn.1 dc:I gr..1<.to con que lo
 PROPIEDADES DEL ESTADO SÓLIDO

intcrncetón entre el polvo }' el vapor c8 favorable. El Bnggnc:r, L·E., Buckton, G. Bystrom1 K. und D,rcy, I'.
1

(1994) "1<.J. Pftarm.. IOS, 125-135.

tiempo de retención de los distintos vapores en la
Eblan1 A.R, Moustafa, 1,..t.A.1 Khalil, S.A. und lv\0U1W1,
columna permite calcular la energía de superficie del 1'Li1.. (1973) J. Pltarrt1. Plran,1awl. 25, l3-20.
1

polvo. U cromatografía gaseosa se utiliza normalrnenre "''oms, KR. ( 1999) Strucruralaspeces oí hydrates aad sctsarcs.
con una columna de propiedades conocidas y con vapo- In Br:.min, H.G. (cd.) Poij'P1torphis.n1iu Phart1UJ«unrol Solid:s.
rcs desconocidos; sin embargo, en este experimento, la Ocl:Jo:r, Nt"\•)'ol'k, pp. t 25-181.
~ \:af'Ql:1
incógnita es la columna sólida y los rnaicriales de pro- Ptbl,/\LJ., Lukes, A.L., L:mg, ).E. and Gaines, K, (1978) J
piedades conocidas son los vapores inyectados, razón PhJrw.. Sa., 67, 7ó7-773,
por l:a que esrs técnica se conoce como crurrunogrurla ~fin-, Ji. :and lii¡uchi, T. (1963) J Pl111..-m.. .~1.,Jl, 7R 1-701.

gn5t:osa de favc: inverso.

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(1978) J. PllanH. $el., 07, 1087-IO~J JI~. Marccl Dckker, New V()tk,

153
 10
Análisis del tamaño de las partículas

John Staniforth

ÍNDICE DEL CAPITULO

Tama~o d• las partíeutas y vida utU Método de la zona sensible a la corriente elé<:trfca
de un fánnaco 154 (cooíaoor Coulter) 161
Diámetro equivalente 161
Tamaño de las partículas 155 Intervalo de análisis 161
Dimensiones 155 Preparación de la muestra y condiciones
OiámelrcG equivalenles 155 del análisis 162
Oistñbudón del tamaño de las particu~s 156 Fundamento dl3 la medición 102
Estadísticas para ,esumir loa datos 1 57 Técnicas alternativas 162
Influencia de la IOfma de la partfcula 158 Métodos do dispersión de la luz láser 162
Mflodos de 1náll1l1 del u.mallo Dlámolros equivalentes 162
de la1 partículas 159 Intervalo de análisis 162
Métodos de Cllbado 159 Preparación de la muestra y condicloMs
Oiámelro equivatonle 159 del anáhsls 162
Intervalo de anál1$i$ 159 Fundamento de la medlCión 162
Prepatacaón de la muestra y OOfKlioot~s Oilracc,ón Fraunholer 162
del OllállSis 159
Espectroscopiade co,relaclónde fotones 163
Técnicas alternativas 164
Fundamentode la medición 159 Métodos automáticos 164
Técnícas aitemalivas 159 Métodos de sedimentacióo 164
Métodos automáticos 160 Diárnelros equivalentes 164
Métodos fnicaoscóplcos 160
Intervalo de análisis 165
Diámetros equivalenles 160 Preparaciónde la muestra y oondieiooes
Intervalo de análisis 160
Prepara<:ión de la muestra y eondlc:iones dol nnálisis 165
Fundamento de la medición 165
del anáfisls 160 Técnlcas ollornativas 167
Fundamemo de la mediaóo 160 MétOdos aulomátícos 167
Técnicas altema•vas 160
MéiOdoS automá!ICOS 160 Solocclón do un método do sn.lllsls del 1amafto
de las parllculu 167
Bibllogralia 167

TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS Y VIDA
ÚTIL DE UN FÁRMACO
Las 1.i1fncn.,1uncs de las p:1rtl<:ul:1~ de lus materiales !>Óh-
dü, -on irnporrante r::ar.1 lo.gr.ar una pn'K.tuccil.,\n ópumu
de medicamentos eficaces. La Fi¡ur.:1 10.1 n1ue:..1ra un
pcrtil de lo vid-a Luil de un farmaco; durante lns f:l!)CS I
y 2, en la!l que se \1ntl!1i1.J y ft>nnula un fármaco, si?
determinu el tamaño de las particul~ de: este y otros
polvos, que d<!.pUé:!1 influye ~re el rendimiento Iisico
posterior del ruedícarncruc y sobre el rendimiento far-
macológico del producto.
El tamaño de las partículas influye en la producc.tón
di! los medtcnmcnros (esrndio 3, figuro lO.l) que k
forn1ul.1n en prcscmaciunev súlid.,s-. Tonh• lo:,, ccmpri-
mides corno los cápsulas "le producen utilizando equi-
pos que conrrolnn In musa del Iarmccc y de les demás
pnrriculus medhune un tlenndo votumcuico, Por tanto,
cunlquicr \1:trinci\ln de l:, unift,rn,it.loJ di.: I~ \'Olu1ncnc~
de llenado puede nhcrnr In ruasa del Iarmacc que entra
a formar parle del comprimido o de la capsula, con la

-
154

consiguiente disminución de la uniformidad del come-
nido del medicamento. Los: polvos cuyas particula.s tie-
nen tamaños distintos poseen diferentes propied:idcs de
flujo y envasado, lo que ahero los volúmenes del Polvo
durante codo proceso de compresión del comprimido
o de cncapsulaciOn. Con el fin de evitar estos problemas
durante 111 formulación, pueden definirse los tamaiios de
las partículas del fármaco y de los demás polvos para pre-
vtñir los problemas <le prooueeíón,
Tras la administración del medicamento (estadio 4,
Figura 10.1), la forma farmacéutica debe liberar el fár.
maco hacia ta solución a una velocidad óptima, lo que
depende de varios factores, uno de los cuales es el
tamaño de: las particulas del fármaco, previsto a partir de
consideraciones teóricas .. Noyes }' \'\'hitney fueron los pri-
meros en demostrar que la velocidad de disolución de un
sólido cstU relacionada con la ley de difusión y propusie-
ron utilizar In ecuación siguiente poro prever la vctecidod
de dísoluci6n de una amplia variedad de solutos,
dJC
- •c(C,-C)
dt
donde Ces la concentración del soleto en solución en el
momento t, C, es la solubilidad del solero y e es una
constante que puede determinarse conociendo la solu-
bilidad del soluto, Dnnckwerts definió con mayor preci-
sión la constante e y demostró que Ju vetocrdad media
de disolución por \11,irlnrt rf.- áren en condiciones de tur-
bulcnciu viene dada por:
,L<
,t,
- • Do(C, -C)
donde Des un coeficiente de difu.sión y o es la velocidad
de producción de nueva superficie. Puede interpretarse
que Du es un coeficiente de transferencia de: masa u la
película liquida, que tenderá a set inversamente propor-
cional al tamaño de las partículas, por lo que una dis-
minución de dicho tamaño suele dar lugar a un lncre-
2 3
··~ ..
Oesarrotlo
SinlGStS
del fármoco
de la fo,ma . •
farm~ceurlea
Elim,na.ción
del IArmaco por ...., _ .. FWrnaooen
el Of'gan,smo f-
el 0t9ru1ismo
6 o
Figura 10.1 Rtlj)(esen1ación esqvemáttCadé la Vida
uW de un fármaco
ANÁLISIS DEL TAMAÑO DE LAS PARTICUlAS
mento del imi de lo superficie especifica de las parriculos.
Mi, la velocidad de disolución tiende I ser mayor en
los pardcul3s m5s pequeñas. Por ejemplo, 1, solub,hdad
del Brmaco gri.scofulv1na es escasa cuando se adntinas·
tn por vio oral, pero una ve,, obsorbido se distribu)-.:
con rapidt2; la solubilidad de lo griscofulvina puede
incrementarse mucho rcducie.ndo el tamaño de sus
partículas, de manera que utilizando uno forma micro-
L'Tistahnu de.l fti:nnaL'U es pusiblt! ubtt!ltcr c.i,ul't"lltr.u:io--
ncs sanguíneas equivalentes, o incluso mayottS, a las
conseguidas con la griscofulvina cristalina. Sin
embargo, la reducción del tamaño de las partículas para
mejorar la ,·elocidad de disolución y, por tanto, la bio-
disponibilidad, no siempre es beneficiosa. Por ejemplo,
la nicrofurantoina en particulas de pequeñc tamaño se
disuelve con mayor rapidez, lo que produce efectos
secundarios tóxico:. debido a su mO)'Ot absoreién.
De b rid:i útil de un f:irmaco antes cxpucs,a se deduce
que el conocamaento l' control dd mmaño de sus p•nicu-
las <'S impor!Jlnl<t•mopara la producción de mcdicamco-
los qu.c: conticnm sóljd~ en fonn:a de par1iculu como
(10.1)
para la cli<::icu del mcdic:uncntoIr.IS su adm.inistneión.
(10.2)
TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS
Dimensiones
Cuando se determina el ramnño de un sólido relativa-
mente grande, lo habitual es medir tres dimensiones,
pero si este mesmo seudo se rompe y sus fragmentosse
trituran, l~s fin:as particulis rc5ulran1e, serán in-eguta~
res, con d1st1nto numen> de caras y rcsult:ar.i difieíl o
poco pr:ictico determinar más de una ><>la dimensión.
(10.3)
Por ello, suele eensiderarse que una partíC'Ula de un
sólido es aproximadamente csíénca, lo que permite
caracterizarla midu:ndo sólo su diámetro, Como en este
C!I.S,{1 la medición se refiere a una esfera hipotética que:
sólo representa una aproximación a la forma verdadera
de la particula, 13 dimensión considerado se conoce
como diárnetro eqi,fuolentede la parncula.
Diámetros equivalentes
Es posible generar más de una esfera que sea equiva-
lente a una fonna concreta de unn parácula irregular
Producción
de la to,m,, 1..3 Fi¡:ur3 10.2 muestra la proyección b1d1mension:1I de
1"1macéubCll una pDrticulo con dos diámetros diferentes coruttruiJoi
. o !,U alrededor•
: El diámetro del ttn!3 pt0)'\!etaJ1 uene su base en un
A<lmln,slfllCI0<1
circulo de :irca equivalente ni de la 11n2ge.n pt'0)·«1.1da
del de una parncula sóhda; el diómctro del perímetro pro-
medicamento yc:crodo uene su base en un circulo del mismo pc.nmc:-
tro que <:I de b p.articula. A menos que las parúculas
4 sean asimétricas en sus tres drmenssones, estas dos
dimensiones serán independientes de la orientación
de la partícula,lo qu,e no es cierto p:ira los diámecros de
155
 CIENCIA CE LAS PAA'IÍCULAS Y TECNOLOGIA RELAC~ OON EL POl.l/0

uo JfM ftúlfte',0. d.amt·

V\)t, "-'ftllll;l\c:Q p.dhl.ul.3 (.1,11\
lro-1 «}UJ'flllteRICl ducUMOL l"ln J"(ldff ..«il'IU' .. dnffl·
bueittn de ~ QfflllMI O COff4*M 9- CVKtCffiOCU de
Ñit"*""' p.w p.t,ttiCub. QJon muctio.
J..,.. u tn:&.~ pol'wof
diJ.IRc-Cruf d•tsntot., ll '11,1nbu(,ue del l&IMl\o K lq)an
en d•rin'°' ú\1c1~ que • tu ft;f te' n:~ ffl

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'¡C.,mtltO
p~i.a.ct.
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~ 11,u. q-uc ,i<nffl un dunwuu cq&:WAkntc daJ&l. l.a ttFft"'
Fl9 ...r11 ,u.a 0.IIMOf <IWIINIIOI ~·Wlllni. ~~
(WIIClfOO• a. ¡a,1 mlt'"'- p.'llli(U,1.
FN(I y Mnnln (Fl¡i.um 10,:1), C\lj111i vnlorn dcf'<n,kn
r,nm ch~ 111 orlcnuu:ión l:Qffl\l de l;a Í\lfm:. d.: 1:11 p111til.!V-
l1111.~t"º" d11imc1N>" 11C>n c.i.a1.lhtia.x y 111: ukubn pro,.
nw<li11ndo muchna orw:0111.:.,01, ..'1 d111onw pan, ob«nc1
un v11!1)r medio d~ CAJ..1d1Amc:rrq concrc10, P.I di~m'1m
de P'i:~, 1<t di:tcrrnin~ 11 p11nir Je la ditunda m,db
cftlrc d,,, 1an¡:tm~11 111 (l(:rl11lcln> pl'O)'CC1ado di: la pQr~
1icul11. El diámcu,, de Msrtin e, lit m«ill• de b lon.¡1c\ld
,1,: l.a cuerd11 di:I pcnn,i:n11 rruy~t:ido de L:1 porucufa y
P4>tdc C~lnti,lcr.tl11:come b ÍI\IRlcta qut' llq)Hfni~llli
h1m1ki11 de p:mkuta (A 'f lJ rn 111 fíl.l\inl 10, 1).
'Thmb~n 1.'tl P<ltiib'4: dc1cnmnar <l t¡¡_ngl\Q di: 1.1¡¡ p:i1u..
,uJoi. a pa111r de ci,f(!rwl dc, por ei1.'ffl~'• ,ulumcn t'll\lJ~-..
lente, ,'()fumen de t(dlmtnt.Ki(lll, IMM n m;ii.:i de criblldo
dc una 1,11rtt1;\ll11 dc.1crm111~11. lfo ¡wner,d, el métuJ.>
UJ¡!ll,I\,po., 11 d<:t(rnlirur cl l lltlluAodt la parui;uh Impone el
llpo di: dianlteM cqui~'alcntc que d.:bo nwdiNc, 11un..1uc
t,11.:1n1,~ r, p\1'libk l;i 1n1en;x~w~1un,en ,11.':il,WIICS ~,: h:1i:r
de rna1wrt1 au101n11k:i coeic p1u1~dcl tn6llt6Jd umaM
Ol11rlbuclón del tomaí\o de las par1iculas
Un11 pl)bfn<:ión de p11tocula.1 kífm.-d11 por c!ifffin o ee-
ltna" rqui\'1tli:nt" de dhnen1nc>n('I umf..)rmo c11 RMW'I&)<
dlmc1\~1f.ll'lul )' ,u9 C1ln•1.1e,b.1k1u pueden dcs.cr1b1tk
mcdrnnic un io1o di6mctro CI dl.imetro cqui,'.lkmc
(o,m. de hitctotnffit.. dll,uµdo • pianw de- cbcCb CUffiO
kll<~l.11\lbb 10 1 fl..,tcti;pock~rq,r'C'W'AU
un:. 1lltttptttllclón de b dn1tíbuc100 dd umaAo de •
penk\11111 )' C)ctffl.mc ddlrrmimr fl r,or«nPk 4c *JIK'·
kflUl(ll(ll\ erk"d.atUC hbH'IJr'ICm ~ pt)i.Íbk c:ocnp.n.
"'"' d1stribuc10ftdde bil ,-nkulld de d~ ca~
P'M' c,cmplo.. 1.. d11uibutW,,,del tamlll\Dmmcradl en bc
R¡¡;:u~ 10..&(b) c.,:,n,wnie uau ~,on dt ptffl(Ubi
nMt R'l.l)'Or que el pob"'O ,~prdcnudo c.n la P~
10,4(11), ffl ri que lit p.ni,.."'UI-, ini,c,.uu una di,rn'-
6u~ió"' '«>l"m4L EJ vakw de fr«llfflCU mu:atl'ltD. cono,.
(1(10 C()ffl() la modo, kP-W' .. t'lll"OO f'«Wma/ cft d.:K
mh11,k, kkntia.. pi qu,c II rutlnbudl\n del carnaMn
i:omplctlmlC~c tu.t!Wlr~
NoUki.u 1ü pobbcíono de ~;rulh k tanncnrM
""' un, dt1.mbl11Cíón nonnal \irneu•ác:•de ,u:i ,~t.o. '/
1;.. fr«Uen.;1111 die bi; J11cnbuaQncs dlt' 6Ut pobix.
n" tnucunan dc.,ixiiond IFicun 10 -l(b)I l:1'118 ain~
d< fr.c1i."•nda con UN <clt llbtpd, hacia klS "*"llb,
d,c 111n1.1""- fflilyorcs m"'1nffil uiu asim'1rno ¡,osiric;,a
(h¡un 10. Hb)I, l!lllC1llflb qlM en d (':ak') lflo\~no k In•
prj de' UN UÍONtrl• ,t#J!Qlh,,a. A~ I;,,: dMribu·
c1onc11 d<n'Udu p1,1cde" nonn:iihnn< wolfltndo •
tl"fln!:Wt1111r b damcUOi~wakntn de bs parut'llla
mcd1aotc v.N c.-Klllil~ • lo qur iC le a.ni.
hnb11wlmcntc d~~ ~ k,pniffllO
En aJ.oUnas W\1nbul:loJlll4~ dC' 111eui\o wt pcodl,..:c mb
de una mod:a l.:l F,.ura 10.-l(c) lh\W1Cl"a UDI ~~
'--'IÓn de frccvcncMI tlimooo;al de wn p;it,o Mlfflfflo:lo • ,~
1u~1:;t.111. Al¡un.-1. de b,i p.amcub .. mi1 l"Ul.'UI. d,t b
pobbtiun tlit lnlW\kb ~ Íl'll.aat Y pro.lUOM
1,1n11 lnOFJ,1 lwla• l:tf p.tnnbs de ~ t-.v\o. mi,n..
OtU que! lu p:a.nicuin fnac1W*bt. 1w11it11 uru l!WC'\'ll

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Sin ,.iml1ar¡.o) e, pQ,;n h,11bou;11I 'IUI' 111, patucvl.:u .r:1n

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CCll'llptctanwnr.: mon,1,litui:-n~luruilic•:CW11 1odu1o liJII puf ..

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Tabla IIL I 0..-de ~- frecwe,.du

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Q:lrl In• IIIM,.,or,1.,a, ~. ti fflllll"ICIIIO di .....,,111 (\¡ COI~
ffitKÍII c1t Q:lll lflltQlln 1 l .. 100

156

-
 ANÁLISIS DEL TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS

1
(1) (b) (e)
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Moclo
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,'
Nmctro de las parlíct.flas Diametro de tas penialas 014\metfo de tas pa,ucu1as
Figura 10.4 CuNat <te <kstnbuclón do trccuonclacot,esponO,entea a) una dist.nbuclón normal, b) unll disttlbuctón con oSimotna
posi!MI y e} una dl$tnbucil>n lllmodal.

moda que aparece en una posición inferior en el inter-
valo de tamaños.
Una alternariva a la representnción mediante histo-
gmma de la distribución del i,amoi\o de las parciculas es
lo que se obtlene de formn sucesiva, añadiendo los vato-
res de los pOrctnut.j.:s de frecuencia, tal co1110 se mues-
en la Tabla 10.2, y qué corresponde u una distribu-
lr.11
ción de la frecuencia porcentuul acumulariva. Si la
secuencio de adición comienza por las partículas más
gruesas, los valores obtenidos serán la frecuencia por-
cenrual acumulativa de tamaño más pequeños; lo con-
uario producirá un porcentaje acurnularivo de valores
mayores. La figura 10.5 muestra dos distribuciones de
frecuencia porcentual ncumulativn. Con este sistema
de represenracíón de lo di.srribución acumulativa tarn-
bien se pueden comparar dos o mós poblocioncs de par·
tículas. Por ejemplo, la distribución del tamaño de la
Fi~ 10.S(a) t-!Vf!ln ra11P ,,.i:tP pnlvn tirn,. un inrrrv!llo o
distribución mayor de diámetros equivalentes que el
polvo representado en la Figura 10.5(b). El diámetro de
las partículas corresponde al punto que separa la curva
de frecuencia acumulativa en dos mitades iguales, por
encima y por debajo del cual se: encuentra el 50% de las
p:miculos [punto a en lo Fi¡¡ur.i I O.S(a)I. A) igual que lo
mi:d12ina divide una curvo de distribución de u1mnño
1cumul:aliv1 siln1!1rica en do,; mitades iguales, los cuar-
tiles tnfc.rior y superior :11 2.5'Yc, y ol 751}~ dividen los
inle-rvak>s superior e inferior de una curva simétrica en
partes iguales [puntos b y e, rcspectivarneme, de la
Figur.i 10.5(a)J.
Estadísticas para resumir los datos
Aunque: es posible describir de forma cualitativa J3s di,,.
trrbuciones de tamaño de lns panlcctns, siempre es
mejor comparar los datos de forma cuantitativa, lo que
puede hacerse resumiendo las distribuciones mediante
métodos estadísticos.
Con el fin de cuantificar el grado de asimetría de una
población de partículas, puede determinarse el coeü-
eienre in1ercuartil de asímerrin (CICA) de In forma
s-iguien1c:
!QCS = -"-(c_-_«-'-)_--"(a_-_b_,_)
(10A)
{r-o)+(••-h)
donde a es la mediana del diámetro y by e son los cuar-
tilos inferior y superior (Figura 10.5).
El CICA puede adoptar cualquier valor encre-1 y+ l.
Si su valor es igual a O, la distribución del tamaño será
prócoc.amen.te simécricn entre los cuartiles. Par::i asegu-
rar que no existe ambígüednd en la lmcrprcmción de los

.. l(a) --· -· --·

100 (b)

Tabla 10.2 Dato$ do distribución de frecuencia

-~
!E 75-
g i2
acumu:f.adva
u•-¡
Ooime1ro
equlvalenta Frocuoncaa
Frecuencia porcentual
8CUrt'kJlad3
8.~
5-
1~
i 5-0-

do las panlcu'al porc!KIIUBI

(µm)
Meno,
(CIO Tabla 10 1) tarn~flo
Mayo<
tarnal\o 11!
,t
t¡¡ 25 -

20 4,5 4.5 100

•
4() 9,1 13.6 95.5 b a e
60 18.2 31.8 86,4 Diámetro Oiámeuo
80 36,4 68.2 68,2 de las particulas de tas partlculas
100 18,:> A6.4 31,8
120 9,1 95,5 13,6 Flgura 10.s Curvas de dislribuciónde la lrecuene,a
140 4,5 100 4,5 acumulada El punto a corresponde a 10 median.o del dlameuo.
b es ~ OJarhl ,ntano, y c. el cuartil supe,lor

157
 CIENCIA 0€ l.AS PARTiCUlAS Y TECNOLOGIA RELACIONADA CON EL POLVO

valores del CICA_, es necesario considerar un gran

Tabla 10.3 Relaciones de Hatch-C·hoate
número de intervalos de tamaño.
Para cuantificar el grado de simetría de una distribu-
In d11 ... 1n M+ 0,5 ln2 ~
ción del tamaño de las p:irárulas puede determinarse la
propiedad conocidacomo c,,rtosis. La base de la sirne .. In a, .. fn M • 1n2 0g
t.ria de una distribución es la companción de la altura o In d11• tn A.f + 1,5 In) c,1
grosor de I•• colas y lo ,agudcu, de le» picos con los de
una distríbuc1ón normal. W curvas de picos •:agudos, y In d.11- In M + 2.5 1n2 41¡ik'
colni •gru<:38j• se d<::nomlnan l~p,~1ir1ica,3, mientra, In 1.1- In du ,. ~.s in• '-',k'
que las de colas •delga.da.st y picos •romosa se conocen In d• • In <1,,- 2,5 In' v.
corno platic,írtica.s y las de distribución normal, como
,.,.,esocú-rticas. In d,· In dg-2 ln2 ~
El coeficiente dc curtosís, k {ecuación 10.5), de una In a;» rn d9-1,5 1n:i u..,
curva normal es igual u O, mientras que las curvas plati- In d.,, ... In d(I- 0,5 ln2 a,,
cúrttces tienen valores negativos y las Ieptocúrricas,
valores positivos: Clave: M, diámelto medio geométrico según el nürnero
(véase la e<.i.iación 10.6): e:(.. d~etro medio det nómefo:
k• ,,_'"( x-x-)· -3 et_. dlámerro medio de superficie; d,, ciá.tnetro de voll.men;
(.l (.lt - i)' )'
( 10.5) «., dl~melro de ><lfumon de superfide o de sope,fioe
a.,.
ponderada; dláme1ro me<llo gecméuico 1<1gún el peso
ctond.: x es cualquier d1:1mctro de parucu!u, i e:.. la
medio del diámetro de las parúculas y 11, el número de
pnrciculo,.
Un vez más, se necesita un g-ron número de datos ble del círculo o la esferu, por lo que no n:sulta ade-
puntuales para que el a.nálisis sc.:a exacto. cuado utilizür un solo diámetro equivalente. Por ejem-
La media de la pobhu:ión de parriculas indicada en plo, un polvo formado por partículas fibrosas monodi-
1:a ecuación J 0.5, junto con la mediana (Figura 10.5) y la mcnsionales tendria una distribución de tamaños m:i.s
moda (Figura J0.4)ison medidasd~ tendencia central y. amplia, según las mediciones del diámetro estadisricc.
pueden proporcionar un valor único próximo 3J cenero Si11 embargo, el \lSO del diámerro equivalente- obtenido
de lo. distribución de tamaños, que representa el diáme- a partir del área proyectada también darla un eesultadc
tro central de las paruculas. Así como la moda y la erróneo. En estas circunstancias, puede ser deseable
mediana de los diámetros pueden obrenerse a parcir de volver al concepto de la curacteríaación di: las P3rúcubs
una c:h~trihución incomplc1a del tamaño de las parucu- usundn más de una dimensión. Asi, 13 nnchnra de 13
lns, el diámetro medio sólo puede determinarse cuando fibra se obtendrin usnndo un circulo proyecmde inscrito
In distribución del tamaño es completo y se conocen su!J, en la fibra (d,) y 111 longitud podria medirse usando un
límites superior e 1nícrior. También existen varias for- circulo proyectado circunscrito alrededor de I• fibra (dJ
mas de definir)' c.tcterm,nir la media y, en el caso de las (Figura 10.ó).
dlscribucioncs norm:;alcs Icgarirmicas, se dispone de La relación entre los diámetros del c-lrculo inscrito )'
vueias relaciones, conocidas como ecuaciones de Hnrch- del carcun.sc-rito put:d..: 11tilizur::ie, a:,i como un único f3c ..
Choate, que vinculan los distin1os diámetros mcdio.s de tor de forn1a que proporciona información sobre la cir-
una distrlbución de tamaños (T.1bh.1 10.3). cu1arid~id de la purticuln. El cociente d/d"'es igual u l en
En una distribución normal logaritmica, la frecuen- .:1 circulo y disn1lnuj'C: a medida que lo particuJa 5C' \>11
cia,¡, de aparición de un diámetro equivalente di! psrti- haciendo 111ás acicular.
cula dado, d, se define por: Estos con1parucionc-s de los diámcuos cquiwlc-n,t:,
dcccrn1in~1dos P',1r distintos métodos ofrecen un ampo
!'" exp-[ (lnd - lru\f )' ]
I = .. (10.6)
2;r lno1 21n·o, Pariícolo CilQJlo
hl>tosn
dunllc 1\.l e:~ In media ~écrica del diametro y 011 e, l::t Clt~IC0,4
dc.:i.v1:1c10n ripien J:1..'0n1c:1rtCS.

Influencia de la forma de la partícula

CltculO
El fundumemo de las recrucas expuestas paro la repre- inset~O. ~
sentacíón de la distr1buCK >ndel tamaiiv de las paruculas
0

Flg1u.11 10 Ji l li, Í$a:f'fnr .-¡,.. lnrm$a: <:Pnl"tdn 'l'*° ('lrQM v•,a.J;!IT't9

es la presunción de que lM pa.rticuta:s estan representa- para cuanlilicar la circularidad. El oocieote eotte dOS daámelros
<la!'I adecuadamente por un círculo o esfera equivalente. disu, ..1os {<tl<:t) es igua.1 a 1 en un citruo y dismitluye en las
Ea algunos casos, tes particulas difieren de forma nota- panfcufas aciculares.

158

considerable para el análisis canto del tamaño como de
In forma de las particulas. Por ejemplo, la medición
del iamaño de. las partículas para obtener el diámetro del
área proyectada, a, y el diámetro del volumen equivn-
lente, v, proporciona información sobre la relación
superficie:volumen (a!T,) o volumen de un conjunto de
partículas, Jo que también ayuda a interpretar los datos
relativos al tamaño de las mismos.
MÉTODOS DE ANÁLISIS DEL TAMAÑO
DE LAS PARTÍCULAS
Con el fin de obtener diámetros equivalentes con los
que interpretar el ,amai\o de las panículas de un polvo
es necesario efectuar un análisis del r.amaño usando uno
o vurlos mércdcs. Los métodos poro el onólisis del
tom:11,0 de las parcitulas pueden dividirse en disdntns
categorías según criterios: díferenres: análisis del ínter-
valo de tamaño, métodos húmcd~ o secos; métodos
manuaícs ~1nuu,móucos; velocidad del 11nálisis, ere. A
continuación 11c prcsenua un resumen de to, distintos
métodos, cl:tsific:idos según los caractcristicu$ más
importantes de cado uno de ellos.
Métodos de cribado
Diámetro equivalente
Didmetrc de cribado, e(;: duneasién de ln partícula que
n 0':'1\1/..¡ ti~ un!l llptt'lut'!l cuadrndn ((onaitud • X),
¡"1~'1:t
cul como muestro la Figura 10.7.
' del material ;1tnv~ el aguiero de cribado especificado
¡.----<
X
Figura 10.7 Oia.me,ro de cnoado ~ para pastrcutas
dé dlsumas iormas,
---
ANÁLISIS DEL TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS
Intervalo de análisis
La /nu:rnational Stll1JdardsOrga,rizasion(ISO) establece
un diámetro de cribado menor de 45 Jtm y, puesto que
los polvos suelen definirse como sustancias con diáme-
tros máximos de 1.000 µm, éste es el valor que podría
considerarse como limite superior. En la práctica, pue-
den obtenerse cnbados para análisis de tamaño en el
lntervelo de 5 .t t 25.000 Jan. fin la Figur.a 10.8 se rcprc-
scnra un diagrama de csros intervalos.
Preparaciónde la muestra y condiciones
del análisis
El análisis de cribado suele efectuarse usando polvos
secos. aunque para los polvos suspendidos en líquidos o
que íorm:1n aglomer.ados durante el proceso de cribado
en seco puc-de u1iliz:irsc un cribudo húmedo.
Fundamento de /a medición
En el nnlili,sis de cribado se utilizo unu molla emrcrejida,
agujeread:1 o electroforrnnda, n menudo de acero inoxi-
dable o larén, con onficlos de diámetro conocido que
forman untt barrena f1Sicon la pardculos. Cnsi lodos lo~
análisis de cribado se hacen con uno serie, unu pilo o un
•nido• de cribas, cuya malla de menor diámetro se sírúa
por encima de un:11 bandeja eolectoro y n la que siguen
mallas progresivamente 1n1's gruesas huciu el extremo
superior de la serie. Una pila de cribas suele estor for-
muda por 6 a 8 cnbas de coHbrcs P:TOgresivos, basados
en camb,os de di:1.motro de fió 21'i entre cribas •dV'J·
centes, EJ polvo se: colOL"2 en lo cribo más grueso de la
pilo y el C:Onjunto se somete a vibración mt:cánic;1. Trus
un intervalo adecuado, se considera que los panicotas
han quedado retenidas en la mallu de ln cribo cuya npcr-
tura corresponde con el diámetro de cribado. Los tiem-
pos de cribado no deben ser arbitrarios y se recomienda
prolongar el procedmuento hasta que menos del 0,2'Yu
en un intervalo de 5 minutos.
Técnicas alternativas
Otra forma de análisis de cribado, llumnda cribado de
chorro de aire, utilin una sola criba en lugar de un nido
complejo de ellas. Comenzando por la criba de aguiero
menor y eliminando progn:si ..ramenre la frocción de par-
Intervalo disponible
Intervalo ISO
1 1
0.001 0.01 0.1 10 100 1.000
Diameuo de tas partictilas (:,m)
Figura ,o.a lniervalo ce análisis dé cr,bado.
159
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA CON EL POLVO
ticula.) de menor t:unaño mediante el aumento suc«i\'O
de los agujel'O.) de cado criba, se fuera a lns paruculas a
pasar a través de cada apertura aplicando un vacío par-
cial bajo lo maUa de la criba. Por debajo de la malla de la
criba circula un chorro de aire en sentido in verso, que
separa a lss partículas de tamaño excesivo de la malla }'
evitn que la bloqueen. El cribado con chorro de aire suele
ser mas eficiemc y reproducible que el an:\lisis por vibra-
ción Olccánte:1 de Ja) cribas, aunque la aglorneracjén de
la• particul.is mi• finas puedo plantear un problema.
Métodos automáticos
El análisis de cribado sigue siendo sobre todo un pro-
ceso no automático, aunque se ha descrito una técnica
de cribado húmedo :aulón1ati1.:1d:1.
Métodos microscópicos
Diámetros equivalentes
Diámetro del érea proyectada, d,.; diámetro del perime-
tro proyectado, dP; diámetro de Feret, dy, y dió.meu·o de
i\'1::irtin. dA, (véase antes).
Intervalo de análisis
S-: muestra en el diagrama de la figuro 10.9.
Preparación de la muestra y condiciones
del análisis
Lasmutstros preparadas paro microscopra óplic::a deben
d,spcr,nrse de for1no edecundn i.:11 el poru:aobtclos parJ
evitar el anil~1s de porticulus aglomeradas. Los mues-
tras para microscopia electrónica de barrido se preparan
por fijación a cabos de aluminio untes de revestirlas con
una película de oro di! unos pocos nm de grosor. US
muestras psra microscopia clccrrónice de rr:insmisión
suelen incluirse en resina para cortarlas con un micro-
tomo }' situarlas sobre una rcjilln merálica 11n1es de pro-
ceder al f'C'\~llmicnto ,nc.:u\liCll.
Fundamento de la medición
El an!ili)h. del tamaño con microscopio óptico se hace a
partir de: las imágenes bidimensionales de: las parriculas
___
Mterosoop.a
&l~trónica de
---'-----
I
u·an&misión • M.croscop•a ekte11on.co oo oti,OCIO
..._:
!
0,001 o. 1
Olamevo de las parncoías (,im)
Figura 10.9 lnterV31osde an(lll$1S microscópico
160
que, en general, )C' supone esta,, orientadas aleatoria-
mente en las tres dimensiones del espacio. Esiu presun-
c-ión es vt1lid:1 en muchos casos, pero en lo que se refiere
ti dendritas, fibras o escamas, es muy improbable que
las panículas se orienten con su diámetro menor en el
plano de 1:.. medición. En estas condiciones) el anühsis
del tamaño se cfcccúa aceptando que las partículas se
observan en su orient:ac,ón más estable, lo que conduce
a uno l>Olu~v;du,.,.;iúu 1.h..; u1.u1.Ji\o, pucstu que la:,; di-
mensioncs observadas sersn las mayores.
Las imúgenes bidimensionales se analizan según el
diámetro equivalente deseado. Usando un microscopio
óptico convencional, el análisis del tamaño de las partí-
culas puede efectuarse ron una pantalla de proyección
en la qui: las distancias en 13 pantalla sean proporciona-
les a las dimensiones de J3s partículas, lo que se logra
¡
utlllzando un factor de <:11libractón previo obtenido con
una retlculn. Tumbrén puede u.sars.e uno retícula que
llene unn serie de círcuJos opacos)' tr"'Jn~p~rc.ntcsde dii-
metros distintos, en general con una progresión .¡2. Las
partícuías se comparan con los dos grupos de circules y
se establece su tamaño según el del círculo que sea mis
parecido al diámetro equivalente de la partícula a medir.
El campo de cbservación se divide en segmentos para
facUitnr In medición de números drsriruos de pnrdculas.
Técnices alternatívas
l
Las técnicas alternativas !1 la microscopia óptica son I~
microscopia electrónica de barrido (J\1CB) y 1~1 de truns-
misión (~·lE1). La microscopia electrónica de barrido es
especialmente adecuada cuando se necesitn una Imagen
1
tndimensional de 1a~ parneulas; además, r,u profundidud
de campe, mucho mayor en la ,\1-EB que en microscopia
ópricn, también puede resultar wntuiose. El nn6lii.1.s
ramo con 1\ lf:.O corno con z\tET permlre ampliar el
1
limite Inferior de (amaño de bs partículas mucho más de
lo que seria posible con microscopia óptica.
Métodos automáticos
Los métodos semiautomáucos de anahsis microscópico
utilizan alguna Íl'lrnia di: d1J.u1ncin variable prcculibruda
para ;,..;p(lró'r l.1~ p.arú1;ulJ3 en Ult\.f\'1110~ de tamaño die-
tintos. Una técnica, llamada comparador de particulas,
utiliza una mancha lurninosa de diámetro variable pro-
yectada sobre una microfotograña óptica o electrónica
Mic,oscopia oenca
1 10 100 '000
-
 ANÁLISIS DEL TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS

Ocuta, o camera de video

de la panícula 3 analizar. El 1ris variable que controla el

¡ ~
diárnctro de 12 mancho luminos» esu\ conectado electré-
namcntc a una serie de registro! de memoria, cada uno
de los cuales cerreeponde o un iruervalo de tamaño dis- :Al
·V
tinio (Figura 10.10). La alteración dél diámetro del iris Pti:smas : ¡
hace que J;, panicula registrada pase al registro de: memo-
ria adecuado cuando el operador activa la conexión. separados hF-· . ~ .
Una segunda técnica consiste: en un conjunto de
prni1ua doble que se monte en lugar del ocular del
6
••• ~ .........
El grado do rotación de1ermína
la cantidad dé cteslllamlento

ó Cffi'DJ
microscopio, La imagen del prisma suele proyectarse en ' .. ........... proctucido
un monitor de video. Esta disposición en doble prisma
permite que la luz pase ina.ltcrodo o través del monitor,
donde se proyecta la imagen habitunl de una partícula.
Cuando los prismas se deslizan une sobre otro, se pro-
duce una imagen doble de cada particula y lo separucién
de las imágenes divididas corresponde al grado de des- Sio Deslizamiento Mayo<
liz:lmie:nco entre los prismas (Figura 10.11). El análisis -.iio. péQuéi\O. deslizamiento.
Se pO<ioce una Imagen doble tmagen doble
del tarnaño de Ias particulas puede hacerse deslizando $0la imagen superpuesta en oontscto
los prismas hasta que las dos imágenes de una sola par- dé la partleula
tkula entren en contacto. 1¿1 mecanismo de desliza·
miento del prisnll ei.tá ccnecrado u una escata micro- ,¡guf111 10.11 Ow&1:u IJt:1 óe$tlt:an'llf.lnto 08 hn.a9e,,.
métrica precatibrada en la que se Ice dircctcmerue el
dlámetro cqu.i"alcntc. Ou·;:1 posibilidad consiste en ob-
tener una distnbución completa de los tamaños con una variedad mocho mayor de tumaños y parámetros de
mayor rapidez, sometiendo ~11 prisma a aumentos y deshzamiento.
reducciones sucesivos de la distancia de deslizamiento La microscopia automática suele asociarse n la ma-
entre dos niveles preesrablecldns que corresponden a nipulación controlada por un dordcnador de una
un intervalo de tamaño conocido. Se considera que señal analógica obtenids. a parcir de algún tipo de
todas l:as partículas cuyas imágenes se separan y super· monitor de video urilizndo para mostrar imágenes
ponen de forma secuencial en un intervalo de deslitj.- de Itas pamculas directamente desde un microscopio
miento dado entran en esre intervalo de tamaño )' óptico o de nucrofotografios de las purriculas, C!n algu·
se reg111rnn marupulcndo un Imerrunter que activa el nos casos también e~ posible ~I erocesarnicmc directo
rcgi)t.ru de memoria adecuado. Las pnrLicula~ cuyas de la señal procedente de un mlcroscopio electromco,
unágencs no se superponen en cada una de has sccuen- sin ncc:c~idad de un sisrema intermedio de imágenes
cias de deslizamiento son de tamaño menor y las par- de vídeo.
nculas cuyas imágenes no se separan, de tamaño La microscopia automática permite tanto el análisis
mayor. por lo que su recuento se hace en un intervalo de las imágenes como su procesamiento.
de tamaño mas alto.
Aunque los métodos semiuuromúdcos de análisis del Método de la zona sensible a la corriente
tomnño eliminan unn parte de l:1 subictividnd y la fotign
eléctrica (contador Coulter)
usoci.ad3S al 11nálisi.s microscópicc rnanuul, el on:ih.síi
totalmente autom:u 11.adl, ofrece los vcntaj:,s de ser má) Diámelfo equivalente
obJeo,..-o y mucho más rúpido y de que permite procesar
Duimetro del vchnnen, Ji...
Imagen de ta patticlrla
Intervalo de análisis
S• muestra en la Figuro 10.12.

0.001 O 01 0,1 10 100 1 000

epermre L<11nt9 o.ómot~ d11 li'.IC p;tflicwl:.i.~ (t.m)
variablé
Figura 10.12 Intervalo de a..náfisi~ en él método de Z<ltla
Figura 10. to Si:stema para comporor partículas soosibie a la corriente e4éci r!Cll.

161
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA CON
Preparación de la muestra y cooaciones
del análisis
Las muestra.. sde polvo Se: dispersan en un electrótiro,
donde forman una suspensión muy diluida, que suele
someterse a una agitación por ultrasonidos durante un
cierto periodo para romper los aglomerados de particu·
lns, P"Jra ayudar a dC'Sa¡lomer:1r las paruculas tnmbiC'n
puede ai\adír,c un dí,pcrsantc.
Fundamento de la medición
Se hace pa~ar la suspensión de p:trticulns por un a:g:ujcro
(Figura 10.13) de una dimensión exacta que S<:: pracuca
con un conjunto de cristales de zafiro en la pared de un
cubo de vidrio hueco. Los electrodos, srruados a cada
lado del agujero }' rodeados por una solución electroli-
tica, monitorizan el cambio de la señal eléctrica que
ocurre cuando una partícula ocupa momentáneamente
el orificio y desplaza uo volumen de electrólito idéntico
al suyo. El volumen de suspensión que se hace llegar al
orúicio se determina a partir del potencial de aspiración
creado par un hilo de mcn;urioque se reequilibta en un
tubo contorneado en forma de U (Figura l 0.14). El
volumen del liquido electrólito desplazado del agulerc
por la presencia de una p3rticul:t produce un cambio de
la resistcnc10 eléctrica entre lo~ elccu'Od0$ que es pro-
porcional al volumen de la particula. El cambio de la
rcgistcncia se transforma en un pulso de voheie que se
ampliflca y proccu electrónicamente, Las pulsuc1oncs
que entran dentro de los hmues o umbrales pn:c:suablc-
cidos !IC utiliz:an o:arn seoarar la distribuciUn del to.maño
de las p.arúcuJas en muchce intervalos de tamaño di~
tintos. Es necesario cambiar el diámetru dcl agujero uti-
lizado paro efectuar el anális~ a lo largo de un ampho
mtervato de diámetros, con el fin de evitar que las parti ..
cules más gruesas bloqueen un orificio de drámerro
pequeño. Por el contrario, el cnmbio relmivo de: volc-
rnen debido a las partículas menores que el agujero es
insuficiente para ser cuantificado de manera adecuada,
Técnicas alternativas
Desde qui: ,.: describió el fundamento del aparato de
Coulrer se han llevado a cnbc) nlgunns modificaciones
LJ
o Parhcula en al on,IOO
n
Onfioo en 13 pared del tubO
Figura 10.13 Paso ce una partlCUla pot ta apem.,ta de
medioon de un apara;ode zona senstite a la comente eieetnca
162
a POLVO
del método básico, toles como el uso de diseños alterna..
U\"OS del aguiero r enfoques hidrodinámicos, pero, en
general, la técnica de detección de partículas sigue
siendo la. rmsme.
Oteo ripo de analizador sensible .1 la corriente utiliu
l:t accnu:.tción de un haz de luz por las partículas diñgi·
das a tni\Ü de lo zona sensora. Algunos instrumentos
de tite tipo urilizan el cambio de reñecrancia, mientra,
que otrCA u.san c-1 cambio de transmuancra de 111 llU.
Ti:ao,bit!n puede recurrirse a los ondos de ultrasonidos
gcncrJd:ls y controladas por un cnstal p,czoclktrico
situado en la base de un tubo de OuJo que contiene las
paruculas suspendidas en un liquido.
Métodos de dispersión de la luz láser
Diámetros equivalentes
Diámetro del área, dai diámetro del volumen, ~ tras ta
cempumcíón en a1gunos instrumentos.
Intervalo de análisis
Se muestra en la Figura 10.15.
Preparacíón de la muesrra y condiciones
del análisis
Dependiendo del tipo di: mcdte:ión que se \'3)'ª a efee-
ruar y del eqwpo uuhudo, la.s particul:1.s pucd.:n pre·
sentarse suspe.ndtdas en Hqusdo o en aire.
Fundamento de la medición
La base de I~ analizadores,tanto de partículas grandes
como de particulas pequeñas, es la interacción de la luz
Jascr con ellas.
Difra.c.cuj,r Frau11.hofer. Cu-ando el tamañode las par-
ticul:1s es mucho mayor que In longitud de onda de tn
luz, cualquier interacción entre tas parciculu >' el haz
luminoso hnré que éste se disperse en dirección ante-
rógrad:l:, con un cambio pequeño del ángulo. Este
fenómeno se conoce como difracción Prsunhoíi;r r
produce palrone;. de in1cnsidad de la luz que ocurren
:1 rmervelos angulares regulares y que son proporcio-
nele, :11 diámereo de la part1cul11 que pl"O\'OC:113disper-
•11in (Figura 10.16). Puede ccnsrdererse que el parren
de d1ír.1cc,ón compueao producido por partlcul:s.:. de
drnmerros diferente, es la sum:a de todos 10) patrcncs
mdivtduales debidos a c11dJ parucula en la drstrrbu-
eion de t:un:a.ño.
La luz eminda J'."lf un IJ~T de: helio-neón se hece mct-
dir sobre la muestra de particulu, con lo que se produce
su difrncción. En algunos casos, la luz drspersada se
enroca con una tente directamente sobre un tocoderec..
tor, que convierte las señales e-o un diamerro equiva-
leme del área. En otros casos, una lente: dirig_~ la lu-z dis-
 ANÁLISIS DEl TAMAÑO DE LAS PAF!TÍCUlAS

Í Hacia III t>OmbO oc vaclo

Cooorol paro
1 morcor
uave da contt°'
' ~--~ et u1nb,el
@-
Amphri· Amplilica·
cado, .. dor de
priftdpol pl.dsación

Elewodos

¡ UmbtaJ

fü
Ventana
,,,. do zafiro ,V1otor del
.. oontadof

Or111cio
'-''---" I do reccemo

E~rólrto I

UñldaCI de Vidrio ConLadO(eklCUón~o

Figura 10.14 Diagrama de lKI aparato de zona sensible a la cemente eléctrica.

persada hactn un filtro retente, que se ud1iza para con-
verrlr los diámerros equiealentes de :írea en diámetros
de volúmenes que se cuanriñcan en un tníoque final
sobre un fotodeteetor, urilitando una §.C¡unda lente. U'lll
$C:l\alts del flUJO ue hu \4:U<" llc:gDn al fouxSctcctor se con
será necesario conocer el indice di: refracción del mate ..
rial de la muestra paro poder calcular la distribución del
tn1,101"10de las parriculns.
l;'ipClln>tcopt'nda ctJrri:.lact'ó,, cJ,fownts.. En el caso de la.
ct1pui.1LrOSCQpi:.1 de corr•tl~riAn de Iorones (ECr:) ~ Ul1·

vierten en un, comente clc:Ctnca que se digitatiza y pro- liza el principio del movimiento brownianc paro medir
cesn en datos de distribución de tamaño usando un 1:-I rnenaño de las pnrticulas. El movimiento browniano
ordenador (Figura 10.17). es el movimiento aleatorio de una partícula pt(IUeña o
Las pa.rtic-ulas de pcquc:iio tamaño pueden analizarse una macrornclécula causado por Jo~ colisiones con
mediante la difracción de 1:1 luz o con espectroscopia de. moléculas más pequeñas presentes en el liquido de \a
correl.ación de fotones..
En el primer caso, la teoría de la difracción de
Fraunhofer sigue siendo válida paru la fracción de Iris
partículas que <:S sígnificativamenre mayor que In longi-
tud de onda de la luz láser. Cuando el tamaño de las par-
ticulas se aproxima 111 de la longitud de onda, una
porte de la tui ,iguc di~pcl'\.indose en dirección anrero- ~
J!I o.e
grnda según la teoría de la dispcrs1on de Mie, pero rarn-
b1én ocurre una dispersicn latcml "- di)llntas longiLu.Jc,¡ a
de onda y polarW.cioncs. Si se ulilit:1 1'1 teoría de i\\ic.:,
1:s o.•
0,2
ES¡)QCI""""""° <le
cor,_ <le letones ¡ o;iracooo
,·~ -+---"===::::...~,..i,
I de Fraunhofer ,
o
o 2 • 6 8 10
0.001 o.o, 0.1 10 100 1.000 01s1anc1a desde el centro de la V1a
0Wne1rooe m paniculas (,,m, de dilr.oc:000

luz-·
Agur, 10.15 1n1etValo de anaJ1s,s en lol melOdos Figura 10.16 Oist11bUCIÓn de la 1n1enSldad

L
oe1 l)llUón do dltracción,
de - de la

163
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULASY TECNOLOGIA RELACIONADA CON EL POLVO

Patrón de difraccaón En equilibrio,

en eJ detector

donde f':0 es la fuerza de arrastre que se opone al movi-

miento de la partícula. Según )3 teoría de Srokes, ex-
1>uc1;1» más adelante,

F0 • 3,T'4 · 11 · "• (L0.7)

donde db es el diámetro hidrodinámico, v,t ta velocidad

Salida de Stokes de: la partícula y 11 la viscosidad del liquido,
de -,,-v.,,,-1 es decir,
cates
Convertiaor AID E ... Fi - 3n dh • t1 • t.i11
multlploxor
¡i. Di
Agure 10. 17 ()jagr1ma osquem;)Uco dol me<IIOOr
d<II tamailo de los partículassegún su PB"ón clo ólracaón. y t'• • X!t
Sustituyendo, E• 3,T '4 • 11 · D

suspensión. Es independiente <le las variaciones exter- Puesto que E - kz,

nas, salvo de la viscosidad y de la remperarura del lí-
quido y, como hace que las oricnmcicnes de lns particu- D = kT x 107
la, sean aleatorias, rninirniz« cualquier posible efecto J;r i1,tft
de su íormt. El movimiento browniano es indcpen- o
<lii:ncc del medio de suspensión y si bien drsrmnuye
cuundo aumenta la viscosidad, su arnphrud no se altera. D= l,38xl0 "T m2/s (10.S)
Como las parrículas pequeñas suspendidas están siem- 3,r nd
pre en movimiento, difunden. L3 difusión c:srá dirigida La ecuación 10.8 5C: conoce como ecuación de Stokes-
por 1~ vis libre media de una molécula o una particula, Einstein y es el fundamentodel cálculo de los diámetros
que es la distancia media que atraviesa anres de des- de las partículas cuando se utiliza 19 espectroscopia de
viarse por una coJii.ión con otra molécula. U ECF ana- correlación de fotones.
llza los p.:i1ro.nci. de! camhio ccu1i;:1:,n1~ de l.:. lu?. lic.,er cti ....
pcr)nda o difractado por las punlcutns en mo,,m,cntos
browmanoe y 1nonitorii..o l.1 velocidad de cambio de la Técnicas alternat,vas
luz dispersada durante la difusión. Existen diversos equipos distintos que utilizan la ane-
El movimiento de las partículas durante la difusión mcmctria o la velocimerría Doppler láser )' las medi-
browniuna, D, es un paseo aleatorio tridimensional ciones de la difracción. Los equipos varian según su
donde la distancia media cubierta, X, no aumenta de capacidad para curacterjzar los distintos intervalos
forma li11eal con d tiempo, t, sino según la siguiente de tumnño de partículas, producir distribuciones de
eeláción: tamaño completas, medir lo:. parriculas 11,nt<> sólid3s
como líquidos () determinar los pesos moleculares. los
coeñcíemes <le diíusión. c:I potencial 1.c:ta o lo n1ovilidnd
Uno propi.:d:1J bái,,ica de 1:, cinético molecular es que elcCI rofotetica.
rcdaa laJ. pa.rtii.:1Jlo1~ v 11l..1\..1u1110lé\.ulu:1o Li1:11c:.1a IJ uriauru
energra térmica o cinética media, E, con independencia
Métodos eutométicos
de: su masa, tamaño y forma:
Cas¡ iodos los insrrumenros que utilizan la dispersión
E·kT de luz láser propcrcrcnan un análisis uururnatizade de
iodos tos tamaños de: particulas. ,\ menudo, los datos se
JonJ..: k .:,. la couetsrue de llvhzmunr, y 1· es la rempe- presenmn de forma ;r:ific:a o rabuledn, pero nlg.untli,
ratura absoluta (l<c:J\lin). equipos sólo proporcscuan el diámerre medio.
()or 1on10, cvendc 7' • O K,, las moleculas poseen una
energía cinéuca cero y, eu consecuencia, n,, se mueven,
Métodos de sedimentación
E puede relacíonarse también con lu fuera de eonduc-
ción, F; del movimicnrc de la partícula. Diámetros equivalentes

E J1J, diámetro <le resrstencrn de mzamiemo. una esfera

F= - con unu fuerza 1.h: r~is1c:nci:a equivutcntc u una pnr-
'
164

-

cíeul• del mismo d1:lmctr0 en el mismo liquido y • ht
mlsma velocidad; d,., di•.mctro de Stokcs, el diámetro de
una partícula medido durante la sedimentación a velo-
cidad consteote en condicsenes de flujo laminar.
Intervalo de análisis
Se representa en I• Figur., 10.18.
Preparaciónde la muestra y condiciones
del análisis
La distribución dtJ uimaao de las parriculas puede
determinarse ex::amin:1ndo el polvo cuando sedimenta.
Cuando la dispersión del polvo no es uniforme en el
liquido, puede introducirse como uno Cl)J)a fina sobre k1
superficie del liquido. Si el polvo es hidrófobo, quizá sea
neeesario añadir un agente dispersame pora facilitar el
humcdecimicnco. Si el polvo es soluble en ;iguat scr:.i
necesario utilizar líoujdos no acuosos o efectuar el aná-
lisis en un gas.
Fundamento de la medición
Las técnicas de análisis del e.amaño por sedimentación
pueden dividirse en dos grandes grupos, según el mé-
todo de medición utiliudo. En uno de ellos, la medición
de las partícul:u se hace en una zona de retención mien-
tras que en el otro se utiliza una zona de medición sin
rerencién.
Un ejemplo del mC1odo de medición en lo zona sin
reeenelén e, e.l conffldo ecme n1Qiodo de J:i pip~t.Q., en
el que se extraen volümm"-s conocido, de: una suspen-
sión y K miden la, difcrc.ncau de concentración en fun-
ción del tiempo.
Uno de los métodos de pipeta mii.s utilizados es el que
describieron Andreasen y Lundbcrg y que suele deno-
minarsc pipeta de Andreasen (Figura 10.19). La pipeta
de Andreasen de posición fij.a consiste en un cilindro
graduado de 200 mm que puede alberga, alrededor de
500 mi de una suspensión en un liquido. En el centro
del cilindro se: coloca una pipeta que se mantiene en esa
posición con ayuda de un tope de vidrio, de forma que
el extremo coindd3 con el ni\!el cero. Una Iluve de rres
--
vías permite que: el liquido entre en un rcservorio de
por cenlrJugaoón I
'
Gtavrt.a.1011a
1·
0,001 O.O! 0.1
Oi.amecto de
'º
las pa.rticolas (!:im)
100
Fig-ura 10.18 lntet\ltllO de anati5is en IOti mé10dos
óoseoimen<aclon
ANÁLISIS DEL TAMAÑO DE LAS PARTiCULAS
l O n,I que dcspuCa puede vuciarse hu<.iu un nt.ltt:a o un
tubo de ceutrifugación. La cantidad de polvo puede
dctcrminnrse pesándolo tras lo desecación o la cen1nf'u-
gnción; otra posibilidad consiste en hacer un anilis.is
químico de las partículas. A continuación, se calcula el
mayor tamaño existente en cada muestra con ayuda de
la ecuación de Stokes. La Iey de Stokes es una expresión
del factor de resistencia de rozamiento en un líquido y
está relacionada con las condíctcnes de flujo caracterl-
zadas por el número de Reynolds. El roznmiento es una
de les tres fueraas que actúan sobre una partícula que
sedimenta en un campo gravitatorio. Una fuerza de
resistencia, r;it, actúa en sentido ascendente. de form3
similor a la fuerza ascencicnal, Fb; una tercera íucru
es tu gravedad, P,, que actúo como íuerzn de In que
depende In sedimentación. A una velocidad terrmna!
constante, a tu que lus p:1rtitulas sedimeruan con rap1·
dez, lo fuerza de resistencia se convierte en sinónimo del
movimiento de los partículas. Por canto, pan una esfera
de diámetro d y densidad P. que cae en un liquido de
densidad Pr, la ecuación del movimiento sera:
Según Stokes (ecuación 10.7):
F.• 3 n d · ry · "•
donde v._ es In velocidad rermínal de Stokes, es decir, la
velocidad de sedimentación. Por tanto,
- (p, - f>t )F,J'
V11 - 8 ( 10.9)
1 1/
puesto que v" • hli donde Ir es la :ihuro o d1stanc1a
de sedimentación y , es e! tiempo de sedin1tntación.
Reordenando, se obtiene la ecuación de Stokes:
d _ lS~lr (10.10)
" (p, - p¡ )F,,
ReserYOtio para
10 mi de muesni
Pip(lla
1 -·-+1
t.000
_ Limite ,nfenor
escablecldo
Figura 10.19 01ag1ama d& la pipeta de Andreasen
165
 CIENCIA OE LAS PARTÍCULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONAOA CON EL POLVO

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166

l~I uso de la ecuación de Stokes para determinar el did-
metro de las partículas depende de las siguientes consi-
deraciones: partículas casi esféricas, movimiento equi-
valente al que se produce en un liquido de longitud
infinita, condiciones de velocidad terminal, escasa velo-
cidad de asemarniemo (por lo que la inercia es despre-
ciable), gran u1maño de las pa:ruculas en relación con el
carnaño molecular del liquido (de forma que la difusión
sea despreciable), ausencia. de agregación de las parrícu-
las, condiciones de flujo laminar earacterizadas por
números de Rcynoldo de I•• partículas (pud•..,,.,011¡)
inferion:s a alrcdc:dor de 0,2.
En el segundo tipo de an61isis del tamaño por sedi-
mentsción, es decir, cuando se urílizan métodos de zona
de retención. también se utiliza la ley de Stokes para
cuantificar el tamaño de las partículas. Uoo de los
métodos de zona de retención más utilizados emplea
una balanza de. sedimentación. En este caso, se registra
la cantidad de partículas sedimentadas que caen sobre
el plntillo de una b:alanza suspendida en el liquido, con-
siderando el inc-remento continuo del peso del sedi-
meneo en relación con el tiempo.
Técnicas alternativas
Un:1 de l:1.s limituciones de la sedimentación gravit.acio-
nal es que, cuando los diámeU'OSson inferiores a alre..
dedor de 5 µm, el asentamiento de las partículas se
prolonga y sufre interferencias por la convección, la
difusión y el movimiento browniano, Estos efectos pue-
den minimizarse aume.ncando la fucru que dirige la
sedimentación, mediante sustin,riñn de )3 fuerza de
gravedad por una fuerza cenrrífuga mayor. Tambii:n en
este caso la sedimenracién puede medirse con mérodos
de retención o de no retenetón, aunque es necesario
modificar lo ecuación de Srokes porque las fuerzas que
actúan sobre lM p:irtkuh1s son distintos scgú1'1 In disran-
cin de ésrns •I eje de rotación. Para reducir el efecto
de lo dísranci:1 sobre: la futr111 de scduncntación puede
usarse un sistema liquido de dos capas, Para c:1101 se
coloca unn pequeña cantidad de suspensión conccn-
trada sobre la superficie de un volumen grande de
liquido de sedimentación conocido como liquido espín.
Con esm 1écniL-a de l~t1uiCu~-:.tl--1V11 c.11 discv, LuJ.a.,, 1.s,)
partículas del mismo tamaño ocupan J:1 misma posición
en el campo de ccntrifugac:.ón y, por canto, se mueven a
la misma velocidad.
Métodos automáticos
En general, los métodos Je ited1me1'ltaaon por gravedad
suelen estor menos autom11t1iad~ que tos que utiliz.un
ANÁLISIS OEL TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS
fuerzas centrífugas. No obstante, exsste un-a adapración
del método de sedimentación por gravedad con zona de
retención, conocido como micrornerografia, que mide
la sedimentación de parriculas en un gas y no en un
liquido. Las ventajas de este método son que la deter-
minación del tamaño se hace con relativo rapidez y que
el nnólio;;is es prácticamente automático.
SELECCIÓN DE UN MÉTODO
DE ANÁLISIS DEL TAMAÑO DE
LAS PARTÍCULAS
La selección de un método de análisis del tamaño de 13:S
parricutas puede verse limitada por el equipo del que
dispone el laboratorio, pero siempre que sea posible los
limitaciones de ln elección del método deben depender
de las propiedades de las partículas de polvo y del tipo de
información sobre el mmnño que se requiera. Por ejem-
plo. el análisis del tamaño en una gama amplia de
di&1netros de las partículas puede impedir el uso de un
método di! sedimc-ntoción por gruvedad, m1cntr.1s que el
anátisis del tamaño de las partículas en un aerosol no
pueda hacerse usando un método de zona sensible a la
corriente eléctrica. Como norma, suele ser mQs ade-
cuado determinar la distribución del tamaño de las par-
cicutas de u11 polvo en un ambiente lo más parecido
posible a las condiciones en que se proc:esar:i y manipu-
lará. En lu "Tabla l0.4 se resumen los muc.bos factores
que influyen en la selección de un método de an:ilisis¡
estos factores pueden utilizarse junto con la informa-
ción obtenida en un nnálisis microscópico preliminar y
de las demás propiedades fisicas conocidas del polvo,
tales c<u110 solubilidad, densidad y cohesión, además de
los requisitos del onólisis. cales como velocidad de la
medición, procesamlenro de los d3tOS del ramnño de 1:as
particulns o scpurnción físico de lo:. polvos de p:1rticul:1s
de distintos tamaños, pura decidir sobre el procesa-
miento posterior.
BIBLIOGRAFIA
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167
 11
Reducción del tamaño de las partículas
John Staniforth
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
Objetivos de la reducción de tamaño 168
Influencia de las propiedades del material
en la reducción de tamano 168
Propagación de las grietas y resistencia 168
Dureza de la superficie 169
Necesidades de eneri¡la del proceso
de reducciónde tamallo 169
Influencia de la reducción de tamaño
en la distribución por tamaños 170
Métodos de reducción de tamaño 171
MéCOdOS de corte 171
Intervalo de reducción de tamaño 171
Fundamentode la operación 171
Método$ de compresión 172
lnte,valo de reducciónde tamallo 172
Funcian-10 de la operación 172
Técnicasaltomalivas 172
M4todos da impaeto 172
Intervalo de reducción de tama~o 112
Fundamentode la operación 172
Técnicas alternativas 172
Métodos de fricción 173
lnteMllo de redUCCión de tamaño 173
Fundamen1n dP. 1;i l')f"li9t:ación 173
Métodos da ,mpacto y lricción combinados 173
Intervalo de roduoclón de tamaño 173
Fundamentode la operación 173
Técnicas altemallvas 174
Selección <MI método de reducción <le tamaño
do las partículas 175
Bibliografía 175
168
Objetívos de la reducción de tamaño
En el Capitulo JO se expuso la importancia del tamaño
de las partículas y algunas de las razones para IIC\':Jr a
cabo operaciones de reducción. Además, la reducción
de tamañe puede facilitar el procesamiento eficiente de
tns partículas .sólidas y la mezcla de polvos o In produc-
ción de suspensiones. Por oo·n purte, J:1 reducción de
tam31\o puede tener algunos otras funciones especiales,
como exponer las ccldlllo!l ante& de In extracción o eedu-
cír el volumen de un mutcrinl para mejorar la eficiencia
del transporte,
INFLUENCIA DE LAS PROPIEDADES
DEL MATERIAL
EN LA REDUCCIÓN DE TAMAÑO
Propagación de las grietas y resistencia
U redeecíén de u:unoño o conminutnclén se lleva 3
cabo mcd1anu: un proceso de propagación de la, grie-
tas, por el que tensiones tocnlizndus producen en las
parucula.s deformacsones de intensidad suficiente para
provocar la rotura de enlaces y, por canto, propagar las
grietas. En general, las grietas se extienden a través de
l:as eegiones del mateeial que presentan las impcrfcccio-
nes o discontinuidades más importanres, fenómeno que
guarda relación con la energía de la dcformnción di!
rc:¡illnes especificas según la reorin de Griffich. En un
mowrial, l:1 tensión se conccrurn en el extremo de una
gnc.:u1 y el mulephcador de lo tensión puede calculnrse II
paeur de un:a ecueción dcsnreolludn por 111gli!1:
(11.1)
donde ~ es el muhipíicador de la tensión media en un
n1a,cri31 atrededor de una griera, L es In longmut de 13
grieta y r es el radio de la curva del extremo de la gnctn.
E.n una figur:1 geon)~trica simple corno unn discontimn ..
dad c..ircul3r, L • 2ry el mulrirtlicnJor d~ In 1cnsiún "'K ten
dr:í un ,11.tor Je ). En el caso de la gnct» en furm:, di! disco
-

fino mostrndn en corte irunsversal en la F"l.gUl'3, 11.1. se
eonsidera que la grieta se: produjo en el pl:ino molecular
incerpucslo entre superficies atón,icas separadas por una
distancio de 2 x 10'10 m para una grieto de J ¡tm de long,·
tud, lo que do un muhiplicador de tensión de alrededor
de 245. La concemracién de I• tensión disminuye IUlcio la
ttnsi6n inedia. en íunción de lo distancia a partir del
extremo de lo grieta (Figura 11.1). Un• =
fonruida la
grieta, su extremo se propo.ga a una velocidad de 1.tredt-
dor del <l-0% de In velocidad del sonido en el sóbdo. &ta
propagacíón de In grieta ci tan rápida que el exceso de
cncrgio procedente de In rclaiacíón de la dc.fonnaci6n se
disipa en el matcriut y se concentre en, olr.ls discuntinw..
dudes, LUcilituJldo la propugi1cí6n de nuevas grietas. Oc
esta forma se produce unas cascada de efectos que pre-
vccn In fracrura de manera cesi in1,.umt.inca.
No todos los materiales tienen esre úpo de conducta
quebradizo y algunos reslsren tensiones mucho mayores
sin fracturarse. Ello se de-be a que estos materiales mas
rf·t:.i~1~nre.<it pueden experimentar un fluio plást.ico1 que
permite lu relajación de la energía de deformidadsin
extensión de tes grietas, Cuando existe un flujo plástico,
los átomos o las moléculas se deslizan entre ellos, pro-
ceso pata el que se requiere encrgie. Los materiales que-
bradizos también pueden tener un Ilcio plástico, lo que
llevó a Irwin y Orowan a proponer una modificación de
1~ recria de la grieta de Griffilh que abarcara este fenó-
meno; en esta nueva relación, Is tensión de frac.tura
varía de forma inversamente proporcional 3 la raiz cua-
drada de la longitud de la grieta:
o= Ep (11.2)
e resisten a la conminutacióo a temperaturas ambientales
donde !Jp es la energía necesaria para formar una uni-
dad de úren de superficie doble.
Por canto, lo. tftcilidad para la conminuracién depende
de In fragilidad o plasticidad del material y de su rela-
ción con el inicio y propagación de las grietas.
30 30
2,
60
30 30
L
Flgura 11.1 Cocicen1ración do tas tens;onas
en los borues 00 una gr11ua en tonna de <*seo. res e4 fadilO
de curvo. do1 extreme de la grieta; L. la longitud de la gneta.
REDUCCIÓN DEL TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS
Dureza de la superficie
Además de In resistencia del material untes descrita, 13
reducción de t:unar'lo puede depender rambién de
1:a dureza de la superficie. La dureza de un m:ncrial se
describe 'k:gún su posición en una escala desarrollado
por un ¡cólogo alemán llamado Moh,. Lo esenio de
MoM es uno tnbla de materiales en cuyo extremo su ..
períor se encuernru el dlamnnre, con una dureeo de
Mohs >7 y cuya superficie es tan duro que puede ara~or
iodos los materiales situados en niveles inferiores; en el
extremo inftrior dc la rabio, con una dure.o.za de t\-\011.s
<3, se encuentra el talco, que es lo suflcieruemerue
blando como p.lra que pueda ser arañado por lodos los
materiales situ;ados por encima.
Brincll propuso una medición rn:\s cuantitativa de
la dureza de la superficie. Eslas determinaciones de la
dureza pueden proporcionar unu guia útil para determi-
nar la dificultad o la hora de reducir e1 tamaño de las
partículas; en general, los materiales más duros son más
díflcsles de romper y pueden producir un desgaste abra-
sivo de las partes metálicas trituradoras que, a su vez,
pueden sufrir conminutación. Por 1:1 contrarío, los
materiales con un gran componente elástico, como el
caucho, son extremadamente blandos y, al mismo
tiempo, su tamaño es dificil de reducir.
Los materiales como el caucho, que sora blandos en
condiciones ambientales; tas sustancias céreas como el
ácido esteárico, que se ablanda con el calor, y los mate-
riales •pegajosos,, como las colas, pueden absorber
grandes cantidades de energía mediante la deformación
r.l:ic;.ric y plástica sin que: se produzcan ni propaguen
grietes. En este tipo de materiales poliméricos, que
y elevadas, el tamaño puede reducirse con mayor facili-
dad haciendo descender In temperatura por debajo del
punto de transición a vidrio de! material. En ese mo-
mento, el material sufre una transición desde el corn-
portamiento plósáco a ctro frágil que facilita la propa-
gación de l~as grietas.
Otro factor que influye en el proceso de reducción de
tamaño es el contenido de humedad del material, En
general. un contenidode humedad inferior at 5% resulta
adecuado para 111 pulV<rizneión en ecco, mientras qui! '-¡
es superior al 501'{) deberá procederse n una pulveriza-
ción húmeda.
Necesidades de energía del proceso
de reducción de tamaño
Solo una cantidad muy pcqueüu de ln energía que
interviene en c:I proceso de conrntnuraciún se desLin:i
realmeme a In reducción de mrnaño, habiéndose calcu ..
lado que sólo representa el 2% del consumo total de:
cncr¡1;11 mientras que el resto se pierde de muchas fer-
mas, entre cllns la detormación cl.\srlco di? las parrícu-
las, lo deformación plúsrica de tas pnrriculas sin frac-
tu.ra., la de(ormución ntte:saria paro qu.; i.c l1'11cien los
169
 CIENCIA DE LAS PARTICULAS Y TECNOlOGÍA RELACIONADA CON EL POlVO
grietas que producen las fracruras, la deformación de las
partes metálicas de la maquina, la fricción entre las par-
ticulas, 13 fricción entre las partículas )' la pared de la
máquina, el calor, el ruido y la vibración.
Se han propuesto varias hipótesis y teorías para expli-
car la relación entre el aporte de energía y la magnitud
do la reducción do tamaño logrado. Lo hipótesis de
Riuinger suele Interpretarse según lt1 cncr¡ia, E, utili-
;;udo en el procc.to de reducción de tamailo, que Q J.'ro,,
porcional a In nueva área de superficie producida, s.,
u:
E- .-.cs.-S,> (11.3)
donde S, es el área superficial inicial y "Res la constante
de Rittinger de energía por unidad de área.
L1 teoría de Kick establece que la energía utilizada en
la deformación o fractura de un grupo de p.articuf(aS de
forma equivalente C) proporcional al cociente: del cam-
bio de tamaño, o:
( 1 1.4)
donde ,•,;K es la constante de Kick de cncr¡ia por unidad
de masa, d1 es el diámetro inicial de la partícula r dri el
nuevo diámetro de la partícula.
L, teorla de Bond afirma que la energia utilizada en la
propagación di: la grieta es proporcional a la DUe\'11 lon-
gitud producida en In grieta, lo que a menudo guarda
relación con el cambio en las dimensiones de la par-
ticula, según lü ecuación siguiente:
IJ • 2,·. {..!..
J, J,
..!.} ( 11.5)
"º se conoce como indice de trabajo de Bond y eepre-
scnta la variación de las propiedades del material y los
métodos de reducción de tamaño con dimensiones de
energía por unidad de masa.
Walker propuso una fórmula diferencial generalizada
de relación energía-tamaño que relaciona las teorías de
Ricringcr y Kick y, en algunos casos, (3 de Bond:
i)d
(11.6)
atl = -··-d"
dende d i:it unn funcion lié ramnño que puede carncteri-
znrsc por un tamaño 11,c ..lle integrado o ser una función
del peso, ,, es un exponente -; euando » • 1 para la) par ..
ncutns definidas por una función de pese, la integración
Lle lu ecuación de \t'alk~r corresponde a una tecnu de
tipo Krck¡ cuando 11 • 1, el resultado es uno. sulu,c;ión
de tipo Rittinger, y cuando n • 3/2, la teoría aplicable es
lo do Bond.
Al diseñar un proceso de trituración para una par-
rícula dcterminadu, será necesario recurrir a la relación
de eneegíc más adecuada para poder calcular el con-
170
sumo cnergi:tico. Se considera que los valores más ade-
cuados para ,, son de I en el caso de p3.rácutas gruesas
de > 1 ,,m en las que el comporcamienro es de tipo Kick,
y de 2 pnra tu trituración de paniculas < l Jtm de tipo
Rininger, El tercer Y3lOr,, • 312 es la medio de aros dos
extremos e indica una solución posible par.1 casos en los
que no son adecuadas ni lea tcori:a de: Kick m 1:a de
Rinintp:r.
OU'OS sureres llegaron a. la conclusión de que no
puede :admitirse que n ka una constante, stno que varia
en función det tamaño de las partículas, de forma que:
11 •f(d)
o
F. d
• = -K Jf<•> (11. 7)
Cuando el romoño de In earticula aumemo./(4) uende
• 1 y cuando d1sminu¡·c,/(<Q nende a 2.
INFLUENCIA DE LA REDUCCIÓN
DE TAMAÑO EN LA DISTRIBUCIÓN
POR TAMAÑOS
En el Capítulo 1 O se estudiaron varias dis1nl,uciones de
tamaño en los que el tamaño de las particulas podt:.1
seguir una distribución normal o normal logaritmica.
Ou~tie un peeeeso de ttducción de (Am.año, )as partí-
1
l
culas del material original se rompc:n y de est:i rotura
sur¡en cantidades d1fcttn1cs de p.ir1iculas con inten-:alos
de t1am2ño dlsuntos. Esta trirur.1ción dt)1¡.'Wil provoca
un catnbso de la diJtribución de uunai\os que se super-
pone 31 movimieme gcncral de lo curva normal o normal
logarítmico hacia los diámel.t'<» miis pequeños. Heywood
demo>1ró de forma experimental los cambios de la dis-
tribución de tam.sño que se producen a medida que
avanza el proceso de triruración y observó que una dis-
uibución normal inicial de tamaños de las partículas se
transformaba, durante el proceso de rriruracién, en una
pobl-a\.':fUu brmodal de tamaños reducidos y despees, en
un polvo mucho más fino con una asimeuia positiva de
una población de partículas Jeprocúruces (Figura 11.2).
LA diJlribuc16n inicial, aproximadamerue normal, se
transformube en un3 población bimodal di? menor
c:amaño dcbkio a 13~ Jif.:n.·m:tQ'S en el comporlamicn10
c;on '"~?('c:to a IJs fracturas entre tas pankulas gruesas y
tind$ {Figura 11. 3). Si la trnuraoón se 1n:1ntuvieraJ re:1-
p:irecía una población un1mod:al, )~ que el apot1c de
cnc-rgia no ~c:ria suficie-ncen1e:n1e gr.mdc como paro pro-
\'OC:lt nuC\"'3S f.racruras de la fr.lcción de parnculas mas
finas (Figura 11 A). El limi,, inferior Jo ramaño do los
particubls t:n una operoción de trituración depende del
apor-1t de t."tlergia y de l:.s propiedooes dc:J materiaL Por
d::!b3jc) de un diámetro de alredcdoc de 5 Jtm, las fuena.s
-
 REDUCCIÓN OEL TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS

/
/ V
- /
/
/ V,.
/ \.

// ~-7-
' " y- / /
, , 7~
..
, , ,,
/ ,<'
,~ o..lmeuo dé tas particulas
, , .,,, /~tf ,,gura 11.4 Tmnsfonnadóndeunapolllac,ón
Oámetro de las partíeutas de partiruas finas bimodal en ooa cislriluáóo ..wnodal
más tina aün uas tJOa cruación prolongada.
Figura 11.2 Cambios de la distrítluc;ión de ta.mar.o
de las partic;vla.sa medida que aumenta et tiiampo de
tri1urac.OO.
Fundamento de la operación

Uno criturodoro de corre (Fi¡uro 11.6) censiste en uno

serie de cuchillos unidas o un rotor horizon1al que
actúan comm uno serie de cuchillas fijas unidas a la car-
casa de la tritundora. Durante la tnturación, la ttduc..
caón de t:i.maño se logra por fractura de las partículas
entre estas dos series de cuchillas, entre las que existe

Cká.1'letro dO las pattfculas

Métodos de CXM1e
Figura 11.3 Transfor·madól'I de una cistribuetón de tamaño
de sas particulas aproximadamente nonnal en 1.1na poblaoón
bviioctal más fina tras '8 trituración.
10 100 1.000 10000 100.000
Ownecrode las oa,bO.Jlas (rdl\)

F111un1 11.5 lnl«\IOIOde reduocion de wnañoc:cn los

iruerucrivas suelen predominar sobre lns tensiones de nwroctos de COfte
ccnminutación que se distribuyen sobre árc~ supc-rficia·
les crecientes, mientras que l:a aglomeruc1ón de las par..
ticulus se opone o la fractura, con lo que cesa lo. reduc-
ción de tamaño. En algunos casos, la uglomen..ción de las
pnrticulas es tan grande que, si K mantiene la tritura-
ción, lo que se producirá es un aumento de tamaño,

MÉTODOS DE REDUCCIÓN DE TAMAÑO

Existen muchos tipos disrintos de técnicasde reducción

de ramaño, pero tos equipos de trituración utilizados
pueden ctasrñcarse según ~I método general urili1.3do.
Se dnrfln ejemplos Je f.:adJ tipo y del bueevatc de reduc-
ción aproximado que producen, aunque debe reccr-
darse que 111 magnitud de la reducción del tam11r'lo
dl?p~ndc sit!1npn! del tiempo de trlruracrón.

Métodos de corte
Intervalo de reducción de tamaño

Se indico en la figura I L .5. Figura 11.6 Molno oe oone.

171
 CIENCIA DE LAS PARTlcULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA CON EL POLVO
un espacio de pocos mrlimeuos. En la base de la carcasa
de J3 tritur.tdorn se coloca un filtro para retener el mate·
ri:31 en el aparato hasta conseguir el grado suficiente de
reducción de tamaño.
Las elevadas velocidades de ctzatlamiemo que se pro·
ducen en las tmuradoras de corte permiten una reduc-
ción grosera de 1:amaño de las g.ranulac:ion1.11 secas t1n1cs
de proceder a lo fabncación de comprimido; y de los
f:itm::acot br1r,a1.os libroM>S ptc11cntcu en r.iicC'o_. e6Qcaro:i
cortezas antes de proceder a la extracción.
Métodos de compresión
Intervalo de reducción de tamaño
Se indico en la Figura I l. 7.
Fundamento de la operación
Lo reducción de tamaño por compresión puede llevarse
a cabo en pequeña eSt.41!1 bl1litAndo un mortero. Los
rnohnos de mcetes y las fresadoras son formas mecani-
zadas de: conminutación por compresión de tipo mor-
tero (figura 11. 7). En las fresadoras, J:1 fricción del
material que pasa por debajo de un pesado mango lo
hace girar por la fñcción que se produce cuando el mor-
tero rora; la trituradora de muelas tiene un equivalente
del mango montado en semido hori,.ontal y que rota
contra un lecho de: polvo, de forma que c:l 1amaiio de las
particulas se reduce tan10 por fricción como por com-
presión. En l:a actuahdad, esta cécnica apenas se utiliza
en la industria fa.rmacCutica.
Técnicas alternativas
Otra forma de trituracién por cornpresión es la que uti-
Iizn dos rodillos cilindricos montados borízonralmente y
que rotan sobre sus ejes mayores. En las criruradoras de
romcíén, uno de: los rodillos rora de fon11:.1 activa míen-
u·n, que: el segundo lo bnce debido :a 1:. fricción cuando
ti m:ucrial ocupa la ,epán.ción que existe entre tllos.
E~1a forma de m1urac,ón no debe confund:r~c con el
tipo utihzado p:.r.a moler pomadru., en el que umbos
rodillo~ g-1r:tn t\r- fnrm-. ll('U~ J.'*,:N G \.~k>o."1.d!uJ,:-sdU.tin-
tas, por lo que la n:duccióo de tamaño se produce por
fricción.
I Tnluradoras de r~-
10 100 1 000 '
10.000 100.000
Figura 11.7 lnservalode reduc:cJóo de tamaño con rrétcdcs
decomp,e&en.
172
Métodos de impacto
Intervalo de reducción de tamaño
Se muestra en ltt Figurn 1 J .S.
Fundamento de la operación
o La reducción dio uun1.u)v por hnp~u.tv :,,e- lv~ta ut..ih.tundo
unu trituradora t.lc rnnrtillo (figura 11.9). El molino de
marullo consiste en unu serie de cuatro o más martillos,
colgados de un tallo central e incluidos en una carcasa
metálica rígida. Durante la trituración, los martillos se
desplazan radialmente desde el tallo central que reta. La
velocidad angular de los marrillos produce indices de
tensión de hasta 80 s·•, ran nhss que la mayoría de las
pnrriculns se ír:1c1 uran. Cuando la redueeión avanza, J:t
inercia de lus pnrriculas que gotpean a los morcillos dis-
miuuyc mucho, por lo que lu probabilidad de nuevas
Crac, u ras desciende, de rorrna que lns trituradoras de
martillo tienden a producir polvos con escasa distribu-
ci6n de tarnnñcs. Las partículas quedan retenidas en la
truuradora mediante un filtro que sólo permite el paso
di! las partículas del tamaño adecuado . Las pa.rticulas
que pasan a rrnvés de una malla concreta pueden ser
mucho rnás finas que los agujeros di!' dicha malla, ya que
los mnrtillos desplazan h1s parrlculas por la triruradora
de: forma que ofroncun la mulla de forma rnngencial, Por
esta rnzón, a menudo se utilizan aguieros cuadrados,
rccrangu1:u-cs o en espign. Scg\ln el obietivo ele la opera ..
ci611, los murtillos pueden tener curas cuadradas. afila ...
dus hacia el borde de corte o nscrradns.
Técnicas alternativas
Una alternativa a las trituradoras de mamllo para redu-
cir el tamaño es el molino de vibración (Figura J 1.1 O).
Estos molinos se llenan husca alrededor del 80% de su
volumen total con b<>l11ci de porcelana o acero. Durante
In truurnción, rodo et cuerpo de In e-iruradcm vibra )'
son los impactos rcperidos los que hacen l.(UC el tomor\o
d..: lus particulos dismmuyu. l..u$ purticula» cunn1inu1Js
c:1c11 ti un filtro si1 uudo en la base de la criturJdoru. L;t
eficiencia del molino vibrarcrto ..:., mayor qui; (J de lv)
molinos de bolas convencionales descritos más ade-
luntc.
Tr11u,t1Claras oe vibrac,ón
i----'-'-'------1
T111uradoras do morhllo
10 100 1.000 10000 100.000
Figura 11.8 IJ)lé1valo de reduoción de ,amnno con IOS mél<Xlos
dé impacto.
 REDUCCIÓN DEL TAMAÑO DE LAS PARTicULAS

borizcmalmenre dos o tl"C$ rodillos de porcelana o metal

con una seporoción ajustable, que puede ser de tau sólo
20 µ:m. Los rodillos rotttn a velocidades disrinras, de
formt que ti material sufre cizallcuniento cu-ando P3S3
por los ogujcros y se rrensficee del rodillo mb tenro al
más rápido, del que es ehminodo con un raspador,

Métodos de impacto y fricción combinados

Intervalo de reducción de tamaño
Se indica en la Figul'll 11.12.

Fundamento de la operación
Producto
Un molino de bolas es un ejemplo de un método de
Figura 11.9 Triturado<a de marlltlO. conminuración que produce una reducción de tamaño
tanto por impacto como por fricción de las partículas,
Las trituradorasde bolas consisten en un cilindro hueco
Métodos de fricción montado de tal forma que puede rour sobre su eje Ion·
gitudinal hori2onral (Figuro 11 13). El dillmttro del cilin-
Intervalo de reducción de tamaño dro puede sc:r mnyor de 3 m, aunque en la industria far·
macCuuca se ucíhxan etHndros mucho má, pequeños. El
So indico en lo Figura 11.11. cdindm coouene bofas que ocupan del 30% al 50% de su
volumen tolal y cuyo tam:11i\o depende de la velocidad y
Fundamento da la operación del tamai\o del molmo; por ejemplo, una trituradora de
l m de di.imctro puede contener bolas de 75 mm
Las trituradoras de: rodillos utilizan el principio de la de diámetro.En general,la$bolas de las ttirur.tdoras son de
fricción para reducir el tamaño de los sólidos en sus- muchos diámetros distintos debido a la aurofricción, lo
pensión, las paseas o las pomadas. Para etlo, se monran que 3)'lld• • mejorarel producto, pues las bolas grandes
tienden a romper los materiales groseros, mientras que
las bolas más pequci\ets ayudan a formar el producto
fino. reduciendo los espacios vados entre los bolas.
La c:incid;adde mnterial que se introduce en In uiru-
Alimentado, Pesodesequtlibrndo tadoro tiene gran importnno11: si la cantidad es exce-
si .."3, se producirá un efecto de olmohod1llado y si es
escasa, cau§3ri una pérdida de cf,cicncia con aumento
J1~~ del dcs¡ostc abrasivo de los componentes de I• tritura-
don. El factor más imponante para el funcionamicn,o

J
de la trituradora de bolos e> la velocidad de rotación
Con velocidades ongulores baj"s [Figura 11.IJ(a)), las

í
bolas se mueven con el tambor hast;t que la fueeea deri-
vada de la gravedad supera a la fucrz:a de fricción del
lecho en el tambor y Jo3 bolll3 comicru:on a dt.-slim.roc011

Aoop1amicn10 Montado sObré ~l\ >>1as.se hacia la base del mismo. Est;i secuencia se repue,

flex1~ muetléS Salida del

al motor prOduClO

Figura 11.10 Triturodora de vibraaón.

Trnuradotas de as,JFI$
1---

MétOdOs do rricclón

10 100 1.000 10.000 100 000 10 100 1 000 l0.000 100 000
lhamélrO Oé 13$ pnrtfCUl8$ (J.iffl) Nmetrode le> por1QAo:li (,itn)

Figura 11 :1 t lnte,velo de réducoón oe tamaño

oon tos métodos de fricción.
Figura 11.12
con los métodos ...--de~ y,,_
1ntervak>efe redi<Oón 08 tamaño

173
 CIENCIA DE LAS f>AATICUlAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA CON EL POLVO

(a) (b) (e)

Figura 11.13 Mo6nos de bolas en tunoonam*1to, mostrando In acClón de e.asca<Sa OOfTecla

produciendo un movimiento relauvo muy escaso de las ACQÓíl ce-nuifuga

bolas, por lo que la reducción de tamaño es mínima. -, que lanza hacia tuera
-,
Con velocidades de rotación m1)'0n.'$ [Figun1 l 1. l 3(b) J, a las partic,Jiasgruesas
1~1 fuerza centrifuga lanza las bolas contra Is pared de la
trituradora y no se logra ~ducci6n aJguna de tamaño,
Sin embargo, con una velocidad angular de etrededcr d e·
dos tercios de la critica a la que ocurre la centrifugación
[Figuro l l, l 3(c)J, se produce una acción de cascada. - El cla$ll1cador elrmína
Las bolas se elevan por el lado que sube del tambor --. aa,s paniet1las 1nás
hasta superar su ángulo dinli.m,co de reposo. En ese Mas y ol lluldo
memento, caen o ruedan hacia :abajo en dirección a lo
base del rembor en una caSC3d3 a través del diámetro de
la rrituradoeu. Es,a acción produce una reducción
! 11
Entrada de sólidos
máxima de tamaño de las partículas que sufren el t:,
impacto y la fricción de las bolas. La velocidad óptima /
de rotación depende del diámetro de la rritumdora,
aunque en general es del orden de 0.5 s 1•
t \
-'
>
Técnicas alternativas ,,..._ ,./

Lo triturndoru de energía de fluido es otro 1nétod1) de:

/~ ( ) . . '1... >>

reducción de tamaño que acree por impacto y fricción

de las parriculns. En la Figura 11.14 se muestra uno
forma ripica de triruradora de chorro o de energía de
fluido. Este tipo de molino o -microniaador- ccusisre
en un toroide hueco con un di:imetro de 20 o 200 rnrn,
dependiendo de lo altura del asa, que puede ser de
hasta 2 m. A rravés de unas toberas situadas en la parre
info?1•ior del ú:,o se inyecta un fluido. que suele ser aire,
rnediunce un chorro de alta presión. L-. gran velocidad
del aire produce: zonas de turbulencias en las que se
introducen las partículas sólidas. La elevada energm
cinética del aire hace que tas par1ic-ulns choquen unas
con otras con u1'1 1'11Qmcn10 suficiente para que se
fracturen. Lo turbulencia asegura que el número de
colislones entre: las parliculas es lo bastante alro corno
purn obtener una reducción liUSU1nc1~I de mmaño grn-
cia:. a los impactos y a cierto grade de fricción. El si~ ..
terna llcvu Incorporado un clasificador de ramnño de
lus parriculus, de forma que éstos se mantienen en el
toroide hasta que son sufictenrememe finas corno para
permanecer en el chorro de aire que sale Je la tritura-
dora.
Zooa do
turt>ulonc,a
hl\\"..~ ._ Enrrad.ldel chotro de fluido
Figura 11.14 Trtturaciora oo energ,a de ftuldO.
En otros tipos di: trituradoras de energía de t1uido
se susrlruye 1::. técnica de la 1.:011c1 de rurbulenclu por
chorros de aire opuestos herizenralmentc n través de los
cuales se fuerza la entrade del material; otra posibilidnd
consiste en utilizar un solo chorro de aire para introdu-
cir directamente las paruculas e11 uno placn diunn,
donde 101 impactos prceecan las Iracturns.
Además de los. molano.s de bolas y de las trituradoras de
energía de fluido, existen otros métodos de conmlnum-
ción que actúan provocandoimpacros y fricción de J:1s
particulas, como las mruradoee, de aguias, en J:1s que dos
discos con agujas muy próximos rotan uno contra el orro
u alta velocidad (Figur., 11. l 5}. LA reducción de ramnño
de lns partículas se consigue por ti impacto con las agu ..
ias y por fricción entre las aguj3S cuando las parriculas Se
desplazan hacia fucr:J por accion de la fuerza ccnrrlíogn.

174
 REDUCCIÓN OEL TAMAÑO OE LAS PART1CULAS

de tan1año aumenta a mC'did.3 que el rnmnño rle las par-

Agujas ticulus disminuye, lo que hace poco recomendable
desde el punto de vista eeonérnico trirurnr In! pnrtrculas
basta un grado más fino del necesario. Unu vez estable-
cido el tamaño necesario, la selección de la trirurudora
capaz de lograrlo puede modificarse teniendo en cuenta
h•s propiedades conocidas de tas partículas, corno su
Salida t:f> dureza, resistencia, etc. Las influencias de distintos pro-
del
ci::sus y de lai. va,iatJlti del material sobre la selección
producto
del método de reducción de tamaño se resumen en la
Flgurn 11.15 Tntu1ad0fa de~ Tabla 11.1.

SELECCIÓN DEL MÉTODO DE BIBLIOGRAFÍA

REDUCCIÓN DE TAMAÑO
DE LAS PARTÍCULAS
Los distintos molinos proporcionan productos diferen-
tes a partir de) mismo material inicial; por ejemplo, la
forma de las panículas puede variar según la reducción
de tamaño se haga con un sistema de impacto o de fric-
ción. Además, la proporción de partículas finas en el
producto también puede variar, lo que: puede modificar
otras propiedades del polvo.
l .a magnitud de Ja reducción del tamaño suele depen-
der del uso al que esté destinado un pcívo, pe-ro en nlgu-
nos casos no es esencial que el tamaño final de las par-
tículas sea preciso. En estas circunstancias, el factor más
importante es que, en general, el coste de la reducción
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-
Tabla 11.1 Selección de las tritunwor&.$ para reducción de tamaño según las propiedades. de las partieula.s
y el tamaño deseado del producto

.. Dureza .. de Mohs Re$i$1éncia PagajOSas Friables

a) l'Qlvo fino (<50 ¡Jm)

1 ·3(blando) BolaS. ..t>ración Bolas, vibtación SolaS, vibracKln, aguias..
(en "ttógerloliquxlo) energía de fluidO
3·5 (intermedio) BolaS. llib<aci6n Solas, vitiradón. ene,gía
de !luido
e- IU (lhJ,6) SOias. \lmlac1>n. ei:11:ny11::1 w OuhJu Bvl~. vbowón,
eoo<giade.._
b) l'Qlvo grueso (50-1000 ¡,nj
1 ·3 (ljando) Bolas, w,ración. roolloe, agujas. Bolas, agUf"s Bolas. todiMos. aglJjas,
nwtilO, cone (toóos en nitrógeno martillo, vibración
~quldo)

-
3·5 (intermedio) BolaS. - agu¡as, martillo, Bolas. rodillos, agujas,
.t,ración.cone vibración, martillo
5·10 (duro) BolaS,Vlbración Vibración de bOlaS.

e) Pr0duc10 muy gruoso (> 1000 JdTI)

-
1·3 (blando} Cone. muelas AOd1Uos. muelas. AOdlllos. muelas. mar11llo
martillo
3-S (lnlermedto) Muelas, rodios, m.artiDo Roclllos. ma11Ulo
5-10 (duro) RcdillOS

175
12
Separación por el tamaño de las partículas

John Staniforth

INDICE DEL CAPÍTULO

Objetivos de la separación por tamaños 176
Eficienciade la separación pOf tamaños 176
Métodos de separación p0r tamaños 1 n
Separación por c,íbado 177
tntervaJos oe 5'!P"r,n;1u11 trr
Fuooamentosde ta operación 178
Métodosde agitación 178
Métodosde cepillado 178
Métodosde centrifugación 178
Normalización de los potvos sogún
el cribado 178
Separación por tamaño medianteclasificación
con fluido 178
Métodosde sedimentación 178
Intervalos de separación t 78
Fundamentosde la operación 179
Tict>lcas alternativas 179
Notmanzación do 101- pofVOé sogtin 1.n ~Ap.ArS1r.&6n
po< sedimentación 179
Métodosde separación por decantación 180
Intervalos de separación 180
Fundamentosde la operación t 80
Técnicas alternativas 181
Métodosciclónicos 181
1nter;alo de separación 181
Fundamentosde la operación 182
Selección de un proce.so de separación
por tamai\o 182
BíUliúy1.stía 18.t
OBJETIVOS DE LA SEPARACIÓN
POR TAMAÑOS
El significado del tamaño di: las parriculas y los funda-
mentes de la diferenciación de un polvo en fracciones
de partículas de tamaño conocido y de la reducción de
las dimensiones de esas partículas se expusieron ya en
los Capitules l O v 11. En este cnpjrulc se estudiarán los
métodos de separación según el tamaño de tas púrticu-
las y las normas que se aplican a los polvos con fines
farmacéuticos.
La separación de los sólidos es el proceso por el que
se eliminan los gases y los liquidos de las panículas del
polvo, lo que obedece a dos objetivos:
1. Recuperar los productos o los derivados útües.
2. Evitur la contaminación ambiental.
Aunque en la scparactón por ton1añ,, se uuh1.an muches
h'.:cnicos r.in1ilo,·c1 11 lo.ti ~lllJ)h.::1d:u1 en lll ~eporacióo. de
los sólidos. su obietivo es distinto, pues consiste en cla-
sificar los tarnaños por intervalos o -corres-, por lo qui!
1:stá relacionado con el nnálisis del tamaño de lns partí-
culus. Sin embargo, existe unn diferencio importante
entre la sepnmción por tamaños y el cnálisss del tamaño:
tras la separación por rarnaños, el polvo con particulas
de un intervalo di: mmuñc dado se halla ya disponible
pum su manipulación o procesamiento posteriores, lo
que significa que !ii bien un método como la microsco-
pía no será de utilidad para la separación por tamaños,
el principio del cribado podría aplicarse a ambos fines.

Eficiencia de la separación por tamaños

La eficiencia con la que puede: separarse un polvo en
partículas de distinrcs intervalos de tamuñc depende de
las propiedades de los parriculas y dcl fluido y del
1nétodl1 de separación urllizndcs. La eficiencia de la
separación c'I función de la cfi:c1 ividúd de un proceso
dudo en la scpnrución de purticulas en fracciones de
rnmuúc meyor y menor.
En un proceso continuo de bcparación por cam:r.ño,l'>, la
producción de corrientes de polvo de t:.unot'tl~ superior e

--
176
 SEPARACIÓN POR El TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS

interior a partir de una solai corrieme de alimentación cia E11 de un proceso de separación por tamaño para el
puede representarse mediante la ecuación siguiente: material de tamaño mayor en la corriente de. tamaño
(12.1) mayor viene dada por:

donde/,,!. v t; son funciones de las velocidades del flu-

jo de masa de las corrientes del mareriaJ original, del
producto de tam:iño mayor y del producto de tamaño
menor. Si Ja eficiencia del proceso de separación es del
1 00%. todo el m."lrerial de uutlllñQ mayor a~:;ibará en la
corriente de producto de cunaño mayor y todo el mate·
rial de tamaño menor lo har.í en la corriente del producto
correspondienre. La Sep.'lrnción por tamaños en los pro-
cesos industriales es siempre incomplera, de manera que
una cierta cantidad del m.1ttri.31 de tamaño menor queda
retenido en la corriente de a.maño mayor y viceversa.
Si consideramos el m:iterial de tamaño mayor. 1:,
corriente de alimentación de un polvo concreto contendrá
una determinad» proporción de material que verdadero ..
menre es de 10,noño ma)"Or. ~ l.t cemente del producto
del tamaño n1a;'Or contcndri una fn:acc:mn, ,t, de las ver-
dndcras partícutes de ,~moño mayor y lo corriente de
rnrnnño menor con1end.ni una fracción, iSu, del murerinl
que verdaderamente es de 1.amaño mayor (Figur:, 12.1 ).
La cñeieneia de la separación del m:uerial de u11n:1fto
mnyor puede determinarse considerando la relación
entre las velocidades del flu,o de masa de los corrientes
de allmentacló» y de los productos finales y de lus con·
tribuciones rraccionadns de los grudos de: los tnmnños
verdadero; en las corrientes. Por ejemplo, lu eficien ..
(12.2)
y la eficiencia de la separación del material de tamaño
menor- en Ja corriente- de: tamaño menor vendrá dada pu,.
(12.3)
La eficiencia retal, f;, del conjunto del proceso de sepa ..
ración por t.1.maños será:
(12.4)
Lo determinación de la eficiencia de la scpuracién
puede aplicarse 3 cada una de las fuscs de unn clasifica·
ción por tamaños completa y a menudo SI.! conoce como
~eficiencia de grado-. En determinadas circunstancias,
no basta con conocer J3 eficiencia de grado, por ejemple
cuandc se neeesna un coree preciso del to1noño de la"
particulus. Para C\.13nlificnr la nitidez del corte en un
imervalo cencrero de cam:año se u1iliz;a el -lndice de nití-
deze. El indice de nhidn, S, puede determinarse de dj¡ .•
tintas formas, por ejemplo tomando los valores porcen ..
rualcs de una curva de eficie:nc10 de grado en los pumos
25% y 15,, (l.):

,, (12.5)

01án1oll'o de apett.ura
r o en otros percemiles, por ejemplo, l Qo,(, y 90o/i,:

~~··
de la malla. d,

s.... -- Ll!I
(12.6)
L,.

,..
." • .... f \j

MÉTODOS DE SEPARACIÓN
POR TAMAÑOS

Separación por cribado

Intervalos de separación
Se muestran en la Figura 12.2.

11,
Diámetro del cedaZO
(b)
W.10mo 1nte<valo óisponible
-+·----,n-,-.,-~-.'--~-d-e-,a-F~a,_m_a_c_
1
r··
Figura 12.1 Oel!'!rrrww::aonde b. e~ de ta SP.f)At:u::lnn 0,1 10 100 1.000 10.000
por tamaños. a) Operaotón de separaaón.. b) distribuciones por Osameuo de tas patt:lculas (111n)
1ama.ño de los materiales de alimen:ación. de mayor tamaño
y de meno, iamaño para ob,eoer loo valores de <>,. ~ y ~- Figura 12.2 lñ18fval0 00 separación del cribado.

177
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULAS Y TECNOLOGIA RELACIONADA CON EL POlVO

Fundamentos de la operación del retor- también favorece el cribado, sobre todo cuando
se procesan polvos muy finos.
Los fundamentos del cribado destinado al análisis del El cribado húmedo es otro tipo de método dé separa·
tamaño de las partículas se expusieron en el Capitulo 10. ción por cribado que suele ser más eficiente que los
Sin embargo, pueden existir algunas diferencias entre métodos de cribado en seco.
los métodos urilir.ados para separar por el ,amaño y los
empleados paro onallzor dicho tamaño, l.a molla de
Normalización de los polvos según el cribado
alambre uuhzada para lu construcción de los cedazos
Kgün lo:, Bn'tisl, Standtuús debe tener un corre ln.03-'"' Los p11Lr,J111:i, de 11v1111uUt:h.iú11 Je lv~ vvtvos usuuos
versal circular uniforme y la mulla de eríbedo debe en la industria farmacCutica proceden de las farmaco-
poseer la fuerza adecuada para evitar la distorslón Yt peas, según las cuales sel grado de grosor o finura de
además, debe resistir a la acción química de cunlquicr un polvo se diferencia y se expresa haciendo referencia
mruerial con la que se utilice. Los materiales con los al tamaño nominal de apertura de la mall:a de los ceda-
que suelen construirse tus mallas de cribado para el zos utilizades«. Así. en la BP se especifican )r describen
onilli1is del tomaño son el latón y el bronce. pero es cinco grndes de polvo, que son los mostrados en la
proboblc que en lo construcción de los mallos uuhwd:1, Tabla 12.1.
co los procesos de cribado para separación por truna- En algunas Farmacopeas se define: otra fracción de
ños se utilice más el acero inoxidable, que también tamaño conocida como -poívo uhrañno-, para la que
puede ser más adecuado. se requiere que el diámetro máximo de al menos el
En general, el uso del cribado en la Separación por 90% de las part lculas sen igual o inferior :1 5 Jtm y que
rsmancs requiere el procesanucnro de volúmenes de ninguna de las parriculas renga un diámetro mnyor de
polvo ma)'orts que los urilizadcs habitualmente en las ;o¡,m.
operaciones de t'n:Uisi;; del u11n~11\o. Por ~110 lOi eedazos
1 Conviene se1,nlnr que c:l lt"rmino -número de criba, se
empleados en lo Reparación suelen tener un área mayor, ha utilizado en lns Farmacopeas como método para
en comparación con los usados en los análisis del cuantificar el tamaño de los parrfculas, Sin embargo,
tamaño, Existen varias técnicas para facilitar la separa- varias rnonograflas emplean este término coa un sen-
ción eficaz de las partículas en las fracciones de tamaño tido distinto y) para evitar confusiones, siempre es de-
adecuadas. F...n los procesos de cribado en seco, estas seable hacer referencia a los tamaños de las partículas
récnícas se basan en las alteraciones mecánicas del lecho según los diámetros equivalentes adecuados expresados
del polvo y son las siguientes. en micrómetros.
,\l,1odos tk axUución. l .a separación por uamaños se
loara bien mediame uno oscüación inducido oor electri-
cidad o una vibración de: origen mecárnco de W mallas Separación por tamaño mediante
de cribado, bien con un sistema de giro en el que los clasificación con fluido
cedazos se adaptan a un armazón flexible conectado a
un volante de inercia desequilibrado. La rotación excén- Métodos de sedimentación
críen d,d volante imparte un movímiento rcmrorio de
Intervalos de separación
pcc.,:ucñ:1 amplitud y elevada in(cn~idud ni cedazo, pro-
ducicndo :isi un giro de ):1s particulas, que c:ambi:an con· Se muestran en In 1:igurJ 12.3.
unuameme de orientación. Elle incrementa la~ probabi·
hdades de que pasen a través de los orificios de la malla.
La salida de material de un cedazo suele ser considc:ra-
blt:mente mayor que la que se obtiene cuando se utíli- Tabla 12.1 Grados especificos de los polvos 5e9Un
:z:in métodos de oscilación o de vibración. te Briti:.h Phormocopoeie
Los métodos de agicaciOn pueden hacerse continuos
inclinando la enba y utilizando salidns separadas p.3ra Dlámeuo Oláme1ro oe, C9Ctaz.o a
la.s comentes de polvos de u11nnño mayor)' menor. mayo< de ~- del que no dolle
,\.l.:1->J,n de r.:.:p;lftkl1,. Se usa un cepillo paro rcoricnuar Ooscripclón del un cedazo para mas del 4~ 11e1
las panJCulas sobre Ju superficie de un cedazo e unpedir l:a grado de un pol\lO (¡.m) pol,o (,,m)
cbstruccicn de los orificios. Un solo cepillo puede rotar Grueso 1.700 355
alrededor del punto medio de un cedazo circular o,
cuando se trata de procesamientos a gran escalo con uso Moderadamente
de un cedazo cilindrico horizonrul, un cepillo espiral 9'"""" 710 2.50
rota alrededor de su eje longjrudmnt. MOderadamonle
,\ ,~1u..k,s J.: c,111rif,u:,u.:,'4ju, Lo acción de un rotor de ll'10 355 180
uha \'~1ncn1:1dsnuaco en el lnccr,or de un cUlnctro dirige
n las parnculas hacia ln salida de una criba cilindrica
Fino 180 -
vcrticcl. La corriente de aire creada por el movumenro
Muy tino 125 -

178
 SEPARACIÓN POR EL TAMAÑO DE LAS PAATfCULAS
º·' 10 100 1.000
o.ámello de las parliculas (,.m)
10.000
Figura 12.3 ln&erva» de .sepataQÓn de tas lécnioas
desedimentaóón.
Fundamentos de ta operación
Los fundamentos de la clasificación con líquidos
usnndo métedos de sedimenraeión se describieron en el
Capítulo 10. En lo separación por tamañc mediante
scdimcnlución se utilizan lat diferencias entre Jas veloci-
dades de asentamiento de la\ paruculas de diámetros
distintos, lo que puede: relacionarse con las ecuaciones
de s,okes (véanse ecuaciones 10.9 y 10.10).
Una de las formas m&s sencillas de clasificación por
sedimentación es la que utiliza una cámara que contiene
una sus-pe.nsi6n de partículas sólidas en un Liquido, que
suele: ser agua. Después de un tiempo preestablecido,
las parrículas menores de un diámetro dsdo pueden
recuperarse con una pipeta colocada a una distancia fija
bajo la super1icie del liquido. Si en lugar de la pipeta se
dispone de un mecanismo de bomba, será posible reco-
¡t:r íraccioncs de 1am:1ño de forma continua.
Otra poslbilidad consiste en realizar la scparnción
simple thminando lo copo superior de la suspensión
liquid:a tras el in1crwlo deseado, Los inconvenientes de
eseos métodM ~implo '.Ion que existen procesos de lotes
y fracciones de partículas separadas que no pueden
recogerse, )'3 que las muestras contienen partículas de
todos los di:imctros basta el diárnerrc limitante y no
intervalos de tamaño concretos.
Técnicas alternativas
Una técnica alternativa consiste en usar una cámara de
asentamiento continuo, de forma que las panículas en
suspeuvión penetren en un contenedor plano, to! como
se muestra en lu l'igunt l 2A. l!I número de l~eynold~ do
r-c========::;;d
.. ,,
En11aaa
lluloo def -~ Salida
del
oe suspcmól ...,, ~ fluido
:lallda de tbs partQ!Lal
Agura 12.4 e.amara de asentemiento conhl'MJO COtl tos
-•- del mown,en,o dt laS pa,,lculas dt dl•tlnto1 tama~os
p:u:·liculas del slsrema (pudp;w11;.;._l1¡) es infenoe a :aproxi-
madnmcnte 0,2, lo que hoce que se produzca un Dujo
rectillneo. r...:,s purticulus que penetran por la parte
superior de la cámara sufren el efecto de una fuef?..aque
puede dividlrse en dos componentes: un componente
horizontal de velocidad de la particula, que es igual a la
velocidad del líquido de suspensión, y un componente
vertical que corresponde a la velocidad de asentamiento
de Stokes y que es distinta para cada tamaño de particu..
la. Estos dos componentes son constantes para cada
parrícula, por lo que la vía de asentamiento vendrá dada
por una curva cuya pendiente dependerá del diámetro
de In parricula. Las partículas más gruesas son Ju que
siguen la vio de uscntomiente m:is pendiente yscdimen·
to1'Gn n,ás cerca de 14 entrada, mientras que las parlÍCU·
los mús finas, con un menor componente de velocidad
de Stokes, seguirán l:.1.s vías de ascnrarmento más lentas
y sedimentarán mús lejos de la corriente de alímenra-
ción del líquido de lo suspensión (Figura 12.4). Los par-
tículas separadas en distintos puntos de descarga de
tipo tolva pueden ser eliminadas de manera cominue.
La fuer-za de la gravedad no basta para que: tes par-
ticulas más finas sedimenten de manera eficaz, debido a
la diíusión browniana, Para aumentar la fuerza de sedi-
mcruacién pueden utilizarse métodos de centrifuga-
ción, que separan las partículas de distintos tamaños en
el intervalo subrnicrométrico.
Pura eliminar cortes de un solo tamaño de la corriente
de ñuido pueden utilizarse centrifugas cilindricas senci-
llas, pero cuando se deseo que lo separación cubra un
número 111ás nmplio de ínrervalos de uunaño, hay que
recurrir a centrifugas de varias cámaras. Esta.ot centrifu-
gas disponen de varios cilindros de glro con dmme1ros
distiruos, instuhu.los en el interior de una cil.m:ara CCTT3d~
(Figura 12. 5). Las partículas finas suspendidas en el
liquido se inrrodncen en la parce superior del cilindro
interno o central. Como en la sedimentación por grave-
dad de flujo continuo, h,s partículas se ven sometidas 3
unn fuerza de dos componentes, uno debido al Oujo de
fluido y el otro debido, en este caso, a la fuerza centri-
fuga. Las particulas más gruesas sig:ucn las crayectori:as
n,ds planos)' son rrnnsporradas u 1:34.i paredes del cilindro
interno (Figura 12.6); 1odas las demás quedan en el
liquid1J y íl\1yt:1'1 hacia h1 b11,c d,;;I cibnd.ro )'Jn travé:, de un
deflecror o un vertedor, penetran en lo parte supenor del
cilindro siguiente, en el que 1:a íucrza centrifuga es
mayor. Esca secuencia continúa hast:a que sólo las par-
tículas más finas llegan al cilindro rotatorio más externo.
Otro tipo de método de sedimeruacién es el que apro-
vecha Iu separación de las purticulas dispersas ea el aire:
y se conoce como clasijicacióti aérea rnecánica.
Normalización de los polvos según
la separación por sedimentación
En las Fannncopeas no exrsten patrones ce n:fcrenaa
s..:ncrah.:s parn la separación por ramoño mediante sed»
mcmacíón. Sin embargo, con ti fin de limitar el grosor del
179
 CIEHCU. oe LAS PAATICUL.ASV TECHOlOGIA IIEI.ACIONAD.\(X)f'I EL POlVO

ffWldil Oil hl,(Jo nculn PQt ~plo.la prueba det<'riu ee la Brnul,

ót fuaptllilOtl /'Jt.;i,..,,."1np..'WII uti1ini ul'IO ~ dd Medo dela
1 dnt!WI di: ~fflfflPÓÓCI de loce dn(rn mM addante..

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l'I··=~ El< de
- Métodos de separactón por decantack)n

.... . .
$ .... lnteMtlos de separación

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C<I•= 1 1 1
FufldamenK>sdela-acm
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• la \'t~Íd:td d,e~Jd lbdo,.b pxta.,ñ k' mc,w,n
h:.ci:a ~ acornpaA3ndo a ~ MI pu,c:s, ce. ate
0o11,i::tCWO$ m.-ro,;loi, ~ ~&.as k dividffl ffl diMinm fracriMn

..
de tltt'l:tñó ckp.'t1o.bo:ndo de b tvlocidad dd ftmdo.. E.n b
fl91.1111 12.s c.,.1,!11.Qíl de 6\tl'.larllciM ae ve!i.u ~ Flf\lftl t 2.3se compann b rnetl'di»de ~
'f dtant!ICl(,n Eo ali tirun, a.O«t. 100 'l'«'ti)td )
,_,,.., mudll'lln la dJr«abft y napnmd dd munnkll{ll)~ '-
parocubs. La li¡;ura ra'tb q,.,t" ..a una p:wca.'Ub dCI ~~

llülOO~=:~~:~:
l)&!ndlrl:i en un fluido ~ 1ie mun~ hlcll aniba m um
C11ma,u
Q11&W1UI de ~'° Cleil ~rtl("81t COl:\muu. w pmduc.ir.l un conedwvco (lo. ~de
i-rci,."'Uln:, 1q;.U;n sus ~ En b prit.'bd. no oaiwn
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..-i I COtl'lpoflef'I!& W!llelll \¡'IX l:t mdsi1tu :wi- ~nin ffl el cmuu dd mbo y b

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Oill ITIOYlll'I""'°
del-~lc:111.a,p~
m~. c:n 1u paiftt11 J\lr t:ltlWo d L1l1W\() & ~ plr'-
! .• poi ... l._,jD CIIII lliJctl ú.::ub.. qut .k' 6'P,l,nrA ~ de Rt po,dcióa ffl d nbo.
la\ m.t)<Ot'c» t"tl d Cffltro 'f b,., mmom. ,m d al«l('llt Ea
La diltlCIUOII ffill l:i rr;¡.;nr.::a, puede verse que bs pfflk'.\ja te dn• cua d
, Od n'lw1mtet110 ee tas pt11l10Ai.'ls
ee e, vecio, oe !M <I06 l\ll&l'll!IS llt.udt., , do!$rUC'$ K ~ hlól b$ l)Clttdcs dd rubo.

,i9ura 12.fi Cen1r,1uoa oe V9flélS ca,nil(il$. 1(11-.lilr<:I&

~ !11m11ño d• ,- Pl'l"lculllll en 6Y ll'QWllifnlO

rolm) se af'hC:lu p,u ..+.a:. .ti cuolm ti;;cro. El cu..itm 11¡,:rv

dclw t.:nn,ii;1ir C':l'I pattk-ulM fillM. en panc pl.ll\:¡uo: ee U$I
en l,wma Je i.usrien~ión )' i:n rene pocq~ ~ IJOl.au <ti
tC'r:l~u1ica pcr ,ocut pmp~.,d.:,¡ !ld1,onm1s,4u..- d ..-pcnJ,;:o
del ii1':ll de n1pctlk"- y, p..:it L1,m.~ dd tam:u'iode ,.i.:,. par·

180
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0.1

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100

11-~o.sepraao10tU""9)CIICI$
UXI)
•
10000
 SEPARACIÓN POR El TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS

=--~--
:=-..=--=-~
-----
-------
------·
------
---
--------
ilj!ll I
ll 1jl i ,
11j1!1

1 11

l
1
--------
---------
---------
--------
i1111~ ¡11I ' 11 l I
-
1f Salida

=---- ---. ' l 111 I l 1111 !

del aire
1~

-- ' masg,uesas

l 111 ! il 1111 I !
--
-----
~~
depositadas

--------- L__'._~:,E~~~---
SIJ~S
(a) (b) en et a¡,e
Figura 12.8 Comc,otac,ón on11e sedimeo!Jlcióna) Figura 12. 10 Oecnntador de tlujo aéreo oscenotnte
ydecantlaónO).

donde ta velocidad a menor, y :¡IJi comimtan u cecr. Se
produce uns separación en dos fracciones de tamaño,
pero el corte por tumai\o no se define con claridad. La
\"'3I01'3CÍOn de la nitidez de los eones por tamaño se ha
expuesto coo demHe anees.
La separación de los polvos en fracciones de distintos
tamaños puede efecruarse usando varios equipos de
seperacíén por decantación conectados en serie. LA sus-
pensión se inrroduce por la parte inferior de la columna
m:ís estrecha has1~ que rebose por 11rr1ba hacia la parte
tnfcrior de la co)umn:a del di6mctro slgui~ntc, y osí suce-
s,vomcntc (Fi¡ur., 12.9). Como el flujo de masa permu-
nece igu•I, I• vtlocidad del liquido disminuye a medida
que aumenta el d1imecro di! la columna y, por tonto, se
separan las particul.a..<. de ca.maño decreciente.
Técnicas alternativas
Para lo decantación de las partículas solubles de distin-
tos intervalos de 1a.maño puede uóliz.arsc aire en lugar
Salida del tluióo y de
las pauiculas más ir.nas
4
de uguu. Existen varios tipo!i de decantadores por alee,
que difieren según los patrones del flujo de gas que uti-
lizan. Ln Figura 12.10 muestra un ejemplo de decanta-
dor por flujo de aire ascendente. Las partículas se man-
tienen en una malla de soporte a través de la cuaJ pasa
el aire. La clasificación se produce a una distancia muy
corca de la malla y cualquier partícula que permanezca
arrapada en In corriente de aire sufrirá un.11 aceleración
hacia la cámara de recogida, pasando a uu,·es de una
sección cónica del tubo. L:.1 separación posterior de las
partículas fino:L que aún permanecen tttnap3dos en el
flujo de aire puede hacerse 1n&.s tarde, utihzando disun-
rus velocidades del ¡;is.
A veces se desea separar particu.la.s más final de: las
que nennire lo decaruación u.raviuatoria. y en estos casos
puede recurrirse u métodos de ccntriíugac:ión a contra-
corriente. Las partículas suspendidas en al aire: se intro-
ducen a gran velocidad en un dispositivo toroideo hueco
rotatorio, tangenciales a la pared externa. L3..~ pa:rrlcul3$
más gruesas se mueven hacia las paredes en contra de
la espiral de aire que se dirige hacia dentro, que deja el
decarnador en el centro, La fracción de partículas del
tamaño deseado puede separarse seleccionande 111 \'C·
locidad adecuada del Oujo de aire y In ,..,Jocidud del
rotor.

Métodos ciclónicos
Intervalo de separación
Se muestra en la Figura 12.1 l.
Enlrada
del buido de
suspensión Metodos clclónioos

1 2 3

-
0,1 10 100 1,000 10000
Saliaa.s para paruculas
OMlmo1ro do la3 pot1ic1..di.1:; t1im)
Figura 12.9 Olcaotaclóndt""'10S puos Losonlloos
c1t - prua pe,t,QAas 1 • • recogen tracc:lonos de 1amoilo F1gure 12.11 lntorvt1los de seJ)flroción ef'I tos. m•toeklS
clC16n.1cos

--
181
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA CON EL POLVO
Fundamemosde la operación
La sep.3ración ciclónica puede adop1ar f:a forma de un
preeese de decantación por cemrifugacién similar ni
an1C$ descrito o de un proceso de sedunentación cemrt-
fup en el que las par1icul:1) sedimenum por fuera de
una comente helicoidal de ¡as o liquido.
Es prob•blc que el upo más frecuente de separudor
ciclón utiliiado para diícr .. nclar parri,ula~ e n l~t.
corrientes de fluidos sea el ciclón de flujo inverso {Fi-
gura 12.12). En este sistema, las partículas suspendidas
en aire o liquido suelen introducirse tangencialrnenre
por la $C<XiÓo cilíndrica superior del aparato> donde la
velocidad relativamente alca del fluido produce un tor-
bellino que lanza a las partículas sólidas becis las pare..
des del separador. Las partículas son forzadas hacia
abalo en dirección a la seccién cónica del rubo debido
al flujo de fluido; en este proceso, las interacciones de
&scador
~ , .,,,,.. dol IOft>eUlno
'
: >--~
l minado intervalo de tamaño.
í Las perricnlas
\:==><'
¡
' Tort>eMino externo
-
de las parncuias
y del fluido
¡ BIBLIOGRAFÍA
SalKla
oe las pa,1íc:utas
Figura 12.. t 2 Separ-ac::x;n en C*:lO"I oe nu,o IO\,'erlMX>
182
la gravedad son relativamente insignificantes. En el
extremo de la sección cónica, lo velocidad del torbellino
C$ superior n la critica que le impide salir a través de In
estrecho apertura, por lo que se forma un torbellino
inrerno que retrocede por el tubo y sale por un paso
central o buscudor del torbellino. Las particulns rnás
gruesos se sepurun de lu corriente del fluido y salen del
aparato por 13 salida de polvo, mierurus que las partícu-
liJi. 1uús nna8 permanecen atrnpndas en 1:1. corriente
del fluido>' abandonan el cicl6n a través del buscador del
torbellino. En algunos casos> se dejn que ln parce supe-
rior del iorbetlino penetre en un colector conectado a la
base del separador, pero las partículas mñs gruesas
siguen apartándose de la corriente del fluido y perma..
neccn en e) colector. Para separar las partículas de un
polvo en diferentes intervalos de tamaño pueden utili-
zarse vatios ciclones con velocidades de flujo y dimen·
sienes distintas.
SELECCIÓN DE UN PROCESO
DE SEPARACIÓN POR TAMAÑO
Los requisitos de hui Parmacopens pueden limitar la
selección de un método especifico de scparacsón, pero
en general el que debe elegirse es .:L más eficiente en
relación con las propiedades de las particulus. De ellas,
el tamaño es especialmente importante, ya que cada
método de separación es el más eficiente para un deter-
(lllf" Sf" acaban de someter a una eeduc-
ción del tamaño se encuentran ya suspendidas en un
fluido, sea aire o agua> por lo que pueden separarse r:ip1·
darucnte con un método de decantación o un ciclón. de
forma que el ,nt11.erinl de mayor tamaño pueda ser
devuelto n 1,1 1 rhurndorn.
01rn posibilida ..t es que muchos de los polvos ur1h2.o
dos en farrnucia son soíubles en ugua, lo que limiro 13
separación por I omn1,o a lo, métodos de clasificación
con auc.
Alleo, T. ( 19$1) f>ar1i1.•Je.S~t tWe<1sun:nttJ1u, Jrd edn,
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13
Mezclado

Andrew Twitche/1

ÍNDICE DEL CAPITULO FUNDAMENTOS DEL MEZCLADO

Fundamentos del mezclado 183
lmpo<tanáa dol mezelado 183
Oeltnición y Ob¡ell\lOS del mezclado 183
Tlpoe de mezdas 184
Mezdas pOSi1ivas 184
Mezdas negativas 184
Mezclas neutras 184
El p,oceso de meZclado 184
E.scala de escrutinio 185
Tratamrenlomatemático de los procesos
de mezclado 187
Cálculo del IM\allo de las panfQJlas necesario
cuando so loonula una lo(ma
la,mac:<!ubca 188
Valotación del grado de mezcla 188
Mecanismosde mezcladoy 1egrG91clón
~ 189
Llquldos 190
~delos pot,os (separación) 190
EloGtoG dol """'11\o do In part~"'°"
Elaclos da la densidad de las partíaJlas 191
Electos de la lonna de las partículas 191
MezcladoOtdenado 192
Segregación en las mezclas o.oonadas
Mezcla de pohlos 193
Consideraaones práciieas 193
Eqtjpos pata el mezelado de polvos 193
Mezcladores t04atorios 193
Me-.S-gardadoras da aNa volocidad
Me- de lacho lluldiflcado 195
Mezcladores ag,ladore$ 195
Escalas en la mezcla de polvos 195
Mezcla da llquldoa y suspenalonoa miscibles
Mezcladores de propuls,ón 196
M~ da IUrt>ina 196
Mezcladores en línea 197
Mezcla de samlsólldos 197
Mezcladores para semisóidos 197
Mezcladores pianeiarios 197
Mezclador de hoja en sigma 197
Referencias 198
Bibllogralia 198
Importancia del mezclado
Son muy pocos los productos farmacéuucos formados
por un solo componente. En la inmensa ma)'Ofla de los
casos son necesarios varios ingredientes para que la forma
farmacéutica funcione: de la forma adecuada. Por ejem-
plo, si una compañia farmacéutica desea producir una
forma farmacéutica en comprimido a partir de un fir-
maco que es activo en dosis de I mg, deberá añadir otros
componentes {p. ej., diluyentes, adherentes, desintegran-
tes y lubricantc:s),, mruc para hacer posible ln rabricac:ión
del producto como parn que: ésee pueda ser manipul"ldO
por el paciente. Siempre que un producto con1cn¡:1. más
de un componente sera necesario que ~se por una fase
189
de mezclado o combinación durarue su proceso de f11bn·
c::u:i6n. Lo función de estas rnczclas puede consh,tt.r en
nscgurur una distribución del componente acti\'O y un
1W RSf,'t!'.:tQ bomogénec Q l,{l~r '111"" l:1 form.:. furmiar,~utlNt
libere el lármaco en el lugar adecuado y a la vetocided
deseada.. Por tanro, la unidad de mezclado intervieneen
algún momento de la producción de la práctica totalidad
192 de los preparados farmacéuticos, to que se ilustra a contl-
nuación con una lism de: productos en los que invaria-
blcmeme se utilizan procesos de mezclado de algim tipo:
C-01nprinlidos, cápsulas, sobres e lnhaladores de polvo
194 seco: mezclas de paniculas sóliclas (mezcla de polvos).
jnrnbes: mezclos de líquidos miscibles.
E1nulsionc-!I y cremas: mezclas de liqu1d~
no miscibles,
196 Pastas y suspensiones: dispersiones de particul:as
sólidas.
En este capítulo se considerarán los objetivos de la ope ..
roción dé mezclado, la formación de las mezclas y los
procedirnientos empleados para producir y mantener
mezclas satisfacrcrias.
Definición y objetivos del mezclado
El mezclado puede definirse como una operación enea·
mluadn a lr~tor doi, o más compcnentes que in1c1al-

183
 CIENCIA oe LAS PARTiCutAS y TECNOLDGIA RELACIONADA
mente se encuentran separados o parcialmente mezcla-
dos de forma lt1I que cad3 unidad (parriculo, rnolécu-
la, etc.) de uno de los componentes establezca el con·
lacto más próximo posible con una unidad de cada uno
de los demás componentes
Si ello se: consigue, se producirá una situación teórica
tideol•, es decir, la rnezclo perfecta. Sin embargo,
corno se constatará más adelante, este esredo idóneo no
sue!e alcanzarse en la prácuca, u<lttu1US de 4ut! u me-
nudo no es necesaria y que a \"CCCS es incluso indeseable
(p. ei., mezclas de Iubrlcanrcs con gránulos en un com-
primido¡ véase Capírulo 27).
La medida en que se intente alcanzar la situación
sideu! • dependerá del producto que se desea fabricar y
del objetivo de la operación de mezclado. Por ejemplo,
si se pretende mezclar una pequeña cantidad de un fár-
maco pcteruc en un polvo, el grade de mezclado debe
ser elevado para garantizar la obtención de dosis cons-
tantes. De igual manera, cuando se dispersan dos líqui-
dos inmiscibles o se dispersa un sólido en un liquido, es
necesario que el producto esté bien mezclado paro ase·
gurar su estabilidad. Por otra panel cuando se mezclan
lubricantes durante la producción de un cornprimido,
se corre el riesgo de que el mezclado ~ excesivo y que
el producto final sea un comprimido débil con un
mayor tiempo de desinregración,
Tipos de mezclas
L1s mezclas pueden clasificarse en eres tipos.
M11Lvlas µusllivas
L1s mezclas positivas estén formadas por mareeiales,
como gases o líquidos miscibles, que se mezclan de
forma esponuinea e irreversible por difusión, y que
tienden a aproximarse a la mezcla perfecta. Cuando el
tiempo de mezclado es ili,n.itado, no es necesario apor-
tar energía para conseguir mezcles posirivas, aunque si
habrá que aportada si se desea recortar cl intervalo pre-
ciso paro obtener el grado de mezcla deseado. En gene-
ral, los materiales que forman mezclas positivas no plan-
tcan problemas durante la Iabricación del producto.
Mezclas negativas
En los mezclas negativas, los componentes tienden a
sepurnrsc. Si ello ocurre con rapidez, será necesario un
aporte continuo de energía para mantener la dispeesién
udccuadu de los compenemes como sucede, por ejern-
pío, en unu suspensión del tipo de la loc-ióo de calamina,
conxistcrne en una dispcrsH>n de sóhdos en un líquido
de escasa viscosidad. En otras mezclas neganvas, Jo~
componentes tienden a separarse con gron lentitud, por
eiemplo en las emulsiones, cremas y suspensiones visco-
sas. 1:!.n general, los mezclas n~3tivas son más dili1;.'llef>
de producir y mantener y requieren un grade mayor dé
eficiencia de mezclado que las mezclas positivas.
184
CON EL POLVO
Mezclas neutras
Las mezclas neutras son las que tienen un comporta-
m icnto estático. de fcrma que sus componentes no
tienden a mezclarse de forma espontánea ni a scgre-
garse una vez lograda la mezcla, Ejemplos de este tipo
de: mezclas son los polvos mezclados, las pnstas y las
pomadas.
Conviene s.e:t\alar que el cipo de mezcla puede cam-
biar durante el procesa.miento. Por ejemplo, s¡ la visco-
sidad aumentara, la me-tela podría cambiar de negativa
a neutra. De la misma formal si el tamaño de las par-
tículas, el grado de humedad o la tensión superlicisl del
líquido verían, tnmbién podrá hacerlo el tipo de mezcla.
El proceso de mezclado
Para estudiar los fundamemos del proceso de mezclado
se planteará una situación que requiere la mezcla de
cantidades iguales de dos componentes en polve del
mismo tamaño. forma y densidad y en la que la única
diferencia es el color. Como es lógico, esta situación no
ocurre en la práctica> pero servirá para simplificar I:}
exposición del proceso de mezclado y permitirá hacer
algunas consideraciones importantes, ilustradas con
ayuda del análisis estadístico.
Imaginando que estos dos componentes son cubos
coloreados, será posible hacer una representación bidi-
rnensionsl del estado inicial no mezclado o completa-
rnerne segregado, tal como se puede observar en la Fi-
gura 13.1 (a).
Por di!fia.ii:iQu, e n ~tt~ <:2s:Q., la titu2i:ión id<:al o
1nit.estra perfecta seria el estado en que cada partícula
se encentrara junro a una partícula del ctrc compo-
nente (es decir. cada partícul:a está en la vecindad más
intima posible con una partícula del otro componente).
Esta situación se muestra en la figura 13. l (b), en la que
los componentes se han distribuido de la forma más
homogénea posible. Si la mezcla se representaraen tres
dimensiones, por detrás y delante de cado partícula g-ris
habria una parúcula blanca y vícev..ersa.
Sin embargo, la mezcla de pOIVQS es un proceso -de
probabilidad- ). aunque podría darse la situación mos-
u uU~t cu la f'.jgurJ Jl.l(b). las prububiJitlalles en contra
son tan grandes que, desde un punto di! visto prácuco,
puede considerarse imposible. Por ejemplo, si sólo exis-
ten 200 particulas la probabilidad de que se produzca
unn mezcla perfecta sera de I en 1060, snnitar o lo de que
se produzca la situación mcsrmda en la Figura 1 :3.1 (a)
tras un 1nc:zclado proloopdo. En lu pr:.lctica, es proba·
ble qui! los oon1poncnu:s del mejor tipo de 1nezcln fac-
lible aparecieran distribuidos de una tOrn1n sirnilur a la
indicada en la Fígur1J 13.l(c). Estt: tipv <.le mezcla se
ll..1n1n n1ezcla akat.oria y se define c.01no una mt!zcla
én la que la probabilidad de seleccionar un cipo cun-
crcLo de part1cul:1 es l:1,,,i,,,,aen tod~•s lás posiciones
lie In mezcla e igual a 1-a propoN:ió,, de dichas particu·
láS i:n la 1nczcla 101.a.l.
-
 --- -

--
-

--- .
--
-

. ..
(a) (b)

'1

•
' .,'
' .
t

(C)

Figura 13r 1 Odéfente-s estados de la mezda efe polvos. a) Segregación completa. b) Mezcla ideal o «perfecta,..
e) Mezcla aieatoría.

Si se seleccionan dos partículas adyacenrcs de la mez-
cla nleatorin mostrada:
La probabilidad de obtener dos particut:1.s
grises es • 1 de 4 (25%).
La probabilidad de obtener dos partículas
blancas es= 1 do 4 (25%).
La probabilidad de obtener una di: cada
color es• 2 de 4 (50%).
Si se seleccionaran dos paruculas adyacentes de una
mezcla perfecta, uno de ellas seria siempre gris y la otra,
i.len'lprc blanca.
Por 1nntú1 si los muestras procedentes de- una mezcla
ntcnroriu sólo contienen dos pnrticulas, en el 25(,_ del~
cosos la muestra no tendrá particulas blincas y en el
25o/i, no ,cndr& pnrticulas grises.
Puede verse que, en lo práeuca, los compcnemes no
c:Hán dis1ribuido1J de: una manera u1n perfectarnenre
homogénea, es decir, que no existe una mezela compfct:11.
$111 ernburgo, desde un punto de v1l>t3 general, puede
decirse que los componentes ~t.611 mezclados, )''3 QUC en
lu muestro totul (figuro 13.l(c)l, I•• caeddades de ctd;i
componcnce son aproximadamente similares (48,8% gris
y 51,2% blanco). Sin embargo, si se considera que la
figuro 13. l(c) está formada por 16 bloques de 25 par·
dculas, podr.i observarse que el número de partículas gri-
ses en los bloques varia entre 6 y 19 (c:s decir, del 2-1% al
76% del número rotal de partículas de cada bloque). Un
examen cuidadoso de la Figura 13.1 (e) revela que a
medida que curnenm el número de particulas en lo mues-
tra, m.ís se acerca a la proporción de cada componente
que habría en una mezcla perfecta. Ésta es unn conside-
r:lC1011 muy importnnte para el mezclado de polvos y se
esrudíará con mas detalle en ltl sección sjguienre.
Escala de escrutinio
A menudo, el proceso de mezclado produce uun gran
•mosa• de mczclti que después de divide c11 dosis unha-
ri3s 1ndiv1dunlcs (p. ei., comprimidos, cá~,sulas o cucha-
r.1®, de 5 n1I) y es importante que cadu unidod pcsoíé-
gic.a contcnp In camidnd o concentración correcrns dé
lo~ componentes activos. Son et peso o el volumen de ln
,,,,,.dad d" do.sificaci6,, los 1.1u.: dictan el grudo en que
a necesario exammur o unalizar lo muestra pana garan-

185
 CIENCIA OE LAS PARTÍCULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA CON El POLVO

tizar que contiene la dosis o concentración correctas.

Tabla 13.1 Numero de partic:ulasde un componente
Este peso <> volumen se conocen como escala de activo menor pcesentes en las muestras lomadas:
escrutinioy corresponden a la cantidad de material en de una rnezda aJeatorla de polvo a 1:1.000 con distinto
la que importa la calidad del mezclado. Por ejemplo, si número de partículas en la e5Cilla de escrutinio
el peso unitario de un comprimido es de 200 mg. será
necesario analizar una muestra de 200 mg de la mezcla Nümero ele particúas en la escáa
para comprobar que ésru es adecu.ada; por tanto, ta Número de 8SCMWllO
escala de escrutinio será de 200 mg. de la mueslJa 1.000 10.000 100.000
CI número de po,tlc:ulüs de la escala de c-scrurinio
1 1 7 108
depende del peso de la mucs1r., y del mm•i\o y lo densidad
de )QS parriculas y aumenta en proporción directa al
2 o 10 91
peso de la mucs1ra y en proporaón in,=
al .amaño y
3 1 15 118

densidad de las partículas. Es1e nümero debe S<'< suficicn- '5 2

o
8
13
105
84
re p•r• garantizar que la desviación con respecte • I• dos.is 6 1 10 93
preestablecida será mínima en las formas farmacéuticas. 7 1 6 113
Otro factor importante a considerar cuando se llcv.a 8 2 5 92
a cabo un proceso de mezclado es la proporción del 9 o 12 104
10 1 13 90
componente activo en la forma farma~utical'csc;alade
escrutinio. Así Jo demuesuan la Figura 13.2 y la Ta·
Las cfras 08 la - ~ al número de pa,liaAas
bla 13.1 t que indica nsimismc la importancia del nú- dél C0111P01~1te menor presente en las muestras.
mero de partículas en la escala de escrutinio.
La Figura 13.2 corresponde a una mezcla aleatoria en
la que sólo edste 10% de p<trticulas grises. Si se exami-
nan bloques de: 25 partículas, se observará que el número partículas en la escala de escrutinio es de l0.000, b des-
de partículas grises varia entre O y 8, es decir, de 0% a viación disminuye, pero las muestras aún puc:d-e:n mos-
32%. Por tanto, el número de paráculas grises expresado trar desviaciones de I O panículas en ::: 50% con respecto
como porcentaje del conrenidc teórico varia entre 0% y al contenido teórico, Incluso con 100.000 parnculas,
320'}'D1 intervalo considerabtemente mny<>r que el de 48% la desviación con res-pecto ni contemdo teórico puede
a 152o/• obtenido cuando la proporción de partículas gn.. ser :!: l 5%, Jo que a. inaceprable en una me'"lelu runna-
ses oscilaba de 0,5% • 50% [Figur.i 13.1 (c)J. céurica, Las dificultades del mezclado de sustancias
En la Toblo 13.1 puede verse que <I contenido de un poremes podrá opn:ci:lr'SC mc)()r s.i se rime en cucnt:i que
cornponc:ntc acévo menor (pn:~nre: e:n una proporeién en un comprmude de 200 1ng de peso pueden l'!llns.rir
de uno parte: por 1.000, es decir, O, l %) vana de n1an<rn scll<> unos 75.000 p•ruculOJ de 150 ¡nn de di:imciro.
tip1ca según el núreeec de partícul.a.1 en lo e:scala de La tnformoetón eemeruda en lo, Figur:is 13.1 y 13.2
escrutinio cuando ~ hucc un rnues1rco de una mezcla y la Tabla 13. l permite extraer dU2» conclusiones impor·
aleatoria. En el ejemplo considerado, cuando existen tantes.
1.000 partículas en la escala de escrutirno, 3 muestras no
contienen componerue activo y 2 uenen una cant1dJd 1. Cuanto menor sea la proporoón de componente
doble de la que debería haber. Cuando el numero de activo presente en 13 macia, mías dificil ~ni
lograr una desviación acepcablcmenrc baja
dc:1 contenido del mismo.
1 r-t 2. Cuanto mayor sea el nüme:ro de paróculas
-r-r
-r-r existentes en Un:l unid!ld de dosificación o c;$C3}3
• de escrutinio, menor $CR la desviación en el
• contenido.
1

-, Por (3n10. una forma de reducir J3 desviación podna

) r C()O)IStir en aumentar el número de paruculas en 13
l..
escala de escrunnío, reduciendo ti uun,11\0 de ll, pt1.rli·
l..l..L culos. Sin embargo, c~h: pn>C\.~1m,c:n10 puede causar su
LL
ngn:g!.\ción por el aumcme de eobesion que ,e produce
LL '-l. -~
cuando las p~rticulm son muy pequeña», lo que o su vez
d1,mlJl.U)"C I~ Í3Clhdad de mezcladc,

.
Conviene scr\alnr que, en el ceso de los hquidos, e~
' probable ~uc tnucwas incluso muy pequeñas conteo·
'
gan muchos millones de -particulas«, Por ramo, es pro-
Figura 13..2 O.Slnbuc;)ón de tas particulas en una me.zeta bable que en los liquido) miscibles la desviecrón en el
al0010Jid represencati\laque cont,efle 1,11 10'D de li"9'ecleillle QQ'\IO contenido see muy pequeña. incluso aunque la mezcla

186

sea aleatoria, Los efectos de la difusión en los líquidos
nuscsbles procedentes de lo existencia de g:r:idientcs de
concentrJción en un sistema no mezclado hacen que el
líquido n::suJtantc tiendo formar uno rnezclu perfecto.
ü tenido se desviará del contenido teórico en una media de
Tratamiento matemático de los procesos
de mezclado
& necesario tener en cuenta q\1C siempre existe un3
cíerra variación en la composición de los muestras
extraídas de una mezclo aleatorio. Durante la formula·
ción )' el precesamiento de: un preparado, el objetivo
consiste en minimizar <:Sta vttrioc:ión htlSUl un grado
aceptable mediante lo. selección de una escala de escru-
tinio, un carnaOo de las partículas y un procedimiento
de mcz.clado (elección del mezclador, velocidad de rote-
ción, erc.) adecuados. En la sección siguiente se utilizará
un s.istema esredísnco simplificado para ilustrar algunos
de los factores que influyen en In variación de las dosis
dentro de un lote de una forma farmacéutica y demos-
tr:ar 10, dificultades que plantean los tármacos que son
acti\·os en dosis bajas (es decir, los fárn1acos potentes).
Considé:n:sc la situación en la que se. teman n1uc,tro.s
de una mezcla aleatoria en la que las purrlculus son tódOJ
del mismo tamaño, forma y densidad. La variación de la
proporción de un componente en Jas muestras extraídas
de la mezcla aleatoria puede calcularse con la fórmula:
DE: Jp(l-p)
.. (13.l)
done!< DE es b desviación cstdndnr de lu Ol'QOorción del
componente en las muestras (desviación del comemdo en
la moesrra), p ci, la propcrción del componenre en la ma-
cla total y n es el número total de partículas en la muestra.
La ecuación 13.1 demuestra que cuando el número
de parricuJas presentes en Ja muestra aumenta, la des·
viacién estándar disminuye (es decir, In vnrinción del
contenido de la muestra es menor), t.il como reflejaban
los daros previos de la Figuro l 3.2 y de la'Tablu 13.1. En
CU2.n10 ot efecto de la proporción del componente acuvo
en la muestra, la suuación no éS crin clara según l.1 ecua-
ciün 13.1. Cuando p disminuye, rembiéu lo hace el valor
de lo dcsvioc.icin caténdnr del contenido, lo que puede
llevar 3 la conclusión incorrecta de que conviene que 13
proporción del componente activo sea bula. Un paráme-
rro de valoración más útil es el porcentaje: del coefi-
ciente de vnriaclón (IX1CV)., que indica lo desviación
media, c,cprestK!, como pcrccntaic, de In cantidad media
de componen1c acuvo en las rnuesiras. AsíJ •r.:.cv • (des-
\iac-,ón estándar del contcnidozcomcnido medio) x I OO.
EJ valor dl!I %CV aumenta medida que p disminuye.
ü
Considérese la siruaclóu en la que rt ... l00.000 y
p =- 0,5. Usando Ja ecuación 1.3. J, pueden calcularse
una DE• 1,58 x 10-' y un %CV = (1,58 x lO-"I0,5) x
x 100 = 0,32% .. ~1 pues, por término medio el conte-
nido se desviará del contenido medio en 0,12%. un valor
aceprablemerue bajo para un producto furrnncéurico.
MEZCLADO
Stn embargo, $.1 p $C reduce ;l 0,00 l y II permanece en
100.000, la DE disminuir.\ a 9,99 x 10"', pero el %CV •
• (9,99 • 10-1/0,001) • 100 • 10%. En este caso, el con-
10%, valor inaceptable para un producto farmacéutico.
Podria pensarse que la variación del contenido dismi-
nuirá si se incrementa el tamaño de la muestra (escala
de escrutinio), pues de ese modo aumentará rambién el
núm«o de parucclas de cada muestra. Sin embargo, la
dosis de un medicamento es fija y cualquier aumento
del t.a1n3i\o de la muestre darin lugar o uno reducción de
l:a proporción del componente activo. L..'l conseeueneia
de aumentar el tamaño de 1(1 muestra depende de lo
proporción micial del componente activo. Si, en princi·
p10, p o. relauvamcme alto, el aumento del tamaño de
la muestra causará un incremento del %CV del conte-
nido. Si p es pequeño, el aumento del tamaño de la
muestra tendrá un escaso efecto,como puede compro-
barse s.usriruycndo los valores correspondientes en la
eeuacién 13.1.
en una mezcla vcrdndeeamente aleatoria, el conre-
mdo de las muestras extro(das de ello s~guirá uno dls-
1ribución normal. Con una distribución normal, el
68,3% de las muestras se encontrarán en : l DE de la
proporción global del componente (p), el 95,5% estará
dentro de e 2 DE de p y el 99,7% de las muestras se
sirwrá dentro del intervalo de : 3 DE de p. Por ejem-
plo, si p =- 0,5, y la desviación estándar del contenido es
0,02, la proporción del componente se encontrará
emre 0,44 y 0,56 e11 el 99, 7'M, de los rnuesrras. En otras
palabras, s, se analizan 1 00 muesrres, 997 tcndrón con·
lc-nid()) de f:i.rmaco cornnrcndldos entre 44% i,• 56,..
(media, 50%).
Una especificación tlpicn de un producto f'urmacéu-
tico es que la desviación del componente activo no debe
ser mayor de : 5% de la media o contenido especifi-
cado; por tanto, la desviación aceptable es • p x (5/100)
o p x 0,05. (Nora: este: valor no significa lo mismo que
una desviación estándar de 5%>.)
Si el componente acdvo represento lo mitad del peso
de lo forma formaccuuca (p • 0,5) de un preparado y..,
rcqurc:rc que c199,71Y<i de las mues1ro3 se encucn1rcn en
c-l intcr\11.lo des- 5% de p, podrt'i colt:uh1rsc el nUmt:ro de:
po.rticuto:; que debe tener el producto de lo forma do
<:rita a continuación.
Como 99,7% de 135 muestras se encontr.t_din ca el in-
tervalo de ~ 3 DE y% 5% de p, es posible utilizar la ecua~
ción 13.2 paro calcular la desviación eslándar requerida.:
3 • DE - ¡,x e•;. ooep,oblc de dcsvinción /100) (13.2)
En ene caso, 3 • DE• O,S • O,OS
••• 0,5 x0,05 p(I -¡,)
3 11
6,94 x 10' • 0,5 (l - 0,5)/n
y por can10, 11 • 3.600.
187
 CIENCIA DE LAS PARTICULAS Y TECNOI.OGIA RELACIONADA CON EL POt.VO
EJ cálculo anterior indica que para estar seguro al
99, 7% de que el contenido se encuentra en el mrervale
de -= 5% de la cantidad teórica, el número de partículas
que debe existir en cada muestra o forma farmacéutica
es i¡ual a 3.600.
Sin embargo, cuando el producto contiene un fár-
maco Potente en el que p • 1 x 1 O ', el nt.lmcro de par-
ticulas necesarias paro cu111p1lr el mismo criterto puede:
calcularse en J,Ci A IOh,
Cálculo del tamaño de las partículas necesario
cuando se formula una forma farmacéutica
La inforffl!lción arnenor permite calcular el ram:l.ñO de las
p2rticul11.s necesaeio paro que:. una fOrmul11<.i6n pueda
cumplir las especificaciones deseadas. Por ejemplo,
im;1gincmo¡ que es necesario producir un compri . .
mido de SO mg de peso que. condene 50 µg de un este-
roidc potente y que las especificaciones del producto
exigen que 99, 7% de los comprimidos contengan entre
4 7 ,5 µm y 52,5 1nn de principio :-ictivo. Si la densidad
media de las parriculas de los componentes es 1,5 gfcm1
( 1.500 kg,'m'), ¿qué tamnñc de parrícula deberán tener
el esteroide y el excipiente?
Como en un comprimido de 50 mg existen 50 ,,g Je
esteroide, la proporción del componerue ectivo (p) es
de I x IQ-l. la especificación permite que el contenido
varíe en : 2.,5 1,g, por lo que la desviación porcentual
autorizada es (2,5150) • 100 • 5%. En estas circunStan-
cías, )' como se demostró en te sección anterior, e)
nllme.ro de parnculas que debe contener el comprimido
será 3.6 x 106'.s:iempre que lo mezcla conk.~ido sea !IIL-s-
<oría. Pnr taruo, el comprimido de 50 mg debe eomeocr
al menos },6 • 100 particulus y cado una de ellos d<bc
pesar menos de 5013,0 x I Oº mg - J ,39 x I O ' mg •
= 1,39 x I O I kg. Como la densidad de una partic:uJa es
igual a J:1 masa'columen,el volumen de cada parócu13debe
ser inferior a 1,39 x 10-11/t.500 m' ,e 9,2:i x 10-1s m>.
El volumen de una particula (admitiendo que: sea
esférica) es -1.T r1/J, por tanto,
r> debe ser <9.27 x 1 () 11 x 3/4n:,
r' <2,21 x 10 ",n• y 1nczclndor. S.: hu11 uulizado otros. ecuaciones 1nós com·
r<l,}O • 10 'm (á <26 ¡rm).
Asa pues, este cálculo indica que paro poder cumplir las
especificacionesdel producto,el tamaño de las particu-
l~ de los componentes deberla set del orden de 26 Jan.
E!itO significa que se plamearien dificultades prácticas
para fabricar ene producto, yn 1.111e las partículas de- esre
mmaño uenden :. ser muy cohesivas, Iluycn mol (v1.~\C
C"p,t,alo I l) y son difictlcs de mezclar.
Pura apr"'Ci:arel efecro del cun1bu• de escala de cscru-
tinio, se sugrere ol lector que cntcule cujl seriu el tan1año
de paruculas necesariosi se aumentara el peso del com-
primidu a 250 mg. Hay que recordar que el peso del
compnmtco ó escala de: cscrutrruo afecta tanto al
número de parriculas presentes 001no a la proporción de
componente acuvo.
188
En rescmen, los cálculos anteriores ilustran la diñcul-
tad que plantea el mezclado de sustancias potentes (que
se administran en dosis bajas) y Ja importancia tanto del
nUmcro de partículas como de la escala de escrutinio >'
de In proporción del componente activo.
Valoración del grado de mezcla
Lvb, f:dJti\:.tlJlQ 11c:11,;Qit:11J algúu ruculu ptuu coruruíur ~I
proceso de mezclado por varias razones, entre las que se
encuentran las siguientes:
Indicar el grudo/magnirud del mezclado.
Controlar el proceso de rnezcledo.
lndicnr el momento en que el mezclado se
considero suficiente.
Valorar lu eficiencia de: un mezclador.
Determinar el tiempo de mezclado necesario
para un proceso concreto,
En muchos métodos de vatoraclóo se inrrodvce la gene-
ración de un indice de mezcla, con eJ que se compara
Jo desviación estándar del ccntenido de les muestras
tomadas ele lo mezcla que se esrudia (S;.c-r} con el de las
muestras del conjunte de la 1ne.zc:la nlcntoria ($.J. La
rnz4;'>n de la comparación con una mczcln aleatoria t:'$
que, c:n tcoria, es probable que sea la mejor de las 1nues ..
tras que pueden lograrse en 13 práctica. La forma n1ás
sencilla de eaJcula.run indice de mczc:J:i (M) es:
s
M = -::.L (13.3)
s=
Al cun11enzll ch:I pl'OCC$O de mezclado, el vt1lor dt! S1",.
scró nho y el de M. bojo. A medid• que el nw,.cJodopro-
gresa, S1,c-r tiende a dism1nu1r cuo11í.lo la n1ezch1 se
acerca a la nleatorio (Figura 13.J). Si se: llega a la n1ez·
eta aJe:itoria1 SACT • S1t y A.1 • l. Es típico observar un:1
dismiaución exponencial de SM..-r a n1edida que aumen-
tan el tiempo de me2clado o el número de r,,,aciones
del 111e2clodor1 nunque la formi dt: la curvn depende de
Jns propiedades del polvo y del di.scño y utilización del
p1icndas ptLra colcuJlllr el 1od10.: de 111-.:1.<:lu, J)CCO lodns
ticnrh:n n b~•~ar~'"" t;n prirn;ipio> ~jn1il.t~ o. lu:. ,,h:~-..:,11,1).
l='an1 valorar de esta forma un proceso de 1nL-ZCladu
existen dos requisicos básicos. E1 primero es que el
ntin1ero de muesmis representativas de Ja mi:zcla como
un tt)d<) 4.uc: s~ obtiene y analiza sea su6cicnce. En gene-
~• Se Lon1an un m1nimo de 10 muestras, que se n:~Cc)gcn
a dlsLintns proflltld1dadc3, di:t 1ne:zcllld.;.r y de la pnrce
medi:1. y los lados. A rnt:nuc.lo, l.tS muestras se rcco¡cn con
Ull +ludrón de mUC'$lln$.t, que t.."S un aparato t.JUé pUL"llc
inu·oduc.:iri,c en la m1.".lcla par:1 al1"31!r nlul!strns con un:.1
mlni1n:.1 alteración dl..'.'11echo de poJ,10. l~I sc-gt1ndu n.:t(ui-
sito es que ,Jebt! disponi:n,c de un~ tC:cnica analitica ade·
<.-UadaJ de fornu que ~l ,':Uor de SAC:r tcpr~e1)tl! verc;h1dc-
ramence hl variación lh:I Ctlntcnido de.: 1:lS mu1.-stra:s y no
una Vllrioci('ln di:rivad:a del método de :.1ntllisis.
-

Ttemp0 de mezciadOlnúmer-o da rotaciones del mezdado,
Figura 13.3 Redueoón dé La desvtaclón estándar del
contenido a medida qua la mezcla se aproxima a la aleatoria
S.c, rep,esenca la desviación osténdar del contenido de las
muesttas IOfflldas die ta mezcla v So, la do5vlaclón es1ánda1
pt8'YISUl peta una muasua aloatOfia
Cuando se mezclan formulaciones en las que la pro-
porción de componente activo es atta, es posible lograr
una variación aceprablcmcnte baia del contenido sin
necesidad de obtener una mezcla aleatoria. Por tanto, es
p<>siblc detener el proceso de mezcla anees de llegar a la
mezcla aleatoria, con lo consiguiente reducción de cos-
tos en el proceso de fabricación. Pura generar un valor
aceptable de la desv,oción ostóndnr (Di) que perrnita al
oroducto cumolir sus eseeciñcacíones puede utihzarse
ta ecuación 13.2. Por ejemplo> si Ita proporción de com-
ponente activo existente en la formuJación es 0,5 y la
variocióo aceptable a partir del contenido medio es: 5%
para el 99, 7% de las muestras:
0,5x(5/IOO) _ _1
O.= -8,3x 10
3
Por tanto, si cuando se nnaliza lu mczctn lú di.:svinción
estándar del contenido en la proporción del ccmpc-
nente activo es <8,3 )( 10-• {%CV <I,67), el producto
debe <:wnplir la ~P"~ific...li;ión, 6Gtíl t1is,~lll:l 6íl
la Figura 13.4.
MECANISMOS DE MEZCLADO
V SEGREGACIÓN
Polvos
Para que puedan mezclarse polvos, sus parriculas han
de moverse unas con respecto a las otras. Existen eres
mecamsmos principales por los que se produce la mez-
cla de pt,lvo11,: conoeccion, desíieorniento y dífu-:
1i'ó11.
MEZCLADO
X .. i,empo do n1ezcto
ca1eu1aoo para 001ene,
un producto tteeo1.able
X
r.empo oe mezctaóolnúmero de rotaciones del me?ciador
Figura 13.4 Si no se considera necesario que ta mezda sea
*81oria. podrá reducirse el tiempo de mezclado.. SJCT repre5enta
la dD ·a: o , estánda1 del 00n1enid0 cte 1as mueslt8$ ex1raídaS de ta
mezcla. o. oa ta des"'iloón OSlándar acO<Jmble y S. corte-
• la 09:l\48CIÓn e1t.6ndBrprovis1a para una mezelo alea1oria.
Las mezclas por convección se producen cuando
existe una transferencia de grupos de partículas relati-
vamente grandes de una parte del Jecho de polvo a otra,
como sucede, por ejemplo, cuando se mueve la hoj~ o
pala de un mezclador a través de ta mezcla. Este tipo de
mezclado contribuye sobre rodo al mezclado mncroscó-
pico de mc-,clas de polvos y ucnde a producir un grado
importame de mezclo con bastante rnpidez (como
demuestra la róoida caída de S,M"). Sin embargo, la
mezcla no se produce en 1!.I seno del grupo de particu-
las que se mueven juntas formnndo una unidad. por lo
que para conseguir una mezcla uleatoria será necesario
un ticmpc:, de mezclado prolongado.
El mezclado por deslieemienrc o se produce cu::ando
una •capa, de material se mueve o fluye sobre otra
ec::apa•. Esto puede deberse o In eliminación de una masa
porqce I• macla pOr convección croa un plano de ci?allll·
micntoldc:11iz.11micnto inestable, que condiciono que el
h.. -chode polvo colapse. También puede ocurrir en mt..-t·
ctadores de elevado deslizamiento o de caido, en los que
iluct.ra ílO la ólQClÓn dil ntez~lQdnr ~n.a 9rndhtnu::11 d~ "~l~dad ~n
el interior del lecho de polvo Y> por tanto, «íestizamienro-
de una capa sobre ocra.
Para lograr unn mezcla verdaderamente aleatoria es
necesario que csda ,,articulo individual se muevo, Jo
que sucede en la mezcla por difusión.
Cuando se fucno o un Jecho de polvo u moverse o
Ouar, ese lecho se tiddou:tiJo, es decir, el volumen que ocupa
aumenta. üllu se debe a que el empuquetnnuemo de las
particutas del polvo se huce más laxo y aumentnn los
espacios aéreos o vacíos entre ellas. En estas circunstan-
cías, existe la posibilidad de que las panículas caigan por
gravedad 3 medida que se crean los vacíos. Este tipo de:
mezd3 de parúculas individuales se conoce como mez-
tia p,,r difusión. El resultado del mezclado por difuS1ón.
189
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA CDN EL POLVO
aunque puede producir una mezcla aleatoeia, es, en
general, unú baja velocidad de mezcla,
Es muy probable que en uno operación de mezcla
ocurran estos tres tipos de mecanismos. El predominio
de uno do ellos y la magnitud del mismo dependerán dd
tipo de mezclador, de las condiciones del proceso de
mezcla (cargo del mezclador, velocidad, erc.) y de les
propiedades de ílujo de los componentes de: los polvos.
Líquidos
Los tres mecanismos por los que se meaclan 10$ líquidos
son transporte de uoíumen, mezclo por turbulen...
cía y difusión molecular.
EL transporte dé volumen es similar 3 la meseta por
convección de los polvos e hnplica el movimiento de una
cantidnd retmivarnerue grande de material de una posi-
ción a otra dentro de: la mezcla, por ejemplo por acción de
l:a pnln de un mezclador,Tambi~n nende a producit una
gran cantidad de mezclado con bastante mpidcz, pero
dcjn sin mezclar ti liquido dcJ material que se mueve.
Las mezclas por turbulencia son consccucnci11 del
movimiento aleatorio de los mol~cul:is cuando se ven
forzadas u dcsplaznrse de manera turbulent::.. Los cam-
bros consrantcs de velocidad y dirección del mO\'Í·
miento hnccn que J::t turbulencia inducida sea un meen·
nismo de mezclado 111u}' efecuvo, Sin embargo, dentro
de un líquído turbulento se forman pequeño$ coniun-
tos de moléculas t.JU~ se mueven :al unisono, form:ando
unidades llnm:idt1s remotioos. Estos remolinos tienden n
dlsrninuir de carnnño y acaban por dHintc¡nirst para
ser sustituidos por orro~ euevos. Pnr 1::1.n1.o, lll mezcla r,·u•
tuebulencin solo puede contener pe-que"ª' ircas no
mezcladas en el Imericr de tos remohnos y en l.1~ árct1$
próximas a lo superficie del envase, en l"~ que se pro-
duce una corriente de flujo lineal (vcase Cnpitulo 'l). U
mezclo de fus 1nolCculo1 individuales de estas regiones
ocurre por un tercer rnecanismo, que es In d1fu~ión
moleculnr ((lndlogn " lo mezclo por d,fu>1ón de los poi·
vos), és.tu ocurre en los llquidos n1i.sciblcs sicmpn; que
existe un grndicruc de concentración y acaba por d:ar
lugilt o un producto bien mezclado, aunque par.1 cll~1 se
prc:cisaró un uempo considerable, ,u este es el único
mecenlsmo di; mezcla. l;n I~ mJyoria (k lo~ ma:i.lido-
res suceden los tres mecanismos; el transporte de volu-
mcn y la turbulencia se deben tll mcvmnente de un agi-
tcdcr o de una palu mezcladora programados a una
velocidud odccuad;,.
Segregación de los polvos (separación)
La segregución es el efecto opuesto a la. n~:IJ, ~ decir, la
tendencia de los ccmponcrucsa separarse. Es una parte
muy importnmc en lu preparación de productos farm.a·
ceuticos porque, si se produce. uno n\eicla puede cam-
b10.r )' pasar de uleüturla a no aleatcna o mcfusc 13 mez-
eta nlcurorlu puede no ocurnr. Hay que tener cuidudo
para evuar la segrcgución durante la m.anipuJ.acion pos-
190
terior a la mezcla de los polvos, por ejemplo dotante su
transferencia a las maquinas de llenado o en la tolva de
una máquina de comprimidos o de llenado de cápsulas o
sobres. Lo segregación aumenta la ,'3riación del conte-
nido de las muestras exrraidas de la meacln y puede
hacer que un Jote carezca de uniformidad en la compro·
bacién del contenido. Cuando se produce la segregación
de los gránulos en la 1olva de una máquina de llenado, la
variación resultante del peso puede ser inaceptable.
La segregación sucede porque las mezclas de polvo
qL1C se encuentran en la pricrica no cs1án formadas por
partículas esféricas de un solo tamaño, sino que con-
tienen partículas de distintas formas, ramuños y densi-
dndes. Esins varlacicnes signHican que los particulas
tienden a comportarse de: modo distinto cuando son
forzadas a moverse y, en ccnsecuencia, tienden a i;ep:t·
rarsc, Las partículas con propiedades similares tienden
a congrcgnrsc, creando rcgt0ncs del lecho de polvo con
concentraciones de algunos componentes mayeres que
c:n otras. U segn:tpción es más probable, o puede pro-
decirse tl unn escala mayor, cuando el lecho del polvo
estó sorncrido a vibr:ación o cuando la capacidad de
tlujo de las parrfcufas es mayor.
Efectos del tamaño de las partículas
Las diferencias de uunaño de las pardculas de los dis-
tintos co1nponenu.-s d< uno formulación son In causa
príncipnl de In s1.:gregoci6n en la~ macltlS de polvos tn
lu pr6c1ico. L:ts p:.trticulas de menor t:.maño tienden a
caer por los espacios que separan las dt ffia}'Or uuniu,o,
rlr1tplP26t"ld'l!t1.~ PS:i bft('iO el foodo d~ •~ mota. Eit,: fcn&
meno se conoce co1no SCJIN!Jt1Jci6n por i,ifiltmciór,y
puede ocurrir en lcchoi. de pol\'OS estducos; Ji~ pnrticu ..
h1) que h) sufren son t.an pequeña~ que caen por los
cspn<:ioA vncíos cxis1cntc:s entre p3rtkul:as mt1yorcs, p1:r,>
~u 1n:ig:nitud es n,ucho n1a)'Orcuando el lecho 54.!: (idihua ..
o se: oht,ro. En el entorno dom..:Suco, la segregación por
1nfiltnición se ob~erva o 1ncnudo en los paquetes de
Ct.!rcali.:11 o en lo:;. ,otros de: eafC. donde lns •po1rlic1,.1la:;.o
n,tís p<:1,,lUCñas se agrc¡.:in en el fondo de tnvase.
La u, ílltrnción pu..:dc tener lugor ¡iempre que un
lecho de ,,olvo con particulllS de disun1os cam:ulos se
altc:1a de lal l'ol'111a ijUC 'li\: v1Wu.A.1 w1a uucvu urtlena·
ci(n'I de las particulus, por ejc111plo, por un.11 \'Íbrnción,
unn :agitación o un v.:rtido.
Duranc.: In mc:,,cla, la encr¡p:1 cinctica de );Jj p:1rucu ..
las de "'"lyor uuna1lo tiende a 54:r mayor (debido a su
mayor tamaiio), por lo 4-uc se dnpl:uan a mnyori.:.!J di~·
tancins 4ue ltab par1icula11o n1e.non::s J1110 de L¡ucdur en
reposo. Elh> puede pn)\'OC:lr la sc:parac-ión de las par ..
dculn~ de distintos t:unaños., efecto aJ que ~e dcnornintl
segr-eguclón por lrtt;>•ecto,·,'a. futt efecto, ,unto con
h1 iiegrcgn~ión pllr 1nfiltr:ición, JU~11fica la JJ'):1rición
d~ purciculns r11:.1yorct1 en h,"' m:\rgc:nci de un montón dé
pulvo cuando st vlcrte desde un contcnt."dllr.
Duran1e la rncicla, o cuando cl matcri.d ~ vierte des.de
un cn1Hcnl!dor, las pt1rticulas mu}1 pc4ucñas (11poh:0·1) de
-

uno mezcla tienden a salir fdi~-paradas• hacia arriba por
lss corrientes ee aire turbulento que se forma cuando la
m= cae y o quedar suspendidos en el aire. Cuando se
detiene el mezclador o se complcua el vertido del mate-
rial, estos partículas se sedimc.num y mas tarde forman
una capa sobre la parte superior de las partículas más
gruesas, Es la llamad-a-Sexregació,,por decánlac,'ó,L
Efectos de ta densidadde las parlfculas
Si los componentes tienen densidades distintas, el mace-
rial más denso tenderá a desplazarse hacia abajo, in-
cluso aunque el tamaño de las partículas sea similar.
1...:1 segregación por trayectoria también puede afectar
a las parácutas dd mismo tamaño pero de densidad dis-
tinta, debido :i la dlícrcnci:1 de masa. El efecto de lo den-
sid•d sobre la segregación por infiltración se po1cnciori1
s1 1::as parriculas mis de:n.su, son también las más peque-
ñas. Otn posibilidad e; que el ,amaño y lo densidud se
contrarresten entre si, c;:uando las parriculas mayores
son también les más densas. A menudo, la densidad de
los materiales utilizados en las formulaciones farmacéu-
ticas es similar, por lo que los efectos de esta propiedad
no suelen ser demasiado imporranres, Una excepción
son los lechos fluidificados_, en los que las diferencias de
densidad suelen ser més importantes que las diferencias
entre: los tamaños de las partículas.
Efectos de ta forma de las partículas
La, partículas esféricas son la;,. que poseen la mayor
<'(lp~dod do? Oi.1jo1 pnr In qtw .on l!"I~ mft.li ftAcile" de mez....
dar, perc tambiCn $C sc:¡ttgan oon maycr facilidad que
las patticulas oo esféricas. ~ p:ar1ic..'Ulos irregulares o en
forma de aguja pueden entrelazarse, lo que reduce la
tendencia a la segregaoón una \U lograda )a mezcla. Por
otra parte, las partic.ulas no esféricas tienen un área de:
superficie mayor en relación con su peso (área de super-
ficie específica), caraccerisrica que tiende g disminuir la
segregscíén porque favorece los efectos de: la cohesión
(mayor contacto entre las áreas superficiales), aunque
también aumenta la prob.-ibilidad de .decantación•.
Es necesario recordar que la distribución de las par-
tícula">scgúo iu camañv y fcrrna puede c:ambiar durante el
procesamiemo (debido• I• íriccoón, agregación, etc.), por
lo que la tendencia a la sc¡rcgación ta.mb1én puede: variar,
Come muesca lo Ftgun 13.Jt las mezclas que no si:
segregan mejoran al aumentar el uempo de mezcla. Sin
embargo, esto no sucede: a)i en las mezclas que se seg re·
gan, to las que 3 menudo cxis1e un tie1npo óptimo de
mezcla. Ello se debe a que los factores que producen la
segregación sue.le.n necesítar más aempo para ejercer su
acción que el necesario para producir un grado de mez-
cla razonable. Durante las primeras fases del proceso, la
velocidad de mezcla es mayor que l:i de segregación. Sin
embargo, tras un inle(V3lo determinado, la velocidad de
segregación peede predominar ha.st:l Q.U-.! se establece
uno S:ÍlU3<::1ón de cqud,bno en la que ambos efectos se
MEZCl..AOO
Y • lt1tervak> de uempo
de mezcladocon el
qut se obtiene un
producto acepcable
Z - liGfflpo do mozdado
dpllmo
SACT
Tiempo de me:idDC10fnU.mero do ,otaQOf'IOS del mezdador
Figuro 13.6 Posible electo del aumento del 1lompo oo
mezctoclo oobro lo desviación t$tál1dar del QCH\tenkx> de las
muoslras tomadas do uno mezcla que tiende a la segreolQ6n
~r raprasonta In dasviación está.nda1 del conte.r'lldO M las
muestras lomadas do la mezcla. O.. es la de,viación es.:ándclr
acoptabto cakulada y SM cof'fesponde a la dé$Vi.aoón
estándar prevista para una mezdá aleatorla.
anulan. Este fenómeno se ilustra en la Figura 13.5,en la
que se demuestra que, si existen factores que pueden
producir segregación. no se alcanzará una macla alea-
ter in y podrá haber tanto un tiempo de mezclado
óprimo corno un inteevalo temporal durante el que
puede lograrse uno mezcla nceptable.
Si In segregación supone un problema p:ar.a la fcemu-
lación, existen varios procedimientos que ayudan a rec-
tificar la strunctón, como son;
L;.1 selección de fracciones de tamaño de partículas
(p. ei., mediante cribado selectivo para eliminar
los polvos finos o las masas), a fin de conseguir
fármacos y excipienres con un intervalo estrecho
de tamaño de las parrículas.
L,1 trituración de los componentes (reducción del
tamaño), bien para reducir el intervalo de tamaño
de las parrlcutns (lo que puede requerir un cribado
posterior para climlnar a las MlÍ.3 lina~) o para
gal'tt.ntiznr que todas las partic:ut,s cicnen un tamaño
inferior n unos )O ,nn, 1omtu\o en el que la
segregación no suele plantear problemas a:rJ\"cs
(aunque puede fncilicor lo agregación).
La cristalización connotada durante 13 producción
de! los fármacos y excipientes pan obtener
ccmpcnemes de futnla cristalina o uo iatervalo
de ramaño determinados .
La selección de excipicmes con una densidad
similar a la del componenrc activo; en general, existe
una garna di! excipierues con los. que puede
íabncarse un producto de las propiedades deseadas,
La granulación de In mezcla de pol\'OS (aumento de
t:1mnño), de rorrno qui! tx1:.to un gran número
191
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA
de panículas distintas distribuidas de manera
homogéncu en cada tunidad•/gnínulo de segrcgxión
(véase Figura 25.1 ).
La reducción ele In vibración o movimientos Que debe
soportar lo maso del polvo dcspuo:s del mezclado.
El uso de tolvas de llcnodo diseñadas para que el
ucmpo de residenciu del polvo sea minuno.
El uso de equipos en lo, que puedan efectuarse ,-:ims
opc1 acícnes sin ncceslded de o ansfertr 1a macb,
por ejemplo un secador del lecho fluidific•do
o un mc,.clador/j¡ranulodor de alto ,~locidod P"ff
mezclado y grunutución.
La produc<:i6n de una mezcla -crdcnadae.
Esta última récnicu, también conocida como mezclado
cidl,e.sivo o ínteroctioo, se dci,criblrá con mayor deta-
lle ti continuación.
Mezclado ordenado
Serlo de esperar que una mezcla formada por partículas
muy pequeñas y mucho mó.s grandes se segregara a
causa de la diferencia de tamaños. Sin embargo, un
polvo lo suficientemente fioo (micronizado) puede
adsorberse sobre los elugares actívese de la superficie
de una partícula -portadorae de mayor tamaño ~' muestra
una gran resistencia al separarse. Este fenómeno tiene el
efecto de: minimizar La segregación, al tiempo que;: man-
tiene unas buenas propiedades de flujo. Esta situación
se observó por primera vez durante la mezcla de bicar-
bonato sódico micrcnizado con cristales de sacarosa,
mezcla en la que se demostró que la segrezacién es
minima. El fenómeno se conoce como mezclado cede-
nado, yu que las partículas no son independientes unas
de Otras >' en In mezcla existe cierto orden. La elimina-
ción de: la partícula portadora lleva consigo la eliminación
automática de lns particutas más pequeñas adsorbidas
sobre ella. El mezclado ordenado se: usa t!lmbi¿n en la
producción ele formulaciones de antibióticos secos a las
que se añade agua antes de su empleo en forma de pro-
ducto liquido o jarabe. En estos casos, el antibiótico en
forma de polvo íino se mezcla y se adsorbe :1 111 superfi-
cic ch: las pllrtícu1as de sacarosa o de sorb-itol de t3maño
rnucbo 111nyor (Nik,1lakak1s y Ncv..'ton, 1989).
Es probnble que en t<KJt1S las mezclas de: pc)l,m í:1r-
mncéuucos cs.ista cierto grndc de mezclado ordenado,
debido a lns Irucraccrones y o las fuerzas de cene-
,;ión/udhércnt:itl (111 re los cornponentes. Es ,nás fae1íblc
que 1.'IIO suceda cuando t.!.)Ct~1e11 porticulos m~s peque-
ñn:., yu que son lu$ ..juc tienen un órca m:tyur de supcr1i·
cíe especifica y es n1t1~ lógico que has fuc-~s de :tit:naC·
eión que mantlcnen a las paruculas en los tu.pres de
ndsurción sean mayores que las fucruis gra\11ta.1or1as que
tll!ndi..•n u ~cpurar 101' compcneutcs.
Asi. e"' probable que tal) mezclas f:irmucéuticas sean
en purte ordenadas )' en pnrte nle~11un:1s y que Ju magm-
tud di! cada proporción dependa de las propiedades de
tos componentes. En una mezcla ordenada puede con-
192
CON EL POLVO
seguirse un grado de mezclado superior al que propor-
ciona una mezcla ulcmoriu, lo que a menudo éS muy
conveniente en el coso de ít\rmacos potentes.
Se ha demostrado que Ins mezclas ordenadas son
importantes en las formulacíoncs de comprestén directa
(véase Capitule 27) parn evitar la segregación del fár·
maco dcbidB al efecto de dichu ccmprcslén.
Las formulaciones de inhaladoees de polvo seco tam-
t,iéu ulili,¿;.iu el 111-:0.:l;.idu orucnedo puru quo 1:l fúr111ucu
llegue a íos pulmones (véase Capírulo 31). En estos
casos, el íó.rmuco hu de cncorurnrse en formn rnleroni-
iud.a, con el ñn de que alcance su lugar de acción. Si se
adsorbe sobré partículas portadoras de mayor ta1na.ño
(en general, lnceose), podrán fabricarse productos que
proporcionen closis horncgénces con cadu Iuhnlnción.
Segregación en las mezclas ordenadas
Aunque las mezclas ordenadas pueden reducir o evitar
la segregación, ésta persistirá si:
1. Las partículas portadoras so,, de ta,,,a-ño
van'able. El cociente entre aJ área superficial y el
peso de las p:1r1-icul::i.s de dis1in1.os 1a1naños es
difc:ttnu:, por lo qu-c t:,mbiC:n lo scrf1 su contenido en
m3tcrial adsorbido por unidad de masa. Si las
parúculas uansportadoras de distinto e.amaño se
separan. (p. ej., media11tesegregación por intilt.r3ción)
ap::i.recedn :·1rcas. más ric;&s -en fürma.eo en los lugares
doodc se congregan las partículas de n1cnor tamaño.
Este fenómenos.e conoce co1no segre.1,:ar:ión por
unidodes ordenadas.
2. Existe competició,i por los 11,gares actt'vos
de las partiet,las tra,isp(>rtadoras. Otro
componente que compita por los lug::ires en el
tr;i,risporcador podrá desplazar al maccriaJ
adsorbido inicialmente, que quedu.rá segregado
debido a su ~-queño tom:1ño. Es la .tegregaciO,,
por despla:a,1iic,1to_, que se ha dtn1ostrndo en
determinadas circunscancias cuando se añndc el
lubricante estenraco de n1.1gnesio n las
formulaciones de con1prin·,idos.
3. El nú,1iero de partíe11las r.•·a,1$portadoras c.,
i,,sufic,'c,1te. Cada pnr-cicula trnnsportadoru sólo
putdc ac~pcnr uná cnntidncl dt:tér111inodn de
mntcnll adsorbi,.lo sobn:: su supcrlicic. Si existe un
cxcc,o de mcucrinl dé pequeño uunn1'\o que no i-e
adsorbe sobrt las pnrtícu)o!'; trnnspormdorns,
quedoró S<gr<god<> ctln gran rnpicki. !is I" llnmnda
segr'Cgact'ó,1 ()Ot' satut·nct'6,,, <1uc lin1ita lu
pn.:,porción di:I componcnLc ncLivo que puéde
usar,c en la íormulticiUn.
En un,l mc7.cla orclcnud:11 l;1s p:1r1iculns pueden ser
,cpárudas cuanJo la mczclu :-e son1cle ::i uno v1b1":2c1611
unportantc. La m:Jgnitud cun t¡\lC ~llo ocurre depende
d~ la$ íuc:rt;1s de atracción entre los con1poncnccs y, por
cnnto, de la fuerz:a con que las partículas ad!)orbidas he
 MEZCLADO

fij:1n o la. superficie. U orientación de las partículas es Cuando las partículas si: rozan unas con otras al
tumbién importante, de form:t que es más probable que moverse en el mczcledor pueden producirse car¡a.s Ntá-
se separen 1 .. que sobresolen de lo superficie que las ucns que tienden o provocar .-o.grupamitnto,. y eeduc-
paralelas a ella. ción de lu rnczcln por difusión, hacieedo que el muteri11.I
se adhiera o In máquina u a lu supcrlicic del conu:ncdor.
Parn evharlo, los mezcladores deben estar equipados de
formu que disipen la carga estática y el proceso debe lle-
MEZCLA DE POLVOS varse a cabo con una humedad relntivn superior a alre-
ucuu, del 40')&.
Consideraciones prácticas
Equipos para el mezclado de polvos
Cuando se mezclan formulscionesen las que la propor-
ción del ingrediente ecdvo es baja, puede conseguirse Mezcladores rotatorios
unn distribución más homogénea introduciendo el volu-
men de materia! en el mezclador de manera secuencial. Los mezcladores rotatorios se usan habirunlmerue pan
Paro ello, se mtzc:la primero el componente activo con mezclar o combinar gránulos de polvos que fluyen libre-
un volumen igual de diluente. A continuación, se van mente, Exis1en muchos díser'los distintos" por ejemplo
nñ,dicndo cnn1idad1..-s de diluente, ,gualc-s a la cantidad los de doble cono, de tambores gemelos, de cubo, de cono
de materia.! ya existente en el meeclador, proceso que se en Y y de tambor, alguno, de los cuales se: muestran de
continúa basca que se añade todo el material deseado. forma esquemática en lo Figura 13.6. En la actualídad
Cuando la cantidad de: ingredienre activo es muy pe- es habitual utilizar contenedores de oolurnen inter-
queña, puede ser preferible premezclar el componente medio (lBC) tanto como cubetas mezclador como para
activo con un diluente en W1 rnezcledor rnis pequeño, alimentar la tolva de una máquina de comprimidos o
ames de pasarlo al mezclador principal. cápsulas o corno la propia tolva. En la figura 13.7 se
Hay que tener cuidado y comprobar que el volumen ilusrra la forma de un IBC utilizado con este fin.
de polvo en el mezctador es el adecuado, ya que un lle- Los contenedores de mezcla suelen montarse de:
nado canto excesivo como insuficiente pueden reducir forma que puedan rotar sobre un cje. Cuando íuncio-
de forma significativa la eficiencia del mezclado. Por nún a In velocidad adecuada, se logra la acción rotatoria
ejemplo, en caso de llenado excesivo, la dilatación del indicado en la Figu,a 13.8. Cuando se produce un gn,-
lecho puede ser insuficicntc para permitir uno mezcla diente de velocidad en el que la capa superficial se
por difusión de la magnitud necesaria o el materínt
puede no Ouir lo bastante para con.ScJll.nr unu mézCl!L
pur dc:sliz.amicnto sati.sfaetoria. De aguol forma, un IJc•
nado msuficicntc puede b:.tccr que el lecho dél polvo no
se mueva de la forma adecuada en el mezclador o que
sean necesarias un número mayor de operaciones de
mezclado para ese lote del material.
El mezclador utilizado debe: producir los mecanismos
de mezclado adecuados para la formulación. Por ejem- lvlezclado, de cono Cubo rotatorio
plo, en el caso de fármacos potentes, suele ser preferible en Y
1:J macla por difusión, mientras que para romper tos
agregados de material cohesivo y garantizar una mezcla
de una calidad deterrmnada puede ser necesario un des·
Iiaarrncnto impor111ntc. Stn embargo, si se utilizan fuer·
za, de dcslizamicn10 dcm:i)iado clc:v:id:as, la fnccién o
los impactos aenerados podrin alterar el rnaterinl frágil
y producir poívos excesivamente finos.
61 diseño del mezclodor debe permitir una limpu:z.:a OOOlo cono
fácil o con descarga completa del producto, en coso de
que se atasque por el polvo. De este rnodo se reduce: el
riesgo de contamínacion cruzada entre lotes y se pro-
rege al operador fn:n1ea los efectos del producto.
Con el fin de determinar el tiempo de mezcla ade-
cuado, es necesario comprobar el proceso extrayendo y
analizando muestras representativas a intervalos distin-
lOS del mezcíado. Esa cemprobacion puede indicor ram- M$ZClador de taimbore~ gemel<>$
bién si se produce segregación en el mezclador o si la (en V) con bana de agitación
prol,lng"JClón del ttempO de mezeledo cau.su problemas. Flgurt1 13.6 Ode<Of"ltes <.llse/los de mezdadores rocat0fl0$

193
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULAS Y 11:CNOLOGIA RELACIONADA CON EL POLVO
Figuro 13.7 Contenedor up,co para YQU'Mf'les ,nte4'me<IK>S.
mueve u rnnyor vetocidad y la ,·cloc:id.ad diiminuyc o
medida que aumenta la disr.anc,a desde la superficie, se
genera uno mezcla por deslizamiento. Cuando el lecho
cae, se dila1 o, h) que permite que las p:irticulos SI! des-
placen hueia ubaio por ti Jcci6n de la gr.avcJud, con lo
que se log<"• una mezcla por d,fwión. Unu velocidad de
rotueión demasiudo a.Ita hor.í que la fucr.i:.1 centrifuga
mnnLcnga ni n'ln1erinl e.n las p!lr~de~ dt!I mo.~l.1ador y una
velocidad demnsiado baj:1 no ¡cncr:arJ 1:., cxpunsiUn sufi-
ciente del lecho y l:1 mezclo por dc)li1.11mi..:nto fh.:rá
escasa. Ln ndicrón de •dicn1cs•1 dctl1.-<tores o barras
rctmorias produce 1nctcl:1s por convección c:omo su-
cede en el mezctodor en V con barra de a¡itación 11,t'>S•
trado en Ja Figuro 13.6.
C!xis,..-:n mezcladores routonos para mezclar desde;
ulrcdcdor de SO g, por ejemplo, p-Jra ,r:,b:,jo:l de di.....
snrroltc en luboratorios, a más de lOO k¡ paro produc..
cíón n escnla industria], El m31enal ocup111 alrededor de lo
n,icad n dos tercios d~I ,"Olumc:n det mezclador. t.a velo ..
lonas
de ffl97CIOdO
Vla
ee etro.itacl6n
Figuro 13.8 Movlmlen10 !lea"""'° de polYo
en vn rnez.clactot ,01atOrl()._
194
cidad ;i la que se muela el producto depende del diseño
del mezclador y de la velocidad de rotnción, yo que ésta
influye sobre el mcvnnieotc del material que se intro ..
duce en el interior de la m:iquina.
Los mezcladores roua.,orios son buenos para los grú-
nulos o pol\'0$ que fluyen libremente, pero no son adc ..
cuadcs para los polvos cohesivos o de flujo escoso, ya que
las fuerzas de deshzanuento generados suelen ser Insuñ-
cientes par., romper c:uaJqulcr upo de agrcgo<10.11tmb1en
hay que tener cuidado cuando existen particulus de
tamaño sig.nificaúV3mtntt diferente, ye que 1!.ll probable
que se produzca segregación. Un uso habitual de los
mezcladores rotarorios es la combinnci6n de lubricantes,
deslizantes o desintegran1es externos con gr..\nu1os üntcs
de proceder a la íonnación de comprimidos.
Eslc tipo de macladol't'S puede utiliulr$t.: también paro
producir 1nc:z.clas ordenadas, aunque el proceso suele ser
lento a causa de la cohcs,ón de las partículas adsorbidns.
(ll mezclador-agitador Turbula (W/\0, Suiza) es uno
forma 111,:'1s complc,a de mezclador rotatorio que utiliz.a
el 111ovi11,ic1110 111\."CDO t1dc:m61 del rorororio y el transla ..
cíonn) de los mcz.cladon:s tradicionales. Consigue con
cüo un mezclado mis eficiente, con menores probabili-
dudes de que 10$ 1na1criald ch: distintos uu,1:.11,oy y den ..
sidudc~ se ~g:rcgucn
Mezcladores-granu/adores de alta velocidad
En la fabricación de productos farmucéuticos suele ser
preferible usar una M>l::a picz.a de equipo pora efectuar
mris de una función. Un ejemplo de ello es el uso de un
n, .. ,.('l"dor..granulQdor (un d.it-eñ._, del cuul te: n,ucst.ra
de formo csqucmó11ca en la Figura 13.9). Con10 su
nombre mdica, este apar:110 puede mezclar y grnnulnr
un producto, eliminando así la neceskínd de I rnnsfcrirlo
á f.>Ln1 picz.11 del equipo, lo que reduce las probnbilidudes
de que ocurra una sea.r<g.3cl6n.
Lo ho;o 11npulson1 montada en el ecmro de la parte
iníeriur del rnet.Clodor ro,o u ulta velocidad, lanzando el
material hacia las paredes de la eubetu rnezcladora por
acción de lu íucm cmcrifu¡a. A continuución, el marcrlat
se ve ron..ado h:ao;i arri~ antes Je caer de nuevo hnein el
centro del mezclador, fJ moV1m1cnto di: Ju~ panículas en
el inlctio, de Ju 1,;ul,cta ,icru.h: a: producir unu mezcla
rápida de ll')S componentes, gracias u l:15 elcvadus fuerzas
de deshzanuenro (peocedenres de l:1 gn1n vclocidnd) y:, lu
Figura 13.9 Dioi,ama,_a...,
do un moldado<~ de••• velocldatl
 MEZCLADO

c-xp:ansión del ,"Olumcn del lecho, que: permite la mezela

por difusión. Una vez conseguido la meacla, puede aña-
dirse un agente grunulador parn que 10$ gránulos se for-
men en el mezclador,utilizando unn velocidad menor en
el impulso y la acción de las cuchillas moneadas en los Brazo
lados. En d Capitulo 25 pueden encontrarse más deraües rotatorio
sobre la producción de gránulos con este método.
Debido al movi1niento de alta velocidad que se genera
en el imericr del mczctedcr-granulador, C3 necesario
tener cuidado cuando se mnneian materiales que se frac-
rurnn con facilidad. Éste, y loi, problemas asociados a una
mezcla excesiva de los Iubrlcentcs, hacen que C$.lC tipo
de mezclador no se utilice apenas para mezclar lubricantes.
Transportador
helk:oidaJ
Mezcladores de lecho fluidificado
1)1 uso mas importante de los equipos de lecho Ouidifi·
cado es el secado de los gránulos (Capitulo 26) y el
recubrimiento de materiules formados por múltiples
partículas (Capitulo 28). Sin embargo, estos equipos
pueden usarse también para mezclar polvos anees de Descarga __
proceder a su granulación en la misma cubeta. Estos
aspectos se esrudiarán con detalle en el Capitule 25.

Mezcladores agíladoras Figuro 13.12 Nou,amo.., (00<1esla de Naucamlxor Lid).

Estos mezcladores dependen del movsrniemc de uno
cuchilla o pala a través del producto, por lo que el meca- nismo de mezcla rn&s importante es la convección.
Eicrnplos de este tipo de mezcladores son el de cinta (Fi-
gura 13.10), el planetario (Figura 13.11) y el Nauta-
mixer {Figura 13.12). En el primero, Is mezcla se logra
f\ mediante rotación de las cuchi11as heliccidnles situa-
das en un canat hermsfértcc. Los epuntos muertos- son
dificilcs de eliminar y 111 occión de dcsliza1niento gene-
ruda por el movimiento de las cuchillas puede ser insu-
ñcierue puro romper los agregados de fármaco, Sln
Figura 13.10 Mezclado<de l)OM) oon agilOdo< de ania. embargo, este aparato permite mezclar materiales poco
fluidos y las probabilidades de que ocurra segregación
son menores que en los mezcladores: rotatorios. El
Pala Nautamixer consiste en un \.'3.SO cónico en cuya base
deme2Clad0 existe una espiral roti.itoria umda a1 extremo de un brazo
AecicN I lldo rouuono siumdo en el cxtn:mo superior. Lo hélice llevo
roullorio el 1n::1u::ri:al IH1$tn lo proximidad del cxLr<:1110 superior,
óel "°'°"
la pala
de donde 1M: formo uno cOK.1da que lo devuelve u lu musa
principal. Oc estu forma, el mezclador combina el mez-
clado por convección (c..-uandola hélice eleva eJ material)
con los mezclados por deslizamiento y difusión (cuando
el material forma una cascada para volver a la base).

Escalas en la mezcla de polvos

Lo mugnüud di: 111. mezcla que se efectúa a pequeña
escala en un taborarono durante el desarrollu del pro-
Cuerpo dueto no es necesaricmeote similar :l 13 que se produce
OOf mezclador
cuando la misma formulaciónse mezcla a escala de pro-
ducción, incluso aunque en :imbos C3SOS se uullce un
F~urai 13.11 Me.?.dadOIp1ane1art0 visto desde amba mezclador de diseño serneianre .• ~ menudo, la eficiencia y
moscranoo el ,...,.rido de la palo. la magnitud del machido mc;oran cuando aumenta la

195
 CIENCIA OE LAS PARTÍCULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA CON EL POI.YO
escala de producción, gracia, :.tl incremento de las fueros
de deslizamiento. Ello resulta beneficioso ca la mayo-
ría de los casos, aunque cuando se mezclan lubricantes
hay que tener cuidado para evitar una lubricación exce-
siva que, por ejemplo, pueda producir comprimidos b)an ...
dos con mayores tiernpos de desintegración y disolución.
Los problemas asociados a la deficiencia de alguno de:
los cornponenres de una formulación, descritos cuando
se trabnlu 3 c5co1l:i iudu.)U ial ¡XíO no durante el desarro-
llo) pueden estar relacionados con la adsorción de com-
ponentes menores (p. ei., un fó.rmaco o un colorante) a
· la pared o a la cuchilla del mezclador.
Las caracrcristicas de las partículas del f.írmaco tam-
bién pueden cambiar cuando el preparado se fabrica a
gran escala. A su vez, ello puede afectar al movimiento
de las partículas en el mezclador o a la interacción con
otros componentes, que a su vez pueden tender a mez-
clarse o a segregar-Se.
Por tanto, deben establecerse )' validarse el tiempo y
lus condiciones óptimas de mezclado a escala industrial,
con el fin de obtener un grado adecuado de mezcla sin
segregación, lubricación excesiva o ultcr:ación de las
p:irticulas de los componentes. En tos casos adeeundos,
h:ly que dct~rminor los ti\!mpos máximo y mínimo de
meaclado que proporcionan un producto sausfactcrio, 11
fin de establecer ln •robustez, del procese de mezclado,
MEZCLA DE LÍQUIDOS
Y SUSPENSIONES MISCIBLES
Los íiquidos móviles di! t'iC!li.a viscosidad se mezclan
fácilmente entre si. De igual forma, las partículas sólida,
se suspenden con facilidad en los liquidos móviles, aun-
quc es probable que tomb1(n sedimenten con rapidez
cuando se Interrumpe el mezclado. Los líquidos visee-
sos son n1ó.~ d1íicilcs de ugitar )' mezclnr, pero In vetect-
dad de sedimentación de las partiC-1.Llas suspendidas en
ellos es menor (véase Capitulo 23).
Mezcladores de propulsión
Un equipo de uso feccucruc para mezclar liquides a
escalo inedia es el agitador propulsor, que puede adap-
terse al borde de un vaso. El propulsor tiene bojas angu-
ladas que obligan al liquido a circular en dirección tanto
axial como rndinl. Un d1:1,posic1v,l descentrado difi-
culta lu J\.lrmación de remolinos, que pueden aparecer
cuando el u¡i1aJor se monta en el centro del recipiente.
Lu5 remolinos aparecen cuando la fuerza centrifuga
nplicada al liqu!Jo por la. hOJJS J<I propulsor hace que
nquét se aplique n lu paredes 1.lcl VU)O y cree una depre-
saC.1t1 centml. Cuando la velocidad de rotación aumenta,
el I iquido puede aspirar aire al formar el rcrnohno,
dando lugar :.1 1-a lormacton de espuma y a unn posible
oxidación [Figura 13.13(0)). Otro método poro evitar la
tormación de remolinos consisre en colocar deflectores
196
( r: '
' "f..J)
Aemol<no
e: ::,
Tanque sin Tanque QOf1
defteciOJes delleCIOréS
{a) (b}
Figura 13.13 t.tezc:lador~QOfla)tan<µosin
deltecloteoyb)ianque con de-
verricnles en el \'3SO ¡r.aro que denveu al hquido en rora·
cién y lo separen de su camino circular, dir1giCndolo
hado el eenrro del v.&JO, donde, de otr:a forma, se for·
morfa el n:molino (F,gun 1 ).1 )(b)J.
La relación entre el diameuo de un agitadoc de propul-
slón l' el del vaso suele ser 1: 10-1 :20 y lo -,,loci<hd tipica
es de 1-20 rpS. La acción del aguador de propulsión
depende de que el patrón de Dujo axial y rndiol sea ade-
cuado,lo que no sucederá si d liquido es lo bastante vis-
coso. Debe predecirse un ftujo rápido de liquido hacia el
propulsor y ello Shlo pndr:i sucoder si el liquido e,.- mm;1
Mezcladores de turbina
Los mezcladores de rurbina pueden usarse pnro hqui-
dos rn:is vrscosos y su dueño llplC'O se mucsln& en ta
Figura l 'l.14. El impulsor nene cuarro ho1as planas
rodeadas por un anillo difusor interno)' otro externo. El
impulsor rotatorio dirige al liquido hacia la ~beza.· del
maclador y lo fuerza a pasar a través de las perfcracio-
nes con una velocidad radial considerable, suficiente
para superar la inercia viscosa de la masa. del liquido.
Un inccnvenierrre es la ausencia de cornpoeenre axial,
pero si se desea puede: adaptarse: una cabeza diferente
con las perforaciones apuntando h:1cia arriba.
Cuando el liquido pasa a alta velocidad por los
pequeños ot1fit1os de los anillúS dlfuscres, se producen
grandes íuen..:a\ de dc:slit..:amicnco. Cuando se mezclan
h4uidi,s inmiscibles, si los orificios son suñcicntcmerue
pequcño!f 'I lo velocidad suficu:ntcm.:ntc alta, las fuer-
zas de deshzamrento g1:ncrada.,, permiten la formeción
de go1i1a~ di! la fa>e dispcrs:aJa, lo ba!)tantc p1.-qucñas
con10 p;,1r:i producir dispersiones estables (agua en
aceite o .aceite en agua). Por t.1.nto, los macladon..~ de
turbin:1 de C$l<:: tipo suelen adapUU"SC 3 los vasos uól.iza.
d<>S para la producción a gran esca.la de emulsion~s y
crcm3s.
-1

'
·- -.
•' •
!,
•• '•
Turbna central
Collareta oe mala
conaoopa,a
mos1rar la tuf'blna
Apeflura c:enua1
Figura 13.14 Mezclador de 1utbN.
Los mezcladores de tir><> 1urb,na. no adrruten Uqwdosdc
viscosidad mu}' elevada, )'U que no pu1...-den conducirlos
hocia lo cabezo del mezclador. Lo rneior íonn• de: u,n:ir
<:$lO! liquides es con~idernrlos SCJ'JlÍSólldos y 11u.rupulartos
con el mismo equipo utilizudo 1:iar:, estos m::ueria.fcs.
Mezcladoresen linea
Como ulternativu a la mezcle de liquido~ en \'UO$ lote
tras lote, los componentes míscibtes móviles pueden
añadirse a través de un mezclador -en líneas diseñado
poro crear turbulencias en la corriente de un liquido que
fluye. De este modo es posible lograr un proceso de
mezclado continuo.
MEZCLA DE SEMISÓLIDOS
Los problemas que se: presentan durante l.2 mezcla
de sernisólidos (pomadas y pastas) surgen dcl hecho de
que, a diferencia de los polvos y líquidos> los serrusólidos
no fluyen con facilidad. El material que llega a un
-ponro muertos se queda alli, Por ello, los mezcladores
utilizados para estos materiales deben tener elementes
rocatorios con separaciones estrechas entre ellos y con la
pared del vaso mezclador y han de producir un sito
grado de mezcla por deslizamiento, ya qui! no se produ-
cen mezcles por CQllV4:CCión ni por difusión
MEZCLADO
Mezcladores para semlsólldos
Mezcladores planetarios
Este tipo de mezclador es frecuente en las cocinas
domésticas (p. ej., mezclador tipo Kenwood) y los má-
quinas utilizadas en la industria aplican los mismos fun-
damentos.
U cuchilla de mezcla se coloca en posición cxccn-
trica, montada sobre un brazo rotatorio. Por tanto> se
desplaza alrededor de la circunferencia del cuenco de
meacíe al mismo tiempo que roca alrededor de su pro-
pio eje (como en la Figura L3.l l). Se produce as¡ una
doble rotación similor a la de un planeta que gira sobre
su propio eje y alrededor del so), y de ahí su nombre.
Una pequeña separación entre el vaso y la pala pre-
duce deslizamiento, pero para mezclar bien el contenido
es necesario raspar varias veces el contenido para mcz-
ctarlo, pues algunos materiales se ven forzados hacia Ja
parte superior de la cubeta. Los mezcladores planeta-
rios se utilizan también o veces para mezclar polvos,
sobre todo cuando se desea conseguir una masa bú-
meda para granulación (véase Capüulo 25).
Mezclador de hoja en sigma
Este robusto mezclador se utiliz.a con pastas >' pomadas
firmes y su acción depende del estrecho engranaie de
dos cuctullas que tienen una formn similar u la ltU'A E
griego. Lo separación entre los cuchillas y el cono! de
mezclado se mantiene pequeña gracies o lo for1na 1n()S-
uodo en lo Fi¡,:u111 13.15.
Con mezcladores primarios resulte muy dificil disper-
sar por completo los partículas de polvo en uno base:
semiséhdn para que sean invisibles u simple vista. La
mezcla suele someterse o la acción posterior de una tri·
turadora de rodillo o cónica) a fin de que las panícutas
suír.an el sfrotamiento- producido por las intensa» fuer-
zas de dcshzamicntu generndus por los rodillos o cenos
colocados de forma que las separaciones entre ellos sean
mu)' pequeñas.
Agura 13.15 Mezclador de hoja en sigfnCI.
197
 CIENCIA 0E LAS PARTÍCULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA CON EL POLVO

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198
14
Flujo de polvo
.lobn Stanifnrth
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
Propiedades de laa partículas 200
Adherencia y cohesión 200
Mediciones de las propiedades
de adherencialcoMslón 200
Fuerza de cizallanünto 200
Fuerza de tansicln 201
Angulo de reposo 202
PropiodadH de las partículas y !lujo
dem11sa 202
Eloctos del lllm8llo de las p¡1rtlc111as 203
F0<m11 da las pan!culas 203
Densidad de las partlculas
(densidad YG<dadera) 203
Geomotrfa de la compactación 203
Carac1erizac:ión de la geometrla de
compae1aelón PO< la porosidad
y ta densidad de mase 203
Fac,ores que ínffuyen sobre la geomeirra
de la compac1ación 204
Condiciones del proceso: diseño de la tolva 205
Flujo a través de un orificio 205
Fac,ores que influyen en la velocidad
de llujo a lraYés de oriricios 200
Olámeiro det orifldo 206
Anchura de la toNa 206
Tamaño de la cabeza 207
Ángulo de la pared de la IOMI 207
Rn general, se acepta que los polvos están formados por
pardculas sólidas con una cumposición 4uí111i1.,1.1 jg:ual o
disrirua, pero con diámetros equivulcrucs o mferíores a
l .000 ¡1111. Sin embargo, el término <1polvo·• también se
aplicará aqui a grupos. de partículas que formangránu-
los de dimensiones medias supencres a 1.000 um,
En farmacia, los polvos se utilizan sobre todo para
producir comprimidos y cápsulas. Junto a sus propicda-
des de mezcla y compresión, la capacidad de Dujo de un
polvo tiene una imp0runcio critica para la producción
de formas farmacéuricas, Algunas de lus razones para
producir polvos farmacéuticos qui: Ou)':ln libremente
son las enumeradas a continuación;
Flujo de masa y llup do amtludo 207
Volocided del ttujo de masa 207
Caracterluclón del flujo de polvo 208
MélOdcs lndirOC1os 208
Anguk> do reposo 208
Dutur111h1u1Ju1~:, 11111.Mktilla:9
de cizaNadura 209
Mediciones de la densided de mesa 209
Dlámotro crllioo del orillcio 210
Métodos directos 21 o
Velocidad de ftu)o en la tolva 210
Modldorreglsttador da flujo 210
Mejore do lo lluldoz do! polvo 210
Nlomclón dol tamaño de las pa,1lculas
y do la distribución por iamallos 210
Alteración do la lorma o la taxtura
de las pariículas 211
AJtorsclón de las fuerzas de superflCMt 211
Aditivos a la formulación: acdvacbt$
det nu¡o 211
Aheración de las oondlCIOOOS dej proceso 21 1
Uso de 10!\los con vibración 211
Uso de allmeniadores tonados 2 t t
¡Advertencia! 212
Blbllografla 212
1. Ahmemnción uniforme 1~ partir de los contenedores
<le utruuceuamieucu de tra.tu.lo volwueucs v de
tolvas hacia los mecanismos de alimentación
de las máquinas de fabricación de comprimidos
o de llenado de cápsulas, lo que: permite una
cornpacración uniforme de las partículas y un
cociente vülumen/masa constante que mantiene
la uniformidad del peso de los comprimidos.
2. Llenado reproducible dé 13 matriz <le 101
comprimidos y los dosificadores de cápsulas ~1 fin
de mejorar la uníformidad del peso y producir
comprimidos con propiedades físiccmecdnicas
más constantes.
199
 CIENCIA oe LAS PARTÍCULAS y TECNOLOGÍA RELACIONADA CON EL POLVO
3. Un flujo desigual del polvo puede dar lugar
a un atrapamierno excesivo de aire en el interior
del mismo, lo que en determinadas condiciones de
f.abricación de comprimidos a alta velocidad puede
facilitar la laminación o la formación de tapones.
4. Un flujo desigual del polvo puede deberse a un
exceso de particulns finas que aumentan la fricción
entre las partículas, lo motri1. )' la pared y prO\-'OCOn
problemas Je lubricación )' Iavorecen
In contaminación durontc el tn1spaso del polvo.
Son muchos los procesos índustriates que requieren el
traspaso de polvos de un lugar n otro y que emplean diver-
sos métodos paro ello. tules como alimentación por grave-
dad, alimentación asistida mecánicamente,transferencia
neumárica, Ouidificación en gases o líquidos y transferen-
cia hidráulica, Todos estos sistemas exigen que el polvo
Huya y, como en las demás operaciones antes descritas, la
eficacia con que lo haga depende tanto del diseño del pro-
ceso como de las propiedades de las partículas,
PROPIEDADES DE LAS PARTÍCULAS
Adherencia y cohesión
La presencia de fuerzas moleculares hace que las par-
riculas sólidas tiendan a fijarse entre si y a OtrJS supcrfi-
cies, Puede considerarse que la adherencia y la cohesión
son dos parres del mismo fenómeno: la cohesión ocurre
entre superficies similares, por ejemplo entre las par-
tículas que forman una masa sólida, mientras que la
adherencia se produce entre dos superficies di.srini:a,,
como lu de una parricula y la pared de la tolva.
L~1s fucraas de cohesión que: actúan entre las partícu-
1:as de un lecho do polvo com:spondcn sobre todo •
fuerzas de van der WaaJs, inesp.:cificas y de corto nl-
canee, que aumentan a medida que disminuye el
tamaño de las partículas y que varían con los cambios
de la humedad relativa. Otr.ts fuerzas de atracción que
contribuyen a lu cohesión entre tas partículas pueden
ser las: fuerzas de tensión superficial entre capes de
liquido adsorbidas sobre los superficies de las purtícuías
y las fuerzas electrostáticas procedentes de las cargas
por conracro o roce, y que, aunque qulz:i rengan una
senuvida corta, aumentan lo cohesión porque: mejoran
los conmcros entre la'i particulns y, por tanto, incremen-
t,1n la canudad de interacciones de van der \X'aali. l...i1
cohesión proporcionn un método úul p3nl caeacterizar
los fucrtus de Irenado o fricc'ión 'IUC octúmn en el 1nu:·
riur de un lecho de potvo e irnpidcn que: flu)''3.
Mediciones de las propiedades
de arlhP.renr.lalr.nhA.~il,r,
Las fuerzas de adherencia/coheslon que actúan entre un
solo par J(' partículns o unn particulu y una superficie
200
ea.ya normal
!J
a;:r!'°__._ ~--·~\____,l§...~ Mimo suPenor nKMI
~ lf4- '-tl8(l interior 118
\
Plano <lo cna-..
Figura 14.1 OligrotNdol•-doctzaboura
do.Jorilol
pueden deterrrunarse con ex.aettlud u.s.ando una uhraeen-
trifuga especaalmenre adaptada para gcner.ar fuca:u n1uy
elevadas, s.uficu:ntcs para separar Ja, dos ~upcrGcics.
Sin embargo, cuando se 6.tudia el Hujo de: un ~\.'O,
lo habitual es caracterizar la adhercncia/cobesión en un
lecho de polvo,
Fuerza de cizallamiaua: La cohesión puede defininc
como ht tensión (fuerza pt>r onktad de área) necesaria
paro que un lecho de polvo se deshce en cond.cione1rt. de
carga normal «ro. Con este criteric es posible determi-
nar In futrn de ci:ullan1icntode un polvo 2 partir de lo
resureneia •I Dujo c:iusuda por lo cohesión o lo fricción
y puede medirse usando una celdalla de c12:1lladuno.
u ccldill• de cwdl•dura (Figura 14.1) es una pieza
relativamente sencilla de: un apar.ato diseñado para medir
la tensión de ciza.Ua.micnto, r, para díferemes valores de
tensión nonnal, u. Existen varios tipos de celdillas de ci-
zallndura, por ejemplo la de Jenite o la de Portishcad,
que utilizan diferentesmétodos para aplicar las tensiones
y medir las fuerzas de cizalla.miento. Para efectuar una
derermínacíén de l::1 61M'.7'!1 dP ri.taUamiento se coloca el
polvo en las dos mitades de la celdilla. Se ponen pesos en
la rapa de la celdilla mentada o se recurre o cualquier
otro método para aplicar la 1ensión normel, P.Jr:a Jplic:ll'
una tensión de ci2all2.mien10 2 través de las dos matada
de la celdilla se utilii.:a un s.ii11:m1 consuteme en un11
cuerda conectada desde la topa de la celdilla a los pesos
a lr.lYÚ de una polca o a algún otro mitodo. El cálculo
de la. tensión de c,zallamíen10 se. hoce dividiendo la
fuerza de ciz:aJlan1ienro por el :in.:a transversal del lecho
de polvo, Dicho tensión aumentará a medida que lo boga
la tensión normaJ. Uno de los métodos mis cómodos,
infonnaci\.-os y unhzados pata presentar esta imerreía-
ción de. 1ension<S es el diagrama de ,\ \ohr.
El díognma de Mohr se constcuy,, n,pn:scn1'!ndo la
tensión normal. T1 en el eje de ordenadas y la tensión, el,
en el de abscisas. Como di21mctro de un circulo de
Aiohr k u1i1itan dos v:alorcs de tensión di! ci2;1lla.rnkn10
en el eje de ubscis:,s en los que se proJuc. el fallo y lo
ccldill:i se cazalla, ''• )' CJ!J el ndiú de escc círculo sera
''• + U..1 (F¡gura
• 14.2). O., ,su, forms pueden cunstr\lU'•
2
se una serie de semicírculosdé .\\ohrcon disuatos pares
d~ tc:nsiones de cizallamic:n10 4uc: pro\'oc;an el fallo
{l'iguro 14.J), Se traza una linea que toco • todos los
semicirculos de .\tlohr y qut.> dtfinc las combinaciones
criticas de los rensionr:s normales y d~ cizallam1cn10 a
-

T....ión
ncwmal
"2 Tensión
"• de cizallamtento
Flgura 14.2 Círculo de Mohr.
las que se producen los folios. Ln llncn se llarnn locus de
rcndtm¡c:nto y es earacteristicn de codo polvo en lns con·
dicioncs especificadas. El diagrama completo de Mohr
proporciona información sobre varias propiedades dife-
rentes del polvo, algunas de las cuales se muestran en la
Tabla 14.1.
Para calcular la cohesión de un lecho de polvo usando
el método de la celdilla de cizalladura, se extrapola el
toces de rcndtmiento de nuevo n In tensión normal cero;
por definición, l.1 tensión de cizauamicmo a una tensién
nonnul cero es i¡;uol • la cohesión del polvo. En los pol-
no cohesivos, el íocus de rendimiento extrapolado
\.'0$
pasará por el origen equlvalcrue a unn tensión de ciY.a-
llamlento cero. En tér1nioos reológtcos, la tco.sióo
debida a 13 cohesión junto con el locus hallado pueden
denominarse tensión de rendimiento y el polvo seria un
sólido plástico.
Tabhi 1•.1 Atgunat 60 laa proplodado1 que relnclonan la cohesfón y ta fluidez de lot polvos y que pueden obtonertt
I pertlr de loa dlagroma1 dD Mohr
1 Ángl.lo agudo dol tocoe de rendimiento
exsrapoffldo en el eje de tensión de cizal!amiento
2
!l
o
Tan • o pendiente dol loeus do rendimiento
OJ,tnMM M un círculo con t:i.n,genle t que une
tas IOOSiones menores cuando a .. O a la 1ension
de rendimiento no confinada mayor 0u
4 Exuapofaceón del locus de rendimiento
para que corte ef eje de tet1sióo normal
5
"• "
Tensión de o::anamlonlo t" pare una tensión
no<mal •e\.
FLUJO CE POLVO
1'11,r:a tk wisi611. Lo fuerzu de tensión de un lecho
de: potvc es una c::arJctcrísricn de Jo fricción interna o la
cohc•aón de la, pardculas, peto, a dil"crcncia de la,i
determinaciones de la fuerza de cizaüarniento, se hace
que el lecho di: polvo sufra una tensión por división)
en lugar de por deslizarnientu . .El polvo se: compacta en
una placa dividida, una de cuyas mirades está fija y lu
ocra puede moverse Iibremente mediante unas peque-
t'\3~ ruedas o bolas que corn:n por rieles sobre un, m.:s.2
(Figura 14.4). A ocminuacién, se inclina la mesa hacia
la wnal busto que se olcanz:, el án¡ulo en ti que se
sup,,r11 Jo cohesión del polvo y lu mitud móvil Je la pla<11
se separa de lo mitnd estática. La fuer.tu de tensión, o_,
del polvo puede determinarse entonces mediante 13
ecuacion 14. J:
M senil p
a, a
A x 10, a (14.1)
dond< M es I• maso de la mitnd móvíl de In placo • el
polvo, 8 es el :ingulo de inclinación de ta mesa en eeta-
dón con el plano horizonu.11 en el punto en que: se pro-
duce el fallo y A es el órca trunsversal del lecho de polvo,
Se observó que: existe uno corrclncién raaonable-
mente buena entre los valores de la fuerza de tensión de
distintos polvos y otra medida de la cohesión del polvo,
el angulo de reposo.
características del polvo
Ángulo de lricdón inlerna. f Dificultad para mantenet un flujo
de "°'umen constante
~-te de lncaón
Equ,Ullnode tensiones
de! atto de polvo ""
auseroadefluio
Medida 1ndlroc:1a de la lluldez del po1y0
Dimensiones mínima$ del oriíicio oara
evitar ta formación de arcos
Fuérza dé tensi6C'\ aparenté RGSIStencia al tallo en tenSión
o, del lecho de polvo
Coeficiente de cohesión ~: C11Aru"ln P.I polvo no es. cohesvo.
al /ocus de rendimiento pasa por el origen
y la 1enslón de c:IVlllarnlento • o
201
 CIENCIA DE LAS PARTicULAS Y TECNOLOGÍA
Tensión
no,mal
Loc:us de reodiaibao~.-=--
F I guro 14-3 Diagrama de MOIV
Ángulo de r,:¡x,so. De lo diclio antericrmerne se deduce
que un objeto, por ejemplo una panjcula, comenzará a
deslizarse cuando el ángulo de inclinaciónsea suficiente-
mente grande para superar las fueaas de fricción. Por el
contrario> un objeto en movimiento dejaci de deslizarse
cuando el :u,gulo de inclinación sea inferior al necesario
para superar la adherenciafcohesión. Este equilibrio de
fuerzas hace que el polvo ,i:rrido desde un contenedor
sobre unn superficie horizontal íonnc: un montículo: en un
principio las parc,culos se unen hmsm que el :ingulo de
aproximación de las particulu siguientes que se unen ul
montículo a lo bast1ntc grande como p:ir.a. superar la frie·
cíén, por lu que las p;uticul;as se deslizan y ruedan unas
sobre otras basta que las fuerzas gravatatoñas se equilibran
con las fuerzas que tienden a mantener unidas a las par-
uculas. Los lados del rnonticulo así formado dibujan un
ángulo con el plano horizontal que se Uomo ángulo de
repese y que es caraaeristico de la fricción interna o la
cohesión de las particu)as. El calor del ángulo de reposo
será alto si el polvo es cobesivc y bajo si no lo cs. Cuando
los polvos M.1n muy cohesivos, el monóculo puede tener
mñs de un ángulo de reposo. Al principio, la cohesión
entre las p:irticuln.s fo~ un cono de pendiente muy pro·
nuneinda, pero cuando se: añ:wk mis pol\.'O este cono nlLo
puede $ttfrir un ecíepso brusco, perrnniendo lo cnrrnde de
alre entre l:u partlculas y Ouídif,cnndode form• parci11I el
lecho, con lo que aurntnu su m0\ii1id~. El montículo
resultante uene dos angulos de n::pow: uno grande, que se
manuenedesde el montículo inicial, r otro más plano, for...
rnadu por d polvo que se ha desplazado desde el mon-
ticulo inicial (f'igura J-l.5).
Para resolver (SlC problema, se ha propuesto hacer las
determinacionesde los ángulos de reposo usando disrin-
1:1s concenrraciones de polvos muy cohesivos y no cohe-
FaJIO del tecl~
la "°'
"" tensión
polvo
ti. Angulo dt
incJlnaetón
~--===-..::.~~~~~~~~~~~1--
\ l-'oroent.a1erJe matenal cohesivo
Figura 14.4 MediOOndé la tuerza de tensiónde un lecho
dé polvo usando el mérodc) dé la mesa baSCular\te
202
RELACIONADA CON EL POLVO
.,.,,
' ,.
....
Flgurn 14 .•5 Pofvo cohftslvo ,..l!tbc:lo eo un monhcUo m().\lfflfO>
distln1os á.n9u1os dG reposo: n.,... angulO málllfflO Jotmooo
f)Of las parucoras COl'leslvas: o,.. ~nglAO mas agudO bmado po,
el colapso del moolícutode patt.Culas ootwtswa..s. con el
consiguientevertido. En a.Jgunos casos se ldeflllfica un téfCé.r
ángulo, 0¡, como una pendiente intermedia producida
pot las parucotas cohesivas que se adhieren al polvo vertido.
sivos, Los ángulos de reposo se representan con respecto
a la concenrracióu de la mezclo y se cxrmpolan a un con-
tenido del l 001Y11 de polvo muy echesivo parn obcener
usi el ángulo de reposo udeeuado (Figuro 14.6).
Propiedades de las partículas y flujo de masa
En el estudio de In edhcrcncia/cobcsíén quedó claeo que
existe un equilibrio entre las fuerzas responsables de
facilitar el flujo del polvo y las que Jo impiden, Q decir,
en equilibrio:
¿f(fuer7.as favorables) = l'((focn:as de frenado) (14.2)
esto es,
¿/ (fuerza de la gravedad> masa de las partículas,
ángulo de inclinación del lecho de polvo, cabecero
esrñticn d..:I polvo, luerza mccónica ... ) - If (fuel'itlS
de ndberenciu, lucrzusdi: cohc°"i6n, ocrn.¡ fuc!.rlaS
de: superficie, cmrclnzado mecáruco ... ) ( 1 ~, J)
Vnrtos Cucturc~ externos rclucionndos con las propieda-
des de las partículas modifican o controlan ulgun:1$lle
estas fuerzas.
o ....
[ <,
gl!! ~
J
Figura 14.8 Oeierm1nación del ángiAo de reposo 00 potvos
muy coneeecs.

Efectos del tamaffo de las partfculas
Como la adherencia y la cohesión son fenómenos que
ocurren en las superficies, el tamaño de las partículas
debe inOulr en la fluidez de un polvo. En general, las
partículas finas con una relación muy ale.a entre superfi-
cie y masa son más cohesivas que las partículas más
gruesas, sobre las que acrúa en mayor medida la fuerza
de la gravedad. Las partículas mayores de 2,0 µm sue-
len fluir con relativa tibertad, pero cuando el tamaño
disminuye por debajo de 10 ¡,m los polvos se vuelven
cohesivos y es probable que surjan problemas de flujo.
Los polvos con pnrrículas menores de t O ,,m suelen ser
muy cohesivos y resistentes al Dujo provocado por la
acción de la ¡.r.ivctlud, salvo, posíblcmcntc, cuando for-
man grandes aglomerados.
Forma de las partículas
Los polvos con partículas de tamaño similar pero con
formas di$tincns poseen propiedades de flujo muy dife-
rentes debidas a las vaeiaeiones de las áreas de contacto
entre Las partículas. Por ejemplo, un grupo de esferas
mantiene el mínimo contacto entre p3rticulas posible,
por lo que: sus propiedades de flujo suelen ser óptimas,
mientras que en un grupo de partículas deodridcas o
con forma de escarna, l:a relación entre superficie }'
volumen es muy alca y sus propiedades de íluJO son
escasas.
Densidad de les partfcu/as {dens1ded verdadera)
Como en condiciones normates los pol"'t» fluyen por
efecto de la gravedad 1 a igualdad de forma y tamaño, ha.s
partículas más densas suelen ser menos cohesivas que
las menos densas.
Geometría de la compactación
Un grupo de parrículas puede llenar un volumen de
espacio para. producir un lecho de polvo que se encuen-
tra en equilibrio esrénco debido a la interacción de las
fuerzas gravitatorias y de adherencia/cohesión. Escas
paruculas pueden movilizarse con una ligera v-1br3c¡ón y,
cuando ést:i cesa, el lecho vuelve o quedar en equilibrio
esránco, pero ocupando un velumen espacial distinto al
nrucnor. El cambio del volumen de I~ 1Y10~ se produce
por una reordeeacion de la gcomctrin de cornpaetacién
de tns pnrriculas. En general, estos reordennmieruos
geornérricos producen transiciones desde partículas
laxamentc empaquetadas a erras agrupadas de una
forma más compacta, lo que: hace que el equilibrio se
desplace de lequrerda a derecha en la ecuación l-4.2 y
que: la cohesión aumente. Esto significa trunbiCn que los
polvos más densamente compactados requieren una
fucn;~ impulsora para producir un flujo mayor quc la
que necesitarían esas mismas partículas agrupadas de
manera n,ds laxa,
FLUJO DE POLVO
a)--~
Figura 14.7 CMb.ntaS compac&8Ciones geométricas
de pa,b(UaS tsléricu:
b) C<,mpactaaón .... -""
Ceractenzación da la geometria da compactación
por le porosidad y le densidad de mesa
Un conjunto de particulas dférica.s del mismo 1amaño
puede ordenarse en muchas configuracionc:s gcométri-
cas diferentes. En un extremo, cuando las esferas forman
una ordenación cúbica, las parriculas se: encuentran
empaqueta.das de ÍOnllD más laxa, con una porosidad de
48% (Figura 14. 7(a)J. En el otro extremo, cuando las
esferas adoptan una organización romboédrica, se
e:ncuentran empaquetadas de una forma más densa y la
p<>rosicbd es de sólo el 26% (Figura 14.7(b)J. La porosi-
dad u1ilizada para c:a.rocterizar In geometría de la eom-
pactación gumb rcbción con la densidad de masa del
polvo. La den.sidnd de ma.511, ¡>..,., es una caruc1tn.~11ca
del polvo en su conjunto, m3s que de c3d:1. ps.rticuls
individual, y viene dada por la masa, M, de polvo que
'""ºr~ un w,Jum~n eonocetc, V, segun lu ~laoún;
P"-V
Al kg..m ' ( 14.4)
La densidad de mas.a de un potvo es siempre menor que
la denskíad verdadera de las particulas que lo compo-
nen, ya que el pol v"O condene también poros o \'8cios
entre las parciculas. Esb afirmación revela que si bien la
densidad verdadera de un potvo es única, su densidad
de masa puede ser múltiple. dependiendo de la forma
en que sus p.1.rtíeulos se compacten y de 13 porosidad dd
lecho, Sin embarec, una densidad de masa elcvad:a no
signjfia necesariamente que las panicuhas c-stén estre-
chamente cmpaquc~as y que la porosidad del techo
sea b:1j21 ya que~•• d~ns1dod uambién es directamente
proporaonal a In densidad verdadera,
densodod de m•"" « densidad verdadera
es decir,
densidad de ITUISll - k densidad verdad cm ( 14 5)
o
k = densidad de ma.a (H.6)
densidad verdadera
La constante de proporcion:alidad,k, se denomina free-
ció,, de compoctacion o coruenído fraccionat de
203
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULAS Y TECNO!.OGÍA RELACIONADA CON El POLVO

sólidos. Por ejemplo, ta fracción de compactación de

unas esferas empaquetadas aleatoriamente de manera
densa es de alrededor de 0,63, mienrras que ta fracción
de compactación de un grupo de di.M."OS empaquetados
ulearorinmeme de manera densa es de 0,83.
Tnmbién:
( 14. 7)
donde ~ C?I el nclO fraccional del lecho del PQl\'O, que
suele expresarse mediante pcrcenrejc y que C$ conocido (O) (O)
como porosidad del lecho. Orra forma de expresar
Figura 14.8 Dos polvos equidlmensionalesde la l'ntSIY'la
el vació freccional consiste: en usar el cociente entre el potosidad, pero de geometrías de compactación diferentes..
volumen de partículas Vp y el volumen de 13 masa de
polvo V:,,, es decir,
Por ejemplo, I• Figura 14.8(•) muestra un grupo de
t=--
1-v. (14.8)
partículas que han formado un arco y en la Figura 14.S(b)
v.. SC: presenta un grupo de partículas similar pero en el que
no se ha formado un arco, l'uede verse que l3 porosidad
Un simple cociente entre el volwntn vacio V.., )' ti V\11U· total de los dos sistemas es sirnilnr, pero las distribuciones:
mcn de ln1 parneulas, v,.,n:prcscnra ti rcl:ac¡ón de vucios: dél r,1111u1\o do los poros (Fl¡;um 14.9) revelan que el pol,v
que hu Iormado un arco estú, en general, eompeetadc de
---
''• e
v, <•-•>
(14.9) una fbrnu:1 1n{ui dcnsn que el que carece de arco.

que proporciona informaaón sobre la estabilidad de la Factoresque influyen sobre la geometría

masa de polvo.
Entre polvos con una densidad verdadera similar, un
aumento de la densidad de masa signific:i que la porosi-
dad es menor, con el consiguiente aumento del número
de contactos entre las panicul::.s y de áreas de contacto
que da lugar a una m:1yor coht'.'$1ón. E.n las par1iculas muy
gruesas, ello puede ser :1ún insuficiente para superar lo
influencia de ka gravedad. Por el contrario, lt1 disminución
de la dcn.,idndde masa puede: 2SOC.iat'bé :i una reducción
del tllm•ño de l•s pomculos y • lo producción de lechos
de: polvo de compactoción más la.'f;o, que, aunque poro-
sos, es poco probable que fluyan por la col1oav1d,uJ rnhc-
rente a las partículas tinas. En OC3.Sion«, el uso de Lo
porosidad como medio pan: caracterizar la gc:omctria de
lo ccrnpacmción puede pR>\-1)(."":.lr errores. Por ejemplo,
pcdria pensarse que los cristales cúbicos del mis1110
tamaño con una porosidad del 20% se díspcnen en un
cmpaquetamiente lexo, ya que la porosidad de la organi..
acción m.:ls estrecha posibl~ de la compactación de los
cubos es casi 0%. Como comparación,en un sistema de
crisrules esferontaudos del mismo tam:1ño y con una
porosjdnd del 30~•, se peruana que su compnctacién es
n,ns densa, }'"J que la orpni1..3ción or.:ncn más cstrechu
posible tiene una por~)!.>ii<bd del 26%. F..n 1...~lé ejcmplu, el
polvo con mayor pol'O$idaJ se c:ncucntr2 compactado de
forma mús Jt:~ que el de: menor porosid3d.
En lt,~ polvos en los que l.1 forma o la cohcsividad de
l:1~ parrjculns favorecenla fcrrnacion de arcos o pucn-
-s, existen dos estados dé equilibrio que podnan tener
t<•.
tina. porosidad similar, pero geomctrias de compacta-
etón O\U}' dlSUntfiS. En <S[OS essos, ns <11.sttfl)UC:H)l'ICS del
tamaño de los poros entre: las partículas pueden ayudar
o comparar te geometría de la compactación,
de la compactación
1. Tamaño de las particular y discribuewlt p,:,r ca,11á1W1:
en un polvo con un intervalo de tamaño mu)'
amplio, tos espacios vacíos entre tas parriculas
pueden llenarse con parrlculas más finas, lo que
hace que la compactación del polvo sea más densa
}' su cohcslvidad, meycr.
2, R:,r111a .)' tc::o:111n1 d,: las panicnlas: influyen en b
porosidnd minimn del lecho de polvo. Los are()!,
o pucncct en el interior de un lecho de potvo se
forman con mayor facilidad mediarue
mterconexloncs de las p.1rticulo.s no isomCtric:u
y de rexturu elevada.
Esta tendencia de las parúculu~ Irregulares a producir
estructuras abiertas :;.opqrtacl~b por- arcos de potve
grandes o pequeños hace que existan mayores
iamaño de '°5 poros Tamaño de loo poros
(a) \b)
~l,:iut;\ 14 9 t« p,:,toc onvo loo
a) Olttrib,.;,;i,Qn del 1~mañ,:, (lg
patliculas oorrespondieote a un iecno ere compactación deO$a
que contiene un arco de polvo, b) Distribución del tamaño de
sos poros correspondientes a un lecho de c..:,mpact:actón L1Xa.

-
204
 FLUJO DE POI.VO

diferencias de porosidad entre lns geomcuins de
cempacración laxas y densas, en c;omparación con las
de lo, polvosde paruculas más ho1~neas.
'}. Proptedadts d, rnpnfiá<: la presencia de fuerzas
electrostáucas puede añadir atracciones entre las
partículas y facilitar una compactación más
estrecha entre ellas, con el consiguiente aumento
de la cohesión.
4. Ccndidcmcs de »1a1npula'1'611)' ¡m,c.esamienw:
ha forma en que se manipula un polvo antes
de que fluya o se compacte Influye en el tipo de
la geometría de la compactación.
Oad11 lo gn,n impononclo de este úpo de ílujo en lo pro
ducción de dosis unitarias que contienen una masa de
polvo idénlica o muy slmilar y la importancia del eom-
portarmentn del Dujo en otras industrias, el comporta-
mic-oto de las paniculas que pasan a través de orificio>
ha sido objeto de amplios estudios,
Una lol\.'9 puede adoptar la forma de un envase cilin-
drico alto con un orificio ttmldo en su base y que se llena
pritneru con un pulvu que Ouyc lil.1tc:u1c:fllc:) 4uc fo11ua
uno superficie superior horizontal [Figura 14.IO(a)J.
Cuondo se abre el orificio de la base del eenrenedor, se
producen distintos parrones de flujo a medida que el
polvo sale [F",gum 14. IO(o)-{t)J.
La secuencio obsc:rvada es la siguiente:

CONDICIONES DEL PROCESO: DISEÑO 1. La apertura del orifico no produce un movimiento

DE LA TOLVA
Flujo a través de un orificio
Son muchos los ejemplos de este tipo de Oujo que pue-
den encontrarse en la fabricación de formas farmacéu..
ricas sólidas, por ejemplo cuando los gránulos o los pol-
vos fluyen a través de apertura en una tolva o silo
utilizado para alimentar con polvo a las máquinas de
comprimidos o a los que rellenan cápsulas o sobres.
instanuineo en la superficie, sino que las partku.las
situadas inmedintamerue por encima del orificio
caen libremente a su~ [F',gura 14-IO(b)J.
2. En la superficre superior se forma una depresión
que se propogi, hacia fuera en dirección • los lados
de la tolva [Figun 14. IO(c) y (d)).
3. Si el contenedor es alto y no demasiado estrecho,
el par,ón de ftujo ilustrado en la Figura 14.IO(e) y
mostrado de forma esquemática en la Figura 14.11
se establecerá enseguida. Las panículas de la

-
'
"-=/.
~

"-'0
1

'l. -
- '

',r
lY
f

/ \J·
-.•
..... 1
(a) (b) (~)

----..,., .,,-
~

tJt
0 \'ti;'-.
11--~~
u__
v
-t•

1 ----··,ff---~·
¡
,¡ 11---\·'
i'1'
===c!l
(Qj \9J (1)
Figura 14.10 Desarrollo ctei fluJO 1;1 través de un onticio. Las líneas honzontaleS corresponden a pattbAas h:kadotas qoo
oemoestran el curso de la descarga

205

--~
 CIENCIA DE 1.AS PARTÍCULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA CON EL POLVO
F~v,a 14.11 Desarrollo con,,:,1010 dt un flujo t,bfe
de polvo a ttavff de un entele.
zona A se desplazan con rapidez sobre la$
partículas de la zona 8_. que se mueven con mayor
lentitud, mientras que las de la zona E permanecen
estacionarias .. Las partículas de In zona A penetran
en 1:a zona C, donde se mueven con rapidez hacia
abajo para salir por el orificio. Las p3rrículu más:
lentas de l:a zona 8 no penetran en la zona C.
4. Las corric.ntc-s de polvo de las zonas 8 y C
convergen en una •lenguo• iümediatnmente por
encima del orificio. donde el movimiento es más
rápido y el empaquetamiento de las partículas
menos denso, En la zona inmediatamente superior
ni orificio,. las particulns entran en caida libre.
Las consecuencias pr.ícticas Importantes de este parren
de fluJO wn que l>I se llcr11a reperldnmenrc una tolva de
fondo cuadradoantes di! que se vacíe por ccmptcto, la1.
po.rticulas de una zonu cercena a lo base y a los lados del
contenedor nunca se descargarán [Figura l ..J. I O{OJ y
podrían llegar a degradarse¡ además, en esta zona esta ..
cionaria puede producirse una segregnción de polvos
que untes eran bomogéneos,
fígura 14.12
(al
Tolvadé poJw
(b) -
Pre:sión ele
enlotoM>
lnflueoc1a do las il'lla,aociones: de tensw)n sob<t ti tlu)O
206
Factores que ínflvyen en la velocidad de flvjo
a través de orificios
Los patrones de fluio antes descritos y las velocidades
del flujo del polvo a través de orificios dependen de
muchos factores disantos, alguno~ de los cuntcs están
relacionndos con las par1fculo1 )' orros, con el proeesc.
Los efectos rclncionndos con las partículas, en C$pcci::al
su rnmnño, te estudiaron ya. Los efectos rclncscnudos
con el proceso son los siguientes.
Di&,n~·t,l)tk/ º'"ifi"ic. Velocidad de flujo a o:.
La veloci-
dad del flujode un polvo a través de un orificio es propor-
cional a una función del diámerro del orificio, D,, (A es
una constante cuyo valor aproximado es de 2,6). Siempre
que I• •lcuro del lecho del polvo,llamodl cebeza del polvo,
seo cousiderablcmenre 11U)'Or que el diúmetro del orificio,
I~ velocidad del flujo krú prácucumcrue independiente
de la cabeza del polvo, No sucede lo mismo cuando lo que
fluye a I ravC$ del oñficio es un liquido, ya que en este easo
lo velocidad del flujo disminuve de manera continua a
medida que lo hace la cabeza. La velocidad constante del
flujo de los polvos es una propied:id útil, pues significa que
si una masa de potvo se unhza pnra llcnnr- rnoldcs, sobres,
cñpsulas u ocn:,s erm)ltorios cerrados, todos ellos rccibirón
un peso igu31 si el llenado se hace en tiempos 1g\1olcs.
A11tJ11,ra de to wh•a. Con disti11ca.s posiciones en ti
lecho del polvo, las tensiones de consolidación y las ten ..
sienes de cizallamiento o rensiles rcmbien son distintas
(Figuro 14.12(b)). Si la fuerzo del lecho en un punto
dererminado de la tolva es lo bastante grande como
para resistir las fuerzas impulsoras qui: estimulan el
tlujo, se formad un QJ"CO estable. En todos los- dem6s
puntos del potvo, la fuerza del lecho no scró suficiente
para sostener un arco en contra Je las tcn:,ionc~ existen ..
tci en el intcth.1r del potvo, pe,,
lo que é!itc fluiré. Los
tensiones que nctúnn sobre un arco estable son propor-
cionales a la anchura del \'.lSO )' vanan t:011 su diámetro,
tal como muestro lo Figura 14.12(0) y (b). La relación
entre la tensión sobre el arco y la fuerza de éste, couse-
cucncia en parte de tas presiones di! consnhdscron en
distintos puntos de la totw [Figurn l·l.12(c)l, revelar.
(e)
TenGiónactuando
vin,,. ni :irf'n
Tensi6n en el arco
(di
"l9flOi Nena
def arco
oet polvo eo el interior de \1"18 tc>Wa

que. con excepción de una zona cercana a la solida de: lo
tolva y otra en el punte en el que la sección cuíndrica de
la tolva se une a la cónica, los arcos de polvo son mAs
débiles que las tensiones ejercidas sobre ellos, .Ello
indica que el polvo Iluirú en todas las demás regiones
[Figura 14. l 2(d) ], lo que pcnnit< ajustar el diseño de la
tolva de forma que su anchura mínima sec siempre su.fi-
cientemenre grande: para que las tensiones ejercidas
sobre los arces sean superiores a la fuerza de ésros,
garantizando asi un flujo uniíorme y continuo dc:I polvo.
Tamañode la cab<za. la Figuro 14.12(b) demuestro el
cambio de presión de los sólidos a medida Que varin lo
forma de la C1lbe20 (profundidad del polvo). L., pm¡ión
por debajo de la superficie superior libre aumenta h11.stn
un• constame que depende de los foctor<s de fricción. Por
OU"J porte, la presión también disminuye hacia t:1 s:alid.2 de:
la tolva y cae por debajo de lo aunosfénco en <I orificio, lo
que permite que el aire penetre en In reglOO inmediata o la
base e igualar esta presión negauva, rnantcrucndo el flujo.
Ángulo de la pa.nd de la toioo. Al describir el Oujo a
través de un orificio, se dijo que una tolva de base plana
retiene un cierto volumen de polvo que adopta b ÍOrm3 de
un cono de drenaje centrado en el orificio. Con el fin de
evitar este comportamieruc y asegurar la salida de la tora-
ltdad del polvo, a menudo se fabrican con las paredes
anguladas en las zonas próximas a la salida. El ángulo de
ta pared necesario para garandzar que el polvo se V3d3 por
completo depended del componente de fricción de odhe-
rcncia entre partículas y 1:a partd de cado polvo y se des·
cribe como un án¡ulo de íricción-p:ar<d, f. Los potvos con
ángulos de fricc,ón-por<d muy bojos se v:aci:ir:ln por com-
r1ero, inclu!Ul ee tnlvn.1 con pt;!:ndiento muy poco pronun-
aadas, mientras que los pol,"OS con An¡ulos de fricoón·
pared altos se v11ciar.in mal, incluso en tolvas de p:•n:des
empinadas. Entre estos dos extremos, las c:ar.1ct«Í5ticaS ck
descarga de los polvos se determman por la relación entre
La fricción de La pared y el imguJo de la tolva, cal como se
muestra en la Figura 14.13.
Flujo de masa y flujo de embudo
Se dice que los polvos que salen libremente de una 10Jvn
sufren flujo de masa cuando las partículas que: primero
-
Tolvo
" suuncron pclcuca concreta, la Oui<fci. del pol\'O es el
J..." Flup an
_j
~ como la densidnd de masa, Pw y el ant,,~lude: reposo, ,,1
'"
<:
-c
F1'J¡o
de masa
Ángulo de la totva.
Figura 14. 13 lofkJencia del ¡mgulo de la pa18d de la tolva y <JO
la tricaóo entre particutas y pc1.red on el ftUJO de4 poM>
FLUJO DE POLVO
- -- .
,..
!
1
11'¡:-
l\ !..
1 1
.
1 : y
;,:,
'
(a) (b)
Flguia 14,14 aJTOMloon llt4() de ffl8Sft b)loll/8 oon n..-,
deamlludo.
penetran en ella son las que primero ulcn Esta secuen-
aa de: •primero que cnlr.l·primcro que sale• se manticM
en todo el lecho, por lo que puede: cvnsideranc que el
polvo deposnadu en bandos casi horizontales se dcsplazo
hacia abajo por lo ,ol\'11 en masse [Figura 14 .14(1) J.
Cuando el polvo no se descarga libremcnrc, debido
bien a una elevada adherencia/cohesión, o a que el
Angulo de la ,olw es demasiado llano, puede sufrrr un
flujo de embudo (Figura 14.14(b)). Las ultimas partícu-
las que se introducen en la tol,11 son de las prime.ras en
sahr, formando un eruboe, •madrigueí'3 de: ratae o
tembud~ que se extiende desde la superficie superior
libre del polvo a la salido de l:1 rolva y provoca un Rujo
errático e im:¡ul:u. Otro problema asociado • flujo de
embudo puede aparecer cuando c:I ,1utx,. colapsa, cau-
sondo uno desca,p brusea y ripid• de polvo que puede
contener vctumeees eetnuvameme e.rondes de arre. k)
que hac,: que las portlculu se lluidifiquen p1re,almcn1c
y salgan con gran rapidez de la tolv:a. E.su •inund.aeión•
puede ir seguida de periodos en los que el lecho se man-
tiene estacionario y el Oujo C6 lento o incluso se in-
terrumpe.
En general, en tas tolvus con ángulos O de alrededor
de 200, la mayoria de los polvos salen siguiendo un flujo de
masa, mientras que cl Dujo de embudo ocurre en las tcl-
vas con ángulos de alrededor de 50º.
Velocidad del flujo de masa
En esta sección se demosttó que las propiedades espeei-
ficus de la.s part1cula1, y los cmenos de drseño 1nd1V'tduol
1nRu)·cn sobre el nu,o del pelee. Sm embargo, en uno
resuhado de l.as influcnci,is relanvss de todos c:stos fac·
tcres. Se h3 propuesto una ecuación en la que se ttla-
cionan algunas de las propiedades di! la.s parucules,
y l3s c:irncLeñsúc:is de las tolvas, tales como el diimctro
dc::I orificio, D,P y eJ coeficiente de descarga~ C, con 1:a
,-clocidad dcl flujo de masa de un pol\'o, 1\f:
tJ
,11 • ro 4 CP,,ú) ) (gD'.)l2 r,n "J' ( 1 ~ .1 O)
dond~ l. es ,~ acclcrn-ciOn producid3 p()r ll gn,•ed3d.
207
 CIENCIA oe LAS PARTÍCULAS y TECNOLOGÍA RELACIONADA CON EL POLVO

Métodos indirectos
CARACTERIZACIÓN DEL FLUJO
DE POLVO Ángulo de reposo

Cuando se estudian los cnracterisricas del flujo de un
polvo, rcsultn úril poder cua.ncificar el tipo de eem-
pormmicnto, para lo que se dispone de muchos meto-
dos, bien de fcrmn directa, utlhz:indo 1>roccdimicntos
diná111h.::o~ u ciuéricos, bien de forma indircct;, en
genera] con me eIlciones efectuadas en lecho, es1A·
ricos.
Los ángulos dé reposo se 1.1rilil,.llO como métodos indi-
rectos p.ir:i cuantificar Ju fluidez de un potve debido a su
relacién con la cohesión entre los parrlculns, Exi~rcn
muchos métodos distintos poro determinar los ángulos
de reposo y nl¡¡unos de ctlos sc recogen en la Tabla 14.2.
Estos diversos mérodos pueden proporcionar valores
diícrcntcs poro el misrno polvo, aunque pueden ser

Tabla 14.2 Métodos p.:,ra medir el ,ngulo do reposo

Apa,ato Méloclo >.patato Mélodo Á1,g.,k> <loflnldo

Cooo
de altura tina • Cornisa Ángulo do
reposo &lf'lado

Cono de base lia A,,guio de ,aposo Cráter Ángulo die

repese dreMdo

.. •.

•~~¡;~11~~~.
Mesa baseulan!e Ang.., de reposo Pi.,1a!Qrma Angulo de
,ap0$r.> drenado

Collndro rotal0<\0 Áng<Ao dlNlmoco

001-

.. ,

208
 FLUJO DE POLVO

eomparibles emre sí, También es posible que se obten·

Tabla 14.3 Rel1.1cfón entte loG factOfil dí, flujo (f.f.)
gan ;ingulos de: repese distintos de un mismo polvo y la llulde:z dé un polvo
debidos a diferencias de la manipulación de las mues-
tras antes de ta medición. Por todo ello, los ángulos de va1or í.f. Descripcióndel flujo
reposo tienden a ser variables y no siempre son repre-
senratívos del Dujo en determinadas eondiciones. >10 Flujo lib<e
Como norma general, las propiedades de flujo de 4·10 Flujo fácil
los polvos con :lngulos de reposo superiores a 50° son in·
1,6-d Cnh•livo
1;nisfac.1.urialii 1nicntra) que lv~ án&uloi. mlnlmos cer-
canos 11 25• corresponden a propiedades de ñuio muy <1,G "'11uv eohe.slvo
buenas.

Determinaciones en celdillas de cizalladura

Es posible caraceerizar la: Ouide:i de manera indirecta a
-V
partir del comporta.miento del polvo en una celdtlla de
eizalladure. Puede obtenerse un factor de fluio, f.f.,
... --
·- Nivel In1Cial del polvo, V0
derermmando l:i pendiente ~proca de una curva o de- la Nivolfi nal del polw, V,
rangeme a una airv:a de tc:nsión de rendimiento no con-
finodo o.
representada con respecto :a 11 tensión normal
m:!;dma del locus de rcnd1micn10 o. !Figura 14.15(a)J.
Esu.s tensiones de rendimiento no confinadas son tos de
los semicírculos de Alohr construidos a través del ori .. .

gen; has tensiones normales máximas tienen un serm- \

1 Al mot0<
circulo que pasa a través de la mayor tensión norma) ~
[Figura 14.15(b)J. Con un gráfico que represente una tova /
serie de loci de rendimiento distintos se obtendrán
diversos valores de a_ y o...
En la Tabla 14.3 se muestra la relación entre los fac-
rores de Dujo y la íluidn del poívo.

Meuidu11es de ta densícJad de masa Flgu,a t 4. 16 Aporatodo motllloo mocár.oo (medido<

La densidad de masa de un polvo depende de la com..
p:1cu.ci()n de las partículas y de los cambios que se pro-
ducen 3 medida que el polvo se consolida. Es probable
que la fuerza de arco de un polvo consolidado sea
mayor que la de uno menos consolidado, por lo que
aquel puede ser más resistente al flujo. La. f3.cilida.d con
l:i que un potvo se consolida puede utilizarse como
método indirecto para cuanuficar el ñujc.
Ln Figura I L 16 muestra un apar.1to di: mortllleo o
medidor de \'Olumcn de s.acudid:1 que puede: udhz.nrse
Pendien<e-1.l
tocus de ,endimlento
q.
(8) (b)
F~vtl 14~1$ -,Gtftll"ll:\IM t..,_U'W\ M ...nn,miantl'I no
11f\111,
do voh.MllOO do sacudida).
para seguir el cambio en el volumen de ccmpactacién
que se produce cuando el espacio vacío disminuye )'
ocurre la consolidación. Una leva que rora a velocidad
consramc golpea mecánieurncnre ol polvo contenido en
el cilindro de medición, aumcruando de manera cons-
unte desdo la densidad de masas inicio! o.
(t•mbién
conocidn por densidad de nlnsn de espumaje o verridu)
hu-1t.a lo dcneidud Je 1nu.:,o final 01 (también conocid~
corno densidad de masa de equitibrso, mnrttllende o
consolidada) cuando se hu logrado el ordenamiento
rnás estable, es decir, cunndc yo no cambia.
Hausner observó que el cociente D¡ID., está relacio-
nado con la fricción entre las parrlculaa, por lo que
podría uulizarse pura predecir las propiedades di: flujo
d«:1 polvo. Demostró que los polvos con poca fricción
entre partículas, como Ins esferas gruesas, tenia cocicn-
tes de alrededor de l ,2, mientras que los poh•"''~ m6~
cohcsívos, di: Oujo menos libre, como lu'I eecamue ,
tenían cocierues de Hnusner mayores di: l ,6
Corr dl!S.OITOIIO otro mctodc imnrecto púl'h 111ethr el

oondNda •• ,.,.. heni. a ta 1ens.6nmáxima. o.. con la pendienle

OO<res¡,oodoénle al laCICf de lujo. U. b) Ejemplo ele dia¡¡rama flujo de polvo o partir de las densidades de masa. El por-
de Mohr u:sadO para <JOl.enef un pat de va)orH de <\. y "'-· ccruajc de compresibilidad de un polvo es una medida

209
 CIENCIA DE LAS PARTÍCULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA CON EL POLVO

directo de In fuerza de ureo potencial y de la C".StabiJKiQCS Er, otro método del orificio critico pum dererrninnr 1f1
del polvo y se calcula según In ecuación 11.11. Iluidea de un polve se: utili.f.:t un c-ílindro con una serie
de discos intercambrablcs en la placa base que tienen
D, D, onliciu, de d1$tintos diámetros. Con esie sistema se han
o/i, de: compresibllidad e D, • 100 (1<1.1 l) uúlir.ado Indices de fluidez rc.locionodos con los diáme-
tros de los ori(icius como método para especificar los
Lo cobla t4.4 muestra la relación gcncralitad3 entre las materiales a usar en el U..:nodo de cépsutes de Lornaños
descripciones del Oujo del polvo y la comprcsib,hdnd preestablecidos o poro producir comprimidos de rama-
porcentual) según Carr. ñu~ ClHILIClV~ ll \Ul:.l vcloc.:kJ.tlJ <..h.:lCflltln;.uJ:1.

Diámetro critico del orificio Métodos directos

Con el lin de efectuar mediciones del diámetro critico Velocidad de flujo en la tolva
del orificio, se coloca polvo en una bandeia plana a una
profundidad uniforme, empaquetándolo de manera casi El método rnllS sencillo parn dctermtnnr directamente
homogénea. En la base de lu bandeja se practican una 1.a fluidez de un polvu consiste en medir la velocidad a la
serle de aguieros graduados que se bloquean colocando que dicho polvo sale de la tolva. Se coloca un obturador
la bandeja sobre una superficie plana o con un solo en la salida de la tolva y éste se llena con el polvo.
obturador. El diámetro crítico del orificio es d tamaño Se retira «:-1 obturador y se rnide c:1 tiempo que tarda el
del agujero de menor tamaño por el que el polvo sale polvo en salir por completo. Dividiendo lo masa
cuando se levanta la bandeja o se retira el obturador, de polvo descargada emrc esre tiempo, se obtiene una
A veces, la repetición del experimento proporciona valo- velocidad de fluio que puede utilizarse para hacer com-
res distintos del diámetro critico del orificio, y en estos paraciones cuantitativas entre distintos polvos.
casos suelen registrarse los valores máximo 1~ mínimo. Es necesario seleccionar tolvas o salidas de rubos de
El diámetro crítico del orificio es una medida directa descarga que proporcionen 1,.10 buen modelo para una
de la cohesión del polvo y de: la fuerzadd arco porque: aplic::tción de flujo determinada. Por ejemplo, si un polvo
sale bien de una tolva hacia la estructura de alimentación
r de una máquina de cnmprirnidos pero tau tlu)'..: de
tan a= - (14.12)
X manero reproducible en el molde del comprimido, será
más probtiblt que la información útil se obtenga sclcccio..
donde res el rodio de )a partícula y x es el radio del ori- nando condiciones experimenrales semejantes o los que
ficio. y tienen lugar en el flujo desde el alimentadoral molde y no
a las que ocurren en el flujo desde la tolva :11 ahmenrodor.
tan F' = ---'"-º_.'>_...,,.. (14.13)
r r Medidor registrador de flujo
1 - ion \1 -
X X'
Un medidor registrador de ílujo um un método que es,
donde F es el nngulo de forma, que es el ángulo obruso en esencia, similor ni antes dcscrho, salvo por el hecho
existeme entre la cúpula del polvo en comraccién y la de que se permue hacer lo dcscargn del polvo di: l:1 101\'a
horizontal, y uin f es un coeficicnre de fricción. o el silo h3Ci3 unu balnuza.
Cu3ndo se emplean balanzas :inólogas, se utlliza u11
grtfico poro producir un registro pcrmnncnre del
Tabla 14.4 Roloclón ent,o ta rluldoz de un potvo aumento de la nlObn de polvo cu fui 1c11Jn del I i1.:111p,, En
y •I porcont•Jo de c:omp,oclbllldad ol~no, ai..5tem~J. la ,,ñ;il proccdcmc de I~ balanza ve
d1g11uhz:a y se procese en una computudora. Los medí-
% compreslbll<lod, dores rcgh,trodort.!5 de nu,o permuen deter-minnr la
llrrutes 001lcrlpclón dol llujo vclocrdad de fluJ1) de musü y proporcionan un sssrcma
5·15 Exoo1-0n10 (flujo libre da gr-ardas)
r,arJ cu,ntiticnr el flujo de manera uniforme,
12·16 Bueno (llujo ~b<e do gmJlos en l)C)M))
18·21 Regular (g,onulos eo polYO)
MEJORA DE LA FLUIDEZ DEL POLVO
23·28 Malo (pot,,os muy fluidos)
28·35 Malo (poh,os oohesivos 11u,dool Alteración del tamaño de las partículas
35·38 Muy malo (polvos cooosi><>s lbdos) y de la distribución por tamaños
>40 Ex1ta0fd1t1anatnent& mak> (potws
cohesivos) Como en general la cohesión de las pnrticulus gruesas
' es menor que ln de las ñnm, y existe un tamaño ópumo

210

para el flujo libre, el uso de: un polvo más fino de lo
necesario resulta claramente inconveniente:.
La distribución Por uun:u)os también puede modsfi-
carse para mejorar la fluidez, eliminando una parte de la
fracción de partículas finas o aumentando la propOrción
de las m:is gruesas, como sucede durante la granu-
lación.
Alteración de la forma o la textura
de las partículas
En general, para un tamaño dado de las porticulas,
los esféricas cicncn mejores propiedades de flujo que lns
irregulares, El proceso de aerosol ..secado puede utill-
1.arse pura producir excipientes casi esféricos, por ejem-
plo ha lactosa desecada en aerosol. En deu:rminadas ctr
cunstancias, puede hacerse que las particulas de un
fármaco que normnlmerue son acsculares sean m:is esfe-
ricas, utilizando pa.m ello In cristnli:zac1ón por ciclos de
temperatura ..
La textura de: sui parlÍcuJas también puede influir
sobre la capacidad de un po.lvo para tluir, ya que las que
tienen superficies muy rugosas serán mas cohesivos y
tendrán mayor tendencia a entrelazarse que las de super-
ficie lisa. La forma y la textura de las panículas pueden
modificarse controlando los métodos de producción
corno, por ejemplo, las condiciones de ceístalización.
Alteración de las fuerzas de superficie
La reducción de las cargas clcctrostAdcus puede mejorar
Ia cnpecidad de ílujo de un polvo ). paru ello se rnod1fi ..
can las condicíones del proceso, con el fin de n:ducir los
contactos con fricción. Por ejemplo, cuando el polvo se
vierte mediante rampas o se desplaza por tubenas neu-
máticaa, deben reducirse al mínimo la velocidad y 13
longitud del transporte. Las cargas elecrrostáticas exts-
rentes en los contenedores de: polvo pueden evitarse o
eliminarse mediante conexiones 3 tierra eficaces.
El contenido de humedad de los partículas es otro
factor importante para la capacidad de flujo del polvo,
ya que las películas de humedad adsorbidas a la superfl-
e-le aumentan la densidad de masa y reducen la poresi-
dad. Cuando In humedad ~s excesiva, es necesario secw
el polvo y, si es higroscópico, alm!lcennrlo y procesarlo
en condícioncs de baj:1 humedad.
Aditivos a la formulación: activadores
del flujo
En ln industria t'nrmaceuuc.i, los activadores del Rujo
suelen conocerse como «íeslaantes-, aunque algunos tie-
nen también propiedades lubtiCI.U\tes o annadherentes.
Los activadores del flujo mejoran 13 capacidad del polvo
paru lluir por reducción de su adherencia y cohesión.
Algunos de los deslraarues de uso habrrual son el
raleo, el ulrmdon de marz y el estearnto de magnesio, que
pueden reducir o alterar los interacciones electrosráti-
FLUJO DE POI.VO
cu. Un acuvador del Outo con un área ,upcrfx1al espe-
cifica excepcionalmente alta es el dióxido de silicc
coloidal, que reduce la dcnsid3d de 1113!;.3 de tos pcjvcs
estrechamente compactados. Este producto mejora la
Ouidez de: las foemuíscíooes meluso aunque coorengan
otros deslizantes, pero en algun0$ casos puede producir
derramarmernc.
Cuendc un aumento del conrenido de humedad
ahc.ra la fluida de un potvo, puede U33r"SC como ac:riw-
dor del flujo una pequeña proporción de óxido de mag-
nesio muy fino. Utilil:ado de esta forma, et óxido de
magnesio parece romper l:t pelicula continua de a¡u:i
ndsort>id• alrededor de las panícula, húmcd as,
El uso de p0lvos meados con silicona, por eiemplo
talco íe'\'C$Üdo o bicarbonito sódico f'C\."tStidos <"<>n sili·
cona, también puede mc:jorJr 11 OuJC.lct tic lm 1>0l\·0i
húmtdos o higroscópicos.
Alteración de las condiciones del proceso
Uso de tolvas con v,braCJÓn
Cuando la fuerza del arco del polvu en el interior de una
tolva o silo es mayor que la tensión, a causa de los efec-
tos de la gravedad, el flujo del potro se interrumpe o no
se inicia. Si no es posíbte dist:ñar una nueva relea que
proporc,one tensiones adecuadas ru se pueden aJu.iilar
l.1s propiedades ÍtSica:i de las parricul:is o modificar la
formulación, "oCl'1Í necesario recurrir a una medida
extrema, Un método p2r> facilitar el flujo del polvo
cuando en el intcnor Je lu tolva se han Iormsdo arcos
COrb1.stc en añ~d1r II la tensión causada eor 1:as ine<rac:·
crones gravit:uor1:1, lo produ1.:.1da por una vrbracson
mecánica de la tolva. Tanto l:a smpluud como la fre-
cuencia de la Vlbrnctón pueden adaptarse para producir
el efecto deseado y pueden vanar entre un solo acto o
golpe producido por un aparato o martillo de aire com-
primido a frecuencias más altas producidas, por ejem·
plo, por motores eléctricos desequilibrados montados
en la estructure de la rofva.
Uso de alimentadores forzados
8, po,sible me,ornr el Ou10 de polvos que desc.:trgan de la
tolvn de manera irregular o excesiva 3d:.1,1nndo ct~n«.
rores v1br3tile~, conocidos como alimentadores de
tíondo vivo• en la base de l:a sección cónica del interior
de I> 101,·2.
Elnu,o de $i.d1d.:1 de Ur\l tOl\-11 puede potenc1U.r!t4! do·
ploz.anJolo rubUI el lugar deseado, uundv p:2.r:a cllQ una
cint.1 ~in fin ligeramente inclinada o, en el caw de: algu-
nM m.jquinns de t..XH1\pri1nuJus, u~ndo ali.ml!ntado~
forzados mecánicos. Los ~limentadores forzados suelen
fabrica~ con una pala routori;i o dos que ginin ~r\ sc:n-
tido contrario en la base de la colva, inmediatamente
por encuna de la tabla del molde, ért lugjf dt tli\:3:
estructura de aliment::ación. Es probable que las palas
actúen c,it:indo qui! ti pol\'O formt arcos sobtt los mol-
21 t
 CIENCIA DE LAS PARTICULAS Y TECNOLOGÍA RELACIONADA CON EL POLVO
des, con lo que se mejora el llenado, sobre todo a velo ..
cidodcs (le torre elevadas
¡Advertencia!
En la mayor parte de tas operaoones de tecnología far-
macéutico es dificil alterar un proceso sin causar in-
fluencias periodicialcs en otro. Por ejemplo, el aumento
de In presión de compresión para producir con,primiclo~
m:ís duros puede también aln..-rar su desintegración y pro·
longar su disolución; et aumento del áempo de mezclo de
los fármacos con los excipientes en presencia de estearato
di: magnesio con c:I fin de mejorar la homogeneidad
puede asimismo nltcnr la potencia del comprimido.
En el caso de las alteraciones que se efectúan parn
mejorar el flujo del polvo, se facilita el movimiento rela-
tivo de las particul~1, y ello puede f:::u;ilit.ar su segrega ..
ción. En el extremo, la mejora del flujo del polvo para
mejorar lo uniformidad del peso puede reducir la uni-
formidad del contenido por aumento de ]3 segregación.
212
BIBLIOGRAFÍA
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423 --128.
 PARTE TRES

PRINCIPIOS
,
BIOFARMACEUTICOS,
DE LA ADMINISTRACION
,
DEFARMACOS

213
15
Introducción a la biofarmacia
Marianne Ashford
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
¿Qui II la biolarmacla? 215
lnltocflloción 215
Conceplo de blodlsponibilidad 216
Concepto de biofarmacia 217
Comentañosfinales 217
Blbllograli1 218
¿QUÉ ES LA BIOFARMACIA?
UI biofa.rmacia puede definirse como el estudio de la
influencio de lus prepiedndcs ñsiccquimicas de los ílr·
macos, su presenración y sus vías di! tu.t1nini!ltrot..,ón
sobre fa velocrdad y magnirud de su absorción.
La interacción entre el Iánneco, su formulacróu y su
via de administración determina qué cantidad de fár-
maco llega a la circulacsón srsiermca y a que vctcctdad.
Pnra que un fármaco sea eficaz, debe llegar en cantidad
suficiente :il tug,.r o lugares de acción y permanecer ohi
el tiempo suficiente paro ejercer su efecto farmaeolé-
;ico. Esto depende de lo vio, lu íorrnulución 'i la veloci-
dad de 1d111i111slf'l1t1ón.
Introducción
Salve en la via intravenosa, en In cual el fármaco se
incroduce directamente en el torrente sanguíneo, en 1.ru.
demás vías de administración, cuando se desea una
ac:ci6n aistémicl, et fármncc debe absorberse desde el
lu¡nr de administración a tu snngrc, Trns llegot o 111 san ..
grc, el í:irmoco se reparre entre el pln;mo y lo, glóbulos
rojos, los criuocitos. 81 fármaco plus1ntiLic1., he Jívldc lil
su vez entre las prcreinas plnsrnáticus (principuhneme la
albümina) y el agua plasmúticn. J;s:re último es el (ara-
maco libre, no unido a prnrcinas, que puede salir del
plasma a través de! endotelio capilar y pasar o ouos
hquidos y tejidos corporales, donde SI.! encuentran el
lugar o los lugares de acción.
Se CSh1bkce un equilibrio dinúmico entre la eoncen-
lto\!1Ón del fon1·u1co ~,, ,;:I 1,l:11a,,a s:1ng1.1íneo y en el l~1tpr
e lugaro de acción. A este fenómeno se le denonuna
d1$tribuciO,, y depende; en gran rncdida de hu propic-
dades fisicoquimicas del fármaco, subre LoUu de su lipo-
füia. Como resulta dificil determinar Ia concentración
real dd t'anna-co en su lugar o Jugares de acción, se suele
sustituir por la concentración plnsmárica. Aunque la
concentración de í:irmaco plasmático libre seria una
nproxrmación mas exacrn de lo conccntracién en ~1
lugar o lugo~ de cccion, para dcrcrrninarla es necesa-
ri3 unJ c«n1c:1 analítica mucho mñs C.'On1plic."1da y sen·
s1bh: que para determinar la ccncentmción lOtul del far-
215
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS OE LA ADMINISTRACIÓN
moco (es decir, lo suma del í:lrmaco libre y unido e pro-
1cinas) en el plasma sanguíneo. Por tanto, con find di·
oleos se suele deterrnlnnr l:t conoemración plosm6tica
rotal del fílrn,uco. E11 consecuencia, lo ü1aciú11 a prorel-
nas plnsmáucas es un paMi,nctro importante a tener en
cuento ol investigrJr el erecto 1c:ropéutico de una molécu-
lo farmecotóglcn.
La concentración del fármaco en el plasma san¡uinco
depende ele numerosos ractcrcs. Entre .;llo~ c~tjin lit
porción de la dosis udministrada que es absorbid« )'
llega a la circulación sanguínea; la magnitud de la dis-
trtbución Cl\!I fármaco entre la circulación sistémica y
otros tejidos y líquidos (que es habitualmente un pro--
ceso rápido y reversible}, y la velocidad de elirninacián
del fármaco del organismo. El f:innaco puede ser climi-
nadu sin cambios, o bien ser escindido cnzimáticamente
o transformado bioquimicamentc. En t-al caso se- dice
que ha sido metubolizudo. E1 estudio y caracterización
de la evolución temporal de la absorción, distribución,
meeebolismo y eliminación del fármaco (ADME} se
denomina forrnacocinético .. La Iarmacccinerica
se utiliza clinicarneure para mejorar la seguridad y eficacia
del traramiento de los distintos pacientes.
La Figura 15.1 muestra algunos de los factores que
pueden influir sobre lá concentración de un fármaco en
el plasma sauguinco y en su Jugar o lugares de acción.
La biofarmacia se ocupa de la primera fase, el paso del
f5rmaco desde su lugar de administración a la sangre.
,n1rawnosa
lnyece,On
"<,
"",-,. .----1+---,!
A
B
Fórrnoco s
en 01 h.ignr
do OCIOllnl.SIIOClón
---0·----1
R
(e>etravnscular) e ~ -Se,al~l,mo
1
o DISTRIBUCIÓN
N
Figura 1 S. 1 Reptosenlación esquemaliCa de la absofaón. OSlnbuQón y eiiminaQOtldé Jos 1.i1ma00$.
216
OE FÁRMACOS
CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
Ct.aundo un fúrmaco se administru por vio intravenosa se
introduce directameme en la 1,antr1.: )', pur tanro, pude-
mos '"'"'' seguros que todo el fármaco llcl!l' a la circula-
e:ión aistémica. Dccunos entonces que el Jármacc es
biodispotaible al 100%. S1n embargo, cuando se admi-
Oi3otfO el fl\11nucu µ01 ouu vlu, U(,.,cxi8tc g,,raulite <le que
toda la dosis llegue intacta a la circulación sistémica. La
f:r:ac:c1ón de In dosi~ udrninistrndn que llega il h1 circula-
ción sistémica sin sufrir cambios se conoce como dosis
biodi.spo,,iblc~ La cantidad relauva de lo dosis udrni-
nútrada de un fármaco que llega inracta a la circulación
sistémica y la velocidad a la que lo huce determinan su
bfodi~po,1ibilidad. La biodispon..ibilidad se define, por
tanto, como la velocidad y magnitud de lo nbsorción del
fármaco. La biodisponibilidad de un fármaco es uno de
los principales factores que condicionan si el fármaco
alcanzari una concentración terapéuticamente eficaz en
el lugar o lugares de acción.
Al deJinir lu biodisponibilidad en estos términos, pre-
suponemos que: la forma terapéuricamente activa es el
fármaco intacto. Esta definición 110 es válida en el caso
de los profármacos, cuya acción terapéutica depende
normalmente de s1.1 conversión en h• formo terapéutica-
mente activa antes o durante su llegada ti la circulación
sisttmica. Hay que precisar además que, al hablar de
Erecto clinico
Fc\rmaco et1 el
lugar o lugares
dG acc,ón
1l
r:
E Fórmoco OltCfCIOdO
OISTRl8UC10N
fórmoco
no l'O"do
ó1 " Me1abo1ttos
JI N excrttados
Fl\rm¡w;;:o e'1 tejidos (lndUIClas
laS céfulas songvineaa)
y ouos fiquldos (p ej, llnta,
liqu,do lnli:<~t,.;..,.t)
1
-
 INTRODUCCIÓN A LA BIOFAFIMACtA

biodisp<>nibilida.d, et término circulación sistémica se Las variaciones de la biodisponibilidad de un f3nnaco

refiere sobre todo a la sangre venosa (con exclusión de
la \"C:03 porra hepática, que Uc\·3 sangre del tubo diges-
tivo al hígado en la fase de absorción) y a lo sangre arte-
rial, que transporta el fármaco iutacro a los teiidos.
Por tanto, para que un fármaco adrnlnistrado por vín
oral seo biodisponible al 100% redn In dosis debe pasar
de la formulación farmac~utico o In circulación si1-
térruca. runo SJgn,fieD. que el fármaco debe:
Ser liberado por completo de la formulación.
disolverse por completo en los liquidos
gastrointestinales.
Ser estable al disolverse en los líquidos
gastrointestinales.
Arravesar la barrera ¡asirointcslin"l l,n.su\ lo
circulación mesemerica ,in ser mcrabolizado.
Atra\-es3r el bipdo basta tu circulacrón sistérruca
sin sufrir ningún cambio.
Cualquier hecho que afecte: negativamente a la libera-
ción del f9.rrnaco a partir de la formulación, a su disolu-
ción en los líquidos gasrrointcsrinalcs, u su paso por la
barrera. gastroinresrinel y su estabilidad en ella) o a S\1
eseabllidad en l:a circulación portal hepático: influirá
sobre I• b1odispon1bilidod de 00< fórnoaco en In formo de
;;idminislt':t.ción utilizada.
CONCEPTO DE BIOFARMACIA
dedo con formulaciones distimas de una misma presen-
tación, o con presenraciones diferentes o vías de admi-
nistración diferentes, pueden hacer que la concentra-
ción plasmi1ica del fármaco sea excesiva, dando lugar a
efectos secundarios, o dcmnsíndc buiu, con lo cual ti
fli.r111;1.co scri:1 ancfieaz. La Figura 15.2 muestra lo curva
tic <..'Oncc.ntnación plasmática-tiempo t1·u5 una dosis or2l
única; en eua se sci\:tluu tes pi~11\111ctru:o. n:h11..ion.uUU).
con d. efecto terapéutico.
Si las propiedades biofarmacéuucas no son óptimas,
el resultado suele ser:
Biodisponib,lidad escasa y variable.
Dificultades para la evaluación toxicológica.
D,ficuh.adcs con 111 bioequivnleucia de
los formulacion01.
Mühiples dosis diarias,
Necesidad de un sistemu de administración
no convencional.
Fase de desarrollo prolongada )' costosa
COMENTARIOS FINALES
Los proxunos capitules (Capltulos JI, y 17) se ocupan
con más detalle de los factores fisiológicos, los factores
relacionados con lo formuluclún y les propit:dadttb
intrínsecas de los fármacos que influyen sobre l:-1 veloci-
dad y magnilUd de la absorción. El Capitulo 18 analiza

Se han observado muchos factores que influyen sobre la

velocidad y la magnirud de la absorctón y, por rnnto, F... Fo..
sobre la c\'olución temporal de un fúrm;1co en el plasma oe abSOl'dóu Ot tllmlnai:tón
y en su lugar o lugnn:s de acción. Entre ellos están los
otimemos consumidos por el paciente, los efectos de la
enfermedad sobre la absorción del fármaco, la edad del
l·
~
i! Concéntración
paciente, el lugar o lugares de absorción del fármaco
~"' ,--J-~----~-----"!~~~!J<lm•~
.
adrninisrrado, la ceadministración de otros fármacos, r:1
cipo de formulación farmacéutica, la composición y el
método de fabricacién de )a formulación, el tamaño de
¡
(lt

¡¡.,....-:- Veloodad de negada de fármaco ..

e ve:locidad de sarida de rérmacc
la dosis y )1;1 fr«:uenci.a de adminisrrnción.
Por l.:Jntu, u11 (;i1 ,,,au, concrete pu eede presentar difc-
f ! Coflcen1rar.lón
:S ~ mlll!ll\O OflCílZ
rencias de b1odi¡ponibUid;id si se udrnirustra:
! ---,
Baio la misma presemnción pero por diferentes vias
de adminisrracién, por ejemplo una solución acuosa
1¡ 1
i
de u11 fármaco administr:tda por vías oral e :!! L_ _l_ -=:::::~d
inrramusculnr. 8 a Tieq,o uas la .admil\iS((acSóo de una dosis Ornea
Por la mismn vi-a de: administración pero büjo 1,1n:1
ptescncación distinta, por ejemplo, en forma de a·b vetoc:adAo de &b$0rCión Gel lárrnooo ::,. velocldo<I de elimina·
compnrmdo, de cápsula de gelatina durn o de ClÓft clll t6ffl\8CO
suspc:ns16n scucsa, admini:)1rndos por v(u ornl. e-a Ylitklocbd de ot1minac1ón del lirmaco > vttoclda<I <11 ac,so,.
Bajo lo mi~mn presentación y por lo misma vla de oónclllllrmaeo
odminlsrr.u:ión, pero coo una Ioemutacsón Flgura 15..2 T.;pica curva de OOfltentraciún pla:.i,náucn,11empo
farmacéuuea disnma, por ejemplo diferentes obtenida ws la admio1$1fación oral dé una dosis ú:n.ca
formulaciones de suspensión acuosa. del fármaco en forma de comprimido.

217
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN
los métodos para evaluar las propiedades biofannacéu-
ricas de los compuestos.
Es importante comprender bien las propiedades bío-
fannacéuricas de un íár,1,nco candidato, tonto en la (use
de descubrimiento, durante l:t cual se evalúan tos posi-
bles fdrmncos, como en l• fase de desarrollo, en In cual
hny que prever los problt1nas de formulacién y determi-
nar s1 el firmQCO puede presentarse c;n fórmulas de libc-
tJ\.UÍu \.UIIUOl.u.Ja.
~18
DE FÁRMACOS
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16
El aparato digestivo: fisiología
y absorción farmacológica
Marianne Ashford
INDICE DEL CAPÍTULO
Factores fi$iológicos que influyen sobre
la absorción farmacotógica 0<al 220
Flslologia del aparato digestivo 221
El esófago 221
El estómago 222
El lntostino delgado 222
El colon 224
El trln1lto de loe prep1r1do1 farmac4utlcos
por el tubo dlg<11tlvo 224
Vaciamiento gást(,co 224
Tránsito por el Intestino d<>lgadO 225
Tránsito colónico 225
Barreras a la absorción farmacológica 226
El medio luminaJ 226
pH gastrointestio.al 226
Entimas luminales 227
Influencia de tos alimentos en el rubo digestivo 'll7
Formación de complejos con
los com¡,onenles de la dieta 227
Alteración del pH 227
Alto,aclón dol vaciamiento
gi\$1rlco 227
Esdmutaclón de tas secreciones
gaslrolntestlnalés 227
Compotíción entre los componentes de
tos ahmentos y los fármacos por mecanismos
de absorción esp«:lalitados 227
Los factores que influyen sobre la velocidad }' magnitud
de la absorción dependen de la vía de administrJción.
Corno se señala en el Capitule 15, la via ínrravcnosa pro-
porciona acceso directo a la circulación sístérnica y coda
la dosis adrninistradn por esta vía pasa a csrar db.ponible
en el plasma para su dísrribución n orros ccjidos y al lugar
o tos lugnres di! acción del fármaco. Otras vías rcquicr<:n
uno fnsc lit: absorción pnra que el fúrmaco lleguen la ar-
culaeíén sistémicu. Los fi;ac:torcs que mfluyen sobre C:SUI
obsorc16n dependerán de ln fistologio del lu¡¡or o lu¡¡orc:,
dé n<ln1iniitrJción y de IO.> barreras d.: membrana que el
Aumento de la .tscosidad del contenido
gasaointeslinal 227
cambios del melabolismo prnslslómico
Inducidos por loe alomenl06 228
cambios del flujo sanguíneo andueldos
por loe Olimonto6 228
Enfemled.loes y trastomos fislológa<, s 228
La capa acuoea 86Wica 228
La memb'11nagast1olnte&bnal 228
EslrucWr.1 de la membrana 228
M<lcanismos de transporto a ll1IVés
delamembrena 229
Vlas transoollllare& 229
Difusión pasiva 229
Transporte mediado por porladc>I 230
Transporte activo 230
Oí1usi6n o transporto facifila<lo 232
EndocítOS&S 232
PwlOCitosis 232
EndocilOSIS mediada por receptor 232
Fagocirosis 232
Trar,sctros!s 232
Vía paracefu1ar 232
Salida de fármacos del Intestino 233
Melabolísmopreslstémlco 233
Mtl8boliSmO en la pared lnreoAinol 233
Mclabolismo hopállCO 234
Resunwn 234
Referencias y bibllogralía 234
fármaco debe atravesar para alcanzar la circulación sisté-
mica. En el Cnpirulo l se resumen algu113S de las propie-
dades de cada \.¡O de administración.
El aparato digcstiv<>se de:scnbc con detalle en este C$pi-
rulo y en 1.t Parte 4 se expone la iisiologi.3 de OU'3S vías de
t1dmin1!i1ración importantes, l..:a nd1ninis1r3ción por vía
ornl es con dií~renClo 11 mas popular, por ser la mi, nnru.
mi y cómods p.1r:1 el paciente )' por que c.':1 n::l:uw.uncntc
f11cal .:l.1boror íorn,uhtcionc:S orales. Las formulaciones
orales no neeesuan cst<.:rihz.'lc.ion, ~n de pc.~utñu t2111año
y pueden producirse en gran cantidad con m6.qu1nos
219
 PRINCIPIOS BIOFARMACéUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

autommízadas. Dedicaremos, por tanto, este capitulo y el
aiguienre a anoliz::ar los factores biofarmacéuticos (es:
decir, fuetor'C$ fisiológi=, posolót¡icos y farmocológicos),
que influyen sobre lo obsorc,ón orol Je los formoc:os.
FACTORES FISIOLÓGICOS QUE
INFLUYEN SOBRE LA ABSORCIÓN
FARMACOLÓGICA ORAL
El aparato digesrivo es complejo. En la Figura 16. l se
representa el rubo digesti\.'O y se señalan algunas de las
principales é$truClura.s y parámerros fisiológicos implí-
cactos en In absorción fa.rmacológicaoral. Para exponer
meior los numerosos fac1ores que pueden influir en 111
velocidad y magnitud de lo absorción de los fórmocos
hacla lo círcuh1ción sis1émiat 11 r:i¡ura 16.2 presenta
un esquema de las Íil.SCS in\·oluCt'lldas en la liberación y
absorción de un fármaco a partir de un comprimido.
Uel esquema se desprende Ql>C lo ,·clocidad y magnitud
de la aparición del fármaco en la circulación sistémica
dependen de una sucesión de procesos cinéticos.
El paso más lento de la serie, conocido como paso
lintitantc de la velocidad, controla la velocidad g.:ne-
rul y Jo magnitud de la aparición del íilrmaco int3cto en
la circulación sistémica. 131 peso limiu,ntc de la \'~loc1d3d
varia de un filrn1aco o otro. Paro un fiirmoco muy poco
hidroscluble el puso llmiumte suele ccrrespeadcr a su
disolución en los líquidos gnsrrointcstínales y por ello se
dice que la. biodisponibilidad del fármacoestá llmitada
J>or fu vetoctatu: de atsotueton. Por el cearrañe, un
fármaco muy hidrosoluble se disolverá con rapidez y cJ
paso limitante puede ser la velocidad a La que atraviesa ta
membrana ga.scroinrestinal (limitado por la permeabili-
dad}. Otros factores potencialmente limitanres son la
velocidad de liberación del fármaco a p:irtir de la pre-
sentación (que puede haber sido diseiiada para compor-
tarse asi en el caso de: las formulaciones de libcroción
controlada), la velocidad de vucinrniento del t$t6m•go
hocut el intestino delgado~ la velocidad de mtuiboliz:.a-
ción del fármaco por la.9 enzimas de lns células de la
mucosa intestinal durante su paso o través de ellas haaa
los vasos sanguíneos mesentéricos y la velocidad de
mctabolización durante el primer paso hepánco, que da
lugar al efecto conocido como de «primer f>OSOJI,

ESÓFAGO

ESTÓMAGO
pH 1·3,5
TMIIVl,1 ue ll!lfll:lilU VJIIUl.lftl
Sacrecidn de pepsina

INTeSTINO OELGAOO
pH 5.7
Secreción de en2.1ma:s
VEVUNO pancmólicas
COLON TRANSVERSO y sales biliares
Tl'6nslto ..::, hofa$
Gran superfic~
INTESTINO GRUESO
O COLON
pH 6-7.5
Enzimas bacterianas
Tránsitoprolongado
v va:ria.t!le
Aumento dé vlSOOStdad
debido a
la at>sotcion del agua

COLON DESCENDENTE

Figura 16.1 EIMlodlgeSIM>

220
 EL APARATO OIGESTJ\/0: FISIOLOGIA Y ABSORCIÓN FARMACOLÓGICA

Olsg<Ojjaci6n 4. La mucosa, formada básicamerue por tres capas,

--·~ Par1ícu&as
la muscular de la mucosa, que puede
Compnm.oo- Gránul0$ - finas
modificar la conformación local de la mucosa,

<; ! el
una capa de tejido conectivo conocida como
lámina propia, y el epitelio.
Estómago
Fármaco disuelio
La mayor parte del epitelio digestivo está recubierto por
una capa de moco. Ésre es un gel acuoso translúcido que
se secreta a Ju latijv de t.VUv el 1ul.,u Ui~e~ti"'u y que .)it \'C
de capa protectora y de bam:ra mecánica. El mooo es una
mezcla en constante cambio de muchas secreciones y de
células epiteliales exfoliadas. Tiene un gran componente
Intestino
acuoso (c-.95%). Sus otros componentes principales, que
tlel!)8d0 le confieren sus propiedades Iistcas y funcionales, son
grandes glucoprocelnas llamadas mucinas. Las mucinas
están formadas por un eje proteico de unos 800 amino-
ácidos de longirud y cadenas laterales de ollgosacáridos,
, tlpicamenre de hasta t8 residuos de longitud.
Metabolismo '
Fármaco 1rnaao La capa mucosa tiene un grosor de entre 5 Jan y
en la pared en ta orcuación 500 µm en distintns zonas del cubo digestivo, con una
intestinal 'I el smcm,ca media de 80 ¡tm. Se cree que la capa es cominua en el
hígadO estómago y el duodeno, pero no siempre en los inresri-
¡ nos delgado y grueso.
Eliminación Electo'
farmaclldg<o
El moco es eliminado conuuuemcrue de Jo superficie
luminor del cubo digestivo, debido a In abro$ión y a su
dcgnadación por ti ácido )' las cnzirnns, y es sustituido
Figura 16.2 Fasos previ.as al ek,cto tarmaco,lé;k: tras continuarneme o pnrtir de In pared. El ric,npo de: rccarn-
la admlnlSl"1<1ón do un co1l1i)flmld0 de dlogrogaclón ~
bre del moco se ha culculado en ,1.• 5 horas, nunquc es
posible que seo m&.s rápido y probubtcmcnrc varie a lo
largo del aparnto digestivo.

FISIOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO El esófago

El apnrato digestivo es un tubo muscular de unos 6 m
de longitud y de diámetro variable. Se "°tiende desde la
boca besra el ano y se divide en cuatro zonas a.natómic:as
principulcs: esófago, estómago, intestino delgado e
imestino grueso o colon. La superficie luminal del tubo
no es lisa, sino muy rugosa, con lo que aumenta la
superficie de absorción.
La estructura de la pared del rubo digestivo es bésíce-
mente similar a lo largo de roda su longitud y consta de
CU~IUU 1,;~1µ:;ii, 1tiSltJIÚijiLJJ!. ))liJn .. iµJ.(C:, (ri,guC.l 16.}):
La boca <11 el punto de entrada de lo rnuyorin de los fór·
macos (llamados de; udrninistración oral o a truvés de la
boca). El contacto con In mucosa oral suele ser breve.
La cavidad oral est-21 conectada con ..:1 estómago por el
esófago. Éscc esrú formado por una capn muscular
gruesa de unos 250 mm de longitud y 20 mm de di:i-
meuo. Se une al estómago en la unión gasrrocsofágica,
conocida también corno cardias.
El esófago, salvo los 20 mm mas bajos .. que son sirni ..
lares ~ la mucosa gástrica, está revestido por un epitelio

1. La serosa, formada por una copa externa

constiruida por epitelio y tejido conectivo.
l. La muscular externa, que consta de dos capas
de tejido muscular liso, una capa externa más
delgada de oriemación longitudinal y una capa
interna más gruesa cuyas fibras siguen un patrón
circular. Las contracciones de estos músculos
hacen desplazarse al contenido intestina), ._t!Jscu!ar mucosa
3. La submucosa, que es una capa de tejido conecrivo circu1(1r-
con oigo de tejido secretor y muy rica en vasos
sanguincos y Iinfáticos. En esta capa se locah2.:1
Serooa
mrnbién unn red de células nerviosas conocida
C-tl0)0 plexo submucoso. Figura 16.3 Corle iransversal a lfDVés dtl1 lubo dlgestJVO.

221
 PRINCIPIOS BIOFARMACEUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
escamoso bien diferenciado constituido por cil!lu.lo.& no
proliferauvas. La íunción de las células epueliales es
fundamentalmente protectora: existen glándulas muco-
sas simples que secretan moco hacia la estrecha luz para
lubricar los alimentos y proteger a Ir. porción inferior del
esófago dd ácido gástrico. El pH de 13 luz esofágica
suele oscilar entre 5 y 6.
Los •limemos se despluzan II lo largo del csófa¡;o con
lo deglución. 1"ro.3 la dcghación, uno conU"Occión pcrss-
táltica dé amplitud proporcional al tamaño de.l material
deglutido recorre todo el esófago a una velocidad de 20-
60 mm por segundo, que se acelera progresivamente.
Cuando se 1.raga reperidnmente con rapidez, la deglu-
ción siguiente interrumpe l;.1 onda peristáltica previa y
sólo una onda recorre el final del esófago hasta la unión
castrointesunol, arrastrando el contenido de la luz.
Cualquier dis1cns1ón del csófn~(> provoca ondo, pcris-
cálllc.as s«undarias involuntarias que sir\,:n para des-
ptazar materiales difíciles de tragar o contenido gástrico
rcOu.ido. F.n posición erguida la gravedad ayuda a qui!
los ahmentos atreviesen el esófago. El rransuo esolagico
de los pre-parados farmacéuticos es extremadamente
rápido, generalmente del orden de 10·14 segundos.
El estómago
La porción s:agu.aente del rubo digestivo a donde pasan
los alimentos y los f:irmacos es el estómago. Las dos
funciones principales de:1 estómago son:
Actuar como reservcrio rernpcral de los alimentos
ingeridos y uansfenrlos ni duodeno o uno \'elocid:td
corurolade.
Converur 101 sóhdoi. ingeridos en uno pasta
uniforme, conocida como quimo, mediante" In acción
del lletdo y la digestión enzimática. Esto facilit3 el
contacto del material ingerido con la membrana
mucosa inccs.tinaJ y, por canco) su absorción,
Otra función, quiz:is menos evidente, dc:I cstóm~
que? reduce la cantidad de: ctcmcnms nocivos que llc¡nn
es
ni intc~dnu.
li.1 estómago es la porción más dilatada del 1ubo
dis~s,i\''O y ~e sitúa entre ,;iJ t6xtrv,no t0n,raor d~I fiÓÍQ{;ó
y el intestino delgado. Su comunicación con el duodeno
e:;t3 regulada por el esfinrer pilórico. El escémago puede
dividirse en cu3tru reglones anarómices (Figur:1 16.4):
fondo, cuerpo, anrro y pilero.
El c::-cóma¡o posee una cupncidnd de alrededor de
l ,5 lurcs, aunque en slruación de ayuno no suele coute-
ner más de: 50 mi de liquido, compuesto sobre todo Por
secreciones g.á!,uiCait. Ébl3S esrén forn1:1d~ por
Ácido secretado por las celulas parietales, que
mantiene el pH gasrrico enrre I y 3,5 en situación
de ayuno.
Lo hormona gnscru,n, potente esrimuludora de h•
produccum gá.,cric3 de ácido. t .n bberacion Je
222
Porción abdominal
del esófago
--
<, ..-- Fondo
Curva1ura menor - Cu<>rpo
' CurvaJura
mayo,
'<,
Anlro pilórico
Figura 16.4 Anatomiadelestómago.
gnsrrina es estimulada por los péptidos, los
aminoácidos y la distensión del estómago.
Pepsinas, secreradas por lo. células
principules gástricas en form2 de su precursor
pepsinógcno. Las pepsinas son peptidasas que
descomponen las protemas en pépridos a pH bojo.
Por encimo. de un pH de 5 la pepsina se
desnaturaliza .
.Meco, secretado por las célutas mucosas superficiales
y que recubre la mucosa gástrica. En el estómago el
nlOCO protei:,e o lo mucosa de la outodii;:..:stíón por J3
combinnción de pc-psin:. y ácido.
AJ contrnrio de Jo que suele creerse, lo absorción far-
macológica góstrica es muy escasa debido a su pe- 1
queña superficie en comparación con la del intesnno
delgado. La velocidad del vaciamiento gástrico puede
ser uno de los roctort-s que controlan el inicio de la
absorclón del fármaco en el principal lugar de absor-
ción, el intestino delgado, Nos ocuparemos del vacia-
t
miente gúsirico ma.s adelante en la sección sobre cl
trúnsitc gnstromrestlnal,
El intestino delgado
El iruesrinu delgado e:,. lu porción rnus larga (11-5 m) }'
contorncadn del tubo digesnvo. Se extiende desde ~I
esñntcr pilúrico del cstóm:a.¡:o httst:i la unió» ileocecal,
donde se- continúa con el mrcsuno ¡:rucso. Sus prlncipa-
les funCIUOl.!Sson:
Digestión: el proceso de digestión enzimática, que
comenzó en el estómago, se completa en el intestino
delgado.
Absorción: el intestino delgado es Jo región donde se
absorben lo mayor parte de 1011 nutru:nlell y otras
susraueias.
 EL APARATO DIGESTIVO: FISIOLOGÍA Y ABSOACIÓN FARMACOLÓGICA
El intestino delgado se divide en duodeno, que tiene
una longitud de 200-300 mm¡ yeyuno,con una longitud
de unos 2 rn, e íleon, de unos 3 m de longitud.
La pnred del intestino delgado posee una rica red de
vasos sanguineos y linfáticos.. La circulación gastrointes-
tinül es lo mt'1s cxtcn~o de IDJ. circulaciones n:gionolcs
sistémicas; casi un tercio del snsto cardíaco flu)·e n tra-
vés de lus vísceras psLrOintcstinalcs.. Los vaso, songui..
neo, del intcsunc delgado rt~iben la sangre a tnvfs de
la arteria mesentérlca superior, que se t'1.mifica en mUl·
tiples arteriolas. La sangre que sale del intestino delgado
se dirige hacia la vena porta hepática, que la transporta
hasta lo circulación sistémica a través del hígado. Los
fármacos metabolizados por el hígado son degradados
antes de llegar a la circulación sistémica: este fenómeno
se conoce como aclaramiento hepático presisté.mico o
mcmbolisrno de primer paso.
La pared del intestinc delgado contiene también
vasos quilíferos, que contienen linfa y forman parte del
sisreme linfático. El sistcm:, linfático es importante para
la absorción de las grasas desde el tubo digestivo, En el
ilcon existen acúmulos de tejido linfoide cercanos a la
superficie epitelial, conocidos como placas de Peyer,
E.senil ~lulas juegan un papel importante en la respuesta
inmunirariu, ya que transportan macrorncléculss impli-
cadas en la captación de amlgenos,
La superficie del intestino delgado se ve enormcmc.ntc
incrementada (unas 600 veces la que le correspondena a
un simple cilindro hasta alcanzar unos 200 ml en el
aduleo) gracias a varins adapmciones que convierten al
intestino en un órgano especializadoen la absorción:
Pliegues de Kcrckring: son pliegues de la submucosa
a lo largo de la mayor parte de le circunferencia
intestinal y especialmente desarrcllados en el
duodeno y el yeyune,. Tienen varios milímccros de
profundidad.
Vellosidades: se han descruo como prolongaciones
digitiformes hacia la tui (de alrededor de 0,5-1,5 mm
de tonginrd y 0,1 mm de diámetro). F.sión
ricamente vuscularizadns. Cada vcUosidad contiene:
una ertcricta, una venula y un VQSO linfñuco de
extremo ciego (vaso quilifero). La Figura 16.5
muestro Ita estrueruru lle una vt.:"ll~iüull.
Microvellosidades: Cada vellosidad está recubierta
por 600·10.000 de estas estructuras en cepillo
(-1 ¡,m de longitud y O,l ¡rm de anchura), con Jo
que consigue" el máximo incremento de superficie.
Están recubiertas por una sustancia fibrosa conocida
como glucocáliz
El pH luminal del lntesuno delgado aumenta hasta
entre 6 y 7 ,5. Las secreciones que originan estas cifns
de pH en el intestino dcl¡-,tlo proceden de:
Olándul:,~ de Brunner, l•)cohz:l.dui en el duodeno y
responsables de la secreción de bicarbonato que
neutrulizn el ácido procedentedel estomago.
CélJla callCllo<me
MICIC•l•cs!Clades
Vénúa
Figura 15.5 EslfUClura di una velosfcad,
Célula• uuesunales, presentes a lo l;u¡u de todo el
intestino delgado )' que secretan moco y c-lWmas.
Estas enzimas, hidrolasas y proleasas, coounúan el
proceso digestivo.
Secrecionespancreáticas; El páncreas C$ una glándula
de gran tamaño que secreta l ·2 litros dianos
de jugo panettático hacia el intestino delgado a
mt\•k rlr un cnnduc:10. El jugo pancreóuco ccntieee
bicarboreno s«l.ico y enzimas. Estas enzimas son
proteasas, sobre todo rnpsma, quimiocripsina y
carboxipeptidasas;se secretan en forma de
precunores inactivos o zimógenffll; y son converndes
c:n sus íormas octí,'3..~ en la luz por J:, enzima
emeeoemasa l.a liposo y la am1lasa se secretan en ,us
formas aeuvas fll b1cnrbona10 cst.1 rc;ulodo en a=
medida por el pi I del quimo llegado al intosnno
delg.cto desde el estomago.
BillS, sccn,wda por los hepatocuos dcl rugado hacia
los canaliculos billares,eoocemrsda en la \-esk:ula
l,ulhu ) c11 el 2,.Cde111J bili....- mediante retirada de lQOQ
de sodio, cloro y agua, y veroda al duodeoo, La bilis
es una mezcla 3CU()S.3 o:,mpteja de solucos orgánicos
(ácidos biliares, fosfolipidos,sobre iodo lecitiro,
cntesteeol y b,hrrubona) y compuestos inor¡¡;lnicos
(electrólito-.pla~cnátiros;sodio y potasio). Los
pigmentos biliares, de los cuales el mis importante es
1:3 bilirrubina, se excretan con l~ heces, pero los
:ici(l06 biliares son absorbidos mediante un proceso
acdvo en el ílC<ln h,:rn,inal. Desde nhi vuelven al
higado a tr..t\'\.'-, de: l:a vena p0r1a hc:pó.1K:'a )', dado que
p~nton un elevado aclar:1m1cnto hepauco, 50n
secretados de nueve a,n la bdis, Es.te proceso se
conoce como recirculacien emerohepáoca. Las
pnncipalo funciones de la bilis wn (acilitar
223
 PRINCIPIOS BIOFAAMACÉlJTICOS DE lA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
In absorción eficaz de los grasas de Ju diera, como los
ácidos grn!ios y el colesterol, al Iaecrcceesu
tmulsilicnción y solubihzac16n nucelar, y pr0porcionar
vías poru lo excreción de productos de: dqnd:1aón..
El colon
El colon es In porción final del apa.rato digestivo. Se
extiende desde la unlón ih::uC,l.'Ull h1.1:,,ta el ~uv )'
tuy.: eproxlmudnmcmc los \JI timos 1 ,3 m de: los 6 m del
tubo digestivo. Est,i formado por el ciego (-85 mm de
longitud), el colon ascendente (-200 mm), el ángulo
hcpáuco, el colon trunsvcrso (gcnemtmcnte ma)'Or de
450 mm), el ángulo esplénico, el colon descendente
(-300 mm), el colon sigmoide (-400 mm) y el recto,
corno muestra la Figuro 16.6 . Las porciones ascendente
y descendente del colon están reíauvamemc 6jas, yn que
están ancladas a través de los ángulos hepáuco y esplé-
nico y el ciego. El colon transverso y el sigmoidc son
mucho más móviles.
él colon, a diferencia del i1'ltL-Stino dc:igado, no posee
vellosidades especializadas. Sin embargo,las microve.lJo..
sidades de las células epiteliales absorrivas, la presencia
de criptas y los pliegues irregulares de la mucosa consi-
guen numcntnr la superficie del colon hasta 10-15 \"C-
ces la de un simple cilindro. No obstante, la superficie es
30 veces menor que la del intestino delgado,
Las principales funciones del colon son:
U absorción de iones sodio )' cloruro y agua a
partir de la luz, en intercambio por iones
bicarbonato y potasio. Asi pues. el colon ejerce un:a
importanre función horneosrática en el organismo.
Almacenamiento y compactación de las heces.
El colon está colonizado permanentemente por una
gmn cantidad (alrededor de 101! por gramo de conté-
nido) y variedad de bacterias. Esta gran masa bacreriana
puede realizar varias reacciones metabólicas, como le
hidrólisis de ésteres de ácidos gr:.1sos y IB reducción de
fñrmncos conjugados inactivos: :. su forma aeriva. Las
Ángulo co1on uansversc
hepál.CO
I retraso de la llegnda ol c-nruuago puede rctrasür .::1 inicio
Co!M
ascendontn
Colon s,gmo;oo
canal anaJ
Figura 16.6 Aoutom(a del colon.
224
bacterias obuenen su energía y sus carbonos n portir de
los polisacñridos no digeridos de lo dicto l' lo, campo·
nemes hidrocarbonatos de secreciones como el moco.
Degradan los polisacéridos dundo lugur :1 ácidos grasos
de eedena corca (ócidos acético, propiónico y builrico),
que: reducen el pH luminal, y snses como hidrógeno,
dióxido de carbono y merano. Por ello el pi-! del ciego es
de alrededor de 6·6,5. Este aumcnm husm 7-7,5 en la,
'-'.U111ti· porciones m:ls dlsmles del colon.
Recieruememe Je ha producido un notable intcrCs
por b explotación de las enzimas producidos por estas
bacterias para dirigir espectflcameme olg-unos fúrrnscos
a esta región del aparato digestivo.
EL TRÁNSITO DE LOS PREPARADOS
FARMACÉUTICOS POR EL TUBO
DIGESTIVO
Dado que la vía oral es la empleada para administrar la
mayoría de los Cármacos, es importante conocer cómo
S<: comportan estos productos durante su paso a lo largo
del rubo digestivo. Es sabido que 1.?'I intestino delgado es
el principal lugar de absorción farrnacológica y, por
tanto, el tiempo que permanezca un fármaco en esta
parte del rubo digestivo tiene gran importancia. En el
diseño de formulaciones farmacéuticas de liberación
sostenida o controlada hay que tener e11 cuenta factores
que afectarán a su actividad) sobre todo los tiempos de
tránsito a través de ciertas regiones de) tubo digestivo.
F.n general. la maycria de hu¡ formulaciones> cuando u
teman en posición erguide, atraviesan el esól!lgo con rapi-
dez, habitualmente en menos de J j segundos. El tránsito
esofágico depende de In formulación y de la postura.
Los comprimidos/cápsulas tornados en decúbito
supino, sobre todo s1 se toman sin agun, pueden quedar
detenidos en el esófago. La deshidratación parcial en h•
zonn de contacto y lu formnción de un gel entre la for-
muloción y el esófago pueden hacer que és1:l se pegue: :1
la pared esofágrca. El nesgo .te adherencia dependerá
del mrnaño, forma y cipo de formulación. Se ha obser-
vado, por ejemplo, que el rransiro de liquides es siempre
r,ip;dv, cu gcru:r~1I rnás rápido que el de los sólldO'i. El
de lo acción de: un fármaco o lesionar o irritor la pared
e¡ofágica, por ercmplu en el cnso de lo~ comprimidos de
cloruro potásico.
Vaciamiento gástrico
El tiempo que una formulación tarda en atravesar el
estomago suele: denominarse tiempo tlé ¡,a,.n1u,,c,,-
l
cia JJÓ$t1'ico, ti4111,po do ut,cio,,,le,,to ¡¡,lst.rico o
wlocidad de va,:·it,,r11'11nto g,t-.·t,·ico.
EJ vaciamiento gástrrco de los prcpnmd,», termacéu-
J
1iCQs es muy variable y depende tic tu formulación y del
 EL APARATO DIGESTIVO: FISIOLOGÍA Y ABSORCIÓN FARMACOLOOICA
estado de repleción/ayuno del estómago. Los tiempos
de permanencia gásrricn suelen oscüer entre 5 minutos
y 2 horas, aunque se han observado tiempos moeno
m:i, prolongados (mós de 12 horas), sobre todo con
unidades de gran tamaño. En situación de ayuno la
actividad eléctrica del estómago, o ciclo mioeíéctrico
interdigcsrivo o complejo mloeléctrico migratorio
(C~l~\)* como también se le conoce, concrola su actí-
vrdad y, por tanto. et tránsito de las forrnulucicnes fur-
macéurices. Esta actividad se caracteriza por un ciclo
repetitivo con cuatro foses.
La fase I c.s un periodc rclarivnmente inactivo de
40-60 minuto• durante el cuol se producen muy pocas
contracciones. En la fase IJ, cuya duración es similar a la
de la fase], va aumentando el número de conuacciones.
m
La fase se caracterizapor contracciones perisrátrlcas
intensas que abren el píloro y expulsan del estómago
cualquier marerial residual. Bstas contracciones suelen
recibir el nombre de onda de l-,'rr1pic::a. L.."I fase: lV es
un bttvc período de transición entre la intenso actividad
de la fose III y lo rnncrividnd de lu fose 1. El ciclo se
repite ada 2 horos hasto que se ingiere una comida y
se •niaa el estado p01>prondial o de motilidad. En este
estado se han observado dos patrones distintos di: ucti-
vidad. El estómago proximal se relaja para recibir los ali-
mentos y contracciones progresivas de esta región des-
plazan el alimento distalmente. El pcristaltismo, con
concracciones del estérnago distal, mezcla y desmenuza
las parriculas alimenticias y las c:mpuja hacia el esfínter
pilórico. El esfínter pilórico permite el puso de líquidos
y pequeñas partículas de ntlmcru«, pero rechsza mate ..
n.\lot d0: m:ayor llU'll!U)o:i d..:voJvi(•ntinln'I hncin el nntro
gástrico, donde M: ve sometido a nuevas ondas peristál-
ticas que reducen .su tamaño antes del vuciarniento.
Por tanto, en estado posprandial, los líquidos, granu-
lados y comprimidos desintegrados tenderán a vaciarse:
con el aíimento, mientras las formulaciones de libera-
ción sostenida o controlada de gran tamaño pueden
permanecer en el enómago durante un tiempo mayor.
En si1uación de ayuno el estómago no discrimina mnto
eurre las diferentes formulaciones y el vaciamiento
parece comporuirse como un proceso exponencial rela-
cionado con la fase del CM,\.\ durante In cuul se hu iege-
ndo la ronnult1.Lió11.
Numeroso~ factores influyen sobre el vaciamiento
gástrico, además del tipo de formulación y la presencia
de alimentos. Entre ellos esuin la postura, la composi-
ción de los ahmentos, el efecto de los fármacos y la
enfermedad. En general, los alimentos, sobre todo tos
,rasos, retrasan el vecinnucnro g¡\strico y, por ramo, la
absorctón de los Idrrnncos. Por tanto, un fúrmuco llegar!&
,nas rapido al intesunc 11 el paciente lo toma con agua y
con el C)tómago vacío. Se ha demostrado que rnetoclo-
pramida, que es un fármaco que aumenta la velocidad
del vaciamiento gástrico, aumenta la velocidad de
absorción de pnracetamcl, mientras que propantelina,
un fnrmaco que retrasa el vaciamiento gástrico, la
retrasa(~1n,mo y cols., 1973).
-
Tránsito por el intestino delgado
Existen dos tipos principnles de movimientos intcJtín:a·
I~: propul.sivos y de mezcla. Los movimientos propulsi-
vos determinan el tiempo de tránsito intestinal y, por
tanto, el tiempo de permanencia del fármaco o la for-
mulación en et intestino delgado. Dado que para la
mayoría de los fármacos éste es el principal lugar
de absun:ión de todu el aparare digestivo, el ticmp<> de
tr:ínsi10 por el intestino delgado (es decir, el ciempo
de tr.ins.i10 entre el estómago y el ciego) es un factor
1mpor1antc paro lo biodisponibilldad del fármaco.
Se ha observado que el tiempo de trtlnsito por el
intestino delgado es reladvamemc constante, de unas
3 horas. A diferencia del estómago, el intestino delgado
no discrimina entre sólidos y líquidos ni, por tanto,
entre distintas formulaciones,ni entre estado de ayuno
o posprandial.
El tiempo de permanencia en el inresuno delgado es
especialmente importarne eu el caso de lo.s formulacio-
nes que liberan el fármaco con lcruitud (es rtecie, Jo-,:¡
sistemas de liberación ccu111·olada, sostenide y prolon-
¡~da) mientras recorren él tubo digestivo; de los pre-
semaciones de revestimiento eutérico que sólo liberan
ti íórmac.o cuando llegan ol intcsrinu delgado; de los
f.i.rmacos que se disuelven lentamente en los líquidos
Intestinales, y de los fármacos que se absorben mc-
diante sistemas de transporte irnestínal mediados por
porradores.
Tránsito colónlco
El transito d.: los fóml(tcus por itl colon e$ prolon¡ado y
,·ariablc, de-pendiendo del Lipo de prc-scn1ución1 lu d1cu.1,
el apode comidas y l.1 enfermedad.
U ;1cti"idad contráctil del colon puede ser de dos
tipo>:
Conl.r3cciones propulsivas o movimientos masivos,
que producen un dcspluzn1nicn10 clistnl del
con1enido (nlcjúndolo de lo boca).
Contracciones segm.:nto.ria, o hnustrulc8, c¡ue s1r\~O
pan. mezclar el contenido lun1i11al y sólo producen
un 01ini1no dcaphu:ami<.:nl<> c:n 3cnddo di:uol. UU
concraccioncs scgmen1arias se deben :J lo
conuacaón del músculo circ-ular y son Jru; m.is
ír«uen1.cs, n1ienuas que las contracclones
propulsivas~ que se deben a contr:Jt.::cioncs d~L
musculo longitudinal, sólo se producen 3--l ,~es al
dio en indi\riduos normah~~.
El transito coh1nlco se corni:u:riia1 por tnnto, por epi·
sodios brc\·cs di: grún ac:uvidnd, seguidos por largos
periodos de quict1Jd. El n1ovin1ienco es principalmente
di.s.1.!ll, es decir, hacia el ano. .El tránsito colónico puede
variar desde 2 hasta 48 horas. t:.n la máyOn:.i ac los
indi\·iduos el uansito entre la boco y el ono card3 más
de 2~ hol'$s.
225
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
BARRERAS A LA ABSORCIÓN
FARMACOLÓGICA
La Fill""' 16.7 mucs1n1 ali:un•• de las barreras que un
lürmaco puede eneonuar para su absorción trus ser Iibe-
rado de la formulación y disolverse en lo• llquidos digcs-
rtvos. CJ (J:cm.a.,;v debe per manecer en suluLióu y nu
fijarse a los ahmenros o a OU'OS materiales del tubo diges-
uvo. Debe ser quimicamcntcestable para resistir el pJ-i
del rubo digestivo y debe ser resistente frente a la. degra-
dación enzimática en la. luz .. ~demás., el fármaco debe
difundir 3 tr.1\·és de la capa mucosa, sin fijarse 3 ella, a tra-
vés de la capa acuosa estática y, por último, a través de La
membrana gastroinresrinaí, la principal barrera celular,
Trasatravesar esta berrera celelar el f&rmaco se encuen-
rra con el hígado antes de llegar a 13 circulación sistémica.
Cualquicl'3 de estas barreras puede impedir que pnrte o
lo totalidad del fármaco •!canee lo circulación sistémica,
ejerciendo un efecto ncpúvo sobre su biodispcnibñidud.
El medio luminal
El n100i<> del interior de: la luz del tubo digestivo inñuye
mucho sobre la velocidad y magnitud de la absorción de
un fármaco.
pH gasrrointestinal
El pH de los líquidos varia considerablemente a Jo largo
del rubo digesuvo, El liquido C;lstrico es muy ácido, con
un pH babitual de l ·3,5 en sujetos normales en ayunas.
Luz Capa ocoose
G$1áhC8
FC.Hmac,on
de comple¡o
con el ,noco
Oifusion
acuosa
y en el mooo
Paso del fármaco
Figura 1&7 e.ar,a,as a 18 a~
226
Tras In ingestión de alimentos, el pl-1 se hace menos
ácido, en mayor o menor grado según la composición de
la comida, Los pl-1 gástricos típicos tras una comido son
de 3-7. En función de lo cantidad de ntimenros, el pH
gástrico vuelve o tos niveles de ayuno en 2-3 hor.i,. t>or
umto, sólo las for·n1ulr11:ioncs ingeridas con la comido o
pece JcspuCs encentraráncstns cifras de pH más eleva-
das. Este: factor puede influir mucho sobre la estabilidad
quíunca tic un mrmuco, o parn Jogrnr 13 dtsolUC'IOn o
absorción de un fármaco.
El pH íntestlnal es más elevado que el p+l gásrrico
debido a la neutralización del ácido gástr ico por tos
iones bicarbonato sccrcrados por el páncreas al bues-
tinu delgado. Se observa un aumento gradual del pH a
lo largo del intestino delgado, desde el duodeno hasta el
ileon. l,.a Tabla 16.1 resume algunas de las cifras de pH
del intestino delgado observadas en situación de ayuno
y posprandinl. El pH desciende de nuevo en el colon
debido a que las cn21n1u9 bacterinnas descomponen los
c::u'l',c,hi..Jnltosno digeridos en úcidos grasos de cadena
corta; esro hoce que et pJJ del colon disminuya a. aire·
dcdor (le 6,5.
El pi I a•strointestinal puede influir sobre la absor-
ci6n furmue1..,lógica de varias formas, Puede 2fcc-tar a 13
estabilidad qulmicü ctel fúrrueco L'.11 lu luz, a su Llisuln·
ción o a su absorción, si el fármaco es un electrélito
débil.
E.n el tubo digestivo puede producirse u.10. degrudn-
ción quunica por hidrólisis dependiente del pH. El
resultado de esta inestabilidad es unu biodisponibilidad
incompleta.• yo. que sólo una fracción de la dosis admi-
nisrrada nlcnnzn ln r-irr-ubu-ión c:io:.1Pmir11 Pn t'or1n9 de
fármaco intacto. El grado de degradación de la perncr-
Mombruna Metabolismo
gnslloinlo6tinnl prosisli.tmioo
r,anacetulor
-[] ..
D
Pa.raceluta1
P..i,Qd
Intestinal.
D
Solida
metabolismo
hepatico
~-B-
D
J
 EL APARATO DIGESTIVO: FISIOLOGIA Y ABSORCIÓN FAAMACOLOOICA
~~~~~~~~~~~~~~~~
Tobla 16.1 pH en et lntosllno delgado en Mres
humano, a.ano, on estado de ayuno y po1prandl11
Locallzoclón ptl eo a)'IJnas ptl~
ouoaeno mll<llo-diSlol 4,9 S.2
8.1
6,3
s.5,1•
8,4
Yeyuno 4,4·8.S 5.2-8
6.8 8.2
floon 6.5 6.8·7.8
6.8-3 8.11-8
7.4 7.5
Datos de Gray y o,essman, 1996.
Hn~ C (b-:,v:ilp~nirihn:,),. ls:1. f'l"ime.r.a de las penicilinas.
tras su administración oral depende del tiempo de pcr-
manencia en el estómago y del pH gástrico. Esta inesta-
bilidad gástrica dificulta su uso oral. El antibiótico eri-
rrornicino y los inhibidores de la bomba de protones
(p. ei., omeprazol) se degradan r:ipidamenre a pH id-
dos, por lo que deben formularse coe revestímienre
entérico para asegurar una buena biodisponibilidad
(véase Capitulo 17).
Los efectos del pH sobre los procesos de disolución l'
absorción de los fármacos se exponen también en el
Capítulo 17.
Enzimas luminales
La principal enzhna del jugo gástrico es la pepsina El
páncreas secreta lipasas, arnilasas y proreasas al íntes-
Lino delgado c:n respuesta a la ingestión de ahmeruos.
Estas enzimas son las responsables de la mayor parte de
la digesuóo de los nutrientes. Las pepsinas y proteasas
son J;.1s responsables de la degradación de las proteínas y
los péptidos (armncológicos en la luz mresunal, OtrOS
f:irn)acos que se asemejan a nurrienres, con,o los nu-
clcór idos y los ácidos grasos, también pueden ser 11-u1-
cepLiblcs de degradación cnzrmáuca. Us hp3S3S pueden
afectar también a la liberación de lo, fármacos II partir
de Iormulacloncs que contengan grasos o aceites. Lo~
fúrn1ncob ésteres también pueden sufrir hidrólisis en l:t
luz int~iscinnl.
Los bsceerios, locali1.od:is sobre todo en lo región
colóníca del tubo di¡cscivo, pueden secretar 1ambu:1\
enzimas capaces de diversas reacciones. Esw, cnz1m1a1
se hnn unlízado puro diseñar íármacos o fcrmulaciones
'-1"~ actúen sobre el colon. Sulfoi.ul"z.ino, por t:Je.mplo,
ei, un profáromcc del úckío 5-am1nosulic1lico unido
medinnre un enloce azo a sulfaoiridu\a. U porción sul-
l'upiridina hace que el f.ir1nnco sea demasiado grande I!
hidróíilo pllru ser absorbido en porciones más alcas del
tubo digestivo, 1() que le pcrrnne llegar intacto a la
región celóuica, donde las enzhnas bacterianas reducen
el cnlncc azo y liberan el fármaco nc1 Ivo, ácído S-nn1ino-
s:alicilico, que actúa locatmcnte sobre enfermedades del
colon, como la enfermedad inflammoria Intestinal.
Influencia de los alimentos en el tubo digestivo
lA presencia de alimento en el tubo dlgesuvo puede
ínlluír sobre In veloctdad y magnitud de In nbsorcton,
d1rcc11 o mdirectamcntc, u través de diversos mecanis-
mos.
furmació11 di ,:qn,plcjos '"" los anupontJnte.fda la dt'c1a.
Los fárm11cos pueden fijarse o componentes de In diera.
En general, esto sólo ocasicnn problemas (respecto a Ja
biodisponibilidod) cuando se forma un compleio irre-
versible o insoluble. En tnl caso, la fracción de la dosis
admin.istrad.a que forma cornpleio no puede ser absor-
bida. Terraciclinu, por ejemplo, forma complejos no
absorbibles con calcio y hierro, por le que se aconseja
que los pacientes no comen oroducros Que contengan
calcio o hierro, como leche, preparados de hierro o
remedios contra la indigestión, el mismo dia que toman
tetraciclina. Sin embargo, si el complejo Jcrmedo es
hidrosoluble y se disocia Ct.,'111 facilidad dejando el f.ir-
maco «libre.., el efectosobre la absorción farrnacológica
es eKaSO.
Aheración del pfl. En general, los. alimentos uenden a
aumentar el pH gástrico por un efecto tampón. Esto
puede reducir la velocidad de disolución y, por consi-
guiente, la absorción de un fármaco ligeramerue básico
y aumentar la de un fármaco ligeramente ácido.
Alll.!rac,'ó,, ddl eaciomíento gá$t,.;co. Como YA h,...mnc.:
mencionado, algunos alimentos, sobre todo los ricos en
grasas, y algunns fiirmacos, tienden a reducir el vacia-
miento gástrico y retrasan, por tanto, el comienzo de
ac:ción de ciertos fármacos.
Es1i1nula,iP11 d.J tas secreciones gas1rat111e1u,u1/es. Las
secreciones gasuointescinalcs (p. ci., pepsina) produci..
das en respuesta n los alimentos pueden provocar la
degradación de fármacos susceptibles al metabolismo
enzimático, reduciendo asi su biodisponibilidad. La
ingestión de: alimentos, sobre todo de gruses, est imuln
lo secttción de bilis. Lns sales bilinrcs sun ngcnrei. que
reducen la rensión stlpcrficinl y 1,ucUc11 aun,cntar 13
disoluc1on de: fur1nncos poco solubles. favoreciendo su
obsorc1ún Sin embargo, 8C ho demostrado que lns. sales
b,han:) forman con1plcjos insolubles, y por lonco t\O
absorbibles, con ali{UnQs t'(1rnu1ct>s. con-10 11con1i1,;in;>,
konumu:ina y n1stot1na.
Con,p.:11,ló,; turre: lús Cúttrpon~nt.ts r/c Jo.,· aJnu.:uros _,, Wi
¡u,,,,"'o-J por 11t1t4,a11u,uoi d.: absort:lón .:1p1.·,·lab:atfof. En
el c:i~o de los liirmocos de esu·uc1urn. qulmic::i sinlil:ir a
la de nutrientes rcqu..:rido5 pur el org:01,isrno }1 puru lllS
cuales cx1.Jtcn mcconii.mos Je t•bsorción l.!R¡:>eci.1llt.:1.dos,
es posible que se pr<)du1.cn uno inhibición c<,mpctitivn
de la abson:16n r~1tn1ocológica.
Auu11.•11zo di /41, viscosiJuJ ,le{ t.iottt,ulGW ~1strr>111r(s11uol.
La prcsen.:ia de alimentos en el rubv digtsúvo propvr-
227
 PRINCIPIOS Bl()FARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

cicna un medio viscoso que puede reducir la velocidad
de disolución de los fármacos. Además, la velocidad de
difusión de un fñm1aco desde la. luz hostt1 la membrana
obsort:iv:a del rubo digcSÚ\'O puede disminuir ni aurnen-
tar la viscosidad. Ambos efectos uenden o reducir labio·
dispon1b11idod del farmaco.
Cambios dd niaabolit11u, praistJ.n:kio 1,uJuc:idos por los ali·
,rre11ws. Algunos alimentos pueden aumentar lo biodis ..
pumbilid•d de f\lrmac;os suscepubtes de rnerabonsmo
intestinal presistémieo al interferir con el proceso meta-
bólico. El zumo de uva, por ejemplo, puede inhibir al cite-
cromo P450 (familia CYP3/\) inresnnul, por Jo que,
cuando se toma junco con fármacos susceptibles de ser
merabolizados por CYP3A, puede aumentar su biodispo-
nibihdad, E.""<isten ímeracciones clinicamerue sigaificati-
"'3S entre el zumo de uva y el anrihistaminico rerfenadina,
eJ inmunosupresor ciclosporina, et inhibidor de la pro-
reasa snqumávir y el antngünista del calcio verapamilo.
C.a,nbios dd fl1tjo sa11gr,;,,l'tJ índucídos por /r,s a/i,r1en1os.
1!1 flu;o sanguíneo al tubo di,csávo y al hig:ado aumenta
poco después de una comido, acelerando asi Ju llegado
de los fürrnocos al hipdo. El metabolismo de algunos
firmocos (p. ej., propmnolol, h1drnJacino, dcxtropropoxi-
feno) es sensible • •u velocidod do presentación en el
hígado: cuanto m:1$ r.ípida sea la presentación, mayor es
la fracción del f3rmaco que escapa del mcmbolisrno de
primer paso. Esto se debe a que los sistemas enzimáticos
responsables de su metabolismo se \.-CD saturados al pre·
sentarse con mayor rapidez el fármaco en el lugar de
biotransfonnación. Por ello, los alimentos aumentan la
biodisponibilidad de algunos fármacos susceptibles de
mc,aholi$rno de primer paso
Es evidente que los alimentos pueden iníluir sobre la
absorción de muchos farmacos desde el rubo digestivo
por diversos mecanismos, Las interacciones entre alimen-
tos y fármacos iuelen clasificarse en caneo tipos: Ius que:
reducen, retrasan, aumeman y aceleran la absorción, y
aquellas en las cuales el alimento no tiene nin~n efecto.
Se:remite al lector a los trabaios de Fletscher y cots,
(1999), Wclling ( 1996) y füauu (2000) paro información
mus dculloda wbre los cfeetcs de los alimentos sobre lo
velocidad y magnitud de la absorción farmacoíégica.
palmeme en el intestino delgado. Sin embargo, los fár·
macos que requieren un riempo de permanencia en el
cs1óma.go para Iucititnr su disolución pueden mostrar
uno menor biodisponibilidud en estos pacientes,
La capa acuosa estática
La capu acuosa estática es una capa de agua, moco }'
gtucoenna, m:ls o meno! csrncionMi:1, adyacente • la
pared intestinal. Su formación se atribuye al mezclado
incompleto de los contenidos luminares cerca di: la
superficie de la mucosa intestinal y se cree que tiene un
groso, de alrededor do 30-100 ¡,m. Esta capa puede
suponer una barrera a la difusión de los fármacos,
Algunos fármacos pueden formar complejos con e)
moco .. con lo que disminuye su absorción.
La membrana gastrolntestinal
Estructurade la membrana
Ln membrana ga:str()inlcSlinal separa la luz ¡áscric:i e
lntestinn! de la circulación sistémica. Constituye l:i. prín-
cipnl burrero cclulor II lu ubsorclón furmuc.'Ol6g1c11 en el
tubo dígcsuvo, La 11,e1nb1•(111a es de nalur.111:.t,;1 ccmplejn.
Esca formada por lípido,, proteínas, tipoprcteínas y
polisacáridos, y posee una estructura de doble capa
{Figura 1 ó.8). Es u.na membrana semipermeable, per-
mite el paso rápido de algunos materiales }' ditic-ulta o
impide el paso de otros. Es permeable a aminoácidos,
azúcares, ácktos grasos y otros nutrientes) e impermea-
ble" a las proreinns plusmáricas. U membrana puede
considerarse tn,:, criba lipidic~• semipc:rmc:ttble que per-
mite el pnso de n1olCculas liP1,>so)ublcs n rra,,és de sus
c:,p,1s, y de agua y pequeñL'IS molécula$ hidrófilas l tra-
vés de sus nun,crosos p(lros acuosos. t\dcn,~s, en la

Enfermedades y trsstomos fisiológícos

Las enfermedades y los trastornos fisiológicos del apa-
rato digestivo pueden influir sobre Jo absorción y, por
tanto, sobre la biodisponibüidad de los fármacos orales.
Las cnfcnnc<bdc:s locales pueden provocar alteraciones
det pH gástrico que afecten a la estabilidad, disolución
o absorción di! un fármaco, La cirugía gáslJ'ic,a puede
hacer que :.\lgunos f:irmacos presenten una biodisponi-
b,hdo.d distint:;1 que en individuos normales. Por ejem- Capa llpidlca
plo,J::1 pstttetomía p-am:il o toral hace que los fármacos
- - Proce,nas
Uc:"1,lcn :1il duodeno n1!a.) r3pido 4uc en Jr,s 1n<.tividuo5
n<lrm:ilcs. Este aumento de In ,·i.:loc¡d3d de prescmacióu
en el mtesunc delgado puede aumentar la, velocidad
global dé absorcién de 10$ (3r1n3t.."O~ a~orbidúS princt- Figuro 16,8 Esiruclura de lo membrana

228
 EL APARATO DIGESTIVO: FISIOLOGÍA Y ABSORCIÓN FAAMACOLóGICA

mernbrnna existen una serie: de proteínas transportado- 2 3 • Ap,cal

r:,s o portadores que. utilizando energia, transportan (mucosa)
mnterlales hacia uno y otro lado.

Mecanismos de transporte a través

de Is membrana
Existen dos mecanismos principales para el transpoete de
tarmacos o. través del epíteuo gasuouuesuuuí. uauscete-
lar, es decir, a través de células, y pamcelular, es decir,
entre las células. La via transcelular se divide a su vez en
difusión pasiva simple, transporte mediado por portado-
res (transporte accivo }' difusión facilitada) y endocitosís,
Estns vías se esquematizan en la Figura 16.9.
Vfss transcefvfsres
Dt'fusiJn pasiva. Ésta es ha prmcipul vi11 de 01.uuporte
purü moléculas lipófilas relanvamcnte pequeñas y, por
tanto, para muchos fármacos. En este proceso, las mo--
léculas del fármaco atraviesan la membrana lipoidea
mediante difusión pasiva desde una región de alta con-
ccntración, la luz, hasta una región de menor concen-
tración, la sangre. Esta concenrración menor se man-
tiene gracias sobre todo al flujo sanguíneo. I~ velocidad
de transporte viene determinada por las propiedade$
6sicoquímica!s del fármnco, la naturaleza de la rnern-
bruna y el gradiente de concentración del fármaco a cn-
vés ele la membrana. El proceso comienta con el reparto
del fórmoeo entre los líquidos acuosos del rubo diges-
tivo y la membrana lipoidea del revestimiento epitelial.
A continu:l<:ión, e! f:lr111nt"n tli~uelrn en lo membrana
Jifunde a través de l;l células o células epkelinles de lo
barrera gastrointestinal h:.istu la sangre del Jecho capilar
de la lámina propia. Tras llegar n la sangre, al fármacoes
rápidamente distribuido, manteniéndose asi una con-
centración mucho menor que en el lugar de absorción.
Si consideráramos que las membranas celulares y los
medios liquidos que integran In barrera gasrreintesnnal-
hemática constituyen uno única membrana, los fases de
Basolaten,1
T T ~uminaf)
l. Tranxel4Gr ;). Mcdioda po< pon,1110,
2.Patacekllar 4. Transatosis
F,gura 16.9 Mecallisfflos oe penneal:ilidod (absortival.
lo nbsoteión gastrointestinal podn!ln representarse con
el modelo de lo Figura 16-1 O.
La difusión pa,ivo de los firmacos • travh de )o
barrera psuointQlinal·he.mitica a menudo puede des·
cribirse metemáueamente con la primera le-y de: Fick de
lu diíusión. Ésta afirma que l• veloeidad de difusión a
tr.1vés de una mcmbran• (d(;fd,) es proporcional a la
diferencia de concentración entre los dos lados de esa
membrana. Por tanto, la velocidad de aparición del fár-
maco en le sangre en el lugar de absocciOn serie:
dCldl= Jr.(C,- C.> (16.1}
donde: dCld1 es la veíocidad de al)#ricii>n del fármaco en
lo san¡tt en el lugar de obsorción, k es la constante de
propcrcronatided, e,« I• conccntnción del fármaco en
el liquido pstrointcninal en el lupr do absorc16n y C..
es la. contt.nuiación san¡rwnca del fñ.r11u1a1 t:1'1 el lu11.11r de
obsore:M>D..
La constante de prop0rcionalidad lt incorpora el cOI..~
ficientc: de difusión del firmaco en la membrana gas-
trointestinal (D) y el grosor (h) y la superficie (A) de la
membrana.
1,. DA (1 ó.2)
h

LÍQUIDO MEMSRANA SANGRE

OJ\.STs=!OIN"TESTINAI GASTROINTESTINAL

Farmaco
.,., Fármaco en disou::IOn
en d~olución enas:rado po,
lcl sangre cvculanto

\
Portlc:lón
Figura 16.10 Aep,esen1nc,ondiagremátiC8 de 1a at>sotclón po, otustOn pasNa

229
 PRINCIPIOS BIOFARMACEUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN
Estos ecuaciones indican que la velocidad de absorción
Intesrínal de un fármaco por difusión pasiva depende de
la superficie de membrana disponible para la absorcíón.
Por ello el principal lugar de absorción farmacológica es
el intestino delgado, sobre todo el duodeno, debido fun ..
dnmcntalmente a la presencia de \."C'lfosrdadcs y micro-
vellosidades que proporcion21n una gran superficie de
absorción (véase antes).
Lo ecuacióo 1 O. l inJica también que la vc:lucidad de
absorción (ormacológica depende: de: que c:xi:,1a un ele·
vado gradiente de conccmración a través de la mem-
brana gastrointestinal. Este gradiente de concent.ración
depende: de: tos coeficientes de partición aparentes del
fármaco respecto a las superficies de contacto mem-
brana gasrroinrestinalñiquido y membrana gasrroinres-
tinaVsangre. Es importante que e1 finn::100 posea sufi-
cterue afinidad (solubilidad) por lo fase de membrana
pura que difunda rápidamente a la membrana gastroin-
tesrinal. Además, tras difundir a través de la membrana
el fúrmaco debe poseer ,uficicnlt.: sotubiliJad en li san-
gre poro difundir rópidamcn1< fuoni de fa fose mem-
brana, hacia In sangre.
Al llegar o lu sungn: dd lecho cspslar de la lám,na pro·
pin, el (::lrma.c::o seré alc-jado del lugar de absorción por la
rO.pida circulación gastroinrestinal y se diluirá en un
gran volumen de sangre (es decir, en la circuJacaón sis-
témica), en los tejidos y ouos líquidos corporales, y será
merabotízado y excretado. Además, el fármaco puede
fijarse: a proteínas plasmáticas, con lo que: disminuirá
uún más la concentración de fármaco libre (es decir,
difusible) en la sangre. Por r:1n10, ll sangre actúa come
esumidero- del fármaco absorbido y :uit:i:\lnt Que la con-
centración del í3rm3co en 13 snn,re del luQ:3r de absor-
ción sea baja n:spcc1,1 o la de: lo~ liquido)\ l:,'ll1iolr111n1cs1i ..
nnlc:, en el lu¡or de absorcién, C'S decir, c.~.
>> cb. El
erecto de ,sumidero- proporcionado por la circulación
~i.stcmica a.segura que se mantenga un elevado gradieme
de ccncemracién a travi."S de la me1nbrana p$trointesti·
naJ durante todo el procese de :absorción.
El proceso de absorción p;.siva es impulsado sola-
mente por el gradienre de concentración de: la forma di-
fusible del fármaco existente 3 través de la barrera gas-
trointesrinat ..hemérica. Por tanto, las ecuaciones 16.1
y 16.2 pueden combinarse y expresarse del siguiente
modo:
DACe,1
,ICJJ, • __ ( 16.3)
/¡
}' dado que p-ara uno nlcmbcilnJ dodo, D, ,1 y lt pueden
eonsidcrarse consrantes, l:1 ecuación 16. 'J ~ convierte en:
,IC.,11 • kC1 e 16.4>
La ecuación 16.-l ~xpn."'°'n una c11,e11c:1 de." primer orden
(véase Caphulo 7) e indic:m que •~ velocidad de absor ..
cron pasrva sera prcporcrcnal a la concentracion de lár-
maco absorbible en solucion en los liquid\JS gastroinres ..
tinales en el lugar de absorción y, por tanto, que la
230
DE FÁRMACOS
absorción gastrointestinal de la mayoría de los f.innacos
sigue una cinética de primer orden.
En esra descripción se ha dado por supuesto que el
fármaco existe sólo en unu única forma absorbible,
Muchos íárrnacos) sin embargo, son electrólitos débiles
que en solución ncuosn se encuentran en dos íormas,
ionizada y no ioniz~1d:1. Dado que In forma no ionizada
de ,111 fórmt1co electrólito débil mucnro mayor liposolu·
t.iith.ltu.l que lu forma iunizr.tdu curresponuiente, lu mem-
brana gi.lstrointestinal c:5 más permeable a hi forma no
h,,,iz.ada. Por tanto, lu velocidad de absorción pasrva de
un clecrrólieo débil depende de la fracción no ion.iuda
del fármaco en los líquidos gasrrointesrinates c:n el lugar
de absorción. Esta fracción es determinada por la cons-
tante de disociación del fármaco (es decir, por su \"9:IOr
de p~) y por el pH del medio acuoso, de acuerdo con
las ecuaciones de Henderson-Hassetbalch para ácidos y
bases débiles (véanse Cupitulos 3 y 8). La absorción
gnsrroinrcstlnel di! un í:írmnco electrólito débil aumenta
cuando el pH en el lugar de ob<orc,ón favorece lo pre-
sencin de unu grnn proporción del t3rm:;1co no 1oniz:ado
en solución acuosa. ÉMa es la base de lo hip61c.,is de la
parrición en función del pi l (véase Capitulo 17).
'J'runsptJrto ,rtcdiado por por1acWr. Como ya hemos
señalndo, lo mayorin de Ios fármucos $C absorben a rra-
vés de las células (es decir, transcelularmeote) mediante
difusión pasivo. Sin embargo, algunos compuestos y
muchos nutrientes son absorbidos transcelularmenre
por un mecanismo d~ 1 ransporcc mediado por portado-
res, que puede ser de dos tipos, tMt16porte activo )'
difi,.si6rio tra11.'t·porte.Juc·ilitadó.'IJ.
Transpt11·1.! acri,,v,. A diftr~nci:,. de )3 di.tUsit\n p2.siv:1,
en el crnnsporte octnro interviene octt\"il:Olenre In n1c111-
brnno cclulnr npicnl .Je los cl:luln.s Ob'1QrlÍvoi. cilíndricas
Un porcndor o tran.sportador de n1c::mbrana es el rc,-
pc•ns:1blc de ligur el fürmaco y tr.1nsportarlo n tna\•és de
l:1 1~1c1nbruno 1'J'1\\!dit1nLc un proceso 1lu.slrodo e.o ha l-1-
gur• 16.11.
La :1bt,,vrci011 n1cdiada por portadores suel, compa
rarse con u11 proceso de acarreo a tr.l\"C's de la mer1t-
br:1na cpitcliat La molécuJa del fármaco o el ion forma
un co1nple10 coo el porwUur/trünspocradur de la supc:r-
ficie de la mcrnbr:.na ccluln.r apical \ie un;i célula absor-
nva 1.. ·ilindrica; el complejo filrmac~ponador se dc¡-
plaz.3 cnto1l1.:t!S a 1ra,1!;s dt! l.1 mcrnbrana y libera el
t1ir111nco en é:I 01 ro l:1do di;: la membrana. El portador
(n.hor:.1 librc) vuelve a su pos1c10n 1n1c1al en la superfte1c
de la n1cmbr:1no celulnr odynci:nt~ ol tubo diges11vo p3ra
ciipi:ror la lltgadn d~ OlrJ rnoléculi furma~ologao o ion.
El trunspc,rh.: :11.:1ivo e~ un pruccsi, mL"th,lnlc el cual s.c
pueden lrnn$purt:1r sustonc1as ~n contra <le un gra-
du:ntc de conc-:nLruc1on u Lruves de la 1nembr:ina1 f,."$
decir, el tr1lns1iu1•tc ¡,ucch: ser dt: un!I n:giún d-c menor
concen11·:.ición u olr:.1 di: conccntr-..ciOn mits tlc\1lda. Por
tantv, el tra11sp-orcc activo es u11 proceso que ooos.um('
energln. La energja s.:: obtiene de la hidrólisis de: :\TP o
a pnrtir del gradi~ntc de sodio de la mcmbranr: o de su
pc.>1encial clécrrico.
 EL APARAT(} DIGESTIVO; FISIOLOGIA Y ABSORCIÓN FARMACOLÓGICA

Luz MembraJ'\8 celular apical Interior cefular

.
..... ...i <le lo célula nl>loftlva clllndrl""

P' F.ill\lAOO, PORTADOR

---
/ '
I '
/
--- - - PORTAOOR PORTAOOR
. FÁl1.IIACO
---
~ ,
I
PORTAOOR ~/

Figura 11.11 ~dsagramática del 1ranspor1e a~lvo do un fármaco a través de una membrana cehAar.

Existe un aron número de sistemas de transporte ac-
Ú\'O mediados por portadores o transportadores de
membrana en el intestino delgado, tanto en la mem-
brana apical (borde en cepillo) corno en la basolateral.
Entre ellos estén los transportadores de péptidos, los
transportadores de nucleósídos, los rransporradores de
azúcares, los transportadores de ácidos biliares, los
cranspor1.3dores de aminoácidos, los transporradores de
aniones org:inkos y los transportadores de vitaminas,
Ailuchos mnrientes, como aminoácidos, azúcares, elec-
tr61ilOS (p. \!J. sodio, potasio. calcio, hierro, cloruro, bicar-
bonato), vitaminas (riamina (81), ácido nicorínico, ribo-
Oovino {B-J, piricJox,nca (00 y B1J y tt1l'!t bilhar..-~ ~""
trJ~porUldos a<;m,mcn1c. Cada sistcrna penador suele
sc:r más abundante en WJ ~egmento concreto del I obo
d.lgcsti,v. Por ello, la sus:tanc;ia t:ra.nsp,nadn por ese porta-
dor se absorbcri preferentemente cola iona de mayor den-
sidad die: portador. Por ejemplo, los transporwdores de
ácidos biliares sólo se encuentran en la porción distal
del intestino delgado, el íleon. Cada portadoráranspor-
tador posee su propia especificidad de sustrato respecto a
la estructura química de la sustancia que transporta.
Algunos portadcresrtransporradores presentan mayor
especificidad que ocros. Por tanto, si un fármaco se parece
estrucrurarrnenre :a :al¡,TUnu ¡usta111.:ia narurnl transporta-
d3 ncdvamente, es probable: que sea tambiCn trunsportndu
por el mismo mecamsmo transportador.
~luchos íl&rm::acos simdarn a péptidcs, corno pcnic:ili-
na.s, ~ía.lospor1nas, 1nh1b1dorcs de 1:1 t11zu112 converti-
dora de anglorensina (IECA) e inhibidorcs de lo renina,
dependen de los transportadores de péptidos pare ser
absorbidos eficazmerue. Los nucleósidos y sus unálo-
gos, utilizados como fármacos andviriccs y anríneoplá-
sicos, dependen de: los transportadores de nucteósidos
para su captación. t-dopa y <,-metildopa son transpor-
tados por el sistema transportador para aminoácidos.
L-dOp3 posee una permeabilidad mucho mayor que-
merildopa, lo cual se ha atribuido :1 la menor afinidad de
mculdop3 por el pc>rrador de aminoácidos.
A diferencia de la absoeeión pasiva, m la cual la veloei-
dad de absorción es directamente propcrcicnal a la con-
centración de la forma absorbible del fármaco en el lugar
de absorción, la velocidad del transpoere activo sólo es
proporcional a la concentración del úrmaco a concentra-
ciones bajas. A concentraciones más alcas el mecanismo
portador se sutura y aunque aumente la concentración
del fármaco no aumentará la velocidad de abscrcién, es
decir, la velocidad de absorción permanece constante, En
la Figura 16.12 se comparan ln.9 eetaciones entre vejoci-
dad y cencernración en los procesos 3Cti,•o.s y pasivos.
La compeucién entre dos sustancn,, sitnilura por el
mi~mn mccnnbmo de teunsferencra y l:a inhjbición
de lu absorción de uno o ambos compuc.s,os son otm de
las curncterlsticus del , runsporte mediado por portado-
res. Se puede observar también una inhibición de l:.1
absorción con sustancias, cerno fluoruro sódico, eta-
nuro o dlnitrofenol, que Interfieren con el membo-
Jismo celular.
Proceso
pasivo
Proceso acaw
dot1deol!ron<potla00t
•• l\a SD.lutodo
ccoceerraoon dol fáfmaQO y lugar da abSOrcioo
Figura 16.12 Aol.acion entre la velOCídad do abSOf'Clón
y la ccocanrracón eo el rugar de atiso,clón de k>s p,ooesos
acllvos y pasivos

231
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS OE LA AOMINISTRACIÓN OE FÁRMACOS
t\Jgunas sustancias pueden absorberse simultánea·
mente por mecanismos de transporte mediados por
portadores y pasivos. Por ejemplo, algunas pirimidinas,
como uracilo y timina, se absorben tanto pasivamente
corno a través de un portador. La contribución del
mecanismo mediado por portador a la absorción global
disminuye al aumentar la concentración }' a concentra·
cienes suficientemente altas es insignificante.
.E11 11;:~u.u11c11, lus wcca11is11t\J$üc ua1~µu1 LC' ucuvo:
Deben poseer una molCC:uJa portadora.
Deben poseer una fuente de energía.
Pueden ser inhibidos por u1hibidores metabólicos
como dinhrnfenol.
¡\•\ucstran dependencia de la temperatura.
Pueden ser inhibidos competidvamenre
por análogos del sustrato.
El transporte activo jucg2 también un papel irnportarne
en In excreción intestinal, renal y biliar de muchos íár ..
rnacos.
Di/ttJÜJu o transporte facil11ado. Este proceso me enade
por portador difiere del transporte activo en que no
puede lt:lllSpOrtar a la. $u~tancia eontra )U g-r<Jdicnte ele
concentración. l'or. tanto, la difusión íacllituda no nece-
siLA corno fuerza propulsora ninguna fuente de energía,
pero sí un gradicnre de cencentracién, al igual que la
difusión pasiva. El transporte por difusión ínc1l1tadt1 se
efectúa a favor del gradiente de concentración, pero :.1
velocidnd mucho mayor de lo esperada pnra el peso
molecular y la polaridad de la molkul:a. Este proceso, al
igual que el 1rsu,~potte urur.able y puede iic,.
!lClt\'O, ~
inhibido por ínhibidorcs cempetirivcs, La importancia
de la difusión facilitada para In absorción de lo) íórrno-
cos parece bastanre escasa.
Se puede obtener má, iníormaci6n 0 por sobre el truns-
porte de: fUrmacos mediado portadores ~11 tas
monograflas de Oh y cols, (1999), Tsují yTnmío ( 1996)
y Yung y cols. ( 1999).
EndiJc:lros,s. l..11 c:nd,,ci1osi~ C$ C'I pl"QCq() ::. través del
cual la membrana pla)m3t.ica de let eélula se inva¡ína )1
lns 11,vuginac·ioncs se desprenden de la mcmbruno, for·
mando pequeñns ,·c)iCUla) 1nlttlc.elularc, rodeadns por
unu membrana y que condenen un volumen de mace-
rial. Oc este modo, el 1natcrial puede ser transportndo ni
interior celular. Tros la inv2g1nación, el mnlc:.r,nl suele
ser transferido a oirss vcsiculu o hso~om:as y es digc-
rido. Pur1c del rnntcrtal 1..-SC3par:ide In di¡cstión y cmi ..
groró u lu superficie basol;itcr.al de la célula, donde sul'l'é
una cxocitosis. Este proceso de capraclén consume
energía. Le endocirosis puede subdividiese en cuatro
procesos princlpulcs: endocuosu de rase hquidu o pino·
c-itOl!IÍS, cndocirosís mediada por receptores, fagocitosis
y transchosis. La cndocitus1s se considere ~I principal
mccnmsmc de transporte de macromolé:culas. Ct pro ..
ceso y lns vios Je lo eudocüesis son ccmpleíos.
P/n1,c11uJ11. 1..a cndoenose de ruc li4u1d::a o pmociro-
:.is consiste en el en¡:;lobami~nto de pcqu~n~,ti. g,>tilas de
232
liquido extracelular por vesículas de membrana. La
célula intc-cnali.zará este material independientcrneme
de su importancia mctabóli<:a para esa célula. La efica-
cia de este proceso es baja. Las vitaminas liposclubles :\.,
D, E y K se absorben medianre pinocitosis.
Endociunis nudiado por ~c~w.-. Mucha.s células del
organismo poseen receptores en su superficie capaces
de fijar a ciertos ligandos formando compleios ligando-
receptor en 13 supemctc eeuuar. Estos complejos se acu-
rnulan en algunos puntos de la superficie celular y se
invaginan y desprenden de la membrana, dando lugar a
vesículas recubiertas, Se cree que el proceso de ñjnción
del ligando al receptor de la superficie celular provoca
un cambie con.fonn.acional en la membrana que desen-
cadenu este procese, Un3 vez dentro del choplasma
celular las vcsicu.Jas recubiertas pierden rápidamente su
cobertura y las veslculas, no recubrertus reaulrautea
transfieren rápidamente sus contenidos a endosomas
precoces. Ocntto de los endosomes, los ligundns suelen
disociarse de sus receptores, muchos de lo, cuales son
recictados a. CQntinuaciQn >. pasan u la membrana plas-
rnárica. Los ligandos disocindos y los soturos p11$:1n des-
puCs a los prelisosomas y, por último, ~ los lisosomas, el
final de la vía endoemca. Los hsosornas son org6nulus
esféricos u ovalados rodeados por uno membrnnn única.
Contlencn cni:imas digcstiva.s que destruyen bictcrJa, y
1nolécu.la!> grandes, como proteínas, polh,actir1dos y óc1 ..
dos nucleicos, que han penetrado en la célula mediante
cndocitos.i1>.
Pag«t't1>1U. La fago<.i10,is pu~dc dcfiuir~c como i;:I
c:n¡lobam.icnto por la mcmbra.na celular de pa1·Lículas
mnynri',;:rlr ~00nm E,t,.. pf'('lr,:~ "' in,port~ntc pílr~ 1~
nbl)orclñn de la ,.acu.rut unt1poliom1clitic::1 y utrus \'OCU ..
nus del tubo dl¡¡cstn'O.
Tra,1sato1;J, La crnnwcoo,.s es c:I pr<>ci:sn n1tclintuc el
cual el m:ucri:ll intcronliz;;ado :1 ua,·és de 13 n1c1nbronn
es lranspurt~do a tr.avCs de la célula y ,ci:rct;,.do en el
lado opuesto.
Vía paracelutar
u, vi• paracclular di6ctt dc las dcmb vias de ab,orción
i:n que .:1 t.runsporrc de los macer,ali:s se produce o tr:1-
vé:1> de lu) 1,v1u) ou..llUMh 111u.:11 ..clu1:.ueti. cu vc.:1. lhr u 11uvCs
de las células. Us oélul:as cs1iin unidos entre si por unio ..
nc:s cstrcc11as firmes en su Indo apical. Los espacios
i11tércclulQrtS ocup1n solo en corno ul 0,01 o/., Je la
supc.rfic:1c: 101al dct epitelio. fil grudo de in1pcr11,c;ib1h·
<lud de esw, uniones pu\.-dc \'lrio.r conii<leruble,ncntc en
lo~ distlntos epitelios del organisn,o. 611 general, l()K epi ..
tclios ab.sorti\!'OS, C<>mo el dtl intestino delgado, tienden
a dejr1r 1>asor mas ma1cr111lc, que otr,•:t epitelios. La
h11pQrt~nclo de l;i via p:ar.icclular di~minu}'c o lú lorgo
del cubo digcSlÍ\''O, JI disminuir ti número y con,año de
los P'-lros tn1n:: la, \."Clul3-. cpitcliah:s.
La vi~1 de ;ibsurción paracelul.:ar es lmpc,rLnn1c paru
et cr:111spor1e Je: ion~ co,n'-' el éulcio y de ,1zúc:1rc),
nn11noácidos )' pCptidos 2 conccntr.,cioncs ,upcriorcs
 EL APARATO DIGESTIVO: ASIOLOGIA V ABSORCIÓ!" FARMACOLÓOICA

• la capacidad de sus portadores. Los fármacos hidró-

filos pcqucflos y cargados que no pueden atravesar las
membranas celulares atraviesan el epitelio gastrointes-
unal por via paracelular, Se considera que el peso
molecular limite para que un fármaco se absorbo. por
vía paracelular es de 200 Da, aunque se ha demos-
Tablt 16.2 Ejemplos do mecanismos de transporto
de 16rmaoos frecuentementeutllliados a trovb de
los epitelios absorllvos gastrolnte&llnales
(~ de Brayden, 1997)

-
Via Ejemplos Clase terapét,tica
trado que: algunos fármacos mayores son absorbidos
per esta vía.
.......
Oilusi6n Proprano!ol Ba1abtoqueante
La via paracelular puede dividirse en un compcucure Te3tootcronn E.eto,olde
Ke1oprotono Antílnflama1orio
convecrivo (sarrastre por el disclvcme-) y un compc- no osteroldoo
neme difusi\'O. El componente convcctivo es I:~ veloei- Clsapñda An1Jespasmódlco
dad a la cual el compuesto es uunsportadc o través del Elladlol Hormona sexual
epitelio por el Oujo hldrico. Naproxono Antilntlamatorlo
no esteroldeo
Clmetldlna Antagonista H2:
Salida de fármacos del intestino Loperamida AnUdia«ek:o
Actualmente sabernos que existen proteínas contra- Atenolol Beta.bloqueante

~-
Manitol Azúcar u1ilizado
rransporradoras que vuelven a expulsar de nuevo a cier- como marcadO<
tos fármacos hacia la luz del tubo digestivo después de: pa rooel1.d11r
hebcr sido absorbidos. Una de las principotes proteínas Tllud<onato 8ilosk>oato
controtntUportadoras e; lo gtuccproteinn. Ln l'-gluco- Colo.loxlnu Antlbactenano
prolcina se expresa en gran cantidad en In superficie por portador C.ptopnl Inhibido, de lo ECA
apical de las e~lulas clllndricas (membrana del borde BOGtatlno AntineopCásico

-
en cepillo) del yeyuno. También esu\ presente en la Levodopa Dopomln<lrgloo
Foscarnet Atltlvínco
superficie de muchos otros epitelios y endotelios del
organismo_, así como en la superficie de las células [);luoión Cicto,porina lnmunosupresor
tumorales. Las glucoproteinas fueron descubiertas Nlfe<iipina Bloqueante de c:anale¡
d91*dei1to ele calciO
debido a su capacidad de causar resistencia multífar- Vorapamllo Bloqueante de cat1a1es
de salida de
n1acológic.a en las células tumorales al impedir la ncumu .. P1JIUCOproteina de e.alelo
lución incracelulor de muchos filrn1ncos aruinccplásices Poolilo~I A11booop1ásico
citotóxic~ al .aca.rlos de los rumores. Distintos ff1rma .. Collp,olol llotabloqutantt
c:ot de c&U'UC\Urai p,uy t11vf·r11.f11l ("l'hhln 16.2) pueden Dlgoxlna Oluc691oo c,,rrllooo
eer expulsados del iotesuno por In glucopretelna. Este
fenómeno tiene un efecto negativo sobre la biodisponi-
bilidad del fármaco. Estas protcinus conrratransporta-
doras expulsan a los íámlacos de las células de modo debe ser resisterne también al metabolismo hepático.
similar :1 Ia absorción activa de nutrientes)' fármacos a Es decir, una dosis oral puede ser absorbida por com-
tr.tvés de la membrana gasrroirnestlnal. Por tanto, este: picio pero no estar disponible por completo en la cir-
proceso requiere energía, puede actuar contra el grn- culecién 1-istémica debido al metabolismo de prírner
diente de concentración, puede ser inhibido comperi- paso o presistd111ico en la pared Inresnnnt o el
nvameme por análogos cstructurules o inhibido por hi¡•do.
1nhíbtdores del metabolismo celular, }' es un proceso
saturable. Metabolismoen la pared imestinal
L...aTutJla ló.2 11.,.-,.u111e lull pr incipalca mccanlamoa de
rransperte de fármacos a través de los epitelios gastrcin- Hasta hace relativamente poco no se conocía bien la
tesnnales para diversos fármacos empleados habitual- magnitud del rnerabolísmo en la pared intestinal.
mente. \V-at.kins y cols. fueron los primeros que señalaron que
una de las principales enzimas del cirocromo P-150,
CYP3At presente en eJ hígado y responsable del mera-
Metabolismo presistémlco botismo hep:i.tico de muchos fármacos, está presente
Además de poder a1 revesar lo membrana gastroimesu- ,ambtcn en Jo mucoso iruegtinul y que el metabolismo
nal por una de lns vías descrirus, los farmocos deben tnt1..,.tin:il pucdt ser iinporLante p:iru los su,,ratos de:
ser ressstemes a la degradnción/mctabolismc durante esta enzima (\Vatkins y cols., 1987¡ 1<.ol;1rs y cols.,
este paso. Todos Jos fármacos absorbidos del estó- 1992). Este efecto se C()flOCe uunbién como 111e.tabo-
mago, intestino delgado y colon proximal pasan al sis- /j$1no de primn paso intcstir'nll. U11 fárn1ac-0 cuyo
tema porta hepárioo y son presentados al nígndo anres m~tabolismo intestin:.:it puede disntinuir signifi<.,arivu-
de llegar 3 la cieculación sjstérnicn, Poi' tanto, para que mcntc su biodisponibilid3d es ciclosporina (Bcnct r
ti f3rm3co esté disponible en la circulación sistémica, cols , 1996).

233
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
Metabolismo hepático
El hígado es el prindpal lugar de metabohsme farmaco-
Iógico y, por tanto, supone una barrera fioal a la absor-
ción oral. En el primer paso del fármaco absorbido a
través del hígado puede ser metabolizado gran parte deJ
mismo, de modo que una fracción significativa nunca
alcanzará la circulación sistémica, lo que da lugar a une
baja b1odisponíbilidad de los fármncu~ merubohzados
rápidamente por el hígado. u biodisponibilidad de
algunos farmacos puede diKminuir en t.aJ medida que
haga que la administración gastrointestinal sea ineficaz,
o que la dosis oral necesaria seo varias veces mayor que
la dosis intravenosa, corno ocurre> por ejemplo, roo pro-
pranolol. Aunque propranolol se absorbe bien, solo el
30% de l:1 dosis oral llega n la circulacién sis1émic1
debido al efecto de primer paso. La biodisponibilidad
del propranolol de liberación sostenida es aún menor,
ya que el fármaco IJcgJ a la wna pott3 hepátiea 111:is len·
comente que con las presentaciones de liberación inme-
diata, por lo que el higadc puede extraer y metabolizar
una fracción mayor. Otros fármacos que pueden sufrir
un efecto de primer paso muy intenso son el anestésico
lidocaina, el antidepresivo rric[clico imiprarnina y el
analgt'sico pentazocin:..
RESUMEN
Numerosos factores fisiológicos influyen sobre la vetoci-
dad y magninut rlP la ~h~or~ifln farmacológica; ~,o~
Í!ICtOT\.--Sdepeeden inicialmente de In vin de administra-
ción. ~n el caso de lo vin ornl la bioclisponibilidad puede
depender de factorc-s ambientales del tubo digcsÚ\'O, de
la membrana gastrolruesrinnl y del metabolismo presss-
térruco,
234
REFERENCIAS Y BIBLIOGRAFÍA
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17
Biodisponibilidad: factores fisicoquímicos
y de la forma farmacéutica

Marianne Ashford

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

Factores flsJcoquímicos que Influyen Tamaño molecular y enlaces

sobre la biodisponlbllidad 235 de hidrógeno 244
Disolución y solubilidad 235 Resumen 245
Factorns fisiológicos que influyen sobre la
vetoddad de disolución de los fármacos 236 Faclores du la forma farmacéutica que Influyen
Fac10<e$ larmacológicos que Influyen oobro la blodl1ponlbllldad 245
soble la velocidad de dlsolucton ~~, lnlrodu<;dóo 245
Sopelficle y 1arMl\o do la parlfculo 237 Jnttuenc,a c»l lipo do forma farmao,llitictl 24S
Solubi6dad on la C3j)a de dllusión, C, 238 Soluciones acuosas 245
Sales 238 Suspensiones acuosas 246
Forma crislalina 240 Cápsulas de contenido liquido 246
Factores que influyen sobre la concentración Cápsulas con polvO 247
de un lármaco en disolución en los Uquklos CompnmidoS 249
gastrointestinales 241 Comprimidos no revestidos 249
Formación de complejos 241 Comprimidos revestidos . 249
Solubilizaclón micelar 241 ComprimidoS con revestimiento entérico 250
Adsorción 24 1 lnlklonola de los exclplenies on los lormas
Eaaab<bdad qulmlc8 dol fármoco on loa lfquidos fa"""°'uticas coovenclonolos 251
Q4$lroln1esrinales 242 0.luyOnlOS 251
FWnNiMX!S de baja 5otubllldecl ~4Z s,,rfAdAntM 251
Abson:ión de los fármacos 242 Lubricantes 252
Oisoáa(jón del fármaco Desintegrantes 252
y liposolubilidad 242 Potencladores de la viscosidad 252
Hípólesis de partición por el pH
Resumen 252
de la abso,cióo farmacológica 242
I..Jmliaolonesde la hipó1esls de la particioo Referencias 252
po< el pH 243
l.lposolublhdad 243 Blbflograffa 253

Como ee ha C!l:pU"6lO QO el c~p.iu.,lo , ,.., lu vl'1nt·id:--u-l y h1ción~ pK., la Jiposolubilidud, In estabslidad química y
magnitud de la absorción dependen de rae-cores fisioló- cl potencial de formación de compleios.
gicos relacionados con h1 estructura y la función del
rubo digestivo. Esre capítulo se ocupa de las propieda-
des fisicoquimicas det fárruaco y de ta formulación que
FACTORES FISICOQUÍMICOS QUE
influyen sobre la biedispnmbilidad. Parn qué un íár~
maco se absorba debe disolverse y. en segunde lug-2r, INFLUYEN SOBRE LA BIODISPONIBILIOAO
atr:l\l'CSar 1:a membrana; en el cuso di! los fármacos adml-
nl.)1rod~ por viu Ol"JI esta membrana es el epitelic gas- Disolución y solubilidad
troinccslinal. Las prupicdades flsicoquimicas del fár-
maco que inOuir.in sobre 13 disolución y el paso :.1 través Los fármacos sólidos deben disolverse para poder ser
de tas membranas son, entre otras, lo velocidad di! díso- absorbidos. U disolución de: tos fármacos puede expre-

235
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

sarse con la ecuación de :--oi-.:s-Whimcy (ecuación 17.1).
Esta ecuación, propuesta en 1897, describe 13 velocidad
de disolución de partículas esféricas cuando el proce-
so de disolución depende de la difusión y no implica
ninguna rcncci6n química:
sc i « • DA(C, -C) (17.1)
/1
donde <IC/dl es la vetoodad de disolución do las por·
tículas del f.írm•co, Des el cocliciente de difusión del far·
maco en solución en los liquidos gastrointestinales, A es
ln superficie eficaz de las parrículas farmacológicas en
contacte con los líquidos gastrointestinales, h es el gro·
sor de la capa de difusión alrededor de cada partícula,
C.,, es la solubilidad de saruración del fármaco en la capa
de difusión y C es la. cencemrecién del fármaco en los
liquidos g:ns1rointcs1inales.
Las limitaciones de la ecuación de No)·es-\Vhllnt'y
par:, describir la disolución de pan.iculas farmaco)óg:i..
cas se onohun en el Cnpnulo 2. /\ pesar de csu,, limita-
ciones, la ec11:aci6n sirve para ilustrar y explicar la
influencia de diversos íactores fisscoqulmieos y fisiológi·
ces sobre la velocidad de disolución en el tubo digestivo.
Estos factores se resumen ca la Tabla 17.1 y se analizan
con más detalle en la próxima sección.
La Figura 17 .1 representa la disolución de una par-
tículn farmacológica esférica en tos líquidos gastroin-
testinales.
Factores fisiológicos que influyen sobre
Is velocidad ae disolución de los fármacos
El medio del rubo di¡¡<sti,-o puede ,nOuor sobre lo, P•·
r(11nc1ros de la ecuación de Noycs-'Xlh1tney (ecua-
ción 17.1) y, por tamo, soeee la wlocidad de disolución de
un fármaco. Por ejemplo, el cocficsente de d1rusi6n, O,
del fli.rn1llco en los líquidos gastrointestinales puede dis-
minuir debido a la presencia de sustancies que aumenten
Ja viscosidad de estos líquidos. De este modo, la presencia
de allmemos en el rubo digestivo puede reducir la veloci-
dad de disolución de un fármuco al disminuir la velocidad
n la. qui: las moléculas del fármacc d1fun<len u p:1rtir de la
eapn de dit\.1~ió1'l que rodea. i:i cada p;lrticula í.armacotó-
gicn no disueltn. Los surfuctanres del iu¡¡o g:isuico y l:as
sales bilinrcs afectnn tanto o lu humcctnbilidad del í:ir·
maco, y por nanto o lo superficie eficaz, A, expuesta al
Hquidu Sil)l1vi11tc~ti11:.tl, \:VIIIU u ta suluUilillu;J del fár-
maco en los liquldos gastrointestinales mediante mice:tt.
zación, El espesor de In capa de difusión, h, dependerá deí
grado de agitación experimentado por cada partícula
del fármaco en el rubo digestivo. Por canto, cualquier
aumento de la motilidad gástrica o intestinal puede
aumentar la velocidad de disolución de un fármaco
moderadamente soluble al reducir el grosor de la capa de
difusión que rodea a cada partícula del fñrmaco. La con·
centración, C, del fármaco en disolución en el resto det
líquido gnsrrointcsdnnl dependerá de factores corno la
velocidad de ctimlnnción del fármeco d1~uel10 mediante
absorción a través de la barrera ¡a~tn:iintc:stin;al·hcrruí1a
}' d\:I votumcu de líquido disponible pan. la disolución,
que dependerá a su vez de la posición del fárrnoco tm el
rubo digestivo y di; In diferencia de dempo con l.11 ingcs,..
tión de alimentos. En el estómago el volumen del liqwdo
dependerá de la ingesm de U41.1ido con la dieta, Según la
ecuación de Noyes-Whitncy, un valor bajo de C Iavore-
cerá la disolución rápida del fármaco al aumentar d valor
de la expresión (C,-C}. En el caso de los filrmncos cuya
absorción esrd limitada por la disolución, ~1 valor de C
suele mnnrencrse muy bojo debido u la absorción del fár-
maco. Por tanto, la disolución se produce en prc-encin rli"
un electo sumidero, es decir, cuando el vnlor de <C~ C)
se uproxirna a C,. Oc este modo, para la disolución de un
f.ir1nnc:4, en el I ubo d1g~s1ivo en condlcicnes (le sumidcec
lo ecuación dé Noycs ..\'(IJ1itr1ey puede cxprc."50rse lhÍ:
dC I dr • D;lC, (17.2)
Ir

T:1t>io 17.1 Factores ffateoqufmtc:osy flslol6gicq,lJque influyen sobre ta dilf.olución de fiirmac:os en el tubo cngesttvo
(adaptado de Oressman y c:ofs.. 1998)

Factor Parámeuo Jls,eoqulmloo Parámetrofisiológ,co

Supemcoe tbeaz cllll ,.,maco
Solut>hdad •• la capa "" ..,,_,
Canlldod do t~omaeo ya ciSuefto
Oifusibilkkld dol fátlT\áOO
Gcosor de la capa limllante
Volumen oo diso"""•• di$poft~
Tamaño de •• panlculu, humociob,lldad
Hldrofilia, ff.lrvt1ura er1s1a&¡na, aotubtlizaaón
Tamállo moleeulaJ
SYrfac1an,.. cllll Jugo gas1nco y la l><lls
pH, copact<lad de tamponamlen,o, l><ls,
componon1os do los altmontos
Permeabifidad, tráns.to
ViscoSidad del contenido klminal
Patrón dé motibdad y velOQCl.ad del flUJO
secreciones gastrointestinales. l1Q\.ldOS
coaoministmde.s

236
 BIOOISPONIBILIDAD: FACTORES FISICOQUÍMICOS Y DE LA FORMA FAFIMACEUTICA

Ba,rera
gos1,ointoslinal

t
Capn deditusld<,

'
II I
I
//
,, ,.
-
,,. -- ---
--
/'
.... -
Difusión de....,.... ... de4 larmaco
¡
a traYM del contenido gutrointosUnol

Figura 17.1 Rtptosen1.ao6n agquotndtlca do 10 d,1oluciótl de \lna pal1ICUla termacológlct en los lfquk:los gat,IIOtfllesbflaleL

Factores farmacológicosque influyen tanto, su biodisponibilidad. Es1e aumemo de la biodis-

sobre la velocidadde disolución ponibilidad puede incrementar In incidencia de efectos
secundarios, por ello en el caso de algunos fármacos es
Los factores farmacológicos que pueden influir sobre la Importante que el iamnño de las purticulas e4ttC bien
velocidad de diso1ució1\ son el tamaño de la partícula, con1rolado )' muchas farmacopeas especifican el ta·
la humectabilidad, la solubilidod y In forma del f~rmaco moño de panicula adecundo.
(.\al o forma hbre, cnstclino u tlll'IOrfo). "1.m •lgunn~ f:ír-1nnccu., sobre iodo los de nrnuralcza
Sup,nfiac Jt 1aura,it1 da lo partícula. Según la ecua- bidíUíoba, la mlcronizsción y otras tCcn1cus ele n:tluc-
ción 17. I, al aumentar la superficie total de fármaco en
contaeto con los líquidos gastrointestinales aumente la
veloeídad de disolución. Suponiendo que cada particula
Tabla 17.2 Ejemplos dé fármacos cuya
de fa.rmaco esté complecamenre bañada por Ios líquidos biodisponibiUdadha mejorado al reducir el lnmaño
gasuointes:rinates, su superficie eficaz será directamente de la particuta
proporcionul BI tamaño de las pnrticulns del íárm:100. Por
canto, euamo menor sea el tamaño de: lo partícula, mayor Fitmaco Clooo 1ompéu11"'1
scr.i la superficie eficaz mostrada por un:l musn dndu de
lürmaco y mayor su velocidad de disolución. Por tamo, lo Gluc6sldo cardíaco
lligoma
más probable es que, cunndo la ubsorcion del ffirmaco
este bnumda por la velocldod de dtsoluclón, ha reuuecíóu Nitrofurantoine A.nllmk:6tii::o
del u:unaño de la particula aumente su biodisponibilidad, --de Hormona
Uno de los ejemplos clásicos de los efectos del rneclroq)(OgeStcrona
tamaño de la partícula sobre )3 biodisponibilidad de: los
compuestos poco solubles es e) de geiseofulvioa, cuyo º.....,.,. Esteroide
Tdbutamida Antkllabétioo
ramaño de partícula se redujo de 1 O ,,m (superficie
especifico • 0,4 m'lg) 11 2, 7 ¡,m (superficie e.p~ífico • As¡,irina Anolg(l$ico
• l ,S m•1¡¡) y con ello duplicaba nproxunndurneme la s.Atacliac:ula Ant1btleterlano
cantidad de f:.i.rn1aco absorbido en seres humanos.
NaptOxeno Antiinflamatano
~tuchosf.irmacos poco solubles y de disolución lenta no osteroideo
suelen formularse en forma micronizada para aumentar
lbup<o1eno Ant!lnflamatorio
su superficie. , ,o esteroideo
La Tabla 17.2 muestra ejemplos de f:irmacús en los
que la reducción del tamaño de lo particulu há mejo- Fenaa,ona Analgésioo
rodo la velocidad y magnitud de In absorción orol y, por

237
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE U>. AOMINISTRACION DE FÁRMACOS
ción del ramaño en S(!CO de los porllcuhts pueden provo-
cor lá ogrcgnción del material, con 11 consiguu:ntc
reducción de 111 superficie eficaz expuesto a los liqu1dos
gastroinc..:stinnl~s- y, por tanto, de su velocidad de diso-
lución y biodisponibiíidad. Aspirina, ícnacc:tina y ícno--
b.1rbiu1l tienden a agregarse cuando se reduce el tamoño
de sus partículas; una forma de solucionar este pro-
blerna es micruniznrlos o mezclar el ffir1naco con un
ngcrnc humcctentc o un portador hidni61o. Par-a cvítar
la agregación y lograr nunnños di: porticula. del orden de
nanómetros, se ha empleado el molido hU.mcdo en pre·
senciu de estabilizanres. Se ha conseguido aumentar en
un 400% la biodi.sponibilidad relativa de danazol admi-
nistrnndo partículas de nivel nano en vez de micro.
Otra forma de aumentar la superficie de los firmaros
hidrófobos, además de molertos junio con agentes
humectanres, es uñndir un agente humecmnie a l;i for-
mulación. La presencia de polisorbato-80 en una sus-
pc:nsión fina de fenacetina {parricula menor de 75 1nn)
ha logrado aumentar mucho la velocidad )t magnitud de
la absorción de tenacetma en eofumartos humanos en
comparacióncon una suspensión del mismo tamaño sin
ningún agente humectante. Polisotbato-80 actúa Ía\V-
reciendo la humectación y penerracién del díscleerne en
las partículas y reduciendoaJ minimo la agregación de las
partículas suspendidas, con Jo que mantiene una amplia
superficie eficaz. Los efectos de la humecracién son
muy específicos de cada fármaco.
Si el aumento de la superficie eficaz de un f:irmaco no
incrementa su velocidad de absorción. Jo mis probable
es que el proceso de disolución no sea el timnanre de la
velocidad. Pnra fármacos como penicilina G y eritrumi-
cina, inestables en los líquidos gástricos, la degredaeien
química se reduce al minimo mientras permanecen c11
estado sólido. Por ta11101 In reducción del ram11ño de la
parricula no sóto servirla para aumentar su velocidad de
disolución, sino que también aumentaría su deg:rodo·
ción química, reduciendo Jo cantidad de íármoco in-
mero disponible para ser absorbido.
Solub1liJ,hl flrt fu capa d,• tlifusit'>tt, Cr La vckx:idad de
disolución de un f1\rn1:1co en condiciones de sumidero
es, s.:gUn In ecuación de Noycs·\Vhitncy, directamente
proporcionnl :a su solubilidad imrinseca en la capa de
Jifuiit'>n qu~ N}<I\IA :1 la1> 11ur1 ículas d•I f:lrmaiXl que 54:
disuelve, G\. La iolubilidad acuosa de un fármaco
depende di: las Interacciones Intermolecularesdentro
del enuumado tl'iS.tnlin\,, de ltu. uueraeciones eatre las
111olCcuJn:1 y lo solución en lo que: se: esra disctvicndo
y Je los c.11nbiOt, de entropia asociados con la fusión y
d1),oluci<)r1. Bu el caso de los fármacos que son eleetroh..
ros débiles, la solubilidad acuosa depende del pH Ivease
Copirulo 2). Por mnro, en el caso de u1<aa tOrmulou;iUn
sólida oral que contenga Ull Iármuco etcctrulho débil, la
velocidud de disolución del f:irmaco dependerá de !11.i
solubilidad y del pH en la capa de difusión que m(IC!I 3
cuuu puruculu del t':lrmnco. l!I pH de 13 capa de dU\Jslón
{e, ¡,H del microclima) para un elccrrólito df!bil depen-
d.:r:i del pK,, y de la solubilidad del fármaco que S<
238
disuelve, y del pK,. y la solubilidnd de los tampones de
los liquiclos gastrolmestinalcs. Por canto, es de esperar
que se observen diferentes vetocídadcs di! dii.oluc:ión en
rcg1onc=ll distinH1s del tubo digestivo.
La solubilidad de los fármacos débilmente ácidos
aumenta con el pi-(, por lo qui! si un fáemaec se despJ:1t:i
del estómago al intestino su solubilidad aumcmurá. Por
el comrario, la solubilidud de las bases débiles drsmi-
nuyt. al aumentar el p(( y, p,,1 usnru, ul uv:111¿:.u el íát-
maco por el tubo digestivo. En consecuencia, es irnpor ..
cante que las bases débiles poco solubles se disuelvan
ripidamcnte en el estómago, ya que lo velocidad de
disclucién en el intestino será rnucho 1n:-h; lenta, El fár-
maco amimicóuco kctocunnzol, una base débil, es espe-
c.i3Jmcntc sensible aJ pH gástrico. Sj se odn1mistr.1. kt:10--
conazol 2 horas después de adn1ini$trar et antagonista l-1:
c1mecid1ori, que reduce In secreción gástrica de ácido,
la ,•elcx;dudy magnitud de su absorción son considera-
bJcmcnce menores (vun der Met·r }' cols.> 1980). DeJ
mismo modo1 e.r1 el caso del anlit1g·regñnre pláq1,u:tario
dipirimidol, el prctratamicnlo con el antago11is1a H1
famoridina dism.inu}·e en has,a JO veces Ja concentra-
ción plasma,ica mtixu11a (Jlusse.lJ y cols., 199-1).
Sales. L3 vc10cid3d de disolución de: un fár1naco
débilrnt:nle áci<lo en(:( jugo gástrico (pH 1-3)5) será
relaúvamcntc baja. Si se pudiera aun1e1\1at el pH de h1
(.1tp.a de difusión, aumentarla la solubilidad, C1., del fár-
maco :leido en c:su1 capa y, pur t1uuo, su velocidad de
disolución en fo:¡. Hquidos. gástricos, aunque la 1nayor
parte del líquido gústríco sig·uicrn tenicndll un pH 111uy
bajo. Para aumen,ar el pH de la capa de difusión habría
que mod1ticnr la n:uurnlc.1.!l quirnic:n <lcl fl'1rrnaco dc':bll·
men1c ~cldo, con\'irliéndolo c11 una s3J básica, pt)r -tjen1-
plo la íorma sódico ú pouísicn del ñcido Hbre. ~J pH cl1,.•
la cap3 de difusión que rt)dca n cad3 pnrticula d.: la
form• ,al sería moyor (p. ej., 5·6) que el del re<10 del
jugo gasrrico (1·3,5) por la acción ncutrnli.zantc de los
putcntes anione!I (Nn• o K•) prc;cnc~s en la capa de
difu•1ón (Figura 17.2).
0:ado que 13 s:11 ch:1 í:irn1:,co débihni.:nte óc1do 1lrc~
sen1• unu solubilidad rclntivamcntc alrn con el pi I ele·
vado de h.1 copa de clifL~S1(ul1 los pnl'UColns del l't\rrnnco se
disolverán rná~ rápida111c11h:. Cunndo el f1lrn1uoo di:;ut.:llo
d1tunde fuera de; la copa dt dtt'uaión hncin. el l'Ca&C<'I del
lit¡uido ¡tistr1co) cuyu pfat es n1cnor que i:I de lo capa
Je d1ru!11Ón, t,!:i, prt>bublc que b1 ft)l'lllfl (1c:idl) tlébil pri:ci ..
pile. i:stc: ticri.1 el rc-.sulLado d1.: la Sl)lubilidnd g.lobul dl!I
fannJco :a pi I más b:.1;0. Por ,anLo, la for111:a, ácido débil
Jc:I fármaco ea disolución, t.1uc superu su s<)lubiliJnd al
pH del volum<n princip31 del jugo g3su·ico1 prceipit.ir.i.
dl!)alldo una Lhsolucion sulurncl,l (o casi suturada) de
ac1do hbrc en el liquido gastrico. A menudo ~stc acldo
libn: precipila en foro1a dt! parliculas lluíllt:'CIJ<lus nú
ioni1:ada.s muy finos, qll~ prL~encar1 una supcrticic eficaz
de co,1,at.:hJ con los liquidos g::istricos muy gra11dc. Esta
gr11n superttch! etu:-az to1al tac1hcnra la red1soluc1ón
rápido de los par1¡1.:uh18 <le.: (1cido libre prccipilnda.s
cuando c:.'(i$t:i mó.s liqujdo gástrico disponible debido ~
 BIOOISPONIBILIDAD: FACTORES ASICOOUÍMICOS Y DE LA FORMA FARMACÉUTICA
la absorción del f3rmnco dhuelro, a In acumulación de
rnáJ liquido en el es1ómogo o la cvacunción de las por·
úculas fin•• prccipi1odas desde el esrómugo hsc,a el
intestino, Eita rápida redisolución aseguraré que la con ..
centración de ácido libre disuelto en el conjunto de los
liquidos gistritos esté satumdn o se aproxime a la satu-
ración.
Por tanto, es de esperar que una formulación sólide
administrada por vía oral que contenga una S:ll básica
íuene o un fármaco débilmente ácido se disuelvn m.á~
r:ipidamentc y que (en el caso de los fnrmocos de ebsor-
cion limitad• por la velocidad <le disolución) lo veloci-
dad de absorción del f:lrmaco sen más r:lpidu que
cuando el fármaco se encuentra en Iormu de ácido libre.
Existen muchos ejemplos de los efectos de las ~les
para mejorar la velocidad y magnitud de In abSOt"CJÓn.
La velocidad de disolución de) hipoglucerniante oral
tolbutamida sódica en HCI 0,1 Mes 5.000 veces mas
cipicb que la del ácido libre, Ln administración oral de
nn disco no disgn:¡:lble de lo snl sódico de tolbulamida,
que se disuelve más tapido. logró unu disrninución muy
nipida de la gluccmi• (• consecuencia do la r:lpido ab-
sorción del fármaco), seguida de uno r6pidn recupera-
ción. Por el contrario, la administración de un disco no
disgregrable de tolbutarnidu en forma de ácido libre dio
lugar a un descenso de la glucemia mucho más lento (a
consecuencia de la mayor lentitud de la absorción del
fármaco) pero que se rnanruvo durante un tiempo más
prolongado. Los barbitúricos se suelen administrar en
forma de sales sódicas pnre lograr uno sedación de
cormenzc rápido y obtener un efecto más predecible
CI firm:100 anuinfltunatorio no ~s1oroid~o nuprv~no
fue comcrcinliiado iniciulruerne en forma de ácido libn:
para el tratamiento de la artritis reurnatoide y Ja artrosis.
Sin cmbatgo, Ja sal sódica (naproxeno sódico) se: absorbe
más rápido )' es más eficaz en nuevas indicaciones, como
<I dolor IC''t:o moderado (Sevefius y cols., 1980).
\ Capo do d,lu$,ón
.\ (pHS~)
.,,,,A Na• ,
A \
Sal sooea
Na·
1 -. - - .
A \ _Olf\Js.ón_...
del fármaco
acodo (NaA) J dol lórmaco
1
\ Na·
· ..... /
''
A- /
-
/ Pt~fino
.-
Na· / de la forma -
Figura 17 .2 Represenlaclón esqvem.á1ica. del pro~so dé chSOIUCión oe la lom\a saJ de un tármaco débilmente ácido en el liquida
gáslnCO
Por el contrario, las ~oles fuertemente ácidas de fár-
1nacos débilmente básrcos, por ejemplo clorhidrato de
clcrpromazina, se disuelven mús rúpidan,cntc en los
liquid°" gá.strtco e íntesunal que las bUbCS libres (p. ej.,
clorpromazina). La presencia de aniones fuertemente
ácidos {p. ei., iones Ct") en la capa de difusión que rodea
a cada partícula farmaco16g-ica asegura que el pH de es;
capa se-a menor que el pH del resto del liquido, tanto en
el caso del liquido gástrico como del irneatinal. &te
menor pl-1 aumentará la solubilidad del fármaco C. en
la capa de difusión. Lo administración oral de unn
for1n1:1 sal de un f:írm2co débilmente bós1co en formule-
ción or:al sólida gcncruhnenLC nscguru que la disolución
se produzca en el liquido g:lstriéo,. antes de que el fár-
maco Uegue al intestino delgado, donde les condiciones
de pH son desfavorables. Por ,~1n10, e1 fármaco debe lle...
gar a su principal lugar de absorción) el intestino del-
gado, en disolución. Si ln absorción es lo bastante
n\pid.a) es poco probable que la precipitación del far-
maco disuelto inOuya significativamente sobre la biodis-
pon,bihdad. F.s importante saber que Jus sull ..."S clorhi
dr:110 pueden experirncnuir un efecto de ion común
debido • la presencia de iones cloruro en el cmlma¡o
('\·C3sc: Capitulo 8). La disolución in oitro de una sal sul-
fato de un análogo iohibidor de lu protensu del Vlll a,
significaúvamcnte mayor en ácido clorhidrico que la de
una sal cloraidraro. La biodisponibilldad de lo sal sul-
fato C$ 011:is de tres veces mayor que lo de la sal clorhi-
drato, Estas observaciones se atribuyen al efecto de ion
comün del clorludratn (Loper y cols., 199~).
Las sales sódic:is de los l'~rrnocos ácidos y la111; S31cs
clnrhidr..to de los f6m1ncos bi1sicos son. con difcrcnci11,
las mas uulizudas. Sin embargo, ctuJ:t vez se emplean
m..í, otros tiPoS de sales (\1Ca~I! Capitulo 8). Algunas
sales presentan una menor solubilidad y una velccidnd
de disolución més lenta que la forma libre, por esernplo
las sales de aluminio de los ácidos débiles y las sales
01rttra
g1stt~ntes1i.n.etl
liqu,do !j,15lrc>
(µ! 1 1<))
..· ...- ..
1
·: : ·.. • - : :-.
.-. , .. ... -.. .-........
Sangre
·- • .... - • .... _
.. .. .. . . . \
------
hllfe
<U faflll.:ICU (MA)
239
 PRINCIPIOS BIOFAAMACÉUTICOS DE lA ADMINISTRACtON DE FAAMACOS
perneare de lus buses débiles. En estos casos se obsctv.1
lo formación de películas in.olublos de hidróxido •lumi·
nico o acido pmnoico que revisten los sólidos que se
están disolviendo, cuando las salc-s se ven e:xpuC$IIS 2 un
medio básico o ácido, respectivarnenre. En general, las
1H11cs poco solubles retrasan la absorción, por lo que
pueden urillznrsc para prolongar la libcr.iición del far·
11111co. En los presentaciones en forma de suspensión
suelen cmplcaroe :;ol<:3 poco :10Jublci,
Aunque en general se emplean las sales con mejor
biodisponibilidud, existen otros factores, como la esta-
bilidad quimlcn, higroscopicidad, fabricab,Jidad y cris-
ca1inidt1d, que hay que te.ner e1t cuenta al elegir la sal )'
4.uc pueden desuconse;ar lo elección de una sal dcterml-
nnda. L1 sal sódica de aspirina, acctilsalicilato sódico,
tiene una tendencia a la J1idrólisis n1.ucllo ma)'Qr que la
propia aspirina, o ácido acetilsalicílico. Una forma de
superar las inesrabilid:idcs quimicas u otras aracteris1i-
cas inde-se.ab1es de las saJcs es formar la s.a1 in sin, o añadir
e.xcipicntes básicos/ácidos a la formulación die un f.ir~
maco debJln1.c111.e ac1do o bas1co. La presencia de exci-
pientes básicos en la formulació11de 1os fármacos ácidos
asegura la formac-ión de una capa de difusión relaO\-a..
mente b:isica a·lrededl)r de cada particuJ.1 en disolución.
La lnclusÍÓJl de los ingredientes básicos d.ihidroxiami-
noacecato de aluminio y carbonato magnésicc, en los
comprimidos de aspirina logró aumentar Ja ,·elocidad
de disolución y la biodispoJ\ibilidad.
R,rma crt'stalina
J',-,/i1110,fis1t10. lv\uchos f!irtnáC'OS. pueden existir en
m.is de un:1 forma c:ristalina, por ej~mplo pahnit::uo de
clorant"cnicol, acetato de cortiso11.a, 1e1racic:Jinas y sulfa·
1ia1:ot. Esla propiedad Si! conOCé como po1,·,,1orfis,,·,ü y
<:ndu forn10 crisrnlinn se llamn forma polimorf-a (vtasc
Capitulo 9). Con10 se expuso en el Copirulo 2. tos poli-
morfos mc::t:u:s.tablcs suelen disolv~rh-1! mil& rápido que
loS: poli,norf'os cscableli c<•rrcspondicntcs. En const-
cucncin, el polin1.c)rfo 1nctn.cstt1blc de un f:irmaco JXtCO
S(>luble puede 1>re$cntnr una biodi.sponibilidid mayor
que ~I polimol'fo cstoble.
Un 1.:jen1plo clásico d..: In inOuencia deJ polimoñumo
s~.'b1•,: l:1 bi-.>Ji,;p<Jnibilidad de un í.ir1naeo n el ¡x1hniloto
de clor:u,f..:nicol. Este fó.r1noco pucd..: cncontt3rsc: en
tres forn1:t!'l cr1Slt1h11ns dcsignodas A, B y C. A tcmpcr:1 ..
1urn y Pl'csi6n nor111ulcs A e, el pohmorfo csu:iblc, B Q
<:J p0Jh11,irfo ITit.:CílC!tl:tblc )' C C) el potiJnOtfo ÍI\Qtabl~.
CI polin1cirfv C es dcn1ns1n.do 11,es1.abl..: para ser inctu.ido
..:n una f°l1rn1uluci611, p~ro el polirnorfo B, mct.acsl.;lblt,
i.l t.:$ lo bttSlOtlh.' cSlüblt:. Se inv<:st1g:.1ron los perfiles
plas1nático~ de suspi:nsionc!'l orales con proporciones
vari:ibl\!S <le lo.s poli111orfos A y B. l...a 1nagnitud de l;i;
absorción de cloranfcnicol au1nentn al numcntar la pro-
p~,rc,On del poli111orro B de: palmjt.:ato de clor;anfenicul
t:11 cu<.lu suspcniuon. Esto se atr1tn.1~ró a la rna)-or """CIOC1·
dad di: disolución ,·,., v;w d..:1 polimoño meLaestablc1
B. de paln11tntn de cJoraJ1fe:11icol. Tras su disoluciOn,
240
palmitato de clorcnfcnicot se hidrollza dando lugar G
cloronfcnicol libre disuelto, que es nbsorbido. El poli-
morfo estable A de pnlrnitato de clornnfenicol se
disuetve tan lentamente yJ por mmo, C$ hidrolizado tan
lentamente o ctomnfcnicot in vivo que: resulta práctica-
mente ineficaa, Oad3 la importancia del polimorfismo
para la bi<.>di.sponibilidud gastrointestinal de cloranfcnl-
col, se ha establecido un limite para el contenido de
pclimvrfu iil:.11,.:u\•uA, cu lu forurulaciún del pntmttato de
clomnfc:nicol.
Sólidcn an,orfos. Además de l;.1s diferentes formas cris-
talinas, un Idrmnco puede existir en forma amorfa
(véase Capitulo 9). Dado que la forma amorfa suele
disolverse con mayor rapidez que la forma o formas
cristalinas correspondientes, se pueden producir dife-
rencias significativas ente la biod1.sponibilidad de las
formas amorfas y cristalinas de los fármacos que presen-
tan una biodisponibilidad limitada por la velocidad de
dJsolución.
Un eiemplo clásico de la influencia de las formas
amorfas y cristalinns di: un f.írmaco sobre su biodispo-
nibilidad gastrointestinal es el antibiótico novobiocina.
La forma amorfa de novobiocin», más soluble y de diso-
lución más rápida, se absorbió con rapidez eras Jt1 ad-
ministración oral de una. suspensión acuosa o seres
humanos y perros. Sin embargo, la forma cristalina de
novobiocina, menos soluble y de disolución más lenta,
no se absorbió en gra(lo significnlivo. La íorma cnsra-
lina resultó, por tanto, tcrapéuticamcntc ineficaz, Otro
observación importante fue In realizado sobre lag ~us-
pensiones acuosas de novobiccinn. La forma amaña de
novobiocma se convierte lcruarnerue en la formA crisra-
lina, mis estable rcnnodinémicamente, Cl}O 1;1 cons, ..
guiente pérdida de eficacia ecrnpeur icu. Por tanto, si no
se tornan precauclones adecuadas para asegurar ln esta-
brhdad <le In forma amorfa, menos estable pero de
mayor eficacia rerapéuoca, se pueden pn)ducir varteeio-
ncs inaccptcbles en lo. eficncin del fúrmnco.
Diversas ttcnologi:as para Ja admini!i:11·ncic)u <le íun,,a ...
cos poco sotubles aceúnn cstnbilizando el flr1n.1.co en su
Iermu umorfa para fncili,or su dísolucic\n y aumentar
su biodisponibilidad.
Sc,lt·utus. Algunu!I f(1rn1acot1 pueden asociarse con
metéeníes del duolverue, dando lugar n 0,10 Li¡;,u de ror-
mns cr1.stohn1.1s conocldus co1110 .!!Olvato). Cuando el
disolvente es 111'un, el selvutu forruudo se llumn hidrnro,
En genernl, cuanto mayor sea lo solvaraclón del crisul.
m~1on.~ serán s1..1 solubilidad y su velocidad de: dbolu ..
oón en un disolverue idéntlco a lns motéculus dé solvu-
teción. Oodo que los formas sol~c~,das y no solvmadns
suelen mostrar diferentes velccidndes de disolución,
también pueden presentar duercncius de b1odis.ponibili·
dad, sobre todo tn e! caso de los fármacos poco solubles
cuya bsodopcnibdidnd c:,ti, limituda por la velocidad de
disoluceón.
Un buen eiemplo es el del uruibiórico ampicilinu: la
forma anhidra de amptciflna, que se disuelve más
rapido, se absorbió mejor a partir de cápsulas de gele-
 BIODISPONIBlllOAD: FACTORES FISICOOUiMICOS
tina dura y de una suspensión ucuosa que ln formoerihi-
draro, que se disuelve con mayor lentitud. Lu rornl3
onhidra de lo .. 1 clorhidrato de un inhibidor de la pro-
teasa de VlH, un análogo de indinuvir, presenta una
velocidad de disoluci6o mucbo más rápida que la forma
hidratada en agua; esto determina una velocidad y mag-
nirud de absorción significativamente mayores y un
aumento a mis del doble de la biodisponibilidad de la
forma anfudra (Loper y cols., 1999).
Factores que Influyen sobre la concentración
de un fármaco en disolución en los lfquídos
gastrointestinales
La velocidad y magnitud de la absorción de un fármaco
dependen de su concentración eficaz) es decir, su con-
centración en forma absorbible en los liquides gasrroin..
testinales. La formación de complejos, la solubilización
micelar, la adsorción y la estabilidad química son las
princrpeles propiedades fisicoquímicas que pueden
influir sobre: la concentración cflcaz de un fármaco en
los líquidos gastroimestinnles.
,~,.,,,acsó,, d~ G01t1plejos. Un fármoco puede Icrmar
complejos dentro de In presentación farmacológica o
en los liquídos gastrointestinales. Este hecho puede
favorecc.r o dificultar la absorción.
La mucina, un componente norma! de los líquidos
gastrointestinales, forma complejos con algunos fárma-
cos. El aoubiótioo estreptomicina se une u lu mucina,
con lo cual disminuye la concentración de fármaco
obsorbiblc. Se cree que esto contribuye o su b•jn biodis-
pcrubilldcd. Otro tipo d~ co,nplejos ,on lo, que ee pm-
duc:c:n entre fám1acos y componentes de In dieta, corno
es el caso de las terraciclinas, que: se expone en el Ca--
pirulo 16.
La biodisponibilidad de algunos fármacos puede dis-
minuir debido a la presencia di: algunos excipicnn ..'S de
la presentación. La presencia de calcio (p. ei., proce-
dente del diluyente fosfato dlcólcico) en los preparados
f:armaco16gicos de rerraciclina reduce su bioditponibdi-
dad debido a la formodón de un complejo poco soluble.
Otros c,cmpl0> de complejos que reducen la biodispc-
mbihdad del Iármaco son los que se producen entre
anfctamma }' catbOxlmcUJcelulosu súUil"J, y cuu e Cc11v-
barbitona y polictilenglicol 4000. la formación de com-
plejos enrre fármacos y excipientes parece set muy fre-
cuente en las prescmuciones líquidas.
A veces se utihza la propiedad de formar complejos
p:ir:i aumentar Jo solubilidad di! algunos fármacos,
sobro todo los poco hidrosotubles. Un upo de agente,
íorm:uJon!$ de compleios c11dn vez m:is utilizado son los
de la ío1nilia de las cictodextrinus. Las ciclodextrlnas
son ahnldones modificados cnzimáncamentc. Están for-
mados por unidades de gtucopiranusa que forman un
:millo de seis (a<ic]odi:xtrina), siete ~<.'iclodexlrina} u
ocho (y-ciclodcxtrin:.1) unidades. La superficie externa
del anillo es hidrófila y la cavidad interna es hidrófoba,
Dentro del anillo pueden instalarse meleculas lipófilas,
Y DE LA FORMA FARMACÉUTICA
formando complejos de inclusión solubles. El anillo de
JJ-ciclodextrin> posee el tamaño adecuado poro la
ma)-ori1 de las molCcu.los ít,rmuc<>l6gic:as; normalmenre
una moléculu di: fármaco se asoeiu a una moléc·uJa de
csclodexrrina formando complejos reversibles, aunque
son posibles otras esrequiomcrrias. Por ejemplo, el anri-
mícónco miccnazol presenta una baja biodisponibilidad
oral debido a su escasa solubilidad. Sin embargo, en
presencia de ciclcdexu ina la solubilidad y la velocidad
de disolución de miconazol aumentan significaciva-
mente (en 55 y 255 veces, rcspccrivamente). Esta
potenciación de la velocidad de disolución aumentó la
biodisponibtlidad oral o más del doble en un csn,dio
coo ratas (Teriarla y cols., 1998). l!xiscen numerosos
ejemplos publicados de fármacos cuya solubilidad, y
por l:lnto su biodisponibilidad, aumentan gracias a las
ciclodcxtrinas: entre ellos están piroxicam, itraconazol,
indameracina, püocerpina, naproxeno, hidrocordsona,
diacepam y digitoxina. El primer producto con ciclo-
dcxtriná comercializado en el Reino Unido fue itruco-
n1Uol, un anrimicéiicc poco soluble, formulado en pre-
scntaci6n líquido. iuruo con el derivado m!1s soluble de
Jkiclodc>«rina, hidroxipropil-/J.ciclodcxtrina.
Sol11bz1i::ac.iou ,nt.«lar. La solubllización micclar tam-
bién puede aumentar lo solubilidad de los fúrmncos en
el aparato digestivo. La capacidad de las soles biliares de
solubiliur los fármacos depende sobre lodo de la lipofi-
lia del fármaco (Taytory cols., 1995). Se puede cbtener
m:is información sobre solubilización y formación de
complejos en Florence y Auwood (1998).
AcúorcW,,. La adminislroción simutténea de íarrnaco1,
y mrdicacu\n,?s que conrenaun adsorbentes s61idos
(p. ei., 1nczc-l:1.s antidiarrcicas} puede hncer que los ud..or-
bemes interfieran con la absorción de los fármacos a
partir del tubo digestivo. La adsorcién de un fármaco
por adsorbcnres sólidos, corno caolín o carbón activado,
puede reducir la velocidad o magnitud de su absorción,
debido a 1:1 disminución de la concentración eficaz del
fa.rmaco en solución disponible pam la absorción. Un2
conseeoencia de la menor concentración de fármaco
labre en solución en el lugar de uhson.:1ón hcro l:g djsml-
nuciCln di! la velocidad de absorción t'ornuacológíco.
Dcpcnd1e.ndo di.! s1 la intcrucci6n ~ntre fármaco y
aJ.).Urbcoo. es ~cllmcnlc rcvér.iiblc, co po!iiblc: -qu11 :;~
produzca también una disminución de la magnitud de
absorción. Si el f:irmaco adsorbido no se libera con rapi-
dez del adsorbeote s6hdo paríl sui:.tiLuir ~, fármaco libre
absorbido del tuOO digestivo, se obscrv.ir:.i tarnbicn una
d15minución de la magnirud etc- absorción.
Al¡;unos cJi:.n1plos de internccioncs entre türmoco y
ad.sorb.:ntc que reducen hl obsorcibn son prom::axin2.·
carbon :activado y linomicina~kuopcc11110. 1 JlS prop1c<b
d~ ad~ru,•a.s del c:.i.rbón .1ctivado han pcrmiddo utih·
z.1rto como anúdo10 en into;-cicnciones farmaco!Qgica).
Hay que tcocr cuidado también con los excipient~
insolubles incluidos en Iris pre~tntacJoncs farníñCOlógi-
c.is, ya que p0dl'ian adsorbe el íñr1naco. El t.:slco, que
put:"de formar par1c d~ algunos comprin,idos par:i ha·
241
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRAC!ON DE FÁRMACOS
cerios más deslizables, podría inccrfcrir con la absorción
de eranccobalaminn debido o su capacidad de adsorber
esta v,u1rnina.
Se puede encentrar más información sobre las Llnph . .
c;ac:ioocs brofarmacéuticas de Jo adsorción en Florence y
Anwood (1998).
Es.tabilidad quinnca deJ fármaco e,1 /41s liouidos gastroin-
u.s.rinales. Si eJ fármaco es inestable en los Liquidos gas-
tr0in1cstlnalcs, la cantidad de fármaco disponible para
ser absorbido y su biodisponlbilidad serán menores. 1...a
inestabilidad en los liquidos gasrroiruesrinales suele
deberse :a hidrólisis por el ácido o por enzimas. La
de¡;r.,doción de un fármaco incs,nblc en el liquido gás-
trico se reduciraa ~I mínimo (y su biodisponibilidad
au1ncn1aria) si su disolución en c:1 liquido gástrico fuera
mínima, pero fuera rápida en el liquido intestinal. La
posibilidad de retrasar la disulución de un fármaco
hasta que llegue al iotestioo delgado se tia utilizado para
mejorar 13 biodisponibilidad de eritromicina en el rubo
digestivo. El revesrírniento entérico de los comprimidos
que cenrienen erirrcmicinn en forma de base libre es
uno de los métodos utilizados para proteger o este fár-
mace del ácido gástrico. El eevcsrlmlcnto entérico re-
siste ni hquido gástrico, pero se rompe o disuelve en el
pH mcn<n óddo del in Le-SI ino dclg,ido (vénsc mús adc·
lame y Capitulo 28). Otro método para proteger • un
fármaco sensible al ácido gástrico, y que también se ha
utilizado con erirromicina, es la administración de deri-
vados químicos del fármaco. Estos derivados ... o prof.:ír-
macos, presentan una solubilidad limitada (y por canto
una minima disolución) en el liquido gástrico, pero al
llegar aJ intestino delgado liberan al fárn1nco oneinnl
pnru que se.a absorbido. Por ejemplo, esteararo de eri-
tromicina, tras atrevcser el csrómag» sin disolverse, se
disuclce y disocia en el hquidc huestinnl, hberando cri-
t.rom.1ctn2 en forma de base libre, que es ebsorbida.
La inestabilidad en los liquidos gnstrointcstinules es
una de las razones por las que muchos fármacos de tipo
peptidico se absorben mal por vio oral.
Fármaccs de baja solubilidad
Uh finnacos de baja hidrosolubilklad están dando cada
vee mú probJe1noG poro obtener derurc del tubo Jigc:,-
rivo la d~lución necesaria paro una buena biodisponi-
bilidad. No son solo los fúrmeecs exlsrentes lo:s que eau ..
san problemas, slno que supone un reto par.a lo)
quimecos farmacéuricos enccuttur nuevos fármacos que
no sólo sean activos Iarmacotógicumcruc, sino que
poseen UD3 solubilidad suficiente para disolverse con
rapidez' en el lugar de administra e-Ión> a menudo ~1 apa-
rato dlgesnvo. Esta diücohad .. recio en especial .:i. ciertas
clases de: W.rmacos, como los inhibidorcs de la pecteasa
de VII 1, los inhibidores de la glucoproieinn Jlblll ln y
muchos í3rmaros :int:iinfccciosos y antln\!oplásiéos. Les
qunmeos f:1rm;1ccut1cos han empleado distintas eacucas
p.1~ mejorar la solubllidud, corno 1ntrüducir grupos
ioruaables,reducir lo:s puntos de fusión, cumbi.u- Ios pul,
242
morfismos o Introducir profárrnncos. Se puede obtener
mis informaoón sobre estas técnicas en 1:-is 1110110¡:ralias
do l.ipinski y cols. ( 1997) y Panchngnulo y Thomas
(2000). Los científicos farrnacéudcos están uplicnndo
además dJ\'CfS:U técnicas de formulación para mejorar la
vclucidad de disolución de los fármacos de baja solubili-
dad. Entre ellas están la formulación en el orden de
nanogramos; las formulaciones en solución o dispersión
sólida o 111cdia.1.11.:: :i.isteJ1las de auroemulsificución de í:ir-
macos; la estabílízación del fármaco en forma amorfa, o
la fom,ul:lción con ciclodcxtrinas. Muchos compañías se
han especializado en crear tecnologias pnra mejorar la
administn1ción de fármacos poco solubles.
Absorción de los fármacos
Cuando un linn:ico se ha disuelto C<)1\ éxito ya puede
ser absorbido. En el Capítulo l6 se señalaron numero-
sos factores fisiológicos que influyen sobre la absorción
de los fármacos. La absorción, y por tanto Ja biodispo-
nibilidad die un 6rmaco disuelto, depende también de
muchos factores del fármaco, sobre todo de su pK11,
1iposolubilidad, peso molecular, número de enluces de
hidrógeee C.11 la 1nlllé<.:ulu y c:stubiliclncl ,¡11in1ic11.
OiSOCtaaón del fármaco y llposolubrhdad
La constante de disociación y la liposolubilidad de un
fátma~ 3$i como el pH en el lug:ir de:: absorción, SUl!-
lei:1 inOuir sobre 1a :.1bsorción de un fármaco en cual-
qujcr panc del tubo diges1.j\ro.1~ relación entrt: el gn1do
de ionización de un f'ármi1coelectr61ito debil (que viene
determinado pc:>r ~u CQnsron1e de disoc1nc16n y por el
pl-1 en el lug.3r de al,sorcic\11) y lú n1ngnitud de 1n nb~or-
ción put:de explical'\c 1nediuntc la hip6t..:sis d~ partición
por c:I pl-1 de l.i absorción fnr1nucolUgicu. pl'opu.:st11 1ni·
ciulmcntc por O\·crton en 1899. Aunqoe se ll'atn de una
simplií>eactón del complicado proceso de la absorción,
la hipótesb. de la pnrticiUn por eJ ~">H proporciono un
marco ü1i1 1>3rn C<Jmprendcr la via transcclular pasivo de
absorción., que es la preferida por la mayorfa de los fiir-
macos
Hipix~JuJ~ portie,,;,,pqr el pH d.: la absor,iónJarn1acu-
l1J,:""' s~aun la hipót.::;i:s d~ la por1ici6n por el pl-1, el
epitelio gas.Lr0intc.son:1J :1c1Ua co1nct unn btu·rcrn lipklico
para los farmaco~ que se absorben n1cdie1ncc difu~ión
p:tsi\1, m,enLrns que lllS ftirmtn:os lipusulub1cs 1u atrn~
\'1e:Wn $1n dificultad. Dndo que Ju muyoria de los fá.rmo-
CQ> son electrólitos dCbill!s, la forn,n no ioni7Jldo de los
fármacos débilmente ácidos o bísicos {i:s d.:cir, la forma
lipos,c)luble) o:ira,'C$tlr.l el cplcc.lio gastroin1estinul1 micn-
trns que este epitelio será 1mpern1cabl1! par:1 ftt Í<)rrna
ionizada (c!'S decir, poco ltpu1.ulublc.-) de l!S.ús 1nis1nos ft1r-
macos. En con~cucnci31 scgiin la hipt)rcsis de Ju pn1'll-
c1ón pt>r el pH, l:i u1>sorción de un clcc[rólico d~bil vl!n·
dra de1ermioud.1 principoh11cntc pt)r IH pr•>purción d!!I
farmaco que: se encuentra c:n forn,a no ionl1.a<l:1 en r:I
lugar e.le absoraón.
 BIOOISl'ONIBILIOAD: FACTORES FISICOOUÍMICOS Y DE LA FORMA FARMACEUTICA
La proporción en la que un í:irrnaco débilmente ácido
o básico se ioniza al disolverse en el liquide gasrrointes-
tinal puede calcularse mediante la forma apropiada de la
ecuación de Henderson-Hasselbalch (véase Capítulo 3}.
Para un fármaco débilmente ácido con un único grupo
ionizable (p. ej., aspirina, fenilbutazona, ácido salicílico)
la ecuación toma la forma siguiente:
( 17 .3)
donde pK, es el logaritmo negati\'O de la constante de
disociación :icido del fármaco y (HAI y [A-] son h1s
concentraciones respectivas de las formas ionizada y no
ionizada del íármaco débilmente ácido, que se encuen ..
rran disueltas en equilibrio c:n el liquido gastrointestinal,
y pH es el pH del medio donde se hallan las moléculas
ionizadas y no ionizadas, es decir, los liquidas gastroin-
resrinales.
Para un Iármacc débilmente básico que posea un
único grupo ioniz3blc (p. ej., clorpromazina) Ju ccun-
ción equivalente es:
[sH•] ( 17.4)
loglsf • pK. - pH
donde [l3H'I y [B] son las concentraciones respccrivns
de lns formas ioni.ud11 y no ioni:znd!l del fármaco débil-
mente básico, que se encuentran disueh:is en equilibrio
en.el liquido ¡¡astrointcsúlUll.
Por 1u.n10, según estas ecuaciones. un fármnc-o dCbil·
mente ácido> pK, ), est::it:l pr~dominnn1emen1e en
forn'I~, n,..1 ioni22do en el liquido ¡:istrico, o un pH de 1 ,2
(98,4'.Y<i), y casi totalmente ioniiodo en el liquido lnres ..
tinnl, • un pH de 6,8 (99,98%), mientras que un lilr·
maco débilmente bis:ico, pK. 5, c-c.t:1r:\ cnsl rotahncute
ionizndo (99,98')>) al pH g:bu,co de 1,2 y predominan-
tcmcnte no ionizado al plt uuesdnal de 6,8 (98,t~o/.,).
Bsco significa que, según la hipó1t:sls de la p:ircici6n por
el pH, un fármaco débilmente :5.cido se absorbcra pro ..
bablemerue en el c-)t6m2igo, donde se encuentra no ioni ..
zado, y un f:irmaco débilmente básico lo hor:i en el
intestino, donde se cnc;ucntna predomicnruemencc no
ivnitfld(). En 111 pracnea, sin cu1lJ~1M:01 deben tenerse en
cuenta tt1n1bién otros factores.
LbnitcJ1.,i(}u¡;s dt.J la Jup.jlais th la partición por <!l pf/. La
proporción de forma no tonraldo de un farmaco no es el
único factor que determma la velocidud y magnitud de
l.1 ubsurción de una molécula farmacotógicu en el tubo
digestivo. A pesar de su .1lto grado de Icnlzución, lus ücl ..
dos débiles se absorben bastante bien en el intestino
delgado. De beche, I:• velocidad de la absorción mtcsu-
nul de: un ácido débil L°S a menudo mnyor que $U velo-
cidad de absorción gásrrica, aunque el t":lrmnco se
encuentre en forma no ionizada en el estómago. L:l
superficie disponible paro la absorción, que es mucho
mayor en el inresuno, compensa con creces el mayor
grado de ionización de los fármacos débilmente ácidos
al pH intestinal. Además, se cree que el mayor tiempo
de permanencia en el intesrino delgado y el micro-
clima de pH existente en (G superficie de la mucosa
inresrinal, y que es menor que el pl-1 JuminaJ del intes-
tino delgado, favorecenla absorción de los ácidos débiles
en el intestino delgado.
La capa esrática mucosa es otro componente cono-
cido de Ja barrera gastroinrestinal que debe atravesar
los fá111,acos y que no cscl ccntcmpluda en ln hipótesis
de la partición por el pH. Duranre su absorción, las
moléculas farmacológicas deben difundir a través de
esca capa, anees de atravesar la capa lipldica. Es proba-
ble que la difusión a través de esta capa sea un compo-
nente significativo del proceso global de absorción para
los fármacos que amnries:an 13 capa lipidica Con rapidez.
La difusión* través de esta capa también dependerá del
peso molecular relad\"O del fitrn1oco.
La hipótesis de l:1 prunción por el J)tl no puede expli-
car el hecho de que ciertos fñrn,n.cos (p. ei., compuestos
de amonio cuaremerio y terracicllnas) se absorban con
rapidez a pesar de enc:ontrarse iomzados fl cualquier pH
del tubo gastrcintesrinal, Una posible explicación es
que la barrera g:asuointe)tinul no es complemmente
impermeable para los fármacos ionizados. Se acepta
ncrualmeure que IJ.S fonntt! ionizad1)~ de los fúemncos
también se absorben en el mtesnno delgado) aunque a
mucha menor velocidad que lns formns no u)n11.ndns.
Otra posibilidad es que l."StO!i íárul3cos intcr::i.ccioncn
con iones or¡.inict» cndó¡cnos de cnr,.:to opucsv1 dond1.1
luglr a una especie neurrn obsorblblc (un p,,r iónt'co)
cnpnz de part,cion::i.rsc en l::a barrera lipidicn gn1uruin1e~
tinal y .ibsOrberSC meduantc: difusión pusiva.
0Lro f11c1or fisi,-,Jógico que provoca tah.:liV1neí<H'll.!S rc~-
pccto de la hipótesi, de 111 p11mc1ón por el pi I es djl,,jc>
convccrivo o orrc:,stre por fJI di$o/veutQ. El movi·
1nil:nto de J:11 moléculas de aguu hacn1 dcnlro y fuera del
1 ubo dige:su,·o 1nfluir.i )Obre el puo de pcqucr)as n'lol~
eulas hidrosolubll!S a t..rnvé'i de lu bnrreru a:1.strointesti ..
nal. Los dt:l)phu.am1cntos del 11guo. se deben a dil~rcn
cias de presión osmótic:a entre In 1u1ngn: )' 1.:I conlcnu.:11..1
luminal, y a difcttnaa, de pn:::nún hit.lros1óLicri cnu·c la
luz. )' el 1c1l<io pcr1vasc:ular. L:1 nbsorción de IOr1nuco~
l1idrosolubles aumcntar.i cuuntlo ti ugu;a flu)'C de l:1 luz
h::ic1;J lo. )111n5r~, {licmprc qu1i1 el fArmu-=~ y el wgu11
empleen la n1isma "-b de ob)orciOn; este efecto se pro-
duce sobre codo en el )'C)'U.nO, donde los c.h.:$pl:1?.urn1en ..
cos del aguíl i.on m3s 1.ntcnws. El flujo acuo~o ta111biCn
influye sobn: la absorcion di: los fármacos Uposol1,1blc11.
Se cree que c:sco se debe a que lu conccntral~iún del rar-
maco ~umenta cuando el aguo fluye h:.11:ia fut:ra del
intestino. lo cual fn,·orcce un muyor gradicntc de con·
Cf.11uoc1ón del firmaco y una mnyor ab~orción
Liposc>lub1l,"JaJ. Alguno:-. farn1acos se ábsorbcn con
dificult'1d e.n et rubo digestivo a pesar de pn.:dv1ninnr la
forma no ionizada. Por ejemplo, los barbituricos borbi·
Lona y 1tvp~n1ona bcncn cOi'\Stanccs de dha)Li11ciúu :ti-
1nilarcs {p}(, 7,8 y 7,6, respc::c-ü,•,unentc) y, p0r tanto,
grados de ioni.Z!léión símilar<:s 3l pH intestinal. Sin
243
 PRINCIPIOS BIOFAAMAC¡;UTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
embargo, riopentona se absorbe mucho mejor que bar-
buena. Esra diferencia se explica porque en la absorción
influye también la tiposolubilidad del fármaco. Tío-
pentona, al ser más hposoluble que barbirona, preserua
una mayor afinidad por la membrana gastrointestinal y,
por ello, se absorbe mucho mejor.
Un indicadoe de la hposolub,lidad de un fármaco, y
por canto de h• facilidad con la. que atf"J\•tsani la> rnem-
branas, ee ~u C.iip.;u:idad de p¡_rt.icaón corre un disolvente
de tipo ltp1dico y 1gu:1 o un uunpón acuoso. Este indica-
dor se conoce como coeficiente de partición del fár-
maco y mide su lipofilia. EJ valor del coeficiente de par-
tición Psc:: determine midiendo la partición del fármaco
entre a_gua y un disolvente adecuado a temperatura
constante. Dado que este indice abarca varios órdenes
de magnirud, normalmente se suele expresar en forma
Iogaritmica. E1 disotverne orgánico utilizado habitual ..
mente p.11"3 simular la membrana biológica, debido a
sus muchas propiedades similares, es el ocranol.
QJl~X'Ull~IUUdd Ía.11IQl"-'U
en ta !Ut otpnc
Coc&wn1t dt paruaon • _..;;::.;:.;:::..::.!!:::=._
a,oct:DJ.naxl
cot.fbc~J~
El coeficiente de partición eficaz, teniendo en cuenta el
grado de ionización del fárrnaco, se conoce como coefi-
ciente de distribución, que también se suele expresar
en forma logaritmica (log D); viene expresado por las
siguientes ecuaciones para ácidos y bases:
Para ácidos:
l<>g D ~ lo¡¡ I' - f 1 + anlilo¡¡ (pH pK,) J
Para bases:
lug V• log I'-11 + an1ilog (pK, - pH)l
La lipofiha de un flrn1Gco o fundan,enual dentro del
proceso de desarrollo de un fármaco. Las moléculas
pol.1.rcs poco hposolublcs (log P <O), 001no gcntunucma,
ceñriaxona, hcpanna )' estreprocínasa,son relauvamerue
grandes y se absorben escasamente tras 13 administra-
ción ornl y, pvr tanto, deben administrarse mediante
myección. ~lo1Ccul3-s más pequeñas y también poco
liposolublcs, es decir, de naturaleza hidrófila, corno el
P,.bJoqueantc 01~nok>I, pueden absorberse n rreve, de la
VÍ3 puracelulnr. Las moléculas Iiposclubles con cocñ-
cientes de partición favorobl~ (es decir, log P >0) suelen
absorberse beco tr.t') su adm1nK1r.1t..1<)n orot, t.os turma·
cos muy hpo,olubks (log P >)} oenden • absorberse
bien, pero tamb1~n son 1n.h scni1blcs :il metabolismo y
244
aclaramientu biliar. Aunque no existe una regla general
aplicable a todas las moléculas, dentro de una serie homó-
loga la absorción suele aurncntar conforme aumenta la
lipofilia. Esto lo han demostrado Schanker y cots, ( 1960)
para unn serie de barbitúricos y Thylor y cols. (1985) poro
una serie de P,.bloqueontcs.
A veces, si la estructura de un compuesto no puede
modiücarse pun, que tica lip0Aoh.1bh: y mantengu su acti-
vi\.1:..11.I íanuacoróglcu, los run11a1,..'éuLicos 1.1uhuu.:us pueden
investigar la probabilidnd ele desarrollar pl'Qf:írm::tcos lipi-
dices que mejoren la absorción. Un profánnaco es una
modificación química, a menudo un éster, de un fármaco
existerue, que se convierte de nuevo en el compuesto ori-
ginal tras ser metabolizado en el organismo. El profár-
maco carece de actividad farmacológica por sí mismo. La
Tobln. l 7 .3 presenta eiemplos de profármacos que se han
utilizado con éxito p:l111 mejorar la liposolubilidad y, por
u1n10, tu absorción del fármaco original.
Tamaño '""'''"'ª' y enlaces de hidt.Sg-:110. Otras do,
propicdnd~ll f'orn1ncol6,gicas importantes p~1ra In perme-
nhilidud son el número de cnraces de hidrogcno en la
(17.5) mclecuto y el tamaño molecular.
El peso molecular ideal para la absorción parucelulnr es
inferior .1 200 Da; sin embargo, existen ejemplos de mole-
culas mayores (husta pesos moleculares de 'l00 Da) que
se han absorbido por esta vía. La forma también es un
factor lrnpormrue para ln nbscrción paracelulnr.
E.n general, para la difusión pasi~ transcelular es prefe-
riblc un peso molecular menor de 500 Da. Los fármacos
con pesos moleculares superiores pueden absorberse con
menor eficacia. 1-!.xi61en poco~ eiernplos de fjr,nnc~ de
peso moleculne s.u¡,érinr n 700 D:a que U: !lh~c,rh!)n hi.~n
( 17.6)
Demasrudos enluces de Iudeúgeno dentro de: unu
n1ol~cula ditiéulcan su :abso,·ción. En ¡:c11erll1 par;a que
(17.7)
una n1oli:culn se ub:;ol'ba bien lhJ dcb..;n ..:;,.i~or más de
cinco donantes de enlaces de hidrógeno 111 más dé l O
accptorcs (a n1e,1udo se emple:i la su,n:i de ltomos de
nicr6ge:no y o~ig~no de la molCcul.il como aproximación
del núrncro de aceptorc:s -;le 1:nl:u:cs de hidróg-\!'no). El
(17.8)
b'nln nUrni.:ro de cnlac1..>s de hidrógeno dl' los pépodoses
(17.9)
TAbl• 17 .11 PrnfátmAt.:o• qu• n,•Jor•n
la llposolubllldnd y In nbsorclón ornl
Fármaco
original Profá1maco Éste,
A1npicitina Pivampldllna Pfva.loiloximenlo
Ampicilina Bacamp.cílina ca,bonaJo
CarbenicUina lnda.nilcarbenialina lndando
Cefurox!ma C-ofufox!ma axoúlo Aoot1iofllk)
Enalapnlato Enoloprif Es1or dol llddoj
l •COIOOXfliCO
Tetbuto.!lno lbu1orol Oob<ilolO
 BIOOISPONIBILIOAD: FACTORES FISICOQUÍMICOS Y DE LA FORMA FARMACEUTICA

una de las razones por las cuales tos fármacos peptidicos
se absorben mal.
Resumen
Los propios fármacos presentan numerosas propiedades
que influyen sobre su disolución en el rubo digestivo y su
absorción a través de la membrana gastrointestinal, y por
tanto sobre la velocidad y msgnhud de su absorción.
FACTORES DE LA FORMA
FARMACÉUTICA QUE INFLUYEN
SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD
Introducción
Lo velocidad o magnitud de absorción de un fármaco
del tubo digesrivo dependen de muchos factores fislcló-
gícos y de muchas propiedades fisicoquin,icas del pro-
pio fárn,ac:o. La biodisponibilidad de:: un fórrnac() puede
depender uunbién de factores asociados a In formula-
ción y producción de la forma formncCuticu. Se cs1;'1n
diseñnndo codo ,•cz mas formas farmacológicns para
modificar la hberución y absorerén de los fármacos,
por ejemplo si1'!,1e1nas de liberación eonrrolada (véase
Capitulo 20) y s:isrcmas de Gdministrnci(>n paru lílr1nn·
cos poco solubles. l~s11 sección resume la influencio de
lns formas farmacoló¡icas y los cxcipicnccs uriHzodos
en las prcseruectenes orales ecnvencionnles sobre lo
velccidad )' m~n111.ad d~ 1:i -:ib$<>rc-i~n f.u-m:icolóiii:le~.
Influencia del tipo de forma farmacéutica
El tipo de íorm~, farmJC'éuuca y los técnicas de prepern-
cíón o fabricac16n pueden innuir M1br~ la biodispoulbl-
lidad. Así pues, la administración de un fármaco deter-
minado en forma de solución, suspensión o una forma
farmacéutica. sólida puede influir sobre la velocidad o
magnitud de absorción en el rubo digestivo. El tipo de
formulación oral iníluirá sobre el número de pasos
intermedios entre la administración )' la aparición del
fármaco disuelto en los líquidos gastrointestinales, es
decir, la formulación influirá sobre In disolución del
fármaco en los llquidosgascrointcstinah::s (Figura 17.3).
En general, los fármacos deben estar disueltos en los
líquidos gastroimestinaíes para poder ser absorbidos.
Por tanto, cuanto mayor sea el número di: pasos ínter-
medios, mayor será el número de obstáculos potenciales
a );1 absorción y runyor la probabihdad de que ese cipo
de formulación disminuya la biodisponibilidad del fár-
maco. Así pues, la biodisponibilidad de un fármucu
determinado tiende o aumentar en el siguiente orden
según el tipo de formulación farmacéutica: soluciones
acuosas > suspensiones acuosas > fcrmns farmacéuncas
sólidas (p. ei., capsulas de gclocinu durn t1 comrtruni-
dos). Aunque este eecalonemiemo no es universel, cons-
tituye una guia útil. En gcner:il., las solueíones )' suspen-
siones son mó.s adeeuadns para ndmini.,.trnr fármacos
que deban ser absorbido$ con rapidez. Sin embargo,
hay que tener en cuenta que otros facrores (p. ei., c,;;;14 ..
bihdnd, ace-puu:i6n por el paciente, etc.) pueden iníluir
ta.1nbiCn sobre l:a fonna famu,"-éutico medtnme In cu»!
se odnunis.trn cada (ármnco por vlu gastrouuesunul.
Soluciones acuosas
r>a~ Jo, f:irmacot b;ArnU'lluhl.-, y 'lulmicnmc•ntc eetn-
bles en sofución acuosn, ln formulación en Íúrn,a de
solución suele elimin:ir el p:1so de disolución bt vivo y
prcstnta el fJirmaco en la forma más fi.'icihl1~n11.t d1sponi·
ble purn ser :1t:>M,rb1do. Sin enrbargo, cuando se utilizan
tl!cnicas de formulación como codlsotcción, fcrrnacrén

Tipo oo louna Posibles pasos ,nte,medlos entre

farmacéutica aa actmw,lstraclón y 10 aparición do tármaoo ~
dd01tl06f1 on k>s liqu~

I_ ~..!"
gastr0tn1eshn.1les

~
1
Suspensión de
Ft.rmaco
' partículas finas OtSOIUCIÓn -oenloo A~ción
del fl\rmaco lq¡QOO Soogro
en los líquidos ga.stm1n:esiinaaes

.
gastrolntestlnalos

t
~sagregación
1
Pre$en:ación Deslnlegracóón Agrogooo OisolUClón
sólodá
o
de liberaclÓl'l !JN'il'Wlk'K
inmecbla

Figura 17.3 !::sque-ma de la inlloencia de ca forma larmacésnlca sobre La apa,fCIOO de la,mac:o dasoefto en eí tubo dpgeshvo.

245
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS OE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
de complejos o solubitiaación, con el fin de mejorar 1~
solubilidad acuoso de un fiir1nnco poco hidrosolub1c, es:
posible que $C produzca In precipuacsón del fám1aco en
los líquidos g.ái.u~cos. Di: modo similar, lo exposición de
una solución acuosa de uno sal de un compuesto débil·
mente ácido al pH gástrico puede: dar lugar a la precipi-
ración de la forma de ácido libre del farmaco. En la
mayoria de los cases, la naturaleza extremadamente fina
de.1 precipitado resuleanee permite: un, velocidad de
disolución más rápida que si el fárrnaco se hubiera
administrado mediante otro tipo de presentación, como
suspensión acuosa, cápsula de ecla,ina dura o compri-
mido. Sin embargo, en algunos f:irma.cos esta pN:Cip11a·
eién puede afectar mucho o In biodisponib11idad. Se
administró la rnismu dosis de un úirmnco experimental
a perros en tres soluciones distintas, una solución
de: polieulengliccl y dos concentraciones diferentes de
hidroxipropil-jí-ciclodextrino. Se obtuvieron biodispo-
nibílidades del 19%, 57% y 89% con p0lietiknglicol y
con los concerrrrüciones más baja }' más alta de hidroxi-
. propil-jl-ciclodcxtrina, respccrivamente. l....o diferente
biodisponibilidnd de las tres soluciones se atribuyó a las
d1s1in1n1, velocidades d~ pn:cip1tnc1ón del fBrmaco esru-
diado en las u·c:s soluciones. Se observó que el í3rm:1co
investigad» prccipirnbu mús r,ipido en l11. soiuoón de
polietilcnglicol y 1r16!'1 leruo en la soluciotl mis concen-
trada de hidroxlpropil-jsciclodexrrina.
Entre los factores de Ju formulactén en solución
acuosa que pueden influir sobre: la blcdíspoaibrlidsd del
fármaco están:
La estubilidud uuimica del fármaco en solución
acuosa y en 101 liquidos gnstrointesrinales.
La íor111aciún de cumpteics entre el flrm3co y uno
de tos excípicnres nñndidos para aumemar la
solubilidad ncucsn, la cstubilidnd quirmca dc.l
fármaco o la viscosidad de la formuíacion.
La solubilización, es decir, la incorporación dc:1
fármaco a micelas para aumentar su solubdidad
3CUOS;J.
La viscosidad di!' la solución farmacéutica, sobre:
todo si incluye alguna sustancia para aumentar la
VÍ!>COS1dad.
Ya ~é 110 expuesto ',!I poslble efecto de cada uno de estos
facrores. Pnrn más detnltes sobre hu formulucK>ncsen
lctrm.1 de solución ornl, vC:.111e el Copltulo 21 ~
Suspensiones acuosas
La suspensión acuosa <:S una forma farmaccunca útil
para administrar fármacos insolubles o J>00.1 bidrosolu-
bles, Gencralmeure lo absorción de un f.irmaco a partir
Je este tipo de formulación ~,ó limirada por lo \."CIOCt ..
d.rd de disolución. Li.1 ndrninistrúcien oral de una sus..
pcnsion DCUO'iU proveen lo presenmcicn 1nmcdi::ua de
un.1 gr.in supcrflcrc 1t,1:,1 de farrunco drspersado o los
hqu1dos gastrointestinntcs. E:sto íui:llit.1 su drsclucion )',
246
por tauro, su absorción 1\ diferencia de Jr;is cápsulas de
gelatina dura con polvo y de los comprimidos, 111 disolu-
ción de todos las parriculus de rom1aco co111i1!J'\ZO inrnc-
diarameute de1>¡,ués de dísclverse la suspensión en los
liquides gasrroimcsrinales. Un fármaco contenido en
un comprimido o en una cápsula de gelatina dura pue-
de acabar alcanzando el mismo grado de: dispersión en
los Iiquidos gastrointestinales, pero lo hace con cierto
retrase. Por tanto, una suspensión bien formulada y
finamente subdividida se considera un sistema de admi ..
nis1 roción oral de fármacos muy eficaz, superado única-
mente por In prescntacién en forma de solución no pre-
cipitante.
En1rc los foctores de ta formulación en suspensión
acuosa que: pueden inAuir sobre la biodsspcnibrlidad de
los fármacos en el tubo digestivo están:
El tamaño de las partículas y la superficie eficaz del
fármaco dispersado.
La forma cristalino. del fármaco,
Cualquier formación de complejos, por ejemplo
Iu formación de complejos no absorbibles entre
el lármnco y tul exopienre, por eJcmplo un agente
suspensce.
La inclusión de un ,ur(al.'tan1c, f.."01110 un ugerue
humcctantc, floculantc o dcsiload2.ntc.
La viscosldad de la suspension,
En secciones previas se incluye información sobre la
posible inüuencia de estos fectores sobre la biudispnni-
bilídad. Para más informaciónsobre l-.1 formulación y el
uso de las suspensiones. véase el Canirulo 23.
Cápsulas de contenido Jíqutdo
Se pueden introducir hquid~ en csap~ulus de gcln,1nn
blanda o durn. Amba.s combinan la.?t ,..cnLaj;u, de una
forn1a íarrtiacéutico. en unidades con la rapjdcz de ab·
Siorcjón car:1c:1eristica de los soluciones y suspensiones
acuosas. Los f~rm:acos enc:1psul:1dos en c!ipsulat=i de
contenido liquido p.a.ra adminiscracióo <>rnl se disuelven
o disperSíll) en vehículos no tóxicos y no acuosos. Estos
vehículos pueden ser mi~ibles con el 2gua Oipótilos) o
no nti:.cit,lc~ (hidrófiloo). L..o& O~tt.c;i vcgctolc!i Gún vt·
lljculos no nii$cibles con el ::a¡u:i muy populaE':s, mici,-
I r,1s que.: los rolict11cnghcoh . . "'\v t1c.r1'"- ~u1 tuc1uu1ct-1 11~1
iónicos (p. i;j., polisQrbato-80) no son miscibles con el
aguu. A vec1ts los \'\'.hiculos poseen propicd::,des lC-rn1icus
qt1e hoce11 que puedan inuoducirsc en las cápsulas
1nienLr;i.s cst:io c-;.1licntc~~ p,t:TO se convierte11 ~n sólidos :.1
lcmperatura a1nbicnte.
La Jiberación del cont~nido de las cnpsulas de gela·
tino Jura S<: et~ctUa medi3nte 13 disolución y rotu.ra de
lo c;'11>i;ulá flexible. ·rrus ta hlxn1C1ón, los vehículos ,nis-
c.ibh:s con el a¡ua se cli.spcnon o di.)uclvcn e<,n rapid..:z
c11 hl'i lu.1u1<lus gai.tn.nnt1,,.")t1n:1h:,, hbcrondo el forn11.1co
("lt:gun su hidrosu1ub1hdttd) en funna tic wluc11.. \n o su~·
1,cns1ón tina, con lo que 5-C log.rJ ,10:, r:ip1dt1 absurción.
 BIODISPONIBILIOAO: FACTORES FISICOOUÍMICOS
En C'I caso de las c:ipsul11.s de gelatina que comienen für·
macos disueltos o suspendidos en vehteutos no mise: ...
bles con <I agua, lo liberación del contenido se s<guir.l,
cas, '"iowri:tble1ncnte) de su dispersión en los liquido~
gastromtestinalcs. La dispersión es facilhuda por emul-
siona.ntes incluidos c11 el vcblculo y presentes también
en la bilis. Una vez dispersado, el fármaco puede eca-
bar en forma de emulsión, solución, suspensión fina o
nanolmicrocmult-iOn. Las cápsulas de contenido liquido
bien formuladas para mejorar la absorción de fármacos
poco solubles deben lograr que no se produzco la preci-
pitación del Iárrnaco en nano o microemulsión en los
líquidos gastr0iotcstinolcs. Si el vehlcuto hpófito es un
:aceite digerible y el fármaco es muy soluble en el aceite,
es p0sible que el fármaco permanezca disuelto en la fase
lipida dispersa y que se absorba (junto coa el aceite) a
través de los procesos de absorción de grasas. En el caso
de los fármacos menos lipófilos o disueltos en un aceite
no digerible, la absorción probablemente se produzca
eros la partición dtl fármaco del vehículo lipido hacia los
liquido¡ g:astrolnrestinolcs. En tal caso, lo velocidad de
absorción (am1acológico parece depender de ha ... etoci-
dad con la que el fórnloco se propaga a partir de la fase
lipada dispersa. El aumento de Jo superficie de contacte
entre las fases resultantes de lu dispersión del vehículo
ilCUOSO en los líquidos gastrointestinales facilitará la par-
rición del fármaco en la superficie de coruncrc lipido-
agua, Para los fármacos suspendidos en un vehículo lipí-
dico la liberación puede consistir en la disolución en el
vehículo, la difusión hacin In superficie de contacto
hpido--agua y lo portici6n a través de lu 1nii,1n«.
A-turhfl< r~rm11c1"'~ r("ICO hidrosolubles prescnun un:a
1n:a)'or blodrsponibilidad cuando se formulan ca cópsu-
tas de contenido liquido. Se ha demostrado que ~1 glu...
cósido cardisco digoxina, por ejemplo, se absorbe m:is
rápido cuando se disuelve en una mezcla de polictilen-
glicol, etanol y propilcnglicol y se introduce en cápsulas
de ~l~tina blanda que con los comprimidos. comercia·
les habiruales.
~\:is recicntcmerue se hnn lnvcsngndo formulaciones
en capsula mucho má, compleins paro mejorar lo nbsor-
ción de fJ.r1nocos poco solubles. Clclosporinn es un (ar-
maco hidrófobo poco soluble en los Uc..iuidos gnstroin-
lc~uuJlc)., Su Iorruuf aclón origlnnl en ciipau1u:t de
gelatina blanda de contenido liquido (Sandimrnun) pre·
sentaba una biodisponíbilidad ora] variable y escasa, y
era especialmente sensible a la presencia de grasa en Is
dieta y a los ácidos biliares. Su nueva formulación
(S::indimmun Neoral), que: es una mezcla complcia de
fase hklrufilo y hpófil:at surfactames, cosurfecmnres y un
codi.M>lvcn1c, forn10 uno microemuíslón no precipuarue
al disolverse en h.>~ liquidos gastroinrcstinalcs. Su bio-
disponibrlidad es l:iigniíicn1ivon1ente mayor, menos
veriabte e independiente de la presencia de alimentos
(Drewe y cojs., 1992) .
.\\uchos inhíbidores de la proteasa (tarmacos annvi-
cales) son de naturaleza peptidomirnéticn. Poseen pesos
moleculares elevados )' b:1j:1 solubilidad ncuosn, pueden
y DE LA FORMA FARMACÉUTICA
ser dearadado, en la luz y presentan un intenso meta·
boh.smo hcp:ílico, por lo que su biodisponibilidad es
b•1• (Barry y cols., 1997). La formulación de saqumavir
ha sido modificada recientemente, pasando de ~apsuJas
de gelatina dura rellenas de polvo (Invirasc) a una for-
mulsción compleja en gelatina blanda (Forrovase), Esta
ü.ltima muestra una biodisponibilidad significntiva-
mente mayor (34 veces) que la formulación ccnvencío-
oal de gelatina dun• Y• por tanto, logra una mayor reduc-
ción de la carga viral (l'erry y Noble, 1998).
Entre 105 (actores de In fori'l'l.ulnción en cápsulas de
g,:latina de contenido liquiclo que pueden iníluir sobre
I• b1och•ponibílid2d de los fnrmocos odmínimndos de
e.sta mane.ra estén:
La solubilidad del fármaco en el vehículo (y en los
líquidos gastroinresnnales).
El tamaño de: tns particulas del fármaco (si éste esc:i
en suspensión en el vehículo),
La naturaleza del vehículo, es decir, si C"S tudrofilc
o lipófilo (y en caso de ser hpóhlo, s1 es un aceue
digenble o no rli¡¡erible).
La inclusión de un surfacranre corno
humectanteremulsionnme en un vehiculu lipólilo
o corno vehiculo propiamente dicho.
La inclusión de un agente suspensor (potenclador
de la viscosidad) en el vehículo.
La formación de complejos no absorbibles entre
el f:irmaco y algún excipiente,
Cápsulas con polvo
En general, la b1<H..lil:ipon1bihdud de un fórm.1co bien for-
mulado en forma de dpsula de gelatina dura llena de
polvo será mejor, o al menos igu:111 que lo del mismo fár-
maco en un comprimido. Sien1pre que la cn\'Oltur..i de:
~latina dura se disuc:lva r.ípidan,entc en los liquidas gas-
uoinrestinales y la masn encApsuJnda se díspe.rse rópida y
eficozmen1e., una gran superficie cfic:.11. dc:I fó.ro1aco que-
dará cxpuat3 11 los Jiquidl1S ¡astroint~sdnalcs, facilitando
3.-¡¡ su disolución. Sin c1nbo..r¡o> no es correcto 1uponcr
que un Brm:100 fonnulodo en cópi.uln.s de gelatlno dura
S< p~ta fi11an1ente dividido y rodeado por una cnvol-
tu.ru hidroiolub1c, y que no puede produ~iree ningún p~
blema de biodisponibilidnd. l..n velocidad global de diso-
lución de tos fármacos formulados en cápsulas parece ser
un.a función compleja de las velocid!ldc:s d~ diÍ!!ttnres
proccSOt,, cn1no 1:i \~t:todd:1d de: disolución de J;a cnvoltur.1
de gcl3tin3, b velocidad de penecroci6n de los liquid<><
gasuo1nt\."Sunolcs en ltt n1n1,f1 encupsulíldo, lo velocidnd a
I• cuol 111 masa se d,s¡rc¡o (es decir, se dispers,) tn 10$
hc.¡u1dos gtitn1itu~s1in0Jcs y lo v~locitl~hl de Ju,olucaitln Oc
las parúculas fann::u:olúgicas dispersadas.
La inclusión de cxi;ipient.:s (p. ej., disol\•enca, lubn-
ca:ntes y suñac[antes) en uot• capsula pu!!dt: innu1r
mucho sobre ta velotu1üd. de: Lh~Ohiclón cte los mrm.1.cos,
sobre lOdo los poco solubles e hidrófnhus. LB Figura 17 .4
mucs1n que un disolvente hiJ1-ófilo (p. cj.1 :;orbitul, l;1c-
247
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN
tosa) suele aumentar la velocidad de: penetración de los
líquidos gastrointestinales acuosos en el contenido de la
cápsula, facilitando lo dispersión )' disolución del fár-
maco en estos líquidos. Sin embargo, c;,I disolvente no
debe presentar tendencin a adsorber o a formar cornple ..
ios con el fármaco, yn que: c1'1 ambos casos podría difi-
cuitar su abson::ión en el tubo digestivo,
Tanto 1:a formulación corno el tipo de proceso de lle..
nado de l;a dpiulJ y las ccodicioncs en que M: efectúe
pueden influir sobre lo densidad y lo permeabslidad del
contenido. En a:cncrnl, cuanto mayor sea lo densidad (es
decir, menor la porosidad) de la maso encapsulada,
menores scrin lt1 permeabilidad a los líquidos y J:.1 velo-
cidad de disolución, sobre Lodo $i el fármaco es hidró--
fobo, o ~• se mezcla un fármaco hidrófilo con un lubri-
cante hidrófobo, como estearato de magnesio. Si la
Cáp$ula de gelatina dura que
sólo parucetas
Cl001tét'lé
'3ímacológicas hid,ófobas
En tos l¡quicios gastrointestinales la cobierta de la capsuta de gelafJna dura se di.sa,et,,e. exponiendo su contenido a los li~
El contenido conserva la k>1mo do la ~psl.M.
La n>turaleza Ndtó!Qba col contenido lmp,de la penetración
lle 1o$ hquiOos oasuo1ntos11na1os
El lá.rmaco sólo se diluye a parllr de la supetbele.
de i.a masa en IOtma dé cápsula. Disolución
relat,vameru.e lema
Figura 17 .4 RcpresenlaCIÓ41 esquemáuca de oOmo un dik.lyer.le hidrófilo puecse al#'l"léOtar la velocklad do disolución
;je un farmaoo hóófobopoco soluble a par1ir dO una c.épst1la de g:elal11la dura
248
DE FÁRMACOS
masa está densamente apretada en la cápsula y el fár-
moco es hidrófobo, lo más probable es que la velocidad
de disolución disminuya cuando i,e reduce el 1amu.ño de:
la pardcula, $01\'0 que se hayo incluido un surfactanre
para facilitar la pcnctroción del líquido.
En resumen, entre los factores de la formulación que
pueden 1ntluJ.r wbre la biodisponibilidad de 105 f:írma-
cos presentados en rorn10 de cápsulas de geladna duro
están:
La superficie y el tamaño de las perrículas del
r~;rmoco (sobre todo la superficie eficaz mORmda
por el f'3rmaco en los liquidas g:nscroin1Cii1inales).
El c1nplco de ha forma sal de un rórn·u1co con
preferencia sobre el ácido o base débiles originuks.
La forma cristalina del íó1·maco.
Cápsula de gelatina du,a que contiene particutas
farrnacológócas lüó!Qbas (o) y partículas de ciluyénte
hidról1las (-)
Las particulas oe <1tuyente tlk:lrolilo s, d1suelyt,n
en tos Uquklos g.asrroincestlnales. dejando una masa
r,c,,ooo de t6m,eco
Los 1¡quo:,s gasa'Ollltost111a1es puooon penetra,
en lt1 masa potOsa
Aumenta la supemcie efediva del tárrnaco y por tanto.
SU \'l.l'IUCHJaU Ulf I.JtiC.llUCk)I I
 BIOOISPONIBILIOAD: FACTORES FISICOQUÍMICOS Y OE U. FORMA FARMACÉUTICA
La estabilidad quimic:a del fár1naco (en la
formulación y en los liquidos gastrointestinales).
La naturaleza y cantidad de los disolventes,
lubricantes )' hurnectantes,
Las interacciones entre: íiir1naco y excipientes
(p. ei., sdsoecién, formación de complejos).
El tipo y condiciones del proceso de lle.nado.
La densidad del contenido de las cápsulas.
La composK:IÓn y propleGades (le lo envouura
de la cápsula (incluidas las cápsulas entéricas).
Las intcrucciones entre l:i envolrura de la cipsula
y su contenido.
Comprimidos
Co,,,¡m1111dos ,w rrt1t111'dos. Los comprimidos son l;1
forma furmaO!'uúca mis utilizada. Cuando un fármaco
se formula en form11 de comprimidos se produce una
enorme disminuctón de lo superficie eficaz del fármaco,
debido a los procesos de granu1nción y compresión
durante su íubncaci6n. Es1os procesos exigen de la adi-
ción de excipientes, que sirven parn recuperar la ,u-
pcrflcie del f.irmaco previa o l::i compresión. Pueden
aparecer problemas de bioclí1-Jponibilid:ad cuando la
admlni.str:acióc\ de un comprimldo no lo¡:ru una buena
dispersión de p•ruculo• del fármaco en los líquidos go,-
trointc~únulcs.. Corno In superficie: eíicae de un íórmaco
poco soluble e, un ractor que inlluyc mucho s.obrc su
velocidad dt disolución, cuando se requiere uno hbcro
eién, disolución y absorción rñpldns, es especialmente
nnportante que los comprimidos se desintegren con
rapidea y por eempleto ~" In" liquict,,,. gtuo.trolntes.11na-
tes. La velocidad generet de <lcsinte¡;roc1ón de un com-
primido depende de varios t"nc1or1..'i uiterretecionades,
emre ellos lo concentración )' el tÍJ)O de fármaco, disol-
vente, fijador, desinregrantc, lubricante y humectan
te, asi como 111 presión de co111pncroción (véase Ca¡,itu ..
lo 27).
La disolueién de un fénnoec poco soluble a partir de
un comprimido imacto suele ser extremadamente hrru-
rada debido a In superficie eflcaz rclarivameme pequeña
del fármaco expuesta a los líquidos gas1:mintcstin:th ..'$.
La desuuegrecién del comprimido en gránulos logr:i. un
aumento n:htu,...atui:11111; grande de In superficie c-(teU del
fármaco y la velocidad de disolución puede aproximerse
a la de un3 suspc:.n;;ió11 agregndn y gruesa. La dcsinte-
g-rnción eún mayor en pequeñas partículas primarias de
fármaco eumenta aún más la superficie eficaz y ta vejo-
cidad de disolución. La velocidad de disolución, proba-
blemente, es comparable a In de uno suspensión fina
bien dispersada, Por tanto, In desintegración de un L'Om-
prirnido en panículas primnrias es importante, ya que
asegura una gran superficie:eficaz del fármaco para faci-
litar su disolución ,¡ su absorción.
Sio embargo, que un comprimido se desintegre- con
rapidez no gar.intiu necesariamente que las parucutas
farmacológicas primurins hberados SI! disolverán en los
liquides gastromtestinnlcs, ni que la velocidad y rnagru-
tud de lo absorción sean suficientes. En el caso de los
fármacos pocos solubles, el paso que: condiciona la ve-
locidad suele ser la velocidad de disolución de las par-
tículas farmacológicas liberadas en los liquidos gasrro-
intestinulcs. La velocidad general de disolución y la
biodisponibilidad de un fármaco poco soluble 3 partir de
un comprimido convencional no revestido dependen
de muchos facteres relacionados con la formulación y
elaburuviéu Je eete tipo de formn furmucéutlce. Entre
estos factores están:
Las propiedades 6s-icoquimicas de lns partículas
farmacclógicas liberadas en los líquidos
gastrointcstinaJes, por ejemplo su humectnbilidnd,
superficie eficcz, forma criitalina y esmbilldad
química.
La nmumteza y cantidad del disolvente, el fijador,
el dcsimegrame, ti lubñc--antc)' cualquler agente
humcctante.
lnterscciones c:ntn: el ra.rmaco y los excipientes
(p. ci., forn,ación de complcJos}. el ton1uno
de los grónuloil y el método de cluborac-ión.
l .u preslén de cempactacién y la velocidad
de compresión uuliiadus poru fabricar los
comprimidos.
Las condiciones de :a.hnaccnamicnco y 111 caducidad
det comprimido.
Con10 lu abi,ürción de un f;irmaco y, por tanto, su biu-
disponibilidad dependen de que el íúrnu:acc, se encuen-
tre dlsueho, las características de la disoluclón pueden
ser una propiedad imr,ortoncc de lu!l con1prin1ido1,,
sobre todo de lot. que ccnuencn un f:irnl3CO poco ,oJu..
ble. Por ello, la Fi.rmacopea Británicu cspi.:cilica la!t
pr'ucbas dl! disolución y I~ limites de disoluc-i6n para
los con,pri11,id01t (y lti c:ipsul-:as de gclatinn durn) que
contcng~1n ciertos férmacos, por cj...:mplo digo~ana. Si
un producto farmacol6g1Co cumple las co11dicioncs de
uno disolucil)n nc,rmali7.:td:i y bien descrita, se puede
confiar en que el fármaco se libi:n1rii t1otisfnttoria1ncnlc
de 111 for111ulnc1ó1, ut c,it,'c) y ,e absorberá en concidad
suJ'icicnre (vCa:.c Ltmb,~n Capitulo 18).
C"1upt,'1u1'Jos. tct;ts.1ido1-. Los rcvcstimitntoo:i de los
c~,1nprimidos pueden cen~r co,no (•Qjetivo únic:imcnt..:-
mcjo~r el aspecto del comprlmido o porcnr el nombre
d~ In cn,preso fabricanie. o pueden eTnplcurt1c pár:t
cn1Tias1,;t1rnr u1"l sabor u olor d~s:1grt1dablcs o p:,rn ¡)rf.nc-
gcl' a algún ingrediente de Ja dt."SCOntpcuación cJurantc su
aln1ocennrnicn10. Actuolmente la n1ayoría de los con,..
prifl'lidos esc..in revestidos co11 pclic\.tlas; sin embargo,
algunos. J)l'eparados mis nn11guos, con10 vic~min:it- e
ibuprofcno. lOdnvia lleVDn n:vcstin1ic::nlus de azUcar. La
presenci,1 de un rc,•dt11n1ento supon~ un~ barrera fisica
éntrc el 11úcleo del comprimido y los liq1.1idt)S gostroin·
tcstinal1!$i los comprimidos revestidos, por lanlo, nu
están son1ccidos sók1 ::a todos los posihl~ probt.:111a.s J~
biodisponib1hdnd de los compr-i111idos convencionales
no rcvcslidos, sino también a lóS posibles problemas
249
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
causados por el hecho de estar rodeados por una barrero
flslea. Si se desea que un comprlmidc revestido ,e
desintegre y disuelva r.ipidamc:nlc en IOb llquido.s gas-
trointestinales, el revestimiento debe disolverse o rom-
perse antes para que puedm producirse estos procesos.
Por canco, lo naturaleza fisicoquirnica y el grosor del
reoestimiemo pueden influir sobre la velocidad de libe-
ración del fármaco del comprimido.
En el procese de: rc,-c,1imkn,o con azúcar, el n\1cl('o
del comprimido se suele cubnr con una película eonti-
nua de u11 pctunerc poco hidrosolublé corno laca o sce-
raro de Iralaro de celulosa. Este revestimiento cerrado
sirve para proteger al núclc:o del comprimido y su con-
tenido de los líquidos acuosos empleados en las siguien-
tes fases del proceso de revestimiento con azúcar. Por
ramo, la presencio de esre copa cerrada impermeable al
ngua puede rctnrdnr lu libcnición del íórmoco n pnrrlrdc
los comprimidos rcve5tidos con núcor. )"Jara 1>úlucionor
este problen,n, reducir el efecto barn:r~ y ~LCCh:rar la
hbéro.ció11 dél fár1t1ac0¡ se pueden añadir a la capa sella·
dora agentes endurecedores, como p-0het1leng.hcoles o
carbonato cálcico, que no reducen significativamente la
impermc~1bilidad de la c;apa seJl3dora duranlc el rcvesri-
mienro con azi,car, pero que se disuelven rñpidn,nente
en el liquido gi1s1tico.
El r..:\lcstin1icnto del nuclto de un conlpriinido con
ui,o tina pclic-ula de un polímero hidrosolublc, como
hjdroxipt'OpiJmctilc:clulo.s:11, no deberia tener u11 ct'ecto
significativo sobre la ,-c:Jocidad de di:s1n1eg,ra.ciót1 del
nUcleo del comprimido y la disolución del f:\r1n2<:o,
para lo cuo.l la peliculil de tt'\'C:Stimienco debe disolverse
r1'!oidamc11t..: v con indcpendcncio del pH de los li4ui-
dos g::isu·oint..:stinale-s. SUl cmbar¡o. si sc utili:r.nn n1atc·
riah.:s hidrófobos, no solubl.e~ en agua, para. claborJr l;i
películ:.1 de rt.:vcslin11en,o, con,o eúlcelu1os.a o cif!rUls
rcsinos acrilicas (véase C3P1tulo 28)- la capa resultontc:
actúa como barrera que recrasa o reduce la vclo<;idad de
liberación del fánnaco. Por unco, e-ste cipo dt materialt'S
íormtan l1:-irrec3s que puc:den influir intlcho sobre la
absorciún del fdrmaco. Aunque la formación de est-as
barreros seria un incon\'cnicntc cuando Se: dci,cu t(ue el
íórmoco cont~nido en el comprimido rcvcs1idt, $é
ab~órbn l'tÍp1do1nen1c1 el concepto de rcvcstin1icnto-,,
barrero :.c. ho utilizo.do (junto f:On Otr.&G t_éc;:ni'°tl5) parn
lograr un control rn:í.s preciso de la liberación del f:ir--
1l1aco que t:!I que <:s p0sible co11 los comprin11dos no
réVCSLidos convencionales (\·C::;is«: Ct1pírulo 20). En t."Stc:
contcx10, los rcveslimientos se han c1nplc~dt> p:1ra con-
trvlar ..:n cicrco 01..:Jidu el lup.r en el que: el í:'1rn1aco se
libera del Ct>1nprirn1"to c:n e.l 1ubo J1gc:sllvo.
'º"
c;<nupr1'1ni,l1Js 1\•t:a1uni.:,110 m1,:rico. Los con1pri1n1--
Jos con rcvcsomicnto cntC-rico son un buen cjcrnplc, del
empleo de revesti111ientos--ba.rreraparJ controlur el lug;1r
de liberación de un f3rmaco oral. Los rcvcstimi~ntos
e:11c1=ricos están di5cñ3dos parJ n.'"Slstir el pH btJjo de los
liquldos gásrrico·s y rotnpers:e o disolverse cuando el com-
primid,, pas11 ul du,,1i.lcn,)1 dondt: ~I pH es 11lÓ!i ahu.
l>ucdcn utilizarst: cumo ra't":Stimicn10cnt.:rico polimcrv1
250
como ncc1a10 de traloro de celulosa, ftoloto de hidroxipro-
pilmetilcelulosa,ccpolbueeos dct acrdo mctacnltto y 11ou~
ésteres, y acerare de ünlato de polivinilo. Tod~ estos
materiales resisten el pH gástrico, pero se disuelven rápi-
demente a pH menos ácidos (en tomo a 5), como los del
intestino delgado. Lo ideal es que los rcvcstimiCOtos enté-
ricos comiencen a disolverse a un pH de 5, con el fin de
OScgUr.lr lo disponibilidad de los íárm•cos que se absor-
ben f'undamcn1a..lmc11tc en lu región pro:Omal del intcs~
,intl delgado. 61 revesrimlcnto enrérico consigue, por
tanto, retrasar la liberación de un í.'lrmaco hasta que la
forma farmacéutica llegue al intestino delgado. Esta libe-
ración retardada protege a los fármacos que, de or.ro
modo, se destruirian en caso de liberarse en d liquido
gástrico. Por canto, el revestimiento entérico sirve para
Mc!JOnlr la b1odispol'1ibilidnd oral de estos finnacos res-
pecto u la que presentan cuando se administran mediante
comprimidos convencíonalcs. El tC'-1.":Stimie11to emérico
protege también al estómago frente a f;irm3COS que pue-
den provocar náuseas o irritación de la mucosa (p. ei.,
:aspa.nna, 1buprotcno) sr se hberasen en ese lugar.
Además de la protección ofrecida por el revesrimiento
entérico, la liberación retardada del fármaco también
produce un retraso significarivo del comienzo de la res-
pues13 tcropéut1ca de un fármaco. El eomieruc de J:.1
re~pues,o rerapéuucu depende en ¡:ra_n medida del
tiempo de permanencia del comprimido con revestí-
miento entérico en el est(nn:1~0. El vacíamieuro gástricv
de estos comprimidos es un proceso <le rode-o-nada, es
decir, el comprimido o estit en el esrómego o esré en el
duodeno. E.n consecuencia, el fármaco o se a.ti libe-
rando o no se esul hbcrnndo. HI tiempo de permanencia
de UJl comprimido con revestimiento cnclrieo íntaete
en el alon1ugu puede variar desde 5 mmuto~ h;a)t.l
vanos horas (véase C;nph ulu I ü). Por eüo se observa una
considerable variación in rra e interindividual en el
comienzo de la acción terapéutica de los fármacos
administrados mediante comprimidos con revesri-
miento entérico.
U formulación de un producto con revestimiento
eeténco en íormu de pequeño, grunutos con su promc
rcvestimientc enréríeo, contenido, dcnrro de una c.ip-
sutn de gelnunn Juro Je disolución nip1da o de Wl com-
pMmido de deaintegrución rópidn, ehm1na iln grun
medida la dependencia de este tipo de forma farmacéu-
rica del proceso de vaciado gástrico de todo-o-nada que
se observa con los comprimidos de revestimiento in-
tacto normales (monuliticos), S1 los gránulos revesridos
o boht3> son lo basumrc pequeños (menores de I mm
Je d11'1111c:1n,), podrún pasar del t~lÓnlaS,oni nuesuno
con los fü¡uidos. Por ello, los gránulos de revesdmiento
entenco pasan del estómago al inresuno de forma gra-
dual pero corninua. Este tipo de liberación evita tarn-
bit!r1 que roda la dosis se libere en el duodeno, CUl'l\O
ocurre con los compnrnidos con revesrimiemo eménco.
De este modo ta mucosa tnresnnn) no queda expuesta
tocalmeme ;1 una concerurncíón porencralmente uíxicn
del fannaco.
 BIOOISPONIBIUOAO: FACTORES FISICOOUÍMICOSY
En el Capítulo 28 se proporciona más Información
sobre los comprimidos revestidos y mu1riparticulados.
Influencia de los excipientes en las formas
farmacéuticas convencionales
Los fármacos no se administran casi nunca solos, sino
en formas farmecéuricas que generalmente consisten en
un fármaco (o fármacos) íunco con un número variable
de otras sustancias (ílarnadas excipientes), Los exci-
pientes se añaden a la formulación para facilitar la pre-
paración, la aceptación por los pacientes y el funcio-
namiento de la forma farmacéutica como sistema de
administración del fármaco. Entre los excipientes hny
agentes desintegradores, diluyentes, lubricantes, sustcn-
tadores, emulslonantes, saborizantes, colorantes, estabi-
tizadores quimicos, etc. Aunque hisróricamente los exci-
pienres se ccnsidereban inertes, ya que por si mismos no
ejercen ninguna acción terapéutica o b1ológic~, ni rnodi-
Iican la acción biológica del fármaco presente en la
forma farmacéurica, actualmerue se considero que pue-
den influir sobre l:1 velocidad o la mngnicud de la absor-
ción del fármaco. Por ejemplo, ta posible influencia de
los excipientes sobre la biodi¡p0nibilidnd de un fármaco
se ha puesto de manifiMto por l:i formación de comple-
jos tlr1naco--cxcipicn1e poco solubles y no absorbibles
entre teuuciclinns y fosfa10 dicáleico, entre anfetaminn y
carboximetilcelulosa sódica y entre fenobarbhona y
pullculengliccl 4000.
Diluyentes
l!I ejemplo clásico de 11 anflucnaa que los excip1en1c1,
unllaados como d1lu~'enres pueden tener sobre Jo bio-
disponibilidad de un fánnaco es el brote australlano de
intuxic,1cioncs por difcnilh1dan,oína de pacientes epi-
lépticos a consecuencia de una modiflcncién del dllu-
yente de las cñpsulas de dtícnilhidontoin:i 1'6dica. 1V\u·
chos pacientes epilépticos que h.tbinn peemeneckíc en
situación estable con cápsulas de diícnilhidantoina
sódica que contenían como drluyente sulfato cálcico
dihidratado presentaron datos clínicos de scbrcdosifica-
ción de difcnilhidantolna ~ temar cépsutus de dlfcnilhi-
d¡1ntolna sóthc;i que wu,cniao corno diluyente tecroau,
a pesar de que la cantidad de fiirmoco en ambas formu-
luciones era idéntico. Más tarde se demostró que el cxci-
pierue sulfato c:ilcico dih1dr.uo babia reducido lo absor-
ción gasuoinresnna! de difen1Uudanloína, probablemente
porque parte de ta dosas administrada formaba 1.1n com-
plejo cnlcio-difenilrudantoina poco absorbible. Por
uu110, aunque con la dosis y la frecuencia de adrninis-
rrnción de las cápsulas de Jifenílh1dantoina sódica con
sulfato cálcico dihidraro se lograban conccmrnciones
rernpéuricas de dif~nllhidaotoino en pacientes epilépti-
cos, lo eficiencia de: la absorción del fúrmncu estaba dis-
minuida por la incorporación de: ese excspreruc en las
cápsulas de gc1atin,a dura. Cuando el sulfato cálcico
dihldrnto ful?' sustituido por lactosa sin modificar la can-
-
DE LA FORMA FARMACÉIJTICA
ddad de fármaco en cada cápsula, ni In frecuencia de
administración, la biodisponibilidad de difenilhidumor-
na aumentó. En muchos pacientes las concencraciones
plasmáticas superaron la concentración segura máxima
y dieron Jugar a efectos secundarios indeseables.
Stutectsmes
Los s,.uf~cr;intC$ se empican a menudo en las formas
farmacéuticas como emulsionan tes, solobltizames, esta·
bilizemes de la suspensión o humectantcs, Sin embargo,
los surfacternes no pueden considerarse, en general,
excipientes einertese, ya que han demostrado ser capa-
ces de aumentar, disminuir o no tener efecto alguno
sobre el paso de los f:irmacos a través de las membranas
biológicas.
Los monórneros de surfactame tienen la capacidad de
alterar la integridad y el funcionamiento de una mem-
brana biológica. Este efecto tenderiu u favorecer lo
penetración del fármaco y, por tanto, su absorción a tra·
vés de la barrera gastrointestinal, pero tnmtnén puede
dar lugar a efectos secundarios indeseables. LJ, absoe-
ci6n puede rewltnr inhibida I consecuencsa dé Jo incor-
poroción de un fdrm,aco ::a micclas de. surfactanrc. Si
estas mieelas de turfoctnnte no son absorbidas, cerno
suele: ocurrir habitualmente, lo sclubilizució» del fñ.r
maco puede pf'O\."OC11r una disminución de In concentra-
ción de Brmaco •libre• en los liquides gns1 roiruestinalcs
disponible pilra ser absorbido. La inhibición de lu 11b,(1r ..
ción de un íárm11co en presencio de conecnuaclones
rnicelares de su_ñactantc aíccrnró sobre ct1dn o los ínr
mucos que son solubles normalmente, es decir, en
ouscnci:.i de ,uñact:antc) en los Hquid(,i:i ~t1Hlrllint1.11nnu-
l~i.. Por el comrano, en el caso de los fármacos poco
soluhlc.s, cu)'I obsorc:iún c~ui lirnitzid:i poi' la velocidad
de disolución, el aumento de lü solub1lnJnJ de sutura
eón d<I fiirmoco debido• I• solubilizoción en las micc-
1:is de surfacuntc podria logrur que lu disuluc1V11 y, pt)r
t:in1u, lo ubwrcaón sean más rápidas.
La libtrución de íonnaco; pu<:c) solublc:1> a partir de
con1prunidos r cipsulu de gelntinn duru pued~ fucili-
1arsc a1\odu:ndo suñacuu1tcs a sus tOrmulacionc!L La
cap3tidad de le» suñacranu::-s poro ri::ducir la tc:ni;ión de
111.t :,up<:rl:icic, Je contoie-to aóli'1olliquido p..:t"nlil.e u )')~
líquidos gaSU'Oint~11nnlc!'> hu1nc:ctar con n1ayor eficacia
los sólidos y permite, Por U1ncol que estable:ti.;:u1 uu cuu-
tacto ,n:1; ,n1uno con las íormáS faranacCuticns sólidas.
Este cfc«o humecu1nte: puede fucilitur 111 pcnet.ratió11 de
los líquidos gastroin,cst1nalcs c:n I~ masa del contenido
de: la cip)ula que suele quedar cras la dh1oluc:i6n de lo
cubi.;rta de gelatina dura, v rt.-duc1r la tendcncin de las
pardcul3s de fa.m1acos poco solubles a agregarse en los
üquidos gastrointestinales. En ambos co.sosl l!I oumen10
ri:sultante de la superficie totnl eficaz di: f{1rn)uco en
contacto con los líquidos gas1roin1estinules tenderla 3
aumentar l:is ,·clóCldatltS cte c11so1uclón y ::ibsorch)n üc1
f:irmaco. Es Ultel\."S3.Dtc:n:cordnr que la mejor ::ibsorción
gasuointcslinal de fenacctina en seres humanos al aña-
251
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
dir polisorbato-80 a una suspensión acuosa de este fár-
maco se atn'buyó a que el surfactante impedía la agrega-
ción y, por tanto, aumentaba la superficie eficaz y la
velocidad de disolución de las partículas de fármacoen
los líquidos gastroimesrinales.
Los J)OSiblcs mecanismos a través de los cuales los sur-
facuanu:s influy~.n sobre la absorción de un fónnaco son
variados y raruntencc aaúa uno solo. En la. m11yoria de los
cuooi el cícao global 'k'.>bn; lu. ab:,orc:ión del f'llrmaco .,:e
debe a múltiples acciones distintas del suñac1an1c (algu-
nas de lu cuales pueden tener efectos opuestos sobre lo.
absorción) y el efecto observado dependerá de cuál de las
díferentesacciones predomina sobre las demás. La capa-
cidad de un surfactenre para. influir sobre: la absorción de
un ffi.rm3co dependerá también de sus características ñsi-
coquimicas y de su ccoceoeacién, de la norurnleu del
fármaco y del tipOde membran• biológica implicada.
Lubricantes
lanto los compnnudos como Las capsulas deben come-
nt:r lubricantes en su formulación para reducir la fric-
ción entre las superficies pulverulentas )' metálicas
durante su fabrtcación. Los lubricantes suelen ser de
naturaleza hidrófoba. Habirualmcme se emplea estea-
r::uo magnésico como lubricante durante las operacio-
nes de compresión de contpnmidosy de relleno de las
cápsulas. Su nn,uraleu hidrófoba o menudo rc:1 rasa
la penetraeién de los líquidos en los ingredienrcs de la
cípsul!a, por lo que :11 drsolverse l:1 cubierta en Ios liqui-
dos 1a.strointntinalcsquc<b un cgp6n con la fornlo dé lo
(;~psula. M>bre todo cuD.ndo el contenido S4! ha introdu-
cido mecánicamente en forma de Lapón consolidado
(Capitulo 29). Pueden observarse drsminuciones siml-
lares de la velocidad de disolución cuando se incluye
estcarato magn~ico en los comprimidos. Sio embargo,
estos efectos suelen compensarse añadiendo un agente
humcctantc (es decir, un surfactanre hidrosoluble) y
empleando un drluyeme hidrófilo.
Desinregrsntes
Los dcsintcgrames son necesanos ~ra romper lu:, cap-
1o1,d;u;, los ~ompnmid.06 y los grú.oul~ en pa.rtillulut. pri
marias de polvo con el fin de aumentar la superficie de:
ffirmaco expuesta a los Jiquidos gnsuoinresrinales. Un
compriaúdo que no se desmrcgra o que lo hace lenta·
menee puede hacer que la absorción sea incompleta o
retrcsar el comienzo de 3C'Ción del fármaco. La fuerza de:
compseraciénempleoda ~I fsbncer el compnmido puede
influir sobre la desmtegracsón; en general, cuaruo mayor
sea ta sueraa, menor -.cl"3 el uempo de dcsinrcgrucrón.
Incluso li¡cn)$ camb10~ en la formuJ3ción pueden tener
efectos unpoetantes sobre la di.solución y la biodispcnibi-
lidad. Un ~;c1npk> eíasieo C$ 1olbuuunu .t:1; se udrninistru-
ron a \"Oluntnr100 s:inos dOS rormu1.:1c1ones, ~I ¡"J.rt)clu,:to
comercial y la mrsme fonnulnc..ión* perc con In rrutad de
dcsuuegrante.Ambos comprimidos se desintegraron ,n
252
citro en menos de JO minutos, cumpliendo asi las especi-
ficacrcnes de la farmacopea,pero el comprimido comer-
cial presentó una brodispcnibrlidad significativnrnente
mayal' y una mayor respuesta hipogluccrniante.
Potencladores de la viscosidad
Al elaborar formas ítu·1nacCuticas liquidas orales se sue-
jcn emplear pvtcnck1dv1c::, de la VÍbCVhi<l:.td vo1a 111t:jorur
propiedades como la palucubilidad, la facilidad para ver ..
ter el liquido y, en el caso de las suspensiones, In veloci-
dad de sedimentación de las partículas dispersadas. Los
potenciadores de la viscosidad suelen ser polímeros
hidrófilos.
Existen numerososmecanismos a través de los cuales
un potcnciador dé 1{1 viscosidad puede modificar la
absorción gasreoinresrinal de un í:irntaco. L3 formación
de complejos entre un fármaco y un polímero hidrófilo
podría reducir In eonccutracróu cli.: ránnnco disponible
puru ser ubsorbido. Lo odmini!iu·nción de ~olucíoncs o
suspensiones viscosas puede aumentar la viscosidad del
contenido gastrointesunal. Esto podria reducir la veloci-
dad de disolución tJ disuunuir la rapidez de la llegada de
las moléculas n la membrana absortiva.
Norrnalmcmc, una disminución de la velocidad de
disolución no serla aplicable :1 tns formns lilrrnac.-éuticn.s
en solución, salvo que 111 dilución de Ju solución admi-
nistrnd:1 en los liquidas gastrointestinales provocase 13
preeipimción del fúrmeco.
En el cuso de los suspensiones que contienen fórmn·~
cos cuyo biodisponibilidad depende Je 1,o velocidad Je
disoluclun, un uumenru de la vrsccsrdnd pndnn pmvn.
cur una disminución de lo velocidad de di.solución del
f~rn1aco ~n t:I lubv digesrivv.
Resumen
Ade,nás de los factores íisiológico:; y fnrm:1c:ol6gicos, las
for1n::as fnnn;:icCu1 icas tnn'lblCn pueden influir en groo
n1cdid1) sobre: '" velocidad y mngnin1d de la nb.sorción.
A 11lcnudo csLÓll dls~1,adus pan.1 haci:1 l\1, Sin crnbu~u,
incJul)o tn t:I cu:,.u ele 111~ f~1ru1nt1 far1n:1ccu1icu, ~onven-
c1onales, es in1portunre i:on;idcrnr si un c .. mbio en
la forma fo.rtnncéuüca o en lo~ cxc1p1c11tc~ .afc~c.ar1.a .1 IJ
biochsponibilillod del ff,nnuco. Algunos f:\rn1;1(:os serán
más susccptibJc-s qut: otros di:; ver modi.ticada.ssu \t.eloc-i·
dad y 111agn.itud de absorcioa con los c.on1b1os de Conr10
f!lr1nacCutica: esca dependerá de las propied3d~ biofar-
macéuricasdel fiar11111co (vL'.t1!ic Cnpítuk~ 18).
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253
 18
Evaluación de las propiedades biofarmacéuticas

Marianne Ashford

INDICE DEL CAPÍTULO

Introducción 254 T,empo de concentración m,xima 205

Área bajo lo curva de concentración
Evaluación de las principales prop;edades plasmática·l,empo 26$
biofarmacéuticas 255 Utilila.ción de las curvas de concontroolón
liberación del lármaco de la forma farmacéutica pla&mátk:a-bempo del lárrnaoo en los esíudíos
a la solución 255 de biodispombilidad 265
t:;$ta01hdád en los hqutdos hs1ologlcos 256 Curvas de excrecíén urinaria acumulada
Permoabilldad 257 ool lármaco 266
Coeficientes de partición 258 Ut»liZación de las curvas de excreción vnnaria
Técnlcas con culllvos celulares 258 del fárma<:o en los estudios de
Técnicas tiso1ares 260 biodisponibilictad 267
Esrudlos oo
perlusión 261 Biodisponlbilidad absoluta y ,e1ativa 268
Evaluación de la permeabilidad Biodispooibilidad absoluta 268
en seres numanes 262 Biodispon,bllidad ,olatlva 269
Estudios de perfusión intestinal 262 e.oequivalencia 270
Mélodos no invasivos 262
Metabolismo presistémioo 263 Evaluación del lugar de liberación in vivo 273
Evaluación de Ja blodisponibitldad 263 Es.quema de clasificación biotarmacéutlea 273
Curvas r.oncF,1ntt::1ciñn pltl.srnilfic¡_¡~fiempo 263 íármacos de clase 1 273
Concentración plasmática eficaz (o terapéutica) Fármacos de clase 11 273
mínima 264 Fármacos de clase 111 273
Concentración segura máxima 264 Fármacos de clase IV 273
Ventana terapéullca 264
Comienzo de acción 265 Re.sumen 274
Duración 265
Concentración máxima 265 Referencias 274

acción), su metabolismo y su climinnciún son dc:-.cri11,s

INTRODUCCIÓN
l.:.1 biofurmacin S<! ocupa de los factores que i1lfluym sobre
Ia velocidad y inns;nitud de la ubs..o'Oún íannacoló¡ica.
Co1110 se expuso en los Capítutos 16 y 17, IQ) fntton.--s que:
influyen sobre In liberación de u11 ffim,oco de 11,u fon11:1
f.1rn1~,c~uLiG'íl, su disoluci6n en los liquidos ti...iok.>gtCOS, su
estabilidad en \!SOS li4uídos, su 1>crmc:.1b¡Jid3d a U"J\'és de
l:1) membranas biologicJ1s més unpt.1r1:,ntl"S )' su mtlllbo-
Iismo f')r\!s.isl~1nico, condicionarñn 13 \'~locidud y nl~.g.ru·
l\11..I de la absorción de! fúnuncc (Figur:i 18.1 ). Urna \'tt
ubsorbido hncin lü circuluciVt'I sistemicu, lu distnbuaon
l.lcl fármaco en lott tejidos corporales (incluido su lugar Je:
por 1:, Iarrnacocinénca del compuesto. La furmm..'()(.'Ínéric:.1
del compuesto mñuirá sobre la duraclón y magniunl del
etecro eempéemco o de la respuesta ni ccmpucsro, es decir.
sobre su farmacedmnmin (ven.st: c,,pirul~, 1 ',)
l.33 princip:l.11:S propiedudes biofurmacéuuca, que
pueden ser 1ncdi<IJs y que, por ramo, permiten conocer
mc)(>r la ubsorción de un fúemnco son:
U~r:ación de la l\lrm:1 rarn,:u;é1.11 icu a lu s•,lucu•n en
el lugar do absorción.
~IJbilidad en íos líquidos fisivlú~icos.
r«moabiltdod.
Posib1l1d:uJ di: nctarumicruo orcsistéuucu.

254

-
 EVALUACIÓN DE LAS PROPIEDADES
e.101>lldad °"
los líquidos
-·" de las n1e1nbranas
fls,oióglcos
figura 18. 1 Pnncipales propedadeS btOlarmaoéubCas que influyen sobre la absorción lármacol6gica.
Dado que IB mayoria de los fármacos se administran a
través de la boca, estas propiedades se analizarán paro la
vía oral. l.a biodisponibilidad de un compuesto es una
medida global de su disponibilidad en la circulación sls-
iemicc, por to que también se o.nali'ará la c:va1uación de
l• biod,sponibilídad. Out>s métodos paro evaluar el ren-
dirniente de los formas farm:aCCuticas in viw serán men-
cionados brevemente. Se comentaré tomb111'n el
esquema de clasificación bicfartnaceutica, que clasifica
a los fármacos en función de dos de sus principales pro-
piedades bicformacéuticas, la sotubihdad y la permeabi-
lidad.
EVALUACIÓN DE LAS PRINCIPALES
PROPIEDADES BIOFARMACÉUTICAS
Liberación del fármaco de la forma
farmacéutica a la solución
Tol y eomo se sti\ala en el Capi1ulo 17 y en la Parte 4 de
este texto, las formas farmacéuticas suelen estar disc1,:a·
da$ pan íKihwr la hl,ceaciVo del f;lrmaco a partir de
ellas. Pvr c,cmplo, los comprimidos de liberación inrne-
dtata deben desmtegrarsc en partículas fannacológicas
primarias. Por otro lado, las suspensiones no deben ser
tan densas que unpidan la difusión del fármaco a purrir
de las partículas sólidas.
La solubilidad de un fármaco a los dístiruos pH del
rubo digestivo se:r:i uno de los principales indicadores
de sl la di.solución es el facrcr limitante de Ja velocidad de
I> absorción. La solubilidad a los distintos pH del tubo
digestivo puede determinarse midiendo la solubilidad
en equilibro en drsnnros tampones o mediante un
mCtodo de titulación con acido o bese.
Los métodos para medir la velocidad de disolución
de un fármaco (•doodad de d1>0lución intrinseea) o de
sus dasnntas formul:acioncs se explican en los Capilu ..
lo, 8 y 2, respecuvemerue.
El objct1\'0 de la prueba de disolucrén es hallar una
caractenstice 111 t111ro de un.a posible formulacrón que
reñeie su rcndimicnlO 111 vit'1. Hastóric:amcntc, J:1$ prue-
b:1s de disolución se han desarrollado sobre todo ton
fines de control de calidad y para ayudar 3 desarrollar
nuevas formulaciones, más que para predecir el rendí-
miento ,,, t:iw del producto. Las pruebas tienden u ren-
lizarse de forma estandarizada (volúmenes, velocidad
de agir:ición, etc.) y en condiciones de sumidero. Estas
condiciones no son represenranvas de )35 condiciones
BIOFARMACÉUTICAS
llnnoJ)O(to a 1ravós
Motabot1smo
.. p,eslst6mlco
biológicas
fisiológicas, por lo que pueden no correlacionarse ade-
cuadamente con la situación r11 tntio.
Al diseñar una prueba de disolución para e\'aluar la
liberación de un fármaco desde una perspectiva blQÍ:lffl13·
céutica, e, irnportame reproducir lo mejor posible las con-
diciones del tubo digestivo. l..t)5 clin.icos cada ,,....LconJian
más en lu'I pruebo• de disolución para establecer com:la·
cion~s iu vt'r.roli,, v{t,'O entre la 1ibcrnción del íllrn1nco de
la forma fannuc~uúco y su absorción, Si se co~ es10, la
pruebo de disolución podría susritu.ir a algunos de los
estudio, ín vit'fJ que es ncccsanc reahzar durante el de·
sarrcllo y el rCL,'1su'Odel producto. Gracias a escas conela·
cierres se pueden reducir el uso de animales para evaluar
las formulaciones y el tamaño y número de estudios clíni-
cos costosos para evaluar In biod.isponibilidad.
La correlación in uítrotin vivo sólo puede establecerse
para los fármacos cuyo disolución es el paso limitanrc de
la velocidad del proceso de absorción. La determínación
de los perfiles completos de disolución de i:st06 f.imucos
en diferentes medios representativos de situaciones fr.;io-
lógicas ayudará a conocer mejer 10§ factores que influyen
sobre lo velocldnd y m~iJ1itud de la absorción Los pcrfi·
les pueden cmplcnnt también paru obtener wl~ corrcl1-
.;i6n Úr t11'trr,!irtt1i1:o. Para ello h:.y qu~ disp<,nor d" ol
n-11.:110$ tres lotes que di lit ron en su comportamiento,
tanto ín viv..'O como in vitru. Las diferenc111s entre los per-
files iu vivo deben reflejarse también en las formulaciones
in trúrr,. Normalmente, las condiciones de la prueba ,n
vítro pueden modificarse paru que: se cutrcspondan coa
los duros in vi'(,'(,, con el fin de lograr una corretacién.
A menudo se observa que una prueba de disolución i11
vítro bien diseñada resulte mis sensible y dis<..Timinarivn
que la prueba in vitxJ. Desde el punrc de vista de b calidad,
es preferible un método de disolución más d1scriminomu,
ya que In prueba inrhcnrá posibles cambios a rcali2ar en
el producto antes de que se renlicen los esrudíos ;,, vñu
Unu dis(1l11ción de icido clorhidrico • pH 1,2 pu<dc
sin)l,1hu· el ácido g6sLrico y uno sulucinn Clmp(>n~J:a con
fo,fot0 " pH 6,8 pucclc ,irnular el liqwdo intestinal Sin
c1T1burgo1 los rncdios de disolución mñs pnreados u los
lisiuló1'icu$ pueden lograr unas cond1c1onó m"6. rcpre·
senu1civos. Dressman y cols. (1998) cstutli:1run con
detalle un amplio nún,ero de parámetros fisiológicos
y sugirieron cuatro medios m.á.$ adtcundos para simu·
lar 13S condiciones gástricas e intestinales en ayunas y
en estado pospn1ndi..t.ll. Cnda uno de estos medios tiene en
cuenta no sólo c1 pH de los líquidos en cada estado, sino
su composición iónic:1, tensión supcrfiti:•I. capacid:1d de
compón y contenido en bili$ y lecirina. Las Tablas 18.1 $
18.3 nu,1estrnn los composiciones propuesras 1)2ta el
255
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE lA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

sirnula las características del liquklo g.á-.:trico en estndo

Tabla 18.1 Olsoluclón para •lmuler las concHdoM.t
9'1tric1a on faso do ayuno (propuesta por Dre11m1n pcsprundiat, conssrenre en homogcnci;,.or In comída que
y eers., 1998) se vn o u¡ iliiar en el estudio chnico y dilurrla con agua.
Tumbien se ha uubzadc leche de la(}.'-:1 duraciOn pt1n1
Componente Concentracoónlcan1ióod simulur las condiciones gástncru. en estado posprandiul,
Se be propuesto que la duración de la prueba. de diso-
Ácicto clorhictrioo O.OH>.OSM lución dependa del lugar de absorción del fánnaco j' del
La.11ril sulfato sódioo 2.511 momento de la administración. ~l\si, para diseñar una
v1 uebu de disclucióu ~:i. \:utt·rct1P.:':11lc c...u11vu:1 eu cierta
Ooruro sódico 2g
medida o predecir las propiedades de permeabilidad del
Agua destilada c.s.p. 1.000 mi fármaco. Si, por ejemplo, el fármaco se absorbe en el
intcsLino proximal y probablemente se administre en
ayunas, lns condiciones de di.soluaón mós adecuadas
-Tabla 18.2 Dfsotuc-lón para simular laa condle;on..1
pueden sel' una prueba corta. (u.nos 15-30 mineros) en
un medio que simule el liquido gls1riCtJ en csu,do de
lntulJnales en fase de ayuno (propuesll por Drenman ayunas (véase ..fabla 18. l). Si, por el contrario, se acon-
y ccts., 1998) sera udministrar un fár1naco 0011 ahmentos y se sabe que
se absorbe bien a lo lnrgo de todo el rubo digestivo, sería
Componente Concent,ac:iónA;atidad más adecuada una prueba de disolución más larga. qui ..
Fos.tato potásico d[hidrogenado 0,029U zás <le varias horns de duración, con varios medios, uno
para simular el liqcido g!ls1rico en estado pe\Spr.1.ndinl,
Hidróxido sódico ca.p.pH 6,8 otro para el liquido intestinal posprandial y otro para el
Taurooola10 sód',co (sol l>iliar) 5rnM liquido Inresnnnt en nyuno"i.
L<>cibM l,5mM El volumen y lo •ait>ción del contenido ¡istrie<) e
in1c~linul vurinn enormemente, '>nlirc ICJlln entre los
Ctoruro potá.slco 0.22M estados de ayunas y posprandial, Por lo Que es dillcil
Agua destilada C,$.p. 1.000 m escoger un volumen y un grado de agitación representa-
uves. En las úlrimas normativas (•G111dunccsfur ln-
pH • 6,8, osmolarldad • 28().310 mOsm. dmiry•)(1997) para las pruebas de disolución de fcrmu-
Capacidad de tampooamien!O - 10 cr; 2 mEcWPH. Iaciones orales sólidas de liberación inmediata de lo I'mui
a~u/ Drug Adutbrú:ran·o,, se aconsejan volúmenes de 500,
900 o 1.000 mi y una agit::acitin sceve.

f T1bl1 18.3 Olaoluclón pari, aJmuler la.a condiciones Establlldad en los líquidos fisiológicos
lnlo1lln1lo1en fase po1pr1ndl&I (proP4H"1ta
por Orossman y cola., 1998) L1 esmbilidad de los f.ltmncos en los Jlquidos 6siol6gkos
(en c:1 caso de los farmacos orales, los hquidos gas u u111-
Componente tesrinales) depende de dos foctores: lo estubihdnd qui-
mica del fármaco a los distintos pH del tubo digestivo, es
Ácido acético 0.144 M decir, el perfil de estabilidad del f:innSCó entre los pH de
Hid:róxido sól'.ico c.s.p..pH 5 J a 8 y su susceptibilidad a la degradación enzimática
por los líquidos gssrromtesnnales. En los Capirulos 7 y 8
Taurooo&ato $6dieo (Sal bíli~r}
LMl:in~ ......
15mM
se explican métodos para evaluar l:i csubilidJd química
de un Iármaco. La estabilidad de un fármaco en tos hqni
CIOtUro potásico 0.19 M dos gustroinresunulcs puede estudiarse con médíos &6'i-
Ag,,o dosblada csp1ooom1 tr1c,,~ e ir1tc.sti1·,~1lcs ~irnul.a~I~ o bien ob1cnicndo lí4u1
dos ga11trointestinalc~ bum::lnos o de animales. Est-:
L1ltin1c, m~tndo proporciona unu dl!tcmunac,on n11ó!nos

I
pH .. 5. osmolarJdad• 485--535 mOsm.
CApacidad de tamponamiento - 76 a 2 mEqNpH.
hqu1do gá!-lriC1> en nyunas y para lo-. hquido,, intestina-
les en estado posprandial y en ayunas.
En estado posprn1,Uinl las condiciones ~stnCtl) depen-
Je.o mucho de la composicién de In comKl.a 1ngcndat por
lo que son diñcilcs de snuular. Paro \Jbtcn<."t uno mejor
ccrreucrón tn tt11rr.1liu 11,w. :,.t" ha sugerido un mecodo que
precisa de Jo e~rab1hdad gaslt'Uu11es111lal, pl!l'O si: pnrc~c
111ás a l:1s condiciones in vit,u. En gener:11~ c:J f:irnuco se
incuba con liquido real o simulado a 3i •e duranre
3 horas y se a11alizo1 11 canadad de f.irmaco. U11a pérdida
superior al 5% ind1cJ un11 p.>stble ine-s1abd1dad. 1\1uchos
de los n,l!todo~ 1.1e p~nncobilidncJ t.le5critos más :1dc:l:in1c
pueden utilizars~ p:ir~, detectar si un f:irmaco detcr,ni·
nadtl pr.:scnru problcn1~ <le cStatMliJad ga~rrointc.stinal.
l"arn los fármnco~ 1.¡ut toda,1.J permanecen en la luz
g::1strointes,111ul al 111.:g~,r a 13 rcgK>D del colon h3y 4u..:

256
 EVALUACIÓN DE lAS PROPIEO!\OES BIOFARMACéUTICAS

tener en cuenca la resistencia a las enzimas bacterianas Permeabílídad

presentes en esta parte del intestino. Las enzimas bacte-
rianas puede-n realizar múlriples reacciones, Los fármacos
poco solubles pueden llegar en cantidad significativa o la
lllt del colon. Si un fármaco de absorción gascrointcstin11J
puede ser degradado o mecabolizado por las enzimas bac-
teeianas del tubo digestivo, su absorción y, Por torito, su
biodisponibilidud, pueden serse rcducicbs. Por ello e,
necesario c.:valunr el potencial de dcgrndncié« o rnctabo-
lismo por las tn,dn,as bacterianas de los productos de
liberación sostenida o controlado dit1c:ñooo. poro hberar
el fürmoco • lo largo de todo el tubo digestivo. Si el fi,-
mace se metnboliz» o un merabclno absorbible, debe
considerarse el riesgo de toxicidad de este mewbolito.
Existen numerosas técnicas parn calcular o determinar
la velocidad de p:LSO 11 través de membranas que pueden
unhzarse parn estudiar 12 3b$orción oral en seres huma-
nos. Cstns técnica, vnn desde predicciones por ordena-
dor (en silicio) hasta métodos fisicoquimicos y biológi·
ces. Los mérodos brotógscos pueden subdividinc en
métodos ,n vueo, in sir,, e i,r vrm En generar, cuaruu
má.s compleja es una téemea, más información permite
obtener y mis prccis2 es la ewll1nc1<,n de ía abM>rc1on
oral en seres humanos. Est:a.s técnicas se resumen en la
Toblo ISA. Algunas de las m:io cmplcod0> se exponen a
conuncacién.

Tabla 18.4 Algunos d• los modelos dls.ponibles para Pfodoclr o medl, la absorc:ión l1rmacológk:a

Tipo de modelo Modelo

lnlOfmático cLogP Programas lnlormálicos comelCialeS qoo calalao el cr,efiaento

de par11Ción QClarl()Vagua me<lante - de la moléaJla en
lragmenms, mél<ldo eorMJddo como de loo-Hamch

mlogP MEl10d0 para calwar log P. ca,iOddo como mélodO de MorigJcH

(véase el te><to)

Fisiooquíll'IICO Coolldente de parddón M- de la hpoliloa de un lármaeo. -- .-,.,

el mé!Odo del ma~o.t de agi!adón oon OClaOOI y un mecio acuooo
t.iembrana artificial Mide la pat1icí6n en una rue lípida más sollsllcad.l. sobro una
inmovilizada columna de HPLC

CUIIJVO celular Monocapa Caw-2 t,.ii(hj el ttansporbO a tnr,,~ de mo. epa,-;. de o6tubo.
de adenocordnomo do colon humaniS -
Mide 1'11,anspo,te a través de una 11,otlOCap& de ct«ÁS
HT-29
polariz0d3S oon - pn,duc-• de rnuona
Te¡ldoo extlrpadoS Células MldO la COptoclón por .._...,.,.,. eolulalff. por o~ e,,trodtos

C4'UW recien ais&acf.ls MldO la capCadón por on-oo:.., ~ esta,e-. son

<lllk:,ios do p,opar.,r y.., vm "cona
VeS.cuta1 de membrana Modo lo COl)4aoón por -- de la meml>l1ln4 del t>ordo on OOl)llo
prepatadas a partir <te frobt in1es1ínaaes o en1erocítoe aáliJado'1
Mide la captaaó<t en ._tos lnloSlirUI,.. """'lldas
Ec:t1wlti l:l r.ir,Mieca dA c:.ptaoón por la mucosa lnleSIJn8J
~tlde el 1ranspor1e a nves de látnWl85 de intéstno
ESlucioS lt! slru Mode la de._,;oón del látmaco de una pem.,s,ón de asa cett3da
o abierta de segrrw:tMOS lnrestiñafeS en animales anestesaados

lntesnr,o pertuooi«> Mide la desaparoón del lármaco de la pe,IU$lón y su aparición

vasculatmente en la sangre
Asa i<ltestinal Mi<le la desaparición del látmaco de la perfusión en un asa
,ntesnnat en un animal d<!spletto

Datos humanos loc·l·Gu! ,._ la de .. panc,ón del látmaco deuna pem,sión en el inteSIIOO humanO
Cápsutl de atta rrecuencta Método no mvasrvo: mide el fánnaco en la ctculacion sistémoca
Cápsula lntc!Kitle Me.todo no tl'W3!:M>; mide et fatmo:aco en la circuf.aci6n SCSI) uW:.;,

Siodssponibilidad Análisis de (latos tannaoocinéocos

257
 PRINCIPIOS Bl()FARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN
Coeficientes de partición
Uno de los principaleS propiedad.. de uno molécula que
pueden predecirse o determinarse es su coeficiente de
partición eeue uno fose de aceite y otro de o¡¡uo (log {"¡.
Es1c coeñeierae mide lo lipofili• de lo molécula y per-
mitc predecir con quC: íac1lidad atr.Wes.ani la, rncrnbra-
n:a.s biol6g1c~.Como se explicó en el Capitulo l 7.. para
la fa~ hprda .,uch: cmplcersc como disolvente ocranot,
debido a sus propiedades s.imtlares a las de las rnembrü-
03.S biológ-icas. Si 13 fase acuosa tiene un pH deterrni-
nado, se mide el cocítcicntc de: distribución a ese pH
(log D); este coeficiente indica el grado de ionización de
la molécula a ese pH. En el caso de un fármaco que sea
un :icido débil o una base débil, el log D medido al pH
intestinal (p. ei., 6,8) puede predecir mejor la capacidad
del fármaco de cruzar la membrana lipídica gasrrointes-
tinal que su cocficierne de partición, lo¡; P, ya que este
último no tiene en cuenta el grado de: ionización.
Uno de los métodos más empleados para determinar
los coeficientes de particit'>n ti el método del matraz de
agi11ción. Esre se basa en la distribución en equilibrio
de un fármaco entre una fase acuosa y otra lipídica,
Antes del expeermemc la fase a.cu~ debe ci.tor s111u-
rada con la fase lipídica )' viceversa. El experimento
debe llevarse u cabo a temperaturaconstante. Se añade
el fármaco a la fase acuosa y a la fase lipídica que, en el
caso del ocranol, al ser menos denso que el agua, se
situará por encima del agua. Se mezcla el sistema y
luego se deja que alcance el equilibrio (generalmente a!
menos 24 horas). Se separan las dos fases, se mide la
concemración del fármaco en cada fase y se calcula el
coeficiente de particiOn (Figura 18.2). Cerno se señala
en el Capitulo 17, dcncro de una serie homóloga, al
aumentar la lipofilia (log PJD) tiende a aurnenrar lo
absorción. Es pOCO probable que una rnolécule atraviese
unn mcmbr.1n3(es decir, que se absorbo mediante lo vía
rran'lCclular pa.si\":11) si su loa Pes menor de O.
Un \'e'Z de derermmar direcramemelog J> se pueden
utilizar méredos mfcrmáticos para calcularlo; cxíste»
vanos paqUt!ta de St)ftwarc que permuen hacerlo. u,
corr~lac1ón entre los valores calculados y medidos es
ra-zonablcmcntc buena. Log P puede calcularse dÍ\'I·
diendu lo molé.culo en frogn1cncos y caJculondo lo con
-fa
tribución de cada [ragmcnto a Ia lipofili:s global (a
mues1ra
• Medir ta concentración
o
en ambas 1ases
,)mezclar
•)separar~ p;; conc. en org = 12s = 9
conc. en ac
Oisolven1e IOg P • O 954
Of¡¡on,<o
Figura 18.2 Esquema del ml)k>dO del matraz. 00 ag11aci6n
pata ckua,·n'Wlat al c:oerben1e di partioón.
258
oe FÁRMACOS
menudo llamada cLng P). Otro método utilizado parn
calcular log Pes el de Moriguchi, que emplea 13 par5.mc-
tres pnra obtener el coeficiente de partición, entre ellos
el número de flc~1n1,,~ hidrófobos e hidrófilos, h>S cree-
10!\ J..: proximidad, to, enlaces no saturados, los cnl:1ccs
inerarnoleculares, las estructuras en anillo, las vrup1c·
dudes unfó1cr11s y varurs tunctonuhdndes ci,f)tcllicus
A este coeficiente se le suele denominar m.LogP. Estos
roéludv, son muy ÚLilé:!I en Jo invc.s,i¡:ación de tlucvo~
fárn,acc,~, yn que permiten obtener unn estimación de la
lipofilia de muchas moléculas untes de que sean smreu-
zudas.
Otro método ñsicoquirnicu rnús soñsticadu puru co-
nocer cómo se distribuirá un fármaco en una fase lipó-
fila es estudiar cómo queda retenida lo molécula en una
columna de cromarografia líquida de alto rendimiento
(HPLC). Los columnas de HPLC pueden simplemente
revestirse con octano) paro simular la partición octanol-
agua, o pueden diseñarse sistemas mós sofisricndos para
simutnr membranas biológicas, por ejemplo li rnern-
brann ar1ificial inmovilizude (i\iiAT). 61:itu récmeu mide
cómo un soluto (p. ci., un Iármuco) de lo fase ncuosn
paso a lis membranas biolóGic:as (es decir, queda rete·
nicf<) en In eolurnnu). Si: hun obtenido bucn113 cerreta-
cienes entre CbLOS métodos y los métodos biológico.:.
para colculnr tu viv<, lu sbsorcrón pusjvn transcelulnr 1..l~I
fármaco.
Téctuces con cultívos celulares
En las Ultin'láS décadas s:e han utilizado cada \'t:z m:is las
cecnicu.s c1..1n culLivos celulares p::irs detern,ir,:'lr In absor-
ciÓJ\ intesch\al de moléculas; actualmente se acept,an
con11) fnodelo clt: In flbSflrcir'11\.
L.1 linea cclulnr m:\s \ltiliz:ldn es C:,co-2. L1s cClulas
Cac<,w2 son unn línen lle c~lulas del carcinorru1 d~ coh.H1
hun\nno que fueron propucst.as como modelo p;ir:i l:1
absurci(•ri ,,rul 1.lc tár11111c-0~ Pl)r H1{lolg•1 cn 198•). ijn
cuhiv(), laq c~luln,. C..~acc.>·2 ~e cJifcrtnLiun c,qpon16ncn-
mcn1e ror1n~ndo unu Jl\Otlocap:i de cntcroeitos poi.tri·
z.adCJj. Escos cntcrocito~ se p,11·1;.,,ccn o los J~I u1t1;.~L11u.)
delgado, ya que po8"en microvdlosidndes y muchos de
los 1,i~1e1natt ele Lr:1111,,portc prc~cntc..'°' en el int~slmo d\tl-
gndo, por cjc111plo lo(\ de nJ.Úc:.1rci,, a1ninoacido.-., pé.pt, ..
du:s y \!I L~n1rntn.\nspor,o(lor l'-glucoprott:ii'l:l. Uls células
Ct1co-2 adyacentes se unen mcdia11té uniones cstrc·
<.:h~.s. Estas uo1ones estrechas son mas parecidas a h1s
del colon que a li1s (lt<I ll1Lesrino dt:'lg,1do) que: son m!ÍS
pem,cabte.s.
Se puCdl!n rcalix~1t 1nuchas variaciones a.l hacer cxpcri-·
1nentos de transporte con monocapas de Caco-2. En
general, las célul!lS se cultlvtll'I sobtc soportes porosos.
hnl>itunln1<.:nlc dun111rc l 5-21 di:l.S, cn n1c:dic,, de cu1rivo
ccl,il11r 1ipicos, cumu Oulbcc.:co•s M1..,dil1cd Euglc
Mcdiun\ con\pl~llll!lllado c..,n un 20o/.> de suero Íl!f:ll
bovino, un l 'Y.• de nn,111oic1dos no c:,,cnc:1t1lcs y 1..·glur:1·
n,inu 2 in,\·\. Lus célulos ~e cultiv-Jn u J7 '1C en dJoxuJo de
carbono al I O'Vo y cun uno. huJ11c ...lad ttlau\'a dt!l 9;'}:,. Ul
 EVALUACIÓN DE LAS PROPIEDADES
med.10 de cultivo se susutuye al menos dos veces por
semana. Los cxpcrimencos de transpone se realizan s:usti,..
ruyendo el medio de: euluvo por tampones, generalmente
Honks Bal•nc«I Sah Solution ajustada o pH 6,5 en la
supc:rlicie apical )' Hmb Balance<! Salt Solution ajustado
u pH 7,4 en la supc:dicie lwolatcral (figuro 18.3).
Tras un breve periodo de incubación. generalmente
de unos 30 minutos, durante d cual las cé:1ulas se man-
tienen a 37 OC. en un baño de agua en movirmento, los
tampones son sustituidos por nuevos tampones y se
añade una solución diluida del f.inn-acoen el cnmparri-
mento apical. A intervalos regulares se determina le
concentración del fármaeo en el compartimento basola-
teral, El coeficiente de permeabilidad aparente a través
de las cClulos puede calcularse como sigue:
P,.. • dQldt(IICo,4) (18.1)
donde P., es ti coeficiente de permeabilidad upurenre
(ro,/1), dQ!dt .. I• velocidad de u-anspcrte del f~rmaco
(J1g/-s), C. es la concentraeión i.nioa1 en el ccmpartl ..
memo dononte (¡,glml) y A es la superficie de la mono-
capa (cm').
Para comprobar si ta monocapa ha mantenido su
integridnd durante todo el proceso de transporte se
añade a la superficie apical un marcador de la absorción
paracelular, como manitol, a menudo radiomarcado paria
facilitar su medición. Si menos del 2% del manito! atra-
víesa lo monoc:apa en un3 hora, la monocapa ha mame-
nido su integnded. Oreo modo de comprobnr lo inte-
gridad de 12 mcnocapa e, determinar la resisrencla
uau)(:p1tc.lial, o R'rE..
Pora unhzar lns cClulas Caco-2 como modelo de: ubsor..
C1Óo es necesario elaborar una curva de calibración. Esta
se realiza con compuestos cuya absorción en los seres
humanos es conocida. La Figura 18.4 muestra la forma
de la curva. que representa la fracción absorbida en seres
humanos frente al coeficiente de permeabilidad en los
células Ca~2. Dado que las células son sistemas bioló-
gicos y que pcquc:ños cambios en su origen, método de
cultivo o en l::i fonna en que se realiza el experimente
Monocapa de c61ulas
\
/
! \\
Camara baso&a!etal
(o receptora) con
tampón basolole•al
Figuro t 8.3 Represeruaoon dft un Sdlama ao culuvo de COkilas cecc-z pa,a do1ormlnar w. pormeabdldad aparente
BIOFAAMACÉUTICAS
1~-
" 100
00
1 60
:11 f. 40
e-
w
! 20
i o
-7.5 -7 -6.5 -6 -5.5 -5 -•.s -•
Log del coeficf.ente ce permeabflidad aparente. cm's
Figura 18.4 Relación entre la fracción absorbida en seres
nemaoos y el oooficiente de petmeabilidad apareffl8 en
tas células caco,
de rrnnspcr«, pueden inlluir mucho sobre 111 pemeebi-
lidad aparente poro un Iúrmncc, (,ta curva puede
dcsplnzorse signi6ca1ivnn1entc hucia lu llcrecha o llX'ia la
izquierdo, o rnodificar su pendiente. Por ramo, al reall.Z3.r
experimentos con 1..'t:lulub Caco-2 es importante estanda-
rizar el procedimiento en cada tubcrcwno )' calibrarlo
regularmente con una serie de compuestos ncrmshzades,
Las monocnpas de Caco-2 pueden emplearse tam-
bién para dilucidar el mecanismo de la permeabilidad.
Si se observa que el coeficiente de permeabilidad apa-
rente aumenta linealmente al aumentar In concemrs-
ción del fármaco (es decir, el transporte no está: '31u-
rudo), no varia cuando el rrunsporte del firm:ico se
produce de la parte apical a lo bnsolaterul o de 12 baso-
latero! o In epicnt, y es independiente del pH, ,e puede
ll\.'~.ir i1 I!\ conclusión de que c:I transperte es pasi·vo \' no
ucrivo, Sí el rransporte de lü purre busotmeral a la .apic1l
es gignificünvámeute mayor que el de tu parte op1cul a In
basolateral, es probable que el fármaco esté siendo
expulsado activamente de lns células por un contra-
transportador de membrana como P·gluc-opro1e.ina. S,
el transporte del fármaco es inhibido también por la
presencia de inhíbidorcs conocidos de P-glucoprote:ina,
como verapnrnilo, esto constituye otra prueba de que el
fllrrn:1co es expulsado por P-glucoprote1na.
ceee-a lnw10 dt
-1---I-- cultlvo celylt11
Placa de
cultivo celular
Membrena porosa
de apoyo
259
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉVTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN
P.Jra aclarar si otros transportadores de membrana
parncipan en la absorción de determinado fármaco,
pueden realizarse estudios de inhibición cornperitivn
con inhibidorcs conocidos de cada trnnsportndor, Por
ejemplo, el d1pcplldO ¡¡lucos,lsarcosino puede cmptecrsc
p1ro con,prob:.r s.i el transportador de diJXJ>tidos imcr-
viene en In 1bsorción de un fármaco concreto.
P...ira evaluar s. un compuesto se absorbe o través de lo
ví.i puao.:-luldf o d\. la rranscctular,l.t~ enjoncs estreches
pueden abrirse artificialmeure con sustancias corno
EDTA~ un quelnnte de esjcío. El calcio es necesario para
mantener las uniones junw. Si la permeabilidad aparente
de un compuesto no se afecta por la apertura de estas
uniones, algo que puede eeslcarse utilizando un marea-
dor paracclubr como manitol, se puede SUpOncr que el
fármaco se transporta a través de la vía transcclular.
Si fa desaparición del fármeco del lado apical de In
mernbrnnn no se re0cj3 en su aparición en ..:l lado b3SO-
l31er.1J, o si el recuento de la masa al final de) expcri ..
mento de transpone no corresponde al I OQ~{. del fár-
maco, puede existir algún problema de fij:.ción 3)
sopcrte poroso de h1 membrana. Si se descarta esto,
el f:irmnco pcdria tence un pn>blcmo de estnbilidad, El
farmaco podri2 ser ~n.sible a c11zim:is secretadas por las
c.-éluf2) o " h• degradación por cni1rnus hictrolilicas al
atravesar las celules, o bien podria ser mctaboiizado por
el cnocromo P-150 dentro de la cCJula. Por tanto, las
célulasCaco--2 no li-Olv !'tir\.'=11 para evaluar la permeabi-
lida.d de los Bnn3COS, sino 1a1nb1é11 para investigar- la
posibilidad de que dos de las otras posibles barreras a
la absorción, la estabilidad y el metabolismo prcsisté-
mico, afecten a la velocidad 11 magnitud de ta abscrcron,
Las células Caco-2 son muy útiles para invcsrigar el
mecanismo de absorción de los fármacos y han ayudado
mucho a conocer la obsorci<)n de diversos Iárruaccs.
Otras vcntnj3.s. de las cé1ul:as Caco-z son que evitan el
U)O de modelos animales, requieren pcqt1cña.s canuda ..
des del compuesto paro tos estudios de transporte, pue-
den empicarse como htmmi~n1:a de cribado rúpid,>
p;ar:11 C\1lllU.2r la perrnenbslidad de gran núrn..:N> de corn-
puQICki, durante el proceso de desarrolto )' pueden utili-
zarse p:ira evaluar la pos1bh: toxicrdad de los compues-
105 para las «lulas.
lo, pnncipok::, J~x--ntoia:,, Je IQ:.i a1ot11..>C41.pn:; de Cuco~::!
como modelo de absorción son que, debido a su escasa
pcrmeabjhdad, se: parecen más a la permeabüidad pnru-
celular del celen qui: a la Jc:I intL~tinu delgado y que
carecen de capa de moco. HT-29-lSCI, un subclón de
una linea de adenocarcinoma intcstínal humano, puede
diferenciarse en cultivo dando Jugar a células absordvas
con m1CTO\"t.'11~t<f3d~ y con celctas calioformes secreto-
ro~ dt moco. También posee una resistenci» similar a la
del inr~1ino Jcl.1:.3do, por lo que se podría defender que
esta linea cclul:1r es preferible 3 la Caco-e para obtener
mformacsou sobre las viJ, de absorcicn eanscclutnr y
p,ar:teclular. Sin embargo, Cj¡.(tJ lmca c..:luJar no l\11 ~u.tu
aun suñcrenrememc carncrcnzadu como modelo de
J~>n!'aon y por ello su uso no se ha extendjde.
260
OE FÁRMACOS
Puede cncorurarse ruás información sobre el uso de
monocapas ele Caco .. 2 como modelo de absorción en
Arrusson y cols. ( 19%).
Técnicas tisulares
Se han emplendc nlÚILiplcs técnicas 1isuluces como
modelos de absorción (Tabla 18.4). Dos de las más
1...unuLid,1~ :,v11 C"I UbV Lle 11l:l1.ab fii,h1Ju~ Je 111u1.v:,,1111Lt..~-
tinnl y el uso de anillos intestinales evcrtidos, Ambas se
exponen con más detalle a continuación.
Las placas de mucosa intestinal aislada se preparan
cortando el intestino en tiras; a continuación se elimina
la musculatura y la placa se monta y se sujeta en una
cámara de difusión o cámaro Ussing llena de los tempo-
nes biológicos adecuados (Figuro 18.5). Se mide la
resistencia transepitelial del tejido para comprobar su
integridad. El sisrerna se mantiene o 37 4C y se agita
para controlar el grosor de la capa acuosa estática y el
oxigeno aportado al tejido. Se agrega el fárm:aco a la.
c:'1moro dún:1111~ y lle mide In csuridud LIUl' se acumula
en lo có111nrn rccc:ptorn en í'unch'1n tlcl ric.mpo. Oc csrc
modo se puede calc11lor lo pern,eabilidod del rciido.
Al i¡;unl que en el c:,so Je la~ 1nonocupair. c~duJ:1rc~,
pueden comursc. 1nucscrus 1ndcpcndicn,c1nence de
ombos lados del cciido. lo qu..: pcrmicc medir los flujos
de 111ucosa a serosa y dt: sero~a a. mucosa. Se puede
comprobar si t!I ,ro11sporte dt!pendt> del pH modifi ..
cando el pH de los camponcs en las cámaras donante o
recl!ptora. E~lc sisterná put:dc: c:1nplc:ar~e tambiCn para
esludk1r el trnnsportc activo.
Unri de lus venn:ijn.s de C-Stll tl'cnica sobre Las cf:cnicas
con cultivos celulares r:s que pernlite ev3luar J;a pcrmca-
bilid.id de diferentes zonns del ir1teslino. Esto es espe--
Funao OOfl 09un
a :Jt tic
, TeJ1<10 1r'ltest1nal
C11cu11os para
medit la
mv resisteric..a
tm11sep1.1ellal
--1,1,---
(
¡,A
Figura 18.5 Es.Q\lerna de un,a cám(lm de d1tu'*1
 EVALUACIÓN
cialmeme útil para comparar la permeabilidad ~ través
del intestino delgado y del colon, sobre todo cuando se
investigan fármacos susceptibles de ser administrados
mediante sistemas de liberación controlada. Además, se
pueden utilizar disunros tejidos animales, lo que per-
mite evaluar la permeabilidad en diversos modelos pre-
clínicos. Los estudios de absorción suelen realizarse con
intestino de rata, ya que su permeabilidad guarda una
buena corretacson con l:i élél intestino hum-ano. Con
este sistema se han utilizado también tejidos y monoca-
pas celulares humanos.
Los anillos intestinales everridos utilizan segmentos
inrestiaales completos en vez de placas. La musculatura
se mantiene, por tanto, intacta. Los segmentos inrestí-
nales suelen obtenerse también de ratas; a rontinuaci6n
se anuda un extremo, se evicrte cuidadosamente sobre:
un cilindro de cristal y se corta en pequeñas secciones o
anillos. Estos anillos se incuban en un t:Jmpón ox.ige..
nado que contenga el f:irmaco a 37 41C y se: 3gitan. Tras
un tic:mDO predeterminado se detiene la captación del
fármaco aclarando rápidaruente el anillo con tan1pótl
muy frío y secándolo con cuidado. A continuación se
analiza el contenido de fármaco del anillo y la cantidad
de fármaco cnpmdc por gramo de Lcjido húmedo a lo
largo de uo tiempo dererminado (mollg/tiempo). l..n
ventaja de la unlización de anillos intestinales C$ que la
prueba es relativamente sencilla y rápida, A partir de: un
segmento intestinal se puede preparar un gran número
de arullos, por lo que se puede utilizar a cada animal
como su propio testigo. Además, las condiciones del
experimento pueden modificurae poro conocer meior
lo, mcconi~m04 d11 :ab$or<:ló,,.
La pnncipal desvcnmia de éste sistema es su cari.ctc.r
biológico, por lo que hay que tener cuidado de mante-
ner la viabilidcaddel tt:1ido durante Lodo el experimento.
Cuaodo el farmaeo es capeado por el anillo, el teudc
debe ser d1ger1do y el í'3rmuco extraido de él par'J poder
an:11iz:ar1o, por lo que lo preparación de las muC$trn, es
prolongada y complic:11 el an:ílh,.is. Además, al tr.atanc de
un ,nCtodo de ,-apuación no permite evaluar la polar1cbd
de la absorción.
Us1os dos medetcs de ab.!Hlrci6n pueden calibrarse
con una serie de compuestos nor1naliz:idos, de modo
sin)ilAr al modelo Cnco-z. Cuu ~su~ 4,.ufnpuc:stv, se
obtiene una curva de rormt1 similar que repN:S,Cntt1 el
porcentaje de fórmaco ubsorbtdo en seres humanos
frente a la permeabilidad aparcnrc o In Cllpt3Ción (moles
por peso de rcjido) de la placu nislnda y de los anillo.
everudcs, respeenvamcnre.
l:stud,os de perfusión
Son muchos los mctodos de perfusiun intcsrin:al que se
han utilizado e-orno modelos de ubsorcién 3 to l:ir¡:o de
los años. Una vez n1:¡s se: suele: preferir el modelo de: la
rata, debido Is-u eetnriva facilidad de uso y 3 su similitud
con la permeabilidad del intcst ino humano. Los mode-
Jo" de- perfusión inrestinnl in sit« poseen la \.'tntap di:
DE LAS PROPIEDAOES BIOFAAMACÉUTICAS
empicar el animal completo, con los nervios )' los vasos
liníáticos y sanguíneos mtactos, por lo que no dcbcrian
existir problemas de viabilidad risular y codos los meca·
nismos de transporte presentes en un anima] vive, debe·
rían estar en funcionamiento.
El animal se anestesia y se expone su intestino. En el
método de asa abierta se inyectalentamente una solución
diluida del fármaco en el Intestino y se: calcule la diferen-
t.ia ue CUIIL"e!JlrJCtÚU\.'11UC cJ liyuiJv yuc eune 1 el que
sale (Figura 18.6). Se puede cakuler una constante de
velocidad de absorción o coeficiente de. permeabilidad
eficaz a través del intestino mediante la ecuación:
I'd • Q · In (C, - C.}12llTI (18.2)
donde Pl,r es el cocüciente de perrneabllidad efectiva
(tm/s), Q e-sel ñuio en mlls, C, es la cunceruración in_i ..
eral del fármaco, Co es la concentración final del fitr-
moco, res el radio dc:1 asa intestinal (cm) y I <:s la loogi-
tud del asa intestinal (c..-rn)
En el método del asa cerrada se intruduce uno sclu
ción diluida del f:i.nna.co en una sección intestinal y
se cierro ese trozo de intestino. Lut:vO el Intestino se
extirpa y se analiza el contenido inrnediuramenre y IJ'lll>
los iutcrvalos de tiempo oportunos, en función de la
velocidad de ubsorcén esperada. Oc nuevo, suponiendo
que se trata de un proceso de primer orden y que, por
tanto, el íármaco desaparece exponenctalmerne del
intestino, se puede calcular la constante de la velocidad
de absorción y la perrneabsbdad eficaz. Al igunl que ccu
el método del anille lntcstinal, el modelo de pt.:rfu1,1l>n
,1,· 1u1 ai¿u cerrada •1t ru.u requiere una di9esti6n orclen-
gada, una extracción y una tecmcn de: :111tilibi1> p:ir-.a.
dercrmlnur ~I fármaco que queda en el asa intc1ninol
En el intestino entra y sele grun euuidud de: liquido,
por lo t11.1c las concentraciencs del íirmaco en estos dos
8o111bB
dol 1atio1\IOrlo
Modelo animal de lár!'naco
Figura 18.6 Esquema dé una pelfuslÓfl de rata In sl1u.
261
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
modelos de perfusión ,,t si111 deben corregirse en fun..
ción del flujo del hquido. Es10 sude reahzarse por méto-
dos gravirnétricos o utilizando un marcador no absorbi-
ble paro evaluar el efecto del Oujo de liquido sobre la
conccntrnciún del Iarmaco. Al igual que con otros
modelos de absorción, se han rcaliz::3:do correlaciones
con sustancias cuya fracción de absorción en los seres
humanos es conocida y se han obtenido curvas de
forma similar (Figur.t 18.4). Eu estos modelos la evelo-
cidad de absorción- se calcule midiendo J3 desaparición
del fármaco de la luz y no su acumulación en el plasma.
Por ello, es smpcerante comprobar que el fármaco no se
degrade en la lut. ni en 13 pared intestinal, ya que en ual
caso porte del fármaco desaparecidc se considerará
crróncumente como absorbido.
Otras tecnicas m11> sofi:Jticud::is son las de perfusión
vascular. ün c,ta~ téenices se canulan un par de vasos
mesentéricos que irrigan un segmente in1~1inal o bien
la arteria mesentérica superior y la vena porra, con lo
que se irriga casi todo el intestino. También se canuJa la
luz intestinal y, a veces, el conducto linfáticc, para reco-
ger el liquido luminaJ }~ la linfa, rcspecrívamenrc, Este
modelo, aunque complicado, es muy versátil, ya que
permite administrar el fánmeo en la luz o en la perfu-
sión vascular. Cuando el fármaco se administra en la
luz, su absorción puede evaluarse a partir de su de-sapa·
rición de la lut o de su aparición en la vena porta. Con
este método pueden colculorse tonto lo vetocidad y
magnitud de In absorción, como los procesos de trans-
porte mediados por portadores. La recogida de la liafa
permite determinar la conuibuctÓn de la absorción lin-
fii1icn <lí" lns '-u.tt~n'"1~4' mn)• li(W\fila~ Ot~ de la$: venta-
jas de este sistema es la capacidad de: determinar sr se
produce algún merobol.ismo intestinal antes o después
de la absorción.
Un:.1 ampliación de este modelo consiste en seguir el
paso de los fármacos por et intestino y por el higado;
para ello se han mvesngado diversas adaptaciones de
sistema.; de perfu,¡¡ión beparo-inrestinel en raras, Estos sis-
temas combinados tienen la vcn12ja de evaluar también
el rnetabolismo de primer paso o prcsilttémico en el
hlg.,do y dctermmar l:a unportancia rclitiva del mrcsuno
y del hígado en el 01c:tabohab.mopret.i)tCn1ico.
Un., dc3VLOt.1j.a J'- l.:-3C\b ~i-3t'-m~, de pcrfuaién ....~ que
cuanto más comphcados son, mayor es el número
de animales necesario para. establecer las condiciones de
perfusión adecuadas y pera conseguir que 111 técnica sea
reproducible. Sin embargo, en general, al aumentar la
complejidad aumenta rambiéo la información obtenida.
Evaluación de la permeabilidad en seres humanos
Esuclíos a,: p..·rj,u,011 1,rt,,;ft111JI. Hasta hace relativa ..
mente poco, el metodo mas habuual par::i. evaluar
I" abxorcion Je los íórmac~ en tos SC:t'\."S hu1nanos eru l.a
rcal1Z.'lc1ón de estudios de biodi.spon1b1hd;idy del on~J¡ ..
sis de los da1<,:. ubtcn1dos par.a calcular la constante de
lu velocidud de absorción. &ta constante depende, sin
262
<!!1nbargo1 de la lihcrnci6n del fármaco 11 par11r de la
forma f:ar1nQcCutica y se ve :ifectadn por el 1rins110
u1tci,cinal y el metabolismo presistenueo. Por ,a.nto, a
menudo no refleja 13 verdadero permeabilidad inrrin-
seco del fármaco.
La permeabllidud en seres humanos se ha in\ungado
ampliamente con una técnica de perfusión regional
(Loc-1-Gul). El Loc-l-Gut es un sistema de tubos multi-
canal con un balón proximal y oLru Ui~tal (FígW'3 18.7).
Estos globos distan entre sí L 00 mm >• permiten aislar y
pcrfundir un segmento intestinal de la misma Jongirud.
Cuando el bnlón proximal ha superado el ligamen1n de
Treitz ambos balones se influn con aire p:1:ra evirar que el
contenido lurninnl del se¡mcnto c:studi:ado se: mezcle
con el del resto de In luz intestinal, La solución de perfu-
sión comicne un marcador no ob:.orb1blc paro compro-
bar que los bnlones ocluyen bien la región estudiadn. Por
delante del balón distal se sitúan unas pesas de rungs-
reno pora facilitar su paso a Jo largo del cubo digesdvo,
La absorción del fármaco se calcula a partir de l:i \'1:IO-
cidad de desaparición del fármaco del segmento perfun-
dido, Esta técnica ha mejorado el control de las perfusio-
nes intestinales en seres humanos, gracias, sobre todo, a
que aisla el contenido luminal del segmento estudiado,
facilitando así en grnn medida el estudio de los mecanis-
mos de permeabilidad y del metabolismo de 10$ f:irm•-
cos y nut riemcs en el intestino humano (Knutson y cols.,
1989: Lenncrnni y col$., 1992).
AlfJ1{X.W.t nu ,,,~~iw.t. Existe l.a prcucupació,1 de que:
In na1urnlez.o Invasivo de ln!I técr,ir..-us de períus1on puedo
ufectar ni funclc>nnmiento del tubo digestivo, sobre todo
.:11 ,;.u ,·ontrnirln li•111id.-., rit"hirln :'l •)ue ~1 r~t>,o dr lnht ..
b:ic1ón pt1die1·n alcer:ir el equd1br10 enuc absorc1on y
sc:crcc-ióu. Par~ ubviar c:~lt: proble1na se: h::an de:~
liado diversas técnicas de ingc:aic:na para evaluar la
absorción de t'armacos en el tubo digt.;.'1t.i'-'O. Entre ellas
eslán las cápsulas de alla frecuencia (AF) (Fuhr y coli..,
1994) y la c(1psulu lncdiSire (W,ld,ng, 1997).
El tránsito de In cápsula de alta frecucnci:1 3 lo larg,1
ctcl rubo digestivo es scguiclo mediante nuoroscopin de
royos X. Cuo11do la capsula llc¡o ni lugar deseado par:,
lo libcmcitln <lt.:I íi\r1nnc11, St.: ru·ocede o hbc:rorlo me-.
dio11tc un::, señal de alto frc.:cucnck,, ttue pmvoca fo
Pesas
Los truones
aíslan un segmenao
,rwestml
Figura 18.7 Esquoma dol Loc·l·GUL
 EVALUACIÓNDE LAS PROPIEDADES BIOFARMACÉUTICAS
rotura de un balón de IÁL<X cargado con d flirm•co. Los
problemas de In exposición o los rayos X y los diJkulw·
des para introducir el fármaco en el balón han limitado
la utilización de esta técnica.
La cápsula Inteli'Site es un sistema más sofisticado
para medir la absorción de un fármaco. La cápsula se
puede llenar de liquido o de polvo y su tránsito se aigue
mediante gammagrafia (véase más adelante). Cuando lo
capsula llcp; al lugar descodo, se activa medtante expe-
sición a un campo mdicmngnétlco que induce uno
¡Kqutña cantidad de calor en el mecanismo electrónico
de l.i cápsula. Et calor hace que unas aleaciones con
memoria morfológica térmica se enderecen, rotando l:1
envoltura interior de la cápsula respecto a la exterior,
con lo cual una serie de ranuras de ambas envolturas
quedan afineadas y permiten la liberación del fármaco,
En ambos sistemas es necesario tomar muestras sangui-
neas para cuantíficar la absorción del fármaco.
Metabolismo preslstémlco
El mctabolisn,o presistémice es el metabolismo que
tiene lugar antes de que el fármaco llegue a la circula·
ción sistémica. Por tanto, para un fármaco udrninistradc
p<>r via oral, incluirá el metabolismc soportado en ta
pared intestinal y en el híg:ado. Corno se ha expuesto
más arriba, los modelos de perfusión que estudian los
intestinos y el hígado permiten evaluar el mctabelisrno
presistcmieo en ambos érgnnos. Un otros modelos a
\'CCQ es pos.iblc di5ci\.nr expcetrnemos de recuento de
masa que señalan si es probable lo existencia de meta-
bolmtlo pr~,ie.ttmico int1:11ting,J,
Para. estudiar el metabolismo intestinal preslsrémicc
también pueden emplearse fracciones de células imesti-
nates, por ejemplo preparados de membrana del borde
en cepillo, que contienen abundantes enzimas hidroliti-
c:as, o preparados homogeneizados de segmentos de
intestino de rara. LoJ fármacos se incuban con prepara-
do, de mcmbr:&na del borde en cepillo o con homo.:e-
nciudos de pared rmestinnl o 37 ''C y se anulit.a 1:. can-
udad de fármaco.
Para estudiar el metabolismo bepáilco tu uitro se uuli-
zan diversos preparados hepáticos, por ejemplo fraccio-
nes s.ubcetUl3Jts como rnterosuiuus, t1cµatv1..itv:, uh.lu.U.tA
o cortes hepáticos. Los microsomas se preparan
mediante eenmfugación a aira velocidad de homogenei-
zados de hill3do ( 100.000 11) y es, án formados sobre
rodo por fragmentos del rcticu1o cndoptasmáticc,
Carecen de enzimas cicol}ólicns y cofactorcs, por lo que
M\lo sin-"C!.n parn evaluar purre de los procesos mctabóli-
cos que pueden ocurrir en el bigndo, los conocidos como
metabolismo de: rase l. Los heputocitos deben prepararse
con cuidado y en fresco, y sólo son viables durante unas
pOCaS horas, Por ello es diñcil obtener heparociros huma-
nos. Los hepatecírcs son muy útiles paro realizar estu-
dios sobre el metabolismo hepático, ya que permiten
evaluar' 1:i mayor parre de las reacciones merabóhcas,
tanto los de fose I corno las de fase 11. t.os cortes de
higado completo ramblén permiten evaluar el metsbo-
liffllo de fases [ y J l. Lm. cortes hepáticos perrruten obt1: ..
oer una mejor correlación in vi¡,'O que los hcparocitos y
los microsomas, debido probablemente a que son cortes
titulares, y no suspensiones celulaees, po.r lo que no
requieren traramiento enzimático para prepararlos. Se
remite al lector a la revisión de Carlile y cols, ( l 997),
EVALUACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD
La medrcróu de la biodisponibilidad proporciona el
resultado neto del efecto de In liberaclón del fármaco en
los liquidos fisiológicos del lugar de absorción, su esta-
bilidad en esos liquides fisiológicos, su permeabilidad y
su metabolismo presistémico, sobre lu velocidad y lo
megnnud de In absorción farmacológica, ya que expresa
IJ rcl,c:ión cencentrnción-ricmpo del Iérmnec en un
líquido fisiológico adecundo Lo relnefún conceru ra-
ciún ..uempc proporciona cainbiCn información sobre
otros parámetros furmacocinericos, corno la distribu..
ción y la eliminación del fármuco, El cnétodo 1n:is
empleado para expresar la biodisponibilidad de un fi\r-
maco consiste en elaborar una curva de couccatración
plasmática-ríempo, aunque también pueden emplearse
las concentraciones urinarias del fármseo, como vere-
mm mái adelante.
Curvas concentración plasmática-tiempo
Si:._.. ~mini ...tr!I por vía or~I una dotiJI de un flirmaco a
un pactente, se extraen vnr1a8 1nu..:stras de- sa.ngr<: se-ria·
das)' se an.aliza la concentt::1ción plas,rifuJco del fnnnoco
a intervalos dctt:rminados, después de la administra·
ción, se puede traZRr una cur\ a de conct>ntración plas·
1
mA1ica-t1empo.
L:a Figura 18.8 muestr~ unti c11rvt1 de conccntroc1ón
plasmária .. tic1npo 1lp1co I ruR kl th,.ll11inistroción de un
com.primido oral.
En el tien1po cero, cuundo $1) adn1h1istrtt el t'arm:aco,
la co11centración plasmática del flirmaco sera cero
Cuando el comprimldo llegt• t•I cst01n1igo o ni u1ttstino
y ~ Joi11u:gJJ, ce) fár,11bCO .5c di11uclvc y 3c produce la
absorción. l11icialn1ente Ja concc-ntr:ición del firmaco
en el p1a.sma :1u1n~n1a, ya que la \•elocidad de absorción
supera a la velocidad a la cual el r~lrmaco escfi :;lendo
dl.Stribuido y cli1ninodo. t.a concen1 n1ción s1gul' aumcn-
c~ndo hosco olconzar un 1n1\xirnu (o pico). Éste rcpl'C·
sen1a lo t.."Onc,m1roc1ún plas1nóLicu n1:Í$ alta. :ilc:.:uuad:a
tras l:1 administr:tc1ón de un:i únicn dosis, y o menudo se
rep~nt3 como Cr.w· Se alc-i.1nza cuando l:1 vch.>cidod
de aparición del fármaco en el phuana es igual a la velo-
cidad de desaparición por distribución y eliminación.
La porcióo ascendente de la curva dé c-0ncentrnción
pl~sOU.tiC!.l·ticn1po se dcnom1nll n veces fase de absor-
c,.ón. En cll:i, ha \'eloc1dod de absorción sup-:ro a lo velo,.
ctdod de dcsap:i.rición del fár1no.co por distribución >
263
 PRINCIPIOS 810FARMACÉlJTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

FASE DE FASE DE
A6SORCIÓN ELIMINACIÓN

4
1_.
1

• • -
1 "<, - Concon<mclón máxima

~
.g"
.,,
i • <. <,
/
2

----·---.
:§
• •
J o o • G 7 o 9
' º
.
11 1012 IS 16
Tiemi:;o ttas la aam.ntS.traCIÓO dé una cSosis dél f.1rmaco (horas)
Figura 18.8 Tipicacurva de concentración pla.smáliccl:-óenl)o obtenida tras la adm1nisuación oral de una única dos.is de íátmaoo
on fofma de c:ompumldo.

climiruic16n. Lo obsorcion del fármaco no suele dete- Co,te,,,zro.:,'ó,, ugr,ra máxi,na. La concentmcién plusmA-
nerse beuscememe eJ1 el momento en el que: K akanz;i tica por encuna de b cu.J aparcC\!n efectos secundarios o
la coneentracién n1d.x.1111a) sino que puede cominuar tóxicos se conoce como concentración scyuru múxima.
d unmtc algún tiempo a lo largo de la porción deseen- Vt:n1a11a teropauica. Se supone también lu existenciu
dente de la curva. La porción descendente inicial de de un intervalo de concentraciones plasmáticas a lo
la curva puede ttflr"i;lr por rnnro, (•1 resultado neto de ln
1 larg1'I del cunl ,;e obtiene la respuesta deseada pero n.o se
absorción del fármaco, 8U distribución, su metabohsmo producen efectos tóxicos. Este intcrvulc se denomina
y su elimínaceén, pero en esta fase Ja velocidad de reti- ventana terapéurica. En la prictica clínica se intenra
nido del fármoco de lo sangre supero o lo velocidad de mnmener tus ecncemracones pl:.1:,n1titic~~ del fár1r1u\.o
nbsorcién, l'or 1an10, la concentrnción plo.smáticu del dentro de este intervalo
í:írmoco dC,minuyc.
Con el tiempo, la absorción cesa, una va nbsotl,1da 1::i
dosis bíodisponible, y la conccntrución plasrnérica del
Concentración
fármaco depende sólo de la velocidad de eliminación segura máxima
mediante merebolismc o excreción. Esta fase a veces se !------¡-,
{¡ r•~ma
denomina fase de eliminación de la curvn. Hay que tener e 1 9oncentración I
en cuenta, no obstante, que la eliminación de un íár~
macu couuenea 1:11l J.JI onro corno aparece en la sangre. Vaf'llllM
Ln Fi¡ura 18. 9 muestra divcrio, parámetres de la 10,opóuhc.o
curva de concentración plusmútlca-tiempo que son
importantes en los estudios de biodispcnibihdad y que !i :E
~~~~~-::,----,---"..._..~~~
_j_
:,,e exponen n conrinuaclóu.
Conconrocón plasniárú;<"1 efícaz (" tcmpJ-uiica) minima.
Se supone, en general, QUI!' para que se logn: el efecto
j
e i:> ....... ~ DuraclÓf'I• .._ Concenttac1on
eticaz minima

terapéutico o farmacológico deseado, el f:irm:1co debe

Ti&mpo iras la adm1nls1roc,ón
nlcnnzar una conccnrrnción mínima en el plasma. Esta
de una OOsis única
concernracién recibe el nombre de c:o,,ctt,,1raci611 Cornion.:o Tiempo cte
plas,,,á1ica ofica:: {o terap4,,tica) ,,,;,,,·,,,a. Su valor
no solo ,•aria de un farn,ncc> 11 otro, sino también de un
conce,,uoacln "'*"""'
Fl9ur-a 1 U,llA~o6n onl«t la ~.rv~do <:"Oneen1ti:i~1ón
individuo a otro, así 00010 según el tipo y gravedad de: la plasmatica·tiempo obtenida ka~ una dOs,s Unlca exlfavascular
enfermedad. En la Figura l S. 9 la concentración eficaz dé lármaco y los parámetrOS re&ac:ion.adoscon la respuesta
minima viene indicada pc,t Ja linea horizontal inferior. rerapéuéca o lafmacológica.

-
264
 EVALUACIÓN DE LAS PROPIEDADES OIOFAAMACEUTICAS
Co,uu.r,,:a dt a«-ió11. El comienzo de acción puede
definirse como et tiempo necesario para alcanzar la con-
centración cí>eaz rninirna tras la administración de la
forma farmncéutica,
D,,rc1ción. Lo duración del efecto terapéutico del fár-
maco es el periodo durante el cunl la conceruración del
íám1:aco en el plasma supera la conccncr;1ción pla~mi·
ticn cfic17. mínima.
Cu11cn11racián mO.Xi,na. Representa la concenrracrén
más alta alcanzada por el (ármnco e.n el plasma, Se suele
representar come CPtnh.
Tiempo tÚ co,ru111Tac.ió11 ,ná.rima. Es el período de
tiempo necesario para que se alcance la concentración
plasmática miximo del fármaco eras In ndminisrmcién
de una única dosis. l!s.re panimerro se rclacionn con la
velocidad de absorción del fármaco y puede u tilizue-
se parn dc1erm1n:ar esa velocidad. Thmbién se conoce
comoT...u.
Árta bajo la curva ch thlrcen1raci.ón plas,nátita-ttc,n¡x,.
·""' rt'l~rion~ cnn l:1 cantidad total de fármaco absorbida
basta la circulación sistémica tras la administración de
una dosis única y a m..:nudo se expresa como ABC. Sin
embargo, los cambios del ireo bajo la curva de concen-
tración plusrnéuca-tiempo no reflejan necesariamente
cambios en 13 can1id:ad total de fármaco absorbido, sino
que pueden n:flcjar modificaciones en la cinética de la
distribución, ti metabolismo y In excreción.
Utilización de las curvas de conoentrecton
piasmática-tiempo del fármaco en /os estudios
de biodisponibl7idad
Paro ilustrar l.t utiltd!ld de las curvas de conccnrración
pln:smóticn·ticmpo en I& estudies de biodisponibilidad
realizados paro conocer lo velocidad y mngnlrud de In
~1bsorci6n. se pueden administmr I res dosis únicos igua-
lttS. de diferentesformuíacsoocs, A, By C~ dél mismo fár-
maco a un mismo individuo sano por lu misma via ch:
administración y en tres momentos distintos. Debe
dejarse transcurrir tiempo suficiente entre la administra-
ción de cada formulación para que la circulación siseé·
mica no contenga ni rastro del íármaco y no exista nin-
gún efecto residual de las adrmnistrncioncs previas.
"lhmbren se asunlc que la cinética y .:1 patróu de ctlstrt-
buc,on de los f.irmaco~, sus fenómenos de fijoC"ión, su
cinéLic:u de t.l1m1n.KiOn )' l!l.$ condiciones expcrimemnles
b:.1jo las cuales se ha obtenido cada curva de concentra-
ción ptasmáuca-uempo son las mismas en cada ocasión.
La figura 18.10 muesua las curvas de concentracrón
ptasmárica-ríempc de l9S tres formulacíones. 1-'IS dife-
reacias entre los 0\.-S curvas :,t! ntribuyen sólo u diferen-
cias en la velocidad o magnirud de 13 absorción del fár-
mnco a partir de cada formulación.
Los tres pcrfiks plasmiticos de la E'igur:1 18.1 O mues-
tran uue coda un• de I•• u·e11 formulaciones (A, 8 y C),
con la mísma d05iS del 1n1~n10 Iármnco, dan como resul-
LO.LI\'~ una. concentración plasmática máxima diferente.
Sin embargo.tas áreas bajo las curvas de las formulacio-
nes A y B son sirnilares, lo que: indica que el fármaco se
absorbe en cantidad similar a partir de estas dos formu-
laciones. Observando cuándo se obtienen las concentra-
cienes plasmaucas máximas con las formulaciones A y
B se comprueba que el fármaco se absorbe rnás rap1do
a partir de A que a par1ir de 1)) Jo cual significn que ti
efecto rerapéutico es más r:lµitlo con lo fonnubción A,
pero dado que ,u ccnccnrraclón plnsmótíco mdM.ima
sobrepasa la ccncemracién seauro maorns, es probabte
que esta fcrurulacron provoque efectos secundarios
indeseables. El comienzo de acción de la Icnuulacién B,
que consigue una velocidadde absorción menor que A1 es
mis lento que el de 1\, pero su concentración plasmá-
tica máxima se sitUa dentro de la ventana rerapéurica.
Ademlts, 13 duración de la acción del efecto terapéutico
obremdo con lo formulación n es n1its larga que la oete-
nida C'On A4 Por 1anto, lo formutucióu B parece mc:JOr
que la íorrnulad6nA desde el pu1110 di; v1sul ctuuco, ya
que su coacentraeién plasmática rnúximu se cucuemru
deruro de la ventana terapéutica del fármaco y su efecto
terapéuuco es más prolongado.
La formulacién C muestra un área bajo la curva de:
concentración plasmática-tiempo mucho menor, lo cual
indica que se 11:1 absorbido una menor proporción de la
dosis F.s10, junio con ha menor velocidad d~ ab¡orcíó1t a
panír de la íormuloc1ón C (lo concen1rol.!'iórl m11.x11n~
tarda m:is en :a.lcaniirst que con ltHl íurmulocioncs
A y B), hacen que la concentración plasmática má.~ima
no alcance la cencentración ciic~1z roluin1a, t:S decir, la
formulaciónC oo produce el efc:-c.10 terapéutico )'_, por
consiguiente,es clínicomc:1,re ineficaz al administrar uru:
aol:1 d05iG.
Este cicrnplo hip<,cc1ico sencillo iluslra c6mo l:1s dif('.
renciudc- bioclisponibilidnd de 1111 n1ismo fí:'innuco tn for-
mull&Ooncs d1fere111cs pucclc.n hru.:ér 4ue u1'1 p-3cientc- ,c-:i
sobttmcdiodo, infr:2mcdicodo o tNH:tdo C:Orrl..'<.'W.rnéntc.
Hay que tener en cui.:nLu que el c:~tudio de 1:. biod.ls-
ponib1bdad a partir de decerminacioncs cit.: lu concc.n-
tr.\C:Íón del fanno.co en el plasrn~l (u en orina o saliva) se
complica pur ti hecho de que estas curvas de coocen-
crnción-tiempo son modificadas por fnctoresdistintos a
las propiedades biof:lrmaci!u1ic:1s del propio fármoco.
Foctorcs co1no el peso corporal, sexo y edod di: (o¡¡ "UJt!-
ros, 12 enfermedad qu...- 1>uc.ll..'t.:cu, la~ dilc,cncio, gc-néri·
cni en el metubohti1nn, lu i:xcreción y di5t.ribuci6n de IOl
r~·1n110C\Mi., la 1ngcst3 de alimt.?.nros y :igua, la ndmin1~trJ·
cióa 5.irnulcinea de otros fármacos, el l!stre!I y la hora n
la que se 9dm1n1strn el furmnco son ::11.gun:u, de las Yatia-
bles que compliain !a ,ruerprelación "ic los e-studio5 de
biodisponabilidad. Los estudios deben diseñarse 1c-
nicndo en cuenta, dentro de lo posible. l!'Stos faccon-s
Aunque st pueden i?n1plcnr gr:~ lit.:nfi cil1no el de la
Fi¡¡um 18 lll par:, <.on>p•l'Or In biodísponibilid3d reb-
u,·a de un misn10 ffim1:1co en diferentes formulacionc:,,
no put....Jcn uuh..G1r~ i1'1dh,erin1inadonicnte paro compa-
rar fármacos distintos. F..ii 111uy frecuente que di:stlntos
rttr-macos difieran en sus velocidades de absorción.
mcrobolism~ e..xcrec1ón y distribu<.:iÚll.) en sus patrones
265
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS ce LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
/ formulación O
nempo nas aa aclninlsuaaon ae. una aos¡s: ornea
Figura 1 a.10 Curvas de OOc'lcentractóo plasmiitica·tiempo de ues formuklcionos distintas def mi$lno láfmj,c;o actm,nlS-t(adas:
a dosis tgtlMeS y pOr ta misma vla c:xt(avascular
Je dlstr1bución y ícn6n,cnos ele fijnc1on; todo ello
podría influir sobre la curva de conccntracíée-nempo.
Por tanto, seria extremadamente dificil poder atribuir
las difcrenoas entre las curvas de concenrración-uempc
obrenidas para fármacos distintos y en formulaciones
diferentesúnicamente a diferencias eu sus biodísponibi-
lidades.
Curvas de excreción urinaria acumulada
del fármaco
La. brodispcnibdidad también se puede estudiar mi-
diendo In concentración urinaria de fármaco intacto o de
su o sus metabolitos.
Cuando no se dispone de un análisis especifico ade-
cuado para determinar Ju concentración del íirmaco
intacto en l.:t orina, (> él método disponible no es sufi ..
eierucmenre sensible, puede: 8Cr necesarto :inoliz.ar el
mctobohto pr1ncipul u e l fáro,iu.:y c,riginal rna, sv o
sus mc:tabolit0$ en la orina poro obtener un iadsce de la
biodisponibilkíad. Las dcterrninacicnes dé las concemra-
cienes de metabolitos en orina sólo son v31id~ cuando
el fármaco en cuestión no experimenta rnembolísmo
antes de lleg:.r !l Jo circulación sistémica. Si un fármaco
udrninisrrado por via oral sufre metabolismo intestinat o
mcmbohsmc de pruncr paso hepático, ll me-dicion de
su mctebotno principal, o del Iármnco 1ntuc1,• m:.s Sos
mctaboluos, en la onnu sobrecsumaria la Ji)IX>n1b1lid11d
~i~témic.;a de ese fármaco. l Iuy que recordar que la defi ..
nición de biodisponibilidad se refiere o la canudad y
velocidad 3 las cuales el f::irr'l'\aco Intacto o.parece en 1:1
circulación sistémica tras la administración de unn dosis
conocida.
266
------- - - -
Concentración
&e>gur:i máxlfl1.1
-------- - -
Concen1roción
eficaz: mínima
El estudro de lo b1ochspomb1hdad a través de lo exere-
ción urinarlu se bQ..S.Q en la suposicóu de que la upt1ri-
ción del fármaco o sus metabolitos en la orino depende
de la velocidad y magnitud de la absorción. Esta suposi-
ción sólo es válida cuando un ffirn1aco o sus membotiros
son excretados en gran cantidad con 19 crinn )' cuando
la vetocidad de excreción unnana es proporcional 3 la
concentración del fárm~co ori;in.lll en el plasmn. Es1u
prO(\\)rc1onolit..latl no ~).h,tc bl,
ti Iérmcco o sus metabcluos son excretados por un
proceso de transporte acnvo en el túbulu
cuntorneadn distal del riñón.
El fármaco original o sus metabolitos son ácidos o
bases débiles (es decir, su velocidad de excreción
depende del pH ueinane).
La velocidad CII! excreción depende de la velocidad
d..:l flujo urinario.
Los parámetros mas importantes en los estudios de
excreción urinaria son b canddad acumulada de fár-
maco intacto o metabolites excretada y la velocidad a la
que se produce esta excreción. U curva de excreción
urinario acumulada se obtiene recogiendo muestras de
orina (rcsuttames del vaciado total de la vejiga) :.1 intcr-
vales determinados tr:lS administrnr unn dosis del fór-
n,aco. Si se desea cumpar:,r l:t absureiún de: un fllrn,uc.:c.1
u purtu' de difercmes íormulacionc~ o formas f:1rrn:1cCu·
ticn, deben recogerse muestras urinarias hasta que todo
el fármaco o sus membofuos hayan sido excretados
(cuando esro <:>eui'l't 13 Clll'\la ee exereeten urínarta acu-
mutada se hace: paralela :i las abscisas), La Figura 18. t l
presenta una curva de excreción urinarin acumulada
-
 EVALUACIÓN DE LAS PROPIEDADES BIOFARMACÉUTICAS

con la orina en el punto Z correspoode al momento en el

Concentración de cual la ooncentracién plasmánca de f.innKO int.aao es
fármaco intacto
en el plasma cero )' pria:icomente todo d íirm;aco ha sido chminatio
del organismo. l..a ca.ntidad lO(OI de fánn:tco excretada en
el punto Z puede dúttir mucho <le la cnnridlld 10,al de lór·
fflllCO odminisaudo (~ decir, b dolos), bien dcbidn a ,u
at,wrc;ón incompleta o bien a que el filmuco >< chmu,c
por •J•tcma.< deumos a la cxc:ttd6n urinaria.
<,;anuooo acumiJacia
ck! lármaco intacto
en lo orina Utilización da las curvas de excreción urinaria
da/ fármaco en los estudios da biodisponibifidaá
Para ilustrar la utilización de las c.:urv:1$ de excreción
urinaria acumulada con d 611 de comparar la biodispo-
nibilidad de un mismo fñrmaco a partir de diferentes
y z formulaciones, tomemos como ejemple los datOi de
Tiempo tras l.a admns1raoión
de una úntea dosis excreción u_rinaria que se habrían obtenido tras la admi-
n1srrac-JÓn de: dosis rg\1alcs de tres formulaciones d1fc..
Figura 18.11 Gráficas corrcsponólen1esa la curva de rentes, A, B .,. C. del mismo (ánnoro, al mismo i11d1v,-
concenttoeión ptosmáUca-uempo (cUIWJ JUperiorJ y a la cu.-va
~ evi,iJW":i6n 1ulnaria. acumulad.a (curva ;nferiorl oblet\lda.S cms duo sano y por l:1 mlsma Yia cxrrava,culart en tres
ea adminislr&~ de una oosas de 11\rmaco por"'ª orat momentos dísuntos y que quedarían reflejado, en las
curvas de conccntn1C16n plasmeuea-uempe de t:1 Figu-
ra 18.10. Las cun-as de cxcttciOf, unnana acumul:id:i
ripica )' In curva de concentración plasmática-tiempo ccrrespondiesues se muestran en la Figun1 18.12.
correspondiente, obtenidas tras lo administración de Las C\ltva..\ de excreción unnana ac,umulada muHlftD
una dosis de un íllrmaco por via oral a un suieto, que la \,:loc.idad de aparic,..;óo del fom:iaco c:n l;a orina (es
Los segmentos iniciales (X-Y) de las curvas reflejan la decir, la pendiente del segmento inicial de cndaa curva de:
-Icse de absorción- (es decir, la fase en la cual la absorción excreción urinaria) para cada formulación disminuye en
es el proceso dominante} }' la pendiente de este segmente el orden A> B > C. Osdo que ln pendiente: del segmento
de la curva de excreción urinaria se relaciona con la velo- inicial de I• curva de excreción urinario depende de la
cidad de absorción del fármaco hacia la sangre. La canti- , -elocidad de absorcón del f:irmsco, las curv.is de excre-
dad total de fármaco intacto (o $U metabolito) excretada ción urinaria acumulado mdican que: las \!Clocidadc:5 de

FonrulaciónB

i
Tiemoo uas la adn'llristracic)n de una dOSd WIICa
Figura 18. 12 Curvas de excreoófl u,lnan¡a acumulada correspondientes a &as cutva:s de coooe111t1ac.ól1 ptasmála·bempo
do 1a Figura 18.10, corresponclé(lles a tres ron'l"lllla.Clones distntas clet mismo fármaco adn'Wllstradas il la mesma doslS y JlO'" la m.sma
via extmvascWat.

267
 PRINCIPIOS BIOFARMACElJTICOS OE LA ADMINISTRACIÓNOE FÁRMACOS
nbsorción del fúemecc o partir de los tres fonnulllcioocs
disminuyen en el orden A > 13 > C. l!I ::a.n:ihsis de las CU.r·
vas de concemrncíón plasmáuca-uempo corrcspond1en·
res de In Figura 18. l () muestra que esto ca cierto, es decir,
los ti..:n1p<>R de ccnccmracíón 1nUxima (que se relacionan
inversamente con la velocidad de absorción del fiirm;1co)
puro las tres formulaciones aumentan en el orden A >
> B > C. Aunque In Figura 18.12 muestra que la apari-
ción del fárn1.1cv CJl la urilu l.UO la fulfnul.tl.ióa) A Q u~
rápida que con lo formulación O, la cantidad total de far.
maco excretada finalmente con ambas formulacionesC$
la misma, es decir, las curvas de excreción urinaria ecu-
mulada de los formulacionesl\ y 8 acaban convergiendo,
Corno se supone que la cantidad total de f.irm.aco intacto
excretada se relaciona con la cantidad absorbida, las cur-
vas de excreción urinaria acumulada de Jas fonnuJ:iciooes
A y 8 Indican que tu cantidad de fármaco absorbido es la
misma con ambas formulaciones. Esto se eonñrme con
las curvas de concentración plasmática-tiempo pan las
formulacionesA y B de la Figura 18.10, que presentan
áreas bajo h• curva similares.
Por tanto, canto las curvas de concentración plasmá-
tica-tiempo como las cuneas de excreción urinaria acu-
muJada correspondientes de: las formulaciones A y 8
muestran <.lUC la cantidad de fármaco absorbido con
ambas formulaciones es igual, a pesar de la distinta
velocidad de cado formulación.
El análisis de la curva de excreción urinaria acumu-
lada de: C muestra que con esca formulación no séte lo
velocidad de aparición de fármaco intacto en 12 orina es
menor, sino también la cantidad total de fármaco excre-
tada es mucho menor que con las otras dos formulacso-
OC). Por tanto, la curva de excreción urinnrill acomu-
ladn sugiere que tanto In velocido.d como l:i cantidad
de absorcién del f:'ir1naco son menores con t., formula-
ción C. L-:su) se confirma al observar lo curva de coecen-
rración plnemática-tiempe de l::i fcrmuíecién C mostra-
<lo en la Figura J R. I O; lu forn,ulución C 1ard11 mas
tiempo en nlcaniar lg conceruraeién mó.xima y el ón:o
bnio la curva c,i menor que J:1 de las íormulacioncs A y D.
t:>or rante, se: puede Jh:1.10.r a lo. concluuon de que la.5
curves de excreción urinuria. acumulada pueden u,iliZ3l'SC
paru comparnr In vetccldud }' lo canodad de :ab)oraon de
un 11,i:anu fr'1r1 nace en d111tintu;. íormul11ciuna1 -ocmprc
que se cumplan las condlooncs scñuluda11na~ arriba.
Blodisponlbllldad absoluta y relativa
Biodisponibilidad absoluta
Ln bsodisponlbilidud nbsolura de un f.irmaco dcterrm-
nado panlr de uno Iorrna íarmecéunca es la Iraccion
ü
(e porcentaje) de la dosis admimstrada que se absorbe y
111!-gO intucm a la csrculnción sistémica. U biodisponibi-
lidad absoluca puede culculnrse comparando la canud:id
fót:ll de lhr1nt1co Lnrocro que lh:ga a la carculac1on s:1ste·
mic::i dcspul!s de aJn11nisu-.1r una do)is CQnoc.ida de la
forn1a fnrnu1c.::uticn a través de u.na vía de admini:i,tr.i-
268
cién, con la en.ntid;ad total que 11..:ga n lo circulación sis ..
tt!n1ica uas In admínlstraclón de una dosii, equivalente
del fármaco en íor,no de inyección intravenosa rápida.
La inyección Intravenosa r:\pidn so torna corno rcfcren-
cia para comparar la disponibili<had $ÍSlénliC.a del fár-
maco administrado a través de distintas vías, ya que
cuando un fármaco se administra intravenosumerne
toda );a dosis ndmimsrrada se imroduce directamente en
la círcutneten slsrtmlco, es cteelr, el mrmnco no debe
atravesar ninguna barrera o Jo absorción y, por ramo, se
considera que es bicdísponible en su totalidad.
La biodisponibilidad absoluta de un fármaco a partir
de las conceruraclones plasmáticas puede calcularse
comparando las áreas totales bajo las curvas de concen-
tración plasmútica-dcmpo obtenidas eras la administra-
ción de dosis equivalentes del fármaco a través de un
lugar de absorción y a través de lo via intravenosa en el
mismo SuJ<:tO y en distintos momentos. Las curvas di:
concentración plasrnárica-riempo típicas obtenidas al
administrar dosi.s equivalentes del mlsmo fármaco oor
via intravenosa (Inyección rápida) y por vía gascroimes-
tinal se muestran en la Figura l 8. J 3.
Para dosis equivalemes del fármaco:
biodisponibilidod absolma - ~AUCT)r .. (18.3)
AIJC.,
w
donde (AB~),11"' c:s el áre::i cotal bajo la curva de concC!11-
uac1ón pl{1smtltica-ticn1p,, obcenido tras In ndmlni1rr:1·
ción de untl (t~lj únic.a a través de un lugnr de absorción
y (t\Rl "'f')N ~, tl áre~ tOL1.I b:ijo h, curvo. de concc:nrmc,011
pl:1smiti(;a-,ic1npo obtenido rrns lo 11drnin1srmc1l>11 del
fárrnac.'O med1ant~ inyección ,,,cn1ve.1\llqa n\pidn
Si la do$iS ndministrnda por cada vla cs di$t.iu1a :,e
puede n::aliz:1r la "i&uic:nte cclrrcccíón s~gl1n el u11nnñf'
de lo, dosi,:
biodisJ)<>nibilidJd absoluta •
(AUC ,L. 1 D,., (18.4)
( AUC,r )., I D.,
donde: D,.. ., ~s el Ul111:1i"'\o d\! lu ,hn1,1s 1ttllninis1r:.u.t~1 en el
JugD, de aV~Vtl.lÓII 'I D,v ~8 el tu111uJ\u Uc In dosis
adm1nistra.dn en in}·ccc-ión i111rnvcno$n 1•:'1pic.t11. 1\ vcc:ci.
es nccc-s~rio cn,pl<:.1r <lúsib distintas del ftlr1nuc-o 1,or
cadn vu1 .. A menudo Ju dosis inU'':l.venoi,¡:1 es n1tnor ¡,ara
e'\'Ítar efL-cu.>:s )i:Cundnrios lndese::ibles y ¡lnrn t:,ilnplificnr
la tt>rmul~c1ón. Cuando se ucilicl.!11 d,)sii:,. d ifcrcntc11 hay
\IU<: tener ctudndo al calculur lo biodisponibilid:it..l, ya
que a wces 111 t'urmnc•><:io~tic:a d.. : un fárn"l:ico no es
lineal y t:I calculo de la blodisponibilidnd nbsoluta
mtdi:1n(C' un simple cocicnct!, como en la ..:Cu'1C16n J 8.4,
dana como re~ulcado unn c-ifrn incorri.:tLa.
La b,odlsponibilidacJ nbsoluta puede c:llculursc 3 par-
1ir Je las cifras dt: excrecit,)n urinarin, c;o111parando la
c~ncidad 10101 ::icurnulnda de f:írn1aco intacto que se
cxcreca c:.n In orina tras In adn"linisu·ac1Ó2"1 del l'armaco a

Tiempo uas ta adminisl1ación de la dosis única
Figura 18.13 Curvas ae coocemracién pla.smáúca·tiempol1$)1C&S obceniclas tras acknlnistrar eests equivalentes dél mismo fármaon
medianla inyección inttavenoss rápida y por vía oral.
través de un lugar de adrninistracién y 3 través de la "ia
intravenosa {inyección rápida), respectivamente, en
diferentes momentos y en un mismo sujeto.
Pnra dosis equivufcnrcs del fi:lnnaco:
)r
-
biodi,ponibilidnd absoluta • \ ~:
x,
donde {,Yu)utlti, y (Xu)¡.,, son las cantidades rotales acumu·
ladas de f;'1tm11co Iruecro excretadas en 13 orina ua., la
administración de dosis equivalentes de1 fármaco a ira·
vés de un lugar de absorción y mediante in)'ccción intra·
venoso rápida, respecuvnmeme.
Si se odminisrron dosis distintos del fiiirmuco:
biodisponibilidnd absoluta -
(X )
( \1
x .. •
r 'º"'•
ID
u, biudisponibilidod :&bsoluta de un í3rmaco determi-
nado n partir de un upo de ror1na rormaccutia puede
expresarse en forma de fracción o, m:is babituatmerue,
en Iorma de porccutn]c.
Las cifras de biodisponibihdad ubsoluea obtenidas al
administrar un íánnaco en forma de ,oluc,ón acuosa
itlrr1r,lé (que no precipita al diluirse en los lic.¡u~ ga..,-
rrointesrinulcs) por via oral o intravenosa ayudan a
conocer mejor los efectos sobre la biodisponibilidad de
los factores asociados con la vía oral, por ejemplo meta-
EVALUACIÓN DE LAS PROPIEDADES BIOFAAMACEUTICAS
bohsmo presisté-mico en el inrestino o el higndo, forma-
ción de complejos entre el fármaco y sustancias endóge-
nas (p. ei., mucina) en el Jugar de absorción, y estabili-
dad dcl fármaco en los Iiquidos g.:,:Q1rointesdnnles.
tl:.. y que subrayar que la cifr;i de biodisponibilidad
(18.5)
absoluta calculada sólo seta válida pt)nt el fiirmaco esru-
diado si sus cinéticas de ehminnción )' distribuc-ión son
independientes <le= la vía de administración, del mo-
mento en el que se admmistra y del tamaño de lo. dosis
ndminrstrnda (cuundo se administren dosis dis1.inlU'- por
V'ia inrmvenoso y en el lugar de nbsorción). Si esto no se
cumple, no se puede aflnnar que los diferencias obser-
wdas entre lnt t\ren.:; tomlc:.s buio las curvat de conccn-
1n1ci6n pto,nu\1ica-licn,po o entre lns cunndndcs ncumu-
ladas de fármaco inu,cco excremdus con lo orina se
deban por compteto u tlifc1c11 ... kt6 de biodhponibtbded,
(18.()) Bíodisponíbíl1dad relativa
tin -:1 CU50 de I\~ fónnoc:os que no pueden rulrninistrnrse
mediante in~"Cc:ción imravcncsn rápidu se dctcrminu lo
biodh,ponib11idncl rehnlvn (o comparnuvo) en vez de
la bi<>di:i,pouíbdidnd ubsolura, Pare ello se compara lo b10-
dhponibllid~1d de un fármaco ndrulnlscrndc en la forma
rnrmaceuuca «Ic prueba- ton la del mismc fármaco
administrado mcdi.uue la forma larmncéuticn -conven-
cionab, que puede ser uno solución ornl (con Lo cual se
sabe que el fartnaco se absorbe bien) o un preparado
comercial de eficacia clínica demostrado. Por tanto, lu
bsodlsponibilidad relativ::i mide la fracción (O porcentaie)
269
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
de un fármaco que se absorbe intacta h.ast" la cil'CWaclÓo
sisrémlca a partir de una forma farmaCC-Utica en relación
con lo que se absorbe a partir de una formulación habitual
(es decir, clinicamerue demoerada) deJ mismo fármaco.
Se puede calcular la biodisponibilidad relativa de: un
l'ármaco administrado a dosis iguales mediante una
forma Iarmacéuiica de prueba y mediatue una forma
farmecéurica habitual reconocida, por la misma vio de
arlminisu ,11..iúu y al 111i~111v euietu, cu tliíc1e:uu:::!~ uwuteu-
ros, a partir de lus curvas <le concentración plasmática-
tiempo corrcspondienres con la siguiente fórmula:
biodisponibilidad relativa • (18.7)
donde (AllCT),M"' y (ABC,.).,.,,, son las áreas torales
bajo las curvas de concentración plasrndtica .. tie1npo tras
la administración de una dosis de la formulación de
prueba y de la formulación convencional. respecriva-
mente.
Cuando se ad1'llinistl'an dosis drsunrus de las formula-
cienes de prueba )' convencional, k realiza 13 siguiente
corrección p:irt1 tener en cuenta el tamaño de J3s dosis:
b1odisponib1lid"d rclauva ...
(,,ucT )... , o,..,...
(18.8)
(AUC,. )..,1 o_
donde D,,,ud)• y D,.""" son les Lan,uñOi de los dosis admi ...
nistrudns con lu forme foemacéuuca de prueba y lu con·
vcncicnnl. rcspecrlvnmcmc.
Igual qué In blodisponibíliJ•d obsolurn, I• booda,pom·
bilidnd relativa puede expresarse en íorm» de frnc:ción o
de porceruaie.
Lo biodisponibilidad relativa tambrcn puede calcu-
lar~c con datos de excreción urtnaria:
biodisponibilidad reladva ;
(x.)..,.... (18.9)
(x.)_.
donde (X.Jv..,,c1,,, y ()(.),..,,.11 son las cantidades acumula ..
dun rotulen de fármaco intacto excretado con la orinn
tras Ja administración de dosis únicas de 13 íonnulacióo
de prueba y de In formutación convencional, respectiva-
mente.
Si Sé administran dosis disrinras de las formulaciones
de prueba y convencional en dístíntos momentos, pueden
emplearse las cantidades rotales de fármaco eliminadas
con la orina por unidad de dosis en la ecuación amerior.
Las detcrrninacicncs de brodisponibilidad absoluta
y relativa bnsadus en cifras de excreción urinaria tambiCo
pueden basarse en las cantidades rotales del princi-
pal mcraboliro ct1;l Iármnco o del fármaco original mas
sus metaboíitos cfiminndas con la orina. Sin embargo, 13
determinación Je la biodisponibilidad absoluta y relativa
n partir de cifras de excreción urinaria se basan en 1:a
270
su~ición di: que la cantidad total de fármaco uuacto
(o de sus mctabohtos) excretada con lo orina relleia la
canudad toral de fármaco que llega u lu circulación sisré-
mica (como se ha expuesto en Ja sección anterior sobre
las curvas de excreción urinaria acumuladu).
Las cifra! de: biodisponibilidad relativa suelen utili-
zarse para determinar los efectos de diferentes formas
farmacéuticas sobre la biodisponlbilidad sistémica de
un C:lnnaco. Los factores que pueden Lnnutr sobre la
biodisponíbilidad de un fármaco son numerosos. Entre
ellos están el tipo de forma farmacéutica (es decir, com-
primido, solución, suspensión, cápsula de gelatina
dura), diferencias en la fonnulación de una forma far-
macéutica determinado y diferencias en la elaboración.
En el CapíruJo 17 se analiza con mayor detalle el efecto
de estos factores sobre la biodisponibilidad.
Bioequivalencla
Unu extensión del concepto dé biodisponibilidad rela-
riva, que consiste bésicnmcncc en comparar la cantidad
toral de un fármaco que llega sin canlbÍvli a la circula-
ción sistémica a p:irtu de una forrn:1 farmacéurice de
prueba)' de orra convencuuml, es In determinación de~¡
dos formas fnrmncéurlca«, de prueba y convencional,
que- contengan dotti.s igunles del mismo fármaco, son
equivalenees o no en cuanto a la velocidad y magnitud
de su :absorclón (<:!1 decir, su d1s¡,or11bilidud s1sté111icn).
A esto se 1( denomine l>ina<111l1Julc,,ci«.
Se dice que dos o más productos qulmicamenre cqui ..
valenres (es decir, que couuenen ctuJtii, 1guoh:s del
mi~mt, 1ncrt"1l1•11')1 ... 1,,r-opi!'\Hi1!°\U!)1:1)~~ ucdov en f~rfflQI
ía.rmaCCu11cu~ uícnncas y qui; cumplen todos los rcqui ..
sitos fi.sicoqutmico:. oñcialcs) son bloc4u1v.ilc111cs bl i,ui,
biud1spon1b1 l rdudes n,) LI i l rereu sign1fic.::11 ivumentc
cuando se ndrninisrrn ln mismil dosis en condicione,
experimentales shnHan:s. Por tanto. cuandu li.1 bnJUi~po-
n1bilid-ad se cvalua 1ned1unt~ cur\'OS de concen1méión
plnsrn~tica-ticmpo, dos o m3~ p1vducto?> fannacolog, ..
<;OS quim1co1ttt:1itc equi\1ale.nrc8 p1.1ctlcn c.:oasid!!rarse
biocquivalc:ntcs si no existen diferencias significativas en
ninguno de los parimctros siguientes: co11cenLr::1cioncs
plasm:iticas máximas (C,na~), tiempo de conccntra-
ciú11 u1J."b11a (Tmlx) y a1cu~ Uaju l:.ts l:UI vas tlt! C(.)11Cen-
uución plasm:ítica·ticrnpo (ABC).
t\l U<\-ar a cabo un estudio de bio~..¡uivalcncia es habi-
tual que uno dc.- los pr(Hiuctos furmac.:ofOgicos química-
mente cqui,•:1lc.-r1tc~ a pn:,b~1r $ea un producto clínica-
mente dc:mostradu }' teri1pé-u,icament~ eficaz,. y que
sin·3 de referencia con la 1:ual cornparur lt,::. producto~
•de prueba,. Si si:: comprueba que: un producto di:
prucb:i. y su correspondiente producto conve1'1cional S-On
bioequi\<dentcs, entonces es razonoble suponer que el
producto de prueba tan1bi~n será 1ercip~ucica1ncn,c efi..
caz, es decir, que los pr~1,1.Juc,os t..l..: pru~ba y el de reÍI!·
renci:t s.cr.in tcrnpéurico1ncncc et:¡uivalenres. l..os tstu·
dios dt bi~quivolenci:1 ~On1 pt1r u1n10, i1nport:1nrcs por::>.
compn.,bor :,i pr<1ductos furmocoló¡1cos qu1m1ca1n1:n1c:
 EVALUACIÓN OE LAS PROPIEDADES BIOFARMACÉUTICAS

equivalentes pero fabricados por compañias distintas
son rerapéuticamentc equivalentes, es decir, obtienen
respuestas terapéuticas identicas en los pacientes.
Si dos productos farmacológicos quimicamente equi-
valentes son absolutamente!' biocquiva1entcs, sus curvas
de concentración plasmática-tiempo p de excreción uri-
naria acumulada dcberian ser superponibles. En cal ceso
no habria ninstÚ.n oroblema para concluir que ambos
productos son biocquivalentcs. Tampoco lo habria para
deducir que no son bioequivalcntes cuando los paráme-
tros asociadosa las curvas de concencración plasmática-
ticmpo o a las curvas de excreción urinaria acumulada
del producto de prueba difirieran en un 50%, por ejem-
plo. Sin embargo, el problema surge a la hora de decidir
si el producto de prueba y el convencional soa bioequi-
valenres cuando ambos productos muestran diferencias
relativamente pequeñas en sus curvas de concentración
plasm;ítica-tiemp(> o excreción urinaria acumulada.
El problema es qué diferencia puede permitirse entre
Ju~ fArmncoi quimicorrH1nt..: '-:(tuiv~IPnt,·o: rar.:a conside-
rorlos bi~ui,11Jc.ntcs. ¿Debt:riu ser del 10%, 20%, 30%
o superior? La magnitud de la diferencia que podria
permitirse dc:pendcci de lo influencia de esta diferencia
sobre la .cguridad y la eficacia terupéutica de cada &r-
maco. Por tanto, dependerá de factores como la toxicl-
dad, la ventana terapéutico y lo utiliz.aci6n del f:ír1n11co.
6n el caso de un farm:aco con una n1npli11 ventana ten. ..
péurica, cuy<» efectos tóxicos sólo eparcccn a ccncee-
Lrociones relauvamente :ihus, productos quimicamente
equivalcmes que den lupr n curvas de concc.ntroción
pla,mótica-tiempo muy difeeeruce (T'igura 18.14) pue-
den considerarse sañsfactur1os desde el punto de visto
terapéutico, aunque no sean estrictamente biocquiva-
lentes.
En el caso dd ejemplo hipotético de la Figun> 18.14,
suponiendo que la diferencia observada en las velocida ..
des de absorción (calculadas en función de los tiempos
de concentración plasm:itica máxima) y, por tanto, en el
comienzo de acción, entre las formulaciones X e Y no
se considere rerapéuticamente significatlva, ambas for-
mutaciones pueden eonsíuerarse ~aLisfaclorin:1. Sin
embargo, si el fármaco en cuestión fuese un hipnótico,
en cuyo caso el comienzo de acción de la respuesta
terapéutica es importante, la diferencia observada entre
las velocidades de acción seria ID.3.s significative.
Si los tiempos que se tarda en conseguir la concentro·
ci6n plasmát ica máxima de las formulaciones X e Y fue-
ran 0,5 y 1 horas, respectivamente, es probable que
ambas formulaciones seguirían considerándose iera-
péuticamc.nte satisfac,or1as a pesar de una diferencia de)
l 00% en sus tiempos de concentración plasmática
máxima. Sin embargo, i,i los uempos de concentración
máxima de las formulaciones X e Y fueran de 2 y
4 horas, rcspectlvamcnte, estas formulacioaes ya no
podrinn considerar-se terapéuticamente equivnlemes,
aunque lo diferencia porcentual entre sus cencentracic..
nes máxirnus fueru In misma.
Es dificil citar una diferencia porccntunl tolerable
que pueda aceptarse universalmente paro considerar que
dos productos rarmacolóa,cos químicamente cqulva-
lentes no son bioequivalcn1c~ o no son rerapéudca-
mente cquivalcnres. En el caso de dos produ"',os íarn1a-
cológicos qulmlcnmcntc cqun-:alcntcs que contengan un
(llrn1acu eon un~ ,...,.n,11n• terapeuuca estrecha emre su

- - - - -- - - - - - - - - - - - - - - -

Veneo.na
terapeubca

-----------

Tiempo tras la admñSUaCJÓn de fa dosis untea

Figura 18.14 Q.uvas de concentración ptasméñce-ñempc conespond.etites a dos prooocics larmac:ológioos
quimicarnente eq..waientes adm1n,strad0s a '8 misma ooszs y por la misma vía extravascular.

271
 PRINCIPIOS BlOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

concenunciónmínima eñcaz y su concentración seguro
m:iximo (p. ei., digoxina), el concepto de bioequivalen-
ci:1 es eran importancia, yn que en estos casos pequeñas
diferencios entre IM curvos de concenrracién plasmé-
tica-ticmpo de dos productos farm•cológicos quirnicu-
mente cquivnltntes podrían hacer que algunos pacien-
tes estuvieran ~obrc:mcdicados (es decle, presentnrian
to•icidod) o inframcdic;idos (es decir, sufririon un fra-
i.:aso rerapeuucu), l:.sL:&s uos si,ual,.'.iuui:s rerapéuücu-
mente desfavorables se ilustran en las Figuras 18. l 5(a)
r (b}, respecnvamente,
A pesar de las dificultades para concretar la drferen-
cia tolerable entre dos productos farrnacológrccs qui-
micamcnre equivalentes para considerarlos bioequiva-
lentes, se suele tornar la cifra del 20% como criterio
general mas adecuado para determinar la bioequívalen-
cia. Así pues, si todos los parámetros principales de
las curvas de concentración plasmática-riernpo o de las
curvas de excreción urinaria acumulada de dos o ma~
productos quimicnmenre equivalentes difieren entre si
en menos de un 20%, ambos productos se juzgan como
blocquivnlcntes. Sin embargo, si ni menos uno de t~l()s
pnrdmetro~ difiere en mñ& del 20%, podrfnn existir pro-
blemas con la biocquivalencin del productc de pruebo
respecto al prodtlCtO convencional. En cualquier caso,
rccienrcrncnte, ol¡;:unns nt1coridade3 rceulndora, bnn
adoptodo requisitos más estrictos porJ dcOnlr lo 010-
equivalencia, utilizando mude-los estadisticos y tenlende
en cuenta la farmacccinética individual y de la pcbta-
clón.
Otro factor básico para establecer la biocquivatencra
o para determinar la influencia del tipo de formaIarma-
céurica, la via de adrninisrración, erc., sobre la biodispo-
nibilidad de un fármaco, es que los estudios estén breo
diseñados, sean comrolados y se mrcrpreten correcta-
mente.

(a)

Cooa:intrac,ón
segura máxima

Tiempo iras la adm1n,s1taeion Ge la ctosls única

(b)

ConconlroOOn
s09ura m:i,um:.a
o
-, ~ Formulación 3

l
/
o - - - .~~
~

/
_ •

<;
.__:_ - - - - - -
"<; /
~º:::·~·
Co,w::enlrac::ion

(mlramedicación)

. º--
o /. o .,-.;;lit"';__
o •
~ o
v
Tlt:mc)O ttas tG adt'\,nlsuoción de la do$is único
Figura t8.tS Curvas de conc»n11ac'6tl p&a$Mai.ca·Uempo coirespond en1es a produc1os larmacotog.cos qulm,eamon1e oquivaten1os
8Cmlr'llSlracJos a la m,sma dosis y l)Of ta misma via ex:uava.scular. So observen los pos1blos consocuencias cJQ kl fati.a de bloequ,vakWlaa
da un fármaoo de """lana 1er31*J1,ca es1recM a) soC>remedoeao6n y b) infromodlcoclón. (Según Ch<>dos y DI samo. 1973.)

272
J
 EVALUACIÓN DE LAS PROPIEDADES
EVALUACIÓN DEL LUGAR
DE LIBERACIÓN IN VIVO
La capacidad de. evaluar el ccmpcrtamiemo de una
forma farmacéurics in vivo, asi como el lugar y el parrón
de liberación del fármaco, es muy útil. La posibilidad de
seguir el trinsito de la forma farrnecéutica y la libera-
ción del rorm:aco a partir de ella es ventajosa sobre codo
en el caso de los fármacos con baja biodisponibilidad
ural o al diseñar y desarrollar sistemas de. liberación
controlada. o sostenida. En la actualidad se utilizo
ampliamente li técnica de la gammagrafia, que permite
conocer y entender rnescr el mn.síto de los productos
íarmacéuticos en el tubo d,3est1vo.
L3 gamma.gnifia es una técnica versátil, no invnsi\'A y
éticamente aceptable, capaz de obtener información
c:u.a.ntitativa y continua. La técnica consiste en el radio·
marcado de una forma faemacéudca con un isótopo
emisor de: radiación v:amma de semivida y actividad
adecuadas, El isótopo más utilizado en los estudios far ..
mncéuueos es tccnecio-99m:, por su semivide corta
(6 horas). La forma farmacéutica radiomarcada se admi-
nistra a un sujeto situado &ente 3 unn cámara gamma,
La radiación gamrns c:mirida por el isótopo es enfocado
por un colimador y dctcct3d3 por un cristal tic: centelleo
eteeteénico, Los se~ole, son procesadas por ordenador y
dan una imagen bid1mensioru1I de la formu farmacéu-
uca en el rubo di¡cs11vo. Las formas farmacéuticas liqui-
das permiten ver claramc.ntt la anatumiu del tubo diges ..
uvo e identificar el lugar de desintegración de las lormas
fa.rmaciutico:> oólidas, Lo. libcra•i\n, d~l radioir:u:.ador "
partir de 13 forma fimnacéuc,ca puede seguirse: obser-
vando la intensidad de l:a radiacren. Si se administran
slmulráoeamente con la misma fonn3 farmacéutica un
radiotrazador y un fármaco, y al mismo tiempo se
toman imágenes y se extraen muestras sanguíneas,
se pueden determinar el lugar de absorción y ta veloci-
dad de liberación del í:irmoco (p. ej., con la cápsula
lntcliSi1c; "-é;asc n,ó~ amb:1) Cuando se utiliza de este
modo. estn técnica suele d.:nominarsc Jar,,.,,,co11ar,l-
,,,ograjia.
ESQUEMA DE CLASIFICACIÓN
BIOFARMACÉUTICA
Se ha propuesto un esquema de clasificación biofarma-
ceurice que clasifica a tos f::irmacos en cuatro clases en
función de: su solubilidad a los diferentes pH del rubo
digestivo y de su permeebshdad a rraves de la mucosa
gnstrointesnnol (i\midon y cols., 1995). El cS4L11:nln
tiene en cuenta, Por unto, dos de les cuatro posibles
barreras • b 11bsc>rc1on (véase Fi¡¡uro 18.1).
E~tu cl::1~1fi,cac1ón fue propuesta micialmeme pnrn
idcnuficat productos orales wl,do~ de hbereciéc inrne-
diata para los cuales podna no ser necesano realizar
BIOFARMACÉUTICAS
pruebas de bioequivalencia in vnlo, pero ,~mblén es Uul
pnra clusiticar 10$ fürm11<:os y predecir problc1n~s de bao·
disponibilidad que puedan surgir durante las d1\-cnas
fases de su investigación. Las cuatro cl.-~s son.
Clase 1: solubilidad altalpcrmeobilidad baja
Clase 11: solubilidad bajn/permeabilidad alca.
Clase HI: solubilidad altn/penneabilidad boja.
Clase IV: sotubilidud l,uja/v•une•bilid•d baja.
Se: considera que un fármaco es 111uy soluble ClJ¡lndo la
dosis más aua es soluble en 250 mi o menos de un
medio acuoso o pH de I a 8. Se tom:i cite w;,lumcn por-
que es el volumen rnlnlmo esperado en el aióm:ago
cuando se como uno forma r~rn1:.1c.~ulJC'2 en ayuna, con
un vaso de ll,¡:\IO, Si el volumen de uied.c :&C."U\KO ueee-
sario parn disolver el íónnaco en condieicnesJe pH Je
l :.1 8 es muycr de 250 ml, je eonsidera que el 6.irmacu
es de baja solubilidad. La cl:asificaciQn uene en cuenta,
por ramo, la dosis del fármaco además de su solubili-
dad. Se considera que un firmaco es muy permeable
cuando se espera que su absorción en st:CC'S hum.anos
sea de más del 90% de lu dosis admimstrada. U per-
rncabilidad puede determinarse mediame uno de los
métodos expuestos n1á1 arriba, calibmdo$ con com-
puestos conocidos habituales, o mediante t:studiot fa~
macoclnéticos
1:,;r,nc,,o~'d.: des« t. Lo, f6nnacos de clase 1 se d1&1.1e.l·
ven rúpidnmeure cuando se presentan en formul:1cionet
de liberación Inrnedlate y iambseu wn tra ..nsportados
rápidamente a través de la pared intes1inal. Yor 1an10,
\tRlvr., ,.111i• rl'lmpl.-jo,- rosolubles, sc:a.n inestables
fnrn,Pn
en 1os liquidos gástricos o sufran a<:l:.arn101c.1-.10 presisre-
mico, estos fim1aco$ deberían abs<>rbcñc r9pidamente
y preset.\cnr una buena biodi.spooibilidad. Ejemplos de
rarmacos de clase [ son los beta.bloqueantes, propraoo·
lol y mccoprolol.
F'ár,nt1cos dc.J clase/{. A d1íc:rcnci:1 de los antcriOre$.. en
101, í:\r1nacos de clase ll lo veloc.dad de di,0111(..-.Ón s1u:lc
str el poso hmunntc de 111 vcl<>cidaJ de absorción oral.
Piirn los í{1r1r1aco, de clase l[ deberlo ser po,1blc, 1>0r
1nnt1l, cstoblcccr un:a fuerte corrcbc1on ~ocre 11 d1~u-
ción ,',, vltro y 11.'1 :absorción "' 1111.v (vc3$C rn:11 arriba).
l:jc111plu~ de (:111nucu~ Uc c:l..i~'-- IJ -,.on el anliinOa.m.at·otio
no esteroideo, kctoprofeno. y c-1 anúcpill.-p110:,, carbama·
cer,ino. E.~tos f:irn1a(."0$ son apropiados pa.r.1 fonnulaciu·
nes que mejoren la vclocidud de cbsoluc1on y, por tanto,
la biodisponibilidad oral.
Fárnrdcos tk c/(Js¿ JI/. Los fárm:u;os de ~ JJI son
1<.>s qu~ se dlsucl\'CO rápid:im,ence, pero son poco pcr1't\t!1}·
bles; ejc1nplos son el ant~1gunis1a H;i, ranitidina, y el
betabloqucon1e, atenolol. Es importante que los fonn3S
rornlnc;Ctuicas <.Jue contengan f3rmacos d~ close 111 los
lil')cr..:n con rnpid(;i, pnnl que estos fármacos, que 11ra ..
vic-surt lcnta1nl.!ntc el cpitc:ho gostro1nlestinal, ¡,,asen el
mayor tiempu po:,iblc t:n contacto con el
J·iir,na,·,,s ck ,·lcJs..: 11: Los íármncos de cl:i:~ JV W•l
poco i;olublcs y poco pcrmcablct,. E.,,¡¡1os far-macos cien·
273
 PRINCIP10S BIOFARMACÉUTICOS DE LA AOMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
den a presentar una baja disponibilidad y su absorción
oral puede ser mn lenta que no pueden administrarse
por vía oral. Los diuf'Cticos hktroclorotia.zida y furose..
mida son ejemples de ftirmacos de clase (V. Para mejo-
rar In al>M>rción de estos fámlOCOS hacia la circulación
siJ:témica pueden adopt'arsc medidas corno formar pro ..
ílirmQcos de clave IV o hallar vias de administración
ulte.rnnuv-.a~
RESUMEN
Este capitulo expone los métodos actuales para evaluar
las propiedades biofarmacéuticas de los fárrnecos admi-
nistrados por vía oral. Se describen métodos para medir
e interpretar los datos de biodisponibilidad. Se presen-
tan el conceptode bioequivalcncia)' la clasificación bio-
f:armacCutica de los fármacos, Es imprescindible com-
prender bien las propiedades biofarmacéuticas de los
(Ormacos, tanto al seleccionar fármacos candidmos
durante el proceso de in"csti¡ación, corno :JI diseñar y
des:1rTOllar formas farmaCCu,ico.s dé tiberacién lnme-
di::ua y con1:rul:1da eñcsces.
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19
Regímenes posológicos
Stuart Proudfoot (actualizado por John Collett)
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
Regímenes posológlcos: su influencias.obre
la curva de concentración-Uémpo de un
fármaco en el organismo 275
Modelo abierto monocompartlmental de reparto
del fármaco e-n el organismo 276
Vetocidad da entrada del fármaoo frente
a velocidad de salida del fármaco 276
constante de la velocidad de eliminación
y semivida blológlca do un fármaco zrr
Curva de oonoonlración-llempo de un fármaco
on el organismo iras la admlnistració,\ Otal do
dOsls Iguales a lnlervalós regulares
do llempo 278
Factoroe Importantes que Influyen sobre
la concentreclón pla1mállca de un tirmaco
en oqulllbrlo 281
Ta111a~o do la dOsls y frecuencia
do admln,slroción 281
Toma~o de la dosis 281
ln1ervalo en1re dOsís Iguales sucesivas 281
Rosumen de los efectos del tamallo do la dosis
y de la frecuencia de admlnls1raaón 282
ccocecie de •dosis de carga• 284
lnfluoncla do tos cambios on la conslaflle
de velocidad do eliminación aparento do un
lánnaco: ol probtema 00 Sos pacientes con
Insuficiencia renal 285
Influencia del ..período nocturno sin dosis• 286
Comentarlos llnales 288
Oibliogrotío tao
REGÍMENES POSOLÓGICOS:
SU INFLUENCIA SOBRE LA CURVA
DE CONCENTRACIÓN-TIEMPO DE
UN FÁRMACO EN EL ORGANISMO
El estudio de los regímenes posológicos se ocupa de 1:J
dosis, el momento de administración y lns alteraciones
de la concentración plasmáuca de un Iormaco cuando
la dosificación del fármnco es ,1,tílr1'plc. 1..8 influencia
que: (actores fisiológicos, lns propiedades Iisicoquimi-
cas de un Iármacc y los factores de Jo forma farmscéu-
rico pueden ejercer para determinar si se nlcanzn une
eeneenrracién rerupéuncamerue eficaz de u.n f:irin:ico
en el plasm11 trns ln ndminísrrnclón ornl de unn ,4,,,-c"
dosis del íirmaco se ha analizado yn en los C11phulos 16)
17 y 18
Algunos rarmoci')S, corno nipnóricos, un~l¡.i:1>i1..'111 >
antiemttJCOS, pueden ser eficaces trn"i lu udrnlmsrrncon
de unu única dosis. Sin embarao, 1:i duración de le
mayoria de la, cnícr1l1t:dod1..-s es rnoyc,r que la del efecto
rerapéuuco de una únic:3 dosis de un Iármaco ndrmnis-
tr.1da mediante unu formu Inemacéutlca convencional,
es decir,unu forma furn1ucCutico formulada p~ra cense-
guir la libcraoi6n rápida y complctn del fArmaco. En tal
ca.sose suelen administrar dosis repeudas del fármaco ;a
lo lttrgu de un uernpo detenninudo por la naturaleza de
la enfermedad. Por ejemplo, se puede ndrrurusuur unu
cápsula de 250 mg de arnpicilina cada 6 horns durarue
5 días para tratar unü infección bacteriana. Este régi-
men, en et cual la dosis tuutl de fármaco (es decir, en
cate ejemplo, 5 g), odrnlnisrrudu ú lo largi.> da S di:¡,1 1,a:
da en múltiples dosis (de 250 111g cada una) y a interva-
los regulares (cada 6 horas) se conoce como régirnen
multidosís.
Es importante eleglr adecuadamente el tamaño de la
dosis y la frecuencia de administrnción, puesto que
estos factores determinarán st se alcanza una concentra-
ción plasmática terapéutica satisfactoria y mantenida a
lo largo del periodo prescrito. Por tanto, el diseño de los
regímenes multidosis es decisivo para el éxito del rrata-
miento.
275
 PAINCIPl()S BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN
MODELO ABIERTO
MONOCOMPARTIMENTAL DE REPARTO
DEL FÁRMACO EN EL ORGANISMO
Pura entender cómo el diseñe de UJl rC"gimcn posológico
puede influir sobre la evolución temporal de un fármaco
cu el Vl1'-Ul~t11v,c::,li1naJ;a a partir de ~u curva de con·
ccn1r:1oón pla.sm.itlca-ticmpv, poden1os eonnderar que
los complt,os procesos cintcicos de entrada, s1lida y
distribución del í:lm1aco en el organismo pueden repre-
sentarse mediante un modelo f11rmacocinético de re·
parto dc:I fármaco, el modelo abierto menecomparri-
mental mostrado en Ia Figura 19. l. En esre modelo se
considera que el íármaco se distribuye instanránca-
rueme por todo el organismo tras su hberación y absor-
cion a partir de Jo forma farmncéutica. Por tanto, el
organismo actúa como un compartimiento único en
el cual el fármaco absorbido se distribuye con tnnra
rapidez que en codo rnomenro existe: una concentración
de equilibrio entre el plasme, otros liquidos corpcmíes y
los tejidos en los cuales se ha distribuido el fármaco,
l....a supOSición de que el organismo se comporta como
un modelo abierto monocomparrirnentsl no significa
necesariamente que la concentración del f:irmoco sea
igual en codos los tejidos corporales en un momento
dado. El modelo supone, sin embargo, que cualquier
cambio que se produzca en el plasma se refie,.ar:i cuan ..
titativamcrne en un cambio en la cono:ntrnción del fár-
maco en el lugar o lugares de acción.
Velocidad de entrada del fármaco frente
a velocidad de salida del fármaco
E1l un modero abierto monocornparumemal, los proce-
50S cinéticos de eruruda y solida del íárm#COsiguen unn
c-1né,?1jca de primer orden. J!n el caso de una forma fur-
macéuuca adrmnisrendn por via orat, el proceso de
i.:n1ruda del f.írmnco en el ccrnparunuenec corporal
hnplica l:1 líbct:1ci6n del ítir1noco o partir de 12 forma
farmacéutica. y el paso o través de los membranas celu-
lares qu~ con.srituycn la barrera gastroimestina]. La
velocidad <.I~ entrada o absorción representa \!l eesulradc
neto de todos estos pr<>Cl.:SOS. Lo. velocidad de entrada
(absorción) en un momento dado es proporcional a la
concemracsún del fármaco, que se supone que se
encuentra disueho en forma absorbible, en I~ liquides
....
Farmaco
la ronna
Fármaco
disuelto en
los tiqudoS
E:NTAAOA
_ _;;;,;,;,;..;,,;;;;.;,_._
foono.CCubOO OQG-t.roinl~IK'
Figura 19.1 Modelo ab10110 mooocompart1mt(llal pata Ui'l Ja.rmaco adrrunis1,ado por "'ª oral.
276
DE FÁRMACOS
gastrcintesrinales en el lugar o lugares de ab$orclón, es
decir, la concentración eficaz, C~, del fármaco en el
momento t. Por tanto:
velecsdad de entrado del fármaco
en el momento t.« e( (19. l}
y
velocidad de entrada del fármaco
c:n el momeruc t - k, e( (19,2)
donde //, e, la con,mntc de In velocidad de absorción
eparerue,
J!I signo ncg:111ivo de ln ecuación 19.2 indu:o que la
concentración eficaz del fórrnuoo en el lugar o lug:ircs
de absorción dl!minuye con el tlempd, La constante de
lo velocidad de absorción uparcrue determina In propor·
ción (o fracción) de fármaco que entra en el comparti-
miento corporal por unidad di: tiempo. Sus unidades
son uempe+, es decir, b-1•
/\ diferencia de la velocidad de entrada del fármaco
en et ccmparnmsento corporal, la constante de la veto-
cldad de absorción aparente, k11, es independiente de la
conccntr.tción eficaz del fál'ntaco en el lugar o lugares
de absorción. Dado que la velocidad de entrada de fár-
maco es proporcional a su concentración eficaz, será
máxima tras la administración de una dosis contenida
en una preparación otal que proporcione una liberación
rápida y completa del fármaco. La velocidad de entrada
de fármaco dssminuirá progresivamente con et tiempo
debido a que la cocentración efectiva de fármaco en el
lugar o lugnres de absorción disminuye con el tiempo, a
consecuencia sobre todo de- la absorción hacia el ccm-
partlmiemo corporal. Otros procesos, como 12 degrada ..
cióo quimic:a )' el alcranucruo del fármaco del lugar o
lugares de absorción, conttibuirán también a la progre-
i;iva di.sn1inución de la concentración e.ficu de fArmnc-o
con el tiempo.
En ~• rnooelo 1h1cr1ll 1n1.1n,1c<1111portJnlcntal la veloci-
llnd de salido o eliminnción del ftlrnltlCO es w, proceso
de: pruner orden. En consecuencia, 13 mas;nitud de este
parámetro en un momento dudo dependerá de la con-
ccmraeión del farrnaco cu el comparrirniemo corporal
en ese momento. lnmediammente después de b edmi-
nisrracién de lo primero doeis de uno fon1•u:. íur1nni.;i:u-
nen oral, la velocidad de salido del fármaco del orgo·
msmo sera baja, y:1 qui: la pl)rció1l del í3rmacfJ
absorb1d:1 lloc-H, et comp;lfti1nicnto corpor~l es b:aj-::i. Sin
c1nbo.rgo, al continuar nbso,·biéndosc el fármaco~ inici3l-
I
Fármaco en él
compaJnmlenk>
CO(poral
SALIDA Farmaco
entaoona
 REGÍMENES POSOLOOICOS

mente a mayor velocidad de lo que se elimina, la con-
centraciéu neta de fármaco en el organismo aumen-
t.ar.í con el tiempo. Del mismo modo, la velocidad de
salida de fármaco del compartimleruc corporal también
aumentará con el tiempo. Dado que Ja velocidad de
salida del f:irrnaco del compartimiento corporal
aumenta con el tiempo y la. velocidad de entrada dismi-
nuye. al final la velocidad de salida supera a la de
entrada. Por tanto, lo concentración neta de fármaco en
el compartíeuerne curpornl alconzaró un máximo y
comenzará a disminuir ton el tiempo. La disminución
de la concentración neta de fánnocc en el organismo
hará que la velocidad de salida de fármaco disminuya
coa el tiempo.
Estos cambios relativos entre las velocidades de en-
trncb y salida en función del tiempo son los responsables
de 1:i rorma característica de lo curvo de conceruración-
tiempo de un fám1aco en el organismo, representada en
lo Figura 19.2, ccrrespond.entc a In administración orol
de una dosis única.
Es evidente, teniendo en cuerna lo unteriermenre
expuesto y la Figura 19.2, que cuanto muycr sea la
velocidad relativa de entrada de fárn1aco en el compar-
timiento corporal respecto a la di: salida durante la fase
de absorción neta, mayor sera la concentrnc-ión m:ixlma
nlcanud:1 en el organismo o en el plasma tras adrninis·
trnr una dosis del fármaco. Esto interdependencia ex-
plica por qué los urcrcmcutos de- la dosis )' los c.arn..
bios de formulación de las formas farmacéuticas que
aumentan la concenrración eficaz de fármaco en el
lugar o lugares de absorción, hacen que se obtengan
concemracienes plasmáticas máximas y concentracio-
nes tisulares más altas para un fármaco determinndo,
Hay que tener eu cuenta, aslmlsmc, que cualquler dis~
minuci6n inesperada en In vclccidud de solida del fár~
maco en relación con su velocidad de entrada, por
ejemplo a consecuencia de uno insuficiencia renal, ten-
deci a aumentar las concentraciones plasmáticas y tisu-
lares respecto a las esperadas, con el consiguiente
riesgo de aparición de efectos secundarios indeseables.
El ajuste de tos regímenes pusológicos en pacientes con
insuficiencia re.nal grave se aborda más adelnrue en este
capirulo.
Constanto do la volocldad de eliminación
y semivida biológica de un fármaco
En el modelo abierto monocomparrimemol la velocidad
de eliminación o salida de un fármaco del comparti-
miento corporal sigue una cinética de primer orden

FaS<l
do absorción
-
... __,

,,_ __ Volocldad de 1t1t1ada de fannaco - veloeidad de salld.l de f6rmoco

a
Tiempo a partir de la admnstración de una dosis unica
----d
a-b vek>odad de absorción del térmecc ,.. VétOc:ldad de elitr'lttlaoón dQf táfmaco
e-o vetoc:1csao ce atim100000 oct fármaco ,. veloc:ICJ.ad oe abson;::D1 óel farmaoo
Figu"a 19.2 C,urva do cx,ncon1ra<:ión,,Uom¡:,o de ut1 fármaco ns la admln.srraoón por via o<al de una doSI$ Uriica
oe 1.1'\ Jérmaoo qua s,guo un modolo abierto monocomoarumenrat en _. o,oancs,no.

2n
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS oe LA ADMINISTRACIÓN
(Capitulo 7) y se relaciona con Ja concentración del fár-
maco, Cv que queda en el compnruntiemo corporal en
el momento t, según lo siguiente ecuación:
velocidad de eliminación
en el momento 1 = -k.C, (19.3)
donde k. es In consrarue de la velocidad de elanlnación
aparente. UI signQ negativo de lo ecuación 19.3 indico
que lo eliminación cscá rctirnndo fármaco del comparrl-
miente corporal.
Lo constnruc de lo velocidad de elhninncién aparente
de un fúnn<1co indica la proporción o fracci6n del íár·
maco que se cllrruna del nrgunisrno por unidnd de
tiempo. Su, unidades son di? uempo 1 • .Ln consterne
de eliminación aparente de un fórn,nco dndo constituye,
por mneo, un indice cuanruaiivo de la perslstencia <le
ese IOr1nuco en el organismo.
Otro parárncrrc ulrernurlvu es la scmividn biológlca o
de eliminación del fármaco, t,n, Esle parárncrro expresa
el I iempu que I ardn el organis1no en eliminar el 50% del
fármaco que contenía. Por ramo, cuanto mayor seo la
scmivida biológica de un fármaco, rnás lenta será su cti-
minación del organismo o del plasma.
Para los fármacos cuya elimlnación sigue una cinética
de primer orden, el vutor de: la semivida biológica es
independiente de la concentración de fármaco restante
en el organismo o en el plasma. Por tanto) si se adrninis-
tra una dosis oral única de un fármacocoa una scmivida
biológica de 4 horas, tras alcanzarse la concentración
plasmárica máxima su concentración disminuini en un
50°.4 cada 4 hoeas hasta que todo el fármaco se haya eli-
rninndo o se udmimscre una nueva dosis. La Tabla 19.1
muestra la relación entre el número de semividas trans-
curridas y el porcentaje de tárrnaco eliminado del orga-
nismo tras la administración de una dosis única.
Tabla 19.1 Relacl6n entre la canUdad de fármaco
ellminade y el numero de semlvldas transcurridas
Núttittro da semivldas Po1coo1a10 do lórn"1CO
1r,inacu,rkfas eliminado
0.5 29,3
1 50
2 15
3 87.5
3.3 90
4 94
4.3 95
5 91
6 98.4
6.6 99
7 99.2
278
DE FÁRMACOS
Tabla 19.2 Scmivida biol6gtea de fenobarbltona,
digoxina y teofilina
Fármaco Semivida biológica {ll)
Fonobarb!tona 50·120
Oi,goxina 36·51
Toofilina •••
Es úLil conocer 111 relación entre el porcemale de fér-
moco eliminado del or¡anii>mo y 1:I número de semivi-
dos biológicas transcurridas entre dosis suceii\lQS porn
saber 4uC proporción del fúrmacc se elimina del orga-
nismo durante cJ intervalo entre dosis sucesivas en los
ecgjmenes mulridosu. La scrnivrda biológic,1 vnrla de: un
fármaco o otro, e incluso para un fármaco determinado
de un paciente n oiro. La 1ilbla 19.2 recoge las scmívi-
das biológicas de algunos fármacos.
Paru un fármaco cuya eliminación sigue una cinCtica
de primer orden. lo semivide biológica, 11,i, se relaciona
con la constante de la velocidad de e1iminación apa-
rente, k.:, de ese fármaco, según la siguiente ecuación
0,693
'i.12 =- {19A)
k,
Por tanto, la scmivida biológics de un fármaco se verá
influida por cualquier Factor que inBuya sobre la cons-
tante de la velocidad de eliminación aparente de ese fár-
maco. Esto explica por que factores como diferencias
genéticas inrenndivldualcs, la edad y las enfermedades
pueden nfecmr a la semivida biológica de un f:irmaco.
La sernivida biológica es uno de los principales teceores
que determinan la curva de concentrnción plasrnarica-
tiempo obtenida tras la administración oral de un rf'gi·
men rnulddcs¡s.
Curva de concentraclón·llempo
de un fármaco en el organismo tras
la administración oral de dosis iguales
a Intervalos regulares de tiempo
Paru onuliznr cómo él d1sl.!.fiO de los regímenes posológi ...
cos orules dé dosi~ múltiples puede 1nllu1r sobre In curva
de conccntrnción-tiernpo di: un f"-rm:ico c.:n el orga-
rusmc, haremos los siguientes suposiciones-
1. El f:'1rn1t1co sigue en el organlsrno u11 modelo
abierto rnonocompartirncntal.
2. Los valores de las constante¡ de Ia velocidad di:
ubscrcién aparente y di! la ,reloeidad de eliminación
aparcnre para un fármaco dado oo cambian
durante Ja admirustración del régrrnen posotógico
a un paciente.

'3. L3 írncción de C3d3 dosia. administrada que es
absorbido por el cernpartimiernooorporal
permanece ccnstame p:ana un misrno fármaco.
4. El objcú,-o del U2amicntoes alcanzar r'apidon\tantc ~,
mantener ~ concentrnci6n del fO..rmaco en ti lugnr
o lup.ttS de acción que sea clinicame-nte eficaz y
scgurn durante tod-a la duración del tratarnieruo, Se
supone cumplido este objetivo cuando se alcanzan
r.ipid3men1e y se manoenen concentraciones dentro
de la ventana terapéutica de ese fármaco,
Si el ímervalo entre cade dosis oral C$ mayor que el
riempo necesario para la eliminación completa de la
dosis previa, el trazado de l:t curva de concentración
plasrnática-nempo de un fármaco presentará uno serie
de tra1..3d~ aislados corn:i.pond1rn1c~ a cada do,is,
como mucsm la Figuro 19.).
Al anoliur la curva de cencemractón plasmt\tic11-
uempo de la F1guru 19.3 eu relación con las concentro·
csones minima eficaz. y ses:ura máxima (Ctv\..E y CS1\.1,
respectivamente) del íárnlaco se comprueba que el
diseño de este té-gimen posolégico no es satisfactorio.
La concentración plasmática sólo se sitúa dentro de lu
ventana rerapeurica del fármaco durante un periodo
relarívameme breve: después di: I$ adminisrracién dé
cada dosis, y el pacientepermanecesin medicar durante
periodos relarívamente prolongados. Si se redujera
el intervalo entre dosis de modo que sea menor que el
nempo necesario para la eliminación completa de la
dosis previa, la curva de concemracién plasmática·
- - - - - - - - - - - - - -
t t
Dosis
Figura 19.3 Curva de concen1,acion p&asmática· Uempo 1tas ln adm1nistrac1(l(I por vta oral de dOSis ,gtJales de un ltumaco
a dUervalo&: qua pem'llleti lai et«ninación (X)fflf)leta do la dosis previa. (CSfw1, C0"°9<lttoclón s99ura máxima del fármaco;
e.ME. conc:«111aoon penmauca minima etiea.z del tirmaco.)
REGÍMENES POSOLÓGICOS
tiempo resultante mostrarla un Lroz:odo similor :..l de la
Figura 19.4.
l.n Figuro 19.4 muestro que al principio de n1e r~,-
mcn posológico multidosis luts ccncenrracicoes rnaxun~
y mlnimu de f~\('ll'IOCO observadas durame cada intervalo
entre dosis tienden ~ uumeutar con do:1i1 succsrvaa, Este
Incrernemo se eJebe .- que el uempo transcurrido entre
dosis sucesivas es mfecior al necesario paro la elimina-
ción completa de Ia Llv:,i:, prevíu abaorbida. En coase-
cuencia, la cantidad total de fármaco que queda en el
compartimiento corporal en un momento dado después
de la dosis es In suma de la cantidcd restante de todas
las dosis previas. Ln acumulación del fármaco en el
organismo )' en el plasma ol adminisrmr dosis suceswas
no prosigue Indcflnidumerne. S1 lu climin3c:ión del rar-
moco Si'1uc unu cinétlca de primer orden. la ,'Clocktfld
de climlnaclón ourncnl"rCl :ti hacerlo ha con«ntrac,on
media del (lirm11co 1111 el crgurusmo {y en el plaima). S,
la cantídud Lle f(trnu1,cu que Ucg:. 21 ccmpartumemocor
poro1 por unidad J~riempo entre doi1) pcrmtnecc
constante, se ncnbu alcanzando una snuacaon c.n la cual
la velocidad de eliminación de fármaco del organismo
durante el mtcrvalo enrre dos dosis i~taltl a la velocidad
de lltJ:ada de Iárrnaco al compartimien.to corpornl
durante ese tiempo, es decir, la velocidad de c:liminacióo
compensa exactamente la velocidad de llegada de far-
maco. Este efecto se debe Q que la velocidad de elimina·
ción aumenta al aumentar In concentración residual de
fármaco en el plasma (yu que la eliminación si~uc: en
este caso uno cínerícu de primer urden).
- - - - - - - - - - - - - - - - --CSII
nempo (h)
t
Dosis
279
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

•••••• - •• - - ••• - - - - • - - - •• - - • - - - • - - - - • - • - • - CSM

1
.!! 8
-%~
_.., ··-··· -··-·····-· --··-·--·-···. -·· -··-·-CME

l~
u-
!!o

o o o o D o o o
TiOmpo (hO<as)
Flgurt 19.4 CuNa de concon11oclón pta.srN!ica·11empo ns la edmlnlalroclón po, via oral do dosis iguaJes, O. de un 1,rmaeo
cada 4 OOrtas.. (CSM. ooncentroc.0.0 segura IT\ruúma del látmaco: CME, concenttnclón plasmébca m1rwna elQz dél lé(maco.)

Cuando la velocidad de llegadn de fármaco al com-
parriouenro corporal iguala a la velocidad de salida se
alcanz:a un estado de cq11ilt'brio de la concentración
medla de f3rmaco QUC: queda en el orgamsmc al fin:t) di!
coda tnti:rvak>entre dosis. En el estado de equrhbrro, lo
caruidad de fármaco elirmnado del orgcnisrnc en c<Jda
intervalo es igual a la cenridad de fármaco absorbida
hacia el compartimiento corporal después de la admi-
nistración de la dosis previa.
La Figura 19.5 mue-sera que la cantidad de fármaco
en el organismo, medido por In concentración plasmá-
tica, Ouctú:a entre valores máximos y minimos que per-
maneeen más o menos consuu1lcs entre una dOSt.) y la
1ugu1cntc. (;n el catado de equilibrio lo COnfXfllf'OCiÓn
media de f.irmaco en el plasma, OJ\"'-' permanece cons ..
tante a lo largo de intervalos sucesivos.
Para un fármaco adrnlnistrado repetidamente á dosis
e! Ineeevatos iguales, el tiempo necesario para que la
concentración plasmátic« media alcance el estado de
equilibrio depende únicurncnte tic 111 s~n1ivid:1 bioló-
glco J~I farmaco )' es independiente del tamaño de:
la d,~is a;dmini)lrJda y di! lo duración del irueevalo entre
dol)1'\, UI tiempo nccc~ar1o para que la concentración
piasmotica media alcance el 95% del valor en cquihbrio
correspondieme a u11 régimen posológico multidosis es
de 4,3 veces la sermvida brologrca del tarmaco. l.,ara
alcanzar el 99~, la cifra es de 6,6 veces. Por tanto, en
función de 1~ semivtda biológica del fármaco adrninis-
trado, el tiempo necesario para alcanzar la concentra·
cién ,>l!ISt'nácica de equilibrio puede oscilar cnrre pocas
horas y varios días,
Desde el punto de vista clinicot el tiempo necesano
poro alcanzur el estado de cquihbrio es importante, ya
que en un régimen muhidosis adecuado, la llegada al
estado de equilibrio corresponde: al memento en que se
alcanza }' mantiene la eficacia clínica máxima del Iár-
ruaco en el paciente.
Hny que subrayar que con fármacos como difenilhi-
daruoina, cuya eliminación no sigue una cinéricn de pr1-
rner orden, puede ocurrir que l:t administrnción oral ele
dosis iguulcs a inler\tttlos fijos no lo¡rc: ulcnnaar un
escude de: equilibrio. S1 lu concenreseión di: ...-uto~ fótma-
cos en el organismo aumenta lo suficiente IJ'i&S su üdmi-
ntstrución repetitiva, la via responsable de su elimina-
ci6n puede saturarse. En tal caso la velocidad de
eliminación seria la máxima posible ,¡ no podría aumen-
tar para compensar nuevos aumentos de In concerura-
ción n1edi;,l de flrmnco en el organismo. Por tanto, lu
velocidad de eliminactó» global del fórn1aco no seria
igual o. lu vclocidnd de llcguda Je fármaco durnntc cada
intervalo entre dese, y no se cumpliría 1:, condición
necesaria pnr:.1. alcanzar un estado de equilibrio. Si se
continuuru administrnndc el fármaco repetidamerue al
mismo ritmo. la concenrracion plasmatrca medra del
fármaco tendería a aumentar progresivamente en vez de
alcanzar una meseta.

280

-
 REGÍMENES POSOLóGICOS

------ -- -------c:i..

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a
E
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o --·---- ---· -··--- ,.. .. ..... ---- -- --·-C:....
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' ...
Tlempo
Figura 19.5 AJCluación de 1a ooncent.ración plasmática de un tármáCO on él es.tadode equihbno re~lt.anfedé la c\l.1i'IW'ldllaet0n Olad
repetida de dosi$ iguales. o. del fármaco a suervaíos regulares dé tempo. 'T, e~... c:n y e:,.. represootan, r&spect,vamenl8.
las concentraciones p&astná1icasmáxina, minima y media de fármaco aícanzades en el estado de éQwl•btio.

duraruc cada intervalo entre dosis. L,s Ouctuacioncs

FACTORES IMPORTANTES QUE ncernuadas entre C:.i,. y c:,t. pueden ser peligrosas,
INFLUYEN SOBRE LA CONCENTRACIÓN sobre todo en el caso de fármacos corno d1goxtna1 con
una ventano terapéutica estrecha. En estos casos es
PLASMÁTICA DE UN FÁRMACO posib!c que ~ .... supere la concemración plasmática
EN EQUILIBRIO segura máxima. La Figura l 9.6 demuesrra también que
el nernpo necesario pura alcanzar ta concentración plas-
Tamaño de la dosis y frecuencia marica del estado de equilibrm es independiente deJ
de administración ramaño de ta dosis administrada.

Al diseñar un rég;¡men mulridosis que tel'~Stl en cuenta

ramo la comodidad del paciente: como la consecuctén y
el mantenimiento de una máxima eficacia clínica, :,61~1
cxssten dos sxarimctroS que puedan 01u1,tarsc para un
deterrmnado (ármaco: el t2m:1ño de: la do5is y 12 fre-
cueneia <le adm1ni¡trnción Consideraremos c61110 in-
Iluyeu Cbl~ IJU) v•u-íun:tJ,r.. sobre la.~ conccrnracloncs
máxima, miruma }" mcc.:ful en estado de equilibrio.
Tamaño de la dosis
La Figura 19.6 muestra los efectos de los cambios del
tomaño de ln dosis sobre la concentración plil~n1á1 ica
del íárm.:aco tras la admuusteacién repetida de dosis ora-
les l.\ mtervntos regulares. Al aumenrar el tamaño de In
d,,s,,, aumentan lis concenrrueiones plasmáticas
móx1m:1, minima y media del f~rmnco en el c:,1:1do de
equilibrio, C:..,, C:.., C-'""", respecnvamerue. Lo que
qulzá no es tan evidente es que cu1u110 mayor sen lu
dosis, ma)•Or sera ta fluctuación entre C~.,. y (J~11,
Intervalo entre aosi« iguales sucesivas
La f'igurn 19.7 muestra los cíc«os de l• odminmroaón
de dosis constames a dist1ntos lntcr\'nlos, todm dios mul-
tiples de In scmjvidn biológif.ll del f,lrmaco, 'm· Lu curva
de conccnu-actén pla,1nú.ti~o ticrnpo euper icr de lo
Figura 19. 7 muestra cómo la admmtstracióo n."J)Ctida de
dosis con un intervalo menor que la semívída biológica
del fármaco da lugar a coaccntras..-iono plasmáticas mas
altas en el estado de equilibrio. Esto es conseceencíe de
que la eliminación <kl fármaco del organismo durante un
inrervalo equivalente a Ol5 11n es menor que la dimiM-
ción cuando el intervalo es igual a tv: (\'C:ueTabla 19.1).
La Figurn 19. 7 muestra también que l:a !idmir'uStr.i-
ción repetida de dosis a intervalos superiores a l:1 semi-
vidu biológico del f:irmac::,, dn lugar o coneeneacioees
plnsnu\tlcus menores en el estado de: cquíhbrio. E¡,10 es
consccucnciu de la ehmmncion de una mayor propor-
ción del fármaco cuando el intervalo entre dosu es igual
n 2t,n Qui! cuando el intcrvaío es igual a 11 :-

281
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS OE LA AOMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

- - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - CSM

o 6 12 18 30 48 60
Tiempo (h)
F1gur• 19·,8 Representación esquomatica del e-.c:to OII ~mono da lo do&is 80bre ta cwva dG concenuoc:lón ptO.$málU·~
Oblenida ns la admtndnraclón por vi" O<al do dOStS Iguales dt un mismo fó1maoo a tnte«.ak>I dO btfflpo OQulvo1en1es e la semMoa
bloló- do! ,.,maco Curva A. <lo<la • 250 mg Curva 8. dOsiS • 100 mg. Curva C. oo.,s • 40 mg

Resumen de los efectos del tamaño de la dosis
y de la frecuencía de administración
E1 nnllhsis de! los efL~LOSdel tamaño de la dosis y del
Intervalo entre dosis sobre ln canudad de un fármuco en
el organismo, medida por lu concentración ptesméncn,
eros la administracién oral repetida de dosis jgualca, hn
puesto de mnniJiesto las siguientes relaciones:
1. L3 magnitud de: las Ilucusaciones entre las
cantidades máximas y mínimas di: fármaco en
~J otg;:11lJ.StnO e:11 estado de equilibrio viene
determinada pcr el tamaño de la dosis administrada
o, m:is precisamente, por In canridad de fármaco
abscrbidn tras ln admuustracron de cada dosis.
2. Es importante tener en cuenta la magrurud de las
fluctuacion""S emrc las concentraciones plasmáticas
nlóidnlo y rmruma en escodo de equilibrio en
el caso Je los fármacos con ventana terapéutica
estrecha, por ejemplo, digoxino. Uno form3 de
reducir tas flucrunciones sin alterar la
concemración plasmatica media en el estado de
equilibrio es administrar dosis menores y mas
frecuentes. Por ejemplo, una dosis de 500 mg ende
6 horas proporcionará la misma c:có1.1 que una
dosis de 250 mg del mismo fármaco cada 3 horas,
mientrasque las fluctuacion1.>s de ~" y C:. con
esta última dosis disminuiráo a la mitad.
3. Las canrídades máximas y mínimas medias de
fitrmaoo alcanzadas en el organismo en el estado de
equilibrio dependen del ramaúo de la dosis,
de la reíeoon entre el mrervalo entre dosss y b
semivida bi<>IOS,Cá del fármaco, o de ambos. Cuanto
mayor sea el tamaño de la 1.h1sis y menor -=:I

282
 REGiMENES POSOLÓGICOS

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - CSM

o 12 24 36 48
Tiempo (h)
F1oura 19.7 Reprosen1ao6n ~IIICI del electo de la mochhcaclón del tl\lervalO onue ctos..s. 1. 50ble la curva <IG concen1ra~
plasmállce~11empo obten«Sa ir• la aominisitaciótl oral ,epeUdo <le do61s 1gua1et OI un ffllSfflD lalm.JCII.>. Cu1vt1. A,
tt11ervn10 on1ro dosis. 3 horas (O.St._.,J Curva 6, •n11rvalo on1re dosis - 6 horas (tv:). Curva C. .ntttva.lO entre oos,s • 12 horas {21111)

lrnervalo entre dosis en rcloci6n con la sernivida
biológicn del fármaco, m:1),'0l'CS serón lo.s eanridndcs
máximas y minimas medias de í3rmnco en el
estado de equilibrio.
4. t>nrn un ft\r1nac:o dado, cl uempo necesario para
alcanznr el estado de: cquilíbrio es independiente
del ro,1,ni\o de la dM1s y del intervalo entre dosis,
5. Si la cencerueecrón segura máxima y la
concentración mln,ma cfic:12 del ftirmn.co son
representadas por las lineas disccntlnuus de las
Figuras 19.6 y 19. 7 respectivamente, es evidente
1
Se han uunzado relaciones 1notcmúticus que pre-dicen
el vnlor de diversos par.ime1ros del estado de equihbrsc
alcanzado en el org¡inismo eras lu odministrución repe-
ridu de una dosis 11 intervalos regulares, con el fin de:
facitit.ar el diseño de regímenes posológicos mulcidosis
clfuieamenre aceptcbles, Por elcmplc, uno ecuación Uol
para predecir In c:nntid.ad media de fá,·maco en el orga-
nismo en el 1."l>taJu de: equilibrio, D~li.i• ftl,lS la edrninis
tración or.al de desis orales iguales rcperidas, D, 3 un
intervalo fijo, T, es:

que lo selección adecueda del tamaño de dosis >' (19.5)

del intervalo entre dosis son unportames parü
nlcanzur y mantener concentraciones plasrnáticus
en el esrado de equihbno situados dentro de In
veruunn terapéutica del fármaco.
De codo ello se desprende que la seíeeoén adecuada del
tumuñc de la dosis y del inrervalo entre dosis es funda-
mental para k:lgr:)r qui! un régimen mu1tidosis proporcione
concentraciones de f:imuro en el org:,.ni1rno en estado de
equilibrio que sean a la \'CZ.dínicamcntc: eñcnces y seguras,
donde F es la fr.,cción del fármaco absorbida tras I~
admirustracaón de una dosis, O) del fármaco; así, F · D
es la dosis biodispcnible del fármaco, y t111 es la semi-
vida biológica de ese í:irmaco. U cancidad media de un
fármaco determinado en el organismo en estado de
equilibrio, ~_..... es proporcional o In conceruraclén
plasmática media correspondiente mulrlplicada por un

283
 PRINCIPIOS BIOFAAMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN
!"actor conocido como vot,,,.,,s,, ds distrib,,ci'ó,, apa-
n,1110, e, decir:
o:.,.. - ~e:. (19.6)
donde i.rct es el volwnen de distribución aparente del fár-
maco y C~u C3 la ccnccnreecién plosmátic.a media en
el estado de equilibrio. La ecuación 19.5 puede rescri-
birse despejando la concentración plasmática media en
el esradc de equilibrio del modo ssguiente:
(19,7)
Si se conoce la cantidad corporal media o la ccnccn-
tración plasrnánca media de un fármaco dado en el
estado <te: equilibrio que logra una respuesta terapéutica
satisfactcria en un paciente, pueden unhzarsc las ecua-
cienes 19.5 19.7 para calcular, respectivamente, el
ó en el organismo eras I);} administración repetida de dosis
tamaño de tri dosis que deberie administrarse: repetida-
mente a un intervalo entre dosis prefiiado, o ti intervalo
entre dosis que debería emplearse pan administrar una
dosis coosrante peefiiada. l">ara ilustrar el cálculo de un
régrrnen posológico tomando como base: ta concentra-
ción plasmáuca media en estado de equilibrio de un fQr..
mace, con.sidcro.rt1nos el s1¡u1cntc ejemplo.
Se desea nclm1nistrnr de formo rependa un antibeénco
o un vurón que pc:sn 76 kg.. El anubióttco se comercializa
en forme de comprimidos auc contienen 250 mu: del
fátmaco. La rr.1cción del fármaco que se absorbe tras la
administración oral de un comprimido de 250 mg c-s
0,9. Se ha demostrado que el antibiótico presenta una
scmivida biológica. de 3 horas y el paciente tiene un
volumen de distribucion aparente de 0,2 l kg-1 de peso
corporal, ¿Q\1é intervato entre d0$Í$ debe fijarse para
ndrninistrar este f:irmaco de forma repetida si se desea
lograr uno concentr.leión pl:1s.m:itica media 1crap~utica
en estado de equílibno de 16 mg 11?
En\plcando la c:c\H1c10n 19.7:
( 19.8)
donde la concentracrón plasmárica medra en estado Je
equilibrio del fármaco, OC,C,aw,m., es 16 Olg,'1, la fracción
nbsorbidu de cada dosis ndminisrrada, F = 0,9, el
tamaño de la dosis ndnunistroda; D -= 250 mg, la senu-
vidn biológica del Iarmacc, ,12 • 3 h, y el volumen de
d1~rr1bucuJn nparente, l"J • 0.2 1 kg di: pese corporal
del paciente.
Asi, pura un pac1<ntc Je 70 ka el valor Je
~ ~ • 0,2 X te J
- 15}2 t
284
DE FÁRMACOS
l'nr:, calcular el intervalo entre dosis, r, Sé .sustituyen los
valores amerlores en lo ecuación 19. 7, obteniéndose:
10. 0,9 •250" 3,. 1,44
T X 15,2
0,9 >< 250 • 3 • 1,44
T •
16xl5,2
- 972 h
243,2
.
... 4 h.
Por romo, parn alcanzar la concentracién plasmi.tica
media deseada en el estado de equilibrio hny que admi-
uisrrar un cornprlrnido de 2SO mg cada 4 horas.
Existen turnbien ecuaciones matemáticas que predi-
cen las concencracioncs plosmáucas máximas )' min.i-
mas en estado de equilibrio alcanzadas por un tirmaco
iguales a intervalos fijos, para férrnecos cuyo comporta-
miento en el organismo se rige por el modelo farmaco-
cinéríco abierto monocompartimentnl.
Concepto de «dosis de carga»
Como se se:1,nla 1nti.s arribo, el uempo nccesano para
que un Cúrmnc,, alcance el 9'>º.4. de la concemracson
plasmática mcdiu en estado de equilibrio es de 4,3 se-
mividas brolóeicns. cuando se administran dosis 1eua·
les (le) faemaco repetidamente u intervalos regulares.
Asi pues, un fármaco con una scmivida de 24 horas tar-
daría más de 4 días en alcanzar el 95% de la concen-
rrnción plusrnérica media en el estado de equilibrio.
Dado que la consecución de la concentración plasma ...
rica en el estado de equilibrio suele asociarse a la
obtención de la eficacra clínico m:.iximn del fdrmaco,
pueden ser necesarios varios díus p:ar:a que el paciente
experimente iodo el beneficio rempéurieo de un fá,..
maco con una scmividn prolongado Pa.ra rcduc1r el
tiempo necesnrio paro el comleczc del efecto terapeu-
I ico eornptcro ac puede nJJnini:,tror ini~1olmtntc una
dosis mayor, que proporcione una concenrracion plas-
mútlca máxima dentro de la ventana terapéutica del
fúrmucc y le rnás cercana posible a la requerida. e«~
Esta dosis se conoce como dosis de c:arga o dosis de
inicio.
Posreriormentc se administran dosis menores e igua-
les ;11 intcrvalu oport uno pura mnnrener I~ concentra-
ción p lasrnárica en los niveles de concenrración
máxima, n,ínirnn y n,edia en l!quilibrio que proporcio-
nc1'l c-1 ~fc:c1.o terupeu1ico tJcst:aJo. EsrtU dMis ,e <:ant>-
ccn conto do ..,,·~, úa ,,,u,,te,1,.,,,,·a,11.0.
l!n gencr:11, la
dosis de corgn <lellt s..:r del dubh: dt! In 1.1osas de nu1.ntc-
n1nlicn1u cuan\h.) el intcrv,Llo cocrc dus1s c.scogido
corresponde a la st:1Tiivid" biológica del í.irmaco.
 REGÍMENES POSOLÓG1COS

La Figura 19.8 muestra con qué rapidez se logran
conccntt1ciona: pl:u-mádca, en equilibrio terapéuticas
cuando el rigimcn posoló¡ioo incluye uno dosis de
cargo inicial f.tguida por dosis de mantenimientu iguales
a intervalos fiios, en comparación con un régimen mul-
tidosis -simple, consisteme en dosis del mismo cnmaño
y administradas con cl mismo intervalo que las dosis de
mantenimiento,
Influencia de los cambios en la constante
de velocidad de eliminación aparente de
un fármaco: el problema de los pacientes
con Insuficiencia renal
~iicntn.S que b dosis de carp, l:1 dosis de mantenimiento
y el mtcn~lo entre dosis pueden modificarse paro diseñar
un n...\guncn multidosls dirucamcntc eficaz, existe otro
factor que no se puede a.,u.stAr en general. Se trata de la
consemre de b ,~k)cidad de eliminación aparente del
í6rmaco 2c1muus:tr.wln Sin ernbargc, la coninante de la
vejocidad de climinación de un fármaco dado varia de un
paciente a oeo, ya que depende de que la función rcna1
sea normal o esté alterada.
La Figuro 19.9 muestra los efectos de los cambios en
la constante de eliminación aparente sobre la curva de:
conccntnción plasmática·tiempO obtenida tras la ad-
ministración oral repetida de dosis iguales de un fór·
maco dado a intervalos r~sulnrcs Cualquier reduceióe
de. lo. constante de la vclocidud de eliminación apa.rentc
producirá un aumento proporciona] de la sc:m,vid.:11
biológica del fármnco, Esto, o su vea, provocará uno ma)'Or
acumulación del fármaco en el orgonismo tras su
administración repetida antes de que se alcance el estado
de equilibrio.
L:1 mayor acumutucíou ue fá1 uluLv ec debe. a. que, al
aumentar la semivida biológica, la proporción de
fármaco eliminada durante cada intervalo entre dosis es
menor.
Los pacientes con insuficiencia renal grave suelen
presentar constantes de velocidad de cHminoción
aparente menores y, por tanto, In semivida biológica de los
ídrn,acos de eliminación preferentemente rena.l es m.a)"Of',
Por ejemplo, la constante de la velocidad de chtnin:ioón
upurcntc media de di¡¡oxina puede disminuir de 0,021 h.,
en pacicnte5 con una función renal normal a 0,007 b~• en
pacicmes ton insut1c1cncl.1 renal grave. La cantidad media
de fármaco en estado de equilibrio en el org:,rusmo sólo
se alcanza y mantiene cuando la velocidad de entrada de
Iárrnaco iguala a Ja velocidad de eliminación durante
varios intervalos sucesivos. Cualquier reducción de la
velocidad de eliminación de un fármaco a causa de una
insuficiencia renal, sin reduccién compensadora de la

Curva A

~
\
1
'' 'lf....
1
..,. '-.CuivaB

6 7 8 9 10 11
o 2 3 4 5

Tiempo (dias)
Figura 19.8 Aepresentac:ión esquemábea que muestra cómo la adminis1ración lnlclal de una dosis de carga., segotda pot dosts de
montCfllmtenlO .gu:ale6 a ll"l.1arvak)s regui:)rM .Asegura la l'áplda coosecuoóo efe las concentract00cs plasmáticas en estado dé eqtMlibno
pata un tarmaoo con uia ~ biológiC3 p,ok>ngada, de 24 hO<as. La oorva A tepresenta la curva de conoeotraaón pla.smalica·!ietnpO
obtenida tras le aomhs:traeión onll de una dOS1s de carga de 500 mg segutda cJe una OOS's de ,nantMimlento de 2SO mg cadi 24 noms
La curva 8 ,epresencata cuMl do concenuaclonplasmauca,1,empo oblenlcio con 10 admln~troc1ón oral de 250 mg eadft 24 horas

285
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE lA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

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o 6 12 18 24 30 38 •2 60 66 72 78 84
Toempo(h)
Figura 19.9 RepresentaetónHqtJemáUca dot o,octo eso una modlleación da la somivida biológica de un fármaco
sobre la cul'Va de conoentradOn p4Ls!M11ca·llompo obtenida con la administración oral da una dosis de 250 mg de eso fó,maco
codo 6 horas. Cutva A. ...,..,Ida boológlco del fármaco - 8 ho<as. Cu1va B. S<1ml'lld0 blológ,ca óel lérmaco. 12 horas

velocidad de llegado de fármaco, pl'ovocará un aumento poco frecuente. Cuando u.n r(:¡:imcn posológico multí-
di: la cantidad de Brmoco en él organismo en el estado de dosis indica que hay que :,d1n1niscrn.r la dosis -cumro
equilibrio. Esto puede prú\·uc:lr cl'1..'CtOS sccund~ y veces :11 diau es poco probable QUt: 111.) do,1s se udnunls-
toxlcldud ~1 I~ co11o:nll':llcioncs en estado de cqud1bno tren a intervalos de 6 l\oros. Lo miJ probable es que los
suncmn 1:, eonecn1n1aón bcgura 1'náxl11u1 dél (llrmaco. cuatro dtlShf se ndrninistren durante la) horns de vigilio,
P11r-J ilustrar este concepto, s1..1po.n1uunos que Ju, cur· por eicmplo a las I O arn, 2 pm, 6 pm y I O pin, o bien a
vos A y B del• Figuro 19.9 corresponden a lus curvas de los 9 11111, l 1)11\, 1 pm y 9 pm. Lo m:ís significativo de
conccrureción plaunol~g.[iempo obtenidas por11 un far· arnbos horurios e:, que el paciente no recibirá ninguno
muco dodo 1.-n p3<."k:nto. con función rcnnl nor1n:1f )' con dosis en un periodo nocturno de 12 horas, Aunque ele
insuñeienc¡e renal sra\•c:, respecuvumeme, y que este modo "I paciente podrá dormir ininterrumpida-
las linc.l& dlseonunues superior e inferior representan las mente, también pueden aparecer problemas pnru rnnn-
concentraciones seguro máxima )' mtnirna eficaz, respce- tener las concentraciones pl2smó.t-1ea.s rerapéutlcas del
uvamenre. Es, pues, evidente que la edmlnistrucién !l fi'1rmaco en el organismo.
pacientes con insur.cicncin rcnul grave de un fdrmaco Los periodos nocturnos Je 8-12 horas sin medicación
que da lugar a coneenereeionea plasn,ático;, ce-ropC:u1ieu puc-d.;n provocar una di.sminuci01t eeoaidcrab!c de la
en el estado de equrhbrio, cuando 5C ndrnin1s.1ro o pa- cantidad de f:"trn,n..:o en el plíl.sm:a y en el orgnnisrno,
cientes con funcion renal norrual, producu-é con· sobre redo en el caso de los fármacos con sernividus bio-
ccnrracrones plasmancas superiores a la conceruractón logico" retartvemcnre cortas en comparacion con el
seguro 1n:ixil'n:1 del f:írmaco. Por tanto, cs. necesario a1us· periodo nocturno de descanso, Por ejemplo, en el cnso
tnr los eegimenes rnuhido~i!> en cuanto o ta111a11io de 111 de ,10 fármaco con una i,.i:mivido biológicn <le -l horas,
dosis, frecuencia de administración, o ambos, en pa- un periodo de descanso nocturno de l 2 horas corres·
cientes con ins.uficicnci::1 renal parra evitar lo posibilided ponderia a In duración de eres sernividas biológicas y,
de sobremedicación, por tanto, prcducn-ia una g.ran disminución de Ja caoti·
dod Je f:\m1:,cc> en el ort;:anl:,,mQ,
La Figur:1 J 9-1 O ilustra el posible efecto de los perio-
Influencia del «periodo nocturno sin dosis»
dos nocturnos sin n1edic-ación sobre el mantcnin,i1:nto
Hastn nnore hemos cons-deradc que los regímenes mul- de l:a conccntrac1on tcrapt:uttca en c:I est.ldO de Cl)U1h-
udosis consisten en dosis adrnirustrndas ft mtervalos br10. Se obscr\~a que para un f..irm:aco con una semívida
uniformes a cualquier hora, pero en la práctica esto es biológica lle 4 horos, un r~gim~n posolOgico n,ultidosis

286
 REGÍMENES POSOLÓGtCOS

.
Oia 1 Oia 2 , Oia3
••
• ':
---------t'--- ------------ - •
•
¿ __ - - -- -·- ----- - -
• -- -------
~µ

•
•
------r-• - - _(,!,'~
•
•

9159 59159 59159 59

~ ~ ~ ~ - = = ~ ~ ~ - - - ~ ~ ~ M M M
Figura 19.1 o Aopreseniación esqoe,náb(e dO sns voriac:Jon-0s eo la concentración plasm¡lfllCa de un fármaco
euo.ndo se adrninisua porvfa«aluna dosis oe 80 mg cuatto vocoaaJ<11a. o,su1,u1d&s del~· mooo: 9 am. 1 pm, 5 pmy9 pm.
Lo $0mlviáa biológica del litmoco es de • no,os.

constsienre en una dosis de 60 mg por vía orul cumro
veces u1 dío a las 9 am, 1 pm, S pm y 9 pm, no permite
:,lc:inznr un verdadero estado de cquili,brii..1.Por tonto, lo
concentración plosm:it1c:1 del fármaco no oscih1 entre
rnáximos y mínimos confitanccs en intervalos sucesivos,
corno ocurriría $i los do)it se administraran cada 4 hor.ts
durnme los 24 horos del dio.
Adcmáe, In J::"i9ul"Q 19. l l muctt.r'.1 ~uc ~un1.1ut se nñ,a..
diera una dosis de c:org:a de 120 tng al regiruen posoló-
gico para gorantizor la consecucién de un esmdo de
equilibrio antes del primer período nocturno, el estado
de equihbrio no se restablecería después del primer
p..:riodo noeturno s1.n mcdleeeién. Si las llneos puntea·
dns superior e ,nícroor de la, ('i¡¡urns 19. 1 O y 19.11
representen 1a \-c.nuana teropt:uticn del fármaco, el pa-
ciente prcscnu1ria penodos durante los cuales let con-
l'~1'1u,-('1nn rl~cmihr:t rn el rln!tm!l y en el nr~nn1s1no
serian menores de las necesanas paro obtener el efecto

1
ora 1 Oío2 , 0&a3 •
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9 S 9 5 9 59 59159 59
am pm pm pm am am am pm pm pm em am am pm pm pm am am am
Figura 19.11 Rep.esen&aaón esquemábca dé las vanacones eo la concemrecéo plaSmátlca de u:n farmaco
ccanoc se administra por vía oral una doSiS" de 120 mg seguida de dosis de mantenifflienio de 60 mg cuatro veces aJ día, disltibuldas
del siguiente mooo: 9 am. 1 pm. 5 pm y 9 pm. La semiv'tda biológica oef fátmaco es de 4 horas.

287
 PRINCIPIOS BIOFAAMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN
terapéutico. Por 1an101 u menos que la ventana terapéu-
oca del f:\rmoco seo lo bastante ampha como p•r, aco-
modnr lns fluctuaciones de concc:ntneión 111duc1da.s por
los periodos nocturnos sin medicaeién, podrian surgir
problemas para mantener concentraciones terapéuticas.
Los problemas derivados del período nocturno sin
medicación se agravan aún más co los pacientes que
olvidan tomar una de sus dosis diurnas.
Comentarios finales
Este capítulo explica las interrelaciones entre la velocidad
a la que un fórmnco entra en el orpnismo y la \'t:locid:.1d :1
l'1 que lo nbondonu, También se txplic:1 cómo, a su Vi."'%,
este equilibrio influye sobre lo concentraaón pl11.smática
del fármaco en un momento dado. Es evidente.:que los
288
DE FÁRMACOS •
investigadores farmacéuticos deben enfrentarse a este
problema y soluclonarlo desarrollando métodos poro
mantener la$ concerureeioees farmacológicas ternpéuricus
adecuadas paro cada enfermedad. Par.i ello es necesario
diseñar cuidndosamenre los sistemas de administración
de fármacos, En el Capitulo 20 se expondrán con detalle
el diseño y la formulación de los.sístemas de administra ..
ción de fármacos de liberación modificada.
BIBLIOGRAFÍA
Clbílldi, lvt. ( 1 ()q 1) Bru¡,IJ"rmau141,a and CJ1nuaJ
Pl1or111acuki11,1;e,1 4lh 00.n. Lea & F.:bigtr.
Rc,,vl~nd, /vl. and'Ibzer,T.N. (199S) Cl»r,ca/ PJaannJJcvkr,1c1ie,:
Couc.t{>ls and Appbcatimu, 3rd cdn. Lea & Febiger.
20
Forma farmacéutica oral de liberación
modificada
John Collett. Chris Moreton
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
Mantenimiento de concentracionesterapéuticasde
un fármaco mediante formal flrma~u1Jca1 orates
do liberación modlflcada 290
Tratamlenloslarmacológicos de aoci6n ropotida
y <le aoci6n sostenida 291
Ube<aciól, mo<liflCada 291
Pallón onético <le ~ción del lármaco necesario
para la lofma lannacéutica oral de liberación
modiflca<la cootrola<la ideal 291
Métodos de lormulaoón para modificar la liberación
del fármaco 293
Posilllcs """lajas de las formas lamlacéuticas
de liberación modificada sobre las formas
farmacéuticas con,,enc,onalcs 293
Posíbles limitaciones de las lormas farmacéuticas
oraJos de libefacl6n modificada 294
Diseño de sistemas de liberación modificada
para la administración oral do l6rm1co1 294
Facsores que corKJiciunur1l!ii:;wua1egia.s
de <isello 294
FISIOiogíadel tubo digestivo y absorción
larmacol6gica 295
Propie(1a<le$ í,sicoquimicas del lármaco 295
Elección <le la lorma larmacéu!ica 295
Mecanismos de liberación de fármacos 295
l.JberdCÍÓll consuwe 296
Liberación dectecieflle 296
Li>eración bimodal 296
Formulación de formas farmacéuticas
do liberación modificada 296
ComponentéS d& on skt&mA ria admitiJstraoón
<le lobetación mo<lificade 296
Sisiemas de ma111z mcnollllca 296
Sistemas de mautz lipldlCa 297
Fun<lamenlOSdel diseño 297
Fo<madores do malllz 297
Agenles lo<madores do canales 297
Sor<blizanles y mo<itica<IOreS del pH 298
Antiadherentesldeslizanles 298
Sistemas de matriz <le polímeros insolullies 298
Liberación del lármaco a partir de matnces
insOlubieS 298
Sistemas de fll&trlz coloide hldrólila 299
Fundamontos del clisar.o de matriceS
hJdrófilas 299
Tipos de mat~ces hidrófilas 299
Ventajas de los sistemas de ma1tlz
hidrófila 299
Oesvontajas de los si.ste,nasde matriz
hidrófila 300
Componentes do los sistemas de mautz
hidrófila 300
Lubricantes para sistemas hidrófilos 301
líberaclón del fármaco a parlir de matrices
coloides hidrólilas 301
Sistemas de admlnistracióo de fármacos oon1rotados
por membranas 302
Compononte.s de un sistema controlado por
membrana 302
Núcleo 302
Rovostimlento 302
Slstomos de un,dM Símp¡e 302
Formulación del núcleo do los sistemas oe
unidad
simple 302
Sistemas do múlUples unidades 302
Membrana cooucsadora do la. liberación 303
Ventajas de los sistemas cot1trotados por
membranas 303
Desventajas de k>s sistemas controlados po,
membranas 303
Sistemas de bomba OSll)Óllca 303
Componentes de los sistemas de bomba
osmóllca 304
Ven1ajasde los sistemas do bomba
U~lflÓltC&. 304
Oosventa)as de los sistemas ee bomba
osmóllca 304
Sistemas de admlnls1rac,ón dirigielos • zooas
concretas del tubo digeswo 304
Sistemas do relención gástrica 304
Sistemas de adm1nlsttación colónica 304
Referencias 305
Agradecimientos 305
289
 PRINCIPIOS BIOFAAMACEUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
MANTENIMIENTO DE
CONCENTRACIONES TERAPEUTICAS
DE UN FÁRMACO MEDIANTE FORMAS
FARMACEUTICAS ORALES
DE LIBERACIÓN MODIFICADA
En muchas cnfcrmcd:Ktcs,el régimen posotógíco ideal
sería aquel con el cual se cons.iguicrn inrnediatamente
una concenuación rerapéudca aceptable de fármaco en
el lugar o lugares de acción y esta concentración se man-
tuviera constante durante d tiempo de trarsmientc dese-
ado. En el capituJo anterior hemos visto que, siempre
que el temañc de la dosis y la frecuencia de administra·
ción sean correctas, se pueden alcan2.ar y mantener con-
centraciones plasmática:S terapéuticas en -esrado de
equilibrio• mediame la adminrsrración repetida de for-
mas farmacéuticas orales convcncio.nales. Sin embargo,
existen una serie de limitaciones. En este capitulo llama-
remos forma r"nnncéuticn ornl 4C'On\'cncaona1• a la dísc ..
ñndn para liberar con npKlc'L todm 1!1. dosis de fármuco
inrnc:d.iutamcnte dcspuCS de su admin,st:rnción. Además,
supondremos que el fármaco liberado se encuentra en
formo rerapéuticamerne activa y f:iciln1ente disponible
para su absorción hacia la circulación siseé-mica.
Las limitaciones de esta forma farmacéutica son:
1. La concentración del fánnaco en el plasma y, por
tanto, ec el lugar o lupn::s de 9Cción del fármaco,
varia en intervalos entre dosis sucesivos, ti pesar de
r¡ut~ u- alr:lnr~ .-1 t1Pnomin:ttin 41r.:Sr:trln de cquilihrin.
Por tnruo, no es posible mantener una concenvación
1crupéutic:a que se mantenga constante en cl lug:,r
o lu¡¡;in."S de acción dwan1c todo el 1r.1t1micn10.
Como mucho se puede conseguir que la media de la,
concemraciones plaimátic:as mhi,nai. y mínimas
obtenidas tras cada dosis suceso . a. ),C mantenga
constante a lo largo del lr.ltJ.mlCnto.
2. Los inevitables flucruaciones de las concentraciones
del fármaco en el estado de equilibrio en el plasma y,
por tanto, en el lugar o lugares de acción, pueden
hacer que el paciente esté sobremedicado o
subrnedicadc en algunos momentos, si las cifras de;
~n- }' C:.,. (Capítulo 19) aumentan o disminuyen,
respectivamenre, por encima o por debajo de la
ventana terapéutica del ú.rm:1~
3. Los. fúm1~ con sc.mí\id.a b,ológ1cta corla rt\.fUtc.ren
dosis fn:cucnrCIC pam mantc:ncr I~ c.vncen1rnc.;uncs
plasmáeens en d <:><ndo de cquibbno dentro de
nlvcles tli.!r.\péuticos.. Con t.'SlOS fdnnacos, c.1
rnanremmsento de et>net.-n1rncaooes plasmáncas
terupéuucns es cepeciehocmc sensible a Jas
consecuencias del otvido de alguna d~ y del
periodo de descanso nocrumo. El mal cumphmiente
por parte del paciente, más probable en los
regímenes que exigen la administración frecuente de
formas farmacéuticas C\)(1,~nciunajcS,es una de lás
290
causas alás importanrcsde inc6,";1.ci:t o (rJQSO
terapéutico. Es evidente que por muy perfecto que
sen el diseño de un régimen posológico, éste no
conseguirá nlcanzar y mantener concentraciones
cílnicamcntc efícaces del fármaco en el lugar de
acción si el paciente no lo sigue adecuadamente.
Escas lhnitaciones y exígeucias estimularon la in,"CSlÍga·
cíon ele prcparndos de tlibcroción ex,mtlida• para uctmi·
nisrrur moléculas rcrapeuticarncntc actives. En realidad,
los invescigadores trataron de reducir el control de la
medicación por el paciente, y en cierta medida por el
médico, y ponerlo en manos del propio sistema de admi-
nistración del fármaco,
Durante muchos eños se han dedicado grandes es-
fuerzos al diseño de sistemas de administración farmaco-
lógica que eliminen o reduzcan Las oscilaciones de la con ..
cemracióu pfusmúrlca observados con los sistemas de
udrninistración convencionales y con tos regime-na p050-
lógicos habituales.
Uno de los primeros productos d~ Hbcnación S05tcnlda
que se comc1·cit1llz:1run t'uc Dexedrine Sp:i.n.sulcs·~, elabo-
rado por Smith Klinc & Frcncb. Pos1eriormcn1c llcg a ron
nJ mercado muchos otros productos de liberación soste-
nidn, ufgunos con éxito, otros potencialmente letales.
Todos estos sistemas de administración intentaban evitar
las oscilaciones cíclicas de la concentraciónplasmática del
fármaco observadas con los sistemas de adminiscracioo
convencionales. Paru describir estos sistemas se introduje-
ron diversos términos:
l ..iberncr'Q,, ~e,1,v<./11(/11 indica qu,e PI filrm~ro no $t'
libera inrncdintnrncnee después de la administrnción
sino más tarde, por ejemplo, comprimidos con
revcstimiemo entérico, cápsul11s de li~roci6n pulsóltl.
1Jcc1'd,, ·i•cJ>cticla lndien que se libern una dosis poco
después de su administración y que m:is urde se
hbernn in1ern1iten1t.n1en1I! una segunda o te.roer.a
dosis.
liberació11 prolo,igada indica que el f:irmaco
puede ser absorbido durante un tiempo más
prolongado que cuando se administra con u..T1a
for1t1a Carn1acéutica convencional. Esto 11nplie9, sin
co1Uargu1 4ue ~1 <.·u111ii;:-c1w Je a1..'.1..ióu ~t: 1ctr--aa, ya
que In liberación a partir de la forma íatmacf:ucica
es gl<Jbalmen1e 1nCls l~nt3,
llbc,·ació,1 sostc,1lda indic:.1 que J:, liberación
jnicial del f:ír1naco es suticicnt<: par:1 que se: obtenga
l'I ~fccto t\!rnp~ut1co poco dc:.pu\!s di: I~
nd1n1nis1rJ<.:i1\n )1 post..!r1vrmc:ntc: 13 1it>c:rncic'.>n e)
grud\1al u lo la.l'l(O de un pcr1od'.l cxtcndidv
Liberv:1ci611 e.xte,1clida (LE). Son formas
for111ac\!uclcas que Ubc~n l!I tiinnaco lentaml!nt~, de
111odu qu~ las c11nCl!nlr.:tcionc., plasm.:í1icusse
n1állticnen dentro de nivi::les tt.:rapéutic~ (iur.mte un
cie1npo prolongad() (gé.neraJrn~nre entre 8 y J 2 horas).
Liberaci6rt co,itrolada (LC). Son fOrmas
l'armac~utica~ que liberan el tirrn.tco a \"Clockbd
 FORMA FARMACÉUTICA ORAL DE LIBERACIÓN MOOIFICAOA
constante y proporcionan concentraciones plas1nfl.cicns
que permanecen anwri•bl.s con el tiempo.
Lib1troci611 modificado (LM). Según la definición
de lo USP son formas fam,acéutica• diseñadas para
liberar el Brmoco en el momento o lugar escogidos
con el fin de lograr cbieuvos terapéuticos difíciles de
conseguir con las formas convencionetes o para
hacer ro.is cómodo el tratamiento, mientras que una
forma farmaccuócs de liberación extendida lLE)
permite reducir a la mitad la frecuencia de las dosis
o mejorar el cumplimiento por el paciente o el
rendimiento terapéutico. Es interesan.ce observar que
la USP considera los términos liberación controlada,
liberación prolongada y liberación sostenida corno
intereambiablc:s con el rérmíno liberación extendida.
Desde el punto de visra fo.rmacCu1ico tsta distinción
no es ri¡urosa.
Tratamientos farmacológicos de acción
repetida y ae acción sustenida
Los comprimidos o cápsulas de gelatina dura de acción
repetida se d.isñngum de los de liberación sostenida por no
liberar el Cirmaco de formalenta y controlada,con lo cual
su CW"W de cooce:nuación plasmática-tiempoC:."S muy dis-
ÓDlá de la de los preparados de liberación sostenido. Un
comprimido de acción repetida suele contener dos dosis
del fármaco; lll primen se libera inmediatamente después
de I• odministrnción oral p•ra que el comienzo de la acción
tcm~uuc:i fCa ripido y la libcr3ción de ta sc¡unda dosis e,
mis tardía, gcncnlmcn1t gncias a un revestimiento erué-
neo, Iln con,.,:c:ucncia, cufU\do el r"C\'1.-Stimiont() ~ntérico
que envuelve a la segunda dosis c:s destruido por los liqul-
dos i_nt~u.nales se libera irunediatruncncc 12 segunda dosis.
En la Figura 20.1 se obscrw la curva de concentración
plasmática-ticmpOobtenida tras la administración de un
preparadode acción repetida con su úpico perfil en spicos
y ""31.kSt, wnilar al observadocon la administracióninter-
mitente de fonnas farmacéuticasconvencíooales.La ven-
roja fundmlental de los compri.núdos de acción repetida
sobre los convencionales es que permiten administrar des
dosis (y a veces tres) con un solo comprimido.
Liberación modificada
El termino hb<ractón modificada (LM) se utilizoró en
este c:op1tulo para dt.."Kribir formas farmac.éuti<:as orales
que hberan et (.lm\aco a vc1ocidad suficientemente con·
rrolsda como pan proporcionar periodos prolongados
de acción terapéutica tras la admlniseración de cada
dosis. Aunque! todos los productos de l.J\\ pueden des-
cribirse literalmente como sistemas de liberación con-
trotada, el término -líberación controlada.. sólo se utili-
z;ir.\ en este capitulo para describir los productos de
liberación sostenida.capaces de mantener una concen..
tración tera¡>euric:tconstante en el estado de equilibrio
en el plasma, tos tejidos o el lugar de acción. Este
empleo del termine fue propue,10 por Chién ( 1995).
••••••••••••••••••••••••••• •••••••••••••••••••• CSM
• •••• CME
r:ouna farmacéutica de Ud'.::::
o 6 9 12 (horas)
Tiempo lles<le I• admlniStracíón oral de UNA
brma tormacóutlca
Figura 20. 1 Curvas de concentración P'O,smádca•liefflPO
obtenidas tras ta a<lmlnlstra(.ión oral de a) una totm, tarmoo6utlca
de acción repot!da qve conbene dOs dosis y b) una kwma
,~rm:irAullca dP. LM que contiene el mismo ,,,maco.
CSM, concentración segura máxima. Ctv1E. conceottaclOO
rnfnlma eficaz (véase Capítuk> 19).
El grado de precisión del control de lo velocidad de
liberación del fármaco a partir de un.a formafarm3d-utica
de Li\4 varia según la técnica utilizada. En función del
grado de conrrol sobre la liberación (y, p0r tanto, sobre la
absorción del fármaco) deseado, el diseño de los produe-
tos de I.M orales persigue uno de los siguientes objetivos:
l. con,.es•.1¡,. ron rnpidez una concc:ntroc:ión plMmática
del f:i.rmaco que se mantenga más o menos
consrarue y deruro de la ventana terapéutica del
fárnu,co durante un periodo de tiempe suficsente,
2. o conseguir con rapidez una concentración plasrnáoca
del fármaco que, aunque no permanezca constante,
disminuya lo suficientemente despacio como para
mantenerse dentro de la ventana ternpéutica del
fármaco durante un período de tiempo suficiente.
La Figuro 20.2 muestro las curvas de concentración
plus,nática.-tiempo tipicas correspondientes a los dos
1.Titcl'iO!i scñatnclos antee para los pecduetes de 1iber3-
ci6n modiñcadu.
Patrón cinético de liberación del fármaco
necesario para la forma farmacéutica oral
de liberación modificada controlada ideal
Si suponemos que el fánnnco que se "'3 a inco-rporar a la
forma farmacéutica de LM [deal sigue en el orgnnú.mo
un modelo monocomparrimcntalabierto, entonces el
diseño cinético básico del producto puede representarse
esquernát icamentc corno muestra la Figura. 20.3.
Para lograr con rapidez una concentración terapéu-
tica en ...-:1 orgnnismo y mantenerlo durante un penode
d~ tiempo es necesario que In cantidad total Je fi\rm1.co
291
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS OE lA ADMINISTRACIÓN OE FÁRMACOS

---------------------------·-----------CSM
8
e
:§

-----------------
---- -- -
.. --------------~...,... .. - ·---- CME
'
''
1
I
'
1
I Curva 6

o 3 6 9 13 (horas)
Tiempo Oesde la adminl$lraeión oral de UN prOducto do liberación modificada
Figura 20.2 C\l,va tip.ca de~ p&asmá.tica·oompo ce los p(Oductos oraies de LM que, tras atcanz.nt rápidamente
Jna concon1raoón ptas,na1.ca lerapetJIIC8 det fármaco, propo,clonan u.na acción terapéetica protoogada, bktn a) manteniendo una
:oncenuación plasmáta terapéutica constants (curva A) o b) asegurando qoe la concen1raetón pf.asmálica del fármaco J*m&nezca
:1en1ro do la von..,., 1e111péul¡ca durllnle un periodo pr~do de tiempo (curva B).

LIBERACK>N Y ABSORCIÓN DE lA DOSIS DE IMPREGNACIÓN INICIAL

PAS01 PAS02

Fármaco Fármaco
D, disuatoen ENTRADA SALIDA Fármaoo
en el eno,m
los lóqoódos k'• o,ga11ismo
diges1M>s

llBERACION Y ABSORCIÓN OE lA DOSIS DE MAN rENIMIENTO

""503 ""50 4

_..
:
- ..
:liJe,ac;:IOñ de ....
Fa.rmaco
disuelto en E~ADA Fánnaco SALIDA Fánnacc
onel
1 °~ 3 oroencero 10S Uquklos
(jgesti"()S organismo en orina
Forma
fatmacéutlCa VELOCIDAD DE ENTRADA· VELOCIDAD DE SALIDA
:¡gura 20.3 ModelOmouocompa,timemal abierto dé la disposK'ión del térmacc, d<)(ldo la fuonto ee tarmacc es un producto
ermaceuuco omt de LM ld6:JI O.es fa doses de impregnación lnlciru de la fofma larmacéu1,ca, Olll es la ck>S¡s d& manroou·n .. n10
I& In rorma larmaCOUbCa. Ki es la cons:1a111e de ll vetocidad de absorción aparonlo de pr',mer ot<ten de ta dos,s de lmpregnación.
,:_ es '8 oonstan1e de 14 Y8«l()O&d de ibolación do 01000 c~Ho de la dosis ele mantonlmlen10.

292
 FORMA FARMACÉUTICA
en la forma farmacécticeesté distribuida en dos porcio-
nes, una dosis de cargaftnicio inicial, D;, y otra dosis
sostenida o de ma.ncenimiencca;, De..
La dosis de carga inicial de un firmaco O¡ se libera rápi-
darnente a los liquidos gasuointc:stinales inmediatamente
después de la :idminisuación de la forma farmacéutica dé
LM (véase paso 1 de la r,gura 20.3). La dosis Liberada
debe absorberse rápidamente hacia el compartimiento
corporal siguiendo una c..ináic...a Je: primer vtdeu, caructc-
rizada por una constante de velocidad de absorción apa-
reme, k! (véase paso 2 de la F,gur.i 20.3). El obierivo de La
liberación y absorción de la dosis de carga inicial es olean-
zar rápidamente una cencenrración ternpéurica en c1
organismo. Rsra dosis de a.rp permite obtener rápida-
mente J3 respuesta rerapéurica dCSC'3da en el paciente.
Después de este periodo de liberación rápida de: fár-
maco, In porción D1• de finn:1eo remanente en In forma
farmacéutlca se libera a ritmo lento pero constante
(véase paso 3 de la Figura 20.3). Para mantener cons-
tnnre lo concentración plasmático del fármaco, la dosis
de mantenimiento, D,., debe ser liberndn por la fcrme
farmacéutica siguiendo una einétice de orden cero. De
este modo J:, velocidad de liberación del fármaco se
mnmeudrú constante y scr.i independiente de In canti-
dad de fánnacc remanente en la forma íarmacl:utica en
un momento dado. L4 velocidad de liberación de la
dosis de mantenimiento puede expresarse por In con, ..
tante de velocidad de orden cero k:_.
Perc que la conccnmción 1cr:a~u1ico de fármaco en
el orgnnismo se n\anrtnp constante deben cun1p1irsc
otras dos condiciones:
t. Ln veíocidud de tiberación del f:irmnco de la c.lusi•
de mnntenlmiemo segun un11 C1n~nca de orden cero
debe ser el facror limit3nle de: la vetccídad a lu cuul
el fdr1noco hberado es postcriormcnLc: absorbido
hncia el organismo, La ancucn de 1:., absorción de In
dosis de marnenoniemc wndri expresndu, por tanto,
por In misma constante de velocidad de liberación
de orden cero, k:0 (pai.o 3 de lo Figuro 20.3).
2. Lo velocidad de hbcración de La dosis de
nl;11'1tcni1n1e.n10 íl parnr de la forma farmacéuricu y,
por tanto, la velocidad de absorción (entrada) de
fú, 111a--.v en el vrg"oi,mo~ deben ecr 1gunlc;,: a 111
velocidad de salida. de fármaco del organismo
cu.ondo la concemraeicn del fármaco en e!
organismo es la concc-ntnción 1cropi!utica deseada
(véase poso 4 de la Figura 20.3).
En In práctica, es dificil diseñar un producto de libcrución
rnodiñcada o controlada idcaJ,c.¡uc libere la dosis de man ..
rcnimiento o una velocidad que equilibre exactamente lu
velocidnd de elirmnación del fármaco correspondiente a
la concentración plasmática terapéutica deseada. Existen
numerosas dificultades J>3f3 alcanzar y mantener In libe·
ración y absorción de: orden cero de la dosis de manteru-
miento del fármaco en presencia de todas las variables
fisiológicas retacionadas con el tubo digestivo (véase
ORAL DE UBERAClóN MODIFICADA
Capítulo 16). Además, la constante de la velocidad de eli-
mínación apareme de un fármaco determinado varia de
un paciente a otro, dependiendo de factores como dife-
rencias genéticas, diferencias de edad y diferencias en la
gravedad de la enfermedad. Por consiguiente, es probable
que la mayoría de: los productos orales de Ll'v1 empleados
en la actualidad no puedan considerarse formas farma-
céuticas orales de liberación controlada/ LM ideales. Sin
embargo, eunque SU$ caractcriscica.s no sean las ideales,
estos productos pueden considerarse productos de LM. si
cumplen la siguiente definición. Una tormo farmacéutica
o producto de liberación modificada es un sistema en el
cual una porción (la dosis inicial de impregnación) del
fármacose Uben ínmedieremerue para inducir con rapi-
dez la respuesta terapéurica deseada. El rCSlO de la dosis
(la dosis de -mamenimienroe) se libera a continuación
lentamente, dando lugar a concentraciones teropéuti-
casrdsuíares prolongadas aunque no consreercs.
Métodos de formulación para modificar
la liberación del fármaco
De la exposi,-ión prevu se desprende que para diseñar
productos de L.M orales son necesarias técnicos de for-
mulación que permitan la liberación rtlpidn de 1a dosis dt
impregnación, seguida por unn libernción lenta de l:t.
dosis de mantcn,m~nto. Todas las formulaciones de Li\1
utilizan una •barrera• quirnica o fisicn parn hacer más
lenta la hbcr.ición de la dosis ele msntenhnicnto. Se han
u1ilizodo muchos ttcnicas de formulación pt1ra ..eons-
truiri, esta b:irttro en la formo farrnncéuticn oral. 13.ncrc
eües cstan el use de eevesunuemcs, In inclusión del fQ~
maco en una motriz de cero o pl:istico, la microcncapsu-
Iación, l:1 fij:aci6n químic.i a resínas de intercumbio iónico
y lo incorporación en un• bombo osmótica. Lá liberación
r&pidli de la d~is de impregnacién lniciul puede cense-
gmrse incorporando esa porción del farmoco en una por·
eión separada, de libe.roción rápida> de la formu farma-
céutica, por cJ,Cmplo e-o íurma de grünutcs o bolitas no
revestidos, de liberación tapida dentro de un comprimido
o una cip~ula de gcbana dura. Otro método p:lr'J cense-
guir la liberación mmeduua y rápídn de Jrt dosis de
Impregnación es si1u:ar esa rr,1cción del fármaco en la
aupcrficac de una ma.trix purooa de cero o pló:iLii:o.
Posibles ventajas de las formas
farmacéuticas de liberación modificada sobre
las formas farmacéuticas convencionales
1, El mejor conttol de la conceruración plasmática
teral)4.!Uttca del f.irmaco permite:
a) Trauar meior muchas enfermedades crónicas
cuyos $1ntomas se reacdvun cuando la
conccntr.1ción plasmática deJ fá1·1naco cae
por dcbaio de la conccntr;1ci6n n,jninu1l por
c,empk> usma, tn.\Stornos depresivos.·
b) Mantenc-r la :Kción tc:rapéuLica de un
firmaco durante el periodo nocturno sin
293
 PRINCIPIOS BIOFAFlMACtUTICOS OE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
dosis, por eje,nplo et tratamiento del dolor
durante la noche en enfermos termínales
permite mejorar el sueño.
e) Reducir la incidencia y gravedad de efectos
secundarios sistémicos indeseables
relacionados con conccerracicnes ptasmáricas
máximas excesivamente elevadas.
d) Reducir la cantidad tOllll de fármaco
uÜJuiuj~uaUa a lu Lugu J11.;:l u.-tAJTucoto. &10
contribuye a reducir la incidencia de efectos
secundarios sistémicos y locales, tal como se ha
observado con muchos fármacos administrados
mediante tormulaciones de L\.\.
2. Mejoran el cumplimiento rcrapéuticc por parte del
paciente, debido a 1a reducción del nümcro y la
frecuencia de las dosis necesarias para mantener la
respuesta terapéurica deseada, por ejemplo un
producto oral de L\1 cada 12 horas, contribuye a
obtener- mejores concentraciones terapéuticas que
el producto convencional,
3. Se produce una disminución de la incidencia y
gravedad di: los efectos secundarios digestivos
localizados producidos por la liberación rápida de
fármacos irriranres a partir de las fcernes
farmacéutícas convencionales, por ejemplo cloruro
potásico. La liberación mas lenta y controlada del
cloruro potásico por las formulaciones orales de
L\1 reduce Ja acumulación localit3da de
concentraciones irritanres en el tubo digestivo. Por-
ello, actualmente, cuando se administra cloruro
potásico por via oral se: hace casi exclusivamente en
formo de L\l.
-l. Se ha afirmado que los productos de l..t\1. reducen
el coste económico al mejorar el trararnienro de la
enfermedad.
Posibles limitaciones de las formas
farmacéuticas orales de liberación modificada
J. Diversos factores fisiológicos, como c:I pH
gastroinrestinal, la actividad enzimática, la
velocidad de tránsito gástrico e inresrinal, los
ulimcnroa y Ju gravedad de la enfermedad, que o
menudo iníluye1l sobre la biodisponibilidad del
fármaco a partir de formas Iarmaceutícas orales
convencionales, tarnbicn pueden interferir con el
control preciso de la liberación y absorción del
fármaco a partir de tas formas farmacéuricas orales
de J_.~,t. La acción del fármaco y su mantenimlento
dependen de este control.
2. La velocidad de rránsito de tos productos orales de;
LM a lo largo dd rubo digestive limita el tiempo
máximo que puede! mantenerse la respuesta
terapéutica tras la administración de una -dosís
un1c110 a unas ! '2 horas, mas el uempo que c:I
fármaco absorbido continúa ejerciendo su actividad
terapéurica,
294
3. Los productos de L~I que tienden a mantenerse
íntegros pueden quedar detenidos en algún punto del
tubo digestivo. Si sucede: esto, la liberación constante
del fánnaco puede dar lug:ar a una elevada
concentración co un punto que puede irritar
localmente la muooss gastrcintestiaal, Los productos
de L~1 formulados para dispersarse en los líquidos
gastr0intf;'.'Stinales: no suelen causar este problema.
-l. Ne tvJ~ lU!i> ü~ \k. Ci.o1:.ac;oi pueden inccrpcrarac
en fonnuJaciones orales de: U\1.. Por ejemplo,
fármacos con semividas biológicas de l hora o
menos son dificiles de íonnlllar en formas de
liberación modificada. U rápida eliminación de estos
fármacos del organismo obligari;i a emplear dosis de
mantenimiento exrremadameme altas para obtener
8-12 horas de tratamiento continuo tras una única
administracsón, Dejando a un lado los posibles
riesgos de la administración de dos.is tan ahas, el
tamaño físico de: la fonn:a farmacéutica de LM la
haría dificil de tragar, Los fii.rmacos con semívída
biológica de entre 4 y 6 horas son buenos candidatos
a la indusión en formulaciones de L\ll. Además de 1a
sernivida biológica, existen OU'O$ factores que pueden
Impedir la formulación de un fármaco en tbrmas de
L.M.. Los ffinn:icos con requisitos especiales para ser
absorbidos dcl tubo dige$tivo son malos candidatos.
Para lograr un-a duración suficiente dél tratamiento
es necesario que el finnaco se absorba bien en codas
las regiones del tubo digestivo por donde pase la
forma Iarmacéutíca.
5. Los productos de L\ 1 suelto contener una cantidad
total de f.ánnaco Ol3}'0r que ta dosis administrada
hablrualmenre con bs formas farmacéuticas
convencionales, E.'<istc la posibilidad de que se
produzca una sobredosificacién si Wl producto de
LM está mal elaborado y todo el fánnaco contenido
se libera a Ja vez o en un plazo de tiempo demasiado
breve. Por ello no es aconsejable administrar fármacos
muy potentes con este tipo de formuíaciones.
6. Por regla genera], las formulaciones de L'vi cuestan
mis- por unidad de dosis que las formas
farmacéuricas coevencionales que contienen el
mismo fármaco. Sin embargo, con las formulaciones
Je IJ\i. :,e suelen necesitar menes unidcdca,
DISEÑO DE SISTEMAS DE LIBERACIÓN
MODIFICADA PARA LA ADMINISTRACIÓN
ORAL DE FÁRMACOS
Factores que condicionan las estrategias
de diseño
Tras tornar lo decisión de incluir un fármaco en un sis-
tema de hberacson modmcada para su adrrurustracion por
vis oral es necesario tener en cuente: la fisiología del tubo
digestivo, las propiedades fisicoquimicas del fármaco, el
 FORMA FARMACÉUTICA ORAL DE LIBERACIÓN MODIFICADA
diseño de la forma fann•céutica, el mecanismo de libera-
ci6o del (.\rmaco, f:octom n:lacionodos con la enferme·
dad y ms propicd•dcs biológicas del f:irm•co.1bdos estos
íactorcs pueden influir o interaccionar entre sí.
Asiologíadel tubo digestivoy absorción
farmacológica
La influencia de la fisiología gastrointestinal sobre la
adminístracién de los fármacos se analizó detallada-
mente en el C:ipítulo 16. Hay que señalar también que el
tiempo de permanencia de una forma farmacéutica en el
rubo digCSlÍ\'Odepende del tiempo de vaciado gástrico y
del uempo de tr.in11ito intestinal. Se h11 observado que:
Soluciones y gri.nulos (<2 mm) dejan rápldcmenre
•I ntóm:,¡o.
Unidades simples (> 7 mm} pueden permanecer
en el estómago h~ta JO horas si el sistema de
administración se: toma junto con comida
abundante.
El tiempo de rráasiro por el ímcstíno delgado
es de unas 3 horas.
Propiedades fisicoquímícasdel fármaco
Diversas pn>piedadcs fisicoquímicas del fármaco activo
pueden influir sobre la forma f11rmacCurica escogida.
Estns propiedades se analizan ~n profundidad en el
Capítulo 17 y cmee ellas cslin la .olubilidnd y csrnbilidad
acuosa, el pK.,, el c:ocf-.ckntc de partic::i6n (o. más preci-
~a.mi:ntt, 101 ,•:alon::s df: pcrmc-a~ilirhaA) y'"' 1iro rlr ,i11I.
La solubilid;ad acuosa}' la p,crmcabilidod inresunal de
los compuestos íann:icológ:ic:os son muy importantes.
Se ha establecido una c::b.sificación de los fármecos en
cuatro clases (Amidon y cols., 1995):
Alta solubilidad y alta permeabilidad (caso ideal).
Alto solubilidad y baia pcrmeobilidad.
Baja solubilidad y alta permeabilidad.
Baja solubilidod y baja permeabilidod (peor caso).
En la ocrualidad esta clasificación se codifica mediante
el Slstemn de Chas1ri1:111,:ióu BivíarnlacCudc• (véase
Capitulo 18 pano mós detalles).
Consideraremos en primer lugar la influencia de la
solubilidad. Un fármaco muy soluble al pH intestinal y
que se absorba mediante difusión pasiva ( es decir, su
absorción no es especifica de una z.ona) será el fármaco
ideal para ser induido en una forma farrnacéurica de
l.J\1. Sin embargo, puede ser dificiJ realizar la formula-
ción. En el ouo extremo, los compuestos de baia solubi-
lidad acuosa (<I mg/ml) también pueden admims-
tmese mediante sistemas de- liberación sostenida. debido
a su boj• ,olubtlid>d. La ,·cn1.ajo de lo boja solubilidad
nc::uo~a en ttlaci6n con l:1 liberación mcdiñcadu no ser-
viria de n2d11 si el firmao.> también presentara una bajo
pcrmeabilidl&d para aauvcsar membranas.
Unn vez disuene el fiirmaco en •I nabo di¡cs1i\'O, <S
irnponnntc considerar lo permeabilidad. Por., detcnninar
lo permeabilidad de un f.lrmaco pueden emplearse mode-
los de cutüvos tisulares Oico-2 ("'ª""
Capitulo 18). l...os
compuestos CU)'n permeabilidad, P, es >4 >t 10__. mm!s
suelen presentar una absorción in 1,'M'.) de m&s del 90%,
mientras que si Pcs<0,5 x 10-6 mmfs la absorción sude ser
menor del 20% (Bailcy y cols.; 1996). Los farmac:oo a,n
permeabilidad <0,5 x 1 o- mmfs no suelen tcr buenos
candidatos para su administración en preparados de ~\.
Los compuestos farmacológicos que satisfacen los
requerimientos de solubilidad y permeabilidad deberían
poseer, n ser posible:
Unn semivldn bioló¡ico de entre dos y seis horas,
para que no se acumule el fármaco en el orgonasmo.
Ausencia de rnetabolitos farrnacol6g.1cumcn,e
acuvos, por ejemplo procedentes del metaboHsmo
de primer poso. Pueden emplearse sistemas de
liberación modificada con fármacos que suíren
metebclismc de primer paso, pero éste no debe ser
tan intenso que sólo queden metabclhos inactivos
después de la absorción.
Una dosis no mayor de 125·325 mg, con el fin de
limitar e) tamaño del sistema de administración.
En algunos casos se supera esta dosis, por ejemplo
Brufcn Rctard.
Elección de la forma farmacéutica
La prhncru decisión que hay que tomar es si se formula
el Ingrediente activo en una unidad 1imolc o múluole.
Las formas farmacéuticas simples son comprimidos,
comprimidos revestidos, comprimidosde ma.t.nZ y algu-
nas cápsulas. Las formas farmacéuticas múltiples son
gránulos, bolitas, capsulas y microcápsuJ.as.
Las formas farmacéuticas de liberación modificada
pueden ser matrices insolubles inertes, matrices hidrófi-
las, resinas de intercambio iónlco, formulaciones os-mó-
ricamente corurcladas y sistemas de reservorio,
Parn seleccionar ht forma farmneéullca mñs adecuada
hnbrá que tener en cuenta el grado de wrtabihdad de su
ñmcionnmicnto, In influencio de lo cstruccura y función
1..i..:I tubo digestivo ecbec el ;il:;tcma de i:,dmini6ttoeiVn, y
el mecanismo y perfil de liberación de la forma íarma·
céudca.
Mecanismos de liberación de fármacos
Los dos mecanismos básicos que conuolan lo liberación
del fármaco son la disolución del fármaco activo y 19
difusión del fármaco disuelto o solubilizado. En el con-
texto de c8l-OS mecanismos actúan cuatro procesos:
Hidrntación de) vehicuto (hinchamiento del
hidrocotoide o disolución del agente rormodor
de conoles).
Difusión de aguo dentro del vehfculc.
295
 PRINCIPIOS 810FARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
Disolución del fármaco.
Difusión del fórmaco disuelto (o solubiliu,do) íucru
del vehículo.
U.Seos mecanismos pueden ac1unr indepcndientc1ncntc,
;a la vez o consccutivsmeme.
Los sistc1na.s de administroción de: ídrm~cos pueden
diseñarse para que lo liberación sea continua, ccnunun
con retraso del tránsito 1:1.stroinccsrin:al o rccurUa<.lu. La
liberacióu puede ser constante, decreciente o birnodul.
llbcra,,'óu co1111a111e. La Cl"céncia gener.al ha sido que
el sistcmu de L1\i idea) debía m:intencr constante la con-
centrnción ptasmáuca del Cármaco.. Por ello se eealizaron
grandes esfuerzos pura des1J.rrOtl()r sisttmas que liberasen
el fár1n3co a velocidad constante (aunque con la llegada
de lo cronoterapia, es decir, la administr3ción de los fár-
macos en el momento adecuado y :ti ritmo preciso, ln
liberación de orden cero no parece un objetivo tan
importante). En general estos sistemas se basan en la
difusión dcJ fó.r11"19C<)y. ocasienalmente, en lu ósmosis.
Liberación dccrccie.u1c. La liberación del fármaco a par-
nr de estos sistemas suele ser función de la raíz cua-
drada del riempc o sigue una cin~cic.i de primer orden.
Estc)s sistemas no pueden mantener constante la con-
cencrncién plasrnáéca del f:irmnco, aunque si propor-
eionan una liberación sostenida.
J..iberacién bímodal. Aunque: la liberación idenl es In
consmnte, esio no siempre es cierto, Si el tubo digestivo
se comportara como un modelo monocornparrirncnral
(Capitulo 19), es decir, los diferentes segmentos fueran
homogéneos, lo ideal seria la liberación constante. Si11
embargo, hemos visto .,.,, ~I Carirulo 16 que ln veloci-
dad de absorción varia a lo largo del tubo digestivo. La
velocidad de liberación a partir de la forma faemacéu-
nea debe regular Ja absorción del fármaco: en otras
palabras, l:1 velocidad de liberación debe ser siempre
menor que la velocidad de absorción. Estn situación no
es fácil de alcanzar: una celocidad de liberación ade-
cuado poro la absorción en el intestino puede ser exce-
siva para el estómago o cJ colon. Una posible solución a
este problema es preparar una forma farmacéutíca que
proporcione una administración r.ipid3 inicial del fár-
maco, seguida de una liberación más lenta y, por último,
de nueve más rápida,
FORMULACIÓN DE FORMAS
FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN
MODIFICADA
Para facilitar la descripción, los sistemas de Liberació,,
modificada orales pueden clasificarse:en:
Ststernas mcnoliticos o de marnz.
Sistemas de reservorio o controlados por
membranas.
Sisremus de bomba osmótica.
296
ÉsLos son los principalt.1 tipos de sistcmn) de ndminis-
traci6n y ~é.rán descritos por separado más adetame.
Sin embargo, existen otros sistemas, ya que Jo lisu.l
unterior no es exhaustiva.
Todos estos ~istcmaJ si¡ucn un princi¡,io búsico. Un
f6rn1aco en disolución d1fundirá de unu región de :lit;•
coneemracién a una región de bajo conccntrncién. Esta
diferencie de conccntt11ción es lia fuerza que hr1pulsa
Uifu"iión de: un f:irmu1..v h:.u.:ia rucru Je uu slstc.ua. El
a¡un difunde hacia el interior del sistema de modo nnii·
roge. El o.gua es abundante en el medio circundante y
el sistema debe permlnr su penetración. Inicialmente el
iruerior del sistema suele presentur un contenido
hídrico menor que el medio circundante.
Componentes de un sistema
de administración de liberación modificada
Son:
Fárrnaco active.
Age111e(s) controladores de lo liberación:
formadores de marria, íormadores de membranas.
Matriz o modificador de: membrana, como agentes
formadores de canales p:ara las matrices de cera, y
actubiliaames y mechas para hts matrices hidrófilas.
Solubilizanre, modificador de1 pH o modiñcadorcs
de la densidad.
Lubricantes y favorecedores del Oujo, c:01110
csreararo de magnesio, ácido esteárico, aceite
vegetal hidrogenado, esrearll fumarato sódico, talco,
rlióxirln de silicio coloidal.
Revesumiceros suplementarios para prolongar la
acción, disminuir aún más la tiberación, etc.
~.\odificado~ de la densidad (si es necesario).
Escos componerues son prácticamente los mismos para
todos las formas farmacéuticas oeeles de LA1 sóhdns. Las
diferencias radican en los excipientes, cómo se incorpo-
ran a la formulacióny qué función desempeñan en la
misma.
Los sistemas de administración pueden clasificarse
también en inertes, lipéfilos o hidrófilos, dependiendo
de la naturaleza de IO$ excipientes utilizados. Los exci-
pientes apropiados para los sisrernas de liberación
modificada se recogen en la Tabla 20. l.
Sistemas de matriz monolítica
Estos sistemas pueden dividirse (O dos grupos;
.A..quellos con las psr11cub$ farmacológicas
dispersadas en UD.3 matriz solubh: qu~ va lib~r~lndo
el fárm::ico ::tl diso)Yerse, o al hincharse y disolverse
(,natricesde coloide J,idrófilo).
Aquellos con las panicuhs farmacológicas
dispersadas en una mamz insoluble y en 'donde el
fármaco se liber.1 cuando u11 solve11r~ peJ"ietra en. In
 FORMA FARMACÉUTICA ORAL OE LIBERACIÓN MODIFICADA
T•bl• 20.1 Excipientes apto• psro formes
tarmac4uticu do liberación modificada claalHcadoa
en lnortH, llpólllos o hidrófilo•
Excip¡entes Inertes
f.osfa10 cálcico di~ico
-
EliceUOS.
Copolimoro de m6l&ienl&to
l'l>loe"""°
Aceulto do polMnólo
Excipientes Upófílos
Cera camouba
AleollOicetlllco
Acei1es vegetaln hidrogonaefos
Ceras miOloa;stallnas
-.o y 1nglleénooo
Monoosloarato do PfO
PEG
Excipientes hldrófUos
Alginatos
Camopol
Geialina
~ulosa
Hidro,opcopilmebleelUIOSII
Molllcelulosa
matriz y disuelve las parriculas (tn.atrice$ li-pidicas
y matrices de poli111eros insolubles).
l .os farmaces dispersados en una n1otrii soluble se libe ..
rnn de fom,a sosh.:nida gracias n In lema disolución de
la macnz.. Los excipientes empleados p:1rt1 obccncr uno
rnatnz soluble suelen ser los mismos que se utilizan para
elaborar rcvearimieruos solubles. También pueden
CUIJ,lleil!tC g1a~a.i. y l.CJU.~ úc disolución lenta. Se han
empleado polímeros siruériccs, corno poliortoésteres y
pclianhidridos, Estos sufren erosión superficial con
~J.83 o nula erosión central, Si In matriz se presenta
con la geomerria convencionnl de un comprimido, In.
superficie de Ia ma1rit. disminuye progresívnmenre 31
comaciar con los medios de disolución)', por tanto, drs-
m,nuy,: lo hber:1c1ón del f:lrmnco.
Las parnculas farmacológicus pueden incorporarse
en una matriz Insoluble. El fármaco se libera de estas
matrices cuando penetra en etlas el líquido, que disuelve
las partículas )' hace posible su difusión a través de
poros llenos de líquidos. Ei.re Lipo de sistema de adrm-
nistr.1ción no es adecuado para 1a liberoción de com-
puestos inw1ubli:t. o de bnjo sotubilidad acuosa.
En l:a preparación de matrices insolubtes se pueden
uuhzar polímeros hidrófobos corno acetato de pohvi-
nito, cúlcclulosa y algunas ceras.
Es útil considerar cado uno de los tipos de matriz
mencionados más arribe por separado.
Sistemas de matriz lipídica
FunJu,,,e,,rmJd dise,;o. Las 1natrieca de cera se beaan
en un concepto sencillo. Son íácilcs de elaborar me-
d,antc compresión directa, compacreción con rodillos
o gnanulación en caliente.
La matrii se prepara o partir de mezclas de los com..
ponentes en polvo. Et compuesto activo queda ccme-
nido en una matr_iz hidrófoba que se mantiene intacta
durante la liberación del fármaco. La liberación se pro-
duce cuando un medio acuoso disuelve el agente for-
mador de canales, que se escurre hacia fuera de la
matriz, dejando en su lugar una red ele capilares torruo-
sos que hacen porosa la matriz. 61 agenLe active se
disuelve en el medio acuoso y difunde hncia el extenoe
de la molriz a través de estos copilares rellenos de agua,
Las maLrices de cero constituyen un sistemn sencillo y
poco sofisticado que controla de forma no muy precisa
la velocidad y magnitud de la Jiberación del fármaco. U
liberactÓn no suele seguir una cinética de orden cero,
por lo que hay pocos posibilidades de modificarla.
Escas matrices. no se utilizan muy a menudo, aunque
es interesante conocerlas. Una formulación típica
cons1a de:
Fármaco 1.cd\'O.
Formador de la matriz de cern.
l\gc.nh." formador de canales.
Solubilizantc y modificador del pH.
Antiadherente/deslizanre.
I .ubricante.
ñ>r,11adore.s de ,,,01,·i:;. Pueden emplearse como for-
mmdores de la molriZ muterinles hídrófobos que sean
sóhdos a temperatura nrnbicntc y no se fundan a la
temperatura corporal. Entre ellos ct>t~n uceues vegeta-
les hidrogcnados, aceite de semilla de olgodón, aceite
de aoja, cera micrcceiatnlino y cero cornnubu, 6n gene
rJJ, estas ceras representan el 20-4.0% dé la formula-
ción.
Ag.!Rtn/or,nadores dt: canales. L.1s agentes formadores
de canales deben ser solubles 1.:11 el rubo digestivo y
escurnrse h:icü, fuera de In formulación, deiando unos
c:apilarcs tonuosos a través de los cuales pueda difundir
el í'Umaco disucho para ser hberado. El propio fórmac:o
puede ser un agente formador Je canales, aunque gene-
ralmeme se utiliza algún materia! sólido hidrcsoluble
Iarmaceudcamerue aceptable. Ejemplos típicos de estos
materiales son cloruro sódico, azúcares y polioles. La
eteccion dependerá del fármaco y de las caructertsrteas
deseadas para su liberación. Estos agentes pueden
representar el 20-30% de: In formulación.
297
 PRINCIPIOS BIOFAAMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FAAMACOS
Solubílizames y modificadores del pH. A menudo es
necesario facilitar ta disolución del f9rmaco. Esto puede
lograrse incluyendo agentes solubilizantes, como PEG,
polioles o surfacmntcs. Si el fármaco es ionizoblc se pue-
den incluir tampones o contra-lunes. En ocanones c::1
facilitador de la disolución puede ser el agente form1dor
de canales,
Antiadherentnltúslí::a111e.s.. El calor generado durante
ia cuu1pcu.:1..:1ctúu tlc l.i 111uuj¿ puede hacer que se fwtdJ
el componente formador de la matriz de cera y que se
pegue ;i los troqueles. Es necesario añadir algo para e,ii-
tar la adhesividad; son útiles corno antiadhererues el
talco y el dióxido de silicio coloidol.
Esto$ m11erialc:s actúan también como fgcilillldores
del dc:s.lizamicnto y mejoran el desplazamiento de la for-
mulación por la máquina de: elaboración, La cantidad
utilizada dependerá. del amiadherenre empleado, por
ejemplo 0,5· I % en el caso del dióxido de silicio coloidal
y 4-6% en el caso del raleo.
Este tipo de formulación no suele necesuar lubricante,
yo que las gn.ro son por sí 1'1lÍ!nnus lubricantes (p..:;., se
funden durante la eompactocién), Estcoruto de magnesio,
1.1 se añade, puede actuar tarnblén corno antiadherente,
Sistemasde matriz de polímerosinsolubles
En los sistemas de matriz inerte el fármaco está incrus-
tado en un polímero inerte insoluble en los líquidos gas-
trointestinales. La liberncíón del fllrmaco o partir de las
motrices incncs ,e ha compnrado con el escurrido de una
""pooja. La ,-.locidod de liberación depende de la difu·
i;;ión de la, moléculas de Iármacc, disueltas en una solu-
ci6n acuosa, a tC"J\'eS de uno red de capilares formada
entre las paróculas de polimero compactadas. La idea de
utilizar matrices inertes para administrar (ármacos surgió
o finales de 13 década de 1950 y condujo al desarrollo de
las tecnologías Dureuer (Astro Hasslc) )' Gradumct
(Abbert), y• producu,s como Ferro-Grudumet (Abbon).
Han surgido dudos sobtt el pcsibte escape hoci, ti exte-
rlor de restos de cmalizadores e iniciadores empjeadcs c:n
la pRparación del polünero junto con el fanDaco activo,
Las matrices permanecen intactas durante el tránsito gas ..
troinresrínal, lo que ha provocado inquierud por la posi-
btc impxt-ación en el intestino grueso y por bi po$ibilidi1.d
de que los pacientes se asusten al ver restos de In matriz
en las heces. Reciemcmcnte ha n:surgi..lo el uuerés por
esre tipo di: rnatrice» y por polimcros, corno ctilo:1ulosa.
La \-cl()C1,dad de hberación de un fármaco ;a partir de
una matriz inerte puede modiflcarse cambiando la
porosidad y tortuosidad de la matriz, es decir, su esuuc-
rura porosa. La adición de sales o solutos hidrófilos for-
madores de poros influirá mucho, al igual que la mani-
pulación de distintas variables durante la elaboración.
La fuerza de compresión determina 111 porosidad de la
nlntri?., que G su va dctermlnurá In libc:rac1ón del far-
mace, l::n general, cuanto mus ngiuu y menos porosa sea
una marnz, mis lenta será la liberución Jt!I í:irmaco, en
relucion con una m~triz menos compactada.
298
La adición de excipientes, como lubricantes, reíle-
nos, etc., es necesaria dentro del proceso de formula-
ción. Sin embargo, la presencia de excipientes suele
influir sobre In liberación del fármaco. Es de espero, que
los excfpientcs hidrosolublcs favorezcan In humectación
de la matriz, o aumenten su tortuosidad y porosidad
durante la disolución. Los excipientes insolubles rende-
r:in a reducir la humectabilidad de la matriz }' lo pe-
uctla'-.i\,11 del 1ucu.iu Jiwtv.;otc..
El tamaño de partícula de los componentes de la
matriz insoluble: influiri sobre la velocidad de liberación;
cuanto mayores sean lu particulas, mayor será la veloei-
dad de liberación. Esto se atribuye n que las particutas
1nús gruesas dan lupr a matrices con poros mayores.
El nurncnrc de la carga de fármaco tiende ti uumcntar
la velocidad de liberación, aunque la relación entre
ambos no se ha definido con claridad. Una posible
explicación serie la disminución en la tortuosidad de- Is
matriz. Como es de esperar. la velocidad de liberación
se relaciona con la solubilidad del fármaco.
Libcraci6t1 ck//ámracoa parr,r de matnccs uuolub(eJ. Se
pueden considerar cuatro tipos de matrices según cómo
ge produce la libcroción del fármaco:
Fármaco disuelto molecularmcntc en la matriz y
cuya difusión se: produce a través de un mecanismo
solución ..difusión.
Pérmncc dispersado en la matriz y cuya difusión se
produce, tras In diwlución, a través de un
mecanismo de solución-difusión.
Fármaco drsucho en la matriz y que difunde a través
de poros de la matrtz llenos de uaua.
• Fármaco dispersado en 1:1 matriz y que> tras
disolverse, difunde a través de poros llenos de agua.
La cantidad de f.lrmaco liberado por las formas f.1.m,acéu-
dcas de n,acriz es norm3lmcntc proporcional a l:li rni2
cuodrndo del ciempo de exposid6n al 1ncdio de clisolución:
,, ,, - K_f),) (20.1)
don.di! ,\IJ1 e.s lo cantidad de f:irmae-o Jib~rado du{ante el
1iem¡,o t y K es u113 constante.
La cantidad de fórrnoco liberodo disminuye c1.">n el
tien1pi) de exposición al medio de disoluciún. Esto se
debe fl 1.1t1c el f'1r1naco se libctD inicialmente de l:1 zonn
superficial y eJ ll"'Jyccto de difusión es corto. Al au,nen-
tar el tic1npo de d1solución, la supérticic el~ farmaco
expuesta al medío de disoluciOn disn1inuyc. Adem{1~ $C
tt)rm:'l un:'l otZt)ñ:l de d,epleción.• cada vez mayor dentro
de l:.1 matriz) al irse disolvie.ndo e·l fárn,aco, y el crayecto
de difusión es cada \U mis largo.
Se ha utilizado una relación cxponcnci:il ~imple par:1
cxpri!S3r lo liberación deJ f.irm:1co a partir de sisrcm:1s
qu1..· no se hinchun:
(20.2)
 FORMA FARMACÉUTICA
donde M//11, es la líberacién fraccienal del solero, K es
una constante y n es el exponente de difusión.
El valor numérico del exponente de difusión
expresa el mecanismo de liberacién y sobre él iníluye
el indice de configuración de la matri2. (es decir, el
cociente di6mttro:looaitud). Si la ma,ri:t se presenta
en forma de película fina, una cifra de,,• 0*5 indica-
ria que la di.fusión es de tipo Fick, mientras que ci(ra.s
de n distinw a 0,5 indican un proceso anómalo o no de
tipo Fick. Se considera que la liberación sigue una
cinCtica de orden cero si 11 • 1. En otras palabras, la
velocidad de erosión superficial controla la velocidad
de. liberación del fármaco, no su velocidad de difusión
dcntrO de la matriz,
Sistemas de matriz coloide hidrófila
Estos sistemas se dcnominnn cambien matrices hincho-
bles-selubtes. En general se componen de una mezcla
do fimuco y un polimr.m hidróftlo que puede hincharse
con el agua. Estos sis1cma.s se hinchan, sufren erosión
por formaoónde gel )' se disuelven en medios acuosos.
Su comportumie.nt<> contrasta con el de un hidrogcl ver-
dade.ro, que 5C hincha en contacto con el agua, pero no
se disuelce.
Fundanuruos tkl düaW da ,narrias hidrófilas. Este sis-
tema se compone de una mezcla de f.ínnaco, coloide
hidrófilo, alglin modificador de la liberación y un lubri-
onte/deslizantc. AJ entrar en contacto con el agua, el
coloide hidrófilo se hincha formando una capa di:
matriz hidratada. Esta capa controla la difusión del agua
hecía lu 111.:.tu iz, L3 difusión del fármaco n ero Yes de la
cap:i de matriz hidratada controla su vetecidad de libe-
recién, U capa de matriz hidratada externo acaba ero ..
sion:indosc y disolviéndose¡ lo velocidad de erosión
depende de la naturalezo del coloide.
Los geles de coloide hidrófilo pueden considerarse
como uno n:d de 6bnlllls de polimcro que se cntrclomn de
alguna manera. Exís.tc tarnbién W\Q fase cootinua en los
antcndcios que de¡an las librillos y o 1r.1vcs de olla difunde
d fármaco. Estos ímerstícios están interconectados y son
similarc. a los capilarcs tcrmoses de las matrices de cera.
La tortuosidad de la ";:1 de difusión )' 13 t:microvisco-
sidad» e inreraceiones en el espacio mrersuciat controlan
I• difusión del fármaco a través de la capa de gel hidra-
tado }", por tanto, la liberación de) fármaco.
Tipos de n1arrias hidrofilat
Gda wrdaJNM. Estos sistemas interaccionan en pre·
sencra de agua formando una estructura pnlimérlcn
~ntrelazada y dejande una fase ceminua atrapad» en los
intersucios de la red. Los enlaces cruzodos son mas que
simple, enlaces de hidrógeno al azar entre cadenas pcli-
mt!ricu o.dr2.CC.01cs (p. ei .• ácido o.hrinico en presencta
de cationes di o trivalemcs, gelatina): en este caso lirni-
tan la movilidad de las cadenas potimCricas y confieren
estructura 31 gel (Figura 20.4). Los enloces cruzado>
ORAL DE LIBERACIÓN MODIFICADA
pueden ser enlaces químicos o físicos, por ejemplo, for-
maciones de triple hélice en los geles de gelatina, basa-
dos en enlaces de hidrógeno. Las porciones de las cade-
nas polirnéricas shundus entre los enluces cru1.ados
pueden moverse, pero estos puentes limiton el moví ..
miento global de lns endonas.
Ma.rricas viscosas o •visc()/ir.adas•. No todos los slste ..
mas de mutriz foemun geles everdadcrose: en realidad
algunos podrían dc.SCr'iblrse m:\s bien como soíuctcucs
muy viscosas. En presencia de agua estos sistemas for-
111an una matriz cuya viscosidad aumenta simplemente
debido al enredumientc de cadenas poliméricas adya-
centes, sin auténticos puentes entre ellas (Figura 20.5).
Se trata de una estructura dinámica. Las cadenas pue-
den moverse entre sí y el fármaco difunde a través de la
fase intersticial, pero las vías no son fijas. Ejemplos de
este tipo de matriz son los de hidroxipropilmetilcelulos3
y alginato sódico en agua.
Co111paradó,1 ~ntre tlifrrcuies tipo» de ,,,atrkes hidrocoloi-
de,. Las diíercncins entre los distintos tipos de mnmces
hidroccloides se resumen en lo T11bla 20.2. Hoy que
tener c11 cuenta que se han simplificodo. En general,
la viscosidad del mmcrtal no es un buen indicador de la
funcionalidad de cadu sistema. Puede servir como con-
trol de entidad de los muteriules formadores de: matrices,
14:nt.ajas de UJs sístanas de matriz' J1idf'Qji/a
Su concepto es relativamente sencillo.
Los excipientes suelen ser baratos y considerados
seguros.
Pueden nevar grandes Cflrgtis. <le fármaco.
$011 eeosionobles, lo que reduce Ja aparición de
resros de matriz en las heces.
Son fáciles de fabricar con equipos C3cilmcricc
nccesibles, mediante compresión dlrccca,
granulación húmeda o cornpncración con rodillos.
Figura 20.4 Representación de una matriz de gel
uvér'dadoro·-,
...... <
Figura 20.5 Répfescntacióode una motriz
.. viscollzada ...
299
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS OE LA ADMINISTRACIÓN OE FÁRMACOS

Tablo 20.2 Comparación l'ntte dife,.ntoa tipos f.ittll3to sólo difundiró u trové, de la copa de gel hidro·
de matriz. hldrocok>kte tado, E~to en realidad sólo afecta II los farmaco~ que
son sólidos a ternperarurn nmbicotc. Los fármacos
Gajes verdade(OS Malric:és viscosas liquidos pueden difundir en estado no hidratado, por lo
que este tipo de sistemas 110 son adecuados para ellos.
La difusión se produce a La dífusjór; se produce a
través de la f.ase continua través de la la.se continua
de los intersticios del gel atrapada 81'1Ue cadenas Co,11p,o,1t11tt.td6 IIJt triuuzas tle matn.;: hul.rófila
pna.rn4,1r-..-. 11tty1u>(tntl)(I;
F&, o)acv acrlvo,
Coloidc(s) hidrófilo(s).
Los puen1es cruuidos son No eXt$ten enlaces (Modificador de lo motriz).
mAs o menos •fijos .. una c:ruzados .. fijos•
(Solubilíiante o modificador del pH).
ve.z formado el gel
Facilitador de la compresión.
Lubricante.
La viscosidad glObal del gel La viscosidad !JIOl)al
detlva de la estructura de se relaciona oon el
(Deslizante).
!.Is cadenas po(lméñcao enredamlento do caoenae
antreauzadns con una ~neas ady•contos Los componentes indicados entre paréntesis son cpcio-
contribución de la tase que se mueven ltbremento nales y no siempre son necesarios.
continua dEwro de la tase continua Agc,,cesforn1ad"res de la matriz para 1na1rius hidrófúcJJ.
Los coloides hidrófilos que, al entrar en con lacto con el
La viscosidad global la viscosidad global puede agua, forman un gel hidratado que permanece -.,ufj ...
generalmente no se relacionarse con la difusión cientemente intactos durante el paso a través del rubo
relaciona con ta difusión digestJ\-0 son adecuados para formar matrices hidróti-
lu. Algunos ejemplo, de coloides hidrófil<>S son:
La difusión on et gel se
re4aclona con lo Hxlroxipnlpilmc1ilctluloso (formas de alta
"miCfOVISCOSidQd,. visc:osidad).
Carboximeulcelulosa sódica.
Alginatos.
Goma xanthan.
La recnclogia está bitn definida. Combinaciones de goma xanrhnn/goma de algarrobo.
Emplean euuipos de: í:ribricación farmacéutica C:trbopol.
Iácilrncnte ncccsibles.
Es posible obtener d,~t.intos perfiles de liberación: futos a¡cnlc.s suelen representar el 2()..80% de la mesa;
de orden cero, de; primer ordc:o, bimodal, cte. la cantidad exacta dependerá del fármaco y del tipo de
liberación deseada.
La hidratación y el hinchamiento son los factores
Desoentojos de lus sistanas ck matriz hidrófila clave del funcionamiento de una mamz hidrófila, como
La liberación del fármaco depende de dos procesos ya hemos comentado.
de difusión, In penerraeión del agua o través de lo A-foJ,ji~adl:,ri:s de! gtJ ~1r11 sis1c:n1a1 d.: 111a1n~ /1,Jn;jifa.
1n:1tri1. hidratado en el núcleo no h1dro1ado y 111 Se tna1:1 di: materiales que se incorporan en 13 m:11riz
difu!iión d!!l h\rm::1co d¡!tuclto 1 1rav~s de la n,i,triz pana modificar las caracteristicas de la difusión en lo
hidro toda. capa de gel, a menudo para potenciar la difusion del
Si la ~~po extcr nu de- lo motriz hidratado ae fármaco y, por ranro, l,t libvr evivn del f.i1111at.u. Al-
erosiona, el perfil de liba'9ción se puede hacer m:ís gunos de e-seos materiales son azúcares, polioles y
comple]o. sales solubles.
Requieren constancia de lote 3 lote en los mareriales El upo de modificador dependerá en gran medida
formadores de la mnrrrz, otros componentes y de 111 na1ur:dez.1 química del o los tudroeclcides utili-
parúmctros de fnbricacsün. ~tlos. También pueden mcdiflcur lo velocidad y mag·
La producción u gmn e.cala puede dar problemas. nitud de 1:a ltidr;i.uición del null..:ri:il <le la matrtz h1dr6 ..
Se necesitan polimcros distintos para controlar bien lila.
lu velocidad de cada pnnopio activo. Los modificadores del gel pueden ejercer otras fun-
ciones. Por ejemplo, pueden:
Estas rnatrices son comparativamente sencillas en su
concepto. Sin embargo, los sucesos que se producen Facduar una bidrumción más uniforme y completa
tras In hidrat11ción puedenser b~S-t~nre complejos. de ta macnz de gel,
Ln clave es que existen dos procesos de difusión (prí- factl1t3r una hidratación ,n:1'1 rápida de In marro.
mero cmnrdn Je agua y Iuego )3hdo de f.i1·n13CQ), ül dt! gel.

300
 FORMA FARMACÉlJTICA ORAL DE LIBERACIÓN MODIFICADA

Asociarse con moléculas de la matriz inOuye.ndo No es fundamental que el lubricante sea soluble.
sobre las interacciones a nivel molecular,por Existen lubricantes solubles, pero generalmenteno son
ejemplo la formaciónde puentes. muy eficaces, por (o que tienden a reservarse para }0$
tv1oditicat los intersticios del gel, acelerando o productos efervescentes.
haciendo más lenta la difusión. Los tubrtcanees mas usados y las concentraciones
Suprimir o favorecer la ioniución de polímeros recomendadas en la formulación se indican en lo. Ta·
íonizables. bln 20.3.
l... iberaciú,, del /áru,aco a parsir dt matric,s colo,Jn
Pocos mntcrlales cumplen un:a únic• fu11c.:iún. Lu n,a~ hülrtift'la,;. Lu descrfpclón clásico de tes hecho, que
probable es que 1c1úen do wrias formas. siguen o lo inmcrsién de una matriz en un medio
Solubili:0111esy nwdificadorts <kl pH poro /árr,1a«Js ~11 acuoso es In siguiente:
nuurices h,dl'Vfilas. 1'-1.uchos (Qrrnacos no se disuelven en
los líquidos gastrointcstinalc:s lo suficiente como para El fármaco superflclul se disuelve
ser liberados mediante una matriz de coloide: hidrófilo. (si es hidrosolublc) dando un ,efecto
Su disolución puede mejorarse incluyendo agentes explosivos.
solubilizantes (p. ej., PEG, polio1e:s, surfactantes, etc.). EJ polimcro bidrótilo se hidrata y se forma una
La única restricción es que permite Ia fonnulación del capa de gel externa.
comprimido y que el material sea aceptable. !v\.uchos La capa de gel se convierte en una barrera fren1.e
fármacos son ionizablc:s. La inclusión de los contra- al paso de agua y de fármaco.
iones adecuados puede facilitar la liberación a partir El fármaco (si es soluble) se libera mediante
del sistema. Algunos materiales pueden actuar como difusión a través de la capa de: gel; los fiirmocos
perenciadores de la disolución y modificador de la insolubles se liberan mediante erosión seguida
motriz: lo cantidad de excipiente necessria dependerá de disolución.
de la cantidad de fórmaco. Trns Jo erosión, In nueva superficie se hidnta
E..oito último se refiere o la molécula de: Iármaco, ,n,11 y forma una nueva e:ipa de gel.
que ol material de la ma1nz. Para que un fármaco
difunda es necesario que se: encuentre disuelto. Por Se puede prever que la importancia relativa de cada
tanto, en el csso de los fármacos insolubles es impor- mecanismo de liberación dependerá de las propiedades
tanto la solubilizacién. flsicoquimicas de la capa de get, de la solubilidad
La utilización de ciertos iones junto con algunos acuosa del fármaco y del desgaste mecánico de la
geles provoca cambios co la nacu.raleza de la matriz matriz en el medio acuoso.
de! gel.
Los solubilizantcs y modificadores del pH también
podrían influir sobre eJ proceso de liberación a través
de un efecto directo sobre la matria.Algunos materiales Ta~a 20.3 Concentraciones de lubricantes u1inz:.das
podrían potenciar la formación de puentes, mic:ntras en laa sistemas de matrfz hidrófila
que otros qui?ñs dcbilitarian los enlaces cruzados,
L,,b,r'canlCJ para sis1m1as hidrófll¡,s. Como siempre que Lub<lcan1es
se compuc1,1n comprimidos con unt má4uina, es neee ...
sario un lubricante. Los lubncantcs pueden ejercer cua- Luór/c8nle& h/drrJ/oóOS
tro funciones: E.Gteárato de magnesio D.25-2
Estearato cálcico D.25·2
Reducir lo. fricción entre particulas durante
Ácido esteárico 1-4
la (!UIUl)raiú11 y WIIIVJJ..laLiÜ11.
Reducir la fricción con d tto,quel. Aceite vegetal hld(ogenado 1-4
Evitar la adherencia al troquel.
L'1brican1es hidrófilos {eSlos ilfrimos dos ejemplos sólo son
Mejorar el avance de lo formulación por 13 máquina parcitJ!monte solvbles en agua)
y por la troqueladora.
Gliceril palmitoestearato 0.5·5
L:1 ncccsidnd de lubricantes en tos ccmprumdos de Glio&ril behena10 2·5
,natriz hidr{•tilJ no es disnnta de la de orro tipo de eom- Es1eo,11 lumarato sódlco 0,2S-2
primidcs )' es, por tanto, sund3.r a la de los comprimidos
¡• cápsulas de libcnción 1nmL"<liou1. En general, 13 elec- Lul>rlcanles lnorg.Jnlco,
ción no se rige por las mismas restricciones que! en el Dióxido do sdlclo coloidal 0.05-0.25 como desllzanle
caso de 1~ comprimidos de tibcreción inmediata. Por
ejemplo, la homogeneización excesiva o el exceso de 0.2·0,!) \.'UIIIV anticKl"lldll;!fUII!'

estcacno de magnesro no pueden ocasionar grandes Talco 1 ·4 como atlliadhetente I

problemas en este CáSO.

301
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
Cuando una 1notriz de ftirn1ucc)!p0Umero cristalino se
introduce en un medio acuoso, el agua penetra en 13 red
del polímero. Al aumentar Ja cantidad de agua se pro-
duce una uan.sición de uo estado cristalino a un estado
parecido a la goma, debido a la disminución de la tem-
perarura de cristalización por la presencia de agua a tempe-
roruro ambiente:. La c:nlnldi1 de solvente (agua) índua:
eenslones en el polirnero de la 1nl1triz.. Con e.l tiempo, el
vulll.111:ru c.11!' la matri-:t. se: relujo, lu 4u1: se 1nw1ifiaua wmo
hlnch:itzón. Es posible diferenciar tres •frentes• durante
to hidratación: erosión, difusión e hinchazón.
El mecanismo preciso de liberación del fármaco de-
pende de las contribuciones relativas de la binchQ2()n y
ln disolución. La liberación del fármaco a partir de
matrices solubles hinchables es constante cuando los
frentes de hinchazón y erosión se sincronizan, pero no
d lineal cuando no sucede esto. Se ha investigado la
liberaciónde dlclofenaco sódico u partir de matrices de
APV y de HP,\.IC. Se observó que si los frentes se sin·
cronízaban cuando el grosor de la capa de gel era eons-
tante, la liberación seguía una cinética de orden cero. Sl
no se ptoducla la sincronización,el grosor de la capa de
gel rendia a aumentar y disminuía la cantidad de ftir-
maco liberado, dando lugar n una cin<!iicn no lineal.
Sistemas de administración de fármacos
controlados por membranas
Los sistemas de administración controlados por mem-
branas funcionan como sigue. El elemento controlador
de la velocidad de1 sistema es una membrana a través de
la cual debe difundir el f:\rm:1on. Poro que ~1 fú.rmscn
salga del sistema, IQ membrana nene que hacerse pcr-
rneable, por ejemplo rnedlanre hidratación por el agu:.a
presente normatmeme en el tubo digesrivo, o mediante
solubilitación del fármaco en un componente de la
me-mbrana_, como el plasrificanre. A diferencia de los sis-
temas de matriz hidrófila, las membranas pollméricas
no se hitu:hun :11 hidratarse, rormando unn mntri.2 hidro-
coloide, ni se erosionan.
El sistema constu de un rcscrvorie de f;innaco, por
ejemplo un comprunido o unos gránulos, recubierto
por una membrane. El í:\r1naco no deberla difundir en
catado M)üJo, aunque pode i.i ser conveuicruc IJ 1;:J.Cg.J. Je
hl membrana si se desea una liberación inicial aJ contac-
tar con el medio de disolución. U difusión del medie
acuoso en el sistema y la formación de una fase conti-
nua u lr.1\'és de la membrana inician la difusión y libera-
ción del C:irmaco.
La d1fcrcnci2 fundnrnentul entre un sistema de mern-
brana y otro de mutrii es que, en el primero, In mcmbra.n:a.
se ~itu.a sólo en la superficie del sistema, mientras que en
el segundo el polímero ocupa todo el sistema. En ambos
casos la hidratación del polímero es el requisito previo
paro la difusión del fármaco. En los sistemas de mem-
brana cíasrcos tienen lugnr dos procesos de difusión;
pnmcre, ,entnda de aguao, y segundo, .-solado de f:i.r·
macos.
302
Los sistemas de admtn&Stnción pueden presentarse
en forma de unidades simples o múltiples.
Componentes de un sistema controlado
por membrana
l\',tclc<,
Fúrl'naco activo.
Relleno o sustrato,
(Solubilizante).
Lubriceme/deslizanre.
La composición exacta.de la Icrmutación del núcleo
dependerá del tipo de fonnuloción empleada.
Rcw.ui1111'1,110
Pollmerc de membrana.
Plustiflcnnte.
(Modificador de la membrana).
(Coloranee/opaciñcame).
Sistemas de unidad simple 1
Son básicamente formulaciones en comprimido, pero
se diferencian de la, formasfarmacéuticasconvenciona ..
11.!S en que: los núcleos de los comprimidos de liberación
modificado no se desintegran sino que se disuelven, y en
que es necesana una íonnulac.."lónque permita la pe-
netración de agua para que el fármaco se disuelva y
pueda difundir,
For,nu/aci'óttdel 11,tcÜo tk lo1. riswuas de unidad sin1plt.
R1, general, los materiales insolublei. en ugua, que se
compactan por frac-tura quebradiza, no son adecuados
pura usarlos solos. Los reílenos n,is apropiados son lae-
1
tosa, celulosa rnicrocristalina, dextrosa, sacarosa y po--
lioles (rnanitot, sorbitol, xilitol, etc.).
Es necesario elegir cuidadosamenre los rellenos solu-
bles para reducir al minimo su efecto osmótico. Una
elección inadecuada puede aumentar la presión osmó-
tica interna y provocar lo rorura de la membrana con-
rrolndora de lo liberac:tón. u elección del solubilizuntc
(si i:11 nccesuric) dependeré de las cnracci.:risticas de la
solubilldad del fármaco. Eatn: los materiales utilizados
C~IÍIJI UIJUµUtlt!'~,Sur(aL"t.Wllt:S,poüoíes }' PEG.
Dado que los núcleos de las unidades simples suelen
ser comprimidos necesitarán, igual que cualquier com-
prirnido, un sistema de lubricación sarlsfactorio, aunque
no es necesario que el lubricante Sto soluble. Pueden
empicarse los tubricames mdicados en 1:, 'Iablu 20.3.
Sistemas de múltiples unidades
Como su nombre indica, este ltp(> de- unidades de dosi-
ficación constan de más de una unidad. Tlpicamente,
1
estos sistemas están formados por esférulas revestidas
(gránulos de ntrededorde I mm de diámetro) dentro de
una cápsulu de aclncin:a dut3 o, con menor frccucn(io,
cC'n1primido5 en forma dt t:ablcUI.
-
 FORMA FARMACÉUTICA
La, unidades múltiples pueden fabrícarse medi•n•c
dos 1k-nicas principales:
Et empleo de esferas de azúcar inerte revestidas
primero de fármaco y luego por la membrana
conrroladora de ta liberación.
U formulación de pequeñas esférulas que contienen
el f:innaro mediante un proceso de
ex1rusiónlcsfcronización (véase Capitulo 25). Esta
tca\ica es preferible cuando lo carga de fármaco
dcs.,•d• es aha.
Los formulaciones habituales constan de fármaco y una
combinación de lactoso y celulosa microcrista.lina.
Pueden emplearse también otros maceriales. Una for-
mulación ripica para In masa húmeda previa a la extru-
siónfesferonización podría ser:
Partes tn pao
Fármaco serivo 1·20
Lactosa 60
Celulosa microcristulina 40
Fijador 2-4
Agua 40
Tras la esferonización el material se seca antes de reves..
tirlo.
Mt.mbra.na controladora de la liberación. La membrana
es una parte cririca de lo. fcrmulnción, ya que controla la
libenici6n del fármaco. El poHmcro que tu in,egro debe
permanecer intacto uunuue el pcl'ÍOJ\) de liberación, ~
decir, no debe hincharse ni sufrir erosión, como suce-
de con las matrices hidrófilas. Los polímeros más em ..
ple.a:dos son etilcelulosa, copolirneros acrílicos como
Eudragit de RL y RS, goma laca y zeln de maíz. Goma
laca y zein de maiz son productos naturales y su calidad
puede variar.
El pol!mero eonrrotador de la liberación se oplic,i en
íonnn de película sobre el sistema. Pnro que el rcvcsti-
micnto sea correcto las gotitas de polí1n~ro que se aplican
deben fusion:&rllc. El plasufi~ntc se utilh:u paro reducir la
temperatura de cristalización (T.J de Ju pc1ic-uln (véase
Capítulo 28). La elección del plasrificarue dependerá del
polímero empleado, del fármaco activo y del tipo de libe-
ración deseada, Además, el plasriflcnruc puede modificar
W csracterísncas de la membrana respecto a la difusión
del fármaco. La elección final del plastiflcanre deberá
tener en cucnt3 todos estos condicíonnnres.
Eiemplos de plosiilicon,cs adecuados puro los pelicu-
lu de eulcelulosa son frnlaio de dibutilo, ft•ln10 de die·
tilo, sebacmo di! dibutilo y ésteres del ácido cirrico.
Todos ellos son insolubles en agua; un plasrificanre
hidrosolublc podría aumentar exccsivamcnre la per-
meabilidnd de la membrana. La cantidad de plastiíi-
cante necesaria dependerá de los distintos factores men-
clonados más arriba. pero habirualmente oscila entre el
10·25"' del P<'"' seco de polímero.
ORAL DE LIBERACIÓN MODIFICADA
Se u1ili1..a ta menor cunlidacl de plastificarue que
ob1enp el resultado más fiable, es decir, la fusión corn-
plcta de las goú1as formando uno pclicul• que no sea
dema.s,ado elástica, plástica, blando o permeable. El
plastifieantc no se añade sólo para íoc-ilitar lu elabora-
ción, sino que también influye sobre las propiedades
mecánicas de la película, es decir, para inducir y rnantc-
ner su Oexib.ilidad. Los plaarificantes deben ser perma-
nentes para evitar problcmns de esrabihdud,
Puede ser necesario nñodir a lo formulación del reves-
timicnto componentes par;& n1odiíicor las eaructcrisdcas
de la libcr.a.ci6n, sobre todo porn aumentar su velocidad.
Habirualmcntc para ello se utiliznn componemes hidro--
solubles, menos hidrófobos. Entre ellos están polietilen-
glí<:oles, propilenglicol, glicorol u otros polioles y poli-
meros hidrosolubles. Algunos de ellos pueden actuar
también como p)astiftcances. Es importante tener en
cuenca que muchos materiales pueden ejercer diferentes
funciones en la formulación y comprender las implica·
clones de estas diversas funcionalidades sobre el pro-
dueto final.
lintajas dé los 1iste111a., c.011troladJJs por u11:n1bronas
El tránsito intestinal de tos sistemas de unidades
múltiples es més constante que el de los sl5temas
de unidad simple de mayor tamaño.
Los sistemas de unidades múltiples dan lugar a
menos problemas de sobredosiñcación brusca
debido a fallos catastróficos de la película que
envuelve un comprimido monohrico, que de
producirse hberorian toda In dosis.
Además, los síS1emas de unidades múlliples
permiten adapLar el nlccnninnio o cuda rarm~~o
en sistemas con dos o más componentes activos.
Desw11iajas de 101 SU1c11ras comroíodos por 11,e,nb10JUJJ
Los sistemas de unidad simple pueden liberar
bruscamente toda la dosis en caso de fallo
de la película.
Los sistemas de unidades múltiples pueden ser
difictles de retener en porciones altas dél tubo
digesuvo.
EJ contr0I de las caracteristicm de las membranas
revestidas por películas puede ser dificil.
El relleno de cápsulas con esférulus múltiples puede
encontrarse con problemas de acumumcten de carga
estanca,
Sistemas de bomba osmótica
En cierto modo. los s,stemn5 de bomba o,;mót:ic:1 son
otro ssstema de adminis1rnción de J':lrmncus de libera-
ción corurolada por mernbranus, que funcionan de 1:,
siguiente forma. El fármaco se incluye en un nUclco
de tipo comprimido hidrosolublc que. c.11 presencia de
agua, solubilizaci (o dejará en suspensión) el íáramaco.
Esre núcleo está revestido por una membrana semiper-
meable que permitirá el paso dé agua hacia el núcleo,
que se disolverá. Al disolverse el núcleo aparece una
pn.-,ión hidrostátic• que empujo (bombea) ln solución
303
 PRINCIPIOS BIOFARMACÉUTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
(o suspensión) del fármaco a rravés de un orificio prac-
ticado en 1~" envoltura. L9 velocidad de liberación de-
penderá de la velocidad del pese de agua a través de la
membrana y de la rapidez con la que la solución (o ~us-
pensión) de) fármaco salga por el orificio.
La velocidad a la cual la solucióo.isus-pensión del fá_r.
rnncc es empujada hacia fuera puede modificarse carn-
biundo la viscosidad de la solución que se forma dentro
del stsiernu. La <.lift!reJ1l.ia fwu.la.wcuu,Ieuu e uu ~i:>te111u
de bcmbn osmótica y un sistema conuolado por mem-
brana -clásico- es que con la bomba osmótica sólo es
necesario un proceso de difusión (en este caso, -entrada
de uguae). Co,no se mencionaba mas arriba, en e.l sis-
tema ~clásico• eran necesarios dos procesos: entrada de
agua y salida del fármaco,
Co1npo11e1u.esde. los sistemas de bm11ba os·,nó,ica
1\/úcl.ro. Consta del fármaco activo, Wl relleno o sus-
trato, un (modificador de J¡¡ \•isa,sidad), un (solubili-
zante) y un lubricante/deslizante.
RecJ.:Jn·n,ü:1110. El rcvestimierue contiene un polimero
de ruembronu, u11 plastificantc, un (modificador de la
membrana) y un (colorante/opacific:mtc).
Eatu tistn de cumponentes coincide con la de los elstc-
mas controlados por matriz y los excipientes eruplcudcs
son báslcarnente similares. Sin embargo, hoy que recor ...
dur que In única susrancia que dúundc es el agua, que el
nUclco debe incluir algún agente lo bastame soh..1ble
como pura generar la presión osmótica y que debe exis-
tir un orificio a través del cual pueda ser bcmbeoda
hacia fuera lo solutiónlsuspcnsion dc.l íarmaco. l'or lo
demflll, lu f1"lr-n,uhtcilu, del núc.léo es similar 3 Lo de oeos
sist-:nlas conrrolndos por membranas. El C'\!V1,.~thnienLO
debe fusicnarse también por completo)' carecer de agu·
j...:ritos no deseados, y debe aClWlr como una membrana
scrnipermeublc,
ti•ntqjaJ ,fe los sls1.:n1as di: bo111ba os,1Wlicu
E:s1:\n bien carocter11..odos y se comprenden bien.
L..n Unicu sustancia que difunde es el D.8U3.
La modifiención de l.1 velocidad di! difusión del
o~,1a es más sencillo que l:1 de l:1 mayoría de los
fármacos.
t!I mecanismo de liberación es independiente del
fármaco.
Pueden aplicarse a mU1oples f3rmacos.
L:t tccnclogin de revestimiento es sencilla.
Tipicnmcnre proporcionan un perft1 de liberación de
orden cero rras un dccalaje inicial.
D.:sv..·utuiur. de los s,'11..-mas J~ bon1hu or,n.Jsi.:a
El 1a1ri:uio del orificio es crucial.
Ln perforacién por láser es fund:imtnt.31.
Lo integrrdad 'f consistencia del revesrimrenro son
esenciales:
- Si ~I proceso de revestimiento no está. bien centro ..
lado pueden existir defectos qce podrían provocar
la liberación brusca de la dosis.
- Hay que conseguir que les gotitas o partículas se
fusionen formando una pclicul3 uniforme.
304
Sistemas de administración dirigidos
a zonas concretas del tubo digestivo
Los sistemas dirigidos a 200.as concretas del tubo diges-
civo son otro tipo de sistemas de liberación modificada
que consideraremos brevemente aquí y que se couside-
ran titiles para aprovechar o evitar distintos sistemas de
expulsión (Capítulo 16) y metabolismo celular intesti-
ual, y 1..:ic1 lW 111t:\..o111Wuv,- vv, LJ.done~ y Jugares de rece-
nocimienro celular, Se basan en sistemas de rcrcnción
gástrica y sistemas de administración colónica.
Sistemas de retención gástrica
Las venraias de estos sislcm:1s son la menor variabilidad
de la liberación del fármaco, la administración y acción
local del fármaco y la mayor biodisponibilidad para los
fármacos oon una ventana absortiva restringida en el
tubo digestivo.
tos rnétcdos ¡,3ra conseguir la retención gúatrica son;
añadir agentes que retrasen el vueludo, como
material afimcnnclo, por ejemplo miristato de
u-ictanolamina, o farmocos, por ejemplo
proparuelíne;
utilizar miuenalt.":S de alta densidad: las pnrticulus de
ulta dcn5ktad (>2,5 glcmJ) presentan un tiempo de
permanencia ¡ás1ric-.a mó.s prolongado. Esto puede:
lograrse ::añadiendo motcrialc$ corno sulñno de bario;
1nodificar el u1.m:uiu o forma del $i.SLc111,1 de
odministracion mediante l&minus polimericas
desplepblc,t b:alonc:5 de hidroue.l hlnchablcs o
unidades polunlnas dernasrado g~ndcs paru
atravesar el csfintcr pilórico¡
usar si)tcmas bioadhcsi\·os. Se hun ernph.:rido
sisLe111:i.s que se adh,ertn II superficies como lu.s
n1ucosas. Lot problcn1as del uso de c~aos siste111as.
de administración '"Stl\lintc:,11nol es, en primtr
lugar. que pucdtn ori¡in;,r conc·cntruciont:il locales
clcvodo.i. dé íárnuco y, en segundo lugar, que l:1
n1ucosa se rcnuc:w constanremen1c, provocando el
desprendimtento dc1 sisti.:mn dé nd1nini~tr.1ción;
usor formas íarmocéuricas flo,n11lt:$, llsLos sisLc1nas
cvi1an ..:.l v:1eta1ntento gi:ttric;o al f1ot~1r en <'1
conccn1do g::istrico. N,, deben ::it1ernr In velocidad de
vocindo in1rÍ1\Secl del estómago y $U gravedad
especifica debe ser uifertor a la del contcnidQ
gástrico. Los :,isttlruJ$ utili:zados son: a) sistenins
hidrod1n.ímic.amentc cquilibrJUos; b) sit-lcn,n~
generadorc:S. de dióxido de carbono; e) sistemas de
d.:sccació11 p0r congtl:ición.
Sistemas de administraciónco/óníca
Estos sistcn1:;i,s pueden ophcarse purn la adm1nistracion
local e1'1 el 1ntesnno para el 1ratnm1en10 d..: cnfcr1ncda-
des inO:'lmtuoñas., 1nft'«'1onts y di.irrea, y como método
de: adminisrracion sistémicá.
 FORMA FARMACÉUTICA ORAL oe LIBERACIÓN MOOfFICAOA

El diseño de estos sistemas de administración se grados de metoxilación o amidacién, o mezclada

basa en: con etilcelulosa.

EJ pH especiñcc del colon: para cUo se. utilizan

polimeros sensibles al p1-l, por ejemplo
combinaciones de Eudragit 100-55 (pH 5,5) con
Eudragit S (pH 7). El fuudamcnto es que el
íárn1aco se libere a un pf-l deterrninado,
ti tiempó de ironslro por el ínresuno üelll'•llo. Estos
sistemas se basan en controlar el momento de
libel'3.caon del fármaco aeuvo.
Las b.lc.tctias colénicas. El fundamento es el
eevestimiemc del sístentn de administración del
fármaco con un polirnerc sensible a l:a.s b;actcrios
colónicu. La degradación del pcíímeeo permito la
liberación del fórmaco nctlvo. Emre los pollmeeos
empicados «rún 1;1 nmllasn cristalizada (mezclada
con erilcelulosa) o una copo gruesa de pectina
comprimido, erueelazndu con calcio, con diferentes
REFERENCIAS
Am1dQC,# (i.L, Lennerae, H, Shah, V..P. and Cnson, J.R.
(199') Pbann. Re,., 1 O, 413.
B:ul~y. C.A._. Rl'}·la. P. and 1\i\11.lick. A.W. (1996) Ad,·. Drua
Dn·. Rcv., :2:2, 85.
Ch.ten Y.W. (1995) No,.-cl drug dcliVtt)' t)'M.cms.. J\1o.rc~.I
Oe'kkff, New York.
AGRADECIMIENTOS
Los au1orcs desean agradecer a los Dres, L. G. Mart1nl
y P. B. Gero¡¡hty (Glaxo Smithklinc Pharrnaceuricals,
Harl()\\\ Remo Unido) su ayudo y consejo para elaborar
este cnphulo.

305
 PARTE CUATRO
,,.., ,
DISENO Y FABRICACION
DE LAS FORMAS
,
FARMACEUTICAS

307
21
Soluciones

Michael Billany

ÍNDICE DEL CAPITULO

Introducción 310 Edulcorantes 31 8

Aromatizanles y perfumes 318
Ventajas y desventajas de las soluciones como Colorantos 319
p-ntaelón oral 31 O
Tipos de preparados 319
Ei..cclón del dlsolvenlo 311 LfQUldos para apllcaclón cu!Anoa 319
Solucionos acuosas 311 Lociones, llnlmentos, plncolaclones
r,pos da aguo farmacéutica 31 1 y colodiones 319
Métodos para mejorar la solubilidad acuosa 311 PreparadOSotológloos 319
Co$olw>ncia 31 1 Preparados oftalmológicos 320
Control del pH 312 Irrigaciones 320
Solubiliza<:ión 312 Enjuagues bucales y ga,garismos 320
Formación de complejos 315 Productos nasaJes 320
Mod,ficación química 315 Uq,,idos orales 320
Control del tama~o de partículas 315 Elixires 320
Soluciones no acuosas 315 Pastillas para la tos 320
Aceitos lijos de origen vegetal 315 Mezclas y pócimas 320
Alcoholes 316 Producios parenrorelos 320
Alcolloles pohhidrocos 316 Preparados rec1ales 320
Oimetilsullóxido 316 Proauctos rntenneolos 320
Éter elíllco 316 Aguas aromatizadas y licores 320
Parafinaliquida 316 Ex1raclos. inlusiones y Unturas 321
Otros disolventes 316 Jarabes 321
Otros aditivos de la formulación 317 Estabilidad de las .soluciones 321
Tampones 317
Modff,cadores da la densidad 317 Fabricación de las soluclonos 321
Modificadores de la lsolonlcldad 317
Mejora da la viSOOsidad 317 Referencias 322
Conso,vantes 317
Aeduct0<es y anltoxidanles 317 Bibllogratla 322

309
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
INTRODUCCIÓN
Debido a ln importancia que tienen la~ soluciones en
cantas áreas de Ja formulaciún farmacéurica, es esencial
entender sus propiedades, los íac.torc:s que afectan a su
solubilidnd y el proceso de dasolución. Estos temu, b,\;i-
cos se trumn en los Ca,pitu1°"'2 y 3, cuy.a lectura se reco-
mícndn junto a l:1 ue este 1.11µi,ulu V'"';' lu u1cjv1 curu ..
prensión de: los principi~ implicados en la formulación
de las soluciones.
Lns Cor1nas de expresar la solubilidad y las definicio ...
ncs de los términos uulizados también se explican en
dichos cnpitulos, pero vale la pc:n1 repetir que una solu-
ción es un sistema homogCnco monofáslco que consto
de dos o 1nás componemes. El discívemc, o la mezcla de
disolventes, es una fase en la que se produce In disper-
sión y el soturo es el componeme que se dispersa en
íormu de moléculas o 101\ts en el disolvente.
En general, el di~Ol\'cntc se encoemra en la mayor can-
Lidnd, pero huy varias excepciones. Por ejemplo, el Juro-
be 131' com icnc un 66, 7% en peso de sacarosa cerno
soluto en un 33,J'Xi en peso de agua como disolvente,
En Jo mayoría de las wtucione:s í:1rn1acéutic::nses pro·
bnble que ..:1 sistcm3 disolvcme seo líquido )' que el
St)lulo sea Hquido o sólido. 1..ai dispcnfionc, sólidos, en
lns que eunto el soíuro como el drsotvente son iólidos,sc
usan para mejorar la biodispon1bihdad de los fármncos
poco solubles. 61 sotute se cncucn1ra en forma dé dis-
pcr::,,í6n molcculnr >', por tanto, muescrn una velocidad
r(1pic.Sa de disolución deb,do a su superficie específicn
muy nlru Ad1•mi~, r-~1~, r~u·1acul11s yo se eneuernrnn dis-
gr-cgnda~ y en estado J1umcdo, por lo que se adsorbe
poco nire en su i,up..:.rtic,c que pud1cr:;1 mhibtr su disoíu-
ción, r ocluso, puede haber un ligero incremento de su
solubilidad real.
Las soluciones de gas.es en liquidos son caruc1crÍ$ticas
de lo:; aerosoles, en los que el ga1 prepelcntc se dispersa
o disuelve en el disolvente b:ajo presión. Al pulsar el
mccnntsmo de lo valvula, el propclcncc expulso el pro·
ducro d1,;I envese. El propelenre se evapora de inmediato
y dcjn el principio ::icti\'O en form:1de godcutns o por..
rlculas diminuta» o dentro Je una estructura dt:
espuma.
VENTAJAS Y DESVENTAJAS
DE LAS SOLUCIONES COMO
PRESENTACIÓN ORAL
Aunque los conlJ)r11111d1.X y capsulas se usan rnús qui; los
prep.mulos liquidc)i, cuando se requiere la adrninisrrn-
ción oral, 1.:!ILOS últimos :1por1an varia, vcntnjas
Los líquidos son 1nó-. flicil~ de trag-Jr que los
sólidos y, por ranro, resultan parteculnrmcrue
accprublce pam el uso en pcdi~1ri.1 y gerimriu.
310
Un íúrmaco debe encontrarse habiumlmcrue en
solución antes de que se puedo absorber. Si se
administra en forma de solución, el Iármaec está
inmedlatarueme disponible para su absorción, por
lo que lu respuesta tcn('Cutic.a es más rápida que si
se usa una formo posológica oral sólida, que
primero debe di!tlrcg_arsc par1,1 permitir Q\IC el
fármaco se disue.lv.1 en el liquido gnsrrolnrestinal
~lllCS Oc que vualo1 comenzar l.a absorción. Aunque
el fár1naco debrera precipitar en la solución en las
condiciones 6c:idus del estómago, se cnc~ntrurá en
un estado suficientemente húmedo y, ñnalmeme,
en un estado di\11dido que permite su absorción
n\pida.
Una solución es un sistema homogéneo y, por Lan10,
el fórmaco se encontrará umformemcntc distribuido
por todo el preparado. En los (ormulncioncs de
suspensión o emulsión se puede producir urna
posolog1a no uniforme debido a 1~1 .scparnci6n de
fu:,cs que se produce durante el alrnaeenamlente,
Algunos f:írn1acos, incluidos O)pirina y cloruro
potósico, pueden 1rriuar y dafiar ln mucosa góstrica,
en particular si se: localixon en una zona, corno
ocurre a menudo después de: ha inge~tión de uno
forn1a posológica oral. La irritación se reduce con
In ad1ninistr.ación de uno solución del íármaco
debido a la dilución inmediata en el contenido
gdsirico.
Sin embargo, 1¡a1nb1én se asocian varios problcmats con
lo fabric:.ción1 U11nsportc, estabilidad y adfni11lscraci6n
de lns ,ioluc1ones.
Los liquidos ocupan un gnan volumen y, por tnntll,
flOn incó1nodos de tran)pottar y :1lmaccnnr. Aclc1ni1s,
todo el producto se p1trdi: de formo inn1cdiato
e irrecupcr-Jblc si se rompe el c1\vusc.
La esto.b11id:1d de los componentes en unu ~uluc.:ión
Acuoso. es peor que cuando se formulu como
co1nprisnido o cápsula, en ptirtlculor si son ~c1,sibles
a h, l1idrólisis. El pcnodo de validez d..: uno forn,n
posológ-ico liqukt:i es, a menudo, mucho menor que
el del correspond,entl! preparoclo en rormn sólida.
No 6610 .;~ impo,r1.1ncc la c-st::ibilidad del l'armt1C(')1
~ino uunbién la de tos dcm:is excipientes, con10
surfac1an1cs, co1uerv2nte,, aromntiz~1ntcs
y color.ante,s. No obslonte, la escobil,dtld quin,icn d..:
algunos componcnccs puede rncjc}rllr si se: uso un
sisrc1na mixto de disolvcntcs. Ul inclusión de
u1'1 ~urfocuu'l1c por encimo de la concentración
crí1ica de )>US 1niccla> puede m..:,ornr r121nbit!n In
estabilidad qu1mk.a debido a qut J!'I d.:grodnclón
hidroJl11c3 de un mat.cri:.l se puede reducir cunndu
se ~olubtl11.a en m,celos.
Las ~olucioncs pn.>porciunan 1amb1én u11 n1cdi(>
adcc:undo para el cttc11n1enco de m1c.:rOllrg:ln1sn,os
y, por tan10, pucd.:n retruerlr l¡i incorpo,·uc:ión de un
con!lcl'\rnntc.
 La mo~vria de los preparados líquidos está diseñado
de forma que la dosis habirunl del fármaco se
encuentre en 5 mi de producto, o en un mUJtiplo
de 5 mi. La posología exacta depende de la
capacidad que tenga el paciente para usar una
cucharilla de 5 m) o un cuemagoras volumétrico.
Et sabor de un fármaco, que habitualmente es
desagradable, es siempre más pronunciado cuando
se encuentra en solución que cuando se encuentro
en tormo sóhda. San embargo, es mcil anndlr
eduleorarues y crcrnatizantes que hagan el producto
más a¡¡ndable al paladar.
ELECCIÓN DEL DISOLVENTE
Soluciones acuosas
SI agua es el disolvente mt\s uLilizodo como vehículo
para productos farmacéuticos, debido n su companbi-
lida.d fuio1óg1ca y a la ausencia ele toxicidad. Posee una
constante dietéctrica alta, lo que es esencial pata
garantizar la disolución de una amplia variedad de
materiales ionizables. En algunos casos) esta propie-
dad puede ser una ventaja, pero la falta de selectividad
puede. ser también la responsable de que las soluciones
acuosas contengan sustancias no deseadas, corno sales
inorgánic:11.s e impurezas crgánicus. É.stn es. una razón
por l:a cual el agua no se uso COL'I frecuencia para la
cxtracxión de los compcnerucs activos de los produc-
tos vegetales.
Tipos de agua farmacéutica
El agua potable se puede usar para muchos preparados.
És1a es el agua que se cxt me fresca de la red de ngua
potable y que es adecuada parü beber. Si no se puede
obtener este tipo de agua, el agua purificada que cumple
las earaeterisucas de lo farmacopea BP es adecuada,
aunque mas cara, y de-be hervirse y cnfeiarse inmediata-
mente antes de su uso para destruir cualquier rmcroor..
ganismo vegetarivo que pudiera estar presenté. Sin
embargo, el agua purificada debe usarse en codas las
ocasiones en tas que no es deseuble I~ presencia de sales,
que a menudo se encuentran disueltas en el agua poca-
ble. Nonnalmc:nte, el agua purificado se prepara por
desníación o desionización del ngua potable o por un
proceso de or.mo.sis inversa.
Par.a IJ forrnulación de solu-.:ion~:, parenterales debe
usarse agui para inycccionc-. que se obucnc esterili-
zando agua destilada libre de pirógenos inmediata-
mente después de su obtención. Para lu formulación de
l3S soluciones acuosas di: fármacos, corno fenobarbi-
tona sódica o aminofilina, que son sensibles a la presen-
cia de dióxido de carbono, debe usarse agua para inyec-
ciones sin dióxido de carbono, De igual modo, los
f:lrmlcos que son susceptibles de oxidación, como apo-
morfina y mnleato de ergotuminn, requieren agun para
in)-«Cioncs Dt> sin aire disuelto.
An1bos tipos de agua se obtienen u parur de agua des-
1tlado apirógena del mismo modo descrito tlntcrior-
mente, pero a continuación se hierve al menos durante
1 O minutos, se enfría, se sella en tos envases eliminando el
aire y se esteriliza en el autoclave. Para rnás deralles sobre
has soluciones parcnrerales, consultar el Capítulo 35.
Mlitodos para mejorar la solubilidad acuosa
Aunque el agua es muy utiJii,:,do como componente en
los preparados farmacéuticos, puede que no seg posible
garnnuzar la disolución completa de todos los compo-
nentes en las temperaturas de almacenamieruo norma-
les. Las sustancias muy ionizadas son fácilmente solu-
bles en agua en un amplio intervalo de pH y los ácidos
y bases débiles se solubilizan de la forma adecuada en
sus pH Iaverablcs. Aunque esté en solución, sigue
siendo importante g.orantii.1r que lo concentración de
cualquier material no sea cercana n su limite de solub1·
ltdad, Y3 que el producto puede preclpltar cuandc se
enfría o si se produce la cvaporac-ión del vehículo. En
cuanto a los fármacos no ionizados o los electrólitos
débiles que se encuentran a un pH que no favorece su
ionización abuadanrc, se deber) usar uno o varios de los
métodos siguientes para mejorar la solubilidad acuosa.
0,""'1,,u:ia. La solubilidnd de un electrólito débil o
de un compucs,o no polnr en agua puede mejorarse si
se ahcn la polaridad del disolverue. Pura ello. se puede
adadir otro disolvente miscible en agun en el que sea
soluble el ccmpuesro. Los vehículos que se usan ccmbt-
nMc~ rurn aumentar la. solubilidad de un fármaco se
de-nominan codisolvenrcs y a menudo la solubilidad de
este sistema mixto es mayor de lo que se puede predecir
a partir de la solubilidad del material en cada disoíverue
por separado.
Como se ha demosrrudo que In solubilidD:d de- un í:ir·
maco dadc es máxima en uno constante dicll!Ctrico par·
ticular de cualquier sistemn de disolvente, i::s pos1ble eh·
minar aquella:. mezclas de disctveruc que aporten otras
constantes dieléctricas. No obstante, en algunos casos
se ha demostrado que la naturnleza química del sistema
disolvente utilizado puede tener la mayor importancia.
En el Capitulo 2 se puede encontrar una explicación
más detallada de los efectos de (3 estructura molecular
del soíuro y las propiedades fisicoquirnicas del drsol-
\'COIC,
La elección de los codisolvemes adecuados C3 algo li-
1n1tada en cl campo íarmncéuuco corno consecuencia de
su posible toxicidad o capacidad irritativn, en particular
si se destina al uso oral o parenterul, Lo ideal es que las
mezclas adecuadas posean valores de constante dieléc-
crica entre 25 y 80. EJ sistema mis utilizado que abarca
este: ll\terv;.1.lo es la mi:2cla de agua y etanol. Otros disol·
\-C-OtCS adecuados que se pueden usar con agua son sor-
bitol, glicerol, propilct1glicol y jarabe. Por ejemplo, se usa
un.3 mcttln de propilcnghcol y aguo paru mejornr l3 ,-o-
311
 A 1i1ulo de ejemplo, se puede citar la solubili1.oción de
hu vitaminas hidrosolublb como Citomcnodiona utiJI ..
zando pohsorbatos, lo que permite su incJusión con vi·
c:aminas hidrosolub1csen la misma fomluloci6n acuosa.
Unn mezcla de icido glicóhco y Jccitina proporciona un
sistema mixto de micclas para la administración paren-
reral de estas vnammas,
Ln solubilidad de clertudraro de amiodarcna puede
mejorarse de una forma similar, aunque este fármaco
puede disolverse solo en cenccntraciones alcas.
l..:i solubilización de yodo para producir vodóforos se
consigue usando éteres de macrogol. Estos productos
muestran varias verueias sobre las soluciones simples de
yodo, incluidas uno meier estabilidad química, una
menor ~rdida del principio activo debido o sublima-
ción, una menor corrosión de: los insLrumentos quirúr-
gicos y, en algun~ casos, un aumento de actividad,
l;l aceite de ncino potioxietiladc se usa como agente
solubiliY..ante en varias inyecciones intravenosas, incluida
esta formulación del inmunosupresor ciclosporina para
infusión inrravencsa. Se debe ser cauro al utilizar este
surtacteme, ya que es bien sabido que se pueden produ-
cir reacciones anafilácrica.s cuando se inyecta.
Se han solubilizado otros fármacos, corno anribióticos
como griseofulvina, que se ha formulado con ceroma-
crogol. Los poloxámcros (copolimeros de polioxietileno
o poli9xopmpileno),algunos de los cuales también son
adecuados pira la administración parenteral, se usan
para mantener la rranspare.nci:1 de las soluciones para
uso 01'21 (Oarcfa Sa¡rcdo y eou., 1991). Los derivado,
de lonolinn también se han usado para In solubiliznción
de los aceites voladle:s y esenciales.
t n u,lnhilwl~ de loi: compuestos fcnólicoi.. con10 cre-
sol y cloroxtlenol, que normalmente son solubles en
agua hasta un 2% y un 0,03%, respectivamente, puede
mejorar si se solubiliu.n con jabones. Lisol contiene un
50% de cresol en un sistema acuoso usando los jabones
potásicos de los ácidos oleico, linoleico }' linolénico.
También puede ser posible combinar los efectos favora..
bles de la solubilización y cosolvencia de una formulación.
Se puede formular una soluciónde cloroxiJcnol al 5% si se
incluye ricinoleacopotásico. Et.te jabón se forma in siru por
la reacc..ión entre cl hidróxido porásleo y el aceite de ricino.
Como codisol\~n,c:s se mdu)"Cn etanol y terpineol.
P-a,a gar.in1iza:rque K el~ la concentración ópLima de
1uñacaan1c,se añade un peso o volumen conocido dct
mismo a. c:acb una de las series de viales qué contienen el
d1solvenu:.Uru1\tt pranlizado el control adecuado de la
temperatura,se añaden cantidades variables de} solubili-
zado (dd producto que se va a solubili?.at) a cada vial en
una coocc:ntración creciente. La concentración máxima
del fármaco que di: lugar a una solución transparentecon
una concentración dada del surfactante se puede deter-
mmar vssualmenre o midiendo su densidad óptica [Fi-
gura 21. l (a) J, y 51! conoce como la concern ración
nl:ix1ma del adiri\'O(C.\t~.\). Este método se puede rcpe-
tir con cantidsdes ditcrentes del surfoetAnt~, lo que per-
mite construir un gr:,ljro de los valores CMA frc:nic o lo
concenrraeién del surfoctantc a partir del cual se puede
elegir ln canddad ópdrnn del producto solubilÍ2.lnte para
una cantidad dodo del fórm<lCO [Pi¡;uro 21.1 (b)I,
Otro mCcodo consiste en construir un dia¡nma de
fase ternaria (Figura 2 J .2) que presentará una imagen
más exbuustiva de los efectos de las concentracicnesdel
sclubilizado, del surfacrante y del disclveme sobre las
caracteristicas ñsices del sistema.
Los eres ejes forman los tres lados de un triángulo
equilátero, representando cudn eje el 0%---100% de uno
de los componentes. El punto A representa, pOr tanto,
una formulación que contiene un 50% del soleto, un
20'Yo de surfactante y un 30% de aguu. Al rr trazando
en codo punto un nU,nero que represento un sistema en
particular (p. cj., 1 • so1ución transparente, 2 • emul-
!lión, 3 • ge1 unnspareme, eic.) y encerrando cad:. sis-
terna en unos H1nites, se puede construir un diagrama
de rose. Las formulncioncs adecuadas, que serán las
soluciones transparentes, se ven a simple \;Sta y se
puede elegir la mejor teniendo en cuenta las propieda-
des requeridas para este tipo de producto.
"[amblen es unportante garanuzar que la tormuíacion
elegida 110 se encuentra demasiado cercana a los limites
de la fase, cuyas. posiciones pueden dependerde la tem-
pernrura de nlmacenamienro del producto. En general,
el grado de solubilización de un fármaco aumenta 3
medida que lo hace la tcmperaturn. A parnr de este dia-
CMA
1
(a)
Concentración def soeubilizado
Conoen11adÓI>
crlla do m.c:Olas
rlA t1:1 ll'f~Ulnl•
Concéntración da su.rtactante
(b)
Figura 21.1 a) Gráfico de la densidarl óptica de un sistetna
de solut0/surtactan1e/dlsolvente frente a la concenrración
dGI so1ub11izado, mostrando la concentración máxima del acfilr,,Q
(CMA) b) La de1erminació0 dé la CMA en al mleMllo
de concenlrnciones de un surtactante dado p,opon;ionará
los da1os necesarios para elabOrar esie g,álioo, pem,iliendO
ctGgir ta concenlraclón 6Q1ima del surtadante para ~za,
un.a eoncen1raclón dOda del p,lnclpio acrlvo
313
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

100 O

Conceruración/
del so~billzadO
(%)

100 60 20 o
Concentración ese soriactanlé (%)
Figura 21.2 Construcción oe uo dia.grama de fase temerte,

¡ruma de fase ta1nbién se puede mostrar la composioón
ra.s1c:t de los preparados diluidos. Por ejcmptc, el pun-
10 8 representa un producto fvrmudo por un 401.X. dé
solución y un 60% de surfactante. Si se truzn una linc:a
recta entre ese punto y el punto C se representa la dilu-
ción deJ producto con cantidades crecientes de agua.
En caso de! que la concentración del fármaco que se
\1\ a incluir en el producto scu fiin, entonces S<: puede
usar el tercer eje para representar las concentraciones
,·sri.-blc.s de! tercer cxcipicnrc, como un eodlsolventc,
Sin cmb:ir¡o. estos valeres deben I rf1ZOr!i<: como cl por-
ccntaje del farmaco y de los excipientes para garnntizar'
un ~lor maximo d1:I 100%.
Como alterrmtivn al uso de lo.~ susrancias tensioacti-
\'~ como agentes solubilizarnes se us::111 J:1.s ciclodexrri-
nas (Szejtli, 1994). Esta gama de compuestos se basa
en una Serie de unidades glucopiranosa unidas que for-
man estructuras c1clicta:, que simulan cilindros huecos
{Figura 21.3). Como la superficie interior del anillo es
hidrofóbica, debido a In presencia de grupos -Cl-l::, los
Hoy tn!l. cick>dextrinus naturales, dcnorninudas «, /J
y r, cu~ C$tructuras anotnres están compuestas por 61
7 y 8 unidades glu,;opi.ranosa,rcspcctivurncntc, a las que
se suma una serie de derivados que aumenta de día en dia.
Los fánnacos poco solubles de un tamaño apropiodo
se Introducen en el interior di: estas estrucrueas formando
complejos de inclusión solubles, habitualrnerue con una
molécula de ehuéspede por molécula de ciclodcxrrine
(Pagington, 1987). Como ejemplo de los fármacos
com..:-n:ializado> en cuya formulación se han utllizndo tas
ciclodex1rina1 se puede citar uno nmpliu vnricdnd de
prostagl::and1n3J para 1nfu.,.i6n Inuuancrlal, un prtpnrndo
e
•'' ''
'
''
'
, , ... ~ ..t'..... : :+'' .. __ .
:: ::: :: :: ......

- ....
f:irm:>:eth que son poco solubles en ugua pueden aco- 1
modarsc en su mtcncr. l..o purtc extcrnu de In l.'::,tru<:tura
es hidrofilu::a )', por tanto, muy soluble en agua (St\!llll }' Figura 21.3 RepfttStn1ac:aon de ltJ G-5lruetura de las
R:i~w,ki, 1997).

314

antiséptico para gargarísmos a base de yodo)' un liquido
oral que contiene el fármaco antifúngico itraconazol,
Formación de rompkjos. En algunos casos, es posible
hacer que un fármaco poco soluble inreraccione con un
material soluble para formar un complejo interrnolecular
soluble. Sin embargo, como la mayoría de los complejos
son macrornoleculares, tienden a ser inactivos y no pue-
den atravesar las membranas lipídicas. Por eso es cscocial
que l.:. form.21ciñn de. complejos sea fácilmente re,,.-en.ihl#.
de manera que d Iármecc libre se libere al entrar en coo-
cacto con los liquido.s biológicos o incluso antes.
No es fácil predecir si un fármaco dado formará un
complejo con un compuesto en particular para mejorarsu
solubilidad. Muchos complejos no son sclcbles en :,gua y
serian, de hecho, más aptos para la liberación prolongada
del íármaco. Hay varios ejemplos de uso general bien
conocidos, como son la formación de complejos de yodo
oon una solución de polivinilpirrolidona al 10-15% par.,
meiorar La solubilidad acuosa del principio acnvo, De un
modo siJnilar, se puede conseguir la ínteraccién de ulJd.
l"to3 y bc:m:oat0$ con untinas corno tcofilin3 o a.klDill o
con un carlr.azocromo para conseguir el mismo efecto.
1Wod,fe&adlm qujmka. Como último recurso, puede ser
necesaria la modificución qulnlic-o de un íármaco para
producir un dcriv,do hidresoluble. Como ejemplo se
puede cito.r lo síntesis de lns 5'1lc• fo$fato sódico de hidro-
cortisona, prtdnisolona y betarnctusona. El succin,uo
sódico de donníenicol hídrosolublc no tiene octivid.1d an-
tibacteriana por si mismo, pero es adecuado p2r.1 la admi-
nis1ración p:um.rcr:11 en forma de solución para obtener
unos niveles plasmáticos altos, después de lo CU3I se vuek~
a convertir en su base activn poco soluble. Hay muchos
cicrnpíos de Xl<los y beses poco solubles que se collVl<ttffl
en una sal pera aumentar 1::a solubilidad en agua ..
Control del tama,lo d.: partJCulas. El tameño y I& forma
de las particulas muy pequeñns pueden afectar a su so·
lubilidad cuando tienen un diámetro menor de 1 µrn.
La solubilidad disminuye a medido que disminuye el ta-
maño de pa.rticu.13s y la dispersión molecular de íos firma-
cos en soluer.oncs de $ÓlidQ/sólido puede mostrar una
mejor biodisponibilidad debido al aumento de la solu-
bilidad del fármaco dispersado. No obstante, en la préc-
tic-o este fenómeno tiene una aplicación escasa para la
formulación de las soluciones, pero sí tiene una relevan-
cia particular en la formulación de una suspensión.
Soluciones no acuosas
Si no es posible garantizar la disolución completa de tos
componentes en todas las temperaturas de almacena-
miento o si el finnaco es inestable en sistemas acuosos,
puede ser neo:sario usar corno alternativa un disclceme
no acuoso. El uso de sistemas no acuosos puede tener
también otras venraias como, por ejemplo, el uso fre-
cuente de la inyección mtramuscular de soluciones de
fárma,or. en aceites puna el tnuamiento d·-.. tipo d~p(Y.ato,
y algunos fármacos se siruerlzan específicamente pana
mejorar sus solubilidades en aceite .. Los ésteres propio-
SOLUCIONES
nato y benzoato de testosterona y esrradiol, respectiva-
mente, son buenos ejemplos, La solución oleosa man·
tiene una entidad discreta dentro del tejido muscular,
liberando el fármaco lentamente en el tejido circundante
cuando se va dividiendo. Una so!ución acuoso similar di-
fundirla rápidamente y1a.J ser mt$Clblccon el liquido tisu-
lar, se provocarla una liberación rápida del fármaco.
A la hora de elegir el disolvente adecuado, hay que:
rentor t~n r,1rntA .:.u pn~ihlP ro,,riricbtt, iM'irJ'hilirh1ñ y J:rn-
sibilización y también si es inflamable, su coste, estabili ..
dad y ccmparibilidad con otros excipientes. Es evidente
que la voriednd de disolventes disponibles para incluir
en los productos para aplicación externa es mayor que
ln existente para uso interno y que las opciones en los
productos parenterales son aún más limitadas.
No obstante, existe una variedad muy amplia de
disolventes para Jo íabricación de prcducrcs farmncéu-
ucos, En estos casos, el discleeme se elimina antes del
envasado y, por tanto, no está presente en el producto
de.finiuvo. Como ejemplo, se pueden ci1ar acetona, des·
dtado de perrótco y clcrorcrmo, aunque este Ultimv
también se usa cerno :aromatiza.ore y conservante en
o.Jguno.s fcrmulaclones preparadas p:ara uso extcmporá-
neo. A coruinuaeién, se eneuenrra uno clnsificoción de
algunos de los disolventes no acuosos más usodos en los
preparados farmacéotieos,
Aceites fijos de origen vegetal
Se trota de aceites no volotilcs fomt3dos prlncipahneme
por ésteres de ácidos grosos de ghcerol. Por ejemplo, el
eceue de almendre, que consiste en glicC:rldos, princi-
palmente ácido oleico. se usa como disolvente poro.
inyecciones oleosos de fenol, producto que e, inestable
en ngua debido a la naturaleza cáustict1.de las soluciones
acuosas de fcnol. El aceite de- cacahuete riene uno com-
posición quimica siinilar y se usa. como disolvente de:
dimeecnprol inyectable. Los aceues de oliva, de sésamo,
de maíz, de semillas de algodón, de soja y de ricino son
adecuados para el uso parenreral, usándose este último
también como disolvente de rmconazol en gotas ocula-
res (Lee, 1985) y en algunas formulaciones de triamci-
nolona en gotas óricas.
El oleare de ctiJo, Que es un disolvente útil p3ra los
inyectables de ~rg:ocalciferol )' de propionato de ce~aos-
terona. es menos viscoso que los ;1ceitcs dr:scritos ante-
riormente y, por tanto, se inyecta más fácilmente por ví::i
Ínt.t3muscular. El benzoato de bencilo áene una viscosi-
dad similar y se puede usat como disolvente altern.utivo
paro dim',!.C"C3proJ.
AJgunos aceites fijos son suficientemente insipidos e
lflodoros co1no para ser adecuados para el uso oral como
disolventes ¡)31'3 rruue.riaJescomo bs vitaminas A y O. En
ocasiones se us:i. el aceite d~ coco fra:ccion11do como
disóJ,..cnte dC'. ;1Jgunos antibióticos, que se hidrolizarían
rOpidomc-ncc :.i oc formuln:;cn como :)l5tcm.u, acuoooa.
Las formuh1ciones de vcterinarin l3mbiCn pueden
<:ontcncr este tipo de disolventes como el ace.ite de ca·
315
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
cahuete, que se usu para diluir hexacíoeofeno en el tra-
tamiento lle ln fasciolasis en rumiantes.
Lo, aceites tienden n ser desagradables cuando se
usan externamente, o menos qué se presenten como
emulsión, f!I aceite de. cacahuete es uno de los pocos
que se pueden poner como ejemplo y se u.$3 como disol-
vente del linimenro merilsalicllato.
Alcoholes
El alcobol etílico es el disotvente más uúli.tado dentro
de este grupo. en particular para aplicaciones externas,
)'O que su ropído evaporación tras su •plic•cion sobre lo
piel proporciono una acción refrescante a productos
como la loción de ácido salicíJico. También es particu-
larmente útil paro In extroccióo de fartnacos crudos,
siendo más selectivo que el ugua. En una concentración
mayor del 15% tiene actividad antirnicrobiana, pero
debido a su toxicidad se usa por vía oral o parenteral
sólo en concenu-aciones baias, habitualmente como
codisolvente con agua.
Si se necesitan para una aplicación de uso externo se
incluyen hobiLunhncnte en forma de alcohol mctilado
indu,mal (AMS), que es un producto libre de impues-
tos y es mo, barato que el etanol. Como el alcohol me-
tilado industrial contiene un 5% de alcohol metihoo
como desnaruralizame, es un producto demasiado tÓX)CO
para su uso internu.
Un alcohol que posee unas caractertsucas similares es
el alcohol isopropilico, que se usa externamentecomo
disolvente para dicofano. Sus principales ventajas son que
tiene menos prcbebflidndcs de ser objeto de abuso
que etanol y que no es necesaria 5U desnaturalización.
Alcoholes pollhfdricos
Los alcoholes que condenen dos grupos tudroxaJo por
molCCuJa se conocen corno glicoles, pero su toxicidad
impide normalmente su uso interno. Una excepción im-
portante es el propilcnglicok
CH,·CH(OH)CH,OH
que se us.n n menudo junlo con ogun o glicerol como
disolvente. Se csu, por ejemplo, paro la íormulnciónde:
myecrablcs de digoxina y li.:nobarb1ual, en algunas for-
mulaciones de dinccpnm Inyectable y eorrimoxaeol para
lníu.si011 imraveeosn, como diluyente de cloranfcrucol
gotas óticas y en ulgunus marcas de hídrecornsona gotas
éticas, así co1)'10 cu muchos preparados de uso Of"31.
Los policrilcnglicclcs (PEG) do menor p<:50 molecu-
lar- o rnacrogoles tienen la siguiente fórmula general:
)" uenen uno u1nplin santo. uc gradus de v1).(X)S1d3d. Por
ejemplo, 1>1rC ·lOO ~e usu como disolvente de la wlución
ropsca de clotrimuzol. Son muy utilizndO!> corno codiscl-
316
YCOlCS con alcohol o agua, aunque su principal uso es en
In formulacíón de bases de pomodos miscibles en aguo.
Hay rarnbién otros ghcole.s que, aunque se incluyen
raramente en los productos de uso humane, se pueden
usar en los procesos de extracción o como disolventes
en la fcrmulecién de soluciones de veterinaria >' horti-
cultura. Como ejemplo se incluyen dipropilenglicol,
dietilenglicol, erilenglicol y sus éteres monoetílicos.
También es muy uciliz.-do el glicerol, un alcohol que
posee tres grupos hidroxilo por molécula, en particular
corno codisolvenre con agua paro uso oral. En concen-
rracioncs muyeres se usa, por ejemplo, en formas inycc-
tables do fcnol y glicerol,
Dimetilsulfóxido
Se trata de un compuesto muy polar y se cree que faci..
lita la penetración de los fármacos a través de la piel.
Aunque se usa principalmente como disolvente para
fármacos en veterinaria, también se usa como vehículo
para yodoxuridina, un fárm3co andviral, que se: aplica
en In piel humunú,
Éter etfllco
Este rnarerinl es muy utilii:tdo ea la extracción de far-
maces crudos, pero debido a su propia actividad tera-
péutica no se usa para elaborar formulaciones para uso
interno. Sln embargo, se usa como codísolvente con
alcohol en algunos eolodjones.
Parafina llquida
La nnruralcza oleosa de este maccri31 hace que no seo
agradable pnru el use externo, aunqu.: se usa " menudo
corno dlsolveme p:1ra la aplicación tópie.:i de Iármucos
c11 formulaciones de emulsión. Antiguamenl.:se usaba
parafina liqulda clara como la base de gotas nasales oteo-
sas, pero ahora este ripo de preparados no se usa apenas
porque provoca ncumoni.a lipoidea si se inhala el pro·
dueto hacia los pulmones.Tiene un pequeño uso en for-
mulaciones veterinarias como disolvente de levados
amíhelminricos que connenen eerracíoruro de carbono.
Otros disolventes
Miriscato de iboprvpiló y palmitatoJe isccroprlo se usan
como disolventes de uso externo. en particular en cosmé-
tica, donde su baja viscosidad y su ausencia di: grasa lt:::.
hacen atractivos. Dimetilfonnamidl y dimecilacerarnida
se han usado como dísclvemes ca veterinaria, pero su
toxicidad les hace inadecuados para d uso humano, Las
aplicaciones del queroseno también son muy escasas, uti-
lizándose principalmente como dssoleenre de msectici-
das, corno pin:trinas y butoxido de pipcronilo
:,i.; uc11iz:1 :<ilé110 en alguna~ gotas ó1icas pum uiso
hu1nanc), pnra di)olvcr In cera del oido, y glieofurol es un
dis4..,lvcnli.: útil ptlt"'J produtl03 pal\!nttr;alcs.

Cerno sucede con los si$tcm~1i aeeosos, puede ser posi-
ble mejorar I" solubilidad de un íúrmaco en un \',:hículo
en particular si se usa un codisolventc. Por ejemplo, nitro-
celulosa es poco soluble en alcohol y éter,pero no se solu-
biliz.a adecuadamente en la mezcla de: ambos. Asimismo,
la formulación de digoxina inyectable se mejora con la
inclusión de alcohol etílico y propiJenglicol.
OTROS ADITIVOS DE LA FORMULACIÓN
Tampones
Se trára de materiales que, cuando se: disuelven en e)
disolvente, permitirán que la solución resista cualquier
cambio de p+l en caso de que se añada un ácido o una
base. Ln elección del tampón adecuado depende del pi I
y de lo capacidad de rnmp<>namíen,o requerida. Debe
""" rnn,1,n1 ihle con otros excipientes )' tener una toxiei-
dad baja. Los sistemas de mmponamieruo más acep-
tables e11 farmacia son aquellos que se elaboran con
carbonatos, citratos, glucunatos, lactatos, fosfatos o
tartratos. Los boratos se pueden usar para 13 aplicación
externa, pero no sobre las mucosas o la piel erosionada.
Aunque las soluciones de fármacos que son electrólitos
débiles 11c·Luoriln como tampones, su capacidad de tam-
penarnicnro no es suficientemente robus1a y debe meio-
rarse con une de los sistcm::a.s mencionados anterior·
mente.
Como el pH de la mayoría de los líquidos corporales
es 7 ,4, lv; producroa como inycccicnce, scro.r; owlo:refl y
gotas nasales dcberian, en teoría, rampcnarse hasta ese
valor pnra evitar irrimciones. No obstante, muchos
liquidos corporales tienen capacidad tarnponadora por
sí mismos y se puede tolerar un inh:rv.ilo de pH mayor
cuando se formulan inyecciones intnvcnosas de bajo
volumen ó gocus oculares, caractcri.stica que resulta
especialmente útil cuando se elige un pH que es fisioJó ..
gicamente aceptable para un fánnaco cuya estabilidad,
solubilidad o biodisponíbilidad óptimas pueden depen-
der de las variaciones del pH. Consulrar más detalles
sobre el uso de tampones en los Capitules 3 y 35.
Modificadores de la densidad
En raros ocasiones 1!S necesario controlar la densidad de
las soluciones, excepto cuando se formulan anestésicos
espinales. Las soluciones de densidad más baja que el
liquido cefalorraquideo tenderán a subir después de la
inyección, mientras que las de densidad mis alt3 rende-
rán a bajar. Un cuidadoso control de 12. densidad de este
npo de inyecciones y de la posición del paciente en la
mesa de quirófnno perrnitird un control m:ís preciso de
111 zona que; se va 3 nncstcsiae, Lo, tl!rmmos que se usan
pnro describir la densidad de los inyccciuncs en relación
con la del liquido cefulorruqukíeo son Isobara, hipobara
e hiperbara, Jo que significa que tienen una densidad
SOLUCIONES
igual> menor o mnyor que aquél, respecuvememe. EJ
l'OOlt?riol más utilizado para modificar lo densidnd es lo
dcxtrcsu.
Modificadores de la isotonicidad
Las soluciones para inyección, para aplicación sobre
mucosas y las soluciones de gran volumen para uso
oftálmico deben ser isoosmóti~11~ ceu el liquido tlsular
parn evitar el dolor y lo irritación.
Los modificadores de la isotonicidad mA, usados son
dextrosa y cloruro sódico. Los ajustes de la isotonicidad
sólo pueden hacerse después de añadir todos los com-
ponentes, ya que cada uno de ettos contribuirá a la pre-
sión osmótica global de una solución.
Mejora de la viscosidad
Puede ser dificil que las M)lucioncs 16picas acuosns se
mnntengau en su lu¡ar sobre la piel o en los ojos durnrue
un tiempc slgnificndvc, por su bajt viscosidad. Para con-
unrrestar este efecto se pueden usar concentraciones
bajas de agentes gefificanres que aumenten la viscosidad
aparente de un producto. Ejemp!o de este tipo de sustan-
cias son povidona, bidrcxierilcelelosa y carbómero.
Conservantes
Cuando se elige un conservante adecuo.do se debe gu·
l"Jitlizar que:
1'-To ee pT'.:ld ..l.Zf 111 -:.rl,;;nrññn tit>I eonservanre
en el envase.
Su eficiencia no se deteriora por el pH
de la solución ni por interacciones con los demás
componentes.
Por ejemplo, muchos de los H1ttes del ácido pnrahi ..
droxibcnzoico pueden adsorberse en las micclas de
algunos surfactantes no iénicos y, aunque su presencia
se puede detectar p0r snálisis químico, la realidad es
que no pueden ejercer sus acciones anrimicrobianas. La
eficacia de un sistema conservante sólo se puede evaluar
adecuadamente con una prueba de provocaci6n micro-
biológica completa.
Bn el Cnpitulo 42 se puede encontrar un comenrario
más exhaustivo sobre la COllSCn":lción di! los productos
farmacéuticos.
Reductores y antioxidantes
La descomposición de los productos farmacéuticos por
oxidación se puede ceruroler si se añaden agentes
reductores, corno mctnbi1ulfi10 sódicol o anrioxidantes,
corno hidroxirmisol bunlado o hidrox110Jucno burilado.
En cu:1010 o los pfi"!ductos unjd0$1s de adrrumsuucón
paremcral, como inyeccrcnes de mcounamlda y {1cidu
ascórblco, es posible usar agua para inyecciones sin aire
317
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
disuelto y reemplazar el aire del espacio muerto con
nitrógeno u ocro ¡as inerte.
Edulcorantes
Los carbohsdratos de bajo pe-so molecular, y en parricu-
lar la sacarosa, son rradicionatmenre los edulcorantes
m:is unlizados. La sacarosa tiene la ventaja de ser inco-
lera, muy soluble en agua, estable en un intervalo de pH
de -1-8 y, al aumentar la viscosidad de los preparados
líquidos, les dará una textura agradable al paladar.
Además, enmascarará los sabores de fármacos solados o
am:ar¡O$ y tiene un efecto bnlsárnico sobre las mocosas
de la ¡ar¡.anr:a. Por t:tl motivo, y u pesar de sus propie-
dadc:s caricgémcas, es particularmente útil como vehícu-
lo para preparados amirusigenos.
Los alcoholes polihidricos, como sorbltol, manitcl y,
en menor grado, glicerol, también poseen un poder
edulcorante y se pueden incluir en preparados para u-so
en di!ll;,¿ticos., cuando no se desea usar sacarosa. Otros
edulcorantes a granel menos uuhzados son malutol, lac-
dro], isomahosa, fructosa y xilirol. La melaza, In miel y el
regali¿ son poco utilizados hoy en dín, con un pequeño
uso untC:1imcn1c en algunos preparados de uso cxrempo-
ráneo,
Los edulcorantes artificiales se pueden usar junto a
azucares y aícoholes parn mejorar el grado de edulcora·
cién, o por si solos en formulaciones destinadas n
pacientes que deben restringir su ingestión de azúcar.
También se denominan edulcorantes intensivos porque,
para el mismo peso, son cientos e incluso otiles de veces
mns dulces que la sncnrosa y, p()r tanto, rnmrnente es
necesano su uso e1'1 concenrrncioncs mayores del 0,2%.
Sc>lo h:ay unos ,e,s edulcorantes nrtifieialcs pcrrníudos
paro uso una! c11 l3 Univn Eurupcu, siendo los rnas uso·
dos entre ellos las sales sódicas o cálcicas de sncarina
{E951I). Ambas muestran uno solubilidad en agua ma-
yor y son fisica >' químicamente esrables en un amplie
margen de pH. ,\.\enos usados son aspartamc (E951},
que está compuesto de ácido t-aspártico y L-Ienitala-
nina, acesulíarno potásico (E950), raumacina (E957),
ciclamaro sódico (E952) )' neohcsperidinn OC (E959),
UI principal dcsvent9.j:l de rodos IO!\ cdclcorenrcs urtifi-
c:iales reeide en su tendencia o confcs-ir un r~¡;u5lO
amargo o metahco, por I<) que se incluyen azúcures en la
fcrmuteeión p:.iro enmascarar l.!:itc. efecto.
Aromatizantes y perfumes
El simple uso de agenres edulcoran tés puede 110 ser sufi-
ciente. para hacer que un producto que contiene un Iár-
moco con un sabor particularmente desagradable sea
agradable al paladar. En muchos casos se puede incluir
un urcmanzante, lo que resulta parrlculannenre úul en
pedi.uricas pura garanrlzar ti curnpli-
In, IOrl'nul:1cioni:1
mseneo Je los pactemcs. Ul lncluslón ce saberes <lene lo
,-.:na.aja añ:adtd:.t de permitir ln rácil idc111lficación lle los
pnKluc10, liquillos.
318
Los arornatizantes y perfumes pueden proceder de
fuentes naturales y sintéricas. Los productos naturales
$00 zumos de fruU1s, aceites arcméucos, como hierbe-
buena y lunón, hierbas y especias y las fracciones desti-
ladas de esto~ productos. Se comercializan como extrae·
tos concentrados, soluciones atcohóticas o acuosas,
jarabes o licores y son particularmerue utilizados en la
fabricación de productos para uso extemporáneo. Los.
perfumes y aromatizantcs ertificialca tienen un origen
puramente sintético, a menudo sin que exista su homé-
logo natural. Tienden a ser más barotos y más accesibles
y su composición química es más estable que In de los
productos naturales. Hebhualmente, existen como
soluciones alcohólicas o acuosas o en formo de polvo.
La elecoén de un sabor adecuado puede hacerse úni-
cameme sobre la base de una evaluación subjetiva y,
como las preferencias de los consumidores son tan
variables, no es una carea fácil. Sin embargo, se puede
dar alguna orientación con referencia a la Tabla 21 .1.
que muestra que a.Jgunos sabores son particularmente
útiles para enmascarar uno o mas de las sensaciones
b3>ic.as del sabor, salado, amargo, dulce y ácido. Estos
sabores se detectan en los receptores sensoriales que $C
encuemrsu distribuidos en varíes zonas de la lengua,
m1cntns que tos sabores mós sutiles se detectan en los
receptores olfat1vos.
En algunos casos existe una importante asociación
cntrf! t:I uso de un producto y su sabor o perfume. Por
ejemplo, los productos destinados al ali\•io de la i11diges-
ción tienen !l menudo sabor a menta_, ya que, durante
años, se tu us.:sdo J3 menta en 1sles produ<:1<)S por st1
efecto c.armin:1t:i\.'O, pero incluso c.n los produccos que
contienen 01ros principios ac:1i"os se tl!iOcia en In ncru:a-
lidad el olor y s:abor de la mt-nln. con la ac,ividnd anli·
áciJa De igual modo, "I olor de tcrpincol i»c asocia a
menudo con la uCt.1vidad o.n1i.s.ép1 icn, por lo que, en un
mcrc:ado compcticivo, seria poc;o in1eligcntc ~lltcrar
estos sabores o perfumes en un grado aprcciabl~.
El hecho de que las prefereJ1cias personales por los
sabores y perfumes \ta.rien C<.)n la e.dad tatnblén puede
i,,yudar a la pc:rwna que desarrolla la forn1ulaciOn. En
general, los niños prefieren los sabores y olores a frutas,
-
Tablo 21.1 Seboro enmescaradorot &d~cvodOa
Hgun d.i9tinloa aabOrH
del proructO Sabor de enmascaramiento adecuado
Salado Albañcoque, caramelo d& leche, regatiz,
mek>cotón, vainilla
Amat¡¡o Anis, chocolate, menla, fru1a de '8 pasión,
-
ce,ez.as s1tves1,es
°'** V'arllllil, tru1il», br.1ya11
C,lricos. ,egat&Z. trarnbu&sn

mie.nt.r0sque los aduho, eligen olores u flores y sabores
ácidos. Otros materiales adecuados para enmascarar
estos sabores desagradables son mentol, aceite de hier-
babuena y cloroformo. Además de tener sus sabores y
olores paniculares, también actúan corno agentes desea-
sibilizantes al ejercer un efecto analgésico débil sobre los
receptores sensoriales del gusto.
En 11 actualidad, cada vez se usan más los a¡entcs
potenciadcres del sabor, corno el t\cicto citrícc parJ los
zumos de citriros y lo Jlicina o el glutomnto monosódico
para el uso general.
Colorantes
Una vez que se baya elegido un sabor adecuado, a
menudo es útil incluir un color que se asocie con ese
sabor par:1 mejorar el atractivo del producto. Otra razón
para incluir colores: es permitir la idenliticación fácil del
producto, en particular para los rnureriales venenosos
corno tos herbicidas y el ulcohol rnerilado rnincrnliaadc
), por ejemplo, para diferenciar entre los muchos tipos
de soluciones antisépticos que se usan en los hospitales
para desinfectar la piel, e1 lnstrumental, las jeringas, etc.
La presencia de un producto de degradación que tenga
un color imeasc, pero que no afecte a1 uso del producto,
puede enmascararse usando un color adecuado, aunque
es esencial garantizar que el color que se eliin será acep-
1:1ble en el p:iís en el que se va a vender el producto. Un
color que es vli.Hdo para un puis puede no serlo en oee
)' como los ospcctOS de la lcgisloci6n del color pueden
\-ar1ar, es necesario garantizar que se consulto sólo
lo. \lltl.lna nor1nativ:a. Los d<:p\\Ct(lfll"nrnci l,•s:mll""I rlr l:a
mayoria de los fabricantes de cctommes proporcionaran
una información actualizada.
La proliferación de la nomenctaruru que existe pan la
mayoria de los colores también puede ser motive de
confusión. Por ejemplo, el colorante hidrosotubte ama·
ronto también se: conoce como Bordcaux CI Food s.
Red 9 y CI ACld Red 27. La Socie1y o/ Dyll'1 und C,J/tJurúrs
y la Am ..n:o,1 As.soc,olio'1 u/1~.ttiliJ Cheutisuand Coli>risr le
han asignado el número Indice de color 16 J 85. Por otro
lado, según el Food, Drug and Cosmetícs A,z. de CE.UU.
se le conoce como FO y C Red N umbcr 2, mientras
que un:1 directiva t:11:l Couseiu de lui, Cuuruuidades
Europeas le ha asigaadc El 23 corno número de refe-
rencín.
Como sucede con los nrornmizuntes y perfumes, hay
una :.mplia varsedad de colores n!uurulc"i y $u\ttticos
Los primeros pueden clasiñcarsc como carorenoi-
des, clorofila, untocinninas y un grupo variado que in-
cluye nboüavínas, caramelo )' cxtrnctos de remolacha.
Aunque tienden a ser más aceptados, pueden presentar
los problemas habituales de los productos naturales, es
decir, variaciones en su disponibilidad y composición
química, problemas ambos qui! pueden provocar pro-
blcrnas durante la formulación.
l....th cotorames sintéticos o -ulquirrán de: hullne tien-
den a dar colores brillanrcs y, en general, son mós esta-
SOlUCIONES
bles que los matenales naruralcs. Los que son adecua-
dos pan. el uso farmacéutico suelen ser sales sódicas y
ácidos suífómcos y, por tanto) pueden ser lncompaubles
con los fannacos cauónicos. Se debe comprobar que los
colorantes usados no se afectan negativamente por el
pH o por la radiación UV, o por la inclusión de agentes
oxidantes o reductores o surfactantes.
TIPOS DE PREPARADOS
La terminologia usada para enumerar las distintas Icr-
mas de preparados líquidos para uso oral y tópico puede
ser confusa, al superponerse las definiciones )' disponer
de más de una definición apropiada para un producto
en parncular. Además, las defínlcicnes pueden variar en
los dísnnros compendios oficiales y pueden ser diferen-
tes de J3s usadas dentro de In indunrin farmncéunca,
Esta sección intento dur una perspecuva general de los
tipos de soluciones farmacéuticns disponibles.
Líquidos para aplicación cutánea
Lociones, linimentos,pincelacionesy colodiones
Las lociones se pueden Iormuter como soluciones y
están diseñadas p:1ra aplicarse sobre la piel sin fricción.
Pueden contener humccmmes, por lo que se conserva la
humcdnd sobre I• piel después de nplieor el producto, o
alcohol, que se evapora rápidamente aportando una
nrciAn refriger:1n1c y dejando la piel seca.
Por el ccmrario, los linirnencos estén destinados ol
masaje penetrante sobre la piel y pueden contener com-
pcnerues, como salicilato de rneulo o alcanfor para con-
rrarrestar la irritación.
Los liquidos destinados o la aplicación sobre la piel o l~
mucosas en pequeñas can1idndes se denominan pincela·
do~. )'a que habiruolmcnrc se aplican con un pequeño
pincel. El disolvente es normalmente alcohol, acetona o
éter, que se: evapora n\p1da1ncntc dciandc una i,t:hcula
sobre la piel que connenc el principio activo. A menudo s,c;;
añade un modillc.ador de la viscosidad como glicerol para
g..udJJtil..v el cont.,ctoprolon1;ado con lo piel.
Los colodiones -son preparadas sin1i1ares que dej3a
una pehcuJa flexible 'l resistc:ntl! que seUar:í los peque·
ños cortes o m:incendrá el filrnH1cc, to un contacto
intimo con 12 piel dcs,,ues dé In evnpor:ación del dl)\ll·
vente. l!I ag1,;nte que íorznn In p\!liculn es hobitualmcn1c
p1r<>x,hn:a (n1trocclulosa) co u1Ht nh!?.Cl11 de disolventt.'S
de alcohol y ..:ter o alcohol y acclono. A menudo, se
incluye un plascilicaote, con10 aceuc de ricinu~ un u<lhc-
rente, como resina de coloforiio.
Preparados otológicos
Tambicn conocidos con10 productos ócicüs o 01..1dluvos,
se cr:au.1 de wluch,nes simJ)lc.s de f(lrn1:tcos en ugu:a, gh·
319
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
cerol, propilenglicol o mezclas de alcohol y agua pam
uso local e incluyen arutbióricos, antisépticos, solucio-
nes de limpieza y ablandadores de cera. Se aplican sobre
el canal auditivo externo en forma de gotas) pulveriza-
doces o lavados.
Preparados oftalmológicos
Se Lratu de tíqutdos esiérues Lle pcqueüu \'v1u111c11 dise-
ñados paro instilarse sobre el globo ocular o dentro del
saco conjuntiva! para conseguir una acción local.
Irrigaciones
Las irrigaciones son soluciones acuosos estériles de gran
volumen que se usan para la limpieza de cavidades cor-
perales y heridas. Deben prepararse isotónicos con los
tejidos.
EnJuaguas bucales y gargarismos
Lac; soluciones acuosas que se usan para lu prevención y
tratamiento de los lnfcccíones de boca y garganta puc-
den contener anuséptlcos, unntgésicos o asrrtngenrcs.
Hnbirualmcruc, se diluyen con aguo templada nntes de
su uso.
Productos nasales
Son productos formulados corno soluciones de pe·
queño volumen en un vehículu acuoso, no ucilitán·
do"!'! ye• lns nt:l!ilcíl pnt"'A ~,un vin de ndmmian-nclón.
Como la cupacidud de turnpunurnicnro que rienc el
moco níl!Hll es bojo, es necesario que In forrnulnción
tenga un pi I de 6,8. Las gotas 1Hh,a1e~ también deben
hacerse isotónicas con las secreciones nasales usando
cloruro sódico y, s1 es necesario, la viscosidad también
se puede ruódificar usando derivados di: celulosa. Los
agentes activos que se udminlsrran por esta via para el
uso local son antibióticos, nmiinllamntorios y desoon-
gesricnantes. La vía nasal también tiene una gran im-
portancia para algunos tipos específicos de fármacos y
en el Cnpttulo 32 se incluye una descripción completa
de c:~u:: uaCh .ulu de achuiuiau evión lh... fárrnacoe.
Líquidos orales
Éste es un término general que se usa para describir una
solución, suspensíún o emulsión en la que el principio
ncdvo se disuelve o dispersa en un vehículo liquido ade-
cuado,
Elixires
Los términos mezcla y elixir se confunde» a menudo,
aunque un elixir es estrictamente unu solución de un
fármaco potente o nauseabundo. Si el principio activo
es sensible a In humedad, In lndusrrin f'ar1-r1aci:u1ica lo
320
puede formular como un polvo o granulado saborizado
y después, simplemente, se disuelve en agua inmediata-
mente antes de su adminlstracién. La posología se toma
habirualmerue usando una cucharilla para medicamen-
ros de 5 mi, aunque se pueden administrar volúmenes
menores con un cuentagotas volumétrico,
Pastillas oere la tos
Las pastillas para la ros son preparados viscosos que
habitualmente se prescriben para el alivio de la tos.
Normalrnemc consiste en una solución simple del prin-
cipio activo en una concemracíóu alta de sacarosa, a
menudo con otros agentes edulccrantes. Este tipo de
preparados, que también se ha diseñado para la admi-
niscración en múltiplos de 5 n1I, debe sorberse lenta-
menee sin diluirse de antemano. El contenido de jarabe
ricne unn acción emoliente sobre las mucosas de la gar-
ganta. Para su uso en díabériccs, la sacarosa se reemplaza
habirualmcnre con sorbitol o edulcoranres sinté:cicos.
Mezclasy pócimas
Las mezcías son habuualmcnre preparados acuosos que
pueden encorururse en fornla de solución o de suspen-
sión. La mayoría de loi, prepnrados de este tipo se f::ibri·
con o pequeño escala según necesidades y se les asigna
una se1ni,1id11 de unas semanas untes de su dispensa-
eión, Las dosis se adminístran en múltiplos de 5 ml
usando una cucharillu par.t medicamentcs, Una póci1n:1
e, unu mezclo de ht cual sólo se admi11ii.tron una o do~
du_11.111 grande~ di! SO mi, nunque lo má.1 Ieecoeme es que
se usen dosis menores en Ja pobtacíén 1nft1ntil.
Productos parenterales
También existen soluciones estériles para inyección o
ic1fusión en el cuerpo.
Preparados rectales
Exlsien soluciones acuosas u oleosas, además de emul-
siones y suspensiones, que se pueden usar para la ad..
n1iui:tllJt.iú11 1cl.L.il de mcdicamcruca dcenuedoe a h1
limpieza, diagnóstico o rraramienro; se conocen como
enemas.
Productos intermedios
Aguas aromatizadas y licores
Hay muchas soluciones farmacéuticas que están diseña-
dns para su use durante la fabricación de otros prepara·
dos y que raramente se administran por s1 solas. Por
ejemplo, las aguas nromauzadus son soluciones acuosas
de= motcriales volátiles qÜI! se usan pnncipalmenre por
sus propiedades arornmizanres. Come) eíempto, se
puede citar el aguo mentolada y el aguo. de anís, que

tambiC.n lienen prepicdndes cnrrninetivus, y el ogua de:
cloroformo, que también nctU:, corno conservante,
Habitualmente, se fabrican como uguas concentradas
y después se diluyen, tradicionalmente l :40 en el prepa-
rado definitivo.
Los espíritus son también soluciones alcohólicas,
pero de materiales volátiles, y se usan principalmente
como agentes aromarizantcs.
Extractos, infusiones y tinturas
Los términos Infusiones, extractos y tinturas: designan
soluciones concentradas de principio activo de origen
animal o vegetal. Las infusiones se preparan extrayendo
el íá.nnaco con alcohol al 25% pero sin aplicar calor;
cradicionalmence, estos preparados se diluyen l: 1 O en el
preparado dctiniü,·o. Los extractos son productos sirni-
bn:s que se concentran después por evaporación y las
tinturas son extraeros alcohólicos de fúrmacos:, pero con
una cont.-cnmción rclntivamcnce baja en compnración
con los e.xtractoi..
Jarabes
Los jarabes son soluciones concentradas de sacarosa u
otros azúcares a los cuáles se añaden o menudo medica·
mentos o aromatizantcs. Por ejemplo, el jarabe de fos-
fato de codeína se usa corno supresor de In tos y el
jarabe de naranla contiene cáscara seca de naranj.a
anllllrg& como arornatizante. Aunque 10$ jnrabcs se usan
para la fabricación de otros prepurndoa, como mezclas o
cbxirca, to1nb1én se pueden administrar ,;omo pwdt.ctos
por derecho propio al aporrar una acción edulcorarue por
las concentraciones elevadas de azúcares.
Como los jarabes pueden contener hasta un 85% de
azúcares, pueden resistir el crecimiento bacteriano en
virtud de su efecto osmótico. Los jarabes pueden conte-
ner concentraciones más balas de nzúcares, pero a
menudo incluirán una cantidad suficiente de un alcohol
polihidrico, como sorbiro), glicerol o propllengücct, par:a
maruener un gradiente osmétíco alto. Además, aJ actuar
como codisolverucs ayudarán o prevenir la cristalización y
:1 mantener la solubilidad de iodos los componentes.
No obstante, es ~PúSíble que se produzca la lliluLiUu
superficial del jarabe en un envase cerrado. Esté efecto se:
produce: como consecuencia de lo evaporación del disol-
vente que se condensa en lns superficies internas supe-
eicees del envase, qui: retorna de:,;puCs n In superficie del
produc,o y produce una copa diluida que se con,11tuyc
en un medio ideal paro el crceimfenro de algunos micro-
organismos, Por tal motivo, es frecuente que los jarabes
contengan ctros conservantes adicionales.
Otro problema que se produce con el almucena-
miemo y uso de los jarabes se refiere a la cristalización
del azúcar en c:l interior del ropón de rosca que se usa
para Sellar los envases, con lo que se impide su apertura.
Este efecto si: puede evitar si se añaden los alcoholes
polihidricos mencionados nmcriorrneruc, o si se Incluye
SOLUCIONES
un ,arobc de sacarosa, que es una mezcla de glucos;i y
(ruCl0$0.
ESTABILIDAD DE LAS SOLUCIONES
Tanto te estabilldad flsica corno la estabilidad quimica
de l!IS soluciones en su envase previsto son irnportanres.
Una solución debe conservar su transpurencia, color,
olor, sabor y viscosidad iniciales durante el periodo de
validez asignado. La transpurencia se puede evaluar
fácilmente por un examen visual o midiendo su densi-
dad óptica después de agitar el producto y el color tam-
bién se puede evaluar visualmente o espectrofotomé-
tricamente. Los equipos adecuados para medir las
propiedades reológicas de las soluciones se han comen-
tado anteriormente.
La estabilidad. de los sabores )' perfumes es, quizás,
más dificil de c:w1uur. Aunque los métodos cron1atogra·
ficos se usan con un éxito variable para cuantificar estas
propiedades, rodavia se confla en los poderes órgano-
lépucos de un equipo de asesores, cuyos poderes olíati·
\'OS y gusraa\'OS deben ser suficientemente sensibles. Si
unn mayoría adecuada de los miembros de este equipo
no puede: detectar diferencias entre una muestra alma-
cenada y una muestra de referencia recién preparada, se
puede asumir que el sabor u olor de lu muestra no ha
cantbiodo ngniflcadvarncntc.
FABRICACIÓN DE LAS SOLUCIONES
El único equipo que se necesita para la fabricación a
pequeña y gran escala de las soluciones consiste en reci-
pientes de mezclado, un medio de nguación y un sis ..
terna de filtración que garantice la transparencia de la
solución definhiva. Durante In fabricación se añade
simplerneme el soluto ül disclverue en el recipiente de
mezclado, agitando hasta que 8U disolución es com-
pleca. Si el soluto es más soluble a ternpernturas eleva·
das, puede ser útil aplicar calor al recipiente, en purricu-
lar si la \'C:lvt.ithu.l Lle Ui~u)ución .;., particularmente
lenra, Sin embargo, se deben tomar precauciones en
presencia de materiales votéutes a termolábiles. Por otro
lado, d proceso de disolución mrublén se acelerará si se
reduce el uun:tño del material sólido paro aumentar su
¡.up.:rfic;1e.
l...(H¡ solutos presentes en conccruraciones bajas, en
particular los colorantes, suelen disolverse prcviamen-
te en un pequeño volumen del disolvente y después
se añaden a la solución a granel. Cuando es posible, se
añaden al final del proceso, y después de cualquier pro-
ceso de enfriamienro, los materiales volátiles como aro-
manzanres y perfumes para reducir la pcrdtd~ por C\'3-
por.ic-ión. Por último, se dcb~ comprobar que no se
ad.sorben irn:\'CTS1ble,nen1~ cnncid:1dcs sign1fiC".ltt\'ilS de
321
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22
Aclaramiento

Andrew Twitche/1

El tCrmino aclaramiento se utiliza para describir proce-

ÍNDICE DEL CAPÍTULO sos que imptican la extracción o separación de un sólido
de u.n fluido, o de un fluido de Otro lluido. El término
Filtración 323 •fluido- incluye tanto liquidos como gases. EJ aclara-
Topos da filtración 323 miento se puede lograr usando técnicas de filtración o
Filtración sólidollluido 323 centrifugación, ambas descritos en este capitulo.
Filtración sólldolllquldo 323
Filuac:ión só4ldolgas 324 En el procesado farmacéutico hay dos rozones principa...
Filllación fluldomuido 324 les para utili211r e,tos procesos:
Mecanismos da filtración 324
Pnr.ñú1•"btr11i'8dO 32•t l. Ellmlnar las partícuias sólfdns no desenuas
lmpaclaaón 324 de un producto liquido o del aire.
Fuerzas de atracci6" 325 2. Recoger d sólido como un producto más
Aulofillrado 325
Fact0<es que afectan a la velocidad (p. ei., después de su cristalización).
de filtración 325
Mélodos usados para aumentar la velOOldad
de filtración 326
Aumento de la superficio disponible FILTRACIÓN
para la flhraclón :¡26
Aumento de las d,foroncfos do presión a tmvés
de la pefic<lfa del filtro 326 Tipos de llltración
Descenso de la viS<:osldad de filtrado 326
Descenso del grosor de la película Filtradón sólido/fluido
del ldtro 327
Aumento de la permeabilidad L3 filtración de sóJidoslíluidos se puede definir como la
ere la película 327 separación de un sólido insoluble de un fluido medianre
Equipo ele fillractón 327 un medio poroso que- retenga el sólido, pero que per-
Selección del equipo 327 mita el paso del fluido. Es el tipo más frecuente de fil-
Equipo de fihraclÓll lnduslrlat 327 mción que: se encuentro durante la fabricación de los
FIIUOS por gravedad 328
Filllos por vacío 328 productos farmooéucicos. Lo íiltrnción de sóhdo/Ouido
FIIIO rocatorio por vacío 328 puede divídlrse as.u vez en dos 1ipos1 filLroción sólidolh·
Usos del filllo rotatorio 329 quido y filtración sólido/gas.
Filtros de presión 329 Fiitr<J<ii,11 si,li@lliquido. La filcratión de sólido/liquido
8 metafill!O 329 tiene numerosas aplicaciones en el procesamiento farrna-
Usos del metafihro 330
Flhros de cartucho 331 (Yuti"°> ~lguna" tic las cuales se mencionan a continua-
Microfiltración tangencial 331 ción:
Usos 331
Un3 mejora del aspecto de lus soluciones, enjuagues
Centrifugación 331
Princip,os de la centrifugación 332 bucales, erc., que les da un aspecto -brillante- o
Centrifugas induStrialas 332 •lum1noso•¡ o menudo, este procese
Cenlrifugas con cestas perforadas se conoce como cíenficaciéu.
(filtros de centrifuga) 332 La eluninación de posibles irrirenres, por ejemplo,
Centrílugas da cazoleta tubular dé preparados de gotas oculares o soluciones que se
(sedimentadores de centrifuga) 333
aplican sobre mucosas.
Bibliografía 333 La recuperación de un material sólido deseado a
partir di! una suspensión o un ~lodo·•, por ejemplo,

323
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
obtención de un fármaco o excipiente después de un
proceso de cristalización.
La eliminación po.r filtración de una pequeña
cantidad de material coloide Jino suspendido que en
ciertas operaciones, como en la extracción de
fármacos de origen vegetal con un disolvente, puede
dar lugar a un producto turbio.
La cstcrilimción de productos líqu,ido, o scmi$Ólidos
en h,,s que l(n" pruccscs que irnvli'-;,10 calor (como el
suroclavado) no son apropindcs.
La deteecién de mic,roorg:onismos presentes en los
líquidos, lo que puede: hacerse analizando un filtro
adecuado sobre el cual se retienen las bacterias, Este
mCtodo también puc:de usarse para evaluar la
cficaci:1 de los conservumes.
Fu,rorw,, sólido/¿'(JS. Hay dos aplicaciones principales
de la filtración sólido/gas en el procesamiento farma ...
céurico. La extracción de un material sólido suspendido
en eJ aire que se va a suministrar de: forma que cumpla
el estándar requerido pam las zonas del equipo de pro-
cesamiento o de fabricación es un procedimiento de
importancia particular en la fabricación. Este proceso
incluye el suministro de aire para equipos como proce-
sadores de lecho lluido (véanse los Capítulos 25 y 26),
maquinaria pan elaboración de películas protectoras
(Capítulo 28) y equipos de limpieza de (nucos, de for-
ma que se mantengan el aspecto y la calidad del pro-
ducto. El uso de filtros adecuados también permite que
la contaminación con mucrcparticulas del aire de las
z.onas de fabricación se mantenga c:n un nivel apropiado
de acuerdo 21 r,,mducro que se va n fabricar; por eiem-
plo, se puede suministrur aire sin microorganismos 2 lus
zonas en las que se están fabricando productos estériles.
A menudo, ta111b1é11 es necesario eliminar del aire del
proceso la.s mscroparilculas generadas durante el proce-
dimiento de fabricación, pa_m impedir que el matedal se
expulse hacia la atmésfern. Como eiemplo, se puede
citar Jo fillt'2ci6n del alre de i.a.lid:., de los procesos en
lecho fluido y de recubrimicnro.
Fi//rac,ón fluido/fluido
B1\ ocaaionce, se añaden aceites l\l''Offi:lll7.:tntc¡ a prcpa-
rados liquides en formo de licores, es decir. disueltos c11
alcohol. Cuando estos licores se añaden a formulacio ..
nes de b3)C' ncuosn, parte del aceite puede salir de la
disolución y dar un cierto grado de turbidez al pro-
dueto, Para que el producto tenga el :1.t,.l)C1:tO deseado se
usa la extracción de estas gotas de aceite haciéndolas
pasar- a U'3vd de un filtro apropiado (un proceso de fiJ...
tración liquidolliquido).
El aire comprimido se usa en varios procesos turma-
céutieos (p. ei., en las pistolas de recubrimiento pelicu-
lar pOT pulverizado. los equipos de limpieza de frascos y
los mohnos hidrúulicos; véase Capitulo 11 ). Antes de
usar el aire comprirnido es necesario filtrarlo paro
garantizar que: se eliminan los posibles restos de aceite o
324
gotas de agua. Este proceso es un ejemplo de filtración
Hquido/gas,
Mecanismos de filtración
A conrinuaeién, se cementa el mecanismo por el cual el
material puede: quc:dur retenido en la estructura del 61-
tro (es decir, en la superficie en lo cual o sobre la cual se
dcµu:-;iLa el 111úlc1 i-al).
Presión/tamizado
Si los poros de la eseructura del flltro e tr.1vé1 del cual el
fluido e1t3 cireulando son menores que el 1,uterial que
se debe eliminar, el material quedará retenido y la fihrn-
cién se produce en la superficie del filtro, por lo que el
filtro puede ser muy fino. Los medios de filtr3do de este
tipo se conocen como filtros de 1"J1e-tltbrana. Como la
fihración se produce en la superficie, ésta tiende a blo-
quearse :. menos que el diseñe del filtro sea cuidadoso
(véase más adelante). A pequeña escala, los ñhros que
utilizan el mecanisrno de presión se usan cuando el nivel
del contaminanu: es baje o es necesario filtrar volúme-
nes pequeños.
Como ejemplo del uso de filtros de pelicula se puede
citar la eliminación de bacterias y fibras de los prepara-
dos parenterales.
lmpactación
A medida que un Ouido que circula se acerca a un
nhje.rn >' lo armvicsn., como puede: ser una fibr'J del filtre,
el patrón de deslizamlenco del fluido se altera como se
muestra <'D la Figuro 22.1. Sin embargo, los sóhdos ,u~-
pcndsdos llevan tal velocidad que no pueden seguir el
camino Jet flutdo, sino que quedan impactados sobn.: 111
ñbr» del 61Lro y son retenidos debido a las futt".tQJ de
atrncc:i6n que se establecen entre la par1icul1 y l:a fibru.
Cuando los poros entre las fibras del filtro son maycres
que el 1no1cri:1lque se quier-e eliminar, al¡unos partíeu ..
las pueden seguir el trayecto del Ouido y evitar lo ñbrn,
lo cual es más probable si las particulas son pequeñas
Sólodosrecogódos
A
B
--- Tr.wecto del lluldo
- - - - Rutas de tas partícutas
Figura 22.1 ~smos de filunclón por impacta,Qóo
 ACLARAMIENTO

(debido a su velocidad m::is baja) y numenra si la distan- Presión del ai<e

cia desde el centro de la fibru hacin el que se acercan es
mayor. Para garantizar que se extrae todo el material no
dcscado, Jo estructura del fil1rl'.> que utiliza el mecnni~mo
de impacración debe ser lo suficientemente grueso
como paro que el materlnl que no quedo atrapado por la
primera fibra que se encuentro en su camino sea elimi-
nado por la siguiente. Por ello, estos tipos de filtro se ------------------
------
: ::::::
- - -- -----
:::=:: :.-:-:: :-
----------- ---- -----
~~:t~~}:~~~~~~~~;~--=*-
LO(lo
conocen como meros de proñmdldud. El Ouillu tlell<!ria
circular a travésde la estructura del filtro de: una forma
eficaz, ya que el flujo turbulento puede arrastrar a las
parúculas a través de las fibras. Los filtros de profundi-
~= ~!
1:=-~-;-~-;:;-~-~-::::-~-;':;:'.-::::-~-~-:::;-~-~-:1--
11r~1

dad constituyen el principal tipo de filtro que se usa

para eliminar materiales de los gases. Placa pertorad.a Cul)jOfla
con papel de nnro
Fuerzas de atracción
Las fuerzas elecrrostéttcas y otras fuerzas superficiales
pueden ejercer suficíerue sujeción sobre las partícula,
par:a atreertas y retenerlas en In estructuro del filtro
(como sucede en el mecnnlsmo de impactacién).
El oire puede hbrarsc ele las porticulns de polvo en tan
prccipitador elecircsrático, haciendo pasar el aíre entre 1-- Mal,az. de Buohoer
su,pc:rficies muy cargadas Q\IC las atraerán.

Autofillrado
Este termino se utiliza para describir lo situación en la
que el material Iiltrado (conocido como pastilla. de.fil-
tro) actúa como su propio medio de fiJcrado. Este meca-
nismo se usa en el mctafiltro que se comentará más ade-
lanre en este mismo capitulo.

Factores que afectan a la velocidad

de filtración
El proceso de filtración clesicto debe eliminar los ,con-
u1nh1:intes• o productos requeridos, pero también debe
hacerlo con uno velocidad aceptablcrnenre rápida pnrJ
garantizar que: se: muntiene In econcmln del prOCC$0 de
Iabricación, El embudo de laboratorio de- Buchner ton
matraz (Figura 22.2) es un ühro cómodo que se puede
usar para dus.rrar los factores que influyen en )3 veloci...
dad eu la cual se puede filu:-:11u111,1JuUu1..1u. Este filtcv ~1..
usa para procesos de filtración sólido/líquido, pero los Figura 22..2 Etr,budo de Buclvler y matraz de vacio,
mismos principios son básicos para cualquier tipo de fil-
tración que se evalúe.
La velocidad de filtración (volumen del material fil·
rrado ( J/, m 1) obtenida por unidad de riempo (r, s) 61rración ~· desciende c:1 nivel. Obsérvese que es la
depende de los siguiemes factores: diferenciade presión lo que importo, y que puede
aumentar si se hace el \'11CÍo en el matraz de
1. 1...3 superficie disponible paro lo filrrnción (lf, m:), recogida. Ln diferencio entre la presión atmosférica
que en este caso es el ilrc:a transversal del embudo. y la pl"C$ión menor en d 111a1 roz SI! suma o lo
2. l.o diferencio de presión (t,P, Pn) ll trové, ll<l lechu pn..--sión dt:b1d:i al producto no filtrado para obtener
del filtro (medio do fllundo y cualquier películn la d1fcn:nca:a tot31 de presión.
formada). Con .:1 embudo Buchncr, esta diferencia 3. Lo V1SC'O$.Klad del IJwdo que atrnviesa el liltro, es
se debe a lá -cabeza- del producto no fihradc decir, el fihrndo (¡,Po · s). Un tluidu viscoso se
(lodo) y disminuye a medida que progresa lo filtra,r':Í más lentamente que uno móvil, debido

325
 DISEÑO Y FA6AICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
o lll mayor resistencia al nlovinticnto que ofrecen
los fluidos 1n611 viscesos (véase Capitulo 4).
4. l;l grosor de la estructura del filrro y cu:ilquacr
peliculn dcposimdo (L, in). El grosor de lo pdkul•
acrnemaré u medida que avance la fiJtración, por
lo que In vctocidnd de íiltrac,611 disnunurrá si no se
eJimína.
Lus rucwres 111c11ciu11aUui. se 1..vu1Viuu11 cu 1... c:...uaUVl1
de Dorcy:
--
V KAtJP
µL,
En tst:i ecuucién, la fuerza motriz de este -proceso de
(22.1)
velocidad- en particular es la diferencia de presión a rra-
ves del filtro y la resistencia al proceso es func:iórt de las
propiedades del lecho del filtro, su grosor y la viscosidad
del filtr:;ido. La cuntribuci6n a la resistencia a la filtra·
ción que ha.ce la csuucrur~ del fih:ro es habitualmente
pequeñat co1npon:ida coo la que c;crcc la pc:lic:ula dc:.I 61-
LrO, y puede desprl!d::11:st en los cálculos.
La cons[antc de proporcionalid:td K (ml) expresa la
perrtieabi'lidc,d de la estructura del fi1tn> y de b pe-
lícula y aumencaró a medida que aume:ntc la porosidad
del lc:cho. Clarnmcn1 e> es deseable que el \ralor de K sea
mayor para 1naximizar la velocidad de filtr3ción. Si s1:
utilizn un valor de K que rcprescnt:tla ~rmesbilid:td de
la pelicula, se puede demostrar que K viene d:ida por la
f1..)rmuht;
K- ·'
" (22.2)
,(1-,)'s1
Dondt! .: es la porosidad de In pclicul:, y ~· t:S l:i supcrfi·
ch..' de lus parricultts que la forman. Si el ma1c-rialsólKio
es tnl qui! rornl!I una p~licula impermc::iblc, 13 \'eloc:1d1d
dio! fillr~,ción puede mcjor:ar :,i se ::iñode: un:a Ayuda pnrn
el íllrru,to (vé.tsc m{1s adcl:antc), quc faciliu1 ha ronn1·
ción de pcllculn, de poro obicrro.
Métodos usados para aumentar
la velocidadde liltraclón
l .u ..:cu~cit)1l d¡;; 0:'lrt)' :,e pucd..: u.sar tamb,én para c:k·
1ertninur 1t1s fur111ns en lns que la ,•cl0<.ida.d de fihrociun
pucd\! aun,cntor o conLrolar~c en la pr.icticat )º son las
s1su1enlc:1:
A,011.:1111) (/.; la &upt:if,cl..r cúspt,111blepurrJ liJ Jil1n101J1t. El
Vt)lurn\,':n lulnl del liJtradu que ílurc a tr.\V~ del fil11'()
~~r.ídircc1an1entc proporcional a la bupcrficie del filtro y,
pc>r 1:1ntot lo vel\1cidnd di! fihrJc10n pul.!dc aumenlar
us:.1nd1..1 fi.ltros n1:1yori:s o vari~,s unidades p¡.-queñ.as en pa ..
ralclo. J\1nbos m~todos t..1mbicn distribu1ran la p,clicula
sobre w1~1 super1icie n,aror y, por tanto, disminuir;i cl
vnlor d~ /.,, lú qui! aumentará aún n1as la ,·clocidad.
r1u1ué1t10 d,; las tl{/;rn:.J1c.1ar cf.: presw,, a 1raveJ. de la pdu.u-
(\1. ,/,.•/Jílcn,. (.,c.)S filtros n,as sunples, por ejemplo, el cm·
bud\l J.: l:1bvrnt1)tio con filtro, usan la fuerza de la gra·
326
vedad de: In •cobc",o• del líquido pnra proporcionar la
íucrza motriz paro la filtrnción. J\ menudo, esta fucru
mou1_¡; es demasiado b~jn para atcanzne una íiltrnción
suñcientemerue rápida y es necesario numcntarlu. Si el
vacío se efectúu en el ludo distal de la estructura del til-
tro (véase Figura 22.J)J In dlferencia de presión puede
aumentar hasta la presión aunosférica, es decir, aproxi-
madamente I x 10' Pa o I bar. No obstante, en la prác-
,i~ ser.l menor, yu 4\.11.: h1:. li4ulJ\•:. hervh án en c.11c:1...1-
pienre de recogida si la presión se: reduce a un valor
demnsiadc bajo (véase Capitulo 39). A pesar de la dife-
rencia de prcsiOn limitada que se genera, lu filtración
con vacío se usa en el Iaborntorio en el que hay ventajas
de seguridad cuando se usa material de vidrio porque si
se daña toste tipo de marerial se producirá una implo ..
sion, más que unn explosión. U11 filtro industrial impor-
tante, el filtro rotatorio por vacio, también utiliza el
vacío; este filtro se describe más adelante ca este mismo
capitulo.
Con la filtración de líquidos a escalo industrial, los
medios que permiten obtener una diferencia de presión
alta de uso m:is habitual son el bombeo del material que
se va a filtrar hacia el filtro, usando una bomba ade-
cuada, o usando un vaso presurizado para dirigir el
liquido a través del tilrro. La mayoría de los filtros
industriales tienen un ahrnentador de presión positiva,
estando la presión limitada únicamente por In bomba y
por la capacidad del filtro de soportar el estrés que
supone: la presión alta. Habirualmerue se usan presiones
h:1$ta 15x IO'P•(l5bores).
Aunque un valor de LIP C\\lC aumenta en ausencia de
cualquier otro cambio provocará un incremento pro·
poreional de la velocidad de ñtrraclón, se debe tener
cuidado para garnmizar que no se produce un fcnó-
meno que se conoce como cempresíén de la película.
Si S<: aplic:1 una presión demestndo nlrn In~ parrículas
que componen la pclicutu pueden deformarse, drsminu-
vende así los huecos exisrenrca (In porosidad del lecho).
En la ecuación 22.2 se puede ver que pequeños deseen·
sos del \',1l<>r de porosidad (e) provccnn uno gran reduc-
ción de In pcrmcnbilidaü de h1 pclícul11 (J<.) y} por u1n10,
de la velocidad de filrencrón. l.ZI efecto de disminuir
mucho t< compensa en gran medida cualquier lncee-
memo de la velocidad de 111trn..:i6n '-1"..; dcrtvc de un.-
pclicul.1 mus tina. También hay peligro de «cegar• 13
estructura del filtro en presiones altns ol forzar 2 las par-
uculus o. que lv atraviesen, efecto que es 1nó~ probable
en las primeras ctt'IP-'~ untes de que se hay:i formado
una capa conunua de pcliculu. Como regla general, la
filtne10n deberá comenzar con una presión moderada
que pucdt: cumentur a medida que avanza el proceso y
se vn acumulando grosor en la pelicutu.
Descens« d4! la i,1'scosula,I de filtrod». El fluio que aira-
viesa una película del filtro puede considerarse corno el
ñuio totul u tr uvés de un gran número de capilares for-
mados por los huecos que quedan entre las panículas
de la peliculn. Lo velocidad de Iluio que atraviesa cada
capilarestá gobernada por la ley de Poiseuillc, que es

uno ttlación matemática que incluye lu viscosidad como
factor contribuyente a la resistencia ;11 flujo. En rnuchcs
casos, se puede reducir la viscosidad del filtrado calen-
tando la formulación que se va a filtrar para aumentar la
velocided de filtroción. En muchos filtros industriales,
como el merafilrro, se puede encajar una cubierta de
vapor que puede controlar la temperatura y, con ello, 1:s
viscosidad. Sin embargo. se deben tomar precauciones
cuando K usa este método y se filtran formulaciones
que conricnc.n eomponerues volórilc8 o eunndo éstos
son termolábiks. En tales casos, la dilución de la Ior..
mulae1ón con agua puede ser un medio alternarivo de
reducir la viscosidad, siempre que el incremento de lo
velocidad de filtración exceda el efecto que tcodría
sumemar el volumen total que se va a filtrar.
De,c..,,,,,d,:/ growr do la p,Hcula del filtro. Ln ecuación
de Darcy (ecuación 22. l) muestra que ln velocidad de fil-
tracién desciende a medida que aumenta el grosor de
la película. Este efecto se observe hnbirualmerue
cuando el filtrado se produce en el Iaborarorio u~ndo
un papel de Wtro en un embudo. Un ajguncs ca.s~, el
pn>CHOalcanza una velocidad inaceptablernente baja o
puede casi detenerse si se deja acumular lo peliculn. En
estas situaciones, puede ser necesario extraer periódica-
mente la película o mantenerla en un grosor constante,
romo sucede, por ejemplo, con un filero de tambor rora·
torio. Como se ha mencionado anteriormente, el grosor
de Is P',!liCUl:a se puede mantener 111~\s bajo sl se usa una
superficie de ñltrado mayor.
''"'""''"' tk lu P.,"r11titabiltdad ele la p.:J/c;,/a. Una focma
de aumentar la permeabilidad de In película consiste en
incluir a\•udas a la filt.rac1ón. Uno avuda a lo flueación es
un material que, cuando se incluye en la formulación
que se va a fihrar, forma una película de una naturaíeza
porosa más abierta y, con elto, aumenta el valor de K en
la ecuación de Darcy, Además, puede reducir la com-
presibilidad de la película o evitar que el material fil-
trado bloquee la estructura del filtro. Las ayudas a lu
filtración que se usan son dio101nila (unn Corrnu de tierrn
de diatomeas) )' pertitn, QUI! es un 1ipl) de \•idrio \'Olcá·
nieo, Evidentemente, el uso de ayudns a la filtración no
es apropiado cuando el marerlnt tihrndo es el producto
definitivo buscado.
EQUIPO DE FILTRACIÓN
El equipo de filtroción que se describe en este capitulo
es el que se usa para Illtrür liquidos. También existe: un
equipo pa1"3 fihrnr gases (pnnclpulmernc, airt!).
Selección del equipo
Lo 1dc:il es que eJ equipo elegido permita alcanzar una
velocidad de ñítracíón rápida para mlnirnizar los costes
de pn"">ducción, que sea bararc de ndqurrir y manciar,
que se limpie f:icilmcntt: y sen rcsistenrc 11 la corrosión y
ACLARAMIENTO
que $Ca cap:u de filtrar grandes volunlcnc~ del proch.ir:,o
antes de que: sen necesario qunartc p:1.ro su limpieza o
sustitución.
Hay varios factores relacionados con el producto que
se timen que tener en cuenta ruando se selecciona un
filtro para un proceso en particular, como son:
La narurafeza químico. del producto.
l...aJ interacciones con la estructura del filtro
pueden prevccar que se fihrcn los prvpuJ)
co1npQnc11te1> del fihro, que se dt:¡,;raJt o inflan1c bu
estructura o que se adsorban loa componentes
del producto filtrado sobre el filtro. Todos esto,
problemas pueden influir en Ja cficrcncra
del proceso de filtración o en lo calidad del
producto filtrado.
El volumen que SC' va a tilcr;ir y la vclocrdad de
líltr0c1ón requeridos, D< ellos U<P<ll<I< •I tamaño
y tipo de equipo y lo cnnrldud de tiempo ncccsarin
pnrn el proceso de filrrnclnn
La prc~1óu operauva necesaria. lii. unpcrtante p:aru
diri11ir la velocidad de fillroclóu
(ecuación 22.1) e Influye en que lo vclccsdad
de filtración (cuando la presión de Iihracióu
está limitada a 1 x 1 os Pu) sea la apropiada.
Las presiones operativas altas requieren
que ti equipo sea suficientemente potente y que se
adopten los procedirmentos operativos
seguros opropiodos.
U canudad de nUllcr1al a extraer, que 1n1Ju1r:1
en la elección del filtro porque una •cargn• grande
puede requerir el uso de prefiltros o el uso
de un fih.ro en el que lü pelicuta puedo
estar extrayéndose conrinuamerne.
El grado de filtración necesario, que establecerá
el tamaño de poro de los filtros de membrana
o el a,rJdo de filtro que se va a vsar. Si se requiere
In esterilidad, L"I propio equipo debe ser sueceprible
de csteriliznción y ,e dcbi.: gnran1iinr que no ~e
produce contaminaci6n dcspuCs
de que el pt<.tduc10 haya :llravc~ru.lO el filttu.
1..--. Vl~idad c.lef pruclu(;l 1) }' lu h!H1pl:r:1lU(tl
de fiJtr3ción. Un producto de \iscosidad alt.1 puede
requerir pce$n,,nes elevad:1&.
U formt,11-nción qne en1.,,1".ll puede c~,lentorsc
o pueden .ajustarse en el equipo cubiertos
c:ilenud3s co11 va1)0!'. Se cornatá11 precaucione~
p•r.> goronti,.or que los sellos y otro~ compnncntcs
del equipo puedan trnbajar con ltmpcnuuro.s
elevadas.
Equipo de filtración industrial
Los filtros utiliz.ados para productos liquidos pueden
clasifiC3rse según el m¿.todo usado p.tra djrigir (!] pro-
ducto a tr:.1.vés de lt1 estructura del tiltro. Los filtros se
pueden clasific:1r en eres closcsi por g·r:ivcd:id, por vnc10
)' de presión.
327
 DISEÑO Y FABRICAClÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

Filtros por gravedad vacío tiene un funcionamiento continuo y un sistema

Los filtros que se basan uoicamc:ntc en la fuerza de la
gravedad generan sólo presiones operativas bajas y, por
1anL01 su uso a gran escels está limitado. Sin embargo,
estos filtros por gravedad son sencillos y batatos y con
frecuencia S(! usan en la filtración de laboratorio, en la
cual los volúmenes son pequeños y la velocidad de fil.
tru1.:iü11 lniju ueue µuc.;-a iJ11¡,uruu11..ia.
Filtrospor vacío
Fütro rotatorio por 't.>GCÍd En la filtración a gran escala
se desea un funcionami-r:nl.O continuado, lo que puede
ser dificil cuando hay que filtrar lodos que condenen
una proporción nltu de sólidos. El filtro romtorio por
que permite extraer lo pelicula de forma que puede fun-
cionar durante largos períodos de tiempo mampulando
lodos concentrados. En la Figura 22.3 se aprecia un
corte transversal de un filtro rocarorie de tambor, en el
que se aprecian dos cilindros concéntricos con un espa-
cio anular entre ellos que se divide en particiones radia-
les con wrios tabiques. El cilindro exterior es(i pcrfo-
'"Ju y \.--Ubitrlu cuu lUI µ:uiu de ñttro. Cad;1 tabique
tiene una conexión radial con una \'~lvula rotatoria
complicada cuya función consiste en reahzar la secuen-
cia de operaciones que se expone en la Tabla 22.1.
El cilindro gira lentamente en el lodo, que se man-
tiene con agitación, y el vacío que se aplica a los seg·
meatos extrae el filtrndo hacia los tabiques, depositando
I• película en el paño del liltro. Cuando la película

Zona
de tavado

Zona
de secado

Zona
dé extracción de
la polfrula

01ade
raspacto Scraper

A.nesa de lodos
Zonadecaptaclófl
Figuro 22.3 Flllro ,otaiot'M> oe iamc,or

Tabf4122.1 Funcionamiento del filtro rotalorto por vacio

Zona Situaoón Función Conee1ado con

Cop1aci6n Ar"'sa clo lodos V•clo Rocop1or 001 liluo<IO

Oren11je - Vaclo Receptor <l<II 1,1ua<10
Lavado Pulveru.ados de lavado Vado Receptor (lel agua de &avadO
Sacado
Extracción de la pelicul.a
-
Ho¡a oe raspado
Vacio
Airecx,mprimido
Receptor de lavado
TransportadOr de la peliaJla del filtro

En algunos casos. por e.e,npto cuarioo el p,Oducto requerido es $Ólid0, se pueoa us.at ol mismo fOCOj)IOt para el flftraóo y para el

-
agua de lavado.

328

depositado sale del ludo se mantiene el vacío del baño
para extraer e.l aire a través de la película, con lo que se
facilita el drenaje. Este paso viene seguido por el lavado
y posterior drenaje en la zona de secado. La película se
retira utilizando una boja de raspado, ayudada por aire
comprimido que se obliga a pasar entre los tabiques. La
función de la válvula giratoria consiste en dirigir estos
componentes hacia los septos donde: son necesarios.
Los filtros roratoríos pueden tener hasta 2 m de diá-
metro y una long.irud de 3,5 m, con una superficie de fil·
erado en torno a los 20 m1• Es frecuente ajustar rodillos
de compresión de )!1 película para mejorar la eficiencia
del lavado y el drenaje si In peliculn del tambor se agrieta.
Los sólidos de manejo dificil, que tienden a bloquear el
paño del filtro, necesitan un recubrimiento preliminar
con un grosor de un facilitador de la filtración que se va
~1 depositar sobre el paño antes de la filtración del lodo.
Durante la filtración real, la hoja de raspado se configura
de forma que se desplace leruamenre hacin el interior,
eliminando la capa externa bloqueada del facilitador del
filtrado y dejando expuesta la superficie limpia.
Si la extracción de la película representa un pro-
blema, puede udlizarse un fih.ro de desenrga en banda
que es úril pora filtrar el licor de fermentación en la
fabricación de los. antibióticos, donde se debe rerlrnr
una película con as-pecto de fieltro formada por l:u;
miceres de los hongos. El pa~o del filtro tiene en este
cnso varios bucles de b:andas que atrov1esnn el tambor y
otros dos rodillos pequeños adicionales, rodeando iodo
el conjurue corno se ve en 13 Figura 22.4. Durante el
funclonamienro, las bandas levantan 1:a película de la
,e,str\lctur:. rlrl 1'11rrn. 1--'I rclicul!a se mrnpe por la curvatura
:o¡¡udu que se produce sobre los rodillos y se "'""Sº '1 con-
tinunción, vctvlendo la) b2ncbs hacia el tambor.
Las vcnuijai. del filtro roratorlc por vacío pueden
resumirse en que:
1. Tleue un func1onam1cnco automático y c.:ontinuo,
por lo que los ccsres de traba;o son muy bajos.
Figura 22.4 F1ltro del tant,or !Jra&ono de descarga 00 banda.
ACLARAMIENTO
2. El filtro tiene une capacidad grande.
3. La variación de b velocidad de rotación permite
controlar el grosor de lo película y el grosor de los
sólidos que forman una película impenetrable
puede limitarse a menos de 5 mm. Por otro lado}
si Ios sólidos son toscos y forman una película
porosa, el grosor puede alcanzar los J 00 mm
o más.
Las desventajas son las siguientes;
l. El filtro rotatorio es una pieza compleia con
muchos componentes móviles y es muy caro.
Además del fitrro en si mismo, se requiere un
equipo auxiliar [orma-do por las bombas de vacío,
receptores y trampas de vacío, bombas de lodo
y agitadores.
2. LA película ticnd<: a agrietarse por el aire extraído
a través del sisccma de vacío, por Jo que el lavado
y secado no son eñcsces.
3. AJ ser un filtro de vecto, In diferencm de presión
se limita a I bar y los filtrados caüenres
pueden hervir.
4. El filtro rouuorio es adecuado sólo para lodos
sencillos, siendo menos satlsfoccorio si los sólidos
rorman una pcliculn impermeable o si no se
separan lunpinmentc del paño.
Usos dd frlrro ro,arorio. El filtro rouuol'io es más nde-
cuado para el funcionamiento continuo con lodo en
grandes cantidades, en especial si el lodo condene can-
tldedes considerables de sólidos. es decir. entre un
15-30%.
Como cjt1nplo de las aplicncicnes rarn1actu1ic.os, se
puede ci1ar l:1 obh:naónde carbonnto cálcicc, de carbo-
nato ma¡nés1co y de almidón y In separación de las
micclas precedentes del licor de l'crmcntnci6n en 111
íabricacl6n de k>s nnbb1ólicos.
Filtrosde presíón
Los fi11ros de presión introducen el producie en el filtro
con una presión mayor que la que se derivnrin de la
mera gravcdud. Éltc e, el tlpo mi&r. frecuente de Iihro
u1 iliiodo en el procesamiento de: lo:,, productos farma-
céuticos.
El ,n,wfi],m En su fornu más sencilla, el mecafiltro
consiste en un rodete de drcnnjc rasurado sobre el cual se
inrroducen varios aniUos metálicos. Estos anillos, habl-
tualmente de acero moxidablc, tienen un diúmetro
interno aproxim:ado de L 5 mm, un diámetro externo de
22 mm y un grosor de 0,8 mr111 con varias proyecciones
semicirculares sobre una de las superficies (Figura 22.5).
La altura de las proyecciones y la forma de 1(1 sección del
anillo son tales que, cuando los anillos se empaquetan
runtos, en et mismo trayecto ascendente, y se 4jUSlAi\
sobre la varilla de drenase con una tuerca, se forman unos
canales cuyo tamaño \'D disminuyendo desde 250 run a
329
 OISEÑO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

5UfCOS que lofman

la salóda del fillla<IO

Proyeec:iO<los que prO!)Orcionan

el espaciado t'?(IUOtldo

Ant.llOS da liuo~s. mon1aoos

} sobre &a vañla acanalada

Corte de la vanlla que muosua

1---'~- aa imagen de la estructura

p¡ano det ru,dlo

fi:Jnnac:á\ dé un lécho
,,._ __ de tiaro en ta columna

4---- Tapón letm.nal

Figura 22.5 Metahltro. ConsttucCtOrrl del 94emenao del t1'1ro (cortesía de M11at,ltm.uon Co. Lid.).

25 ,,m. En el rccipicnt...: se monten uno o m:is de estos
paquetes y el filtro actúa bombeando el lodo b.:1jo presión.
De esta íormu, el mctefihro se puede usnr como un
colador p3r:i 1.as partículas grucs:1s, pero par:1 las par·
cicula~ más finas se debe consl ruir primero un lecho de
un rnate rial adeeuadc (como un í::1cilit:1dor de fihrodo)
sobre h:>s anillos. Por mnro, el paquete de anillos sirve
esenciatrnenre como base sobre la que se apoy.1 el ver-
dadcro medio de filtrado.
L3s ventajas del rnerafilrro se pueden resumir en tns
siguientes:
1. Posee una fuerza considerable y las presiones altas
se pueden usar sin, peligro di! estallido de- lo
estrucrura del liltro.
2. Como no hay un medio de filtrado corno ml, los
costes de funcionamiento son bajos y es muy
tCOnónl>Co.
3. El mctafiltrc puede fabricarse con materiales
{como el acero ,noxidnble) que pueden
proporcionar un:a rcsisu::ncia excelente ;i 1:a
corrosión y evuur In ooruumirmeién del producto.
4. /\1 scleccionor un grado adecuado de niotcri:ol para
forfnor el lcehu del liltr(t, es rusiblc: elinnnnr lti,
parriculas muy final>~ de: hecho, es posible esterilizar
uu liquido usando este filtro.
Usos dd 11,aafilrro. La pequeña superficie dd metnfil-
tro restringe la cantidad de sólido que se- puede recoger,
lo cual, junto o la capacidad de separar las parncutas
muy finas, significt! que el merafihro SI! usa C3Si exclusi-
varneme p3.C3 aclarar liquides en los que: la concentra-
ción del contaminante es baja.
Además, la fuerza del metañlrro permite usar presio-
nes altas (hasta 15 bares), haciendo que ~1 método sea
adecuado para los Iiquidog viscosos.
Como ejemplos específicos de usos farmacéuticos,
se puede cunr fo ctarthcacton de jarabes, de soluciones
pura inyección }. de productos como licores de insu-
lina.

330

Filtros de carr.ucho. Los filtros de cartucho se usan
ahora habitualmente para preparar productos farma-
céuticos, >'U que poseen una superficie de filtrnción
n"luy grande en una pequeña unidad y son fáciles de
manejar y relativamente baratos. En una forma simple
consisten en un cartucho cilindrico que contiene un
material intensamente plegado (como P'fFE o nailon)
o un material -enrotlado en un ovillos (es decir> for-
mando un ovillo). Este cartucho se encaja u continua-
ción en un cilindro metálico de soporte y el producto
se bombea bajo presión en un extreme del cilindro que
rodea el cartucho del filtro. El fihrado se obliga a pasar
:i In fuerza a través del e-arrucho del filtro desde la peri·
feria hacia el orificio hueco interior, desde el cual sale
n través del ctro extremo del cihndro de soporte, 1-!I
cartucho del filtro suele ser desechable y es bueno en
aplicaciones en (35 que ha.y una concentrnción bain del
conmmínunte como, por ejemplo) durante la filtroción
de los peoductes Jiquidos a mcdidn que se llenan en los
frascos.
Microfil,roci611 1ang,nciaJ. Es posible formur mu·o; de
mcmbrnn« dcm ro de •Jibras hueeas-. La mernbrunn,
que puede estar fom1odo por polisulfona, acrilonicrilo o
polinmlda, se apoyu en el interior de una fibra que
formo un soporte rigido poroso externo (Fig'1m 22.6).
La lui de c·ad:a fibra es pequeño, habitunlmentc de I •
2 Jan1 pero un gran número de cllus pueden estor iuelai-
das en lo cubierta que las rodea, formando un cartucho
que puede tener una superficie de filtrJción eficaz de
m,11 de 2 m'.
Dururue el uso, el liquido que se va a tratar se bombea
.a tr;iv~fl di.:l eia.rtucho 4?0 un ,i,1rmi1 circulatorso, por lo
Q
Permcate
o
Figura 22.6 MiCfofilvación &angenaal a través dé una libra aislada.
ACt.ARAMIENTO
que lo atraviesa muchas veces, El filtrado, que en esta
técnica se conoce • menudo como epermeado-, fluye
radialrnente a través de la membrana y del soporte
poroso. La mayor venraia de este moda de funciona-
miento es QUC' la \1:!k)c:idod elevada del fluido y las rur-
bulcncias minimizan el bloqueo de las membranas. El
liquido sin tratar se introduce en el sistema desde
el reservorio a medida. que avanza la filcrnción. Coma el
fluido atrooiesa la superficie, en lugar de seguir óngu-
los rectos. esta técnica se conoce corno filtración ton·
genciat
Us"s. FJ método se: ha usado para el fraccfonemienre
de los productos biológicos usando primero un filtro de
un tamaño de poro suficiente: para dejar que todas las
moléculas dcsc1d:it lo atraviesen y después se hace
pasar el permcado :a través de un filtro que retendrÁ Ies
moléculas requeridas .1. la ve2 que dejn pnsne las molécu-
los no deseadas de menor tamaño. Se ha planteado que
puede procesarse el plasma sanguíneo poro elhninar el
alcohol y el agua )' prcp:inir albúmina purificada con-
ceurrade. Se ha segerido usar este proceso para la recu-
peración de antibiótico, 11 partir de los medios de fer-
mentacién.
CENTRIFUGACIÓN
lA fuc-r7.,3 centnfuga se puede us11r poro. proporcionar la
fuerza moim (dP} p•rn el proceso de filtración (cónsul-
rar lo ley de Darcy, m:ls arriba en I• ecuación 22.1) o para
reemplazar la fuerza a.rn\.¡ltltoria tn los procesos de sedi-
331
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

mentacién (consultar In ley de Srokes en cJ Capitulo 4). lntorrup1orde bloQI Nk>

Las centrifugas se usan feecueneemenre en el labomro-
rio paru scporar el mbtcri¡¡I sólido del liquido, formando
/ .>
el material sólido riplcameme un •tapón• en el fondo del
rubo al fin:il del proceso.

Principios de la centrifugación
Si una. parcicula gira {masa - m kg) en una centrifuga
Paño
--
dél fillro ,¡,::¡
cesia
períorada

(radio. r m) con una velocidad (v mis), la fuerza centri-

fuga (F. N) que actúa sobre la panículo <S iguol a n, ,l/r.
La mismo. partícula expcrirnerua un:a fuera a:ra\ritatori3
(G, N) • 111 g (donde IJ • constante ¡¡rovitatorio).
El •facto cc11i.(/1tgo (C) expresa la relación entre
ambas fuerzas,de forma que; e. ¡:¡a,es decir, e indica
cuántas vece! es mayor F que G. Por tamo, C • vl-fg r. Si
se toma la velocidad corno zt d n, donde tt es la velocidad
de rotación (s-•) y d es el di:1.mc:tn) de rotación (m),
entonces se obtiene que C • 2,0 l d ~.
Para aumentar el efecto centrífugo, por canto es mas
eficiente aumentar la velocidad de la centrifuga que usar
un diámetro mayor con la misma velocidad.
Las centrifugas de mayor tama"-o ~mb1én generon
presiones muyeres sobre In pared de la cen1,rifug3 1>3n1 el
mismo valor de C y, por mnto, su construcción es m.is
costosa.
Centrifugas industriales
Hay dos tipos principales de centrifugas que se usan
para conseguir lo separación a escala industrial, las que
unlizan las cestas perforadas, que cienen un funaona-
miento de ripo filtración (trabajan como un:a centrifuga-
dora), y las que tienen un recipiente de- pattdcs sólidos,
en el que las pnrtículns sedimentan hacia la pared bajo
la influenci» de tu fuerza centrifuga.
_,, S..lldo
, de
'5 líquido
Figura 22.7 Fillro de de$hldrataaón cenlrilugo.
compacto y eficiente, ya que una centrifuga de l m
puede procesar npmximadameme 200 kg en 10 minu-
ros. También puede manejar los Jodos concentrados
que pcdrinn bloquear OtrOS filtros, dando un producto que
tiene un contenido muy bajo en humedad (habitual·
mente, en torno al 2% p/p). lo que ahorra cncrgín
durante el secado.
La ccurrifuga descrua anrerrormeme actúa por
lores, pero existen centrifugas continuas para el ira-
bajo a gran escala que tienen los medios necesarios
paro la descarga automática de la película de la cesta,
que gira alrededor de un eje horizontal opuesto :.1) eje
vertical. La mayoría de la energía necesaria para hacer
funcionar una centrifuga se usa para que adquiera In
velocidad operntiva y necesita poca para mantenerla.
Por tanto, el funcionarniemc de las ccnuiCugas ccru¡ ..

Centrífugascon cestas perforadas / Salida do liquido

(filtrosde centrífuga)
En la Figura 22. 7 se: muestra un diagrama de una cen- ¡
trifuga de cesta perforada, que consiste en una cesta
perforada de acero Incxidnble (con un drarnetro babi-
ruetmenre de l 2 rn) en linea ccn un paño de filtro. Lu
Ma, ..... _
cesta gira a unu velocidad que habuualrnerue es <25 s 1,
)'3 qué los velocldadcs mós altos uenden o ejercer pre· .,._,.do en ••
parad
;.ión éXCe111va sobre la cesta. El producto se mtroduce
en Jo zono central y se dirige hru;i3 íucr:apor acción de
ta fuerza cerurifugn, manteniéndose contra el paño. El
filtrado atraviesa el paño 3 lo fui:rza y se elunina ,a tra-
vés de una sntida di: liquido, mientras que d material
sólido queda retenido en el paño. La película se puede =
lavar si es necesario, pulverizando agua dentro de la
centrifuga. •
El fihro de centrifuga se ha usado pan separar mate·
ri:1lc~ cristatinos del licor de preparación, por ejempto,
en Ia preparación de aspirínn y paro el,mínar pn..>1e.ánu,
pri:c1¡,icn.dai. u partir Ji: insulinn Tiene 13 \'Cnt..1,2 de ser Figura 22.8 Cenlnfuga de caz:de&a 111.uar

332

nuas es rnás barato> pero el coste inicial es considera-
blemente mayor.
Centrífugas de cazoleta tubular
(sedimentadores de centrífuga)
Consisten en una •cazoleta, cilindricn, que mide habi-
rualmenre 100 mm de diámetro y tiene I m de largo,
que gira a 300-1.000 s 1, El produc.:lu eurra en el fondo
y lo fuerza centrífuga hace que los sólidos se depositen
en In pared cuando ascienden por la cazoleta, saliendo el
liquido por lo parte superior (Figuro 22.8). Este tipo de
centrífuga también se puede adaptar para. separar liqui-
dos inmiscibles. Es necesario controlar la velocidad de
emrade para que h:1ya tiempo suficiente para conseguir
lo sedimentación anees de que el producto abandone la
cazoleta.
t.os usos de los sedimc.nradorc, de centrifuga inclu-
yen J:, separación liquido/liquido, por ejemplo durante
ACLARAMIENTO
la fabricación de antibióticos y la purificación de aceites
de pescado, la extracción de particulus muy pequeñas,
la extracción de sólido, que son compresibles o llpegajo-
sos» y que bloquean fácilmente 1.a estructura del filtro, la
separación de plasma sanguíneo de la sangre encera
(necesita C - 3.000), la separación de fracciones de
tamaño de poróculas díferenees y el análisis de lo estabi-
lidad de las emulsiones.
Estas ccnrrifugas son ccmpecras, tienen unn lllto efi-
ciencia de separación y son buenas para separar sólidos
tdificiles•, pero tienen una capacidad limitada y son
complicadas de construir para conseguir la velocidad
requerida y minimiz:ar ti vibración.
BIBLIOGRAFÍA
i\lch:S:cr, T.11. (1987) 1:ilmuwm ,n 1h,1 PJwr•11u.:tu1icol/t1dr1stry,
Moro,! Dcl<.kcr.
333
23
Suspensiones y emulsiones

Michael Billany

ÍNDICE DEL CAPfl\JLO

Introducción 335 Carbémeros (casboxipolim<¡tikmo) 341

Dióxido de siflCIO coloidal (aerosil) 342
Propiedades fis¡e;as de las suspensiones
y emut•lones bien formuladas 335 Tipos ee emutsíén 342
P,ueba• para ldontilicar ot tipo do omul&íón 342
Apllcaclonea farmacéutlcu
de laa tuapenslonea 335 Formulación do la. omulslonoa 342
Sus¡,enslones eo<no sistemas de edmlnlstrtlCldn Elecolón del ~po de emul$l6n 342
oral do fármacos 336 Elección de la law oleosa 342
Suspe,,siones para ta administración ConSisteneia de la emulsión 343
tópica 336 Concentración YOhimélriea
SuSpenSiones para uso parenteraJ de la fase dispersa 344
y 1ratamiooto inhalado :i.ia Tamaño de las partículas de la lase dispersa 344
Aspectos de la solubilidad y estabilidad 336 Viscosidad de la laso oontinua 344
Viscosidad de la fase dispe181l 3«
Formulación de 111 1u1penalone1 33·7 Naturaleza y coucootración del slstomo
Control del tamMo de panículos 337 emulsionante 344
Uso de agenles humecwntas 337 Elección del agente emulsionante 345
Agootes tonsioactivos 337 Aspoctos de la IOXiddad y t:al)eCidad
COIOtOes nlOr<:>fílJCOS 3~ 1 untante 345
Disolventes 338 FormuJaciooes según el método HLB 345
Sistemas floculados y desfloculados 338 Uso de una temperal\lra de inversión
Aoculaci6n coníroíada 338 de fase 346
Agent&S floculantes 339
Electrólitos 339 Clasificación do los agontos emulslonanto
a 347
Su<facl8ntos 339 Agentes tensioactiYOS Slfltótx:os
Agentes do llooulación pollménoos 339 y semisintéUcos 347
Ae<>iogla do tas susponsíonas 339 Surlactnnles aniónlcos 347
Mod!ficado<es do la viscosidad 340 Metales alcalinos y jabones amónicos 347
Polisacáridos340 Jabones de me1a1es divalentes
Goma a•ábiga 340 y trivaleotes 347
Tragacanto 340 Jabones aminados 347
Alg,natos 3~0 Compuestos sulfatados y s1.1lfonados :l4 7
Almidón 3'IO Surtactantes catiónicos 347
Goma xantano 340 Cetrlrnlda 348
Cetulolas hidrosoMiles 340 Surlactantes no lónlcos 348
M.,_ulOsa 340 Gllcol y és1eres de gllcerol 348
Hic11ox,eblcelul0sa 341 Éste,os do sort>itano 348
C.rmelosa sódica 341 Polisorbatos 348
CekAosa microcristalina 341 Éteres po6glicólioos de alcolloles grasos 349
Silicatos hidratados 341 Ésteres pol',glicalcos de ácidos grasos 349
8entonr1a 341 Poloxalcoles 349
Silicato do alumot>Jo y magnesio (veegum) 341 Alcoholes grasos superiores 349
Hectonta 341 Surtactant~ anlOtérlcos 349

334

-

Materiales naturales y derivados 349
Pollsacárieos 349
Polisacárioos semlslntéticos 350
Sustancias que contienen esteroles 350
Sólidos finamente triturados 350
~ aditivos ele la lormulaclón 350
Tampones 350
Modificadores de la densidad 350
HUIIM.1HJ ues 3!50
Antioxldan1es 350
Aromatiza.ntes, colorantes y perfumes 351
Edulcorantes 351
Conservación de las suspensiones
y......islones 351
Conservación de las ausponslonos 351
Conservación de las emulsiones 351
Estabilidad física do las auspcMlones 352
Estabilidad tísica de las omulslonos 352
Corte de la emulsión y cómo evitarlo 352
Ptod\,,oción de una emulsión 00 gotas
de pequeño tamaño 353
Aumento de la viscosidad de la fase
continua 353
Aeducción de la diferencia de donsldod en11e
las dos tases 353
Control de la concentración do la laso
dispersa 353
Pre-enclón ele la floculaclón 353
Coalescencia (rotura, agrietamiento) 353
Jnestabiridad química de las emulsiones 354
Omación 354
Contaminación microbiológica. 354
Condlcio.Mls adversas do almacenamiento 354
Estudio de establlldad de las omulslonee 355
Mé10dos qua valoran la estabilidad 355
Examen macroscópico 355
Análisis del 1ama!>o de los glóbulos 355
cambios de la viscosidad 355
Pruebas de estabilidad en condiciones
8"'remas 355
Alrnacenamlento a temperaturas
ad.ersas 355
Ciclos de 1ompara1ura 355
Cenlrifuoac:lón 355
V-ación reológica 356
Fabricación de suspensiones 356
Fabricación de emulsiones 356
Liberac:lón de fánnacos a partir de fonnulaclones
en suspensión y en emulsión 357
lJbe<aaón de fármacos a partir
de suspensiones 357
llberadó,, de fármacoe e partir de emulsiones 358
Rolerenclaa 358
Bibliografía 358
SUSPENSIONES Y EMULSIONES
INTRODUCCIÓN
U11a suspensión grosera es una d11pcrsión de pgrtieu1M
insolublessólido, finnmcme tr1tur•d"' (lo fa,¡c d~ en
un Ouido (el medio de <.li,pcr,ión o C.se continua). u ma-
)'Oria de las auapcnskmex f.1r1n;11:C:ucic:"JS consisten en un
medio acuoso de dispersión, aunque en algunos CMOs
l)UMé ser Wl hqwdo orgáruco u oleoso. Una fiase dispersa
con un diámetro medio de particulas de hasm I Jan se co-
noce habitualmente como dispersión coloidal e inclu;~
ejemplo$ como 1.. suspensionesd< hidr6xido de alumiruo
e hidróxido de magnesio. Un:a dispersión de un 96lido en
lfquido, en la que las p:,rticu1:as tienen un uunutto por cna·
mo del ,amaño eoloidnl, se denomínu susp¡:nsi6n cn,oc...
La c.inul-'16n se puede definir como dos liquido, m-
trU.sciblc:s:, uno de los cuales está finnmentc subtri1·ur.adv
y distribuido uniformemente a medida que las gotas se
distribuyen mezcló.ndosc entre sl. E1 sistema se estabi-
liza con un agente emulsionante. El líquidc dispersado
o la fase interna consisten habitualmente en glóbulos de
diámetrcs hasta 0,J ¡tm que se distribuyendentro de la
fase externa o continua.
Las pn,piedodc~ fl:dcnq de lns su~pcn>1on« coloidales y
grucsn1 y de lai cn1ul,ionctt se cementan en el Copfrulo b.
PROPIEDADES FÍSICAS
DE LAS SUSPENSIONES
Y EMULSIONES BIEN FORMULADAS
El producto debe mantenerse suñcsentcrnenre
homogtnco al menos durante el periodo que
tntnscurrc entre la agitncién del envase y la
extracción de. lo cantidad requerida.
Si aparece un sedimento o crema durante el
almacenamiento, debe resuspenderse fácilmente coa
la agitación moderada del envase,
Puede ser necesario engrosar el producto para
reducir la velocidad de sedimentación de las
partículas o la velocidad de corte de la emulsión
de los glóbulo, oleosos. L., viscosidad resultante
oo debe ser tun elevnda que sea dlfical su c:<tr.:1cct0n
del producto del envase ni dificil
la transferencia al lugar de aplicación.
Cu:.tquier particula suspendida debe set pequeña
y de un tamaño uniforme para dar un producto
homogéneo y elegonrc, sin texturas arenosas,
APLICACIONES FARMACÉUTICAS
DE LAS SUSPENSIONES
las suspensiones pueden usarse como formas posotógí-
cas orates, aplicadas rópicamenre sobre la piel o las
mucosas o administradas parenteralmerue en in)'ccción.
335
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Suspensiones como sistemas
de administración oral de fármacos
1\1.uchas personas tienen dificultades para deglutir las
formas pOSOlógic:is sélídas y, por tanto, requieren que el
fllrmaco se disperse en un liquido.
Algunos materia.les deben estor presentes en el tl'Qcto
ga.slrointcstinal en forma finnn1en1e triturado y su for-
mulacióu y :,.w,pcn~iuoc~ proporcionarán la superñcie
elevada deseada. Por ejemplo, las partículas sólidas,
como caolín, carbonato de magnesio y u-isiJicato de
magnesio, se usan para la adsorción de toxinas o para
neutralizar una acidez excesiva. La dispersión de- sílice
finamente 1ri1urada en dimcticona 1000 s.e usa en la
práctica \'Ctcrinaria paro el tmtnmientc de la ,narulc.neia
espumosa»,
El sabor de lo mayorlo de los fármncos es más apre-
ciabte si se encuentra en solución y no en su forma inso-
luble. Paracetamol se puede encontrar en solución, co-
. mo paracetamol pediátrico solución oral, y también
come suspensión. Esta última es más agradable 3.I pala-
dar y, por tanto, parrlcularrnente adecuada para los
niños. Por las mismas razones, tas mezclas de cloranfc-
nicol se pueden forrnulur co1110 ~usp~nsiunc:s que con-
Lic.:ncn pahnitato de clorauíeniecl inscíuble.
Suspensiones para
la administración tópica
Las suspensiones de fármacos también se pueden formu-
lar para la administración tópica (Capitulo 33). Pueden
ser preparados fluidos, como In lociól'1 de col::utnnn. que
ese:\ ,liscñada para dejar un li¡cro depósito del prinap,o
:.1cúvo sobre la piel lraS la rópidn evaporación del medio
de dispersión. Algunas suspensiones, como las p3SL:t5,
rienen una coesístencia semisólida y contienen concco-
tracicnes altas de los polvos dispersados, habitualmente
en una base de parafina. También puede suspenderse un
f:ánnaco pulverizado en una base de emulsión, come la
crema. de cinc.
Suspensiones para uso parenteral
y tratamiento inhalado
Las suspensiones también se puede formular para la
admimsrracsén pareruerat y poder controlar la velocidad
de absorción del fármaco. Al variar el eamaño de las par-
eícutes dispersadas de principio activo se puede conrro-
lar la dt1rnción de la actividad. La velocidad de absor-
ción del (Qrm:aco en el correnre sangumee dependerá
simplemente de su velocidad de nbsorcién, Si el íár..
maco ee suspende en un »cchc fijo, corno cacahuete o
sésamo, el producto i,e mnntendrú después de la ínyec-
ción en forma de un glóbulo de aceite, con lo que se pre-
serna al Duido tisular con una pequeña superficie á par-
tir de la cual se puede ir divrdrendo ~J tarmaco. La
liberación del fármaco suspendido en un vebrculo
acuoso sc:r.i más rápida, ya que se producirá la difus1on
336
del producto a lo la.rgo de las fibras musculares y será
miscible con el liquido tisular. Con ello, se presentará
una mayor superficie a partir de la cual se puede liberar
el fármaco,
Con frecuencia, lns vacunas para la inducción de In
inmunidad cstlln formulada, como dispersiones de mí·
croorgnnismos muertos, como en la vacunn del eétera, o
de los roxoldcs adsorbido, sobre un sustrato de hidróxido
'-' fo~fuuJ lle úlu1111.11io., wu·R.l ~uccdc en la vecunn mbor-
bida de difteria y tétanos, ex esta maneen se: proporciona
un estimulo anrigénico prolongado, que da lugar a tirulos
altos de anucuerpos,
Algunos medios de contraste rudiológlco tamblén se
fcnnulan de est:t forma. El sulf:uo de bario, que si: usa
para la exploración del tracio ga,uointcstinal) cxi;1c en
forme de su.spc.n.,ión pan adn1ini.;tración oral o rectal.
mientras que propdiodona se disperse CI) ngua o aceite de
cacahuete para la cxploracion del ó.rbol bronquial.
Las propiedades ad.wn-i,•as de los polvos tinos tam ...
bién se usan en ki formulaciónde algunos Inheredores.
Los componentes \'Olitilcs de los eccites de mentol y
eucalipto se pcrdcrian de la solución muy rápidamente
durante 6\1 uso, mientras que ee obtiene una liberación
más prolcngnda s1 I01 dos pnncipio, activo, 11: adsorben
sobre carbonato n1a¡:nelico li¡cro antes de prepurar la
suspensión.
El Capitule JI describe .il_gunos aspectos de la for-
mulación de aerosoles, muchos de los cuales también
existen en forma de suspensiones del principio activo en
uno mezcla de propelenres.
Aspectos de la solubilidad y estabilidad
Hnbituulmcnte se rt;quicre un:a. fom,ul.ación i:n forma
de suspensión cuando el farn1:ico es insolubl~ o poco
soluble en un disolvente adecuado. Algun:1s gorns ocuJa-
res, principalmt:nlc las de acetato de h.idrocortisona )'
n.:omicina, se formulan como suspensiones por la mala
solubilidad de hldrocortis.ona el1 el disolvente n:de-
c-uodo.
U di.:grad:ación de un f:irmsco «.:n pr«.:Scncia de agua
tombién pucdi:- impedir su uso en una solución acuosn.
En csu.: cuso) puede sinicti.zarst un derlvado insoluble:
que puede formulnr'K a continu•ci6n i:n forn1a de~ ..,, ..
pc..:nsiOn. Por cicmplo, el clor::hidrato de oxitetraciclína
se usa en forn1a1 posológicas sólidas, pero é1l solucióo
acuosa se hidro1i2aria con n1pidez. S.: ha elttborado
uno forrn;i posol6gic3 liquida c:st::ibli: suspendiendo la
sal cálcica insoluble en un vehículo acuoso adecuado.
El contncco prolongado entre los porcicuJnq ,;Olid:t'i
d\!'I fñr1naco )' el mc:dio de di\peri.ión pucd..: r1.:ducirse
considl!rnblcmcntc: si se prcpura la suspcnsaOn inmc·
Ji:1~a1ncntc antes de ,u uso en el pacicJ1cc. Por ejem·
plo, el fabricante proporcio110 an1oxic-iJina co1t1tl unt1
sal crihídr:ltú mciclada con otros cúmpooeatcs en
polvo o granulados. A continuactón. el l'arrnacéutico
lleva e1 prt.)duc10 hast-:1 ,,:,Jumen con agua inmcdiaca-
tnente nntcs de c:n1r\.--garsclo al paciente, asignándolt:'

un periodo de validez de 14 días a una remperarura de
25 ºC o menor.
Como alternativa, un fármaco que se degrada en pre-
sencia de agua puede suspenderse en un vehículo no
acuoso. El aceite de coco fraccionado se usa corno ve-
hículo para :il¡unas formulacsones de antibióticos p~ra
uso oral y en ol¡unos poiscs se disperso clorhidrato de
tcrraciclina en una base simil:1.r parn uso oftáh)1ico.
FORMULACIÓN DE LAS SUSPENSIONES
Control del tamaño de partículas
Primero. es ntc'C$..lrio f'Jntintii:3.r que el fárn,aco que Je
va a su1pcndcr tiene un tamar'lo de particula fioc antes
de la formulación, con lo que se ccnstgue una velocl-
dad de sedimemación lenta de las partículas suspendidas.
Las particulas de mayor tamaño, si son mayores de 5 Jtm,
también aporrarán una textura arenosa al producto y
pueden provocar irritación si se inyectan o si se instilan
en los oios. U facilidad de administración de una sus-
pensión p:arenterol puede depender del tamaño y la
íormn de sus partículas y es basmnte posible bloque;1.r
una aguJa tupodérmica con particulus que rengan un
diámereo n1ayor de 25 «m, en parrlculnr si tienen íorma
aciculada y no esférica. Asimismo, se puede elegir un
Intervalo concreto del tamaño de las partlculas pata
controlar la velocjdad de disolución del fármaco y, con
dio, su biodisponibilidod.
Aunque <"I mm.1ño de la!!. partículas de un fármaco
pudiera ser pequeño cuando se inicia la fnbricnciñn de
la suspensión, siempre se produce cierto crecimiento
del cristal duranre el almaccn3micnto, en particular si se
producen Ou'C'1uociones de In temperatura, ya que: la
solubilidad del fármeco puede aumentar u medida que
aumenta la temperatura, pero el producto cristalízard
cuando se enírie. Éste es un problema especial con los
fármacos p()CO solubles, como pnracetamol.
Si el fármaco se encuentra polidispersudo, los crista-
les muy pequeños con un diámetro menor de 1 ,,m
txhibir:\n una mayor solubilidad que las parriculus de
u1uyur ,u,nu,,u. Durante un periodo de tiempo, l(')S
cristales pequeños se har.\n oUn 1n:is pequeños, míen·
tru.s que 1:I diámetro de: las par1icu1as mayores numen-
tará. Por tanto, es una ventaja usar un fármuco sus-
pendido que: tenga un intervalo di: tamüño pequeño.
La inclusión de agentes tensioactivos o coloides poli-
méricos, que se adsorben en la superficie de cada par-
tícula, cambien pueden prevenir el crecimiento de los
cristales.
Las formas polimórficut d1íc11cntcs de un fúrn'lllCl)
pueden mostrar solubilidades diferentes, siendo su
estado mcraesrable <I mib soluble. La conversión de una
forma meraestable co solución a un estado estable
menos soluble y su precipitación posterior provocara
cambios en c:1 t:imaño de partículas.
SUSPENSIONES Y EMULSIONES
Uso de agentes humectantes
Algunos sótidcs insolubles pueden humectarse fácil-
mente con agua y se dlspcrsorán fácilmente a través de
la fase acuosa con una agitación m{nin,a. Sin embarga, la.
mayoria cxJub1r:igrl:jdO!I variflblcs de hidrC\tóbia y no se
humcc1:1rán f:iciln1cntc. Alg1.1nas pnrt,culn3 formnr&n
agrupacsoncs porosas grandes dentro del líquido, micn-
,,~ que vua~ se t&&.&J)th •.01.n 1...0 h1 supcrflclc y ee unen a
la parre alta del envase. La espuma producida ni agitar
desaparecerá lentamente por el efecto estabilizador de
las particulas pequeñas que se encueruran en la superfi-
cie de contacto liqwdolaire.
Para gan.nri7.ar una humcctnclón adecuado, In tensión
1111crfacial entre el sólido y el liquido se debe reducir de
forma qoe ti hqu,do desplace ni aire adsorbido en los
,upcrfiacs sol,das. Las pnrtlculos se dispersnrdn después
fáctlmcntc por todo el hquido, en particularsi se oplico un
cilal!aouento incenso durante lo rnezcla. Si Sé preparo una
serie de suspensiones que contic:nc.n varios concentraoo-
nes dd agente humectante, la conccntractcn .a elegu- sera
la rnés baja que proporcione la humectación adecuada.
A continuación, se comentan los o.~.-:ute!> humectan·
tes más urilizado$ en los producios fnrinncéuricos.
Agentes tens,oactivos
En la fi¡ura 6.15 se muestra que los surtsctantes que
poseen un valer de. HLB entre 7 y 9 serían adecuados
para usarse como agentes huruecramcs. Las cadenas
hjdrocarbonadas se: adsorben en las superficies de las
p.articul:1s hidrofébicas, mientras que los grupos polares
se pto)·ecran hacia el medio acuoso y se hidrman, L3
humectacrón del séhdo se produce como resulrndo de la
c•ida de la ttnsión interfocinl em re el sólido y el hqu,do
y, en menor grado, entre el líquido y el urre.
La mayoría de lo) surfactumes se usan I concentra·
ciones de basta el OJ 1 'X. como agentes humecrantes y,
para uso oral. son polisorbatos (Tween) y éste.res de sor·
bitano (Spa.n). Para :1plicacio11es externas, se pueden
usar c.1mbiffl laurilsulfato sódico, dioctilsuJfosuccinátO
sódico y exuncto de quillay.
E\iden1emcnre,la elección del surfnctnn,e para admi·
nis-11"Kión por.:n1cral e, n,6~ 1imit.ndu, 6itndo los m:i,
utili'l.ad<>s lo,, pofüortm,os, alguno, polox:\moros (copo-
limcn.» de poliox1eulcnolpolioll<ipropilcno)y lecitina.
Las dcs,·cnta1as del us.o d~ este tipo ch.: rrgt:r1tc humee·
tan1e son la cxcesi,ta ror1nación d~ cspumn y lu posible
formación de un sistema dtsíloculado, que puede no ser
necesaria.
Coloides hidrofílicos
A 1..-Sle grupo pc:ncncccn 1nu1cri;1lt..:s com,) go1na ar~bap.
bcntonit", 1ragaconto, uli;;1noto8, uu1n:1 de l<Onl:Jn\, )'
dcnwdos de celulosa y se co,nportnrlin como cololdl'S
prolcctorcs 3J recubrir las particulas hidrofóbica, sóli-
das con una ~pa muJtimolecuJar. Con ello, se ~rj w1
337
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
carácter hidrofilico al sólido y, por 1.Anto, 11c pr<>nl<>Vt:rá
su humectación. Estos materiales también se usnn como
agentes suspensores y, como los surfactantcs, pueden
producir un sistema desñoculado, en particular cuando
se usan en conceruracionesbajas.
Disolventes
Productos como alcohol, ¡th:crul y gticvtes, \IUc \iUU
miscibles en agua, reducirán la tensión de In superficie
de conmcro tiquidoánre. El disolvente penetrará en los
aglomerados abiertos de polvo, desplazando el aire de
los poros de cada partícula y permitiendo que se pro-
duzca la humectación por el medio de dispersión.
Sistemas floculados y desfloculados
Una vez incorporado un ageme humectante adecuado,
es necesario determinar a cominuacrón si la suspensión
está floculada o desfloculada y decidir qué estado es
preferible. El estado de la solución depende de las mag-
nitudes relativas de: los fueras de repulsión y ucracción
entre las partículas. Los efectos de- estas inreraccinnes
par ticula-pnrticula se han comentado con muyor dete-
nimicmo en el Capitulo 6.
13n un sistcmn dcsfloculado, lo.s partículas dispersadas
se mantienen como unidadc::sseparadas y, corno 10 velo-
crdad de sedimenración depende del tamañu de cada uni-
dact, ésta será lenca. El sobrenadancc de un sistema des-
flocuJado cominusrá turbio durante un tiempo apreciable
después de ta agitución, por la \'Clocidad de sedimentación
m11)' t.-nt{l de llc'I:: 1".:'lrtinil:1it m:i• ~ueñn.s del producto,
lllCluso después de que tul)':l.n sedimc-n1odo to, más grnn-
des. Los fuerzas de rcpubion que: cxisu:n CI\U'I! los partl-
culos las permitirá deslizarse W1;tS sobre otras al ir sedi-
mentando. La velocidad de sedimentación lenta impide
que el líquido quede atrapado dentro del sedimento, que
será compacto y muy dificilde redispersar. Este fenómeno
se conoce corno enlodado o embarrado. y es el mis grave
de codos los problemas de estabilidad fisica que se
encui:ntnl en la fOr1nuloción de una suspensión.
La ngrcgnción di: parueulas en un sistemn flocuíado
dari lugar a una velocidad de sedimentación o hundi-
u1icunJ nuc'l~ 1úµ11.h11 vu14uc uru.. w1jdud c:-:,1.j
por muchas paruculas individuales y, por tanto, tiene
mayor tamaño. L, velocidad de sedimentación también
dependerá de la porosidad del agregado porque si es
poroso, el medso de dispersión ffuir:i atravesando y ro·
dcandc) c:,dll ugrt:¡ado <' flóculo 3 mc:d1da qui: sedimenta.
La ruuurnlcza del scdimemo de un si~1cn10 ñoculndo
es uunblén bastante duereme de la que tiene un sistema
dcsñoculado. La estructuro de cada agregado se 111an-
tiene después de la sedimenraciún, con lo que se atrapa
una gran cantidad de fase liquida. Como se explics en t!)
Capirulo 61 In agregación en et mínimo primario produ-
ciríi llóculos compactos, mientras que un etecro mlnimo
secundario producirá ílócuíos laxos de uon porosldad
mayor. En cualquier C'a.)0. ..:1 volumen dél sedirncnto
338
linol serí aún ¡¡ronde y se redispersaré con faeilidad trus
UJt3 ag1t.ac16n moderad».
En un sistema floculado, el sobrenudame se vuelve
transparente con rapidez porque los grandes ñóculos
que sedímearan rápidamente están compuestos por par-
ticuJ-,,s de todos los tamaños, En la Figura 23.1 se mues-
tra el aspecto de suspensiones floculadas )' dc:sOocul.1d~u~
en derermínedos mcmemos tras la 2,;1t3Cló11.
En resumen, lo$1>ist.c111u~ d.:tiOv"'ul•u,lv• t1C"11c11 l.c \~11-
rni• de su velocidad de acdimenrnción lema que permite
tornar una dosis uniforme del envase, pero el sedimento
03 compacte y dificil de redispersar cuando se produce
lo sedimentación. Los sistemas floculados forman sedi-
mentos laxos, Iúcilmemc redispersables, pero la veloci-
dad de sedimentación es rápida y b::iy peligro de qu~ la
doiiS 2dminisu::id" no sen exacta, adC"m!t,, el producto
tc:11dri un aspc<:10 poco elegante.
Flocutacióncontrolada
Una formulación ideal consistiría en un s~tetl\2d~ilocu-
lado que tuviera una viscosidad sulícíenremente a.ll.3 para
prevenir la sedimentación. Sin embargo, no se puede
(a) (b) (e)
1..1.1111µuc:-:.lu
Figura 23.1 Comportamiento de la se<bmentaaoo
de suspensiones floctllada.s y desñoceladas, unos n'lll'll.do$
después de $U iabricac16n, (a) no hay ca.-nb1os apatQ(lles
~ ..., s,stema destlocul.iOO cofnpamdo con su aspeao i'Moal
lnctuso despues dé va.11a$ ho<as (b) hay aun cambios poco
.- ... GXCOl)IO porque 1(1 COO<)Ontrac,oo do -
ce las c.ap.,s ntoriorcs t,3 aun1entn<IO a ex~ Ol la.s capa.a
.supetlOf'OS. det)tc,o a lll &ectu1,entac1on lenta de tas pa,1.CUla&.
La ea!lhdad de se&men.10 eompaclo es peqt1et\a. Oe.spues
del almaCOOa""""'º p1olongado (e).y dopordondo
de la os:tat>iMaa 1fSIC3. del sistema. el sobrenad.Jnle se ha
adaradO. ~ un sedimento compac,o. En el sis.tema
llocubdo en (a) ha.y un sobrenadanle transparente con una
sepataeión neta entre él y el &edimenlo. Er'I (b) 8*ie un ~yo,
YC*Jm8n de sot><oru1dan10 transparerue 00t1 un YOUnen
reliitlYIIM(llt Q(al'ldt de aid1mento poroso ~ no ~a
a m4s inCftllO oespvó1 c1o un 01,riocon.001fac110pn:llongado (e)

g;aranti:mr que el sistema se mantenga homogéneo durante
codo el periodo de validez del producto. Habitualmente,
se alcanza un compromiso en el que la suspensión se
encuentra parcialmente ñoculads para permitir la redis-
persióo adecuada si es necesario, y la viscosidad se con·
rrola de forma que ta velocidud de sedimentación sea
minima.
La siguiente etapa del proceso de formulación, después
de añadir el agente humecceme, consiste en garantizar
que d producto muesua el grado correcto de tloculación.
Una floculación escasa conferirá las propiedades no de-
seadas que se asocian con los sistemas dcsfloculados,
mientras que un producto ñocutado en exceso tendrá un
aspecto poco elegante )', para minimizar ta sedimenta-
ción, la viscosidad del producto tendría que ser tan alta
que ceaíquier redispersión necesaria seria dificil.
Habirualmente, In floculación comrolada se consigue
combinando el control del tamaño de particulas, el uso
de electrólitos pura controlar el porcncial ze1:\ y In adi-
ción de pohmero1 para permitir que 11c produzca la re-
ucubción entre las p.iartlc:ulas. Algunos polímeros tienen
la \l\!n1ajn de ionizarse en la solución 11cuo11.1 y, por tanto.
pueden actuar eleerrostáticn y estérlcamente. Bstos mu-
teriales también se conocen como polielccrrólltos.
Agentes t/oculantes
En muchos casos, después de incorporur un ogenlc
hurnectante no iónico se encontr.:irá una susptl''ISión que
est~ desfloculada, yJ sea por 1u reducción de lo tensión
en la superficie de contacto sólido/liquido u porque In
r.~rtl hidrntilic.a hidratada que rodea cada partícula
fornta u.na barrera mecánica u tu agregación. El uso de
un surfacrante rcnico paro humectar el sólido podria
producir un 11!-iU?ma Iloculudo o desñoculudo, dcpen-
dicndo de cualquier carga que Y•L estuviera presente en
bs partículas. Cuando éstas tienen \LnU cargn OJ)UCSta a
la del surfacrante, se neutralizarán, Si se confiere una
densidad de carga alta u las partículas en suspensión, se
producir:i. la desñoculación,
Sa es necesario que la suspensión pnse de un estado
desfleculado a parcialmente floculado, se pueden añadir
electrólitos,surfactnnces o polímeros hidrofilicos.
ékr.1,vl.icvs. LA adición de un cl<:CU'Óli10 inorgónico o
una suspensión acuosa alterará el potencial zeta de la~
partieulas dispersos y, si el valor SI! reduce suficiente-
mente, se producirá la tloculaeión.
La n:gla de Schultz.. Hardy indica que lo capacidad
que nene un electróliro de flocular particutns hidrofóbi-
cas depende de la valencia <le sus ccnrraioncs. Aunque
son más eñcierues, los iones rrivatenres se usan menos
que los cíecrróbtos mono o dívalentcs, )'ti que son más
tóxicos en general. Si la formulación incluye polímeros
hidrolilicos, que tienen hnbirualmente una carga nega-
ti\111 pueden precípuar en presencia de iones trivalentcs.
Los electróluos más uuhzados son las sales sódicas de
acetatos, fosfatos y citratos y l:1 concentración elegida sera
la que consiga el grado deseado de Iloculación. Se debe
SUSPENSIONES Y EMULSIONES
tener cuidado para no 3ñ3dir un exceso de electrólito o se
producirá una inversión de la carg-J en cada partícula, con
lo qué se fonnará,Wl3 vez más, un sistema dcsfloculado.
Sutfaaanus. Los agentes tensicactivos iónicos tarn-
bién pueden provocar la floculacióosi neutralizar la carga
de cada particula, con lo que se consigue un sistema des-
floculado, Evidentemente, los surfactantes no iónicos tie-
nen una acción despreciable sobre la densidad de cargo de
una partículs>pero pueden adsorbt-r en su superficie más
de una parácula debido a sus configuraciones lineales.
con to que se forma unit esuucrura floculada laxa.
Agenus deflocu/Q.t.iórt polinliriws. RI nlmidón, los algi-
natos, los derivados de- cetulosa, el tragacanto, los car-
bórneros y los silicatos son ejemplos de polirneros que
se pueden usar para controlar la ñoeulacién, Sus molé-
culas lineales de cadena ramificada forman una red
similar a un gel dentro del sistema y se adsorben sobre
las superficies de las. pn.rticuJ-as dispcrs...,das. con lo que las
mantienen en un estado Ooculado. Aunque se puede
producir una pequcñ:a sedimentacíén, el volumen de
scdsmentacicn es: grande y habirualmente se mantiene
así durante un periodo de uempo considerable.
Se 101narin precauciones PQt:1 gunncrl.or que la mezcla
no sea excesiva durante la íabricación, ya que se puede
inhibir la reciculactOn entre panicul:L$ ady:accn1cs y pro-
vocar la od.sorción de cada molccula de pohmcro en una
sola p:articula. S1 esto sucede, se otxendn\ un sl::stcma des-
Ooculodo pQrquc b formación de una b:lrrero hidrofilic,i
alred,..ior de cada particula inhibirá b :tSr<:ll"ción. Una
concentración alta del polímero puede tener uon neción
similor si se recubre codi la superficie de coda particuln.
Es esencial que las supcrfiacs de cad.11 ptrt1cula suspen-
dada se mantcn¡:an libres de adsorbcntc par:1 que se
pueda producir la rcticulación después de que se rompo
o coree el producto. En 13 sección siguiente se pul-de:n
consultar más detalles sobtt el uso de Pohmcros.
Reología de las suspensiones
Una suspcnsic.',n íarn1acéut1ca ideal moscrnrta uno visco--
sidad aparente alta en velocidades de <;Í~:lllamic:nto
boias1 de formaque, durante d nh11accn.amicnto,l:.u pa.r-
lÍcuJas en .suspensión scdimc.n1aran muy lentamente o,
prcferiblcm,.H:'llíi, se ma.nigndr:in perm:w~at~ment~ ('U
suspens.ión. Con \'Clocidades de ci.zalla.míento mayores,
como las que se pl"O\'OC3.n oon una Bg1t.ac1ón moderada
del producto, la viscosidad aparente dcso:ndcrá lo su.ti·
ciente como para 4ue el producto se pueda vener fácil·
1ne1tte desde su envase. El producto-. si es para uso
externo, se debe diseminar fácilmente s1.n un arrastre
signific::i.ü\·o, p..:rono debe ser tan fluido et,mo p3ta de~-
lizarsc por la superficie de la piel. Si cstii dc!SrinnLlo :1 la
1n}rección, el producto debe auavesar fiacilmente unn
!!guj;) hipodérmica al aplicar una presión sólo moderada
en el émbolo de la ¡eringa. Por tanto, sc-r.i ut\pottante
qut Ja \'is~oslc'.13.d. ap:aré11te int(.iul w vut!I\·~ ~ tl~fu11t llt!~-
puCs de: un corto periodo de tiempO par.i m.a11.cener la
estabilidad fisica adecuada_
339
 OISEÑOY FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FAAMACEUTICAS
Un sistema floculado cumple en parte estos crnerios,
Un sistema de este tipo muestra una conducta seudo-
plásnca o plástica (véase el Capitulo 4) a medida que: li
csrrucunu Se fragmenta al romperla. El producto muestra
entonces una reversibilidnd dependiente del tiempo de
esca pérdida de estrucrurn que se denomina rixorropia.
No obstante, un sistema dcsflocul3dO mostrará una
conducta newtoniann por lo ausencia de este cipo de
esrrucrurus y puede, incluso> mostrar dltcmncta en pre-
scncia de concenuncronee nha!l> de la fase: drspersa.
Aunque un sistema floculado puede rnust.rar UJ'I cierto
grado de tixotropia y plasticidad, puede no ser sufi-
ciente para prevenir unn sedimentación rápida a menos
que haya una concentración alta de In fase dispersa, en
particular en presencia de un surfactante o un electró-
lito como agente floculante. En estos casos, pucdc:n
usarse agentes suspensores puro aumentar ta viscosidad
aparente del sistema.
t.os materiales adecuados son los polímeros hídrofili-
eos que se hnn comentado nnteriormcnrc Ejercen ~u
efecto atmpando la~ particulas 5ólid:1~ di:1f'k::rtado, den-
LrO Ji: su red J\! tipo gi:I, ccn lo que previenen ,u ~di-
mcntnci6n. i\i\uc:hos ugenies suspensores se pueden usar
en concentraciones baias paru controlar la flocuJaci6n,
siendo conscientes de que se puede: alterar ta1nb1é..o la
flocutación si se deben usar cantidades grandes pa_rs
mejorar la viscosidad.
Modificadores de la viscosidad
Los muteriules que se comentan a continuacióe son los
m.3.s urili?.:1do!. para modificar la viscosidad de una sus·
pensión.
Polisacáridos
Goma aráb,gl,, Este producto natural se u~ a me·
nudo cerno agente suspensor para las suspensiones de
prepnmcián extemporánea. No es un buen espesante y
su valor como agente suspensor se debe en gran
medida a su acción como coloide protector. Por tanto,
es útil en preparados que conuenen tinturas de mate-
eiales resinosos que podrían precipitar si se añade
agua. [Is esencial garantizar que cunlquice t'C:Sina preci-
pitado esm bien recubierta con el coloide protector
antes de :iñadir ningún etecieófuo (que deberá estar
bien diluido). Ln goma arábiga no e~ muy cficni para
polvos densos, en cuyo caso se combina con otM cepc-
suntcs como Lr.1g:acan10, nlmidún )' sacarosa formando
un polvo de trag:.u.::.nto.
Por desgracia, el mucrlugc de goma arábiga S4! .1cld,..
tico con el ulrnacenamicruo como consecuencu de l::1
actividnd enzimática y, además, contiene una enzima
uxidasa que puede deteriorar lo¡ principios activos que
sean sensibles a la oxidación. Sin embargo, esta enzima
se puede inactivar por C310r.
Debido a su aspecto pegajoso, la gorne aró.biga St: usa
pocas veces en preparadospara uso externo.
340
Traga.&amo. Este producto fonnar.í soluciona.: acoo-
ses viscosas. Sus propiedades tixotropes y seudeplásri-
cas Je convierten en un agente espesante mejor que
goma arábiga y se puede usar para productos tinto
intc:rnos como externos. Al igual que gomn :ir.ibiga, se
usa principalmente, aunque no exclusivamente, en la
preparación extemporánea de suspcnsione, que tienen
un periodo de ,,ilid,-z cono.
Es c:nulJlc en un h11cív1.llo de pli de 1•7, ~. pe.ro Ulrdo
varios dw en tudr.atar,c: compjemmenre ffilJ su disper-
srcn en agua. En consccueucaa, no akanp 1a ";,cmidad
máxim;1de sus dispersiones hasta dcspué::ide C:K plaro
y su componamientose afecta por el calor. Hay vanos
grados de este material y sólo él de meior calidad es ade-
cuado para uso como agente suspensor en farmacia.
A{,gil1tJws. El :.icido alginico, un pohmcro del ácido
o-manurénico, se prepara ;a partir del alga k.clp y sus
sales tienen propiedades suspensoras sumlares a la~ de
tragacanto. Los mucilac;os de al1:ina10 nu se deben
cnlcntar tt m!is de 60 •e, ya que ~ despnlimerizon y pier
den su viK'osidad. Sen mái vi.te0'\01 inmtdi3ramcnrt
dc,puél- de su prcp:ar.1C10n, J.::1puc:1, de lo cual h, \"1)-
cosicbd d""S(icnd.: a un V'Jlor ~l:t.Jtl~ tuu1ta11tc:a 1:a)
24 horas. Lo, algiriaro5 muestran uno viscusidod
rt1a."<1ma c11 un utt4.'.'l'\'3JO de pH de 5-1l y precipit.an e:I
ácido a un pH bajo. El al~inaco sódico es •I matcn:il m:is
us.3do de esta cl3sc, pero es, ~identemenre, aniónico y
ser.i incompaúble con tos materiales catióruco~ y los
metal~s muy pesados. La adición de cloruro cálcico a
un:i dispersión d~ algina10 sódico produciri alginaco
c.ílcico, que ricnc: una viscosidad ,nucho mayor. Se
comerciali:za.n con varios ,grados de "iscosidad.
A/11,idó,s. El almidón se \»a raramente por si solo
como agente suspcnsor, pero es uno de los componen·
r.:s del po1vo de ll'Qgocantoy también se puede usar con
curmdoso sódico. Se ho <>tud1ndo •I uso de ghcoloto de
almidón sódico, un dcrivudo del aln,idón de patata, en
la preparacton extcmpor:inc:a de su~pc:rn.iones.
Go,,,a xa111u110. Se trata de u.n bc.tc:ropolisac3rido
oniVitico producido por acción de Xancho,1w11asc.a,11¡,es·
mos sobre los az:úc;srcs del mniz.. F.s un producto ,nuy
soluble en agua fria y es uno de los agcn1cs ~nte:s
más usados paro la preparación de suspensiones cx.tc:m-
p0r.in...::a.s. para uSó oral. Se wa en conccnrmcioncs b.:i.st.s
el 2% y es escnble en un amplio inter\';llo dt: pl-1.
Celulosas hídrosolubles
E.'<U.t.:n \1lri~ dcri\•;1idos de celulosa que~ di.spcrs.:a.r:in
en :igu:. pa.r11. producir soluc,una:, colo1dnlc1 , 11cosas
tidc:cuad.as <=orno agc.utt.-S ,uspcn$0tcl.
,\.lenL.:elulosa. Se trata de un p0h.1t.acar1du sc:m1',ullt:·
tico de fórmula g~ne.ral:
lG.H,O,(OH,>OCH,J.
que se produc:c: por mct1l:1ciónde celulosa. E.•dslen \"3.rio.s
gro.dos, que ck>pcnden del grado de 1nd.ib:ciun y de In Ion-

girud de la. cadena. Cuanto más larga sea ésta, más viscosa
es In solución. l'or ejemplo, una solución ol 2°1., de mctil-
cclulosa 20 tiene una viscosidad aparente de 20 mihpas-
cales segundo (mPa · s), mientras que lu rnctilcclulosa
4.500 tic.oc un valor de 4.500 n1P::i ·sala misma concen-
uacióo. Como estos productos son más solubles en agua
fria que en agua caliente, se dispersan en agua tibia y des-
pUCS:, cuando se en&ian bajo agitación constante, aparece
la wluL-iói1 viscosa uunspaiente u opatesceme. Las mcu1-
celulosas son productos no ión.icos y, por canto, estables
en un intervalo de pH de 3-11 J siendo comparibles oon
muchos otros 11ditivos iónicos, Cuando se calienu1n estas
dispersiones, l•l moléculas de mctlleclutosa se van deshi-
dr:atando pro¡n:sivun,cnte )' finalmcnrc g..:lificnn en tomo
II los 50 °C; c;uando se en frian, recuperan su forma original.
Hidroxietilcelulosü. Este compuesto tiene grupos
hidroxictilo en lugar de metilo unidos a la cadena celu-
losa y también presenta grados diferentes de viscosidad.
Tiene la ventaja de ser soluble tanto en agua fria
corno en agua caliente y no forma gel al calentarse. Por
lo demás, muestra las mismas propiedades que la mctil-
cefulosa,
Carnttloso sádrca. Este marcrinl se puede representar
por la íónnulo:
IC.H,o.,O,(CH,COONn),J,
donde s representa el grado de sustitución, habitual-
mente en torno a O, 7 ~ grada que afecta a su solubilidad.
La viscosidad de su solución depende del valor de n,
que representa el grado de polimerización. Los sufijos
numé.ricos.indican la viscosidad de una solución al 2%.,
por ejemplo, carboximculcelulosa S()dico 50 en una con-
eentraeíén al 2% tendrá una viscosidad de 50 ml)a · s.
Este m11criol produce una solución trunsparerue en
a.gua tanto (ria como caliente, qui: es estable en un intcr-
valo de pH entre 5-10. Al ser aniónico, este material es
incompatible con los cationes polivalentes y el ácido
precipitará a pH bajo. La esterilización con calor del
polvo o de su mucílago reduce la viscosidad, lo que se
debe tener en cuenta durante Je fcrmulación. Es muy
usada en concentraciones hasta el l % en los prcducrcs
para uso oral, parenreral o externo.
Ccl,,losa microcrutulínu, Este 1n;atcrit1I conaiare en
crut31cs de dimensiones coloidales que se dispersan
fkilmcn1c en a.gua (pero <.1Uc no 801'1 ~oluhlcs) poru pro-
ducir geles tixotropos. Es muy usada ccmu agente ::,u::,·
pcnsor y las propiedades reológicns de sus dispersiones
pueden mejorar si se incorpora un hidrocclcide adicio-
nnl, en particular carboxirnetilcclulosa, meulcelutosn e:
hidroxipropilmctilcelulosa.,que facilitarán la dispersión
y cambien estabilizarán c:1 producto frenre a los efectos
floculanres del electrólito añadido.
$11,catos hidr¡itarlr>s~
1-1.a)' ll'C:) materiales rmporrarucs dentro de este Ktupu,
a saber} bentcnue, sihcato de alurninlo y mugucsro y
SUSPENSIONES Y EMULSIONES
hectorua, que pertenecen a u11 Rt'upo denorrunandc
arcillas monrmorillcnitas. Se hidrarau íácilmcmc, ub
sorbiendo hasta 12 veces su peso de naun., sobre iodo u
tcmpcraturJ) elevadas. Los geles formados son rixc-
tropos y, por tanto, tienen propiedades suspcnsoras
útiles. Como sucede con la mayoria de los productos
de origen natural, pueden estar contaminados con
esporas, lo que hay que tener en cuenta cuando se
diseñe el proceso de: esterilización y se c.ligc el aistcma
conservante.
&11t0t1úa. Tiene la fórmula general:
A110,·4Si01·H,O
Se usa en concentraciones luast.a el 2o/o-3% en prepara·
dos para uso externo, como la loción de enlamina.
Como este producto puede contener esporas patógenas,
debe esterilizarse entes de su uso.
SiJita.10 de a/un1i11i.o y magnesio (Vt!egron). También co-
nocido como arapulgira, se comercializa como escamas
insolubles que se dispersan e hinchan rápidamente en
ngua al absorber la fase acuosa en su entramado crista·
lino. Existen varios grados, que difieren en el tamnño de
las porticul», la demanda de ácido y lo viscosidad de
sus dispcnionc:s. Se pueden usar ta11to interno como
externamente en concentraciones hasta el 5% y son
estables en un mrervalo de pH de 3>5- l 1. Las dispersio-
nes de Veegumtagua mostrarán rixotropia y plasticidad
con un rendimiento alto, pero la presencia de sales.
puede alterar estas propiedades reológlcas debido al
efecto ñcculanre de sus conrraiones de carga positiva.
No obstante. alc:unos grados tienen una resistencia
mayor a l:t ñoeulacién que otros.
Este matenol se eombmn n menudo con 1.:i.pc1,{1nt1.:i
de ori¡cn ora.lnico como esrboximerilcclutesa ió<licn o
goma de xemeno parn rnerorur el rcudlmicnto y ~I
grado de uxotropia, y para controlar la floculación
(Ciullo, 1981 ).
Heaoruo: Este material es similar a bentonita }' se
puede user en concentraciones del J ..2% para uso ex-
terno. También es posible obtener hectoritas sintéticas
(lnponita) que no muestran lo variabilidad entre lotes o
el nl\'C'I de C01ltao1inación microbiano que se asocian 3
los producEO$ n11.turt1les, )' que f:t.mbii.-n ve pu~dcn \l"ur
intern3men1e
Com1) &uee<l1t Ctlll otrus or1,.;11la:,., et n:i,ultado 111cjo1·n bi
&e añade un:11 goma orglnic:l paro 01odificru· sus proplc·
dades rrokigicas.
Carbómeros(carboxipolimetileno)
Este material es un copolimero LOtalmence sintético de
ácido iacrilioo y alils.acarosiJ. Se u.s.;1 cn cun.,;cnl n1ci(1nces
h.3..-:otl del 01i%1 principa1mentc p;ir:1 uplicncionc:s cx,er-
nas, aunque: :.lguno~ grados se pueden usnr intcrnri-
mcntc Cuando se d1spcrs11 en ugun, f1."lr1n1l solucu,nes
:icxia!I ,le ba1a \·ui,C0~1dod que, cunndo :,,e njusto 1.:I pH
entre(> y 11, tienen u11:a vascosid~d alta.
341
 DISEÑO Y FABAICACIÓN DE lAS FORMAS FAR\IACÉUT1CAS
Dióxido de silicio coloidal (aerosil)
Cuando se di$pt!l'\3 en agua este producto íinamerue
triturado se agrcgari formando uno red trldimensional.
Se puede usar en eeneemraciones lu\s1.a dél 4% pana uso
exrcmc, pero tambi~n se ha usndc co1110 espesante de
suspensiones no acuosas.
TIPOS DE EMULSIÓN
Las emulsiones farmacéuticas consisten habitualmente
en uno. mezcla de fase acuosa con varios aceites o ceras.
Si las gotas de aceite se dispersan a través de la fase
acuosa, lo emulsión se denomina de aceite en agu:i {o!Y.•
en inglés), mientras que un sistema en el que el agua se
dispersa a través del aceite es unn emulsión de agua en
aceite (w/o). También es posible formar emulsiones
múltiples, por ejemplo, se pueden encerrar varias !,,.'OW
de agua en gotas de aceite de mayor tamaño que des-
pués se dispersan a su vez en agua. Con etlo, se: consigue
una emu)sión 3gus en aceite en agua (u;/o/".;).También
es posible conseguir su forme opuesta, o/\\'/o.
Si los glóbulos dispersados tienen dimensiones colci-
dales (diámetro entre 1 nm y J ¡,m), el preparado, que a
menudo es transparente o translúcido, se denomin.a
microemulsión. Este tipo tiene propiedades similares a
los sistemas micelarcs y, por tanto, tendrá las propieda-
des de los coloides hidrofóbicos. A medida que aumente
el tamaño de las gotas dispersas, se irán mostrando más
cnrucrer-isricns propias de: los dispersiones aroscras
(véase Capitulo 6).
Pruebas para identificar el tipo de emulsión
Existen vanos métodos paro distinguir entre las esnul-
sienes o/,v y v,;/o (Tabla 23.1), siendo los n,ás utilii.:ados:
Pruebas de nuscibüidnd con aceire o oi;u:a.
La emulsión sólo s.cr.i miscible en liquides que sean
mlscibles con su fase ccnnuua.
1\1..:~iit'lúne:Sde la conductividad. U>, ~istcma,
dc ru~c;:. concinuu, ocuo::,n:, conducirán ftiellmc:n1c
In .:lcctricidod, rmentrns que los sistemas de fases
continúes ole"C»a~ no lo harán.
Pruebae de nncíon. Se usan culorarues l1ldrosolubl~s
y liposclublcs, uno de )QS cuntes :,cé dlsolvcré y
h!1,irti la fase continua.
FORMULACIÓN DE LAS EMULSIONES
Dudn lo a1nplia variedad de agcntci. eruubronames exe-
u!nt~'I, se 11cC\.":S1tn uua grau experiencia para elegir el
mejer :)iftcma emulgente p~1ro cado producto en por-
ticutur. U1 eleccsón final dependerá, en gran medida, de
los proplcdndcs y uso del produero definitivo y de los
dcmñs mntcriRIC!l necesarios.
Elección del tipo de emulsión
La dectslón de formular uno. emulsión o/,v e ,v/o climi-
nnrá muchos sisrc-mas de tmuli,ión lnadecuados,
Las grasas o accite1 para administración oral, yn sea
como mcdicurnenrcs por si mismos o como vehículo, de:
Iérnmcos liposolcblcs, se formulan invariablemente
como emulsiones de aceite en agua. De ésta forma,
resultan agradables de tomar )' lo mctusrón de un aro-
rnarizante adecuado en la rase aCUl)SA e11nlUSCt1rnn\ cual-
quier sabor desagradable.
L:'1.:. ernutsiones para administración intravenosa de.
ben ser también del tipo oJw, aunque las inyecciones
intramusculares también pueden formularse como pro-
ductos. w/o cuando el facmaco necesario para el rrata-
rnierno depot sea hidroscluble.
Las emulsiones se uulizan princrpalmeme para la
aplicación externa. Las emulsiones semisólidus se deno-
minan cremes y los preparados más tluidos se Uo.mnn
lociones o, si están d«ti.n.ad.os al masaje cutáneo, lini-
meneos. Existen en ambas modalidades, o/v.¡ y \\1/0. Las
primeras se usan para la aplicación tópica de fármacos
hidroso1ublcs, príncipalmenre p::ar:a efecto local. No tie-
nen la textura grasienta que se relaciona con las bases
oleosas y, por canto, son agradablesde usar >' bt: lá\<U11
fácilmente de las superficies cutáneas.
Las emulsiones de agua en aceite tendrán u11 efecto
oclusivo al hidratar las capas superiores del estrato cór-
neo e inhibir la evaporación de las secreciones ecrinas.
lo cual, ti su vez, puede influir e11 la velocidad de absor-
ciOn de los fármacos desde CSlOS prepnrudos.
Esre tipo de emulsión también e, útil para limpiar la
pit:1 e.te f:ll.1ciedac.J h¡>osoluble, aunque su lcxtura gra·
sien1a no siempre resulua cosméticnmenle aceptoble.
Las c111u1sioncs de :aceite en 3gu_a son me.nos. cficic.ntes
cuino li1r1pinduras, pt:10 M>n más ~u;cpt.ables pari el c;on·
sun,idor, cu ¡)ar1icular paro su uso en las rn:1110:;. De
iglull mlu,101 los cremas h1drutan1e11 d1~~1,udus pura pre-
venir I~ pérdida de hidr:atación de In piel y, por tanro,
111lt1l>ir In d1:scc:icu}n del atr.ato córneo> ~on 111a$ cfi·
CICIU t.;¡) :.,Í {h.: f1)1'll'lUlun COnl('I crnul ,ltlrtt:U d~ \VI,, llU\! pro
ducc:n unu 1,clicultt cohcrcn1c: y rcpclt.:.ntc f11 oguo.
Elección de la fase oleosa
1.3:n mucl11Js cos,1s, la oleos:& de: u11;a ..:11,uljión es el
(;ase
pr,n<:ipio oci.ivo, por lo que su t.uncc11Lrocit'u1 en el pro·
d11CfO .:s1t1 1>n:dc1er1n111ado. Como c1crn()h) el~ r11..:d1ro
mcntos qué se f1)rn1u1an romo emul~ioncs pnr11 ndm1
nistración ornl se pueden cirnr p:1rntinn líquida, ncc;cc
de r1ci11<>, nccit.: de hi¡:,3du de b;ic:1lno y aceite de ca·
coh1.1~tc:. 61 accitc de: sc:111dlJ <.li.: al11\Jdt)111 el :i.cc1te dt:
,ojn y .;ol nccitc dé cnn.nmo S4:: u.s.an fh.1r su alt~, vult)r e-ale> ..
rico en tn\ulsiones par.i nut.nC'ion intrJVCtil'~", y como
c:icmplos ll.: act.:ilc) de aplic:~c:ión cxttrnn qu~ si: for1nu..

Tabl• 23.t Prueba, para Identificación del tipo de ~Mul.slón
EmJ-do _.,enagua
Pruebas de mi$Clbilidad
Son moscilles en agua. pero no en aceita
Pruebas OII tlncit:in. in.corporandoun colorante lipo,$,Oluble
Exat1JfJfl "*'' irSI; %• •>
Color má$ páfido que et de una emulsión w/o
-
Glóbulos mktoscópioo
coloreados et\ un bndo incoloro
Prueba, do conductividad
Et 8!)Ua. que se lnc:ot po,a en 18 laso continua,
ccndUclr4 18 --
Cualldo se COiocan <too..-,
po, todo ol sl11oma.
en un preparOó<>
do ..ie tipo con un1 t>ate<1a y una ru.nte da luz adocua<J.I
- en serle. 18 luent1 do luz SI ..,...,dortl
lan como emulsiones se pueden cit:.tr el aceite de tre-
mentina y c:1 bcnzoato de beocilo.
Muchas emulsiones destinadas al uso externo contie-
nen aceites que se usan como vehículo del principio
activo. Hay que tener en cuenta que el tipo de aceite
usado también puede afectar tanto ;¡ Is viscosidad del
producto como al transporte del fármaco hacia el irue...
rior de la piel (véase Cepuulo 33). Uno de los acelres
más uuliudos par.a esre tipo de preparados es lo paro ..
rinn liquida, que eonsísre en un1 serie de hidrates de
carbono entre los que también se eneuentran porafina
dura, panafina blanda y parafina 1íquid.t clara, S1.1 pue-
den u:s:ar indiv1du,lln1cntc o en combinaciones entre si
para controlar l:1 consrstencia de la emutsiún, lo que
garannzará que el producto se pueda extender Iácil-
mente, peto que tendrá la viscosidad suficiente como
para formar una película coherente sobre la piel. La
capacidad que tenga la emulsión de formar una película
se puede modificar también con la inclusión de varias
ceras como ta cera de abejas, cera de carnauba o alco-
holes grasos superiores. Por tanto, pueden formarse
películas continuas que son sufieiernemenre resisrenres
y flexibles como para prevenir el contacto entre la piel y
los 1rnt3ntr:s de origen acuoso. Es1os preparados se
conocen como cremas de barrera, y muchos son de tipo
,Yio. Ul inclusión J~ eceues de sdicon11 corno dimeri-
cono •I 10%-20%, que tiene unas propicd•dc, cxcep-
cion.,ld corno repcjeme del :a.gua, tambrén permite la
formulación de productos o,,Y que son igualmente eli-
caces.
Asurusmo, se dispone de varios accues fijos de origen
vegetal, entre los que son los m.is utilizados el aceite de
cacahuete, de sésamo, de semilla <le: algodón y de maíz,
Los que se exprimen a partir de semillas o frutos suelen
ser ricos en proteínas y contienen vitaminas y minerales
Otiles, por lo que es frecuente su uso en formulaciones
desrinadas a la via orsl en forma de emulsiones. Debido
3 su eusencía de toxicidad, pueden usarse por vías tanto
SUSPENSIONES Y EMULSIONES
Emul.sione, de ligua en tl(:erte
Son ml$cibléS oon aeeno. pero no con agua
Coloración mas intet1sa que con una emul$ión
dé olw
Glóbulos f.ncotoros trente a un fondo ooloreado
un preparado en el cual al aceito es la lasa
r.onunuii Q\JO conduclró 1, e4ect-. La ~"
no brillari o sólo po•p-••' •396-..m.,nie
mtcrnas como externos sirviendo de v~hi<:u.10\ a otnA
materiales.
Consistencia de la emulsión
También hay qué tener en cuenca la textura o sensación
de u.n producto dc.stin:ado al uso externo. Un preparado
de \v/o rendrú una textura grJstenl.3 y a menudo mos-
trará un" viscosidad aparente may()r que la~ emul,;iones
o/\v, hecho que se u!Ul con frecuencia para conferir W\a
sensación de riquc:zu " 1·nuchas forn'lulacioncs cosméri-
eae, 1..As ~n,Lllsi<,ncs de ccche en i¡ua se not,r.in ,,.uenQC.
graslcntns o pc¡ojoio.! cuando se aplican sobre 1.a piel, se
absorben rnáe fácilmente por su menor conu:n.ido en
aceite y pueden lavarse más fácilmente de la superficie
cutánea.
Idealmente, los emulsiones deben mostrar las propie-
dades reológicas de plasticidad y seudoplasticidad y
tixotropia (véase Capítulo 4). Se necesita una viscosi-
dad aparente alca con velocidades de cizallarnienro muy
bajas causadas por el movlmiento de los glóbulos de la
fose dispersada para retardar este movimiento)' mante-
ner una emulsión ñsicnmenre esrnble. No obstante, es
impormnre que: estos productos fluyan Hhrc:mcn,c
cuando se ngiten, se viertan del envase o se in)'CCtCn a
través de una ogujo hipodérmica, por In que con estas
LOsn, airas de= clzullamlenro se neccsha una V15C!Ulitdad
aparente más bujo. Este cambio de lo viseesldad apa-
rente debe ser reversible después de un espaciu de
riempo udecuado para retardar que se corte y la eoeles-
cencic consiguiente.
Un producto de aplicación externa puede tolerar una
amplia vertcdud de cunsrstencias de la emulsión. Se
pueden formular lociones y Linimentos de viscosidad
bnjn que se dispersen a partir del envase de plástico sen.
sible rnedinntc uno cánula sobre la piel. Entonces, se
requiere un cizallamiento suave parn d1se.n11nar esre upo
de producto sobre la superficie cutánc:t, lo que supone
343
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
particularmente una venla:j-a en sirusciones de dolor o
con inflo,no..:ión cutánea.
La principal desventaja de: la~ emulsiones de baja vis-
cosidad es su tendencia a cortarse con facilidad, en es-
pecial si están formuladas con una concentración baja de
aceite, Raramente es posible formular productos ,vio
de viscosidad baja por la consistencia de la fase oleosa.
Las emulsiones que ricncn uno viscosidad npnrcnte
utur puru \ISO exwmo se dc-11u111il 1a11 1,,11:-111.:.s y lic1u:11 ur tu
consistencia sernlsóhda, Habitualmente, se envasan en
tubos de plástico o aluminio plegables, aunque 101 pro--
duetos de grandes volúmenes o viscosidad muy alta se
envasan en tarros de v-idrio o plástico.
Es importante que: no se ignore la aceptabilidad del
paciente o consumidor ante los preparados que se npli-
can por vla 16pic11, en particular en un mercado compe-
riuvo,
Hay varios métod0$ para controlar los propiedades
rcológicas de una cmu1sión.
Concentración volumétrica de la fase dispersa
Como se comenta en los Capirulos 4 y 6$ Einstein de-
surrclló una ecuación que relacionaba la viscosidad
de tan:i suspensión con l:i ímcción de velurnen que ocupa
ban las partículas en lo mism.a Una aplicación cuantita-
tivo de esta ecuación al comportamiento de las cmulsío-
nes demuestra que la viscosidad del producto en su
conjunto seria mayor que la ,'1SC'Osid9d de la fase cond-
nua sola, es decir, la viscosidad aparente del pmducro
aumenta o medida que lo hace la concentración etc I:.,
fase dispersa.
Se deben tomar mcd1d3.s que ¡aranticen que lu con·
ccruración de l.l fuse d1~pcnano aumenta por encima
del 60o/n del totul, y.l que se puede producir una invcr-
stón de fuses.
Tamaño de las partículasde ta fase dispersa
En cierras condíciones, C) p,o,ib1c aumentar la vi.sco)',ídthl
aparente de una emulsión al reducir el dlámerro globular
medio, Paru conseguirle se usa la hornogenización. Se
han propuesto dos mecarusrnos para esta situación:
J, Un tamaño globular medio menor puede hacer
que aumente la ñcculacién. En un sistema
Jloculado, una parte stgnifi<::}t1va di: la fase
continua se queda atrapada en el interior
de los ugrl!G,llllO, de: las go1a~, con lo que uu menta
efecrivamcnte 1:a cencentrseién aparente de In fn,c
dispersa. Lus crnutsicees íor11\.1das por goto.s
polidispersas tenderán a mostrar una viscosldud
más baja que en un sistema rnonodisperso, debido
a las diferencias del tamaño eléctrico de la capa
doble y, por tanto, en las curvas de Interacción
de cncrgjn. t~~rn.s variaciones en la uncraccron entre
I\,:;; glóbulos durante el cir.allnmicnto puede
rcüciursc en su comportcrmeruo al tluir.
344
2. Si se u~.1 un coloide hidn-,lihcc, p.1ra (',>t.ab1hzar
1.a e1nul11,i(.u1, fotn'lará una película mu1tamolccular
que rodea lo, glóbulos dispersados. Una reduccióu
del tamaño medio del glóbulo aumentará la
superficie tOl:31 y, por tanto, se adsorberá m-ás
coloide sobre la superficie de las gcras, con
lo que aumentará eficnzmenre J;¡ coneenuación
rolumC'trica de la fase dispersa.
En consecuencia, él tamnñc de to, portkulo, de la fase
dispersa se com rolo principalmente con el método y
condiciones de fabricación de. la e.rnulsión y con cl t-ipo
y concentración del emulgente utilizado,
Vísccsidadde le fase continua
Estó demostrado que exisu, unu rclución dirccra entre tu
vl,co<idod de uno emulsión y lo vtscosíded de su fose
continua. El jarabe y el glicerol, que se wan en ln.s ernut-
s101KS orales como edulcorantes, aumenta.nin la viscost-
dad de: la Í3Sc continua. Su principal desYCota,a es el
aumento de la diferencia de densidad erure ambas fases
y, por ramo, la posibilidad de que se corte mh rápida-
mente.
Lo, hidrecololdcs, cunndo se usan como o¡:cnrcs
cmublon.antei en c.n·u..il.~ioni:1' oAA·, cstabilaa.ran lat emul-
siones no sólo formundo cupus ruuíurncleculeres alrcdc-
dor de los glóbulos dispersos, sU10 tttmbién aumentando
la viscosidad de la fase continua sin la desventaja que
supone alterar la densidad de esta fase. $1 d acetre se
encuentra en la fase conrinua, la inclusión de una para-
t'i.n.:a btnnda o dura o de olgu.n.ns ceras aumcn.tari su vis-
eosided
Vísc.osidadde la fase dispersa
En la mayoría de las aplicuciones prficLiOIS, se duda que
este factor tenga un efecto significttti\'O sobre: 13 viscosi-
cbd tOl:31 de la emulsión. Sit1 cinbargo, es posjblc que"
un~ fusc di'ipcrsa ,ncnos \•iSC(tSfl se dclór111c duron1e el
cizallamicnto en un grado mayor 1.1t1e u1t1 f1~ más vis·
C0)3 ~· J}l)r uu1.to, la supc1·ficic i11tcrfacial tot:al aumcnt::i.-
rÍ3 hge.ranll!lllt, lo que pllélit! afectar a I~ 1nt~racc1ont.~
de dvbh.. \..Jpa y, por t.into, a la vi-,co,id~ de J;i c11.1ul·
sión.
Naturalezay concentracióndel sistema
emulsionante
Yn ,e ha dtm\,llotrndu qut: loi cc..1loid«:s h1droíll,cos) adc-
n1~ de formar pelicul.as n'lultin1olccul:tres en 13 trioupc:rfi-
<:ie de contacto accite/agut1, n.1mbién aurncntan Jn viSQ1-
sidad dt! ta fase continua de: una emulsión dt.! o/w.
E\'id.:nrc.men1e, 3 1nedida que aun1enta la conce:ntr.1:-
c.;ión de esrc tipo de cn1ulgcntc, l:lmbién lo barj la vis-
cosidttd del prt.)ducro.
u» i.gcnte5 tensionc1,ivos que íorman pelkul.3-S n,ono·
mc,lccul3rn condcnsohJUl) i110u1rdl'1, por 1:a propt-a n:a1ura·
-

lcza de su esuucru.ra química, en el grado de floculación
de una forma muy similar, fcrmando enlaces entre los
glóbulos adyaceutes y creando una estructura de tipo
gel. Un sistema floculado mostrará una viscosidad apa-
rente mayor que su homólogo no floculado y dependen
de: lo concenrracién del surfacranre.
Elección del agente emulsionante
Aspectos de fa toxicidady capacídadirritante
La clcc:ción del emulgente que se va a utilizar dependerá
no sólo de su capacidad emulsionante, sino romblé.n de
su vio de administración yj en consecuencia, de su toxici-
dad, Aunque no hay una lisu, nprobadn de agentes emul-
sionQ.nlcs pana uso en preductos Inrmncéuncos, si hay
una lista aprobada de emulsionames de: uso corno adru-
vos alimentarios en La. Unión europea. Se puede asumir
que los cmulsionantes contenidos en esta listo serían ade-
cuados para lu emulsiones farmacéuticas de uso lruerno,
Lss regulaciones incluyen principalmente los materiales
de origen na.rural y sus derivados semisintéticos, romo los
polisacáridos, los ésteres de glicerol, los éteres de celu-
tosa, ésteres de sorbitaoo y polisorbatos.
Obsérvese que la mn>'Orio de eltos son no i6nic0$ y
,icndc.n a ser menos irrimrues y menos tóxicos que sus
homólogos an¡6nicos y, en purrieulur, que sui hcméío-
gos catiónicos. Las concentraciones de los agentes
ernulsionantes iónicos necesarias para alcanzar l;i emul-
sión serán irritantes para el tracto gastrointestinal y tco-
drán efecto laxante) por lo que no se deben usar para
emulsiones orales. E11 general, los surfacrantes C:ttióni-
eos son tóxicos incluso a eoncenrraclones más baias, El
uso del emulgente cctrimidn se limita a los preparados
de uso externo, donde sus propiedades nnrisCptico~ son
útiles.
Algunos emulgentes, corno los jabones alcalinos aruó-
nicos, tienen a menudo un pl-í alto y, por tanto, no son
adecuados para aplicaciones sobre piel abierta. loe:luso
sobre la piel inrocra normal, que tiene un pH de 5,.5, J3.
aplicación de estos materiales alcalinos puede provocar
irritación, Alg:u110& emulsionnntes, en parciculnr la grasa
de lana, pueden provocar reacciones de sensibili.zac-ión
en p,cnrunieí '1iU~c.;cµ,it,lcs.
Cuendo se cligl! un emulgente paro uso parenteral, ha)'
que darse cuenta di! que sólo son adecuados algunos
upos de materiales no iónlcos, corno lccinna, polisor-
bato 80, meulcctulosa, gelauna y albúmina serien.
Formulaciones según el método HLB
Ya se ha demostrado que las emulsiones ñsícamente
establee se consiguen mejor con lo presencia de una
capa condcn\:Ld~ del emulgcnre en In supcrticic de con-
tacto aceite/agua, y que los películas intcrro.cialc, del
comptejc formadas por la mezcla Je un agente emulsio-
nance liposolublc con otro hidroso1uble producen las
ernulslones mis satisfactorias.
SUSPENSIONES Y EMULSIONES
Se ha diseñado un método útd para calcular las can ..
tid.ades relativos de estos emulgentes neeesanos para
producir la cmuJsión ñsicarnente mas estable paro una
combinación de aceite y agua en particular. Es el
método conocido como equilibrio hidrófilo-hpófilo
(HLO). Aunque en sus orlgcnes se aplicó n los agentes
tcn"102ctivos no iónieos, su uso se ha extendido hasta
tos emulgentes iónleos. Cadt1 surfactante tiene asig-
111u.Ju u11 uúrueru HLO yuc sepreserua l .. ~ proporcioo1;.~
relauvas de los componentes Jipúfilos e hidrófilos de la
molécula. Los números altos (hasta un rnhimo teé-
rico de 20} indicarán, por tanto, un surfactante que
muestra propiedades principatmcnre bidrofilicas o
pelares, mienrras que los números bajos representan
las caracterisucas lipofilicas ..o no polares. En la Ta-
bla 23 2 se incluyen lo, vol ores de H LS de ataunos
•gentes emulsionsrues de uso habitual El concepto de
los valeres HLB se comenta rná:. derauadameete en el
Capitulo 6.
Cada tipo de aceite usado requerirá u.o emulgente
con un número particular de Ht-B para garantizar la
obtención de un producto estable. Por ejemplo) cuanto
más polar sea la fase oleoso, más polar serj el sist..:1110
emulgente en una emulsión de ol,v.
En I• Tablo 23.3 se incluyen lo, valores requendos de
H LB de: los 1:n1ul¡:e11tes de ulgu11:1s íascj ulC:O•iS en par-
ticular para ambos tipos de cmul.31ón Si lino formula
ción contiene unu mezcla de aceites, gr.a,;11 o ceras, se:
puede calcular el HLB necesario, como se demuestra
con el siguiente ejemplo de una t:mulsión oAv:
Parafina liquida 35%
Grasa de lana 1%
Alcohol cetilico 1%
Sü.1cm2 emulsionante 5%
Aguo hasta 100%
Tabla 23.2 Valore, HLB de aJgunos surfac:tantes
empleados en farmticia
Tnoleaio oe som11ano (Spnn 8.~)
Áodo olooeo
'·ª
(,3
_a,o dt somltano (Span 00) 4.3
Monoestearalo de sortJilano (Sp•n 60) 4.7
Monolautalo óe sorbdar10 (Span 20( 8.6
Poisorba1o 60 (mono&stearato de sorbitano 14,9
poiicxieWeno}
Pollsomato 80 (monooteato de sorb1tano 15
polio<101ileno) (Tween 80)
16.7
F'oli8o<ba10 20 (monolouralo"" somli.no
polOOKIOlllOl10) (llYtlen 20)
OleUlU puuil:'k» 20
Oodecil (lauril) sulla.lo sódico 40
345
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

Por L31llOt en nuestro ejemplo:

Tabla 23.3 Valores requeridos dé HLB para varios
aceites y ceras
1oo(12,1-4,3)
/l = ( ) - 72,9
Para una Para ooa 15 4,3
emw5iónw/o emulSIOno/w

Cera de abeja 5 12 8-100-72,9-27,1

Alcohol c»lilloo - 15
Como el poreenmíe roml de J:a mC'Zcla emulgente de l:a for·
Patatina liquida 4 12 mulación Cl!I 5, el pottenajc de eada emulsionante será.
Paral,na- 4 12
10 r...tonocleatc de sorbitanc 5 x 27, 1/ J <H> '"" 1,36
Grasa de lar.a 8
Polioxierileno monooleato
de sorbitano 5 - 1 ,36 _. 3,61l

Et poreenteje toral de la fase oleosa es 37 y la propcr- En la~ series de cmulsionei de pruebA se puede C\.11luAr
ción de ada componente e$: enronccs la estabilidad, basado en el hecho di: que el
grado de corte o scparad6n se encuentro en el mínimo
Parafina hquida 35/37 • IOO - 9<1,6% con un valor ópLi.rno de HU3. En caso de que varras
Grasa de lana 1/37 x 100 • 2.1% series muestren una estabitidad igualmente buena o
Alcohol cerílico 1/37 )( 100 = 2,i% igualmenre mala, con lo que no se pueda elegir un valor
adecuado de HLB, la concemración roca! deJ emulgente
El núrnero tota1 di: H LB requerido se calcula como se puede aumentar o reducir, respecdvamcrne, y repe-
sigue: tirse: la fabricación de la serie.
Uno vez deternunado el mejor valor de HLB paro un
l>urafina liquido (HLO 12) 94,6/100 • 12 - 11,4 par de cmu1ge:ncc,J ese valor se puede usar nhora para
Grasa de lana (HLD JO) 2,7/100 • 10 • 0,3 evaluar lo illoncidu.J de otras mezclas en1ul~éllll."8 que

-
Alcohol cetílico (HUl 15) 2,7/100• 15 • 0,4
Total de Hl.B re-querido 12,1
Partiendo de consideraciones teóricas, esta formulación
en pnrricular requiere. una mezcla emulgente de H I....R
J 2l l para producir la emulsión más estable. Sin em-
bargo, hay que tener en cuenca de que la pl'C'SCnci!l de
otros ccmponentcs, en 1,ar1 iculur los que pueden d1!.Lri·
buiese en la íasc oleosa, también puede: afcci3r al valor
de H.LB requerido, Por tanto, es necesario preparar una
serie de emulsiones con mezclas de un par dado de
agentes cmulsionantc:s no iónicos que abarquen una
amplia variedad de valores de HLB. Esta medida tam-
bién es importante si no se dispone del valor requerido
de HLB para unn írsse oleosa. El valor de HLB de lo
mezcla emulgente que gl!ni:n, la c1nulsi6r1 m:i~ es-1ablc
es ,1 V".tlor rc,;¡-ucridopara C1h1 fusc ol~o:>a.
Asumiendo qui: se va o usar unn mezcla de mono-
otcaro de sorbiuino (I ILH ·~.3) y polio.xiccilenomoooolea-
lO dc sorbiwno (HLB 15) corno sistema emulsionante,
las proporciones de cada componenteque Se! '-'3.D a añadir
a la emulsión para obtener un F-ll...B de 12, l se calculan
como vigue:
Sea A la concentración porcentual del surfactanre
hidroflhco y B el porceruaie dé surfuctante hidrofób1co
requerido para obtener una mczclu qui: ,cng.J un vo..lor
de 1-lLB de x. l!n1onces:
loo(,- I-ILB de B)
A= y B • 100-A
(HLBdc A- HLBdc e)
pueden dar una mejor emulsión que: la que contiene el
emulgente usado para los ensayos iniciales.
Se debe: recordar que, al elegtr una mezcla de ernul-
sionnrue, debe tenerse en cuenta el efecto de J3 estruc-
rurn quimir-n sohrt" el eipo de la J'k•lic..:ul:1 inlc!rÍ:tcial 1 .:a,:;
peficulus condensados: se producen con emulgentes
que tienen grupos bidrocarbonatos largos saturados,
lo qui: proporciono 11 maximu cohcl)ión entre las mo-
léculas adyacentes. En la mayoría de los casos, se ha
encontrado que las emulsiones más esrables se forman
cuando ambos agentes emulsiocanres tienen cadenas
hidrocnrbonadas de la misma longitud.
Uso de una temperatura
de Inversión de fase
úl uau de un steternu I ILO tiene varlas deweurnlna, come
no poder tener en cuenta los efectos de In temperatura,
ln presencia de admvos y la conccmración del ernulsio-
nante. Es posiblc- superar alguno de estos problemas.
Una emulsión 0/1,,v estabilrzada con emutgenres ,a,
iónicos no se invertirá cuando se: callcme para formar
un producto wto, }"3 que el valor HLB de un surfacraruc
no i{u1ic,l dismmuirá a medida que aumente In rempe-
rar urn cuando se YA)'A hacrendo 1nOs hictr~1fl)h1ca. 1 J1
c1nulsió11 si: in1,,•cr1irn en uno tempcruturn en In t.Juc ti
emulgente tenga un3s tendencias hidrofilicas e hidrcfó-
bicus isunles (lo temperatura de mversion de! fose}.
Lu estabilidad Je una emulsión se h::i ri:locionado con
la cen1petatur:.1 de tn\-ersión de f3.s.e (TIP) de su agente
en1ulsion:inrc: (\'C~ti;I! Capitull) 6). .

346

CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES
EMULSIONANTES
Es necesario incluir un agente o agentes cmulsionantes
para fscillrar la emulsión nctuat durante la fabricación, y
cambie-o para garantizar la estabilidad de la emulsión
durante el periodo de: vulidcz del producto.
Los diferentes métodos por los que los agentes emut-
st0nantcs (también conocidos como emotsionadcres o
emulgentes} ejercen sus efectos se hnn descrito con
detalle en d Capitulo 6, pero el único factor común a
iodos cllus es su capacidad de torrnar una película
ad.sorbida alrededor de las gotas dispersadas entre las
dos fases. Ha)' muchos tipos de emulgentes disponibles,
pero por conveniencia se pueden dividir en dos grupos
principales; agentes rensioactivos sintéticos o sernisinté-
ric~ y materiales dé origen natural y sus derivados.
Esla división es bastante arbitraria y algunos materia-
les podrían incluirse jusdficndaTntnCI! en rnó.s de una
c11egoria.
Agentes tensioactívos sintéticos
y semisintéllcos
Es-tos materiales se dividen en cuatro categorías prínci-
pales, dependiendo de su ionización en soluciones
acuosas: aniónicos, canónicos, no iónicos y anforéricos
Surfactsntes aniónlcos
Estos compuestos se duocinn en suluciones acuosas
parn formar aniones de carga negativa, que son los res-
poosabíes de su capacidad emulsionadora. Son produc-
tos mu)' usados porque son baratos, pero por su toxici-
dad se usan sólo para preparados de aplicación externa.
¡\·fetales alcalinos y jabones anumicos. Los emulgentes
de esre grupo son principuhnente las sales sódicas, poed-
5ica.5 o :1m6n1cos de los ácido~ grasos de cadena lnrga,
como:
Estceratc sódico C.,H.,COO Nt1•
Producen emulsiones o/\\' esrubles pero, en algunos
casos, pueden requerir In presencia de un agerue emut-
sionante coadyuvante no iónico para formar una pclrcu-
ln complt:ja monomolecular en la superficie de contacto
ctc--citdagua. Como se encucruran en un medlo ácido,
estos materiales prccipicnrán corno (leidos grJSOS libres,
y son n\ti eficjemes en un mcdlo utculino.
f-Steupo de emulgente también se puede formar ru n.111
dur.rntc: 13 (ubncac1ón del producto mediante la reacción
entre un álcali, como hidróxidos de potasio, sodio o amo-
ruo, )r un ácido graso. Este último puede ser un censura-
ycntc de un actite vegetal. Asi, por ejemplo, el acido olesco
y el amonio reaccionan cnue sí para formar \!I jabón res-
pensable de In estabílización del 1h,in,ento \X'hltc.
SUSPENSIONES Y EMULSIONES
Este tipo de emulgeurcs ~011 incompaeibles con los
cationes polivulemes, provocando a menudo una rever-
sión de fose y. por tamo, es cbi:llcíal usar ay:u:a desioni-
uda en su preparación.
Jabonesde 11-wtlAks dJvu/e,11.fJs y rritH,1/,,,,,,. Atanque hay
muchos tipos diferentes de sales divalerues y trivalerues
de ecidos grasos y se podrían producir emulsiones satis·
faetonas, sólo se usan habitualmente las sales cálcicas.
ñ menudo se forman in situ durante Is preparación del
producto mediante la lntcraoción del ácido graso apro-
piado con hidróxido cñtcico. Poi' eiemplo, el úcído oleico
reacciona con hidróxido cálcico para producir olearo
cilcico, que es el agente creulaionante usado en 111
crema de cinc de la BP y en algunog rormulac,ones de
loción oleosa de e:alomina.
Estos emulgentes sólo producirán emulsiones \vio.
Jabona a,ni,UU:Ws. Varias aminas fonnnn soles con áci-
dos grasos. Eutre las que se utilizan, una de IAJ más ímpoe-
tantcs se baso en trieranolarnina [N(CH,CH,OH),l, m1.1y
usada en productos farmncéuricos y cosméticos. Por
eiemplo, el c,ti:arato de 1nct111f1ol»n"nn formn tmu1,10,,.
nes c,.,w estables y se elubcra rn situ por rencelón cntrr:
tri<tan<>lamina )' el ácido ¡¡r11•0 apropludo, Au11q1.1c •••u•
cu1ul¡entc-s uenen habitualmente un pl-1 neutro, 3U uso
se limita a los preparados de uso externo. Además, son
incompatibles con ácidos y concentraciones alla! de
elecuólitos..
Compuestos s;,{fata.dr>sy sulfonados. Los sulfates al-
quilo rienee como fórmuln general ROSO¡M •, donde R
eepresenra uno cadena de hidrocarbonos y i\.l• es habr-
tualmeme sodio o rnemnotnrnina. Un ejemplo es el lau-
nlsulf1to sódico. muv uLi1i1.odo cnm producir ernulsío-
oc, olw. Debido a su alto solubilidad en uguu y su
mcapacidad para formar películas c;ondcn.sndns en la
superficie de coot::icto OC:t:itc/agua, sien,prc se usa junto
con un 3gen1e emulsion:inte no iónico y liposoluble
para producir una película complci:;i condensada.
Asimismo, se usa con aJcohol c.ctoestearílico para p-m-
dudr cera pan cn1ulsione.~, que estnbiliz..1 prepar:1dos1
como la crema acuoso y bcnzonto de hcncilo para apli·
cacioncs.
Lo, c:ompucs1os i.ulfonodos son mcnot. utili1.ado$
cocno emufgtntc:s. Oioc:ulsulfosuccinato sódittl es un com-
pont.:ntc de ~ta cla.se, 1.uyut'l l'>li1i1nbros; i.,: yi;an ,;;1:>n m~-
yor frecuencia co,no agentes humct..:tant.:s o por su co·
pacidad dctcrgcnu:.
Surfactantescatiónicos
futos m3tcri:.des se disociun en s,,lucll')ncs acuu-.a-. ¡n11"1
forrn~rCG11onc5 de car~ po~itiv3 que otorgnn propic.•ch,..
de; cmulgentc.s. El gru1,o 1nlli. i111pur1011tc Je c;n1u.lgcn-
tc:s catiónjcos son los compui;sco!I de :11r1on10 cuuternu
rao. Aunque estos malcriale-s son n1uy utilizados por sus
propiedades desinfectantes y conser\.'ances, trunbicn son
unlcs como emul$10-Jl:'Hltes de Of\V, Como muchos: ~1nul-
genres aniónicos, si se usfln solos produciriin únic:l-
mcntc e:mulsione1 de m~1la ~nlid:ll.l, pero o;i se us.1n con
347
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
emulgenres no iónieos liposolubíes coadyuvames Ior-
mar.in preparados estables,
Dada la toxscrdad de 101 surfactantescanónicos, tien-
den a US-3rs«: sólo en la forn1ulaciónde cremas 3JltÍ~(pt1·
cu donde: la n:ituralcu catiónicu del emulgente rum ..
bién es responsable de las propiedades ontiscpticas del
producto.
Los :a¡cntcs emulsionantes c.3tiónicoi, son incornpati-
bh.'S 1,.."Un lus egemes rensteacuves aui(nticus y los umo ..
nes polivalentes y son inestables A un pl-l alto.
Cemmida; El más usado de estos emulgentes catíóni-
cos es cetrimida (bromuro de cetil-rrime dlamonio,
CH,(CH,),,."l•(CH,),Br ], qec se utiliza en concentra-
ciones al 0,5% con alcohol cetoestearílico :JI 5% para la
formulación de cetrimida crema BP.
Surfactantesno iónicos
Estos productos varion desde compuestos liposolubles
que es1abiliz:an emulsiones w/o a mareriales hidrosolu-
blcs que don productos o/w. Es habitual el uso de una
combinación de un c1nulgcnLe hidrosoluble con OJrO
hposolublc poro obtener la pclicul• ,merfociol complejo
nccc»ria pan una estabilidad óptima de: la emulsión.
Los emufgemes no iónicos son particularmente útiles
debido a su oo,a toxicidad y capacidad irritante, por lo
que algunos $C pueden usar para preparados de udmí-
nisrración oral y parenreral. También tienen un mayor
grado de compatibilidad con otros materiales que los
emulgentes- art.iónicos o catiónicos y son menos seusi-
bles a 10$ cambios de pH o a la adición de electrólitos,
Xo oh.<etann; tienden a ser má.1t caros.
Al ser no iómcos, los glóbuJos dispersados podrian no
tener una dmsidad de cnrga significativay para reducir la
tendencia a la coalescencia que se observa en una emul-
sión de aceite en agua, es necesario que los grupos pola ..
res estén bien h.idn.t:ados o que sean suflclenrememe
¡randa pana prevemr que lus S('lttls dispersas se OCC1"4111.:n
ckmn)i:ado p;1r.1 compensar la ausencia de curga.
U mayoria de los surf:.ct:antcsno iónicos se baso en:
Un acido groso o alcolml (habuunhneme
con 12· l 8 ú,omos de: carbono). cuya cadena
bid1ocJJbv11JJJ píu¡>v11.iv11J la mvlccula
hidrofobsea.
Un alcohol (-OH) o un grupo óxido de euleno
(-OCH,CH,-) Q\IC proporciona lo molécula
hidrofilica de la molécula.
Al variar las proporcionesrclntival, de tos grupos hidro-
fili<:o e hidrofóbioo se pueden obtener muchos produc-
tos diferentes.
Si predomine ti componente hrdrofóbice de 13 JnOIC-
cula, et ~urf3ctan1c Krj liposoluble y no se concem rar.i
en l:1 8upcrficic de contacto Kcite1ogt,n, síno qui: ren-
d~ni a 1nigror hacia el in1erK>r de la tase olc:osn.Oc i¡unl
modo, el surfactante h1Jrosolublc: sntb,T.tr.\ hacin la íusc
oleosa, alejandose de la superficie de contacto acer-
348
te/agua, El mejor tipo dé surfuctanre no iónico que se
puede usar es aquel que tiene un equilibrio entre los
grupos hidrofóbico e hidn:,filico. Co1110 aheenativa SC'
podrlan usar dos emulgentes. uno hidrolilico }' otro
hidmfóbico. I~ cohesión entre su, endones hidrocnrl)(a-
n:,da$ n,antc:ndr:\ entonces ambos tipos en 1~ superficie
de contacto ni.:1.:irclu¡:-uu.
Gli',ol Jt b.rercs ,1, glt',.;érol. l:!1 monoestceetc de güceeue
(un éster pottuíurlco de un ácido graso alcohol) es un
material fuerrernente hidrefóbico que produce emulsro-
nes w/(, debíjes. L:1 adición de pequeñas cantidades de
sales de sodio, potasio o trietanolarnina de los ácidos gra-
sos adecuados producirá un monoesreraro de glicerilo
-autoemulsionabtee, que: es un emulsionante ol\V úr.il. L3:
mcnoeueerina amoernulsionable es un mcnoesrermc de
gliccrilo aJ que se han añadido jabones aniónicos (habi...
tualmente, oleato o esrearato). Esta combinación se usa
para esmbilizar la loción de hidrocortlsona.
Otros ésteres polihidricos de 1\cido graso alcohol rarn-
bién existen en formn puro e en forma eautoemulsicna-
bl1.:• con pcqucñ:is proporciones de un emutsionnnte
primorio, corno son el monoolcato de: glicerilo, el mono-
csrcurato de dictllcnghcol y el rnonoolcato de propilen-
gllcol.
É1tt:1l:$ da 1orbi'ta110. Se pn)ducen por esterificnción de
uno e, ,n~s grupóS hidroxilo de sorbitano con los ócidos
l.iurico, o)cico, pa1mírico o cstéarico. La estructura del
monocscenroco de sorbi1a1"10 e-s la siguiente:
CHOHCH,OCOC,,H,.
o
110 011
6:Jtu gumo de surf11ctnntcs mucs1ru prop1cdndc1 lipoflli·
cas y tiende: a forn1a.r e1nulsioncs w/o. No obst3nte, ion
ntuch,, n1ús ulilit:iUoti junto a poli.svrbatv5 pJro pruJu-
c1r c111ul1;io11cs (1/\\' o \Y/o.
l'oliyo,-batos. Los dcriva<los polictilcoglicol de los
ésteres de sorbirano gcnerar1 p\llisol'baros. que t1t:ncn la
~i~uicule fui 111ul:.1 gc11c1:.1J.
IH,(OCH;CH2),0COR
CH(OCH2CH2)flH
o
(OC1<,c1ot,1,o H
donde ll rc.!prcscn~:1 uno cudcnn de ácido graso. Lo!i
varincioncs c11 el tipo de ócidc, grnl:.o usad\J y ~n ~I

número de grupos oxierileno de los cadenas de policti·
lcnglicol producir.in varios productos de diferentes
solubilidádcs en acejte y agua. Por c,cmplo, c1 mcnoolea-
to de sorbit:ano p0liol0etile.no 20 contiene 20 grupos de
oxiecileno en la molécula, número que no se debe con-
fundir con el que se incluye dentro del nombre oficial
(polisorbato 80) o en el nombre comercial (Tween 80),
que se incluye para identificar el tipO de ácido graso de
la motecuta.
En general, los poli.sotbaLoS se usan junlo al corres-
pondicncc éster de sorbitano piro formar una pellcu ..
11 condensada compteia en la superficie de COl'1Cac10
:aceite/agua (véase formulación con el método HLB,
antes).
Otros msterinles liposolubles no iónicos, como el
monoesteraro de glicerol) el alcohol cctilico o estcarilico
o el mcnoestearato de propilenglicol, pueden incorpo-
rarse con los pelisorbatos para producir preparados
•autocmulsionablcs•. Por ejemplo, Polawax contiene
alcohol cetílieo con un éster de sori>irano polioxictilcno.
Los polisorbatos son compoublcs con lo moyorio de los
nu1tcrialcs aniónicos, cati6nicos )' no iónicos. Tienen un
pH neutro y son estables ante los efectos del calor, del
carnbio de pH y las concentraciones altas de electróli-
tos. Su baja roxlcidad les hace: adecuados para el uso
oral y algunos también se usan en preparados parente-
rales, Por or.ro lado, tienen la dcsvcnraia de: su sabor
desagradable y se deben tomar precauciones cuando
se seleccione el conservante: adecuado, ya que muchos se
inilc.tivnn al formar complejos con los polisorbatcs.
Ét"'1 poliglitólian <k okoho/<1 grasos. Se trato de pro-
dcctos do: rnMrn ..AMñn de pnhe11ler1glico1 y alcoholes
grasos, habitualmente ceulico o esrcartlico:
ROH • (CH2CH20). - RO(CH,CH,O),H
donde R es una cadena de alcohol graso.
Quizás el más utilizado sea el éter cetoestearílico de
ma.~l (22) o ceromacrogol 1.000, que es el éter rno-
nccerüieo de polieñlc-naJicol. Se 1r.lf3 de un emulgerue
hidrosolublc o.'v.l muy úul, pero debido 3 su elevada
solubilidad en 1gu1 es necesario incluir un emulsio-
nante liposolubh: C03d)'U\.-antc cuando se formulan las
la J.>..:u))J.d.i cmu.bivn.antc de cctomacrcgcl
c111ul!liVIIC)..
incluye cetomacrogol 1.000 y aJcohol cetoestenrilico y
se usa para estabilizar les cremas de cecomacrogol.
También se pueden producir con grupos polioxicri-
lene más cortos como emulsionan tes lipofiticos ,11/0. Las
combmsciones de éteres lipofilicos e hidrofilicos se pue-
den usar juntas para producir emulsiones estables.
Esros materrales pueden formar sales si se añaden
concentraciones ohas del c-1cctróli10, pero son es-tables
en un 1ntcn.ialo amplio de pli.
És1.:rcs po/i..,)r,ükcs J.: Jc,Jns gmJds. Los ésteres esteu-
rato o los estearatos polioxiJo son los más uuhzados
dentro de este tipo de: emulgentes. El cstearatc pohoxr-
euíeno 40 (en el que 40 representa el número de uní-
dades oxictile.no) es un material hidrosoluble que a
SUSPENSIONES V EMULSIONES
menudo se uso con alcohol estearillco puro producir
emulsiones ol,v.
Poloxaícolss. Los poloxalcotes son copoluncros de
polioxierilenn y polioxipropileno que tienen la fórmula
general:
y ubnrcau un grupo muy umplic di: compueatcs, ah:u-
1ios di: los cualci se: usan cnmn agentes cmulsionnnu.:s
pura los emutaíones 1:rosas de: uso in1rivenoso.
Alcf)hol11J grasos iuptrr'orts. Los miembros hexadecilo
(cetilo) y octadecilo (estearilc) de. esta serie de: a.lcoho,,
les monohídricos alifáticos saturados son útiles como
agentes ernulsionarues coadyuvantes. Parte de so efecto
estabilizador deriva de su eapacidnd paro aurnenrar In
viscosidad de la preparación, con lo que se n:tan:la. el
corte. El alcohol ceroesrearílico también lbrman\ trn35
películas intcrfacialcs compleja, con agtntC'! tc:n,ioocri-
\10$ hidroflliccs, corno laurilsulfnto sódico, eetrimida o
cctrcmacrogol 1 000, c:.tabili"Znndo de estu íorma lua
emulsiones o/\\•,
Surfactantes sntotéttcos
Este cipo posee grupos de carga ramo posiriva como
negativa, dependiendo del pH del sisrerna. Son canoni-
cos {1 un pH bojo >' aniónicos a un pH alto, Aunqui::: no
son muy utili1,:1dos como ngenres emulsienames, leci-
tina, por ejemplo. se u"n para esrabihzor los emulsiones
grasns de uso intravenoso.
Materiales naturales y derivados
Los rnnteriules de origen natural adolecen a menudo
de dos desventajas principales: muestran u.na \"3na-
ción dt la con1posición considerable entre lotes y, con
i.::llo, di: sus propiedades cmulsion:antes, y pueden ser
susceptibles ni crecimiento de bactcri::as y mohos. Por
csros motivos, no <ton muy unliz.ados en los productos
fabricados que rcquicrnn un periodo de validt..-z pro·
lonijuclo, tuno rnas bien p:,ra emulsiones de uso txttm-
por:'iru:o dii:ic1,ndns pnro el uso a lob poco~ d1~ de ,u
íabricnción.
Poltsacáridos
El agente cn1ulsionantc más importante de este grupO
es la go,na arábiga, que cst:ibiliz,t cn1ulS1ones oiw ni fot'·
mar un:1 p~licula ,nültimolccular fuerte 4ue rodea C11da
glóbulo d~ acci1e y, por 01010, retardo. la coalcsccncia
por ln presencia de unu borr..:ru hillmfihco énrre las fases
J~ aceite y 3gua.
Dc:bido .1 su baja viscosidad, el corte se produciri
f{1cilm.;otc y, v11r tanto, se putde 1n(.:Ju1r también un
tigc:ntc suspcns.or, comó trJgae:lnh) o otgsnato SO<IJOO.
Debido a su onrura1eza pega,osa, el uso de goma ac:ibip
se lin1ita n prod1.1ctos de uso interno.
349
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Polisacáridos semisintéticos
Paro reducir los Pl'OblcnlOS que se asocian con ha wria-
ción entre lotes, l!Xistcn derivados: sc:misinréticos como
emulgentes oJ\v o cstablhzadcres.
Se comcrcializnn varios grodos de mc:tdcclulosa y car-
meloso sódico, que ejercen su acción de un modo s1m1-
lnr n goma nróbiQll,
Por elcrnplo, tl'le111ct1ulos.ia 20 se u,2 en un2 eoneen-
rración ol 2% por, estabilizar lo emulsión de pnrafina
liquidu orul.
Sustancias que contienen esteroles
l.a CC<'J de ubciu, lo gn,,.. de lann y los alcoholes de lnna
se \lS.t111 para lo formulación de emulsiones. La cera de:
abeja se usa principalrneme en cremas cosméticas de tipo
tanto ol,v co1110 w/01 junto a bórax. Debido a la tox.tetd.ad
sistémica del ácldo bórico y sus sales, el uso de tos prepa-
rados con cera de abeia y bórax a escaso. junguc la cera
de ubeja se usA como estabilizador de cremas ,v/o.
La grasa de lana (laoolina anhidra) consiste principal-
mente en alcoholes grasos normales con ésteres de
ácido graso de colesterol y otros esteroles. Formara
emulsiones \V/o con una concentración baja de la fase
dispersa y tnrubién puede incorporarse por ~us propie-
dades emolientes. Algunos sujetos son sensibles a este
material, que no es muy utilizado debido a su olor
caracteristico y a 1::. necesidad de iecorporar anuoxidan-
tes. Sin embargo, se encucntr.t en concentraciones bajas
en muchas pomadas donde: sus propiedades absorben-
res de ogu:i son de gron valor. Se puede emplear como
un estabilizador de emulsiones con un agente emulsio-
nante primario, por ejemplo, con oleare cilcico en la
loción oleosa de calamina, con cera de abeja en la crema
proflavlna y con alcohol cetoestearilicc en la crema de
cinc y la crema de ictamol.
Como J., grasa de Jana tiene algunas propiedades idea·
les, se ha intemedo mejorar sus otras caracterísricas,
menos deseables, con uno modificación física y qui·
mica, Se han desarrollado procesos que incluyen la
hidrogenación y fraccionarnienro, con cierto éxito.
También se ha convertido, por reacción con óxido de
ctlteno, en verlos derivados PQlioxiet1leno de tanotma.
Estos productos no iónicos son principalrnente hidroso-
lublee y se usnn corno emulgentes 01\v que poseen las
proplcdudcs emolterues.
El principnl ngeruc cn1ul1!oun1antc de Ju grasa de lana
son 101) ulcohoícs de luna, que cons,~1cn principalmenre
en cclcsrerot junio n otres alcohole). Es un emulgente
v.·lo \!Jicox, más potente que to ¡raliG de lana y~ u» en
la forrnulución ele pornuda hidnca, 131nb1~ "e: meor-
por~, corno pornudu de alcoholes de Jana en otra, b:l)(."S
..le pornndu que, aunque no son emulsiones, se: m4,.-iclo-
ran 1'tic1!111cnt..: con los !h:t.~n:cion..:s acuosas de l:a piel)' se
luvurÍln fácilmente de ella. Los alcohetes de l.in:.a no ue-
nen el mismo olor fuerte que la grasa de lana, pero
requieren In presencia de un unuoxidamc.
350
Sólidos finamente triturados
Algunos sólidos finamente rrirurndo$ se pueden adsor-
ber en la superficie de contacto ncciic/1\gua, for1nandu
un.a pclicula coherente que impide fisicamcnlc l:t CV:l.·
lc.ccncia de los glébulos dispcescs. Si lt1, partícul:1& se
humedecen preferemernerne con la Ct:tse acuosa, ac ob-
tcr,dnin productos t)/\v, rnicnrros que lo humcc,ac;ón
pn:ícrcnclnl can el eeehe producin\ nn,ul~iru,ei v.•Jn.
Las an;illri.s menunonnonha (eome bemcnua y sili-
cato de: aluminio magnesio) y el dióxido de sihcunu 1."0-
lu1d:al se usan princlpalmcrue pnru uso cxrernc. Los
hidróxidos de aluminio y magnesio se usan in1c.rna·
mente. Por ejemple, parafinu li4\uda y la e111uJsiU11 urol
de hidréxldo de n1t1i)\t6io RP ae esrubilizun con 111 in·
corporación de hidróxido de magnesio.
Otros aditivos de la formulación
Tampones
Puede ser necesaria Lo inclusión de tampones (véanse los
Capítulos 3) 2 l y 35) para mantener Ji estabilidad qur-
mica, controlar la tonicidad y garanrizar la comparibili-
dad fi1iológic;:1. No obstan te, hay qut: recordar que la adi-
ción de electrólitos puede tener efectos profundos sobre
la escabílidad f-..sica de la, SlL~pensionL-s y emulsiones.
Modificadores de la densidad
Si S( d"ec-tU3 una rt.--vlsión cuatJLitativa de la ley de: Stoke:s
(Capirulo 6) se puede ver que s-i los f:l,c:cs di~p.::rs:, y con-
tinua tienen la misma densidad, nll se producirá la sedi-
mentación o coree. Se pueden conseguir modificaciones
pequt!ñas de: 13 fas,c; acuos:a de una suspensión o ~mulsión
si se incorporan sacarosn, dextrosa, glicérol o propilengli-
col, pero debido a los. diferenrcs cocficicn1cs de e:i.:paJ1sión
sólo es posible en un int..::rvalo de temperatura pequeno.
Humectan tes
Glicerol, polietilcnglicol y propilcnglic<,1 son cje1nplos dt
humectan ta ndccuadoi q\1C se pueden incori,orar en una
a>nccnrración en torno al 5o/., en suspcn!üoncs acuosas
p;i.ro aphcacíón exrernn. Se usnn poro irnpcdir que el pro-
ducto se S(que d~pué:t di.'. t.U ap1icui;ión sobre li. piel.
·rarnbién se pueden añndir n una forn1ulaci6n de
emulsión p;1ru n:duc,r la evaporación d..: o¡un. yu sc.n en
el proc.luctu envasado cuon1..hl R\! rcLirn \!I cierre o de la
sur,.:rficic dt: lu piel d..:Kpu~-s tic su nplicach)n. Oc hcch(l,
ii.1 se u~ por vio tópico, li,ct conc..:n1racioné11 nltas pueden
,x,rocr la humedad de la piel y dcshklr•rarlo.
Antioxidantes
Antd de lnduir un until.lxidunLe en lormuloclonl!S de
emulsión) e,
cs<:ncial ga.ranLlz~r que :su uso no cst:i re~·
trmgido en él pai.s en que se ticsce vender el pro<lucco.
-

ll1 hidroxinnlsot buul•do (BHA) es un pr<>ducro muy
utili1.odo en ln¡latcma p2r.1 ha protección de aceites lij"s
y gr.is;,, en c<>nccntr:1cione1hosrn el 0,02% y en ol¡¡unos
aceites esenciales hasta el 0,1 %. Un antioxidante siruitar
es el hidro:titolucno bu,ilado (BHT)., que se recomienda
como alte.rn.aciva a toc:ofcrol en una concentración de
I O ppm para estabili2ar la parafina tiquido. Otros anrioxi-
dantes muy utílizados para la formulación de emulsio-
nes incluyen ésteres propilo, oculo y dodecílo del ácido
gálico1 recomendados para su uso hasta ccncenrracio-
nes hasta el 0,001 % par.i aceites fijos y grasas y hasta el
o. 1 % para aceites esenciales,
UI eficiencia de: un anrioxidantc en un producto
dependerá de muchos fllctOl'\."i, 1ncluid:1 110 compatibil1·
dnd con otros componentes, su coeficiente de parLición
uccitc/;igu:a, su grado de solubilización dentro de las
mice.las dcJ emulgente y su adsorción sobre eJ envase y
su cierre. Por tanto, hay que tener en cuenta que la elec-
ción del antioxidante y la concentracién a la que se va a
utilizar sólo ouede determinarse estudiando su eficacia
en el producto definirivo y en el envase en el que el pro-
ducto se ..'9 ~ vender.
Aromatizantes, colorantes y perfumes
El uso de estos compcnentes se comcnt11 en et Cnpiur-
lo 2 t y l:1 información se puede aplicar directamenre II la
forn1uloci6nde ausp!nstoncs y ctnulsiones.
Puede ocurrir la adsomón de estos muteriules en la)
superficies de la fase dispersada de una suspensión y su
conccotnción eficaz en la solución puede reducirse sig-
nificotivomcntc da.bido a la a1ta s~rlicle d~ Jo~ polvn¡
dispersados en este tipo de formulación. Cuanto más
fino sea el grado de subdivisión de la fase dispersa,
más pálido puede aparecer el color del producto para una
concentración dad;:1 del colorante.
También hlf que tener en cuenta que la inclusión de
estos adyuvantes puede alterar las características ñsicas
de las suspensiones y emulsiones. Tanto lu presencia de
ctecrrélitos como su efecto sobre el pH pueden influir
en el grudo de Ooculación.
Edulcorantes
Los edulcorantes adecuados se: comentan en el Capítu-
lo 21. Una concenrración alca de sacarosa, sorbitol o gli ..
cero}, que mostrarán propiedades newroniaoas, puede
afectar negarivamcnte a 13$ propiedades reológicas de la
suspensión. Los eduleorames sintéticospueden ser sales
y afectar al grade de lloculoción.
Conservación de las suspensiones
y emulsiones
Cu11s1,11vaL1Ó/1 de las suspensione5
La sección en la que SI! trata la conservación de cmul ..
sienes también es aphcable a la Iormulución de suspen-
SUSPENSIONES Y EMULSIONES
is,ionc~. Ei esencial que se incluyo un eonservante ude
cuado, en particulo.r si se vnn n utili1..o.r materiales de ori
gen natural. Se uúliz::i p:;1.ra prcvcnlr el crecunemc de
mlcroorgnnismos que pudieron estar presentes en la
mnteriu prima o que: se int.roúuceo en el producto
durante el uso. Algunos dé los productos naturales, e:11
particular .si se aplican sobre la piel lesioeada, deben
esterilizarse antes de su uso. Por ejemplo, bcntonita
puede contener Cl0Juidiu111 u.ttuui, peco se pucdi: esteri-
lizar calentandc el polvo seco o l 60 •e durante 1 boro o
por autoclavado de las dispersiones acuosas,
Corno sucede C01\ la formulación de C"muls1ón, K
deben tornar precauciones pur11 comprobar C"I aleauce
de la inAct1vacic.in dc:1 ,i,ttma conservante por lo inter-
ncción con otros excipiemee. U solub1hvu::M)n de lo,
ngcmes humcctnntes, 111 interacción con pohmcros o la
udsorcióu sobre los sólidos suspendidos, en par1ictl111r
cuolin o trisilicutu de magnesio, puede reducu la dispo-
nibilidad de los conservantes.
Conservación de las emulsiones
Los problemas que se asocian al crecimíento de rmcro-
orgnnismos en los productos farmacéuticos se coreen-
tnn en el Capítulo 43. fibt()) f1ctotc1 miccobiotógkos
que rienen unn importancia especifica par3 la csubili·
dad de ln~ ernutsienes se comenmn 111ai, adclunte en este
cnpltulo. f\ conrinunci6n se expoocn In, ru.t011c. por l:h
que es necesnrio incluir un conservante en uru1 for,nulü·
ción de en1ulsión.
Por dcs~racia, 110 hay una forma teóricn de elegir el
o:ici1Pmn rnn .. t<r-v:1n1~ :ldt:cu:ado~ b3.tindost los únicos
n1érodos fiables en los n:sultadi;r.,.de las prueba! de pro-
vocación adecuadas. Estos m,:tod~ de e$tud10 de ta
actividad del conservante se cncucnunn ~ IM compen-
dios oficiales, pero tsieneialmencc consisten t:n la adi-
ción n los productos en estudio de: una mezcla de bactc·
ria:;, grompositivns y gramnegutivu-,, lcvndu~ y ho11g,os,
con'lparando su supcr\'lvcncln con la enc,u11roda en una
111ui;~tro de conlt.'ol que no conricnc con.sc:rvnnrt.
l .n~ cnrncci.:rísr1cas dcsc~1blcs de u.n conscf'\.'2nt< :ad<·
cun<lo poro usor 1!11 la cn1ols161i ~x,:
U11 u,npliu 1:~PG'"UO frcn1c a toda:, In:, ba~tc.:ri&31
levaduras y hongos.
Una a.c-civld3d bactericida mcior que bactenosraoco~
Un conservante:: <¡ue: renga una ac.til-;d3d
bacceriosc:ltic:a mínirn.n J'luede perderla
si s~ producen cambios [isic~ o químicos en el
siste1na.
i\uscnciíl de ~1c1ividnd róx1cn, 1rril3n1c o
scn$1biliznntc,
~rid1·l11H,lub1l1d:id a.lt:i. Como el crccimii!nto
de los 1nicroorgur1ismus se produc..-c en la fue
n.cuosá, es imporuintc que el COrt)(:f\iantc tcng.1
un coeCici~nlc de pa.rt1c11,n ace1tclagua baJo. Cuanto
mfts polor sea la tase oleosa, ma!S dificil
es conservar el produc-co adecuadamente:? ckbido
351
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
a I• solubilidad del conservante en ambos fases.
Si el conservnnte es 1nis soluble en aceite que en
agua, ul nurnentar la proporción de aceite disminuini
la concc:ntrocióo de la fase acuosa, Se dejará un
margen por este motivo cuando se elijan los
cocientes de fase-volumen.
Compatibilidad con los demás componentes y con
el envase. Algunos conservantes son incompatibles
con determinados grupo:s, del agente emulsionante.
Por ejemplo, los fenoles y los ésteres del ácido
p-hidroxibcnzoico formarán complejos con algunos
emulgentes no íónicos dcbido a la reacción con
los grupos oxietileno o por solubllizacién dentro
de los micelas del exceso de surfactante.
l:i1l muchos casos, es posible determinar ht
concentración correcta del conservante en el
producto usando una ,•aloraci6n quirnlca, aunque
parte del mismo oo esté disponible para la
uctívidnd microbiana. Si parte dc.1 conservante
añadido ha sido inacrivado, se podrá superar este
problema :.tumcntando la cantidad de conservante
en el producto para conseguir una cenccntración
satisfactoria del conservanre libre en la fase
acuosa. Es importante ~rantiur que, durante
la fabricación, el conservante se añuda
después de que el emulgente se haya
concentrado en ta superficie de contacto
aceite/agua.
Estabilidad y dic:-Jciia c.n un intc.rvoto amplio
de pM y temperatura,
Ausencia de color y olor.
Conservación de la: acuvidad en presencia de un
grun número de microorganismos, U captación
del conservante por las células bacterianas puede
deplecionar ta concenrrncién del conservante
en lo solución, haciende que ses insuficiente para
mantener la actividad bactericida adecuada.
Debido a los sistemas complejos implicados y 11 los
muchos factores que: hoy que tener en cuenta, es nece-
sano esrudrae la eficiencia de: un nuevo conservante en
el producto terminado y el envase, unlizando les meto·
clos de provocación adecuadcs.
Loo conncrvnntcsmó;, u10Joi en lG::t cmul~ionca eon el
(1ci<.lo benzoico y el :icido sórb1co y sus sales, los ésteres
p-hidroxibeozoico, clorocresol, fenoxietanol, bronopol,
compuestos de amonio cu::uernaño y, en mc:nor grado,
mercuriales org:ínicos. L3 elección inicial dependerá di!
la vio de administracién dcl producto en función de la
irritación y toxícidad de algunos conservantes. Sé pue-
den encontrar m:is detalles sobre el uso de conservantes
en 1:lS emulsiones en el Capitulo 42.
f-tn.y que tener en cuenta que nin¡ún conservante
muestro por si seto todo) l!h propiedades deseables c.¡uc:
se han expuesto anteriormente. En muchos casos se
requiere usar comb1nac1on.:s, entre la~ que lu mar. usadu
«:S una mezclo de meul y propil PªhidroXJbe.rlZOOtOS ca
una relación de I O: 1.
352
ESTABILIDAD FÍSICA
DE LAS SUSPENSIONES
Lo estabilidad fisica de una suspensión se valora ncr-
rnalmcme midiendo su velocidad de sedimentación, et
volumen final o la altura del sedimento y la fac,Jidad de
redispersión del producto.
Lus dos parúu.crros se pueden evaluar
µri1.11ét'CIS
fácilmente midiendo el volumen iaiciel coral o la altura
de 13 suspensión ( V0) y el volumen o altura del sedi ..
mento ( V,)~ como se ve en la Figura 2:3. l. Al trazar los
valores de V¡Vo frente al tiempo C'O una serie de rora
mutaciones de pruebo (siendo todos los valores ini-
ciale~ iQuulcs a In unldnd), se puede ver, al annliur 13
pendiente de cada linea, qué suspensión muestra b vete-
cidnd de sedimenención mó.s baja. Cuando ti valor de
~/ V0 se hace constante, indica que la sedimenu1ción
ha terminado.
Otra posibilidad es usar el valor de fíoculación, que es
el cociente entre ci volumen o altura fm.:1l del sedímenro
y el volumen<> altura de la película totalmente sedimen-
tada del mismo sistema que se ha desfiocuJado.
Se lntencaró equiparar el potencial zeta de las psrticu-
las en suspensión con la estnbili(lad lisien, en particular
con el grado de üoculución, del sistema usando una
electroforesis.
Lo facilidad de rcdispersién del producto >< puede
evaluar cuaunuivamente agitnnd4_. simplemente el P*
dueto en su envase. El uso del ag-i1odor mecánico eheu-
nurá lns variaciones de ln habilidad de agitación.
ESTABILIDAD FÍSICA
DE LAS EMULSIONES
Uno emulsión estable es aquella en ln que los glóbulos
dispersos conservan su c.:aróccer inicial y se: mantie-
nen disLribuidos uniformemente en toda la fase continua.
Se pueden encontrar distintas desviaciones con respecto
a c~t11 conduetu ideal. En el Cnpitulo 6 se incluyen
algunas expllcacioncs de la escnbiHd:atl de la «:rnul~ión
y en ..:~10 sección uoe conccmrarcmoe en loa. ml:ludu31
de: mejora de la estabilidad de la emulsión e11 la pele-
tica.
Corte de la emulsión y cómo evitarlo
Se trata de la separación de la emulsión en dos regio-
nes, una <Je las cueles es más rica en fase dispersa que
l otra. Un ejemplo sencillo es la leche cormda,
ú
cuando los glóbulos de grasa ascienden tenrameme
hacin lo parte superior del producto, No ee trata de un
problcmu gruvc de inesrubilidud, y:.1 que la Lhspcr,1ón
~-=
un1IOr111e pu~de recupcrors«: sin1plt!'ml!ntc: ~¡ agir:t. la
cmuls16n. No obston1e, no e~ dc,e::iblc porque existe
unu probnbiliclad mtis nlu.1 de coalc!ccncia de las gorJ,
-

debido a su estrecha proximidad entre sí. Además, una
~mu1sión cortada no es elegante y, si no se agita ade-
cundt1mente, existe: el riesgo de que el paciente no
reciba la dosis correcta.
Si se aplic$ cuaíuativamente 1A l(!y de Srokes, se \-Cr:í
que In velocidad de corte puede reducirse con los méto-
dos siguientes.
Producción de una emulsión de gotas
de pequeño tamaño
Este factordepende habirualmenre del método de fabri-
cación. Un agente emulsionante eficiente no sólo esta-
bilizará la emulsión,sino que facilitará el proceso real de:
emulsión para dar un producto que renga un tamaño
pequeño de los glóbulos.
Aumento de la viscosidad de la fase continua
l',Auchos agentes emulslonances coadyuvantes. en par·
ticulat los coloides hidrofllicos, son potenciadores de
la viscosidad y esta propiedad forma parte de la capa·
cidad emulsionante. Por ejemplo, la inclusión de
merilcelulosa reducirá la movilidad de las gotas disper-
sadas en una emulsión o/v.•. La adición de parafina
blanda tendrá el mismo efecto sobre las gotas de agua
en una emulsión \vio.
El almacenamientodet producto en una baja tempe-
ratura (pero por encima del punto de congelación)
aumentará 1.3 viscosidad de la fase continua y también
reducirá la energía cinética del sistema. Con ello dis-
minuir.i la velocidad de migración rte los glóbulos de la
fase dispersa. Sin embargo, es poco prudente confiar
únicamente en este método de control del corte, ya
que las condicionesde almacenamiento despue$ de la
venta del producto quedan fuera del control del fabri-
cante.
Reducción de la diferencia de densidad
entre las dos /ases
El corte de la emulsión se podría prevenir si las densi-
dades de ambas fases fueran idénticas, En la práctica,
este 1ntt0<10 no se usa nunca µu14uc !ilJlu se vuJ.[ia con-
seguir en un intervalode temperatura pequeñodebido a
las diferencias de los coeñciemes de expansión entre los
componentes diferentes,
Control de la concentración de la fase dispersa
No es f3cil estabilizar una emulstón que contenga
menos de un 20% de fase dispersa, ya que el corte
puede producirse con íacilidad. Un:1 concentración más
:1Ju1 de la fase dispersa l)Odrin constituir un obstáculo
para el movimiento de las gotas y, en consecuencia,
daria lugar a la reducción de In velocidad de cortado.
Aunque teóricamente es posible incluir corno mucho
hasta el 74% de una fase intcrnu, se encuentra habitual·
SUSPENSIONES Y EMULSIONES
mente que se produce una inversión de fase aproxima-
damerue e11 el 60%.
Por úlcimo, hny que tener en cuenta que algunos de
los factores rnencionedos anteriormente están relacio-
nodos entre si. Por ejemplo, la homogeneización de la
emulsión disminuiría el tamaño del glóbulo y, al aumen-
tar con ello su número, aumentar l;a viscosldad del pro·
dueto.
Prevención de la floculación
La tloculación implica la agregación de los glóbulos dis-
persos en agrupaciones laxas dentro de la emulsión. Las
gotas Individuales mllntienen su identidad, pero cada
agrupación se comporta íisicamentccomo une unidad.
Corno ya hemos visto, con ello aumentaría la veloci-
dad de corte de la emulsión. Como la floculación debe
preceder a la coalescencia, cualquier factor que ilnpida
o retrase lo f1ocu1ación mantendría, en consecuencia, la
estabilidad de la emulsión.
La floculacién en el min.imo secundario (véase Fi.gu·
ra 6.3) se produce fácilmente y no se puede evitar. 1...3
redispcrsión puede conseguirse fácilmenre mediante
agitación, aunque la floculación minima primaria es
más importante y su redispersión no es tan sencilla.
La presencia de una densidad de carga elevada en las
gotas dispersadas gararrtizará la presencia de una
barrero de nJta energía y, por tanto, reducirá la inciden·
cía de Iloculación en el mínimo primario. Se deben
tomar precauciones para garamizar que se tienen en
cuenta los efectos de los iones del producto en las fases
iniciales del proceso de formulación,lo que es particu-
Iarmeme irnporrante cuando se formulan emulsiones
para nutrición parenreral que contengan concenrracio-
aes altos de electrólitos CW,.shington, 1990).
Coalescencia (rotura, agrietamiento)
La coalcscencia de los glóbulos de aceite en unn emul-
sión de o/\1;' encuentra como resistencia le presencia de
una capa fuerte mecanicamente adsorbida de emulsío-
nante que rodea cada glóbulo, lo que se consigue con la
presencia de. un.a monocapa mixta condensada de emul-
gcn1c:, lipofllicoa e hidrofilicot., o cerne una p~li~ula
rnultirnolecular de un material hídrofilico, La hidrata·
ción de cualquiera de estos tipos de película impedirá el
drenaje de agua entre los glóbulos adyacentes, paso
necesario antes de la coalescencia, Cuando dos glóbulos
se acercan entre si, su proximidad hace que sus superfi-
cíes adyacentes se aplanen. Como un cambio de la
forma de esfera o cualquier otrn forma da lugar a que
aumente la superficie y, por tanto, la energía libre total
superficial, habrá U03 resistencia frente a esta distorslón
del glóbulo y se retardaráet drenaje de 1:.1 peHculu di! la
fase continua entre los dos glóbulos.
La presencia de cadt:i'13S h.idrocart>onodus turgus y
cohesivas que se proyectan hacia el interior de la fase
oleosa prevendrá la coalescencia en una emulsión \Vio.
353
 DISEÑO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
INESTABILIDAD QUÍMICA
DE LAS EMULSIONES
Aunque no es posible enumerar todas las posibles
inccmpadbitidades, los s.igu,entes: puntos generales ilu,.
rrarán los problcmus quim1cos mli.s frecuentes que pue-
den causar la coaíescencia de una emulsión.
E3 ncccaarro garantizar que cualquier 11.,1cma cmul ..
gente; tasado no sólo sc:i 6sia sino también quimica-
mente compatible con el principio acnvo y con los
demás ccmpouemes de la emulsión. Los agentes cmul-
sionnmes iónicos, por ejemplo, son incompatibles habi-
tualmente con tos materiales de carga opuesta. Los
emulgentes aniónicos y catiénícos son, en consecuen-
cia, mutuamente incornparibles,
Ya se ha demostrado que la presencia de: electrólitos
puede influir en In estabilidad de una emulsión, ya ses
por:
t<cduccion de la tnergio de interacción entre
los glóbulo!. a<lyaccnte.s.
Et'ccto ele dc:s:alinización, Por el cu31 las
concentraciones altas de clt..-ctrólitos pueden quitar
los agentes emulssonanres de sus capas hidratadas y,
con ello, provocar su precipuacién.
En algunos C3SOS puede: producirse la inversión de fase
en logar del corre de la emulsión. Si, por ejemplo, se usa
un jabón de sodio pnrn estabilizar uno emulsión ohv,
entonces la adición de un electrólito divalente, como el
cloruro cálcico, puede formarel iabón c:ilcico. que esta ..
bilizaci una emutnén ,vto.
Los emulgentes lambicn pueden precipitar por la adi-
c,ón J\! materiales en los que son insolubles. Puede pro-
ducrrae ln prcc1p1tact0n de coloid1..""S por l:l adición de
alcohol, motivo por el cual se deben ton1:.r precauciones
si se v:111 11 mclurr umuras en las formulacioecs de emul-
sión.
t.os cambios de pH también pueden provocar la
rotura de las emulsiones, Los jabones sódicos pueden
reaccionar coa los ácidos para produc-tr el acidc graso
libre y la sal sódica d1.--I ácido, Por tal morivo, las emul-
sienes estabilizadas par j:sbón se forrnclen hobituQf
menee en un pH :::alcolino.
Oxidación
1\.1.uchos de los aceues y g~ usados en IJ formulación
de emulsión i,on de origen unim:11 o vegetal y pueden ser
suscepribles a la oxidación por el oxigeno aoncsfencc o
por nccion de 10$ microorganornos. El enranciarruemo
resultante se n1:inifie.~1.a por la foemacrcn de prc.cluc10!)
de degradación Je olor y sabor dcs:r.g.?'3d:ab1es. Estos pro-
blernas también pueden producirse con ciertos agentes
emulslonantes, Cüñ\ó J3 gr.)sa de lan:) o los :lltol'.u)les
de
lana. La oxidecion de origen microbiologico se controla
con conservantes ancimicrobianos y para la oxidación
354
atmosférica se usnn agentes reductores o, más habitual-
mente, antioxidantes. En este mismo capítulo se han
comentado algunos ejemplos.
Contaminación microbiológica
La eontnminación de las emulsiones por micreergarus-
11,os puede afccrar ncgativurncme o las propiedades fisi ..
ccquhnivus ücl v1V\Ju1..lv, v1vvV1...111Uv v1vl.,lcu1.&) 1,;u1110
J3 producción de gas, cambios en su color y olor, hJdr6-
lisis de grasas y acetres, cambios de pf-1 en la Í3SC acu0&a
y rotura de lo emulsión. Incluso uunque no hnya signos
visibles de contaminación, una emulsión puede come-
ner muchas bacterias y, si entre ellas se incluyen patóge-
nos, pueden constituir url grave rii:s;o para la salud. La
mayoría de los hongos y muchas bacterias se multiplica-
r:ln fílcilmcntc en 1;1 fase acuosa de una emulsión a rem-
peratura arnblcnre y muchos hongos también toleraran
un amplio lntcrvnle de pf-1. Atguncs coloides hidrofili-
cos, que son ntuy utilizudos como emuleicnonn .. -s,pue
den proporcionar un medlo nutritl"o adecuado p.ar:a
bucicnas y hongos. Las especies del g:é.n(ro J:Jy,11d01,w,,a,
pueden utihzur polisorbutos, ludroearburos abíuucos
y otro, compuestos. Alg1.ln.1s especies de: rlsP.,TNillus ,·
Rhi~opus pueden usar algunos aceites fuos, 1J1c-luido el
aceite de cacahuete, y algu1111.S especies de J"e,,ic.ilJi11m
usan parafina Iiuuida.
Hay unos pocos emulgentes, en particular los de oo-
gen natural, que pueden introducir una conraminación
importante en los productos en los que se van a usar,
Con10 las becrerias pueden reproducirse: en los lechos
de resina, el agua dc:sionizada puede no ser sausfactcrra
e incluso el agua desründa, si se olmneenn incorrecta..
merue dcs¡,uC$ de su obtención, puede ser ouu fiaenre
di: conmrninacién. Las emulsiones de aceite en aguo
tienden u ser más sensibles ni deterioro microbiano que
los productos Je agun en aceite yo que, en este último
caso, la fase •>l(os;a cuntinua actúJ como barrera. ante J:i
dis1:mint1ci6n de los microorganismos :i través del pro-
ducto y cuanca n,enos agu:i haya_, menor Sér:i el crcci-
mienlo posible.
Por canto, es ncccs.arlo incluir un agente aoonucro-
biano para prevenir el crecimiento de cualquia- mic;ro-
urg11ni:imo que pudiera contamin:ir el producto. Los
candid:llOS ad~cuados S( comentan en el Capitulo 42~
Condiciones adversas de almacenamiento
Ln~ co11dicit)n1:s udvc~ll'i de ,1lm:accn;1micnto 1an\b1~n
puc:d(;n provocar In itli.:~C;abdidad d~ lo emuJs16n. Y:ri se
ha (;Xplic:ado qué un oum~ntl1 Je la t~mperarum pM·o·
é-Orá uil ounh~11Ln de Ju vclocidud de corte, debido al
desccn~1..1 <.le l:1 vh,co.sidud np,1rcnti: de la fase conunua~
El aumento de Ja tcmperarura tambicn provoe1d un
numi:nto del 1novim1e11to c1nttico, ta.oto d~ l:u gotas
d1S.pérs::ida.s como del ugcntc cmuls1..:,nance en la supcr-
fi1;ii: de contacto 3cc1telaguo. Este efecto sobre J3 rase
dispersa per111it1rá <.J:ue h1 barrer.1 d~ cncrgia se.a fácil·

mente super8da y, por tanto, au,nencaró el número de
colisiones entre los ¡lóbulos. Un aumento de movi-
miento del emulgente dará lugar n uno monocapa más
expandida y, como la coalescencia es múe probable,
algunos agerues ernulsionentes macromoleculeres tam-
bién pueden coagular con un aumento de temperatura.
En el otro extremo, la congelación de la fase acuosa pro-
ducirá cristales de hielo que pueden ejercer una presión
inusu:il sobre íos glóbulos dispersados y su capa adsce-
bida de emulgente. Además, el electrólito disuelto
puede concentrarse en el agua no congelada y afectar a
lo densidad de cor¡o de los glóbulos. Algunos emulgen-
tes Uimbit'n pueden precipitar ti bnjns temperuturas.
El crecimiento de microorgnnismos dentro de la
emulsión puede provocar su deterioro y, por tanto, es
esencial que estos productos estén protegidos en la
medida de lo posible de la entrada de microorganismos
durance la fabricación, almn.ccnamienco y uso. y que
contengan conservanres adecuados.
ESTUDIO DE ESTABILIDAD
DE LAS EMULSIONES
Métodos que valoran la estabilidad
examen macroscópico
La estabilidad fisic.n de una emulsión se puede evaluar
exammando ti grado de corte o coutesceucta que se pre-
duce durante un pertodc d~ ti<:mpoJ pnro. lo ,:unl •-"
calcula la relación entre el volumen de In parte cortada
o separada de la emulsión y el volumen toral, Estos valo-
res se pueden comparar con los de diferentes productos.
Análisisdel tamaño de los glóbulos
Si el e1maño medio del glóbulo numenra con ti ciempo
(al tiempo que disminuye su número), puede usumirse
que l:a caus:a es uno ccekscencta. Por tanto, es ~iblc
comparar los U1sas de coalescencia pora varias formula·
etooes de emulsión con este mérodo. Los más uulizados
son el cX31DCO mlcroscOptco o l(VJ t.lis-µusiúvo~ clo..uVui-
cos de recucmo de partículas, como el contador Coulter,
o la determinación del tamaño por difracción con láser.
Cambios de la viscosidad
Ya se ha demostrado que hoy muchos factores que influ·
yenen la vi~1dad de lu:, emulsiones. Cualquier var13·
ción en el u1m:1i\o o número de los glóbulos o en la
orientact00 o migracion del cmulsionancc ca un penodo
de tiempo, puede detectarse por el cambio de 1~ visco-
aídnd aparente. Los mcrodos y equipos adecuados se
describen con detalle en el Capitulo 4.
Con frecuencia, paro comparar las estabilidades rela...
uvas de varios productos shnilnres es necesario nceterar
SUSPENSIONES Y EMULSIONES
los procesos di.' corte y coalescencia, lo que puede con·
seguirse con uno de los métodos siQ:uicnccs.
Pruebas de estabilidad
en condiciones extremas
Para evaluar 13 estabilidad fisica de las suspensiones y
emulsiones, es útil el examen macroscópico y la medi-
ción de la vtsccsidad uµa, ente. Además, para las cmul-
sscnes, la evaluación microscópica de In difnribuc1ón del
U1mai\o de glóbulos y ,u número >portará mh d•tos
sobre loo cambios de I• cstabilidad fisica.
Almacenamiento a temperetutes adversas
Una evaluación de estos parámetros en temperaturas
elevadas psta emutsicnes y suspensiones groseras darla
una indicación más rápida de la importancia del grado
de inestabilidad, pero es esencial correlncionur estos
rcsuhados con los procedentes de suspensiones ntrnace ....
n:ad:a..s a temperatura ambiente,
Ciclos dt ttniptratr,ra. :\I exagerar lus fluctuaeiones de
temperatura II lus que cbt:i t,ujt:to el producto en eendi-
cienes de almacenamiento normal, puede ser possble
comparar las estabilidades físicas de uno serie de sus-
pensiones o emulsiones. Se hao usado con éxito los
ciclos de temperatura que consisten en el almacena-
miento durante varias horas a 40 ºC seguidos por lo
refrigeración o congelación hasta que la inestabilidad se
haga evidente. l.n formacién continua y fusión de
pe.qucños erista1CJ de hielo Imcrrumpirá In capa adsor-
h,tt~ tte.l émulgcnte de: lo superficie de conracrc
aceitc1ogua y cunlquler debilidnd de Jo estructura de 13
película será r:ipidamente evidente. Oc igual modo, se
pueden usar fluctuaciones normales de temperatura,
pero con una frecuencia mayor de sólo unos minutos en
cada extremo. Esre método de estudio de estabilidad
en condiciones extremas es particulnrmcrue únl para l:a
cv:aluaci6n del crecimiento de cris: oles en suspensiones.
La medición del ta1naño de partículas se rentizu hnbi-
tualmente con el microscopio, con d1frucc1on con l.iser
o con un contador Couhc:.r. Desde luc¡o, es lmporc.anu:
garauuzar que lo que se mide es cada parric.:ula 1ndlv1-
JuJJ y no c.idA ñóculo.
Centrifugación
Un análisis cualirauvo de la ley de Srokes (Capítulos 4
y 10) mdicaria que lu centrifugación es un método ade-
cuido para aumentar artificiatmcnrc la velocidad de
scd1m,'1\t:1c1ün di: unn .susrcnsión. De nuevo, no slem-
pre es posible predecir é.Xacuuni:nci: lá conducta de un
$lSU:1n1 de este tipo cunndo se almoci:nH én cond1c1ones
normak:s a partir de Jo~ daros obu:nidos despué-s de e~te
cipo de es.ludio en condiciOné5 ex1ren1as. El procc:so de
cent:rifugactOn pui;dc.-: destruir la CStru<!:tura tlt un sls~
cerna tloc;ul3do, que se muntendria inc~1cto en (;t)ndicio.,..
nes de :almac~na1nien10 normo.lcs. El sedimento for-
355
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
modo ataño firmemente asentado y serio dificil de re-
dispersar, tanto si la suspenslón inicial estaba desñoeu ..
lada como si no. Sin embargo, este método daria una
indicación útil de las estabilidades relativas de una serie
de productos de prueba, en particularsi se usa con velo-
cidades no superiores • 200-300 rpm.
Va/orscíón reológlcs
Aunque las medlciones de In viscosidad aparente tatn-
bién se usan como herramienta para evaluar la estabi-
lidad física, las fuerzas de cizullemiento elevadas impli-
cadas también pueden destruir la esrrucrura de una
suspensión o ernulsión. Las velocidades de cizalla-
miento muy bajas, cuando se utiliza por ejemple un vis-
cémetro de Brookficld con soporte 1-lclipath, pueden
indicar el cambio de l:1 estructura del sistema des-pues
de varios t1e.1n.Poi de etmaccnarnlento, En cuento a lis
SU)pensioncs,puede ser posible combinar los n:suh.ados
de l~s técnicas de sedimcmución con los de las evalúa-
cienes reol<>l,,icas.
La medición de la viscosidad aparente residual des-
pués de fragmentar la estructura de la suspensión se
puede usar como un procedimiento de control de cali-
dad rutineric después de lo fabricación.
FABRICACIÓN DE SUSPENSIONES
Es importante garantizar inicialmente que el polvo que
se va a suspender se encuentra en un grado adecuada-
mente fino de subdivisión para garnntiz:ar una biodispo-
nibilid3d adecuada, una velocidad de sedimentación
minim:;a y un carácter impalpable. El equipo adecuado
de reduccién del tamaño y las ventaras relativas del
molldo hümedo y seco se describen en el Capitulo 11.
Para la preparación extemporánea de suspensiones a
pequeña escala, el fármaco pulverizado puede mez-
clarse con el agente suspcnsor y porte del vehículo
usando una mano y un mortero. En estn ttap;1, también
puede: eer eeeesenc incluir un a¡cnu: humcetente para
f'acilit.i.r la dispen.10n. Los demás componentes 501ublb
se dtouetven o conununción en oteo porción del v.:-lúcu
lo, se meaclan con la suspensión concentrada y después
se lleva todo hasta un volumen.
A menudo, ...es preferible preparar primero uno disper-
sión cnncentradn dc.:I agente suspensor, en particular
cuandu <,c trabaja a gran escala. Parn cl1o, es mejor aña-
dir el material lcmamentc al vehículo durante la mezcla,
u,~ mezcladore,, adecuados se dcscrtbcn en fabnc:.aoón
J\! emulsroncs, pero pueden incluir un tipo de: impul-
sor de: mezcladora o un mezcladorde turbina. Esta etapa
es importante, ya que es necesario garantizar que los
aglomerados del agente suspenso- se han roto por com-
pleto. Si no Jo están, ta superficie- de cada aglomerado se
puede gehficar y hacer que el polvo dél interior no se
humedezca. No ob-ramc, un ci~allan,ienh> muy intenso
356
puede destruir la estructura polimérica d..:I agente sus·
pcnsor y puede ser mejor usar un clzsllamieutc más
suave y dcspues dejar reposar la dispersión hasta que se
haya conseguido la hidratación completo. Esta puede
ser instantánea o tardar horas, como sucede con la
goma de tragacanto, Si el agente suspensor se mezcla
con uno de los componentes htdrosolubles, como saca-
rosa) también se faciliraf'3. la dispersión.
CI rá, maco que se va a suspeuder $C nñnde a ccud-
nuaciún del mismo modo, 1untu ton el agente humee-
tarite. En caso de: los fármacos muy hidrofóbicos, la
humectación se puede íacili,,ar mezclando bajo una pre-
sión reducida. lo que tiene la ventaja adicional de des-
gasificar el producto y, por ranro, mejorar su aspecto.
Ahora se deberían añod1r otros compcnenres, disuelrcs
preferiblemente en una porción del vehículo, y todo se
lleva hnsm un volumen, si es necesario. Por 1Jlun10, lo
horuogcneizacién (vC:asc f::abricoción de emulsiones}
garantizaria lo dispersión completa del fármaco y lo. pro-
ducción de un preparado homogéneo y elegante.
También es posible, aunque es un procedimiento
mucho menos usado, suspender un fármaco insoluble
precipitándolo en la solución. Esto puede conseguirse
por doble descomposicióno. si es un ácido débil o u11;1
base débil, alterando et pH de su solución " precrp»
tundo el fármaco con un deotveme rmscible en agua
con lo odición de ag~. Este mérodo puede usarse si se
necesita <JUé el Brm11co sea. estéril, peró se degrudn por
el calor o irradiaciones. Una forma soluble del fármaco
se disuelve en el vemcuto adecuado, se esteriliza por [iJ-
unción 'l después precipita para formar une suspensión.
12n circunstancias normales, la.s suspensiones acuosas
pueden uutoctavarse, srernpre que el proceso rlll ufcc,e
nego1 iv1lrncn1 e u la C'StabilKfad física o q11írnicu.
FABRICACIÓN DE EMULSIONES
Y::i se ha éXplicndo que cuanto 1nenores sct111 los glóbu-
los de In rase dil'pen..a, n1ás lenta sen\ la vc:locidacl de
corte de la emulsión. El tamaño de estos glóbulos tam-
bién puede nfcctnr a la viKosidad del producto y, <n
~ncral. ;,e ha cocontrado que h,.li n1cjorc., ..:n,ul~ioo,~
con respt:étO a la cst:ibilidad fuica y la textura muestran
un diámetroglobular medio e.ntre 0,5 y 2,5 ¡.tn1. Lo elec-
ción de- un equipo adecuado para el proceso de emulsi-
ficoc11.)1l dcpt:"ndc:- pr1nc1palmen1e de la inlcnsidad
de ci;-..allnn,i..:nto requerida para producir este tnmaño de
pnrticulo.s úptin,o. No oth,;intc. orr.1"1 considen1¡,;íonc)
inc:l1.1ycn el volunlc:n y \'isc~~,d~d de la cn,ulsión y In
tensión interfncial c:ntrc el :.1cci,c y el agu:1. La pr~cocin
de surf:1ct:1n,es, que reducir.in l;i tensión interfacial,
facilitará .:l proceso de emuJsifica,;ión,oden,ós de pro-
mover la estabilid:111 de l:1 c!:mulsión.
En muchos casos, la s1mph: mezcla de las fases de:
aceit~ )' agun con un s1stc1na emulgente adecuado
puede ser ~ulicienci: pnni producir e111ulsiones sátiiíttc·

rorius. 1ilmbíén se puede efectuar un procesado poste-
ricr con un bomogcnciz:ldor pora reducir el uamaño de
los glóbulos aún más. La mezcla Inicial se puede realizar
a pequeña escala usando una mnnu y un mortero o
usando un mezclador dotado con un tipo impulsor de
agirador cuyo tamaño y tipo dependerán principal·
mente del volumen y viscosidad del producto emuísio-
nudo.
Se puede conseguir uno vetocíead de clutt•mlento
n16s intcn.u usando un mezclador de turbina corno el
mezclador-homogeneizndor Silverson. En este tipo de
máquinü, las bojas del rotor cortas, verticales o angula-
das, están encerradas dentro de un anillo fijo perforndo
y se conectan con un eje central a un motor. Por tautc,
los líquidos están sometidos a un cizatlamíemo incenso
provocado lnicialmenrc por las hojas ¡ir:itoria-s 'l des·
pués por la dcscarg,, fcraedn a través del onillo perfo-
rudo. Existen diferente~ modelos parn varios tamaños de
lote hasto varios cientos de litros y pueden incluir mode-
los en linea.
EL recipiente de mezclado también puede contener
unas orejuelas para modificar la circulación del liquido
y una cubierta para aplicar calentamiento o cnfria ..
miento.
A rnenudo se usan homogeneizadores después de la
mezcla inicial para permitir In producción de &lóbulos
de menor ca.maño. Todo ello luncionn sobre el pnnei-
pio de lo descarga forzada de In emulsión baio presión a
través de intersticios linos formados por superficies
metálicas moneadas estrechamente entre sí para propor-
cionar una acción de cizallamiéruo intensa.
Si dos liquidos 110 miscibles se someten a vibn\ciooes
ultrasónicas, se producen regiones alternas de compre-
sión y rarefacción. A continuación, se forman cavidades
en los «¡iones de nrefocción que dcspu~s se colapsar-in
con una fuerza considerable, provocando 1.i emulción.
La frecuencia requerida de vibración se produce habi-
tualmente por electricidad, pero también existen méto-
dos me<:.ánicos. t>or desgracia>este método de emulsifi..
cación se limita a la producción a pequeña escala.
Los molinos de coloide también son adecuados 1>3ra
lo prepurucsén de emulsiones de base continua
1;!1 intenso c12all11n1en10 que sufre el producto enue el
rotor }' el estator, que pueden 1c11cr u11 "1:.n.lu ue )Cva.i;.i·
ción variable, produciré emulsiones con un tamaño de
glóbulo muy pequeño.
Es importante garantizar que Los métodos de fabrica-
ción desarrollados en una escala de laboratorio pueden
ampliarse fácilmente :1 unu producción a gran escala y
sin ningún c:l.mbio en la calidad del producto.
Durante l.:a f-abric::tc1Ó1\ es hnbitunl añadir 111 fase dis·
persa u la fase continua durante el mezclado ínieial. Los
demás componentes se disuelven antes de la mezcla en
tu fase en la que son solubles. Esto es parucularmenre
importante cuando se preparan emulsiones w/o. No
obstante, las emulsiones de aceite en agua se elaboran a
veces coa 13 técnica de inversión de fase, en la que la
fase acuosa se añade lentamente 3 la fase oleosa durante
SUSPENSIONES Y EMULSIONES
el mezclado, Inicialmente se rorm3 uno. emulsión w/o,
pero, a medida que se 11.i\adc más fuse ucuosu, lu emul-
si611 se invierte para fonnar el producto deseado,
Este método produce a menudo emulsiones que tie-
nen una media del tamaño de gota ruuy bajo.
En el caso de que cualquiera de los componentes
tenga una consistencia sólida o semisólida, se deben
rundir antes de la mezcla. También es esencial que la
fase acuosa se caliente h11,ra la 1ni~11111 rcmpcmmrn puru
evhnr In sohditicacion prcma.1ur11 de In rase oleos.a con
agu:L 1nó.s fria. durante la mezcla, pero untes de que hoya
tenido lugnr In c1nuls1fica.c1ón. Este rnétodo tiene la \'CD-
taja de reducir la viscosidad de) sistema, permitiendo
que las fuerzas de CWlllamienro se transrrutan a través
del producto más fácilmente. Sin embargo, es necesario
continuar la agiraci6n durante el proceso de entrin-
miento parn evitar que se desl\aQ:a la emulsión, debido al
movimiento cinCtico aumentado de las mclécutas del
ernulgcrue en lo ~uperfic1e de contacto aceite y :a¡ua.
Los componentes volánles, incluidos los aromauzan-
tes y perfumes, se añaden habitualmente después de
que J~, emulsión se haya enfriado. Sin embargo, debe ser
suficientemenre liquidos como paro permitir la mezcla
adecuada, Los componentes que pueden influir en la
i:i-t:al>ilidad física de- la emulsión, como las soluciones
olcohólico.s o los electrólitos, requieren lt dilución
múximu posfble :;i.ntc°' de añadirlas leneamenre y con
una mezcla constante.
LIBERACIÓN DE FÁRMACOS A PARTIR
DE FORMULACIONES EN SUSPENSIÓN
Y EN EMULSIÓN
Liberación de fármacos
a partlr de suspensiones
Después de 13 administración ora.l de unn suspensión
del fármaco, que ya se encuentra CJ\ un estado humede-
cido, se presenta en los fluidos gasrrointesrinales en una
formu ñnnmenre rnrumdo. Por ramo, la disolución M:
produce lnmediaramente. La velocidad de nbsurCl(>n del
111111101.u en el torrente ,~n¡uinco ac consigue h11biru11l
mcnlc con n1ós rap1da para el 1nis.n10 íár11,aco en una
forma posológic:a sólida, pero no tan túpidtuncnte curflu
para forn1ar una solución. La vclocid3d de liberación de
un P.trmaco desde una suspenSión mn1bil!n depende de l:s
viscosid;id 1.lel producto. Cu3nto más viscoso :sea el
preparndo, i:s m:is prob:ible que la libcl"ación del tiir-
n,nco seo mói lcntu Se debe1\ u•mar precnucionc~ paC3
g:1r:1ntiznr qu~ las ca.ractcri,1icns fisicns de lo su~p1?n,1t',n
110 ctuub1:u1 ni uñaJ.1r el n1cdio ácid", en c~lSO Je que
ofecu,sc a la libcmcion del far-maco.
Conio In ·velocidnd de liberación de un principio
activo:, partir de una sus~ns1on es hab1tualmen1~ m:lS
lenta que la liberación de la solución, los f;innacos se
for1nul:a11 a menudo como suspensiones para inyección
357
 OtSEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
intramuscular, intraartlcular o subcutánea para prolon-
gar la liberación dcl fármaco. Es lo que se conoce como
tratamiento depor. Por ejemplo, rncrilprednisolona, que
existe en forma de: sal scccínaro sódico hidrosofuble,
puede sinterizarse corno un éster aceuno insoluble.
Dcspu~s de la myección irurarnuscular de una suspen-
sión1 la \.-c.locidad de liberación se reduce lo bastarue
eomo para mantener las conccm raciones sangumeas
ud~cu.:adu hasta 14 días.
La liberación se producirá aún m:.ls Ientameme si el
fármaco se suspende en un aceite, que después de la
inyección se mantendrá corno un glóbulo proporcio-
nando una superficie de contacte mínima con el liquido
tisular.
Los proparados de libe,·ación man<cnid• formubdos
corno &~pemioncs pora uso ornl son menos frecuentes,
perc un ejemplo es el sistema Pcnnkinenc, que consrs-
te en la formación de complejos con Iurmeccs como
hidrocorcisona y dexrrornerorfano con partículas de una
resina de i_ntcrc:ambio tónico diminutas que, a menudo)
están recubiertas con etilcelulosa (Chang, 1992). Des-
pués de la ingestión, ti íár1naco se libera lenramente por
intercambio con los iones presentes en el rrscto ga.s·
troinu:stina.l. Un:, de las pmrcipalcs dificultades de l:1
formulaclón de estetipo de producto con,i~tc en garun-
Liz.ar que los sones 110 se cncucrurnn en ninguno de sus
componentes,
Liberación de fármacos
a partir de emulsiones
El princir!d u!i:n eomeecinl de l:ai. cn1ul.Aio11~" d l::a adm1-
nis1ración oral, rectal y tópica de aceites )' (3rmoco"
liposolubles. Las emulsione» lipldícas son tcmbren muy
uliliz:;adas para la alimentación intravenosa, aunque la
elección del emulgente es muy limitada y el tamaño
de los glóbulos debe mantenerse por debajo de 4 µm de
diámetro para evitar la formación de émbolos. No obs-
rnnte, con bsstarue frecuencia In gran superficie de )05
glóbulos oleosos dispersados potenciará In velocidad de
absorción de los fármacos lipolilicús.
Ul e1nuls1on también se puede usnr como una forma
de odr1un1)lnlci011 de libc:raéi6r1 mantenida, l,A, Ul)'CC·
cróu int.í.amu,1..ulc1r Je 1..iert.a~ vacunae hldroeolublca Icr-
muladas como emulsiones w/o puede: conseguir una
liberación lenta del antígeno y provocar una maycr res-
puesta de anticuerpos y, en consecuencia, una inmuni-
358
dad de mayor duración. Tambiénse ha demostrado que
otros fármacos tienen este efecto, dependiendo su velo-
cidad de liberación principalmente del coeficiente
de partición aceue/agua del 6rm:1co y de su velocidad de
difusión u través de la fnse oleoso
1111111,iC,, es posible formular stsrernns de cn,ulsiún
n1úlliplc.1 en los que la fue acuosn se disperse en gutus
oleosos que, a su vez, se dis.persan por otra fase externa
acuosa, precucienee UM emulsión de agua en aeeíte
en agua (w/o/\v). Estos productos también se pueden
usar para la liberación prolongada de fármacos que se
incorporan en ln ri.sc acuosa interna. Estos: productos
tienen )a ventaja de mostrar una viscosidad más baja
que sus humélogos w/o )', por tanto, son más fi\cile-s de
inyecrar,
Oc igual nto(IO, pui:c.lcr, í<,rn1ulnn.c emulsiones o/\v/o
y también se están 1nvcstig;ando como posibles bases de
liberación mantenida.
No obstante, Ias emulsiones múltiples tienden a ser
estables sólo durante- un periodo de tiempo relativamente
corca, aunque el L».O de polimeres corno ahernativa a los
agentes (nl(licit11ulle9: tic emutañcecién puede mejorar :,11
estabilidad fisioa (Florenee y\Vhitchill, 1982).
REFERENCIAS
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releasc oeol st1<íp.:n!ic.ms. /l'Aarm. Talt. 161 Jli~-136.
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CiM1111111..· Chamuu. Scp'Oct, ,2.
1:h"'l\:nC1,1, ,.\ T anJ \'('hih:h1U1O (19Al) S1:1hili.M11il)1\ oi'
vt'1Ucr/udl\\'~ll\!r muh1plc cmul~K>ns by poly1ncrill,¡1tion c11' 1h\!
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BIBLIOGRAFÍA
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Jispt'tSions, pp. 2s1.. 30;; Oupte-r S: Pol)•oh!r~ und
m:icromolecules, pp. JOS-J; l.
-
24
Polvos y gránulos
Malcolm Summers
ÍNDICE DEL CAPITULO
Producto.a e,n polvo y granulados
como lonnas posológlcao 359
Venlajas y desY1lf1tajas de produolos
en pcNO y granulados 360
Proparados disoensados 360
- en grandes cantl<lados 360
PolYo8 doedicados 360
Gránulos en graod&s cantidades 36 t
Gránulos doslfic.ldoS 361
- r..,.. 361
lns<Jiladones 361
lnhalado<esde polvo soco 36,
Preparadoe que requloron un tratamiento
adiciono! en el momento
de 11 dlspenJaclón 362
Jarabes con antillóótioos vía oral 362
Polvos para lnyacclón 362
Bibliografía 362
PRODUCTOS EN POLVO
Y GRANULADOS COMO FORMAS
POSO LÓGICAS
El término -pclvo .., cuando se us:1 para describlr u.o:a
forma posoló¡ica, describe una formulación en 1:, que el
polvo de: un fármaco se ha mezclado con otros excipx ..-n-
tes en polvo para prcducrr el pNdut:l(I defuuuvo. l...a
Cunci\'.ln de los excipientes :ii1t:adldos depende del uso
previsto del producto. l'tor ejemplo, se pueden w.,adir ce-
lcmrnca, uromnt17.on1es )' edulcorantes ;a loi; polvos ¡,;i.na
uso crel.
Oc manera convencional, el titulo 11polvo·• debe res·
uu,;irsc a las 1n1:tcl:as de polvo parn uso inct:rno, micn-
uus que se usan lltn,. no1nbrcs ;alternativo, p3r:a ou:a.s
formulactones en polvo como, por cjl.!1ltJ>lo, polvos
tinos, que son para uso cxrcmo. Se recnmlcndu un norn-
brc l'nt1'1 descriptivo, •pol\.'O onl•, para diferenciarlo de
los .OOl\•os 011nt uso uuemo,
Los Ar-Anulo, que se usan corno for111n pnsológ1ea
consisten en partículas de polvo que se hnn ngrcg(t~
do paru forrnnr uno par1icul:a de mayor tamaño que
hubicuolmcnte tiene un dmmerro de 2·(1 mm , 6!}te
tamaño es mucho mayor que el de los gr-Anulos prepa-
rados Cc)n10 1,r,•ducro intermedio en la ít1bl'icaci611 de
comprimidos. UI proceso unplicudn en In forrnuctón
de '1ri11ulos a partir de polvcs se comenta en el Ce-
pirulo '25.
Los producms en petvo y gr.anulaJo:, ge; dispensan
tradicionalrnerue en forma de:
Polvos o r;ni11ulos en grandes cantídades pnrn uso
irucrno.
Polvos o gl"3nulo,s dosificados (es. decir, preparados
unidosis) para uso interno.
Polvos. finos para u.so externo.
Otros preparados que." se encuentran en forma de polvos
gránulos son los siguiente»:
e)
lnsuflaciones púra admuusrrnción en oído, nariz o
garganta.
359
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Jarabes de antibióticos que se reconsutoirán antes
de su uso.
Polvos para rcconstitucióo en inyecciones.
Inhaladores de polvo seco.
Ventajas y desventajas de productos
en polvo y granulados
Las ventajas que tienen este tipo de preparados son las
siguientes:
1. Los preparados sólidos son químicamente más
estables que los líquidos. El periodo de validez
de los polvos para jarabes de: antibióticos,
por ejemplo, es de 2·3 años, mientras que una vez
reconstituidos con agua es de 1·2 semanas.
Ll1 inestabilidad que se observa en los preparados
líquidos es la razón principal de presentar algunas
inyecciones en forma de polvos, que se deben
reconstituir inmediatameme antes de su uso.
2. Los polvos y gránulos son una fonna eórnoda para
dispensar fármacos que tienen una dosis grande.
La dosis del compuesto cñsilrca10 de magnesio,
polvo oral, es de 1-5 g y aunque es viable su
fabricación en comprimidos para suministrar esta
dosis, a menudo resulta más aceptable: para
el paciente dispersar un polvo en el agua
y deglutirlo tomo una pócima.
3. Los polvos y gránulos de administración oral
de medicamentos solubles tienen una velocidad de
disolución mas r8pida que los comprimidos
o cápsulas, ya que éstos dcbc:n disgregar-Se primero
antes de que el fármaco se. disuelva. Por tanto,
la absorción de un fármaco a partir de preparados
co polvo o granulados de este ripo setá más rápida
que :.1 partir del correspondiente:comprlrnidc
o cápsula si la velocidad de disolución limita la
velocidad de absorción del fármaco.
Las desventajas de los polvos y gr:inulos son las siguientes:
1. Los polvos o gránulos en grandes cantidades son
bustaruc menos cómodos para que cl paciente
los lleve consigo que un envase más pequeño
de comprimidos o cápsulas, y son igual de
incómodos como preparados liquides que
las mezclas. Los métodos de envesado modernos
para preparados dosificados, como los sobres
laminados sellados con calor, permiten que
lns dosis individuales se c.ransporren cómodamente.
2. El cnrnascararnierno de los sabores desagradables
puede ser un problema con este tipO de preparado.
Un método para conseguirlo es formul:ando
el polvo con un producto efervescente de sabor
agradable o enmascarador, mrcntrasque
los comprimidos y cápsulas son uaa ahernativa
m:is cómoda para los productos de dosis bajas.
360
'3. Los polvos o gr.i.nulos en grandes cantidades no
son adecuados para administrar fármacos
porentes en dosis baias, )':'.l. que las dosis
individuales se extraen desde t:I preparudn ij
grane) usando una cucharilla de 5 ml Este
método es.ti sujeto a variables cales como la
variación del Ilenado de la cuchara
(p. ei., las cucharillas -enrasadas• o ecolmadas»)
y la vat iat:iUn en l;a dcJ.Uid~d aparente de 10:1
diferentes lotes de un polvo, Por tanto, no es un
método de medición exacto. Los preparados
dosificados se han usadopara fármacos más
potentes, pero los comprimido, y cápsulas
les han reemplazado en gran parte para este
propósito.
4. Los polvos y gránulos no son un método adecuado
paro la administraciónde fármacos que son
inactivados en el estómago o que pueden causar
daños en ese órgano; estos fármacos se deben
presentar como comprimidos con recubrimiento
entérico_, por ejemplo.
PREPARADOS DISPENSADOS
Polvos en grandes cantidades
Los componemes mezclados se envasan en un envase n
granel adecuado, como un bote de vidrio de boca
ancha. Debido :i las desventaias que tiene este tipo de
preparados, los componentes son habitualmente mc:di-
C--!H'l'lCnlOS relativamente no 1óx1cos que necesitan dosis
grandes, como trisilica10 de magnesio y entiza, como se
encuentran en el compuesto de trisilicarc de magnesio,
polvo oral. Existen reíanvamente pocos ejemplos regis-
credos, aunque 1nuchos suplementos dietéticos y ali-
menta.rios se cn\.":\S3D di: esta monern.
Polvos dosificados
Los polvos dosiñcados son formulaciones similares a los
polvos en grandes cantidades, pero las dosis individua-
les se envasan por separado.
Tradicionalmente, las dosis únicas se envolvían en
papel, lo que no resultaba satisfactorio para Js mayória
de los productos, en particular si los componentes eran
higroscópicos, vclétües o delicuescentes. Los materiales
modernos de envasado de laminados de aluminio y
plástico han reemplazado estos envohorios de papel,
porque ofrecen unas calidades prorecrorassuperiores y
son susceptibles de usarse con maquinas de envasado
de alta velocidad
Los polvos efervescentes se pueden envasar ahora en
dosis unitarias individuales debido a las cualidades pro-..
rectoras de los Janunados. Estos polvos coucenea, por
ejernplo, bicarbonero sódico y ácido cítrico, que rene·
clonan y provocan efervescencia cuando el paciente

añade el polvo al agua para producir una pócima. Es
Importante proteger el polvo de la entrada de humedad
durante la fabricacióny posterior almscenamienro, paro
prevenir que ta reacción se produzca prematuramente.
Todos los polvos y gránulos se deben almacenar en un
lugar seco para prevenir el deterioro por entrada de
bumedad. Aunque no se produzca la descompcsiclén
hidrolitica de 105 componentes susceptibles, las partícu-
l;ts se ~ülu:.1i1ii.11 y Icrruarán uoa: pasta, dando lugar .:s IJO
producto de aspecto poco elegante que, a menudo, no
se podrá usar.
Gránulos en grandes cantidades
Una desventaia de los polvos en grandes cantidades es
que, debido a las diferencias en el tama.i\o de las par·
ricu1as, los componentes pueden segregarse (véase
Capítulo 13), ya sea durante el almacenamiento en el
envase definitivo o en las tolvas de Ias máquinas de en-
vusadc. Si esto sucede, el producto no sera unifonnc y el
paciente no recibirá l:.1 misma dosis de componentes en
coda ocasión. Este efecto se puede prevenir formando
un granulado de los polvos mezclados.
Por t.an10. los gránulos en grandes cantidades comie-
nen medicamentos similnres 11 los polvos, es decir, lo,
fó.rn111coi que tienen uno toxicidad baja y dosis altas.
Por ejemplo, los gránulos de mcrilcelulosa se usan como
un laxame formador de maso y se necesita una dosis dé
l-4 g al día. Muchos preparados registrados contienen
laxantl!I formadores de mnsu slmítares.
Gránulos dosificados
Se troto de productos ¡rnnul:1doi, en los que: se envasa
individualmente la cnntid11d necesario pon1 una d0$Íl!I
Se pueden formular gránutos efervescentes y presen-
tarse de cita forma Los con',c111orio,i sobre los mnttrio
les de envasado que se comentan en p<>lvos dos1ficndos
también son \•ilido~ p3rO los grúnulos dosificados.
Polvos linos
Los J>Ul\'0$ fino¡ conuencn cemponemes usados p:ir:a
fin~a tcnap~u1ico~, protilQcrlcos o lubric.onrcs y cst3n
destinados al uso externo.
S61o los pol,'<>S finos ~térill.·s deben aplicarse scbee
heridas abiertas, 'Ibles preparados deben elaborarse con
materiales )' métodos diseñndcs para g:1t2ntiZ3r 13 este-
nlidad y para evitar l:a introducción de ccntaeneenres )'
el crecsuuentc de miercorgnnisrnos.
No es necesano que los polvos finos uriljzados como
lubricantes o en afecciones cutáneas superficiales sean
estériles, pero si deben estar libres de microorganismos
patóge1tos. Como los minerales, como 1aJco )' cnelm,
pueden esrar eonraminudos en origen con esporas de
micrcorganismos causantes de léu1nos y gangrena, estos
productos se deben esterilizar antes de: incorporarse al pro-
ducto. El polvo de talco ñno es un polvo cutáneo estéril
POLVOS Y GRÁNULOS
que contiene almidón y talco purificado) estando el 1:)ICO
esterilizado antes de su incorporación al almidón, o
bien el producto definitivo esto sujeto a un procedi-
miento de esterilización terminal adecuado.
Los polvos finos se dispensan oormalmence en enva ..
ses de vidrio o metal con la tapa perforada. BI polvo
debe fluir bien de este envase, de forma que pueden
espolvorearse sobre la zona afectada. En consecuencia,
lo& prlocipios acnvoe deben diluine con rt1Qtcrialc.1 que
tienen unas propiedades de deslizamiento razonable·
menee, buenas, por ejemplo. como el talco purificado o
el almidón de maíz,
81 pl)lvo tino de hexaclorofeno coruiene u11 agente
anubactcrieoo y el potvo de talco fino se usa c:omo un
lubricante para prevenir rozaduras. Existen productos
regisrrudos, hobirualmentc para el tratamiento de mfec-
cíones bacterianas o fúngicos1 por ejemplo, como el
polvo de Csnesren (clorrimazol), que se usa como
agente antimicótico, )' el polvo CX (que contiene ace-
tato de clorhcxidina), que se usn como desinfectante
cutáneo general.
Insuflaciones
Las insuflaciones son ¡>01\'llS medrcedos que se soplan
huela regiones como In oeejn, In nariz y lo gnrgama,
usando un iti.sutlador. El uso de ln,utlocioncs i-rndic;o
nules clis1ninuyó porque no eran rnuy ciccptablcs y ttsul-
'"" menos elegantes y cómodos de nplicar que 101,
demás prcpnrados tópiCM. Un segundo problema cru
que si el polvo contenía un f:irm:ico que tenla actividad
aistémtcu, era d1íle1J prant1uir que se 11tl11iir111;1rnba ln
núsn,n dosis en et1d1 oasión, usande el in,uUudor con·
venclonal.
Alguno!l fltrnuaco~ potentes se presentan altor.a de c:i.ta
forma, porque se absorben rápidamente cuundo ee
ndrninlsiran como u11 sx,lvu fino u. través de l:l nariz
(véase comenrurio dc1al111do tic ll1 ,.,¡u de 11d111u11t-.1n:u.1,,n
nnsol en el Capitulo ;2). Parn mcjoror 111 comodidnd y
g:arun,izar que se 1dm1n1str:2 un:1 dosis unifor111c en
cada ocasión, se: han dcsarrollndo dii1po,i1ivo11 que
n:tn1pln1.:u1 loi. ini.ufladorcs t.r:adic:i,,no.lcs. En un3 cáp·
sulo dt g:elatin3 dura puede encontrarse lo con1idad
suticiColc di.! f.\rnlOC() ra.ni un:1 dosi,, diluida con un
diluyente soluble incrle como 111ctosn. La c&p,ulu se
col<1cn en el c1.1erpo del 1nsuflador y se ronipc cu::indo
se mo111n el di:.pmlti\'O. El paciente inhula el f:írn1uco
como un polvo fino.
Inhaladores de polvo seco
El uso de si~ucmaq de polvo sec..--o poro In od111inir.1rilción
l1Cíát11,acos h:1ci:1 c:1 pldmón es nhorn lrecuenre. E.!ro
for.-n:1 dt:: nd1nin1smción ha c:volucion:ido h3CÜ\ uno de
los rn~u1dos 11,11s eficaces de ndm1nístración de princi·
plos activos en c:J pulmon p;ar.l el tn1t"rnie1110 <lL'I usauu y
de In cnft?rmedod pulmonar obstructiva crónic;a. Su
popularidad se refleja en ~I nümcro de- preparados
361
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
comcrcialc, disponibles en varios dispObitivos sofistica-
dos y cada vez n1ás precisos. Lo ndminlstrnción pulmo..
nor se comenta con todo deraltc en el Capltulo 31.
PREPARADOS QUE REQUIEREN
UN TRATAMIENTO ADICIONAL
EN EL MOMENTO DE LA DISPENSACIÓN
Jarabes con antibióticos vía oral
Eo cuanto a los pacientes que tienen. dificultades para
tomar cápsulas y comprimidos, como los niños peque-
ños, una preparación liquidn del fármaco ofrece una
nlternanva adecuada. No obstante, muchos rarmacos,
como los anubiéucos, son ñsíca o quimlcamente incs ..
cable~ cuando se formulan come solución o suspen-
si6n. El método usado para superar este probh:ma de:
inestabilidad consiste en fabricar los componentes
secos del preparado liquido previste en un envase ade-
cuado, en forma de polvo o grúnulos. Cunnde el far-
rnacéutico dispensa el producto, se añade una cantidad
dada de ogua para reconstituir la solución o suspen-
sién, lo que da tiempo suficicnre para ti almactna ..
miento y distribución dcl product» y almacenamieruo
en la farmacia sin que se produzca !IU degradación. Una
vez reconstituido, se avisa al pncierue de que el periodo
de validez es corto. Un período de validez de 1-2 serna·
362
nus para el jurabe reeonsuundo no debe ser un pro..
blema importante para el paciente. Como ejemplo. se
puede citar Ja suspensión de Erythroped y la suspen-
sión oral de amoxicilina.
Polvos para inyección
Las inyecciones de mtdicamcntos que son inestables en
suluc.:iún deben prcparJrK" irunc"1illu11nc11tt t1ntcs Uc su
uso y se presentan como poi"º' estériles en a1np,ol1.&s.
Después, se añade una cantidad suficiente dcl dilu-
yente, por ejemplo, agua pata inyecciones estéril, procc..
dente de una segunda ampolla para producir la concen-
tración requerida del fármaco y 1:. inyección se usa
inmediatamente. El polvo puede contener los excipien-
tes adccvadcs ademas del fármaco, por ciemplc, ,uti·
cierne aditivo par:i producir una solución isotónica
cuando se reconstituye 13 lO)'C4.."'\.;on.
BIBLIOGRAFÍA
Brhislt Plutruuuf!potia (2000), H,\1$0, London
Se puede obl.:n.:r mas an(orm:1(:t0n :..;cl'C':t de lq~ Pl'Od~1,tQ11,
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1'11• Dutu S'J1<·.:t (..'u111~,.Juw.. O;at;¡pha11n J'•ubhcatn.>ns Lld
(public11ci6n nnual)
The ,\.l111al1Jy lnd.:x o/ t\l,.:d:wl ~Spa.ialu,a (1\llA1S). Medical
Publicaticns Ltd.
25
Granulación

Ma/colm Summers y Michael Aulton

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

Introducción a la granulaclón 364 Equipos para granulación farmacéutica 369

Razones para preparar granulaciones 364 Graruadores ~úme<tos 369
PnM,ni, la segregación de los componentes Granuladores por cizallamlento 369
de la mozcla da polvo 364 Mezcladores-granulado roo
Mejorar las p,opledades de deslizamiento de alta velocidad 370
de la mezcla 365 Granullldorosde lechO fluldo 371
Mejorar las earaeterlslloas do compactac,ón ven1a¡as oe ta granu1ac1<>n
de la mezcla 365 en lecho fluido 371
Otras razones 365 OesventajM de la gmnulaCIÓn
Métodos de granulaolón 365 en locho !luido 372
Granulación POf vla seca 365 SecadOres POf potvcñzado 372
Grano1aolón POf vía húmeda (que implica Esleronfzadores y peletizadores 373
amasado en húmedo) 365 Extrusióny esfe,ontzación' 373
Electo del método de granulación sobrn A¡:,4ícaeiones <le la extrusión
la eslf\lCtlJra del gránulo 366 y esferonlZacloo 373
U>oraclón controlada del fármaco 373
-•nlsmoo de granulación 366 Ptoeesamlento 374
Mecam&ffl06 de enlace entre partlculas 366 Prcpladadoo dt>1JOadas
Fuerzas de adhesión y cohesión de los m,crogr,nulos 374
VII l,Mk:ulQ8 ln1l"1ÓVÍIO:i 300 Procc,o 37.&
Fuenas ,ntertaciD.les en peUculas Mazclado en seco de los
de Uquidos móviles 366 1'9redienle$ 374
Puentes sólidos 367 Amasadora en húmedo 374
Fusión parcial 367 Extrusión 374
Endurecimienlo de los aglutinantes 367 Esleronlzación 375
Cristalización de sustancias dlsuollas 367 Secado 375
Fueaas do atracción entro parUcutassólidas 367 Tamizado 375
Mecanlsmos de granulación 368 Variablos de la formulación 375
Nuclaaclón 368 Rei;umon 375
Translcl<ln 368 GrnnulaCión en rotor 376
Crecimiento de la bola 368 Granuladores e<1 seco 376
Coa)esconcia 368 Pot dOble compresión 376
Roturo 368 Compaeladores de rodillo 377
Transferencia por erosión 368
Laminación 368 Sibliograffa 3n

363
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
INTRODUCCIÓN A LA GRANULACIÓN
La ¡r1u1uloción es el procese) por el cual las partic:ulas
prh:1,nrias de polvo se preparan para adherirse y for-
mnr estructuras mayores con múltiples par1icula'!i, que
se conocen como g·rdnulos. Los grinulos fi:armacéuti·
ces ríenen habitualmeruc un intcrwlo de tJm:1ño entre
0;2 y 4 01111, dcpcndicruJo t!c su uso fuluro. E:n lu mayo-
ria de 105 casos) el proceso tiene lu¡ar durante la ínbr1-
cacién de compelmídcs o cápsulas, donde los cnínuloi.
se elaboran como un producto Intcrmedro y tienen un
t3m:uio normal eurre 0.2 y 0,5 mrn, aunque se' usan grá-
nulü'i di: rnayor tnmai'\o como forrnU$ posoló¡icas por
derecho propio (véase Copirulo 24).
La granulación couuenzu normahneme d6pué, de
una, mezcla inicial en seco de los componentes nccesa ..
rlos en polvo. de forinn que se cons,guc la dist.ribuc16n
unifcrrne de cado componente en la mezcla. Ocspué:. de
ln ¡ranuJaci6n) los ¡;rónulos se e:nvasan (cuando se: usan
como forn'I:, posológica) o se mctcl:an con otros cxet-
pic:ntc:s antes de In compactodón del comprimido o el
llenado di! In ct\psula.
Razones para preparar granulacíones
l....o5 razones por lns que a menudo es necesario efectuar
una granuloclón son las siguientes:
P<)l,o
• o
e
e
~
® ·®
o ® o
®
• o ® ~
•
¡ Tamizado
eeeee
oo o o
••••••• •
P°'vo segregado
Figura 25.1 Granulación para prev&f\lr la segt8g3CIÓII del pofvo,
364
Prevenir la segregación de tos componentes
de la mezcla de polvo
La segregación (o desrnezclado, véase C2pirulo I J) se
debe principalmerue a las dife~ncia, de 1an13ño 1,,1 den-
sidad de íos componenres de lu rnc,.cla, concemrñndosc
las porciculus más pequeños o más densas en la bnsc del
envase >' los más grandes o menos densa« por encima de
ellos. Uno granulacion 1de:1f contcndra todos los com ..
ponentes de In mezcla en lo proporción correcto dencro
de cada gránulo y no se producini lo segn,gación de los
componemes (fi~ur• 25.1 ).
io1nbién es importaruc concn,lar ln distribución del
rnmnho de rarticulas de los gránulos porque, aunque
los componemes no lle puedan ,cgre"-..-:ir pcr separado, fli
lo disrrihución de tumn~o de los e,,lnulos es amptia, se
pueden segregar. Si esto sucede en las rolva, de l.li
máquinas de: ensobrado, de cOC:li¡>l.u.l:uJo o de las table-
tenderas, se obtendrá u.n producto con ¡r.1ndcs vana ..
cienes de peso porque c,ras n1.iquinas se llenan por
volumen y 1\0 poi> peso, s1 12• diferente, revionc., de lu
relva ccmienen yr-.i.11ulos de dtsrinto tamaño (y, por
tanto. de diferente densidad), un volumen dado de cadn
t\!"ión c,,nL1;ndri a.ir.anuJos de pesos dríererues, lo que
provocarú una distnbucén maceptable d-:.l conu.:nido
del fármaco dentro del lote ch: producto termtnudo,
aunque el fi'1r1n11co se distribuya homog(:nc:amcnte. en
poso, en todos los gn\nulos.
Gra""'°"
~
t
•
GranulaQOO ~
'
$ ~
~
Gro.tnulosde un klmaño VOICO
--- -

Mejorar las propíedades de deslizamiento
de la mezcla
Debido a su pequeño tamaño, a su forma irregular o a
las características de superficie, muchos polvos son
cohesivos y no se deslizan bien. A menudo, un desliza-
miento malo dar.í lugar a una variación amplia de peso
dentro del producto final, debido al llenado variable de
las matrices, entre otras causas. Los g-tanulos produci-
dos a partir de un sistema cohesivo de: este 1ip0 serán
mayores y con un díámctro más homogéneo, factores
ambos que contribuyen a mejorar las propiedades de
dcsliz.amicn10.
Mejorar las características de compactadón
de la mezcla
Algunos pclvos son diflciles de compactar aunque se
incluyQ un adbeswo íácilrncnte comparible en la mez-
t'l:l1 pero los gr::i:nulos de la mlsma formulación se
compactarán lambi¿.n mAs fácilmente y producuin com...
primido, mós fuertes. Hs1e efecto se asocia a l:.a
distribución del adhesivo dcruro del ¡¡ránulo y dcpcn-
de dc1 método utilíz11do puro producir el grdnulo.
A menudo, la migr-Jción de solutos (véase Caphulo 26)
que se produce durante In etapa de secado por pulveri-
zaci611 que tiene lu¡ar dcspuCs de lo granulación da
lugar :a 111 fonnoci6n de una capn externa rica en agluu-
nante sobre: los gránulos, A su vez, esto provoca una
unión directa entre el ngJucinontc de codo gránulo, lo
que ayudo II la eonsclidneién ele los n1otcri:1.lcs de unión
m5s débil.
Otras razones
L.1s mencion1da~ son los razones: principales pana lo
granulación de los productos farmacéuticos, pero hay
otras razcnes que pueden obligar o la granulación del
múterial pulvc:ri'zodo.
l. La granul:ación de los materiales tóxicos reducirá
el ries¡o que se asocia n 1~, generación de pol\"O
tóxico que puede surgir cunndo se manipulo el
polvo. Se deben tomar tas precauciones adecuada:!
para g.:anntiur que este polvo no consrinrye un
peligro durante el proceso <le! grauulacién.
Por canto. los gránulos no deben ser Iriables y
tendrán una íuer?.a. mecánica adecuada.
2. Los materiales que son ligernmcnte higroscópicos
pueden edhcnrsc para formar una pasta
si Sé: almacenan en forma de polvo. La granulación
puede reducir este problema) ya que los gr:inulos
podrán absorber parre de lo humedad mientras
mantienen su fluidez debido o su tamaño.
3. Los ).rrinulos, al ser más densos que to mezcla
de polvo original, ocupan 1ne1)0S volumen por
unidad de pe-so. Por mnto, sc>n mós
cómodos de almacenar y transportar.
GRANULACIÓN
Métodos de granulación
Los métodos de granulación se pueden dividir en dos
tipos: los métodos por vía hUmcda, que usan un
liquido en el proceso, y por vía seca, en los que no se
usan liquides.
Paro conseguir una formulación adecuada se pueden
necesitar varios excipientes diferentes, ademas del fár-
maco. Los mas unlizados son los diluyentes, que produ-
cen un peso de dosis unitaria del tamaño adecuado, y
los disgregantes, que se: ai\odcn poro fociliuir Jo fraw:-
mentución del gránulo cuando alcanza el medlo liquido,
por eicmplo, cuando el paciente lo ingiere. Tbrnbien se
pueden añadir adhesivos en forma de polvo seco, c.n
particular !Í se utiliza la grunuloción seeu. EsLvS cumpe-
nemes se mezclarán antes de la grnnulación.
Granulación por vis seca
En los mCtodos de Stt'l.nulación Que se dc.sorrollan en
seco, lns parlÍculas pnmarias de polvo se ugrcgon a alta
preaión. 11 ay dos procesos prmcipules, en loi. que se
produce un fragmente grsnde (conocido como «cable-
tó,a>>) ~1\ u.na prcns.a de 1ablc1eodo de ultu presróu (pro-
ceso que se conoce: como «doble comprc.!'.dtinu). o bien
el prensado entre dos rodillos pira producir una IAmina
de materia) (cccompnctoclón por rodillos»), Gn arnbcs
casos, estos productos intermedios se írugmentnn
usando uno técnico de molienda :adccuadri parn produ-
cir el 01:11<::rial ¡ranular que dc:spués Sé cu111izu pnrn !lc1,a-
rar In frt1oción del tu1n11ño deseado, BI material fino no
utilizado puede reclaborarso pnri:i civhar h1~ Ji:i::pcrd1-
eíos. 13Stc metodo en seco puede usarse con ft\rmocos
que no se comprunee bien después de 13 ¡~nulaci6n
por via humcda o los que son sensibles • In humedad.
Granulación por vía húmeda
(que implica amasado en húmedo)
La graaulacién por vía húmeda implica el iun3sado de
una mezcla de las par,ic,,lo.sprf,nor1'r,s de poluo
usando un liquido de ;-ra1,1,lación. El liquido con·
tiene un disolvcme que= debe ser volO.tH para que pueda
etimtnnrse durante el secado. y no debe ser 1óxu:c.1. Los
liquidos que sé us3n babiruafmcnre son aguu, etanol e
isopropanol, sotos o en rombinaetón. El liquido de gra-
nulnción puede usarse solo e, m:is habitualmente, como
un disolvente que contiene un udl,u.;;ivo disuelto (iam-
bién canocrdo como ogluti,,a,ite) que se usa paro
garanriznr la adhesión de partículas una vez que el gra-
nulado está seco.
El agua se usa habitualmeruepcr razones eco11Ón)1ClS
y ecológicas. Como di.solvcnlc:, tiene :dgun:ts desventa..
jas como que puede aíecl.ar negativamente a la est;1bili-
dad del fárn1aco, pro\-ocando In hidrólisis de los pro,.
<lucros St':n~ibld') y que necesita un tiempo de secado
más prolongado que los disolventes orgánicos, con lo
qué aumentn la dur3ción dtl proceso y. de nue\•C>, afecta
365
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
I~ estabilidad por la exposición prolongada al calor. La
principal ventaja del agua es que no es inflamable, lo
que significa que no se deben tomar precauciones de
seguridad caras, como son el uso de equipos a prueba
de incendio. Los disolventes orgánicos se usan cuando
se procesan íirmacos sensibles a.t :1aua, corno al1.er1u11iv:1
a ln ¡ranulJc16n seco, o cuando se requrere un ucmpc
de secado nipido.
En el método trnd1cional de granu1ac:i6n por vía
húmeda, se obliga a la masa búmcda a atravesar uo
tamiz para producir gránulos húmedos que se secan :1
conunuación. El paso posterior de tamizado rompe Jos
aglomerados de granulos y elimina el material derna-
siado ñno, que: se puede reciclar, Las variaciones de
este método tradicional dependen del equipo utili-
zado, pero el principio general de agregación inicial de
parrículas con un liquido se mantiene durante lodo el
procese.
Efecto dsl mátndó rl11 omnulflrJtln
sobre la estructura del gránulo
lll tipo y capaeidud dt lo,, 111-,zclodore,¡ de granulación
influyen signíficarivamente en los costes de trabajo y
tiempo necesarios para producir una tuasa cohesiva,
una distribución adecuad-a del liquido y una porusidud
inrragranular de la masa granulada. El método y las
condiciones de granuíacién afecten a la estructura del
poro inrergranulnr e iotrngrnnuJar ;111 cambiar el grado
de relleno dentro de los gránulos. Se ha demostrado que
los gránulos precomprumdos,rormados por el fármaco
comprimido y párricula.s de: :.1sclutinan1e. se mantienen
unidos por un enlace sencillo durante la compactación.
Los gránulos preparados por amas11do húmede eonsis-
ten en particuln) in1acta~ del íármaco que se mantienen
1.1n1dt1) en una matriz de aglutinante similar a uno
csponin. Los ¡r:inuJos obtcmdos en el lecho fluido "''"
similarc~ a los pre-parados por el proceso de amusudo
húmedo, pero poseen una mayor porosidad y 1:'1 superfi-
cie del gránulo queda cubierta por una pclicula del
agente aglutinante. Con los sistemas de pulverización
en seco, los gránulos obtenidos consisten en particulas
esféricas compuestas por una cubierta exterior y un
núcleo interno de las porticulas. Por ranro, las propiedn-
del, del gránulo están influidas por el proceso de fabri-
cación.
MECANISMOS DE GRANULACIÓN
Mecanismos de enlace entre partículas
Pnrn formar los granulos se deben formar enlaces entre
tns paruculas de pul\'o para que se adhieran curre sí y
estos 1.!nJnC\.."S aeeen ser 10 suficic?nt~me:nre menes corno
para prevenir la fsagmernación del granule en polvo
durante las operaciones Je- manipubción sucesivas.
366
Hay cincomecanismos principales de unión entre las
parriculas:
1. Fuerzas de adhesión y cohesión en las pelicuJa,<¡
de liquido inmóvil entre cada pnrricula indivi<lu-al
del pclvc primario.
2. Fuerzas inccrfacialcs en pcliculas de liquido móvd
dentro de los gránulos.
:J. PoJ mucléu Je vuc:11~1.i. )úlidv) Uc,¡,uC:)
de In cvapornción del disolvente.
4. Fuerzas de atracción entre partículas sólidas.
5. Erurelaxamiento mecánico.
En cada grupo se han idenriñcado distinros mecanis-
mos; a continuación se comentan los más reíevames en
relación con las granulaciones farmacéuticas,
Fuerzas de adhesión y cohesíón
en películas Inmóviles
Si hoy liquido suñclcnte en un polvo como par.1 !otm;1ir
unu capa i"n'lóvil muy fia'la, habrj un deseenso efi\..u e.le
In distancia entre lns paruculas )' un aumento Je la
superficie de conurcto entre las parnculas, E11 cense-
cuencia, nurnenrurá lo fuerza del e11Jnt.'C cotre las partí-
culas, )'U qui! tas fuerzns de ruracción efe van dc-r Waals
son proporcionales al diámetro de la partícula e inversa-
mente proporcionales al cuadrado de la d~lana:, de
separación entre ellas.
Bsto siruación se producirá con In humedad adsor-
bida ~ explica la cohesión de los polvos hgeramenre
humedecidos. Aunque tales peliculns pueden aparecer
corno liquido residual después de que se hayan secado
loi.. ~r:'1nulos prepurndos por grnnulecrén humede, no N
rlrnhablc c¡uc contribuyan significttivamenrc 3 l:l fucru
fin:,J del gránulo. No obstante, las presiones u~odns
durnnre lo grunulueiún secu uumcntarán lu ,uperflde de
contacto corre las capa.s de adsercién )' disminuiránla
dii;tanci:1 entre oarncufus, lo qui! conutbuir6 a In fucria
fi11::11 del gránulo.
También puc:<len fvrrnurse capas inmóviles finas por
soluciones de adhesivos n1uy viscosas, por to 4u~ I:,
fut:r1.a d..:I cnl:,ce será mayor que la producida por las
p-elículns. n1ó\•tlcs que se h.:i.n <:<>mentado anteriormente.
El uso dt:: 1nucil:1go de almidón en los granulados f:ir-
1'11.:}<;Cuticus puede prc)clucir cs1e tipo d~ pchcub.
Fuerzas intef'lecialeson películDs
de llquldos móviles
Durante hl grunuluc1611 1>,'>r vio hun1cdu ~e uñ:1Jc 1.tn
hquido u lo 111e1.cln de polY\}!l )' lk.: c.hs1ribu1t:\ (:Omo 1)4!'U-
cL1las '4Ué rodean y s...: introducen entre l;is pirúcul~.
Habituílhnt.!ntc, se añade líquid\,) (J'I exceso con R$pccto
al que i¡eria necesario para uu;J. c..-:.pa i,1._1nú\•iJ y para pro~
duc1r un:1 pehc1.lla muv1I. Hay eres estados Je dsstnbu-
c101l di;l 11gu:;i ..:nuc las particulas) como se puede \."C"f c·n
la Pig1.Lra 25.2.

Puentes llqui<IOs \0)
00
o G G Puentes sólidos
o o
00 ES13dO Fvnicular
Pendular ~ 2. Endurec-.m1en10 de los nglutinnntcs.
aec:oan1es
®
.,. la
~--;-
g,~
--
G Adbdo
-delt~
de granlác;ot\
o CapUar Suspensión
*.,. No MeeSano, no recomendable
Figura 25.2 Oisl:rbJción d&I agua ent<e las panículas
oa un gninu•u IJun:u ,1w la b'maclón y seeeee,
Con niveles de humedad bajos, conocidos como
estado pendular, las partículas se mantienen unidas
con aniJlos de liquido que tienen forma de lente y pro-
vocan la adhesión como consecuencia de las fuerzas de
tensión supcrficia.l de la superficie de contacto líquido-
airt: y de J3 presión hidrostúuca de aspirado que se pro·
duce en el puente liquido. Cuundo se ha desplazado
todo el aire que había entre las purticulas se altanz.a un
u,uúo cup,'lc,,. y la11 partícu1a.o se muntiwn~n por :upi~
raccn capilar en la superficie de contacto Hquido-nire,
aunque ahora se encuentra sólo en la superficie de los
gránulos. El estado funicular representa un estado
intermedio entre los estados pendular y capilar. La
Í\1ef"'Z9 rensil de J~ humedad de los gránulos aumenta
unas tres veces entre el estado pendular y el funicular.
Puede parecer que: el estado del lecho en polvo
depende del contenido torul de humedad de los polvos
humectados, pero el estado capilar también puede
:ilcan1.ar&e si disminuye lo scpnreció» de las partículas,
Durante el proceso de amasado que tiene lugar en una
granulación bu.meda, el amasado n mezctado consunue
del materjal que se encuentra origiualmentc en un
estado pendular aumentará la densidad de la rnasn
húmeda. disminuyendo el tamaño del poro ocupado
por aire y IJC\~r:í.finalrncnrc, hasta un estado funicular
o capilar sin que huya. que 01'i.:1d1r n,ás liquido.
Adcm;k de estos U'c!) estados hoy uno más, In gola, que
se \'C c:n la Figuro 25.2. éste estado i:s importante en el
proceso de gr:anuloci6n cuando se seca unu suspensión
por putvenzación. En este estado, la fuerza de 1:.i go111
dependerá de la tensión superficial del liquido utilizado,
Estos puentes húmedos son sólo estructuras témpora-
les en el proceso de granulación por vía húmeda, porque
lo¡ grinulo~ húmedos acabarán secándose. Sin em-
bargo, ha)1 un rcquisilo previo para la torrnación de
GRANULACIÓN
pucntc.s sólidos formados por los adhesivos presentes en
el liquido o por los mo.tcriale$ que se disuelven en el
liquido de granulación.
Pueden formarse por:
l. Fusión parcial.
3. Crislalizaci6n de las sustancias disueltas.
FusKM parcial~ Aunque no se considera un mecanismo
predominante dentro de los materiales farmacéuticos,
es posible que- las presiones usadas en los métodos de
granulación por vía seca puedan provocar Ia fusión de
los materiales que tengan un punto de fusión bajo en los
que 54! desarrolla el contacto entre lns partículas y airas
presiones. Cuando se alivia la presión, se producirá la
cristalización y unión de los partículas.
Ettdurca,n,',ntlJ de /01, agl11tituu1t1JS. '3.,,c es el meca-
msmo mái. frecuente en las ¡rnnulo.cioncs t'ur,fluL'i:uucns
por \'ia húmeda cuando se incluye un adhesivo en el
disotvenre de gr.anulac-i6n. El líquldc formoni puentes
líquidos, como se ha comentado anteriormente, y el
adhesivo se endurecerá o crisealizarú cuando se seque
para formar puentes sólidos que unirán las partículas,
1 .os edhesrcos, como polivinilpirmlidonn, los derivados
de celulosa (como cnrboximcnlcelulosa) y el •lmidón
pqchuiniudo, aerúan de: este modo,
Cr-11,aliaacio,, Jo sustancia, disiu:lrar. F.I disolvente
usado p!ar:2. ~m2..110.r el polvo durünte In ~ranulac:ión
hümcda puede disolver purre de aJ1:,'UJlO de los compo-
nemes en poleo. Cuando se: secan los gránulos se pro-
ducirá la cristalización de este material y la sustancia
disueh3 actuará. como un aglutinanre que se endurece.
Cualquier marerial soluble que se encuentre en el
liquido de granulación actuará de esca formn cemo, por
eiemplo, la lactosa incorporada en los polvos secos gra-
nulados con a¡u:i.
El [ama,,o de lo:1 cristo les producidos en el pucn,c
dependerá de 1• velocidad de secado do los gránulos:
cuanto más lento sea el tiempo de secado, mayor será e:1
UlUl~in.> de ha~ JJUl uculae. Por tanto, ce impceccnte que
el fármaco no se disuelva en el liquido de granulación y
se recristalice, porque puede ufecrar negativamente a la.
velocidad de disolución del fármaco si se producen
crist~I«!'> n,ayorcs que los que aparecen en la materia
prima.
Fuerzas de atraccíón entre partlculas sóhdas
En ausencia de líquidos y puentes ~oli ..lo~ l(,rn1ados por
los agmtcs agJutinanccs, bay dos tipos de fuerzas de
i\lr.lcción que pueden actuar enu:e las parácul:lS de los
sistemas f3m13c'l!uncos.
L:ls fuerzas elec1rosttllicns puet.ien ser importante$
par.i pn.)\-'OCar ):, c€'he:,,ión del puh10 y 111 forinación in1-
367
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
cial de los agk>merados, por ejemplo, durante el mez-
clado. En general, no contribuyen significutivamcntc a
la fuerza final del gránulo.
Sin embargo, las fuerzas de van der \l'ao.lsson aproxi-
madamente cuatro órdenes de magnitud mayores que
los Cuerz.ns electrosréticas >' contribuyen si¡nificar.iva-
mente a la fucl?A de los grónu1os producidos por gru..
nutación por vía secu. Lu magnitud de estas íucruas
aumentaré a medida que disminuya l:a di~t11nc:ia entre
las superficies adyacentes y la granulación por via seca
se con-sigue aplicando una presión que fuerce la unión
entre las parriculas.
Mecanismos de granulación
En los métodos secos rienc lugur lo adhes16n de parricu-
las por efecto de l:a pressón uplicada. Se genera un pro-
ducto compacto o laminado que tiene un tamaño ma)ior
que. el tamaño requerido del gránulo )', por canto, el
tamaño necesario puede alcanzarse mediante triturado
y tamizado.
En los métodos de granulación por vin hümeda, el
liquido que se añade a los polvos secos debe distribuirse
por todo el polvo mediontc la agitación mccinica que
crea el gr.anulador. Las parucutns se adhieren unas a
otras por las películas de liquido y una nueva agitación
o adición de liquido hace que se adhieran más pardcu·
las. El mecanismo preciso por el que un pulVú seco se
transforma en un lecho de gránulos varia según el tipo
del equipo de granulación_, pero el mecanismo que se
comente a continuación sirve corno generalización del
proceso.
El mecani-mo de gronulaci6n propuesto se puede
dividir en 1~ cL:tpa,i¡.
Nucleaci6n
La gi-Jnu.19ción comienza con el COnUlCI.O )' adhdión entre
partículas debido a los puentes de líquido. Varias parncu-
las se unirán para formar un estado pendular como se
ilustra en la Figura 25.2. AJ ccurinuar la agitación.
uurnerua In densidad de: los cuerpos pendulares h:is1u for--
mar el "~uu.locapilar y estos cuerpos ncrúan como núeteos
pt1ru el c:n:cimie:010 po~tcrlol" de lor. srtinulOG.
Transición
Los núcleos pueden crecer de dos. formas: se pueden
aúndir parucules uislndns a los núcleos con formación
de puentes pendulares o se pueden combinar dos o más
núcleos. Los núclt:oi; combinados volverán 3 cambiar de
forma por la ag1u11,jl)n del lecho.
Esta ctJpa "'IC caructc.rizu por la presencia de un gran
número de: granules pequeños con unu distribución de
tamaño bastante amplia. Dado que esta distribución 1l1)
es t:"X~CS1\·1mcntc grande, Se trátt'i ce un Ob¡Ct1\V ade-
cuado para los gránulos que se usan en la fabricacióo de
cápsulas y ccmpnmidos, >ta que los gránulos relativa-
368
mente pequeños permitir.in conseguir un llenado ho-
mogéneo de la matriz de comprunidos y de la c:ipsuJa.
Los gránulos de mayor tamaño pueden dar lugar a pro-
blernas con las matrices pequeñas debido a la formacién
de puentes entre la marria y el relleno irregular.
Crecimientode la bola
Si el gránulo ~iguc creciendo se producen gránulos e~rc.
ricos grandes y el tamaño medio de parriculas del sis-
rema de granulación mi aumentando con el tiempo. Si
continúa la agitación, continuaré también la coalescen-
cía de gránulos y se producirá un sistema sobreamasado
que será inutilizable. aunque este resultado depende de
la cantidad de liquido añadido y de los propiedades del
material que se \"'J a 1ranular.
Aunque el crecimlemo de la bola produce gninulo)
que pueden ser demasrado grandes paru su lll!.O Ianna-
céurico, se produci.rñ un cieno grado de: crecimiento de
bola en los mezcladores planetarios y es una caraccerís-
cica esencial de algunos equipos de esferonizeción.
Los cuatro mecanismos posibles del crecimiento de
bola se muestran en la Figura 25.3.
C,,alcst.:ncia. Dos o m:3$ gl'Gnulos se unen paro for-
mur un ~r:ínulo mnyor.
Ro,ura. Los gránules se rompen en fragrncntos que
se adhieren o los dem:;is gránulos, formando una capa
de material sobre el gránulo superviviente.
Tran.iftJ1'l!u,-ia pqr- en,sio11. La agitación det Jecho de grá-
nulos provoca el desgaste de los materiales de los gránu-
los. Este material erosionado se adhiere a los demás gri·
nulos, numentnndn xu t!lO)Orlo.
Lo111lnatt'J11. Cuando se añade un segundo lote de
mezcla de polvo ol lecho de grinulos, el polvo Sé udhe-
rir;\ u los g-r:inull>$ fur1ru11ndu u11a copa sobre su superfl-
cie y aumentando el c:amaño de los mismos. Este meca-
nismo sólo es relevante pan la producción de gránulos
laminados en un equipo de esferonízación.
Siempre hay un cierto grado de superposición cntn:
esr:,s ctnp:-.s y sc:r:i muy dificil identifict1r un:1 ctap3 d::ida
por la inspección del sistema de granulnción. Para 11.1
unifo1n)id~d dc:1 producto final es dct.eablc: Ler111in:ar
coda, lot~ de formulación en la mismo i:tapa, lo ..:auc
J)lH::<.h; ~tr UJ) probl('tno unpunru,t,;,: ,.lc::ntro de In pruduc·
ción far1nacéutica.
Cuandu se usan proc..x"SOS m:is lt:ntos) con10 el me-¿·
clador planetario~ suele hálk:r tiempo suíit;itntc pan.
detener el proceso antes de que se produzca un sobre..
amas:.ido. Si se usa un equipo de gra11ulación más rápido,
sólo i:.é puede US:lr l:i dunción de l.0: grartulal.!ión corno
p:1rán1c1 ro de control cu:1ndo la tOrn1ulación es r~,l que
c.l crcch11icnto de grónulos es lento y tiene lug,ar con una
\•t:locidud bnsrante \1n1formi:. No obi:,tuntc, en 1nuch4,l\
cusos la transición tn1rc un sistema no gronulndo y uno
~obrea1rLasado t.'S muy rapida y es ru:ccsario vigilar el
equipo para detener la gnnulac1on en UJ1 punto pn:d<:-
tern1inado, lo qu~ se conoce como <.:<>nLro1 de granula·
ción a pu.nto fin:11.
 GIWIUl.ACtON

•
•••
•
Aocura

+
Tra.nstoroncia po, e,O&ión

••
•••••
+ •••
•••
L.atnonadO

Figura 25.3 Mecanismos de aeoff\lenio de I¡. bofa durante la g,anulaciOn..

clo del poh'O hab1tu:1lnh:rnc se dt~ reahzar como una

EQUIPOS PARA GRANULACIÓN
FARMACÉUTICA
Granuladores húrnedcs
l;.n la industria farmacéutica se usan tres tipos principa-
les de granul:tdores para la granulación húmeda.
Granuladores por cizallamiento
En el proceso tradicional de granulacron se usa un ITk:'lClJ-
dor plnncmrio para el amasado htimedo de los polvos, por
ejemplo, Hobart, Colletre o lkkcn (figuro 25.4). La mez-
opcn1ci1>n indcp,mdicnt< uuliundo el <qwpo de mczdldo
OOC<:llado. Cc>n algunas fonnuloaonc,,como las que con-
tienen dos o ~ ingrcd.!cntcs en cantidades tproxunada·
mento iguales, puede con,q¡wrse una mc,d;s ad«.-uado en
un nte.J,rlador plancurio sin una etapa mdcpcodicntc.
Los p01\~ mezclados se mrrodccen en el recipiente
del mezclador plnnetartc y se añade el liquido de granu-
lación, micncras la pala del mezclador agita los polvos.
1....3 acción planetaria de la hoja durante la mezcla es
similar a la de un mezclador domestico.
L1 masa humcda se transfiere a contínuacjón a un
granulador, por ejemplo, a uno oscilante (Figura 25.5).
Las barras dc:I rcrer oscslnn y obligan a la humedad a

369
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

disolvente sóto se elimina de esa superficie

en lu bundein de secado.
3. Los l)rónulos pueden agregarse por la forn>Aclón de
puentes en los puntos de comscro de lo, ¡:mnulos.

Paro desagregar los gránulos y \'OI\W a mezclarlos, es ne-

cesarla una etapa de tamizado después del secado.
Como alternativa, se secan los gránulos en un secador
de techo tl\.1ido, q1,.1c e, uo p1oceso mas ,.ip,Jo y .,;1uc

t
rnuntiene los gránulos separados durante el secado.
reduce los problemas de isgregaci6n y Ia migración
intc:rgrnnul:,r de Jolul'~, con lo qui! se reduce 111 necest-
dnd de lu íosc de ramízado dcspucs del secado.
Las dc~v~n,ajos de este proceso t.r0dic..i<>nu.l di! ¡:ronu
lnc-ión son au larga duración, la nett11dad de vor1a1 pie-
zus del equipe y lns tmpcrtantes perdidas de material
que pueden producirse en las cClp-A Je: trausfereucia.
Las ventajas son que et proceso no es muy sensible a los
cambies de las caractcristicas de los componentes. de
Recip,en1e para los gránulos {p. ei., las variaciones de la superficie de diíe-
111c¿t.:JISUO
rentes lores de un excipiente) y que el punto final del
en posición baja /
(se eleva has1a proceso de 11n,111u1tto se puede dcrcrminnr a menudo por
olb<Uo una simple inspección.
de mezclado
para amasa,)
Mez:cladores-granuladores de alta veloc,dad
Figura 25.4 Mezclado, planotatlo para amils.ildo hume(lo. Bste tipo de grunulndor (como Diosna o Fielder) es
muy utilizado en la 1ndusui~ farmacéutica. Las máqur-
nas uenen un recipiente de mezcla de acero inoxidable
que contiene un impulsor principal con tres hojas que:
se: mueve en el plano horizontal y un3 cuchilla auxiliar
Polvo hümedO con tres hoius (lo hoja cortadora) que se mueve en el
plnnn vcrdcnl ,1 hori1,or11al (F1gur.1 25.6).
Los polvos ,eco$ sin mezclar \e introducen en el rcci-
picntc y se mezclan con el impulsor rotatorio durante

-·
ailfflootodor
Banas
Tuto
de kfF.::>r- del ""°'
aj:usle
Figura 25.5 Granulador osciJa111e
srravcsnr !!I tamiz, cuyo c.,muño dctcrmin3 el tam:tño
del granulo. L:.1 masa debe cs tur suficientemente
hWlleda como paru formar gránulos 5':parndo,. cuando
se tarmza. Si se añude demasiado liqutdo, se formaran
hebras de material y si lu mezcla cst:.i demasiado seca se
tamizará hasta polvo y los gránulos no S< formaran.
Los gránulos se recogen en bandejas y se transfieren 3
un horno di!' secado, aunque él secado en bandeja adc-
lece de! trc~ desvernnjas principales:
t. El ucmpo di: secado i;::~ largo.
., El material disuelto puede rn,grur h¡11.71J 11,1
superficie del lecho di! grJnulos, yo que el
unos mlnuros. A ccnunuación se añade el liquido dé
granulación a través de un :ACCC$0 de la tapa del grunu-
Iadcr, mientras el impulsor ,igue gírondo. El liquido de
granulación se mezcla con los polvos por acción del
impulsor mientras que la cuchilla se enciende cuando y:-J
se ha formado la masa humeda" ya que su función con-
slste en romperla paru producir un teche de rnarerinl
granulado. U11a vez que se ha producido un granulad»
·.iu Isfnceor+o, el producto gtt1nul:tdo ~ dcseargn ni rcci-
picruc tlcl secador de lecho flu1ch, n 1rnve't di." una ,,,olla
de ulurubre que fragmcot::a lo:ii agn:g-ados grandes que
pudieran existir.
La venmiu del proceso e~ que la mezcla, el amasado y
1:1 granulación se reuhzan en unoi. pocos minuto:,
usando lo n1ismn pieza del equipo. El proceso debe vigi·
larse con a1enc1ón, yo. qué lo grJ.nulación progrt.~a con
tanta rapidez que un gr:tnul3do utiliz3bl1! .St pucd~
tr:insfor1nar n1\LY rtlp1d;,rncntc en un sistema sobrca111a-
sndo inutilizubll.'. Pur cant,,, eoc necesario us,ir un sis-
tl.'n'ln di.' n'l1.,nícori2.nl.!ión adecuado qui! indique i:l finnl
d~I p1·occs,l Je granuh1c1on1 e) dcc.:1r, c;uanúo ~e: hnyn
alc:tnzodu un grnnuladu de los propl<dades descad,11. El
pru1..c.i-.11 1n111i:>n':n c.) l'lcn~1hlt: u IJt. ,·or,oi.:1tu1c:1, d.: lu~

370

Fíluo do solida ------::====:)
Cuehflla
lmpuloor do I n¡llo hOJo
Molo<
Figura 25.6 Mezdaoor·graoolador de alta veloeidad.
materias primas, pero este efecto se puede minimizar si
se usa un monitor de punro finnl adecuado.
El mezclador Coueue-Gral es uno variación del
diseño Diosna/F'ir,,IA.-r (F'iguri, 21L 1). Se: baso en el reci-
piente y la cabeza motriz del mezclador pluneenno, pero
l..1 pala simple se rccmplaz.a con dos ejes de mezclado,
uno de: los cuales lleva. tres hojas que giran en el plano
horizontal en la bese del recipiente mientras que el
segundo lleva hoias más pequeñas que actúan como
cuchillas y giran en el plano horizontal en las regiones
superiores de la masa de granulación. Por tanto, el prin-
cipio de funcionamiento es sÍlnilar.
Elé de mezclado
de lf8S hojas
CuU111f..i
Figura 25.7 Granvlildof dé Collett&·GtaJ: ejes y recipiente
d8mezctaoo
GRANULACIÓN
Granuladores do lecho fluido
Los granulndorcs de lecho fluido (como los cquiJ>Qb
Aeromauc o G1att) tienen un diSC:l'io y funcionunuemo
sun.tlares a les secadores de lecho fluido, e1 decir, las p..u-
dculas de polvo se Ouidj¿:111 en un chorro de aire, pero b
adicién del liquido de granulación se vaporizo desde un
iny,.-ctorsobre el lecho de polvos (figura 25.8).
Se sopla o aspira aire calentado}' filtrndc á rravés del
lecho de los polvos sin mezclar para fluidificar lns par-
ricula..~ y mezclar los polvos; cu realidad, 13 fluidifica·
ción es un proceso de mezclado muy eficiente. El
liquido de gni.nu1nc1ón se bombea desde un reservorio
a tra\iés de un inyector de vaporianción suundo sobre
el lecho de parucutas. 131 liquiúo hace que las partlcu-
la-> primario, de polvo oc ndhierun c:unn~io chocan J;n
gotas y los polvos. El escape de material desde la
cámara de granulación se impide con los filtr1Js de ven-
úlución, que se aguan penódicameute para reintrodu-
cir el material recogido dentro del lecho di! tlurdrñca-
cien. Se vaporiza liquido suficiente para producir los
grónulm del tnrnaúu requerido, momento en el que se
detiene 11 vaporlzación p~ro se i.:011tu1Uo uurcdu
eiendo el aire de fluidiz::ici6n. Los gr~nulos h\J1n"-"tlo).
se secan u conunuaeión en ~I chorro de aire de fluidi·
uci6n calentado
lffltajas d.t la J!1UHt1la.ci6,1 er, lcdm Jlurdl). La granula-
cion en lecho tluido üeue mucnas ventajas con respecte
al amasado húmedo convenclonnl. Todo el proceso de
granul3do, que requiere un equipo independiente con
371
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
5-de
••• ---1- L------
r--·, ---~ ----,
1 1 :
I I 1
I 1
I 1
1 1
1 1
!)
-
Etllradil de aire.
y f1ltto de rure ----1 ---------
Figura 25.8 GtllllUla<lo< do lec;ho 1bdo
respecto al método convencional, se realiz.a en una uni-
dad, ahorrando costes laborales, pérdidas por transfe-
rencia y tiempo. Otra ventaja es que el proceso puede
automatizarse una vez que se han opómizado las condi-
cienes que afectan a la granulación.
Dcsoemojas d~ la granu/acii>rr en ltcho fluido. Un
inconveniente es que el equipo N caro inicialmente )'
que lo cpumizacicn de los panime1ros del proceso (y del
producto) que afccian • la ¡n,nulación ncc~sira un tra-
bajo de dc~arrollo extenso, no sólu durante C"I trabajo de
formulación inicial, sine también durante el paso desde
el dcaarrollo ha3l:t la producctón. El trabajo que :\C rea-
Hz.a pnra el proceso tr.adicional y para Ios granuladorcs
de alta velocidad no <S tan extenso.
Se ha demostrado que este proceso de desarrollo pro-
longado y muy especiñcc del producto es un problema
importante para la granulación en lecho fluido en la
industria farmacéutica. Hay numerosos parámetros de
los aparatos, procesos y producto que afectan a la cali-
dud <lfó!l gronulaclc, Iinnl. Se: exponen en laTubla 25.1. [ti
alcance de esta lista, iuruo con el hecho de que cada for-
mulación presenta sus proptOS problemas individuales
de desarrolle, hn hecho que I• gr:,nuloción do lecho
(luido nu nlcance su máximo potencial en la producción
farruacéuucn, lo que se agrn\"3 porque 1::, maycna di! los
compañias (onnul"1:'u11cas 11c11c.n una amplia gan1a Ji:
372
: : 1
11
1 1
11 i-ntro
11 ~--- do ""'11iación
1 1
IJ
LíqtJi<lo
--- de granulación
productos que se elaboran con tamaños de lote relauva-
mente pequeños, o diferencia de lo que sucede en otras
industrias (fertilizantes, herbicidas, productos alimenn-
cios) en las que la granulación en lecho fluido se usa
con éxito y nmplimnenre.
Secadores por pútverizedo
Difieren del método comentado anteriorrueme porque
el procucro granulado seco se elnbora a p3rtir de una
K,•1ución u suspensión en lugor tic lo) parucuhas de
polvo ptirnari.t,. inicialmente )C\.J~. W ,)Vlut.íVu v eus-
pensión puede contener únicamente el fármaco, un solo
excipiente o una formulución ccmplcm
El proceso de secado por vaporización se comenta
compleramenre en el Capirulo 26. Los gránules m,ul-
ranres son esferas huecas que fluyen libremente y la di.s-
i ribución del nglurinunre en esos gránulos (en la perife-
ria siguiendo la migración del soluto durante el secado)
da lugnr a unas buenas propiedades de compactación.
É,.~1c: proceso se puédc U"IUr puna cl:1htir:1r grJnul°" de
comprimidc, nunque l'S probnble que cconómkamcntc
esté justificad<) par:, c,1c propósito sólo ,u,mlo lu, ¡r.a·
nulus iu.lccunJos no se: puedan producir por otros ffitto·
dos. El secado por vaporización puede convertir los
rnaceriales elásncos duros en otros más ductiíes. La lac-
 GRANULACIÓN

Toble 25.1 vartabtff del .1p11r1to, proceso y producto que Influyen en 11 granulncldn en locho fluldo

Pnr6metros dol apq111110 Plrimottos del proc;eso Parllme1roo del prodUclo

Placa de cfistribU06n de a1re carga del ICdlO TlpO efe aglmNlnU>

Fo<ma del cuerpo deC granutador Valc::ldClaieldd aire de fluidizaeión CMbd.'la oe aglulinante

Allura dol inyQclO< Tempe<alln del aire de tluldl1.aclón Oisotvenre dd agkJtinan1e

FuncionamieMo ccn fl'Oslón posillva o negaliva Humtdad del aire de O..ldi2ael6n Coocen1radón de la soklá6<1
do 11tanulacidn

--
Escalada A1Dmlmdón iemperatufa de lá soluclón
Topo de inyodo, degtlloolllclón
Ar,g.J,o do vaporización Materias primas
Pauoa de vapc)riZaáó<1
Veladdad del liquido Hidtolollio del pol\1'
Veklc:idad del aire de alomiz.ación
P,9$16n del a..-. de atomi1aci6n
TolNlñode lo go1A

losa secada por vaporización es el ejemplo clásico y SU$
ventajas con respecto a los cristales de o-lacrosa mo-
nohidrato cuando se compactan se comentan en el
Cophulo 27.
Las ventaias pri1naria~ del proceso son el cario
tiempo de secado y la exposición minimn del producto
al calor debido al breve tiempo de residencia en la
cámara de secado, lo que implica 1.1n mejor deterioro de
los materiales ce:rmoscns-ibles y que puede ser el Un.ico
proceso adecuado para este tipo de producto.
Esferonizadores y peletlzadores
P1Jro alaun113 aphcacrones puede ser deseable tener
mlcroesfcras csfC.ricu densas de un tipo dificil de pro-
ducir con el equipo mencionado. Algunas microesferas
se usan para los productos de liberación controlada del
fármaco después del recubrirniemo con un polímero
adecuado y llenado en cápsulas de gelatina dura. El lle.
nado de la cápsula con una mezcla de microesferns
recubiertas y 1\0 recubiertas pennüirin unn especie de
liberación programada del fármuco unü vez disuelta la
cubierta de la cápsuli.
Un proceso que se &0;1 hubnualmerue incluye proce-
sos independientes de amasado húmedo seguido por la
extrusión de la ro-asa húmeda conseguida en forma de
gránulos alargados o bastoncillos y posterior esferoruea-
ción de.esos gránulos. Corno este proceso se us:1 con
UlOl!I frecuencia para producir mull ipnrticulas de libera-
ción modificada, se corl1-.!nrará con mayor dcraltc.
Extrusión y esteronlaaclcn
La extrusión y esferonización es u11 proceso en varios
pasos que se usa para elaborar partlculas esféricas de un
tamaño uniforme. Se usa principalmente para reducir
parriculas de \.-am npos pnra la liberación controlada
de fármacos. La principal ventaja con respecto a Otros
métodos de producción di: e5ÍCr3"$ o mícrcesferas carga·
das de fármacos es lo capacidad <le incorporar caneen-
traeiones altas de los componentes sin producir parricu-
las excesivamente urandes (es decir, se nccc,it;t un
mmhnc de excipientes).
Los principales pasos del proceso son:
J. Afe:clado en seco de los it1grvdi'1nlílSpara
conseguir una dispersión homogénea de polvo.
2. Arnasado J11í,11edo para nroducir una masa
humeda suíicienternenre plástica
) &trr,:.·iór, pnrn formar bastoncüíos de un
diámetro uniforme.
4. Esjuro,,i:ac,'ó,, para redondear esas partlcula,
y formar partículas esféricas.
5. Secado para conseguir el conterudo fmal
de humedad deseado.
6. Tamizado(opcional) para consc:guir-
la distribución estrecha del tamaño que se desea.
Aplicaciones de la extrusión y esferonizac,ón
Las posibles aptícnciones son muchas, pero se relacio-
nan principülmenre con la liberacién controlada de fár-
macos y un mejor procesamiento.
Lsberación controlada d.:/ fórmoco: Se pueden formar
microes.feras tanto <te liberación ÜUlld.:liaca como de libe-
ración controlada. A su vez, esras micreesferas se pueden
envasar en cóp:;1-uln1 de gelmina dura o compactars« en
coznprhnidos para generar IOnnas posok'.>¡icni urmurms.
l...as nucroesferes pueden contener dos o nú.s ccmpenen-
tes en cada unidad, o bien los componenu ..-s mcompnti
bles se pueden fabricar en nucroesferas dífereutes.
Las rnicrnesleras se pueden re<:ubnr en sublores para
conseguir, por ejemplo> microparticulas dé tiberncrón
rápida, mtcrmedia y lenta 4:!11 l:1 misma cápsula. Estas

373
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
rnulriparriculas densas se dispersan homogéneamente
en el tracto gastrouuesunal y tiene-o unos tiempos de va-
ciamiento gá.suico y di: tn\nsico Intestinal menos varia-
bles que cada. unidad por scparadó, como sucede con los
comprimidos monolíticos recubiertos.
Pro«sa,11iuut;>. El proceso di! extrusión)' esferonización
se puede usar paro aumentar la densidad aparente, meio ..
mr las propicd•des de dcslizomicnto y reducir los proble-
rnas Jc.ri~> del polvo que se cneucntre hobitualmc:ntc
en hJ!> polvos de principio ,11:tivo y excipleme ccaruto son
do b:)J3 densidad y estnn ñnamerue triturados.
La extrusión y esfcronizución es un proceso que
n.:qu,cre m~s trab:110 que otras formas de gronulnción )',
por tanto, sólo se: uebe tener en cuenta cuando oeros
métodos no son sntisfucrorios pona ese íormulac:i6n en
particular o son inadecuados (es decir, cuondo se re·
quieren e,ferus).
Propiedades deseadas de los microgránulos
fonna esférica uniforme,
Tamaño uniforme.
Buenas propiedades de deslizamiemo.
Envasado reproducible (en cápsulas de gelatina
dura).
Concent.ración alta.
8•i• fri!lbilidad.
Poco polvo.
Superficie homogénea.
Fácal de recubrir.
Unu t..:.: rtcub1i:run:
MancH:nc:n todas 1~11 propiedades meec-cnedas.
Tienen la, c;:1rru,ac:risti<.:us deseadas de hberacrón del
fórmoco.
Proceso
.'tl~:,la® t"JI seco ele! /01 iugrcdii:rtl~s. Ut11120. un equipo
normal de mezctndo de polvos.
º"'""us,!>r-,1 cr, J11in,,:r/1>, Est~ etapa uimbién uliliz3 un
equipo y los procesos norrnah ..-s qui: M! usan en lo granu-
lación humedn. Hny dos diferencias principales en el
paso di: granulación con respecto n la granulación parn
compacraciorc
l. La cantidad de liquido de grunulacioe.
2. La rmpcrtancin di! conseguir une dispersión
uniforme del liquido.
Es probable- que la cantidad de Iiquido necesaria para
conseguir esferas de un tamaño y esfericidad unifonnes
sea mayor que la necesuoa puru tlt"JA granutacton Sit'tlíl~i'
de comprumdos. Un:1 mala dispersión del liquido dnrú
lugar 3 un producto de mala calidad.
374
Extrusión, La extrusión produce bastoncdlos de un
diámetro uniforme partiendo de la masa húmeda. Para
ello, la masa húmeda uuuviesu a 13 fuerza unas matrt-
ces y se moldea en pequeños partículas cilindricos de
un diámetro uniforme, Las partícula, extruidas se
fragmentan en longitudes similores por su propio peso.
Por uantc•, el material extruido debe tener una plasucr-
dod suñcienre pnru deformnrse. pero no tanta curno
p8rit que la~ ~rticulo.1 c:ictruidn, :;e ndhicmn o nrrn,
parrlculas cuando se recogen o cn,ollan c:n el esfeeom-
zador,
Hay muchos diseños de extrusur pero, en üeueral, Se
pueden dividir en rre, cln,cs sc¡:ún el mecanlsmo ,11! all-
mcnt.ación:
E~trusores de alimentación pur tormllo
(oxi•I o de pla<n rcrminnl, de cúpula )' radiales).
Los cxtrusorc-s de alimentación por gravedad
(rodillo cilíndrico, rodillo engranado, rad,aJ).
Extrusores alimentados por ph1lón
{de marullo).
Las dos primeras categorías (Figura 25.9) se usan para
desarrollo )' producción, pero la tercera sólo se usa
para e) trabajo de desarrouo experimental al ser fácil
aíiadir instrumentación,
Las earrables que- afectan al Pl.'OCC$Q de extrusién pri-
mttrio son:
La velocidad de alimcrneción de lu masa hurnedu.
et diámecro de la matriz.
La lont:t:irud de la matriz.
El contenido de agua de IA mníla hl.Jmeda.
EKtruSOfos a1itnat11.ados
• '°'"*"
ExttUSOfes alimetitados
por grawidad
..."
C...ndnc.o
Figura 2S.9 Reptesentacoi 9sqvemát1ca dé IOs. éÁ"WSOf@$
en la proctucoón

Los propic.d:tdcs dt!I exiruido y, en consecuencia. de las
esferas resultantes, dependen en gran medida de la plas-
ücidad y cohesivided de la masa húmeda. En gc::nt:r"311
una masa húmeda extralble tiene que estar más hume-
decida que la que seria apropiada para la granulación
eonvencional por amasado húmedo.
E.tfi"to1n·::ación. La función del cuarto paso del pro-
ceso (es decir, la esfcronizaciónl es redondear los bas-
tonci11os producidos por extrusión en tus purrtculas
esCe ricas.
Se n:a1tZA en un aparato de diseño relatlvameme scnci-
Uo (Figura 25.10). el componente de rrabaio consiste en
un recipiente que tic-ne unas paredes laterales fijas y una
placa o dssco que gira rápidarncnce en el fondo. El redon-
deo del extraído en esferas depende de las fuerzas de fric-
ción generadas por las colisiones partícula-pnrtícula y
particula..cquipo. El disco del fondo tiene una superficie
ranurada p:aro aumeruer estas fuerzas.Habtrualmeme se
u¡an dos parrones geométricos:
Un patrón entramado reticular con surcos que se
cruzan en 3ngulo recto.
Un patrón radial con surcos que discurren
radialme:ntc desde el cemro del disco.
La transíción entre bastoncillos y esferas durante la
esferonización se: produce en varias etapas que se des-
criben mejor si se examinan los ding-romas siguientes
(f",gunl 25.11). ' a\1icrocsícrus n,!\, fuerte!
Si ta mou es demesiado seca no se formarán las esfc-
ros; los b:lstoncillos ~61o se transformarán en pt:$U~.
S~·~t.adc. s~ rcq\.Uere '-tno eu1pp de '""'"-:.rln p-:.r:i :1lr~n-
zar el ccntemdc de humedad deseado, lo que es a me-
Producto llllmOOO qeo va fo,mando
es.feras durante el movimiento iótico
Rueda <fe fricción 11ratoria
Agure 25.10 Esferonizndor "-'e n\uCGlrn el mOY1m.&.n10 tót,co
caracten$bCO (como el de una cuerda) de las microesferas
CJ.Ji1 se fonnan en el reclpien1e del esleron12odor <1urt1nce
IU lunoonamtCnlO.
GRANULACION
o o
(a) (b)
Q(e)
o (d)
o
(e)
Ehpsoide
Cl.ndfo Ci6náto Pesas Esleta
con borde,
r-,idoooos
Tiempo dO esf9~2GCIÓfl ---
Figura 25.11 Represent;leión deJ mecanismo de
es~. En el diagtama 9é ve lL'I tivt'Muclón OOSdc
oas partlallas cilíndricas (9) en partíe<Jlas cillndñca• ceo -
r~ (bJ, después l!n fo, ma de pesas
(cJ a eópsoiOes (tf) y, nnaimcmo. osfor..u; le).
nudo el paso final del proceso. u~micrcesfera, se pue-
den secar en cualquier sccadorn que se ¡H11.!(111 user pnrn
granuíacscnes convencionales por vía húmeda, Inclui-
dos los secadores de bandeja y los secadores de lecho
fluido. Ambos se utilizan con Cxito para la extrusión o
c:sfc:roniz.ación. Si se produce 1a migración de solutos
{Capitulo 26) durante el secado de las esferas húmedes,
puede dar lugar a:
Un aumento de la velocidad de disolución inicinl
a\\od16e:aci6n de tos superficies, lo que podri.11
ttducu la adhesión de cualquier cubierta pelicular
:añ:atlid-"
Tamrzado. El tamizado puede ser necesario para
alcanzar la distribución de ramaño estrecha que: se
desea. Se usan tamices normales. Sin embargo, este
paso puede no ser necesario si todos los pasos previos
se reahun eficientemente y con un dcsnrrollo cuida-
doso de las condiciones del proceso y de lo fcrmuta-
cien.
Variables de la formulación
L..t composición de 1:, maaa húmeda ea critica ptara de
terminar las propiedades de los particulas producidas.
Durante el paso de granulación se produce una maso
húmeda que debe ser plástica, se dcformn cuando se
extruye y se írag:n,c111a para formar particulns eilindri-
C3S de un tamaño uuifurrnc, que se deforman con
facihd.1.d en partículas esféricos. Por tanto, el proceso
tiene una serie eorupleju de n.:qui"'1ll.-"> tnuy 1110unJo~
por los componentes de In formulación de las micro-
esferas.
La cx1ru)1011 o esfcronizecién es un proceso versátil,
capaz Je producir ¡;ró1·11..uos esféricos con prOpíi:,t1u.h:s
375
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
muy titiles. Como requiere más trabajo que las técnicos
de amasado por via húmeda mas htabituales, su uso se de-
beria limitar a las aphcacsones en las cuales se requiere
una esfera y las demás técnicas de granulación no son
adecuadas.
La npllcación més frecuente del procese es producir
microcsfcras esféricas para. la liberación controlada de
un fármaco.
&, IJCt..:CS<.uh, ClJlCln.h:1 t,iea1 )J!, l,llV¡JieÚ.a.\.l~
de las microesferas y la forma en que el proceso y lo for-
mulación influyen en Ja capacidad para conseguir estos
objetivos.
Granulacíón en rotor
Este proceso permite la fabricación directa de esferas
a partir de polvo seco. En el granulador de Freund
se introduce la mezcla de polvos en un recipiente y se
humedece con el liquido de granulación desde un
vaporizador (Figura 25.12). La placa gira con una
velccidnd elevada )' la (uena centrifuga mantiene lo
masa húmeda en los bordes del rotor. Aqui, la difcrcn-
cin de velocidad entre el rotor )' las paredes estáticas,
cornblnada con el llu•o ascendente del aire que rodea
la plncn del rotor, hace que la masa se desplace cu un
movimiento tór ico, dando Jugar a la formación de
mlcrocsferas esféricas separadas. Estas esferas, que, en
realidad, son gránulos húmedos, se secan por el aire
que entro. caliente procedente de la cámara <le aire, que
también actúa como u11 seno de presión positiva du-
mme lu granulación.
_..J
Acoesodo
desc~rga---+
I ,
Figuro 25.12 G,anulaOOf ese Fr91.b:1
376
Usnndo esta técnico es posible continuar el proceso y
recubrir las rmcrocsferas con una solución de recubrí-
miento que se esparce por vaporización sobre las micro-
esferas secas girando c;onúnu.anu:nlt:. Además, pueden
producirse mic:roesferas laminadas usando microcsferas
no recubiertas como nucleo ea una segunda granula-
ción con uno mezcla de polvo Je un segundo cornpo-
nente o componentes.
ll\.1-1,.~.ui,,,)
Granuladores en seco
La granulación por via seca convierte h11 partículas de:
polvo primario en grinul05 usando la aphcacicn de pre-
sión sin el uso intermedio de un liquido. Por cuuc, se
evitan las combinaciones con alta temperatura que
pudiera bacc:r que d producto se degrndnse.
Se uecesuan des piaas del equipo para la granulación
por viu seca: primero, una máquina para comprimir lo¡
polvos secos en polvos compactos o escamas y en se-
gundo lugar, una mol.icnd.- para fragmentar e~tot pro ..
duetos intermedios en v,lnulos.
Por doble compresión
Los polvos i,cco~ se pueden comprunir usando una
tablcteadora convencional e, más hnblruulrncrue, se
puede usar una eran presa rctarcna reforzada. Eate pro--
ceso se conoce como tdoblc compresión- y el producre
compacto que se elabora en el proceso (que uene habi-
rualmente un diámetro de 25 mrn por un grosor aproxl-
mudo de J 0 .. 15 mm) se conoce como H11gotc! o tablero-
T"pa U01 s1010,
1nyect0< dfl wpouit1ción
S~IOI'
t Cámaro do ture
A.ilo:or
Entrada dt alrt
 GRANULACIÓN

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Figuro 25.13 Compadaaón con ro<lillo: •> tipo AJexandciwcrk y b) topo Hull.

ucs. Para fr-:igmenwr estos: m:1r.-ri:1lcs cnmpacms es ade-
cundo el molino de martillo.
Compactadores de rodillo
L:1 compactación por rodillo es un método alternativo
más suave en et que la mezcla de polvo se extruye
entre dos rodillos para formar una lámina cornprimi-
da (Figura 25.13) que suele ser débil y quebradiza y
se fragmenta inmediatamente en escamas. El trata-
rnierno que necesitan estas escamas para romperse en
gr,lnulos es más suave y puede hacerse usando sólo el
unnix.
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-
26
Secado
Michael Aulton
INDICE DEL CAPÍTULO
Introducción 380
Secado de sólidos humedecidos 380
Conlenldo de humedad de los sólidos
humedecidos 380
Con1enldo lota! de humedad 380
Agua libre 380
Conlonldo do humedad en equilibrio 381
Agua ligada 381
Humedad re"31iva (HA) del aire 381
Temperatura de la ampolla húmeda
y de ta ampolla seca 381
Contenido de humedad en el° aire 381
Relación entre el conlenido de humedad
en equ~ibrio y la humedad relativa 381
Pérdida da agua de los sólidos humedecidos
Mélodoa do aocado 383
S6CaoO Ge SOlldOS hU111tn.h~c.:IUOS
Po' convección 383
Lecho lijo (o estático) de secadO
por CC<N<ICCión 383
Secador de bandeja 383
Velocidad de secado en los lechos fijos 384
Periodo de velocidad constante 384
Primer período de descenso
de La velocidad 384
Segundo periodo oo dosconso
de la velocidad 384
Secadores por convección d,n:lmicos 384
Secador de techo Huido 384
Von\ajac dql &ecado en lor.-"'r.i fh,irin ~A~
Desvenlajas del secado en lecho Huido 385
Secado conductivo de sólidos humedecidos
Horno de vacio 386
Secador por volleado al vacio 387
Secado de aólldo1 humedecidos
Po' radiación 387
Transnuslóndel calor radJan10 387
Uso de ta radiación infrarroja 387
Uso de Ca radiación mlcrocndas 367.
Producción y acción de los micrOOfl(l')S ¡¡a-,
Secador microondas para gránufos 386
Vonlajas del secado por microondas 388
Desveniajas dol secado por microondas 389
Secador•• para 1oluclones dlluldns
y suspensiones 389
Sacador da lambor 369
Venlajas del secador da tambor 389
Secador pOf vaporización 389
Ventajas del proceso da secado
por vaponzación 390
Desventajas del proceso de secado
PO< vopo,tzaolótl 391
382 Uoo del proceso do secado
pOf vapoñzaolón 391
Uot111uclón 391
Diagrama de fase dol agua 391
Apllcaolón del diagrama oo laso dal agua
a la liol1hzación 392
Elapas dal proceso de lloflllzaclón 392
Eiapa de congelación 392
Congelación do la cul>ie1ta 392
Congolación por eentrlluga evapomtlv.J 392
Elapa de aplicación del vacto 392
Eiapa de subllmaolón 392
Secada primario 393
Transferencia do vapor 393
Exlrll(lClón dol vupor 393
Volocidad de secado 393
Seca<JO seounaano 393
Envasado 393
La iofilizaciónen la práctica 393
386
Ven1ajas 393
Desven1ajas 394
U90S de la fiot1lizoción 394
Mlgrac,lón de solulos durente ol socndo 394
M,graclón lntergranular 394
Migración inlragra nular 394
379
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Consecuondas de la migración do soMoe 394
Pétdlda de p,lnclplo aclivo 394
Moloado do los oomprtmldoo de color 394
Migración de los aglutinantes solubles 395
Influencia de los !actores de formulación
en la migración de solulos 395
Naluraleza del sustrato 395
Vl$CO$Ídad del liquido de granulación 395
lnl!Uencia de los parámetros del proceso sobre
la mlg111Ción do aolutos 395
Mé1odo do seceoo 395
Conlonido inicial de humedad 396
Algunos aspectos prácticos de la minimización
de la migración de sofutos 396
Referencias 396
Bibliografía 396
INTRODUCCIÓN
El secado es una operación importante en la fase pri-
maria de la í11hric:ición farmacéutica (es decir.en la sin-
tesis de principios activos) y hubituatmente es 12 últim:.t
ct3pa del proceso antes del envasad", siendo importante
que la humedad residunl sea suflcieruemenre baj:a. como
para pre-w.nirel derertoro del producto durante el alma·
cenamleme y garantizar unas propiedades de desliza-
miento libre durante su uso. Es iguulrnente Importante
(y, probablemente, más frecuente} en Ja fabricación
,;;e.cuod::ari:a (de la forma posológtca) después del proce-
dimiento habitual de granulación por vin húmeda
(Capnulo 25) duranre la prepnmcién de los gninulos
ante~ de lo compactación del comprimido, En co111lC-·
cuencia, la cs11bilidad, las prupicdudes de dc:sh1..an,1c.n1u
y I:, compactibilidad dependen de I• humedad rct.idual
(véase Capitulo 27).
Este capitulo se refiere al secado de la etapa sólida, a
partir de un sólido humedecido o de una $Olución o sus-
pen~ión de los materiales que (ormnrian el producto
seco definitivo. Amiguameruc, las soluciones o suspen..
nones se coneeureuban prlrnero por cvaporacién del
rn:lximo de liquido posible ames del secado de la pasto
intermedia qui! se obtenía en ese procedimiento. Los
equipos como el secador por vaporización (véase más
adelante} son ahora capaces de producir un producto
seco a parrir de la solución o suspensión en una sola
operación.
La mayoria de los materiales furmucéuricos no están
101:1Jm(!n1t: exentos de humedad «seco como el hueso-),
sino que eonuenen algo de agua residual dependiendo
de l,1 temperatura y de la humedad del urre ambiente ;1
la que están expuestos. Este aspecto se comenta con
más detalle más adelante.
Algunos productos cristalizados húmedos pueden
liberarse de gran parte de su humedad residual me·
dinme un tratamiento inicial en unn centnfuga -elimi-
380
nndora de egua-, que uene una eonstrueción similar ai
uno s..:.codorn dornéslico. No obstante, de coro n este
caphulo el secado se define como ti extracción tic todo
o Ju mayor parte del líquido mediante el surnlnisrrc de
un calor latente que pr()\'Oa. la vaporización térmica, es
decir, que un liquido se convierte en vapor, En la mayo-
rio de los casos el ,liquido-. será agua, pero también
puede ser necesario eümmar drsolvcntcs volátiles, corno
isopropnnel, en un proceso de secado. Las propiedades
flsicai son ~imilorts en cuanto a la nnturnlc1.t1 del
ll4uidu, aunque lu, d,~ol\"Cntc, vvláuJ~ se suelen recu-
pcrar posteriormente por eondensución (en Ju.:ur de
expulsarse hacia la atmósfera). La toxicidad y carácter
inflamable de IQS disolventes orgánicos plantean proble-
mas de seguridad.
SECADO DE SÓLIDOS HUMEDECIDOS
Puru entender esta operación, es necesaria unu explica-
ción preliminar de algunos términos importantes que se
definen y explican a continuación utilizando el ogua (el
disolvente farmacéutico má$ utilizado). Sin embargo,
Citas explicaciones y conceptos son igualmente aplica,
bles n otros líquidos relevantes (cerne etanol. isopropu
nol, erc.),
Contenido de humedad
de los sólidos humedecidos
El contenido de humedad de un t.ólido humedecido se
expresa como kilogramos de humedad asociados o I kg
del sólido sin humedad o -seeo como el huesos. Es
l
'
decir, un eoruemdo de humedad de 0,4 indica que hay
0,4 kg de egun cxtrnible Por ktlo¡,_'T'UJJ\O de súliJo vsccu.t
que se obtendrá después del secado completo. /\ veces
se calculn corno el conremdo porcentual de humedad.
Contenido total de humedad
Es lo cantidad total de liquido que se nsocía a un
1,<,lld\1 humedecido. En el coruexui del sccudo, no todo
el liquido se puede extraer fácilmente por los procesos
simples de evaporacién que usan lo moyorio de los
secadores Iarmucéudcos, El aguo 4ue ee extrae fácil-
mente se denomina contenido de lnrmedo d libre,
rnienrras que la humedad que es más dificil de extraer
en In prácricn se conoce como contenido de ñurne-
dad en eoutttbrto (vé2se mi\, odclan1e). 81 ugua que
se extrae fñcilmencc: se conoce tan1bién como ogu,1
libre.
Agua libn:. Este agua exsste como un hquldo y ejerce
su presión de ,·u.por complc,a. por Jo que !I! puede
extraer fácilmente por C\·aporación. Durante eJ proceso
de secado, este:agu:i se pierde f.icilmente, pero 1:1 sólido
resultante no queda completamente libre de moléculas
de ngua; es lo que" se conoce como seco al aire. 1
-

Contenido de humedad en equilibrio
Los procesos de secado par evaporación no climinanin
rodu ln humedad presente en el producto bumedccido,
porque el sólido se equilibra con la humedad que bayo en
el aire. El contenido de humedad que haya en un líquido
en condiciones ambientales de equilibrio se: conoce como
contenido de humedad en equilibrio y su valor WÓ!l con
la remperarura, humc:dad y naturaleza del .sólido.
Agua ligada. Parte de la humedad que hay en un
.sólido humedecido se puede adsorber en las superficies
del sólido o se puede adsorber dentro de su estructuro
hasu1 tol punto que 54: evite el desarrolle de su prc1ion
de vapor completa y su eliminación por evaporacaén.
füta humedad se describe como •ligad•• y es más dificil
de extraer que el agua libre. El a.gua adsotbidn se une o
la superficie del sólido como molécula, individuales de
agua que pueden íorrnar una mono o bicapo en la
superñcie del sólido. El agua absorbida existe e.11 forma
líquida pero queda atrapada en los capilares del interior
del sr\li.-in pnr 1.::a tll"ns.iñn de ....uperficie, de foema que no
puede ejercer su presión de vapor completa ni se pierde
fácilmente por evaporación,
Humedad relativa (HR) del aire
El aire a una temperatura dada es cap:az de captar el
vapor de a¡u• h:asto que se sarurn (HR 100%). Se trata
de uno solución simple de agua en el mre que si¡uc lb
reglas de la mayoría de l:.s soluciones, como es el
aumento de la solubilidad al aumentar la temperatura,
uno 3-0lubihda.d miilWna c.on "na t.o:mpenlutO py_rtirul~r
(Satur.ación) y ·1a prccipit:acion del soluro por enfria-
miento (condensnclóu, lluvia}. Si aumenta la tempera-
tura, el aire podrá captar más humcdud y In humedad
relativa disminuirá.
Este efecto se debe a que la H R porcentual se puede
definir como:
Presión de v~por del vapor de agu:, cn el aire.
• 100
Presión de vnpor del vapor de '1gun en el aitt
s.1turado n la misma temperatura
Este resutmdo es ap,·oxi,uada1t1e,,,11igual a la sott1-
r,,ción por<.'C!ntual, qué es el cociente:
Musn de vapor presente por kg de aire 5C<:o
• 100
~'\asa de vapor requerido para saturar I kg
de aire con le mjsme temperatura
Esta relación muestra que l:1 humedad relanva del aire
depende no sólo de In cantidad de humedad presente en
ti aire, sino también de su remperarura, ya que la canti-
dad de agua necesaria para saturar el aire depende tam-
brén de la temperatura.
SECADO
Obsérvese que durante et secado por convección, en
el que et :ure caliente se hace pasar sobre la ~upaficu: de
un sólido húmedo, la humedad relativo puede aumentar
como consecuencia de dos factO.r'C'S distintos:
1. Captación del vapor de agua evaporado desde
el sólido humedecido.
2. Enfria1niento del aire suministrado a medida
que transfiere <,~k,r bat.i~ cl svlir..h,hu,ncdccido
(enfriamiento por cvnporación) .
Si el cnfrian1ien,o es excesivo} la 1cn1J)('ratw-.a del 21fC'
puede caer huta el vnlor conocido como pu,110 da
roe/o, en el que el agu1 hqu1da K condcnierá y dtpn,~ ..
rnra.
Temperaturade la ampolla húmeda
y de la ampolla seca
Si se preparan dos termómetros similares, y se man·
riene la ampolla de uno húmeda con una mecha de
algodón bumedecedo sumergid.a en un reservorio con
agua, este termómetro regiscrari. una tcmpcrsrurs m:i.s
baia que la de 5U veeieo que tiene la ampolla seca
(r,guro 26.1 ). Esta diferencia se debe al •11fria-
,.,.i~ntt, euaporarivo, ya que el calor latente de la eva-
poración (Capitulo 38) se cuptu del calor sensible del
agua que rodeo lo ampolla Oc forn111 sumter, lo rem-
pcratura de un sólido humedecido ~e manuene hn11
micnt.r.a~ conserve el agua libre, pe.ro aumento ht1c11 la
tcn1pcr=nura del asre de secado a medida que ava.nta el
"1-N'iulo Pnr Íl.1l'Uul.:1, muchos. materiales pueden sopor,..
tar rernperaruras más ahas cuando se encuentran en
estado seco.
Las dos temperaturas serán iguales sólo cuando la
humedad relativa SC3 del t 00'%, ya que en esas condi-
cienes no habrá e,.-apor.1ci6n de agua dcl manguuo. En
realidad, ta n:lación entre la temperatura de la ampolla
seca y la disminución de temperatura en la ampc>lla hú-
meda como consecuencia de la cvaponu:ic\n es tan pre-
cisa que estas lecturas se pueden usar paca c-aleul:ir
con cierto exacnrud 111 humedad retauva porccnrual
del 3Írc.
Contenido de humeded en et eve
El contenido de humedad en el illl"C es el contenido de
humedod expresado cemo kg de a.gua por ka de .ún:
como -hueso secos, y se: debe disungwr de la humedad
relativa. El ccmemdo de humedad no se altera por el
cambio de la ternpernrura soto, excepto si se C3.pl3 m:is
humedad desde el aire.
Relación entre el contenido de humedad
en equilibrio y la humedad relativ"
El contenido de humedad en equilibrio de un !.61ido
expuesto al aire huml!do vario con la humedad rela-
381
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS

-Ampolla tlumoda...
30
1
28 (1)
26
24

-
J

J-
22
20 )

--
18
10 , . )
14
/
12
J , '
10 .,,
8
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I
o
01loroncia
___ ,¿oo lectura •
2
I
'
3'

O O 10 20 :JO 40 50 60 70 80 90100
Humedod <Ñliv.1 (%)
Figura 26.2 Equmn,10 lípiCO del oom90IOO ae humodad
a 20 'C IJ Material•• C<l<1 ahmóón 2¡ Mll- ,mí~•
y ti1><011os 3) Stisltin~, 1norg8~a,.como CAOlin

1
1_ ~lecha de museiina
1
1
1 nido de hunu:ducl, precisamente porqu..: )'8 se hu alean-
-----+-+. :-....-_-
----r------
-_-_-_-_,_ --- _ reducir el contl!nid,'l de humedad del ~Olido que "r.
Agua
-.:--::::-~J 1:.:. -:.-::.-::.-
---------
----------
Figura 26.1 Temperaturascon ampolla humecta
v con a!Tl)Ola seca.
riva, como se muestra en algunos trazados upicos
(Figura 26.2). Las condiciones atmosféricas h:.tbitualc::s
son del ordee de :20 "C y humcdod relnriva del ;o. 75%,
por lo que si se expone a In uunóstera un minera! como
e1ohn contendrá aproximndnmcntc un 1% dt hume-
dad, nnenrras que un producto con uhnfdón puede con-
tener ha.st3 un 30'}{, u n1ás Los n1uu.:rialcs expuestos o
las condiciones hurnedas gannrán en humedad, por lo
que el secado hasta un contenido en humedad menor
del que tendrá el material en sus condiciones normales de
U!'IO no supone ninguna ventaja.
Pérdida de agua de los sólidos humedecidos
Cumu se h.:2 exphcudo nntcriormenrc, el agua hbn: ce
pierde tactlmente por evaporación hastn que se alcanza
el contenido de humedad en equilibrio del bólido,
corno se ve en la Figura 26.3. Una vez que el sóhdo
alcanza su conterudo de humedad en equthbrto, si se
prolonga el tiempo de: secado no cambiará c:I ccnrc-
zndo ln situnción de equilibrio. La unica formn de
muestra en 11.1 Figura 2b j es rcclucir h1 humedud rela-
tiva del aire ambiente, lo que puede hacerse mecáni-
camente a gran escala con un siercma de aire accndr-
cíonado. A pequeña esenia, se usnn habituntmemc
desecadores. El ge] de sílice (un secante normal de.
Iaboretorio) no capta ugua drrectamenre del sóhdo,
sino que act(1a extrayendo c.:l a¡u::a del 21rc, es decir.
reduciendo la humedad rch&u\·o hw,,ta. apruxunudu-
mente el 5-1 o•y,.., lo que, u au VC'l• desptaeo la curva de
secado de la Figura 26.3 hacia la i'zquierda y reduce et
contenido de humedad de los sólidos que se encuen-
tt:in en el desecador. El pcneóxido de: ÍÓJ(oru actü~ de
forma idéndca, pero tiene unn afinidad nún mayor por
el ag-un en el ulre nlmaccnado.
Huy que dt.:8Uh:Rr que, en 01.: punro, to hunhtdotl
puede tt!Cu1,crursc muy r.\pid11m~ntl! desde 111 otmós-
Icra si el sútidc vseco- se expone al aire ambreme. Por
tal motivo, no es necesario •sobresc~ el producto. Si
es necesario dejar' un contenido bajo de humedad resi-
dual por In inestabilidad hidrohuca dc:I rnatcrinl , el
producto seco debe sellarse con un mcrcdo eficaz
frente n la emmdu di: humednd. También hny ~ue
mencionar qui! ~lgun,,s m,nerialc• (los a,ránulo) de
compnnudos son un ejemple clasH.'O) ocnen unas pro-
piedndes de compncración 1n~Jot\.~ s1 se queda unu
pequeña curuidud {l-2'Y.•) de humedad re>uJunl.

382
 SECADO

Líneo CHE
/ SECADO DE SÓLIDOS HUMEDECIDOS
/ POR CONVECCIÓN
MClibre .........
/ lecho fijo (o estático) de secado
......,/ por convección
.....·
Los factores que afectan 1.1 este tipn de secado se pueden
Ilustrar haciendo referencia u la construcclón y uso de
CHE on ••• una. forma. ~in1plc de secador, el secadee de hondc>11
tempeauvrl!i y (con esrames o comparrimierucs).
humedad rotativ.1
Secador de bandeja
Un tipo eficaz de secador de bandeja es el de circulación
dirigld-J. que se muestra en la Figura 26.4. El airé Iluye
HA(%) en la dirección de las flechas sobre cada estante pur
Figure 26.3 Pfrdda de agua de un sóhdodurante e:I secedo. orden El material húmedo !C coloca en tas bandeias
El - humOdeCldo antas oet eecnoo oncuen,ra "º
en la slluac:,or, (1/. Puedo pe«l•1t aguo por WilPOIOClón naSla
poco profund;a,s que descansan en IOi estantes y los ele-
mentos e1ktricos o los chimeneas colcnrudu.s por vupor
III poibón {e), •n ta qvo se alcan;-..o cl cqu1hbtio dol coruonidO
de hc.mtMJ8d en esa HR. LB UfllOD 1ormo do quo el sólido pueda se suaan como se ve en la imagen, por Jo que el aire 3oC
pc,der más agua es teducir la HA dol ambiente o almósJera recalienta periódicamente después de que se haya en-
de almacenamiento ha.SI.a (3) con gel de s-ilice o hasta (4) (riu.do al pasar sobre el material húmedo de un estante y
con pen;oJCfdo de íésíoro, anres de pesar sobre el material del siguiente.
El calor de evaporación laten re requerido se transfiere
por convección desde el nire y la velocidad de traasfc-
rencia de calor se puede escribir i::01110:

MÉTODOS DE SECADO Vcload•d de Lransfcr<ndn de calor, (,fHld1) • li,A ,rr

Cuando se estudia la forma de secar un material h,ay Donde hr es el coeficiente de trnnstcrencia de color
qu.: t~ncr en C\le-tl\Q los ¡i3,1i.-.n,v,;: i10:r,i•r10,;:· {C.!lroulo lR) p2r::1 la rransferencia de calor convectivo.
El valor de Ir., escila habi1ualroenu~ en torno a l 0-20 W
Sensibilidad al calor del material que se seco. n¡-z K-1, por to que la transferencia de calor desde el aire
Características físicas del material. es relativamente ineficaz y el secarlo ccnvectivo es lento,
Necesidad de asepsia. de tal forma que los: marerinles húmedos pueden tardar
Naruraleza del liquido que se vn a extraer. hasta 24 horas en secarse.
lis.calo de funcionamiento. Hay erre fnctor unporrnrue que: controla In velocidad
Fuemes de calor di;poniblc!li (vapor, elécrrico) de tJ.CCJdo: el vapoi de ogu3 debe ntr:1vcs:sr l~s c2p:u
limitr0fcs que se cncucnuun en 1:, guperflcle c1~11,n} del
Los principios generales de un secado eñcrente se pue chorro de aire turbulento. Para Q\1C ello ocurra, la
den resumir: humedad relativa del uire debe: mantenerse muy por
debajo del nivel de saturación y las capus bmitrofes
GrJJi superficie para transferir calor.
Transferencia eficaz del calor por unidad
de: superficie (paro suministrar soñcienre calor
latente de vap0r;z0,clón o calor de sublimación
en caso de lo liofili?.'1ción).
Tr.1.nsíel\:ncia eficaz de la masa dt1 aguo. evaporada
a través de las capas lirnlrrofes, es decir, turbulcnci11
sufícierue para mirurmzur el grosor de los capas
circundantes.
Extraceión eficaz dc:1 vapor. es decir, un aire con
humedad relativa baja a una velocidad adecuada.

Es conveniente clasificar los secadores furmncéuticos

segun el método de trnnsfercncia de calor que utilizan,
es decir, convecuvo, conductivo o rndiantc. Figura 26.• Secat10r do t>andoja con r,lrcul{l,:16n ,,ng,da
383
 DISEÑO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
deben ser pequeñas. Estns condiciones se consigutn si
se manuene un íluic de aire turbulento enCrgico sobre la
superficie: )' con el rccalcntarniento penédico del aire a
medida que desciende lo temperatura, de forma que
puede. captar mó.s humedad.
Velocidad de secado en los lechos fijos
Se ha encontrado que: la velocidad a la. que se produce cl
secado ríene ciertas fases (Figura 26.5) en las que
el cambio del contenido de humedad se dibujo frente •I
tiempo. Entre A y B la relación es lineal, lo que se conoce
como periodo de wlocidad co,,.tca,,te, m¡cntra.5 que
entre u y e la velocidad do pérdid• de humedad durni-
ouyc y M: conoce como período de »elocidod desc11n-
dente. El final del periodo de velocidad eoostante, B, se
denormna contenido de ímrnedad critico.
El prírner periodo de velocidad descendente
mantiene una relación Lineal, es decir, el descenso de la
velocidad de secado es uniforme, mientras que en el
segu,,do periodo de velocidad descendente hay un
descenso continuo de ln velocidad de secado hasta que
se alcanzo el equilibrio del contenido de humedad, A
conrinuacién se unali:torá cadu uno de estos periodos
con moyor detalle.
P.:ríodo de oeíocídad cunscant.:. En una condiciones
dadas de remperarura y humedad, la mayoria de las sus-
tancias se seca con una velocidud similar en el periodo de
vejccided constante. Sé ve que la velocidad de evapora-
ción de) Jecho de secado es similar e ta del disolvente solo
desde una superficie sin líquido en las mismas condicio-
nes, lo que indica Que la evaporación se produce desde la
superficie húmeda del sólido y que l:i superficie se: man-
tiene húmeda en este período como con$CC'UC'ncla de que
el líquido se cstA rccmptuzando desde debajo con ta
tmsrna velocidnd con la que $1.! evapora,
Lo, factores que controlan este periodo son la vcloci-
dad a la cual se puede transferir el calor y la velocidad
de extracción del vapor, como )'9 U'. ha comentado.
Primer /)'riodo de <ks,;enso de la wlodJad. A medida
qu..: se elimina la humedad del;;, supecficie, se alcanzará
A con el rlltlci:rinl más humedo,
B
-------- · • -·- --------CCH
- - - - - - - - - - - _ -::_,-_,,_...,:C"--·
CHE
Tit:tlllµ(I
Figurt1 26.S Curvt\ do secado CCH. con.tenido cn1ico
de humeood CHE, contMldo de humedad en equilobno.
384
un punro en el que In vc1ocldad de evaporación no C!C
suficsente parn satur..ar el arre qee e~uen comacto con f:&
supcrílcie, l::r1 estas condiciones, li \'clocidutl de secado
estará limitndn por lo velocidad de unnsfercncia cnpílar
del liquido hacia la superficie del lecho húmedo y, como
esto es cada vez má1 dificil a mc:dida que el lecho se
seca, el nivel de disolvente disminuye y, por tanto, tiene
que recorrer un Lr.1_yecco mayor basca C'I punto de t:V3-
poración. En consecuencia, la wlocidad de sceadc dis-
minuye cominuamenre.
El movimiento de la humedad puede provocar I~
•mi¡:roción11 de los íármacos o excipientes solubles,
nspccto que se comenta mis 1dclontc en este mi,rno ca-
plurlc,
Flnalmcmc, no se producir:I mO\'Únicn,o del disolecme
hacia la superficie, por ejemplo, cuando el agua se
encuentre e11 estado pendular (Figura 25.2) y teruuaará
el secado de 13 superficie. A medida que disminuye la ve-
locidad de secado se usará menos calor en forma de calor
de evaporición Iareure y se reduciri la entrada de calor.
Sef:1111do periodo de descenso de la odocidad. Toda lo
humedad que permanezca dentro del lecho de secado al
ílnal del primer periodo de descenso de velocidad no se
poJr.i eliminar, por lo que QC ~c3do no puede produ-
cinc en In superficie. En consecuencia, el plano de: evo
poriciOn se repliega desde la .superficie hacia el interior
del sólido y lo velocidad de secado depende del movi-
miento del 1.XlP<)r o través de los poros del leche hacia Ja
superficie, en general pOr difusión molecular.
La humedad acmosférica mínima que existe por
encima del sólido ayudará a mantener el 9-radic:ntc:
máximo de presión de vap0r. 1\demlas, la conductividad
térmica del sólido disminuye cuando se va secando; si ~I
sólido es tcrinocstablc, se puede dejar que los gradien-
t..:i. <fe teruperntutu nurnemen p:ar.i rnantcncr Ju vc:loci ..
dad <fe trunsfcrcncin del calor, pero t"S ncccsnrio reducir
el calcnrarniento si ~I material c:s tcrmolábil,
l!c• el funcionarmento de: un. secador lit" b::i.odt:jfi i;s
habitual extraer el material seco de las bandejas cerca de
tu entrada de aire y rccmpl3zarfo con las bandejas que
tienen u11 material parcialmente seco de las bandejas
1113s alejudas. Las bandejas que uenen malcría! húmedo
nuevo se van colocanclu en los estnntes vacios y, de cs1u
fcrmn, ...:1 aire que aele (más húmedo) csczi en contacto
Secadores por convección dinámicos
Secador de lecho fluido
El secador de lecl10fh1ido proporcioa.a un método
excelente patil obtener un bu\!n con.tacto cnttc el :.lirt: dt:
secodo hl1rn~dt1 y lo~ p:-1r1iculns. hu,ncdn~. En J)ri1n,·r
lugar, se cc,n1cnrur,\n h~ principios gr:nerolc.:1 de lnj71,i-
d,'zc1cici,, p~lra p::i.stir después i su :iiplicacit.)n cu el
11)CIOdo de 31.!C:.tdo.
Pcnsc1noi en una situación en la que una m:u:rop:i.rtl-
cuhl se cncuentrn d(ntro de un v.a.so cuya base está pi:r-
-

rorod•, permitiendo <I paso del sólidos desde debajo •
,ravés del lecho. El Ouido puede ser un líquido o un g:,s
pero, para esta descripción, se asumirá que es aire, )'O
que es dírectamcnre relevante al proceso de secado.
Si la velocidad del aire que au-aviesa el lecho
aumenta gradualmente y se mide la caída de presión :i
través del lecho, el gráfico de funcionamiento muestra
varias regiones diferenciadas, corno se expone en la Fi-
gura 26.6. En primer lugar, cu111\dO la velocidad del atre
es baja, A, se produce un Oujo entre tas p11rticulns sin
provocar 1l1cracioncs, pero o medida que numcrua la
velocidad se alcanza un punto, 8, en el que lu t3íd;a de
presión ha alcanzado un valor en el que el arrastre sobre
la particula es igual a la fuerza de gravedad que se ejerce
sobre la mis.ma. Se produce uno. redistribución de par-
áculas para ofrecer la menor resistencia posible, C, y
finalmente quedan suspendidas en el aire y se pueden
desplazar; la caída de presión a través del lecho dismi-
nuye hgcramemc debido n la mayor porosidad O. Un
nuevo incrcn\Cnto de In velocidad del aire hace que las
p;arúculas se separen y se muevan libremente y el le-cho
está co11iple.ta,-,,enct! fluidizo do. Cualquier incre-
mcnco sucesivo de la velocidad separo más las partícu-
las, es decir, el lecho se expande sin un cambio aprecio·
ble de la caída de- presión, E, cuando la velocidad del
aire es suficiente para arrastrar las partículas sólidas y
rransportarlas fuera de la parte superior del lecho,
La ñuidrzación de la región O-E es irregular y gran
parte del aire Ouye en formo de burbujas, por lo que Sé
uulWI el término techo lu'rvio,,,e purn describirlo El
factce importante es que se producen condiciones de
gran t'-lt'bulenc,1a y J:ii; p:1rticul:u¡ 11i: meactan manee-
meado un buco contacto entre ellas y el aire, es decir,
las condiciones de turbulencia provocan unas velocida-
des de transferencia de calor y de masa mayores si se usa
aire caliente, en consecuencia, la técnica de lecho fluido
ofrece un medio para el secado rápido. La distribución
de esre upo de secador SI! muestro en In Figura 26. 7. Se
comerc,oliza con tamnños qui: permiten capacidades
desde I k¡; en cl labcratorio ho,to 200·500 ka durante la
producción.
E e o E micropartículas.
t J. F.t movumemo enérgico de tui; p:1r1 íc:ulas en el ulre
ª
! medidas adecuadas. Una inczclo de air-.: cu la qu.:
1o
A violenUimcntc: si se incendia por w1a chispa causada
Velod<lad del aire, iog
Figura 26.6 Elec&o tie la vok:>Otaad del a,,e sobre la caida
da p,esion a ,ravet: del locho ftu,ck>
SECADO
1i,111a1a, d,f s«ado c11 lecho fluido
l. Una transferencia eficiente del calor y 1:. rru~.1
proporciona unas velocidades de secado ultas,
de fonna que los tiempos de secado son
má.s rorros que cuando se utilizan los secadores
de convección de lecho estático. Por ejemplo,
un kne de gránulos para comprimidos
puede secarse en 20-30 mineros, rnlenuus
que un secador de. buruh.:jn requerida muchas horas.
Además de la$ vcntojn, cconómtcas evidentes,
M! nwwnw el choque de calor scbee lo,
momioles termolábiles.
2. El estado ftuidizado del lecho gurantizu que
se produce el secado desde la superficie dt toda,
las panículas por separado y no soto desde la
superficie del lecho. En consecuencia, la mayor
parte del secado 5.: producirá con LIJ'la velocidad
constante y el periodo de descenso
de I> vcloddad (cuando es mny!lr el peligro
de scbrecalemamieruo) es muy breve.
3. u t<mpcraturo de un lecho fluido c., uniforme
tu toda su extensióu y se puede controlar con
precisión.
4. La turbulencia del Jecho Iluido hoce que se
produzca cieno desgaste en la superficie del gránulo,
lo que hace que el producto sea más esférico y que
flU}"3 mejor.
5. Et movimiento libre de cada partícula elimino \!I
rieseo de que miaren los moterioles soluble«, como
sucede en los lechos c:1,tát.icos (véuse 1n:is udetante).
6 Los recipientes pueden ser móviles, hac:icnüv que lu
rn!llni-p11l::u-i.l,n y IM mnvirnicn,o~ en turno :a l:1 :,;ona
de producción sean sencillos y reduciendo 105 custcb
laborales.
7. Unos tiempos de secado cortos significan que la
unidad nene una alta prodocción utilizando una
pequeñ;i superficie de suelo.
/),esw.,uoja, dd secado c:u techofluid"
l. La rurbukncia dc.l estado ñuidlzudo
puede provocar un desgaste cxceslvo de olguno~
mah:riaJt!!,, dañando algunos a-rúnulos
y gt:nerando mucho polvo durnnte
la producción.
2. L.ub l".tl u"Lulu~ fiu<1.~ JJU\,A.h,.u yu.;dar atrapad.si en el
aire de fluidización y se deben recoger con filtros de
bolsa, evitando su segregación y la pérdida de
c3licncc puede provocur lo generación de 1..-urgnr,
ch.. o.ctne;.11Qljtica:,, pur lo que 1:,c t.lcbcn tom:ir 13$
hay un pol\'o o mat<:ri.lS orgónica.s de pt!queño
tam9J\,>, con10 almidón y lactosa, puede cxplotur
por las cargas cst~tic:us. El pl!ligro oumenta si el
material d,d 11!-cho Huido conu1;.•nc un d1solvcntt:
\'Olátíl, como isopropu.nol. Es ~senclal disponer de
un:l tom:1 do tierra adecundu. '
385
 DISEÑO V FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

Venl!lador

Sullda de olro

Bolsa del 611ro

. ...,..
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~...
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...
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...,...
~ ..;,..., .. .... Caton1ador dol Wro
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,:, :·.~~ •',,
»:
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(vtif)Of, t10u.t1 cntientc,
olóe1rlco)
.. ' .....
.....·~
.;·,·- ,i:
Rec-eóel~
(extraíble y haboeualmente
con ruedas}

<) tntra<fa de aire

Figura 26.7 Secador de leChO ftutao.

cubierta que tiene una construcción sufieientememe

SECADO CONDUCTIVO
rubuseu c:01110 paru sv1luttar el vacío c11 ti euenor del
DE SÓLIDOS HUMEDECIDOS horno v la pn..:siOn del vunor en lu cubrerm. Adl:l11:u~ lt,;
soportes de 101> estantes forman parte de la cubierta, lo
Ea este proceso, el sólido humedecido entra en comacro que da unn meyor superficie pura conducir la transfe-
térmico con una superficie: caliente y el grueso de la rcncia de calor. El horno se puede cerrar con una
transferencia de caler se produce por conducción. puerta que se puede bloquear para obtener un seüado
estanco al aire. l:1 horno se conecta con una bomba de
vacio :1 través de un condensador y un recipiente: para
Horno de vacío
liquides, aunque si e! Iíquide que se extrae es oguia y la
Bste equipe) es un buen ejemple de un secador de con .. bomba es del tipo eyccror, que puede mnnipulnr el
ducción, oun4ul.! y.1 no se usn tanto como antes. El vapor de agua, ha bomba se puede conectar directa-
horno de vaeio (figur.1 26.8) COlbtO de un vaso con rnemc con el horno,

CondénsadOr

:?[:::JI-- Conexión a una

bomha do vOCiO

rle<:;~10,
Clol Cóndo1lSOOO

Figura 26.8 Esquemaoe Uf'\ homO de vaao.

386

La presión de funcionamiento puede llegar a ser de
sólo 0,0~~06bares; presión a la que el agua hierve a
25-35 ºC: Algunos hornos pueden ser de gran tamaño
(p. ei., 1 >5 m' y 20 estantes), pero los hornos de vacío se
usan poco en ha actualidad para la producción, aunque
son frecuentes en los laboratorios de desarrollo donde son
habiruales para el secado de muestras más pequeñas, en
particular cuando es incierta la estabilidad del fármaco
ante el calor o la formulación.
La principal ventaja del horno de vacío es que el
secado se produce con una temperatura bajo y que,
como hay poco aire presente, i:I riesgo de oxidación es
mínimo.. La temperatura del sólido que se seca aumen-
1ará hasta. la temperatura del vapor o del ugua al final del
secado, Jo cual no suele ser perjudicial.
Secador por volteado al vacío
El secado por votreado al vacío hu enconreado su apli-
C2c1ón en la industri::1 farmncéurica. fll diseño de un
secador por velteado de este cipo es similar ni de la mez-
ciado,.. en Y cónico grande (que se comeruó en el Capl-
,uto l 3). fil vaso tiene uno cubierto de vapor y está
conectado al vacío. Se puede usor pnrn el secado de gr.\-
nulos de comprimidos, que se van volteando u1rcdcdor
de b superficie calentada o mcdidet que el vaso va volre-
6nd0$C lenrcmenre. La velocidad (le 1ra1'tfiferencia de
calor en este equipo es mucho mnyor que In que se
puede alcanzar con un horno de vuele convcnclonnl,
donde el material permanece estádco,
SECADO DE SÓLIDOS HUMEDECIDOS
POR RADIACIÓN
Transmisión del calor radiante
La transmisión del color por rndiación diflere de lo
transferencia de cnlor por conducción o convección en
que no es necesario que hü)'a un medio de transferencia
(solido, líquido o gaseoso). La energia calórico en forma
de radiación puede atravesar espacios vacíos o viajar a
través Lle la aw,ú~Cct:.t v.1.áLli ...arneuee ain pcrdidee, S,
incide sobre un cuerpo capaz. de absorberla, se mani-
6esca a continuación como calor, aunque una propor-
ción puede rcflciarse o transmidrsc,
Uso de la radiación infrarroja
El calemamienro por- infrarrojos se usaba antes para
secar productos farmacéuticos como gránulos húrne-
dos, pere adolece de la desvenra¡e de que se absorbe
muy rápidamente y no penetra mucho en lo masa
húrueda. Las capas superficiales se secan cou rapidez y
b absorción de más energía aumenta la temperatura del
material seco hasta un valor elevado, que a menudo es
pertudrcial para el producto. Por este motivo. ahora se
SECADO
usa raramente como fuente de calor en 12 tabncación
farmacéutica.
Uso de la radiación microondas
Aunque la energía de la ree,ón infrarroja es más r..,il de
generar. h.ay otras longitudes de onda mayores que puc-
den generar calor ruando ta radiación es absorbida por
un sólido humedccidc>. U radiación mic«w>ndn.s emi-
tida en un margen de longirud de onda entre 10 m:01 y
I mm penetra mucho mejor que li radiaceón lR Los
secadores microondas pueden tener su utilid:id en la
industria farmaeéuáca.
Produccióny acción de los microondas
Los microondas se producen por un disoosluco etcctró-
meo conocido como magnetrón. Lo e1ae~o micrcondus
11e refleja h-acia abajo en un conducto ttctangulnr (cono-
cido como ¡uia de la onda) u suuplementc se trans-
muen a t.tavés de un.a \'Cnmn11 transparente de polipro-
pileno hncin Jo cámara de secado. Para evnar la
in1crfc.rc:ncia con lo nd,o y ha rclcvisi6n, se permite fun-
cionar sólo en cicr,as frecuencias que nermatmeute
oscilnn cnrre 960 y 2.450 MH1.
La penetración de laa nucrocndes en el producto
húmedo es tan buena que el colo.r se genera umforrne-
mente en el interior del sólido.
Cuando la.tt n1icn,o1'tda1 caen sobre: sustancias que ne-
nen une estructura clcc1rón1co adecuada (moléculas
polaros pcquellas, como el ogua), los el<'<:ln>ncs de la
molécula intentan rc.oo2r en simoatla con lo radiación
y h1 •fricción• molecular resultante acnera calor. Los
sOlidos i.ct."OS no resuenan can bien como el ogua, por lo
que se puede evnar ailentar en exceso ut1a va: que se ha
eliminadc el agua. l!!lc aspecto queda clarumeme 1ndl-
cado por los factores de pérdida que SC' exponen en In
Tabla 26.1. El factor de pcnl1Ja e,, un• medición del
Tabla 26.1 Fac1oru que afectan a la ~rcllda
de energía microondas con algunos disotvento,s
y exclplcnte.s farmac4uUcoc
Ma1erial Facto< de ~rdida
Met.anol 1316
Etanol 8,6
Agua 6, 1
lsopropaoot 2.9
Ace1ona 1.25
0.41
Almidón de maiz
c.;aí'DOMIO oe magnesio o.oe
Lactosa 0.02
387
 DISEÑO Y FABRICAOÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
cocíemc de la energía microondas absorbida por las
moléculas individuales; cuanto mayor sen el número,
mayor es la absorción de energía microondas. En Ju
Tabla 26. t se mencionan estos valores para algunos
disolventes y excipientes de uso habitual. Claramente, In
ebsorcién de la ene.rgío. microondas es basrante mayor
paro las moléculas pelares pequcñ:is que pal'3 hu~ mo-
léculas mayores y menos polares.
Secador microondas para gránulos
La Figura 26.9 es una represemaciéa esquemática de:
un secador microondas usado para el secado de gránu-
los y esca diseñado para OJ)C1":lr con un ligero vacic. Esto
último no es esencial en si mismo para el uso de las
microondas, pero el flujo de aire permite la extracción
continua del disolvente evaporado. La radiación se.
genera por varios magnetroees que producen cada uno
o,75 Kw a 2.450 MHz. La n1d10<:tón pasa • través de la
Figura 26.9 Secador mJCfOOfllla'S toortes&ade T. K. F'télder),
388
ventana de polipropilcno hacia In cámaro de secado,
donde la absorbe et llquido de los gránulos húmedos
que hay en la bandeja. El calor generado in la masa
expulsa la humedad y el vapor producido se <:li111ina con
el ñulo de aire n medida que se va formando. Cuando el
secado es casi completo, la ínten,idud del campe de
rndiación :.,ume.ntará porque los a61idos secos no le
absorben tan íRcilm~ntc como el agua. Lo, magnetro-
nes van apagándose progresinmcntedi: forma autorná-
tic::1 nl delectar este aumento, para conseguir el control
adccundo del comcnido final de humedad y minirnlxar
el peligro de sobrecelentamiente,
Ventajas d,:I secada por microondas, Se dice que el
secado con m,croond:a..s cene las iiguientes \'Ctltajlls:
1. Proporciona un secado rápido con unas
ternperarcras mis bien bajas,
2. La eficiencia tCrmi~ es aira, ya que el
revesumíenro y el aire del secador se rnamíenen

fríos. La mayoria de la energía microondas es
absorbido por el liquido del material húmedo.
3. El Jecho es estacionario, lo que evita problemas de
polvo y desgaste.
4. La mlgracíón de sotutos se reduce porque hay un
calentamiento uniforme de 18: masa húmeda.
5. El equipo es muy eficiente y refinado.
En este tipo de máquinas se han incorporado
tocios los requisitos de squndnd del producto
y del operario sin penuiclo de las normas de lil-'t'.
6. Es posible determinar el punto final de la
granulación al medir 111 energía. microondas
residual (que aumcn1.a bruscamente cuando quedo
poco disolvente por evaporar).
Dawnrajot dtl ucado ,- micromuJa,
1. El ramnño de lore de los secadores microondas
de producción comercial es menor que el de los
secadores de lecho Ouido existentes.
2 .<::r deben cnmar precauciones pa.ra orore~er
II los operarios de Jo rad,ación microondas,
que puede provocar daños en órgon~ como ojos
y testículos. Para ello, se usan los dispositivos
«íe scgurideds que ampidcn la generación de
mlcrcondas hasta que se h.ayu sellado 111 cámarn
de secado,
SECADORES PARA SOLUCIONES
DILUIDAS Y SUSPENSIONES
E!I obieuvo de estos secadores consiste en dtaeminar el
liquido sobre una gran superficie para la transferencia
de calor y masa y proporcionar un medio eficaz de reco-
glda del sólido seco, Se UlaD d05 tipos principales; el
primero disemina el hquiJo sobre unu lámina fina en un
tambor y el segundo dispersa el liquido en forma de
vnporizndo con gotas pequeñas.
Secador de tambor
Como se observa en la Figura 26.101 el secador de ram ..
bor consiste en un tambor de U, I )-1, 5 m ce <Uamctro y
2-4 m de largo que se calienta internamente, habirual-
- Tambor calentado
Oiseminadof
Figura 26.10 Secador de tamb()r_
SECADO
mente con vapor, y que gira sobre su eje longitudinal. El
liquido se aplica sobre lo superficie del tambor y se disc ..
mina como una película, lo que puede hacerse de vurlas
formas. L3 más sencilla es In que se muestraen el dia-
grama, donde el uunbor se sumerge en una cuba de
alimencaclóo. l.:t vefccrdad de secado se controla
manipulando la vek,cid3d de rotación del ramh"r y su
rernperarura. El tambor se puede calentar con vapnr n
con agua caliente y el prUU.u..:Lv se v.- ~, ,.i\á11do de la
superficie del tambor mediante una cucbííto.
W>lUrJJal dJ Uctldcr tÚ tambor
1. EJ método consigue un secado rápido
y la película fina que se d1.stm1n.i sobre \lllf\ grnn
superficie da tupr o una transferencia r3piJa
de calor y mau
2. El equipo es comp:ac10, ocupando mucho menos
espacie que un s«ador por vnr,orizndo. por
ejemplo
3. El 1ie1npo de ealemanueruo e, (;01 u,, sólo de
tlgunos ><gundos.
4. El tambor se pucJc 1nclult en una ct1b1ert11. de
vado, lo que permhe reducir 1a tempcnnura
do secadc,
S. CJ producto se obtiene en formu di! violes que son
cómodos para mucho, proceso,
La úníca tú.suentqjaa que las ccndicicncs opcrat.ivns
son critius y que es OtC'C$1nO imponer un control cui ..
dadoso de la veloeídad de alimentación, del grosor de J¡¡
pclicuha, de ta velocidad de giro del tambor y de su len,..
pe: nu \U'I&.
l!J secador de tumbor puede manejur vanee materia-
les, ya sea en soluciones o en suspcnsione». Ccm este
procedimiento se secan sustaocíns corno derivados de
almidón, sales Íc.lTO$asy suspcnsione-, de caolín y óxido
de cinc.
Secador por vaporización
El secador por vnportzacién proporciona una gran
superficie para la transferencia de color y rnasu al 01011,1-
zar el líquido en gotaS pequeñus que se vaporizan en un
chorro de aire 1,.11.lic.uu:, Je ru, ULJ que ceda gJ>n1 ac !cea
formando una particula sOlid:1individual.
Hay muchas formas de secadores por vaporización.
En la Figura 26.11 se muestra un diseño rípico en el
que ta cámara de secado simula un ciclón, lo que:
guranriza una buena circulación del aire, facrllta Ju
transfcrcnci:t de calor y rnasa y fomerua la separación
de partículas secas desde el aire en movimiento por 1<1
fuerza centrifuga.
Las caracrerísnces de la~ panículas se: controlan con
el rameño de la. gota: por lo que es importante el tipo de
atomizador. Los atornizadores de chorro se bloquean
fácilmente por la evapcracién ráprda y el dcpósuo de los
sólidos ('D la boquilla, con lo que es probable que el
tamaúc de la gota sea variable, No sucede osi con los
389
 DISEÑO y FABRICACIÓN oe LAS FOAMAS FARMACÉUTICAS

Enwada oe rure transporta en el chorro de &ahda de aire puede recupe-

langenáal Entrada rarse con un separador de tipo ciclón o una bolsa de

cafienle .____ ~ --·--._,-- .

Aire ,--...,...,.-=:-1["""}==.:::;
·,
""
de ti~ filtro.
Los productos secados por vaporización se pueden
reconocer fácilmente por su aspecto uniforme. Lis p:ir-
uculns tienen una. forma característica di; esteras huecas
que u veces tienen u11 pequef)o orificio. Esca Iorrne
derivo del proceso de ,.a.do, Y'• que la ~orn """ª
on e!
clronu de ulre cañeme y~ ,cc\l en la curu exterior p.ar'*
Cámala
formnr uno costra externa que todavla condene liquido
do secado en su interior. Esre liquido se vaporiza 3 cominuacíón y
el vapor interno escapa perforando un orificio en In
esfera. La Figura 26.13 muestra el mecanismo de for-
mación del producto esférico

l{1n1qja$ de! ptOGt:10 d, s«adu por vc1por,:;u1,1on

1. Hoy millonc, de pcquc~os ~o,ns que
p1·upurcu.,nan uu:a aran superficie part' la
transferencia de calor y masa, por lo que la
evaporación es muy rápida. F.J riempo de secado
reul de una gola sólo es una fraccióo de un
Figura 26.11 Secador por vaporizacK>tl. segundo y el tíempo total en el secador es sólo de

aiomt-zodo.tts: grratcncs, uno de los cuales se mue1i-tn1 en

la Figura 26.12. lll liquido se introduce sobre el disco
que gin a una velocidad alLO (hasta 20.000 rpm). Se
forma una película que se disemina desde el pequeño
disco basca un recipiente hemisférico grande invertido,
haciéndose más fina }' dispersándose finalmente desde:
el borde en íorma de una vaporización fina y uniforme.
A.dcm.'Í~~ rl :1.rnmO'.nñnr giratorio tiene La \"enr.aJa de ser
igualmente cfic:aT. con soluciones ;r suspensiones de sóli·
dos y puede funciunnr c.:ficu1.rncnr~ con d,scinw veleci-
dades de ahmcntación.
El alfe entra en la cámara tangcncialmcnte y gira l:is
algunos segundos.
e,
2. CQ1no 1:, vapori.~3c1ó1l 1UU}' rápida, las gotas no
ulcnnzun unu 1cmpc:na1urg elevada, Lu 1ll:J)'vría del
cutor se usa como color de vi1¡,1)ri1.flc1ó11 lureme 'I lo
temperatura de las parrleulas se mantiene buJa por
el enfeieuuenro que se produce durante la
evaporación.
3. La forma caracterisoca de la partícula da un
producto de alta densidad aparente que, a la vez,
tiene una vclecsded de disolución rápida (una gran
superficie).
4. Sh.:l'nprc 1.11.1c se use un 111om11.ndor adecuado, el
polvl, resultarue 1cndr:i un tam3130 de partícula
uniforme y controlable.

o i:. . - -· -o' : :·
gotas que se van secando alrededor de la cámara para
aumentar su tiempo de residencia y, por tanto, el
riernpo de secado. De cara a la induatria farmacéutica,
es habitual filtrar el aire y calentarlo directamente
medinnre un mrercambiador de calor. El polvo que se .. j .. ~ . ,/, ._

/ \
Go1a Evaporaaon Concen1111ción
da la suporficio <Jet sotulo on la

t
$Ul)él"heie
de to go,a

o~-o
Conducto anular

•
Partícula EsJero. hueca
: : .. L----------....._,.{..:~ 1alOfTllza.dO
.;.- .,...
•t)lw1n "'IC:!le'l.,l1.,

Figura 26. 13 Formaaon dél prOducto mediante secado

Figura 26..12 Atomaadof g1ratono. por vapo11,a.c10n.

390
 SECADO

S. El producto se desliza libremente, con partícuías
prácticamente esféricas, y es especialmente
adecuado para la fabricación de comprimidos por
sus excelentes propiedades de fluidez )'
compactación.
6. Los costes laborales son bajos) generándose en el
proceso un polvo seco que se desliza libremente a
partir de una solución diluida, en un solo paso y
sin ninguna t"ilattivulación.
Desventajas d,I prouw d, recado
f)(Yf' vaporización
l. El equipo es muy voluminoso, con un equipo
auxiliar caro. E11 iasralaciones grandes, la cámara
de secado sola puede ocupar hasta 15 m de alto
y b m de díámerro,
2. La eficiencia térmica global es más bien baja, ya
que el aire debe estar suficientemente caliente
cuando sale del secador para evitar la condensación
de la humedad. Además, volúmenes grandes de
aire calentado atraviesan la cámara sin entrar en
contacro con una partícula y no contribuyen
direcramente al proceso de: secado.
Uso d,/ p1'0Ctso de s«ado por fXJporizadón. El secador
por vaporización puede usarse para secar prñcticamente
cualquier susraneia en solución o suspensión. Es más
útil poro. marerisles rermolábiles, en partículor si se
monipulnn conrieuamente y en grandes cantidades; se
pueden olean.. r producciones de 2.000 k¡lh, aunque
en los plantas farm1c~u1icas son habitualmente algo
menores.
C:..-"ln,o t!:jernplo de sust:ane:ia.s solubles e insolubles que
se secan por vaporiz.ación se pueden citor el ácido
cítrico, la gelatina de fosfato sódico, el 11lmid6n. el sul ..
íato de bario, el fosfoto cllcico y al¡uno, form11lacioncs
de ;:u'.1tibi6tioos en polvo para reconstitución en iarnbcíl.
El secado por rociado .-ambié:n puede producir porticu ..
lo$ esféricas en un intervalo respirable de l·7 mm, que
se han usado satisfactoriamente: para adm1ni5trJci6n de:
lilrmucoi o parcir de inhaladores de polvo.
Es posible hacer que los secadores por vaporización
trabajen en condscicnes asépticas s1 se usa aire caliente
fill rado para secar productos como el hidrolízado de
eucro. Ad.:m.)3,, alguno.) eccedorca por-vnpori:tu<;i6n opc ..
ran en un modo de circuito cerrado con un gas inene
un daño excesivo en proteínas, productos sanguíneos e
incluso microorganismos, que retienen una viabilidad
pequeña pero aún significativa.
En este proceso, la solución o suspensión líquida origi-
na] se congela y Sé reduce la presión por encima del estado
de congelación, eliminándose. el agua por sublimación.
De ese modo áem- lugar una transición líquido-vapor,
como sucede con los secadores comentados previamente,
pero aquí se cncucmrnn implicados eres csredcs de Is
materia: liquido a sólido y después sólido a vapor.
En consecuencia, )3 teoría y práctica de la liofilización
se basan en que se entienda y se aplique el diagrama de
fas,, del sistema de agua.
Diagrama de fase del agua
El diagrama de Case del sistema de agua se muestra en la
Figura 26.14. El diagrama consta de eres zonas separa-
das, cada una de las cuales representa una rase aisla·
da del agua, sólida, liquida o vapor. Dos fases pueden
coexistir a Jo largo de uns línea en condiciones de pre-
sión y temperatura definidas por cualquiera de los pun-
tos de la misma. El punto O es un punto único en el que
las eres rases: pueden coexisrir y se conoce como el pu,,to
triple. Sus coordenados son uno presión de 61 O Po y
una temperaron. de 0,0075 ·c.
La, lineas del diagrama de fose representan lns lineo,
de equilibrio en la superficie de coruacto y muestran:
1. El punto de ebullición del ngu• cuando se vn
reduciendo al disminuir la presión externo por
cnciina del aau• <BO en In l'ilt'um 26. 14).
A (I) B
10•
. r
/
1
\ i I
\ :
\ LÍ<l\fldo /
Só1ildo i ., Vo.oor

.
\. =º /,, /
que 1nininllz.a la oxidación del producto. Los disotvemes (21 \ ///
volátiles pueden recuperarse si se usan estos sistemas. - 1
El secado por vaporüación que se usa en la industria
farmacéutica moderna fue revi~ado por Wendel y Celik 610 v--- /
{ l 997), y el lector puede leer este artículo si desea mús
Intorrnsción. •: o
C / C3)

O 0,0075 100

LIOFILIZACIÓN Temp,era1ura (ºC)

Figura 26.14 OiasJama de tase de agua (no a escala)

La liofilización es un proceso que se usa para secar oon el proceso de iofiiZación supecpuesto (véase la explicación
materiales muy sensibles. Permite el secado sin producir en et 1exto)

391
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
2. La variación del punto de fusión del hielo al
reducirse la presión estema por encima de él.
Hay un aumento muy pequeño del punto
de fusión (AO).
3. La reducción de la presión de vapor ejercida por el
hielo a medida que se reduce la temperatura (CO).
Al calentar el hielo con una presión º''"o.efért'co eons-
cante, se fundirt1 cuando la ternperarura sobre.pase los
O ºC. Con esta tempe:rarun y presión consrantes, cam-
biará y se con"-ertirá en 1gu1. Si se eonunúa calentando,
aumcntari la temperatura del agua hasta los 100 9C., si
se sigue añadiendo calor, y el agua bquida se convertirá
en vapor de agua a 100 "C.
No obstante, si el hielo sólido se mantiene con una
presión menor que et punto triple;~, calentarlo se subli-
mará y pasará directamente a vapor de agua sin pasar
por la fase liquida • Esta sublimación, y por tanto el
secado, puedan producirse a una tcmperarura por debajc
de OºC, pero sólo si se impide que la presión aumente
por encima de la pl'C'$ÍÓn del punto mple Yt paro gamn-
tizar que sucede así, el vapor implicado debe exteecrse
mn deprisa como se forme, Puede pensarse que como el
proceso se tf(\.1U!l a una tempe:r:atun. baJ:a, el calor reque-
rido pare sublimar el hielo seni pequeño. En realidad, el
color de ,ublimacióo latente del hielo a 2.900 kJ kg-•
es apreciablemente mayor que el calor de evapcracién
latente del agua a presión armosféeica y es el que se debe
suministrar para que: el proceso tenga lugar.
Aplicación del diagrama de fase del agua
a la liofilización
EL secado por liofilización de productos como el plasma
sanguíneo, aunque es senciJlo en teoría, presenta varios
prcblemns pr:'1c1ic.1:,,.,
1. La depresión del punto de congelación causuda
por la presencia de solutos disueltos significa
que la. solución debe enfriarse huta muy por
debajo de: la temperatura normal de liofilización
del agua pura, bab,rualmcmc cntrc-10 y -30 'C.
En parte, se debe a que, evidenremcntc,
110 c:i. agua pura lo que se at:i liuliliootüo y,
por tanto, la presencia de los solutos disueltos
desplazará el diagrama de fase del agua pura.
2. La sublimación puede producirse sólo
en h, superflcte congelada y es un proceso lento
(aproximadornente, un 1 mm de espesor del hielo
por hora), por lo que la superficie debe aumentar
con todos lo.s volúmenes usados, excepto si son
muy pequeños, y el ¡rosor del hquido debe
reducirse antes de 1A botili%.3c:i6n para reducir el
grosor del hicltl que se debe sublimar.
J. Con presiones baies se producen volúmenes
grandes de. vapor de agua que deben eliminarse
rápidamente para prevenir que la presión aumente
por encima del punto triple.
392
4 .. Es frecuente que el material seco tenga que ser
estéril, )' también debe prevenirse que recupere
l:.t humedad antes del envasado final.
Etapas del proceso de liofilización
E.lapa do congolacíón
1}1 material tíquido se congela antes de n¡,hcar el vaao
para evitar la fonnaeión de csp\.1mo, )' $C us.1n varios
métodos pnro producir una grnn superficie congtl3da.
Co11g<»locW,r d.e la cubierta. Se urili1.n paro votúmenes
más bien grandes, por ejemplo de: productos sanguí-
neos. Los frascos se hacen girar lenramerue y en posi,.
ción casi norizorunt en un baño refrigerado. El liquido
se congela formando una fina eapa que rodea la cirasn-
fercncia interna de la botella. La con_gclaciónes lcnt~ y
se forman e;randes cristales de hielo, lo que es un incon-
venienre dc1 método porque pueden dañarse las células
sanguíneas y reducir In viabilidad de los culnves micro-
binnos.
En un congelador de giro verticnl se hnce.n gin1r los
frascos Individualmente en posición verrieal pat2 que la
fuerza cenLrífuij!I forrne una cap; circunferencial de
sotuuióu que se enfrln con un chcreo de arre fno.
La solución se cnJrín y congela rápi,lanlt:ruc, con la for-
mación de pequeños cristales de hiele,
Congc.lación por centrifug« ettaporarft.vi. Es un método
similar en el que la solución se hace girar en envases
pequeños dentro de: la centrifuga> cQ11 lo que se impide:
l::i formación de espuma cuando se aplica el \'a<:ÍO. El
vaclo provoco. la ebuüicióo n rernpemmm ambiente y
elimina cante> calor latenre que l:. solución se enfria r.i....
pidameruc y se congela insrantánenmeme Se exrrne
aproximadamenre el 20% del agua anees de la liofiliu-
cil)n y ne es neeesnno refrigerar el producto. L.as ampo-
ll,1s se congelan habitunlmenre de esta formo; se huee
g,rur varios t.!11 unu posic1Ó1\ angulado hori1.0nual en un
1
cabezal especial de cenrrifuga paro que el liquido se
expulse hncia f~1cr~1 y se congele en form:i de e-uña.
Etapa de aplicación del vacío
Les envases y i!'I uunenut WlJgC'laüu deben couevuuse a
una fuerza de vacío suficierue para que la presión caiga
por debajo del punto triple y extraer los volúmenes
grandes de vapor a baja presión formados durante el
secado. Oc nuevo, es normal encontrar un c.'Cccso de
volunle1l t:n lo practica pnrn g:arancizor que el producto
en cuestión $e cn..:ui:ntrá por dcbujo de su punto triph.:.
l lubitunlincn1c, se: unen varios íru.icos o \.'ittlcs a las dis--
dntns co1'1\os de uno llavi: IJ\Ultiph:-, que se conecta o la
fucnlc d.: vnclc),
etapa d9 s;vblimsción
Se: debe suministrar el calor par:1 l:1 sublim:J(..;on. En
escas condjciones, el luelo sublima lentamente dejando
 SECADO

un sóhdo poroso que contiene uprexrrnadamente un
0,5% de humedad después del secado primario.
Seeodo primario. El secado primario puede reducir <I
contenido de humedad de un sólido liofilizado hosui
aproximadamente el 0,5%. El secado secundarlo efec-
tuará una nueva reducción. Durante el secado primario
se debe proporcionar el caJor de sublimación latente y
extraerse el vapor.
Tro.nifnauio ck vapor. La rransfcre.nc-ia de vapor es crí-
nea; una entrada de calor insuficiente prolonga el proceso.
que ya es lento, y el exceso di! cnJ()t provocará In fusión.
Los frascos previumcntc congelndcs, de aon,re, por
ejemplo, se introducen en cilindros cnlcntndos indivi....
dualmcotc o se conectan a una llave de paso cuando se
puede captar calor de la atmósfera.
Los materiales liofilizados se calientan desde el es·
tanre del secador, mientras que las ampollas pueden,
dejarse en el cabezal de la centrífuga o colocarse e.n una
lla~ múltiple, pero, en cualquier caso, es suficiente con
nrilinr el calor de la Atmósfera.
F.n todos los casos debe eentrolnrsc to ,ransferenciu
de color ya que séto se necesitan 5 W/1112/k y el sobeees-
lc.nuuniento producirá la fusión. Iis importante aprcci.ar
que, aunque se requiera una cantidad sign1ncatiw de
calor, oo debe haber un incremento significativo de la
temperatura y el calor añadido debe ser suficiente para
proporcionar Unicamence el calor de sublimación
latente y pOCO calor sensible.
Exrratt:W,, cúl tJapor. El vapor formndo debe extraerse
eominuememe paro evitar el u1.1n1cn10 de preslén que
dctcndrio ta sublimación. Para reducir suficientemente
la presión, ,, neccearic ua.c1r bornece dq veete cfacicnttt_,
habitualmente bombos giratorios de dos etapas a
pequeña escala y bombas con cyecror a gran escale.
A pequeña escala, el vapor se absorbe por un desecante
como peróxido de fósforo y se enfría en un condensador
pequeño con dióxido de carbono sólido. Los condensa·
dores con refrigcr.ición mecánica se usan a gran escala.
Para que et vapor fluya, In presión de vapot en el con-
densador debe ser menor que en In superficie: cengelnda
y se necesita que hoya una temperatura baja en el con-
densadoe, A gran escala, el vapor se cllmina habitual-
mente por bombeado, debiendo tener las bombas gran
capacidad y no atectarse por Ju humedad. 81 alcance
de la capacidad de bombeo nccesuria se desprenderá
del hecho que, en las condiciones de presión que se
dad die sublimación máxima, mientras que J;, cntnd-;a
<k c:alUC' y las dc1nit~ vnrioblcs i\C nlustan puru mantener
este v:alor. L:a liofiliz•ción co,,llouodo es posible en un
equipo moderno eo el cual la cámnrn de vacío se
conecta con un cocveeior de cinta y cierres de vacio; sm
embargo, a pesar de estos avances, la velocidad de
secado total es aún lenta.
Secado secundario
La cxtn1cción de b humedad residual al final del secado
primo.río se consigue elevando J11 tcmrcrnn.1rn del sólido
bosta 50·60 •c. Se puede •lcnoznr una tcmperaturn ului
con muchos materiales, puewe que la pequeño Cllntidad
de humedad que queda no el!. suñcrenrc como para
estropear el producto,
Envasado
Se debe prestnr atención a los prcductos livfihi:ado~
p:ar:a 1r.1,nnuur su preteccién frenrc o lo humedad. Los
envases dtbtn ccrrurse sin entrur en contacte con lt
1nnósfcra, si es posible, y las arupollas, Por ejemplo, se
sellan sobre ht llave múltiple mieruras se mantic.nc el
vacío. De lo contrario, el cierre se debe efectuar en con·
dicioncs atmosféricas controladas.
La liofilización en la práctica
V8fltajas
(tri nroceso, la
Cotru, t'nn~tu~nd:1 de: l:as c:1rnctcri,1:icn1
bofmz.tc:1onuene cicrut! ventajas cspecíules:
1. El secado tiene: lugar a bajas rernpcraturas, por lo
que la acción cnzin1ática qutda inhibida y la
dcsc.:omposición quhnica_, en parriculnr la hidrólisis,
se minimiu.
100
90 '- t-.. -
# 80
~ 10

" --.....
usan durante el secado primario, l g de hielo formará ~ 60
1.000 litros de vapor de agua, Para tal fin son más sotis- a so
fac1orins los bombas de eyccción,

JE
l;J«úlad d, "cado. L11 velocidad de secado durante la "-
hofihzación es muy lema, extrayéndose el hielo a uno
velocidad en torno a 1 mm de grosor por hora. La
10
"
curva de la velocidad de secado que se muestra en la Fi-
gura 26. t 5 muestra una forma similar ~ la de una curva 0o 10 20 30 40 so 60 10 oo 90 100
de secado normal. oroduciéndose el secado a velocidad Ticm.po 1otal do 0000.c:fo, ,-..
constante durante 13 mayoría del tiempo.
El control informático permite vigi!a r el ciclo de Flgura 26.15 Socado por subfimaclón: curva
secado,H3y una presión de vapor óptima para la vetoci- de la -.d de sacado.

393
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACEVTICAS
2. La solución se congelo de formo que el produc:,o
seco íinnl es uno red de un i.61ido que: ocup:. el
mismo volumen que lo solución originál, de forma
que el producto es ligero y poroso.
), Lt1 forma porosa del producto permite una
solubilidad fácil.
4. No hoy una concentración de. la solución antes del
secado, por lo que las salei,. no se concentran y
ÚC~lldLUf,sll:,.an la:,, p,,,1ci11áb. 'L\Jll)U tA.UJ lC l.VU Ull\Q
métodos de secado.
5. Como el proceso se efectúa bajo un vacío alto, hay
poco contacto con el aire y se minimiza. la o."ada.ción.
Desventajas
La liofilización tiene dos desventajas principales:
1. La porosidad, la fáctl solubilidad y la sequedad
completa hacen que el producto sea muy
higroscópico. El envasado requiere condiciones
especiales a menos que los productos se sequen en
su envase definitivo y se sellen in Jtiu.
2. El proceso es muy lento y usa un.a planta
complicada que es muy cara, por Jo que oo es un
método de secado general sino que se lim.ita a
ciertos cipos de productos valiosos que, debido
n su senslbüidad n.1 calor. no se pueden secar
con otros medios.
Usos de la lio/1/ización
El método se usa para productos Que no se pueden secar
ron ningún otro método de calor, como son 3lgw1os pro-
ductos biológicos. por ejemplo algunos anribióricos,
productos sanguíneos, vacunas (corno DCG, fiebre ama-
rilla o viruela), preparados de enzimas (como h10.luron•·
dusa) y cultivos nucrebinnos. t::.•n esre ulumo caso, )C per-
mite abnncennr especies y cepas microbiológic~s
determinadas duranre periodcs prolongados con una
viabilidnd en torno ni I O'X; cuando se rcconstiruyen,
MIGRACIÓN DE SOLUTOS
DURANTE EL SECADO
La nugrución de solutos es el fenómeno que puede pro.
ducirsc durante el secado come consecuencm dc.l mcvi-
uuemo de UJ)O solución dentro de un lt,l>lC1n:a humc:do.
El disolvente Sé desplaza hacin la superficie de un sólklo
(desdc donde se evapora), Hevándose consigo cualquier
soluto que este dssuelt«. i\1ucl1os fármacos )' sustancias
nghumarues son solubles en el liquido de granulación y
estos sulutos pueden desplazarse baci» 1:a superficie del
techo Je secado o de los gránulos durante el secado con.
vecnvo de estos úlumos y se pueden depositar alli
cuando se evapora el disolvente. La migración de solu-
tos que se produce durante ti secado puede provocar
394
un• vanabrhdad 10(:olia•d• de lo conccmración de f/ir
macos y excipientes solubles demro del producto seco.
L.1 migrnción que se asocia con el secado de lo, gra1>u·
lo~ putdt ser de dos tipos, i.ntc1-gr:.11ular (entre gr:.l'lulQ1i)
e uuragranular (dernru de: cad..i gránulo},
Migración lntergranular
L:.c ungraeiúu Imcrgrauutar, c1a la que los sululus se ues ..
plazan de granulo a gránulo, puede dar lugar a una dit;.
trtbucién errónea grosera dc:1 principio activo Puede
producirse durante el secado de los gránulos en u11
lecho estático (p. ej., en el secado en bandc¡a), ya que el
disolvente y los soleros acompnñanres se desplazan Je
gránulo en granulo haci3 la superficie del lecho, donde
tiene lugat la evaporación. Cuando los gránulos se com-
prunen en comprimidos pueden tener un d~.6.cit o un
escese de fármaco. Por ejernplu, los experirnemos
encontraron que sólo e:I t 2o/., de los comprimidos elabo-
rados ron un granulado de warfarina secados en ban-
deja se encontraba dentro de los limites de fa USP para
contenido del fármaco.
Migración lntragranular
Los métodos de secado basados en lo. ñuidización y vol-
teado con vacío mantienc:n los gránulos separados
durante el secado y, por tanto, se previene la migración
irnergmnular que puede producirse en los lechos fijos.
No obstante, puede producirse In rnigrnción imragrnnu-
lar, en la que los soleros se desptoza» hsciu la 1,criferia
de cadu gr.tnul,1.
Consecuencias da la migración de solutos
Ambos tipos de rnigrectón de soluros puede dnr lugar a
v:i.rios problema.s
y algunas vcnc:i.;ns.
P(Jrdida de principio activo
Ln penft:ria de cada gránulo puede enriquecerse y su
buenor ttucll:a 1n{LtJ V(1t:íu, In que 1u> lCI •t..lrit cornecucncies
a menos que la cnpa externn enriquecida se erosione y se
prerda, como pucJc suceder durumc el :,écotJu en h:.-chu
fluido c.uan<lo el pol\'O riel) en f:ir1t1ac;c:, puc(le fluir J1uc:10
el 3Ítl: )' se tra1uporta hacia lo bol:;a dc.1 lilt1 ,1 o :.,.t: plc:rclc:.
Los gr:inulm sufren unn p~rdidn nctn de fórl'n:tco y, c11
con~cuencin., se ~ncontrnrt11, poi' debajo \le 1a e:.,.pccifica-
c1on con rc.-:specr" :'I cantidt1d del princi1,io :1ctivo.
Moteado de los comprimidos de color
~ compr1midos color1.:ndos pueden prepararse si i.t:
nñatlc un colorante soluble durante la gr.1nuloción pl,r \1'1t1
húmeda+ La migración intti.lft'l'Onular dt:I coh"Jr puede dar
lugar a gcinulos secos que tienen una zona exterior 1nU$
coloreada y u.n.1 zona interior incoloto (Figura 26. J 6).
Dunnte J.a compn.ctoei~)r, se l'r:.iClurJo los gránulos y el
l
-

interior incoloro queda expuesto. A simple vista se ven
úagmcn1M con color en un fondo incoloro y los corn-
pri.midos sparecen moteados,
La nug.ración puede reducirse si 5C utilizo unn •laca• de
,h.uninio insoluble del material coloreado (en I~ que e!
colorante soluble queda fuertemente absotbido sobre 12.s
particulas insolubles de aluminio) con preferencia sobre
el propio colorante soluble. Sio embargo, no es una res-
puesta completa porque uuus l'a1,..lu1cs. cerno un pl I des..
fawrJbtc pueden hacer que los colorantes se desprendan
de las Incas y migren pesreriormerue. Bsrc comporta-
núc:nro sugiere que es preferible u.snr gr.\nulos pequeños,
que no K fr.icturan con uu1u1 faciJidnd, mejor que los mi!
gnmdes cuando el moteado C$ un problema.
Migración de los aglutinantes solubles
La migración intragranular puede depcsitar un agluti-
nante soluble en la periferia de los gránulos )', de esa
forma, confiere una resistencia a In otcnsi6n circunfercn-
ci1al.• que hace que los gránuloti sean ntá.f¡ d1.JrOS y resisten·
res a la abrasion. ESL• migroci6n puede fnciliror el proceso
de agluunaciOn durante lu compactacíó« del compe»
mido, como consecuencia del conrncto entre molécutus
de aglutinante (y no tanto de fárrnaco--fó.rmaco o fá.r-
maco-excipiente), por Jo que a veces es beneficioso.
Se ha demostrado que muchos otros factores,como la
formación del granulado, <1 método de secado y el con-
tenido de humedad, afectan ln migración del soleto.
ü
Influencia de los factores de formulación
en la migración de souncs
Naturalezadel sustrato
Los principios que rigen l:i migración de solutos son
similares a los que se usan en la cromarografla e-n capa
Flujo do n\l e lntenor
"""''°'º
D e.oto,- migro hOolo
ta perderia.
Figura 26. 16 o.agrama del moleado que prcvoca la mlgación 11'11,ag,alUar
SECADO
fina, es decrr, si el sustrnro grnnulndo riene unu olinidad
por el soluto, \C unpcdirá la ,nigrnción. Aíortun•da-
mente, parece que mucnos ele to, cxc.:ipie:ntc:o, lu1buu;1les
de c.omprimidos poseen estu ufinidud.
En eonsecuenc!c, es probable que lo presencio de
matcriala absorbentes, como el almidón y lo celulosa
nucrccnstalme, minimice lo migración de aofurcs en los
compnmidos.
El u.10 de laca3 de: aluminio inaolubleu en QJ:UU (piu:-
mcnu») en lugar de colorantes hidrosolubles reduce
también el morcado. Este efecto uu1lbién se ha visto con
los eolores de recubrlmíento peliculur.
Viscosidad del líquido de granulación
Los fluidos de granulación n1ás hablruales son solucio-
nes de polímeros cu~ta viscosidad es apreciablemente
mayor que la del ,agu~ sola. Es.to viscosidad impide el
movímiento de la humedad al aumentar la Iriccrón del
fluido. Se ho demosrrndn que el uumerno de la conceu-
u·:ación y, por tanto, de In vi9coi;idad de uno suluc.ic\n de
PVP reduce lo velocrdad de rmgracrc« de lo) larmac."O't
en los gránulos húmedo, en lechos fijos. Con soluciones
de meulcelulosa de una viscosidad similar se obt11vií"ran
velocidades de migración similares, demostrando que el
efecto se: debe a la viscosidad JX)c si sola y no a ninguna
acción especifica<Je los aglutinantes.
Influencia de los parámetros del proceso
sobre la migración de solutos
Meto<JO de secado
La migr.u.:iOa irttergranular en los lechos fijo, de gró.nulo,
aparecerá siempre que un método de secado ec particu-
lar cree un gradiente de temperatura elevado, lo que da
lugar a una m3yorevaporación de las zonas más ealienres.
Cok>roción
Stll)Ofllr:ial
395
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
En el secado convecuvo lento (p. ei., durante el se-
cado estático en bandeja) se producirá nocmalmente
una concentración máxima del soluto migrado en la
superficie del lecho de secado, ya que el proceso de
secado es lo bastante lento como para mantener un flujo
capilar de disctvenre o soluio hacia la superficie dunnrc
un periodo de tiempo prolongado.
El seesdo por radiación microondas da lugar a un
calcnGilotic.oto unifv11uc) ca1\1C1c,ís1i ...u de c:,t:.t
Jo que minimiza a su vez. la mígracióc de solutos.
Los métodos de secado que mamienen Jos gr..inulos
en movimiento anularán el problema de la migración
inrcrgranular. pero la inuagranular si puede producirse.
Este fenómeno es más marcado en los gránulos fluidifi-
cados. Por otro lado, los métodos de volteado al vacío
reducen en ¡nn medida la mlgración.
Contenido inicial de humedad
El comenido inicial de humedad del granulado también
influid en el grado de migración, ya que, cuanto mayor
sea el contenido de humedad. mayor será el movimiemo
de la misma antes de que se alcance el estado pendular>
en el cual l:a migración no puede continuar al no haber
una capa conunua de aguo móvil en esrado líquido den-
tro del sólido húmedo (véase Figuro 25.2).
Algunos aspectos prácticos
de la minimización de la migración de
solutos
Resulta úúl enumerar los medrdus que se pueden adop.
cor paro n11rumizur la migroción.
l. Usar la cantidad minhna de liquido de granulación
y garantizar que se distribuirá homcgéneameme.
Las mezcladoras/grJnuladoras de alta velocidad
consiguen una distribución mejor de la humedad
que los equipos más antiguos y los gránulos que se
preparan con ellas muestran una menor migr:ación.
396
2. Preparar loi gránulos m.i.$ p.._-qucñoi LlUC se
deslicen con facilidad. En general, son
satisfactorios cuando el moteado sea un problema.
3. Evitar el secado en bandeja, a menos que no baya
alternativa.
4. Si el secado en b:indej:1 es inevnable, los g:r.luu1os
St<:O& se deben volver a mezclar antes de su
compresión. Con ello, se a::irantiigró. Que se
,a.uu ...1.1, b1trucJu1.irO en 111 uibleu.:uduru W1u rnezctu ulcucor1a
de: gráuulos enriquecidos y empobrecidos. Estu
remezcla será más eficaz si el tamaño del gtdnulo
es pequeño, y::i que h:ibcl un mayor número de
gránulos por matriz llena,
5. Si lo migración inuuaranular puede ser un problema,
velorar el secado 11 vado o con mtcroondns como
olccrnntivns al secado en lecho Huido.
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-
27
Comprimidosy compactación

Goran Alderborn

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

Introducción 398 Estudio di' los comprimidos 417

Unitooridad rJeJ contenido del prtpclplo
Atributos de calidad de los comprimidos 398
activo 417
Fabricación del comprimido 399 Diso,egaolón 418
Eta¡>as de la lormaclón del comprimido 399 0,$04udón 419
Llenado de la maltiz 399 Melod03 on vaso con agltac40n 4 ·19
Fotmaelón del comprimido 399 MólOdos de lluJo continuo 419
Eyocáón ~1 """'f>rlmkln 399 Rock:toocia fflo9Cán,e a i:t.?ll ,
Prensas de comprimidos 399 Mólodoo de ,es,ster\cia al dooopato 421
Prensa do troquel único (prensa excénltica) 399 Métodos de resistencia a f.o ro1u1n 422
Prensa rotativa 400
Prensa 1'1idráuHca inlormatlzada 400 Aspectos fundamentales de la compresión
lnsl1umentael6n de las prensas de compriniidO!l 400 de polvos 423
Problemas técniCOS durante el ta~teado 402 Mecanismo• de compresión d!) partícutas 42':l
Produocl6n de comprimidos por granulación 403 Ev.wación del comportamlenio en
mlificación de la granulación de los polvOS ant"" la compresión 424
del tableleaoo 403 Procedimiento• 424
Granulación por mezcla co,wacllva 403 lnspecdón do los comprlmldno 425
Procedimientos allornatlvos de granulación 40<! EslllJClura porosa y tuperflelo oopeclla
Proc1Jl:x:jón de oomprimidoe pe)( co~ctaclón directa 404 de los cornprlmlclos 426
Perf•es de hrer.ta y dosplazumiao10 426
Excloientes de comprimidos 404 Porfiloc do prg~i6n-wl'.U'Yl.9n tirli.rl!lt'ttl
Materlal de relleno (o diluyente) 404 de los comprirnidos 427
Disgregantes 406 Ecuación de Heckel 427
Agluñnanres 407 Sensibilidada ta velocidad de tracción 428
Deslizantes 408 Ecuación de Kawakita 429
Lubricantes 408 Evaluación de ta fricción matriz-pa1ed durante
Antiadherentes 410 la compmsión 428
.Absor1>entea 41 O
Atcmadz.antes 41 o Aspeclos lundamenta1"9 do lo compootnclón
Cclo<antes 410 de IOS polvos 430
Tipos de comprimidos 41 O Unión on comprimidos 430
Clasi1icacoón de los comprimidos 41 O Compactrbiodadde polvos y reslsteocla
Comprimidos disgregantes 4, 1 de lo& comprimidos 431
Comprimidos mastíceblcs 412 Gambios de resistencia del comprimido después
Comprimido s ati::,1vesceotes 412 oe 1a compactación 43-3
PastiUas para ct,upar 413 Relación entre las propiedades del material
Comprimidos sublinguakls y bucales 4 13 y la resistencia del comprlrnldo 435
Compnmidos de libera<:ión ampliado 41 3 Fadllf'OS importantes para lo oompactabllidad
Clasificacl6n do los comprimidos de liberación dQI polvo 435
ampliada 413 Compactación de partículos oólldas 435
S.stemas de liberación por dliuslón controlada 414 Compac1aci6n de gránulos 437
Slslemas de reservorio 414 Compactación mezclas binarias 436
Sistemas matriciales 415
Sistemas de liberación por disolución oontrOlada 415 Referencias 439
Sistemas de liberación por erosión controlada 416
Sistemas de liberación por ósmosis controlada 417 Bibliografía 439

397
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
INTRODUCCIÓN
La vía oml es la formo más utilizada para ad.nim.ist.r3r fár-
macos y entre las l(>rn,as posológicns erales, los eompri-
nudos de distintos tipos son los más frecuentes. Aunque
existen varios tipos de cornprimkíos, coo pocas excepcío-
nes (rombos) los comprimidos se fonn:m por compresión
de Un polvo que se uiautieue tlt:J'JUU de Wl Op.lL;t) tlmí-
tado. La idea de formar unn forma posológic:a sólida por
compresión de polvo no es nueva. En 1843 se: concedió la
primera patente pura un disposítt\lO manual usado
para formar un comprimido, 1:1 uso de comprimidos
como formo posológkt> UU"Jjo la ut<ncióo de la indU$tri•
farmacéuúca Dorccicntc, pero dentro de las ÍiITTMclas la
píldora (una forma posológica para adrninisr.ración oral
que recibe a mano una formn esféricade 4-6 mm de diá-
metro) siguió siendo la forma posológica sólida mas popu-
lar durante mucho tiempo.
Un comprimido incluye uno o rnás fármacos: {principios
acnvos),además de otras sustancias que se us:m en la for-
1nulación de un preparado completo. En la Farmacopea
Europeo (3.' edición, 1997) se definen los comprimidos
como -prcparsdos sólidos que contienen una dosis única
de uno o míls principios activos y que se obtic-lk por com-
presión de volúmenes uniformes de partícUW.. Están des-.
tinados a la administración oral. AJgunos se tragan simple-
mente,otros después de ser masticados, (){I"()$ se disuelven
o dispersan en aguaantes de su administr.lcióo y algunos
se mantienen en la boca, donde se •lil:,era-. el principio
activo. Es decir, hny vnrios tipos de comprimidos y los
excipientes)' Is forma en que se inco:rpor:1n nl comprimwio
varian en coda uno de ellos. También hay orros formas
powló&)c:is que se pueden preparar de formo similar,
como los supositorios1 pero se adminiJtr.an por ouus vi~.
Los co1nprirnidO$ 54; usan principalmente para la hbera ..
cién sis1érnicu del fármaco, pero tambKD para su acción
tccal. Para que tenga un efecto sísrérmco, el fármaco debe
liberarse del comprimido, es decir, disolverse normal·
mente en Jos líquidosde ta boca, el estómagoocl intesrino
y después absorberse hacia La circulación sistémica, a tre-
vés de la cual llega a su lugar de! acción, Como ahernariva,
los comprimidos se pueden forrnelar para la liberación
Jocal de fármacos en J.a boca o en el tracto p,troinrci.lu"'laJ
o Se pueden usar pnra numeuar tcrnpo.-almcntc el pH dC"J
estérnago.
Loi. compnmidos son populares por \1100$ modvcs:
L1 via oraJ representa una formacómoda y segura
de administrar fármacos.
Comparados con las formas posol<igiais tiquidas, los
comprimidos tienen venraias generales en cuanto :l la
estabilidad quimica y flsica de la forma posológica.
El procedimiento de prepamción permite una
posotogm exucia del fürmaco
Los compnnudos son t:(unoJv~ Je manejar
y se pueden prepararetc una forme "-.:t$ltil eoo
respecto u su uso y In liberación del farmaco.
398
Por úlrirno, los cornprimtdos pueden producir,c
en n,os:l con procedimientos de producción esrric,o:¡
y somctldos a un control de c:alid:id que d-:tJl u11
prepurúdo elcguruc de uno calidad homogéneoy,
en términos relativos, a un precio baJo.
La principal desventaia de los comprimidos como
forma posológica se refiere a la biodisponibilidad de fá,-
macos poco hldrosolubles o poco 2bsorbibles .. i\.dc111ás,
algunos fármacos pueden provocar efectos lrritantes
locales o cualquier OU'O tipo de daño sobre lo mucosa
gasltointcsrinol.
ATRIBUTOS DE CALIDAD
DE LOS COMPRIMIDOS
Como todas las demás formas pcsotégicas, los compn-
midos deben cumplir varias especificaciones.sobre sus •
propiedades químicas, fisicas y biológicas. Los aspectos
de cefldud relacionados con ~ producio definitivo deben
tenerse en cuenta desde las primeras eupas del proceso
tic desarrollo (veuse el pr,naplO de este caph ulo), yo que
sirven puru indicar el obieuvo que se debe alcanzar'
durante el desarrollo y fabricacic',n de los comprimidos.
Las pruebas y especificaciones de algWtas de estas
propiedades se encuentran en las farmacopeas, Las más
importarues encre ellas son eJ coruemdo de ta dosis y la
uniformidad de la misma, la liberación del fármaco en
relación con la disgregacióndcl comprimidoy la disctu-
ción del f:írmaco y 111 cnlidnd microbiAnA del preparado.
Además, los aurcridades y los fabricantes definen 01r(I
grus>u du c$pec;iíicocioncs. Otm propiedad impor1nnrc
c.:.1t Jn resisLcncia del comprimido fttntt :al dc.sgastc y la
rotura.
Los f.llriburo~ tic.: calidud que debe cumplir eJ c:ompr1~
a11do se p1,1cden rCSltmir como sigue:
1. El con"'lprimido debe incluir 1:a. dosis correcta
del fá.rrr1aco.
2. El :1spccto del comprimido dfbe Ser eleganr~
y su peso, can1año y aspeclO deben ser homog~neos.
3. El íi'1rrnuct>se debe hbemr del comprimido
de uno formo controlado y rtproJuc1blc.
4. rn comprimido debe s<r biocomp•úblc,
~s d..:cir, librt! Jt.: excipientes,contíl.minantes
y rnlcrourganisrnos que pudiera.o pro\'OC..'"U.rdaños
o. los pncicntcs.
5. El co.n1primido debt- 1ent:.r un.:'l resistencia mecánico
suticifnte para soportar l:1 fr:tc"tura y erosión
duronce su manipulación~
6. El ct,mprimido di:bt! ser fis1ca, quunu:a
y n1ic-robioltlg1cn,nc11te t:Stablc durnncc el periodo
de Ynlií.lcz <.fc1 prod"1cto.
7. El comprimido debo formularseen un producro
qu<: s~n uceptnblc p3rn el p;acicntc.
8. El con1prin1ido debe cnva~anc de tbr1na S(!gura.

FABRICACIÓN DEL COMPRIMIDO
Etapas de la formación del comprimido
Los comprimidos se preparan forzando a las partículas a
mantenerse estrechamente unidas entre si por compre-
sión dcl p<>lvo,que permite que las parclculas cohesionen
en una muestra porosa sólidu de u11¡1 gevmeu'ia defimda.
La compresién se produce en una n1atriz por la acción
de dos punzones o troqueles, el inferior y el superior, :a
ma,'is de tos cuolos se aplica lo fucrzn compresiv«. u
compl'C$ión del polvo se define como lo reducción del
,'Olwneo de un Polvo por la eplicaclón de uno fuerza.
Dada la mayor proximidad de las superficies de las par-
ticulas mediante compresión, se forman enlaces entre
ellas que proporcionan ta cohesión del polvo, es decir,
se: íonna una estructura compacta. La compacraclón se
define: como la formación de una muestra porosa de una
~ccria definida mediante lo compresión del polvo.
El proceso de tableteado se puede dividir en tres etopos
"(que: o \'CCC') ,.e conocen como c:iclo de co,11pactación)
(Figura 27 .1)
Mcuriz., VlSt:a superior
l durante- la producción de comprimidos: lo prenso de
i- -cl<ifl I
l
ICW=-:Matnz. cene So 1evan1a
tta.nsversol i,I pu.nu\n i;c.upor'ior
y desciende et
Puntdn inferio,
inferior
Pie d-é la zapata
da la'º"'ª
Gránulos
f'<lslclón 2
l
Lo zapata so ha de$plilla<IO
hacia delante sobro lo matni
y los gr4nulos caen en en,
Posición 3
la zapata. retrocede y el
punzón supenOf deSCtflnde y
} oomprime los gránulos en el
oomprlmldO
Po$lCiÓ(l4
El punzón superior se hll
I
dos¡¡lozndo hacia amba y el
punzón inlenoc tarnbffN'I,
empujando el cornpru'l'lido
para expulsatlo. El cldO se
repna a conunuac1on
figura 27.1 Secuencia de p()SOS lfnplicados
en t¡a lofmadón de IOs compn,nidos.
-
COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN
Llenado de la matriz
Se n:31~ normulmerne por un Oujo grav1Lacional del
pol\lO desde uno relva a truvés JC" Ia uu.:~a de l• 1u~tru
hasta c:l inrcrior de 111 misrna (aunque UJn1bíén "~ usan
prcn¡as basada, en el Ucnado de In marriz por -Iuerza
centrifuga). La matriz está cerrada en su extremo infe-
ñor por el pun'Z.Oo uúcrior.
Formación del comprimido
El pwuón superior desciende y cnlra en IR mAtru: y ti
poh'O se comprime hra)t:i fcemer el c:on,prunido Ou~
rante la fase de compresión, el puneón 1n[cr1or puede
estar fijo o puede desplazarse hacia arriba dc.nt.ro de la
matriz, Después de alcanzar la fuerza máxima aplicada,
se saca el punzón superior del polvo, en la dcnomin2d:a.
fase de descompresión.
Eyecclón del comrrimir/11
Oumntt cst:i Cuse se levanru el punzón lníerwr h:.t\\a 1.1u1:
,u pun.tl alcanza el nivel de lo parte superior de la multi.t.
El comprimido se expulsa a continuución de lo matriz. y
de la mesa de la 1no1ri1. por un dispositivo de empuje.
Prensas de comprimidos
Hay dos rípos de prensa o I abtercadores de uso habitual
troquel ünico y la prensa rounoriu. Además, en trul>aJt)'I:
de ,n,·o.Üi'!ICión y desarrollo se usan nrcnsus hi,lrúulicn~
como equipo avanzndo para la cvaluución de has propie-
dedes de tableteado de los polvos y para la predicción
del efecto del es-calado sobre Jo.s propiedades de los
comprimidos formados (el escalado se refiere al cambio
por un aparato de mayor tamaño pura re:.lliznr ciertas
cperacones a mayor escala).
Prensa de troquel único (prensa excemoce)
Uru prensa de troquel l1111co poste unn 1nurr1t y un par
de punzones (Figura 27 .2). UI polvo se mantiene en un.
tolva qu( c-alÓ concctodn con unu .sapoll3 sit~da en la
mC:$3 de la marriz. La zapata de la tolva se th.-:spl:l'ia acer-
cándose y alejándose de la mau-ix, por un movímíento
giratorio o rraslacicnat. Cuando lu zapata de In tolva se
sitúa sobre la m31 riz, el polvo se introduce: en ella por
gravedad. La cantidad de polvo que se introduce c:n la
,e:
m:u.riz comrcla por In posición del punzón infenor.
Cuando la 1Jtpn1u de In tolva se encuentra al lado de la
matrr.t, ~1 punzón superior desciende y el polvo se com-
prime. FJ punzón lnfc.rlur se runnriene lijo durante la
compresión )' la presión se aplica entonces a través del
punzón superior y se controla por el desplazarmenro
del pUl120n superior. Después de 11 eyección, 13 z:ip~tn oe
la tol\"'a alc:ja el comprimido cuando retrocede hasta la
m.:11r12 para formar el slgulentc.
399
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
11.--- Za;>aUI oc 10 tolva
Matñl
Pllnzón Inferior
Tomllo de regulació<l
de la capaddad
Figura 27.2 Taoloto3Ck>ra. oe pun¡ón \JrlKO.
La producción de comprímidos en una tableteadora
d~ ·~ltoJ Upo -:1 de .t.ptoxim:Ml:un~c.to:-200 ~onl¡.'tir.n.icl..,,
por minuto_, por lo que una prensa de punzón único
tiene su uso principal en la producción de lotes peque·
ños de comprimidos, por ejemplo, durante et desarrollo
de In formulación y durante l• producción a pequeña
esenia, corno e~s el caso de los ensayos ctiníccs.
Prensa rotativa
Lnprensa rotativa (tumbtén conocida como tablctcudora
romuvu o prensa mulriestaclén) se dcsarroll6 para
uumentar lo producción de compnnudos, es decir, su uso
µ1hu..iµul c1> en el ~sc...alatlu ue b µarle [iJsal uet uubuiu de
formulnción y durante la producción :a grru:1 cscal:i. Con
u1111 prensa lle e;111c 1ipo \C pueden consegu« produccio-
nes por encima de los 10.000 comprinndos PQr miruuo.
Unn prensa l'Otativa actúa con varias matrices y juegos
de punzones, cuyo númc.ro varia considerablemente
entre ues para una prensa rol:.ti\'a P"'<lU~1,o y hui,ta 60 u
n1tl$ en lns pri:nltlil ¡randc,. Las matrices se montan en
un circulo en la mesa de n1atraz y tanto los rnatrlces
cerne los pun¿oncir. grran simulclntamcntc durante el
funcionnmicmo de lo. 1n,lqu1n1, di: mJn~ro que aicru-
pre hny ,11,n n'1t1trit nsocioda con un p.1r de punzvnc1t
(Figuras 27.3 y 27.4). Et movmuenre veerlcal de h>s
punzones cstó comrotado por unas guias que mraviesan
sobre lua levns y los rodillos: usados p;ira controlar \!I
400
1, Llenado de la malnz
2. COnttOfdGIVOIUmenCIG~ Tolva
3. Compad.clón óo! po00 ffJa
4 Eyeceión del COtnflli<r*">
Figura 27 .3 Diagrama Q1ilQUQ~tkod~ los pa,oi.
implicados en '8 lOrmaCIOn de oompn~ con uno prenso
rotaloria
volumen de PQI\IQ que $C inrroduce en la murria y la pre-
sión que se aplica durante la compresión.
El polvo se e:1>CUC11tca e:o una tolvs cuya apertura infc..
rior se Jocaliza uunediaeameme por encimu de In mesu de
lo matriz, El polvo Ou)'e por gravednd sobre lu meso )' se
introduce en la maUU por un basudor de alnnemación.
La reproducibilidad dcl llenado de la matrÍll puede mejo-
rar con u11 dispositi\o giro1orio que lit! conoce corno dia-
positivo de alimentación fonad.1. Durante la compresión
del polvo ambos p\lmonc-s actúan con un mcvimlemo
vertical. Después de la t:JC.puls1ón del ecmprunído, ésre t:8
nlejndo cuando lo m,um UltnY11Sa el bu:;udor.
Prensa hlartlutiea ,nrorma11za<1a
En 1;."$C«.: tipo de pn;n$.'.J;, el movurucntu ele tos punzones
puede controlarse }1 modificarse bastante, por lo que los
comprimides ee pua.lc.n preparar c:11 condiciuues con-
t1·olud11, con respectoal patrón y la velocidad de carga,
Las posibles aphcacrcnes 50n IJ 1nvc.sti¡;ici6n de la sen
sibilidod de un f:irmaco ame taJ~ vurincioncs o stmulne
un patrón de C"'IJ3 de las prensas de producción par;a
predecir pn>blc111:t,4 de escalado. F.t,13 úhima uplicnrión
hace que a este tipo de prcnsA se le conozca como
•bi111uludora-.
tnstrumentsaoo de las prensas de comprimidos
Bolas décedes de 1910 y 1950 comenzó unu investiga-
ción rnuy rmportanee en torne-, al proceso rlc peepnru-
ción de comprunidos, unos 100 años después di.' su
introducción cerne forma poselégicn. Un paso irnpor-
tanre en el desarrollo <le dicha investigación fundnrnen-
1:11 fue In introducc:iün de tebleteadorus insu'umemules.
Con t.:Bttt 111strumcntacio11 se podiun rt¡1::1Lrar las: tuerzas
imphcudas en el proceso de ecmpncmcrón, es decir, las
fuerlus de prc&ión C')C.l'C'ld~ de)c.h: el punzón superior e
inl'crior y 13 fuerza tra.ns1n1tída g In rnatriz, l'l'II Cl.)n11."I el
dcsploz.nn1ic.nro Je: ambos puntunt:S durante lu& ft1sc:, d.:
compl'c-i.ión y dc:scompn:1ión.
-
 COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN

Al O

Figura 27 .4 Di~91a1na de seguimienk>del pmzón ao una prensa rotatoria.AS. rodillo supetior: RI. nxlilo inJerior; Vi a.jtJS1e del volu111en
de polvo; M, marco de at.mentadón con g,ardos: $1 a 58, punzonessuperioresen posición elcvad.l; 11. punzon llltellOf en posic.00
descendida con el cocnprimido expulsado.12 a f7. punzones inferiores que caen a ta J.'IOSlaón más baja y llenar\ '8 matriz oon gn\nukls
para !lena.ria en exceso en 17; 18, punzón i1ferior elevado para e.xpulsar el exceso de gránulos y~ él vokJmen correcto: S9 a S12.
bs punzones superiores bajan para entrar en la matnz en S12: 113 y S13, los punzones superior e irwriot atnMeSan tos rodiflos
y k>s gránulos se ootnpactan on un comprmido:$14 a $16, 9' punzón superior se levanta hasta su posición alla.; 114 a 116, el punzan
W'lterior se 'evanla ex.pulsando el compw1iiQO..

l,AS prensas instrumentales se usan en in,uli¡oción y In C01l1p:i.cc:ic:i6n. 1\ continuación, tstos

desarrollo y también en la producción de comprimidos.
En el primer caso, estas máquinas se usan para obtener
mformnción fundamental sobre las propiedades rnecá ..
nicas y de: compactación de los p0lvos que se deberían
usar en l!'I.S formu1nciones de comprimidos. Con esta
aplicación, él trabajo se realiza nermnlmente con pren ..
sas inst rumeurales de punzón único o con prensas
hidr.:iulicos instrumentales (simuladores de compacta-
ción). Las dos opticaciones princapale<l de una prensa
msuumcnral en investi.u:nción y desarrollo son·
1. Preparar comprimidos en condJaoncs definidas,
por ejemplo, en cuanto a la fuerza aplicada durante
comprimidos se i<lcnt1tican por dileremcs
procesos, como técnicas de imagen, medición de hl
superficie y .inilisis de la resistenciu u la tensión.
2. Describir y analizar las propiedades de
compresión de los materiales mediante el esrudio
de las fuerzas y los desplazamientos de los
punzones durante las fases de compresión y
descompresión. Están implicados varios
procc::dirnirnros diferentes, por ejemplo, Ja
cvnlunción de lo ccnducra de deformación de los
pnniculas durante I• compresión y las propiedades
de fricción durante la eyeccién, Algunas de CSllS
cnracterisucas se describen más adelame.

401
 OiSEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
En producción, las máquinas de producción instru-
mentales, corno las prensas rotativas, se usan para con ..
trolar la operación de tableteado y garantizar que se
producen comprimidos de una calidad homogénea.
Normalmente, sólo se usan sci\alcs de íucn..a en las
n1áquin.1s de producción y se vigila la variación de lo
señal ,';fe fuerza durante lo compresión, porque rctlejA
variaciones en el peso del comprimido.
l..u) trJ.11$(.)uclun:i e.Je fuer~ us.ac.Jui hubiluoll1ncnlc en
la insrrumenracróe de lat1 1ablc::1c:idon1s son de Jus
tipos. El más f'n:c:uc11tc de conoce come cal,.b-,•ador da
l.4?11sl6n o menómctro~ que consiste en unas rulas o ira-
ves de ti, cuales pnsn una corriente el~uica. El mnnó~
metro se une- a. un punzón o un soporte del punzón.
Durante la compresión del polvo se aplica una fucr1..A
sobre 10$ puntoru!$, que se deformarán temporalmente,
La magni1ud de esta deformación depende del módulo
elástico de los punzones y de la fuerza aplicada. Cuando
el punzón se deforma, In guía del manómetro también
se deforma y In resistencia elCc-t.rica del manómetro
se modificará. Este cambio de la resistencia eléctrica se
puede registrar y calibrar en términos de señal de
fuerza. Otro tipo menos usado de trnnsducrorde fuerza
utiliza cristales piezoelécrricos, Se trata de dispositivos
que emiten una carga eléctrica cuando están cargados,
cuya magnitud es proporcionaJ a la fuerza aplicada.
Los transductores de desplazamiento miden la dis-
rancia que recorren los punzones durante los procesos
de compresión y descompresión. El tipo m:ís frecuente
de iransductor de desplazamienro emite una señal ana-
lógica. Consiste en una varilla y algunos elementos
inrlurrnN",:; mnnt~tin'I "" un tuh.-1 C.11Ju\dt\ 1~ v~r-illn ,;;r
desplaza demro del rubo, se obtiene una señal que
refleju dírci:u:tmentc su posici(>n. L:t varilla n1,',vil estú
conecrada al punzón, de IOrn1:,1 que se mueven en para·
Ielo, e\ decir, la. señal del transductor de desplaza-
rrnento refleµ la posici~n del punzón, Ub teansduceo-
res de desptazarnieruo digilal tarnbiéa se usan en las
tabh:tcadort:as insrrumcmalea, C.1>1c upo de 1rnnsdueco·
n!41 !)e:: basan en los diferencias del mvct de señal dcpcn-
dicndo de ha posición de un indicador. Una venta]n del
transductor de desplaxamiem o digital es que es insen-
sible 21 ru,,to eléerrico,
Los tran:sducrorcs de sci\al están montados necesnrta-
mente a unn cierta distancia del punzón, por lo que hay
una difere1lci:t entre la posición ...iad:i por el transductor
y la pc>Sición real de la punta del punzón, debido a 11.1
deformacion que sufre !!I J)úJ'\ZÓn en la díseancia entre
su punta y el punto de conexión del transductor. Esta
desviación debe derermlnarse con un procedimiento de
calibración, por ejemplo, con la compresión de las pun-
tas del punzón entre si; antes de usar tos daros de des-
plazamiento es necesario corregir este error.
Las señales que proceden de los transductores de
fuerza y desplazamiento se amplifican e introducen nor-
malmente en un ordenador. Después de su conversión a
u11:1 forma digital, las señales se transforman en unida·
des ñsieameme relevantes, corno N. Pa, jem, crc., y se
402
organizan en función del tiempo. P~~ obtener datos Iia-
bles, es necesario valorar detenidamerue la calibración
de las señales, la resolución de los sistemas de medición
y la rcproduobilidad de los valores
Problemas técnicos durante el tableteado
Duearue el proceso de tableteado ,,ucdcn surg&r var1Qt;
problcm2s técrucos, entre los cuales desr:ac:m:
Variación Importante en el p<..'110 ¡• dosis
de los comprimidos.
l~csi,rtncia mte.t1n1ca bajn de In, co1nprimldos.
Decapado y lam1naciOn de lo~ co1npnmtdo"-
Adhciión o pc:pdo del polvo :1 h1j pumas
de lo~ punzones.
Fricción elevada durante la eveccién
de los comprimidos.
Tules problemas estát1 relacionados con tas propiedades
de! polvo destinado a formar los comprimidos, y tam..
bién con el diseño y condiciones de la prensa y se deben
evitar comprobando que el polvo posee unas propieda...
de-s récnicas adecuados y que se usa una rebleteedcra
adecuada y bien accndicionadu, por ejemplo, en cuanto
al uso de dispositivos de alimentación forzada y marri-
ces y punzones pulidos y lisos.
Las propiedades técnicas más importantes que hay
que controlar en el polvo para garantizar el éxito del
tableteado son:
1-i<J1noa-cncid:ld y tcnd.,:n~i:.& :,. l:,. 1o-:grc,¡;::a1:iOn.
Destbarmemo.
Propiedades de compresión y compacubilídad,
Propiedades de fricción y adhesión.
las propiedades r~cnicui del polvo se controlan a mv~s
de: lo¡ ingrcJ1cntcS de 111 rorrnulncu\n {es dcc,r, ,lel íur ..
1nnco y Jo, excipientes) y por In forma en que Citos se
c:01nbinan en el polvo duro11tc el proccw pre'\110 u lo
con,paccación. Es frccuénte que C!Ue proceso previo
co11sis13 en una ber1e de c)peracion\:1> :1isla<l:1s scc:ucnc1n
les. Habilualmcntc. el punto de partida es el f-irmaco en
CitlUu µuru, 111:.is a u1c11utlo l!rt forrna c.:ni;;1ahn:1¡ el trnt.1-
n1it:n10 posterior de lnll. porticulns del firmaco se conoce
::i vece~ como pr'OC'1SO dcscc,,dcntc. Las opc:r:1c11.u\éll
nisl:\d~s que se utilizan durante este tratamiento pre-vio
a la compac1netoo son pr1nctpaln1ente la reducción del
Lamaiio de par1ículas> Jo me:>:cl:;1 dc:l pul\'cJ, 11!1 aumen·
to del tamaño de: p.Jrticulas y el scc.ido del poh,o.
C-oosultar más detalles en los Capirulos 11, 13, 25 y 26>
respectivamente. Tradjcionaln1ente, el uso de u.ntt o~
ración di! 3um.:nto del t:im~ño de p::iiticulas, lo que se
conoce como grooul.1ción, es el proccdimien10 dontJ·
nnntc en la preparación d!!l polvo para el Labletendv.
f"ora 2l1orrar tiempo y cntrgia, se elige un procedi·
miento que permita procesar el producto antes de l.1
<:01npactación su, tener que aun1fn1ar cl 1amaño de las

purtlculas, es lo prod,,cción de cor,1pr,,',1tido$ por
cor1tpresió11directo o cor,1pactaci611 directa.
Producción de comprimidos por granulación
Justificaciónde la granulación de los polvos
antes del tableteado
Como lo granulación y el t>l>let<•do implican In rorma-
eión de agregados, lo producción de comprimidos por
granul:,ción se basa en l• combinación de dos procesos
secuenciales dé aumento de tamaño. El proceso de gra-
au1ado del polvo {mezcla de fármaco y marerial de
relleno) antes del tableteado se justifica porque:
Se numenta la densidad aparente de la mezcla
de polvo y, por canto, se g-a.rantiz:., que se puede
introducir en la matriz el volumen requerido
de polvo.
Se meiora el deslizamienro del polvo para garantizar
que se pueden preparar comprimidos con una
variación ele peso del comprimido baja y aceptable.
Se mejora la homogeneidad de la mezcla y se reduce
la segregaclén al mc2elor pequeñas p:1rriculas que
después se adherirán entre si.
Se meioru lo compac:tlbilid•d del polvo ni a,iadir un
aglutinante que se distribuye eficientemente sobre
la superficie de las partículas.
Se asegura un color homogéneo de los comprimidos
;.1 incorporar un colorante que se distribuya de
forma eficiente por la superficie de las partículas.
Se nfccm el procese de disolución en 1Rt pnrtfcutns
hidrofóbicas y poco solubles utilizando un f:irm'1co
en 1nicropartjculas que se mezcla bien con un
mateelnl de relleno hidrofi.Jico y un oglutinance
también hídroñlíco,
Antes de la grtlnulación,et fármaco debe procesarse por
separado para obtener utta calidad adecuada en cuanto
a las propiedades en estado sólido o en mncroparricutas,
por ejemplo mediante el secado por vaporización y el
molido. NormJlmt:ntc, el fár1nnco se encuentra en
rnacropurticulas secas antes de la gnmulación, pero se
debe susp-ena.er o <Usol\'C't en un Hquidu y añudu se al
material de relleno dentro del liquido de aglomeración,
Parn preparar una ~utación pueden usarse diferen-
ces procedimientos, entre los cuales los más importantes
son el uso de mezcladoras cenvecrivas, sccndores de
lecho fluido, secadores por .-opori,.oción y tableteadoras
(véase Copnull) 25 pon mas detalles).
Granulaciónpor mezclaconvectiva
La agitación de un polvo por convección en presencia
de un líquido seguida por el secado es el principal pro.
cedimicrno de prepar:teión de una granulación farma-
céuucn. Se considcnt que este es el medio más cflcaz en
cuanto a uempo y costes de producción pura preparar
COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN
¡ranulados de bueno calidad, m proceso se conoce
como gra,,~,lació,·, por vla h1l»ieda4
Los componentes que se van a compactar en una
mezcladora convectlva se mezclan prime.ro en seco para
conseguir una buena homogeneidad. Como los compo-
nemes son a menudo polvos cohesivos, normal.mente se
utiliza una mezcladora convectiva de alta intensidad
(una mezcladora de alta velocidad). La mezcla está for-
m:sd1 por el ftir111uc..v y el 01atcrlot de relleno y tambil!n
se puede usur u11 disgregante (es decir, un disgregante
intragraoular), aunque también es frecuente añadir el
disgregante al granulado seco (es decir, un disgregante
excragranular). Después de 13 mezcla en estado húme-
do, esta masa humedecida se seca en un secador inde-
pendiente (un secador de lecho fl·uido o de bandeja).
Como lo granulación en una mezcladora convectiva no
es una operación bien controlnda, se forman a menudo
gránulos grandes (mayores de I mm) que deben frag-
mentarse en unidades m~s pequeñas, lo que se hace habi-
ruajmeme moliendo el granulado en un molino de marti-
llo o presionando el granulado a cravésdd t.uni:i en una
granuladora oscilante. De esta forma, se obtienen gré-
nulos cuyo tamaño varia entre 100-800 µm, aproxi-
madamente.
Finalmente, el granulado prcpJr:ado se meula en
seco eon los dcmtis componentes, por ejemplo, en una
mezcladora bicónica, antes del tableteado. Los exci-
picotes habiruales que se añaden en este procedímiento
final de mezcla son. disgregantes, lubricanres, deslizan·
tes y colorantes. En la Figura 27 .5 se resume la secuen-
cia de operaciones aisladas que se utilizan en la produc-
ciñn de comprbnidcs con un trntomiento antes de la
compac1.ac1ón PQr ¡ranulución.
~
doapatalO Operación Exc,p,cnte
Métcla
Matenal
M<ozdadO<a de da relleno
allaY8lOCl<lad
Agtuhnanlo
--
Meldado<ada Aglomeraa6n { HquodO
..... ""4oCodAd
SOcadOrdo
[$]
Molino de mart.1IIO Mol><IO
I
Ag11,1,nan10 HCO
0osgtogan10
MezdadOra bicóo1e3 Mezclado l.ubncanlo
Anbadherente
Oeslaante
Prensa rotalJVa Tableteado
Figura 27.5 Esquema di} ta &eCU(lf'ICl8de ope4acAoues
alSlada$ que H u11,,on para la producción do --
- .., :rau,moenlo previo o "1 compac1acoóll par graru.aa6n
403
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Procedimientosa//ernativosde granulación
En cierres situaciones, pueden ser preferibles ouos pro-
ccdimientos de granulación ahernerlvos. La granulación
e.n un aparato de Jecho fluido es menos frecuenteque en
las mezcladoras cenvectivas y se considera que tanl.t más
tiempo. Sin embargo, con este procedrrmenro se, pueden
preparar gnanulados de u.ha calidad en cu~111to a horno-
gcucklud, cJ1..iJ.it.au1ic:utv y cv1npuc1ibi.lid.ad.
AJ secar por vaporización una suspensión de particu-
las de un firmaco en un liquido, que puede contener un
aglutinante disuelto, se pueden preparar gránulos esferi ..
cos relativamente pequeños con un tamaño uniforme.
El proceso tiene un uso lirnitado, excepto en la prepara-
ción de materiales de relleno o diluyentes para eompac-
ración directa. El gronulado puede mostrar uno bueno
compocribihdad y se puede gronul"r una susp<nsión del
fármaco sin tener que (!eguir un paso de secado inde-
pendiente para el principio ncrivo.
La formación de gránulos por compactación del polvo
en compactos de mayor tamaño que después se trituran en
gránulos más pequeños (lo que se conoce como J:tilnu-
lacíén en seco o golpewo) es otro procedimiento posi-
ble de granul::.ción, aunque no es muy urllind<> en 13 pro-
ducción íann:1céuúca. 81 proceduniento se puede: usar
como medio para evitar lu cxpo~ici6n del polvo a lo
humedad y et calor. Adcmi&s, puede ser un mcd,o elica:t.
di: aumentar mucho la densidad aparente del pclve c.¡ui.:
tengauna compactación COl'I una densidad aparente baja.
Producción de comprimldos
por compactación directa
Una rorma ob,ia de reeducir el 1icn1po de prtlduc..Wn )',
por tanto, k>s costes, e:» minirnlzür el número de op...-rnck)·
nes imphcadas en el trutamicnut previo de l~ macla de
polvo antes del tableteado. La producción de eompruru-
dos por compacract6n directa implica sólo dt» opemcjo-
nes secuenciales, Ia mezcla del polvo y el tableteado
(Figura 27 .6). La ventaja di! la compactación dittcra es
principalmente su menor coste de producción, aunque en
una forrnulscróu por compactación directa se ncecsitan
hebituulmeme rnaterlntcs de rellene y nghninames en
ecco di-3.;l\ado, cspcctalmcruc, prodccros que 3\ldcn 14,;:r
más caros que los undrcionalcs.También :J.C puede reque-
nr un numero mayor de pruebas de calidad antes dcl pro-
cesado. Coreo no se usa agunni calor, puede mejorar la
esrabilidad del producto. Por último, lo disolución del Cir-
maco puede ser mis rápida en un comprimido pn:parndo
por compactación duecm, debido a la rápida disgregación
del comprimido en sus p.mículas pri,nanas del fármaco.
La~ d~\.'Cnuj3s de la compuctnción drrecta son princi·
patmcnre CCC."flOlug1c:1.s. l'aro manipulnr un p.>l\\l: con un
deshzamiento y densidad aparente aceptables, deben
usarse p.Jrticula\ relativnmerue grandes que, en primer
lugar. pueden ser dificiles de mezclar hcmegeneameorey,
en segundo lugar, son propensas a segregarse. Además,
un polvo que contiene principalmente Wl fármaco sera
404
Ejemplo
Excipiente
oe aoamto
Mezcla
Aglutinante seco
..,,ezdadora de alta 01sorel)llnte
volocidod Lub1icar1Le
An11ndnerente
0Gslza.n1e
Figura 27.6 Esquema de bt sec&.Jl!!f'l()8 de oi,ereiciones U$Adas
en la, prC>ctuoción ae oompnmlóOS por compactal.iófl dlrel.13.
diticil de convertir en comprimidt» $1 el Iánuaco tiene
por si solo uno rnola compoctibilidud. l'or úlurno, puede
ser diílcil consc¡;uír comprimidos da un color homug~-
neo cuando se utili1.a un eolorame seco en purdculus.
La compnctacién directa se ho usado prinr,ipolmcntc
para dos tipos de Iaemacos, aquellos férn1t1cos relativa-
mente solubles que se pueden procesar como particulru
groseras (para garanrizar un buen deslizamiento} ·y fár-
macos rclarivamente potentes que se encuentran sólo en
algunos rnltigramos en c.ada comprimido y que se pue-
den mezclar con p-;arúcul2s: de exciprerue R"huivamcntc
gruesa~ (en esre último caso, las propicdudct de Llcslitu
miento y c0Jnp:1ct'9.r:1on de la íon,1ulaci6n !C controlan
principulrn..:ntc u uavés de los excipi..::n1es).
EXCIPIENTES DE COMPRIMIDOS
Adcmús d\!I pr1ncip10 o princ..,p10:,, ac..uvol\, <:n u11 (..0111-
primidu s..: incluyen ru.>rm11ln1l•n1c v11riot1 1-:icc1ph:n1t.·"1
cuyo J)UJ)cl ci)nsL~t( en g:ira.nt~r que la. opcrnci6n de
t:.1blél<:adv puc:dt: efectuarse sauslactoriamencc y gnran·
tizar que se prc:pn.run comprimidos de u.11u cnhdad espt!-
cificada. Dependiendo de la. función principal buscada;
los e,cci1)itn1~s que se van a usar en los con1pri1nidos se
subdivi<lén en \•arios grupoi; 3unque un excipiente
puede afccLar a las propicd3dcs del pC'\lvo o del com-
prin'lido de vurias tormos, y muchns ele ta~ sustnncin,
1.1.sada" <:n la formul:1Cl6n de un eompri1nid,1 ~ p1.1cdcn
dc:s<::ribir con,o 1T1uJtlí,1ncion:.1lc$. A ct1n1i1iunciúr1 ~e: des-
criben las func1on.es de los cipos de ..:.xcipicntcs mas fre-
cul!nce-s qu~ se u~a.n en los con1primidos. En la lhbla 27. l
se incluyen ulgunos ejernpl<.>$ de su.scancinS-us.adas como
cxcipi.:nccs en los comprimidos.
Material de relleno (o diluyente)
Para l'or111uc- comprimidos de un u1n,ni'lv ndcc1.1:1c.h, 1..1uc:
pcr,nita 8u m11n1pula.c1ón, se debe cumJ>lir un lunitc
inferior de vnlu,nen y peso del pol\'o. Los co1nprtm1dt>S
pesan habitualn1en1c aJ menos 50 m& por lo que una
dosis baj:1 de: fármaco por con1prin1ido requiere 13
incorpori1ci6n de sus1:1nci3.-. t!n la for1l)ul:.1ci<ln que:
 COMPRIMIOOS Y COMPACTACIÓN

Como una sola SUSCUlcia puede no cumplir todos esto,

Tabla 27 .1 Ejemplos de sustancias usadas como
excipientes en la formulación de comprimidos requisitos, varias sustancias han conseguido un puesto
como marerial de rellene de comprimidos, principal-
T,po de exépóe<l!e l:¡emplos de sustarx:ias mente los hidratos de carbono, pero también alguna..\
sales inorgánicas,
Material de rellenO Lactosa La lactosa es el matersal de reUeno más habitual de los
Sacarosa comprimidos. Posee una serie de buenas propiedades de
Glucosa relleno, por ejemplo. se disuelve r:ípidan1ente e11 agua,
Maoftol
Sort:iitOI
cic:uc: u11 ~1Jv1 Httutb:s.t,tc, no es higroscópica ni reactiva y
Fosfato cálcico muestra una buena compactibilidad. Su principal limita-
Catbooato ca.lcico ción es que algunas personas tienen into1eroncia a ella.
Ce,!uJosa La lactosa se prt:scnta en forma cristalina y nmorfa. La
Oisgregame Almidón lactosa cristalina se foema poc precipitación y, depen-
~uJosa diendo de las ccndícíones de cnstalización, se puede for-
PdivinHpifrolidOna ratlculaCa mar a ..rnonohidnno o ~l:1ctU'Sa (una forma anlndra).
Glicolalo sódico de aJmKl6n Con el traramiemo térmico de la forma mcnohídratc, se
CruboxfmetiJcelulosa sódic:a pueden preparar particulas tx anhidras.Según las condi-
Aglutinante en solución Gelatina ciones de cris.talitnción y la reducción posterior del
Poivinitpirrolidona tamaño por molido, se obric.nc.n parriculas de lacrt'l~a de
Deflvados de celulosa diferentes tamaños.
(corno hldroxlpropilmetJoe++,,a)
La lactosa amorfa se puede preparar poi' vaponzación
PolleUlengiiool
Sacarosa
de uno solución de lactosa (dando partículas casi com-
Almidón pletamcrne ~unotCas) o una S.\Jspcn.sión de pA1'ticulas de
Agiutinanle M ""'° CMIJosa
Moolooluk>sa
íacrosn cristalina (dando o,e:regndos de lactosa c:rist11lin:1
y amorfa). La 1acto1u1 amorfa se disuelve más rápida-
PoMnUpirroildona merue que Jo cristalina y muc\U-.l una r1tC'j01' cotupacu-
Polietilenglloof bilidad, por lo que su principal uso es en In producción
de: cumpriuridcs por compactación directa. No obs-
Oostizanle SílJoo
Eatearato de ,nagnesio tante, IA lacto•.a amor<a es higroscópica y ñslcnmcruc
TalcO inestable, es decir, cristalizar6 esponráneumeme NI se
Es1oomto de magnesio
cumplen las condiciones de c.-'ristuliau.;ió11 como conse-
Lul>ncante
ÁQ/tdo ~~to6rloo euencla de una rems,erorunri elevuda u unu humedad
Polietilenoliool relnuva alta.
Lau,llsulfato sódioo Se hun u1>0Ull l1lt'Oi azucares o alcoholes aiúcar, como
Es1earltfu1nu,a10 sódico gJ ..icosu, Stu:.un)so, MJrbnol o mnnitol, corno n10Lcrial~
Pa,ahna líqutda de relleno aJtcroativos a la laclosa, pnncipalmenre c.n los
Anti~• Es1oom10 de magnesao u1blt!l8S purn chupar o compnrnidoe rnast icables debido
Takxl u su sabor 11¡r:1dable. Además, el mnnitol tiene un eulor
Almidón ncg:uivo en solución y confíen? u.na sensación de c11fr1a·
Celulo60 miento cuando se chupa o masuce.
Apnrtl! de los azúcares, qui;,6"i los 1no1er1nles de
relleno mns usados son las a.:luloso$ c11 polvo ele rhfe-
aumenten el \-'Olumcn apnrenrc del polvo y, por tanto, el remes tipos. t.01 ct:lulosos son biocompntibles, quimi ..
to.n1oi'lo del cemprimido. E:n..:: cxciplcruc, que se conoce; cnrncnrc i1·h,: .1'Lc-s )' con uno, buena, prop1odi>dcs de
como motcria.l de rcücno o diluycmc, 110 es nc:CCS11no 11 tublt:1cado y di~grcgoción ), en eonseeueneia, se usan ram ..
la dosis del íl.nn:1co por comprimido es alta. bién cun'lo aglutinanlc."S )' d1)gn:pncc1 secos en los com ..
E.I mntcnal de: relleno ideal debe cumplir una serie de prunidos. Son comp:rribJc.s con muchos llrn1:Jcos pero,
requisuos, como son: debiito a su nho comportamiento higroscópico) pueden
s.t:r incon1pa1 ibles con fármacos que tienden a hidroli-
Ser qu1mtc:lmcnte inerte. zarsc en c:s1ado $\llido.
No ser higroscópico. El upo 1nás l1abirual de p0l~ <le ctlulos.o que $4.! usa
Ser blocompatiblc en lo for1nuloció11 de comprimid(m ello In cc:luh'tS11 rnicro-
Poseer uno., bue-nas propiedades biofarruaeeuucas cristnhnu. 61 nombte 1nd1co que los partículas tienen
(p. ei., ser hidmsoluble o hictroíllico). regiones lnntCl Cri$.t31ulns como ar11orfi1s1 dependiendo
Poseer buenas propiedades técnicas (como de In posición rclativ-J de l:'IS cadcn1ts de celulosa en el
cempactibilidnd y capacidad de drtucron), sohdo. La criscalinidad puede v:iri:.\I' dcpcndltncto del
Tener un sabor aceptable. origen de la celuJoS!.I y dtl procedi1n1ento de prepara·
Ser barato, ción. El gtndo de cristalinidad af<:ctar1 1, lns J'lrOpied::t-

405
 DISEÑO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
des físicas y técnicas de las particulas, por ejemplo, lo
higroscopia y compactibilidad del polvo,
La celulosa mícrocrisralína se prepara por h..tdtólisis
de celulosa seguida por WI secado por v:iporización. La,
partículas a.st formad11 son agregados de fibras más
pequeñas de celulosa. Dependiendo de las condicione•
de preparación, se pueden preparar agregados de distan ..
tos tamaños de paruculas que uenen distinta capacid!ld
ue tlt:"slizuu1i1:ntu.
Un ejemplo final importante de un IDlltcrial de relleno
común es una sustancia inorgánica_, el fosfato diciílcico
díhidrato. Se trata de un producto insoluble en agua y no
higroscópico, pero C5 bidrefilico, es decir, se humedece
fácilmente con agua. La sustancia se: puede obtener en
forme de micropartículas, usada principalmente en la
granulación. y en forma de agregados, forma esta úlrirna
que posee una buena capacidad de desfizamienro y que
se uso en In producción de comprimidos por compacta-
ción dlrecra. El fosf..,ro caíeiec es ligcramcn1e ntcatíno y
es incompatible con flrn,1CO$ sensible« :a ese tipo de:
medíos,
Disgregantes
El disgregante se mcluye en la fonnulación para garan ..
tizar que el comprimido se rompa en fragmentos peque-
ños cuando entre en contacto con un liquido, favore-
cicndo la disolución rápida del fátm.aco. Lo ideal es que
el comprimido se fragmente en parúculas individuales
del fármaco pana obtener la mayor superficie eficaz
posible durante la disolución.
P.I rroc~n de cli1;sreg:aci<~n de un cornprlmido se pro-
duce en dos pasos. En primer lupr, el hquido hume·
dcce c1 ~Olido y pcne1r:1 en los poros del comprimido
parn después ín¡mcnlar el compnmido en trozos más
pequeños, La fragmentación n:al del cemprimide ram-
brén puede ser escalonada, es decir, el comprunido se
disgrega en o.g:rc-go<IO) de paniculas primarias Que; des·
pués se desagregan c;n sus partículas prunarias de fár-
maco. La desagregación directa en pardculas de polvo
primarias establece las condiciones de la disolución rnás
rópida posible dd fármaco. En la Figura 27. 7 se mues-
tra un esquema de: la lilx..rnción del fármaco a partir de
un comprimido que se disgrega.
Se hnn sugerido vnrios mecanismos de acción para los
disgregantes, como b tumcf~ción d~ las partículas, u119
reacción de humcctacsén exorermica, la repulsión de
pnruculas y la recuperación de la dcfc>nnación de t.,i, par-
ueutas. No obstante, como hay dos pJ"OC"i:.)05 princlpnlcs
implicudos en el proceso de lh!!ogttgación, los disgregan·
tes que se usan en 105 c:omprim1d~ ~ncallo~ son de dos
upos:
1. Disgri:g~1,11.:s qu.t fecilitan la capl.OCrOlr dt agua, Es los
disgrcgarues actúan facilitando el transporte de!
liquides hacia los poros del compnrmdo, lo que
tiene como consecuencia Q\IC el comprumdo se
puede romper en fragmentos. Un tipo de sustancia
406
que puede promover la penetración de liquido son
los surfactantcs, suseancies que se emplean para
preparar superficies mas: hidrofihcas de Ias
partículas de fár111ucos, con lo que se favorece la
humectación del sólido y lo ¡>cncrrución del liquido
en lo, poros del comprimido. Tümblén se ho
sugerirlo que ol 111~ 5u,tanclns pueden ÍO\'Orcccr
es La penetración del liquicll1 mediante: fue:rms
\.apiJ~,c~ que ui,vj1Ju el .t~u" h ...\o.i.. lV.\ po<V3 .:1"1
comprimido.
2. Dis¡ragauca.'\qua ro1ntxrán el co111pn'11n,ICA L~ rctura
de los comprimidos puede hacerse por run,tuizón de
los partículas disgregentes cuando absorben el
agua. No obstante, también se ha sugerido que Jns
disgregantes que no se hinchan pueden romper el
comprimido, proponiéndose otros mecanismos de:
acción diferentes pnra ellos. Uno de C)tOS
mecanismos es la repulsión de 1-:a~ p;ird<.tda, que
cs1ón en contncro con el agua y otro t:s la
recuperación de la~ particulns deformada, hasra su
fcnuu Ol'Í}'Íll;1l cuando c:ntt~n en contac10 con el
ouuu.. es decir, di! lus panículas que se hub1:an
deformado durante In compactación.
El t.hsgr..:R~,nlé más utilizado tradrcsonalmcnte t.n los
comprimidos convencíonules es el almidón, entre los cua
les destacan el de patata, de maiz y de cereales, El uner-
valo normal de conccntruciones del almidón en ta for-
muloció-n de un compr1n1ido es hast:1 del 10%. Us.
particulas de ;1hniJón it!' hinchao ClUlndo entran en COCl-
tacro con el agua y cstn hinch1126n puede romper o conti-
1
1lu:1ción el co1llptin1ido. No obsrftnte,. tombi~n st. ha
:sugerido que las particulas d~ ahn1dón pueden f'a<ililar lll 1
di~grcgución ol oumcnuir la n:pul'i1ón entre lat> JXlrtkulas..
Los disgrcjlantes mús fr-ccucn(c, )' cficnc'-"'j oc1t'u1n pc•r
1n1.:cnnis1nvs de Lun1efaci6n y se hM\ dcs:arrollado \':ltios
di"'g-rcg:111Lcg ele 1.:s1c tipo '-lUt: pueden h1ncharhc <le
fornln espectacular cuando captan agua, por to que
ro111per6n rópidu y eficazmente el comprimido. S.: trol3
de uhni<loncs y celulosas modificados. Estos disgregan-
tes de hinchazón ~lltn se anadeo en la formuJacion en
concencraciones re1ativamcnlc b~j3s, huturual1n~nl~ un
I o/.,..5o/c1 del 1,eso.
Los disgregantes se pucd~n m·czclar con OU\)3 com-
pone11tes a1ltts ele l:1 gr:.ululaci6n e incorporarse de cst'a
fur1nn dcnlr(• ele h1-;; gr:Íllulos (adición inuogranular).
T:)n1biCn c:s írccucnre 4ue ~1 di1tgrega11le se mtl.cle con
los gr{1nuloii secos un11..:s de \.(U\! be cor11puctc la 1nc1.t:la
cor11pleLo del polvo (adición c:xtrugranular), proccdi·
tl"lit.:nu• t!i.lc úhi1110 <1uc contr1buirtl a uno diJ¡rc¡:u;ión
eficaz del con1priinidi.• en fragmentos m:is pequeños.
Los di~grcguntcs 1..1mbién ,)t: pl1cdtn incorporar c:n
an1bas partes inti·agranular y cxtr:&gran\dar.
Un t.:tcet gtupo de disgregantes actúa produciendo
g::is, normnlmcnte d.ióxido de catbono. cuando entran
er1 conr.ac-ro corl el :igua. Eslos dtsgrcgantcs se usan en
lcis con1primidos ~fervescentes y no en los compnmidos
que se dcl1-tn erogar en cscado s6lido. U libc!r.1cion del
 COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN

Aum,¡nto de lo....,..- tfi<u

--- del fórmaoo ••ix-• a lOS Wquldos
gast1ointe1Unatu
ll

o Oisgregacion
.. OesagrogaCIOn
. •
• o •••
00°00
oo o o
o • o
oº ºº ºo º o e>
o• ºooººººº
oºººººº
O O
ºº"ºo•ee
00 0 O

oºººª
PlltÓCUl88pnma,IBS
cW I.\JrNICIO

Velocidad ,elatlvamente
-.>el bala de VelOCidad modeiada de rápida da disolución
cisolUción del fármaco disolución del fármaco
MI t:i rmacc

Fármaco en $OluCión
en IQ$ IÍCl"idos
gasttointesdnates

FAtmaco en sang,e
Figura 27.7 Reptesenmci6n esquemá.11ca del proceso dé htieracaón de un fátmaco desde el comprimido por d1sgrBgaC100
yd~oluclón Tomado<feWelSJI y Rutrinslein tllW (1976}. PttarmJ2l7, 629.

dióxido etc carbono se ob1ie1le por la descomposición di! Aglutinantes

cintes bicarbonato o carbonato cuando crurnn en con·
enero con d aguo. El pi I ócido se consigue por In lncor- El :agluLina111e (que a veces se Jcno111Jn:a tamb1cn adhe-
pornción de un ácido débil en la formulnción, corno si,·o) se añade o In mezcla de (;\rrnnco,.moterial de re·
ácido cítrico y ácido tartárico. lleno para garantizar que los gránulos y los comprirni-

407
 OISEIIIO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
dos se pueden formne sin aJ\ud1r uno gran fuc:rzo mecl·
nica. Los nglutinanlcs se pueden añadir a 1os polvos de
dü,ti11tn!I formes:
En formu de polvo seco que se mezcla con los
demás componentes antes de la :¡gJomcrocióo
húmeda. Por umeo, el ogJucinante debe disolverse
total o pnrclalmcnte en el liquido de aglomeración
durante el prv-c..-:llirnlcfttv de uglun1cr.-ción~
En formo de solución que se usa como líquido de
aglomeración durante la aglomcraci6n húmeda.
El aglutinante se denomino en este caso soltu::ión
aglutinante.
• En forma de polvo seco que se mezcla con
los demás componentes antes de )a compactación
(golpeteo o tableteado). El aglutinante se dcoomina
en este caso a¡¡t11ti11a,1t~ seco:
Tanto los aglutinantes en solución como en seco se aña-
(len en la formulación en concentraciones relativamente
bajas, habirualmeme en un 2%-10% del peso. los •slu-
rinunres habnunles en solución son almidón, sacarosa y
gelatina. Los agfurinentcs más utilizados acrualmenre,
que tienen unas propiedades adhesivas mejoradas, son
polímeros, C01'liO polivinilpirrolidena, y derivados de
celulosa (en particular; hidroxipropilmetilcelulosa).
Ejemplos importantes de aglurinames secos son celu-
losa microcrisrallna y polivinilpirrolidona rencutada.
En general, se considera que los aglutinantes en solu-
ción son más eficaces, por Jo que es la forma más usada
pura iocorporar un aglutinante a los grdnulos; los gré-
nulos asi formados se conocen como (trinulos dt! at:furi-
nnme-sustrutc, Sin embargo, no es infrecuente que el
ugluunaruc seco se añadn :1 los gránulos secos de 3g1uli-
na me-sustrato antes del rablercado para rneiersr la
compacribitidad de la grauulaclén.
Deslizantes
C,:I papel del desnznnrc es mejorar lo capaad:.d de desh-
zamienco del pctvc, lo que es cspecinln1cnte irnporrenre
duruntc tn producción de cornprinudos oon velocidades
ullas y durnntc la compactución directa. No obstame,
eomo ec necesita ob1i¡ada1-rh.:n1..: un dc:dtr.amic:nco eee-
cundo, también se ni\adc et desliz.¡1n1i: a lu gn:anulación
nntcs del tubterendo.
Trudlclonutmenee se ha usado raleo como d~lllaJltc
en tos forn1ulacionc1, lié comprirmdos, en concentracrc-
ncs en torno ul l o/..~2o/.. en peso. Acrunlmente, el deali-
znntc rnás usado quizá sea ~iJicc coloidal, que ?,C :.ñadc
en pruporclunus muy baras (en torno al 0,2% en peso}.
Con10 las ¡·,articuhai; de srbce son muy pequeñas, ee
adhieren u l:1s 14~1pcríicie1; di.' J:1s pnrriculas de los dt!mi,
componcmes y meioran el dcslizumieruc :ll reducir b
fricción entre las parriculas. El estcararo de magnesio,
que se usa normulmcnrc como Iubrrcame, tambren
puede mejorar el deslizamienro del polvo en ccecemra..
cienes bt1jui, (menos c:lel l 11'o en peso),
408
Lubricantes
Lu función del lubricante consisrc en g.oranti.tor que la
formución y eyección del cuu1pr111udu pueden pru<luciJ se
con una fricción baia entre el sólido y Ju p.11•tJ di: Iu
mstriz. La fricción uhu durume el tublctoudu puado pro
voear problemas Imporumces, incluldu u.nu calidad ii10-
dccusdu del comprimido (comprimidos decapados o
iocluw fiu"nt:fUUlhJIS duuuuc lu eyecclén y uroi"law~ ver-
tieslcs en los bordes del comprimido), e incluso pueden
detener lo producción, por lo que los lubrícantes se inelu-
yen en casi rodas los formulnciones de comprimidos.
La lubricación se consigue principnJmentc por dos
ll'lCaUli,mos:J;,.br-icació,, po,·J1t,ido., y l,,l),·icac;ó,, por
co,,1ucto en fa b«r,-eni (Figw-a 27.8). En la lubricacion
por fluidos se: iitúa una capa de lí4uiclo cmrc las super-
Iicies en movimiento de los sólidos, separándolas entre
si, reduciendo de esta forma lo fricción. Los lubricurues
por fluido se usan pocos veces en las formulaciones en
comprimidos. No obstante:, se ha usado parafina liquida
en formulaciones como comprimidos efervescemes,
Se considera que la lubricación por contacto en la
barrera es un fenómenode superficie, ya que aquí las
superficies de deslizamiento están separadas sólo por
una película muy tina del lubricante, es decir, lo natura-
Ic:za de: las superficies sólidos afectará a fa Cricció11. El
coeficiente de fricción y desgarro de los sólidos es maror
en la lubricación por contacto en la barrera que cuando
se usa la lubricación por 01.Lidos. Todas h,s susta1lcias que
nfe.ctnn n la int~mcción entre las superficies dcs1i1.antcs
Sé puedc:n dcsc..Tibir con10 lubricnr,tc.s p11r conrílClc) en l::t
barren, incluidos lo:s gases adsorbidos. Los lubricantes
que se us~n en J:as formulaciones de ~01nprhnidos que
actúan lubriC:Jndo In barrera son rnicmparticulas sOlid:ss.
Se h11n comentndo varios mecanismos de 1,cción para
est~ lubricantes de barrerá, tntr~ los que S\: in..:luyt: la
ith:3 de lllll.: los lubri1..;ilntcS Sc)n Suf.11 nnc,us e 1ut.: 11cncn
~uPOrllcmdol compnmlllO
. . . . ~s..
Supcrllclede la motriz
Luho,conlo llqwdo
Svperhcie del compnm1do
Lubricante sóllOO
_ que s.e adhiere a
1a superficie sólida
Figura 27.8 Aepre.sentaciónesqvemélica de los mecanismos
d& klbrlcación por liqVldo y por el efecto baHara.

una resistencia baja ante el cizallarniento. Los lubrican-
tes de barrera más eficaces son el ácido esteárico o sus
sales, principalmente el estearato de magnesio. E1 estea-
rato de magnesio se ha convertido en el lubricante más
usado debido i -SU$ mejores propiedades de lubricación.
Las sales del ácido esteárico se usan normalmente en
concemracienesbajas (menos del 1 o/o en peso).
Además de reducir los lubricantes por fricción se pue...
den pro,«ar cambios conslderabtes en las µruµiC\Jac.JQ
del comprimido. Se cree que la presencia de u.o lubri..
cante en un polvo interfiere de forma negativa con
la formación de enlaces entre las partículas durante la
compactación, con lo que se reduce la resistencia del com ..
primido {Fi= 27.9). Como muchos lubricanres son
hidrofóbicos, es frecuente que la disgregación y disolu-
ción se retarden cuando se añade el lubricante. Estos
efectos negativos están fuertemente correlacionados con
la cantidad de lubricante presente y nortnalmerue se:
añade una cantidad minima en lo formulación,es decir,
concentraciones del 1 % o menor. Además, también debe
tenerse en cuenta la forma en que el lubricante $C mez-
cla con los de.más componentes. Por ejemplo, es impor-
tante si los excipientes se añaden secuencialmentey no
simultáneamente en la granulación. El tiempo de me-Lela
total y In. intensidad de mezclado también son unpcrtan-
res en eate contexto.
El retardo de la disgregación y disolución de los com-
prirnidos que se observa habitualmente i:stA rclac,onado
cu11 el carácter hjdrofóbico de los lubricantes m:ís utjli-
zudos. Para evhar estos efectos negativos, se ha sugerido
el empico de sustancias mili hidrofilicas como alterna-
tiva a lcn: lubrie:lnt~ hidrQf',ihir-11,¡1 ~;~mrLo de las cua-
res son 1~ agentes tcruicnctivos y el pohealenglicol.
90 20 rev
e,1ocu·ato00 m1Qnt$t0 •
Es1eom10 / p,,.......
lumorato do &OdiO
Lou,itsl(h1to tódloo •
•
lautilSullalO At0IO • Oynasan 1 18
magnésico
• • Ácido esteit,co
• C1,11.na HR
• P1ocltOI
Tofl6n
• NtiCI
1 1 1 1 -.l...-"-..L---l
o 10 w ~ ~ w ~ro~
Reducctó<I del coetlcíeme de lric:oOn ,,, ("4)
Figura 27.9 ~ de la rosistencia a ta 1e~ del comp,lmido en función de la ,educoón del coeficiente de fricci61\ duran10
el 1ableteado de un pollX> de cloruro sódloo mezdado con un O, 1, en peso de (ils11n1as senes de 1u>ncan1es m•zcladas en
doa W'ltensdadeS de mezcladodilere,ues. (Tomado de Hótzef" AH y SjOgrenJ. AcLa Pharm Suec 18. 139, 198f, con permiso)
COMPR[MIOOS Y COMPACTACIÓN
También puede usarse una combinación de sustancias
hidrofóbicas e hidrofilicas.
'I~rLlO el efecto que cicoc d lubricante .sobre la fricción
como sobre los cambios en las propiedades dc:J compri-
mido están relacionadoscon lo tendencia de los lubrican·
tes a adherirse a la superficie de los. fármacos y mareriales
de relleno durante la mcr.d3 en seco.A menudo, los lubri-
cantes son microparriculas y,como tules, son propensas a
:-u.ll 1c1 il~c a la:oi JJdl ticula.s de mayor tnmllño. l'\de.mÓ3t )03
estudios efectuados sobre cl comportamiento del esres-
rato de magnesio durante la mezcla han indicado que esta
sustancia puede íormaruna pcliculn. que puede cubrir una
fracción de la superficie de las particulaa del fármaco o de:I
materia) de relleno (las pardculas de sustrato}, Esta. peli..
culo se puede describir C(nno continua y no como fr.ag-
mentada, Se han sugerido varíos factores que afectan al
desarrollo de eua pclicula de lubrkantc durante lo mezcla
y, por tanto, que también afee-tao a la fricción y cambian
las propiedades del comprimido, como son la forma y
aspereza de la superficie d• bis p:ictlculn• de susu,uo, la
superficie de la, parriculn! de lubriconte. el tic.mpu e
Irneusiclad de la n1c;.z:cl2 y el tipo y tamaño del mczcíadcr.
Con respecto ni efecto que tiene la reducción de: la
resistencia del compramdo por el Icbricnrue, además
del grado de cobcnur.a de IJ. superficie de la pc.licula del
lubricante que se obtiene durante lo mezclu, también
será impormme el comportamicn,o de las partlculus del
sustrato durante: ta comprcsíón. en consecuencía, se
debe evaluar J:;1. sensibilidad al Iubrícaruc de f1írn1ncos y
materiales de rellene, es decir, la reducción de lu. n:-1,1)-
rcncta del comprhnidc debido 3 1::1 aJic-1611 de un lubn-
cante con respecto II un comprimido tonnudu con ootvo
sin lubncaruc. Un:.1 propiedad imporronu: tic 1."81u !>CO!U-
90 2 000 rev
EGIOaf'alO tumara10 de SOCltO •
Estea1a10 di ma,gnts,o
-
RlolO•
Launl:Sulato• • A.ciclo os1eáoco
Culi, 11:' Hfl • Oyui.~U1 1 1 ti
•LaurilSYlftl10
magr>il9'00
J 1 1111.l..J..__J
o 10 ~ ~ ~ ~ oo ro oo
Roducc;óo del ~oen1• oc lncc.ón 11, t%)
409
 otSEÑO Y FA8AICACIÓN DE LAS FORMAS FAAMACEUTICAS
bilidad al lubncantc parece ser el grado de fni~cnlll·
ción que suíttn Ias partículas del sustrato durante la
compresión (véase más adelante), de manera que se
asume que, durante la compresión, se fonnan supcdj-
cíes de las parriculas que no están cubiertas con una
película de lubricante al fragmentarse las partículas y
que e,.11.s superficies limplas se unirán de for,n:adifereme
con respecto a lss superficies que si están cubiertas por
el 1ubrlC<111re.
Patu explicar el efecto que tiene la formación de la
película lubricante sobre lo fuerza censora de los compri..
mides se ha desarrollado un modelo de matriz cohe-
rente, que sugiere que cuando en un comprimido huy
una superficie o una matrizcontinua de superficies recu-
bierrns por el lubricante_, a lo lnrgo de la que se puede
iOrmar un plano de fractura, la rcsisrc:ncia del compri-
mido es consrderablcmcnli:n16s baj" que In de los eom-
primldos formados con polvo no lubricado. No obstante,
si los procesos de mezcla y compresión no dan lugar II
una matriz lubricante coherente de este tipo dentro del
comprimido, por ejemplo porque las particulas del sus-
trato son irregulares o porque S1.! han frogmenc.ado,la
sensibilidad del lubricante parece ser menor.
Antiadherentes
La función de un anriadhererue es reducir la adhesión
entre el potvo y las caras del punzón y prevenir que se
adhieran las partículas a los punzones. Muchos polvos
son propensos a adherirse a los punzones, un fenómeno
(que en la industria se conoce como st,.cking o picking)
)' que se af«t.11. por el contenido rl,.. humedad del ('l\lvn
Esta adherencia es especialmente po!iblc :sí los punzo-
nes de los comprínudos están grabados o cstJmpado~.
Lo adherencia puede provocar Jo acumulación de una
fina capa de polvo sobre los punzones que, a su vez, hará
que la superficie del comprimido sen irregular ',' mate,
con marcas poco re-saltadas.
Muchos lubricantes, como .:-1 estearato de magnesio,
también tienen propiedades unrludherentes. ~o obs-
tancc, otras St»lnncins que tienen una capacidad escasa
p:lrD reducir l:J. fncciOn, cerne el talco y el alrmdún, tam-
b1én pueden acumr como anrladhcremes.
Absorbentes
Los absorbenres son sustancias que pueden absorber
ciertas canndodes de los líquidos en un estado npnren-
temenre seco, poro lo que se pue ...len incorporar aceues
o scluciones Je aeeite-rártnaco en una mn:cl:a de poJ\'o
que se granula y compacta ..:11 comprimidos. La celulosa
microcnstahna y la sílice son ejemplos de sustancias
absorbentes usadas en los comprimidos.
Aromatizantes
Los .agcn1cs arom::uizanteS s..: lncorpcran en una formu-
luc10n par3 der un ccmprnnido de subor más n¡rudablt.:
410
o cnmascurur un sabor desagradable, Esto úhirno ,~rn-
bién puede hacerse recubriendo el comprimido o los
partículas del fármaco.
Los agentes aromarizantes son a menudo tcrmolábi-
les, por Jo que no se pueden :añ:1dir antes de un proceso
que implique el uso de calor.A menudo, se mezclan con
los ¡¡r:lnulos como una solucién alcchélicu.
Colorantes
Los colorantes se añaden u los compruuidcs p::u'ü facili-
tar la identificación y cumplimiento del paciente. u
coloración se realiza o menudo durante el recubrimiento
(vensemás información en el Capítulo 28), pero el colo-
ranre rn1nbié:n se puede incluir en la formulnción antes
de In compactación, En este útt;mo caso, el colorante
puede ai\íldir~c como un polvo 1niolubl!! o dlsuclte en ti
liquido de granulucion. fi5tc: Ultin1u prccedurueuto
puede provocar una variación de color en el comprimido
provocada por In migración del colorante soluble durante
la. etapa de secado (viasc: más información sobre el fenó-
meno de lo migración de soluros en el Capirulo 26).
TIPOS DE COMPRIMIDOS
Clasificación de los comprimidos
Según his earacterisncas de liberación del lármaco, los
comprimidos pueden clasificarse en tres tipos, libcrución
inm,•rli:irn, lihcr:irión nmpltl,d• y lihemclbo remrdadn. l{n
el caso de los c:omprirrüd°' de liberación inmcdiuta, el
f.irmoco está destinado • liberarse rápidamcnrc después
de la admmisrración o el comprimido lit! disuelve y se
admlnistra en forma de solución. Éste a el tipo más fre-
cuente de: comprimido e incluye los comprimidos disgre-
ganrc:s, mn.stic~bles, ~fen:escenre.-s.. sublinguole$ y bucales.
Normahnenre. los comprimidosde 11bcrnc:ión modili-
cadn di:ben crag3r$t inr::u:ros. L:l forn1ulación y, por
1un11), cunl ...¡uicr tip<> de ~xcipien1e que se use c1, es1os
compri111ido~ :,,.;rinn ba,1:u11c d1fcrc111es de: los utili,.11-
dos en los con1primidos de libcr.ic,ón in1ncdi:i1a. El fúr-
111a1.u !,l; lilJcu.1 lc1na1ucu1c: a VJt ti1 Ucl t..vu1¡11 iu1iUu Je
libe.ración ampliada a una \"c:locidadca.si consconcc. Si la
velocidad de liberación es consr.1ncc durante un periodo
de tie1npo sustanci:il> se obt1enl! una liberación d~ orden
C.'tro, c:; dc<:,ir, /\! • k, (donde: .A·f es lo can11dad acu1nu
lado dl.!'I í:.lrn,oco que 6C ha libcr3do y t es el I i~1npv
de lib<:rndon). A veces, se describe «imo el ripo ideal de
prepar:ido di.! libcr:a.ción an1pliada. No ob11tnnt~, li!n la
i
1ri:1yorh1d~ los comprlln1dos de liberación an1plind1.1 no
si: obuenc la libcrncion pcrfet..'t'I de: 1.,rden cero.
En cuanto a los comprimidos de liberación retard:tda,
e.l fárn,aco se libero deJ comprimido algún til.!'n1po des·
pués de 13 adminis.tr.ación. Una vez rranscurrido ese
pcrio..lo de cicn,po, lo hbernclón es normolmcntc rápida.
El I ipo 1nás ITCcut:ntt: d~ oon1ptimido di.! !ibt:ración r..:tnr-
..

dada es un comprimido entérico en el cuaJ el fármaco
se libera en la parte alta del intestino delgado después
de que el preparado ha atravesado el estómago. Sin
embargo, la hberación retardada también se puede com..
binar con una libcra<..-ión lenta del fármaco, por ejemplo,
para el trat.arniento local en la parte distal del intestino o
en el colon.
El tipo de liberación obtemdo en los comprimidos de
liberación inmediata, ampliada y retardada se repre-
senta en la Figur:a 27.10.
Comprimidos disgregantes
El tipo mAs frecuente de comprimido esta diseñado
para ser deglutido y liberar el fármaco después en un
riernpo rejatívameme corto mediuure dugregacién o
disolución, 6 decir, el objetivo de la [orrnulaci6n es un.a
tibcracién rápida y c:omplcto del fdrmaco. Estos compri-
mides se conocen como comprimidos convencionales o
~in,p1es. Un comprtmido dísareanme incluye normal·
mente al menos los excipiemes siguientes: material de
relleno (si le dosis del fármaco es bojo), disgn:gan1cs,
aglutinantes, deslraames, lubricumes y a.ntiadhcrcntcs
Co11,o se ha comentado anteriormente, el fármaco se
libera a panar del ccmprünidc 1..LUló! se disgrega en un.a
secuencia de procesos que incluye lo disgrcg:ación del
comprUllído, la di.'i-Oluc-ión del fórrnnco y la abscrcién
del fármaco (vi•se Fi¡:uro 27. 7). Todos estos procesos
:iíocrnrón 1• velocidad de biodisponibilidod del f¡\rmaco
y pueden ser los pasos limitnntes de In velocidad. La \,:fo.
cidt1d d<I proceso depende de loctol'l!s dependientes de lo
formulación r de I~ condicione$ dv producción.
El ciempo de d1>grcgnción del comprimido puede afcc-
tarse en ¡van medida por lo. elección de los cxclpicnrcs, en
""pcciol del disg,q:imc (Figuro 27. l 1 ). (l1 tipo de 1n1tcri:II
de relleno y lubricnntc también puede tener uno impor~
tancia signilica11v-a p:aro la disgrcgaci6n del comprimido.
Llll<Jtoclón
,010,csoda
Liberación
ampliada
Tiempo
Flgura 27 .1 O Rep,esentaeionesquernánca dé la cantidaef
acumulada de farmiico liberado a partir dé oompnmidos
de liberación tnmedata. atnpliadél o re1a,dada.
COMPRIMIOOS Y COMPACTACIÓN
320
300
280
260
1200 .
¡ 100 -
~
.S 160 •
t:: _100
oc
60
40
20
OO 'º 20 30 40 50
M.n
Figuro Z7.1 I VOIOCidr,d <Jo discludOo clol :laclo sal~ollco
....ruuGM por un rné1odode di&o'ledón ,, llflro basado *º c.•1•1
con a.oitaclón, a partir Ot cornpr.tNdos tortMdos con 11,02Cbs dO
ilciclo 5"11cilioo (32$ mg\ y vanos _,.,. de de ftlmlcloncocomo
<11sgrngon1os. (Tomado de Utw"'°°" TW y Cadw., .. c1e, Ob.
J Pt,erm Sel 81. 209, 19721 oolmdóndopot:Jla: • otmidóc,
dD o..trurruz; • olmldón tSt a.l'l'Oz; • llfflidón de mol:; A elrnlrcJón
comp, .. lbl•.
Lt.1 disgregnción del comprimido puede también
depender de las condictones de produociór1 durante la
f11br1cac:ión. 6jc,npto;;; impcrtantes son el discfio del
prccedlrnicnrc de granulación (que dependerá de las
propiedades fi~ica, de lo~ gr.inulos), la~ condiciones de
n1c-..:<.:hlllu <.:1,.1t111ch1 se 1)1"1.:.dcn los lubricantes y aruiadhe-
renta, In fuer1..a aplicada poe el punzón duratue .._.¡ mble-
teado y In relación fucrza-riernpo det punzón. Se ho des-
crito que un aumento de la p~tón de ccmpacmcién
puede también numenme o disnunuir el tiempo de dis-
gregación o esmblecer relaciones complejas con unos
riempos de Uh,gr\!¡µción m:iximo y rrunimo
En cuanto a los fármacos poco hidrosolul)les-,lo veloci..
dad de disolución suele ser- el paso que limita la biodispo-
níbilidod. La velocidad de disolución es función ele hl
solubilidad y de In superficie del fñrmaco (véase Capiru-
lo 2), es decir, In. velocidad de: disolución aumentará si la
solubilidad del fármaco aumenta, por eiempto, usúndo
una sal del fármaco. También es posible acelerar el pro·
ceso de disolución incorporando en lu formulación una
411
 DISEÑO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
sustancio que forme una sal con el ítimuco durante lo
disolución. Este mecnnismo se ha utilizado con frccucnao
p•ra incn,mcnrnrlo velocidad de dtJolución del áodo ac.,.
tilsalicilico uúudicndo óxido de msgnesic a 1:a f6m1ula.
La velocidad de disolución del fármaco también
aurnenrará si aumenta lo superficie del fármaco, por lo
que es importante controlar el tamaño de partículas del
fiirmaco para controlar la disolución del finnaco. Sin
embargo,el tamaño reducido de In partícule hará que el
potvo sea más cohesivo, por lo que una reducción del
tamaño de pan Icule del fáemaco podría dar :igregndos
de: particulas que son difíciles de romper, con la coesí-
guiente disminución de lo velocidad de disolución del
fármaco. Es decir, es importante gnrnnli.zarque el com-
primido se ha formulado de tal formo que se disgt"egari
y que los agregados así formados se romper.in en peque-
ñas partículas del fármaco, coa lo que quedara expuesta
una gran superficie del Iármucc aJ medio de disolución,
En cuanto a los fármacos que tienen malas prcple-
dades de absorción, ésta se puede afectar (véase Capiru-
lo 17) modificando el earécter lipofilieo del fármaco, por
ejemplo, estcriílcándolo, Tambiénes p05ible US3r s:usu11-
cin.s en la formulecfón que afectan n la permeabilidad de
Joi membranas celulares W1Stroint1.'$tinalcs, que se cono-
een come, porenciadores de: la absorción, p.am aumentar
I• velocidad y grado de nbsurci6n dd fármaco.
Los comprimidos de disgregación .sc:nc:illa tambiCn se
pueden preparar con varias capas, es decir, en un com-
primido que contiene dos o eres capas unidas entre si
(comprimidos de doble y triple capa o laminados).
Durante la preparación de los comprimidos- laminados,
la matriz se llena en dos o eres pasos eoesecutivos con
distintas granulncionc:s procedentes de distinto, estacio-
nes de ctimcmación y se vuelve 3 comprirnir cada c:1pa.
Los ccrnprimldos laminados cstó.n elaborados prinei-
palmenie paru sepnrar fármacos incompaublcs e:111": 11,Í,
es decir, pueden incorporarse fármacos u1co11,palibles
en el mismo comprimido, Aunque exista un contacto
intimo en la superficie entre lns capas, la reacción entre
los fármacos íncomparíbles es limitada. El uso de com-
primidos laminados en los. que las capas tienen distintos
colores representa un método de preparación de com-
primidos fñciln\c!1\Le identificables.
Otra variación del comprimido di:,g~g.an1c C3 el com-
primido recubierto, que debe disgn:proc: y libcrur el fiir·
maco rápldarneruc (ul ceurranc de lo que sucede con
los comprirmdos recubiertos destinados :i la liberación
mcdificcdn). La justificación del uso de los comprimi-
dos recubiertos y las descripciones detalladas de los
procedimlenros usados para recubrir el fármaco (recu-
brimiento con azúcar, recubrimientopelicular y recubri-
miento por presión) se incluyen en el Capituló 28.
Comprimidos masticables
Los comprírnldos 1n:1:i,ticabl~s se masncan y d1s¡rc¡an
mecdnicamemc 1.:11 In boca. No obstante, el L-irmaco no se
disuelve utli, sino que: es tragado y ,e dh,1.k..-ive en ~.1
412
mogo o el intestino. Los comprímidos masticables se usnn
principnhncn1c pnm eon><guir uno di,gr.:g¡,ción rápido y
completa del con1r,ru11ác:lo y, por tanto, obtc11cr un efcctu
rápido del fármaco, o p.iru f.1aliiw- la 111gc ..ocn del eom ..
primido. Un ejemplo frecuente del primer Qlli.O son los
comprimidos antiácido. En cl se¡:undo caso, los ancíanos
y niños tienen, en particular, dificul1adcsparo erogar com-
primidos, por lo que los comprimidos masticables son
formas posoíógicas atractívas, Ejcmp1o& importantes
son los. comprimidos de vitamínas, Otr3 ,·enroja gene.mi
del comprimido masticable es que el tipo de mcdicoción
puedo tomarse aunque no haya ~·• di!ll)(1nible.
Loo comprimldM mn,ticables tienen unn composición
similor n los comprimidos convcndo.Mlcs, excepto porque
no Je suele incluir un di,¡rcgantc en la fMmulación. E~
frecuente el uso de l.'lrom3tizant.C$ y colorantes y 103 eiem-
plos ripicos de materaal de rel.k-.ooson sorbstol y ruamtol.
Comprimidos efervescentes
Los compriruidos efervescentes se introducen en un
vaso de ngua antes de su administracrón, memento en el
que se liben> dioxido de eorborw que faeilira In di,grc-
auch',n del compruuido y l:1 d,wluctón del Iármuco. In
disolueión del comprimido debe su «>ntplc:ta en poco;
mioutos. Como se rncncionó antes, el diéxido de car-
bono cfcrvcscc11te se crea por rnc;c100 c.n el agu~ c11tre
un carbonato o bicarbonatocon un ácido débil, como c.1
ócido c-ítrico o tartárico.
Los comprimidos cfen.,:sc:cnr~ se usan para obtener
una acció11 t.\pida del fármaco.. por cjco1plo de los anal·
gl!'s:ico!\ (J~igurn 27 .12). o p:1r:1 í.aethl.3..1' la 1J''l!lesL10t'l <Jcl
íármac;c-,, por ejemplo de las \111aminas.
LJl caniidn,J ,1c bicarbonaro "'6dico en un comorimido
tfCrvescentc es a nlCnudo b3st:mtc alt-a (en tomo a 1 a),
por lo que despuCb de lu d1soluc,on de un co1r1pri1111du cli.!
este tipo se obtcndrú una solución tampQnadá en aguo
70
~-
O'-~~-'-~~~~~~'--~~-''
O 60 120 180 240
Tiempo (m.n)
Figura 27. 12 Concontracíón de saldatOS en 81 p&.1sm3
des:puch: do i:adí'l'MniS:tr·2, Ol)Mpt'•mldOCdo ic,cto ~otJc~lle1Uco
(1 g). Clrculos. COlllj)tlmldOs •-tOS.cuadrados.
eompriml<los oonvon<:lonalos.(Tomado do El<eilved G
QtÓ· Elolsson A y Sólvell L Acta Phalm Suec 12. J23. 1975.)
-

que numenrará rernporalrnente el pH del estómago,
Co1no consecuencia, se producini un vaciamlento ni.pido
de cote órgano y el tiempo de permanencia del fármaco en
el estórnngo scrfL corto. Como los fármacos se obsorbcn
más eficazmente en el intestino delgado que tn el cst6
mngo, los comprimidos efervescentes muestren un.a bio-
disponibOidad r:\pida del fármaco, lo que puede ser una
venraia, por ejemplo. para los anajgésiccs. Otro aspecto de
este corto tiempo de residencia del íarmaco en el estó-
mago es que se puede evitar In irritación gástrica inducida
por el fármaco, por ejemplo en el caso de los comprimí-
dos de ácido acetilsalicílico, ya que la absorción de este
fármaco en el estómago puede provocar irritación.
1..-0s comprimidos efervescentes también pueden incluir
un nromaézanre y un colorante. Para evitar la formación
de una película del lubricante hidrol~b1co en la superficie
del ugua después de tn doolución del comprimido, es pre-
fcribli: usar un lubricante hidrosolublc. Normnlmcntc no
se incluye un aglutinante en la co1npos1c1ón.
Los ccmpetmldos efervescentes se orcpann por eom-
pnctución directa y por compactación mediante granu
lación. En este últímo caso, In ¡ranulac:10n tradicicn..1
por vía húmeda no es muy utilizada; en su lugar, los g.ní-
nulos se forman por fusión de las partlculas como con·
s.ecuencia de su disolución parcial durante el amasado
húmedo del polvo humedecido.
Los comprimidos efervescentes deben envasarse de
fonna que estén protegidos de la humedad. Para ello SC'
osan envases impermeables al agua, a menudo con un
secante, o en envases de tipo blister o láminas de alurninio.
Pastillas para chupar
Loi pnstill:Ls parn chupar 60n eemprimldcs que se di·
suelven leneamenre en la boca )• liberan el fár1naco que
se disuelve en la suljva. Se usan paro administrar medí-
cación loco) en la boca o In garganta, por ejemplo, Br-
macos con anestesia local, antisépticos y antibiótico,,
Por tanto, se pueden describir tomo comprimidos de
liberación lenta pnra el tratamiento farmacológico local.
En la formulación no se usan disgregantes pero, por
to demás, estos comprimidos tienen una composición
similar a la de los comprimidos convencionales.
Ademá .s, las pastillaspara chupar suelen tener color y se
nñude 1.1n aromarizante. Lo elección del material de
relleno y del aglutinante tiene una imporrancia particu-
lar en la formulación de este cipo de compuestos, yn que
estos excipientes deben contribuir al sabor o ~cns::ación
ngradablc cuando 5C disuelve el comprimido. En cense-
cucncia, el rnut..:ri!il de relleno )' el ngfunname deben ser
huJro~olublc) y tener un buen sabor. l;jemplos habirua-
les de material de rellene son glucosa, sorbhot y rnam-
tol. Un aglutinante de U!iO común en las pastilla~ para
chupar es la gelutinu.
Escas pastillas se preparan habitualmente por com-
pacmción con presiones altas pana obtener un compri-
mido de una resiseencía mecánica aira y una porosidad
baja que puede disolverse lentamente.en la boca.
COMPAlMIOOS Y COMPACTACIÓN
Comprimidos sublinguales y bucales
Los con1priln1dos sublingu:.lcs y bucalc~ se usan para la
liberación del ídrmaco en lo beea, dnpU<"> de lo c11"1
se produce su cuputción sist.?mica. De c,t:a manera se
obtiene un efectosistémico nlpido del ÍIÍrm•CO sin un
mcuboli:smo bepdocc de primer paso. Los comprimí-
dos sublinguala ""colOC11J1 bajo 13 lengua y los compri-
rmdes buea.h?i S( coloan en un lado dl' la buea., c.11 la
mejilla.
Los comprimidos sublinguales y bucales suelen ser
pequeños y porosos, lo que facilita que su disgregación
y la liberación del íarmacosean rapadas,
Comprimidos de liberación ampliada
Clasificaciónde los comprimidos de liberación
ampliada
En IV':I ú.Jwl.io. :&nos K ha ma.n.tfcitado un gttn mtcrcs en
el desarrollo y uso de comprimid°' que deben u-,µnc y
dc:spucs l.tbcn1_r lentamente el fiirmaco en c.l meto gm-
crointcslinol. Es.loscomprintid~ se denouunande va,.1a"
formas, como liberacsón tema, liberación prolongada,
liberación mantenida )l liberación ampliada. En la
Farmacopea Europea se ha elegido cl término liboucOt
ampliada para dcoominar 6?C. tipo de comprimidos y es
el que se usará en esca obra. Los comprurudosde h"bcr.i-
ción ampliada t~mb1dl se conocen como pre-parados de
llbetación centrolada,aunque este último término es algo
confuso, yo que rodos los comprmudos, indcpc,ndicntc-
~nte de Ju fonr111lnriñn yº"''• deben liberar el fármaco
de una forma ~trola<bl y reproduablc. (u nomcnd•·
run1 de los prepamdO'I de libcraaón omphada es objero
de debate y no exate una rerminologla uceptada en iodo
el mundo. Se n:rmtc al lectoral C•pirulo 20 p•rs consul·
l3J' un comentario mi\., extélUO sobre este tema.)
Después de I• hbcración del firmaco desde el oompri-
mido, normalmente debe ubsorbcfb.c: h.a.1..-u la c::an;ula~ióo
sistémica con c.l objelÍ\.'O de: aumentar el tiempo durante
el cual se ma.ntcng:a en sangre una concatuación ter.i-
~utica del fármaco. No obs.t3nte, su ob,ctl\.-o puede ser
,ambiCD aumentar el áempo de liberación de fármacos
4uc- put:Jc:u v• O\ oca, irriración loca.J .:o e:J cs1.ómagoo el
intes1ino si se liberan con r:ipidez. Ejemplos de esto
úl,imo son el cloruro potásico y las sales de hierro.
t\dem.is~ los f:innt\lCO& usados p::tra el tratamicn(O IOC3l de
enfermedades en el v,t~t1no g~ se fonnul:an en oc1-
11(>na coo,o comprimidos de libef'S.Clón ampliftd:a.
Un compri1ntdo d,¡: hbcr:aa(~n ¡¡n11>hodo conuene unu
dosis del íftrmac."O qut: 5oe \".J a libcn,r en un pa1odo Je
12·2~ hora,. El p:otron dt libcroci6n puede csmbior y
~c:r Cti1 conúnuo o producirse en dos o mi~ pul~ En
cs(c último caso, los pul505 pueden correspondcnc con
una lib\:rJción róp1d3 del ficm:sco o pueden ~r una
combinnción de la liberación nipida de un• parte del
fármaco seguida por una lll,c;.r:.tcion lenta de una se-
gunda porción~
413
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS
Un pa·cpnrodo di! libcnación ampliada l:.tmbiC:11 puede
clasiflcarsc corno ror1ri::1 po1,ológic11 de dosis unilOrio o
de dosis múltiples. Bn el primer caso, lu dosis del for-
muco se incorpora en una unidad de libe.ración única y
en el segundo, se divide: en un gran ,·u.in,.:ro de peque-
ñas unidades de liberación. Es frecuente considerar que
una forma posológica de bber.1.ti6111núltiplc consigue WlQ
acción más reproducible del íármaco.
Huy vurius ruzorH!S paru que ltayu uu111t"11uulu el inu •.-'l'e$
por udministror fármacos por via oral para la captación
sisrémica en forma de comprimidos de liberación
ampliada, aunque el fármaco debe cumplir ciertos crite-
rios para ser adecuado para este upo de medscamentoso,
de lo contrario, cualquier otro tipo de comprimido seria
una alternativa más viable. Escas razones y criterios, asi
como los aspectos de: la administracién de fármacos
de liberación ampliada, se comentan en otro c:ipitulo de
esta obra (Capítulos 19 y 20). En el Capítulo 20 se des-
criben los principios de formulación que se utilizan para
conseguir la liberación ampliada del fármaco.
Los comprimidos de liberación ampliada se d3Sifican
según el mecanismo de liberación del fármaco.A conti-
nuación se describen algunos de los medios más utiliza-
dos para conseguir una liberación tente y controlada dd
fármaco desde los comprimidos:
Control del transporte del fármaco por d.1fusión.
Control de la disolución.
Control de la erosión.
Control del transporte del fármaco por Dujo
convecuvo (que se cousigoc, por ejemplo, medianre
el bornbeo n~mñrico).
Control del Imcrcambrc de iones.
Sístemas de liberación por difusión controlada
En los si~1 cmns de liberación ampliada por difusión
controlada, el proceso que controla la hbcr11ci6n ci. el
~rJn$pOrlc Pl'I' difusión de lo~ fótn111cos ditu.:h«)S en 101
poros llenos de jugo gástrico o intestinal o en una fase
sólido (normalmente, un polímero). Dependiendo de lo
parte de la unidnd de libc::raci6n e11 la que ,enga lugar
la difusión det fármaco, loi sisti:n1Ms de libcnat..'lon por
dif"u.sión ccnrrolada se diviJcn en 111~1tmJ.~ 1Tu1ui~i.1lr:~
(mmbién conocidos 1:01110 i,,i~1c:1no.s monofhicos} y sbte-
1no, de reservono. La unidad de Iiberacicn puede Kf u.n
comprimido o unú partícula casi esférica de I mm de
diámetro aproxlrnndu (un granulo o m,cronfera). l:.n
umbcs CUSl'lS, lu unidad de hberueión debe permar» .. ecer
n1ós u 111cn,,~ iruacta durunte el proceso de liberación.
En íos slstcmns matriciales se produce la diíU$i6o a tra-
ves de los poros situados deruro de la masa de la unidad
de libernción y 1.:11 los sistemas dé reservono la d.1fusion
se produce en una película o membrana bidrosolublc
Iina que suele tener un grosor de 5·-20 ,tnn y que rodea
la unidad dé liberación. La <liful>ÍÓn a través de la mc.m-
br:10~1 puede producirse si los poros se llenan con
liquido o en la fase sólida que forma la mcmbrona.
414
El r.lrmoco so libera o partir de uno unidad de libera-
c,ón de diíusión controladn en dos posos:
l. EJ liquido que mdc:a la forma posológica penetra
en la unidad de liberación y disuctve el f:ir111aco.
Oc c~tu manera ~t: esurblece un uradierue Je
concentración del fármaco disuelto entre el
interior y el exterior de lu unidud de llberaclén.
z. Et f11rmoco dlsuetto tUt\lnrJlrll en los poros ele la
urudad de bbcmcíón o en la mcmbr:tna que la
rodea )' se hberoró desde alli o, como alternative, el
fármaco disuelto se dividirá entre: la membrana que
rodea la unidad de dosis y difi1ndici desde ella.
.En ccnsecueucia, ncrrnalmence hay un pase de Wltulu-
ción en el proceso Je Jiberución, perv el p~sv dt: difusión
es el paso que controlo el proceso. La velocidad u Jo que
se producirá In dífusíón depende de cuatro variables: eJ
gradiente de: concentración en la distancia de difusiOn, la
~upedicie y distancia sobre la 4.u\! se _prod.u,a: lu. difusión
y el coefidenre de difusión del fármaco en el medio de
difusiOn.. o\\.lgunxs de e$l:t$vari:tblc:5 se U$3n pan modu·
lar la velocidad de liberación t:n la fOrmuJoción.
SiJ1nt1as dtt n:scrwno. En un siste111:1 de cesetvc,no la
difusión se produce en ur1á p.:.licul:::i ílna qu1.: rodea b uni-
dad de liberaci6n (Figurn 27.13), pe.Hcula que está for-
mada por un polímero de al Lo pe&> rnolec."Ular. UJ distancio
de dúusaon se n1ancendl'a co,1stantc durante toda la hberJ-
ción )• In \'elocidad de liberadón será consronce mientras ~e
man1t!ngn C(1nstuncc el grudicntc efe conCl.'.'ntración del
fi}nn;1CQ, es decir, unn liberación de orden cero (M - Jtr).
Un posible procC"Si.'t p~~ li liberación. del J'ár1naC'o
desde el sistema de rcscrvnriu irnplica la pnrtic1ón del
6nn:aco disuelto dentro ele Jo unidad de libernción hnc1n
lo mernbmna Slllido. si:guidn pur él 11·ru1spur1c pc)r difu-
sión dtl tOnn.aco dentro de lo m...:mbro.nn. J)<lr UlrimQ, el
flirm.1co $C dividirá (n la 1oluci6n lo)UC' rodea la unid:td de
libcr:ac1ón. 1.u Fuerzo c111e p,·ovocu In hl>ernc1ún es el grn
d1enc~ de concentrnción dl'I fó.rn1nco disuelro sobn! la
membrnnn y In vcJocidnd de libcrrtci6u ;e puede dcscri·
bir de una íorrn:1 .sin1pliíicndn pc-)1' In siuuicntc ecuación,
que también resume los factores do forinulaci6n por los
qul' se pul'dl' controtur lá libéraci(ln, es decir
Mlt • C ,1 K J)fl, (27 .1)
- Rewrvooo
Partículas
de fármaco
,.._-'...-,7 - Aecubnm,ooto
peflCUIAr
,.o , .. ,
Figura 27 .13 RepresenlaOÓll esquemá1ica del meca.n•smo
de llberaeión de un fármaco desde un oomprimido de reservo<lo
por <>1"""'1 (1 = 11ernPol.
-

donde C es In solubilidad del [:lrmaco en el liquido,
A y /1 sen lo superficie y el grosor de la membrana, D ••
el coeficiente de difusión del fármoco en la membrana
)' K es el coeficiente de partición del fármaco entre la
membrana y el liquido en condiciones de equilibrio.
En la prácrica, la membrana que rodea la unidad de.
liberación incluye a menudo un componente bidrosolu-
ble que pueden ser pequeñas parúculas de una sustancia
soluble, corno sacarosa o un p0límero hidrosoleble, o un
derivado hidrosoluble de celulosa (como hidroxipropil-
mctil celulosa). En este Ultimo caso, el polímero se usa
junto a un pclhnerc insoluble en ogua como muteriales
que van a íormur ln película que constituye el recubri-
miento. En uno. membrana de este tipo el componente
hidrosotuble se disolverá y formará los poros llenos de
liquido en IC>S cuales el fármaco podrá difundirse: a con-
tinuacián. La superficie y longitud de esos poros consti-
ruycn la superficie y distancia de difusión, Iecrores que se
pueden estimar a partir de: la porosidad de la membra-
no (B) )• lo tortuosidad (-r) de los poros (l:1 rnm,o!'.idad se
refiere a In relación entre lo distancia de transporte real
de los poros entre dos posiciones y la distancia de trans-
pone en un:\ solución). En consecuencia, la velocidad de
liberación se puede (lcbcriblr de un.a íorma si1nplificodn:
Mlt-CA E DlltT (27 .2)
La porosidad de la membrana y la tortuosidad del poro
pueden afectarse si se añaden componentes hidrosolu..
bles ~1 la membrana,
En cuanto o loo preparados orales, 13 pdicula que rodea
Jas unidndcs de liberación se b:Q;a e11 ¡,uliu,r;i.06 ins,olublcs
en ;igua de: alto (X'SO molecular, como algunos dcri"odoq de
celulosa (como etilcelulosa) y acrilams. Es frecuente que tu
película también incluya un pl>•tifiantc. Para la bberoción
del fi\rmoco u través de los poeos lknos de liquido mmbién
se añade uua pequeña cantidad ck Wl compuesto hidroso--
luble, como se ha descrito anteriormente. Actualmente,
los sistemas de reservorio están diseñados como sistemas
múltiples }' no como unidades aisladas,
Sistemas nuuríciales. En un sistema matricial el fár-
maco se dispersa como panículas sólidas dentro de unu
,,¿~· :i-: • t:::...
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. . . . . .,.,. . .
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l•O t•l,
Figura 27.14 Aepresen1ac1ón e:squemauca dél mecanismo oe Ube,aclón por ddus,ón del farmaco c:Sesde
un comprünido matricial (t • t1,ernpo)
COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN
rn8triz pc,rosn formado pOr un polímero insoluble, como
cloruro de polivinilo (Fi¡ura 27. t 4). lnicislmeme, los
partículas del fármaco situadas tn la superficie do la
unidad Je liberación se di.10lw.-ran y el fármoco se libe-
rurá rápidamerue.A c.ontinu.ación,las partículas del fdr~
mnco se disolverán c11 distancia.s suceaivamente mayo-
res desde la superficie de la unidad de liberación y se
liberará por difusión en los p<,ros hacia el exterior de Ja
unidad de liberación. En ccnsecuencia, 13 distancia de
difusión del f3rmaco disuelto oume,nc:irá a medida qut>
avance el proceso de libcrnci6n y la liberación del íór·
maco sc-ril proporciona! a la míi cuadn,,da del ríerneo, es
decir, NJ • k1I 1 ti se c:c,pn::u, como eanridod acurnuludn
del fúrmoco (M) hberada ddde uno matriz en lo que
esuin suspendidas las p:1rtícula.sdel farmaco.
Los princípalcs factures de: 1~ formulación por los
cuales puede controlarse la velocidad de Iiberación
desde el sistema matricial son lo cantidad de fármaco
que hay en la matriz, la porosidad de la unidad de libe-
ración, lo lonzitud de los puros en la unidad de libera-
ción (dependiendo del tamaño de b unidad de lílxl'acic\,,
y de lo tortuosidad del poro) y la solubilidod del fármnco
(que regulo el gradiente de concemraeion). La, caractc-
risLicus del sist.:mu de poros se pueden efcetnr, por
ejemplo, por la adicl6n de cxclpitntet sclubles y por la
presión de compucración durante el tableteado,
Aunque los sistemas matriciales se han disei\ado tradi-
ctcnalmerue como sistemas unitarios, normatrncnre
comprimidospreparados por tablereado, también se usan
otros procedimientos de preparación, en especial para
unidades de liberación más pequeñas que los comprimi-
dos. Ejetoplo de estas tC'Crucas son la exreusión, la sol;di-
licnción por vaporiuc:ióo y la formación de bastoncillos,
Sistemas de liberación por diso/UC16n controlada
Lo velocidad de (11~\Jlución de: los firmaros o de otros
componentes de los sistemas de liberación ampliada por
disolución controlada en los jugos gasrrounesdnelee es el
proceso que controla ta liba-ación. Es evidente que trn
fármaco busumte soluble en agua puede formar un pre-
parado del tipo de liberación ampliada por disolución
. .. .
_i:,.
. > . . . -.. . ~
-. .. .. ..
.
•
.
¡.'. ~
. ~
.
f•I,
415
 OtSEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

biodisponibilidad !im1lnr a la oín:cida por los 11il<itcma~ de

©-l----
liberación continua. La bberacsén puls~lll del Iármaco se
puede lograr si se divide la dosis de fármaco en varias
unidades de liberación más pequeñas, que estén recu ...
biertns de rsl forma que el tiempo de disolución de los
recubrimientos será variable (Figurn 27 .15). La unidad
ii de liberación suele ser un ¡:rúnulo casi esférico con un

O-a-1- ~ díámerro aproxtmedo de I mm y tu variación del tiempo

de di,olución del recubrimiemc puede conecguírsc si se
•
varío su grosor o su solubilidad. Las unidades de libera ..

1 ción que tienen diferentes tiempos de- lihc.ración se mez-

clará.n }' se elaborarán en comprimidos. Después de la
" disgregación de éstos, las unidades de liberación Lr.Ín
0-j liberando e) fármaco en una secuencia de impulsos,
o
L. .é"----------~~
Tiempo
QI procedirniemo que aqui toe dct.cribc también es el
m:l> urilizado para preparar un $Í~1cnta de Jibcrlilción
ri:t0.1\ludn, corno l::a, íorm:a, po,oJ6"'u:a> con revubri-
Figura 27.15 AepresentaciÓnesqoemat1ca de la canladed míemo entérico. En este easo, lu disolución se Inhibe
acvmutada de fármaoo liberado desde un prepatado hasta que el preparado alcan7.a el pH m,is nito del intcs-
de liberaoón pulsátil por disolución (debido a las ot.rencsas
Ar\ ol C)t~ tW 1~1hrimi~nll\) uno delgado, donde el fármaco se libero cu LUl tiempo
relativamente breve.

controlad.a. Se puede conseguir que el fármaco t~nga

una menor 1.Qlubilidad 1>i se preparan sus sales o deriva·
dos poco solubles. En la práctica, este proccdirnic,nto es
la forma menos utilizada de formular un pre-parado de
liberación ampliada. Otra forma de conseguir la bbera-
ción ampliad!! basada en la disolución consiste en incor-
porar el finnaco en un vehiculo de disolución tente.
Los sistemas de liberación ampliada y disolución con-
trola.do tan1b1én se pueden obtener si se cubren l:is par-
uculas del f:irmaco con un rccubrimlento de di~>lucion
tema. La litx!ración del fárn1aco desde estas unidudes M!
produce en dos pasos:
Sistemas de 1/beraclónpor erosión controlada
En lu!f slsicmas de libcru..:ión nmplindn por crusión
controlada lu vetocrdad de bbcrnción del fánuucu se con
trola por lo erosión de uno malr11. en In que se dispersa
el fármaco. La matriz es normahneme un comprimido,
es decir, la matriz se forma por un procedimiento de
tableteado y, por tanto, el sistema se puede describir
corno un aisreme monounitario. La forma más sencilla
de erosión se puede definir como la Jibcracion conu-
nuo del materinl de la matriz (unuo del íá1·n,ucu corno
del exelplente) Lh...-sde lo superficse dc.1 comprurndo, es
decir, por erosión de lu superficie. Corno consecuencia,

l. El liquido que rodea la unidad de liberación

disuelve el recubrimiento (paso de disolución
limiranre de la vetocided).
2. El fármaco sólido queda expuesto ol hquido
y se di,uclvc a continuación.
Para obtener una liberación ampliada por d1soluc:ión del
eccubrinucmo, el comprimido ac dixño poro hbcrar ..:1
fármaco en una serie de impulsos, Aunque este cipo
de liberación no es continua, se conoce en general corno
hb~toción nrnpliada, yf'I que se consigue a menudo una
habré una reducción continua del peso del comprimido
durante el proceso de liberacióu (Figura 27 .16). Se
1
puede describir )-:J libc:nción del farrnaco desde un sis-
tema de erosión en un procesode d,,--:i pasos:
l. El materia! de 13 m:1tr1.t, en el que se disuelve
u dtspcrsu el ümuace, M! bberu desde lu supcrhc1..:
del comprimido.
'"' .El férrnaco ,e expone a connnuaciOn n lo:1 BuidoJ
gnstroinresunales y se mezcla (si el fármaco se
disuelve en la matriz) o se disuelve (si el fármaco
se suspende en la matriz) en ellos.

-· MtUrll.
eroslonabf.o

Partícula
de fármaco

1•0 , • 1 , ,
;

Figura 27 .16 Repf'6$&n1a()()n esquemá11en <101 mecarusmo de 1,oe,oclón OOI IArf'N.lco deade un compr1"'1do po, erosión

-
416

Este esquema de liberación viene a ser en la práctica wu
simplificación, yo que los s:i'{tcm:ss: de erosión pucdcn com-
binar diferentes mecanismos de libcr.,ción del fármaco.
Por ejemplo, se puede liberar por erosión y por difusión •
l:i vez en el intt:rior de lo m:1criz, Por lo que la descripción
matemitica de lo libcroción del fiirmaco desde un sbtmu
de erosión •• complejo. Ne, obstant<, la bbemción del ffir·
maco se puede aproximar a un orden «ro durante una
parle significanva del ucmpo tol.3.1 que cure su hbcraci6rt.
La matriz que se erosiona se puede formar con distio-
t2S sustancias, por ejemplo, lipidos o ceras, en los que se
dispersa el fármaco. También pueden usarse polimeros
que se gclillc:an en contacto con el agua {p. ei., hidroxi-
etilcelulosa). Este gel se irá erosionando paulatinamente
y liberando el fármaco que se encuentra disuelto o dis-
perso en su interior. Paralelamente, puede producirse la
difusión del fármaco en el gel.
Sistemas de liberación por ósmosis controlada
[in los sistema, de líberación ampliada controlnda por
procesos de 6,mosis el ílujo de liquido que 8" produce
hacia el interior de la unid3d dé liberación, diri¡ido por
1:a diferencia de presión osm6uca cnuc el interior y el
exterror de l:1 uuíded de libe.ración,~ ut-iliu como pro-
cc:so de control de la liberación. La ósmosis se puede
definir como el flujo de: un disolvente desde un ccmper-
rimiento con una baja conccntrnción de soluto o otro
con: una concentración alta. Ambos compartimientos
están separados por una membrana semipermeable que
permite el flujo del disolvente, pero no del soluto.
En el cipo mós sencillo de liberación de fárm:aco con-
trol3da por ósmosis, el proceso de liberación consta de
la siguiente secuencia de pasos:
L. Transporte osmótico de liquido hacia el intenor de
la umdod de libeeaeién.
2. Oi,oluci6n del fórmaco en el lmenor de la unid:ad
de liberación.
3. Transporte convecdvo de una solución ,atu.nada del
fármaco por bombee de lo misma a uuves de un
II través dé poros en la membrana
único orificio o
semipermeable.
El bombeo de la solución de Iármnco puede hacerse de
distintas formes, por ejemplo, un comprimido puede
incluir una capa de expansión, es decir, una capa de una
sustancia que se hincha cuando entra en contacto con el
agua )\ al hacerlo, exprime hacia fuera la solución del
íiirmaco desde ln unidad de Iiberacién. Ouo método
sería QUI! el aumento de volumen del interior de la uni-
dad de liberación numcntuni 1:i presión interna y In solu-
ción del f!krm:.1co se bombeara hnci.J fuera.
Si el flujo del liquido entrante hacia lo umdad de libe ..
mción es el proceso lirnítontll!, la veleeidad Je liberac:i~.n
del íármJCO se puede d-.:finir como;
,111, - e Vi, (27.3)
COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN
donde V es el volumen del liquido entrante. la velocidad
de encrada del liquido entrante en coedrcsones de equili-
brio es un proceso de orden cero y, en con,ccucncia, la
\clocid:KJ de líber:ición del f-armaco 'Crá ta,nbten otro
proceso de orden cero. Aunque el nu,o
de agua se''°
ofccto por el Oujo y ti pH del medio de dasolucwn, b
,,,locidod del Oujo de ogua y de I• h'l,cr.idón del 6rm,co
dcpcodcnin de '"'""' facton:s de 1• fonnubdón,WIDQ la
ptt!ión M.mOtlca. de In ,olut..1ó11 ue m.11u;1.-.;v eu el U1,c1iv1
de la unidad de liberación, la solubilidod del fónru,oo y lo
pcrmc,bilidad y propiedades mecámcss de la mernbrono.
Los sistemas de liberación controlados por ésmosís se
pueden diseñar como comprimidos urutanos o múln-
ples. En el primer caso, t. wlución de fumaco puede
verse oblig;idll a salir del comprimido a través de un úruco
orificio (Figura 27 .17) creado en 12 membrana con WJ
láser. J\dt".m..ll, la .solución de fánnaco puede fluir a tra
vis de varios poros que se van formandó dumnt~ la cap-
tación de agua, al disolvtrse las sustancias hKln»<>tublc,
conttnida, tn la membrana o 111 estirarse éstu por el
aumente de la ptt.SK>fl 1ntcrna en la ,anidad rlt libcm
ción. F.n el caso de comprunid°' de bbcr.ic1ón mulopk,,
el transporte se produce por los poros formodos
ESTUDIO DE LOS COMPRIMIDOS
Uniformidad del contenido del principio
activo
Un atributo fundamental de calidad de todos los prepa-
rados farmacéuticos es el requisito de que baya una dosis
constante de fármaco en cada comprimido. En l:i prác-
tica, se aceptan pequeñas \'3riéC'ione:s encre los prepara-
dos y los limites de esta \'a.riación se definen romo están
dares en las fermaoepeas, En cuanto a los comprimidos,
I~ unífonnidad de In dosis o In \'Q.fUlcaon de la mism;a se
estudian con dos prucbis distintas, la un,formKl.ad del
....
---,t.---
).
_,.__ Otvt-Jenté
~- SolUc:IOndOI """""'°
ta,maco- un.,......,
Flguro:7.17 ~~tlC:ld61moe3IWllftO
ele lol>enldón del lobel...oi, ele
do
-comrdaclaOooefoadacomoCOft1Ptmdo-c:on
un solo onliclo lle lobe<aaón
417
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FOFIMAS FARMACÉUTICAS
peso >' lo uniformidad del principio xcivo, que respecti-
vnmcnre rcílcjan lndírectamente o miden directamente In
cantidnd de principio ocúvo que contiene el comprimido,
ui pruebo de uniformidad del peso se (Caliza tomando
uno muestra de los c:ornprimidos, normalmente 20, de un
lote y determinando el peso de coda uno dé ellos. A con-
tinuacién, se CQlcula la medía del peso y la 1r1uc5u-.1 cu111-
pl~ con el ci,tándor si los pesos individuales no se ch..-svían
de la media má1 de lo pcnnirido porcentualmente.
Si el principiu activo supone la mayor parte de lo
muaa del comprimido, cualquier variació11 del peso
reflejará> cbvlamerue, las variaciones en el contenido del
principio activo. El cumplimiento de este estándar nyu-
dnrá n garantizar que se consigue unn po,olo¡:ia uní-
forme. Por el contrario, en el caso de los fármacos
potentes que se administran en dMis bajas son los exci-
picnics los que suponen la mayor partc del peso del
comprimido y la correlación entre el pese del comprr-
mido y In cantidad de principio activo puede ser rnaln
(Pigurn 27 .18}. por In que el estudio de (3 variación del
peso debe combinarse con el an81lsis de la variación
del contenido dC'I principio acnvo, No obstante, 111 prueba
de uniformtded del peso es una forma sencilla de evaluar
l:1s variaciones de la dosis del fármaco, lo qué hace Que
esta prueba sea úril romo procedimiento de control de
calidad durante la producción de comprimidos.
La prueba de umfcrrmded de contenido del fármaco
se realiza extrsyend» una muestra de comprimidos, nor-
rnalmcrue 1 O, seguida por la determinación de la canri-
dad de fármaco en cada uno de citos. Se calcula la
media del conrenido del fármaco y el contenido de cada
comprimido debe quedar dentro dé los hmues especrfi-
cados de la desviación porcentual de l:1 media.
Disgregación
Corno se ha cornenrado anteriormente, C"I proceso de
liberación del fármaco de los comprimidos de liberación
(a)
o
P,inC)ptO o Princip.o
activo
(l'n!J)
o actl\lO
o
o
Pesodel ~tmg)
Figura 27. 18 Cotte.lación aru,e sa canadacl de principio activo v peso dél co~m,do en a} c:ompnmidos de dosis bajas
v
(oon1enido <fe1 fármaco: 23% <lef peso del comp1imido) O) de dosis aJtas (conte.ntdo del l4nnaco: go-,.;.~ peso dél comprimido).
Tomado de A1rth, JM. Bray. DF y Radecl<a. C (1967). J Pharm Sd, 56, 233·235.
418
inmediata inclure a menudo un paso en el cunl ti eom-
prhnido se disgre¡:o en íngmcocus más pequeños. Pnra
vnlorar este proceso se hnn desarrollado método, de
nnólisis cuyos ejemplos se describen como cs1ándorcs
oñciales en las farmacopeas.
Lu prucbu se re:'Jli:a ;a¡it.ando un número dado de ccrn-
primldos en un medio ocu050 lil unu tempcruturu deflnida
y se anora el tiempo en que se alcanza el pwuo fü1al de la
pruebe. EJ pr,p¡irudocwnple la pn.1.:b:a si él Ü(n1p0 que se
tardo en ale= este punto fino) se encuentra por debajo
de un Hmite dudo. El punte final de la pruul.>1.1 es nqucl en
que todosl•s parúculas Yisi"blcs de los cumprimidos se hun
elímlnndo de un erupo de rubos en los cuales 8C hoblnn
mantenido los oomprimidos con o¡:itoción. Los cubos e.,
cierran en su extttm0 inferior con un tamiz " través de:
cuyos orificios se elmunan IM fragmentos de: compnrm-
do.s que ~ forman durante la disgregacsón i et decir, se
considera que se ha complcudo l:i disgregación cunnde
no quedan fragmentos del comprimido en ¡:J tamiz
(aunque pueden quedor frngmenros del recubrimiento).
Un equipo de disgrcg.ición (Figuro 27.1(}) :;e cnrn..
pone normalmente de sers cámaras o tubos abiertos eu
su extremo superior y cerrados con un tamiz en el infe-
rior. Ames del csrudio d e disgrecación se coloca un
comprimido en cada rubo y babirunlmenre se tnpn con
un disco de plásr.ico por encim.1.1. Los tubos se irnrodu
ccn en el beño de aguo y se hacen subir y bajar en
el agua con un:t fr-c:cuencifi consmnre de formü que el
tamiz queda sumergido en el agu:a cuundo se olcanza la
posición mis alta de los rubos.
Lns pruebas de di~ción nonnaimenre no Intenten
establecer una com:laC16n eou el comocrtamlcntc in 'lJWO
del producto, por Jo que el cumplimienco de esta especif ..
l
cación no es un3 g,.r3ntia de liberación y captación acep-
rabíes del fármacoin QQ1 y, por ra.nto, de su efecto clinico
aCX'puib1e. No obs:rant~, es razonable pensar que si un pr~ ...
l
parado no cumple con la prueba no tiene muchas posibi-
lidades de si::r eficaz. Las prueb;i.s. de disgrc:g:.ición son U.ti-
(b)
(mg}
Peso del comprimidO (rng)

Figura 27 .19 Diagrama del lf"IStrumeneo de d119<9911etón
pnraol esludio del bempodt dlsgregaoónde un eomprim~.
les para evaluar la impor~nci.n que pueden llcgor n tener
lt1s variables de la fonnulación y dtl proceso sobre lns
propiedades biofam>a<euoc:asdel romprirnido y como pro-
cedlrniemo de control para evaluar 13 reproducibilldad de
lt1 calided del comprimido duranic su producción.
Disolución
Lu prueba de disoluctÓn C" lo Icrma rn3s importaruc
que tenernos para htudiar ,,, 1-,·,,., In liberación de UI')
ftirmnco desde una for1na posológ1ca sólida, por to que
representa uno. bcrrumienta unportante paro evnluur tos
t'11c1orcs que afectan a 1:a biodispon1bilidad de un fár..
mneo desde t:l preparado sóhdu. Durante lü prueba de
disolución se estudia la cantidad acurnulnda del fár-
maco que va entrando en la sctueiéc en función del
tiempo, Por tanto, la pruc~ descnbe la velocidad global
de Lodos los procesos knplicadcs en lo. hberación del fár-
maco hactn un• rorm• b1ud1>-¡,oruu1,.
Los estudios de disolución se: reahzan por vanas razones:
Evaluar el efecto que uenen la Iormolncióo
y las variables del proceso sobre la biodisponibilidud
de un fármaco.
G::irnnci1...ür que IOi preparados cumplen
con las especificucrones del producto.
Indicar el comportarnierue del preparado in viiv.
Estt! Úlli1110 aspecto requiere que los datos de disolución
in -uitro se correlacionen con el compormmlenro in vit"()
de lo forma posológsca, lo que se deberá verificar expe ..
rimemalrnenre. El término;,. vi1ro in v-Í1.'<>t tal corno se
usa en este contexto, se refiere a la correlación exrstenre
COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN
entre la disolución in i.,izro y la liberación o captación del
fármaco in tiro. Establecer esta correlación es. uno de
los aspectos más importames de una prueba de disolu-
ción para un preparado que se encuentra en ta Iase de
desarrollo de la formulaciúu, y se comenta con más
demtle en el Capirulo 18.
L3 disolución se efectúa introduciendo c:1 ccmpnrmdc
en una cámara que contiene un medio de disolución
fluido <le Iortua que, vai..1. 1.1ue el mécodo se-a n:produci-
ble, codos los f:ictores que pueden afectar :11 proceso de
disolución deben estar estandarizados. Esta condición
incluye factores que afectan ;i (;t solubilidad di: la sustau-
cía (es decir. la composición y temperatura del ruedio de
disolución) y otros que afecten al proceso de disolución
(como la concentnción de In sustancio disuelta y, en las
cnndicinneJ de ñujo, el liquido que se encuentre en lo
c.án1ara de disolucion). Normalmente, In concentrnclón
del principio acuvo en el medre dé drsoluciou en con-
;,m,o no excederá al 10% de la solubilidad del fürmoco,
es decir, cuando t:§tt ,umergido. Cuando In ccstA estó
sumergida se asume que el grudierue de couccmraoén
entré lo c,,pn de difusión que rodea la fase sólida y lo con-
cenrración en el medio di: d.sclucién es constante.
Ha)' varios mérodo" oticíales y no oficiales para el
e~rudio de 1n disolucil,n que se pu1.:d1.:11 !l()licor u los pnn
cípícs acovos y a los. prcp:wJdor. fcemcladcs. C-011 res ..
pecto a estos uhin10S. lm pnncipalcs métodos de estudio
se basun en la convección Cor.i:id3 del medio de disolu-
ción y se pueden clos,r.c:sr en Jús ¡:rup,,s: métodos en
vns.1) con ag.ira66n y meredos de fluJ<> conunuo.
Metodos 1111 v;¡su con agílación
Los métodos rni~ nnJ)\)ftantc;!'l que uti1i.tlln un vaso con
agi1ocicin son <I imtodu de 1,,. polos (Fi¡¡um 27 .20) y el
méuxlo de lo ce<u giratorio {Figura 2i.2 I). en lu, mono-
gmñns \ificualc. de 1:is farmacopeas europea o csradouní-
dense se pueden enccnnar los dctolh.·s rlc 11111l)i)1, p1'0C.t:di·
rmentos. Uúbzan el mismo tipo de vaso, que se llcnn con
el medio de disolución con un votumen y tempcnnura
controlados. En el método de: los pnlos se coleen el com-
prlmido en el va.so y el mt!d10 de disolución s..: IJ¡;i1~
haciCndolas gir.1r, 111icntra., que en el n1Ctodo de la cc-.st.a
~uan . .11 iu ~ inlJudu\.11. "' c:omprimido en unu p~quei\u
ccsln a modo de 1.a.miz. que a 5U vez se sumerge en el 1nedi()
de disolución y se buce g:i.ror a una Vt!lucid:.d drtd:i.
Métodos de flujo continuo
Cuando se uLiliz:i el fluJo conunuo1 et prcpnrado se
1no.noene <n e-l 1ntc.rior de un3 celJa de flujo a travCs de
In cu:11 se bo1nbea el medio de disolución desde un
rcscrvorio gr.ande a una \'elocidnd conlrol:1<.hi. EJ lll{Uidú
que ha atra\."CSado h1: t..--eldá se recoge para onalizar c:1
conteJ1:ido de fanJlaco. E.ste mt!todo puede tener venta·
jas con respet.:tO :1 lof. m~todos de ag1tac1on1 ya qui:
rnanoene las coodiciont!S de inmersión durante todo cJ
experin1.cn10 y evita que el prcpar:.1dC1 110lt!.
419
 Ydocided (tpn)
/ Monogn6~et.'- USP;Nf, •""°
...
21-150 ipM.Se ~tl'iet1tla\'6l0Cklfld mée: DQfa

/ USPiMF; 9,S.10.S mm. oa CIMl6lro:

ptlf1lf ~ ,~na ae (,(IWflJOrl'ltort>Onll
tos.óilse.

C.enW".ldoCo~t
USPNF' .- 2tnm tlll(ICQ; $Ui ll',lllco¡

~tricidad
USP NF sil"!. 1$t'l'U>t ii~

_
~---- Pwwlo de bNI de ,n~183

...
US,P;NF • míiad Ot oa-TínQ 111'111'8 li p;irlit
~ die le ~ y la ~rlf $.ll)(Hlllt lt:,I
~noma.~ d9 1 O'll dtl 111. p;irvd

1
....
USP,'KI, clndtloo oon tiM• ••IIM...i.
1.. 17 A c:,n(lt tilO. lll~lllelfOh'IIOIIIO
• 10.10~""' -.1,10o p1.lád,o

"'-lction .... Pfll•

U5P NF ,1 \ $ 0.20ll

Se lk,eiSe ~ UIII ...... dt tcitflO o

wSclrioa\ls ~ .,.__.
i=lgura 2'7 .20 ~¡¡Jfff'il rie u,~ dt t:i..'IUdil .,. al ,Nmd3 • pilla (IIGIIOl"1 ¡¡;w;a ffl •r;lud11>da L, velr.od.1tf
de dsclueDn mu, coml)lffi11e. (fOIMOc.Ot ~ W ,._u s Ja ~• Oissdlrt,c,l'I f•sllng.MatCAtl Oel!ller, ltlc., Niw.·a ~ 199'2.)

l...:i contid11d de fi,mllCQ CISUd.lC,) ¡;e uuh:u de wu 5Qlubtlid.ld del (irm;t.;o, ll:sl~ liq11id~ .~.: ,uc:len dcno-
funn~ mu o meno~ c:nnunUJih ee ~ de ClODC<d m1n;,.r Ru1do, gutrlc<>s o intc,t.inal.:11 simulado,.
uociOnen <"I vaso en u.na sene de: txmr,c:,,. ~U\U- A~ si l:a toh1bt.lk13d del íia~co es tnuy b11ia ec
~o 00$111ntc, ~ o,;a~iOOe$ $<" puiede- ~ uiu un..:a p.,kO('o. U$1Jt omn medio,; dl" diwhKion. como mexcl:a$
rn~k."JÓn :u :isi lo n<qW<"rC b f~ ~la csp:ci6- de di:;o!w,rno..
C11Ción de-1 producto. ee decir,~ ~tcrmi.-ula ca,no.bd
d~· fiirmaco di$\l'eho en un pcnodu de naApo ckc.crn:i•· Resistencia mecánica
1111dñ
la COIUpotiM..'lUtl dd
1ncdto de di~ podt\l ,... La rts1t1at..:1a n1<C.t.1),ca Je un ccmprunjdo se asoon
riar eu 1u disunus !-.it'IIIIQlooet de la prudM. Se ¡,u«k con b rcsist<"J)(i3 die la mu1.-scra 11óUd11 frcnt.: a )ll ronua
usar ;i¡uapura pcn~ enmucho,,~ it w.a un mabl> 1 d ~IP-11" Vn cnmpr1m1d11 111....-p1ab1c.uebe 11111111,e-
cue se pa1>t:1:ca 1nuch.> a alg;\10 bqu.Jo ~ Ea ~n<- i.nt..C(i() dur.t.el~ tú nt,lll1pul;1,clón desde que loe
un mcdi.., de u1. tipo se p.K-d(;n cr,nm.Mr d pli r II CX!ric;¡ b.uu "1ll'- 11o. consume. O..: 01.1 fora1,1., dcrcruu-
fue~ ionic. y 11c pceden •ñ.ad1r 1Fff!.a IUL1.91JK1n"P" nor "'11 lniswnci.a mcl:áoJCa e, uo11 p.1r1t imptJr111.01c de
,:up,,rlK:all Jd liq'Llldo "° .a La
qui.' 11fc1:1"n • la h.-:n,:1un kr.l Jl'"l.la'M"' di!' t..1C"mul1K:1un y próducciUn ue lu!I ccm-

420
 COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN

Velocid.ad (rpm) segun se espedlca en~ rn:,nografía

.!$-150 rpm (• 4% USPINF.: 5% BP)

Eje
USPINF: 6,10,Smmóe diámetro:
6P: aproximadamente 6 mm de mtn!!'tro;
Ontlao do von1itación de 2 mm en et fTlOK)( cW ~

Centrado (o cahoceo)
:.2 mm &111odos sus puntos

Excen1ttcldad
USPINF: sln temblOt significativo
BP: sin tambtor porceplible

~~1-- Punto de, toma de muestras

USPINF: a mitad de cami'lo Grlb& ta paste ,uPQrlor
de la hoj.a y la parte supeoOr del IIQUl(fo:
no m8~ oorctt IJt: 1 eu w IQ pa;iea OOII voso
BP; a mitad de canlino entto la Cet.Q y el l¡te~I
en la mllad ~ la ceita

A Vaso
USPINF: clllndrlco con baso uM<uc
16-17.S cm de alto. d,.me.troine&rno
10-10,5 cm, vidno o plásbCO
BP: ollndrico, basa pleM. de vicn>

Pos.letón ff la ce1ta
USPINF 2.5 • O 2 cm
BP·2 • 0.2cm
Figura 21.21 O,ag,am& dt un equipo de dlSOIUClón l>a5aGO en e1 rrnl<odo oc costo o•rntor\11 poro o1 ostuello do"' 110loclood
da dl,oludón óe un c:omp<lmldo. (Toma<IO do Ballakat, W f'lla,mactutlc•I OIHolutlon Test ng M&tCel Oe•ker, lnr., Nuovn York, <992)

primidos. Este estudie se realizo por varios motivos,
como son:
Evaluar 1a imporconcio que ricncn las variables de
fom\ulación y producción para la n:sisrcncia del
comprímrdo ante I~ rotura y desgaste durante el
trobaio de formulación, diseño del proceso y
escalado.
Controlar la calidad de IO!i comprlmidos du:r.antc l.1
producción (controles de: proceso y de lote)
Idemiñcer los propiedades mecánicos fundamenteles
de los marenales que se usan en lu fonnulación del
comprimido
Existen varios métodos para medrr la r'(:S:1stcncu1 meca-
nica y cada uno obtiene resonados diferentes. S< usan
métodos de anahsis que derivan de los materiales u0Jiz9-
dos, cspcciaírneme uplK.11blo u to-. dmus de 1•csis1.cncia
que cwlU,u\ lus propiedades del material. Cjc1nplo son el
c::icudin de <.'\ll"'o1lturnde un hoz y de ltt. rel)i$t~nc;a a la ten-
bí<,n uninxial. EJ1 este contexto. también se puede medir
la dureza del co1nprimtdo por mdenmcióu. Lo durezn de
una muestra tiene relACu)n con su resistencia n In defor-
mación local permancnu: y. en consecuencia, no cs unu
medición de la resistencia del comprimido 11 la roturo.
Los métodos más urilizados paro el l!91 udle de IA
resistencia se pueden clasificar en dos grupos principa-
les, métodos de rcsi,1enci!I !ll desgaste y métodos de
resistencia a la fracrura.
Métodos de resistencia al desgaste
L1 idea que subyace detrás de los métodos de estudio
de la resistencia a) desgaste es simular la clase de fueras

421
 OISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
a las que se ve sometido un comprimido durante su
manipulación desde la producción hasta su administra-
cién. También se conocen como pruebas de friabilidad,
considerando que un comprimido es friable cuando es
propenso a sufnr un desgaste mecánico durante su
manipulación. Durante la manipulación los compruru-
dos están sujetos a tensiones por colisiones y desliza...
miento de los compnmidos entre sí y centra otras super-
ncies souces, Jo que puede provocur el t1csµ1e,1üi111h:t1tu
de pequeños fm~entos y partículas de la superficie del
cornprhnidc con unn reducción progresiva del peso del
cornprimldc y un cambio de su aspecto. Este desgaste
puede producirse incluso aunque las rcnsienes aplicudas
no sean ~uficien1cmcn1c ¡rondes como para romper o
fragmentar el comprimido en pic;,.o, 1nás pequeñas, Por
lo que uno propiedad importante del comprimído <S su
cupncidad de resistir al dts~stc pnra ¡oran1iz.ar que se
t1d1ninistr.1 l:a cantidad correcta de fár1naco y que su
aspecto no cambia durame su manipulación. OLrQ aph-
cación de un mCcodo de íriabilidad consiste en detectar
el decapado mcipiente, y~ que los ccmprlmldes que no
tengan defC'C'IOS \.isibles pueden decaparse o lw11inmc
cuando se sometan a tensión durante un método de: des·
gaste, por ejemplo, en un cilindro Airacorio
El procedimiento expcrimemel rnás (recuente pata
determmar la. resistencia nl desgaste implica el volteado
de los compnmidos en un cilindro seguido por la derer-
minsción de l:,1 pérdida <le peso iras un número dado de
rotaciones. Otro método consiste e11 agitar fuertemente
los comprimidos en un recipiente de dimcnsaones simi-
leres a las del envase. Normalmcruc, se exige una pér-
dida de peso inferior a) lo/., durante h, prneh:t tic friahi-
lidad. Además, los comprimidos no deben mostrar
»ignos de decapado o agrietado durante las pruebas.
Métodos de resistenciaa la rotura
El anátisis de: IB resistencia a la fractura de los ccmpri-
midos implica la ap!icnción de uno carga sobre el com-
primido y la determinación de la fuerza necesaria
para fracturar o romper la muestro por su diámetro. P3r.J
obtener una carga controlada, se debe procurar que el
tipo de carga aplicada (compresión, tracción, giro, erc.)
y Ju velueiuad lle la nusina ~e ~µHt.(ucu IJ-uju Lu1u.liuv11e,,
definidos )' reproducibles.
La prueba es sencilla )' reproducible en condiciones
conrroludas cuando se- aplica lu cn.rga compreswa sobre
les comprumdos, y la prueba de cumprearcn diumetrnl
riene una a1nph.i aplicación durante el desarrctto de la
formulación )' l:1 producción del comprimido. En ...-sta
prueba de compresión el comprimido se coloca contra
una ptaco y se aplica la carga sobre su diamerre utili·
zando ,)trn placa movd. Lo ideal es que el comprimido
tulle n lu largo de su diárnetr«, \!$ decir, purnlclorncnte a
lu c~u·g;a de cemprcsién, con u.0;1 suhl frnc1urt1 cu dt» J>k:..
·1.u6 de 1.11n:1ñu .)1milar (Pigura 27 .22). y se unota lu Íu(ra
de fracturo. 81c ,nodo de fracrura 1.:s en rcnhdad un fr.1 ..
ca;;c) tenser aunque M! acomri:1ñe 1.:11 este caso Je una
422
carga compresora. La íucrz:2i necesaria para fracturar el
comprimido con UJ'Ja fuerza diametral se conoce a veces,
erróneamerue, como resistencia aJ aplasrarruentu o ro.
tura del cornprunido. El término dureza tambiCn se usa
en la bibliografia para lnd1car la fuerza de rotura, lo cual
es incorrecto en este contexto porque lo durezn es la pro-
piedad de deformación que tiene un cuerpo sólido.
La fuerzn necesaria paro Cruwnentur un comprimido
uepenuc tic su,;: Ll.h11c1tl>iuul;.'\. Ne u~liAJnc. uua µ1 ucViA
ideal pcrmhiria comparar comprimidos de disumos
tamaños o incluso de dii.Ul1~ furo\:&\. Para ello. i,,c.• puede
valorar lu resistencia del comprimido, es decir, l:a fueraa
necesaria paru frog:11h!nt.a.r w1 con1prLIJtldu 1,1(11' unic.h1d de
sup~rfich: dt.: frtitlurJ. Un~ prucb:i llC' rC'•i•t(I\Ch1 1(~¡uj1:1C'
que se pucdn controlar ~1 modo de fru1;.u.1rJ (ct1 c.lC't..~irt lu
fornu1 en lo que se fonna. u110 vrietu) y que tic vu1:J:i ~!:iti
mar el escodo de tensión en todo el plnn11 d" lructum. Lo
prueb3 1nñ~ -'Cntilla y h11binutl de e1n. 1dio de In rr:sistencin
A la tcn)ió11 e, la prueba 1nd11"C'C1R de cnn,r1·e~ión du'.'ln'I~·
tr.11 dt.."S<:ritu nntcJiurmente. fill un con,ptu111do c-ilind,·1co
de caros npln;¡1Ad3s se puede calcular su re;i~tencin :a In
tensión (vt) ulili;,~n-do lo «:u:ición 27 .4, sic:111pre ql1c el
comprimidos< rompa en un modo de ITnctum CCln In ten~
sión que se- c.aractcricc: por unn í1nícn linea de fl'ncrurn 1\
lo largo del diflmtrro de la mue,un esfi;ricB:
a,. 2 Fl:rD t (27 4)
dondt: Fe~ In fuc-tza neccsana p;rn fr:1c1urar <.:I con1pri ..
111ido y /)y, son eJ d18rnl!1ro y eJ grosor del con1pr11nido
cilin(lrico de superficies pln.11os, res:pecc1vamente.
F.n l:'1 pt:iccir~. "=~ frccucnr~ ohte.ner cnrnccerisrica.s de
fr.1clur;:, n1~s complic-3das d.unnt(' 13 co,nprc-sión dia ..
me1ral que esta fractura por tensión (Fi¡;,o-ura 27.23), lo
que impedirá una aplicación estrict~ <icl procedimiento
de c:ilculo. La fuerza tensora de los comprimidos de
c:;¡ras convexas l31nbiC:n se:: pur:dc calcular aplica.1'1do
otras ecuaciones.
Otro procedimiento que nos pennitc medir l:1 resis·
re:nc1n a la tensión de un comprimido ('(.lnsisu,: ~n tirar
d.irccu1mcntc del comprirnido :1plica1\do las ft.tct'2as en
su c:ic principal hast.a que! se pr0tiu2co lo tracrura. es
"'
1
F-~B·
LJ
F=
u
l
n,
Figu,n 27.22 Rtt,stenca a la 1el"tll6n dt un comprlmkSo
d\1to111e 10 compresión Olameua1

(4) (b) (o)
Figura 27.23 Ejemplos de distintos tipos de tallo lndueióOSpor
la compresiOn cbtnetral.a) Fracaso simple por tensión., b} fracaso
oon triple hendidura: e) fracaso debido al c1ui11amlento do tos
-. de tas placas [Tomado do Oav,e•. PN y N""''º"· JM En·
Pt>ar-,,cat Pcwdor C<>mpactlonTochnology(Eds. Alde<born
o. y NysUom. C.), Martel O..kkor1nc .. NU()va vor~. 1996.t
decir, una prueba de tensión a.:<i:11 directa, EL uso de este
método tiene como principal objetivo detectar la debili-
dad ame la compactación en la dirección axial, que 11 su
vez indica la tendencia al decapado o laminado del com-
primido. En consecuencia, el valor de resistencia que se
obtiene con este procedimiento indica cuáles son los
zona! débiles del cornprirnido y no tanto la resistencia
medio de iodo ti comprimido.
ASPECTOS FUNDAMENTALES
DE LA COMPRESIÓN DE POLVOS
Mecanismos de compresión de partículas
La capacidad de: compresión de un polvo se dcllne
como su propensión n disminuir de volumen bajo una
c-:1rga cuando se mantiene en un espacio cerrado, U
compresión de u11 lecho en polvo se describe normal·
mente como una secuencio de procesos. Inicialmeme,
las paróculas de J, matriz se redistribuyen con un seer-
camiento de la estructura de: relleno y una menor poro-
stded. Ot1jo una carga determinada, la reducción del
espacio )f el au111c:n10 de la fricción entre las partíc:uln
Impedirá que se despincen cnrrc si. Lo reducción del
volumen del comprimido toe asocia, en consecuencia,
con cambios ct"I 1:..s c:u1nensloncs de l"s purdcutus,
Toda o parte de una pnr1iculn puede cambiar su forma
remporalmeme por la deformación elástica y de formapcr-
manente pOr Ja deformación plástica (Figura 27 .24).
Las parriculas también se- pueden fragmentar en varias
particulas separadas de: menor tamaño, Estos fragrnentes
pueden encontrar cnronces ru•rcvas posiciones que dis-
n1ínuiran aún m:is el volumen del lecho de polvo
Cuondo la presión que se aplica uumcntn aún mfas, ln.s
pnrtkulas mas pequeños que se han formado p(Klri:an
sufrir una nueva deformncíón. De esta manera, una sola
particu.1.t puede sufrlr este ciclo de sucesos varias veces
durante una compresión )'i como resultado de la com-
presión, las superficies de las particulas se acercan estre-
chamente entre si y se puede-a formar enlaces entre ellas.
COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN
Las cart.icula$se
deforman bajo un.a
befZ8 oompreSNa
{
1
l : :
Oelonnación elásllca 0.lbrmaoón plasbca
las pa,t~las vuelven LaspanictJlas s,guen
a su forma original
Se pierdo la cohooión s.=-,._
delbnn>das
Figura 27.24 Reprt$ifltac;:ión i,sqiAmi\tca de &ti cteliom'w'M:IM
etúbea y p1,,i,ca dt las pt11rHcuta.1 d1.1,11n1e 1a comc,tesion
(Tomodo do A1ms,,0<1g, NA Mtg Cncm, ocn1brc 64. 1982)
La deformación elástica y plástica de las partictllos
500 procesos independientes del tiempo, es decir. el
grado de deformación esca relacionado con la fuerza
aplicada y no con el riempo que dure la carga, Sin
ien1bu¡;o.. ,,mbit'n pueden depender del uernpo l.'Uttndo
el grado de deformación csui rclaclonado con 11 1c:n,ión
aplicado y el tiempo que dure la carga E,rc comporr1-
m;en10 ame In deformucióu se: deuomina defermaeién
veeoclástica y viscosa de un ruatcrial Corno resultado,
el comporta.mientoante la compresión de un material
podri.a depender de las condiciones de ca.rgn que se apli--
can durante Jo formación de un comprimido,espcdfica-
mente el desplaznrnieruo del punzón en el tiempo.
1'.luchos productos fnrmacéuucos tienen un carácter
\1"1scm.o, es decir. son sensibles tl ta velocidad con que se
aplica la fuerza, y lotl prup1cd11di:s del comprimido
Úe'pt!'IU..ltlr.111 CII 1:"..',C \..:.l..',U del desplazamiento del puru::on
en el tiempo durante el proceso de compresión
L3 deformación elástica se puede describir como
un aumento de densidad de las partículas debido a un
pequeño movimiento de los grupos de moléculas o iones
que forman ta partícula, por ejemplo, una reticula ais(:1-
lin3 o molécull~ desordenadas. Se considera que se pro-
duce una deformación plástica por destlzarmento de las
moléc'ulos en los plano2> de deslizamiento que ~'ln..~nen
el 1ntert0r de las pnrticulas. En los '-·ti.-~udcs ,·cntuc.lc..-n,:;
Q.t.OS planos de dcslizamiem» se forman en 105 defectos de
la retícula cnstatínu, especialmente por Iuxacicoes.
U mayoría de los polvos que se manejan en la pro-
ducción de la indusrria farmaciutic:i. no es.tan formados
por partículas pri111arins no poros.as sino pOr gr-anulos.,
423
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS
es decir, pnrriculns porosas secundarias formadas a partir
de p:1rticulas densas primaria, más pequeñas. Los granu-
los requieren un númere mayor de p~~ para su com-
presión, que 11«: pueden clasific.ar en dos gn1¡>0s:
Cambies físicos de los gránulos, es decir,
de las partículas secundanas.
Cambios fisicos de las parriculas primarias 3 partir
de las cuales se- forman los gránulo~.
Estos últimos cambian las dimensiones de la! porrículns
primarias por deformación elástica y plástic, y frngmen-
ración, Estos procesos pueden tener gran importancia
para la resistencia de los comprimidos. Por ejemplo, es
frecuente que una sustancia que tienda al de-capado
también sea propensa a decaparse o laminarse durante
la compncración en forma de grinulos cuando se com-
pacta corno partículas densas, por ejemplo en gránulos
de! sustrmc y aglutinante. No obstante,los cambios flsi-
cos de los gránulos que Se producen durante la compre-
sién tienen una gran importanciapan. la evolución de la
estructura del comprimido.
La reducción del volumen del lecho de gránulos puede
producirse con fuerzas de compresión bajas, cuando se
redistribuyen dentro de la matriz. No obstante, los gránu-
los son »ormalrneme bastarue gruesos, lo que significa
que forman espontáneamente un ledlo de polvo con un
espacio muerto reladvamemebajo (es decir, la porosidad
de los espacios inrergranula.res).En consecuencia,es pro-
bable que esta fase de redistribución inicial tenga una
escasa imponancia de cara al cambio total del volumen de
la masa. Cuando aumenta la QTWJ se. requieren cambios
en 13 estructura de los gránulos para conseguir una mayor
reducción del volumen de) lecho. Los gránulos se pueden
deformar, umto elástica como permanentemente, perü
cambien pueden aumentar su densidad, es decir, reducir
su porosidad intragranular. Coo estos procedimientos,los
gránulos se pueden describir aun como unidades eche-
rentes, pero cambiarán su forma y pcresidad.
Los gránulos también se pueden fragmentar en uni-
dades más pequeñas por mecanismos diferentes:
1. Las estructuras primarias podrian eliminarse de la
superficie de lo~ gránulo~ cw..ndo se dalix.onenea
contra Otros o contra la pared de la macriz. Es lo que
se describe como desgaste o erosión, mits. que rotura.
Este mecanismo se produce principalmenteen los
gránulos que tienen una superficie de textura rugosa.
2. Los grúnulos se pueden fragmentar en varios
gránulos más pequeños, es lo que se denomina
fragmentación del granulo.
Los estudios efectuados sobre f-JS propiedades de corn-
presión de los gránulos formados ;a partir de susrancias
farmacéuticas han indicado que los gránulos no son pro-
pensos a lragmcruarse en umdades m.JS pequenas durarue
la compresión en un uuervalo normal de presiones. Cn
consecuencia, Jo dc(onnaciónpermanenre y el aumento
424
de densidad son los ptOCCS()S dorninanres en lo compre ..
sión. Sin embargo, cuando los gránulos son lrrcgutares y
rugosos podri.J ocurrir un cierro dcsga5rc. Se hn sugerido
que podría ocurrir una deformacióny Rumcnrn de rlen11i-
dnd de IO$ gn\nulos cuando se recelocan lns tlnrticuta,
p1in,arias en su intcnor, es decir, estos procesos implica-
ria1\ un flujo interno de particlJlsa, primnrlo~. r:n e~re con-
texto se han usado los términos grado y ,,·wdo de c1e.for--
rneción para dcecribir la dcf'ormnción del grñnulo, f!I
grado de deformnc,on se reflcre n un determinado cnm-
l:1io cuantitativoen la forma de los gránulos. mientras que:
el modo de deformación"-C refiere al ripo de cambio de In
forrua que: se obuene, como el aplanamiento del granulo
o un C:'.t1nb10 mas: cumphcadohacia gránulos irrc,g,llnrcs
Lo, mecantsmoe pttdomin.antct de compresión de
las partículas densas y grinuloi se resumen en la ·1;, ..
bla 27 .2. L:1 ocurrencia relariva de fragmentación y
deformación de las p3.rdcuJas. sólidas durante la com-
presión está relacionada con las características mccém-
cas básicas de la sustancia, como su elasticidad y r,nNl-
sidad. En cuanto a k)¡ gránulos, [aneo las propiedades
mecánicas de las partic\tlas primarias a partir de las que
se forman como la esrrucruro ñsica del gránulo, es decir,
su porosidad y su forma, afectarán a la importancia reía ..
tiva de cada mecanismode compresión.
Evaluación del comportamiento
en la compresión
Procedimientos
Los procedtnuenros que se usan en los trabajos de
investigación y desarrollo parn evaluar el comporta-
miento de las partículas anee la compresión y los meca-
nismos de compresión nnphcadcs en el proceso de
reducción de volumen sen de dos tipos:
ldenriticac,6n Je los comprimidos eyectados.
Identificación de los pasos de compresion
y descompresión.
Tabla 27.2 Uecani$tnOS prcdomioontes de compre-sión
oo pameuiM """ ... y gl'alWl(>S ¡panR>u,as porosas¡
Particutas oeosas Gninúos
Recolocación Recoloca<i«l
de las partiQAas de ktS gránulos
Oofotm.aei6n Oelofmoción <ICI gránulo
de la partícula (permanente)
eláslico
plASllca Aumento de densidad del gránulo
vrSCosa o viSiOOelMbea Desgaste dol granulo
Fragmentación Oelormaceón <le
<lo la partlru'3 &as partículas primarias
-

Con respecto a la identificación de los comprimidos
eyectados, los procedimientos más Importantes son la
inspección y la determinación de la estructura del poro
en el comprimido, su tamaño medio, distribución del
tamaño del poro y superficie específica. Un método
menos utilizado consiste en calcular la relación entre las
resistencias mecánicas de los comprimidos medidas en
direcciones diferenres,
Con respecto • la idenlific!áú<>i1 de los pasos de com-
presión y descompresión, ambos procedimientos se
basan en unas relaciones entre los parámetros que se pue-
den derivar del proceso de cempactnción (Tabla 27 .3).
A continuación se describen algunos de los abordajes
más habituales usados en este contexto.
Inspección de los comprimidos
La inspección de los comprimidos, por ejemplo con un
microscopio clecrrénico con barrido, es una forma
importante de estudiar los cambios que se producen en
las propiedades físicas de las particulas durante In com ..
presión. Estos cambios consistcr, en la fragrnenración eu
partículas más pequeñas, c;.ambio-, permonentes de Ju
forma debidos a su deformación y, pee úhlmo, lo for-
nJnción de grietas en el interior de las parriculus. lal in, ..
pccción Lon1bién aportará información sobre las posl-
clones relarlvas de las particulas dentro del co,nprimido
'/J por tanto, la estructura del poro entre partículus.
Cuando se examina 111 supe:rficíc de fncturo del compn-
mido romblén se puede estimllr 1-a ruu.1que ha sc'-'Uido la
íractura durante el estudio de rt:$ÍSte.nciuJ es decir, si el
f'nllo rodeo o ;itr.aYl~ 1=-• panieul:is.
Tobla 27.3 Per,metrM uudo• paro doec:rlblr
101 procesos de c.ompreslón y descompresión
Fue,za y p,~ del punzón ,upeno, trente a tiempo
de compre&ión·
Fuerza y P<oslón OII punZM lnlerior '"'"" o "'""Pº
-rtor
do compreslónt
Fuerza y P<e<1ón del pun,ón lron1e a luerza
y presión del punzón Inferior
Fue-ria del punzón supeñot trente a fuerza de la pared
do ta 1na1rlz
Fuer:r:a del puntón fA!INe a de$p&llamlonto del punzon
(princlp9lmon'.o, dol punzón superior)
Volumen del comp(.mldO frentea presión y t1.1erta
del pu nzóo supel'I:)(
PorOS!dod del compm,ir:lo trente a presión o luerza
aet pu:nl.00 supeño<
• Se usa Ourante la OOIT'Jlfesión normal y también dumnle
la carge prolongada después de que se ha alcanzado ol
miucimo de tuerza o presión aolicada (se conoce corno
medición dé la rela$3Ción anta la tensión).
t S-0 usa prioc,palme<Oe para -• la fase de eyecCIÓn.
COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN
Además de Ja inspección de los comprimidos intac-
tos, se pueden obtener estudios de lo Iragmentacién de
parucolas durante la compresión analizando et tamaño
de: las parúcul.as y la distribución del mismo cuando se
desagrega una partícula. Esto desagregación puede ser
espontánea, por disgregación de.l comprimido en un
liquido o bien puede crearse con procedmuentcs mecáni-
cos. Los estudios efectuados sobre esros comprimidos
desagrq:ados b.w il.RliU:JlhJ yue la compresión del poh-o
reduce cfia:uncnlé el tamaño de particulas y da lugar a
una distnboción del tarnañc más amplio entre las partícu-
las cobesiot1a<bs en el interior de un comprimido.
Estructure porosa y superficie específica
de los compnmlaos
Una de 1:is formas más importantes llUC t:.XJ)lCde Olu-
diar la cvolucióo de lo esirucrura de un comprimido
durante la compresión consiste en medir alguna carac-
tcri:atica de la estructura del poro del comprímido, Se!
puede obtener informuclén sobre la distribución del
tamaño del poro con mediciones de lo intrusión de mer-
curio y por adsorcién-desadsorcion de !,!.&S. No obs-
tante, la forma más b,abitllfll de evaluar el sistema de
poros de u.n comprimido ho consistido en medir 11
supcrf-.cic del comprimido mediume lu permeabilidad al
aire o ta adsorción de ~us. BI primer método se ha u,ado
u:unbiéo parta obtener una indicación indirecta del
Lamaño medio de lo, poros de un comprimido.
La ír.a¡menución consiste en uo proceso de reduc-
ción del tam~ño y t:ambién se puede evaluar midiendo In
-c.11rw·rfiMr ,~¡W!dficu de unn rnacroparticula intcs v des-
pu& de lo compactacióu •> 1111dic11do los cambios de l:i
superficie del comprimido eras aplicar In presión de
com.pactación Lo superficlc de los eo1nprimidos puede
dc1cern1in:anccon varios procedtmlcruoe, come son lo
11dsol"Cl6n de gas y la intrusión de mercurio. Ambos pro-
porcionan una iníormoción luil sobre IR fru¡mcnuaon
de partículas, pero es diílcil diícn.:l''lcinr emre los poros
existentes entre par,iculns y dentro dé lns ¡,urclculost por
lo que el procedimiento podría no rcñciar úniauncnte IR
fragmentación de la, pnrticulus sino también ti forma·
ción o cierre de gric1os o poros incraparticularct.
1!& decir, en este contexto 3l;l"Ía i.'.1til di:,pone:r de un
método que midiese l:1 superficie.: externa. El cs:tudio de la
penneubilidad del ::tire C$ u.110 de estos m~todos que 1a.m~
bi~n uene la \'entnj.i de ser rápido y sencillo. El proced1·
miento 11npl1cn ta formación de comprimidos en un:a
serie: de p~OC$ aplicadas seguidil por 19 ,nedtdón de 13
super(Kie a:pc:cífic:i de cadn con1pri1nido. U pe11dieort!
dt 13 reloc:ión entre: 1:t superficie del comprimido y lo prt:
siOn 9phcad:i reprt!cnt:1 el grado de frogmentación y se
puede us:Jr p:.~ clnsificar a los mt'lrerialt!s con respecto a
su propensión :a la frogmenución {l;;-i&,rura 27 .25). Hay
que ~ñala.r que el e:ílculo de In superficie del compri·
mido a panir de l::1s n1ed1c1oncs de hl permeabilidad 3.1
aire puede d:ar v:110~ crróoeoi como consecuencia de 13$
supc>sidones que se est~1blt'Cc;!n ul der1vor durante el pro-
425
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
150
¡;¡
100
t
1
'.8
i
/
1 50
/~·
~
o
o 100 200
Presión máxima del punzón superior (MPa}
Figura 27.25 Superhcle del comprimido, meóda por permea·
biiidad al aire, en función oe ta presión de oompactadón en
varios productos farmacétiticos. (Tomado es& A!bért>Orn. G.
Pasanen, K y Nystróm, C. lntJ Pharm, 23, 79 1985.)odoruro
~6dioo: • bicarbonato sódico: o sacarosa.e citrato sodico.
G écido ascól'bioo; • tactosa. o paracetamot • E.iuooa~ess.
cedimieruo Je cálculo. A pesar de ello, se ha demostrado
que el método aporta datos útiles al dcscnbir la propen-
sión a la frog111en1ac-ió11 de una sustancia.
$11) embargo, hl refacióu entre la superficie dC'I eompn-
mido y ln presión nplic.1c.ta depende en gran medsda de ta
superficie original del polvo, es decir, In superficie dd com-
prinudo eumenta mucha mas cuando se aplica la presión
sobre un tamaño de lns parriculas originales más pequeño.
!>1: ha lrucntudu oULc111:1 uua cxpressón s1n1dar Q'-'C des·
criba In reducción del tnm::ii\o de partículas durante la
mcticnda (véase Capil ulo 1 J ), con la cual se puede calcu-
lar lu propensión de lns partículas a fnagi11c:n1arsc 11l&..-pt"1l-
dicn1..:mcn1c de la superficie or1¡in:1I del ¡,ol\1.>.
En gcncrnl1 se nsu,nc qut un ca1nb10 del tamaño de
1.11ltl p:u·1 i<:uln nf1:ctn u h>s 1n..:\.:llllit!.nlos de defor1naclón
Je 1:.i nlisn,n, ..:s decir, n có1no lo por1icula rcsponJt a
unu cur¡o nplicndn. Un c:11nb10 de cit..: upo rc:-l.1c,onado
con ..:1 tllnltlño en la nl~Ci:lnu:a de parúcula) puclic, por
~,~n1plú1 tltribuirsc a uno n,enor probabit:dad de In pre:-
~cnc1:1 e.le dcrt:cuJi; en la cstruccur:l Crtl!.t:ahna en ICb que
:,~ in1c10 In roluro. En c,.,ns..:-cucnci;1, parece po:ioiblc
"'¡uc pudiera int..:rruntpir)c la frag-1ncncac1ón con un
valor lirnllanlc del LaJnaño de pt1rt1culos. Si: l1an d~to
426
algunos ejemplos de esre rlpo de trunsiclnncs entre un
compoernrniemo qucbrndizo y un compnrtnmiento
plaseico y el tamaúc de partlcula en el que tiene Iugar
esta cr:ansición se (;Onocc: corno ~I l:~1r1~ñu crtncc c.tc la
parclcula. Asi sucede con los 1;ri,u1lt', de c1-l:u:10~;1 mo-
nohidrato, en loi. que hl eanslclón se: produce aproxi,
madameme u los 20 ,u111. Se: ha sugcrulc que C•lc
ran1a1,o critico es muy vanable para eadn su,¡ti.1,c1~.
l!I tlffl de los d.lltos de auperñcíe pura esumar In fra.grncn·
toc:IOn de particuln, n partir de In! l'I\Cdicinnc~ de nd$Orcinn
y p<rmenb1hdad ol go, sólo se puede opllcor o polvos for-
m.ido, por p11rdculM sólidos y no o los que contcn~,un por
úculn, porosas, como los ¡nlnulos. 111 problcm» en este
ultimo caso esta r~lac1onado con In superficie interno y
la pomlidad del interior de lns portículos en los grónulos.
Como 105 granules ion particulas porosas, lo cstruc-
tura pceosa de un lecho de gr{u,ulos e~ dual, ~ decir,
habra poros t3.11lO Llt:J\U'O de los gránulos corno entre ellos,
tiproccw de compresión afectará de una íouna llarnauva
a la estructura del puro>' en los comprimidos preparados
a part.t.r de gránulos es dificil distinguir en Jo práctica
entre los poros inter e imragranulares. Sin embargo,
parece que los gránulos tienden o mantenersu intcgridnd
durante lo. compactación y la esrrucrurn del poro será prin-
opalmentedual en el comprimido. Se ha demostrado que
Jo p()rosjdad del espacio poroso hurngmnular consuruye
una porción significaiiva del rotal de la porosidad. del com-
prumdo formado a parur de gránulos. Como l:.1 densidad
de- los gránulos aumenta durante la compresión, In medi-
ción de su porosidadantes del proceso no compenso sufi-
eiemememe J-a parte intrugtunulnr del sistema ele poros
P~r:1 i'vit:1r rl ru·nh1iPm'1 flllí'" !Utponí> rl~linir lu J'lf'rnoti-
dad del espacio del poro irnergrnnulor, se ha usado un
método simphflcado basado en las mediciones di: la
permeabilidad al aire en lugar de identificar el compor-
tamiento de: los gránulos ante la compresión. En este:
caso, se mide el coeficicrue de permeabilidad del com-
primido y se estudia en relación con la presión aplicada.
Co11 c:stc: prucedimícmo se puede evaluar' el cambio de
ln estructura del poro iutcrgrünular del comprtnndo
cuando se nplica Ju presión, duto que pt"lc:iri:1 rerlemr el
cempormmicnre de deformación y uumcruo de densi-
dad dé los gnlnuknl durante el tableteado,
Perfiles de fuerza y desplazamiento
UI n:1:,ción cn1rc tu fucr-1,u y 1.:I clcspln1.t11ni1.:nto Jcl pun~
zon superior dur:tnte In co1nprt.:iión, que 8C conoce
con10 perfil dt íuer"UI y dcsplazan1icn10, se hn usado como
mtJio pJr3 obtener infor111oi:ión sobl'é el co111¡>0rltl·
micnco 3ntc: l(l compri:,ión di: un polvo y prtdccir ~u
c..-opac1dad pnrn formar un eornpr1mido. lll Urc;i bnjo 1.a
cuM fueriA-t.iC)plazJ.1nicnto rcp1·cscntn el u·obnjo o ..:ncr-
g1a i1nplicada c:n el PN.'t:·t:S() de: d..:scornpr..:sil.111. í'aro nno-
liz.ir In, c-ur\1:a.sse h:tJI us:•do dis1 i11tos prvcedhnicn11;1s.
Un() de los métCk.h>s se bo~o ~n lu división de l:1 curva
de íuc:[Z,,1-dc:splaznmicnto en difcn:nté:!:i regiones (in<li-
c~dos como El, E2 y E3 en Jo Fig\lra 27.26). Se ha
-

B pn:sión es el resultado de la deformación de paniculas, es
"
Ccmpfes;;n /
,,,
!
@ //"-. ri Descompresaln
Energía de
N~ 1 nica. l.a printl~1 apbc.'21l.iúu\IUC: se da a CSl~ hecho K b.a~
[
-
~
~
_,r E, ;
!
~ en la energía hbc-rada en forma de calor durume la forma-
~ : 1
Í
~ / f
Energía 1e<;upQtclda
l E2 ~ durante la <l0$00fT'IPfDSM>0
e,¡
A D C
Oes¡,la,-to del punzón wperlor
Figura 27.26 Retact6n entre la fuerza y el despfazamienk>
del punzón superior duran1e la compresión y descorrcxesión de
un PofVn (Tomad<> de Raonarssoo. G. En: Pharrna<EUIICill
- C-OmpoctionTocllnology (Eds. Albertiorn G y NysU6m. ci
Méi!Cel Oett;Jce, lnc., Nueva. Yol"k. 1996.)
sugerido que las orcas E I y E3 deberían ser lo más
pequeñas posibles si el polvo se comportase bien e11 la
operación de 1:ablereado, obteniendo comprimidos con
una resistencia mecánica elevada. Otro método pro-
puesto S<:: basa en el análisis matemático de ta: CUfV3
fuerza..dcsplnamicnto desde la fuse de compresión, por
cjcrnplo mediante una función híperbóhca.
Lns turv.u. fuc1¿¡) ..dc:iplazamicn10 tienen su uplic:a-
ción en el desarrollo farmacéutico parn indicar lo copa·
cidnd que tienen los polvos de formur comprimidos.,
incluida la evaluación de las propiedades clasticas de los
materiales a partir de la curva de descompresión.
También se puede usar como forma de monitorizar el
compottamic.nto ante la compresión de una sustancia
para documentar y evaluar la teproducibilidad enrre
lotes. No obsrame, no está claro IB intcrpreraci6n de la
relación cntrt fuen:1 )' dcsiplnzumien10 con res-pecto a su
aplicación a la mecánica de compresión de paruculae,o
mecánica de 1:.i eompresión, lo que limita el uso de este
tipo de curvas en los estudios básicos de comprtsiOn.
Lo medición de la fucrts-desplazamiento también se
ha «sedo como estudio básico de las situacionesde encr-
gia que SC' desarrollan durante 1:1 compaaación de los
polvos, es decir, un anális.is termodinámico del proceso
de ln form>CIÓn del producto compacto. Ln cncrgw apli-
cada sobre .:1 polvo se puede calcular u partir de 13 super·
Iictc que se encuentra bojo In curva fucr'lo-deí.pl:iza·
n1icnt0--Esta .:nergi{l de compnctación se u.s;i para superar
la tncción entre particulas_, deformar las pamculas de
forma tanto permaneruc corno irreversible ~· crear DUC\'Zl!:>
superficies de particulas por fragmentación. La energía
térmica libcra<l-a durante la compactación se puede eY'J-
lunr por ealeeimerria, para lo cual la matriz se construye
como un calorimetni. El calor liberado durante la eom-
COMPRIMJOOS Y COMPACTACIÓN
decir, la energía se consume durante la deformación )'
cuando ésta termina se libera tina parte dando corno con·
secuencia la formación de los enloces entre panícutas.
Se han publicado alg\.mo5 datos que indicnn que ~1 ef1.-cto
neto del proceso ele oompaaación es cxoc~rn1lco, es deeír,
se Ub1.:1·n 111!1.s enc'l'(Pa t.cnn,ca dumntc tu cornpflCtac-lórl que
la que se aplica sobre el pol,"O en términos do 1:111.:1-glá 01«6·
ción de los enlaces entre las partículas.
Perfilesde presión·volvmenaplicada
de los comprimidos
'l11n\V c11 las ~plicncionc, de tnc:cnleriu. co1110 di: fu.r11,:,ch11
111 relación entre el volumen )· lo presión upllcndu duran-
ce lo compresión es el mc:todo princ:ipnl por el que se
derive la representaciónmatecnatic3 del proceso de com-
presión. Hay un gran número de relaciones entre el volu-
111en det comprimido y la presión aplicada, y ademas di!
L"Stas dos en las fonnul.ls se inclu)'CO olgi1nos censturues
que, :.1 menudo, se definen con tC1 minos Iisicos. No oes-
iantc, el sígnltlcado li~1(;0 de ~t:as t.'"OnStl\nte!\ sólo se ha
acepurdo eu ulgWlM ccuadont9. Entre ellos, lu C;'<prct>1Ún
n1ás utilizada en ingenierla y farmacia e, la función de pre·
si6n aplicada a la porosidad del comprimido de Heckcl.
Eauuio« de Htdt.d. La pOrosidad se puede inedir en
u11 comprimido e~·ectndo o sobre un.a c0Jun1na de pol\·o
bajo presión, ts decir. en la matriz. Este último ml:todo
es más freC\1cntc, yn que se puede re~lizar rflpidomentc
C<H'l u.n.t peq,u•ñ:. cnn11dnd de pol\'O, El tiempo de com-
prt:sión c-11 distinto con co<ltl pn.~1ón, lu que podría ser
un probl1:n10 ni nfce-1:ir al pcrt'il de los t11ulc1·u1lt!S 4ue tic·
11en lLn 1:0111portamiento anee l:1 co111presión muy de·
pendiente dcJ 1ie.1upo.
L'l cornprcsióndel pol\V s.e: puede dcscrjblr como unj!I
rcac<;ión de primer otdcn en la que los poros son el
t'enct.int~ y la dcnsificaci6n_, el producto. Scgtln l!Strl
:..uposici<)n, !ic obtiene la siguiente cxpresiún:
donllc E es Jt1 l-RJIV~itl,1,d del compru1:üdo1 I' ci; lo pnrt.iOn
aplic:1d:11 A es una consranle que reOcja lá redistribu-
ción y fr.igmentaci6n de las particuJas y K es la pen-
dier1te de la parte lineal de la relación, que parece rc-
ne1ar lfl dcform:1ción de: la.s particulns durante la
con1pres1ón. Es frc:cuenle calC'\.llar lo invcrsn del valor J.:
de In p<:ndic11tc y ,e considerJ que rcprcs\';nl:1 la ,u,,-
s,'ón dlJ t•a,,d,'r11ie,,to o pN1t'ó1t de rer1tfi,r1,;o,,r.,... (P,)
pr1r3 las parllcuJn:,,, <S decir:
In (1/E) = (PIP,) • A
La tensión de rcndim1ento se define co1no la tensión a la
cual se inici3 la deformación pl:istaca de las pnrti<;ul:1s.
l'ara poder u,:lr el par:imerro de presión de rendi111icnto
427
 OtSEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
de Heekel para comparar diferentes sustancias, es im-
portante estandarizar las condiciones experimentales
como les dimensiones del comprimido y la velocidad de
comparuetón.
LA Figur:, 27 .27 muc,trJ un perfil típico de Heckel,
donde es Cttcuentc ver un:a curwtuni. inicial (fase 1) que
n:flcjl'l.rill la fn1gmentació11 y recolocaeién Je la partieu-
la. Después, la relación es lineal durante un intervalo
suuanclal de prttlones apUcadas (fase fil, a lo que se
debe l:a expresión. A partir del gradiente de esta parte
lineal se puede calcular la presión de rendimiento, que
seri:a una fonna de medir la plasticidad de la parricula.
Por último, durante 13 descompresión se representa la
expansión de la altura del c;omprimido por el aumento
de Is porosidad del mismo (fase IlI). A partir de esta
fa.se de descompresión se puede calcular la elasticidad
de la particula como el cambio relativo de la porosidad o
altura del comprimido.
s ..,uóilidad a la vd«idad d, ,roccwn. Otro uso pro-
puesto de los valores de la presión de rendimiento a
par,1r de los perfiles de Hcckcl es evetunr durante ln
compresión las propiedades de deformación de la., par·
úculas con respecto 21 tiempo, comparando l:i presión
de rendimiento obtenida b0;jo In compresión con distin-
tas velocidades del pwuón. Se ba propuesto un término
denominado $en,11'bllidad a la fuerza de lón6i6,,
(SRS) (Roberts y Rowe, 1985) como caractéristicc de la
dependencia que tiene un polvo del tiempo:
donde p; es 12 presión de rendimiento nhrPnirl-l oon 11n.:.
vetocided eleeada del punzón y P;
es 13 que se obtiene
con una velocidad baia. Nonn311ne:nte, P~ es mayor que
P'; y SRS tendrá, por canto, un valor posrnvo.
Este razonamierno sobre el uso de los perfiles de
J-leckel para obtener una mediclón de la presién de: ren-
dimiemo durante la compresión es aplicable o J11 eom-
_...
Fasé U.I
6'
-
Fase ti
.5
Fasel
PrH>ón dt OO<IIPOCiaclón
F;gure 27.27 I:~ t,p,co ool porlll de He<:l<ol durorne t•
compr"'6n y-.- dt unt>OM> (TomadO doDubefg. M
y Nyslt6m. C. -TOCllnOI. 46, 67, 1986J
428
presión de polvos que contienen pnr dculas sólidas.
Habría que decir que lo ínrerpremción de 1/K como
tensión media de rendimiento para rnrric\1lns e, nun
objeto de debate. No obstante¡ se han presentado doto,
que apoyan que e.SI~ inrcrpretación c1 váhda parn la~
partículas ~ólid:.ls (no porosas). Para 'ª"
l)lllrticulnl poro-
su5, es decir, sn\nulus y rulcecesfcras, el pmcedrmiento
de Hcckcl no es adecuado para deternnnar In deforme-
brhdad o reststencta del granuJu. El prulJlc111u uc ttvlil.,H.r
el método de Heckel a la compresión de parrlcutas
porosas está relacionado con ln necesidad de evaluar la
porosidad de un sistema de poros que entra C'O reacción.
El espacio poroso de interés en relación con la ecuacion
de Hcckel es intcrgraeular y ya hemos comentado en
qui:' consiste el problema de S\t cuantificación.
EcuaciQu dq Kmsakíta. Un método prometedor que
evalúa In mecánica de compresión de los gránulos con·
síste <O calcular 19 fuerza de cizullamientc durante la
compresión a partir de la ec,,oci'ó,, de Kaiix,J~ita, que
parte de la suposición de que el sistema se encuentra en
t:quilibrlQ durante 1·000~ ll'I~ ctapo, dufflntc ~a compfC"li/)n
de un polvo en un especie cerrado, por lo que el fltO-
dueto de un 1énnino de pronin por un rémuno de verumen
s..:ri ccnstarne. La ecuación licue: la •igu1cnt11: fvrn1a lulé"Jl:
l'IC • (llab) + (/'fo)
donde J> es la presión aplicada, C es el grado de reduc-
ción de volumen y a y b son constantes. El grado de
reducción de- volumen se refiere a la altura inicial <le
la columna de polvo (lt,,) en relación co.n la altura de la
rol11mn;1 rlP pnlvo (romp:1cr~,) con una presión optica.da
pu,;; de la forma:
e • (Ir,, - 1r.;;11,.
La ecuación se ha aplicndo principalmente a polvos de
parrlcutas sólidus pero so ha ~ugcrhh) (i\doms y cols.,
1994) que <I p~r.lmctro de compresión l/b corresponde
n la fuc1"'1.n ch: IUÑ ¡r(1nulvs referida u J::i fuccz:a de eom-
presión. En ccusccucnciu, el procedumcmc representa
una forma posible de ldcntificnr las propíedudcs n1eci1
oicas de los 1;ránulos a partir de \ln cxpi!rimcnto de
wL11µLcsio11.
Evaluación de la fricción matriz-pared
durante la compresión
La fricción es un probltn1:1 grave durante el tabletc3dO,
por lo que s~ hiln desarrollado varios procedimientos
<:on el objc1·ivn e-Je evaluar In fricción entre el pol\'O o el
comprimido y la pared de la rnacriz durante la compre·
sión y eyeccit,n. Esros nlétodos se pueden usar durontc
In fornlulución de compri,nido!ii paro cv3luar el efecto de
los lubricantes y se bn"nn principalmente en ti uso
de sc1luh.:t de rucr,.a dul'nnrt In con1prcsión del pol\'O o
In cyccción del eo1npri1nido. El lipo 1n3s frl:!cu~ntc <lc-
co1nprc8i6n en l!S[C contexto utilizo uno pr\!sión con un
 COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN

punzón único que tiene la parte superior móvil y 13

- I·
parte inferior fij:1. Con este diseño, la fucru Sé aplica j F.
por el punzón superior y se rransmue axialmente basta
el punzón inferior, y también lateralmente hacia la
matriz. La cycc;ción del comprimido se debe a que el <:,= F. F.,. F .. ~
punzón inferior aplica una fuerza de eyección, Los per-
files normales de la fuerza aplicada durante la compre-
sión en una prensa de punzón único con el punzón infe-
rior fijo se muestran en la Figura 27 .28.
Cuando el pum:óo superior establece contacto con el
Jecho de polvo de le matriz al descender, la fuerza
aumenta con el tiempo, La fuerza aplicada aumenta hasta
un valor máximo y después disminuye durante la fase de o
descompresión ha:su. cero. Paralelamente al trazado de la Agura 27.29 Diagrama l!Squ,emétíco de las tuerzas
fuerza del punzón superior se obtienen los trazados de del punzon y de la pareodG la m;w;z ~as
en la compresión unu1xial del polvO M ll'\1 matriz cillnU,lca.
las fuerzas dcl punzón inferior y lu matriz. Ambas se pue-
den describir ccmo fuerzas transmitidas y los valores
serán, en general, mAs bajos que la fuerza aplicada. Se:
considera que la ruca.a transmitida por el punzón supe- hao ejccnmdo otros con la inlcnción de describir con más
rior h,it;'i~ .-1 infd'UVdepende de varios factores. como son detalle la distribución de 13 po::$i6n de compresión cu el
la fricción entre el polvo y la pared de lo matriz, Estos fac· interior lle unu columna de polvo. Durnntc. l11 compresión
rores se pueden resumir en la siguiemc expresión; se desarrollará un parrón de: protón romplc:jo,del que se
muestra un ejemplo en la F°&gW'"J 27 .)(). E,t;i distr·ibución
P, • P••(KUD) de la prestén probablemente se a,odnnl con vuriuciunea
locales de ln porosldud, uuu:u\o del poro y tc,is.tcncin en
donde I', y F¡, son las fuerzas aplicada y rrnnsmiuda, L. y D el uuerior del comprimido, c.au.sodll3 por cjcn1plo por hu;
son la longitud y ,1 di:imc,ro de la columna de polvo que \'".iriacíoncsdel grndo de deformaoon de: p;i.rticuh1i en el
11<: cncu<ntr.1 dcntrO de la m:11rr1. cilíndrico (Figura 27 29) inu.'1ior d1;I cornprimfdc c:11 «ladón con In prc,ión.
y K es una consuan1c: que es una función del cocñeierue de Después de que el 1,untón superior ho perdido ti eou-
fricción emre tu paniculn1 y lo pared de lo. nlatriz. Por t:icto con el comprimido )' su íucrta hu descendido
moto, lu trunsmisión de íucrm desde el puruón superior al hnsro cero, el comprimido c:,car• ca t, matri1. en con-
iJ1fc1 íordepende de la fricciónemre el pol,..o y la p'1rcd de eaetc eoe "' run:,ñn ,nfer1or y la pared de l:t matriz cicr-
la murria. ~lán10 b diíc:re:ncia de lu f\.11.:r'!.O rrnnsmitid:a, es
decir, fuc17.,1 del punzón superior menos fuerzodel pun-
1,0n inferior, como la relación entre lns fuerz:;is de a1nbos
punzones, es decir, fuera del punzón i.upcrior/fucrza del
punzón inferior (que .t menudo se conoce como \lalor R)
se usan como medida de l:1 fricción en la pared de la
matriz durante la compresión. Puro un polvo bien lubrl"
cado, la. transmisión de fuerza corresponde a R >0,9.
A.demás de los estudios efectuados sobre fuerzas rrans-
mitidas durante la compresión uniaxiai de un polvo, se

o
Fuerza e1e1 punzón supe1klt
~ Fuerza de!I punzón interior
Fuerza de la pare<! de la mal~
137
Eyecci6n del
coenpnrrudc

Tiempo Figura z7 .30 Disulbución de la p.e&óo de compres.ón

Figura 27.28 Set\ares de fuer?a•tlempo (de los punzones (8f'l MPa) durante la compresión del poM) uniaXial. (TomadO
v matriz) durante la compreSIÓtlUlliaxiat del polvo. de Train, o Trans lnst ci..m Engrs. 35, 2S8. 1957.)

429
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
cerá una f\lcrzn sobre ambos cuyn magnitud dependerá
del carácter mecánico de las panículas que entren a for-
mar porte del compri,nido pero rambién de las condi-
ciones de fricción en la superficie de COt"ll:lCtO entre i;:I
comprimido y In p11ttd de lo ma.triz.
Lo C)'<-<:ción d<I comprimido doni lllgllr • un oumcmo
de lo s<ñol de fucr,a proc:cdcntc dd punzón inferior, quo
se conoce como íuerza de C)'\.'Ccion y <'> función de lo
fuc:ta.t 1.lc k1 ¡.,~uci.l lalc;1al de l.s 1l1uo4 pc:tv tan1bil:n Je: h1~
c:ondiclones de fricción en la superficie de contacto entre
el cQn1primidu y lo pared de h1 matriz, es decir, que la
fucn:a de C}~cción máxima tambiC:n SI:." usa ron10 un3
n1edici611 de la ín<:CJón existente entre: el comprimido }1
la pared de la m.a.t.riz. Un método que permite evaluar la
frlcciOndur.mcc la cyección consiste en calcular el coefi-
ciente de fricción adimensionat (u)como la n,:J3cióo c:ncrc
la fuerza de eyección (F,) y la fuerza de la pared de la
mntri.z (F.) :il comienzo de lo fase de eyección, es decir:
¡1• F/F.
Resumiendo, los siguien1cs procc:din1icn10~ ic u~an
principalmente par.a m-:dir la fricciUn entre el pulvo o
comprln,jdo y tu pared de la matriz a partir de la, se.i\o-
les de fuc-r,.i emitida$ duran1c: el tableleado en una
prensa de punzón único:
Diferencia de íuer?.3 entre el punzón superior
e inferior.
RcJación de fuerza cnm: el punzón su¡xnor e: inferior.
Fl1c-rza de eyecc1ón má..'<ima.
Coeticlente dt fricción durnnre la ~"CCción.
ASPECTOS FUNDAMENTALES DE
LA COMPACTACIÓN DE LOS POLVOS
Unión en comprimidos
La tr;1n.sfOrmaciónde un p<>I\V en un compri1nidoes fun-
d.Jmcnralmcnte un proceso de unión cmrc particulas, es
decir, el aumento de la fuel"l.3. de unión de las parácula::.
O:$ ..:l f\!Sultado ..-ti.: la formación de ~a«s ~ntre clJas. U
naturaleza de e-stos enlaces Se" di\idc cradicionaJmcnteen
cinco t1pos, roncx::iJM como 19 closificac1ón de Rumpf:
1. PucntC'll sóhdos.
2. Unión por liquido·, ((ucnas capdarcs y tci,sión
sup-:rtic1:JI).
J. 1•uc-1·11c:\ de- aglu1inJn1c l::aM,Ju11n::1n1.: \1.SC\)ll-\l y capas
tic ad..sorc10n).
·l. Fuerzas 1ntermolt!cular\."3. y clcctrostiltic;as.
5. EnLrelazamh:n11., mi:can1C\1.
l!n la c-on1paccoción de pol\~s secos es trccucntc consi·
der::ir qu~ son <los de los tipos de enlace los que dominan
én el proc-csode formacióndel c:nl:tcc cntre particulas, :.1
430
saber, la unión debida a fueras intermoleculares y la
debida a la formación de puentes sólidos. El entrela-
zarnícnto mecánico entre partículas rambíén se eonsi-
dera un tipo posible de unión en los comprimidos, aun-
que menos sirnificn1ivo.
La unión por fucrt,nS lnteemolecularcs se conoce tam-
bién como 1,,1,'ó,1 f)OY adsorcién, es u~cir, los enlncc-1
se forman cuando dos superficie$ sólidos entran en con-
tuctu y dc8µué.:. s..: uJso1lJ1&11 la unu u ha onu. Ecn.ff las
fuerzus imcnuoleculares, se considera que J¡¡ dispersión
de las fuerzas representa i::I urecuuisrnc de u11i6n m:is
importante. Esta fuerz:.1 actúa en el vacíe y en un
entorno gaseoso o líquido hasta una distancia de sepa-
ración entre las superficies de l 0-100 1l1Jl.
La formación de puentes sólidos, también conocida
como teoria de d1J1,s-ión de la untón, se produce
cuando dos sólidos se mezclan en su superficie de con-
tacto y forman una fose sólida continua. Este proceso de
mezclado requiere que lns moléculns que estón en esrado
$álido sean 1n6vilc,, nt meno, ternporatmcnre, durante ta
compresión. Puede producirse tan aumento de la fflOY1h-
dad molecular debido u 1:a fusión u ecme consc<:ui:nc1u
d1!1 tn\nsht> vldrio-gornu ele unu fose sólldu ;morfo.
El entretoxonnento 111.llcci,,ic.o el c.l terrnino que ~e
utiliz.a puru describir una situaciún en la que Ju fuer/JI
se proporciona mediante enganches entre las particulu.
Este fenómeno requiere que las parrículas rengan uno
formaatípica.. cerno forma aciculada u otra muy irregu-
lar y rugosa.
Con' respecto o los comprimidos que tienen una poro-
sidad entre el S'K. y el JO<}ú. se asume normalmente que la
unión por adsorción es In que domina entre liai p.1.rtic,,d.11s.
En los cornprunidos Iormudos o partir de su:..r:1ncia',
amorfas o con sustancias que tienen punto.i. de íuMon
bnios, t.."'I posible que se pncdnn ti,rmur pucn« . -s1:14',h<los en
In superficie de contacto entre las p~rtículas 1bmbién es
razonabtc que: si se fl.'.lrn1an ~01npri1111do~ QUC uenen un:a
porusidud muy buju, es decir, cercana " cero, h1) part:K:u-
las se pueden fusionar juntas en un gr:ado aigniñcativo.
Es frecuente manipular los gránulos, es decir, lb
partículas secundarias formadas por la agregnciónde pa.r-
tículas primarias, durante ln operación de t:ibl-ctc-.ado.
Cuando se compactan Jos gránulos se formaránenlaces
entre las superñcles adyaccnres de los n,t'.\m~ Si 1)V se
incluye un aglutinante, es probable que 1;1 fu,iOO de las
superficies adyacentes durante la compactación no sea
uno di! los rncccmsrnos nt,l:. s1gn11icor1vos~ por lo que el
upo dcmlnarue en estos ccmpnnudos serán ll:. fue~ de
unión interrnolecular que actúan entre las superficies
nucrgnmulorcs que estan en estrecho contacto entre sí.
Es Irecucrue que los gránul(•~ incluyan un aglunnasue,
de lonnn que cuando se compactan c~tos granul~ de
aghninarue-susmuu 1..'"$ ruzonnble nsurnlr que el aglun-
nante turnbicn tendrá unu función importante en b for..
moción de los. enlaces intergranulares. Et agjunnnnre
puede fusionarse localmente y formar puentes de agluti-
nante entre las superficies de los gránulos que cobesio-
narán los gránulos enrre si .. Estos puentes pueden ser el

rcsuhodo de un ablandnmicruo o fusión de los cupos de
a¡luunome durante lo fose de compresión y se describen
como puentes sólidos según In clMificución de Rumpf
(véase: antes). No obstante, puede haber otros tipos de
enlaces de adsorción activos entre las superficies de los
gránulos }' se pueden dividir en tres tipos: aglurinante·
aglutinante. aghrrinanrc-susrrato y sustrato-sustrato.
En el caso de enlaces por adsorción entre tos gcinulos
en un cemprimido, la locnlizacíón del fallo durante lu Iruc-
tura es ,•,ui,ble. Las fracturas predominan entre los pucn-
tes de aglutinante establecidos entre partículas de sus-
trato, asi como en la superficie de ccctacto entre las
parúculas de aglutinante y sustrato. La localización del
fallo se ha atribuido a la fuerza relanva de las fuerzas de
cohesión (puente de aglutinante) y adhesión (superficie de
conracro aglucina11te-sus1rato) que actúan en el interior
de los gr.inulos y que se pueden afecmr,por ejemplo, por
la ¡;comclml de la ,uperficic de las pan:icul" de ruwo10.
Los pnncipa1cs tipos de enloce en tos eomprunidos
íormados a ot1r1ir de partículas densas {enlices entre
particulas) y a partir de gránulos (enlaces entre gránu . .
los)se resumen en la Tabla 27 .4.
Compactibilidad de polvos y resistencia
de los comprimidos
U ccmpactíbilidnd de un polvo se re:fiett a su propen-
sióo a formar un comprimido cohereme y, en cense-
cuencla, representa una propiedad critico Jd polvo para
el éxito de las operaciones de rablereado. En este con-
texto, la capacidad que tenga un potvo de cohesionarse
se entiende en sentido amplie, es decir, 110 polvo que
tiene una compactibilidad elevada forma comprimidos
que tienen una resistencin clevndn fre.nte a la fractura y no
tienen 1endenciu u decaparse o laminarse (r,gurn 27.31 ).
En 13 prict1c:1, la forrns n,á~ habitual de evaluar la com ..
pacnbilidad de un polvo cousisre en estudiar c1 efecto de
la presión de compacmción sobre la resistencia del com-
prirmdo resultante.: , evaluada por la fuerza necesaria
para fracturar un cornpeimido forrnedo mientras se
ejerce una carga diamerral o 13 resisreneis del compri-
mido n l:1 tensién. A menudo, esta relación es casi lineal
(Fl¡urn 27 .)2) por encima de un urnbrlll de presión m,ís
Tabla 27.4. Tipos de enlac:es predominantes en los
eomp,trmdos formados por particulas densas (enlaces
entre partículas) y gránulo-, (enlaces entre granulos)
e:naaces entre par1icv1a, Enlaces intergranuiat&S
e- por adsorción Enlaces cle edlc<oón cle
(fuetus lnt&lfflOlocularos) tipos
11'99
aglutinante--agtutinante
a~nanl<HUSuato
sustrat.o-~to
Puenses $6,fidOS P\1entes solidos
do agMlnanle
COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN
o
Figuro 27.31 Dvfoclos de 10, c:c.xuprirnldo.tconoodos
eorno ~podo y !anwla<IO.
bajo necesario para formar un comprirrudc y basta Ja
presión correspoudienre a un comprimi.do de una poro-
sidnd Porcentual bajo. Con porosidades b•1», I• rela-
ción entre In n.--sis1cnciodel comprimido y 1• prc,ión de
con1paccaaón cstoró a menudo nivcludu. por lo que: se
puede describir <implemente en término, de una rela-
ción entre lrC$ regiones que se: caracterizan por unos
umbrales bajo y alto de resistencia del eomprurudo y
un.3 regioe intermedia en la cual la resistencia del com-
primido depende de la presión en un modelo casi lineal.
No obstante, si se forman grietas en el comprimido
durante el tableteado, por ejemplo, durante la fase de
eyección, o menudo se afect.ará <" l:l resistencia EJ ~
tumicnto y decapado pueden inducirse con preaeues de
compactac::ión relativamente ahns, lo que a menudo se
refleja en un descenso en el perfil de resistenera-com-
pactacién de un comprimido.
Cuando se determina In resistencia a la tem,ón del
comprimido tirando direciarnerue en la dirección axial,
se puede observar la debñídad del comprimido preve-
cndn por pcquci\as ¡:ric:t;i¡, con una disminución de ln
rcsistcnc1n o lo rensron axial ein un efecto paralelo en
la resistencia a ta 1cnsaón del comprimido.
Como allernativa a las relaciones entre l'f:SISldlCUJ y
presión de compactación se usan otros métodos para
representar la compacribilidnd de los polvos, como la
,,.,--'--····~
',
'
Pr9Slon de compncrecíón
Figura 27.12 R.9P'ff4"':M'ifln omfi,-..i:1 tto. lti ral;:u:,on IWIIIP.
v
la (éSIStenaa a la tensión de un compñmido la pres.ón de
compactacion ruando 1o$ comprimidosno mu&s:tran.&anw\aoon {1 >
v cuando nw..1esuanta.rn.naCIÓn o decapado (11)
431
 DISEÑO Y l'ASRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACEUTICAS
relación entre la resistencia del comprimido y su porosi-
dad,)• la relación entre 13 resistencia del comprimido y el
trabajo re,iJiz:ldopor los punzones durante el tableteado.
U comp3Ct3ción es fundamentalmente un proceso
de unión, es decir, la resis1enci:1 procede de los enlaces
formados en las uniones cncrc partículas o en los puntos
de contacto que aparecen durante el proceso de com ...
pR$ión~ Los estudies sobre la estructura de los compri-
midos (rncrur.iaos ln<llcan que un comprimido rraeaso
por la rotura de los enlaces entre panículas, es decir, es
un proceso de fractura entre eüas, No obstante, y espe-
cialmente cuando se trata de comprimidos de porosi ..
dad baja, el comprimido también se puede fracturar
por rotura de las partículas que formanel comprimido,
es decir, por la combinación de un proceso de fractura
entre parriculas e inuaparóculas. En términos genera-
les, parece que los contactos que existen entre las par-
ticulas en un comprimido representan la principal via
de follo durante la fracrura. E.sra conclusión es aplicable
tanto a los comprimidos fcrmedcs a partir de partículas
s6tidu como a los comprimidos formados a partir de
parócul•• secundaria• poro••• (gránulos y microesfc-
nas). En consecuencia, los factores que nfectan a la
rmcroestrucrura de: la) un,unc:s entre partieulus se; han
considerado significativos paro la compactibilidad de
un polvo.
Nuestro conocimiento sobre la resistencia mecánica
de un sólido se basa en lo resistencia de un cuerpo
sólido a la Ieecture durante una carga. Parecería razona-
bh: que la suma de las fuerzas de enlace que cohesionan
las moléculas que forman el sólido representasen la
resistencia de ese sólido. Sin embargo, los sóJidos fallen
pOr un proceso de propagación de grietas, es decir, la
fractura se inicia en un punto específico dentro del
sólido y desde nlli Se propaga en un plano provocando
su fractura. UI consecuencia para la resistencia del
sólido es que la suma de las futtias de unión que actúan
sobre la supcrfic-ic de fractura scri 111:&)'0r que: lu Iuereu
requerida para provocae la rotura. Se 1>0b1.: que, por
ejemplo, la 1'::)isrcnaa teórica de los sólidos cristatines
debida :11 la suma de los enlaces imermotecularcs es
rnucho mayol"que la resistencia medida del sólido.
Para entender la resistencia de: los sóndos, el proceso
Je: ÍJJl.lu1a laa ?tk.lv uüjctv lle uu co11?til11:rJl.Jlc uuerés en
varias áreas de la ciencia. En este conrexto, factores
imporranresque se asocien con el proceso de: fractura y
la resistenciade una muestra son el tamaño del defecto
en el que se: inicia la griera y Ja resrsrencra del sólido
ante la fractura. Esta útrima propiedad se describe
como e! factor critico de inteneidad de la te1ut'.ó11.,
e indica cuál es f3 tensión necesaria para que la grieta se
propague:. Otro paramerro de la mecánica de Iracturn
que esl3 relacionado con el factor cnucc de intcnsidud
de la ,ens1on es la tasa de libér:1c1ón de cn..:rgia de ten·
saón, qui! nude la cncr¡Ja que se libera durante Ja pre-
pa¡ación de la gnttu. Al u1ilizur un factor critico de
1n,cn)id:ad de la tensión se considere que la resistencia
del sólido esta rclecronada con e1 tamaño d..:J defecto
432
(e) y con el factor crítico de intensidad de Ja tensión
(K1c) de la siguiente forma:
1:.1 fnc1or cririeo de Iruensldad de la lc1'l'iión v.tl'ia 1.01, l;1
porosid.id del comprimido, por 1,) que se ha ,ugc.rido
que este factor depende de: otros corno el tarn:año de La1
pnrticutas dentro del compnrrudc y la cncrgra de super·
ñcie del material en los productos compactos, como los
comprimidos (Kendall, 1988). Tombién 6C considera
que estos factores controlan la estructura del enlace
entre las particulns de un comprimido.
Se han descrito varios procedimientos para dererrm-
nar el factor critico de intensidad dé la tensión para un
sólido en partículas, e implican normalmente la forma-
ción de un compacto fusiforme en él que se forma wna
muesca. Cuando 3C carga el compacto, se inicia la tiac·
Iurn en la muesca, se dcrcrrnina la fuerza nccesana p~r.1
f.-Jcturur el comoncto y se calculo el factor critico de
intensidad etc In tensión. Paro evaluar las carncrtrl~r,ca,
del n1occriol ~e forrnnn compactes con vnnas porest-
dndcs y S4: detcr111ín:1u lv$ J1stintQS valun:~ del f:actor
crll leo, 1 mzóndOSé en un g-N\ílco en función de lo poro-
sidad del producto compacte (Figur, 27 .3JJ. En oca-
sienes, la relación se extrapolu o unn porosidad cero y el
valor así derivado se considera uno. caracterisnce funda-
mental del material.
Además de los estudios básicos sobre la resssrencur
de los sólidos, se han obtenido índices y expresiones
para la industria farmacéutica que se pueden describir
como indicedcréa de la compactibilidad de un pctvo.
Estos indicadores tienen varias aplicaciones durante el
desarrollo farmncéutico, como son:
Ln evaluación de In cornpnctibilidad de cantidades
pequeñas de parrlculas. 1
1 000
100
10-
10 15 20
PorOSlclad (%)
Flgurrt 27 .33 Roloc::lón to,oar11mlc.o enue el fae10, critico de
lntcniidad de la htnAion y &ti poroi,k;lod comp,acta do klS h,11'4$
fotmados por pohohlengllcoros de dls11n10 POSO moleeul.at
(Tomooo dG Al Nasassrah. MA. P<ldczeck. F. Newton. JM
Eur J Pharm Blopho,m 46. 31. 1998.)

La selección de lo. íármoco. candidatos durante la
p«:formulación, segun su comportamlente técníco.
La detección de vanaciones en el lote de f;irmacos
y excipientes.
La selección de excipientes y la evaluación de la
compactibilidad de tas formulaciones.
Eiemplo de este tipo de indicadores que han encontrado
un uso Industrial son los indices de comportamiento
durante el tableteado obtenidos pc,r Hiestand y cols.
( 1996). Hicstand obtuvo tres indices de comporta-
miento durante el tableteado, entre los cuales el át1dlce
de 11,11'6n {BJ) y el indice de frac tu"ª quebt'tldi:a
(BFI) parecen n:nejar la compacríbilidod de un polvo.
Estos índices son eeeienres adímcn.sionalcs entre las
propiedades mec;inica3 de los estructuras compactas
formadas 3 una determinada porosidad. Se propone
que el índice de unión refleje la capacidad de las par-
rículns de forma.r un comprimido con una n;3i.stcncia
elevada o la tensión. mientras que el indice de fractura
quebradiza reflejaría la capacidad del rornprimido de
resistir a la fractura y laminación durante su manipula-
ción. Estos indices se definen mediante las expresiones
siguientes:
BI • TTH
y sos que forman enlaces y que el prüncro de ellos con·
BFI • (17T0 - 1 )12
donde res la resistencia a la tensión de un producto
comp"cto normnl, T. es 1:a resistencia a la tensión de un
producto compn<:h) con u.n orificio pcqi.1~ñn y H " 111
dun:zo. del producto compacto.
OtrQS tnétodos que permiten obtener un indicador de
la compactibilidad de un polvo intentan describir la
mlcroestrucrura del comprunido mediante te esrruerura
de los enlaces entre las partículas. Se basan en la opi-
nión de que lo formación de un enlace durante la com-
pactación es un proceso significativo para el desarrollo
de la cohesión, es decir t se propone que la resistencia 3
la tensión de un comprimido guarda alguna relación
proporcional con los enlaces entre los partículas que
actúan sobre la zona de fractura. E.s1e úhimo concepto
puede adoptar La forma, pur ejemplo, 1.h:l número eficaz
de: enlaces y la superficie eficaz de: contacto entre !tu
partículas. Estos modelos se pueden describir como
métodos de suma de enloces y llevan implícito que
todos los enlaces se separan sunuleáneameme, lo que no
es compnnblc con el modo real de íroeaso de un solido,
por lo que los modelos no constituyen abordajes funda·
mentales pam entender la eensteecie de un comprí-
mido. Pero tambiC:n pueden definirse como modelos
pragmáticos que pretenden describir la importancia que
tiene el comportamiento ante la Cómpresi6n de las par-
ticulas para la evolución de la esrrucrura de enlaces y In
resistencia del comprimido,
Autores como Leuenberger ( 1982) y Alderbom y
cots, (Eriksson y Alderborn, 1995; Sebharu y i\ldcrbom,
COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN
1999) hnn publicado algunos ejemplos de csw ecua-
cione.s. F.n ambos cosos, la estructura de wúón sigue un
modelo y una relación coa un punto final que repre-
senta la resistencia. máxima a la tensión ( C\~ que se
puede obtener paro los comprimidos elaborados cea un
potvo especifico. Esca resistencia m:ixim2 a la tensión se
puede describir como el reflejo de la resistencia del
enlace. El método de Leuenberger se b= en la idea del
nUmero c:Ii(.""UZ de: enlaces entre paní<;ulas en u.o corte
transversal del comprimido. Se asume que existe un
número de lugares con unión y sin unión en ese corte
transversal, número Que depende de 1:a presión aplicada
durante lo compresión (P) y de I• deesidsd rclauo:i del
comprimido (p. que es equlvaleme a l menos l;a poro,1·
dod del comprimido). Al obtener la expresién se euro-
dujo el térmínc a11n1í'bi/idad u to co,,,prllsidn (r),
que describe la compn,sibilid•d del polvo y que uene
tina tmidad de Vpr<:$ión. Lo ecuooión es la siguiente;
El método de Alderbom se basa en d concepto de la
superficie de contacto cfi,;az entre las parttcuW en un
corte transversal del comprimido. Al desarrollar l:i
fórmula, se asumió que tarno la fragmentación de la.1
partkulas como su deíormscién permanente son proce-
trole el número de enlaces en el corte trtnswrsal del
comprimido, mientras que el SCJW'l:dO controla la super-
ficie de conraero entre un par de p3rtk:ulas en ese corte.
U expresión da Idea de que lu propcn,1ón que licncn las
r•rriM1I•• ru1rt1 deformarse iereverstblemerue Jur:a.nlc
lo co1npresíóo es Wl factor dorruname p;a.ra la nuc~·
uuctura del <.'()111prurudo formado, lo cual, a w ""CZ, se
considera de una unpor1.aoaa mascc:ndcntal para la rc:sis--
ceocia de un comprímkío e la ín,aur., (Figuro 27 .34).
Cambios de resistencia del comprimido
después de la compactación
U eompacubilidad del polvo se entiende normalmente
como la capacidad de cohesión de las partículas durante
el proceso de comprestÓn y1 en consecuencia, de formar
1.1na rnuesrm porosa de una Iorma definida. No cbs-
tame, b rcsis1cnci2 mecánica de los cempnmides puede
cambiar, aumcnuar o dism1nu1r durame el almacena·
nuento sin aplicar ninguno fucno mecánlea externa.
Los mcanismos subyaccn1cs de t.alt... -scamb,os son uno
función eompleia de 13 combinación de ccmponemes
en el comprimido y de Ias condiciones de atmacena-
míe.nto. prinopalmcn,c la humedad relativa y la tempe-
ratura. Pata describir los mecanismos responsables de
los cambios que se producen en b resistencia del com·
pnmido después tle la comp.1ctación se han efc:auado
e-studios en pohtos simples con un solo componente
{Tabla 27 .5). Es probable que los mccarnsmos sugen-
dos cambién actUcn e.a los comprimidos de fonnu.J;.cio-
n<:S c:omplel3S con varios comp<>nentes.
433
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS
6
,..
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ti 5
!~ 4 ! l
".€
CI ;:;_ 3-
"0 E
jg
o . 0.5
{Pa- Po)/Py
7 Forrooción oc cnlacos po, tt crismliznción dol maton.:u
(b)
0.5 t
(Pa- Po}/Py
Figura 27.34 ReSIS1eneiáa la tensión de los oc:wnp,wnd)$ de lac·
rosa en fl.Jl'ICJdn de su mictoesttUClura, calculada oomo la~
de contaCIO aflca? Gntr'O tas pat1ícu1as ctol compnmfdo Ubllando ta
pre$1Ón ee ,e,1t11o, _10 segun IO$ perfiles de - (P,) La pone
supe.lo, del r,áliOo muoSLra compomldOl lot- ccn laclosa
amorta de 1res tamai\os 6leren1e.s de p(l1tict*Ja y la pane ínMrior
mtJHl/a el 00fflp0f1amlento de COñ'lprifnidOS élabotados Ctlf'I
lactosa costalna dé ues &ainarios dd9footes de pa,tk:ulas.. (Totnado
de Sebharu. T y Aldert>om. G. Eur J Phann So 8. 235. 1999.)
Ou, ente el ahua1:1:11~1111icnLu cu ...oudj ... iu11Q de hume-
dad rclnuva elevada, los comprimidos pueden ser m:ii>
blundos y con una menor rcsistencin a la rensién.
Cuan<lo aumenta la bumcdud retndvu, cl estado de aguo
adsorbida en la superficie sólida puede cambiar desde un
gas adsorbido a un liquido; en otras palabras, el agua se
condensa en los poros del comprimido. Además, el matc-
rutl sólido puede llcgnr a disolverse si es muy hidrosolu-
ble. Tanto la presencia di! agua condensada en los poros
como la dsoluecn de una susmncin en el agua cond een-
sndn pueden disrninulr dró~I lcumcnte IJ rcs1sc:cnd:1 del
compnmido )', en último término, provocar su colepso.
Pero uunbsen la d1.s;oiucu)n Je una sustancia n1uy soluble
en él l~'Ua condensada en el poro puede aumentar la
resistencia del comprimido si se deja que: el agua se eva-
434
TablG 27.5 Mecanismos propuestos do loo cnmbloa
que sa p,oducen dupués CM 11 compaclaclón
(oumento o descenso) on rcalatcnclfl mccánlcn
de loa c;on,prlmkk>•
Olsminucl6n d8 la resi.slencia def comp,inndo
Reducción do onlac9s (luonas lnto~laros) dobtdo a
1a condensación <le agua en io., poros del comprimido
Cl\mbio de la m.ctoesttuduf8 del compM"lido debido a lft
dlsoluelón ael maie,lal en ol agua conaeneaaa
Ablonanm10010 dCJI mo10llol MIOIIO dclll<IO n In oooniQOII
<le agu~
Aurnen10 de la rcscsteocb uot cornorilnkro
Fo<mación de enlaces por Cri$talltsClon <!el m&teJW
crisuetto en el agua condensada
amorlo en estildo QOffi010
ComOlo ae la micttMJSlrudlJro 001 ,x,mprimlilO por
tJuruunuctóe, vl~cutia uu m parL(1..v1aw
Cambio en la mooesttudu<a del eompri1nido por
,ec.1isu1ovc1on det material&OlidO on vs1aoo an,ork>
Cambio en la microesuvctura d9I: com¡.Hitnklo PO!
transfofmacion'1s polim6fficas
porc por el cambio de temperatum o de lo humedad rcla-
tivn. El resultado de esta evaporacién puede ser la eris-
talizacién del material sólido, con la consiguiente for-
ma<=ión di: P"*1:n\~, fi.'Olid96 ~nti-o lar. p;;al·ti,;;ul:l6 il!l ..il
C1.)01.¡>1'111,ido y ,el aumente de la restsreoc¡a del mismo.
Ademñs de 105 mecanismos que implican la presencia
dé agua condensada en el poro, se hnn propuesto otros
que provocan el aumcn10 di! lo re~i"'tcncin de1 eempri-
miele durante el aJmactnamitnto con una humedad rela-
tivo a tu que es improbable que: se condense el :awu:a. 1._,.ntre
ellos está la dcformación viscosa concanuuda de los pnr·
cicutas de-spués de tienninar el proc..--eso de conip:u:t3ción.
Estt:. Cen(,mc:nost conoo:: wmo relajac;.iúr1. 111,te La te,, ..
sió,1 de los comprimidos. El aumento de la r~isctncia
del con1pri111ido puede ser s.tgi1iftcnc,vo é11 nus~ncia di:
c.:t1n1bios dc:u:crablcs c:n la es,rucrura del comprimido, o
con cnn1bios n1inimos. Si11 cmbargt), In dcr\)rn1nció1, v,,..
cosa de ¡l~quci'lo:. co1t1po11c-n1cs de las pJrl i...:ulns pi.,<lriu
C:.ln,biur lu micnic,itruc1un1 Jcl 1..,,1t1,:1ritnidt> al can1b1ar la
urii:.ntuciQn relutivu. de la.s sup..;tficic:s de;- h1s purucu1as y
ltt gco1nctria de los espacios muertos cn1rc ellas, lo que
afectarla a la resistent."i.a dcl co,npri.n1idu ant~ la f~cruro.
Un:1 caracrcri"1ica tipicn de los ~mbios ,:te ri;k,jnción ante
lo 1c11silln t..'S que: k>s csmbitlS de: la resistencia dt:I com-
pri,niclo :>e proch.u:cn en un 1ic1npo hrnundu tn n:lnciun
con la ÍOS\!' el~ compat:raaon~
Se huu dudo alguno$ cxplicui.:i\1nes J):\l'n los camb10.s
t>bs~rvndos ~n la r~sist,enoadel con1pr11nidu t.li:t.,idos :,1
Jo presencia d~ mruc:rial 3tnorfo c:n 101, comprilnitios. La
rcsislcncia mecñnica dcl comprimido pucd\!' Ci.Ul'lbi:.tt si
-

la sustanci• amorfo absorbo o expulsa lo humedad, lo
que probablemente está relacionado con el efecto que
tiene la humedad absorbido sobre las propiedades mecá-
nicas del material amorfo. Si la captación de humedad
pennite que e) material amorfo cambie de estado vítreo
a gomoso, la. fase amorfa puede cristalizar y esta cristali-
zación afectaría posteriormente a la resistencia del com-
primido, normalmente aumeméndola.
Otra explicación mecánica del Increrneruo de tu n.""'i'f"'
teneia del comprimid<> relacionada con el almnccna-
micnto que unpbca aJ material amorfo es en proeao que
se describe como la reestructuración de los componen-
tes del sistema de poros por redistribución del material
sólido. Se ha descrito, por ejemplo, que se produce un
importante incremento de la resistencia del comprimido
duntnce el ahnacenamiento paralclarncnce al cambio a
una estructura de poros rn:ás abíertos. Además, estos
cambios no ocurren ncccsarinmenre mmedraramenre
dcspuH de ltt eompacreción, sino que pueden iniciar.e
tras In exposición del comprlrnido ut aire húmedo
durante un determinado periodo de tiempo después do
ese proceso (Figura 27 .35), La rccstructurnción del sis..
tema de poros podria deberse al transporte en forma de
difusión de: las moléculas o iones en la superficie de las
panículas, seguido por la Localización del material en
zonas en las que las superficies de lns ,p:)r(Ículas están
cercanas entre si. Se ha demosrrado esta movilidad de los
molkulll$ en el estado sólido con unn rase amorfa.
Por último, el aumento de In resistencin del compri-
mido durante el alrnacenamíenro también se ha expli-
cado por el cambio en la estructura cristnlinü de. las par ..
tiMGG, dMde una forma C"ii;t~liuw. mo:-n.QJ •'Jto:.hlr ::i
más estable, es decir> una transformación polimórfica.
CambtodO HA
/ •
4 6 8 10
Ttempo de ahnaconam1on10 (<llaa)
Agu,a 27 .35 Re51st&ncla a la tensión de comprimidos
de cloruro sodtico tm tunción del li,empo de almac&naml@nto de
tos oomprimtdOS alrnacenados con dislintas humedades relativas.
CuadradOS bla.nCOs. comprimidos almacenados 4 días con una
l'lumédad retat,w baja, 4 diaS eco una humedad relativa ena
'13 crías con una l)llmeda<frelauva baja. cuadrados negros:
cotl'IC)twn,dosalmacenado:; 4 dio.::, con una humedad rela1iva
atta. 4 dias con una humedad relativa baja y 3 días con \1na
tunedacl rela!Ml alUI (Tomado de Eriksson; M y Alderbom,
G ln1 J Phann 109 S9, 1994.)
COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN
RELACIÓN ENTRE LAS PROPIEDADES
DEL MATERIAL Y LA RESISTENCIA DEL
COMPRIMIDO
Factores Importantes para la compactabilielad
del polvo
En 11 bibliognfia formac6vtico huy varios ,-,auuioseu,pi-
ricos que i.ntcntan establecer un 1na,pu de lus factores
que afectan a la estructura di! un ccruprímido y " su rt'1ii11..
tcncia mecánica, es decir, lu resistencia u l::a t~n,ión)
eesisteeeie al desgaste. y tendencia ul decapado, Estvs
factores se pueden clasificar en eres grupos: factores que
dependen del materia! y de la formulecién, factores
del procese (elección de lo mblereudora y condicione, de
funcionomien10) y factores nmbiemalcs (humedad rela-
nva, ere.).
Desde la perspectiva de la formulación tienen uno
4.-sp..-cial importancia l.1i. propiedades Lisie--...s y ,nccan,cas
de las particulas que se utilizan en lu formulación y cómo
se combmon en los posos de grunuludo y mezclado. Eo
este ccntexto,se han comentado las retaciones existentes
en los poleos que contienen tanto uno como dos cornpo-
nemes, como un material de relleno y un lubricante o un
a~uunantc seco.
Compactación de partículas sólidas
Es frecuente asumir que tu evolución de l;a estructura
un~ ,-n,tff parrlculas de un cumpriruldo, dé los enlaces que
existen y los poros que se forman entre ellus, tendrá
una gran importancia para lo resistencia mecánica del
comprimido. Ya se ha comentado la importancia que
tienen los factores relacionados con el mnrerial para el
control de la evolución de la microcstucrura del ct)mpri-
nudo y la compactibilidad del polvo. Cn esre contexto,
el comportemsentc de lo cornpresión y las dimensiones
originales de las partícufus hun sido objeto de un inlctés
especial.
Como se ha oomentudu anteriormente, el gr~do de
fragmentación y la deformación permaneme que sufren
l.t.:i. 1,1.a1 lÁ.ulJ.!', durante la cornprcaión aon importcntca
para la estrucrura y resistencia. del comprimido, Se ha
sugerido que: ambas caracterisucas son consecuencia
del método de compresión e influyen en la reslstencin del
compnmido. Por un lado, se cree que 1:, importencia de
l:1 frugmcn1ación de la, particulas cstñ relucionnetn con lu
íonnnt.,ón de: pequeñas partículas qui: constituyen el
comprunido, con lo que se desarrollará un gran número
de puntos de contacto entre las partículas en los que Se:
formaran los enlaces. En cuanto a la deformación perma-
nente; se be explicado como un efecto sobre la superficie
de concacto en los puntos adecuados entre las pnrticulas,
con el consiguiente 1ncren1cnto de la fut!r7Jlde los enla·
ces, :aunque l:i imporT.anclo relntiva qui! ch:ncn estos
mttanismos parn Ju unión entre pordculo!I c=n el compri·
435
 DISEÑO Y FABAICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

mido y ta. ttsisrencia que el cemprimido ejerce contra la
Irectura aún no ese, totatmenre nclaradn. Con respecto a
la deformación e)isüca, que es recuperable, Sé' considcr.a
corno un rnecenismc perturbador más que: inductor de
enlaces. Una mala compactibilid:id, definida como una
baja resistencia del comprimido y decapado o laminado,
se ha atribuido a las propiedades elásticas del sólido, En
la Tablo 27 .6 se resumen las venmjas y desventajas de los
dísduros mecanismos tic ~VUIJJlc~i6o en relación ccu h1
capacidad de 135 par1.iculas de formar comprimidos.
En ocasiones, se considere que una de las propieda-
des más importantes de las partículas de cara a la resis-
tencia mecánica dc:l comprimido es su tamaño antes de
la compactación y en la bibliografia se pueden encon-
trar varias relaciones empíricas entre las dimensiones de
las partículas antes de la compactación y Ja resistencia
mecánica del comprimido resultante. Como norma, se
asume que un tamaño de parricul a original mtis
pequeño aumenta la ressstencia dc.l comprimido, pero
también se ha sugerido que el efecto del tamaño origi-
nal de las partículas está limitado, en términos relativos,
por la compactibilidad del polvo. con la posible excep-
ción de las parriculas muy pequeñas (micronizadas),
Los datos publicados demuestran que se pueden obte-
ner relaciones variables y a veces complejas entre el
tamaño de parricula y la resistencia al comprimido, con
unos valores m:ixirnus y mtnimcs para la resistencia del
comprimido. Las relaciones complejas se podrían aso·
ciar con u11 cambio de la forma, estructura (como la jcr-
maeién de ugregados} o i;I grado de desorden de lnl\ ¡,:ir.
tículus de un mmaño dado. Parece también que 1.1n
aumemo de lu pn:siót'I de compactación resalta la reta-
clón entre ~1 tamaño origina] de p:irticul;i y lu resistencia
del comprimido en términos absolutos,
Se han publicado varias expresiones que cuantifican
la relación entre la resistencia dc.l comprnmdc y el 1:,e ..
maño otigiJ1al de las pardculas, como Ia siguiente:
donde Fes la fuerza (N) necesaria para romper el pro-
dueto compacto, des el diámetro (m} de la particuJa }'
K y a son constantes. Por tanto, la expresión describe. lo
suposición general de que la resistencia del compri-
m.ido aumenta cuando disminuye el tamaño de la par-
ticula o,igioal. L.• compactibilidad del cloruro sódico
y hcxamina se describe mediante esta ecuación (Figu-
ra 27.3ó).
Algunos estudios han descrito especificnrnentc el
efecto que tiene la forma de la particula original sobre la
resistencia del comprimido. Los f'CSWtados indican c1uc
una mayor irregularidad de la partícula mejora la com..
pecribilidnd en e1 caso de parócu.las que se fragmentan
hasta un grado limitado dur.mtc 1-... compresión. Sin
embargo, la formn original de las partlculas no afecta o la
resistencia del cornprlnudo con aqut!llas partículas que se
frdgmenran en exceso durante lo compresión, Además,
un aumente de In presión de compacración nunll.:nrO In

labia 27.6 Ventajas y ciesventaJ11 de los dltllnrot mec.anla.mot de compre,16n en ,..1ac~ t;0n la eapac:ldad
do toblctNdo CM! polvo
~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~
Mocanlsmo ele COfflll'OtiÓll Vontojos Doswn1J1Jo• Ocros
Frogmontnc:i6n Sin el&eto do kl rorrno Puede provoenr kl frncturo La cnpoc:lclod do kHmo,
de la partícula do loS comp,lmldoo n.1COS (y La ruSJ,tonao. <Jol
(Cleeo¡,adO.... ) oon"4)rilNdO) ..,penden
dGI ~ ele lmgmentoolOn
Ba¡a Mn1lbllldad a los lld1111a de ta, pa,-UCUl.illl
lfflC)or1on10 ,oslsrencia a '8 1ensión
Res,stancia a la frac1ura Sensible a los fldihvos La capao(bd de ro,rr1ar
<kl IOS comp,lmldos y vor,acíionos do tu fo,n,a. enlaces (y Ll ,esisrancia del
(decapado, etc.) do &as partículas originalos COll"p(ll1>do) de!)enden
del graoo oe lr&9fTitmació<l
oe las parhcWs
Importante resistencia a la rens.ón

OeJormación elásica Puede provocar la fractura

de los comprimk'Os
(decapado, etc.)

Delormaclón <lependieole Sensible a la tensión

del tiempo Propenso a cambiar
ta ,es.ste,naa dél com(Jf1mido
después de la oampae1adón
por la relajación de la tensión

436

14
Cloruro sódico
Pendiente = -0,20
o
Hexsminc1
Pendiente=- -0,47
8-
' aumente la irregutandad (Figura 27 .37)i 1ná! aumentara
0,12 O.IS 0,2 0.3 0,4 0.5
Diámetro medio del cnstal 14 mm
,1guu• 27.30 Ra&&elon (o~& logointmcaa)encre II fuerte
neoosarla para rompo, ti comprimido y el -tro o,\glnal de
las pnrtlculas da cloruro sódoco y """""'""' (Tomaoo de Shc11on.
E y Gande~on OJ. Pharm Phormocol, s...,pi 13. 144T. 1961)
diícrenein obsoluta de la. ttsistcnd:a del producto eem-
pacto ctnborndo con p~rticutasorigü1alcs de distintas íor·
mes, ',!S decir, que l:is carJcteríiUcas de b íorma de ta,
paetlculas que se fragmentan mucho durante la compre-
sión no parecen afectar a la rn.ic..1vesU'Uctun y resistencia
a )a tensión de: res comprimidos, pero t.., cu:andu las pani·
cutoa se fru;mcnum de ro,ma hm,1ada.
Compactación de gránulos
[ .u iustificac1ón del proceso de granulado de una mezcla
de polvos ames del tableteado se ha comentado anterior..
mente, siendo una de las razones garantizar una buena
compacubilidad. Cuando se compactan los gránulos se
afectará Ja compactibilidad de la masa como consecuen-
cia de las características meci.nicas de las partículas pri-
marias. Por ejemplo, es frecuente que el material pro-
penso a) decapado muestre esta tendencia ya en forma
de granulado. Sin embargo, cJ d1sc:ño tld ptuL-cso de gr.a-
nutación, como el método de granulación. también afee-
tará a Ja compactibilidad de los gránulos.Talescondicio-
nes del proceso cenrrolarán las propiedades fisicas de los
agregados formados, por eiernplo, 111 distnOuciónintm-
granular del aglutinante y la porosidad del granulo.
Los comprimidos formados a parúr de gránulos pue-
dc,, describirse en términos Jjs1cos como ¡rinulos que
~t unen mediante enlaces iruergranulares. Cuando se
someten o uno carga, los comprimidos fonn~dos- a parnr
de los gránulos fallan como consecuencia de l:a rotura de
estos enlaces, por lo que l:1 fueraa de eníaee de e-s1.31
unión e~ intcrgranulart.!'i y lt estructura de k>s poros for-
n·utdo~ entre los g-r:inulo, 54:rún importantes de c:arn a. la
resistencia de los comprimidos a lo ien.sión. UI evolución
COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN
de la microestructura Imergranular del comprimido de-
pende de las propiedades ñsicaa de los gránulos antes
de: la compresión, pero también de su composición.
Por tanto, pata generar la compactibilidad de los ~-
nulos se deben controlar dos factores principales:
La composición de los gránulos (p. ei., elección
del material de relleno y del agludneme).
Las propíedudes fi:ii~~:i de les ¡;;,1áuu.lv~
(p. ei., la porosidad y la resistencia mecánica).
En cuanto :. Ias propiedades tísicas de los. gránulos, la
porosidad, la resistencia al crzallarrnento durante la com-
presión y 1:-. forma son las propiedades rniii importantes
que influyen en la ccrupacubilidad. En ttrminos gcncr-a-
les) cuanto más aumente 1n porosidad, disminU)'ª la
resistencia al cizallamiento durnnre In enmpr~siñn y
la compactibilidad de lo): gránulos. Como se ha comen-
tndo anreriormeme, les gránulo, Iannacéuuces parecen
fro¡mcncorsc sólo hosul un punte durame compresién.
Y.1 se ti.ti comen rudo lo imporrnnciu que 1 icnen CSLQS pro
p,cdades de los gránulos pnro In compacríbilídud por las
reluciones secuenciales que aparece» entre el caracter
6S1co origin•I de los S"•nulos, el grado de dcformonón
que sufren durante la cornpeeslón y In superficie de con·
,acto y geomctri« de íos ruros 1111ergrunulnrcs del 0011,-
primido formado. Li.1 forn1nción de ¡:rundcs 1.onos de
contacto intergrunulnees y un t1istc1-nt1 cerrudc de poro
favorece una resistcncin alrü del comprimido .
..rr.adicionalmcnte, el método más importante que per-
miti:l. eo,u.r-=-1.v- lll! ,;-on,pr11"tihlHtii:ad t4í• In~ grllnulM h• ,ido
añadir un aglutinante ul polvo que se va a granular, lo que
normalmenre se hace añadiendo el agluti.J.1a11tc en forma
disuelta parn generar gránulos de aghrtinante-sustratc.
10
o
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(t
2
oo 10 20 30 ~o
J
50
Po,osidad del gr-'nulo ('t•>
Figura 27.37 Aesi.stcncla a la tensión de los compomldos
to,mod<I~ por granulo& de varias poro,id<i\dO$ y dos: formas
disl,jnta.s. Cuculos blancos: gránulos irregulares. Círcuk>S negros
gránulOs ptlictlcamen1e eslérlcos. {Ton'14d0da Johansson. B
y AIOetborn. O Dotoa no publloado•.)
437
 DISENO Y FABRICACIÓN DE 1.AS FORMAS FARMACÉUTICAS

U1u mayor cantidad de agtucinancc puede conseguiruna
mayor compacdbilidad, pero no es la norma genera). La
importancia que tiene la presencia del aglutinanre paro
la compactibilidad de este ripo de gránulo, puede expli-
carse de dos rormas. En primer lugar, se ha .sugerido que
los enlaces lntcrgru.nul:l.rd que :aJcaan a las superficies de
gránulos recubiertospor aglutin1n1c se pueden definir
como c..'(.)mpora1iV2.mcntc fuertes, a dcar, difici.lcs de rom-
per. E.u SCKU.ucJu lu1iu1, hA aglucinantu son auatisnci:t&
ccrnpararivamerue más deformables, lo que puede reducir
La resistencia al cizallamiento dunntc la compresión de
todo el gránulo, y de esta n\$J'lerG., facili12r su deformación
durante la compresión. Se ha Uc::ga.,do a proponer un mayor
grado de deformacióndel gránulo para aumentar su 0001-
pactibilidad, por lo que d aglutinante podria tener una
doble funció.nen la compacubilidad de los gránulos, es
decir, aumentar la deformación dd griinulo y aumentar la
resistencia de los cnla<X$. La combinación de materiales
de relleno de caro a la dureza y dlmensiones de tas par-
ticulus puede ofeaar a la l<SÍS<c:ncÍll al CUlllbmicmo durante
lo compn:sión y, en c..-onsecuencia, a ha) propicd~Ud de
deformación de los gránulo, durante la compresión, si se
obvio lo presencia del aglucinanrc en los gránulos.
Lo prcparacién de los gr.i.nulos de aglu,inanlc-sus ..
trato normalmente tiene b intención de diseminar el
aglutinante homogéneamente por todo el gránulo, es
decir, todas las partículas de sustrato quedan mas o
menos cubiertas por una capa de aglutinante. Sin em-
bargo, es posible que el aglutinanre se concentre en
regiones diferentes dentro de los gránulos, por ejemplo,
por lo migración del disolvente:durante el secado. En la
bihliogrnfin se ha. planteado l:1 importancia que nene
una d1itr1buc-ión relarivamenre homogénea frente a la
localización pcrifcrica del a&futinantc, es decir, Jo con-
ccmración en la superficie dc:l &r:Jinulo, 11rgu1ncntíndosc
que una localización periférica del aglurinante en los
gránulos antes de la compresión debería ser unn ven-
raja, y-.t que de este modo se puede aprovechar mejor el
aglurinante para formar los enlaces incer,:ranulnres.No
obstarnc, tarnhié11 se hn nrgumenrado en seruido con-
1 rario, e~ decir, la distribución homo¡énca d\!l :igluti...
nante es uno vcntnin poro lo compacubilídad de los gnl
nulos. Esto observnción se explicó usumiende que,
debido a la ulut deformación y eiertc srado de ,1~(?$'•
que suíren los grúnulos durante la co1nprc..11ón, ee for-
marán nuevas superficies extragranularcsque tic.nen ju
origen en el interior del grnnuJo. Cuando el aglunnantc
se distribuye homogéneamente, dtns superficies forma
das durante: la compresión mostrarán también uno alta
capacidad de enlace.
La Figura 27 .38 muestra las propiedades fisicos de los
gránulos que ntccran n su compuctibiiidud.
Compactación mezclas binarías
L~ mayoria det troba10 de base sobre compaeracaón 6cl
polvo 1,1: hu desarrollado con PQl\'O~ de un componente
aunque, evidentemente, tiene gran U1icré, dc,JtNIIJ.r
otros conocimlcntos que permitan predecir In compac-
tibilidad de muestras de polvos a parcir de In informa·
ción relnciounda con el comportamiento de compac-
racion de cada componente por separado. En este
contexto, las mezclas de polvo de dos componentes, o
mezclas binarias, son el sistema de elección para los
estudios farmaceuucos. Las mezclas binaria, pueden
ser de dos tipos: mezctas ñsicas simples, e, decir, mu-
elas casi ulcurorias <le particulas y mezclas interactivas
(ordc.:r10<luq}, L..A nmycrin ele los estudios cfcctw.do, en
este contexto son emptncos, aunque los modelos de
ccmpactación de lns mei1.:lit1t de polvo bmario no lo son.

I Re$.15toncia a ta te.nsiOn d-el comprimidO I

l
Mic:roestruclU13 intergranular del comprimido
- Tamaño del po,o. tamaño det <'electo
- Ama de contacto ln1crgmnular
- Fuerza do adhestón

\
1 Grado de detormación granular J" 01stot>uclon lntragrJl'klJat
dOI og1ut1non10
• 1
dlt~) ( Forma del gránoio) (ra,no11o del gránulo)

I fuerza de fendim1en10 de )
la compres,6o del gránulo

figura 27 .38 Resumen de tas propecSaOeS tísicas de m g,ránulOS impo,nante-s paca su oornpactibdidad.

438

En cuanto a las mezclas binarias simples, la. importan-
cia que tienen las proporciones relauvas de cada compo-
nente se hu estudiado por su relación con la compacribi-
lidüd del componente aislado respectivo. La mezcla
puede mostrar un cambio de compactibilidad, corno
se puede predecir proporcionalmente a partir de la com-
pactibllidad de los polvos por- separado, pero también se
han descrito desviaciones de esta relación Jlnenl, r.1010
positivas como negativas. Un compormmiento no líneal de
este tipo se explica por las diferencias exísrenres entre los
propiedades mecánicas y adhesivas de los componentes.
Se han estudiado las mezclas interactivas, en especial
su compo.ctibilidod después de la mezcte de lubricnnres
y aglutinantes secos, Con respecto al efecto reducror de
la resistencia del comprimido que tiene un lubricante
mezclado con partículas sólidas, depende de lo cober-
rurn de lo superficie por la película del lubricante que se
obtenga durante el mezclado, de las propiedades de
co1npaci:aci6n del lubricante en ~i mismo y del cornpor-
ramiemo ante I~ comprcstÓn de has parrtculas de sus·
troto. La icnsibi1idad al lubr·teante, también conocida
corno capacidad de dilución, parece estor fuertemente
rclneionada con la propensión a la írogn1enroción de los
partículas de: 11,us1r:110, como ya se ha comentado.
En cuanto ni c.::fce10 de 1umen1ar la resistencia d1:l
comprimido con un ogtutin:ante seco mezclado con par--
rieulns sólidas, parece que tos íactores controlan ta ecm-
pnctibilidad de lo metela del agluun3nte: seco son sírnl-
lares :l los que a.c1úan CM la mezcla. de lubricante, es
decir, el grado de coberrura de la superCic1c de la purtíeu·
lo de susumo, lo capaci,fad de unión y deformabilidnd del
{&s;lutinonu, seeo y l:a ptQf>Cnsi6n ::. lu Íti.lgJn.e-n,a,:-ión Q,: l"si
partículas de SUSIUIO (Figura 27.39).
1.5
1"' 0.5
i
a: 10 20 30 40 so
Propensión o la 1"'!1""nraaon (cm'J¡,1MPa)
Figura 27.39 Aesistenc:aa a la l8nSión de los ()OfTTpM1idos
kltmadOS a pa,1Jt de ttes SUSWiOS de dilerenles crcceosícoes a la
fragme,otadón en mezdas l:lnarias: a,n ah;p'IOS agllltinantos secos
en mic:ropattírulas.como~ mcroc:rtstalnl.metilceluk>say
f)OWi°'lp.:rrolidone ee di31inl03 to..~ de portfoWG. bOG fínooo
do pusuos íepresenian ta 1,sis1enc:ia a la IE!f\$1Ófl de los
compítmidos fomlack>s a panir de loS sustratos soos, {Tomado
de Nystrom. e y Gtazer !.l. 1n1 J Pllarm 23. 255. 1985.)
COMPRIMIDOS Y COMPACTACIÓN
La capacidad de dilución de las mezclas interactivas
entre los gránulos y los lubrícentes o los aelutinan,es
secos parece estar relacionada con el grado de deforma·
ción de los gránulos que se someten a lo compresión> es
decir, un alto grado de deformación dorá una menor
sensibilidad al lubr-teantt, pero también un efecto menos
positivo a un agiutinanre seco.
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compression of 1abkts. X\'ll. Porosicy-pressure cun,'Cs for
thc characteriutioo oí \'Qlume rcduction mtchnni!il'l'tS ti\
JXM"der compccss:ton. Pt:M-derTi;:chuol. 46, 67.
439
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

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..-utun11:11 1 -3). Morctl ~~cr, lnc:. Ne:wYork. ParUCUJ2u, Solid,. Buuerworuw, lA11dun

440
J
28
Recubrimiento de comprimidos
y multipartículas
John Hogan

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

Definición 441 Recubrim.ento con azúc41r 445

ToposóB recubrimiento de comprimidos 441 E-• de la ¡xodueek\n de comp<lmidos
Razones para recubrtr los comprimidos 442 recublllflos oon azúc¡¡r 445
Detalles del 1)(00850 446
Caroctoristlcas l~le• de 1~ oomprtmlooa
Recubrlml<!nlo pelicular 442
recul>lcrioe oon azúcar 446
De~n óal proceso 442 Ootocloe do rowb~mionto 446
Fonnulacl6n de la suspensión de recubrimiento 443
caractcrlsbeaS ideales de un polimero para Recubrimiento a prnión 448
recubrimiento poUcular 443 Recubtim&entos funcionales 447
Solubilidad 443 Réeubrimiontos de liberación controlada 447
VISCO$idad 443 T,pos de mullípartícutas 447
Permeabilidad 443 GtantAac!os oxtraídos o en esfa<as (eslerorizados) 447
Propiedades mecánicas 443 l'ef1as de azúcar (Non-pareils) 447
Tipos óB polímeros disponibles 443
Mec&nlSmosdo liberación del fár,naco deS<le
Derivados de oelutosa 443
las mul11particulas 447
Copolímeros de éster amlnomotocrílato 443 O.Mlón 447
Olsper$1ones de polfmoros en agua 443 Erosión 447
l'tasllficantes 444
ósmosis 448
Co4orantes 444 Rea.Jbrimiento entérk:o 448
()isuw,111~~ 444 Rocubrimionto entérico peltetJlar 448
Detales del proceso 444 Recubrimiento entérico con azúcar 448
Requisitos básicos del proceso de cecubrlmlento
pelicular 444 Patrones para los comprimidos recubiertos 448
Caracterlsti<:asldealoo de los comprimKlos Referencias 448
con rubierta pelicular 445
Delectos do rocubrlmlemo 445 Bibliografía 448

Tipos de recubrimiento de comprimidos

DEFINICIÓN

E,1 recubrimiento de comprimidos es la aplicación de un Recubrimiento pelicular.

materinl de recubrimiento en el exterior de un compri-
fnido con la 11,wnci61'I de apertar vcnauas y propiedades
u la ror1na pusológica con rcspcctú a la variedad no
r«ubicrta.
En el sentido más amplio, In tecnología también se:
aplica a sistemas di! multipurtlculas desunados a las
aplicaciones de liberación modificada y en un sentido
más restringido se aplican los recubrimientos a las cáp-
sulas de cubierta dura y a las etásricas blandas.
Recubrirmerue con azucar,
Rccubrim1cnlO por presión.
Entre ellos, el n;cubrimicnto pelicular et In 1i:cn1cu prm-
cipnl y prácncamcnte iodos los productos recubiertos
de nueva aparición en c.1 mercado llevan una cubierta
pelicular. El recubnmientc con azúcar es la recnologia
mis rradicional y no ha sido objeto de un verdadero
desarrollo en los últimos años. Sin embargo, respecto de

441
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

la producción ioral de comprimidos recubiertos, aún recubrimiento duruna el •empolvado.+ de

tiene una cierta importancia económica. los comprimidos.
7. Los recubrunienros peliculares funcionares se usan
para aportar propiedades entéricas o de liberación
Razones para recubrir los comprimidos
controlada al comprimido recubierro o, con mayor
Las razones por las que se rccubn:o los comprimidos frecuencia, para recubrir mulripartículas
son \..ariadns y las principales se pueden resumir en: (véase más adelsme).

1. Los ccmponenrespueden Ul"\.."Oital lJlVlCI.LÍl111 lj t:'IIIC

al entorno, en particular la luz. y la humedad.
2. Muchos f.írn1acos tienen un sabor amargo o de otro
tipo desagradable y et recubrimiento es una forma
de enmascarar estos sabores. Los comprimidos que
se recubren son también aJgo más fáciles de tragar
que los no recubiertos,
3. Los recubrimientos con color también enmascaran las
diferencias entre lotes del aspecto de las marerias
primas y. por tanto, evitan que el pecieme se
preocupe por el aspecro diferente de los comprimidos.
Los J'actóte$ 2 y 3 facthtan el cumplimiento de 1as
pautas pusológicas por parte del paciente.
4. Se puede optimizar el color y brillo del
recubrimieruc para facilitar su atractivo de venta o
reforzar la i,fenLificación de una marea comercinl.
5. Los recubrimientos de color facilitan la
idcntilicaci6n r:ipida del producto por el fabricante,
el farmacéudco y ti paciente.
6. El rccubrimieruo de los comprimidos íac1lito. su
munipulucióu en los equipos de llenado y
1•nvn1t!IA0 ti.-. !\lt:, v1•l,,citl:ut. Proporc.-100.n un:.
r('sis1c:nci:, mecánica :1.iiadida ;al nuclco del
comprimido. J\dcmU.i, reduce la contominaci6n
cruzado en la plantn de fabricación> ya que el
RECUBRIMIENTO PELICULAR
Esta es la 1(...nica ~ moderna y mas utilizada en gene-
ral para el recubrimiento de ccmpriruidus. Cat.i todos lo!i.
productos recubiertos que se introducen ahora e.o el
mercado llevan cublC.f13 pebcular y 110 un recubrimiento
de azúcar, por la, c;2ius:a5 que se cxpouen 1:1'1 la Tabla 2:8. J.
Descripción del proceso
nt rccubrimierno pelicubr implica el dcpósíw, hubitual-
mente por un mCcodo de w.porlzoción, de uno película
fina de uo pohmcro que: rodea al núcleo de1 comprimido.
Es posible usar los equipos de rotación CQllVi:n1.ivna1ett,
pero suelen usanc cqwpo5 e,pceinlitnrlos pnm sncnr p11r-
Li(lo de los tiempos nipidos de recubruniemo y del ul1u
grado de a.utO~UUCloa que se puedeu alcanzar,
El hqu.ado dt tteubrimie:nto (en ~olución o suspen-
sión) contiene un pohmcru en un medio li1.1uiUo idúuco
junto :., OlNS COlfl¡N.H1C.lllC'S, como p1¡n'lc1"1.tOS y pl:l)UÍl·
can Les. E~ta solucu.Jn se. \'taJx,riza ,obre el leche 111Latvr1v
de mezcta de los compnrmdns tt el lcchu Iluide. Ul!I
condiciones de seesdo permucn ehrnmur el diaclveme
dclande un depósito tino del mn,erinl di: recubrtmlcmo
ulrededcr de: c:td~ núcleo de comprimido.

Tabla 28.1 Prlncfpolea dlfe,-enclea enlrt et recubrtmlonlo con n2úcnr y pelicular

CtUClCIOrl$1lCns

Comprimidos
Aspecto
Ae<:ubt1tn.en10 oon azlica,

Redo<1deodoo con un grnclo nno dt briJIO

-to l)<!llculnr

Ref'iene et cokw dd núcleo or!ginnl

Hlbaualrntn;e no son tan 1>r111antes como
k>s recobrimfentos con aeúcer
Aumento c,e peso po, los matertak!S 2·3'li.
de recvbrfrnl&nlo
Logo o lineas de .. ,01ura .. No es posible Es posille

-aoó,.
Otras lorm.a$ PQSO!ógteas sólms Aecubriffl.anto posible, pero poca B recubnmiento de multlpaftfculas
~tancia en la Industria es tr11y lmportanie en l.09 lorn,as
de m«lifocada

Proceso

.. ~.
Etapas Proceso de varias etepss Habtuaknenteuna Sola e1apa

Tiempo l\abltual de rocubrimienlO
del loté
Aecvbrimien1os tunciOl'\8les
-
OchO horas. pero es fácil que 1.S-2horas
No suele ser posit>M} añadirlos fáe*nenteadaptable a &a liberación
at recubnmiento entérico

442

-
 RECUBRIMIENTO
Formulación de la suspensión de recubrimiento
Habitualmente, ccntlene:
Polímero.
Plasríficante.
Colorantes.
Dísolvenre.
Características ideales de un polímero
para recubrimiento pelicular
Solubilidad
Para el recubrimiento pelicular convencional, el poli-
mero debe tener una buena solubilidad en líquidos
acuosos para facilitar la disolución del principio acuvo a
partir de la forma posológica definitiva, aunque se: ele-
gir:i un sistema de polímero de baja solubilídad en agua
o permeabilidad al agua cuando se requiera una acción
de liberación modificada.
Visrosidad
E11 general, los polimcros deben tener una baJll vtSCOSi·
dad a una concentración dsdn, lo que permitirá la vapo-
rit(1ci6n M:ncilla y sin problemas de sus soluciones en un
equipo indusuta.l de recubrimiento pelicular.
Permeabilidad
El recubrimremc pcliculor puede usarse paro opnmiznr
c:I periodo de voJidcz de un c:011,prin'\ido, y:i qee al¡;unos
polimoros son barreras eflcaces frente o I• permcabihdod
del vapor de qua u otros gases en lo atmósfera. Estos
propicd3dc:s\'3..rion ampliumenre en cada po1ímcro.
Propiedadesmecénicee
El polímero tkgulo en p(lrticulnr paro una fonnuloción
de recubrimiento pelicular debe ser uno que tcn¡:1 una
rcbisti:ncia adecuado pn.ra soportur el iinpac:to y l3 abr,.
si6n que se \"a a encontrar durunte su manipulación hobt-
rual. El dc:sanoUo de ¡¡ricrns y otros lmpcñcccionct del
r.:cubnmienroindicar.in que su rcstsrencíu a nuuía.'l\'.11tc.
Evidcnten1entc, el polhnero elegido también debe
cumplir con los requisitos aciuatcs legales y de la fartna-
H OH CH,()CH,
HO H H
0CH1 H H
H OH
H o o H
CH,OCH, H OCH,CHCH,
Figura 28.1 Hoc»cproptlmeulcelulosa.
DE COMPRIMIDOS Y MVLTIPARTiCUI.AS
copea que sean relevantes para el área de comercializa-
ción prevista.
Tipos de polímeros disponibles
Derívadosde celulosa
La mayoría son éteres sustituidos de celulosa.
La h(.(lro,.""ip1"0pitmetil"'ulwu es la u.1.Íb uliliL:tda
entre todos los polímeros de celulosa (Figura 28.1}. Es
soluble e11. medios acuosos y forma pcliculas que se
posan por procedimientos mecánicos y son relativa-
mente fáciles de aplicar. La pclicula resultante puede
ser transparente o coloreada con pigmentos autoriza-
dos. El polímero se tnta en monografias en Ias princi-
pales farmacopeas internacionales.
Otros derivados de celulosa que se usan para el recubri-
miento pelicular son mcu1celulosa e hidroxipropilcelulosa.
Copotimeroede éster ;,minometai:rilato
Básicamente, estos polimc:ros son insolubles en agua en
un pH menor de 4, pe-ro en un medio neutro o alcalino las
películas se solubiliian binc.::.bándoscy uumeruando su
permeabilidad. Para las formulaciones sencillas, la disgre-
goción del recubrimiento se puede optimizar incorpo-
rando materiales hidrosolublcs y también almidones.
Q\lim1cumcntt:} un e,e.mploes el polímero poli(butilmcta-
crilrno) (2-din,cúl:uninoetíl)metaceifmc rneulmceacritmc,
Para los rccubrimicncos diseñados para permitir l:i
liberación n1odificada de la forma posológica dclini1j"ª}
'" ullian ¡,1,li1ncrns m:u insolubles en oc-un como eulce...
lutosa y los cepolímeres de metccrilato de amonio. Otro
¡n,po mós de polímeros está diseñado poro proporeio-
nor una protección entérica :1 In forma pcsológica,
efecto que se consigue con un polímero que 1cng:a setee-
tividud por determinados pH, siendo insoluble en el
entorno de pH ba,o del estómago, pero haciéndose
soluble cuando se alconza el pH més nito del duodeno y
de Jo porción dist1l del sistema aostrointi.!íitinnl.
Dispersiones de polímeros en agua
lndustrletrnenre, es ~u..:nte cnconrrue los dísper;,onH
cspcciulizadus de tos polirmros insolcblcs en o.gua como
etileclulosa y coJ)Oli1ntros de meracrilato de amonio para
H OCH,
o o H
OCH, H
H H
H o OH
CH,OH
1 n
OH
443
 DISENO Y FABfUCACK>N DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS
su uso en c:I medio acuoso en el recubrimiento de esfcra"i
y gránutcs para prepara.dos de liberación modificada
(Zhon¡ y eots., 1989). ui venrajo de esos materiales es que
permiten ti procesamiento acuoso de polímero.., que, isi
no, .uían insolubles en n¡ua, con los coMi¡¡uicntes benc-
ficios de este método de procesamiento (véase •Dísol-
''\:ntest, más adelante).
Plastific,,ntes
Los plastificanres se añaden habiruabneme a las formu-
laciones de recubrimiento pelicular para modificar las
propiedades flSicas del polímero y hacerlo más utilizable.
Su capacidnd para disminuir lo falta de brillo de li pelicu-
la es una propiedad importante y, en general, se acepta
que el mecanismo por el cual los plastificante¡ ejercen su
occ·ión consi>tc en interponerse a eseata molecular entre
lns hebras del polimcro. Con ello, se consigue que lni he·
bras de polímero se desplacen más f~cilmcntc y que
scrúe de una forma n1:h 111aleable.
E,cmplo de pla:rtificanca $00:
Polialcoboles, como polictiknglicol 400.
Ésteres orgánicos, corno djetilftal3to.
Aceites y glicéridos, como el ecehe de cocc fraccionado.
En general, en los sistemas de vaporización de base acuosa
sólo se pueden usar plasríficantes miscibles en agua.
Colorantes
Cualquier cclorame pc.Trnnido en una fór1r1ula de: recu-
br1mien10 pelicular contiene invariablemente colores
insolubles en agu2 (pigmcnt<»). Los pigmentos tienen
ciertas \'tnu113s con respecto ai 105 colores hsdrosolubles:
tienden a. su quimieamcntc más e:•10.blc:i, í-rcntc a la luz,
proporcionan una opacidad mejor y un mejor poder
de cobertura y optimizan ta impermeabilidad de una
película dada ante el vapor dé agua,
Ejemplos de colorantes son:
Pigmentos de óxido de hierro.
Dióxido de titanio.
Pigmentos de aluminio.
Disolventes
Tl"'.b el dc$am.,Uo m,c:1:11 d1.,;I recubnmiento pchcular en la
di.-c.';lda de 195-0, 1"5 poluneros ulllizodus se disolvían lnvo-
neblememe en un disolvenre org4.naco. Las técnicas
modernas actuales 8'! basen en el ogua como disolvente
por los incooveniemes importantes que se descubrieron
rápidameme cuando se utihzaroo tos disolventes orgáni-
cos. A contíouecsóo, se comentan algunas desventajas que
tiene el emplee de los disolventes orginicos en el proceso
(véase tombién Hogan, 1982).
1. .\ faJi1Jiau1bM1rala: la vcnélacién del vapor del
drsotvenre orgarucc no mudo hacia l:i arrnósfero e:,
444
ccológicarneute inaceptable y la eliminación cficic:nk
del vapor del disolverue desde el efluente ga,,i!'O)u
es ara.
2. ~·egurulfld: los di.solvente, orgarucos suponen un
riesgo de explosión, meenehe y rox,aJ.Kl ~r.a lm
opcmrios de la planta.
3. Financieros: el uso de dtsolvcntcs orgámcosobhgn
a la construcción de instalaciones o pruebo de
incendios y explosiones. El coste de los ~tei.
también es comparativamentemás aleo y hay que
tener en cuenta los costes de almacenanúauo
y control de calidad asociadoe.
4. Residuos dd disol<"'1t<: en un proceso dado, debe
ínvesrígarse la cantidad de disol,'Cnte o,:ñnioo
residual. Con el aumento de la presión legal,
SCI".\ un área de mayor conirol en el íu,um.
Detalles del proceso
Lu iruncnsa mayorlu d~ Jo, ccrnprirnidos too cubierta
pelicular ec genera en un procese que i.m.plk-J l.a ;uom.i.t.a
ción (vaporización) de la solución o suspensión de l\."CU~
brimiento sobre el lecho de comprimidos,
Algunos equipos adecuados para el recubrimiento pe-
Iicular son los siguientes:
Accela Cors, Manesry Machines, Liverpocl,
Reino Unido.
l Ii-Coaeer, Frcund Compnny_, Jnpón.
Driocoarcr, Drlhnm Wtecollprodukt CmBH, Altornanú.
HTF/150, GS, Itulíu.
10,\. Durnoulin, Frrmeia.
Otra, unidades que actúan con el prmclpie del lecho
!luido 61Jn:
Acromatic-Fielder, Sui1..a y Reino Uni<lo.
Glarr AG, Suíza y Alemania.
La .Figura 28.2 muestra una de las piezas más utili:1.adas
del equipo de recubrimiento pelicular, el Acceta Cota.
Requísltos básicos del proceso
de recubrimiento pelicular
F'.s101, requisitos fundamentales son más o menos 1nde-
pendientes del Lipo real dtl equipo que se usa y son:
l. Mt!djos adecuados de utomlzación del liquido
vapcrizudc para su aplicación sobre los núcleos
de Jos comprimidos,
2. L1 mezcla y agnación adecuadas del lecho del
comprimido. El recubrimiento con vaporización
se bas::i en que cada núcleo atraviese el áre:i de
vaporización, proeedirniento distinto del uriliisdo
en el recubrimiento ccn naúccr, donde: coda
aplicación SI! dispersa de comprimidc .!n
comprimido antes del secado,
 RECUBRIMIENTO
,.
/
---
Tambor',
perfocado
Exltacc.00
lnrrutrslón
Figura 28.2 - Cola
3. Lu entrada de C'JJor suficiente en forma de aire pa.ra
el secado p;ir.a proporcionar el calor lou:.nte de
evaporación del disolvente, lo que es particularmente
importante «::11 la vaporización de base acuosa,
4. Unas buenas instalaciones de veruiiacién para
eliminar cl aire cargado de polvo y dii.olviente.
Características ideales de los comprimidos
con cubierta pelicular
Los comprimidos con cubierta pelicular deben mostrar
una cobertura homogénea de la película y el color. No
debe haber desgastes en IO.$ bordes o coronas, los logo-
tipos y las I~ de partición deben ser evidentes y no
estarán rellenas y el comprimido debe cumplir con ,~~
especificaciones del producto tcrruiuado y con cual·
quier otro requisho del compendio.
Defectos de recubrimiento
Se deben a dos causas distintas:
1. f+oce.1an1kn1a: por ejemplo, unas condiciones
<le secado madecuadas perrnirirán que: e1
n::cubrimicnro depositado prcvíamcntc sobre 111
superficie: del comprimido Se: pegue en los
comprimidos vecinos, Cuando se separen, se
mostrará la superficie del núcleo subyacente.
2. Dllf«t,n de /om11,laCW,1.; el agrietamiento de la
película o •fonn,-ción de puentes- entre las lineas
de rotura son ejemplos de este cipo. Después de
tener en cuenta las propiedades mecánicas de: la
DE COMPRIMIDOS Y MULTlPARTÍCULAS
K' Entrado do olro 1110 y -
·------
pelícu!«, u11 ca1l1biu en la formuJ:ición solucionará
el problema co,i siempre (Rowc, 1981).
RECUBRIMIENTO CON AZÚCAR
El rccubrimic-nro con t1Zl1cor se considera el n1t'todo tradi-
cional de recubrimiento de cornprin·udos e ünplia l:a apli-
cación sucesiva de soluciones de sccarosa sobre los n\Jclcos
del oomprimidocon equipos de recubrinücnto adecuados.
Se ha utihzado mucho W1 equipo de tambores eoevencio..
nales ron la aplicación manual dd jarabe, aunque ahora
están destacando los equipos má1 especializados con
métodos auromauzados. En la Tabla 28.1 se comparan
los métodos de recubrimiento con azúcar y con pcliculo.
Etapas de la producción de comprimidos
recubiertos con azúcar
El recubrimiento con azúcar es un proceso de varias
etapas que se puede dividir en los pasos siguientes:
1. Sellado de los núcleos de los comprimidos.
2. Subrecubrimieuro.
). Ahsomienw.
4. Coloración.
5. Pulido.
6. Impresión.
Inicialmente, los núcleos del comprimido que van a
rectbsr el azúcar sé sellan mediante 1.a ,-plicación de un
445
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
polímero impermeable al agua, precisamente para evitar
la entrada de ésta en su interior. Tradicionalmente, se ha
usado Shellac para este propósito y, en realidad, todavía
se usa mucho actualmente, aunque hay materiales mns
fi:1blc$, como el acetato de celulosa ftalato y el polivini-
lacerare ftalato, que se cstün ganando su lugar.
Para consegu« el perfil redondeado t1p1co de los com ...
primidos recubiertos con ~zúcuri el nucleo sellado del
comprimido debe ir ecurnulandc rc;,eubrimit;nlo bll)ltt
conseguir el perfil deseado. Este pro= de subrecubri-
miento h:abitualmente se realiza n":1dicndo agentes Icr-
madores de masa, come el carbonato cálcico o el talco)
u las soluciones de sacaeoso que se aplican. Tambi~n se
añade una eoma, como Ju ¡orno o.rábigi.
Dcspud de obtener el perfil adecuado, los comprirnl-
dos subrecubiertos tendrán cai.i con seguridad una
superficie rugosa que debe alisarse: antes de comenzar la
siguiente etapa. Para ello, se añaden algunas capas de
jarabe de secarosn.
Casi lodos los comprimidos recubiertos con azúcar
tienen color, }""n que el aspecto estenco se considera muy
importante en esta formo posológica. Los pigmentos
utilizados son los permitidos por la legislación nacional
del pais en d que se van a comercializar.
Después de la etapa de recubrimiento con color, los
comprimidos requerirán una etapa independiente de·
abrillantado para qui: adquieran un aspecto aceptable.
Se pueden usar varios métodos en este proceso, pero
habitualmente se usan cera de abeja y cera de car-
nauba,
Para facilitar su identificación, los comprimidos recu-
biertos con azúcar se imorimen hubhualmente con el
logotipo o código del fabelcarue. El uso de monogramas
indemados para este propósuo, como se hace en los
comprimidos con cubierta pelicular, no seria viable
porque el con.sídc:rublc grosor que tiene el recubrí-
miento de azúcar <>bliterurlo los marcas del núcleo, E~I
proceso de:: i,npn:sión consiste en una impresión en ufficL
con untas com"-sóblcs espccinles, aunque: ti procesado
con chorro de tinta está comenzando a aplicarse.
Detalles del proceso
Habitualmente, los <:ornprimidn.s se recubren con ozil-
car siguiendo el método del tambor. U forma más
sencilla consisriria en un tambor tradicional de recu-
brimiento con un suministro de aire de secado (prefe-
riblemente di: tempermuru variable- y conrrclada por
un termostato) y un extractor esisndo por un ventila-
dor para eliminar el aire cargado de polvo y humedad.
Los métodos que permiten aplicar el J3.J"3be de recu-
brimiento son el método manual con un cazo y el con-
trol auromárico. En los equipos modernos existen for-
mas de control automárico para la aplicación de los
jarabes de recubrimienro.
En general, en las tccrucas de rec;ubnñ\1c.nro c<,n caucar
puede usarse el equipo que se comentó al hablar del recu-
brirnieuto pelicular, ccn las modificaciones adecuadas.
446
Características ideales de los comprimidos
recubiertos con azúcar
En primer lugar, los comprimidos deben cumplir con
los específicaciones del producto terminado y con cual
4uh:r OU'O requisito adecuado del compendio. Lo ideal
es que los compnrmdos recubiertos con axucar tengan
un perfil perfectamente redondeado y hso con uno
cobcrrura de color hotnog(:nc~. La 1n:t._yori;¡ de los f:i.bri•
c11n1cs sacan partido dc:1 aspecto estético de los compri-
mido, recubiertos con azúcar y tu, pulen con un aron
brillo. Cu2lquicr irnprc,:i6n debe: ser d1Í1::J-olci:1ble1sin
n·utnchas o ímcrun3de imprcsién
Defectos de recubrimiento
Habiruahncntc se asocian con defectos del proceso,
como la rotura del recubrimiento durante ti almacena-
miento, que aparecen corno consecuencia de un secado
inadecuado durante la aplicación del mismo.
RECUBRIMIENTO A PRESIÓN
La tccno1ogia del recubrimiento a presión difiere radical-
mente de las técnicas de recubrimienro pelicular y recu ..
brimienro con azucar que se acaban de dcscnbu. El re-
cubrimiento a presión implico In compactación de un
materiul granular rodeando un núetec y;a preformado
(Figura 28.3) usando un equipo de cornpressoe aurular al
usado para el núcleo. como un equipo Mnnescy Dryeom.
Actualmente, el recubrimiento ;1 presson se U$.t princr-
palmcnte para separar muterinles quimicamente incom-
patibles. alloauxlu uno o n1ós en el núcleo y IOl:J demás en
la capa de recubrimiento, Sin embargo, tod.avia queda unn
superficie de contacto entre lu~ dos capus, En los coso, en
lus que uún este pequeñc conmcro sen importaruc, el pro
ceso de n:cubrimicnto l.'I pre.,ión puede tener u~ crap:l
niis, ya que es pos1blc: apJie31· dos ,·cc'ubriJnientos:i. pre·
sién sobre el nuck.--o de un co1111>r1111id1> si se u.~el equipe,
adecuado, co1nü el 1\trtnesty Oioorn. a~1e equipo pn,c-:lucc
con,primkios "'On ~'Ubrin1icnlO a pn.."Si<)ncon un3 "1Cpn-
ro1..;ó,1 pcñcao entre el núcl~o ncti\'o y c-1 rccubrin1icn1n1al
estor Jo,. d0$ sq>!ttOdOl>par uufl cnpa inler111cd1!\ ,ncrct:.
(.Jl fom1ul:u..'ión y prOC\.'Stldú de b, capa de n:cubrimicnto
r-cquiacn :tlgun:s:s precauciones. La prcscnaa de agtom~r.t·
dos de gránulos grandes o de camru\o irreguhr pro<"Oc:lró
Figura 28.3 Cc:rnpaaaeión de un ma:erial granular 10de-anoo
un nUcleo ya p,elofmado.
 RECUBRIMIENTO
que el núcleo se incline al llegar a la segunda matriz utili-
zada pata la compresión del recubrimienro, por lo que es
posible que el recubrimiento sea incompleto y que el
núcleo quede visible en la superficie del comprimido.
Las desventajas del proceso derivan de la co,nplejidad
relativa de los mecanismos usados en el equipo de com-
presión.
RECUBRIMIENTOS FUNCIONALES
Todos 10!! recubrimientos dcserttos anrcriorrnemc se hnn
diseñado pam enmascarar el sabor, parn facilitar In idcnti ..
ficoción o por muchas de las otras rozones que hemos
comentado anteriormerue para el recubrimiento de los
comprimidos. No obsumre, hay varios recubrimientos que
también ejercen una función farmacéutica, corno permitir
la liberación controlada o entérica de In forma posológica.
Recubrimientos de liberacién controlada
Los recubrimientos peliculares son una forma muy eficaz
de: permitir la liberación controlada de un comprimido
o, más habitualmente, de: un sistema multiparticulus.
Después del recubrimiento escas partículas se introducen
en cápsulas de gelatina dura, o a veces se comprimen
direcrarnente en <:ompri,nidos por un proceso que per-
mite la rotura minima de la peliculn. Los recubrlmiemos
utilizados son pclimcros de una solubilidad o permcabili-
dad limiiodo ol aguo, corno enlcelulosa y derivado, modi·
ficados de acritmo.
Para. los comprimidos de liberación cvntruladu se pre·
ñeren lns rnunlpartlculus, conocidas habitualmente
como micreesfcrns o cuentas, con respecte o los com-
primidos convencionales que no se disgregan, debido a
varios factores:
l. Su pequeño tamaño (babirualmenre, 0,7-2 mm) les
permite atravesar el esfínter pilórico esrenosado y
distribuirse a lo largo del tracro gastrointestinal. Con
este comportamienro se supera la desvenraia que
tienen los comprimidos enteros de un paso más bien
irregular a través del tracto i:nstrointcstinal y una
absorción mmbién Irregular, en consecuencia.
2. Los comprimidos enteros que no se disgregan
pueden alojarse con restricciones en el tr:1ctn
pstroi.nu:scina1> por lo que pueden provocar daño
ulceranvo o la mucoso g{lstrico. o medida que
la solución del fárn1:lco se hl>cro del comprimido,
Debido a su pequeño tamaño, cSlC'I no es
un problema para lns microparrículas.
3. En coso de que una cuenta o mícrocsfcru fracase y
nv libere iodo su contenido de uno vez, el paciente nv
quedará expuesto u ningún riesgo indebido,
lo que ciertamente no ca el c1130 ai fraceeu un
comprimido ne disgregante, en cuyo caso
las consecuencias pueden ser graves.
DE COMPRIMIDOS Y MULTIPARTÍCULAS
Tipos de multlpartículas
Granuladosextraídos o en esferas (esferonizados)
Se produceu en equipos de granulación modificados,
exrruyéndose el granulado del fármaco 2 través de- una
malla u otro dispositivo a presión para formar pequeños
gránulos que después adquieren la formo esférica.
Perlas de azúcar(Non·pareils)
Se trata de esferas de secarosu que se recubren con el
fármaco mós un adhesivo y un polímero hidrosoluble
(Fi~ura 28.4). Después de su formación y los pusos
nccesar ios, como el sccadc, pueden recubrirse con el
recubrimiento de liberación comeclada.
Mecanismos de llberoclón dol fármaco
desde las multlpartículas
Después de la Hbcración de los mícroesferas recubu:.rtu
I.Jc ta 1,;~p~uli;. u 1..·t.11uµriu1jUu Uc: 1.ul.,ie1l:i t.1u1~, el Iár-
maco se libera según un patrón predeterminado c:o d
tiempo. Los mecanismos que se describen a continua..
ción explican cómo puede lograrse este objetivo (paro
más detalles, véase Capítulo 20).
Difusión
Al entrar en contacto con los fluidos :tc:uoJOs del trtC'tn
gasttoin,cstinol, el ag-u:a cntnri dcnrro de lo pnrliculu
por d1fusi6n. Se producirá lo disolución del r~mioco y
difundirá II traveJ del recubrinuento de hlxractOn con
trolada hacia el exterior. La cinética del proceso depen
derá de cuál sea el paso que controla lo velocidad, la
disolución del fárm11co o la difuuon de la soludón de
fármaco a rrevcs del recubrimiento,
Erosión
Algunos recubrimientos se pueden diseñar para erosio-
narse gradualmente c11 el tiempo, liberando asi el fármaco
contenido dentro de las microesferas.
FórffltlCO más Recubrimientode
o•clp,enlei di libtraclón eot11,01ada Farmaco mas
granulación oxcipttn1ts
o
Granulado de Péi1a oe azucar
h\rm~l"'I"\ n:rit"l~r"lo ~t()Mat:Or\
con forma esfé<ica al fá.unaoo réCUbierto
Figura 28.4 Oilereooa.s 911.lte k>S upes de multipartíoutas.
447
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
ósmosis
Al permitir que el agua entre en las circunsrancias
correctas, se puede acumular la presión osmórica en eJ
interior de la microesfera. En caso de que el recubri-
miento contenga imperfecciones y grietas microscópi-
cas, In. solución del fármaco se verá fonadu a salir de lo
microesíera hacia el exterior
Recubrimiento entérico
Esw técnica. se: usa para protq;er al núcleo del compri-
mido, de forma que no se disgn:guc en el medio ácido
del estómago por las razones siguientes:
1. Impedir que el ácido ataque los principios activos
inestables e.n medio ácido.
2. Proteger el estómagc del efecto irritante de algunos
fármacos.
3. Facilitar In absorción de un fármaco que se
absorbe: prefcrememente en un territorio distal
al estóma¡o.
Los siguientes pohmeros son los mBs utilizedos poro el
recubrimlento entérico:
Acetato de celulcsa ftalato,
Polivinilaceeno ftalato.
Derivados de ncrilato adecuado.
Como poseen grupos libres de ácido c;arboxiJico en la
esrrucrera del polimeeo, tienen un perfil de disolución
diferencial según el pH, siendo casi insolubles en medio
acuoso de pH bajo pero con un incremento brusco y
bien definido de su solubihdad a medida que aumenta
el pH ha,,n un valor especíñeo, por ejemplo. 5,.2 en el
coso de acetato de celulosa ítalato.
El rccubrimlento enténeo se puede conJc¡uir con las
técn1cns de recubruniento con uúcar >' con los rccubei-
ml-:ntoi peliculares.
Recubrimiento entérico pelicular
t.os pcumcros entencos meneensees pueden n,rmar
una película directa en el proceso de recubrimiento pe-
tículnr. El peso del polímero entérico debe ser suficiente
para garantizar un efecto entérico eficiente, normal-
mente será el doble o el triple del requerido para un
rccubrimienro pehcuJor normal.
Recubrimientoentérico con azúcar
t:.t rccubnnuento de sellado:..:- modifica paru metulr uno
de los polimcros entericos en canudad suficiente para
.1pt~lb;1r Id prueba entérica de dis;-regaaón. Los pasos
de subrecubrmueruo )' consiguiente recubrimicruo
448
siguen el proceso convencional del recubrimiento con
azúcar.
PATRONES PARA LOS COMPRIMIDOS
RECUBIERTOS
Lo rermacopen europea nene unos requisitos similarn
pnrn 105 cornprtmidos reeubiertcs y no eecubieetos,
siendo los diferencias entre ambos:
1. Los comprimidos con. recubrunicmo pc:llcul~r
deben cumplir cou la prueba de uniforrrudad de la
masa a ,,-,enas qt,e. ~ste j1..,stifr'cado lo contrario
y así se autorice.
2. Los comprimidos con recubrimiento películar
cumplen con la prueba de disgregación de
comprimidos no recubiertos, excepto en que C'I
upurato funciona durante JO minutos. El rcquisilo
par!I los comurimides con recubrimiemo que no
seo de tipo pelicular se modilkg pura incluit un
periodo de funcionarnicmo de 60 minutos.
Además, lo pruebo debe repetlrse usondo HCl O, I N
en el caso dé «-11.1~ algune Je los comprimido, no )C
disgregue t11 presenciu U1: ::1au:a.
REFERENCIAS
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..
29
Cápsulas de gelatina dura

8rían Jones

ÍNDICE DEL CAPiTuLD INTRODUCCIÓN

u p•l:ibn c-,p,ula deriva del lntín cnp1ula, que significa
Introducción 449 aaja pequeña. Actua.ln,c:ntc se tplica ft muchos ob~to,,
desde Rores hasta naces espuciules. E,1 far1nac1a ~l.- paJ~-
Materias primas 449 bra se emplea para describir un envohono comestible
Gelatina 449
fabricado con gelanna u otro material adecuado y relleno
Colo<antE!$ 450
Adywonl.. ~SO de medicación. dando luear a una unidad de dosífica--
cién, principalmente para uso por vha oral. Existen dos
Fabricación 451 tjpos de- cápsulas, -cfuras11 y «blandfl.s»; sc:ria mejor llnmar-
Propiedades de las cápsulas vaclas 452 1.as tdc do, piezas• en \"CZ de duras y «íe una pieza- en va
Relleno de laS cáp$ulas 452 de blond ... Las cápsulas duros constan do dos pietas en
Tama/los de las c:4psulas 452 forma de oh.ndros cerradospor un extremo: la picta mis
Conl8<11do 453 corra, llamada •LApa•, se aiustu sobre el extremo abierto
Máquinas relenado<as de cápsulos 453
Relleno de lonoolacionos en polvo 453 de la pieza mh larga, llamodn ecuerpoe,
Relleno a pequel\a escala 453
Relleno a escala industrial 453
Sistemas de closfficación depandienlos 454
Tomllo sinfín 454 MATERIAS PRIMAS
Sistemas de dosificación independlanlos 454
Dosificado<es 454
Pislón prensad0< y disco doslficen1e 455 Las m1ueri1.11 primas uutizadns para fabricar ambos
Máquinas rellenadO<as de cápsulos upos de cipsul1 son slrmlures. Ambos conuenen ~lo·
insl""'*11adas y simuladores 455 una, agua. colorantes e ingredientes i)pc1onnlcs como
Relleno de g,ánll1os 455 ndyuvames y conservantes; además, las cópsulas b1an
Relleno de comprimidos 455 dos connenen diversos píasuficantes. Las principales
Relleno con semisólldos y lfquldos 456 farmacopeas(europea, japonesa y norteamericana) per-
miten el uso de gelaane u otro material adecuado; en tos
Formulación 456
últimos años las cápsulas duras se han elaborado mm-
Fonnulaoón en polvo 456
Fonnulación para facilitar el relleno 456 bién con hidrcxipropilmeélcelulosa con el fin de con-
FO<mUtaoónpara facilitar la liberación seguir una cápsula con un menor contenido hidrico
de los Ingredientes activos 457 (Oguni y Mauuuro, 1998).
OpnnuaclOn oe la tonoolaclcln 4~9
Fa<mul9Clón para determlnar el lugar
dellbemaón 459 Gelatína
La gelt1u11a es el principal componente de Jas cápsulas y
Referenc.ias 460
constituyeel marerial con e) que se han elaborado tradi-
cionalmente. Esto se debe a que la gelatina posee cinco
propiedades básicas:

1. No o tóxic:t, se empleo ampliamente en IO!i

alimentos )1 es na:pLodo en codo el mundo.
2. Es fóalmcntc soluble u tcmperutura corporul
en los ltquidos biológicos.

449
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
3. Es un bue.n material para formnr pcliculas
resistemes y ñexibles. El grosor de la pared de una
cápsula de gelatina dura es de alrededor de 100 µm.
4. Las soluciones de alta concentración, 40% plv son
móviles :i 50 ºC. Otros polímeros biológicos, como
el agar, no to SQO.
~. Uno solución en t1gua o en una mezcla de ocu,, l'
plas,ificantc sufre un curnbio reversibte de sol • acl
a una remperarura puco~ ~ruLh.>s rnayur que la
n.mbicataJ. Esto conunsto con otros tipo¡ de
peliculas para elaborar formas farmacéuticas, que
requieren disolventes volátiles o gran cantidad de
calor para cambiar de estado. por ejemplo
las películas que envuelven los comprimidos. Estas
películas se forman median re pulverización y
poseen una. estructura que puede describirse como
de placas solapadas, mientras que las películas de
gelauna son de estructuro homogénea, lo que: lc:s
confiere su gran resistencia.
La gelatina es una sustancia de origen natural que no se
da como tal en )3 narursleza. Se elabora atediante hidré-
lisis del colágeno, que es el principal componente pro-
teico de los tejidos conjuntivos Goncs, t 987). Para su
preparación se emplean piel y huesos de animales.
Existen dos upos principnh::,,; Je gclatinu: upo A, produ-
cida po, hidrólisis ácida, y tipo O, producida por hídró-
lisis bástea. El proceso ácido rurdn unes 7-10 dias y se
emplea sobre todo con pieles de animales, 1·a que
requieren menos preu-atamiento que los huesos. El pro-
ceso básico rarda unas l O veces más y se emplea sobre
todo con huesos hnvinos. ( .t·,s huesos deben ser previa-
menre descakifieado~ medianie Invado con acsdo, lo que
do lug::ar u un material blando csponieso lln1nado ~inu¡
en este proceso se produce como derivado rc,sr310 di·
cieo, La oscin:i se dt:;a en fosos de cal viva durante varias
semanas.
Teas la hidí'01isis, la gclarinu se extrae del material tra-
tado utilizando agua caliente. Los primc:ros c:xtractos
contienen la gelatina con propiedades físicas óptimas y
cuanta mayor es la temperatura, menor es la cahdad. La
solución de gc:lntin:i obtenida se concenrm e1l uno serie
de vuporizadotti y luego se cnfrin parn formar un gel.
A partir de cite: ¡el :>,e: fo,man por cxtcusl6n ciow que
se secan en un 1>,i,t,:n1a de cnpa Iluide. El mutertal dese-
eado se corta en disuntos tamaños y se funde para obte-
ner los productos deseados. Las propiedades de la gela-
tina más importantes para los fabricantes de c:ápsulns
son 1:t íucrz:a de Bloom y la viscosidad. l .n fuerza de
Rloom mide la rigidez del ,el. Se determina preparando
un gel convencionat(6,(,6% piv) y madurándolo a 10 ºC.
Se dctine como 12 ru..:r.ea en gramos necesaria p;ar:i hun·
d1r lar, embolo 1..~pcc:iol df: 4 n1111 en el gel, l,.;a gclatin;.1
utilizada para elaborar cápsulas duras debe poseer una
fuerza de Bloom mayor (200·250 g) que la utilizada
para elaborar cápsulas blandas ( 150 g), )"J que en el J)<O-
ceso de elaboración es necesaria una película más
rigidn.
450
Mucho;i materiales empicados para elaborar medien·
meneos se preparan a partir de materias primas de: origen
bovino, por ejemplo esreararos y gelatina. La epidemia
de EED, que comenzó en el Reino Unido, ha obligado 2
la VE a regular estrictamenre estos productos pllnl redu-
cir al minímo el rieseo de rransmisión de los ngcnrca
rrnnsmisorcs de In cnccfalopoáo csponl)iíormc animal.
Toda. los portes del orpni.smo bovino se hon conslde-
rudo infccti\•as y In, por<:10ncs de muyor ric!¡:o. como
cerebro y méduln cspin3..I, se rctíran onrcs de cunlqu1c.r
procesamiento. La norm.ati\ia.de fa UE estableceque to,
animales utilízados deben proceder de rebaños libres de
EEBi pasar una inspección veterinaria antes y después
de ser sacrificados y ser precesados según proccdimie.n-
rns ~rectcfinidoo y por empresas de calidad nsegurndn
No se permite urilízar materiales procedentes de Reíno
Unido, lrlnnda, Suízo n, Porrugal. Los fármacos y mcd1·
cementos son controlados especiflcamcnre siguic.ndo
unas dircctrtces (CP1\IP/O\VJ"/l 230/98) de la Agencia
Europea para l;a Evaluación de Prodocros Medicinales
(E.MEA}.
Colorantes 1
Pueden urili?.nrsc colomnre, de doi; tipos: rinu::s hidro-
-.vlublc~ u pil!'ment0$ 1nwtublci.. Pa.rJ a1npliur lt.i c.1utl
dad de colores se pueden mczchir tintes y plg111cnco, en
forn1a de soluciones o suspensiones. Los tintes empica·
dos suelen ser de origen sintCtico y pueden subdi\ridirsc
en Lintes azo (los que poseen e) enlace -N s N-) y los
no-azo, que proceden de diversas f-:an1ilias quí1nicas. l.11
mn)1orh1 de los ti.t\lN uuh.zadoi.: oct1.lnlrne1tle SOD de .:los-=
nu-nz1J y los tres mo'a, fn."CuenU.. "!Ison criuusinn (E 127),
índigo cnrmin (E 132) y amarillo de quinolinn (!;! 104). Se
utiliznn dos lipos de p,gmcntos: óxido, de hícrro (E 172), 1
11ctru, rojo y umardlu y diOxido de Lituniu (6171), que 1
es blunco y se utiliu para opacilicar la cilpsLLla. Los
colorantes permiridos para colorear n1cdicamcntos
están definidos por (3 f('.gislación, qui: varia de un p;iis a
Otro a pc:i;ar de basarse en prui;b:n, tox.ico16gica.s Qones,
1 ()93). En los últimos años se J1a producictc, una ten·
dcncin o 11b11ndonar IM r:intes solubli:s en be:nelicio de
los pigmento•, sobrc todo los óxidos de hien·o, y• que
IIU bC tllJ?iVI lJt:11 ll--..iS ~CI 111~1 u.lus.
Adyuvantes
La US1'1F aconseJa usar gelatina que no conttnga mas
de?- uit O, l 5% p/p de 1!1uril sulfato sódico para elaboro.r
c.ipsuk1.~ de: ~l::itina dur:ri. EsLJ §ui;t.1nci:i. actú::i como
huntcc13n1e y rocilit:1 l:1 cobcn-ura uniínrnte de lt.ls mol-..
des n1.:tlilicos lubricados cu.ando si: St1111crg1:u ..:n lo
solucit.Jn de ,~latlno
En el pasado $C ar\adian conscrvonLc.s n lns c;'lpsulas
duras duc:iotc su elaboración para prc,'cnir la 1:on·
ca1ninnción mic-robiol6gia. J.As (:tbrlcances <;¡uc siguen
lss r~come11dacioncs del GMP ya no los utilizan. El
contenido dt 3S\ltl de las cápsul::as ter1nin11dns .:s del

J 3-16% p/v y no permite: el crecimiento bacteriauc ya
que el agua está fuertemente asociada a la molécula de
gelatina.
FABRICACIÓN
ti proceso utilizado en Is acrualidad es el mismo des-
críro por la patente original de 1846 (Iones, 2000). Se
sumergen moldes metálicos a temperatura ambiente en
una solución de gelatina caliente que forma una pelicula
de gel. Esta película se seca. se corta al tamaño deseado,
se separa del molde y se unen las dos porciones. La dife-
rencio es que, hoy dia, el proceso está totalmente auto ..
matizado y se realiza con grandes máquinas instaladas
en edificios con aire acondicionado. Existen relativa-
mente pocas compañias especializadas en la producción
de cápsulas vacías para las industrias farmacéutica y ali-
menraria que las rellenan con sus propios productos, La
mayoría de los avances en este campo se deben al rra-
bojo de dos compañías que llevan 100 años elaborando
cápsulas: Shionog, Qu•licaps (onces Eli Lilly & Co.)
desde t 897 y \'Uorner Lamben'• CápSugel (nrucs Pnrke
Dovls) desde 1902.
Lu primera rase del proceso es J3 preparación de Jo
materia prima. Se pn..~ra uru solución concentrada de
getnrinn al 3S-40% con agua desmineralizad«, a 60· 70 ºC,
en reeiprcnrcs a prt1t1ón forrados.. E.stl) sotucié» se ngha
Soca<IO
-co-
(}
l
Figura 29.1 Seouencaa de la.bnc:acxJn oe la cut>terta de las cápsvl.as cte gelatina Olfra oe do$ p.e:zas..
CÁPSULAS DE GELATINA DURA
hasta que la gelatina se haya disuelto y Juego se le aplico
un vacío para eliminar posibles burbujas atrapadas.
A continuación se reparten alícuotasde esta solución en
recipientes adecuados y se añade la cantidad necesaria
de tintes en solución y pigmentos en suspensión. Se
mide la viscosidad y se ajusta al nivel deseado me-
diante la adición de agua caliente. Este último peráme-
tro se emplea para conrrcler el grosor de las fundas de
la cápsula dutantc $U produc<:ión: cu:;¡010 mayor sea la
viscosidad, más gruesa será la pared de la cápsula. Las
mezclas obtenidas se vierten en una tolva de almace-
namiento calentada que posee la maquina para elaborar
capsulas.
Las máquinas tienen unos I O m de longitud, 2 m de
anchura y 3 m de altura, Constan de dos parces, sirné-
tricas entre si: una mitad fabrica la rapa de la cápsula y Ja
otra mitad el cuerpo. Las mliquinas están divididos tam-
bién c:n dos níveles, superior e inferior. Los moldes,
también llamados ,e,cla\ija9, están hechos de acero incxi-
dable y van montedos sobre una serie de barras meráli-
cas, C3d3 máquina cuenca con unos 40.000 cfaeuus. Las
máquinas se insta1on en estancias amplias con lo hume·
dad y la tcmperarura estrechameme controladas.
La secuencia de aconc«imientos en el proceso de
fabricación se muestra en la Figura 29. 1. En la cara
frontal de la máquina se encuentra una totvn, llamada
•salsera• o •pote,. En ella se pone una cnruidnd ílta de
gelnuna o cemper.uurn constnnre, entre 45'ºC y 55 ºC.
El nivel de 112 soluc1ón se mantiene automñtic.:nmcnte
451
 DISEÑO Y FABR.ICACIÓN DE LAS FOR.MAS FARMACÉUTICAS
mediante un nlirncntador conectado a lil relva de alma ..
cenarnienro, Las cápsulas se: íorman surncrgscndo gru-
pos de moldes, que se. encuentran a tcmpc:n1tur:t am ..
bicntc, 22 ºC, en 1'1 solución. En la superficie de cado
molde se Iormu una película por 11=lifie::ación. los mol-
des se extraen Icntumcnre de la solución y se rotan
durante su rransfercncia al nivel superior de ta máquina,
con e.l fin de formar una película de grosor uniforme.
A 4:,0uLi11ua~iU11 se pasan grupos de -e-lavijas. a tnVC.¡\ de
una serie de hornos de secado, donde son someudcs a
corrientes de aire de humedad controlada. Cuando lle-
gan al final de In máquina, los barros posa.n de nuevo al
nivel inferior y pasan de nuevo por unos hornos de
secado h11.stu que llegan ni frontal de la máquina. Aqui,
las pcliculas desecadas se extraende los moldes, se cor-
tan a la longitud deseada, se unen las dos partes de cada
cápsula y lu cápsula completa sale de la maquina. Los
moldes son limpiados y lubricados para comenzar un
nuevo ciclo.
Las máquinas suelen funcionar durante 24 horas al
dia y 7 días a la sernann y sólo se detienen para labores
de mantenimiento, L1 producción de cGd.11 máquu,3 es de
alrededor de I millón de cápsulas por d10, dependiendo
del u1n1añu: eunmo menores sean las cdp1.ula•, mnyor
iler.Í la producción.
Las cápsulas rnonrudas no t:bt!ln cerradas del todo
en esca fase, sino en posición de •pcecien-é.1>_, que evita
que se separen antes de Jlegar a la máquina rclfcnadora.
.'1i. conunuación las cápsulas son somendas a una serie
de procesos de clasificación y comprobación, que pue-
den ser manuales, mecánicos o electrónicos, ron e1 fin
de retirar el rnnyor número posible de c3psulas defec-
tuosas. E.l niv-el de calidad se controla durante el proceso
mediante n'll?!i)do~ de muestreo estsdrsuco basados en
l,M. t\ lilitar..v lu,pcri:1t'uu ,Stt.u1danb. S1 es necesario, t::1~ cép-
sulas se pueden imprimir duranre esta fase. Esto se lleva
a cabo mcdlarue un proceso Je fotograbado 01Tse1 con
una tinra comestible a base de goma laca. La informa-
ción grabada suele reflejar el nombre del producto o su
dosis, el nombre o el logolipo de la empresa, o un
código de identificación. L'tS cápsulas se empaquetan
finalmente para su transporte en un envase amihume-
dad, preferihlernenre bolsns, de papel de aluminio ais-
lantes del cajor, y en cnj:t::,. de cartón. D..: ceec modo pee-
den ulmacenarse durante periodos prolon¡ados sin
detersoru de ~1J entidad, xicrnpre que no se vean expue«
10~ u fuentes de calor u cumbios bruscos de temperatura
que afecten a su humedad y sus dirnensxmes.
Propiedades de las cápsulas vacías
Las capsulas vacías contienen una cantidad stgnificativa
Je agua qui: actún co1110 plnsrificnnre sobre )3 pehcula de
gelatina y que: es f1.1nd:u11~111al paro su ñancicln Oones,
2000), Durante tus operaciones in1.lu~tr1ale> J\! rclli:1'lü y
t111pa4uie1:'ln,icnl1.) se ven ttorne1ictns u una mJn1pul:tc11u'I
mecánica, pero In llcxil)11iU.1d de tes paredes de gclat1n:1
absorbe sin problemas eseas fuerzas. El comenuío hubi-
452
rual de humcdod especificado para las cépsules de ~eln·
una durn e, de entre 13% y 16'11. p/p Esta cifra puede
vnriar en función de to, c-on<.licioncs o tus que 1,c vean
expuestas: en lugares secos perderán humedad y
se harán IT'l~-5 fr-.íg1lc$ y en lugares húmedos pueden
humedecerse y reblandecerse. U humedad puede mun-
tenerse denrro del nivel normal almacenándolas en
envases sellados y a tcmpera.rurn constante.
Las cápsulas se disuelve-o í.ici1rru;ntc en aguii a 37 ºC,
A temperaruras inferiores su velocidad de disolución
disminuye. Por debaio Je uaos ;o •e son msclubles y
simplemente absorben u¡uo, se hinchan y se distorsh, ..
non. fiqtc es un factor importante a tener en cucnrn
durante lns pruebo, de dcsintc¡mc:ión y disolución. Por
esta razón, In mayoria de to, fnrmacopeas hnn estable ..
cido Ul'I limite de 37 (le :,: 1 ºC pan llevar a (RbO t5t3.'S
pruebas. Uls c-ápsuL1s de HPi\lC prcsct,tan un pC'rfil dct
solubilidad d.iscinto~ son solubl~ :1 Le1uperacur:1s de sólo
Io •e (Chíwele y col s., 2000).
Relleno de las cápsulas
Tamaños de las cápsulas
Lns cópsulos de gelaLinu duru s.c ftlbricon t:J1 voriois
1onH11ios (1,0bi iob u1n1u.ños 1nd1.1St.r1afc¡ nor111Jliz.ado1>
utiliz.&dos hoy dia para mcdicaroe-otos humanos va1i ch:
O a 4 (lbbla 29.l). Parn un polvo, la forma más sencilla
de calcular el pe~o del n:11c-no es multipUc.ar el volun1cn
del cuerpc, <.1e hl cápsula pot" la densidad del polvo pren-
scido Qoncs, 1998). Poro los líquidos, el peso dcl relleno
se calcula 1nulciplicando el J)CS(1 tspedfico del liquido
por el vol1.1n1cn del cuerpo die la cápsula 1it 0.8.
Puru hnccr fr..:nlc o nccc)iJ-adcs cspcci;ilcs se h:in pro-
ducido ulguno$ 1omañ0"1 1nlcrr,1('«IHtS, lliunudos ,1:1111:1·
ños elong:idos-•, que cípicamc-ntc po,ccn un volum..:n de
rclh:no ex.trtt dc-1 Jo~.. rettpc:,cto :i Jot> ta111aJ.1vs no1111aJiz;1 ..
dos, por ejemplo pnra llos1s de 50() u1g d~ úl1t1bniL1cc,~ 11
111enudo se utiüzai1 cápsulas de t:amaño O c1ong:.1das. La
fotrna de las c8psuJ.:1S ha pe.rmanccido práctic.an1ente
in,1ru·i$1ble des"le su 1n\·e11c1ón h.9C'e más de 150 o,"los, a
excepción del desarróUO de l:ls cipsuJas a:utorcerrablcs.
Estas últ1rnas .se introdujeron en la dCC.1d:1 de l 960, 3 la
v,;1, "'llt~ h,:'1 n-1ñqu1nli<i d<: relkno y .:n~"3:tadnouu,n,111 ,ce>.
Los cópsul::is ,·cllc1'la$ iufri:an vibr.acioncs dur.11,rc c,;cc
Tabla 29.1 Ta1naño de l.a c-áp.sula y volumen
de relleno del cuerpo
Tamaño de IH cápsula - del cue,po (mi)
o 0,67
1 0.48
0.37
2
3 0.28
4 0.20

proceso, por lo que algunas se deshacían y vertían su
contenido. Para solucionarlo, J3s cápsulas modernas
presentan una serie de indenraciones en el interior de la
tapa y en la superficie externa del cuerpo que, cuando se
cierna la cápsula eras ser rellenada,se ajustan lo basrame
fuerte como para no separarse durante la manipulación
mecánic-:a. El fabricante de las cápsulas vacías puede
ídenuficarse por et tipo de indcntación, que es especl-
fico de cada uno.
Contenido
Las capsulas de gelatina dura pueden rellenarse con una
gran variedad de marerrales de propiedades ñsicoquími-
cas diferentes. La Tabla 29.2 recoge las limitaciones del
tipo de materiales que pueden introducirse. La gelatina
es un material relativamenteinerte. Deben evitarse sus.--
rancias que se sabe que reaccionan con ella, por eiemplo
rormaldehido, que induce una reacción de puentes cru-
zndos que hace a la cápsula inecluble, o las que interfie-
ran con la intc¡:rid11d de lo cápsula, por ejemplo sustan-
cias que contengan u¡ua libre, que puede ser absorbida
por lo getauna, con lo que ~11 se reblandece y distor-
siono.
Lo Tabla 29.3 enumera los mutcriales con que se han
rellenado cápsula, de gelatina dura. La razón de que:
puedan emplearse materiales ton variados se debe u la
naturaleza del proceso de relleno. Las cápsulas de gela-
tina dura v::acias se suministran a granel. La máquina
relíenadora necesita, en primer lugar, orientarlas de
modo que todas se sitúen en 1!1 misma dirección, por
ejemplo ,t C11("t'J)O h:.cia delante. Para ello se vierten en
una tolva, desde donde descienden por unos tubos hasta
una sección de rectificación. En ella las cápsulas se
~il\.lan en hendiduras ajustadas. Pistones meráhccs tus
¡olpc:1n en el centre y los cuerpos, al tener un di61r1..:1 rQ
menor, rolan en dirección contraria al impacto. A conti·
nuacion las capsulm deben attu\t$.af u1ms cojinetes que
atrapan las tapas de las cápsulas, debido a ~u mayor
mmcño, separándolas de los cuerpos. Los cuerpos
pasan entonces bajo el mecanismo de dosificuc:ión y se
llenan de material. Por tanto, cualquier sustancia que
pueda medirse y dosificarse puede ser introducida en
(.;áµsula~. Las t:•v~i, se vuelve.11 a LulV\..d1 svlne ro~ cuer-
pos y pistones metálicos empujan los. cuerpos hacia
arriba reuniendo de nuevo tas dos porciones.
- Tabfa 29.2 Llmílack,nu en laa propiedadet
de lot rmuerb~.1 para rellenar c6psulaa
No deben.....,.,.,.,.., conlagelabna
No deben"°""""" una p,opc,oón elevadade humed~
•Iba•
El vot\l'TleO de la dosis unitaria no debe superar los
tamaoos de cápsula 3Sl)OI-
CÁPSULAS DE GElATINA DURA
Tabla 29.3 Tipos de moterialC$ con los que pueden
reñenarse las cdpsutas do gclatiM. du:n1
SóUdos secos
Polvos
Bolitas
Grjnuk.1$
Co1nprlrHldoi.
Sornl11dlldo•
Mezclau te,morroblan<JoclblK
~1ezclas uxotróplca~
Cromas
Líquidos
liquidas no ecoesos
Maquinas rellenadoras de cápsulas
El proceso bllsicv e~ el 11111»11'10 cu:anJu la. e-.ap•ula. •e
rl!lltn:tn :.. 1::ieq1,1cñ1.11 csct11A ("I con m6quin.11 auromd~
de nltu velovidad. L:;,. prmcepal d1ícrenc1:.i c.ntrc 101-
muchos métodos disponibles estriba en lo íonna de
medir la dosis de la suSt:J.t1C1:a que se unroduce ca el
cuerpo de la cápsula.
Relleno de formulaciones en polvo
Relleno a pequeña escala
En ocasiones exísre J3 necesidad de rellenar pequeñas
caruidndes de cápsulas, de SO :a 10.000, en íarmaci;i,
comunuarins, fnr,nncins hospnolana.s o en la 1ndustri:1.
paru prescrinclones i=spec111h."S o estudios. Ex1~cn vonrn.
aparatos sencillos que lo permiten. por ejemplo el
ol;-t:10110 bel~a o el •Laboc.ap.s4 dan!:i. Ccnsistee en una
serie de plucas de plásnco con orificios en los que puc•
den cclocurse de 30 o 100 cápsulas de un tamane espe-
cífico. Se introducen las capsulas vncsas en los orificios,
manualmente o con un sencillo dísposiuve cargador.
1.AJ~ cuer µu.s M fijan en .,u plac;1 con un tocnillo y ee red-
ran las tapas en su propia placo. El polvo se vierte sobre
la superficie ele la placa de los cuerpos y se utiende con
una espátula de modo que rellene todos los cuerpos. La
uniformidad del relleno depende mucho de 1:i fluidez
del polvo. A continuación se vuelve a co!ocnr l:1 pina
cun lu'i torio'\ sobre la de los cucrp<,s y la1 c-jpsul:1, se
cierruu de nuevu medinnte presión manual.
Relleno a escala industrial
Las máquinas paro relleno a escala industrial de ci~u-
las de gelatina dura son de gran vnnedad de termas
y tamaños, desde semi hasta totalmente autcmnricas y
pueden rellenar de 5.000 a 15.000 cápsulas por hora.
453
 DtSEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Las maquinas automáticas pueden ser de acción conti-
nua, como una prensa de comprmudos roeatoria, meer-
mirerue, en cuyo cuso la máquina dej:1 de realizar una
función y se vuelve a la posición inicial pan repetir la
operación sobre un OUC\10 lote de cápsulas.
Los ststemas de dosificaci6n pueden dividirse en <los
grupos:
{)qfNttdlCll(Q. l>Vfl ~Íl)lCll'lúl> 1.IC Jv.)i(,c,..;t(,)n que U-.,~.11
directamente el cuerpo de lu cúpsula par.a medir el
polvo. La uniformidad de lo dosis de relleno s61u
puede logr-Jrse si la cépsula se Jlcn:t complct:imcnu:.
l,u:kpmdkn1,1: son ~is1cm1is de dosificación donde el
polvo se mide lndcpcndienrcrnenre del cuerpo de lu
cápsula en un <tlspositi,,o especia! de medición.
La uniformidad de Ia dosis de relleno no depende
de que la cápsula se llene completamente. Con este
sistema l:1 cápsula puede rellenarse parcialmente.
Sistemas de do:sificaci011 dependientes
Wruilh, Ei11ji,1. Las capsulas vacías se disponen ea un
par de sopones en forma de disco (Figura 29.2), las
tapas en una y los cuerpos en la otra. E soporte de cuer-
pos si: coloca sobn: un pinto giratorio que puede girür a
velocidad variable; 13 tolva de polvo se coloca por
encima de este pl3to giratorio, que gira debajo. Un torní-
Uo sin.fin giratorio empuja el polvo hacia abajo, sobre 1t)S
cuerpos de las cápsulas, La cantidad de pOIYO que entra
en cada cuerpo depende principalmente del tiempo que
el cuerpo se encuentre btliO In tolva durante cada revo-
lución de la plncn de soporte.
E~L3) maquina~ operan de fonna sernieutoméuca.
Requieren un operario purfl rrunsfenr los soportes di!
cilp!ioulo_s de una eperución u la siJ:,rtJ1en1c. Fueron IM pr, ...
meras m:\qwn:as desarrclladas para uot0 a gran escaln u
conucnaos di:l s1glo X.'< y iodavia se 1,.1[iliz.1n amph.am~ntc
en mucbos p~usa. La~ p1i:;,..a:, de contacto de csw rnáqui·
nas tran ongan:i.lmentc de hierro colado, pero o.hora se:
fabr,can de acero incxiduble poro cumplir In normativa
de lo Ci\1.1~ Existen muchos fabricantes de esec tipo de
. .. . .. . .
......
-. a··: ·..·.·-···
.....
·-.
. .., .
..
.... . . ..............
. · . . .. .. .
Hmr, 1 lh t¡f!!il
Figura 29.2 Maquina íCllonadora da tornillo S1nlin oon Sistema
de disco. - N. e (Jones. 20<H.coo pemwso).
454
máqumas, pero todos se basan en el diseño origina]
Cclrcn J\lOOe:I N.0 8. So producción varia entre 15.000 y
25.000 por borJ y depende de lu habilidad del operario.
Siuevuu dt "'4Jsifo:ación i1,dqpcr11di.cute1. La mayorin de
las 1ná4u111as mdustrralcs eu activo en Europa y EE.UU.
son totalmente automáticas y emplean mecanismos de
dosiñcaoon que formnn un -0conglomcrado• de polvo
Se: tral:a de congtomeeados blondos, obtenidos mcc11antc
ruc~.t, Je 1,;QmpC~>iÓn b ..J:il~, Je 1 0 ~ 100 N', )l3"'IÍKal1•
vameute 111cnu~1, que I~\ \1tilii,:1d::.~ P"';, cl;1bur..tr eom-
primidos. U ruó11 Je que el ccnglumersdo .c:a blind..,
estriba en que no se tr:iu, de 1~1 fo1·111:l fa1 nlactutu,;:¡ fi1,:.:I,
o difcn:nciu de los comprimidos. yu que el 111!ltcr1:1l U"U
dentro de una cdpsula. Existen dos tipo, de m&quinus
formadoras de cengtcmerndoa, las que utilian un sis-
terna ,dosificadon y tas que utilizan un sistema de •pis
r6n prt:nsador )' dt.\CO dosiñcnnres.
DiJsijii:a,lora. Consisten en un tubo dosificador que
lleva dentro un pistón móvil dorado de un muelle, con
lo que se formu uno cántara de volumen variable en la
porción infcrior del cilindro (Figuro 29. l). Él rubo des-
ciende, con d extremo abierto hacia abajo, hacra un
lecho de polvo, que entra en el cubo rellenando la
cámara y formando un conglomerado. Para consoli-
darlo aún más se puede aplicar una fuerza de compre-
sión con el pistón. A conunuación se clcv..a todo el con·
junto del Je-cho de polvo y se coloca sobre el cuerpo de
lu cápsula. El pistón desciende y expele el congkime-
rado de polvo hacia el cuerpo de Ia cápsula. La canti-
dad de polvo uuroducid» en cada capsula puede aju~
tnrse alcern.ndo lo posición del pislÓU dentro d.l:I tubo,
t:S dec-1r. :1un1c:ntandu <> d1sn1u1uyt:"ndo el volumen de
la cán1ara, y cambiando l~l pr1.)fundictnd del lech"
de polvo.
_,,.
]. 1
Figura 29.3 Tuba dosificador o má.qou1a dosdicadora.. ZanaSt
RM63 (Jonos. 201)1: con permiso).
 CÁPSULAS DE GELATINA DURA

Este sistema probablemente es el més usado del

inundo y el más descrito en ht bibJiografia. Ejemplos de
máquinas que utilizan este sistema son:

Aiooin1i41uo 1111u111icenu:Zanasi (L\1.A), Pedini,

Macophar y Bonapace. Su producción oscila entre
5.000 y 60.000 por hora.
M(lf)imk.ntc conlnruo: ~1G2, Matic (11\·\A). Su
producción oscila catre ~u.ouu y 1 ~u.uuu p()f l\i)ffl.

J~tOn pre,uador y disco dosificoiue. El disco dosiñ-

cante forma la parte baia ele una tolva de polve giratoria
(Figura 29.4). Este disco posee una serie de agujeros
perforados con gran precisión en donde se forman con-
glomerados de polvo por acción de una serie de pis.tones
prensadores (cilindros de acero inoxidable: que desden ..
den hacia los aguj<eros o través del lecho de polvo). En
cada posición, los pistones empuiun al marerial hacia los
agujeros, formando un conglomerado antes de pasar a
la i.i¡:uiente. posición. En lu úllln1a posición, cl pistOn
empuja al conglomerado o través del disco hasta e)
cuerpo de ta cápsula. UI eaeudad de polvo en cado cáp-
sula puede variarse modificanc.Jo el grado de inserción.
de los pistones en el disco, cnrnbiando el grosor del
disco dosiftcadur )' niusrando la cantidad de pclvo en la
tolva.
Lss m6qu1nas que cmplcan este sistema son toda.s de
movimiemo mrermnemc. Ejcmplo« de este shtu:ma son
la l-loflig<r and Karg, fnbricadu por Robcrt So,ch, y lo
Shionogi Qu•licnps F-110.
Máquínas rellenadoras de cápswas
instrumentadas y simuladores
A diferencia de los méqutuns de ccmprimidos, l::a:s
1,,:iquul.\s n:llrnndora.s de cápsulus han sido insrrumen-
radns poca.i. veces. Es10 se debe u rnúlriples rnzo1,~. Las
d1)sulas se empican sólo en las índustriis formnclu1.1ca
y ahmcn1arin, a difercneiu de lo~ comprimidos, que son
amphamerue ut1hz11dos por muchas otras indusui111
pc,r lo que existe un mayor incentivo para realtzar Inves-
tig:lción básica L1. prcnsadorn de comprimidos es f:icil
de cu;1ntitiear: consta de dos sacabocados y un troquel
que admitl!fl un votumcn determinado Je nunerial. !;11
une m:i4uino eetlcnadoea de cópi.uhas existen mucl1:a1
piezas móvil~ qui: Intervienen en lo dosificación, que se=
produce a SX1rt1r de un lecho de polvo libre. Las fuerL..1.s
involucradas son pequeñas. Por todo ello, el numero de
aruculos publicados sobre éSle cerno es comparativa-
mente escaso. Las máquinas que utilizan el sistema
dosificador l,an sido las más csrudindes (Augsburgcr.
1988). Se han acoplado manémctros de tension al pis-
rón 4ul.! han permitido medir los fuerzas di: compresión,
I U-250 N, y di! eyección, 1-20 N, de los productos
lubricados. Se han utilizado transductores de distancia
para medir tos movimientos relnrivos del pistón y el
dosificador, Se han construido 1-nn,bién simuladores
para evitar .:-1 probtemn del movimieruo de las piezas de
F"lgur-a i9.4 Ml\qom cto diGCO oootr,ca.111u y pi1i1ón p,on1.:.do,.
HOlllgo1 & Ka•~ (Jone•. 2000, c,on per""'°)
lu múqufna, pero h(lsta ahora su apllcnción hn sido limi-
tada (Britten y cols., 1995).
Relleno de gránulos
Los p,·cparados formull.ldos l)Drn obccner puttoncs de
liht>n1rlón 1n1utificnd.ll surten eenteuer 1,trúnulos O boh-
cus revesudas. Estas ee rcllcnon n 1!\ClllO ln<l11s1 rinl me
d1;u1tc n,llquinrts ad:tptodt1, u usar polvo.' 111dos poseen
un biSLtn1a de do.JifiCACK>n basado en unn c{unnru con un
vonnuen f:icihi1tntc :ajustable. Los grónulua 110 se corn
primen durante el proceso de clnborl1cl6n y deben tjer
n1nnu.:niclos dentro de los dispositivo, medidores por
medios mecánicos, por .:,cmplo invirtiendo el d•>siflra·
clor o oplicnndo succ,<>n ul tul>O dosificador. Al cnleular
el pese) dc lns p11rriculas que pueden lntrodue11-¡c en u.ni
có.psuli es necesario rcali7.11r una currecc1t'>n en funcrOn
de su ton1ai\o. A difc«ncia de lo'i p11lvu,. cuyu 1nmu1\o
e~ n,ucho 1l)cnnr, loa, ¡rinu.los no pueden rellenor 1t,dt>
el csp:lcio dispo111bl1! en lo aip,ula (lch1dú a ll1ni1acioJ1c,
de c:n1p11ca1nicnto. Estt efecto e.!J moyúr cunn10 111cnor
seu el lo1n:11'u, de la c:a1~uln y mayor el dhlmetr0 de la
particuht.
Relleno de comprimidos
Los c:on·1prin11dos se coloc:1:n en uno tolv~ y si! ~-:t'-"1~1,
c~1er por tub~)b en cuyo cxm:mo u,~r1or exi.!itt> un dic;po-
sitivo que sólo ixrmire pas:ar un nUrnero dctcrminodo
dé C<.nnp,·in1idos. Estos c:ien por gr.ivc:dad denrrQ de los
cu~rpos de las e:lipsulos al pasar t'_:;tn5 bajo la tolva. La
1nny1)riD de las m•qu1nns poseen un sc:ns:<u· n,1:"cá1l1CO
c1ue se intl'uducc en la c.:ipSUltt para con1probur qut! con-

455
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
tiene el número de comprimidos deseado. Los ccmpri-
midos que se introducen en cápsulas suelen estar reves-
tidos por una película para evitar el p()ivo y su tamaño
es el adecuado poca que puedan caer libremente dcnr.ro
del cuerpo de la cápsula.
Relleno con semisótidos y liquidas
Los hquidos pueden ser fllt:iltr11!111c UuWfii..Wus cu t..iJJ·
sulas mediante bombas volumétricas Ooncs, 2001). El
problema es evirar lo fugo de líquido de lo dpsula
cerrada dc:spués del relleno. e.to puede eons<¡uirsc de
dos mancr:as, mediante In formulación o sellando la cáp-
sula. Las mezclas sernisélidns son formulaciones sólidus
1-1 1emperaturu ambtenre que pueden licuarse para el
relleno, bien mediante calentamiento de mezclas ter·
rnoreeblandecibles, o mediante agitacién de mezclas
nxotrépicas. Tras el relleno se enfrían y solidifican, o
recuperan su estudo habitual en lo cápsula, formando
un conglomerado sólido. Ambos tipos de formulación
se rellenan en forma Liquida con bombas volumétricas.
Estas formulaciones son siruitares a las que se introdu-
cen en las c:ipsulas de gelatina blanda, aunque difieren
en un aspecto unportanrc: sus puntos de fusión pueden
ser superiores: a 35 4C, que es el m.iximo para las cápsu-
las de gelatina blanda, ya que es ésa la temperatura
empicada por los rodillos de sellado durante su fabrica-
cíón. Los líquidos no acuosos que sean móviles a tem-
peratura ambiente obligan al sellado de las cápsules tras
su relleno. El método industrialmente aceptado para
hacerte e<,nsiltc en sellar la tapa al cuerpo aplicando
,,n~ ..nluriñn rlr s~lrui11:1 :.lr(~dt-dor del ~lffl de 12 e.Ar ..
sula después de rellenarla. Una vez seca, esta solución
forma un cierre hermético que evita fugas de líquido,
rnarnicne k>s olores dentro de In cá¡,sul11 y reduce signí·
ücetivamcrue la perrncación de oxiacno en el contenido,
protcgicndolo de lo oxidación. Un ejemplo de este tipo
di! 1,164uinns son las de Shh1nog.i Qualicaps Hicapseal,
que pueden procesar 10.000 a 100.000 pOr hora.
FORMULACIÓN
Todas 13.S Icrmuluciones para rellenar cápsulas deben
cumplir una serie de requisitos b:i!>iC:t)S:
J. Deben poderse rellenar uniformemente, dando
lugar a un producto estable.
2. Deben liberar su contenido active en fonn-a
disponible para su absorción por el paciente.
3. Deben cumplir los requisitos de las farmacopeas
y de lss autoridades competentes, por ejemplo
las pruebas de- disolución.
Para formular raclonalmeute es necesarro tener en
cuenta la mecánica de las máquinas rellenadoras y
cómo manejen c,u.la tipo de producto.
456
Formulación en polvo
La mayoría de los productos que se introducen en c:ip-
sulas están formulados en polvo. Los polvos son típi ...
cumcnte mezclas del ingredierue activo con una com-
binación de varios tipos de exciplemes (Jones, 1995;
11lblo 29.4). Los seleccionado, dependen de varios fac-
rores:
Propiedades d.:l fármaco activo
Su dosis, solubilidad, tamaño y formo de panículo
Ta1nai\o de lo cápsula a rcllcnor
l!sLc úlcimo f:aclor define cl espacio hbre disponible:
dentro de la eáP<ula paro el formulador Ooncs, 1998).
Los compuestos acrívos más fáciles de formular son los
potentes :i baja dosis, ya que en la formulación final
ocupan sólo un pequeño porcentaje del volumen total
( <20%) y, por tanto, las propiedades de la mezcla
dependerán de los excipientes empleados, mientras que
los compuestos con una dosis unitaria maycr, por ejem-
plo 500 mg de un antibiótico, dejan poco espacio libre
denrro de la cipsuls y los excipientes escogidos deben
producir su efecto 3 bajas concemrecicnes (<5%), por
lo que las propiedades de la me-tela dependerán de las
del ingrediente activo.
Formulación para facilitar el relleno
En la formul3cióo en polvo influyen tres factores princi-
pales:
Buen flujo (empicando diluyentes de alta fluencia )'
deslizanrcs).
Aukncia de. adhesión (empicando Iubncsmes).
Cohesién (diluyente formudor de conglomerados).
el factor que m,ls coruribuye ni llenado uniforme de las
e:ipsulas es el buen Oujo del polvo. E.10 se debe I que el
lecho de polvo, a partir del cual se mide la dosis, debe
ser homogéneo y debe empaquetarse de forma reprodu-
cible para que el contenido de las cápsulas set uni-
Tabla 29,4 npos de excfpientcs utlllzados
en lila cipsutas rellenas de polvo
Disolventes, con capacidad de iormar aglomerados
Lubricantes, para reducir la adhe$110n del polvo a los
metates
Deslizantes. para mejorar la circulación del poM)
Humectantes. para fa,.'Orecer la penetración del agua
Oesinteg:rantes. para facilitar ta rotura de la masa de
jlOlw
Estabíliz.anles. para mejorar la eslablhdad d9' pmduCtO
 CAPSULAS DE GELATINA DURA

forme. El relleno e, reallzsdc por dllpo;itivos mecáni- 7

cos de las máqulnns rellenudoras. Las su.stanc1as activas
~
a baja dosis fluyen bien tras mezclad~ con diluyentes 8 6
de aíra fluencia, por ejemplo lactosa. El diluyente se
escoge también por sus propiedades formadoras de "' E
5
<>

i •
aglomerados: los más utilizados son lacrosa, almidón
de maíz y celulosa microcriscalintt. Cuando el espacio es

l
limitado se añaden deslizantes, que son materiales que
redu\."CII la f1 lcción entre 111, par ocutas, como silicio
coloidal a1\hjdro1 o lubricantes, que son materiales que
reducen la adhesión del polvo :1 los metales, por ejemplo
..
0
e
3

estearato de magnesio, para aumentar la eficiencia de :g 2

los dispositivos dosificadores. Ambos tipos de sustancias
actúan revistiendo la superficie de los otros ingredien-
tes, por lo que: a) añadirlos al conjunto del polvo ejercen
..
;!,
E
~ 1
un efecto significativo sobre sus propiedades.
{j
o Tiempo (h)

Formulación para facilitar la liberación o 123456 7 8 9 10 11 12

de los ingredientes activos

El primer p!!SO pata la liberación del ingrediente activo
es la desintegraciónde la pared de la cápsula. Cuando las
oipsutas se encuentran en un liquido adecuado a ternpe-
rarura corporal (37 ºC) lo gelatina comíenaa a disolverse
y en J minuto la pared se rompe, gcncrolmence por los
extremos. Si el producto esró. bien formulado, el come ..
nido eornenzará a salir untes de que roda la gelutina se:
haya disuelto. Las pruebas de desintegración y disolu-
ción oficiales fueron diseñadas originalmente para com-
primidos. L3s cápsulas presentan propiedades fislcas
muy distintas )r, tras vaciarse el contenido, las piezas de
~latina. restantes se adhieren fuertemente a l:is superfi-
cies mct:ilica.s y pueden alterar 1«1 criterios de valoro·
ción de lo prueba.
La b1bliografia aflrmu que el paso controlador de la
vetocided de desintegración de la cápsula y de la hbera-
c1ón del producto es la formulación del contenido, lo
ideal es que éste sea hidrótilo )' dispersable (Jones.
1987). Los factores que pueden modificarse para que
los ingredientes activos sean fácilmente disponibles
dependen de $U8 propiedades y de las de los exeipierues
uulizados. Los ingrcdi..:nres activos poseen unas propic ..
dades fisicoqulmicua tija, que, salvo el como.no de la par-
tiQJl.a> quedan fuera del control del Íórmulodor.
Se ha demostrado que el tamaño de partícula influye
sobre la velocidad de absorción de varios compuestos.
Se introdujeron e11 cápsulas eres tamaños de partícula
diferentes de sutñsoxszot (figura '29.5) y S< sdminisua-
ron o perros; la purticuln más pequeña proporcionó el
pico de concentmctón phu11ndtica nl!&s oho. &to puede
cxplic:a~c sunplcmente por el hecho de que t~ velocidad
de solucion es direcrumente proporcional a lo superfl-
cie de las partículas: cuanto menor sea la parricu!a,
nt3.)\1r es la superficie relativa. Sin embargo, esto no es
una panacea para los problemas de formulación, puesto
que las partículas pcquenus uenden a agregarse y el
efecto Sé pierde. Si! ha demostrado que cl principal factor
relacionado con el mmnño de la particul:1 Q la -superficie
0---0 Muestra A { 1, 7 .um)
O D MuestraB (39¡1m)
6 6 Muestrae (95 ¡,m)
Figuro 29.5 Eloclo oel 1amal\ode parllcul• sobro la
bóXlosponlbl1d0d (~ Fincho, y cols .. 1965: con perlNSO)
eficuz-, o superficie del producto activo accesible al
liquido de disolución. Su valor depende del empaqueta-
mienro de las partículas y mide la facilidad con la que el
liquido penetra en la masa,
L.os diluyentes suelen ser los excipientes presentes a
1nnyor concentración en uno foemufnclén. Cl3s1en.mcntc
se bun definido come materiales inertes que se ai\a.de.n
a una mezcla para aumentar su mase ::i una C3ntid3d
más manejable. Aunque son relativameme inertes desde
el punte de vista quunico, intervienen en la liberación.
Esto se demostré por primera vez en Australia a finales
de la década de 1960. Se refcrmuló una cápsula que
contenía d1f.:nilhid:an1oinfi* tármnco empicado para el
tratamiento crónico de la c:pilc::pi.i11. El diluyente utili-
zado, bUlíuto cálcico, se sustituyó por lucrosa En los
meses eiguiemee o ~"' cambil1 i.~ pr-odujo I.Ul U;u:nati\lO
aumento de efectos secundarios similares a una sobre-
dosis del producto. Se demostró que el cambio había
alterado significativamente la biodisponibilidad del
compuesto activo (Figura 29.6). El cambio a lactosa
numeere mucho la concentración sanguincn del (;ir,.
muco. prob~1bltmen1e porque la lactosa S\! d1suelw con
rnp1doz y el sulfato cllcico no.
Desde entonces se h:1 <>bscr\11.1do este 1ni,mo ícnO--
meno con otros compuestos activos. El diluyente
en,pl<::.do d~be ~ersc teniendo en cuenca la solubi-
lidad del c.ompuesl'O aCU\."O. Si se añ:.dc: un dilu)'i"nte
soluble, como lactosa, il un compuc:titu pu1.:u ~ulublt: u
insoluble, l:1 m:.~ de polvo será m:\s hidrófila y se rorn-
pc:ró con mayor rapidez ~\I dcsin1c¡:trorsc lo c:ípsul:a.

457
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

°'.....,..
ClantOina
Oilénitr)i·
dantoína
01lenllhi•
danloina
huyeron a 13 humectación 111á$ lenta de I;, masa de
polvo. Sin embargo, los aditivos hidrófobos no siempre
(laclosa) (CoSO,) {lactosa)
son perjudiciales, ya que reducen la ccbevión de 1:. mas;¡
t _J .. -~
..
de polvo. Esto fue demostrado pvr primera vez por
.e, 30
.,,•~ Nokn¡¡owa y cols. (1980), que estaban estudiando lo
.s 25
,.. ~
disolución de diícrtntci l-an,aiio, de partícula de- rif;un-

Ji
nicinu, con y sin estcurutc de mugncsic (Fig~ 29.8).
~
18 20 ,,' Observaron que en el caso di: las partículas 111:is ¡r-Jnde!l

~-
:! ( t 80·355 ¡,m), I• ddición de es1earato de magnesio
o 15 30 reducía la velocidad, pero en el caso de la.s particu1ll!I

j 10
5
20
10
i
mát pequeña, ( <75 Jtn1), la nun,i:ntaba.
que el estearaio de rnagnesiu reduce lu coh\.-sión de los
Esto se debe ..

partículas pcqucl'l1s, con lo que se extienden m.\, ripidn·

,5
o . .,,...
Oías 8 16 24 32
Figura 29.6 Efecto dél diSOlvente sobre la bllocisponíbilidad
(segün Tyrer y cois , 1970: con permiso).
También puede ocurrir Jo contrario: es preferible mez-
ciar los compuestos íácilmerue solubles con diluyentes
Insolubles, como almidón o celulosa microcristalina,
debido a que ayudan a la masa de polvo a romperse sin
interferir con su solubilidad en el medio.
Algunos excipientes, como los lubricantes y deslizan·
tes, se añaden a las formulaciones para mejorar las pro·
piedades del relleno, pero a veces pueden influir sobre la
liberación. Lo más importarue es evitar materiales que
tiendan a hacer Ia masa n1:is hidrQfoba. El lubricante
más utilizado para elaborar cápsulas y compñmidos es
eottl'!!lr.tto rt,- m:,sn-i(' $i11:1111on,;i y N"I\: ( l 072) "tuJ.i.il-
ron la \.'clocid3d de disolución de formul:acionct de; clor-
diucepéxido con tres ccnccntrnciones de: estcarnto de
mugncseo, O~, 1 % y 5% (Figura 29.7). Observaron que
la vclocsded de disolución disminuio mucho al numen-
Lar l:J concemracié« de cstcarero de magnesio y lo utrí-
100
o mente por el medio de disolucróo que el m11tcn:.I no
lubricado. Au~buq;c:r y cots. ( J 988) ~1.tud1:1ron el ,is-
o 8
terna l1idrocknoú:.cida, celulosa mlcrocraaalina y diversas
concenuaciones de estearato de magnesio (Fte1,1ro 2Q. t))
Rcllcncron las eápsulns con uno máquina instrumen-
rada cmp1enndo la mismA fi1er1.J1de compresió» y obscr-
varon que :al aumeruar la conccruración de c:stcaratu de
magnesio la velocidad di: disvlución m~Jvr:tbi hasta uno
concenrración de alrededor del 1 % p/v y luego dísmí-
nula. Estabk:cie:ron una relación entre esto y la dureza
del aglomerado de polvo, que seguía un p3UOO sunilar,
haciéndose más blando, es decir, mas fácil de r()mperl al
aumentar 13 ccncernración de lubricante, Por encima del
1 % el aglomerado S< hnce demasiado hidrófobo y ser
más eblando- no Jo compensa.
El aumento de ro utilízación de pruebas de disolución
corno control de C'Jtida<l ha h1:d10 que los productos se
formulen teniendo en cuenta sobre todo este factor. E~tv
i~ h" Jogrado d\! dCM mndo~: nñndi~ndo &ur(;u:ttU.'lt<:,o
desnuegmmes, Varios invcsugudcres han mudiudo In
adición de un agente humccuúuc, launl ,ullJtU wJ1\:v,
La utilización de: u11 diluyente soluble JUnlo con launl
i.uJfalo b()d1co al 1 % dio los meiores rcituhod~ c1•n ffir-
macos J>C}Q.) $0lubles. Antes no se uñadlun nuncu destn ..
tegrnntesa lo, fcrrnulnclone, en cápsula ya que el almi-
dón, que era el dcsintc¡;r=inlc mis utilizado en los
con11>ri1nidw,,, no funcicnn bien en lns cnpsul8'. Esro '>(!
1-. debe a que el :a¡lomcr:ido de polvo c1 mucho rncnos

80
100
,..-.=··"'··"·..----
160-355 l'ffi
< 75 ¡1m
60 ao
.~ 60 .. ..... -•180•3SS t,1m .. E._.l
g
.. .. ~·"·
",! 40 -
i5 _.,,,./
20
5%

o 10 20 30
lléffl¡)O(M,n)
Figura 29.7 Electo dél lubric.antl'.t sobre la lit>éraOOn dél Figura. 29.8 Eteao oet lubnc:anle sobre ta IIOeradón ;n WIO
tngrec:heole ac!I'~ (según Sirnrnons y cols.. 1972. con pe,m,so). 00 nlal11pClna (sep N.akagama y co(s , : 980; con perm.so)

458

-

45~ 60-
4()
50-
35
230
§. 25
j~
10 10
s l"ormulacióñ lden.t paru el reueuu )' la li1Jc1ui..iófa.
0,5 1 1,5 ºo 50 100
Esleara10óe magnesio .. oureza .. del
('-) congloroora<lo (O)
Figura. 2'9.9 E•oeto del lubócanle soore la l!bert1oón in \lfr10 oe
toidlodoloc'"""'8 (segun Bo1:olllkis y coíe., 19112: con permloo).
compacto que un comprimido y el almidón no se hin-ch:a
lo suñcienre como para romperlo. 1\.lñs recientemente se
hon inu-<xlucido ""'PP"'''"·-:i:,1taera1,tes» que se hin-
chan multiplicando su tamaño varias veces al absurbér
agua, por ejemplo gficolete sódico de almidón y croscar-
melosa, o que actúan corno mechas, atrayendo aguo al
interior del aglomerado, por ejemplo crospovrdone.
Es•as occionc:s son i,.uJicu:nu:s como para aytador a rom-
pcr el 1glomerado de la cápsula. El desirncgrarue clq¡,do
depcndcri de la solubilidad del compuesto activo y del
díluyente, que condicionarán sí la principal fuerza nece-
saria para 1-a rotura es la hinchazón o la entrada de agua
por 19 mecha (Botz0lakis y Augsburger, 1988).
Optimización de la formulación
El íormul2.dor tiene que elaborar un producto que rc:úna
tre> obietivos. A ,·tcc:s C:.,os son contradictcrios entre: si·
por ejemplo, e; necesario añadir más lubricante hidró-
fobo para mejorar el rendimiento Je la máquina rt:lle.na ..
dora, perO esto puede: interferir con la liberación. Por
tanto, durante la fase de: desarrollo la formulación debe
ser perfeccionada de modo que se adapte a los objetivos
del produao. Paro ello se pueden utilizar diversos instru-
mentos estadisticos basados en experimentos de análisis
de 13 varianci:a capaces de identificor tn contribución de
calla excipiente)' proceso al rendimiento del producto,
por ejemplo I• umfornudsd del relleno y del eonte-
rudo, la velocidad de disolución, In desintegración,
provecho, etc. (Armstrong y jumes, l 99b).
Los últimos sistemas iníormáucos para ayudar al for ..
mulador son -sistcmas expertos- basados en redes neu-
rales acopladas a una base de información (La1 y coís.,
1996). Los aisremas se dcsnrrullan uulizando reglas
c~tablce1das ::a par1ir de In experiencin y la invcsrigacien,
Pcrmi1tn que el formulador introduzca en el sistema ,~
car.actcrislk.a~lt del mgredicncc activo y t!I tipo de pro-
dueto que le ¡¡w.1..1.ria elaborne. f!l sistcn,a su~1t:n: pos1 ..
bles formul:u:iones paro probar, De este modo se reduce
sigmficarivamente el riempo de desarrolle de un nuevo
producto.
CÁPSUlAS DE GElATINA DURA
En resumen, los principales factores implicados en la
liberación de las fonnulacioncs en polvo son:
Ingredseute activo, rnrnaño ideal de particula.
li. \asa hidrófil:a, solubilidad relativa del compuesto
activo y loa exclpiemes.
Adyuvante de I~ di1oluci6n, humecrame,
supcrdesintegrunte.
Formulación para determinar el lugar
de liberación
a\\trchos productos estén formulados para hbcn.r au
contenido eu el c1tómngo. Sin emburgo, éste non, ssem ..
pre el mejor lu1,4:11· para 1~ nb,oreión del ;ntttdicnrc
activa y lo forrnulnción de l:.is t~v)ula~ puc<lc man,pu ..
larse fáo.lntcntc ptltll que liberen su contenido en otra.,
partes del tubo digestivo (joncs, 199 l).
Un orobtema frecuenie con las formas farmaU.uticas
orales es hacerlas fáciles de erogar. AJ~wus personas tie-
nen grandes dificultades para ello porque el l)t0Ce$O no
es un refleio y esta controlado por el si,tcma nervieso
cerural. La cRp,uln posee unn forn10 adaptada pan la
devluci6n. ya que la lengua la nlincA nuromáticamcn,c,
con el eje largo dir;gtdo hnciu lo .:urvunt:a. Actualn.lc:ntc
muchos comprinudos se elaboran con c..,t.a formo pllru
facaletar su deglución. Un consejo po.ra los p:,u:u:OtQ con
dificultades degluiorlas es que traguen la medic:aciOn de
pie o sernsdos, para aprovechar :11 má.'Cimo la gravedad,
y que beban un trago de agua pa~ lubricar la fañngc
Debee beber un poco de agua y mantenerlo en In boca.
Luego deben colocarse In cápsuln en la boca e inclinar l:t
cabcTa hKia delante. ()e este nlodo, la ~-j,p,ut-;1 notara
en el oguu huciu tu zot'lu po~lcrivr de la boca y saJ e.lc\'11.r
lo c•beza el bolo de a~uá y lo cnp,uln d<Scendenln budo
el c>tómogo.
La liberación del ingrcdh::nte activo ~ el estómago
puede modificnrse: de varias maneras. Se: ha $ugerido
que: p:ira algunos compuestos el mtjur modo de mcj,of3.r
su :.bsorciOn es rcccner la formo filrmacf:ulica en el estó-
mago para que se disuclV3 Jcnca,ncnlc y libttt et Dujo
conunuo de solución hncin ln8 11uesr1nos. Se: hin cllbo-
~do FCapsuli~ Ovtantc:i• ql.lt cnnli\'.ncn d1v1;r.t0:t pola-
meros bidn\lihn•, .:01110 1nctilccluJos,1, y ~ h1nchun al
contocta.r con el agua, formandu UJ'la masa que puede
flotar en el liquido gástrico. t\Jgunos compuesto, t,0n
destruidos por el pH ácido, por lo que es ttc:cesario foc-
mular productos enti!ricos, revistiendo la capsula con
unn película cn1~ríca, con10 si íueta un comprimido, o
forrnulando el cont~nido en forma de gttinulos y CC\'is-
ácndo )os gr:inulos cc)n un polímero cnt~ríco.
Se ha escrito 1nucho sobre las vcntujas o ddvcnt.a,as de
la elaboración di.' lns for1nn1> furmocéuticas de hbc:r.ación
pruk.>ng-:ida en l'on·uu 11,onl'llíticn () ,nultip:H"tit.'Ul:ada. El
consenso :;iClUOI se Í11clinn P'-lr las mult1p.irt1culad.as, ya
que avnnzai1 m:Js oll:i del cstóm;1go rdp1damentc cuando
la cápsuJa se dcsin,~gr:i y no quedan ~terud.as durante
459
 OISENO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACEUTICAS

un tiempo variable, como sucede con los produr:tos piración. Cuando ti paciente respira, el Oujo aéreo rur-
monolíticos. También evitan el riesgo de que lo dosis se bulenro des.aloja 111 partículas porradoras (s1 están
vacié codo a la vez, lo que podrin dar lug:ir a problemas presentes) y el pol,o acuvo es mhalado hacia 1()) pul-
de irritación gó.scrica. mones. El $is,cma presento sobre los aerosoles la ven-
Determinados compuestos se absorben sólo en legn- tai• aftodido de que el paciente puede ver cuán, ..
res concretos del intestino, Si se conoce cuál es la zona, dosis se han odministrodo contando el número de cAp·
se puede desarrollar una íormulación que libere su con· sulas restantes
tenido en esa región, Actualmente existe un aran intcn:s
por dirigir compuestos a la Porción distal dcl lncc.-tinu.
Esto se ha logrado de dos formas. Se pueden formular
productos de Iiberación prolongada. e introducirlos en REFERENCIAS
una cápsula con revestimiento entérico, por ejemplo
Colpermin (Pharmacia Upjohn), un dpsula de revestí-
miento entérico rellenada con una formulación de libe-
Arm«rong, N.A. ond Jom<s. K.C. (1996) f'f"'""""""'""
up,rim#11al d#J"gn and inur;,rtuwt;,,,. Taylor & Fr.mcis.
roción prolongada a base de aceite de menta. La cápsula
se desintegra en el duodeno y libero lentamente el aceite
L.ondon.
Augsbut¡tr, LL (1988) S.T.r """""°• 4, 11~·122
Bo«ol•kis,J.E. ond Aui:sbur.:<r, LL (1988) J. /'Mm,,
de menta, que actúa corno relajante del músculo liso
mientras recorre el resto del tubo digesuvc. Se han pre- P1ear"1UIC411., 36, 77-84.
Brntcn, J R • R.arnc:11, 1\i i., Arn1,tl"tll'tg, N.A. ( l 99S) Pb.,r,,._
parado también productos revestidos con polímeros R<!J., I?, 196 200.
entéricos 1ol'uble:s 1ólo Q pH superiores. de 6.7. Este pH Chlw.le, I . .Jones, 8.E., Podc:zock, !'.,e,,,,,.,"""""· Bu/1.,
no se: nlcanza hasta lns porciones dis1alcs del íntcsuno 2000 (10 ptc,s).
delgado, por Jo que el contenido 8C líbcr.1 en ionu m:i, Flnch<r,J.H.,Ad.>nu, 11.M ond Ocal, H M (196\)J '""""'
distnlcs. Acrualrnente muchos product~ qulmlcos nue- s«, 54, 704-708.
vos son proteínas o pollpéptidos, }' para poder odminiJ· j;¡n<S, B.E. (1987) S.T.P. Pli••""'• J, 777 78).
u11rlos por via oral et necesario que llegue huta el colon, Joncs, 0.lt {1991) s:r:v. ,.,,.*"""" I'rn1,yi,a, 2} 128-13<1.
evitando las enzimas proteclhícas del estómago y del Jonu, B.E. (199)) Pli••"'-T«h.lnt S('), 14-20
intestino delgndo. Los mecanismos de liberación para
Joncs, R.E. {1?95) Pltar1n. Tah. 1-~, 7(10), 25, 28-30, J,I
Iones, B.E. (1998) S.T.P. Pllarma&i, 8(S), :!77-28).
estas cápsulas se basan en el ambiente colónico, por ]ones, 8.E. (200 I) H•nl copsuk& In: Swart,ridt, J. ond
ejemplo revestimientos que son rotos por enzimas espe- Bo)'l:in. J.C. (eds) ~la o/ l'lutrma-ti<•f TtduMlogy,
ciíicas del colon o por la p.rcsión (Negara y jones, 2001). 2nd edn. Vol. 1 Martd Odr.ka, ~C'\\· Yont.
No todas las cápsulas adminístradas por vte Or!\I van jones, R.T. (1987) G•brin sirucrurc end mnnufactutt 4nd
<lirig1da.:; .il cubo d1gcs,ivo. Hc11:t: aiius que se eurpleau Gelatin phY5ical :l.t\d chffll.ical propcrtia. In.: RidC'"3Y K.
con éxito cápsulas para la inhulación de productos. El (•d) HardCapru/a, ~ mu!Ttdmo/no•.
ingrediente activo, que es rnicronizado, se introduce Philrm:1ceud01I Pn!S.1. LonOOn. Ch.s 2 & 3.
L:d, S•• Podcttdr., F, Nt\\'t"'n, J 1\t, ~umemtl, R (tQ(Jb)
en la c:ípsula dispersado en una partícula portadora o Pliar11t.TttA. F.J,m~,8(9), 60, b2, f>.11 bó, b8
101 cual, La conrido<I introducida en uno cOpsulo es Napuo, S ond JOn<S, BE. (2001) p.,,,.,,,,,,.
Rn.• S(l),
mucho menor que en otros tipos de producto, tipica- 41 ~6.
mente menor de 25 mg. Estos formutneiones se relle- Nak::apY3, l-1., ~1ohri, K, NnkMl\1ma. K, S,-,1m(\fC\ 1
non con m~quinas au101nAt1cas dotadas de duposmvos (1980) Y.iA'IJ'lk• Z.Wh,, 100, 1111 1117
mlcrodostflcadcres y el producto se administra con un Ogura, T and 1\iJilluun, S. (1998) Ph..lrm. T<..h. 6~.
10(11), 12, }4, 16, 40, 42.
inhalador especial. Se coloca la cápsuln en el dispos» Sunmon'l, O.L,. Frcdu~tlc, i\t., Rara, R.J. (..,,en, W.S. ;&u\l
tivo y se libera el polvo que contiene abriendo lo cáp- P:,1cl. N.K. (1972) C.on.J. Plr.u,n. Sd., 7, 6~-65.
sula en dos mitades o puncionando la cápsula con una Tv,c,. 1 M .. Ea<k. M.I .. Suthcrtwd. I..\L. Hoocw. W.D.
aguja punuaguda. El disposiuvo es acnvado por la res- (1970) 8r. ,\fol.]., IV, 271-27)

460

-
 30
Cápsulas de gelatina blanda
Keith Hutchison y Josephine Ferdinando
ÍNDICE DEL CAPinJLO
lutroducción 4&1
Ooscrlpclón de la presentación en cáp1ul&1
de galatlna blanda (gales blandos) 462
Razones para elegir las cápsulas de gelatina
blanda como forma farmacéutJas 463
Mejo<a de la abdlordóndel lármaco 463
Aumento de la wtocidad de ab5oraón 463
Aumento de la biodisponibilidad 463
Disminución de la variabilidad plasmálica 464
Cumpíwrientolerapéutico por parta del paciente
y prefefl!ncias del usuario 464
Seguridad para fálmacos po1entes
y cirotó><lcos 464
Aceiles y fármacos de l)<lllo de fusión bajo 464
Unolotmldad de la dOsis de fármacosde -
baja 465
Estabifo<lad del prOdVCIO 465
Fabricación de las cápsulH de gelotlna
blanda 465
Formulación de las cápsulas
de gelallna blanda 467
Fonnulaclón de la Clberta de gelabna. 467
Gelal,na 467
INTRODUCCIÓN
El tC'rmino-cápsula di: ¡cl"ltin:t bland:1• se suele abrevmr
como ,i:,,101 blandes».
Cuando los formulndorc~r:1rmaccuucos se enfrenta·
ron al reto de d~ñat una forma íarmncéuuca oral pnra
adm1ni3,uur farnuros, l!Xbtía.n vuuu l)'O!'tibtlid:1<lc,. 6.n
l<X ú1tim~ años, IJS nuevas 1nolcculas furmnr:ológicas
ban tendido a ser lTUlS hidrófobas y. por tanto, menos
PlaSlifieanlOS 467
Agua 468
C<llo<Mlos.'Ol)8Clllean!OS 468
Proplodados do las ~ulas de geillliM
blanda 468
1'9r,,,.abo11Clad 01 oxigeno 483
Conterida "'5lelool de agua 468
Formulación de los maloriolos do rofl<IOO
de laS cápsulas de gelatina bCandl. 469
Tipos do mauicos para cápsulas de gelabna
blanda 469
Líquidos tipófilos/aceites 469
Líquidos hidrófilos 469
Aceitesa01~toc 469
Sistemas de microemufsión
y MnO<!fflUISlón 469
Suspensiones 470
Sistemas de tipdllols 470
Formulación con slslemas de lipóllsis 470
Conslden1clonos sobte la calidad
del produclo 471
Especfflco(llón do lo6 lngrodion1es 471
ConltOlff ouranie la elaboración 472
Conlrokls sollfO el prod\Jc:10 hnaUzodo • 72
Referencias 4·72
solubles en sistemas acuosos. Cada vez es más dificil
formular los fármacos poco hidrosolubles en productos
que faciliten uno hberncron completa y una buena
absorción. Uno de los mejores métodos para resolver
este problema es desarrollar una formulación líquid;a
que contenga el ftirmac:o. Las c:ipsulas de getnnna
blandJ permiten con~rtlr t$tO termulu ttqurdn en uno
fonn:1 ínrmuc:Cucic::::i •ólid.a.
Este capitule explica los motivos por tos que se
escoge una formulaciónen cápsulas de gt:latina blanda,
cómo se formulan y cómo se elaboran.
461
 DISEÑO V FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

gomas aun 013s pequeñas, del orden de nanómetros, tu

DESCRIPCIÓN DE LA PRESENTACIÓN
EN CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA
(GELES BLANDOS)
Las cápsulas de g1:J-atina blanda esuiu formadas por uno
matriz liquida o semisólidn dentro de un:a cubierta
externa de gclo1ún,, di; \10;.1 soln pict:a (Figura )0.1 ). Lo~
inarcd1cnt.:s M>hdos o tempcruurra ambiente también
pueden ser introducidos en c4psulai. de gelat1n;a blanda,
siempre que sean al menos scmisólidos por dcbaio de
unos 4.5 ºC. El compuesto fu1·1n:icoló¡ico puede estar
disuelto o suspendido en lu 1norriz de lo cá¡ttula. Ln
1natr1z puede ser hidrófila (p. e] •• polierilenglicolcs) o
lipófila (p. ei., aceites vegetales de rriglicéridos). De
hecho, en muchas fcrrnuleciones la mamz puede ser
una 1ne:1.da de ingredientes hidrófilos y hpóhlo$.
En los ül,inlos años se han hecho grandes svances en
J::i formulación de matrices para cápsulas de gelarinn
blando (Figura 30.1 }. Entre ellas se encuentran micro-
emulsiones )' nanoenu..dsiones encapsuladas en forma de
preconcenrrados en las cápsulas de gelatina blando. El
término -preconcenrrado» significa que la matriz de )3
cápsula de ge!Qcin:1 blanda C$ una combinación de líqui-
dos lipófilos e hidrófilos, ademés de surfacremes, que
tras la administración oral se dispersan formando, por
ejemplo, una microemulsién. Si la dispersión da lugar a
dispersión se conoce corno nanoemulsión.
La cubierta de In$ cápsulas de gelatina blanda está
elaborada con gelatina, aguu y un plasrificarne. Puede
ser transparente u opaca y, si se desea, se le puede <lar
color v sabor, !'fo precisa conser vantes debido u lu bnjo
actividad hidricn en el producto ílnol. Las clpsuln, de
se-latina blanda pueden rC\.fCSt11·Jc: con u11 rn.1tcr1al
t:fltCIV-l~~lCUlC: U de hln:11.11,.ióu lt:WJÜ1.u..lu. AUII\IUC se
pueden elaborar prácncamcntc con cualquac.r íorma, l3i.
cUp,ulii; de acl::.tin2blunda uruh:s suelen ser O\"Dlndus u
nharg;adas.
Las cópsul11s de ,elatinu blnndo pueden fomullnr,c y
elnbcraree daedo lugar a diferentes 11iJtc1n:.1, de: adnn
nis1racn}n de mnnacos:
Cápsulas de gelorina blondo cmlcs con soluciones o
suspensiones qUt: liberan w coneerueíc e11 C'! ~tóma¡o
a partir de una. fomt3 funnacéuiica cómoda y fácil de
tnignr (Figura 30.2) Esta es fa forma n\ás Cttc:ucntc:
de gel blando.. como se dijo antes.
Cápsulas de gelatina blanda rnusticables, con una
envoltura muy aromatizada que se mastica para
liberar la matriz que contiene el liquido con el
fármaco. EJ fármaco o los fármacos pueden estar
presentes tanto en la envoltura como en la matriz,
Cápsulas de gelarina blanda para chupar,
coruistcntcs ro una cubierta de gelauna que

<;APSULA OE lltLAIINA IJl.ANUA

. SolJoón del tarrneco Solución dol fó, n'll.100

Mattlz 1n1erna tipóltlo. Mturlz lntorna hidró1 la.

SCluoótt o su!,pen5'6n del tarma,co

en matn: bpófikl o hidrófila con
revestimién10 entérico o de libemc.on
<él.é:'lrefáda

Sespensaón ooi tarmaco

I
Su1pél\Si6n del fármaco

..... ..·,·'....
~tatrlZ interna lipóhla M.atr,z 101a(na lltdróflt.a
Pelicw <le revesarmentc

•• ••
,
••
~

Figura 30.1 Esquema de las dlle1en1es fCNmuiac.ones de cápsulas de gct1at11\a b&anda

462

Figura 30.2 Cá¡>solasde gelaana - ttagables.
contiene la medicación aromatizada para chupar, y
dentro una matriz liquida o simplemente aire.
Cápsulas de gelatina blanda •pa.rtJ abri,.., dotadas de
una pestaña que se puede arrancar o corcar pata
acceder al materia) del interior. Este tipo de
cápsulas de gelatina blanda pueden ser muy útiles
para dosificar medicaciones tópicas, inhalaciones, e
incluso pura la dosificación oral de productos
pediátricos (Figuro 30.3).
Cápsulas de gelatina blanda derreríble, dise:ñ3dtts en
forma de pesarios o supcshorics de cómoda
administración para el paciente.
RAZONES PARA ELEGIR
LAS CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA
COMO FORMA FARMACÉUTICA
Existen numerosas rozones par.a escoger como forma
íor1nacéutica n1á11 adecuada las c:-iipsulas de ¡cl:1un:a
blando. r.s,os motivo, se re,umen en la Tablo 30.1. En
la nmycrin de los casos I:,. prancipa.l razhn es mejorar 13
absorción del i:lrmoco (Ferdmando,2000). San cmbru¡o,
hu.yque 1cncr en cuento las detnás razones se9'.aladas ya
que, por separado o en conjunto, son factores unportan-
tes paro lo selección de csre sistema de admini.srraci6n.
Mejora de la absorción del fármaco
Aumento de la velocidadde absorción
La Iormulución di: las cápsulas de gelauna blanda ha
expcrirneruado grandes avances pata hacer frente a
divcraoa prcblcmaa de ab:,orción de 10,1 fi:nnAcoo. Uno
de los: mejores rnéroríos es la presenracién dcl fármaco
en tOrma de solución que facilite su rápida absorción en
el rubo digesnvo, Para ello se puede empicar una matriz
de solución de fármaco en uoa cápsula de gclaúna
blanda; de esté modo se consigue una absorción signifi-
cativamcrue más cipida que con oiras formas farmacéu-
ricas orales sólidas, como los comprimidos. Esto se debe
a que lo velocidad de absorción de un fármaco poco
soluble a partir de una formulacsén en comprimido se ve-
limitada por la necesidad de: que este se desintegre en
gránulos antes de que el fármaco se disuel\·a en el líquido
gasrrouuesunal. Con las cápsulas de g:el3tina blanda con
solución, Ju cubierta se rompe en unos minutos )' libera
In solución farnlacológ1ca; esta solucion contiene un
CÁPSULAS oe GELATINA BLANDA
vehículo hidrófilo o fácilmcnrc dispers.able que acelera la
velocidad de absorción. Esto puede ser útil a) por razo-
nes rerapéuticas, por ejemplo en el trntorniento de la
migm"n o el dolor ugudo, o b) cuando la rcgiOn ab.sor-
tiva o eventana de ebsorcióm del tubo digesuvo ,e.11 limi-
rada. La Figura 30.4 muestro el aumento de velocidnd
que puede conseguir utilizando cápsulas de gelatina
blanda con solución en vez de comprimidos.
Aumento de la blodlsponibilidad
Ademas de aumenrnr la velocidad de absorción, las cap-
sulas de gelatina blanda pueden mejorar también su
magnitud. Esto afecta sobre todo a Jos fármacos hidrófo-
bos de peso molecular reluuvarneure grande. Un ejem-
plo es el mhibidcr de lo proteasa suquinavir, que se ha
formulado en cápsula de gelanna blanda con una se-
lución (Perry y Noble:, 1988). L:, formul•<iún en cáp-
sula de gelatina blanda con solución ha logrado triplicar
In biodisponibilldad di! saquinavir, ,nedida a trav¿-t del
área bajo la curva de concentrncién-uempc (ABC}, re, ..
pecto a tia formulación en c3psula, de. gelotino dura.
Alg\lnos ft\rmucos pueden solub1hursc en un ,·chicu-
lo c-ip:i:c de dispersarse espontdneamerue ni coutactur
con el líquido gusrroimestinnl, dando lugar R una emul-
sión. A esto se le conoce como sistema autc-emulsio-
nante. Otros fármacos pueden disolvcr~c. en un \'Chiculn
de nccitc/surtRc,nnre que produce u11Q nucrcemubsoe o
naneernulsión ul conractar con los líquidos gGSl'N)inu.:s11
nales, Un buen ejemplo de esre tipo dt Iormuíaeiea e, el
desarrollo de unu nauoemctslén de progr1tcrono Al
comaetae con hquldos acuosos, este vebículc. con,1,...
tente en oceitl.!!I y aurfuctames en la proporción sde-
cunda, d:1 lugar a u11a cnlulsi6n con un Lumoi\o medio de
lis gotitas menor de 100 11111. La 1,olubahd;ad del Iarmaeo
se munticnc durante el múxirno tiempo posible, propor-
c,onando fármaco solubillí',Udo direcunneme a la mern-
branu del eruerocuo.Esto aumenta la biodisponibilid:iden
comparación con las formulaciones COJl el fárn1aoodmifi ..
codo en estado sólido. La Figura ~0.5 muestra la CW'\'D. de
conceauación plasmático-tiempo de progcbLeron.a obser-
vada con la formulación en nanoemulsión.
Las formulaciones en cápsulas de gelatina blando pue-
den contener cxeipicntca, por ejemplo uno o n11Y.J aurfuc-
tanres, para mejorar la estabilidad, humectabilidad e in-
cluso In permeabilidad del fármaco (Aungsr, 2000).
Figura 30.3 Capsulas do gelatina blanda con pesta!\a
•para abt11 ..
463
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Tabla 30.1 ABsumon de las pr1nclpates c-aracterlstJcas y venti,Jas de lna cópsutaa de gctat.lna blanda
ca,actodsllcas
Mayor obsoro,ón d<!I Jérm..,.,
Cumptlmlen10 1otap6utito y pretorenoa
por los P&elentoa
&lgurlOad: IArrnaooa Polonioa y dlOlóxlcoe
AceUes y hirmacoa con punto dt lu"6n t,,¡o
Uniformidad da la dosis para íérmacos
con dOsls bajas
Eslab<lld3d del p,odUCIO
,.
10 12
Tlompo (h)
Figura 30.4 EvaJuoclon larmaoocineuca do cap,ulDs
de geJauna bl&ndll y comprimi<los con 400 mg de illupror,,no
(Gn 12 voluntarios) (Saano. 1991),
Disminución de la variabilidad plasmáttca
l.n etevudu vuriubilidcd de loa concc:ntrociouo phum61i
cas es uno carncteriseica habitual de tos f:iirmoco$ de
bara biodispcnibilidad. Al dosificar el fármaco en una
~vlut:ión óptima se consigue reducir slgnificauvamerue
la variabilidad di! su concentración plasmáuca. l:.1 fár-
maco polipepudico cíclico ciclcsporm» (S.anJimmun
Neorul") uprovechn csrc hecho. al utihza.r una micro-
ernulaion prcconcenrmda en una capsula de gelaunu
blanda (Drewe y cols., 1992; ,\,\tin.icr, 2000).
Cumplimiento terapéutico por parte
del paclanta y preferenr.l;u; del usuario
Si! han reuhzado una serie de estudios sobn: las pccl:Crcncia~
de los pacierues paru evaluar la pa,..-...:p..;UII, rcJauva <le las
464
Ven1ajas
Mt1oran Ita velooJdad v l.a intensidad de 11 ab5o,oón o reducon ,u
wrinbihdad. sobre iodo para rirn'IICOs pc,co hedroso~.s
Filolos d@ uagar. Ausencia di m,,I sAbof u OCtOS problemas
aensonolos AdmlnistrtlCión cómoda para t4.ffl'\6CO$ M:IUtdos
Evi1an los probiamos enu-s.edos por m poM)S d.lrnnre SO etllbor11elOn:
mayor aa¡¡urldud ll-0<0 loo oporaf.,. y mojor conuol amblon1:11
Ro•uol11Cn problo!M&de lo faDrlCl>CIC)nCl8 108 OOffll)tlmidOOy IOS
ci!D<ula• do goloUna dura
El flulo dol llQuldo duron10 la lab<looclón oo 111111 P<OCIBo QUO 01 n~o
de polvo. Las oolucfonos f3rmaooldglcas ,;en más homogónoaoque
las moicl-¡a do polvo o gr~nulot
Los fármoCOG o•Uln pro1ogi<loe do la doOtadacl6n °"ld:nlvo Po< 100
vehículos llpldloo• y "°'
las orMllluiWI do las~
có¡n¡uluti de i.cludnu blanda en c.°"'rnpara,iór1 con lus de
gcltn.inn dura y los comprimidos. l..m: ~"'-1ltados mue.1unn
que los cApsulas de gclat11\11 blanda '°n pcrc1btd:.1, como
ru.roctivus por Ita 1nu)1Jri1.1 de los cunsurnklun..-s )' 1n1pcnu1 ni
resto de: íormas fa1·macéu11casen cuanto a la tctp\~itl ~ h1~
necesidades del pocicnL-:. Los cunsurnldonesju!itific:nron l:IU
preferencia por la ckp,ul:u de gelatina blandA por :1u ;a) l':11!1-
liJud de dcgtución, b) uu,cncia de .. bor y<) comodidad,
Otro asrccu, rtln('ic,nado can el cumphnHcn10 tera-
péuucu es que al uuhza.r un f3rm:1c;o en ,olución dentro
de una cápsula de gelatin::t blanda, l::t b1odi.1ponibilíd.-d
aumentu >' t:!o: ¡.10N1ble reducir la d111b1!1 adnuuiarrudn pun1
l('lgr:'lr la eficacia tceapcuuca E,-10 pe-mue, .- !H.1 vez,
reducir el rumuño de lu c~p,ul11, lo cual fnci1hn el eum-
plimieruu terupéurico.
Seguridad para fármacos potentes
y citotóxicos
Los procesos de mezclado, granulacion y con,prt:Sión/
rclJcno utilizados en la c.labor'Xlón de C'Ol"r'lpnmadosy cap-
sulus de: t;l!.1f11 inn dura pue...lcn ~nc.."l'IJr una eanudud :,i:;_'T1ífi-
cativa de polvo en el aire. Esto puc:dc oc;.uwl'l;i..r ptvble111ab
de Kg\lrid:id cuando ¡,.e nl.:Ul(;ian <:oc11p11QtO~ 111uy pvlt:1 , ..
tes o cmnóxicos, yu que es necesario proteger a los OIJ'l.!l'D
rios y eviu1r Ja contan1inac..ión mnbientul por el producto.
J\I preparar una solución o suspensión de un firmaco
el co1npun ... nte oc.In" t::t,ta pn>1C"g1do del an1hicn1c por el
líquido, con lo que disminuyen mucho los: problcn1as de
st:gurldad
Aceites y fármacos de punto de fusión bajo
Cuundu t:I prodL1cto farn1aceuuco at..1Jvo es w1 liquido
aceitoso, su punto de fUsión es inferior a 75 ºC o r~i;ult::a
d1lu.:1I de comprun1r. rcsulca log1co 1nuoduc1rlo en cáp-
suJns di! gel:u..inn blnnda para obh!tle.:t uno furlllufarmu-
c~utica anal sólida. Si el fármaco es un liquido aceitoso,

300
o Nanoemulsión
• Susp&n$ión
2 • 6 8 10 12
Tiempo (h)
Agura 30.S Evaluaaón farrnacodnéttea00 pcogesterona. Compa,ación entre una eapSUl8 oe getatlna bland¡, con
una solución de p,oges1erona en ~ión v
una capsulo de gelatina blal'lda con progHtefOfUI&tt ecete, trA! lll t1C1minis1rocion
d& una soea do$is a 12 'IOUllcuias human8S sanas (Fen:tlnando, 2000).
se puede encapsular dir«umentc en la capsula de gcla-
una blanda sin añadir ningún diluyente. Otros fármacos
con punto de fusión ba;t) pueden formularse diluidos en
un aceite para ase¡urar la suficiente fluidez para su dosi-
ñcsclón en c3p~ulos de aclatina blanda.
Uniformidad de la dosis de fármacos
de dosis baja
Al elaborar medicamentos, In dosiñcación en fornln de
liquido evita los dificuli-ades pat3 ssegurar la uniformi-
dud del ecmcnido derivadü de lo lmi• tluldez del polvo.
Esto aporta grandes ventaja$ por:i !ormL1l"c11)n•'- rn,,
do1i;ii; en el orden de l..» m.icrognmM. Los intcnt<.>8 parn
conseguir 1neiclas adc.-cuodus de c:inud1des pcq\.1cñas
de un fúrmeco que actúa a dosis bajas y cantldndcs
mayores de excipientes en polvo. con la~ cuales clnboear
comprimidos o rc11cnar dpsuJas de gelauna dura, no
siempre don resultados sa~factorlos. Por el contrnelo,
cuando se disuelve el íarmaco en un liquido y se encnp ..
sula lo matriz liquido en una clpsula de gelutinu blnnda_,
In dosificación es mucho n1b hemogénca.
Estabilidad del producto
Si un fármaco puede suínr degrodrn;ión oxidativa o hidro-
litica, In preparación c:n forma de cápsulas de gelnLina
blonda con contenido liquido puede ser muy útil. El
liquide se prepara y e.1)C:3J}SWa c:o una atmósfera protec-
tora de nitrógeno y la cápsula seca presenta una permea-
bilidad muy baja para cl ~-en.o. La fcrmulnción en un
vehículo lipófi)o y d envasedo en blisters bien diseñados y
elaborados con materiales protectores, permiten proteger
al fármaco de la humedad. Por el comraoo, es bien cono-
eido que los tñnnacos en solución puedc:n ser más reacti-
\.'Q~cue en scco v, por tanto, posiblcsnentc menos estables.
Para lograr un producto estable es fundamental elegir
bien los cxcipiemes, conocer las vías de degradación del
fármaco y realizar estochib de preformulación adecuados,
CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA
14 16 18 20 22 24
FABRICACIÓN DE LAS CÁPSULAS
DE GELATINA BLANDA
l..:.1$ cilpi,ulos de gelatina blanda se cmpleorun en el si-
p.lo XIX para admini,trar medicinas <le sabor i:unar¡¡o o
líquidos. Esuas c6ps:ul~s se íabrieaban lndlviclunlmc.nte
preparando pcquc"as bol~ de ¡:clatino que 11c dc1;&\>;i.11
endurecer. Cada bol.u~ o c2p1ula de gclarlnn se re11C·
naba con la mt'dicación y se eerrubu mediante calor.
Esrc rnéiodo de íubri02ción ,e pcrfccc,onó mcdlnn,e el
desarrouo de un proceso de selladu d1: dos ld1nln~i. de
gelnrina entre doa lroQuch:, de l:uón plat'lo, c":ndR reo
qucl pQlc.1:a un~ .cr.c de hoyM sobrl.! 101:1 cuules se pre
sionaba la lámina de ¡:cltatHHl y "IUC dc,puCs se rcllc.1,a-
bnn con l:i mediceewn. La prcs16n entre lns dos ¡,locus
del troquel eeccrtaba las cftp,ul:1s; posrcrlurrnerue las
cápsulas se secaban
Sin embargo, no fue: po,1blc producir A C-!lcnln tndus
trial cilpi.ulas de contenido Uquidu humu Ju invencsóu
de la miquino encapsuladora de troqut:I giratorio !'Or
Robcrt Pauh Scherer c:n l 933. El troquel gjrutor¡o
lunctona sellando continuamente Itas c;:ipttulas por
acción del color entre do, canl.i.5 de gelatina, al mismo
nempo que trnroduec lu Jooi:. de liq_u,i~o c:n <::a<."h:a ellp·
sula. Aunque: lo velocidad r l.:i t:lie;icncia del proceso
han rnt:Jorado mucho en los úldrll08 otlos, los princ:1•
píos básicos d~ la t(cnjca han permanecido práct.ic11-
n1cntc invariable,. La Figurú 30.6 n1uc5tr3 el diseño
básico de una rn:iquina para fnbrica.r cápsulns tic _gt.!'111~
1jnu blanda.
Antes del proceso de cncapsuJación uenen lugar dos
subprocesos que suelen dt:s.Um)llarse sin1ult:íne:1111e11te y
que d:l.11 como rc:sultado los dos L'\Jróponen1cs de un:l c;lp..
sula de gelntiruJ blanda. fu,os son; a) la masa de gel con I•
cual se elaborara 13 cips-ul3 y b) la m~1tri1. i.lel conteo1do.
UI 1nasa de geJ se pr~para (hSi>IVl¿nc.1o gelntln3 en
agua á unos SO ºC y ~n el vacío, tras lo cual se a1)adc un
plastifican1c, por ejemplo glicerol. Cuandu la gelatina
465
 DISEÑO V FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
está totalmente disuelta pueden añadirse Ot.rOS cornpo-
ncntes como colorantes,un opaciñcante, saborizantes y
conservantes. A continuación,la trtasa de gel caliente se:
suministra a la míiquina encapsuladora a través de tube-
rias calientes mediante un mér<do de fundido que da
jugar a dos cintas de gelatina separadas, de unos 150 mm
de unchura. Durante el pí'O'X"1 de fundido la gelatina
posa de sol • gel y se controlad espesor de cado cintu de
iclJ cuu c 0,,.1,, 111n,, coo un mar¡cn de~ 0,1 mm.
Escc espesor se comprueba p-.:r1ód1camcntc durante
todo el procese de fabr1cac1ón
Las dos cintas de gel son dingsda, mediante rodillos
(a los que se aplica una pequeña eanudad de aceite
vegetal como lubricante] basta el mecanismo de encap-
sulación del troquel girarono (Figura 30.7}. Cada cmta
dará lugar a una mitad de la cápsula de gelatina blanda.
Se pueden elaborar cápsulas bicoloresempleando cintas
de gel de: colora disuntos.
La matriz liquida que contiene la sustancia activa se
elabora por separado del gel deeeende. Para fabricar la
matriz actÍV'J hay que dispc,rsar o disolver el fármaco
activo en el vehieulc liquido no acuoso, con ayuda de
mcaclcdcecs-hcmogeneasdores COn\'~ncionalci.
Durante la elaboración de la mama acuva se centro-
Ion diverso, parámetros, en función de lus pro11iedndcs
del Iérmaco. Por ejemplo, los fármacos sensibles al oxi-
geno se protegen mezclándoles en cl vacio o en un gas
C.tode
camb!OS
Tomlll>
sinfín dét
trocuel
Cnbas
Aodilloa Y1bro.óoruG
de aceitado
Figu,a 30.6 Esquema de una maquina para tabnear cápsolas. de
466
inerte; en algunos casos se puede añndir un antioxi-
dance a la formulación. Además, si el fármaco está pre-
seme en la matriz líquida en forma de suspensión, es
irnportame asegurarse de que el tamaño de las parricu-
los del fórmoco no excedo de unos 200 ,,m. De este
mndn es posible asegurar que las portÍCltfo;q del íórmoco
no queden .:tlr ..p.:ad:a~ :.1 sellar la cáp"'t1la, lo que pNirt.1
ocastonur lu pérdid~ de inlcgriU;u.l c.l~ la c.~~p,lala Je ftcl;a.
tínn blonde.
En el proceso de cncops\tloción mediante cn,qucl c.iru-
corio se combinen lo cinta de gel y In dosis de motriz
liquida para dar lugar a la capsula de gclntina blttndn Du-
rame este proceso deben ccutrvlarsc cuidadosamente
tres parámetros:
1. Temperatura, Corurola el calor disponible: para
el sellado de la cápsula.
2. Sincronización. La sincronización del Utn.odo de 18
cápsula con la Uosit.Je la matriz es fundamenrat.
3. Presión. La presión ejercido entre tos dos troqueles
giraccrios determina la Iorma de lo c6p,ul1
de gctuunu blanda y su sep:arac;iV,1 de la cena Je gel.
1
La F1t;uro 30.$ rcpNbl.!nla <.~qucn'\JUcamcr11cel meca-
msmo de elaburnclón c.li: cápsulas de gcl:aun:a bland:a
mediante troqueles que 1,dr-an c11 sentido contrano y un
sistema de Inyección de matriz en íormn de cuña.
rv1ecani$(t'IO
~dG cuña
La....ado
"º'ºº""
P~oo-~
del secado
YuOlfl
TtansPo, lador
de lttvaáo
«y1~u11
gaat1na tia.oda.
 CAPSULAS DE GELATINA BLANDA

PleMooopertOr

Gebloa

/ Vólvula do lln do ll<lnadO

/ CalonU,\dofOlidtit la"'""'
Cun•

.___ Ttractoreu para

aprtl&r lft vunta

Torn.110 slnlln del 110q\lll _...,..

Tirador para apretar

el troquel
Figura 30.7 OetaUc de una máquina para tabricat capsuías de getatlna blanda.

El disposi1ivo de cuñu inyecta volúmcnQ de 11Hllr12.
hquid:a cuidadosamente medidos en el espacio entre l:t$
dos cintas de gelatina cuando éstas posan entre los rodillos
del troquel, El sistema de inyección en cuáa se mantiene a
unos 40 ºC. La inyección de liquido entre W cinms obligo
al gel a expandirse hacia los hoyos de los troqueles, que
dete:nnlll.:1n el rcmañc y la forma rlé" tas C"'!iptul:.!!t l Jl!t cin-
tas siguen circulnndo a través del sistema de insecc.ón
caliente y son eompnmldas entre los rodillos. En ese
lug,i,, los dos mnadcs de la cópsulo de g<lorinu blnndu
quedan sc,lladas por acción de la prc,;rón y el color. Llr•
cápsulas 500 recortadas automáticamente de la cínta de
gel por el reborde saliente de cada aoqucl de los rodillos.
A continuación, las cápsulas pasan por una secadora
cen1Jifuga y tuego, para completar el proceso de secado,
se disponen en bandejas y se apilan en Wl túnel de seca·
do con aire a una huruednd relativa dd 20%. El proceso de
secado en el rúnel puede durar 2 ó J dias, y a veces hast:i
2 scm:anÜ, dependiendo U1: la rv11uulo1..1v1'1. l"'v1 úlumv,
lJs cápsulas de gcla1inu blnndu se inspeccionan y se enva-
san para evitar que se sequen más y para su almacenaje.
cada uno de estos materiales, ius funciones, tipos y can·
Lid:-ades cmpltadas hnbi111nlmence en la íubriccción de
L'llpsulus de eelounu blanda.
Gelatina
Pueden emplearse diversas. fcrmuluciones de e,elanna.
dependiendo de la naturaleza de la mntri7 liquida,
Cen~rlllmenrt lo 1eli,1inn se proceso con álcnh (o base)
(tipo 8) y normalmente conSlituye el 40'1', de 1i m;,.
del gel derretido húmi:Jo. También pueden uriliur,e.
gelatinas proeesades con ácido, o tipo A.
Plastificantes
Los plastificanres se emplean paro hacer que la cápsula
de gelatina blanda sea elásncn y flexible. Suelen consri-
mir el 20%-30% de lo formuluciéu del gel. F.I plasofi

FORMULACIÓN DE LAS CÁPSULAS T~- c;nta de 9"i

gratorio
DE GELATINA BLANDA

Formulación de la cubierta de gelatina

1...._
Golat1na
1 sobrante
Las cápsulas de gelatina blanda típicas están elaboradas
con gelatina, un plasuficante, materiales que le confié- 1
ren el aspecto deseado (colorantes o opacificanres) y, a Figura 30.8 MecaoCStno de totmacion de la¡ C,apsvtas
veces, saborízanres. Los apartados siguientes describen de Qelann-il blanda

467
 DISEÑO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
cante más utilizado cn las cápsulas de gcl:aún::a blanda es
el glicerol, aunque también se suelen emplear sotbitol y
propilcn¡¡hcol, a menudo combinados con ghc:crol. El
tipo y la cantid•d del pla&iificonte condicionan I• dureza
del producto final y pueden influir sobre sus caructeris-
ucas de disolución o desintegración, asi como sobre su
estabilidad tisica y química. Los plastificantes se esco-
gen teniendo en cuenca su ccmpatibilidnd con la forero-
Iacióu del oosueiudo, la facrlidad para procceartos y la~
propiedades deseadas para la c~p,ula resultante, entre
cllu.s lo. durez.a, el aspecto, la Iacilidnd de manipulación y
lo cJtnbilidod fisica.
Uno de los aspectos nlÚb irupcrtames de b fonnuJ:1..
ci6n de los clp,,ulas de gel atina blanda es ccnseguc- que la
interacción o migración entre la matriz liquida y la CIJ\>'01-
rura de la cápsula sean mínimas. La compatibilidad entre
In envoltura de la cápsula y la matriz liquida dependen en
parte del plastificantc escogido y de su concenrracién,
Agua
El otro componente fundnmental de las cápsulas de
gelatina blanda es el agua. El agua representa babuual-
monte el 30-4-0% de In formulación del gel húmedo y su
presencia es jrnportaure para facilirar la preparación del
gel y su encapsulación. Tras In encapsulación,el exceso
de agu11 se elímina de las cÓpsulos de gelacins blondo
rucdiar1c~ ~o ceuuolado. Las cúpsul:a.!1 de g.:latini
blonda suelen contener un 5·8% de o¡uo plp, que repre-
scnta la proporción <le uguu unida u ha gelauna de la
envoltura. Esta proporción de ugua es importante para
msutr"'nM"l,1 MrAhiliclarl fio:.ic:n, y:1 que en malas condício-
nes de almacenamiento 138 cápsulas de gelatina blanda
pueden reblandecerse en exceso )' pegarse entre si, o
endurecerse demaeado y hacerse quebradizas.
Coloranteslopactlicsnres
La formuJación del gel húmedo suele contener cqlor:111-
res {tint~ solubles o pigmentos insolubles) y opacifi-
cantes a bajas concentraciones. Los colorantes pueden
ser smteticos o naturales, y se emplean paro dar :1 la c:ip-
sula ~, color deseado para la identificación del producto.
$..::. plh..ede añadir un cpacificamc, gcneeatmente dióxido
de tucruo, paro hacer que tu cúpsuta scn ú5J:.lCO cuando el
ccmentdo es unA suspensión o pura prewmr ta foiode..
gruducicn de ingredientes sensibles a la luz. El dióxido
de titanio puede emplearse solo, para obtener una
envoltura blanca opaca, o junto con pigmeruos, para
obtener envoleuras opacas de colores.
Propiedades de las cápsulas de gelatina
blanda
Permeabilidadal oxigeno
La envoltura de: gelatina de las cápsulas de g,elotln;,s blaJ.1da
proporciona Wl3 bueno berrera treme la difusión de oxí-
ü y Ebero, WR (1975) J Plwm Sd64(S), 851·857.
468
geno hacia el interior. La canudad de oxigeno (,¿) que
arnwic.- In gclnrinn depende del ÁrC<l (A), el ¡¡cnsor (1¡), In
diferencia de pn:,1011<~ de: parc1cula (p,- P1}, e·l tiempo de
difüsión (1) y el coc6c:lcntc de p,:rm<abolid;J (P) ,.k 1,
cubicna de lo cúpsuln. según la ~~1:nlt:ccuucióu:
PA, (p, - P,,)
q• h 00.1)
El coeficiente de pcrmcnbilid$d (!') dc:pc:ndc del coefi-
ciente de drfuvión (D) y dc:I coeficiente rle solubilided
(.'.;), según 111 ccuacion ,., - DS. E.,tn rclnción, dc:~c:rtta
por la Ley de Henry, ,uponc que no existe nlngunn Ietee-
acclóu entre c:1 i:ca~ y la pebcula 1:>0l11nCtu:a, nunquc P ,e
ve clururneme afectado por la formulación de l.t envol-
tura de gelatina, como 1nut$U"a la Figura 30.9.
La Figura 30.9 muestra la relación entre el coeficiente
de permeabilidad par., el oxigeno y la concentración de ¡:!i-
cerol de I~ envoltura de gelatina de L:11 cápsulas a tempera·
tura ambiente y o hwncd:i.dcs entre el J 1·80lYu. L,, perme-
nbilidnd pnra el oxíg,,no disminuye con el JJ<)rccmojc de
HR 'i con c1 cootcntdo de Wie~1vl 4.!l"I la lo• n1ulaci()11 de 1.-
envolruru de gelatina. P.JrJ l~".lt la nJ6xinltl prolt:cción
frente a la entrada de oxigeno, la envoltura de gelntina
debe csrar seca y formulada con un 30-40% de glicerol.
Contenido residual de agua
Uls c:ip,ula.j de S'(bW1a bl3ruJ3 conl1e11c11 J'tQCO ,1gu:1 rc5•·
dunl, por lo que lo, compu<Sros ••=piiblo, de hidróli,ib
do,uelLos o di.spcrs:i.dos co Wl bqu1dQ acc.ilosu y cr1capsu•
lados en una cópsula de gelatina blanda esulo bien protc-
i:i<-1<,s. J .::1 Fi\,'llr:J ?0.1 O inua[f;} la relación entre el con.te-
n1dú acuoso en estad<' de cq11ilibrio y la concenrmdón &
glicerol en la envolrur..t de gclacil13 de una c:;ipsuJ.i de gt:la-
tina bl:u1da guardad3 :a tcan¡>erJ.tUl-0. atnb1cntc y a hWJ\C·
dndct' relnrivns del 31,. al 80%. Los J.&LOti ln1..hc:::u1, por
-3
80
.... 72
Lcg P
58
-s
47
31
O Contenido norrn.ai de glicerol
o 20 40 60 80 100
~rol onoclal ,
Flgu,a 30.9 Atiaclon entto ol coeNc,,en10 de pe,mcotil!ldoo
pnrn Al ,utiQ!l.nei y la MnMnlraoón d1> r,lio1uol on la ~l'M'llh.1rndo
capsulas de gelatina blanda a ~a1um ambiente y con
diferentes niveles de hurnédad ambiental Hom, FS, Veresn. SA

50
i3* 40
....
O'
30
"
o 31
....
"
~ 20
e ...
s 10
~ O
o
o 10
F'tgura 30.10 Ré&aCIÓO entre e! contenido de agua en estadodeeqúlbfioy la o;.w..;:,euaaciónd& ~
gelatna blanda a temperatura ambiente y a dlfttrMt&S niveles de humedad relal'Na. (VtMO Hom y coe, (1975). corno ao la Figure 30.9.)
ejemplo, que las cifras más bojas de oguo se observan
CUAndo el contenido de ¡¡liccfl)I de lo <nvoltur, es del '.lO~
al 40%. Est.A formulación, secada a una humedad relativa
del .31 %, contiene alrededor de) 7% de agua en la eavot-
tura y un conrcaido de agua en el interior en equilibrio
con la atmósfera. El contenido de agua residual de la
ma)'""OÑ de los productos farmacéuticos almacenados a
una humedad relativa del 20% ( condiciones de secado
para las cápsutas de gelatina blanda) es bajo, por lo que el
contC"Judo de a:gua de los materiales de relleno de las cip.
sulas de gcln1ino blondo es muy pequeño.
Formulación de los materiales de relleno
dé 1as capsulas de ge1at1na manca
Al plantear su formulación, las cápsulas de gelatina
blanda deben considerarse una forma farmacéutica
bifásica: U03 envoltura de fase sólidn y une matriz
interna de fase Jíquida. Aunque es posible Incorpomr
un li.rmaco en la. cnvoh urn de In cápsula, la inmensa
moyQriu de los productos llevnn cl(los) ingrcdlcntc(s)
acti,'O(S) en la mutriz iruernu. La mutriv inrerna de (use
liquida lleva componentes con propiedades Iisiccquimi-
cas muy diferentes. Estos componentes se escogen en
función de uno o más de los criterios siguientes:
Capacidad de disolución del fármaco.
Velocidad de dispersión en el rubo digestivo tras la
rorura de- la envoltura y In libernción de la matriz
interna.
Capacid3d de retener el fármnco en solución en el
liquido p~troin1citinol.
Ccmparibilidud con lo envoltura de gelatina.
Capacidad de favorecer la velocidad, eflcucra
r regularidad de la absorción del fármaco.
Tipos de matrices para capsulas de gelatina
blanda
líquidos liptifrlos/JJCo!llL~s. En lns cápsutes de gelarinn
l
blanda se utilizan con Irecuencin aceites de criglicérid()),
CÁPSULAS OE GELATINA BLANOA
80
72
Expo~lon
58
47
a HA.%
Conl8'1lido llOl'ffl;tl dPt glicerol
20 30 40 50 60
Okerolinicial.%
&n lA envoltu,ade capsulas de
como el aceite de so;a. La c;tpacid::.id de ~t:Ob aceues
par2 d,solvcr férmacos es lin'litndn. No ob~conte, 101
iogredieotcs oeti\'06, como hidrnxlcclecuíciferol y erres
análogos de la vitamina O, y eseeroides, como estradlol,
pueden formularse en soluciones di: aceites sunples e
incorporarse: a capsulas de gelarina blanda.
Uqu;Jq, hidrófil,,,. A menudo se utilizan líquidos po-
lares de peso molecular suficientemente nito. El más uri-
liudo es polietilenglicol (PEG), por ejemplo PEG 400,
que tiene un peso molecular medio de ateededor
de 400 Da. Se pueden incorporue u lu motriz de lo c,!¡,-
sula de gclotino bl~n,1" moléculas hidrófilos de menor
t.tm:año, como etanol o incluso agua, generalmente sin
llcpr :U 10% del peso.
Ac"itet aur.ocniulsionautes.
La combinación de un
aceite farmacéutico y un surfacranre no ióoico como
mono-olearo de polioxierileno sorbiiano puede propor-
cionar una formulación aoeirosa que se dispersa rápida-
mente en el liquido gastrointestlnnl. Las gor.ira, dc-
accitdsurfactante rcsulmruea fnciliuln In llegnda rópado
del íinnaeo a la muco.sn ebsortivn ;1 su nbsorción,
Su,mras cú ,uicrott,nul1i011 \1110J1oc11t11lsr't},i. [...Jl!J micn:,.
emulsiones de :sistcmAs de ltpldo-eurfacrante-líquidc
polar se caracterizan por su aspecto translúcido mono-
fásico. L.1:s gotitas son subrnicrornérricas y su fina dis-
pc.nión confiere unu coloración azulada conocida como
CÍCC[O 'fyndall.
Las nanoemulsiones son sistemas similares, pero las
gotitas de la emulsión miden unos l 00 nm. Los stste-
m3> de microemu1si6n y nnnocmulsién tienen lo ventaja
de poseer una g:ron capacidud para solubiHzar compues-
to¡ farmacológicosy para retener el fl1r1nucü en la sotu-
C1Ón incluso después de su dilución en los liquido! g.as-
tromtestlnales.
Para obtener una microcrnulsión o nanoemulsión en
el cubo digestivo la matriz inrema de la cnpsulu de geía-
una blanda se formula en forma de sprcconcentradoe.
En otras palabras, la matriz prcconcemradn contiene un
componente liquido )' uno o rnñs surfactamcs, que for-
man espon10ncamcn1c unu rnicrt)c1nulsión u nanocmul-
469
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

siOn al diluirse en un medio 3CUOSO, como el del liquido
gasrroincestinal (Figura 30.11). La microemulsión o na-
noemutsióu resultante suele permanecer estable
durante largo tiempo.
Suspensiones. Los fiinnacos insolubles en las matrices
de lus capsulas de gelatina blanda se formulan en forma
de suspensiones. La fase conúnua puede corresponder a
cualquiera de los vehículos descritos más arriba. Las
fuf10ulu\..iuuc~ 1:11 ~u~pe11.MÓ0 son muy vcnc.1jo&.16 par{I
ciertos fármacos poco solubles que se absorben con dif ..
c-ultad tras su administración oral. Escogiendo adecua-
damente los excipientes, las suspensiones en cápsula de
gelatina blanda mejorar la biodisponibilidad de estos
fármacos respecto :.1 la observada con loj comprimidos
o las cápsulas de gelatina dura, e incluso cvn kas solu-
ciones acuosas diluidas.
Sistemas d11 lipóüsis. La ventaja de las microemulsio-
nes reside en la amplia superficie exhibida pur las par\j.
culus en microemulsión, que son básicamente micelus
de surfactame llenas de aceue solubili.zado }' fárruaco.
' Su gran superficie faciliu, la difusión r.ípidn del Iármu-
co desde la fase de aceite dispersado a los hquídos Imcs-
unales, hasra que: se alcan?.a un estado de equilibrio.
Posreriormcurc, el farmeco Q reurado de los liquillos
intestinales mediante ubscrción por lo, enterocüos y es
repuesto rápldarneme por más fármaco procedente de
tas pnrticulas de la microemulsión.
Formulación con sistemas de llpóllsls
Además de ínvorec..::r lo solubilidad de los compuestos
fnr11u1col()wic11s, las. filrmubciones hp1dx:os mmblén pue-
den facilitar la disolución apl'O\·«hando la UPQJL$i$, E11lo
se debe a que los compcnemes lapíd1cos de la matriz de
las cápsulas de gelatina blanda, consistentes en triglicén-
dos o glicérioos parciales (mono-édí-), suelen sufrir diges-
tión intestinal o lipólisis. Se denomina lípólisis :l l:l acción
de la enzima pancttácica lipa.sa sobre los rriglicéridos y
gficéridos parciales, dando Jugar a 2-monoglic.Crldos
y ácidos grasos. Estos 2-monQglicCridos y ácidos grasos,
conocidos como productos die Ia lipólisis, interaccio-
nan con lus saíes bili= formando pequeñas ~oú1us o
\'t::,ii...ula:,. &Ll:, VC$icula:. se deslmegran en veslculns cuUu
vez mas peque/las, dando como resulmdo ñnnl In íorma-
ción de mi cela! mixtM de unos 3- l O nm de tnmol\o.
Si un compuesto fa.rmacologico es más soluble en
ros produclos de la hpoh_,,_, que en los aceucs de trrgh-
céridos, es muy ccnvenieme para que ln lipOli~i, lit:
produzca en la luz inrestinul. De este modo el proceso
lipolitico 'ª"'orce.~ la formación de un excelente medio
de disolución pan el fármaco: los prcpros productos de
la lipOlisis. Por otro lado, la absorción de un com-
puesto formocológico puede verse influida negntiva ..
mente por la presencia de ,ale, bdiares , 'i en tal caso
puede ser conveniente reducir o bloquear por com-
plero la llpl)hs1s. Se h2 observado que algunos 11ou1 fue-
ranres J,idrófilos y lipófilos pueden. rcspecrivnmentc,
bloquear y estimular la lipólisis {ÑlucGrc~or y cols.,
1997). Estos surfactantes hidrófilos y lipófilos se uuh-
zan a menudo para íor1nular la matriz de las cápsula,
de gelatina blanda.
Es possble medir la velocidad y la omplitud de Jo lipó-
lisis de la formulación de la matriz de 1,.1na cápsula de
gelatina bl:lnda. Esto se realiza mediante una técnica
especial de determinación del p TI in vi1ru. Las condicio-
ues experimentales de este mMtlo se muestran en In
T•blo 30.2.
En este modelo, ha hpOli.:,1.s se cuandficn en función
de In cantidad de licidos grosos libres libcriados por la
digestión enzimitica de los lípidos de la motriz de

- ·. ,. '
lo cápsula. La canudad de hidróxido sódico I M iiru-

(c(r,'·f'1
tndo es dircctamcncc pt0('>orcionnl o In in1cn:1,idnd de: la

.
~~s ~ll~amelaros lip61isis.

a
Las rmcelas 1111c,l1nah:~ U\l.'(lJS rcsultames de este
0- ·o'' ··
O
O procese Je lipuh~•~ wn fi~1oh1¡1ca1t1crtte in1J)\>1·t:.111tc~. ya
• O •••. O, ,0,
o o o o ...
Go1ht1 o\ O , O 'yas.1cu1as unllo.n1oto1es
lipldlco en
,nlo,oemulalón
o o o p.. . é: ?·.' ,o: Tobla 30.2 Modelo de llpótisls /11 v/lro
o....oº·º-Qo;?.
o
,·: . .': .
., \ • • .
• 100 mi a pH 6.5 clo l8l'1)dn r,t,.molouto o 37 •e
.. , t Vº ' ' t.t.colas ,;UtlUS
1

.. •

... ...· . ·o
• 2,4, plp &ee11e 1"980't1do &n uno t0tmuloolón pnro
,/, o('-, .0: ·'o.·
o' , V ".
mo1nz lniorna
0,0 ~ . . ' .. • 20 UTB' por mi oe lll)aSa-cot.pasa pancreauc11 porc,n.a
O' ·1 UT8 (unodad do lfobulJrina). 1 ...mOI do ácido bullrioo
por n11nuto
Col.pasa
• 8 mM de W bol .. , (laUIOC<llato S4d1C<1)
Lipa&a
SB.10:11 bYiare1 • 1,5 mM de-· 5 - cae~ 2H,o. 1 !I() mM NoCI
• tvianterwu un pH di 6.5 tnQC.lnte trlutoci6n continua con
Figuro 30.11 Esq""'na ~ .._..., f!Wl(anl$m0 NaQH I M
00 <hSOluCiOn on nOfW)tOUJISl()nhnooomulSIOn.

470

que pueden transportar airas concentraciones de mo-
léculas hidrófob<ls a 1rovés de IB capa ocuosa tirnítante
que sepan la membrana :abson1v:i de la luz intc:$tinal.
Por tanto, los produetos de la lipólisis (es decir, :leidos
¡;rosos libres y monoglicéndos), •si como el filrmoco
hidrófobo, si está presente, se localizan en el núcleo hi-
drófobo de las micelas intestinales mixtas. La superficie
de las micelas, sin embargo, ugue ssendo hidrófila, lo que
tacihta Sü ilitusi6n r.iptcta :ii través de la eapa acuosa
limitante de la membrana intestinal. En el rnicrcclirna
próximo a la membrana intestinal el pH es inferior a) de
la luz intcsrinal. Esto favorece 13: desmicelización y la
formación de una solución sobresaturada de productos
de la lipóhm (y del fürmoco hidrófobo, si está presente)
en la proxímidad de 1:a superficie del erncrociro. E..st.:15
sustancias son entonces ri.pid:amcntc absorbidas a tra-
~ de la membrana celular por difusión pasiva.
Las micclQ1 mtesnnales mixta.s íor1nada, por sale,
bilia= y produetos de lo lipólisis pueden favorecer tu
bíodi.,ponibilid.ad de fárma<:os hidl'Qíobos c-uya absor-
ción esté limitada normalme:nte por la velocidad de
disolución. Esto se debe a que las micelas iruesdnalcs
mixtas pueden íacili1ar mucho la s.olubilizaclón de una
amplia variedad de Cármacos hidrófobos, mucho 1n~s
aún que las rnicelas simples de sales biliares formadas
en ausencia de productos de la Jipólisis. Por ejemplo, en
condiciones fis-iológlcas simuladas, la solubilidad acuosa
de cinarizina en micelas simples de sales biliares es de
4 µgtml y en un tampón acuoso. de 0,5 ,,g!ml. Sin
embargo, en presencia de micc:l:i:, mixtas, la solubilidad
de cinariz1nn lleS'G a alcan1.ar unos 44 1rg/n1I (Erublctcn
y cols., IQQS).
Corno demuestra el e¡cmplo de cmanama, ecsultann
muy \lti1 íonnular una m:itriz para c;ipi.ul:1i, de ¡;clatinn
blanda que permil3 que se produzca la lipólisis en la luz
intestinal, dada la alta solubihdad de los fármacos en los
productos de la tipólisis. Si se permitiera La inhibición por
un surfactanl< hKln\fobo, es muy probable que la absor-
ción de cinarizína se slreraria, debido a la menor prescn-
cia de fármaco en las micelas mixtas. Sin embargo, si se
aiiad~n a ta formulación ciertos surfacranres hidrófilos,
con un índkc HLR menor de: 1 O, se pueden reducir o eli-
minar los efectos inh1blC10~ de los surfactames hidrófi-
los soore lu hpóh}>-ñ..
Se h:i rc-3fi.zado un estudie eomparauvo entre do~ for-
mutaciones de cin;arizin:11 un fármaco hidrófobo cuya
Jlhorcaón ¡u.ele estar hmitadi por la velocldud de diso-
luci<>n (Ernbleton y cols., 1995). La 11irmulocl6o [Al se
preparó de fcrme que fuera susceptible 3 Ia lipólisii. y
la íBI de forma que no lo fuero, según se demostró en el
modelo i,, t..'11.rO. La formulación [AJ estaba compuesta
por un aceite triglicérido digerible, un surfactante
hidrófilo r un surfacrante lipófilo, elegido por su inca-
pacidad para contrarrestar los efectos inhibitorios del
surfactante tudrófi.lo sobo: la lipólisis de los triglicéridos
111 virro. /11 t'fm,, esta fcrmulación sufrió en 60 minutes
una lipóhs1~ del 79"'11 de la observada con el aceite dige-
ribte solo. Por ti conc.rono~ In formulación no suscepu-
CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA
ble de llpólisis comenta un surfac1i1"ltc hpofilo que no
conrrnrrcstaba los cíccios inhiblrerios del surfoc,onrc
hidróíilo sobre la lip611"' del aceite 1riglíclrido y se
deniosrré que a.ólv sulí1a lipóh:11j en un )%, Se prc,11-
111i6 que cl aceite de Ja for111ulac1óu [t\], que fucma u,1a
fina emulsión de aceite en u.gua cuandv se dl)uel\.'= en
una solución acuosa, es rápidamente digerido. dando
lugar a micelas intestinales mL'<tas con bilis endógeno.
Enas uucclas Lti.cu~pv, tan ti fárnli1co J la membrana
inresrinal, donde el pH del microclima favorece l.a
desintegración de las micclas y el transporte por los
enterocicos ~ l:t circulación sistémica. Por el contrario,
cuando se diluye en liqusdos acuosos la formulación
[B), se forn1u unu microc:r11ul$1Ón trauslúc-lda {ob~tva·
ble gracins n lo CQlnrución azulad• resul!•mc del efceto
T¡•nd•II). D•do que eM• íormulnción no sufre lip61isis y
no se ve ufecuada por la acuvldid cni.unauca,el fam1a(O
~e ,nnnrienc en In r.,e lipltlicu, lo cuol inhibe I• pruduc-
ciOn de nliceh,s it1tc)t1n;alc-s m1.x-u11 y hm1ta la absotc.ón
del fármoco
Para conocer mejor la importancia del pru<:cw de
lipóJisis poru mejorar lo biodispon1b1hdad de los f;irm:a-
cos hidrófobos se llt.:vó u cabo un estudio i,1 t:n.'O (Figu-
ra 30.12). En este estudio se compurarvn las b1od~poo,
nibilidnde·.s de cinarizin.i (30 mg) por via oral en la
formulación (Al suscepcible de lipólisis y en lo formu-
lación IB] no susceptible de hpólisis, con la de una for-
mulación fCI, disponible en formo de comprimidos, en
seis perros Bcngle. El i\BC (0-24 h) con la íormulo-
ci6n [AJ fue un 64% mnyor (P <0,01) que con los
comprimidos y un 48~1,, muyor (P <0,001) que con lo
Í<>rmulod6n IBI. l..!1 C..- de lu formuloci6n lAJ fue
iproxin1ada1ncnu! un 75% muyor ~¡uc lude 111~ tormulu
cioncs [BJ, (P<0,001) y [CJ (P<0,01)
El resultado de este estudio ha ayudado o conoc-er
n1cjor el c:t'c=cto de las formulacione$ en microemuh-ión
sobre la absorc-iün de fá.rmacos bidróíobos en el rubo
digestivo, y ha aportado nueva Ulformación acerca~ la
influencio de la lipólisis sobre: la biodisponibilidad
(Lncy y cols., 2.000).
CONSIDERACIONES SOBRE
LA CALIDAD DEL PRODUCTO
Especificación de los Ingredientes
Todos los ingredientes d~ l.us cúpsulns de geh1tin;i bhJnd.1
son co1Hrvlodos y probados p~ra asegurar que cumplan
las ~pecificaciones de las f:arm:.iL··úpeos.No obslallte, se
pueden .1ñ~1dir pruebit.~ específicas p~.ra éi~rcos excipien-
tes con el fin de asc:gurat la mixim.:a calidad del pro-
ducto. Por eje111plo, es importante limitar cienos resi-
duos de i1npure-zas, como :)ldeh1dos y peróxidos QUI!
pudieran estal' prcscncesen el poliecilcnglicol. l.."l prese:n-
cin de concenu-:1.clones eh:vridu~ d~ esrns 1mpun.""a-s pro-
voc:i puentes crui.udos cnlr'\:'. cl puli,nc.ru ,le l:i gc=lounu
471
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMAC~UTICAS

150
F«mtAaciooes .

"""""'*'
.....,,_ (A) Cápsul. de gelatina-· i;poli$able ABC (0-24 h) 665 n¡¡ • tvml
·--ó- (B) Capsula de go<a•M ,..,.,.,. no AllC (O 24 h) 451 no
- -o • (C) C<lmpnmldoABC (0-24 h) 406 llQ hlml

':m\\ ~ .
ci11 '1 '\

. ... '
1 • .
,i <¡ i,
'
.
1 •
Q.
'....
... 1
.á ::r=,--.-,- -,,--r:-1
• ¡;.
.. ,t'r>o. .. _ - - -- ----- .. - ------ ---, =---
"
ll~ o 1 1
o 2 • 6 8 10 12
T-(botas)
14 16 18 20 22 24

que pueden condicionar su insolubihzación debido al de cápsulas, Se comprueban habit11alm~nrt' el Aipcc-

aumento de J3 polimerización. Si se almacenan durante to de la cápsula, la concentración del íngrcdicnre ac-
mucho tiempo las cápsulas, este efecto puede hacer que tivo y de suatancias relacionadas, et peso de la matriz,
la cnvolrura de la cápsula se disuelva más lentamente y I~ unúormidad del contenido y pruebas m.icrobiolo-
retrasar la liberación del fármaco, gicas.
El ingrediente que debe controlarse con mayor cuí-
dado es la propia gelatina. Ua:J vez. escogido un 1jpo de
gcladna para una cápsula de gelatina blandn, su calidnd
se controla mediante parámerros como la viscosidad en
solución caliente y In fuerza de Bloorn del gel (In fucn.a
de Bloom mide la dureza del r¡el). Aunpt R.J. (2000) i\lini Rt.'\'icw lntC)IÍnúl Pernh.":H1un
Ench>nccn.J. Pt,.um.:;.-. 89(,1), 12M,12.
o~'C J., ,\\c:icr R., Vondc.Dehc.ttr J .• C( al. ( 1992)
Controles durante la elaboración Enhanc~mtnc of tM Ol':JI 3MC\rpdon of eyc:losporin ln mm.
& :,. as: Plt<Jm,d<tll. )~: (>()-6,1,
Durante el proceso de encapsulación los cuatro pará-
metros que: más hay que vigilar son: Embl<tuoJ., Hu1d11wn K.O.• La,-y J.,•• :al. (1995) The
effect o!m·"'l"° bpolysa ,n unprov1ng tbe bioM-~ilM>ility of
o.rally sdmm.istc:ttd cinnanrine in self ..em_ulsifyi.ng odJy
El grosor de las cintas de gel. ,"Chicles. Amerian Assc.,ci:u:ian oí Pb.mtmccurical Sc..-icm....-s
Espesor del sello de la cápsula al producirse la Coerereace, Miami Beach.
encapsulación. F=lin,uxloJ.C. (2000) F-0,mul>oon SoluUOC\$ - Sof1a<ls.
Peso de In rnau-ia interno t de lo envoltura i't.auuf.,..tw i:U,K111..J rat.~U'I&) lfl-7)
de la cápsula. Lacy j.E., Emblc1onj.K., f>.erry E..A. (,?000) Delh'l..>:ry1>)"Stc1m
Nivel de hurncdnd de lo envolrum de la cápsula for h)-drophobtc dn,¡Js; US P>1<m 6,09<>,Jl8.
y dureza del gel nl finnl del &ccodo. A-l'*",.Grcg,'lf K J. En,bldou J K, L..aq J.E, et 21 (1~7)
lnft\~n« o< lir<'1Y1i• M drug ab,(i.rrrion ímm rh~
Durante el proceso u~ desarrott« Je c:od~ producto en gas1romcCfl:1n.,1 mn. Adt:J lkN..t Dd. Rtt,, zs· 3 Ho
capsula de getatina blands se e:Stablcccn los controles ~tctnZCr A. {190J) SanJunmun Nt«aJ Soíi C.:l~tin
Capsulci. lntcrn.auoc'W 1ndu'lotnal Pbarm-'ttu1ical R«ta.rc:h
adecuados parn estos parámetros que se aphcarán s1~te.
Conf.!rcntt. \~sconsin. USA.
máricameme durante la producción :a grun escats l'<rty C.M., ls<>bl< S (1993) So.¡u,n,ur Sol,gd Cap,uk
Formulatiuo. Drng, SS:(3),
Controles sobre el producto finalizado &tano v., Plron::n P., Paua r.. tt al. ( 1991) Rebo\'t
pharm.lCO:k:tncncs of dutt oral -100 mg ibuprofco dos:a~
Las capsutas ce getenna blanda son somenous a los fonns ita b~ltb)•\"Ohlfllc!'ieM. lnt.J. Ciin. Pltarm..u:ol. 1JJa
diversos controles generales exigidos para codo upo To.riro/. ?9(10): 381-JSS.

472
31
Administración de fármacos por vía pulmonar

KP.vin T::iylor

INDICE DEL CAPÍTULO

Administración de fármacos Inhalados 473 Inhaladores <le polvo seco 480

MalOmfa pulmonar 474 Formulación para Inhaladores de polvo
Aerosoles inhalados e importancia de su seco 480
dislnbución de tamaños 474 Dispositivos unidosis con el fármaoo
Influencia de la humedad ambienta! SObre &I en cápsulas de gelatina dura 480
tamaño de partiwla 474 Oi.sposltivosmu1tido3i3 con el fá,m~ en
Reparto de las partículas en las vias aóreas 475 alvéolos do papel metalizado 481
Sedimentacl6'1 por gravodad 475 Dlsposllivos multidosls con el látmaco
tmpaclo ,norclal 475 precargado en el Inhalador 481
Oituslón brownlana 475 Dispositivos no aoclonados
Olros mé1odos da reparto 475 por ta rosplraci6'1 482
Palrooe$ resplratoños 476 Nebulizadores 4a2
Adaramlr>nto de partículas inhaladas y absorción Nebullzadores a chorro 483
del fármaco 476 Nebulizack>res unrasóncos 483
Formulación de los líquióos para
ncbulizadores 484
Formulación y administración de aerosoles
Propiedades lisicoquimicas de ios llquidos
Inhalados lerapéullcos 476 para nebullzadoras 484
lnhaládOfes doslncadores 476 E"fflctM dé la 1emparatura durante
Dep0$10$ 470 la .,.bullzaclón 484
Propeten1es 4 77 Duración de la nebullzoclór1 y •volumen
Válvula dosificadora 478 muerto.. 484
Formulaci6'1 de Inhaladoras Variabilidad entre nebulizadorcs 485
oos.f,cadoras 478
Llenado de los canocncs do los inhaladores Métodos de análisis del tamaño del aerosol 485
dOSif,cadores 479 lmpaclores y coüsícnadcras en cascada 485
Ventajas e inconvenien1es do los inhaladores
dosificadores 479 Referencias 487
Espaciadores e lnhaladores-doslticadores
aooonados por la resplracl6'1 479 Bibliografía 487

bronccdijesudores paru el rratarniento del asma. Además,

ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
INHALADOS
La mtminisrraci6n de fármacos por- via eespiratoria sirve
para el 1,nuunic:nto o J:i profilaxis di: enfermedades de las
vial. oereas, como el usmn bronquial y la fibrosls qui~t1c~.
Lo od1n1nist.racion del fi\rmaco en su lugar de acción íaci·
lita un rapido comienzo de 13 ucrividad, que puede ser
muy deseable. por ejemplo, cuando se utilizan fármacos
pueden administrarlocalmentedosis menores que las que
serian necesarias por vía oral o parcnteral, reduciendo a.si
el riesgo de efectos adversos sistémicos y el coste del tra-
tamiento. 1..a via pulmonar es también útil para fármacos
que se absorben tllOI por vía ornl, poi ejemplo crofllOP1·
auo "6d1co, o que son rápidtlmcnce 1nctoboh2odcb por Vl2
eral, JX)r ejemplo 1i,oprc1K1llno. Otra vcn1uj.1 cb que se evua
el metabolismo hepático de primer paso, aunque el pul-
mon también posee cierta capacidad metnbóhca,

473
 OISEÑO Y FABRICACION DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
A través del pulmón pueden administrarse fárma-
cos di: scuvidad sistémica, gracias a su gra1'l superficie,
a la abundancia de capilares y al mínimo espesor de
lu barrera aire-sangre. ~10 se ha aprovechado para rra-
tar In migraña con er¡otamina y diversos estudios ban
demostrado In posib1hdod de administrar proreínos y
pépndos, como insulina y horn,ona del crecimsenro, a
través de las vias aéreas,
Anatomía pulmonar
El pulmón es el órgano de lá respiración externa, que
consiste en el intercambio de ccageec )' dióxido de car-
bono entre la sangre y el aire inhalado. 1...3 estructura de
las vías aéreas dificulta la entrada de part.iculas extrañas
suspendidas en el aire, incluidos microorganismos. )'
favorece su eliminación eficaz.
Las vías respirmorras pueden considerarse integradas
por una región conductora o central (tráquea, bmn-
quíos, bronquiolos, bronquiolos: terminales y bronquio-
los resplratorics) y una región respiratoria o pcrifCrico.
(bronquiolos respiratorios y región alveolar). aunque no
existe un limite claro entre ambas (Figura 31.1). Las
vial rcspiratorlas altas constan de nar-i.z, gnrganur,
faringe y laringe; las vías bajas son tráquea, bronquios,
bronquiolos )' regiones alveolsees. Simplificando, las
vías aéreas pueden describirse mediante un modelo
simécríco en el cual cada vía aérea se divide en dos
ramas equivalentes o generaciones.De hecho, la tráquea
(generación O) se divide en dos bronquios principales
(generación l); el derecho es más encbc y forma con la
tr:iquta un .ingulo menor que el izquierdo, por lo que
l-l :::.
J
~pmdpaJes
S,onquóoe
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(loootaies) _-" ~
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J. _ =
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Conducloe iE 8o
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!! "'
' Ji
Figura 31.1 AéprésencáCIOn esquema.oca de las vias
aéreas humanas. (AeprodueidO con pertniSO de Wilson
y Washington, 1989.1
474
recibe con mayor probabilidad el material inhalado. La,
vías aéreas siguen ramiflcandose hasta llegar a los bron-
quiolos terminales. Estos se dividen en bronquiolos res-
pirarorios, conectados con los eonduetos a.l,·eol:.ttt que
conducen u los sacos alveotures (1itcr1eraciór1 23). l:!stos
sncos conrlencn unos 2·ó ~ 10' alvéolos y su supeñicit
101:ll es de 7Q ..80 n1l en 1,1n varón adulto.
Us vías aéreas conductor.-s c)I.Ín rcvc:)tad"-' por eelu-
h,~ cµhcliulc11, 1..ih.aJ.1,. L., pAllÍ1r.,uJ .. 3 in)vlubl\..l 1..11..p.»1•
tudas en las paredes de c11-ta reguJra scu :.u-,1p:ad.o por- el
moco, barridas huela arriba por -:1 movimiemc de los
cilios y deglutidas.
Aerosoles inhalados e importancia
de su distribución de tamaños
Para administrar un fármaco a troves de las vtes aéreas,
debe presentarse en formo de aerosol. En farmacia éste
G( define corno un sistemn bif1'1:.ico con particulai sóli-
das o goth:t~ liquidas dispersadas en aire u otro fose p,.
scosa y de ,aniaño suflcicntcmcntc pequeño paro presen-
tar una considerable estabilidad en la suspensión.
La llegnda de un ftlr1n;,co/ucrosol a la~ via.., aéreas
depende de cuatro factores: has propiedades fíaicoqui-
micas del fár1naco> la formulación, el dispositivo de
adrntnisuución/ltbemciún y el paciente (patrón respira-
torio y estado clínico).
La propiedad fisica más importante de un aerosol
para inhalación es su camaño. El tamaño de las parúcu ..
las de un aerosol se suele expresar calculando su diti-
metro aerodinámico, d,)J que es el diámetro físico de
una esfera de una unidad de densidad Que se desplaza
por el uire u una velocidud igual o In parrículn en cuec-
rién. Los aerosoles tcrapéuricos son hererodispersados
(polidispcrsados) y so distribución de t3mafios suele
venir represennulu por lo desviación geométrica están-
dar (OGE o v,), cuando <I mmaño si¡¡ue una d,stribu-
ci611 log-normut.
Para paruculas aproximadamente esféricas
1
(31.1)
dende ,4 es el di.á rncrro flsico, ,, e, In d.!ns,dad de la pat'-
ácula yµ., es la unidad de densidad, por ejemplo t gfan,
S¡ <lfl es el diámerro mediano de la masa (Ol\\Al), Ji
$C denomina diámetro aerodinérmco mediano de '"
masa (DA,\.IM).
Influencia de la humedad ambiental
sobre el tamaño de partfcula
Cuando una pnrticuln entra en las vins respiratorias, el
paso de la humedad ambíental a una hun1edad relatJ\'3
allú (<le ulr1.;d~dor del Q9tY.>) provoca la rortd\!:nsación de
agua sobl'e la superficie de la particula, que conunua
hasta que 13 presión de vapor dt::I agua igu3l:1 a In d1!' la
3cmósfcra circundnnt<:. En el c:a11-o Je lo:. mat~rial~
•
 ADMINISTRACIÓN
inrolublts esto da lupr a una película acuosa muy fino
sin ninguna importancia¡ en el caso de los materiales
hidrosolubles se forma una solución en la superficie de
la parrlcula, Mientras la prc:sióo de vapor de la solución
sea menor que la del disolvente puro a ta misma tempe-
ratura, el agua seguirá condensándose hasta que se
alcance un equilibrio entre las presiones de vapor, es
decir, el tamaño de la partícula aumentará. El diámetro
:de.anudo eo el estado de eqaürbrio fin.al estli limir:irln
por el cícero Kclv,n, es decir, lo presión de vapor de una
,OlÍU de solución es mayor que lo de uno supc:rticic
plana y depende del di:imctr0 original de la partícula
(Pritchard, 1987). El crecimiento higroscópico influirá
sobre el reparto de las partículas, haciendo que se
depositen en porciones más attas de las vías respirato-
ñas que las predecibles en función de...su tamaño inicial.
Reparto de las partículas en las vlas aéreas
(...1 eficacia de un aerosol chnico depende de su capaci~
dad para penetrar en los viai resplrarorlas. I"a11l penerrae
c.n la, rc¡¡:ionrs pctiíérica.s (respirables), los aerosoles
deben poseer un trunai\o infencr a 5 o 6 µm, y para que
alcancen los alvéolos es preferible un tamaño inferior a
2 µm. El valor del tamaño erespirablee varía mucho en la
bibliografta y debe considerarse teniendo en cuanta los
cambios ambientales del tamaño descritos más arriba y
la naturaleza heterodispersada de la distribución de
tamaños de los aerosoles para inhnloción. Las partículas
o gotirQ:l rn4s grandes se depositan en las vías respirare ..
rias ahus y son expulsidas ri.pidamcn1c del pulmón por
lo acción mucociliar, con lo que el fármaco queda dis·
ponible para su absorción ~is1tmic1 y puede dar lugar ti
efectos adversos. Los aerosoles de estcroidcs de mmcño
s.uficicntcmcntc grande pueden depositarse en boca y
garganta, con el consiguiente riesgo de candidiasis oral.
El tamaño del ffi.rmaco eerosctízadc puede ser especial-
mente: importante en el tratamiento de ciertas enferme ..
dades en las que resulta especialmente deseable la pe-
netracíéo en las vías aéttas periféricas, por ejernplo en el
tratamiento y profilaxis de: la infeccién alveolar denomí-
nada ncumonia por Pttt.unw,cys1ú carinii:
Exr.Jtcn tres mcanásmos responsables del reparto de
las partículas en cl pulmon: seduncntación ,por erave-
dad, impacto y difusión.
Sedimentaciónpor gravedad
Sot!Q:Ún ln ley de Stokes, las partículas que se sedimentan
por gravedad to harán según una velocidad de sedimen-
u1ción tc:rminal constante, U1:
PRJ'
LJ.
' 1 s,, (31.2\
donde pe:¡ lo dcmido.d de lo porlic1.1lo, 1 <:3 lo constante
gravitacional, des el diámetro de la partícula y 11 es la
v1SCOS1dad del aire.
DE FÁRMACOS POR VÍA PULMONAR
Por tanto, lo sedirncntaciUn por gravedad de u.na par ..
ticuju inhalada depende de su tnmaño y densidad, ade-
más de su dempo de permanencra en las vi:1$ aé:rca.s. La
sedimentación es un mecanismo de re-parlo imponente
para partículas de 015-3 JUll de tamaño, en las vías
aéreas menores y los alvéolos, )' para 13S partículas que
han eludido el reparte por impacto.
Impacto inercial
Cuando existe uno bífurcaci6n en los vw mp,r.i1on.. , b
corriente oérea eumbia de dirección y las pordculas Q\lc
arrasrra impactnn, debido al fuerte impulso que Ucvan,
sobre las paredes de las vías aéreas, en vez de se:gwr la
corriente aéreo cernbiante. Este mecanismo de repsrto es
especialmente importante para las particulas grandes,
mayores de 5 Jun,ysobrc todo para las mayores de 10 Jan,
y es frecuente en las vías aéreas aJms, siendo el principal
mecanismo de llegado a nariz, boca, f:iringc., laringe y
granch.ilvins de conducción. ,\l ramificarse rependan)cn1c
h1:f vuu ue w111,lu1..'\.iOu, l:.i \•clu<..iUad ue lo corríenre oetta
disminuye y el reparto por impnclo pierde importancia,
La probnbilidnd de reparto por impacto es propor-
cional o:
U,Usen 8
(31.3)
gr
donde O es el cambio en la dirección de la vi.a aérea, U es
In velocidad del aire y res el rodio de In vra :ié«a.
Difusión brownlana
Lo colisión y el bombardeo de las pequeñas pamculas
por moléculas de las vías respiratorias producen un
movimiento browniano, El movimiento resultante de lns
partículas de zonas de alta a zonas de baja concentra-
ción las hace desplazarse desde la nube de aerosol hacia
los paredes de las vías aéreas. La velocidad de difu$ÍÓn
es inversamente proporcional al tamaño de 111 parucula~
por lo que coruiriruye el mecanismo predorniname p.tr.a
las partlculas menores de 0,5 /Jm.
Otros metoao» de reparto
Aunque el impacto, )3 sedimentación y la difusión son
los mecanismos más importantes para el eeparro de Iár-
macos en las vías respiratorias, pueden exisdr otros
Entre ellos están la intercepció,r, mediante la cual las
partículas con morfologia extrema, como las fibras, que-
dan fisicamcnre arrapadas n su paso por la Vi!I respirato-
ria, y la otracció,, electrostática, medianre lu c-ual una
cargfi cl~ctroscótico sobre lo p:1rtícu1:1 induce uno carga
opuesta en las paredes de la via respir:uoria, provocando
una atracción entre la pn.rticuJn y las paredes.
rara cada camaño de particuln :100 irnpcrtamca dutilr
tos mecanismos de reparto. Las mayores de: 5 µm se depo--
sitacin preferente1nente por impacto inercial en las vías
475
 DISENO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
aéreas altas. Las porti<:Ulasde I a 5 µm se depositarán
sobre todo por sedimentación gravitacienal en las vías
aéreas baias, especialmentedurante el sueño y Is respira-
ción profunda, y las partículas menores de I Jan se repar-
ten por difusión bro\vniana en el aire esuncedo de tas vias
respiratorias bajas. Las parncujas de alrededor de: 0,3 JJJn
no se reparten eficazmente, )':11 que son demasiado e:r:indes
pura reparurse eñcazmenre por difusión bro,vniona y
dernastadc pequeños p:ar.a hacerlo pur ir11p;u.10 o :,c\Jii11c11·
tación, y por tanto suek:n sc.r ripiclamcn1c txho.lados.. Por
ello, este ta,,w,io tú reporto n,í,,i,,10 ckbc rc,,cr$C' en
cuenta durante la formulación aunque, como hanos visto,
la humedad ambiental puede: hacer que el diámetro en
equilibrio en las vÚ1S aéreas sea sagnificativamcnti: ma)ur
que el tamaño original de la porti<:Ula en la formulación.
Patrones respiratorios
Existen factores dependientes del paciente, como el
patrón respirutceic y la fisiologi:1 pulmonar. que cambien
influyen robre el reparto de las partículas, Por ejemplo,
cuanto mayor sea el \'Olumcninhalado, mayor scri lo d1s·
tribución perifC:rica de l:as P3nicula.s en el pulmón, míen-
truit que cuanto moyor :JCa b \'Clocid:ad tlcl ñvio inl,aloto·
rio, mayor ,ct:i el n:p.3r10 a los vias aéreas grandes: debido
al impacro por inercia. La con1cnción de la respiración
después de- J3 inllalación aumenta el reparto de las pnrrl-
culns por sedimentación )' difusión. El mc,or reparte del
aerosol se produce con W\3 inhalación lenta y profunda
hasta la capacidad pulmonar máxima, seguida por la
contención de la respiración antes de espirar. Hay que
tener en cuerna qoe l~s "ll!lr,,.r:u::in.ncs. de las vias aéreas
causadas por algunas eníermededes, por ejemplo obs-
truecién de las vías aéreas, pueden modificar el perfil de
reparte de un aerosol inhalado.
Aclaramiento de partículas Inhaladas
y absorción del fármaco
Lo.s p.irticula, depositadas en las \e;as acreas conducto-
ras ciliadas se: eliminan en 24 horas y terminan siendo
digeridos. Las partículas insolubles que llegan a las
regiones alveolares y que no se sotubiliun in sítu se: eli-
uuuun 111ás J~u1a111e11Le. un. 1uat..1úf.s~v,. ... Iveolares
engloban a estas parriculas y a continuación pueden
emigrar a. la parte baja del ascensor mueociliar o ser eli-
minados :11 través de I~ vasos linfáucos.
Los compuestos hidrófobos suelen absorberse o una
velccidnd que depende de su coeficiente de pattición
JCtiu:/agun, mientras que los materiales hidrófilos se
absorben Iernameme I través de poros de membrana a.
vcloctdad inversamente proporc:io,,al a su t.an,año mo-
lccular, Por canto, la membrana de b) \11.11$ ac~a,., ol igunt
que la del tubo digesuvo, es permeable sobre todo a l:i.~
formas ne, iunrtadas de: IQs fármacos. Algunos farmncos,
corno cromoghcatosódico, son parcialmerue absorbidos
por un mecnnismc de transporte acdvo saturable. La for-
mutación influye mucho sobre la velocidad de obsorción
476
de u11 Iármaco yl por tamo, sobre su JC(;ión farm-acolo-
gica. Generalmente si se desea una acción farmeeo-
lógica rápida deben emplearse soluciones o polvos de
sales hidrosolublcs, mientras que si se deseo una absor..
ción más lenta o prolongada deben emplearse formub-
cienes con suspensiones, polvos de sales menos solubles
o sisrernns de udmlnistraciún más mcderncs, como hpo-
5omni y microc,fc.rns.
FORMULACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
DE AEROSOLES INHALADOS
TERAPÉUTICOS
Existen en la actualidud tres tipos principales de dispo-
sirivos generadores de aerosoles para la edmioistración
de fármacos inhalados; inhaladores dosificadores,inha-
ladores de polvo seco y nebulizadores.
Inhaladores dosificadores
Los inhaladores do,.ticodorcs (ID), introducidos a
mediados de In déc11Jo de 1950, son tos di.spositi\'OS mis
uulieados puru la udministracséu de fiirmacos inhalados,
En los 10, el fármaco c,tá disuelto o 1,uspendldo en un.a
mezcla propulsora líquida, jume con orros excspieru. es,
CQ1nu surfactarues, y se presenta en un depósito presuri-
zado dorndo de una válvula dosificadora (Figura 31.2).
Cuando se acciona la válvula dosíticadora se libero u.na
dosis predetermínada en forma de nerosot. Al liberarse
del depósito, el volumen de la formulación se expande al
pasar por la válvula y se forma una me-zeta de gas y
liquido que sote por el orificio. El flujo de gas n :alta velo-
cidt1d ayuda a descomponer el liquido en un fino aerosol
Depósitos
Los :icrosolcs far1nncéulicos suelen venir cnvni.tdos i:n
depósitos de :,cero trumado, crisull kveitido d.: pW.uco o
CdllUl..!hU ·- , Suspensaón
/ delá!maco
Accionado( -
Válvula
<IOOíllcadora
Aooplaoor 001 BCCIOIUIOOt OfillCIU Ulfl ~sauur
Flgura 31.2 lnhalaoo, oosiflcador. !Reproducido
con pe(miso de tv10,én. 1961.)
-

aluminio. En la pr:ictica, los CD suelen presentarse en car-
tuchos de aluminio producidos mediante extrusión para
eliminar residuos con uno capacidad de l 0-30 mi. El alu-
minio es relativamente ínertc ;• puede emplearse sin recu-
brir cuando no exista inestabilidad quirnica entre el
envase y el contenido. Eo caso contrarie pueden utilizarse
envases de alwninio revestidos por denrrn con un material
orgánico resistente a nivel químico, como resina q>OXL
Propelentes
Los propelemes empicados en los JD son gases licea-
dos, tradicionalmente ctcroñuorocaebouos (CFC) y
cada vez más hidroOuoroalcanos (HFA). A temperatura
y presión ambientales ambos son gases, pe-ro al dismi-
nuir la temperatura o aumentar la presión se lícúan. El
espacio de la cabeza del aerosol eseá lleno de vapor pro-
pclcnte, de modo que exista una presión de vapor de
sncuración a temperatura ambiente. Al pulsar el botón,
la medicación y el cropelcntc anten despedidos y
aumenta el volumen de: la cabeza. Para restablecer el
equilibrio se evapora m:is propclente, dando lugar a un
sistema de presión constante que produce un aerosol de
Cü.r3ClC:rÍSUcaJ consternes. Los C}":C empleados DClUal·
mente en los ID son trictorottuorometono (CFC·l l),
diclorodiOuoromc<ano (CFC· 12) y dicloroteuwñucro-
etano (CFC-114). Las rormulaciones generalmente lle-
van una mcuu de CFC-11 y Cl'C·l2 o d< CFC-1 t,
CFC-12 y CFC-114 [fabl• 31.l), iuruo con un wrfoc-
tarne eomo és1i:.r dt sorbit-:ino, :\cido oleico o leciuna, que
uctúo.n como apl1,."$ suseenseees y lubrican la válvu1a
Los CFC y HFA 64: nun,~r.an 111<:gún w1 s-i¡.u~ni~ ,,ri, . . •r-
!131. El prisncr di;iro es el número de úromos de carbono
menos l (se omue si es cero), el segundo es el número
de átomos de hidróg1!no más l y el tercero es el número de
átomos de flúor. Cualquier vnlencia reanuue es 1.)(::upada
por cloro h11sta completar el número de átomos necesa-
ríos para satunr 13 molécula. En caso de posibilidad de
nsimerria, bsra se indica con una letra, A los isómeros
siméiricos se les asigna <:I número descrito más arriba; de
los isómeros asimétricos, el designado con lo lctn I es el
más simétrico, bel segundo más simétrico, y asi socesíva-
mente. Los CFC pueden mezclarse perfecramenre entre
si puro ob1et1e.r mezclas con la preslóu de vupor ieterme-
dia deseada, generalmente de unos 450 kPa. La presión
de vapor de una meseta de propelcntes viene expresada
por la ley de- Raouh, es decir, la presión de vupor de un sis-
Tabla 31.1 Formulas y propiedades fisicoquím;ea_s de
Número Fo<rrula Punto de ebUllición re>
11 OCl,F 23.7
12 OCa,F, -29,8
114 C.Cl,F, 3.6
AOMINISTRACIÓN OE FÁRMACOS POR IIÍA PULMONAR
tema mixto os igual a Ja suma de la fracción mclur de
cada componente multiplicada por su presión de vapor:
(31.4)
donde Pes la presión de vapor tot.tl del sistema }' J>3 y 'Pll
son lnt presiones de vapor parciales de los componen·
tes, 3 y b:
(31.5)
(31.6)
donde x, y xb son las fraocloues molare¡ y~ y}}{! son
las presiones de vapor parciales de tos ccmponerues a y
b, respectivamente.
La re.acción de los CFC con el 020110 de la estraiosferu
terráquea, que absorbe la radiación ultravioleta a 300 nm,
y su contribución al calentamienrc planetario, plantean
un grave problema ecológico. Los CFC llegan a la estra-
tosfera donde, en presencia de radiación UV. liberan
cloro, que reacciona con el ozono. La depleción de
ozono de In cstr:1tosfcra pl'O\-oca una mnyor exposición a
la fnacci6n UV·B del espectro UV, lo que da lugar a una
serie de efectos adversos, scbre iodo un aumente de la
incidencia de cánceres euráneos. El protocolo de
MonLrcol de 1987 prohibió 12 producción de los cinco
CFC m:ís dañinos par.1 el ozono p•n el t1ñv 2000 en
todo el mundo, Este protocolo fue enmendado en I QQ2,
parn conseguir una reducción pro¡resava de lu produe-
ción de ere en los países d=rrolludo,, pora el I de
enero de 1 996. En I• Unión Europea todo, lo, Ct'C
deptectonnrues de ozeno fueron prohibidos antes de
Í1n!:lli?Jtr 109'5. Por el momc:nto, los aerosoles farmocCu·
ricos están exentos, pero esta exención se rcvisu unuul ..
mente. En los aerosoles domtstu:os y cesméuccs ll•'l
CFC han sido sustituidos por hidrocarburos, como pro·
pano y butano, 'también pueden emplearse gases con, ..
peimldos, como dióxido de nu.rógcno, nitrógeno y dióxa·
do de carbono> por ejemplo en peoducros nlimenmrios.
Sin embargo, lo~ gn$.CS comprimidos no mantienen una
presión consranee dentro del cnY.ISC durante toda su uri-
tiznelón, y su presión interna es inversamente proporcio-
no! ul volumen de la cabeza, por lo que el rendimiento
del producto disminuye con d tjempc, Por razones de
toxicidad e inflamabillded, loo bidrocerburce no se con·
sidc.:rnn uno alternativa adecuada a los CFC en los pro-
ductos inhalncorios, por lo que se- están investigando
ulternativas a los CFC que no dañen al ozono.
tos dorofluorocarbonos (C:fC) usados en tas tormutack>ncs para ID
Preoión de vapor (pKa a 20 ºC) Densidad (~I a 20 ºC)
89 (0,89 bar) 1.49
568 (5,68 bar) 1,M
183 (l,83 bar) 1,47
477
 OISEt-10 Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Tol>Cn 31.2 Fórmulos y propledadea ftSicoquímicés do los hldrolluoroolc""°" (HFA) emple,,<IOI! nn lao 1ormu1nc1onoa pora ID
Número Fórmula Punto de ebutliadn ("C)
1340 C,F,H, -26,S
227 C,F,H -17,3
Los propelentes HFA-l34a (rrlfluoromonoíluoro-
etano) y HFA·227 (heptatluoropropano) son HFA no
deplecionarues del ozono ni inflamables, también cono-
cidos como hidrofluorocarbonos (HFC), y que han sido
umpliarnenrc investigados como alternauca al CfC ... J2
(Tabla 31.2). Sln embargo, estos gases contribuyen al
calentamiento del planeta y será necesario sustituirlos
también en el futuro.
HFA· l 34a y HFA-227 poseen algunss carecterisucas
ñsícas, entre ellas la densidad, similares a tas del CFC· 12
y1 en menor medida, a las del CFC·l 14. Sin embargo,
presentan problemas de tormulacion tmportarues: c:n
concrete, son mnlos disolventes para los surfactantes
empleados hnbüualrnerue en los fD, por lo que no existe
por ahora ninguna alternativa al CFC-11. Se ha autcn-
zudo el uso Je etanol en formulaciones con Hf'A paro
disolver los surfactantes, y se incluye en ID comcrci:aliza·
dos corno libre, de CFC. Sin embargo, I• volatilidad del
emncl es n,:ls bain, por lo que: puede aumentar t1 u1maño
de las ¡o~itns de los aerosoles crnitides,
Válvula dosificadora
Lo vólvulo dosiñcadora de un ID permite :1dm.ini~tn1.r
volúmenes pcquc1,01t connanres (2S-JOO Jd} del pro-
ducto. t\ diferencia de las válvulas c:ontinuas no dOSJfi...
cadorns de los aerosoles presurizados convencionales,
las vólvulos dosificadoras de los lD se utili-un en posi-
ción inverridn (Figura 31.3). Al oprimir cl cilindro de la
ExlfemQ ciego
Apertura para
vaciar la camara
dosdieac:lor.1;J Cuerpo de
la val\lWI
Apertura hacia el ecccteocr 6cf 3(:CIO(ladof
Figuro 31.3 Válvulá doS1lieadora. (Repfoduoda
ceo pe,mlso de Mou)n, 1981 )
476
Prosión d9 v.ipor (pK.1 • 20 •e) Densidad (g/ml a 20 •e¡
6'JO (6.6 bar) 1,23
398 (3,98 ba1) 1,41
vájvulu, el contenido de la cámara dosificadora sale a
través del orificio del cihndro y es adrnioistrado al
paciente. Tras su funcionarrucnto, la cámara dosifica ..
dora vuelve a llenarse con liquido procedente del depó-
.sito principal y queda preparada para dispensar la próxi-
1])3 dosis. Es evidente, por tanto, que el lD debe: ser
cebado, es decir, la cámara dositic;ndora debe estar
11<11-a, antes de su primera utilización por el paciente.
Las válvulas de los ID son de diseño complejo y deben
proteger al producto del ambiente externo, asi como
evitar In pérdida del producto durante las utilizaciones
repeudas. La uuroduccrón de propeterucs ce upo f-fFA
con diferentes propiedades de disolución ha obligado a
desarrollar vñlvu)a$ con nuevos clastémeros. El cilindro
de la válvula encaja 11:n el accionador, que csra hecho de
polictileno o polipropilcno, La:. dirnensioncs del orificio
del activador son de irnportancin fundarncnral, al igu:il
que lo presión de vapor del propelcruc, para dererrninnr
la forma y velocidad dt:I nerosct emlrído.
Formulación de Inhaladores dosificadores
Los nerosoles oresueizudos pueden formularse con solu ..
ciones o suspensiones del ror,nnco cu el propclente
hcuado. lA>S prepuraJos en solución son sistemas bü:i.si ..
cos, Sin embargo, los prcpelcmcs son disolvcmcs malos
para la mayorla de 105 fúrmncoa. Pueden uLili~1rsc codr-
solventes, corno eranot o isopropanot, aunque su baja
volnrllidad hace m,lS leruu la evaporación del propeleme.
En l;1 práctica, L,tS formulaciones en inhalador presurizado
han sido, hasta bacc poco, casi exclusivamente suspensio-
nes. Estos sssternas tnfásicos son más dificil es de formular,
)'a que hay que teneren cuenta todas las dificuhadesde las
suspensiones convencionales, como 1::I upelmazamienro, Ja
oslomcrución, el crccirnicmc de luo pnrtíoulno, etc... Hoy
que: tener IDUY en cuenta el tamaño de las partlculns sóli-
das (generalmente mlcronlzndus hasm unos 2 a 5 rrm),
la obstrucción de la valvula, el contenido de humedad, la
solubilidad del compuesto activo en el propelenre (puede
ser coovenieme que sea una snl), la densidad releuvu del
propclcntc y del f.irmaco, v ta utilización de surfactanres
para facilitar La suspensión, por ejemplo Iccirina, ácido
oleico y trioleero de sorbiroí (incluidos hnbitunlmenre :1
concemraciones dé 01 I n 2% p/p). Estos surfactantes son
muy poco solubles (<0,02% plp) en lo, HFA, por lo que
debe emplearse etanol con,o co..itsolvcntc, o deben desa ..
rroll:trsc otros sL1rf";1ct:lntes, corno polim~ros íluorados
(B}Ton y cols., l 9t) l), Rec-icn1-..:ml!ntc se han con1crdnh..
udo formulttc1onel\<11 st.,lució11 d~ dipropit.,nato d.: beclo·
 ADMINISTRACIÓN
mctasona. La evaporación del propelerue upo HFA al ud-
laar estas formulaciones da lugar a tamnños de partícula
menores que lu íonnul:tcioncs en suspensión cosweneio-
oales del mismo fármaco, con la consiguiente modifica·
ción de su distnllución y su biodisporu'bilidad.
Llenado de los cartuchos de los inhaladores
dosificadores
Los cartuchos se llenan licuando el propelence a baja
ternperarura o aira presión.
En el tlenado en frío, d compuesto activo, lo!i. exci-
p1enles y el propelenre se rcfrigcr.m y se envasan a unos
-)O e1c.A conlinu3ción se at\11de propelerue a l:i 1nis1ua
temperatura y se cierna hcrmtricamentc el cartucho con
la válvula. Un el lllmodo o presión, se elnboro un con-
cemrndo de farmaco y propclente (CFC-11) y Sé imro-
duce en el cartucho a temperatura y presión ambientulcs
(eo realidad, ligeramente rolriado • menos de 20 ºC). Se
iajust.a la v:itvul:t al cartucho y se introduce más orooe-
kntc (p. ej., CFC-12) a alta presión a través de la válvula,
en un proceso conocido como gasificación. En la fabrica-
ción de aerosoles inhaladoteS suele emplearse con mayor
frecuencia el Uenado a presión. Sin embargo, ningún pro-
peleme prorecrordel ozono posee las propiedades (punto
de ebullición elevado: 23,7 ºC) del CFC-11, lo que
supone- un gran problema para la industria farruacéurica.
Un• ve,; llenos los car1uchos se compruebo que no pre-
semen fugas inlroduciéndolos en un baño de aguo
caliente, gt.-ncr.alnlt!Ote a 50-60 ºC. Tras dejo.rios almacena-
dos un tiempo pora penruur el equilibrio entre la formu-
lación y loo componcnll;3de lo ,·áh-ulo, ee pesen IOd ccrw-
chos para descartar de nuevo posibles fugas, antes de
comprobar su funcionarruemo e insertar los activadores,
Ventajase inconvenientesde los inhaladores
dosificadores
Las principales ,-encai~ de los ID son su transportábili-
dad, su bajo coste y el hecho de ser desechables. El
p,:qucño c,inucho almacena muchas dosis (hosrn 200) y
la d()Sd es eonsrante, Las condicionéli inertes creadas por
el vepcr p~lcntc, junto con el cierre herméuco del
deposno, protegen al 6nnaco de lo c:tti;rodoción oxldnciva
y de b con13minación nucrubio16¡tca. Sin embargo, los
ID nenen algunas desventaias, Son un ::.isce:n,a de adml-
nistración poco eficiente. Al accionarlos, las primeras
go1i1ns de propelerue salen a f..'T'3n velocidad, que puede
superar los JO 1nfs. Por dlo, gran parte del fármaco se
pierde aJ impactar estas goúias en la superficie orofarin-
gea. El tamaño medio de las gotirias emitidas supera
habitualmente los 40 µm y k>s prcpelenres no pueden
evaporarse con la raptdez suficiente para que el tamaño
disminuya h3sta el adecuado pan su llegada a poroones
profundas del pulmón. Le vaporizacién de las gotiláS se
ve dificuhada por lo b:11• velanlidad de CFC-11, que
constituye al meeos el 25% de la mayono de In~ formula-
ciones n base de CFC. U evaporacicn, para que el di:i-
DE FÁRMACOS POR VÍA PULMONAR
metro serodlnárnico de lnl particulnci :'len similor o1 del
IOrn1000 nrightul rnicrcnuadc, puede tardar en ptodu-
cirse h;)§h1 5 segundos después de nccionar el pulsador,
Otro problema de: los I_D que queda fucm dd control
del formulador y del fabricante es el uso incorrecto por
los pacienres. Se han descrito, entre otros, los sigu,Cntcs
problemas:
Dificultades pata retirar la tapa protector-.s que
cubre la boquilla al emplear cl mhalndor inwrrid().
Diflculradcs pan agitnr el inhalador.
Dificultades para inhalar lenrn )' profundameme.
No aguaneur suñcientcmcnte In respiración.
1\1.nla sincron11.ación entre 1nhnlnci6n y acdonnmienrn.
Lu uliliz11cióri correcta por lus pacic-ntc• e& fucdamcntat
para In ndministraeió» y acción eficaces del fármaco. Lo
ideal es que el ID se accione en el transcurso de una
Inhalación lenca y profundo, seguida de un periodo de
aguantar la respiración. Muchos pacientes tienen difi-
cultedes para hacerlo así, sobre todo niños y ancianos.
El mnl uso de los ID debido a la mal;i coordinación
entre inhalación y accionamiento puede disminuirse
signiíicativamcnrc mediante una instrucción y educa-
ción adecuadas. No obstante, incluso utilizando la téc-
nica de: inhalación correcta solo el 10%-20% de la dosis
emhida llega ul lugar de acción.
Espaciadores e inhaledores-dosilícedores
accionados por la respiración
Algunos de los Inconvenientes de los JD,concrecuncntc
In coordinación inhalación-accionamiento y el depósuo
prematuro de gotas grandes de propelente c:n ~onas
alts~ de las vías aéreas, pueden superarse empicando
dispositivos extensores o eespaciadorese situados entre
el ID ye! paciente (Figura 31.4}. Lo dosis del ID se des-
carga directamente en el reservorio antes de la inhala-
ción. De esre modo se reduce la velocidad inicial de las
goliu1s se favorece la cwporución del pro~lence y se
1
evito In nccesidod de coord1n:.1r la inhalación y el accio-
nrunicnto. Ln dcsventn1n de los c,pacindon:5 es lo incf>
modid:uJ derivuc.Ju de it\1 ..,vluu1cn1 ()Oí ejemplo [Tl)Quir
8oqullla
Sopo(to del cartucho
vaMJ1.a un1ie11,ecaona1
Figura 31.4 Osposit1vo espac,actor Nebuhatt,. acq:llaóo a I.N
masco,mo para sor ul*:acto po, un rwlo. COttesJa dO Asraleneea
479
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACEUTJCAS
(Rhóne-Poulenc Rorer), Nebuhaler (.~straZc:neca) y
Volumutic (GJ:m>SmilhKline}. En otros casos los rubos
de extensión pueden incorporarse al diseño del propio
ID, por ejemplo Syncroncr (Rhónc·Poulcnc Rorer) y
Spacer lnhalcrs (As1r.1Z<nca). El Autohaler (3M) es un
ID con uno vólvul-a de de.n1anda ,ni.pu·atona. Este dispo-
sitivo activado por In n::sp1racion cvna lo.s problema, de
coordinación de 105 LD coeveecionales sin aumentar el
volumen del u¡.nu3lu. Sha c.-11t.,a:ugo, µuJa que ruuclcnc
bien es necesario un flujo inspirarorio significativo.
Inhaladores de polvo seco
En los sistemas de inhalador de polvo seco (IPS), el fár-
maco se inhala en forma de nube de finas particulas. El
f:lrmaco puede estar precargado en el dispositivo inhala-
doro dentro de cópsul3s de gelauna dura o discos de papel
rnetclizado recubiertos introducrdes en el disposírivo
antes de: usarlo, Los IPS peesentan "ª"" \'Cntajas sobre los
ID. Las formubciontt para IPS carecen de propelemes y
no con1iencn ningi1n txcipic:n1c1 salvo un portador (vC.osc
n1ás abajo), que es cas, siempre Iactosa, Son accionados
por la respiración, ron lo que se evuan los problemas de
coordlnaoén entre inhalación y accioeamienro que tienen
los ti)_¡ debido a ello son especialmente: útiles en niños
pequeños. Además, los IPS pueden administrar dosis
mayores que los ID., que se ven limitados por el volumen
de la válvula dosíñcadora y por la concentración máxima
que puede tener la suspa)Sión sin originar- problemas de
atascamiento en la ,-álwla. Sin embargo, los lPS presentan
varios inconvenientes, La liberación de los polvos a partir
del disposruvo y b desagregación de 1a.s partículas cst:in
limitnd3~ por L"lcapacidad inhala1ori:1 del paciente, que en
lns enfermedades respiratonas a menudo cst:i ahcradA.
Cualquier aumento de la rurbulcncia del flujo aéreo
debido al aumento de: la \'Ck)ci(lad de: inhalac16n favorece
13 desagregacién de las particulas.1 pero también aumento
~I rÍC!S.8() de impacto por mcrcia en las vías aéreas superio-
res y la faringe, por lo que es necesario encontrar un tér-
mino medio. Además, los IPS C$tán expuestos a las condi-
cienes nrmosféricas ambientales, que pueden reducir la
estabilidad de la formulación. Por ejemplo, un aumento de
la humedad puede hacer que los polvos se aglomeren. Por
Ultimo, lo¡ rPS suelen ser menos cficac:c;s que los to,
por lo que la dosis necesaria con un fPS suele ser del
doble de In del ID eqinvajeme (Melchor y eols., 1993).
Formulación para inhaladoresde polvo seco
Paro obtener partícula., del tamaño adecuad,, (prcfcri ..
btcmente menoees de 5 1nn), los polvo, SCCOb 1,nra $ii.1-.....
mas mhalutorios suc:lca ser mlcroniaados. Los polvos de
1.1ltn energin resultantes no preseruan una b_pc.na fluidez,
debido a su naturaleza estárica, cobesiva y adhesiva, Lo
fluidez de un polvo depende de sus propiedades fisicas,
como tamaño y tbrma de las pardculas, densidad di: l::1
parncula, rugosidad de: Jo supc::rficie, dureza, humedad y
densid:id del pol\"O.
480
Para mejorar su fluidez, las partículns de baia fluidez:
suelen mezclarse con partículas q,ortadoros- mó, gran-
des {:30-60 µnl) de uO excsprcntc inerte, generalmente
lactosa. Con ello no sólu mejora la htxrac.·1ón del far-
maco a parrir del disposirivo inhalador, al mejorar
la fluidez del potvv, slnc eambién l;a uniformidad de lll
Ct\psula o del 1nutc:ri:1I de reüeno J~I d1.>p<h,1tivo. Una
vc1. liberado por el disposinvo, el Ilujo aéreo rurbuleme
gcuerudu ueruro del <.1b,pc1:uaivu de 1nh;1l1aon 6 sufi-
ciente parn desagregar lo, ngregadol formacolportador.
Las partículas de portador son más grandes e impactan
en la garganr.o, mienrrns que los. partículas de íórmt1co,
más pequeñas, son arrasrredua por el aire inhalado •
porciones profundas de las vías respirutorias,
El éxito de las formulaciones para rPS depende de la
adhesión entre fármaco y porcador durante ti mezetado
y lu carga de los dispositivos o las cápsulas de gelacino
dura, y de la capacidad del fármaco poro desadsorberse
del portndor durante la inhalación, de modo que el fir-
muco libre puedo penetrar hast.i las vías aéreas periféri·
cns, L.• adhesión y Jo desadson:ión dependerán de la
morfologi« y lu energía de superficie de las partículas,
que puede depender, a su vez, de la eaturaleaa quirmca
de: los matetiules empleados y de la forma de e.labora·
ción del polvo. El funcionamiento de: los sistemas de
IPS depende sobre todo de lo formulación, y también
del diseño del dispositivo y de la técnica de inhalación.
Dispositivos unidosis con el fármaco
en cápsulas de gelatina dura
El prin, ...r rt,~pt)SiLivo IPS rlP.s.~ctoU:.ldO ru.e ~I Sp1.nhaler
{Rhóne-Pouli:nc Rorer) para l:i :1dministración de ero-,.
moglic:110 sódico (Figuro 31.5). Cnd:> dosis, conunid>
en una cópsuln de gelotino dura, se cargo 1ndi,·1dual·
mente i:n cl dibpoisiti\1Q. l,.o cáp:;uln, ~ituodn en un rotor
u1nplio, es perforud:1 por dos ag1,1j:1s metálicas a ambos
ludo$. El pnso del aire inhalado a tra,·es del disposiuvo
Agu¡a perloradora
Cépsulo do
AOIO<
g&IOl!l')O duro
F.1oquu1a
Figura 31.5 Sp1nhater. (Moo:ficado de Bml y cots.• 1971, con
permiso de la American PharmaccuricafAs.iOCíalion.)
-
 ADMINISTRACIÓN
provoca un patrón rurbovibratorio que hace girar rápi-
damente al rotor, con lo que el polvo se dispersa hacia
los paredes de la cápsula y sale por las perforaciones.
Para que el roeor vibre adecuadamente es necesario un
Oujo aéreo mínimo de 35-40 Vmin a través del disposi-
tivo. Debido a la aparición de casos de intolerancia a lo
lactosa e irrit-ación local, tos y broncoconstricción cau-
sados por la inhalación de gran cantidad de lactosa, te.
han desarrollede c!:1pSUl3S con ltna formutacíóu lle ero-
moglicaco sódico agregado sin portador que puede uti-
lizorsc coa el Spinhaler.
Otro IPS unidosis es el Rotahaler (Glaxo Smnb- Kline),
que es un simple dispositivo de dos piezas (Figura 31.6).
La capsula de gelatina se inserta en un orificio de )3 parte
trasera del dispositi\'O y al girar los dos secciones, u.n::a
aleta del tambor interno divide a la cápsuts en dos mina-
des. Durante la inhalación, 1:, mitad liberada de la c:ip-
sula gira, dispc:nando su contenido, que se inhala a tra-
vés de la boquilla. La resistencia al fluio aéreo es menor que
~' del Soinhak:r, por lo que es necesaria una meooe ve-
locidad lll5piratori1.
Existen otro, dispositivos para lu nd,ninüa.ración de
mezclas de fármaco y portador que funcionan con cap-
sulas de gelauna dura y que actúan de modo similar.
Entre cUos estan Aeroholcr (Boehringen lngclhcim) y
Cyclohalcr (Du Pon,).
Disposillvos multídosiscon el fármaco
en alváolos de papel metalizado
L:1 principal dcsvcnU1jo de los dispositivos con clpsulos
de gelt1ltn.a dura e, l:i neeeeidnd de t"!'lrg.:tr individua.!.
mente ado ~¡, y fue superada con c.l des.arrollo del
D,skhaler (Glaxo SmithKJine). En este sis«mo el for-
muco ~..: me.tela con un uunspertador de tipo lact~ y se
imrcduce en un alvéolo de papel metalizado que el
paciente inaoducc to el dispositivo a onvés de una rueda
de cnrga (Fieur., 31. 7). Cado disco contiene ~-8d<l5lS del
íánnuco y los alvéolos son puncionados con una :aguio
cuando ee ba,a mecénicamcrne la iapa. El flujo del nire
a travésdc1 3l~lo hoce qui! el polvo se disperse euando
el pacieme inhala n 1ravé• de lo boquilla. Loo al~los
mc:tahz.ados e11:in numcrodos para que c1 pacienct con·
trole l:ts dosis que le quedau.
Capsula de
9élal>M dura
Flgura 31.6 AocahaJet (r..1oci1ricado con permiso
do Kjollmal1. 19611
DE FÁRMACOS POR VÍA PULMONAR
Otl.flcio de 1a boqu1l1.1
Tapóndo la boquilla
Figura 31.7 Oi$khaler. (Rcpn:dJcido con perrniso
do SUml)I' y cols .. 1993.)
Dispositivos multidosiscon el fármaco
precargado en el inhalador
La evolución del Diskhalcrdio lugar a 1:, producción del
Accuhnter o Dtskus lnhalcr (Glsxo Smi,hKlioe), que
lleva ln mezcla fár1nacolportador precargada en el dis-
positivo en alvéolos cub-ertcs de; papel metalizado con
60 dosis (Figuro 31.8). Las láminas de papel mc1alizodo
se scparun del envase que contiene el fánnnco ül avanzar
cado. dosii y quedan enrollado, dentro del drspositivo,
que se desecha al final. Dado que eudo dosis cst:i cm·
puqueurda por scpar•do y sólo queda cxpuestn al
ambiente momentáncamenre antes di! la inhalacién,
mnto Diskhnlcr como Accuhalcr son relarivamente
résis1cntet o. la hurnedsd en cemparación con los s:,s1e.
m:1s que: urltean capsulas de sel::atuui dura.
Otro tipo de dispositives son los de reservorto, que
poseen un depósito de fármaco n partir d~J cual se
toman dosis medidas. El Clickholcr 01'1 (Innovata
Biomed) posee un reservono con la meacla del fir11laCo..
El fármaco se obueoe o parcir de este rescrvorio por ¡ra·
vedad con euberss dosificadoras y pasan un pasadlze de
inhalación desde donde es inhalado. SI dispo1;1civo
puede alojar l,a~ta 200 dosis y csc::í domdo de un coma-
dor de dosis que informa al paciente cuándo el dispcst-
uvo, que es desechable, está casi vaeío.
El -rurboholer (Astr.1Zcn<lCD) ha obviado la necesidad
de portador y de c:>r¡;ar dosis individuales (Figura 31.9).
Este dispositivo condene un gr.an número ele dosis (hasta
200) de fármaco micronU'.:w:to no diluido y sunvemerue
agregado, nlmacenado en un eeservoric a partir del cual
va pasando hacia u,1 disco rotator;o de la unidad dosiíi-
cadera. El fármaco llena unos finos agujeros del disco y el
sobrante es eliminado por unos cepillos. Cuando se hace
girar el disco, accionando un mando giratorio hacia un
lado y otro, se produce el paso de una dosis prefijada a
canal de inhalación, desde donde es inhalada por el
481
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE lAS FORMAS FARMACEUTICAS

Cinto v:i~la

Rueda base/

Rueda indicadora ---............ Boquina.

dé la dOSis
Aire adklon¡I
Apoyo para el pulga,
I 1 (b)
c,nta eruollada ~ qua Estuche externo
conLenen
farmaco
(O)
Figure 3l.8 IM&ladOf Accuhale,IOISl<'us St muestran•> un diagrama osquem4Uco y b) una ,ep,Ose(ltOClón transverso!
del a,s¡,os,UYO. (Rop,odoo<IO con pe,mso de Pnmo y c:ols., 1996.)

paciente. El llujo aéreo turbulento creado dentro del dis-

positivo rompe cualquier posible agregado, El disposirivo
posee un indicador de dosis. EJ Turbohaler requiere un
mayor esfuerzo inspiratorio que el Diskhaler, debido a
su mayor resistencia interna, y es mis sensible a la hume-
dad si no se cierra rápidamcme después de cada uso.

Disposil/vos no accionadospor la respiración

Boquina con
mecgnlsmo Se esuin desarrollando actualmente dispositivos que
,nre,no reducen o evitan la dependencia del estuerao ,n~pir.1110 ..
1·10 del paciente para dispersar c:I rarmac:o (Rub-
sarnen, 1997). l:.~lc esfuerzo Inspiretor¡o puede verse
inlluido por la ednd del paciente o su situación ch-
nica, Por ejemplo, se está desarrollando u.n dispositivo
que utiliza un impulsor a pilas pan desagregar el f3r-
maco e11 polvo. El disposuivo es activado por la respi-
ración, pero 1:., desagregación es independiente del
flujo inspiracorio del paciente. Inhale T'hcrapcucic
CanaJ de Syst~nls hu producido un disposirivo que empica aire
1nha1at:16n comprimido para dispersar el fármaco desde envases
Unidad de unidosis n uno cámara, desde donde es inhalado por el
Una dosis
me<llda afrnac:ena.mte(l10del paciente.
compuesto farmoeo4ógjeo
Un1d&0
<IOSl l>ca(IO(& Nebullzadores
Entrada Los nebulizudores proporcionan volúmenes relativa-
de aire Maooo g1ra1ono
mente alUJS de soluciones y suspenslones, y se unhzan a
menudo para fármnccs que no pueden formularse con
facilidad para ID o IPS, u cuando Ju dosis ternpeutica es
demasiado grandeparn ser administrada con estos sisee....
Figura 31.9 TwbOc\alQt.(Reproooacb con petm.iso mas. Los nebulizadorcs presentan la ventara, sobre los
de weuertin 1987). inhaladores dosiflcadores y los sistemas de polvo seco,

482
 ADMINISTRAC10N
de que et fármaco puede inhalarse durante lti respira-
ción corriente normal, mediante una boquilla o masa ..
cilla, por lo que son Otiles en niños, ancinnos y pacientes
con artritis, que tienen dificultades con los 10.
Existen dos tipos de nebulizadores comercializados: a
chorro y ultrasónicos,
Nebulizadoresa chorro
U)S nebulizadores a chorro (también llamados a chorro
de aire: o de ráfaga) utilizan gas comprimido (aire u exl-
geno), procedente de una bombona, una instalación
hospitalaria o un compresor eléctrico, poro convertir un
liquido (ge.nen.lmcnte una soluciOn acuosa) en un aero-
sol. El chorro de gas a alta velocidad se buce pasar tan-
gencial o coaxialrnenre a través de un sistema de Venturi
esrrechc, generalmente de 0,3-0, 7 mm de diámetro.
Donde emerge el chorro de aire se crea uoa zone de pre-
sión negativa que aspira el liquido de un reservorio
Uqu1do a través de un rubo por .:fecto Bernoulli (Figu~
m 31.1 O). El liquido emerge en formo de finos filnmen·
ros, que se rompen en gociLas debido a l:i tensión super-
ficial. Parle dtl aerosol resuharne (primario) abandona
directamente el nebulizador; el resto, formado por goti-
Entrada del 3.lfe lntlalado
Si:stema ve,1tutl
AeservortO de UquJdo
u
El'ltrada de gas compnmldo
Figura 31.10 Esquema de un Mbullzador a chorro. El gas
COf1"C)l'WT\O) atravtCSB un s.is!ema Venturi. donde se crea un área
Utl prfhl)l11M:Jdliv.t. El 1i'fl'l():J ee eapi.ro.do o 1,ovó::> do un tubo
y se ~ en goutas. Las gotitas más grandes impactan
en unas plaCaS (b) y las más pequcñ.aspasan hacia el aire
inholadO. (Roproducidocon~,miso de Newman. 1989.)
DE FÁRMACOS POR VÍA PULMONAR
w grandes, no eesplrablcs, impacta sobre unas placas
de lll$ paredes de la cámara de nebulización y es reei-
ciado hacia el liquido del reservcrlo.
Los nebulizadores actúan de forma continua y, dado
que la fase Inspiratoria de la respiración constituye
aproximadamente un tercio del ciclo respiratorio, gran
parte del aerosol emitido no se inhala, sino que se libero
hacia el medio circundante. Recientemente se han de-
sarrollado ncbutizadorcs abiertos dotados de válvulas
de inhalación y espiración, por ejemplo el nebulizador
Pari LC (Pari), en los cuales la propia respiración del
paciente refuerza el Iuncionarniento del nebulizadcr,
por lo que la producción del aerosol se adapto al ,'Olu·
men corriente del paciente y mejora mucho la odm.inis-
rnción del fármaco. Al espirar, el aerosol es generado
sólo por la fuente de gas comprimido, con lo que se des-
perdicia mucho menos fármaco.
La velocidad del Dujo gaseoso que impulsa la atomi-
zación es el principal determinante del tamaño de tas
eotitas del aerosol y de la velocidad de adminisuación
del íírmaco en los nebulizadores • chorro: por ejemplo,
si el flujo iumento de 4 o 8 l/min, el dlámctro aerodi-
námsco mediano (DAM,\t\, véase rnA~ adelante) puede.
disnunuir en hasta un 50%1 coa un uumento lineal de 1~
prop<>rción de gotitas menores de 5 ,,m (Clay y cols.,
1983).
Nebulizadoresultrasónicos
En los ncbu1izadores ultrasónicos, la energía necesaria
para 3tomiz:ar c1 liquido procede de un crlstnl piezoelée-
trico qu,. vt"hr:1 • altn frecuencia. Con intensidades sur,...
cicntemerue elevadas se formn un surtidor de ltquido en
la cl.mara del nebuhzadcr. En la parce superior se erm-
ten gotitas grandes y en la parte inferior se emite una
•neblioo• de pequeñas gotitas (Figura 31.11). Algunos
modelos poseen un abanico que dirige las gotitas respi-
rables fuera del dispositivo, mientras que en otros el
aerosol sólo está disponible para ti paciente durante la
inhaloc:,ón.
Niebla terapeutica
CtlStal
p.ozoe1ecuco
Fuénle de alta lreQ.1enc:ia
F"tgUra 31.11 Esquema de vn nebullzadot oltfasónico.
t~ con permiso de A1klns y cots., 1992.)
483
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS
Formulación de los líquidos para nebulizadores
Los liquidos para oebuliudores están formulados en
agua, a la que a veces se añaden codisolventcs, como
etanol o prepilengliccl, o surfacranres en el caso de las
formulaciones en suspensión. Puesto que las soluciones
hipoos:móricas o hiperos:móúcas pueden provocar bron ..
coconsmeeién, al igual que las concentraciones elevadas
de ion hidróacno. suelen utiliunc soluciones íso-osmó-
ocas do pH moyor de S (Snelt, 1990). También pueden
añadirse cslabiliunccs, como an1ioxidantes y conser-
ventes, aunque tambiCn pueden provocar broncees-
pasmo y por ello suele evuarse, en general, el uso de
sulfitos como antioxidantes en estas formulaciones.
Aunque existen preparados mullidosis químicamente
conservados, las formulaciones para nebulizador suelen
presentarse en dosis únicas isoiénicas estériles (general-
mente de 1-2,5 mi))' sin conservantes,
Aunque la mayor parte de las formulaciones para
nebuUudon:s son soluetOncs, también exis1cn suspen-
sioncs y fármacos microniz.ados par;i nebulizadores. fin
general, las s.uspc:ns100C$ no se administran bien con los
ncbulizadoees uhrasémeos, mientras que con los nebuli-
zadores de chorro b eficacia de la adrmnistración del fár-
maco es mayor cuanto menor sea et tamaño del fármaco
suspendido, y es escasa o nula cuando este tamaño su-
pera el de las gotita., del aerosol nebulizado.
Como la formulación de líquidos para nebulizadorcs
es relauvamerue sencilla, estos dispositivos son con fre-
cuencia los primeros en ser utilizados en la investigación
de nuevos 1r,ua.m1entos: para el pulmón hun\11110.
RPcknt~ate te haa empl~&do pan.\ la !l•~mifliJlración
de pépodos y hposoma,. En gcncrnl, to, nebulizedorcs
ultrasónicos no han resultado muy eficaces para adnums-
trar péptidos ni fipcscmas, debido a la desnarurahzación
provocada por las altas temperaturas producidas. Por
ello, los ncbulizadores uhrasénicos están formalmente
contraindicados para 13 admínistracién de desoxieribonu-
cleasa humnna reccmbiname a pacientes con fíbrosis
quísríca. 1....cJ6 nebulizadores de chorro se han empleado
con éxho para :administrar al¡un.is formulaciones de pép ..
tido, y hposomns, aunque las fuerz.as de ciz:iJladuna pro ..
ducidas en <I ncooh,.ador pu,'<len dn1\ar n alguna, sus·
u11 ... 1~'.!¡; (;11 íuu\.:wu ,..h:I ücu11)U (Nh·c11 y 8n1i11, 199 J).
Propiedades fiskloqu,micas de los líquidos
para nebulizadores
La viscosidad y ta tensión superficial del liquido nebuli-
zado pueden influir sobre el funcionatniento dé IOl>
nebulizadcrcs, r:a que es necesaria cncrgtu para superar
IJS fuerzas viscosas y crear una nueva superficie. Sin
embargo, la selecuv ,dad de tamaños logrado grnc10:. ul
diseño y lni di111én...,1ono ,t.:I nebulizador, que hace que
más del 9q, de la masa primarin del aerosol 11c recicle
de nuevo hacia el U4usdo del depósito, significa que h1~
cambios en ta distribución de tamaños del aerosot pri-
marte, resultantes de cambios en las propiedades de la
484
solución atomizado, no siempre se reflejan en 1.a distri-
bución de tamaños del aerosol emitido. En general, el
tamaño de las gotitas del aerosol es inversamente pro-
porcional a la viscosidad en tos nebulizadores de e.borro
y directamente proporcional en los nebulizadores ultra·
sónicos (lv!cCallion y cols., 1995), y las soluciones mó.s
viscosas tardan rná~ riempu en nebulizarse por com-
pleto y dejan un mayor volumen residual en el nebuliza·
cor trn~ la otomi2aci6n. r.os erectos de In tensión super·
ficiul son más complejos, pero generalmente una
disminución de lo tensión supedicioJ se asocia con una re ..
ducción del tamaño medio del aerosol.
Efectos de la lemperatura durante la nebulización
El aerosol producido por un nebclizadcr de chorro está
formado por solución del fármaco y vapor del disol-
vente, que satura el aire saliente. Esto hace que la con·
cenrración del sohno aumente con <I tiempo y que: se
produzca una r:'1pida disminución de la temperarura del
liquido nebulizado, de unos 10-l S "C.
Esta disminuci()n de temperutura puede ser clinicn-
merue impormnrc, ya que al,S\.lllú.S pacientes asmáticos
sufren broncoconsrricción al inhalar soluciones frias.
Además, el enfriamiento del liquido del reservono reduce
la solubilidad del fármaco y aumenta la tensión supcrfi-
cial y la viscosidad, Los broncodilaradores rara vez preci-
pitan, al ser muy solubles en agua, pero pueden surgir
problemas con fárn1acos menos solubles. En estos C3Sos
puede ser convenieme utilizar un nebulizador ultrasó-
nico, ya que el funcionamiento de estos dispositivos
0-u1n~ntu lu '"'''npor:uuna d1: l~ M'!luc:i6n en uno, l0-1 S "C.
Duración de la nebulización y «volumen muerto"
Clinican1ente, los liquidos pueden nebulizarse dur.mtc:
UJ\ periOOo de tic:mpo c:-spl!cit:ic.:'ldu o, con mayor frc-
cuenci:1, pueden nebulizarse hast..1 te) final*, momento
que puede interpretarse con,o tierripo de chisporro-
teo, o n\om..:nt<> en el que empieza a ospirorse :aire hacia
el 1ubo y In ncbulizac:il)n se haci;: trr:íLica, nunquc la agi-
ltlc:-ión del nebulizndor pcr1niu: que continúe el ftO(O·
1nicnto; t/c,,,po clb11'co, o n10111énto en el qu\! cesa el
1rau1micnto tros el chisporroteo¡ o rlo,,rpo rotal., que
es !!I n1omcnto en el qui: ceso la producc160 d1.:l aerosol.
lndcpendienc~111e111e de la duración de la nebuliz:1-
ción, no ll>dt> el líquido del nt:bulizndor se puede: .itorni-
z.ar. Siempre que algo de liquido, geoeralmcnu.: en torno
::i I mi, como volumen omuertoo o orcsidualo, :.1soci.1do !l
las placas, las estrucruras inr~rnas y Jos pnrt!des del
nebulizador. [_a proporción de f:írmoco retenida como
volurnc:.n ~muerto~ es ,nayor CL1t111co menor sc,1 el ...·olu·
n1cn curg:.1do, por ra1uo, pnrn una curga dé 2 n1l, olr(dt-
dor del 50'Xi del h4uido 4\.1\!dnnl en ~, ncb1.1li.1.3dor }' no
llegarla ul pacicl'llC. 131tt11 propori:iQn se rcdu1.;e ~,proxima·
d:1n1cnlc al 25o/.1 con uno carga de. 4 nd_, aunque l!IC pro-
duce u11 aui-nento proporcional dc:I 1i~111po cu.:ccsario
p:ira lo nc:bul.ización complc,a.
-
 ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS PORV[A PULMONAR
Variabllídadentre nebulizadores
Se corncrcialíza una amplia variedad de modelos de
nebulizadores y compresores, y el tamaño de los aero-
soles producidos y de la dosis administrada varia enor-
memente. Por ejemplo, en un estudio de l8 nebuliza...
dores de chorro comerciales, manejados siguiendo las
recomendaciones del fabricante. se obtuvieron aeroso-
les con OAMJ\il de 0,0 :a 7 /2 ¡cm (WaJdrep y cots ,
1994}. Lo voriobilid•d no sólo existe entre diferentes
nebulizaderes sino también entre di&lintos nebulizado-
res del mismo tipo, e incluso el uso repetido dél mismo
nebulizador puede producir variabilidad debido al des-
gaste de las placas o a diferencias de montaje. Los
nebulizadores, a diferencia de los .l l'S y los ID, no son
fabricados por los productores de las soluciones y sus-
pensiones para nebulizador. La elección del nebuliza-
dor utilizado para su administración tlO suele estar en
los monos del íobricantc dtl f:irmoco.
MÉTODOS DE ANÁLISIS DEL TAMAÑO
DEL AEROSOL
Lo discribución n:g,onal de los aerosoles en los vías
J1~reas puede medirse directameme por medio de 13
gamrnagraíia, mediante radiomarcado de gotitas o par-
ticulas, generalmente roo el emisor de royos gamma de
sernivida corta tecnecio 99m (~Te). Sin embargo, lo
más habitual es realizar mediciones in viuo del tamaño
del aerosol poro prever el rendimiento clinico. Los prin-
cipales métodos que se han utilizado para caraceertzar
el tnmnño de los aerosoles son lo. microscopia, la difrac-
ción láser y 111 ímpact.1ción en cascada. ' el inhalador. Si Csro supera los 100 Vm1n, se utilizon
Los métodos ópticos para medir el mmaño ñslco de
los aerosoles deposiuados con el microscopio son labo-
rlosos y no se corresponden exactamente con la depo-
sición en las vías aéreas húmedas cuando el aerosol
es transportado por et flujo aéreo. Los métodos basa-
dos en la difracción de Fraunhofcr del láser miden
el ramnño de tas par1icullls cuando éstas arrnviesan
un rnyo láser ). proporcionan el diámetro mediano.
Tampoco midc:n lis propledndc:s nerouinárnicus del
aerosol. Además, lo. exposición de las gotitas del aerosol
al rayo láser las somete a condiciones de temperatura y
humedad que pueden provocar la evaporación del
disolvente.
lmpactores y colislonadores en cascada
Los impuctores en CtiCll.d1 son un:a serie de chorros >'
placas colectoras progreavamente rnús 11nos, que per-
miren fraccionar los aerosoles según su DA.t\\M micn-
eras utrsviesa el dispositivo a una velocidad de flujo
conocida. Los impactores en cascada tradicionales son
merálicos. Los m:ís utilizados constan de ocho fases,
con placas colectoras metálicas seguidas de un filtro
terminal. Los colisionadores líquidos multif:ísieos si-
guen el mismo principio, están elaborados con cristo.!
o cris12I y metul, y se dividen en tres, cuatro o cinco
fase,, con placas colectoras de cristal síntcriz ado
húmedo seguidas de un filtro terminal, Las partículas
densas y grandes se depositarán más arriba en el
impactor, mientras que las pnrticulas mis pequeñas y
menos densas seguirán el flujo de aire y sólo se deposi-
1a"n cuando adquieran suñcíenre lrnpulsu al ser acete-
rodas por los chorros mú• finos en zonas mós b1jus del
ímpactor (Figura '.ll.12}. La primero fase del impactor
suele estar precedido por un.a curva de 90- de metal o
cristal que simula la garganta humana. Los diámetros
de corte para cada fase a una velocidad de flujo aéreo
dada pueden determinarse mediante el uso de seroso-
les monodispersados o calcularse mediante curvas de
calibración. Pani determinar el tamaño de un aerosol,
se representan los porccntales ocumuJados de aerosol de
tamaño menor dcposi1 u dos en cada fase, en relación
con el diámetro de corte en ende rase, lo cual permite
calcular el DAMJ\•I.
El colisionado, liquido de cinco rases (MSLI)
(Figura 31.13), dotado de un puerto de inducción y
un adaptador en forma de boquilla, se empica para de-
terminar el rarneño nerodinámice de los IPS (USl> y
EP), ID y ncbulizndores (EP), El MSLI puede fon·
oonar con velocidades de Rujo entre 30 y 100 1/min.
A 60 1/min (es decir, 1 lis) loo diiunetro!> de corte efica-
ces de las fases l , 2, 3 y 4 son de 13, 6,8, 3~ 1 y 1, 7 µ:nt_,
respectivamente. La quinta fase posee un filtro integral
que captura las partículas menores de 1, 7 µm. Al com-
probar el ajuste de los Tn :1 In norrnariva de la USP~ se
utiliza 13 velocidad de flujo aéreo (Q) calculada para
producir uno disminución de pres:íón de 4 kPa en
100 Vmin. Los dilunc(ros de corte en cada fase para
uno velocidad de flujo (Q) pueden calcularse con la
siguiente fórmula:
D,o·Q • D,o·,:¡. (QJQ'j (31.7)
\ I
, ----- Bc)qt!Ca o cnotro
---- de lmpaclO
Figura 31.12 Separación de partículas segun el tamaño
aerodinamico en una fase 00 u.n lmpactor (Repnxtucido con
pe,mosode Jaegloldt y cols., 1987)
olas
 DISEÑO Y FABAICACJÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Jl11.;_J~-H~rK
~~~~º
T--.__
v--,~~--~
F1gura 31.13 rtnpac;ladOf" liQuldO mu-lt1tAs,co. Cot1e1ia de AstraZeneca.
donde Dwq es el diámetro de corte para la velocidad de
tluj() Q y 11 corresponde a las cifras de corte nominales
determinadas cuando Q., es 60 Vmln (véanse las cifras
más arriba}.
El empico de mctodO'i de impacto en cascada para
determinar el ramaño de los aerosoles presenta una
serie de inconvenientes, L1s altas velocidades de flujo
utihzad3S (tiptcamen1I! de 28,3-60 l/mui) producen uno
ripida ctJaporoctón del disolverne y la~ go1h0,s pueden
volver ·* crurar en I¡ corrumc .t(rc..t, mierurns que las
partrculas pueden •rcbou1r• en lui. placas cclectoras
metalices, aunque este ulthno efecto puede reducirse
revrsuendo la superficie colectora, por ejemplo con silt-
cona bquida o glicerol. Estos efectos pueden provocar
una disrninucién sigruficatt\'a del tamaño de aerosol
medido. Además, estos disposirivcs de medición funcio-
nan con una velocidad de flujo constante. Sin embargo,
la dispersión de las formulacsones en polvo seco y el
perfil de reparto di! los aerosotes mhalados varía mucho
en funcjon de la velocsded de! flujo. Pnra superar l~s li-
mill:CÍUnc:\ de la mt..-d:ición a flujo unico ',C ha desarrolla ...
do el Elecrronic Lung (Tbe "li.!1,,'hnology Parrnership),
que «:mplc;a un p1!1.1Ón cemroledo ¡x,r ordenador paro
hacer p;isnr :.11n: a travC:s del inhalador, hacia un medidor
486
N Fsse 1
E
Fase 2
FaH3
Fa$e 4
Fase 5 (filtro)
de tamaños por impacto, según un perfil de mhalacion
predeterminado (Brindley )' cols., 199-1).
Los métodos de impacto en cascada son invasivos,
t
laboriosos y requieren mucho tiempo, pero son necesa-
rios para obtener información sobre el tamaño mediano
del aerosol y 11:l polidispersnbllidad del aerosol. Los con-
trotes de calidad parn asegurar que los productos inh3...
ladl>S sean clínicnrncnte eficaces suelen ccnsmlr en la
dcrcrnuuacrén di! la dosis cn,it1da )' de tu .frocción de par-
dc1.,las fino~, (la li(lcc.ióu de t., \!~~ c1111lh.lu Je: tau1a1'\o
menor a un tamaño dudo, generalmente 5 6 6,4 ttm), qee
se ccmblnun poru determinar ta dosis •úuJ, u •réSp1rablc•
(Ganderton, 1995). Paru onáli~1.s rurinartcs suele cm-
plearsc un impactudcr sunplificndo de dos fases (geme-
los) (Figuro 3 l .14). El aerosol depositado en la !l,l'l)llnt•
y en la fase superior (fase 1) se considera -no respircblee,
mientras que el depositado en la fase inferior (fase 2) se
considera ercspirablc-, El diámetro de corte en ta fase 2
di! este dispositivo de cristal es de 6,4 ,,m, ta:!> decir, los
aerosoles depositados en esta f11Se presentan un dümc:tro
ocmclinñn1ico menor di! 6.·~ ,,m }' se eonsíderan •n:sp1n-
bles- sc,lln esca 1\!cnic-.0 de medición. Este imp.1ctlldor
gemelo es nombrado por l~l BP como m«::toc.k> p~1rJ deter-
minar la do~i" emitida PQr los 10 )' los IPS.
 ADMINISTRACIÓN
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32
Administración de fármacos por vía nasal
Peter Taylor
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
Introducción 489
Ana1omfa y tlslología de la nariz 489
Mucosa nasal y limpieza mucocillar 491
Melabolismo nasal 491
Factores fisicoquímlcos que in1l'uyen
en la absorción de fármacos en
la cavidad nasal 492
Tama/lo y peso molecular 492
El electo del pH y el coeficiente de partición
Olios tac10<es fis,coqufmlcos qua afectan
a la absorción nasol 493
Propiedades fisicoq\límicaa y mecanismos
de absolCIÓn; resumsn 493
Estrategias para mejorar la disponibilidad
del fármac:o en la administración nasal 493
Aumentar el lietnpo de estancia nasal 493
Mejorar la absorción nasal 494
Modificar la estructura del fármaco 496
Sistemas do administración nasal
y sus formulaciones 496
Temas de formulación general 496
Tipos de presentaciones nasales y sistemas
de administración 496
Mecanismos de reparto 496
lmpactación 496
Sedimentación 496
Dtfuslón 496
Presentacionesnasoles 497
Formula(;M>n•• ll4ui~.. 497
Bo1eRaa de apretar 497
Sistemas de bomba de dosis lila 497
Comentarios finales 497
Referencias 498
INTRODUCCIÓN
La cavidad nasal se considera como una via pana la
administración de (árnu1cos desde hace muchas dCca~
das, a menudo paro tratamientos t6pacos como 10$ des-
congcsrionames. Recientemente, sin embargo, se han
realizado muchas investigaciones sobre el papel de la
nariz como via de adminisuación de tratamientos sísré-
micos, especialmente para los péptidos y las proteínas
(véanse Tablas 32.J a 32.3 con ejemplos de prtparados
répicos nasales, preparados sistémicos comcrcisliudos
y preparados sistémicos en investigación).
492 La administrnci6n nasal puede ofrecer muchos bene-
lic1os: es cómoda, hoy un tarea Util para la absorción de
IO$ f:lrmacos y hay un buen surninistro de sangre sute-
mica; peto, corno sucede con mucha.s otras vías de
administración, también hay factores que actúan cont.n
la absorción eficaz del fármaco, El objetivo de este capí-
tulo es revisar los rasgos más relevantes de la a.nacom.ia
y la 6.siolob'la nass], submyandc los factores Que inilu-
)'C:n en Jn absorción del fármaco y finulmenre comentar
tas disrintas cstratc¡i:111 de formulación y si11emas de
adminiruoci6n que pueden utilizarse pan la 1dminis-
uación de fármacos por esto vía.
ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA
DE LA NARIZ
1..4 parte mas externa de l:1 norii es el vestíbulo nasal,
que 54! exdcudc ul1 edcdor de IS mm desde lo:, orificio-..,
n•s•I.,. hasto •I umbral de la nariz (Figura 32.1). Detris
del umbral de la nariz c-stó la cavidad nasal, con una lon-
gitud de alrededor de 60 mm y un volumen de 20 mi,
que termina en la nasofaringe. La cavidad nasal esta
dividida verticalmente en casi toda su longitud por el
tabique: nasal y coda pared de to cavidad contiene tres
phegues o indenmciones conocidas como turbinas nasa-
les (o comeres). E1uos pliegues hacen que la cavidad
tenga un ~rto de superficie relativarnerue grande par.a su
volumen, aproximodo,ncntc 160 cm' (Chien, 1992; Lee
y Baldwin, 1992; Mygind y Dohl, 1998.)
489
 OISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

Tablo 32.1 Ejemplos do pr-opata<k>s tópicos nasale-1 (tomados del British National Fonnulary 39)

Fárrmico Uso S&siema de administración

Levocaba.slina Rinitis aJérgica Sj>tay aeacse (bomba)

D•piop1ona10 de beclorM1aaona RlniUs alérgica y vasomo&ora Sj>tay d<>silicado< (prosu1lu>do)
de wspenslón acUO$a

-
r.rnmnollt'll'lln .&i!N'I r.1"t1imnQ11W·,1111n Rlnlti1:1 A\.Ót~
Sp,ay """"'º 'ºº""'")
Efodrlnn ~looomlmi!Uco Ooscongosuonan1e Gocas
Clo1hoxldlrnl lnfocclonase1tal,boócicas (hahnas) c,.ma

Tabla 32.2 Ejemplos de preparadOs nasales 1l1t4m1co1 comerclallzadot {tomados de,! Brftlsh N1ttJon1tl Formulnry 39,
y Bohl y eere., 19981)

Fármooo ClaM de 1armaoo Uso Sistema do adm.lnl11reclon

Oorrnop,oslna Ib moi ia hipof1sarin Olt1bnto11 ln•lpld111 Spr-v dos;liCAdot
6uso,oUna Analogo de go<1ad0rel1<10 Cáncer d11 próstata.. endOfflelrloN Spn,y dOSlhcadOr (bo-)
y 01roa
Nofaretlna AMlogo de gonadole1"1a Cáncer do p,óstota• .-.- Sj>tay doSllica<l()r
y 01ros
Sumo1rl1>1én Agol'IS!a de sa,o,orurnl Mlg,oha 5¡>tay unldosls
Meslltllo de dthidr00f9!)Ulmina Ak:ak>ide de ergc>'nmino Mig1nna Spray de cU11t10 optlcaclonos
Nlco11na Abandono del 1abaoo Spray doSillcador
Cok:ltonlna do salmón ""9- del calcio OSlooporosla pos~ Spray ooe.licaoo,

Tabla 32.3 Elomploa de t,nnacoa on lnvutlgaclón p1r1 fa admlnlatr~lón nasal (tomado de Benl y cola .. 19988)

Fármaco Uso Sls1ema <!$ admínislroclón

Gel <10 cillnooobalamina (vitamina e,,) Oelic11 de vl1nmlna 811 Solícílllda aprObaclón
(E.E.UU.)
17·/~esiradlol Alivio de tos aín1omo.s menopauslcos Es1ucraos humanos
Gluc,igón Tratamlen10 de tn h1pogJuoemla Estudios humtinos
ln1orlorón A.nllv(rtCO Eatudios humanos
1nsuuno Tro1om1&n10 rse ta diabetos tan,o,os humanos
Me1oc1opramkl.l Antleméllco Esrudios humanos
Vacunas G1ipe. soro1npión. pollo, ele. Estudios hu.manos

El functonamicnrc normal de la n:1riz esto estrecha-
l~l'll<eclncronado con su ono1on1u1, )'U. que no \!S sólo
n Org::1110 scnslrivn, ~ino que tambten cccndiclonn el
Irc inspirado, calcncindolo y humidific(1ndúh> antes
e que llcgul' o los pulmones. El 111r< pasa a través 1..1..:1
strectmuucnto de! umbral de 13 n:1r12 c,ln uno veloci ..
ad lincnl alta, pero -.:1 cambio brusco en tu dirección
el flujo t.-1~1,c1·0 di! lu t.:flv1J11J n3s:il y lo presencia de:
los cornetes (véase foi¡urn 32. l) producen un ñu¡o
rurbulcuro, que manncne el 111rc en conrncto esrrccho
con el revesumicnro nesnt. El gran áreu Je superficie
de Ju envidad nesat )' la rica vescularixeción subya-
cente producen un calentamiento r:ipido y rrnnsñeren
h umcdad ni nire; "~los factores tnmbien predisponen a
1;, cavidad nasal :1 ser un buen sitio de absorción de
f(1r1nacos.

90

-

Región ollatoria
'-
'=== :._j,~'-',-- Comete
~
Figura 32.1 Sección lriU'lSvefsal de ta cavide.d nasal humana, mostraooo las principales esuucturas ímpo,tantes para la administre·
clón ese lármaoos por vi¡a nasal
Mucosa nasal y limpieza mucoclllar
La parte anterior de la nariz, desde el vestibulo nasal a los
cornetes, está revestida de epitelio escamoso. La parte
superior de la cavidad, que constiruye alrededor del 51.X,
del áreu rotul, es la membrana olfatort:1. És1a contiene:
células olfatorias sensceales y umbié:n cétutes serosas y
mucosas¡ está colocada ahí porque una a:rnn proporción
del aire inspirado 1tn1Vic:sa esta rc¡ión. Sin embargo, la
mayor parte de la cavidad niwl tsni revestida por unn
rnernbrann mucosa que contiene unn mezclo de células
cillndricos, calcifonncs y bosolo. Les células cilindricn,
del tercio :interior del c:pi1d10 no son ciliadas: las rearan-
tes están eubíertas de dlk>s. Los cilios son pruy~t,;1,;iu11\.'s
piliformcs de lo superficie <X¡>U<sto de las células opitella·
les. Coda célulo tiene •lrcdcdor de 300 cilios, que miden
entre: S y 1 O ¡un de longitud y O, l ·O,J ¡un de diámetro. El
cilio se mueve en ondas rcgul:.1n:s, con uno frecuencia de
I O Hz. Su función es faalitar el movimiento del moco
desde lo cavidad nasal • 11 nasofaringc y finalrneme ul
cubo digestivo, su efecto combinado se conoce como
nclnrumiemo o limpieza mucociliar (Mortdn y cols.,
L 998¡ Schipper y cois., 1991).
El aclaramiento mucociliar es una función defensiva
ne) especifica que l3mbién supone uno barrera parn lo.
absorclóu de &\rmacos. La capa mucos.a normalmente
mide 5 ..20 Jtm de c:!ij)C$,()r y está formada. principnlmerue
de ngua que contiene glic;opn>lett'las, iones y otros tipos de:
proteínas. como enzimas e mmunoglobullnus. Las gli-
coprotcínas dan al moco su carácter \'1$COSO, lo que hace
que las parnculas c;:,c1nñas sean atrapadas y limpiadas
hacia el cubo digestivo y finalmente eliminadas del
cuerpo. El moco se W\lidc;: de hecho en dos copas, de las
cuales la más cercana a la superficie: de la célula es una
sustancio menos viscosa. acuosa. Esto ayud:l al aclara ..
miento mediante la lu.brioción del paso del moco ~1 lo
largu d,: l'ái i...,,~rfki- n>lu:bf'P'll; y íiu-i1ir~ndo la acción de
los cilios. El cilio acnia en forma de trinquete o rueda
dentada, enganchando la capa externa viscosa del moco,
moviéndolo hncia la nasofaringe, hberándose y volviendo
ADMINISTRACIÓN OE FÁRMACOS POR VÍA NASAL
___- Come,e "4)0riof
meó<>
Comete inleñOr
Unvte postenO< cret tal>ique
a su posición inici:11 a través de la capa interna serosa. El
tiempr.1 rl,. l"t!iCamhin del moco se estima en aproximada-
mente 10-15 minutos en total (Lee y Baldwin, 1992) y
20 minutos para la se.mivid:1 del aclaramiento rnucociliar
($ch,pper y eols., 1991).
El moco presenta una barrera de difusión para la
absorción de un f8rmaco y cualquier formulnción debe
ser capaz de superarlo y rambién de permanecer en la
región el tiempo suficiente pnra permitir l:l liberación y
absorción del fñrm:tco. MA.s adelante se ofrecen \tarios
estrategias para conseguir este objetivo, pero es impar.
cante que cualquier interrupción del aclaramiento
mucoaliar, por el í:irmaco o el excipiente, sen mínima y
lCIOIJVl:ll.
Metabolismo nasal
La via nasal de adm1nis1rnc-i6n evita el n,etabolismo de
primer peso hepático, pero la mucosa nasal tiene ucrivi-
dad enz.1mátic1 como un mecanismo protector contra
los elementos químicos cxógenos. Aunque no se ha
invcstig:1do ampliamente todavia, hay evidencia sufi-
ciente que señala que el metabolismo de primer poso
nasut puede ser un fac,or importante en la ubsorción de
algunos mrmaco. (S:trkar, 1992). Por ejemplo, hoy un
contenido alto de enzimas del c11ocro1110 1'4~0; las
monooxigcnasa.s P450 pueden oxidar muchos ftirn"lacos
nd,run~Lrados por vía nasat, como los descongestionan-
tes y los anestésicos nasales. Se ha visto que progeste-
rcna y testosterona se mctabolizun mucho ín virro, aun-
que in fJiw tienen biodlsponrbilidudcs nasales que
alcanzan el 100% (respecte a lo administración lV). Se
piensa que la razón de esta aparente anomalía es la dis-
tribución desigual de las enzimas, encentrándose una
mayor acrividad en la mucosa olfativa utilizada en los
estudies in t-'lm>, mientras que tJ, vititJ los cstcroides pro-
bahlemente se absorben ránidamenre a través de la
mucosa respiratoria, mt."OOS activa.
Hay muchos otros tipos de enzimas en la mucosa
nasal qui! pueden acruar sobre: los ff1.rrnncos convenció-
491
 DISEÑO Y FABRICACION DE LAS FOFViM.$ FNIMACE.UTICAS
nnk11. Son cJcmplot In d,cflhidro@fflMü, bid~
~l'bollilomu1n,1ohidn,• n.,t,ón,n r d~ cn.o-
111", de c:on¡u¡1ci6n de t'1te U Aunq\le nc'lffl\.llmica
~l:6i tnJ.l1111u tuln •Ido im·ntipdu P'O" f'UlllMf NIC'lCO-
l()¡iCni, pu-:ili:n mtcrf'~,r eon 11 ~
fürm1,ot. E~lO et c,pe(ial1Mntc ckno rus b
dicu de '°'
f•,-...
e<• bllSld<.M en ptpddot '( protdnu. )'I que niriaot: C1U),.
rnd, corno laJ v..mlnopcpuduu, pucdtn Nducw AINfi..
c:1.1iw1mcn1t 1.6 btl)d,1p0n1bdw!ad det Grmaco. AbOn 1e
occptn que 111.i pto1dnas y los pcfW(ldot K fflfrffltan eee
b11mr11¡¡ -:nxl.mjtkb li1Pif.c1riva. -.kma,1 de lal t..ft-
nu ft:nca1pa~ tlU 11\>$omQtl I u·nñ. ck las .supeñaan
mucosas ~e y coh.., 1992).
m desarrollode l'IUC:\'Hpl'c'.SCn~ n1salcs ~.
por mm o, sener en con1okJmQón la ruirunku, ~ Glffl•
1;611 y k>C"ab.tllCIÓndd mcu.bohi.mo dd t1md,co ee b
nnm. No obs:L-1uuc, ne todo mcubohunocs iodcscabk,
>' ci1:ru1o enzima~ oomo Lff <St~ 1l:ftq ta poabii-
dad de l;a ul'itiiación de profimucos corno forma de
mei<>r.u- la 3chtl.uus.u-.lObo otit.L
FACTORES FISICOQUÍMICOS QUE
INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN
DE FÁRMACOS EN LA CAVIDAD NASAL
LA m\~\ti¡11e,0.11 de <:Omo i..~ proptedada: ~amr
C'-'' J~ var-1~,s lií.nn»1.'m 1nflu)"m'®C't su lbtore:l6o ~
no, h• permitid.:, COl'l\lC4..T lnt,o,r k,~~nnmo, y,...,
ue abtóttW)n del r•rm.100. l.Af propicd.-do m,n unput•
,u
1:111111• prob11.blo;m,n111 """ d t.11niah.i d# b molfNb dd
fM1llll\'.O, c:irp y ~u tn4t1 í1e hldrofih• (o i.,..,s.,.
Tnmai'lo y poto molocutar
MeM11run )' c,;,b (l<.187) n.,copil1tN1 ~ d.d• ~
..10$ •vlm: mi.. de dt,•do,cna• de oo.. ,puc.~-. oon ut1
peso lll\)lc<ulllr que bfeibba C"l1~ 160 F },t.000 03.
Cunndo era po,¡bk,oompant.n III tbt.Orrión dd mamo
pr1:p;u~d(1 di:q>uh de la admtniiln(Xln p,w ,u n:aul en
litres hum.!liw,s y rnw )' bt ~nnn~rrsoóe oral M t.<n:s
h\.imn!WI Los tt('t moddos .:k-mowvoo d'caos 1Ultb-
rcr: I~ ab1mrdiin de 1(16; CQrnpuelófM pcqlX'ñi,a (:lp'OIU-
madamcnrc 1 00 Da) ttll alta. Jo! ~ dd su,.,. p,..'N
d«:r«;fa n,-iublcmcnk' s,c-gun a.l.llnct.'tUlba d r,n,o ~
tse. Ln oru-1,rnón n~t,al de un íinn1n> con un ~
motecuíaedado era liger:1métlt('l.'l)aS ..tuen lti nDique
en lt,lí seres humanos.peto ia mayor~ se eeece-
lti.', 1:n1re III nl:n•on:ión or.il n1aG11l m 1aJ ~ hu~
La absordóe\ dd fu.rmac:o ck;;pu& de !a adn1~
nusn1 fue rnucbc mis aba Qt1(' dtspt.lCS de a. ~
dim <.md de un oompUCli{O 9'(1crmm.ldo.. Taml)leo d
punto de corte dd p,.'5(t mokcuhu-,pOr: ene.na dd aul
1n abl;orc:ión era unignificant,,\ fué de ab'tdcdor de ~
<'lrocnet,.;f.c m11¡nm1d mc,or pan le :i,cimlDl$U'.XIOn naRI
(:1tr,..-dcdorde 20.000 lb c:omp;,~ con ah~ ck
200 Da par..1 fa :iJuutui:~ Ortf).
E,1u, da10,., 1n1n1.1u• toOlo ,11:u1uJ11n Nl~dún CQn un
IJNPO p<qudo <k :t\BCland¡,i.,, nu11:111r:111 to uulkfad dci 111
vu h;l~ 1 u~jf\)n • I• ptOp\lt:llt:.l d\: que k,i (lrmú<:tn
('1'M' llC'n<k-n • wr h'drofih«11) te 11b.w1'btn '"'' un11
d1fMt.6fl initip«ífk .. 11 travC, lit: IQII C'llnlllcJ ACUOIOI
<ftlNIM R.kJ;i1, 1n1nquc M ~ d1111,11r111ban Olrfl~ vi111. rn
punco d(' corw Jet peto m,,)]¡,'(ulnt •~ proJuc,t J)Of\lUt:
~ 1111 moltc:uJO'i que 1Qfl rnfls p-:..¡ucl\u qu-: ki& Cll\l)•
In p,lkd,en di!und1r II tt'IVo de kit m1s.nK1,. 1.n hip61étii•
dilo que d 1r.antpllt'W pul!"de prnd111:11"lle a tr~~ de IOt
can:aln flCuOIIM ~ ~ llpó)>ádu por oum cs1u1U,>t; 4ui:
unlinn tierks homófo1a-ide compueuo, hidtófikttt,
CCJCnO los PQIJ«ikn1Jia,I~ <t>o)f\OYlln y Cl\b., 1990) y
ddlr.lr.11!1& m:uod.Jes co.'ln pdO~ 1»uli:éul:ird entre 1.260
r -15.500 O. (Fishl!'f y col1., 194>2).
El erecto ck!:I pH y el eoeficienté de partición
Aunque d 1amaho molecular cs indud11bkmcntc un
!xtor mworuni.: p;mi b 11t,..,.c,rd(,n nasal, en la $«ción
PftY'l b nfdm,cQ ticnck a ap<>yau.e <t'n los ~·mpuc~u»
hidrwolubki.. Los c.ompucuos m:li; lipoli1kos ptolxil·
bliemcna- k rr~bd..uiin. 11 trt:1~ ,fo unn d~ las \'i~ 11lter·
oarinl, pO!tib!cmcntie 3.!r.lWlfl:,do l:t!t mtmbranú.~ de! 1111
cdldas mucosas )' difuadkndo a tra\•é, d~ loll 1.-élulat :i
un.a ffloc:idad m;i5 lcot11 que a lNV'es de 101, 1:•ruale!1
itlttttth,J:;uu. La m.tyOrill ~ los fannlll.'OS pui:dc:n r11111r
~ y tut c«Jkitc:ntcsde partició1> dependen dcl
pH dd nK'dto (loa <:oropUC$tOtl no kmit.ado, tendlOn un
wit:Bomtc- ~ p;1rlk1\JU ¡ma!'.a¡u¡,. m11)'llr qui! llb: loni,,.
,..lo,)
~ h. ~l~l'Jo 'I"' c.l pl-1 d• h.1o,ui,crli'-I~ 1.lc la) té'lu·
let «DlkúN, e, ; ,19 (U1n, )' cuh •• 1911 l 11}. lll c11p11 de
,..C)(O d b¡(r.llll('l'.IIC 1kld:i, ~(HI Ull plf d~ ,,S•6,5
(Qllrfl,, l~J) lxbc mcn1;10niu1e ~i.le(l l)M k>c11I 11ucd1:
tnOJ.dkarK mc:d111ncc una lormul11cK'on nns11I. 1 llrni y
coh (l~la) u1uJ1.uu11 l11 :tboilwt.6n ('11 un m\,di:lo de
,...... ~1u de (l.)'I 1lp<)ll 1.k fil.muro\ o vtrlvi pH,
un;a b;ik (11m.inoplr1n11) y un icklo (titido.1 t11llcíllc:o), Lo
ftload.JJ d.e llbwmón de 11mhm, ({mnKrn1 aumentó II
llnt\ti..ta q"IK t'Stab.'14 m(no, iun,~01, Atnlno,plrinfl 11.:
abw)rt.) mh l'tllpid-."tlcntiea fflll)'Of pH y lil.l C'Ul'\lll dci
ftlocubd de 11b~orno11 11"(-nte 111 pH 11igu1<'1 curt:ch11-
mc1'IIC b eutft dd grado d.: .oni:u.dón Ín!1Ue :il pH
Es.o 1nd:icl que la forma no ioniu.do del famu1~~ mlls
bpot)Sb:a. :ic llbsq.rb,e mcd1:amc difu:smn f!ll:fÍYll 11. mwi&
de las ciiubs mucosas. El kidu solidhcu tambti:n k'
isbt.orolO m~b ripidomentc en su forma no ivnin.da
(;a pH bfo)o pero Riui:xbd de 11.bson:ión nn \ót i;ol'fC1·
poodia COct cl g:3(.ÍUd-e ioni2:.Jdón, ii.i~ Qué fut may1>r
de b ~ta.. En ~te ca,,:, sé' sd\alobo qu-: cxi!>ti:l otro
mw:camsmo iunro II la d1ítt$ion lc-nt11 11 ~ (lo; bi, CClu·
bs; ~k-mentot d iod.:. flaboLcó au1ntn1c \U pn,p111
~. Es impon.ante ld\'efUr que a pesar d-:, que
ambc,,J mock.lot de firwaco, cnm rdauV\lmcime peque·
6o5.. no k cncurun.ron 1nJ1do!'.I en ate c,s1udio sk q1.1<
C'IUlbCn un.. ~lltl ráp,J..., a lt".tVd J.c k,~ ..:.11n;1lcs
"""""ª""'
-

En la nariz existen también otros mecanismos de
absorción de fármacos, La absorción de ácido benzoico
disminuye según aumenta el pH, pero sigue existiendo
una absorción apreciable a un pH en el que el ácido está
completamente ionizado (Huang y cols., 1985), lo que
indica la existencia de dos métodos de absorción. Es
posible que los pH bajos puedan tener una acción
directa sobre la mucosa nasal; la absorción de secretina
fue mayor a pH bajo y el estudio histológico de las célu-
las epiteliales e.ncontró cambios en su estructura a un
pH de 3 (Ohwaki y eots., 1987).
El efecto del pH sobre los íarmacos peptidicos es más
complejo que sobre 1os fármacos convencionales, ya que
los pépridos tienen un número mayor de grupos ioniza·
bles de cualquier carga. Los pépridos se caracterizan por
su punto isoeléctrico, el pH al cual no tienen carga neta y
en el que su solubilidad es a menudo mínima. La abscr-
ci6n nasal de insulina (punto ísoetéctrico a pf-l 5,4)1
medida mediante la n!ducción de la gluce:m.ia en perros,
fue muyor con un::. Ytlución a pH 3. l (car¡:i positiva neta
sobre la insulina) y menor a pH 6,l, cercano n su punto
isoeléctrico, Los mecanismos de absorción de los pépri-
dos son, sin embargo, complejos debido a su tamaño y
estructura y es improbable que el efecto del pH sobre la
absorción de la insulina se deba a una partíción más favo-
rabie de la proteina, De hecho, podría existir efectos
directos sobre las células epiteliales a. un pH 3, l.
La importancia del coeficiente de partición ha sido
hasrn ahora en gran pane inferida a partir de los pro ..
porciones relativas de lo¡ formas 1oniz.:ada11 y no ioni?A·
das del íármaco, pero esa n:lación no es pronunciada.
Se eswdtó J., al,sorc.1ón de una serie de barbitúrieoa o un
pli 6, en el que estarían en su mayor parle no ioniza-
dos y sólo se encontraron vanac1one1 de hasta cumro
veces c:n In obsorción o pcs;ar de usor un intervalo de
varlacloncs de cerca de SO \'CCC$ en el eoeñeíenre de pnr-
tición de cloroformo.'aguo (Huan¡; y cols., 1985). Una
investigación sobre la dependencia de lo absorclón de
una serie de derivados de pro¡cs1crona sobre su coefi- .
ciente de partición oc12nollagua mo,1r,~ hallnzg.os simi ..
lores: la absorción aun,cntaba con el coeficiente de par-
tición pero en un grado llamativamente menor {Corbo y
cols., 1 <>89). Estos últimos in\.-u1igadore, determinaron
los coeficientes de parLicióo en un s1.stcma tampón-
mucosa nasal y eoconu·aron u.01,1 correlación mucho
rncior con lo absorción que lo que ofrecen los modelos
grasa/aguu convencionales. Esta cloro. n partir de estos
hallazgos, que debe unhzarse una medido adecuada de
ln pnrrición para determinar la importancia de lu parti-
ción en lea absorcion nasal, pero en general parece que
In partición pocas veces es el único factor que con trola la
absorción.
Otros factores fisicoquímicos
que afectan a la alJsu,ción nasal
La solubilidad de.l fármaco y su velocidad de disolución
son importames, especialmente si se presenta en una
ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA NASAL
formulación sólida (p. ej., en polvo), ya que. debe ser
capaz de atravesar la capa mucosa antes de: poder ser
absorbida por las cautas epiteliales. Además, la morfo-
logía del polvo y el CJIDaño de las panículas influyen en
el reparto del fármaco dentro de la cavidad nasal.Todos
estos factores deben tenerse en cuenta a la hora de: di-
señar las formulaciones y se tratarán más adelante en
este capírulo.
Propiedades fisicoquímicas
y mecanismos de absorción: resumen
La discusión previa ha demostrado que la influencia de
varias propiedades en la absorción de los fármacos puede
ofrecer indicadores wl.tosos sobre los mecanismos de la
absorción de fármacos, También está cloro que In absor-
ción nasal de los f.irmacos es un asomo complicado y hay
pocas \l'COCS una única vía por la que el f;\rmaco pueda ser
absorbido. Chien (1992) ha escrito sobre los diferentes
mecanismos de absorción; el resumen que viene a conri-
nuación es una generalización amplia.
Los canales acuosos entre las células ofrecen una vía
relanvamenre buena para los compuestos hidrosolubles,
en tos qce la absorción está limitada principalmente
por el tamaño molecular. Otros í:írmacos se absorben por
difusión pasi";a, posiblemente urilizandc unn viu trans-
celular, y hay tvidcncits del transporte activo de algu-
nos aminoácidos. Cualquiera que sen el mecanismo, la
combinación de los datos publicados señala que las
,nolécubs con un ))'!SO molcculnr de hnstn 1.000 0•
deben tener una biodisponibilidad sistémico n:hn iva-
mente bueno :un necesidad de usar pron'l<H.orec de 111
absorción. Los promotores de la. absorción podrían
aumentar este limuc del peso molecular h~,s,a unos
6.000 O•, pero por encima de este p<SO es improbable
que los moléculot grandes puedan absorberse sin pro-
ducir un dai\o inaceptable a la cavidud nasal,
ESTRATEGIAS PARA MEJORAR
LA DISPONIBILIDAD DEL FÁRMACO
EN LA ADMINISTRACIÓN NASAL
Hay tres formas principales de mejorar la biodisponibi ..
lidud sistemlca de los fármacos admirustrados nasal-
mcnre:
Aumentar et ticmPo de estancia nasal.
Mejorar la absorc;ión n;1.s:d.
Modificar la estructura del fármaco para cambiar
sus propiedades lisicoquim.lcas.
Aumentar el tiempo de estancia nasal
EJ actaramieruo mucociliu.r sirve para quitar las sustan-
cias y cuerpos extraños de la mocosa nasal lo más pronto
posible, Una. forma de retrasar el aclaramiento es aplicar
493
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
el fármaco en la parte anterior de In cavidad nasal, un
efecto que viene determinado en gran parte poc d tipo de
formulación uúlizado. El preparado también podría con-
tener polímeros, como mcnlcclulosa, hidrcxipropilmeril-
cetuíosa o ácido p0liacrilico (Carbopol), que aumentan la
viscosidad de la formulación y uctúan como bioadhesivos
con el moco (Schipper y cols., 1991). El aumento del
uernpo de estancia no determlua necesariamente que
uumeuce ha ubiun.;ú11. E~lU vuc.:i.h; 1luscrar¡c consiJc ..
rando soluciones de insulina con viscosidades simiJ3rcs
que contienen carboximctilcelulosa o Carbopol. Las
soluciones de carboxímerilcclulosn no mejoran la absor-
ción de la insulina (Ducheue y cols., 1988), micnttas que
sí lo hacen las soluciones con Carbopol (Morimoto y
cols., 1985). El aumento de la viscosidad de IM solucio-
nes disminuye lll velocidad de difusión de las moléculas a
tmvé, de ellas, de ahí la foltn de efecto aparente de la ar-
boximetdcetulosa, pero el polímero puede tener ouas
acciones promotoras, corno por ejemplo la apcnura de:
las uniones intt:tcc.lu)ares, corno se ha señalado con el
Carbopol Ounginger, 1990).
Un:1 formulación interesante desarrollada para pro--
longar e:I riempc de estancia es. el uso de rnicroesferas
(Pereswetoff-Morath, 1998). L• ubsorción de la insulina
aumenta con el uso de microcstcras de almidón biode-
gr11doblcs que, aunque son insolubles, se hinch:an con el
agua y íorman una nl:l!la viscese, bloadhesiva (Ulum y
cols., 1987). Los estudios posteriores indican que
las rmcroesferas tienen una acción más directa sobre las
células epiteliales, ya que el hinchado de las microesfe-
ras: produce un-a deshidratación y encogimiento tempo-
ral de las céhilee, que nhre las uniones intercelulares
(Edman y cols., 1992).
Mejorar la absorción nasal
Los lntenstficadores de 1'1 absorción actúan aumen-
tondo In velocidad a la que los fármacos atraviesan la
mucosa nasal, ~\,1.ucbos actúan alterando de alguna
forma la estructura de: las células epiteliales, pero deben
conseguirlo sin producir un daño o cambio permanente
en ellas. Los n:qui,itos generales para un promotor ideal
dé In absorción a 13 concentración que se utilice son:
l)cbc aumcntur Je (orn10 c1icaz I~ ab)orción
del fármaco.
No debe producir daño o nltcrecióe permanente
de los te¡.do;.
No dtbe ser irritante o tóxico, ni para los tejidos
locales ni pan el resto del cuerpo.
Debe ser eficaz en cantidades pequeñas.
El efecto intcni.1ficndor debe ocurrir cuando
se necesita l:a ab\t)rción (1.:s decir, no debe haber
un retraso en su efecto).
El efecto debe ser temporal y reversible.
C::I intcnsi6cador debe cumplir todos los demás
reqinsiros de los excipientes de forrnulacion
(p. oj., estabílidnd y comparibilidcd).
494
La rozón principal para el desarrolJo y análisi5 de intcn-
sificadorcs es intentar aumentar la absorción de los
péptidos )' las proteínas, porque su tomnñc hace que
rengan una biodisponibilidad relativamente mala. Se
han publicado un gran número de trabajos sobre los
Inrcnsifleadores de adminisrración nasal. Muchos se
centran en la adrninisrracién de péprídos y el lector
interesndo puede encentrar mús detalles sobre las di-
rerentes cbsee de 1ntco.siíicadvrca. en revisiones como
las escrita> por Behl y cols. (l 998b), Chien ( l 992)
l' Hinchcliffe e lllum (1999).
Los surfactaures )• las sales biliares. han recibido una
atención considerable. Hirai y cols. (1981 b) investiga-
ron surfacrantes de muchos tipos, incluyendo éteres y
ésteres no iónicos y los surfactanrcs aniónicos, por su
efecto sobre la absorcién de insulina, y encontraron
que eron unos mtensificaderes parriculnrrncnte cficu ..
ces. Desafortunadamente, Ja intcnsificaciOn normal·
mente se correlaciona con el daño de la mucosa, por la
asociación de los swfactaotcs u componentes celula-
res, como los tlpidos. y proteínas de la membrana. En
algunos casos la asociación es tan grave corno para
producir la extracción de los lipidos o las proteínas y la
pérdida di! las células epiteliales. Los surfactantes son,
por tanro, inadecuados para el uso terapéutico como
irucnsificudorcs, aunque Hinchcliffc e fllum (1999)
señalan que son útiles expcrímcmalmemc corno com-
puestos. de referencia que producen unu Intensifica-
ción gararuizadu.
Las sales biliares tienen un potencial mayor, ya que
parecen tener gran parte de la actividad intensificadora
de los surfactantes pero causan menos daños (las sales
biliares tienen cierta actividad superficie! y pueden fer-
ruar cnicl!lns). Los sales biliares mejor cstudiad,1s son
cohu(• s6dic(i, deox1colaco sódico) taurocoloco sódico1
tuurodcuxieoh1to, ¡Jicul:ato ~ódico y gHc:odcoxicolot~,
todns las cuales pueden producir un:1 intensificación a
concentraciones de 10-20 mM (Behl y cols., 1998b).
St: han propuesto ,-nri<>S mecan.is111os para explicar la
acción intensificadora de las s:ilt$ biliares:
lncre111cn10 de la pc:rme-abilidad de lo mc,nbrano
ci:lular por la form:ación de conoles cen,p-0rnles n
uavé::. de la c:,,tru..:turJ lip1dic.1.
r-orn,ación di! poros ocuosos intercclularc.s mcdi:tnti:
lo ap~rl uru de las uniones Ulll!rcl!luJnres.
A\lmcnto de la lipofilin de: los f3.r111acos cnrgados
medianle la formación de pares de ion.:s.
Lt1hit,ición de las enzimas proreoliricas.
El mas probable de estos mec:.:1nismos p~1r:t niunen,ar la
absorción de pepr1dos es la apertura <lt! h,s canales
,r,tcrci:lulore~, 1nC1:, 4ue ti aun1c:nto d~ In pc1·111eub1lid;ad
d\!' lo eéluh,; c:,te úlumo ,,,e1..-a.ni,c;n,c., probob1c1r1i:nl~ cxi·
girlt1 LU1t1 alteración m..i~iva de la cl:lula pnr..1 ~tu¡¡: pudic:·
s.t:n pas:1r cantid::idcS importanles de peptidos. Aunque
s-c consid~ra que las saJc:s biliares son m&s scgt.1r~1s que:
los surf:1c1antes, también pueden producir daños a la

célula epite.lial. De nuevo existe una relación positiva
entre su actividad ínrensíñcadora y el daño producido.
Merkus y cots. ( 1993) han demostrado los daños que
pueden causar varias sales biliares y surfactantes, utili-
zando un indice de daño moñológico y una medida de
lo toxicidad sobre el cilio (específicamente la frecuencia
del movimiento ciliar, CBF). Los descensos de ta CBF
guardan relación con el daño celular y la medida de la
CBF tiene la ventaia de ser una medida cuanthariva
relativamente sencilla de la toxicidad que puede ser uri-
liz.ada para estudiar el cambio de la toxicidad con el
tiempo, incluyendo la v:ik>raci6n de la reversibilidad. Lo
ciliotoxicidad puede también ser otra explicación del
aumento de la absorción, dado que una CBF baja
tiende a aumentar el tiempo de estancia nasal.
Et rnuro-24,25-dihidrofusida,o de sodio (STDHJ1)
es un iruensiñcador con una estruerura similar o la de
los sales biliares que ha sido muy estudiado corno
iutensificador de las protcin:1s..Tienen una buena solu-
bilidad y estabilidad acuosa(> 10% wlv) y es acuvo en In
superficie, formande miccla5 a una ccnceneractón mice-
lar crítica de 2,S mM. Un estudio ho encontrado un
aumento de aproximadamente diez \'CCC:S de la biodi, ..
ponibilidad de la insulin:1 humana y aumentos de la bio-
disponibilidad de dextnnos morcados que oscilan de
4. (dextruno de 40.000 Da) has<a 72 veces (4.000 Da)
(Lec y Buldwin, 1992). El grado de aumento de to pene-
tración depende de la eeneentracién de STDHF, olean·
zando un máximo a u.na concentraci6n de alrededor del
0,3o/u. Como ésta es superior I la ecncentraclón rnlcelur
crítica, cuntquier nuevo aumento de In. concernrnclón de
STOHF supondrá un aumeme del número de micclns,
no u11 aumento de los mon6meros. Puede concluirse
que lo concentración de monómeros es má.s Importante
pnra lo producción del efecto mtensificadcr que el nú-
1ncro de mlcelas. Los mismos autores creen que el
STOHF produce sólo un aumento temporal de la
abscrción y causa rclativamc:ntc poco daño celular, eun-
que Mcrku, y cols. ( 1993) demosuaron que STOHF es
cllicróxice a su concentnción intensificadorn 6ptin·u1.
Debe tenerse en cuerna, sin embargo, que la ciliotoxici-
dad depende dc.l modelo ulili%0do, con un grado mucho
menor de toxicidad úsul:ar en los seres humunos que en
el modele animal unli%ado Cmlque• de pollo).
Otro grupode m;iterialcs de superficie activos c:.s el de
lns fosfatidilcolinas, por ejemplo lisofosfatidilcolinu,
f!stos son similares a tos compuestos que aparecen
naturalmeme corno parle de l:is membranas celulares )\
como ero de esperar, uno de los mecanismos de acción
de las íosfatidilcolinases la rotura de la membrana cclu-
lar y el aumente de su permeabilidad. Además pueden
1nhib1r lus enzimas proreoliucas y loofosfa,idilcoliua es
mucolhica. Son intcn.siíteadores eficaces de la absorción
de proteínas y a pesar del mccani~rno de acción pro-
puesto) no producen el daño esperado al revestimiento
n.(1:,ol. Dcdccenoii Lo íoofalid1lcolino (DPPC) ca un
derivado qui! se ha desarrollado con un perfil de activi-
dad aun y de toxicidad baja, Est.i en desarrollo como un
-
ADMINISTRACIÓN OE FÁRMACOS POR VIA NASAL
iruensiñcador de la insulina. Los primeros estudios
demosttaron que OPPC aumenta la absorción de la
insulina en los seres humanos con poco o ninguna irri-
tación de la nariz, aunque trabajos más recientes seña·
lan que la cantidad de insuJina absorbida por esra via
podría no ser útil rerapéuticarnente (Hinchcliffe e
Illum, 1999).
Las eiclodextrinss (CD) son moléculas cilíndricas
hueces fnrmarl:t<ror unidades de glu<:o~a en una dispo-
sición ciclica: o-CO tiene sets unldades de glucosa,
~CD tiene siete y r-CD tiene ocho. Esros compuestos
tienen numerosos u.sos farmacéuticos, desde incenslñ-
cadores de la solubilidad a enmascaradores del sabor,
debido a su capacidad de formar ,complejos de inclu-
siér», Parte o 1od1 la molkul:'1 de un fármaco se inserc;i
en la cavidad central hueca de la molécula de ciclodex-
uina. El complejo formado entre esta molécula y el íár-
moco adquiere atgun• de las propiedades ílsicoquímicas
de la molécula de eicledextrina. Los derivados de las
ciclodcxtrinas pueden utilizarse para modificar estas
propíededes, Las d,lodcxrrinaJ tienen superflcles exrer-
nas pol3rcs e int.criol'C$ menos polares, de manera que
tienden a ser hidrosolublcs, pero tienen Ja cnpacidad de
eccmeder moléculos h1dróíob.ts como porte del com-
ple,o de inclusión. Es,o aumenta la solubilidad acuosa
de la 11ustanci1 incluido.
L.n.s ciclodextrinas aumcrunn la biodisponibilidnd de
los compuestos lipofilu:os por el aumento de su solubi-
lidad acuoso y por tan<o aumentan su disponibilidad en
tu superficie del epirelic nasal (Merkus y eots., 1999).
Por ejemplo, dimctil-/J,ciclodcxtrino (OM/JCO) consi-
gue un• biod,sponibihdod 1b$Olu1, poro et es,radiol del
Q5% en ntt:a.s y del 67% en conejos. un incremente de
U'C5 a cmco veces comparado con el control, l!sto ho
sido confir1n1do por datos clínicos en seres humanos
que mucstran que cstradiol administrado nosnhne11te es
cfic:1z como trat:1m1cnto de suscitución de esuégcncs en
las mujeres posmcnopáUlicas eeforectomizndas,
Bxisten dacos que dcmuescro.n el aumento de la
obsorclón de oc.ros computstos lipolilicos e incluso de
íórmaco$ hidror.ti=. Los fármacos hidrofllicos que Lie-
nen una mayor absorción son pé¡nidos (p. ej., buscrc-
l111a) y protcinos (¡,. cJ., C'31ci,onina). La biodisponibitl-
dod di: l::1 1nsuhoa no 11.umenta hasta alcanztlr una
concentración tcrapc?ucica. L..u insulina c1 un:a de: lr11
principales mi:t.as paro la adminhltraciUn por vía nu!ionl,
pc:ro aun no se ha conseguido que alcance concentra-
ciones suficicnlcs, ni stqu..icro con el uso d~ intensifica ..
dores. E.1 mec:;arusmo de :.aumento de lo ubsorc-ión de un
fó.rn1ácO hidrófilo por las c1clod1;xlrint1s lvd:ivit1 no ht1
sido aclarado con,pletnment-:, pero probublen1cnte i:s
consecuencia de uno acción dir~cla sobre el cpi1clio
n:1i,t1f mas que de un::a mochficoc-il)n de sos propiedudes
tis1coquím1c:is
Uno de los princ,pales be:n.:ficios de la ulilización de
cieJodexLrino.3, icgun ti.·lcrku:i y coh1. ( 19?1)), C3 :lu
ausencia de lox1c1dad, ex.prtsado en forLna de do.ño
dirt\.'10 a Ja.s células na.sales, ciliolox.icidad o efi:cros nuis
495
 DISEÑO Y FASAICAClóN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
sistémicos. Son particularmente útiles Jas ~iclodexcri-
nas metiladas, que tienen una combinación de actividad
alta y toxicidad baia.
Los intensificadores mencionados hasta ahora actúan
todos directamente sobre el epitelio nasal, con el riesgo
consiguiente de irritaaón y dai\o celular. Se han estu-
diado Olr•• moléculos, como por ejemplo el chitosán
(un polisoc:irido derivado de In concha de ceustácecs)
que tienen dlfcrcntcs mccantemos de administración
(lllum, 1998).
Es improbable que: aparezca un tnte:nsificador de la
absorción único universal y acwalmcntc muchos de los
intensiflcadores más eficaces también producen daño
nasal. Sin embargo, el volumen de los trabajos de inves-
tigación y desarrollo que se h:10 centrado en los inten-
siñcadores harán factible la administración nasal de
muchos fármacos.
Modificar la estructura del fármaco
Las modificaciones cstruc,uralcs de la molécula del f.1r.
maco normalmente se hocen para o,or¡ar ni íármoco
propiedndes fisicoquímicas más (a\'orablcs, aumcn ..
cando por ejemplo su solubtlidad en agua o meiorando
sus caracterisricas de parricián. Las clclodextr inas
pueden realizar algun:a de estas funciones, aunque no
cambian de hecho la esuuaur., del fármaco. Algunos carn-
bios estrucrurales senin permanentes, bien por la altera-
ción de los grupos sustitutivos de la molécula, bien por
el uso de diferentes formas de sales. Sin embargo,
corren el riesgo de cambiar el perfil terapéutico y toxi-
colózico del far1naeo y por tonto necesitan la aproba-
ción de la autoridad rcguJ:tdor:a, con el coste y los largos
esiudíos que esto supone.
Unn alt~rnat,va a wor proíármacos, que tengan pro-
piedades fuvonblcs pairJ la absoeeión, ¡>1!1'0 se convier-
ton en el íó.rmaco QCU\.'Oal :&tra\"Q.3r el epitelio nasal. Un
ejemplo es el uso de un éster (aumeruandc de este
modo la lipofili.a del fármal"O) que puede metabolizarse
al fármaco ccrivo por les c:1:ttet:asa1:t presentes en la
mucosa nnsat, Los ficmacos peptidicos y las proteínas
pueden beneficiarse especialmente de. la formación de
prof:irmocos (Krishnamoonhyy Micra, 1998).
SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN
NASAL Y SUS FORMULACIONES
Temas de formulación general
Las presenmcioncs nasales deben cumplir las funciones
<le cualquier otro upo de fonnulactón. Deben:
Ser eficaces,
Tener una seguridad y estabilidad aceptables, tanto
química como microbiológica.
496
Ser aceptables para el paciente para asegurar el
cumplimiento.
Si la formulación es un líquido suele contener:
Conservanres amimicrobiancs (p. ej .• cloruro de
benzalconio).
Antioxidantes (p. ci., hidroxitolucno butilodo).
Susulu\.Ítt)) :,vh.1\,ilit:tntci,, v c:vJi~Ol\euta
(p. cj., derivado, del glicol).
Sales paro el ajuste del pH y la tonicidad.
Humectarues para reducir lo irritación. de la nariz
(p. ej., glicerol).
Sustancias que aumentan la viscosidad
(p. ei., metilcelulosa).
Intensiflcadores de lu absorción.
Tipos de presentaciones nasales
y sistemas de administración
La prescnraclén linol udli2ada paro ha tdmínistraci6n
nasal de un fürmnco se elige despué, de considerar múl·
tiples aspectos, incluyendo la comodidad del paciente,
In eficacia de lu administración del f.írmaco r razones
relacionadas con la formulación. Las caracterisucas de
los sistemas de dosificución y ::.dministración tienen un
papel importante ca la absorción del fármaco al influir
en su depósito. Por ejemplo, como se mcnciooó antes,
los fármacos depositados en la patee anterior de la cavi-
dad nasal se absorberán mejor que aquellos aplicados
mtis atrás.
Mecanismosde reparto
1-lay tres for1nas principales di! rcparur las part1culas
inholodas en 1.:I revcsilmienro nasa): lmpnctación, sedi-
mcnieción y difusión (Kublik f V1dgrcn, 1998).
ln,pq..:tacióu. La impactación ocurre cuando hay un
cambio ea la dirección del Oujo de aire, como ocurtt
cuando el aire inspirado pasa a través del umbral de
la nurix, y Ia inercia de las particulas grandes o que
se mueven rápido las lleva en su dirección original.
Normalmenre ésta es la formaprincipal de repartir par-
riculaa en to turbulencia producida por las velocidades
de lluio rápidos, o con partículas mayores de 0,5-1 µm.
Las variaciones en la velocidad de ílujo de un disposi-
tivo o en el remuúo uceodtnámrco de tus pnruculas per-
miren 111 fonnuludor iníluir sobre este tipo de reparto.
,'j;cdiu,1tut'1ción. L.'1 sedimentación ocurre cuando el
aire se mueve lentnmcnte y las partícultl! se ~:an leu-
rameme por lo fuerza c.11.: la gravedad. Esta forma de
reparto se describe too la ecuación de Stokes. El umco
control 1.L1.11.· el formutadorpuede tener es prácucameme
asegurar una velocidad de fluio lerua y modificar el
tamaño de las partlculas del fármaco o el tamaño de las
gotas de la tormulaclón.
Difusiór1. El Ultimo método de reparto, ln diíusión,
sé b3Sl1 en ~I rnovimienro browniano y está limitado a
-

particulos muy pequeñas ( <0,S µm). Normalmente la
difusión non importante, ya que las partículas inspira-
das son demasiado grandes.
Presentaciones nasales
Las presentaciones na.sales normalmente contienen el
fármaco en una formulación liquida o en polvo que se
sdminisrra mediante un sistema presurizado o de bom-
beo. Varios estudios han analizado la influencia de la
presentación y el s.istem.a de administración en el depó-
sito y absorción de los fármacos; pueden encontrarse
revisiones útiles publicadas por Kublik yVidgrcn (1998)
y Su (1991).
r-o,mulaeia"'' liqflrda,s. Las formulaciones líquidos
normalmente son soluciones acuosa, del fármaco y tie-
nen, por canto, los beneficios y de:sve.nraj11s generales de
las soluciones farmacéuticas. Son relauvamente senci-
llas de desarrollar y fabricar en comporación con las
pc1tsen,aor:ioncs 1ólidt11, p~ro • m,nurln tirn,.n un:,
menor estabilidad microbiológica y química, requi-
riendo el uso de varios conservantes.
Las formas liquidas pudien suavizar cl revestimiento
nasal, pero este efecto puede verse contrarrestado por
excipientes, como los conservantes antimicrobianos, que
pueden producir iniraaón o ciliotoxicidad. La íonna
más simple de administrar un liquido es mediante gotas
nasales, pero su pttcio bajo y su comodidad son normal·
mente argumcn1os insuficientes frente a la inexactitud
de I• dosificución y la probabilidad de un oclaramien,o de·
muiodo ripido por el paso directo del liquido al esó-
fago. .La pra.;s10n ue l:, c,hA.ifii..:a~ión puede mejorarse
1. mediante el uso de envases u.nidosis que contienen un
volumen prederermlnado, pe.ro la colocación exacta de
13$ gotas exige en todo caso cierta habilidad y destreza
por parte del usuano,
&ce/1.as de apretar. Las boteflas de apretar se utili-
zan a me.nudo para los desconge.sriooantes nasales y
actúan pulverizando uo chorro de liquido parcial·
mente atomizado hacia et interior de la cavidad nasal.
Consiguen una absorción mejor del fármaco porque
dirigen la formulación a la parte anterior de: la cavidad
y cubren una gran parte de la mucosa nasal. El reparto
y el volumen están todavía sujetos a la pericia réenícs
del usuario: si el paciente aprieta. 111 botella suavemente
o en varios chorro$ vigoroses, por ejemplo. Este sís-
temo de administr2ción, en el que 1o formulaeión se
expele a trnvés de un orificao sencillo ,in ningún tipo
de válvula, csti sujeco a contaminación por la aspi-
radón retrógrada, ya que sustanctas externas pueden
introducirse en e.1 contenedor cuando se afloja la pre-
sión.
Siuemas ck b(,,,,1,a dt! doiit fija. Los sistemas de bom-
beo de dosis tija ofrecen un mejor control de la dosifica·
ciñn que cealquiera de los sistcin:1$ anteriores. Permiten
administrar soluciones, suspensiones o emulsiones, con
un volumen predeterminado Je entre 25 y '200 td, per-
miricndu de ale modo el reparto sobre un !lreo g~nde.
ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA NASAL
el cic:ntUico experto en íormut:..ción es cGpa-¡. de incor-
porar un grado ano de control sobre el tamaño y lo loca-
lización de In dosis mediante el cambio de varios facro-
res. corno las. características reológicas y de ce.nsión
superficial de la formulación y el diseño y la geometría
de la bomba.
Las interacciones entre estos factores son complejas,
pero un ejemplo demostrará el tipo de ccmeol que
puede alcanzarse. El ángulo ee el que el spray sale de la
boquilla (el ángulo del cono) afecto al lugar donde se
deposita la forrnulacíón. Un ángulo del cono pequeño
(alrededor de 35°) tiende a depositarse en la parte pos-
terior de la cavidad nasal y los ángulos grandes (cerca-
nos a 90') inln más lejos.
Los sistema, de dosis medido están disponibles tam-
bién como productos presurizados. Esto permite la
ndministración de preparados de partículas sólidas y
plantean problemas de formulación especiales debido •
la necesidad de conseguir una dispersión estable del fi.r·
mAco en el sisrerna propulsor. Los sistemas de dosis
medida presurizados alcanzan una distribución mejor
de lo formulación en la cavidad nasal, pero hay eviden-
cía de que la distribución no es tan equilibrada como la
conseguida con las bombas de dosis fija.
El tamaño de la partícula y el volumen de la dosi$ son
dos factores importantes para controlar la administra-
ción con los sistemas de dosis fija. El tamaño óptimo de
las pnrticulas para que se depositen en la c:avidad nasal
es de l O ¡1m (diámetro mediano de maso; Su, 1991 ).
Además, los íormutnciones en parócula, tienden a per-
manecer más tiempc en la cavidad nasal que los Iiqui-
dos, porque el eclaremicme mueocilior lo, rtttra mb
lentamente.
El volumen de la íorr.nuloci6n que puede adminis-
trarse est& obviamente limitado por el tamaño de la
cavidad nasal y los volúmenes grandes tienden a. acla-
rarse más rápidamente a pesar de cubrir un área mayor.
Se consigue a menudo una absorción mejor coa la
administración de dos dosis, una en cada rosa nasal, que
con una dosis única grande (p. ej., dos dosis de 80 ¡d
mejor que una de 140 ¡d; Kublik y Vidgren, 1998).
COMENTARIOS FINALES
Lu via nu1;al ..:s uno de las que csu\n n:e1b1tndo ma)'Or
atención corno viu de admin1stroci6n de rarm:acos a la
circuloción sistémica. U atención se centra particular-
mente en fárn1acos pepridiccs o proteínas y vari;as han
llegado y:a ül mercado. Los sistemas de. admirus.U'ación
de estos fármacos e menudo necesitarán incorporar
inteusificadorcs de la absorción u otros medios de
aumentar el tiempo que el fármaco está. en contacro con
el revestimiento nasal.
Los avances recientes siguen haciendo pensar que la
vía nusul es prometedora como una vía cómoda de
ndminlstrar un gn:111 grupo de fármacos.
497
 DISENO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
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33
Administraciónde fármacos
por vía transdérmica
Brian Barry
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
Estructura, función y tntamlento tópico de la piel
humen• 500
Anatomía y ílSiología 501
1.4 epidermis 502
La dermis 502
El teíi(lo subcutáneo 502
Loo anejoe CUtéMot 502
F'"iclonM de la piel 502
Funaón mecánica 502
FUóCión protectora 503
Barrera mlctobiOlógíca 503
Barrera química 503
Barrera frente a la radiación 503
Barrera frente al calor y regulación
de la tem¡,erarura 503
Barra,a etéctrica 503
Shocl< mecáníco 503
Abordaje racional a la administración de fármacos
en la piel y a través de ella 503
Trat..,,...,10 de la superficie 503
TratamienlOdel estrato córneo 504
Tratamiento de ros anejos cutáneos 504
Trata""8tll0 de la epidermis viable
y la dermis 505
Inmunización 1ranscutánea 505
TraIBmiemo sistémliCo toedlante absofción
transdé<moca 505
Transporte de fármacos a través de la piel
Principios básicos de la difusión a través
de las memllfanas 505
El p<oceso de dttusión 505
Barreras complejas a la difusión 506
Barreras en serie 506
Bam!ras en paralelo 507
Transporte a través de la piel 507
Vías de penetración 507
Sebo y male<ialsuperliciaJ 507
Anejos cutáneos 507
Vía epidérrmca 500
Cooctusiones 508
Propiedades que influyen en la administración
transdénnlca 508
Factoresboógt(:os 509
Estado de la piel 509
Edad de la piel 509
Flujo sanguineo 5 to
Regiones cutáneas 510
MatabO(lsmo cutáneo 510
Diferencias enlfe especies 510
Factoras flslcoquimicos 5t0
Midr(lit~elón liA IR plAI 510
Tempera1ura y pH 511
Cceflclento de dduslón 511
Ccncentraclón del fármaco 512
Ccollclento de partición 512
Tama~o y l0<ma ..-~ 513
Propiedades moleculares Ideales
para la penetración del fármaco 513
PGrmoabltidad de la piel trente
a los fármacos 513
Control po, ol estrato o6meo 513
Sin control por el esuato o6meo 514
Absorción de una soluelón:la piel. un sumidero
perlecto 514
AbSorción de suspensiones: la piel, .., sumidero
perlocto 515
Métodos para estudiar ta administración
transdétmlca del fármaco 516
Métodos de laboratorio 516
Piel extirpada 5 t 6
505 Membranas artificiales 517
MétOdos de liberación sin memll<ana
limitante 517
Métodos In vivo 518
Estudio histológico 518
Pe.-dlda de superficie 519
Mictodiálisis 5 t 9
Análisis de tejidos o líquidos corporales 519
Observación de una respues1afarmacológica
o fisiológica 520
Propiedaoos físicas de la piel 520
Bioaná.Usis 520
Maximización de la btOdlsponlbilidad
de los fármacos aplicados a la piel 520
Selección de lármaco o prolármaoo 521
Ajuste del potencial químico 521
499
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Hidraiación 52 t
Ultraso.-.ldos1ionotoresls) 521
lonloloresis 521
Electroporación 522
Elím,nación del esnato córneo 522
Onda lotomecánica 522
O<ganiz.ación de agujas 522
Potenciado<esde la penetración 522
AcCIOn SOl)re IOS flplOOS >23
Modificación de las proleínas 523
Promoción de la partición 523
Pares de Iones 523
Coacervados complejos 523
Uposamas y transfersomas 523
Partía.las de alta velocidad 524
Sistemas terapéuticos transdérmlcos
Oisel\o del cjsposítlvo 524
Sistema monolito o matriz 524
Sistema con memb<ana llmltante
Futuras <endenelas 525
P~hC.$ din"°$ ,20
Escopown,na (hio$clna) transdórmica 526
N,troglieenna (glieeril lrinilralo, GTN)
tta~oca 526
Estradiol transdérmico 526
Clonidína tsansdérmica 526
Fentanilo transdérmico 527
Nicotrna ttansdérmica 527
Testosterona transdérmica 527
Condus,ones generales soore el uso
do los parches transdérmlcos 527
Formulación de vehículos
,i,i,rm.Atnl'-9k.,,..1t S?7
P,eparados dermatológicos 528
Pt9parados llquidos 528
Geles (gelatinas) 528
f'olYos 528
Pomadas 528
lla$8$ hidrocartlonadas 528
Bases grasas y con aceites n¡os 529
S~iconas 529
Bases de absorción 529
Bases emulsllicadoras 529
Bases hidrosolubles 529
Cremas S29
Pastas 530
Aerosoles 530
Criteños es1éticos pa.ra los preparados
dermatológicos 530
Cnterlos ílSlcoquímlcos para los preparados
del~ 530
Con1am1naclón m,croblana y conservación:
enranciamíentoy antioxlclantas 5J 1
Protocolo para diseñar. obtener y probar
un preparado dénnatológlco 532
Bibliografía 532
)0
El principal obietivo de: esre capítulo es mostrar cómo
las propiedades fisicoquimicas de un fñrn1oco en un
prcpnrado 1óp1co afecton a su admirnstración iransdée-
mica (o ubsorción pcrcuuinc.11). Esté proceso y la biodis-
ponibilidad tópica del f:irmac.::o dependen de que el
medicamenro deje el pre-parado (crema, pomada, par-
che, etc.) y de que pase a través del estrato córneo hasta
la epidermis y dermis viables. Dentro de los tejidos
vivos, J:, molécula suele producir $U respuesta furmuco-
lógicn cnracterisrica antes de que la sangre o l:1 linfa la
ehmlnen (poi.iblemen1e ~ra producir un efecto sisttmi-
ce). tll objetivo úl,imo Je la bioíarmacéudca dcnnaro-
légrca es diseñar íármacos activos, o profármacos, e
incorporarlos a vehículos o dispositivos que transporten
el medicamento hasta la zona activa e11 la biofase a una
524 velocidad controlada.
El plan de este capitulo es:
525 Introducir al lector en la estructura, funciones
y trummicnto tópicos de la piel humano.
Exponer los principtos de l:J. d1fu.si6n en membranas,
el uunsportc cutáneo, las propiedades que influyen
en la administración tnnsdérmica, la permeución
con o sin control del estrato córneo y los métodos
para estudiar estos procesos.
Considerar cómo maximizar la biodisponibilidad
de un fármaco tópico.
Revisar h1 lilosofi:1 de los parches transdérrnicos,
'Ierminar con una exposición breve sobre los
vehlculos dcrmatolóa:icos y un proLOC<>IO para
producir un preparado farmacclógico.
El lector puede ver que cJ tratamiento cutáneo es para-
dórico. A primera visea parece una forma sencilla de tra-
rarníento, pero un estudio más atento revela que el
diseño dcrmntológico bien fundado es uno de los aspec-
tos más difíciles de la ciencia de. la fcrmulsción farrna-
ceonca.
ESTRUCTURA, FUNCIÓN
Y TRATAMIENTO TÓPICO
DE LA PIEL HUMANA
l .a pi~I se combina i.:c,n tes mucosas de los aparatos uro-
genitnl, digestivo ~· n:'ipir:uorit• p:lra proteger lo estruc-
rura corporal lnrcrna de un ambiente externo hostil con
conuuninncién, temperatura, humedad y radiación
vorinbles. l .a piel .s,al\.'·.agu..1rda los órganos imernos, limita
la entrada y salida de las sustancias quimicas, esrabili-
za la tensión artersal y la temperatura y mide las scnsacio-
nes del calor, ti frio, la prestón y el dolor. Expresa emo-
clones (como la palida. ante al miedo, el cnroiecinuentc
ante 13 vergüenza y la furia y la sudoración nntc In ansie-
dnd). ni regumcnt« idtn1ific3 a los suieros mcdlunre la:..
c:>rJctcri!uicus paruculares de lus seres humanos, por
ejemplo, el color, ~I cabello, el olor y la textura.
 ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSOÉRMICA

U piel se lesiona con foc-i1idnd: por medies mccitni .. Anatomía y fisiología

cos, químicos, biológicos y radiación. Así los tejidos
sufren cortes, hematomas, quemaduras, picaduras y
mordeduras; ataques por detergentes, residuos quími-
cos, disolventes orgánicos y contaminantes que arra-
viesen la superficie; y alergenos de contacto vehicula-
dos por microorganismos y plantas. Los fármacos
tópicos y sistémicos, los productos de limpieza y cos ..
niéúca y muchas enfermedades pueden lesionar la
piel.
La piel humana esta formada por tres capas: la epider ...
nus estratificada, avascular y celular, la dermis subya-
ceme de tejido conjuntivo y la grasa subcutánea (Figu-
ra 33.l(a)J. La piel con pelo contiene folículos pilosos y
glándulas sebáceas; la piel sin pelo de las plantas y las
palmas produce una epidermis gruesa con un estrato
córneo compacto, pero no ucnv fvlh::ulo:; pilosos ni
gl,ndulos scbáa:as.

Vías de pe,,eUoó6n

3 /Pelo
./ Estrato c6rneo
:•---· E.pic:Jermis viable

Conducto de g<lnclula
sudotfpruo ocnne
Glóndula suoorípaia_
ecrina
l---+- R,IÍCulO P<IOSO

L--+--Papila
dérm.ca

Dermis

{o)

Via Vía
1nten;:ek.,1a, ttanSCOlular

cuopiasma
Membrana
plasmát.eca 1oetular

El4)llCIO
,niercelular l
/
Lípldo Ac!JOSO Ouerarina Lipido
mrrumo
(b)
Flgvra 33.1 Diagrama s,mphflca<1o dé la esl/oclura de la piel y d& las "iu de penetrac.ón del lármaco. a) tvlacrovías: 1) a rraves de
loa conduetos SUOOnparos: 2) a través del esnaio o6rneo continuo. o 3) a hV't$ de tos k>licl.AOs pilosos con sus glándulas seóáceas
noc:.adas. oJ Re1)tetenlatión 001 asuaio cómeo con dos f)OSlbllS ITICf'OYra.s oe paso.

501
 DISEÑOY fiABfUCACION 0E LAS FORMAS FA.Aw.cE:UTICAS
La opldorm,1
L.11 cp1dc:rn,i• co• m~upk, cap1H uene un c:•1>c•O•
Yuriihlc do.de unui.. t\S m."' en
I.Js p111mll1 y 1111 pl1un11
híllilll IOi O,OOó m• en b pot1)114iOt,.. l.••
célultu d.:, la
<:t>flll bflnJ (n1rs10 JfffflSNm·--o)sir dMdcn y migran
huciu 11m1'1PJll"ll prodtKu d dtr.tto córnw o C.P* cór-
1)c11.. 1..()S té';r,._-s~ tobr~'t\'m m un amhic:n1c des-
provisto dt: •gua dc:t,¡¡joa b naw r.1.!c-n impe'nntabl~~
c~ui cap• dC1>SI J ~ Q\llC es fund:11ttctHaJ para coo-
1n.,br ta ab$orrión pc,rct11bé:l de f:i.nn.1cos )' de Ott8$
Sul!tanciu qmm,cn. El ~b'im cóenec puede tener sólu
10 }1cn de Cif)CtOt C\laOdo esui uco pero :1umciua ck
I ama.i\o c:uando QOOOffll' :11sua. t!xnten d\'18 tipo, princi-
púlcs Je ca~ com,e~; in otmuhadillus ,;le 1.a!'l palmu
y 1u 1)bntu, q~ w aJaptr,n al apq)'O dul peeu 'I • ta
rmdon, y I• ~ fflC'~" fklllbk ~ ilnpcrmf."Sbk
~u,ncc:, l.a ca~ de ccN.~ b;tUltt uunblfo lnc.11.1)'11
l\1; cnd.an11010., qw pnxltJCcn y ddtt•buy~n ¡fflnulOJ de
nwlan11111. ht..ia b q~t01 l.111 ~<lultn (Je Um•
~rhv..n1 (imponanrn ffl lol mc...-:in1¡m()¡I de dcícn1iill or,c--
rt1~ 1>ur eí
~pi.ckrm,,-.
i.tlilmu. lfflnunrt:lnO)tiOll pronunentctl en b
l..a dermis
l..11 dttnti~ (o corleo), de ).5 mm d,: es¡)dor,conm de
una mauu: de 1qtdo con,unth·u que: coeuene protesnu
fib1usu cntrd.u.aJ-. (CObgflW. d.astinn )' rctk'Ulma)
~mbc:bidu to llftll MHlllflClil. l'undam,;_n1;1I :uuorf11 de:
mucQpobi.adnd<J5. l.m ne~. b \'ltl•JS win¡ulncOli r
,..,. y~w.1,11~~- ati~an Llmauu }' W" , ... -¡.,.. , ......
11W'!I (¡:Undu.la• iuJ"f'IPfrM «.rinu•, gli1mJulav 111>1.11 ..1i·
n111 )' un•d•do ~11oi.n.<b.iic:H,,) "" 11n.pr,on en \'tia L.,,
J,:1 m1• ntco11• un •pune ~.1ny,u1,c,, c-liclcncc ,,•n
11vn~1,o,1111t nu,,..Mn. d,minar J,;¡'( rrodutto.lA Je di:v~
cno, rf'iruJu 1• ll('ffion 'J b mn,p,:,utur~. Ul(J\•lllz11r laJ
íuc-r'tllll de J<frn,;a y C'Ontr1b1.11t a1 coto, de 1• 1ud.
L111111ma1 p~dd pl,:~,1 v,rum::il lk\•1111 ung.n·
ham, lat. tland~ tvdonp:mu., I~ fut1c1.1lot pilosos, 1,
grnsa s.ubc:ut::a.nc;a 1b propc::i dermis. Este riCJ(' san¡ui·
neo 11<:g;:i bast2 um: d6uoch OC O •.? mm de la .1,up,::rG·
ele di: la piel, dC' fotUP qoc ab)OJb..: con tapidi:z r
diluye h!l-CUI b arcutxwn m~~um1 .Je hJ1.
mténUL'U l:J.
compuestos q~ unvicsaa b cric.krmi.~. GI ,·l•lmm:n
l(ll<'ro&O ue ~ N1 la p1d auelc 11ctu11r como un
,~un,idl.'f'Of' p~ las mul«ub, eu ,11ru~i\·1n que 11kan:r,;an
1\.111 ..:opd;irh, lo~ •anncnc hn cunc.:ntr:tl!l1JJ1t'J tn
111 Jerm1• mu.y b,.p.,. m..a.,1.1111x~ ¡e,,. gr-~Jlcnu:, d(" 1.:"n-
..:,1111,11.Mnc:¡ndcrm•«~ 1 (~h:CX ll)i 111 11bWl\'i...n rcr
<:UIJn.,.11,
(.:¡ g,a,.11 ..~uunc:-:1 (hfp<,dt1rmi:1) prupt:i11.h.m11 wu
:.lm<'h11J1Jl.a m«,nk, r IJJQ ba.m:r.i tCtmi.c11; 1.imcti.u)
:ilm.1<X'Cna ,w.l;lnCU\ ~.a:s Ji; tiidl di"poi.iciun y de
.1h'll i.'l'l...:~:1-
502
ta. 114nd.Jtl4# 1md,.,•,'1,01•11i1 tJCr;Ho• (2-, m,llo.,n)
prc,duc,cq 11.HI-Jr (pi 1 ''•618) 'J 1•t'll!mn p\lC'JCkn l«T'(U1r
Bmu,;.._ protdn:1\-, 1.nrirnc:rp0t y ann¡t"no.. Su rcu-.:,-
J"al ~ n 11yud,1r a conimbr el t1.I011, pero d ncttS
ffllOdoM1 c;imbt.ín pu.:dc provocar sudondóo (d :Mn·
dn,m,,r de b.1. pabn.H húm1..•(lo.ll),
l.m alánd1tl~ 811dOl'ipa,·a.,o~rinas w dcum>-
11.a eo d fohcvlo pdo$iebSceo par:1 propt)('ÓM.tt l:t
~ d!$nibudc'men la axib, ta atiob ~
yb rqlOf1 p:d:in:ll tn d adulto, U i;eaec:Mln kdm u
oleosa pu<dC' C!'Star colon:.nd.::i )' contient ~ hrt-
dos, ilpopn:,ciei.n11~ )' 1111dmdul1. Lat b«1ttias de b "*Pff•
Rde mctabobi11..n "'t~ Bquido modon.1 para pn:,duac d
~lKo uomu cvrpc:,r11,I
cxnpo en I• p,.ar111 ro•·• tic '°'
l.mjolicula..p(loHn Jl.i produet:n IIObR c.clJa la ptd
1 a~, J• r,lma, y bit
.
rtt,u.a, r rut.: \le h>~ <i,illooi 1e1tuak, Una ~ m.,,
•t••d.ula.s .webúc,•a,11, )' en :i11t1m• ~.¡ton del CUC'rJ!ft
una 15>-.dub 11pcxrm:;i1 ,w ah~n si fobculo pcw- fflClffll
dd cnu,ccu&o quot un1.: el ri>lkulo a la t.inkMI Ot'ffl\l,q,r
.......,._
La. ctaodulas so:b11oeat ,mn mb num1..-~ rc,aodcs
en b an, b (n:ni;:.d pllbdl6n •url<:ular, l• linn ffllll'da
de b dpkt.t y l3s supc:ñ,ci,ci,2na;tr.1t;a~-; J.s pabms y
las plan¡-" suden cntt'ccr J.:, cll11t. E'!>tllS ~ ~
cnna'\ prnduocn M"b<I p,oocdcotc de I• c;k$pq.nte:IOl:'l
t\'labr, 'llb pr10Clp:lks c1.1mponcmcs ~ los.si~
~ iodot Jt8SOS libres, c1 roli:stcrol, lo. tsittn dd
~' lot fttues d.: <:.:tantid:u )' d et,C1U1cno. l_.11
acund..t .cbá1..••o unurnuil purd1; promar ,d:,vttu
(('MftO de tcbO). h1pcrpl,~,¡11 ¡;l,md.ui.ar ~IO ~ c.Jit..
n,a, oti,uucc1l•r1 d~I <:t11\llU1..hJ p1l~b1ctt1 •o:n~ J
~. \k cubcn.1 bl11n<11 ,, nr-a.,a) r '111.Nll. 111'1"- de
Jn/W'CIUft (b; 4.11ct11d<inc:•"°b~OJ).
l..h .,.,i.., C(tfUrnn di ,1u,:t1mn11 -du14• COft un Cll>nCc---
1uJo rebu,..,_"l'M!111.i rico en -0wrr,, iOh~ todo ffl ,)l"INl
de ~ Al ooncruti<,) que cl c>ill'ilm cortlCID, lb w\3!
k: ft'lffl(IC)nati (Off\O \IRII mal m: h1Jnlfihca coa MJ)«IO
• w pcrmc~b,b..lJd.
Funciones de la piel
La pd n.'2112:1. wr,:11 fund<'ni;i:¡, pero 111qm !oUlo ~
mo. ~•,km 111¡:unos ;11\p.:t:toei J\.'. sus futk."IOOCS Je
CD11t<ncain y protctCIIJfl,
Fcxw;,onm«8mca
I~ dcrn• '"'fl1""'1•11lli pH)¡'!11:J11t,k~ 1111..~•~• • la pwl,
u cp.ktnu.i 11..:nC' un11 funCi\\n nic:nur. U f'td n da.-.
neo.. pcm W\ol vr:t: ,1,111 h1111k1u1:aw\l 1U t~r-.-.J..t11uu.1I
..""' muyJdio..11 't)Wi!nd.:1111 lÜJ\mil'5 C('n I• ~.b,,.t w
ruu .."
.u'nl¡j.l t ~ tt;¡.._~ nt.K rl1&tJ11, 1 .., cap:i c .. n,o:.a mli~
(uenc r tlJ ílC'Xibilt,lu,.I ,kpcnJo! de un <quilibrio
CN'ffan enero! ¡¡,. Jip1J1~, l:u :.usllll>Q•• b~
btdsu.otub~ (el factor humc.;uamc n:uural S.\lF) y
l-
 ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSDÉRMICA
sobre todo el agea, El tejido requiere más de un 10%-
20% de humedad para actuar como una cubierta plás-
tica y mantener así su elasticidad.
Función protectora
Barrera rnicrobiológiCtl. El estrato córneo constituye una
barrera microbiológica y el desprendimiento de grupos
de corncocitos (escamas), con sus microorganismos
adheridos, ayuda a esté mecanismo protector. Pero los
microorganismos penetran a través de fisuras superficia-
les y e) estrato córneo dañado puede permitir el acceso
a los tejidos mis profundos, donde puede producirse
una infección. El también conocido como manto ácido
(producido por los secreciones sebéceas y ecrtnes, a un
pH de 4,2-5,6) probablemente no defiende 1:t piel frente
n las bacterias por su acid~ como se pensaba arues. Sin
embargo, Jas glándulas cutáneas también secretan ácidos
grasos de cadena corto que inhiben el crecimiento de
bacterias y honaos. El óxido nítrico. producido a partir
de nitratos en el sudor, puede ayudnr a evitar infecciones
por microorgnnismes par.nos de )3 piel, ya que el nitri10
acidificado tiene una 3cción annbtÓoci.l en la cavidad oral
y el aparate gastrointestinal. Es improbable que las bnctc-
rias eruren a e-avés de las pequeñas aberturas de los con-
ductos inti:.rnos de las glándulas eerinas, las entrudus a las
¡lnndulns apocrinas y al folículo piloso son mucho más
nmplias y estos anejos pUéden llegar a infectarse.
Barrera qulnu(a. Una importante función de In pu~I
humanu es evitar 111 entrada de moléculas no deseados
del exterior controlando lil perdida de uguu, elccrróli-
co~ y otro» con:ititu~ntd .:ndógenos • La eupu cór1,cn eo
muy impermeable a Jo nua)'oria. de la$ sus,oncias quinu-
cas y suele contribuir a lhnhar la absorclón trunsdér-
mlcu, U1 piel intacua es un:.a barreea muy eficaz dcbldo a
que la resistencia a la di(U)H)n de lo capa córneo es muy
grnrulc y u que los nnc,os permeables que sirven de cor-
tocireuito consriruyen solo una pequeña frttcción del
área (alrededor do! 0, 1 %).
8<Jrrcra fn:.,11,: a ta radia,;.;,,. l"Jra l.a pit.!I expuesta a la
lus del sol, la luz ultravioleta de 290-400 nm es lo más
tesivn. l\ te irradiación siguen tres prmcipulcs reacciones
agudas: el eritema, la pi¡me.ntación y el .:ngrosamiento
epidcrnuco. La luz uhra\.-,olct:;i eeumufu 105 meltiru)eitos
para que produzcan melanina, que protege parcial-
mente a In piel. En una enfermedad fotosensible grave,
corno el xcroderma pigmentoso, lu luz del sol puede
inducir cambios incluso en pacientes cuyo intensn pig-
menmción racial les hace menos susceptibles a tus que-
maduras solares. Ül) reacciones cromcas a la luz del sol
son el -enveiecimientc cutinev,., las lesiones p1•t:111alig·
nas y las neoplasias malignas. La piel dañada por el sol
puede producir querarosis solares, que pueden progre-
sar a un carcinumn epidermoide.También puede causar
una enfermedad de Bowen, un melanorna maligno y un
cnrcincma basocelular.
Barrera Ji·t-nrl ~11 calor .v ~,.¡¡,,,de la c~uperau,ra. El
estrato córneo 1.'S tan fino en la mayoria de las áreas del
cuerpo que no protege eficazmente los tejidos vivos sub-
yacenres del calor y del frio extremos; no es u11 aislante
eficiente para el calor. Pero la piel es el principal órgano
responsable de mantener la temperatura del cuerpo a
37° C. Para conservar el caler, la circulación periférica
evita la superficie para minimizar la pérdida de calor en
ella; el temblor, cuando es intenso, genera energía. Para
perder calor, los vasos sanguíneos se dilatan, las glándu-
las sudonparas ecrínas vierten su secreción salina di-
luida, el agua se evapora y la captación de calor para la
evaporización enfri.i el cuerpo.
Barrera eléctrica, En la piel secn, la resistencia y la
impedancia son mucho mayores que en otros tejidos
biológicos.
Shock mecánico. Un choque violento agudo produce
hemmomas y ampollas en la piel; la fricción puede pro·
ducir ampollas o engrosar la epidermis, lo que produce
callosidades y cuernos. Un traumatismo accidenral leve
en pacientes que coman corticosteroides puede lesionar
mucho la piel yn que el colágeno está adelgnzado por el
consumo excesivo del fármaco.
Abordaje racional a la administración
de fármacos en la piel y a través de ella
Existen tres formas princi~lcs de acometer el problema
de formulnr un prtpamdo fnrmucéutico tópico sarlsfac-
torio:
1. Podemos mampular In función de barrera de lo
piel: por c,cmplo, los antibióticos y antibucterinnes
Npicos .Jyudan a ""ªbart~r:a d::u\,;idll u peewgerse
contra la infección; las cremas solares y 1a capo
córnea pro1cgc.n a los tejidos viables de: la rodioción
ultravioleta; y los pn:par:idoi emolientes restsurnn
la íJexabihdad de unn capa céenec desccndu.
2. Podernos dirigir los fármncos :1 los tejido, cutáneos
viables sin uuhzar las vias oral, sístérnicn o de otro
tipo.
3. E.1 tercer método utili:ta la udministrnción cuténen
de un traramsento si:stémicu. Por eiemplo, los
sistemas rerapéuucos cansdérrnicos pueden tratar
trastornos como la cioerosts, la angina y el dolor.
Los dermatólogos )e: d1ri~n a cinco regiones principa-
les; la superficie cutánea, lo capa córnea, la epidermis
viable y la dermis superior. las glúodul1.1s cutáneas y la
L'irculnci<,n sistén:uci (Figuro, 33 1 y 33.2).
Tratamiento de la superficie
N08Qlr()$ t.mta.n"los la superficie: de In piel principatn1l!'ntt!
utilizando un t-"OSméti.co o maquiJJajc sc:ncillosi lbn1tando
una c:1.pa protc,;tora o ::atacando a bnt;terias )' bongos.
AJgunos cj~mplos son las pe:liculas protectoras, las cn:-
a1as solares y las barre.ras que impiden i:.1 pC'.rdidn de
huJned.ad y de este modo que s.e formen fisuras. El obje-
tivo di! los a11cibióocos tópic;os, los antisépticos y los de-so~
503
 DISENO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

LÍMITES INTERFACIALES VÍAS DE PENETRACIÓN ALGUNOS TRATAMIENTOS

I Ca1111Jflaf•
El lórmi>OO se 2 Cap¡, p,otectorn
disuei... se dllunde 3 Aepefe~u• de lnsec,os
SUPERFICIE y t,bera del vehículo 4 Antimie1obianolantimicóc.co

--- - - - - - - - - - - -·~-----....1...-----~ - - - - - - - - - - - - - - - -
TRANSEPIDÉRMICA

J.
ESTRATO ParticiónldiluSió. 'I Emoliente
CÓRNEO -.noed<neo 2 Oueralosis (exfoliante}

------ ------- A TRAVÉS DE LOS ANEJO

1
s --------------
.1. J,
1 AntiperSptrante
Glándula 2 Extollante
ANEJ os Unidad pscseoécee
ecnea 3 Anbbiótico/antimicócico
4 Depila torio
1 1

------ 1
- -- - -
EPIOERMIS
VIABL E
Pe nlc,iónldlfuslón.

------
epkletm1s vlable
1 An1Jlr111nmat ono
¡ 2
3
4
An,¡Slésklo
Anhpruóg1noso
Aol.Jh.-staminioo
Particiónfdill.1s.ón,
5 PUVAyDP T
OER~.us dermis
------- ------

Retirada a uavés 1 S4stema de parches

CIRCUt.A CIÓN de la cu c:ulaclón 2 Nilfoglioerin a

Figura 33.2: L.l$ ~ a 1ra•ff de láJ o ..111los a1ra.,,maan lo:s 16fmtiWf lt, plol ,¡ ejomploa dé 1,iuam,•n~ adtcuooos
)8111 l:ls enfermedades de -- esu&IOl. fAeproducldo con l)<lrmlso de Barry, 1983.)

dotantes son los microorganismosde la superficie. Luego
una biodisporubrlidad superficial eficaz exige qui: el pre-
parado libere t.'.I anubiérico paro que pueda atravesar las
fisuras de l;i piel y alcance k>s micreorganisrnos. Estudios
en marcha deben al menos confirmar que: el preparado
ñbern ~, medicamento )' no lo mantiene unido.
aguo, o estimulan Ju descnmacién (qucratosis) con, por
ejemplo, ácido suficilico. Lo introducción de sustancias
emolientes o queratoliricos en ~1 estrato córneo conlleva
su liberación del vehículo y su penetración en el tejido.
Lo ideal es que el medicamento no atraviese la píel via ..
ble. aunque esto es dificil de evitar.

Tratamiento del estrato córnoo TmtAmiAntll dA los an,ijos cutáneos

L.():, principales trt1tamu.:n105 J1r1g1dos a lu cupa córnea Podemos reducir la hiperhidrosis de: 1~.s glándulas sedo-
mciomn la hrdruración, aumentando el comerudc de riparo1> mediante uruipersplrarues, como e! alumin,o u

504
 ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSDÉRMICA
orras sales 01ttálicas. En el uené utili.zn1no.s cxfoliantes
tópicos, cerno !!I ácido salicilico, In treunolna (ácido re-
tinoico) o la isotretinoina y el peróxido de benzoilo, y
antibióticos, como eritromicina y clindamicina. Otros anti-
bióticos rópicos aplicados al tracam.icnto de la piel son
los sulfatos de frarniceuna y neornicina, el ácldo fust-
dico, los polimixinas y la mupirocine. Los depilatorios
suelen contener sulfuro de estroncio o bario o doglico-
latos¡ la calvicíe masculino puede tratarse con minoxidil
y lina$tcrida. Los imidazolcs tópicos (clorrimaaot, eecno-
aol, nuconazcl, cetoconazol }' sulcanozol), nmorJltina y
tcrl>in:atina tratan Las enfermedades por hongos de las
uñas, el csrra10 córneo y el pelo.
La administración de medicamentos en la zona en·
ferrna es un problema cuando tratamos anejos cutá-
neos. Por ejemplo, es dificil conseguir una concentra-
erén elevada de aruibiórico en uno glándula sebácea
cuando, romo en el acnC, un tapón córneo bloquea el
íolicuto. Cuando se adn1inistro a través de la piel, el fár·
maco puede no ser suficientemente hidrofóbico para
reparurse de la epidermis y dermis viables ricns en aguo
• la glandula llena de sebo.
Tratamiento de la epidermis viable y ta dermis
Podemos tratar muchas enfermedades siempre que el
preparado hag-a llegar el fármaco al receptor con efica-
cia. Pero muchos posibles fármacos útiles no pueden
uuliune de formo ióplcn ya que no atraviesan fácll·
mente el ..:strato córneo. Por ello, los lnvestigndorcs pue-
den utiliz.ar estratagemas corno .iñ:,dir potenciadores de
lo pcncuo.ciOn pura dit1n1inuir ~11ta f,..u,ción de barrer.t
(véase mas adelante). Otro método sintetiza profárma-
cos, que alcanzan el receptor biológico y liberan el frag-
mento con actividad farmacológica. La eficacia de
muchos esreroides tópicos dependen en parte de los
grupos moleculares que favorecen lo absorción percuta-
nea pero que no fovorcccn la unión del fármaco con el
receptor.
Ejemplos de fármacos son los estcroldes y los antiin-
H:imatorios no esreroidcos tópicos; los corticosteroides
pueden utilizarse en la psoriasis. Los antibióricos son los
comentados antes. Los anestésicos, como benzocalna,
amel0d1n3 y líOocalna reducen et dolor y tos a11tiµ1 u1 i-
ginosos y anrihistamlnicos alivian el prurito> pero pue-
den provocar scnsiblhzacíón. S-Ouorour:1cilo 'I meto-
rrexaro tópicos erradican las lesiones cutáneas
pn:malign:as y algunos rumores 1nolignos y tratan la pso-
riesis, Los psornleno• (sobre lodo junto o la luz uttravio-
1.:ro: tratamiento J>UVA) mhlgnn lo piorh11:11s y el ácido
5-arrunolevuhntco (con irradiación con luz visible: trn-
rarniento fotodinámico) trata el cáncer cutáneo,
Inmunización transcutánea
La piel dispone de un sistema de vigilancia inrnunirnrin
y efector muy eficaz. Un:1 nuevn forma de tratnrniento
con~1slc en conseguir inmunizaciones trnnseurdnees
mediarue la aplicación tópico de nntigenos de vacunas.
El proceso utiliza un adyuvurue corno la toxina del
cólera adherida a Wl anrígeno de vacuna. (p. ei., roxoide
diftérico) pard inducir anticuerpos frente al roxoide dií-
rérico, El adyuvante y el arnigeno se dirigen a las células
de Langernans, potentes células presentadoras de anti-
geno presentes en la epidermis. Lo simple aplicación de
la vacuna en la piel de animales experimentales y volun-
tanos humanos hu ulnvuidc respuestas posieivaa.
Tratamiento sistémico mediante absorción
transdérmica
Antes no se solía utilizar la piel sana como vía de ad·
ministración farmacológica durante las crisis sistémicas
de enfermedades, con tas notables excepciones de nitro-
glicerina y tos fármacos frente a la lepra. El cuerpo
absorbe los firmacos lenramcnte y de forma mcomplera
a través del esrrmo córneo y parre del preparado se
pierde en el lov:ido, lü adherencia o la ropa y la desea-
mación del estrato córneo. Otros problcn,as son las
variaciones acentuadas de la permeubilidad cut:ine:t
scgün el sujeto, la zona, la edad y el trastorno, lo que
dificulta el control. Pero en los últimos años se ha reali-
zado un esfuerzo científico considerable para utilizar
esta vía con el fin de tratar varios enfermedades me-
díame parches rransdérrnicos (véase m::is adelante).
La Figura 33.2 Ilustra las vías de penetración del f,r-
maco y pone ejemplos de trt1ton1icn1os adecuados en
diferentes estratos cutáneos.
TRANSPORTE DE FÁRMACOS
A TRAVÉS DE LA PIEL
Principios básicos de la difusión
a través de las membranas
Una forma útil de es1udiar la absorción pereutánea es
ccnsrderar prrmcrc cómo las moléculas utraviesan
membranas inertes (artificiales) y después pasar a la
situación especial del transporte a través de la piel,
Co111v1cutlc.1 Ju~ v,iocipio;,, béaicoa de la p~nncobil.idod
a tr.1\'CS de las n1e1nbrnnas también resulta Util en otras
áreas de la biofam1acología: or¡\I, bucal, rectnl, nasal,
puln1on3r1 vaginal, ui-eri11n> inyección u ocular. Las
mattrnórteas subyoccntc:s son Lon,bié11 imporu,nt~ pnra
el diseño de l:1i formo íurn1a1.'Cuticn, sobre todo de , .. ,
fórmulas de libc!ra.ci6n mantcr1ida O controlnJa1 y p3.r.1
dingar los fá011.3có!> a sus obJctivos.
B proceso de difusión
En la difusión pasiva la sutnanci:l se mueve de una
región de un sistema a otro, siguiendo mov1m1cntos
a,~
moleculares alc;i.tor1os. Lo hipótC"Sis b!lsicn que subyace
t(!'()rio mau:1níltica de los rnatcrialc:s isotróp,cos (que
505
 DISEÑO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACEUTICAS
tienen idénticas propiedades estructurales y de difusión
en todas las direcciones) es que la transferencia de la
sustancia que difunde por unidad de área de una sec-
ción es proporcional al gradiente de concentración
medido normal a la sección. Esto se expresa en forma
de I• primeN ley de Fick de la difusión:
J•-DºC (33.1)
i),"'
donde J es la transferencia por unidad de área de super·
ñcie (el flujo), Ces la concentración de: la sustancia que
difunde, x es el espacio medido normal a la sección y D
es el coeficiente de difusión. El signo negarívo indica
que ti ílujo se produce en la direccién de la concenrra-
ción menor, es decir, siguiendo el gmdieme de concen-
trnción. En muchas sil unciones Des constante, pero en
materiales mas complejos O depende mucho de la con-
centración; sus dimensiones son (longit\ld)1/(t1empo), a
menudo especificado como cn11/s.
La primera ley de Fick contiene tres variables,J, C y x,
de 10$ euales ] es una variable múltiple, d111/dI, donde nt es
la cantidad y 1 .:.1 tiempo. Nosotros, por tanto, solemos
emplear l:a segunda ley de: Fick, que reduce et número de
vurinbles t1 una. Para lo. siru:ición experimental co1nún en
lia cual la difusión es unidireccional, es decir, c.l grsdien-
re de conccntrnción es sólo u lo largo del eje x, la eeua-
ción 33.2 expresa ):.1 segunda ley de Fick como:
ac • D a'c 03.2>
e>, o.\.''
Muchos diseños experirncnrules emplean una mem-
brClt\Cl qui' ~ptarA dos r-ompnrrimicneos, con ungradeente
de c:on<:cnu:ación que opera durante unas c:ondicionn de
dcsplaz.;amicnto )' -sumidcro» (1,n.\ct1camente concenua-
cion «ro) que prevalecen en el compnrrimiemc receptor.
Si medimos la masa acumulada de difusor, ,,,, que p3~:i
por unidad de érea a través de la membrana en función
del tiempo obtenemos la gráfica qui: se muestra en la
Figura 33.3. Hacia los tiernpos largos. la curva se acerca
n unn línea recta y, a partir de su pendiente, obtenemos
el Oujo estable ,lmldJ (ecuación 33.3):
(33.))
Donde Co es la concentración constante del fármaco to
la solución donante, K el coeficiente de partición de!
soluto entre 13 membrana ;r lo solución de baño y/, el es-
pesor de )3 membrana.
Si la gr:iñc.a de estado estable sé exrrapota al eje del
tiempo, lo mrersecclén nsí obtenida a 111 • O es el nempo
Je ri.:lr.a~>.,_.
l·-
6D"' ())A)
En ta ~c.."'UOC!<Kl 33.-l, D se calcula siempre que se disponga
del espesor de la membrana, /,. Conociendo estos pará-
metros y 4\ y midiendo cbuJd11 la ecuación 33.3 propor-
clona una fonna de: evnlunr- K. Ln ecuación 33 3 muestra
506
m
+- t - T-po
Figura 33.3 Evolución tompoml de la absorción para un ftu¡o
de orden cefo simple obtemda dibu}Mdo m. la canticlad
acumulada de sustancia que aueeese la unir:lad de área
de la rnemb,ana. en función del tiempo. El estado- estaaooano
se consigue cuando ta linea se convierte en 1,111.a recte:
la exuapolaclón de la po,oón ineat a,I e,e de4 tiempo nos
da el liempo oe retraso L.
por qu~ este proc.c<fim1cnto de permcación puede rcfe-
rirsc a un proceso de urden cero. Por analogía COJ\ las ope-
raciones cinédcas qu.11JUC3S, la ecuación 33.3 representa
un proceso de orden cero coo una constante de DK/h..
A veces con las membranas biológicas (corno la piel)
no podernos separar el valor de D del de K. Podemos
entonces usar un parámerro compuesto. el coeficiente
de ncrmeeblñdad, [1, donde P • KD o P a KDlh. Esta
úhirno def1nici6n se utiliia euando Jr es: incicr,a, por
c1emplo difusión n través de I• piel.
Barreras complejasa la difusión
Barreras en serte. El tratamienro anterior trata sólo de
la siruación simple en le cual la difusión se produce en
un medio isotrópico simple. Pero 19 piel es U1\ tejido
heterogéneo con múltiples capas y en la nbsorción per-
cutánea ti gradiente de concentración se produce a lo
largo de varios c)ltut~. Puc.lcn1ót truLur In piel como ,-¡
fuera un lurnlnadc, en ti que c;iJ.., c.ipn cornribuyc ,l la
resistencia u lo difusión, R, que es direcrarncnrc propor-
cionol 31 espesor de la capa he inversamente propercio-
nal al producto de la difusíbilidnd de I• copo D por el
coeficiente de parución K respecto a 1~ fase externa. La
resistencia tllfO.) a I!.\ difusiÓ1\ de las tres capas en una m-
ple membrana como la piel (estrato cernee, cpiderrms
viuble y dermis) viene dada por lo cx1,rcsi,~n:
(JJ.5)
Aquí R-r es ht rl!sisccncia tot:aJ de: l:l pérmeaciún, /')Tes
e-1 coeticicn1e de permcab1hd:1d ptindcrado por el cspc-
-
 ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSDÉRMICA
sor y los números se rcñcrcn a las disrinus capas sepa·
rud:is.
Si un scpncnto tiene una resistencia mucho mayor
que los OtnlS copos (p. ci., el estrsio córneo comparado
con la epidermis vaable o la dermis), entonces la fase de
resistencia más alta dereermna las propiedades de la
barrera compuesta. Entonces Pr - K1 D1/h1, donde el
subíndice l se refiere a la fase de resistencia.
/jQ11W1JS DI pu,ulM. La vic.l huHl.:lUd e~t.i d.llaVC:">ada
por ccriocircuiros y poros, como los folículos pilosos y
las glándulas sudoriparas (Figura 33.1). Los investiga-
dores idealizan a menudo esta esrrucrura compleja y
consideren la situación simple: en la cual el medio de
difusión consta de dos o tres vías de difusión unidas en
pJralelo. Entonces el Rujo de difusión total por unidad
de área del compueste, JT, es la suma de los flujos indi-
1-•i<tutllcs a tta\'éS de vias: separadas, Es decir:
(33.6)
donde /11 /i,etc denotan áreas fraecionales pura cada
via de: difusión y J,, J2, etc. son los flujos por unidad dc
área de cada via separad-a. Eo general, para vías parale-
las lineales independiemes durante la difusión e11 estado
estable
JT. e.u. P, + /, [>, + ... ) (33.7)
donde P1, P: ... rcpresenr.an los coeficientes de permea-
bihdad ponderados por el espesor.
Si sólo uno ,ria permite a las sustancias que difunden
p...111r1r, r111 tfr.cir, l.:.J.: nrru viu son impermeables. entonces
la sotucion se reduce a un modelo de membrana senci-
llo con el fluJO en estado estable determinado por el área
fraccional )º b permeabiJidad a través de un conducto
abierrc.
Transporte a través de la piel
La piel es muy cfi,;az como barrera selectiva a la pe-
netntción.. La epidermis censtiruye el principal elemento
de control: Is mayoría de las sustancias pequeñas hidro ..
solubles que no son electréliros difunden hacia el sis ..
terna capilar 1.000 veces m31 rápido cuando no ho.y ep¡
dermis o ésto está d3ñada o enfcr1n:1. Además, en lo pic:1
1nc~ctt1 los sus1ancins penetran :.1 \."C1oc:idades que pue-
den diferir 10.000 \.'d."C'S. Es hnportante que: IOb fur1no-
cólogos invesugadores predigan y controlen estn pcr-
meabitidad selecuva relacionando los atributos
fi5iologlcos y W>.i<:oquunicos de la piel C(Jn las propiedades
de la sustancia que penetra en un vehículo. Necesitamos
correlacionar las propiedades intrínsecas de la barrera
cutánea con los requernnientos moleculares para rorn-
perla, es decir, modificada mediante interacciones con
los componentes de los vehículos tópicos. El objetivo
Ítn.31de la biofarmacéunca derm:.ltológica es diseñar far-
macos que penetren de forma selectiva incorporándolos
a vetnculos o d1spo1iu,1,,,. que liberen el medicamento
en la zona activa, o una velocidad )' concemración con-
rrcledas y durante el tiempo necesario.
Vías de penetración
Cuando unu molécula nlcnnza la piel in1acu1 enua en
contacto con restos celulares, mlcroorganismcs, sebo y
otros materiales, La susmncia que difunde tiene: tres
poaiblce v((I$ de entrada haata el tejido vicblcr o uo-.·C:s
de los foliculos pilosos con sus glándulas sebáceas aso-
ciadas; a través de los conductos. sudoriparos, o a través
del estrato córneo continuo que hoy entre los anejos
(véase Figura 33. l ). Podemos resumir las earacterísrícas
relevantes antes de Ilegal' a una conclusión general.
Sebo y materíal superficial
l..o copa de sebo mc-tclod• con sudor, bacterias y células
muertas es ano (0,'l--10 ,,m), Irregular y discontinua;
afecta poco a lo absorción trunsdérmica, Esro auscnc,.a
de efecto slgnlhcenvo puede parecer sorprendente,
sobre todo debido al hecho de que se han detectado en
)3 superficie cutánea unas 300 sustancias voláriles, asr
como muchas no volátiles.
Anejos cutáneos
Su área fracciona! disponible- para la abscrcrcn es pe·
quena (alrededor dc:I OJ 1 ~.) y esta vía no suele contri-
buir aprecinblcrncnrc ni llujo en estado estable de un
f:\r1naco. Pero la via puede ser impceranre para iones y
moléculas eolnres grandes Que acrovicsan el estrato cée-
neo intacto con dlficultad. tos anejos cueaneos t;Unbicn
pueden actuar como cortocircuuos, importantes
durante periodos de tiempo c1Jrt03 antes de la difusión
en estado estacionario, por ejemplo, en los bioanáli:sis
que utilizan reacciones farmacológicas. De este modo,
las concentraciones mínimas de nicodnatos o comeos-
teroides que atraviesan estas vias de cortocircuito pue-
den provocar rápidamente eritema o blanqueado, res-
pectivamente.
Aunque habirualmente ignoramos In via del foliculo
piloso para el flujo molecular bajo condiciones de estado
es1Clcionnrio, lus mulhculas muy grandes y p:i.rúculns de
dimensiones coloidales pueden nlcnn2!Jr el folículo. iUi
se ha uciliiado Al)N «íesnude- pnra inrnun1:coción
mediante su nplicnción tópica. S..: especuló que los ro.
Hculos normales disponen e.le mecanismos eficiente,
para inducir réspues,as inmuni1:1da.1 frente o proteínas
cn el folicuJo. l-1 o.d1n1nlsrración por fro1am1cnto de un
preparado a b,1sc dt: an11cuetpos proccdc:orc:s de plnnras
tran.sgénlcas, en el c1..u:ro c::ibe.lludll, neutralizó los efec-
tos ah)pécicos de sustancias quimicas lÓxicas utilizadas
en la quimioterapia para el cáncer. Las p::irtic-ul:is coloi·
dnles1 co1no los liposo1nas y los cristales pequeños, son
útiles para dirigirlos contra el folu.:ulu piloso. Eu );<:nc-
ral, las particulai- míl>'Ores de I O ,,m pcm1anecen en la
supcrt1cic cutñncn, los 4.¡uc uencn cntn: ) y 10 ,,m k
507
 DISEÑO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
concemrnn en el folículo piloso y las que 1icnen menos
de 3 ¡,m atraviesan los folículos y el estrato cérneo,
Vfa epidérmica
Ln función de barrera tpidCr1níc:i. reside sobre todo en
el estrato córneo. Ésta tiene una cstruecura de •ladnllos
y argamasas análogo a la de una pared (Figura 33.1 (b)J.
Los corncocttos, que constan de quennino hldr.lcaCla,
forman los eladrtllos-. Éstos csláa embebidos en ta
eargamasae, que csu\ compuesta por una mezcla tipidica
compleja de ccramidas, ácidos grasos, colesterol y éste-
res de colesterol, organizados en mialtiplcs bicapas. La
mayoría de las moléculas que atraviesan la piel utilizan
esta microvia intercelular.
Como el estrato córneo está muerto, se supone que
no hay ningún proceso de transporte activo y que no
existe rtinguua diferencia fundamental emre los proce-
sos de pcrmcación in vivo e in -uuro: Pero puede haber
discrepancias en cómo algunas sustancias atraviesan la
piel escindida y la piel in vivo. Esas diferencias pueden
deberse a la manipulación de la piel para in.senada en el
aparato de dífusión, lo que puede lesionaría.
Los fármacos aplicados de forma tópica, como hu
esteroides, hexaclorofano, griseofulvine, fusidatosódico
y ácido lusidico, pueden formar un reservorio o depó-
sito al unirse al estrato córneo.
Las enfermedades que rompen Ja capa cémea, como
el eccema y la dermntiris exfoliartve, pueden permitir un
acceso más fácil.
Las capas viables (sobre codo la epidermis} pueden
n,t>t.J1:ioll2o.r e! inactivar un fármaco o activae un proíó.r-
maco. La capa papilar dérmica contiene tantos capilares
que el tiempo de residencia medio de un fármaco en la
dermis puede ser sólo de un minu10 an1es de que se
exrraigu de ella. H abirualmcme, las capas dermicas mis
profundas no influyen en la absorción rransdérmrca,
aunque fórmocos, COl'nO los al'iui1'lfli:tm111orios no este-
roideos, afcnnzan husra el musculo. La dermis puede
unirse u hormonas como la tcs1os1erona y reducir su
extracción sistémica, Si In sustancia que: penetra es muy
lipcfilicn, utraviesa la capa córnea l'lasta llepr o la fase
ncuosa, en donde: c.s poco soluble. El po1enci11I quim,co
ino1c:dh1t:u11c11Lc pcr Ll1;.·t,aju lle la 1J.111c-r.a µucJc h;,u,.i:rR
nltot accrcándcsc ni dé la barrera. El posible gradierue
(estrato córneo o 1tji<.10 viable) se reduce dt este modo,
Iunto ul üu¡o. El puso limiumrc de l:1 absoreión percuta·
nea es entonces In eluninación de la barrera. no la 1><-
netmción de lo. misma.
Conclusiones
El estrato córneo aparece como una membrana fina,
tensa }' relarivarneme impermeable qué suele ser el f:ic-
cor que limita la absorción trunsdérrnica di! 101 fárrna-
cos, Toda la capa córnea, no sólo alguna región espe-
ciulizudu, proporciona resistencia a la difusróu. La
membrana no permite el paso fácil de tos fármacos,
508
pero c:as1 todus lus sustancius con una musn molecular
b:da b atraviesun en cierto grndo. Los bicapas lipidic::as
de la vi3 imercetular proporcionan In principal vin. L..n
diíu~ión es p:1siv;a1 gobernudn por leyes Iísicoquirnicas
en las cuales no interviene el transporte activo.
Para electrélüos )' moléculas grandes con beios coefi-
cientes de <lifusión, corno los esreruides polares y
los antibióticos, y paru algunas particuJns coloidales, los
anejos pueden Set la princip:ll vin de entrada.
Una vez atravesada la capa córnea, las moléculas
pasan rápidamente 1.1 los rejidos vivos }' después a la cir-
culación ststémica.
L1 Iracción de un fármaco que atraviesa la piel a tra-
vés de cualquier via particular depende de:
La naturalezaflsicoquirruca del fármaco, sobre todo
su tamaño, solubilidad y coeficiente de partición.
La escala temporal de observación.
La zona y estado de la piel.
El preparado.
Los cambios temporales de las propiedades del
es1r:110 córneo inducidos por los componentes
del vchiculo.
PROPIEDADES QUE INFLUYEN
EN LA ADMINISTRACIÓN
TRANSDÉRMICA
Cuundo se aplica un preparado sobre una piel enferma,
el resultado ctinico se debe Q una secuencio. de procesos:
l. l..Jbcrnción del medlcamenro del vehículo.
2. Penetración a rravés de las barreras cutáneos.
3. Activación de (3 respuesta Iarrnncológica,
El tratamiento eficaz optimizo estos pasos Influyendo en
rres componentes, el fáemnco, el vehículo y la piel.
L"\ Figuru 33.4, que represcruu el movimicnro dé
moléculas de fárm:,co precedentes de, por ejemplo, un
>blcm:i de edministrneión rransdérmicn de f~irn,acos
con una m~mbr11na conrroladorn de: lu velccided, iJustrn
lu complcJidad de la absorción pcrcmdnea. Cualquier
partícula de fnrmuco debe prin'lcro disolvcrbc paro qu~
las molCCulll5 puednn difundir hacio lu 1nl!1nbrJ.11a <.lcn-
tro dte:I parche. Si h1 su~tnncin pcnl!1 ron1e ~e d1str1bu)·c
hao" l:a mt:mbrnna, di(unde n lt".tvCs del pQlimcro y i.e
di1tribuyc: dentro del adhesivo cutá11eo. Lns nioléculo.s
difunden hacia lo :.uperfi.c1c <..le conrocto vehículo/es1rnLo
córneo. Dcspué:, $t: c.Hs1 ribuycr1 dentro del i:slralo cór-
né.O y difunden 3 t:rJvCi de él. t-\1gunos íár1nacos pueden
unirse ;1 la z.oaa de depósito¡ el r~slo pen.:i:ra 111.\si se
encuen1ra con una st!gu11da1 supt:rticit! de cont-OC::lt.1 y
se d.is,ribuy-c en la epidermis viable. l':\ril una especie
lipofilica eslc coetlcienltt di! parLición puede ser <.lesf:.-
\'Orabtc, es decir, menor de J. Dentro Je lo epidermis,
las eni.imas pueden mc:tabolizar el fárn1aco o Cscl~ puede
 ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSOÉRMICA

Fármaco sótodo mis, cambiando sus caracterísrices fi.sicoquimicas. Las

emulsiones pueden invertirse o fi.surarsc cuando se fro ..
DISPOSITIVO DE
ADMINISTRACIÓN
'J, t El~co se dlsuolvo tan y los disolventes volátiles pueden evaporarse.
2 El láimac1 se difunde Para exponer este proceso complicado de: una forma
se:nci11a, revisamos el tema. bajo los epígrafes de factores
biológicos y factores fisicoquimicos... Pero dado que 1a
administración transdérmica es un proceso dinámico
ESTRATO 4 ~ 3 OistrlbuefOc'l en el debe tenerse en cuenta que con que sólo cambie una
cónNEO • as1ra10 córneo
vartable pueden pru\lu\.'Ít?i:c efectos d1vcr,o, sobre el
1 5 Dlluslónon ostra10
Unoón .. f cómoo Ouj(> del f.lrmaco. Los diferemes l'actorcs se separan paru
depósilo . ) 6 Ellaimaeo se d,s.- mayor comodidad, pero en la prácuca ésta es una dis-
tioción artificial, údl para exponerla (y aprenderla).
EPIDERMIS
VIABLE
Factores biológicos
9 Olluslón en la epidefm.s
1 o Ol&Hlbuelón
Estado da ta piel
on la dorm11

e
La piel sano e intncta es una barrera tensa, pero muchas
DERMIS sustancias pueden lcaicnurln. Los vesicantes, como los
Recepto, ácidos }' los álcalis, lesionan las células de La barrera y
1 ~13
por tanto favorecen la penetracién, como lo hacen los
r 14 O.fusión • Oep(>sí!o
cortes, las abrasiones y las dermatitis. En la industria
pesada, la piel del trabajador puede perder su reacdví ..

6
on la dermis

-
,s
O.stnbuclón.., c,plar
sanguíneo y caxtracci6n
) 16 o,stribuciótl en la. grasa
GRASA
SUBCUTÁNEA/ fl 11
MÚSCULO
X Oepó~to en g,asa/m\lSQ»O
Flgura 33.4 AJ¡µ18S fases en la llberoclón del J4rrm,oo I
P"'"' doun parche~.(Modificadodé BaNy, 1983:
con ponrnso}
irueractuar con su receptor. Tras pasar 9 la dermis, pue-
den intervenir regiones de depósito y zonas metabólicas
adicionol~s a medida que ~I fár1naco se mueve h::u:UI un
capilar, dL,tr1buyéndosc dentro de su pared y hacia 13
sangre pnro bU p!ISO a la circulueión sistémica, Uno frai:-
cióu de la sustancia que se difunde puede quedarse den-
tro de J:1 Q-taSa sube'Ut.tne!I p:1r-J ümnar uu ücµú~ilo~w-
cional. Une parte del fármaco puede alcanzar las capas
musculares profundas,, romo ilustra, por ejemplo, la efi-
cacia de los antiinílamaterios no csteroideos.
Pcec hay més complicaciones. Los siguientes íacton:s
pueden ser 1mporlllntes: 13 heterogeneidad de los tejidos;
lu presencia de ,~,s linf:it1cos; el liquitlo incer:.t1ciill; los
folículos pilosos y las glándulas sudoripums; la división
celular; el transporte celular hasta el estrato córneo y a
través de ét, y la perdida de superficie celular. La enfer-
medad, el proceso cicamzal, el fármaco y los componen·
tes del vehículo pueden modificar progresivamente la
barrera cutánea. lgunl que los lngrediemes del vehicutc
se difunden hilcia l:a p~I, los restos cetutares, ti sudor, el
sebo y los contanunanld especmles pnsan hustn IJ der-
dad o -endureccrse- debido al contacto frecuente con
sustancias químicas Irritantes.
Muchoi. disolvenres abren In estructura densa y com-
pleja de la cupo córnea. Las mezctas de disolvcnres polo-
rcs y no polares, corno el cloroformo y el metanol, eli-
minan la fracción lipidica y forman cor tocircuites
artificiales a través de los cuales pasan las moléculas con
mayor facilidad.
T.:.~ enfermedades afectan con Crccuc:ncia al estado de
la piel; aforrunadamente, para un obtctivo biofurmn-
céutico sólo necesltamos un eonoemlemoelemental de
los cambios macroscópicos de la piel enferma, Estamos
interesados sobre todo en las lesiones visibles. ¿Eslá la
piel inflamada, muestra una perdida de estrato córneo o
una querarínización aherada? En ese caso la perrneabili-
dad aumenta, ¿Está el órgano engrosado, con callos,
durezas y verrugas o como en una icriosi.s? En este caso
deberá reducirse la pcm,eobihdad del f:ínnoeo. En las
cnícrmc:dades caractcrlzadns por un estrato córneo
defectuoso, In absorción percutánea suele aumentar. Por
Lu11~JgWc11Le, uua placa plori.áaica puede cupuu- haolo
dos veces rnés s-meroxipsorareoo que la piel no afectada.
Tras la lesión o etimlnación dd CSU'3tO córneo, en los
3 días siguientes ln piel construye una berrera rempcrnl
que persiste hasta que l:l epidermis en proceso de rege-
neración puede formt1r'cCfulni. querotin1z.ad:1s normales.
incluso la prnncru copo completa del nuevo estrato cór-
neo formado sobre una capa de cicatriz puede reducir
mucho la permcabihdad.
Edad de ta piel
A menudo :-:.e supone que In piel d!!I nii10 y In del
anciano son nuls p~r,neabh:s que l:1 del adulto, pero
existen poc::i, prucbo.s de que ha.)"3 un:, difc:rcncii.l cspcé·

509
 OISEl'IO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉlJTICAS
t11cular. Los niüos son más suscepubles a los eíccios
tóxicos de los fár1nacos y las sustancias químicas, en
parte por su muyor úrea superñcia! por unidad de peso
corporal; por ello los cstcroides 16p1COti potentes, el
ácido bórico y el hexoclorctano hun producido efectos
adversos gravc:s e incluso lo muerte. Los lactantes pee-
mmuros pueden nncer sin estrato córneo. Esto puede
ser unü vem aja para rratae sus problemas respiratorios
<.:011 c.:uít:iua u el Uulur c..-011 Luprenorñna, mediante 11:1
aplicación lópica simple en lugar de la in)·ecci6n intr.1-
venosa a través de unas venas delicadas y finas.
Flujo sangufneo
En recría, los cambios de la circulación periférica pue-
den afectar a la absorción cransdérmica; un mayor Ouio
snnguíneo podria reducir el tiempo que uoa sustancia
permanece en la dermis y también elevar el gradiente de
concentración a través de la piel. Habirualmente, el
efecto no es clínicamente importante (aunque puede
demostrarse de forma experimental). E.n 13 piel hipe-
rémica, casi siempre aumenta la absorción porque las
enfermedades lesionan la barrera cutánea. U>$ fármacos
que producen rubefacción, como los ésteres del 3cido
nicorínico, sólo ejercerían u11 efecto significarivo eras
lesionar la piel. Los fármacos vasoconstricrores poten·
tes, como los esreroides tópicos, podrían reducir su pre-
pia velocidad di: eliminación o la de otro f.'U11laco.
Regionescutáneas
l ns vnrineiones de l:t permeabilidad cutánea del cuerpo
dependen del espesor y nnturaleza del es-1.r.110 córneo y
de la densidad de anejos cutáneos. Pero la velocidad de
absorción vnrin ampliamente para una sustancia especi-
fica que pasa n través de zonas de piel sdenucas en due-
rentes volumurlcs sanos; las regiones mós permeabjes
en algunos suieios son Jns menos permeable, en 01ro1.
Los invcsrigudorcs producen diferentes órdenes de
rango pora las pcrmcnhitidadcs de 2.onas de piel en
gcneraf retes pcrmeabitidndcs dependen de la resisten-
cia in1 rinsccn tl la pcrmcoclón por unidad de c'-pcsor de
estrato córneo y Cbpcs,>r ~lob::il del tejido. Por ejemplo,
un callo palmar y ptaruur puede tener un espesor de
·100·600 ¡irn compnrndo con lus 10-20 ¡,m de erras
zcnns. Pero II pesar de este mayor espesor del tejido, ~te
es menos rcslstcnrc por ,.1,,idad de espesor, de forma
tlLIC el tlujo de ftlrn1oco que difunde no M! reduce co111·
parado con 011·,111 zonas, como podría esperarse
Debido o. In pcrmcabilidud relativamente alta )' facih-
dad de acceso u lo zona, el sistema transdérrmeo de hsos-
cina t.'ll1plca ln piel posrauncular (es decir, dec.nii de la
ort.:ja) püra introducir fármacos en .:1 tcrreme ~ngu1-
neo, En principio esta zonu se seleccionó porque se pen-
sJba que las capas de csrrnro córneo eran mas finas )'
menos densas, porque hubia 111:is glánduJas sebáceas o
sudoríparas por unidad de drcá )' porque muchos capi-
lores alcanzaban casi La superficie, lo que aumentaba ;.u
510
temperJturJ en t~-6 ºC respecto al muslo. Pero l:.1 piel de
la cara es en ,cncral n,6.!l permeable que otras zonas del
cuerpo, como las extremidades o el tórax.
Metabolismo cutáneo
U piel metaboliza hormonas csteroidcas, c;:arcinógcnos
quimicos y algunos t'árn1ucos. Este metabolismo puede
t.le1c1111iu,a1 la efivaciu Lcí~pCutica de lo~ compuestos
que se aplican por ví:a tópica (sobre todo profármacos)
y las respuestas carcinégcnas de tu piel. Se calcula que la
piel puede rnetabolizar el 51X, de un fármaco tópico.
Diferenciasentre especies
La piel de tos mamíferos difiere ampliamente en cuanto
a características como espesor de lo capa córnea, dense ..
dad de glándulas sudoriparns y folículos pilosos y estado
de la piel, El riego sanguíneo capilar y la capacidad de
sudoración difieren entre los seres humanos v los ani-
males de laboratorio frecuentes. Estos factores. efectsn a
las vias de penetración y la permeabilidad. Diferencias
bioquimicas sutiles entre la piel de los seres humanos y
de los animales pueden alterar las reacciones entre las
sustancias penetrantes y la piel. Con frecuencia se utili-
zan ratones, ratas }• conejos para evaluar la absorción
cutánea, pero su piel tiene más folículos pilosos que la
de los seres humanos y carece de g1ánd·ulas sudoríparas.
Los esrudios comparativos sobre penetración cutánea
indican, en general, que la piel del mc)nó y <lcl ct::rdo snn
m:\!) p,crmc:.ibli!S 4uc la de los seres humanos. La piel de
r.icón sin pelo tiene ali:un:is cnraccerisricas similares: se
h3 uriliz:'ldo mucho, pero s.u estrato córneo es tr.tgil; las
rnt:as sin pelo y los cobayas peludos pueden ser mejor
modelo p:1ra los seres hu1nnnos.
Tombi~n se ha seleccionado piel di: scrpicnLe ya qui:
no ~ neee.orio :,:ner1fic1.1r el anhnol (In scrpic:nl..: des·
prende su piel}, c;:s fácil de ob1en1;.•r y se produce un:i
csc:asa lixiviación de su1tun<.:ius quhnicns que J>ucda
confundir los anólisi, de UV.
La piel d4: los onin,alc'S se ha utilizudo para obt..:ncr
d:&t0$ sobre penetración en lo piel, pero cas ,nc;or ut1hz.or
piel humana siempre que sea po~ible.
Factores llslcoquímlcos
Hidrataciónde la piel
Cunndo c:I ~gua i,atura In pil!I, el ccjidú :1c t1.lmcfac;:ta, se
abl.1nd;i y se arruga y su pct1ncnbilidad ou1nl!nLa
mucho. De h~cho, lo hidrutnción del cSll'O.to cornt:o e!)
uno de lo!) lactore~ n1ás importantes 4u~ num..:nt.t ltt
pcnctr.K:ión de la m:.lyOrlü de las sustancias que atravie-
san la piel. Lo hidratación puede deberse a la difusión
dt! agua a partlr de las capas ~pid(:1nic:,s subynce:ntcs o
por la tr.Jnspll'ac,6n qut.: st :.icumuln lrns la npllcac1on dt!
un veh1culo o vendaje oclusi,•os. Un t:jt:n1ph• ciar() el) el
u!r.o de pchc-ulns dé pl:íscico oclusivas en el tr~itamicnto
 ADMINISTRACION DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSOÉRMICA

con estercides répkos, donde la penetración del este-
rolde aumenta a menudo JO veces. UI oclusión reduce
en el orden: película oclusiva - parches trunsdérmi-
cos > pomadas lipofilicas > crema \V/o> crema o),.,,.,. Los
polvos, aplicados mediante empolvado o en lociones, pro-
porcionan un área superficial para la evaporación y pOT
canto SCC'3n la piel.
A menudo se promocionan los productos comerciales
como ablandadores de la piel, con la suposición de que
oun\entan el contenido hídrico de la piel. Pero pueden
contener humeetarnes, corno glícerot, propilenglicol o
polienlenglicol y emulsificudores, que en realidad ex-
traen humedad de la piel.
U Tabla33.1 resume los efectos los sistemas de admi..
rüstnción cutáneos pueden ejercer sobre la hidratación
del estrato córneo>' su permeabilidad.
Temperatura y pH
I .A penerrecién del material :i través de la piel humana
puede camb,or 10 veces unce uno gran varinción de
temperatura, ya que el cccflcieme de difusión se re-
duce a medida que la temperatura disminuye. Sin
embargo, llevar ropa adecuada sobre la mayor parte del
cuerpo evitará habitualmente fluctuaciones amplias de
la ternperarura y la permeabilidad. Los vehículos oclu-
s,vos aumentan la temperatura corporal unos pocos
grados, pero cualquier aumemo de IB perrneabihdnd
será todavia pequeño comparado con el efecto de la
hidratación.
De acuerdo con la forma silnpJc de La hipótesis de ta
parñcion del pH, sólo las moléculas no ionizadas atra-
viesan fácihnente tas membranas lipídicas. Ahora. los
ácidos y las bases débiles se disocian en diferentes gra-
dos, dependiendo del pH y de sus valores de pK, y pK¡,.
U proporción de fármaco no iu11iiudu cu lu fase apli-
cada determina prlnclpalmcnte el gradlenre de rnem-
brana eficaz y cs111 fracción depende del pi l. Pero los
molCculas ionizadas pcuerran en el estrato córneo en
Wl3 a-tensión limírada. Como habitualmente tienen un:a
solubilidad acuosa mucho mayor que las especies neu-
tras, en soluciones saruradas o casi saruradas pueden
contribuir de forma significativa al flujo total (es decir,
aunque K puede ser pequeño para especies ionizadas,
C. puede ser muy aJ{O; véase ecuación 33.3).
El cstn1110 córneo es rnuy resísterue' u las uheraciones
del pi( y 101~ro Hmiu:11 entre 'l y C),
Coeficiente de difusión
La velocidad de difusión de uon molécula depende sobre
todo del estado de 19 materia del medio. Para los gases y cl
aire, los coeficientes de difusión son mayores porque
el esp3cio vacío disponible para las moléculas es mayor

Tabla 33.1 Efectos esperados de loa alatomos do admlnlstraciOO cu'&Mta sobre ll nidrt11eJón do la copo córnea
y 1" ,_...-.abilkbd de la piel: en un ordon aoroxlmado de ménor hidratación

Sistema E-sell<e Efecto sobre

de- Ejemplo/constituyentes la hidra.ración wtánea la permeabilidad de la piel

--
VendajeoduSM) Pelicul• da plas1lco. escoyola ewa 1a pérdida do agua; Muy aumecilada
no perfo,ada impermeable hocltlllaclón compleia
l.a mayorla do los porches E'lila la pé<dlda do agua: Muy aumenlada
1,ansdérmk:os h,dntlaCIÓ<l QOmplala
Malenal~ólioo Parallnas, aceites, gtasas, Evito la~ de agua: puede Muy aumentada
ceras, ácidos grasos y akoholes. prOdua< una i.dralOCióo completa
éslc<es. siliconas
Basé de absorción 1111a1orial lipidioo anhídrído más Evflala pérrjida de agua: puede Muy aumentade
emulsifiea.ck>íéSagualaccite producir hidr'alación ,ooy acentuada
a.se emu1s,11caaora Ma1erial hpfdíco anhídrido más Ev.ia la pé«llda de agua: puéde Muy aumentada
OITI<llslflcadoros acol1elogua proo.,or t.ctrat:ación muy acentuada

Emulolón agua/""'"º c,omas oleosas Retrasa aa pó<Clida de agua: ourruHlla

la hodntlOOIÓ<>
Aumentada

Emulslónaoe<lola<,U• Cromas acuosas Puede dona," agua: ~ro aumento ¿Llgo,o aumento?
delatoclra1aaón
Humectante Bases hidrosolubles. gbcérol, Puede ecraes agua; redUCé Puede reducir o actuar
glícoJes fa hidratacidn como poteocia.dor
de la htdratación
Pcl,o Arcit1as. orgánicos, inorgáriicos. Ayuda a la evaporaaón de agua: Escaso etécto SObre
lociones para agua, fedUce ef exceso de nidratación el "strato córneo

511
 OISEÑO Y FABRICACIÓNDE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
comparado con su tamaño y Ja vi3 hbre media entre coli-
sienes moleculares es ma~-or. En los líquidos, el volumen
libre es mucho menor, las vías libres medias estilo reduci-
das y los coeficientes de difusión c:Srtin muy disminuidos.
E:11 la piel, In difusión se reduce progn::sivnn1en1e y elcanaa
su menor valor dentro de la matriz del estrato córneo
compacto. Para una temperatura constante, el coeficiente
de difusión de uJ1 fármaco en un \'dnculo tópico o en la
piel depende de las propiedades del fün11a1.:u y del sucdio
de difusión y de la interaccién entre dios.
Pero el valor medido de D puede refleiar influencias
diferentes a la movilidad ímrinseca. Algunos fármacos
pueden unirse al estrato córneo y quedarse inmoviliza.
dos, y este proceso 3f~c1a a la magnitud de D determi-
nado por el tiempo de retrase (ecuación 33.4). Pero, sin
imporrar tales complicaciones, el W!lor de D mide la
velocidad de penetración de una motéeula bajo condi-
cienes especificas y por tanto es útil saberla.
Concentracióndel fármaco
Ya se ha visto que el fluio de $Olu10 es proporcional al
gradiente de concentración a través de roda la fase de
barrera (ecuación 33.3). La permeación del fármaco
sigue habitualmente la ley de Fick:. Una premisa para el
flujo máximo en una situación termodínámicamente
estable es que fa solución donante debe estar saturada.
Un farmacólogo puede opumizat la solubilidad de un
fármaco, como un corricosreeoide, controlando la com-
posición del disolvente del vehículo. Se puede obtener
una solución saturada a una ccncemración seleccionada
do:l fii.rm3t;Q cxp-:rimtota.nd<' ('nn ,u,,,i-. h ,ti ...nlv,.nrt-,;;
o) lo que es más habitual, seleccionando dos líquidos
para formar una mezcla binaria miscibíe con propieda-
des de disolvente adecuadas,
Aunque la concentración diferencial suele considerarse
una fuerza impulsora de la difusión, eJ gradiente del
potencial químico o gradiente de acuvidnd es en realidad
el parámetro fundamental. A menudo esta distinción no
es importante, pero a veces debe coesiderarse. Por tanto,
la actividad termodinámica de una sustancia penetrante
eJ1 la fase donante o 1a membrana puede nlrerurse radi-
calmerne mediante, por eiemplo, un cambio del pH, la
íor111ac.:ióu de l'Ut1tµlejtA u ti µ,e,.a1Lia de ~wfuLLJJ1lc~,
rnicelas o co-disolvernes. Estos factores también pueden
modificar el coeficiente de parooón eficaz.
Coeficientede partición
1;1 cocflcierue Je partición (K, véase Cnpirulo 2) es
imporrantc para establecer el Dujo de un f.irmaco a rra-
vés del estrato córneo (ecuación J3.3). Cuando la 111e1n·
bruna es lo Un1c:1 resistencia a la dtfus1Un u lu príncipul,
tn magnit ud dc:1 coeficiente Je paroción es muy impor-
o~
tante: esto puede diferir por un f-actor de I de un far-
maco ,1 otro o (putn una su11ancia penetrante} de un
vehículo a otro. E.l cccüciente de parución del estrato
cérneo-a-vehlculo es entonces crucial para establecer
512
una concentración inic1:1I elevada de sustancia difusora
en lo primera capa de la membrana,
En alg\in momento se pensó que una buena penetro·
ción cutánea cxigj:1 una K cercana a la unidad. Pero
muchas series de moléculas del mismo tipo muestran una
K ópti,na, muy inferior por ser muy hidrosolubles para
un reparto adecuado en la capa cornea. A valores mayo-
res los compuestos son can liposclubles que no atravíesan
fücilmcutc el esuato córneo hacia el tejido viable rico en
agua. Para una serie de f:irmacos este comportamiento
produce una relación parabólica o bilinca1 entre la activi-
dad fa.nnaoológjca y el coeñcíenre de partición.
Los esierordes tópicos son un buen ejemplo de la
importancia del coeficiente de partición. Asi, rrlamcino-
lona es cinco veces más activa a nivel sistémico que
hidrocortisona, pero muestra alrededor de una décima
parte de su actividad tópica. Acerónidc de triamcino-
lcoa, con un valor K mas favorable, muestra 1.000 ve·
ces más actividad enanca. Berametasona posee sólo
I O veces la potencia tópica de: hidrecoerisooa, aunque es
:30 veces más potente: a nivel sistémico. De los 23 ésteres
de bctamctasona estudiados, el 17 -valeraro tiene In
mayor actividad topsca, que coincide con el coeficiente 1
de partición lipidolagua más equilibrado. Las respuestas
antiinOamatorias a hidrocorcisona y los ésteres C·2 l se
comportan de forma similar. A medida que la cadena
lateral se alarga de O a 6 átomos de carbono, el coeñ-
ciente de partición aumenta, como lo hace su indice
antiinflarnatorio. Por tanro la actividad declina a medida
que las series homólogas se amplían y eJ coeficiente de
partición aumenta más.
T .$le; ni..,.·;r1:,._ (i,.. ~i~ol\'t-nrMI polares, como propi-
lenglicol can agua> pueden producir sotcciones de fár-
maco saturadas y rnaximízar asi el gradiente de: concen-
tración 3 través del estrato córneo. Pero el coeficiemc de
partición de un fármaco entre la me1nl)rana y una n1ez·
cla de disoJ,·ente generalmcocc S(; reduc-e a 1nedida que
au1n.:n1a la solubilidad del sistema disolv~nte. Por oon-
siguicntc, estos d~ (:'!ctores (aumento de la solubiJidad
y reducción de la l.1l2gnilud del coeficiente de partició11)
puede11 oponerse entre si en el favorecirniento del ílujo
::i través de: l:1 rnen1bran:1, cuando el sistc:n1~1 no esta
sa.rur,1do. Por ello es imporca.nce no solubilizar en exceso
u1, f::'.uuu1Lu _,,¡ el ul,jctivv \..,) fJvorcccr 3u pcncn·ación: el
preparado dc:bc ser saturado o casi.
La acti,~da.d supcrfici~l y In Jn1celizac1ón .1fccta11 a la
admi.n1stración transdCr-mica. Exi.scen dos situacionl!'s
que" con1phc:1n princípalmcotc el tr:insport~ en la 111t:n1-
briil'1:l, uno cuat1do el fárm:ico ~s activo en ltl supcr6cie
y form;1 micelas y la 01r:1 cuando esca presl!ntc un su~
fnctante. Cuando c.l fi.rmacu forrn::t ,nicelas, su solubih~
djJ aparente tot31 aumentad~ forma c)p.:ct:.u:.:ular pc:ro
el cocficii:nlc de par11c:ión aparen t.: se red u,..:. Sin
,cn1bargo, la coo(.."Cntr:.ciún de monón1cro libre pcr111a-
nece con!i.tant<, agua) que el ,·cr<ladcn.) coclici~nte dé
pt1rútión (moaómc-ro). i>or utnto, si la n11ccl.1 no puede
atravc-sar la membrana, este: agregado ejerce escaso
efecto sobre e1 proceso de pcrmcación ~aparte: de sc:.rvir
l
 ADMINISTRACIÓN
como reservorio para reponer monómeros a medida
que entran c.n )3 piel y mantener así una concentración
donante constante.
Cuando es1án presentes fármaco y surfacrante, se
complica el efecto del surfactanre sobre el transporte del
fármaco. El fármaco en la solución surfacrantc se reparte
entre las seudofases micelar y no mlcelnr. La absorción
cutánea del fiirm:sco rnicelar puede ser mínima y la con-
centración eficaz de las especies difusoras no asociadas
puede ser tan baia que el flujo se reduzca de forma
espectacular. Pero todos estos efectos son más importan-
tes en membranas más permeables, como el tejido gas-
trointestinal o bucal.
Los surfactantes también ejercen efectos sobre la piel
relacionados con la reducción de lo tensión intcrfacial
en la superficie c.ut!nea y los folículos pilosos )' con los
cambios en la conformación de las proteínas y la rorura
de los grupos de lipidos intercelulares en el estrato cor-
neo, actuando como potcnciadores de Ia penetración
(véase rnás adelante).
La formación del complejo es unáloga en muchos
aspectos a la soloblhzación micclar en el modo 1!11 que
afecta a la pcrmc:abiltdad del fármuco. Por tanto,
cuando se forman complejos, la solubilidad aparente y
el coeficiente de partición aparenre del fármaco cam-
bian. Un aumento en el coeficiente de parución apa-
rente: pucdc favorecer la absorción del fármaco, por
eiemplo algunos ccmpleics cafclnn-fárrneco.
Tamaño y forma moleculares
Ln ab~rción a.tá upD.r\:"nt..:,n..:u,e: relacionada de íorma
invcrto con la masa molecular: las moléculas pequeñas
penetran más ripido que las grandes. Peeo el efecto espe-
cifico del tama~o de In molécula que penc,ni sobre el
íluio, sólo podia dererrelnurse si el efecto del t:smaño
pudiera separarse del con,bio eesntmnte en las catac:tcris-
ricus de la solubilido<I. Esto es dilicil de hacer debido al
papel dominante del coeñc.cnre de punición, Con nir:is
excepciones, nosotros no podemos aumcnrar de fer-
rna cxpcrimerual d u1maño de una molécula sin cambur
mmbién de forma espectacular su coeficiente de pan,1caón.
Es inclu,o más dificil determinar el efecto de la form.a
de la molccuta, p0rque domina el del coeficiente de pae-
tición, y por ello n:td!I se sabe sobre este factor en la
permeabdidad cutánea,
Propiedades moleculares Ideales
para la penetración del fármaco
A partir de las consideraciones previas, podernos dedu-
cir las propiedades ideales que una molécula deberla
tener para atravesar bien el estrato córneo. En resumen,
éstas son:
Una masa molecular pequeña, prefcriblemerue
menor de 600 Da, punto en el que coeficiente
de difusión tiende a ser alto.
DE FÁRMACOS POAViATAANSDÉAMICA
Una solubilidad adecuada en aceite y agua,
de forma que el gradiente de concentración en Jo
membrana puede ser alto.
Un coeficiente de partición equilibrado,
Un punto de fusión b:1;0, que se correlaciona
con una buena solubilidad ideal.
Estas caracterisricas explican por qué los parches trans-
dérmicos pueden aportar cantidades adecuadas Je ni·
cocina para poder dejar de fumar. este fármaco ilustra
bien todos estos requisitos.
PERMEABILIDAD DE LA PIEL FRENTE
A LOS FÁRMACOS
Control por el estrato córneo
Es útil nuui resumir los conceptos básicos utllizados
paro. considerar la admini:,tración uansdérmica de fár-
mecos, situación en que interactúen el íárntaco, la piel y
el vehículo. Habituahuente la impermeabilidad relativa
del estrato córneo <;.ons1ituye el paso que limita la absor-
ción percutánea. Las suposiciones hechas en el análisis
de lo?) daros relevantes son:
El estrato córneo constituye el paso limiumre
de lo velocidad.
La piel es una 1ncn,brana intacto homogénea¡
los an<:jt>s no son imporuntc.s
Sól<) cR i1npnrt:1nv: una ~li1 ~rN"u• tir f:i.rn111en 11,,
ióníco, que Sé disuelve para formar una solución
Idccl que no se ve ofect•d• por el pH, y I~
drsclucióu no es un paso hmitantc.
Sólo el f6r1>1oco difunde del vehicutc, Los
componentes del preparado no difunden n1 se
evapcrao y las secrecsones cu1inc3s no diluyen
el vehículo.
El coeflciente de difusi6n es constante o lo largo
del nempo y para Jo posición en el vehiculc
o In capa córnea.
Les sustancias penetrantes que alcanzan el tejido
Viable pnsun H la circulación ~ se manrienen Jns
condiciones de sumidero por debajo del estrato
córneo.
La fase donanre apenas S< agora, es decir, hay una
conceni roción constante del fiinnaco en el vehiculo,
El vehículo no altera la permeabilidad cutáneo
durante un experimento) por ejemplo, al cambinr
la hidratación del estrato córneo o actuar como
favorecedor de la penetración.
El fármaco permanece intacto e inalterado.
Los cálculos del flujo son valores de estado
estacicnario.
L..1. mayorin de los análisis utilizados en la ecuación 33.3
supone que h> el espesor del estrato córneo, es constante
513
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
y relaciona los cambios de 11 velocidad de penetración
con las variaciones en los otros tres parámetros.
Una formo ::alttrnati\'• importante de la ecua·
ción 3:3.3 utiU-u. las actividades termodinámicos. Es
decir:
---
dm aD
d, rh
(33.8)
donde a es la actividad termodinámica del fármaco en
su vehiculo y r ~1 coeficiente de acrividad eficaz de la
barrera cutánea. Pare obtener la máxima velocidad de
penetración deberiamos utilizar el firmaco en s.1.1
n1óxin1n actividad tt.rmodin6mica. Ahora los moléculas
disuch:.1s en una solución satun.da dt3n en equilibrio
con el sólido puro (que por definición está • la máxirnu
acuvidad termodin:imica). Las moléculas de soluio
están nsi a la acnvidad maxima (Es útil en este contexto
pensar ca la nctjvidnd termodinámica como •una ten ..
dencia a escapare, a; decir, la fuerza que empuja id fár-
maco a escapar del vehículo y a entrar en la piel.) Luego
la conclusión es que iodos los vehiculos que contienen
el íármaco como una suspensión fina (en la cual la acri-
vidad del soluto es máxima e: igual a la del sólido)
podrian producir la misma velocidad de penetración,
siempre que la si1pasició,1 anterior $1/Ja siendo
vdlida. (El efecto de I• l>-Obrtsupcrsawr:,ción se obord•
tuego.)
Si utihzomo,) el vehículo placebo paro drhur, por
cicmptc, ,,na pomada que: conucnc un f2rmaco en ,us-
pensión, el OuJo del fármaco (y su eficacia clouca) no se
r1•oduc1ri h.-.~12 que su conccntraetón se reduzca oor
debajo del valor de saruracióu, Esto se jm,tific:a porque
muchos preparados diluidos de forma extemporánea
tienen prácncamente las mismas actividades tcrapéuri-
cus que sus formas no diluidas; cl proceso de dilución
n unea alcanza la subsaturación.
Sin control por el estrato córneo
A continuación consideramos snuaeicues en hu, cuales
tu srnpcrmcabrhdad dc:I estrarc corneo no es impor-
cante, es decir, nos preocupan solo las interacciones
entre "I fácmaco y el echiculo, En cee ceso 111 hbc:roción
del fármaco del veluculo es el paso limitaate de Jo
absorción y la piel funciona corno un sumidero. Esto
podrin suceder en un paciente con una capa cornea
rora o ausente, o cuando la difusión del fármaco c11 el
vehículo es excepcionalmente lenta. EJ vehiculc tam-
bien constituye el mecanismo que controla la velocidad
de nbsorción en muchos estudios de liberactón que no
uvilizun membrana n1 membrana pnrosi urtificinl ,
E'itO"i expcrirncruos pueden cerrelacienarse con el 1 ra-
ca1n1cnto clínico sólo en paclentes con la piel muy
d:.u\JJu.
Cuando lu c.lliU:)HJn th:ntnl d~I whu:uh.> es el J'Jctot'
que hrnua la velocsdad de abwrcion, nuestro trata·
miente mutemárico supene que la p11!I es un sumidero.
514
Por tonto, condene prúcricamente una eeneemraeién
cero de lo sustancia que penetra et p::1sorla 1"3pidffllente
a In c:irc;ulnción. e1 gradiente de conceruraoén aparece
sólo en el preparado aplicado. Dos situaciones impcr-
tantes son lo absorción de In solución y de la suspen-
sión,
Absorción de una sotucion: la piel, un sumidero
perlecto
Podemos deducir uno ecuación que se: aplique a Is libe-
ración de sustancia penetrante de un lado de la capa del
vehículo a In piel, bojo las siguientes condiciones:
J, Sólo una especie de ft\rmoco es importante, csui en
solución verdadera y se dismbuye ímeielmeme de:
lorma uniforme o través del vehículo.
2. Sólo el fánnuco difunde fuero del whiculo. Oiros
componentes no difunden o se evaporan y les
secreciones cutáneas no pasan al vehículo,
3. 1:.1 coelícrcnte di! drlusren no se altera con cJ
tiempo ni con la posición dentro del vehículo,
~). Cucndc Ja sustancia penetrante alcanza la piel,
se absorbe instantáneamente.
Bajo estas lirnltaciones, In ecuación 33.9 representa la
relación entre m, la enntldad de fórmnco lib.?rada ni
surnlderu por unidad de á.rc;i de nplicaci6n, y Co, la con
ccntración injriu1 de i,oluto en el vehículo, D.,, el eoefi-
clenrc de difusión del f'~ir,1,aco en el vehiculo, y r, el
riempu tras ln aplicación.
(33.9)
A partir de elli, se obtiént! 13 velocidad de liberación
-- . ffi·-
du1!d1:
"'"
J, e ltl
(33.10)
Ln F:l¡uru ;3, 5 iluiltra IO$ grúticos de un c:cptr11ntnto
d.; libcruci(ln tipico de 17-b-:nzoato de: bc:tamctJWn:t
di!ilH:lto en difcrcnt~tt con~gn{ruc:i',)n<:s en un s~I polar
y <.]U\! si: di(undc en un tanque de clorofort110. De
acuerdo con l::i ecuación 33.9, un grilfico den, frente a
,1 debe ser una línc~ rcct:11 como mucslra la Figu-
ro 33.6. Una rt!lnción como la de la ecu::iclón 33.9, o
un~ 1nodificaci6r1 en la cual tu 1od.1vi~ s~a proporcional
;.1 ,. , .ijusta a mcn,1,10 los dacos fuera d(: los limites u{i-
lizados originaln1cntc pnr::i definir la ccu3c1i.>n, es
décir, hOSlll el 65'Xi de liber~1ciún en Jug1t di! sólo hniut
cl 30<}{},
Oc 11cuc1'df'l con c:s1 ns ecuncionc, nosl.,tros podc1nO)
t1lt~1\11' In vi:lo..:idad de libcruc16n d( un í.irmaco de
unn t-Olución y, P"-'r cllú, su dlspon1b1hdod, camb1andu
lo conc~nLraciOn d~I f':'irrt\tlt:ll o t!I clk!ficientc de di(u-
~itln.
 ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSDÉRMICA

300
~ 1..s" ,o~
i
~ 200
¡
E
o• 100
5 • t0-4
3 t11 10'4

1 • 10-<>
~
o 10 2:J 30
Tiempo (h)
Figuro 33•.S L.1b&t&et6n h vttro de 17 be~10 do be1amet~&0n• a partir d9 p,.r:.ctos en 99t 9" función dei tl~m(l(I' p,n1Anr:ln MI
osteroide Indicada en IOS grálicos. (Reproducido ele Bnrry. 1983: con permiso.)

Absorción de suspensiones: Is piel, un sumidero ción 31.11 con respeero 1l tiempo, obtenemos la vctoci-
perfecto dad ins1ant.ánca de hbcración, ,Jmldt. dada por:

Ln cantidad y velocidad de liberación de un (:lrmoco ~ • .!..JD,(2A-C,}c, (33.12)

suspendldc en un vehículo, como una pomada, puede dr 2 ,
relacionarse con el tiempo y los vor1ables del slstcma,
Las ecuaciones relevantes derivan de: un modelo sen- Poro unt condición frecucn<c en '" eunl la solubilidad del
cilio balo lus :siguic:n1e1 condteioncs· fármoco en el '\.'Chiculo es muy pcc¡uci'I:, y A c8 apreciable
(e,i decte, A >> CJ~ la cCU!IC'ión .3).11 se si1nolilicn o:
1. El fármaco suspendido esta mieeomzndo, de forma
que los didmetros de: la parucul« son mucho (33.13)
n1cnori:s que el espesor de la capa del vehículo.
2. Lus pnrtículas están distribuidos uniformemente y
no sedirneman en el vehicuJo.
3. La cantidad total de farmaco, soluble y suspendido,
% de &stEt,oeOO
por unidad de volumen (AJ es mucho mayor que 500
C,, In solubilidad del firmaco en el vehículo.
4. La superficie: en la cual se aplica el vehículo no es
miscible con el vehículo, es decir, lns secreciones 400
~
.;,
cutáneas no penetran en el vehículo,
,. Sólo el flirmaL,, tlifwu.Jc- Cuc1.1 uet \cc:hh•. ulu, lvs ~
componentes dd vehiculo no difunden ni se
e<> :JIJU

evaporan.
f>. El receptor? que es la pjel, opera corno un
..
~
-e
200
sumidero perfecto. ~
tl 100
Podernos obtener u0:.1 ecuación que relaciona n1 con l
segun la fórmula:
o
o 2 4
,,, • Jo.i(vt-c,)c. (33.11)
J ,ernpo
T (h ~)
Fi9ura 1-l,"i \.A>+t'-..rw,. "'w,nri,:,.17~'Xl;:iitoM
Esta ecuación se cumple prácricamcnte p~U'9 todos los betametasona a pa111, de pceparados en gel en ll.lnción de la
tiempos menos el que corresponde al vactamlenro raiz cu.adrada del llempO: po¡.encia del esteroede indicada en
completo de lo fase suspendida. Si derivamos la ecua- los gráficos. (F\ep<ooodóo de Ba:ry. 1983; eco permiso.)

515
 DISEÑO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Entonces Ja ccuacion 33.12 se convicttc en:
(33.J 4}
Escas ecuaciones indican que e1 farmacéutico puede
manipular la brodísponibilidad dd fármaco a par-tir
de susptns1oncs en pomadas alterando el coeficiente de
difu1ión, la concentración total o l:11 solubilidad. Sin
embargo, la ecuación 33.11 predice que dnr/d1 oc Ai;
duplicor A sólo aumen12 dmld, en un 40%.
Por razones obvias, las ecuaciones 33.9-33.14 se
dcnormnan a menudo relaciones del tipo ..raíz cuadrada
del tiempo,; también se les pueden llamar ecuaciones de
Hlguchí, por el farmacéutico que las ideó. La cantidad
de fármaco liberada es proporcional al cuadrado del
tiempo; ~, flujo es una función mversa del riempot.
MÉTODOS PARA ESTUDIAR
LA ADMINISTRACIÓN TRANSDÉRMICA
DEL FÁRMACO
Se pueden diseñar experimentos sobre absorción cutá-
nea para responder a varias preguntas. como:
1. ¿Cuil es el flujo del fármaco a través de la piel y
cómo lo conrrotan e1 coeficiente de difusión
aparente, el coeficiente de partición y las
relaciones entre ntructura y ac1ivid:1d?
2. ¿Cuál es 1-a onnc1pal \'ta de penetración: a rr2vC:1
del estrato eérneo o o tnvcs de los anejos?
3. ¿Qué- e, más importante desde el punto de vista
chnic:o o toxicológico: la. diíusión transitoria
(posiblemente a través de los anejos) o Ja
permeacíén en estado estacicnario (generalmente.
a través del estrato córneo intacto)?
4. ¿St: une el fármaco al estrato cémeo, la epidermis
viable o la dermis?, ¿forma un depósito en la grasa
subcutanea? o (atr3vicsa hasta las capas
musculare,¡ profundas?
5. ¿Cu,11 <11 el paso hm112nte de la ob,orción en la
pcrmcoc.K>t1: la dawtuci\)n dcl r•rm~co o la
d1íusion dentro del vchJculo o el parche; el reparto
o traves de Ias capas de piel o la dií~iOn a través
dc cllas; o su reurada por la sangre, la linfa o los
liquidas usulnfCS?
ó. ¿Cómo afectan el estado, edad, zona,
flujo sanguíneo y met.abolis1no de 13 piel
a la biodrspcmbtlidad tópica? ¿Hay
diferenC1~ importantes emrc especies
orumal(:)?
7. ¿Como modifican ,~ veluculot. la liberación y
absorción del 1111....Jicame.nto? ¿Cu:il es el
preparado opumo para un t:innaco especthco: un
aerosol en pulverizador, un.a solución, una
suspensión, un gel, un polvo, una crema,
516
una pomada, una pastu, una cinta adhesiva
o un disposinve de liberación?
8. ¿Son los componentes del vehículo inertes o
modifican la permeabilidad del estrato córneo,
aunque sólo sea cambiando su hidratación?
9. Para incrementar el nu;o del fármaco, ¿debemos
utilizar es1ratcgh1s como potenciadores de la
permeabilidad, ioruoforesis, etc.?
I O. ¿Esu'1 el preparado discnado correctamente para
1111\!U' el estrato córneo lnracro, In epidermis
engrosada o la piel lesicnadu?
11. ¿Debe el diseñe experimental producir un pcrfiJ
farmacocincrico y medir la absorción,
disrribución, metabolismo y excreción ,,, t'it.-o?
Ningún método sencillo puede responder a todas las
preguntas y proporcionar un cuadro completo del pro-
ceso complejo de l:t absorción transdérrnica. Por c~nto,
abordaremos las récnicas generales importantes, divi-
diéndolas en procedimientos in viw y de laborotcrio.
Los primeros udliznn la piel de seres humanos vivos o
animales experimcraalcs ;,1 situ, mientrus que los últi-
111os empican membranas aisladas y comprenden estu-
dios de Liberación simples.
Métodos de laboratorio
Son técnicas valiosas para estudiar y mcdir flujos, coefi-
cientes de: partición y coeficientes de difusión porque el
invesugador puede corurolnr de form11 e~rrictn las con·
dicroues en el luborntorlo.
Piel extirpada
L, piel extirpada de ratas, ratones y cobayas (normales
y sin pelo), conejos, hárnsters, cerdos, perros sin pelo,
serpientes, monos, etc., se ha monrndc en células de
difusión. Sin embargo, la piel de los mamíferos varia
ampliamente en cuanto a las propiedades de estrato
córneo y el número de anejos cutáneos. Por eso es mejor
obtener piel humana de necropsias, amputaciones o
cirugia estética. Los investigadores uritiznn estrato eór-
neo, cpiderrms, picl pasadn por un dermmomo o piel
cvrupleta u11iUt1 a uuu cetutu de difu8ión. ~llden el poio
de: compuestos a través del csLr.ato córneo hacia un baño
liquido. Podemos constdcrnr dos situaciones principales
e ilustrar algunos de los muchos cipos de células de difu-
sión utilizadas.
En las células de difusión díseñadas para esrudiar el
Oujo en estado estacionario y deducir parárnerros funda·
mentales, una solución donante bien aghadn a una con·
cenrrncion consmnte libero la sustancia pcncrrante o tra-
vés de unu nlel'nbrona :& un liquido r~cl!pU.)r •!Jumidcw.
:ogiwuo .¡uo ,irnul11 el ricao snngulnco (Figura 33.7). Ln
Figuro )3.8 n1u..:sLrn cómo 1ri:s concidaJcs importonc~s
vurínn con í!I Licn,po: la cnntidt1d qu~ t!ntra en tu mcm·
br:Jna, ..:l pa.so u travé's de ella (véase ro1nbil:n Figura 33.3
~· ecuricioncs 33.3 y 33.4) y la que qued:1 en la membrana.
 ADMINISTRAC1ÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TAANSDÉAMICA

(n) (b)

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1 •• •... -
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(e) (d)

Figura 33.7 Cétu1as de difusión para axperirrl-0:ntosde ftu¡o de orden OENO y de eslado estacionario (no a escasa). a) Sanco de dos;
células péf'tofaóas de un bloque Perspox, b) Celula para dif\.1$KW\ $implé a tTaYés de cristal ade"-'adá pruo. la p!ol humana e) Céb.11.a de
v
Yldrk> con SOiucionesdonante círcuíante con1inua receptora. d) Okula de vidno usada para dé1e1m11\ar la difusión del vapor a través
de ta~. O. oorn:panwnlento donante: A, oompartimt&n10 ,eceptOt: M. membrana; P. puerto para la muB$1ra: BM. barra de ,mán,
SS. sopo,10 do"°"'° lnoxl,,_: TS, apoyo do 10/lón; W, vaso: Dr. secanie (ReproduQdo con permoso de Barrv, 19a3.)

Las células de difusión que pretenden simular condi- Membranas artificiales

ciones in t.11'.IO o clínicas utilizan una solución receptora
agnada que corresponde a 13 sangre y una fase duuame
no mezclada que representa el preparado (Figurn 33.9).
El comparrimienro donnnre puede estar cerrado o
abierto 11 condicione, arnbicnrates CI a una rcrnperarura
y humc<bd cemrcládns; la piel puede lnvorse o añadirse
materiales durante el experimento. 81 prepurudo de
prueba puede ser un !Ulido depositado en el disolvente
volótil, un liquido, un scmisólidc, una pelicula o un dis-
positivo farmacológico.
También puede utilizarse una técnica conocida como
espectroscopia reñecrantc toral atenuada para medir el
paso a través del estrato córneo y dererminar el coeñ-
ciente de difusión de la molécula penetrante. La técnics
de medido puede emplear espectroscopia infrnrrojn o de
Raman.
r''"' h11rn~nfl K variable y dificil de obtener. los
t.om,o. l!:1
investigadores uulizan a menudo otros materiales, por
ejemplo, acetato de celulosa, goma de siticona o míris-
tato isopropilo; o sistemas Iarninnres disi:ñndos p:1ro
rmner ti lip1do inrercelulnr del estrato córneo. Sin
embargo, til.O.i membranas no son con complejas CQmO
I• piel humano y hay que tener cuidado a la hora do
extrapolar los rc::,,uhodos de estos experimentes a la
suuacién clínica.
Métodos de liberación sin membrana ttmneme
Estos procedimientos registran la hbcracion de fárrna-
cos en una rase inmiscible simple. l'vlidétl sólo aquellas
interacciones f:ir1naco/vi.:hiculo que afectan u los ca-

517
 DISEÑO Y FASRICACION DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

m•

d·b
;:::::::::;-----;===. M

..
" m• s
~ o
tl
m•
{a)

M
SS

Tie"l)O A
de retraso BM
e::>
Flgura 33.8 Cantidad de $USCanc.a peoettoolo quo entra on la (b)
membrana (m1), se difunde a través de ala (11J")) y es absorbida
(rttº') oo;o condiciones de tluto do orden cero. (Reproducido con
permiso do Barry 1983.)

racterisucns de In liberación y no determinan la absor-

c:ión -=u.,lln..:o. E1.t.os pro<:a:dimi~ntos son. sobre redo M
vnliosos para protocolos de control de calidad. En la
Figura 33.J O se. observan duposiciones típicas; se pue-
dcn utilizar las ecuaciones 33.9-33.14 para analizar los
rcsultndos. {e)

Figuro 33.9 CéUas di ólusíón para S11T1ulaci6n 00 condiQOnM

Métodos In vivo
1\ menudo los métodos in t--rw uuh1.an animales. Pero
la maycela de. los animales difieren mucho de los seres
humanoe en ecurno :a caracrensdcas que afectan u la
absorción cutánea: el espesor y lo narur alezu det
\!'SLru1<• corneo, lu dcnsn.lac.J ue íuh\."ulo) ~,tlv~v~ y Ml~u1·
duln:s audoripnrus, la naturaleza del epucho. el riego
~:1n¡uinco papilar y los a:,pcc1oi broquirrucos. Sólo
unns p(>CUS técnicas reproducen enfermedades en uni-
males slnufnrcs o los lrai.tor1,os de los seres humanos.
Luego los modelos nnimuJ~, son \':ihdos purn cstudiur
ln oruucmiu, fisiclogra y b.cqumuca de: In piel, pana cs-
tudiur de íorma selecuva sustanci:.\S (()p1cns, paro cviurr
posibles rlesgos y para mvesugacrones brofarrnueéuri-
cus prehminnrcs. Sin embargo, lo experiencia con lus
unimalcs no puede su~titu1r por comptcto n los esru-
dios t11 seres humanos; los or¡an1:,rno:-. rcgulr11..l,,rc:1
suelen solicitnr dnu;s adicionales precedentes Je esiu-
dios en Si.!r"1.:S humanos ames de conceder la hcencia al
producto.
in voo (no a escala) 1) ~ de tell6n y vidno. b) Célllla de
vidriO con soporte <» acero .no:odatlte para la mon1brano.
e) Cél<Aa da acaro .....- _, llujo a tr.lvés do la solueión
receptora, O. oomparuniento donante: R. compartimiento
recop1or: M. merooo:ana.. P. puerto para la m..ies1ra: BM, barra de
lmAn: S. sollo de"'*"''"'""de
(Reproduc>óo con pe,m,so
SS. so,,one de"""'°
Bany. 11183.)
tno.ódallle.
Esludio histológico
Los cxpersmcnros pueden untar de tocnlizar los vias de
pcnetmcion de la pi.:I a parur de secciones microscópi-
cas, pero el corte, mancio y obrenclón de secciones
cutitnco) fomenta el desplezamlemo de 1n{1h!r1úlc~ fucl"'J
de su siuo orig,anal, un probli:1n.1 de! que adolecen lo)
n1t:todos h1:,,1oh>giCO) en general,
Se hnn 11cih1,.1do 1c<:nic111 bistoquunlcus con compucs-
tos que produc..:n produc:tt\o:$ linnlcs coloreudos 1 r:1s unu
reacción qunnac:a. Un error cometklo en el pasado fue
colorear una SU31t;anei:a penetrante con un pigmenro y
estudiar 1:J:. secciones cutáneas parn loculizurln, Pero

518

-
 ADMINISTRACIÓN
(a)
Termómetto
Alcohol
en 89""
.......
' .....
Figura 33.10 Mélodos de llbOrac~ $In un.ri membfOJ'MI limkant• (no a escata). a) El egltadOr OQJltl las 1res lases, lo que representa
el p,eparadO. la piel y el apo<le sangulneo. b) Liberación de~ un redpoolO abie<10 a una laso reoe1nora hvnls<:lble y ag,ta<la
e) l.JbetaciOn a 1ravés de una membrana do d.Alisis simple. (A.eptocl.ddo con perrTV$0 de Barry, 1963.)
cada especie química se distribuye y difunde por sepa-
rado, por lo que el complejo teñido se disocia y los resul-
tados sólo son válidos para el propio pigmento. No debe
añadirse pigmento o ninguno otro molécula mnrcadora.
Algunos complejos tienen üucrcscencia, lo que revtla
su c.uolpurl.ami(nto con mic:roacopio, por ejemplo vha-
rnina A, letracic-hna y benzipireno. Los tumores presen-
tan fluorescencia con tratamiento fotodinámico cuando
se les erara con ácido 5-aminoJcv\Jlinico.
La sutorradlografia microscópica es dificil de aplicar
a las sust:incias difusiblcs sin modificaciones. Las sus-
tanelas emiten rayos a y fj y puede producirse un; dis-
J>(t"StÓn considerable en la autorradiografln; reducir las
sus1:.incia,5 que reaccionan con lo emulsión fotográfica;o
uno técnica íneorrecta puede producir sombras. Los
ísótopos marcados con tritio son útiles porque ,u~ erm-
sienes son débiles: los emisores t~ fuertes oscurecen
áreas alejadas hasta 2-J ,un, uno distancia grande a
escala celular,
La microscopia confocal puede proporcionar infor-
macii.\n sobre díferentes profundidades de la piel.
Pérdida de superficie
Cn tcoria, debemos ser capuces de dcterrninnr ti Iluio de
mareriel dentro de la piel y Repararlo de tu pérdida en el
vehículo. Sin embargo, lu impermeabllidnd de; la piel
condiciona que la reducción de lo concentración en el
vehículo sea generalmente pequeña y las técnicas anali-
ricas deberán ser sensibles ~· precisas. Además, aquc:11as
diferencias que podrion detectarse se deberán probable-
mente: a que el vehículo (;!unhió por la evaporación o por
DE FÁRMACOS POR VÍA TAANSDÉAMICA
(b) (e)
la diJución en el sudor o el agua rranseprdemuca, y no
simplemente por el reparto del fármaco en la piel. Por
orro parre, cualquier reducción del fármaco puede refle-
j3r sólo el dcpósi10 en la superficie curénee o su combi-
n3Ci6n con el cS0'010córneo en lugar de In penetrucién
Gn la circul:icióo .,.,,,¡.mic:!1. l .1u1 1icnlc:u1 de perdida se
usaron en el pasado prlncipnlmcntc para controlar las
especies radiacuvas; los avances en el análisis HPLC
han aumentado la aplicabilidad de los métodos.
Microdiálisis
La.s sondas de microdi::ilisis se insertan en la dermis y se
pcrfunden con una sustancia nmoruguadom. Las mo-
leeulas det fórmoco pasan del liquido extracclular ol
a.morti¡u:.tdor a través de poros sirundos en la mern-
brana, lo que excluye las mojécutas grandes, sebee todo
tas pnxe1nus. La MJlU"-ÍÓn Je f.\1 moco rcsuhantc ee recoge
)' arr.aliz.a. En el caso de fiar-macos que se unen mucho a
proteínas, la técnica exige métodos de análisis mu)' sen-
sibles, ya que l3S concentraciones del fármaco en las
muestras se reducen.
Análisisde tejidos o líquidoscorporales
Cuando se usa el ;inólisis de orina, todo el fñrmnco
que atrav,ci,a la pic.l debe tenerse en cuenta mediante
una scalibraciéns del suictu con una inyección intra-
venosa lenta y uno determinación símulrúnea de las
concentraciones sanguíneas. Este proccduruente per-
mite tener en cuenta los f~ctores farmacocinéricos
relacicnedos oon l:l absorción, dlstrlbución, almace-
519
 DISEÑO Y FABRJCACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

namiento, metabolismo y excreción del fármaco. El

análisis de la sangre circulante puede presentar dif ..
cultades en cuanto a la dilución, la extracción y la .:,----- Crema o. 17-V e
1----- Concen1rado
detección, aunque ahora detectamos ncrmalrneme
,1---- Espuma
nanogramos del fármaco. Los anilisis aislados de
heces no tienen unll gran unlidad, A veces el f'ármoco
muestra afinidad por un 6r¡nno a1\11n1t, que puede
exrirparse y analizarse, por ejemplo, el yodo, los )1odu·
res y el merccr 1v. l.,Q) 1cjidv$ bio~i4Jo~ pueden anu-
fizarse e inc:lu.so medirse: secciones individuales. La
·'*"---
\ Gel

cinta adhesiva puede extraer capas secuenciales de .. ,

.: ·~,1---
~
C(ema
estrato córneo; en cada una. de las tiras se ana.liza el
contenido del fármaco. .: .... ·;
¡ . . \\
Observación de una respuesta farmacológica
·. '''
·. ',
o fisiológica '
Si el fármaco esnmutn una reacción en los tejidos vía·
...'•. '\\ \

bles. se puede usar para determinar la ciné1ico de ··•... '' '.

penetración. Uls reacciones alér¡ic1s, 16xicas o fisiol6 ..
gicas locales son la sccrtdón de los glandulos sudorí-
paras, tu pi¡mcnt2ciún, lo acuvidad de: las ¡Jándulas
scb!cc:1,1 la vasodilatacióo, la vssoconstriccién, la per-
meabllldad vascular, la prolife.ración cpidCrmica y la
querarinizacién. Lo técnica biofartnacéuúc-a más pro-
ductiva ha sido 1, respuesta de vasoconsu-icción o
blanqueo a los estcroides rópicoe. Por ejemplo, la
Figura 33.1 J ilustre los perfiles de blanqueo de ben-
zoato de: betamerasona en una espuma en aerosol de
rotura rápida, en una espuma concentrada y en semi-
sólidos comparados con los de &11tovau Orxom. Se
observan la supenoridad de la espuma en aerosol y la
mferioridnd de 13 crema de bcnzoato. Nosotros utiliza·
mos la prueba de vasoc:onstricción para estudiar nue ..
vos csteroides sintétiC()) u obtener formulas tópica¡,
estudiar la bimhsponib1hdad y los efectos clinicos de
productos comercialirsdos, realizar estudios funda·
mentales sobre la absorción pcrcuranea y obtener rcgi-
menes de dosificación.
Otros métodos de respuesta son et cambie de la pre-
ssón sanguínea (p. ej., uas la aplicación tópica de nitro-
glicerina), la reducción del umbral al dolor y la produc-
ción de convulsiones.
-, ....
·····.... ··- .. ············
r.e-mpo
Figura 33.11 Respuesta de t>fanqueo con preparadoe
de benzoatc de betam9tasona al 0,02S% y de crema de
17~valeratn de t>etameta$0né(17·V B) al 0.1~ (Réprodur.m
con permtso de Barry, 1983.)
noS:, lc)!I nnttrnicór leos, ln!\ prepnrudos frente n levaduras,
los antimirótico«, los andpcrsprrantes, las cremas sola-
res. tos prepnrados contra Jo caspa, los prtparados anes-
résico-analgésiccs, los antipruriginosos, los prcp:1ridos
contra los verrugas> los prcparadcs frente: a la dcrmautis
por roble venenoso/hledra venenosa, los preparados
contra al acné y los preparados contra la psoriasis. Los
bioanútisls de corticosrcroidcs tópicos son los mM evan-
zados y refinados de todos (véase antes en este capi-
tulo); otros bioanálisis de esteroides son el antigranulo-
matoso, el de involución timica, el de inílamación, las
técnicas citológicas y los bioanálisis de la psoriasís.

Propiedades físicas de ta piel

Los métodos relevantes son la medida de la perdida
troniu,l\!rn1ica lle agu:a, l:ti dererminucicnes térmicas
(sobre todo la ailor,nti:rria diferencial), el anolisis mecá-
ojeo, el uso de ultrawnid~, l:a closificoc1on de la fun-
ción y l.t dimensión, d :anilis~ espectral (infmrro1os )'
Rarn:.,n) y el U5<> de h1s propiedades fotoac:ústic.1s y clcc-
nicas.
Muchos bioanalisis estudien fórmulas repicas antes de
Ios estudios clínicos, incluidos los de: los nntíbuctcria-
MAXIMIZACIÓN
DE LA BIODISPONIBILIDAD DE
LOS FÁRMACOS APLICADOS
A LA PIEL
La mayoria de los ffermoco~ nrravresan mal la pu:I
humana y se han realizado grandes esfuerzos de: inves-
tigación para maximizar su penetración. El g:ran desafio
para el futuro ~s adn1iniscrar péptidos y proceinas ce:ra-
pi:uticos procedentes de la revolución biocecnológica~
El proble1na funda.mental tiene dos aspectos principa-
les: no s,)Jo el e~tr'.t.lO c(>rnt!O éS una b.lrrer.t n!S.ÍStcntc :i

-
520
 ADMINISTRACIÓN DE FARMACOS POR VÍA TRANSOÉRMICA
la pc:nc1rua6n, sino que esta impermeebdidad preserua
una gran variabilidad biológica. Estu sección conside-
rar&_. por canto, algunas formas udllzadas por los cienti-
fices farmacéuticos para evitar la barrera de la capa
córnea.
Selección de fármaco o profármaco
Lo rorm• más sencilla de considero, los tactores que
afectan a la capacidad de un f:it·m:ico de atravesar el
estrato córneo es la. ecuación sencilla del nujo en
estado esrecionario {ecuación .33 . .3). Cuando, como es
habitual, el estrato córneo proporciona la principal
resistencia de la piel :1 la difusión, el coeficiente de par-
tición del fármaco es crucial para establecer uno concen-
cración inicial alta en la primera capa de esta membrana.
Si el f9rmaco no posee las propiedades fisicoqulmi-
ca, ccrrecras (tiene habuualmenrc un coeficiente de
partición demasiado bajo), podernos diseñar un pro-
f-&rmnrn cnn un c.ncticic.ntc de pnrtición óptimo para
que atraviese la barrera cutánea. Tras In absorción y
dífusióo hasta los tejidos viables, Jas enzimas convier-
ten el profármucc en las especies activas. Muc-bos deri-
vados esteroideos tienen una actividad antiinñama-
tos-ia tópica mayor que la de los estcroides de los
que proceden; con sus coeficientes de partición opti-
mizados actúan como profúrrnacos (véase onces en
ene <11pitulo).
Ajuste del potencial químico
Uu Qlf;UC1ua ¡.nucl opmulzar la biodiaponibilidad de un
medicamento tópico es asegurarse de que el fármaco
exhibe su máximo potencia] químico y) de este modo, su
máxima actividad termodinámica dentro del vehículo
(ecuación 33.8).
Bajo condicione, ideales, el flujo de fármaco a tra-
vés de la piel debe M!r dlrccramente proporcional tt In
acu\l'Kiad del í:irmaco en el vehículo, siempre que D, r
y 1, permanezcan constantes. Bsro tiene la consecuencia
importante de que todas las soluciones. saturadas de un
f.i.rmaco especifico en cualquier vehículo {siempre que
no modifique las propiedades del estrato córneo) deben
proporcionar el mismo tluio milxuno.
Pero es posible producir soluciones sobresanrradas
deliberadamente o mediante vehiculos mixtos que se
evaporan en lo piel. El ñuic máximo teórico adecuado
para vehículos rermodinárnicnmenre estables puede
aumentar emonces muchas veces usando este t1po de
s»U!n1:is sobrcsaturados. Corno los preparados sobresa-
1urad0$ son inestables, los fabricantes tienen dificulto·
des para formularlos. Una alternariva es emplear una
sobresarurscién controlada en los ambientes muy espe-
ciales de los parches transdérmicos; se cree que esto
tiene: las mayores posibilidades de éxito. Por tanto, y en
la práctica, los pacientes sólo se encuentran con los
efe..:1os de la sobresarurnción Cl'1 sistemas volátiles que se
evaporan iObrc la piel.
Hidratación
La hidratación del estrato córneo es uno de 105 Jeetores
más importantes para aumeruar la penetración de la
mayoría de las sustancias: el agua abre la capa córnea
compacta. Los factores emolientes, J3s películas oclusi...
vas, las pomadas hidrofóbicas y los parches transd&mi-
cos iumcn190 la biodisponihilidad de In piel (véase
ante., hidratación curéneu y Tablu )3, 1).
Ultrasonidos (fonoforesis)
.Esta ctt:nica, que se usa sobre codo en medicina depor-
tiva y fis.iotcrapia, consiste en aplicar un preparado
tópico sobre la piel de la zona a tratar y rnasaiear la zona
con una fuente de ultrasonidos. La cnergia ultr.isóniea
rompe el paquete lipídico de los espacios inrercelulares
del 6U"3tOcórneo mediante el cnlenramienro y el efecto
de cavitación, Iavorecícndo la penetración del firmaco
en el teiido, Un problerna de ha técnicn es, por supuesto,
la necesidad de disponer de una sonda ulrrasénica que
se enfoque correctamente para trabajur sobre el estrato
córneo. Por tanto, no es uu método adecuado para
usarlo en el domiciUo.
lontoloresis
La íomoforests, el ernpu]e e1t:ctr1co de molécula,- carga·
das hacia el 1nccr1or del tejido, nene :iplicacionc,s en 1:a
odontolo&ía, la oñaímclcgtu, 1(1 cirugio y la. medicina
general, Tal y como se: realiza hnbirualmeruc, e.l proce-
dimiento ~on&it.t~ en p:,.1~r \tn~ pPq11 .. ñ~ rr"r-ri~ru~
directa (de unos 0,5 1nAlcn,1) n través de un electrodo
que: contiene un fármaco y que está en contacto con la
piel. Un electro de toma de tierra colocado en C:u31-
quier otro lugar del cuerpo completa el circuito eléc-
tnco. El transporte de las moléculas cargadas c:s impul·
sado principalmente por la repulsión etécrrtca del
clccuodo principal. Pero mmbién se pueden ndrninis-
trar mol«'ulas neutras polares por medio de un flujo de
agua de convección inducido por una comente (elec-
m>-ósmosts). Se está prestando uhora un importante
interés :1 Ia posible adrnlnistración t.ransdérmica de
pq)tldos y proteínss rerapeuuccs y lle 111u1.hu,:, vuv"
f3rmacos.
Un problema de esto técnica es que. aunque la densi-
dad de corriente aparente por unidad de áren es bn]a, casi
tod:a 1:a corriente penetru a troves de lu vio de ba111 resrs-
ccncia, es decir, los anejos, sobre todo los l'<>liculos palo
sos. Oc este modo, lo. densidad de corriente real en el
folículo puede ser lo suficierucmemc ulta como pan
alterar su crecimiemo. También preocupan los posibles
cambsos irreversibles en la piel.
Como con tos ultrasonidos> existe el problema de su
uso domiciliario,, aunque se cst:'i reati1:ando un csfucr.to
considC:("!jble para mini::u u rizar los sisccn1as y p!lrn que
puedan us.,rtos los pacientes, cúl'nO las baccria<1 de papel
y tos disp01im·os dtl llpO reloj de pul,crn.
521
 DISENO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Electroporación
La clcaroporación es la creación de poros acuosos en las
bicapas lipídicas aplicando pulsos eléctricos careos. (de
microsq¡undo• a milisegundos) de unos 100-1.000 V/cm.
Se han ob«nido aumentos del ílujo de hasta 10.000 ve-
ces con moléculas cnrgadas. De nuevo se plantea <I pro-
blerna de la instrurncntaeién pnra el uso dornicdiario de
r..t:. r"''""'"' tPrnir?
La clcctroporación puede combinarse con la iontofo-
tesis para potenciar el paso de péptidos como la vaso-
presina, to LHRI-J (hormona liberadora de hormona
luteintca), la neurotensina y In calcitonina.
Eliminación del estrato córneo
UI climinatión de tejido con el táser utiliza pulsos de
energía elevada procedentes de un láser para vaporizar
una sección de capa córnea y perrneabilizar regiones de
la piel. El aparato es caro y requiere que lo opere un
experto pera evitar lesiones corno las quemaduras; es
poa, ndecuado para el domicilio. También se hon pro·
pccseo a¡ujas culientes.
UI tinta adhesiva puede eliminar la capa córnea antes
de aplicar el fármaco, igual que la abra.sión mecánica
controlada. Otro método es formar una ampolla
mediante aspiración, eliminar la zona elevada con un
epidermoromo y después aplicar solución de morfina
directamente a la dermis expuesta, Jo que alivia el dolor
ripidnmen1e.
Onda fotomecáníca
Se: cokx::I una solución del fármaco sobre 13 piel cubierta
por un objeuvo de poliesrireno negro y se irradia con un
pulso de lliser. La onda fotornecáníca resultante sobre-
carga In cap» córnea y favorece Jo peneeracién del f:ír-
111~<..'0. E!ta técniea sigue siendo experimental.
Organización de agujas
El estrato corneo se puede eludir sirnplcmeme me-
diante una inyección, y un avance de este método con·
sisrc en usar un dispositivo compuesto de .f-00 micro·
3g\1j.as que inrroduccn el Iárrnnco justo por debajo de la
bam:ra. La sensación en lo piel es como la del contacte
de la lengua de un grito o lo piel de un tiburón. La.s agu·
ja.-. de 1-1hCl)na ll4.)lidtt (cubien tl:i con i!I tjrmaco) o de
meml huecas (rellenas de solución del farmaco) atmvic-
sao la capa córnea sin romper ni estimular los nervios
presentes en los tejidos más profundos. Se dice- que el
flu10 .,~ incrementa hasta l00.000 veces. La técnica
también puede combinarse con la ioncotoresis,
Po1anr.111rlN1>.~ rl1> IR f'Rn1>tr::ir.lñn
Existen susrancrns que reducen temporalmenre In
impermeabrlidad de la piel. ESL1,.1$ materiales, que ).C
522
conoce-o i:01110 aceleradores o poten.ciad.ores de la
absoreión, si son seguros y carecen de toxicidad, pue-
den usarse para aumentar 1:.1 penetración de tos fárma-
cos e incluso tratar 3 los pacientes a nivel sistémico por
vía dérmica. Los arributos del porenciador de la. pe-
nerracién idc:nl son.
1. El material no debe tener ninguna acción
faLuuu.:vlóMh,;~1.
2. No debe ser tóxico, irritante ni alergénico,
3. La acción debe ser inmediata y el efecto
predecible y adecuado.
4. Tras retirar el material, la piel debe recuperar
de fon'lta co,nplcco e ininediata su propiedad de
barrera norrnul.
5. El poteuciudcr no debe provocar la pérdida
de líquidos, electrólitos ni otras sustancias
endógenas.
6. Debe ser compatible con todos los f:irmacos
y disolventes.
7. U sustancia debe ser un buen disolvente
de fármacos.
8. El mol.:riol debe h!ner un OSl)«'lO t:'Stéllco
acepmble (huenu di.sct:ru1b1hdi¡d y sensación
de: epit:hij.
9. La sustancia química debe formularse en todas las
variedades de preparados para uso tópico.
10. Debe ser inodoro, insípido, mcoloro y batato.
Ningún material simple posee todes estas propiedades
deseables. Pero muchas susulnc,as fflU\."Stton v:arios de
esros surih1.11n51 y se hnn t'!<:rud,:,do ee la cHnica o en r.1
laboratorlo. Una muestra de eüos sena:
Agua.
Sulfóxidos (en especial dimerilsulfóxido) y sus
análogos,
Pirrolidonas.
AciJos grasos y alcohol.
Azonu y derivados,
Surfactantes: nnlórucos, cauónícos y no tómcos.
Urea y derivados.
Alcoholes y glicoles.
Aceites esenciales, terpenos y derivados.
Mezcl:;i$ stnergicas.
Por razones de seguridad y eficacia, et mejor potencia-
dor de la peuctraclón e:. él agun, La 00.0.}'0ria de la~ sus-
rancias atraviesan mejor el estrato cómeo hidratado que
el tejido seco. Luego cualquier sustancia quimica sin
actividad farmacológica, no lesiva y que favorezca la
hidratación de la capa córnea puede ccnsidererse un
porenciudor de la penetración. Ei<mplos de ellos son ..:1
f;tCtor burnecraruc natural y la urca
La bsbliografla sobre el uso de po«nciodore, de lo
penetración es volurninosaj sc han dedicado libros ente-
ros a considerar diferentes teorras y c1emplos. Una
forma sencilla dt: clasificar las acciont:S potendodor.is c-s
 ADMINISTRACIÓN
• m111é, del eceeepie de la partid6n 1/pida-prowina.
Esta hipótesis indica que los aceleradores actúan de unu
o más formas a partir de eres posibilidades principales
[véase Figura 33.1 (b)J.
Atció-rt sobre los lipidos. El potcnciador interactúa con
la estructura liprdica intercelular organizada del escroto
córneo rompiéndola y haciéndola más permeable a las
moléculas del fármaco. Muchos potenciadores actúan
di C$Ul m.anena~ Algunos disolyenrcs pueden exwsce les
componentes hpidicos, lo que hoce más permeable lo
cap:i córnea.
1Wodifoa,ión dt las prouintu. Las moléculas iónica~
activas supcrfic:ialcs en particular tienden a interactuar
bien con la queratina de los corncocitos, o abrir la
estructura densa de la queratina y a hacerla más per-
meable. Pero la via inmtcelular no suele ser importante
para la permeabilidad a los fármacos, aunque reduccio-
nes drásticaa de lo resistencia de esta vio podrían nbrir
un camino alternarivo pan la penetración del fármaco.
Pro111ocio,1 dt la par1itili11. t\tuchos disolventes pueden
entrar en ti ennuo eeeneo, cambiar propled•dcs dlsol-
ventes y aumentar a)Í el reparto de uno segunda n101é·
cula dentro de la capa córnc:a. Esta molécul:1 puede: ser
un fármaco, un co-potenciador o un co-disolventc. Por
ejemplo, se ha usado etanol para aumentar la penetra·
ción de moléculas de niiroglirerina y estradiol. El propí-
lenglicol también se usa mucho, sobre todo para pro-
porcionar mezclas sinérgicas con moléculas como
12:on:1, ácido oleico y terpenos, es decir, para elevar la
conccnrración de estos potenciadores en la capo córnen.
Pares de iones
Las moléculas cargadas no atraviesan fácilmente: el
estrato córneo, monvo por el que los investigadores han
tomado prestada una técnica que se usó en la ciencia
analítica. Se tral3 de fonnar un par de iones lipofilicos
añadiendo especies adecuadas de una carga opuesta a l:1
del ion del fármaco, El complejo formado puede repar-
tirse fácilmente en el lipido del estrato córneo, ya que las
corps se neutralizan temporalmente entre $l. El par de
iones difunde: a nV<'S de )3 capa. córnea paro. encon-
tna..rse: con la epidermis acuosa viable. Afli el complejo se
ditoci..a <!'A 'i\b ~pon,:r,t« r~~rf.o..::1 '111"' o;.p ..ii~11,-.lv,•n
facilme.nte en el agua y así se reparten en la epidermis y
difunden hacla los tejidos profundos. Pero la magnitud
de l:1 potenciación obtenida no es grande, sólo del
doble.
Coacervados complejos
L'l eoacervacién compl.:;11 e-ali. la separuctén de ionei, con
car¡as opuc:1tas en uno f:tsc oleoso coacervoda densn,
que es nea en con1ple,os iootCOS. Un coacervado puede
con)idt:ro™= en este contexto como un desarrollo adi-
ciunal ue ¡.,are~ de iones. Oc 111aoc1 J :..iuiihu u lu!> vu-
res di! iones, el coacervado se distribuye por el estrato
córneo, donde se comporta como pares de iones, se
-
DE FÁRMACOS POA VÍA TAANSOÉAMICA
difunde, se disocio y pusn o 10$ rendes viables. Como
pares de iones simples, la potenciaci6o del flujo obte-
nida es también escasa.
Liposomas y transfersomas
Los liposornas son pnrticulus coleidnles que suelen
consrnr de fosfolipidos y colesterol y a las que se añaden
otros i11gredlen1@11. Eat:ll moléculas lipídlcoc íorn,:an
cnpns bimolcculnres concCntricoa: en íorma de \'Cliculas,
que pueden utilizarse para atrapar íirmacos y admini¡...
irarlos en lu ple! o n u··Jvés de ella. El grado de trans-
portc de los fármacos á trav41 de la piel es d~tido,
aunque se han obtenido flujos significativamente peten-
ciados, comparados con los de las soluciones saturadas
acuosas (máxima actividad termodinámica), para vnnos
fármacos. Por ejemplo, el flujo de estradiol ha sumen-
rado 20 veces usando distintos liposornas, Las mismas
vesiculns incrementan 1 O ve-ces el depósito de esta hor-
rnonu dentro dc:I estrato córneo.
Los ,ra ...ifarsomas son un upo espec101 de llpocomo
que incorporan los dencminudos ,acuvudores del mar-
gene: molécutee como colare sódico. Los mverucres
dicen que estas veslculas son utrradeformables (basta
105 veces más que un liposoma no modificado). Como
tales pueden deformarse e introducirse a través de los
poros del estrato córneo que nenen menos de una
décima parte del diémerro del Jiposoma. Luego pueden
penetrar tamaños de hast3 200-300 nm a envés de ptC)
inracta. Se dice que dos eneacterísticas paroculnra son
importnnres ni u!far los tronsrersom11:s: necesuan un gna.
diente de hidratneión purJ nurneruar la penetna6n en 11
pie], de manera que sólo exhiben sus acentuadas propie-
dudes en cuanto a su administración cuando se aphcan
en piel no oclulda. Luego el gradiente de hidratación que
opera desde la superficie cutánea (rclauvamente) seca
hacia los rejidos viables cargados de agua dirige los
trsnsfersomns a través de la capa córnea (Figura 33.12).
En segundo lugar, actúan mejor en condicione i11 vitu
Se atribuyen resultados muy buenos 3 los tnnsfc:r¡o.
mns. Los daros indican que host11 el 50% dt una dosis
o
Mov1m1ento aoc transtersoma
Figura 3.J.12 Traflslet&Ofnaulttacte•«matile expdrnido a lravfl
de OOfOS ,ninimos srhrodos en el estrato eófnoo e lmoulsado 00(
un gradiente de toncentraei6n. El Hposoma mocifk:ado attav,esa.
así Sólo la capa córnea superlicial (tela.tivamoote seca) hasta
los téjidos hidra1ados \Ita.bles
523
 DISEÑO Y FABAICAClÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
cipica de una proteína o péptido (como la insulina) atra-
viesa la piel i,11-11.'0 en 30 minutos.
Partículasde atta velocidad
El si,1ema /wd,,-Jm dispor.i pariicula, sólidos a través
del c,iroto córneo hacia las capas inferiores de la piel
usando una onda de cheque supersónica de gas helio
que vi~jn a a\-\Jcb 2·). La.> vcnt.tjas alr1bu.id.s.$ a este :si),•
tema son:
Administración indolora: las partículas son
demasiadopequeñas pa.-a acÜ\'21' los receptores del
do.lor en la piel.
Mejora 1,, eficacia y la biodisponibilidod.
Se dirige a un reiido especifico, como una vacuna
administrada a las células epidérmicas.
Liberación sostenida,
O bien libcr.tción rápida.
Dosificación precisa.
Evita lu fobia • la, aguja,.
Seguridad: el dispositko evua:
- .Lesionar 1a piel.
- Infecciones por agujas o salpicadura de liquidos
orgánicos, sobre todo impcrrarne en el \TJH
y el virus de la hepariris B.
Pero se han producido problemas, como bemaicmas
cutáneos y parriculas que rcl>otan en la superficie cu-
cánea.
Un disposíuvo similor es lnlTtl.)1.-Yl,que se basa en una
pistola paro \'lC:UnQ di~ñndu para administrar liquidos
á través de la pi~l s1n usar :igujas.
SISTEMAS TERAPÉUTICOS
TRANSDÉRMICOS
Probablemente el paso pcictico m:is innovador en la
ciencia de la adrninístración traasdérmica en los últimos
nños ha sido la introducción en la medicina de los par-
ches cutáneos,
E.l Tronsd.:rntal Thcrapcurie.Synan (TTS} original o el
'lransdemuo/(Drttg)D,Ji,,.,ry SJ'SWlt (f(D)DS) se intro-
dujeron como diSpositi..'OS que libc:rnban fármacos en la
pi11I a una vetecidad controlada, muy por debajo del
máxime que el tejido puede acq,tar. Por ello el dispc,si-
lÍ\'U, no el csmtto eémeo, con1rolorio li \-Clocidod o 111 cual
el rarmns'O dúunde o 1r.1,·o:11 de l• p,cl, con lo que el llujo
objcti\'O seno mucho menor que c.l flujo cutinco máximo.
Un rrs trata de administrar UD tratamiento sisté-
mico de una forma mas prácnca y eficaz que la viu
parcnteral u oral. Las ventajas que Se atribuyen II la
via percutánea sobre: la ornJ son:
1. La administración del Íamt3COa través de la pie)
eliminu variables que influyen en 13 absorción
524
intestinal, como los cambios del pH a lo largo del
rubo digestivo, la ingestión de alimentos y líquidos,
el tiempo de vaciamiento gástrico, la motilidad
inrcstinal, el tiempo de tránsirc y la presencia de
enzimas humanas y bacterianas,
2. El íárn111co entra directamente en lo circulación
sistc!:1nica, eliminnndo el efecto de •Primct p:IS()lo de
las enzimas del intestino y del hlgadc, el princip•I
ÓLgu110 1uc~ul,vli¿,~1Llv, del 1.:ui:1µu (¡.,cru Ojne: en
que In piel tiene sus propias enzimas y que por ello
metaboliza c:1 5% de: los tipos de fármacos),
3. La vin transdérmlca puede proporcionar una
administración controlada y constante del ícinnaco
y dar lugar a un solo efecto farmacológico. La
ccnunuldnd de la entrada del í.irmaco puede
permitir usar fármacos con semividas cortas y
mejorar el cumplimiento del paciente.
4. La administración percutánes podría eliminar la
entrada en pulsos en la circulación. Los valores
máximos de las concentraciones p1Bsm4tic-as
producen a menudo ctCccos Indeseables y los vo.1fts
pueden ser subterapéuticos.
5. La vio trunsdérmlca puede utili¿ar fármacos con un
indice ccr3péutico baic.
6. U)$ parches son fáciJcs de quitar. aunque: hay un
efecto rcscrvorio y las concentraciones sanguineas
no se reefuccn a cero de inmediato tras reurar
el'TTS.
Los sistemas rransdérrnicos suelen contener tifflU\C'OS
potentes que no deben irritar ni se11sibilr'lar la piel;
deben ser estables y poseer las pmpied:ider. ft..,icf'Wlnim.i-
c:i.s correctas para su paso .o: tr3vés del esrrsro córneo ).
después o los vasos sanguíneo:,.
Dlseílo del dispositivo
Los fabricantes diseñan los parches de n,uchal formas,
pero por simplicidad puc::dcn clasificarse en uno de dos
cipos principales, las configuraciones monolüo (o
matriz) o con membrana lirnitante. Para considerar
estos dos diseños es conveniente aceptar inicialmente la
suposición original de que ka piel debajo del parche
opcea como un sumidero perfecto, aunque ningú1l TI--s
producido has1a In fecha trabaja perfectamente sobre
esto bese.
Sistema monolito o matriz
En ~1'h>II parches Se cumple gencrnlmcntc In l\!y de la
raíz euadmdn del tiempo de Higuchr. Las ecuscio-
ncs 33. 9-33.14 ilustran las relaciones cxrsrentes cuando
el fármaco se disuelve en Ju matriz o existe como una
suspensión; la Figura 33.13 muestra los perfiles de Iibe-
ración, dibujados en función lineal y corno raia cua-
drada del tiempo. Lo Figura 33. i 4 ilustra la construc-
ción fundamental de un TIS del tipo suspensión. Una
capa posterior oclusivo protege Jo matriz del 6rmaco,
 ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR V(A TAANSDÉRMICA
m
Tiempo
Flgu,a 33,13 Perliles oo llberac:lón. dibujodosen función l.nNf
y di~ ralz cuadr•da dol tiempo, paro una mattlz o parches
mono111os que oper.>n bajo co11<1idonosd<l Higuchi
(,fase ocuaoón 33.13).
que esrá formada por una suspensión del fármaco en
equilibrio con su solución saturada (actividad terrnodiná-
rnica máxima). Una capa adhesiva condene el fármaco
diso~lrn M1 equilibrio con el de In motriz, v une el parche
a b piel. Antes de ta aplicación se ,·cürJ un:1 pelicula pro-
ccctor2 divisible en franjos.
Sistema con membrana limltante
Como estos parches tienen una membrana, podríamos
esperar que: el perfiJ de liberación siguiera las condicio-
nes de Fick sencillas consideradas al principio de este
c.1piculo. Luego en un estado estable esperaríamos que
la cantidad de ffirmaco liberada a In piel se relacionara
directamente con el tiempo (véase ecuación 33.3 ,¡
F"avuau )l,J). r'erc este perfil 3610 se ,igu.: e1,.1ando lá
membrana está imcialmenre libre de fármaco. EL ucmpo
de retraso representa entonces el periodo durante el
CU3..l la membrana se equilibro con el fármaco después
de $U apl.J°c4ción en el surnidero (en este caso la
piel). En la práctica esto no ocurre porque el fármacose
equilibra en todos los componentes de) parche mientras
die está almacenado antes de colocarlo al paciente.
U l':iguro 33.1 S ilustra la situación; un parche dpico
de este tipo consto de una capa posterior, un reservorio
que contiene el fárn1nco> la membrana, un adheslvo
curánec y la pelicula protectora. Al dcposuarlc, el for..
-. . -
,, Capa pos1enor
Molécula
de fánnaoo --,;,· • • • • e,; •
. . • y· • • • •
.
Matriz del
Cn5Ulldo
lánnaco ""':/. • • • •
tármaco
• • • • Adl"les,vo
I
Pel~la adhesiva extra1bkl
Flgura 33.14 consa,ucción luflllamental pata un tipo de
suspensaón dé Transaermal rnerapeurlc Sys-tem oasaoo en
1.1'1 <hello de matriz o monoiito {1l0 a escala)
Capa poslOflOt
Reso,vo,lo
del fármaco
I
Petíc....a adhesiva exlralbJe
Figuro 33.15
en un cllNl\o con
r_,,,., Th<lro~tlc Systtm besOOo
membra"" llmltonlo (no o escala).
mece se equilibra dentro de la membrana y et adhesivo.
Esta porción de1 fármaco se libera con mayor rapidez
en la piel, ya que no tiene que atravesar la membrana.
El resultado es un efecto de estallido que da lugar al
tipo de gn\fico mostrado en la Fi¡¡ura 33.1 <,, Es10s per-
files pueden confundirse con los ~dficos de Higuchi, e•
decir, con gr36oos di! hbernción de la matriz, como se
muestro en el primer grdñcc de lo Piguro } 1. 11. Uno
ventaja es que el componente de estallido permite
adminisrrar una dosis preparadora y rápida del t"ár-
maco.
Futuras tendencias
Los científicos farmacéuticos codo vez tienen más
cloro lo dificil que fue forrnulur un T'rS en el que el
conl.t'Ol de la a.d,nini,11·~cihn quedara dentro d1:I par·
che y no en Jo. piel tan impermeable del paciente.
TambiC.n resulta caro fabricar porches complejos con
múltiples capas. sobre todo de los que contienen mern-
branas. Por eso hay una tendencia a concentrarse. en
diseños sencillos que son además más finos y por ello
menos llamotivos (más aceptable desde el punte de
vista estético). El resultado es un desplazamiento hacia
C"I parche con m:u.riz adhesiva simple ilustrudo en la
Figura 33.17.
m
Á
lf
Comp()(lenra
d& &$lOllldo
Tiempo
Figura 33.16 Pert1I de lberación a paftir de parches oon
mcff'tlta.na (inv.¡inte¡ offfl.g di> avrn9nV~'1,1> t~r~ntirl;:arlr1~
tármaco repamdo entre la membrana y él adhesivo al
atmacenano (lo que proporciona el componerue con el elec10
·esllllido·)
525
 OISEÑO Y FABRICACIÓN OE lAS FORMAS FARMACEUTICAS
PeHcula adheswa exltalble
r-lgura :>3. 17 rorche oimplo 90(11,,maco en el adle:JM>
no a escala).
Parches clínicos
La siguiente sección expone algunos cjcrnplos de TIS
usados para tratamiento. Junto a su interés y valor di·
nico inhererues, cada uno es un ejemplo de una o mas
características biofarmacéuticas importantes de este
tipo de tratamiento.
Escopolamina (hioscina) transdérmica
El pruner parche que llegó al mercado hbcraba hscscma
a través di: In piel postnuricular fina y relativamenteper-
meable por medio de una membrana Jimitante.. El adhe-
sivo de contacto libera la primera dosis de imprimación
del fármaco para saturar la capa córnea y así reducir ~1
tiempo transcurrido hasta que se produce el efecto dí-
nico.
El TT'S trum lo cinetosis )•, aparte de su valor para los
pasajeros de cruceros, lo usaron los astronautas esta-
dounidenses. Puede cnnrrnlur In~ efectos:emeuaernes de
los fárrnncos anricunccrosos, ,nhibir el mareo de lo
radiación y ecmrolar el vértigo. Las dos terceras partes
de los pacientes rodnvin presentaran sequedad de boca,
pero los intérpretes de inerrumentos de viento de
madera en orquestas lo consideran una venra]a, )'ª que
han visto que la aplicación deJ psrebe reduce Jo s::1.hvo·
ción.
Cstc: parche es un ejemplo excelente de la filosofia
básica ori¡¡mal de los 1'DDS. En la pmcntación hob,-
runl en lnyeccioncs o comprinudos, 11ioscin:i puede pro-
ducir ereceos udvcr~Ot>, comu excitacion, confusién )'
.1l1..1cin~ai;:ionc~, que ee eliminan con 1~ Jibcri'ción ,unuu-
lada de tos "l'DD.S. Alrededor del 70% del control rc,,,de
en el parche; la uaturutezu varinblc Je: la pacl del pa-
ciente ~fi.:cta al resto.
Nitroglicerina (gliceril trlnitrato. GTN)
uensaérmtc«
El pruiclpal uso de Ja recnología de Jos TDDS es admi..
nistrur nltroghcerinu, dinumro dé isosorbtda y monoru-
tratl1 de Isoscrbida pura tnunr lo ang-inat la insuficiC"ncia
cardiaca congestiva y .:1 infarto agudo de miocardio. El
parche de nitroglicerina c:unbil!n puede ser Ulil par.a
el tratamiento profiláctico de la üebitis y la extravasa-
cíón secundunas o In canulación venosa.
526
Lo inlroducción de1 primer di$pOSÍI ivo con nhro¡ljcc-
rina peoduio un fuerte debate sobre los méritos rclarivos
de los parches) las pomadas y los comprhmdos. Los
principalc?1 org\1mcntus girnbnn en torno u ~¡ el sistema
del parche daba lugar a conccntruciones s.nnguineo~
subóptimas del fármaco; si se. aparecía rolerancia o la
nheoglicerina, y si el 1"DDS o la piel del paciente con ..
trotaban la velocidad de liberación de GTN. Respecto al
úl,i1nu punto, se concluyo que sólu el ,o% o menos dtl
control corrcspondia al dispositivo.
Estradiol transdérmico
varíes sistemas con esrradiol permiten trnmr a mujeres
con .síntomas menopáusicos o de otro tipo por deficien-
cia de earrógenos (tr:namiento hormonal susritutivo,
THS). Los beneficios que se atribuyen a la administra-
ción transdérmica sobre el tratamiento oral son:
Se evita el mcrnbolisrno de primer paso; por tanto,
se administra una dosis menor.
Las dosis tmnsdérrruccs conunuas de bajo
intensidad mantienen las concemraciones
plasmáricas de estrógenos dentro de los límites
fisiolégícos.
Este tipo de dosificación nu afecta a las
concentraciones sanguíneas de proteinas producidas
por el hígado. En particular, las concentraciones de
ang1otens1na no varian >' el riesgo de hípertensió» se
minimiza. (¡El traeamiento oral con estrógenos se ha
comparado a golpear c.l higudo con unn almádcnu')
J>t.rn romn nn (t> ,.,..::,im11litn In( Pn?i11\:1s h,;,.pi1fu~As r\o
se produce ningún efecto beneficioso sobre los
lipidos séncos.
Se evitan aumentos grandes de estrena (el prin,cipal
metobolito de estrndiot) y el coeicme
estrona.estmdiol retorna n su valor premcnopáusico.
OriginBlmentc el porche de: cserógenos se COn'tercu1liz6
sólo para mujeres sumt1idns u uno hisrcrcet.01nío, por--
que lus cstrógcnos ~in ninguna oposición (cuundo se
ndm1nislro.n solos) pueden provocar uno hipcrplo:,i:l
cndometriol y aumenl.Or el ric$gO de cáncer de cndomc·
t11v,.Aln11.1 l-...:s 111uic1t:8 ..:v11 un Úleru iuuu.lu pucl.lc11 us~1r
parches c\lmb1nados que libcrnn t:Slladiol duro111é
2 scrnnnas seguido de 2 scnlonn~ 111:\s de un p1\>~1:1,t:l·
geno, como acetato Je norcListcron:) o levonorgc!>trcl.
l,O!) parchts se aplitan \Lna o dos veces a la sen1a1111 y
~on eficaces para trotar los sínto1nas n'l~nopáus1..:os
y posn1~nop:ius1cos, c<unü li!I en1•üjc-cir'l1ienco )' la 1111·06;;1.
V'3ginal. TurnbiCn son V-Jliosos pn.t:l trntnr la óStcoporo-
Sl$. Queda por aclarar su contribución a la reducción del
riesgo de muerte de origen c:u·diovasculnr.
C.Jonidina tr.,nsd~rmic:a
Es1e pn:p;1rádu se introdujo ioícinlmentt: par~1 tratar la
bip..::rtt.::o!>ión. Después se vio que rcducia algo los slnco-
-
 AOMINISTRACIÓN
mas precoces asocaados al abandono del tabaco (pico·
reo, ítritabilidad, ansiedad, inquierud y hambre).
Tras su introduccién, los estudios clínicos revelaron
una elevada incidencia de irritación tópica debida s clo-
nidina {afectó hasta al 50% de los pacientes). Esta
observación subraya la importancia de estudiar este tipo
de efectos adversos en tos fármacos candidatos antes de
dtdicnr recursos significativos a un programo de admi-
nisuación transdCrm1ca.
Fentanilo transdérmíco
Este analgésico opi:icco trata el dolor crónico intratable,
como el producido por c1 cáncer, en un periodo de
72 horas. Un TfS que proporcione 25 pg de fenranilo
por hora es equivalente :a la administrnción oral de 90 mg
de sulfiuo de motfina a diario.
Nicotina transdérmica
Disponemos de varios de estos parches y lo competen-
era comcn:iaJ es intensa debido al inmenso mercado
mundial para el tratamicn10 del abandono de) tabaco.
En su primer año de introducción, tas ventas totales
superaron a las de cualquier otro fármaco en la historia.
Pero como es común en la mayoria de las formas de tra-
tamientos contra el r:abaquismo, en tos siguientes 3ñOS
las ventas se redujeron espectacularmente.
Los TrS son uno ahemaciva 31 tratamiento con chi-
eles, pastillas, comprimidos sublinguales, pulverszndo-
,u naSlllcs e inhaladores de nicotina. OiJponcmos de
parches de diferentes pou:.,u..1:iv:, t.li1eí'l.::uJv~paca Ilcvarlcs
puestos 16 ó 24 horas, para íaahtar el proceso de aban-
dono del tabaco. La idc, es tratar de imitar las ccnccn-
treciones pi-asmáticas valle de nicotina producidas por el
consumo de tabaco, pero no los valores má.ximos provo-
cados por su inhalación. (Un bolo de nicotina alcaoza el
encéfalo en segundos tras inhalarlo de un cigarrillo; éste
e, el principal componente fisiológico de lo adicción.)
El parche de nicotuu rambicn puede rt1raur el porto
cuando hay pclign., de porto premaruro, y un paciente
con una <nfcrmedod de Pariunson ha dicho que el dispo-
sitivu •le ha devuelto a su C$13do previo al Parkiruon11.El
sindromc de Tourcttc es un trastorno raro caracrerizndn
por movurucncos bruscos, cólera y tendencia a decir obs-
ccoidades: los parches de nicotina mejoran la eficacia de
(QS fártnaces que se usan pan tratar a íos niños afectados.
La nicotina es id~al para su administración cutánea
porque tiene una masa molttt baja, es líquida (punto ch:
l\1sión bnJo). nene un coeñcieme de partición equrli-
bredo y es miscible con el agua y el eceire (véase antes
en este capitulo prop,cd3des moleculares ideales pa111 lo
penetración del fárm•co).
TuSIOSl!!/011<1 ll<ll/Sút11111íea
El hipcgonadlsme (de origen hipofisario y testicular)
afecta a J di: cada 200 varones y la deficiencia de restos-
DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSOÉRMICA
terono puede deberse también o accidentes y a la or-
quicctomia. El primer parche ideado se aplicaba aJ
escroto afeitado, ya que In piel aquí es la más permeable
en los varones. Con la obtención de nuevos preparados
pueden utilizarse áreas más cómodas corno la espalda,
el abdomen, el muslo o el brazo.
Conclusiones generales sobre el uso
de los parches trensdérmlcos
En los ultimo, años lo formulación de parches
trnnsdérmicos ha sido un área de investigación
vibrante dentro de la industria farmaceutica.
Pero no se ha conseguido llegar al concepto onginal
de que el parche, y no la piel, sea el que conuole la
entrada del fármaco en el paciente; ningún parche
comercializado controla complemmente el nu,o del
fármaco.
Se ha producido un dcsplnzruniento desde 1:a
~s:, ructu.rn de un pare.he c::omplcjo o un preparado
con una matriz simple.
El progreso futuro dependerá de:
- 1.a. elección correcto del f:ir1naco.
- La slrnests de proíármacos.
- La obtención de potenciadores adecuados
de la penetración.
6s necesario resolver problemas relacionados con,
por eiempto:
- La irritación.
- La scn,ibilizoci6n.
- El metabolismo cutáneo.
- La carga corporal localizada del formoco.
- La pusibrlidad de llevar el parche b.ast• 7 d1as;
el dispositivo debe:
Ser lino) flexible y no obstructivo.
Adherirse bien cuando el paciente sude, hap:
ejercicio o se bañe.
No facilitar el crecimiento de bacterias.
No acumular polvo en su perjferra (donde el
adhesivo contacte con el ambiente).
FORMULACIÓN DE VEHÍCULOS
DERMATOLÓGICOS
Las personas se aplican muchos preparados cutáneos,
desde polvos a liquidos pasando por semisólídos. Antes
los farmacólogos diseñaban preparados en busca de
estabilidad, compatibilidad y aceptación del paciente en
lugar de considerar Ias influencias que los componentes
pudieron tener sobre la biodispcnibslidad del úrmaco.
Pero los métodos de formuloci6n actuales deben con-
centrarse en los pnnclpios biofarmaceudcos,
Un método valioso para diseñar un vehículo que pro·
duzca uno biodisponibilidad óptima es usar las teorías
de la perrneeción fundamentales, teniendo en cuenta
que el régimen ternpéurico y la piel enferma suelen vio-
527
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
lar los lúrutei de la recria Je la difusión s1m¡,lc:. Pero
desde nuestro conocimiento actual, este cnétodo formal
puede Iimitar' al investigador a menudo a un sistema de
una sola fase como un gel polar; los sistemas con múlti-
ples fases suelen dar lugar a problemas teóricos intrata-
bles. Pero los médicos suelen desear una aplicación
tópica para proporcionar varios efccros terapéutk<>l> ade-
rnás de un:.. buena absorción. Entre estos objcli\'OS se
encuentran la c(icacla aru llnflnmnturla eu la u1flanl:1.'-'KJ1J
agudo, el alivio sintomático del dolor y el prurito, la pro-
rcccióo de la irritación, la llmpieza y las acciones lubri-
cante y emoliente. Un vehículo de: una sola fase no
puede conseguir fácilmente mucho: son necesarias bases
con múltiples componentes.Los pacientes también tien-
den a preferir las cremes n los geles o las pomadas.
Est11 sección considera J:1 formulación de vc.hiculos
sobre todo en términos de preparados sin medica-
,,,a,,to. Un:i buena base debe fomentar la notable
capacidad de recuperación de lo piel. En los trastornos
leves a menudo es imporcanrc seleccionar un vehículo
que favorezca la curación y no produzca una mayor
lesión, es decir. aplicar una sustancia tercpéuuca. Uo3
regla general es que en las lesiones húmedas el paciente
use un vendaje acuoso y en la piel seca una base lipofi-
lica. La mayoría de los vehículos son mezclas de uno o
m,, de tres cemponenres principalc, (disulvemes
acuosos, polvo y aceite) iunto a 5\l~tuncius espesante, y
cmu1sificadoras, amortigundores, antioxidantes, con·
scrvantes, colorantes, propelenres, etc. Considera.remos
ejemplos típicos de los principales tipos de preparados
cutáneos.
Preparados dermatológicos
Preparados lfquidos
Los preparados líquidos pura h• aplicncién externa son
los humecrames o baños simples, las aplicaciones, los
linimentos, las lociones, las tinturas, los barnices, las
pinturas y tas gotas óticas, Un humectanre simple pro-
porciona un ingrediente en solución acuosa o suspcn-
srón, ;1 veces con disolventes miscibles en a¡:u:t. Las
gomas )' acles pueden tener una consistenei» variable,
desde liquido.> n16vil.,;i a ¡1,:lc:. rigi ...lo:,. l.,.):,
baño como Orlarcm Ernolticnt depositan una capa de
parafina hqu1da en el estrato córneo para imenrar 1na11-
tener su humedad por uclu.siór'I. Las nplicacicnes pue-
den ser liquidas o viscosas y a menudo incorporan para·
siticidss, por ejemplo dicofano, bcnzil benzoaro,
bexacloruro de gamma be11ce110 y malatión. Los lini-
meneos pueden ser soluciones alcohólicas u oleOS3.S, que
no deben aplicarse c11 In ph.:l con solucione, de conu-
nurdud. Los locion-:~ son llOIUCIOll~~ aCUO)QS O SUS~ll·
sienes de las que se evapora el agua para dejar una.
cubierta umferme de polvo. Lá evaporación cnfria y
suaviza la pie], lo que añade valor a las lociones en el tra-
tamiento de las areas con inflamación aguda. El ala,boJ
potencia el efecto refrigerante y el gjic,rol pega el polvo
528
a Jo piel. Las lociones también pueden diluir lus ernul-
slones, habitualmente las del tipo aceite-en-agua. Las
pinturas, los barnices y las tinturas son soluciones de
ingredientes activos en disolventes volátiles, como el
agua. los vapores mc:tilados industriales, la acetona u
otros. Las gotas óticas son a menudo soluciones ecuo-
sos, aunque se pueden U$8r glicerol y alcohol.
Geles (gelatinas)
Los geles son sistemas semisólidos de dos componentes
ricos en liquido. Su caracterisricacomún es Ja presencia
de una estructura conrinua con propiedades de sólido.
En un gel polar típico, un polimcro siruético o natural
construye una matriz tridimensional a través de un
liquido bidrofllico, Los polímeros lipicos usados son l:is
gomas naturales tr1¡3c:anto, g·:arrofin, pectina, agar y
ácido alglnjco; los materiales scmislméticoa como meul-
celulosa, hidroxlerilcelulosa, hidrcxlpropumerileelutosa
y carboxímerilceluloss; )' el pollmero sinrédco Cnrbopol
(carbómero)." bién pueden usarse ciertas arcillas
corno bentonita, veegum y Laponire. Siempre que el
fármncu no se uno a un polimero o arcilla, estos geles
liberan bien el medicamento; los poros permiten una
dilusión reluuvameeue hbrt de los molécutas que no son
demasiado Q_ron<lcs.
Polvos
Los polvos para aplicación en pliegues cutáneos son
polvos insolubles muy finos (ímpalpabícs} que secan,
protegen y lubrican, ('N'r rjr:mpln c,-I talco, rl ó·,cicin de
cinc, el almidón y cJ caetin. Los potves 110 deben cante·
ner ácido bórico, y3 que la piel abrusionnda puede
absorberlo en canndades tóxicas.
Pomadas
Las pomadas son preparados sernisólidos grasos, a
menudo anhidcidos, que contienen medicamentos
disueltos o dispersos,
Ra&es J1idrocarbo11aJaJ. Suelen constar de parafina
blanda o mezclas de ponfina dura. Las pnn1fi1111s for-
adiu,-o.> del n100 una pclh••uln ~1;1):t wbtc la a,u:I, 111lu1Jc11 h.1 µC1t..lu.J11
1..lé: huuit:dud y mcjorun la. hidrataci01, dé la capa córn~a
.:n condiciones de descamación seca. Esca hid.r-arnción
es ta111bién Jo razón idl!al de que las po1nad:1$ f::avo,t:Zcan
to.a efica7.mentc la absorcion pt!rcut~nt:a de un farmaco.
Us plastjbases son un3 serie de hidrocarburos que
contienen poliettleno, que forma una 1narri7. és1rucrur:1l
en sistl!1nns que son liqu1dos a c:;¡.cnln 1rh>lccular, pero
que suclén ser scnusolid0$ a ni\'cl dtr111:1101ó,íco. Son
v.:hiculO$ blondos, suo,"CS, homogCneos, neuLro~, inco-
loros, Inodoro,, no 1n1tanlt!S, no i.tns1bilizonleS y muy
estables. La:-. pl:l(¡tiha-sc:s sc,n co1np:.iciblcs con l,1 muyoria
de los 1nedicamentos y mantienen su consistencia
incluso a conccntr-Scion.es e.levadas de sülidos y a tcm-
p,:r::ituraj extremas. Us b:isc:sse aplican f:lciln1cnte y se
 ADMINISTRACIÓN
extienden con facilidad, se: adhieren u lo piel, producen
una sensación sedosa y no grasa y pueden eliminarse
fáct1.mente.
Las grasas basadas en jabones pueden producirse, por
ejemplo, incorporando estearato de aluminio a un aceite
mineral pesado. Se produce una disposición aleatoria de
las fibras de jnbón metálicas a través del aceite, lo que da
lu¡ar a un preductc que cambia su consistencia sólo
1igc:r.1men1t cuando se caíienra; Jo base incorpora fácil·
mente firm•co• y lo adición de lnnolina permite ebser-
ber un poco de ogua.
&ses gratáJ y co11 aceile.sfijos. Los vehículos dermmo-
lógicos tienen con frecuencia acetres fijos de origen
vegetal, que constan en esencia de mezclas de monogli-
céridos, diglicéridos y triglicéridos de ácidos grasos
saturados y no saturados. Los aceites más comunes son
el de cacahuete, de sésamo, de oliva, de semilla de algo-
dón, de almendro, de arakls, de maíz y pérsico. Estos
aceites pueden descomponerse al exponerse al flirt, la
luz. o W tc.mpc:nturas altos y enranciarse. Us mínimas
canudades de metal presentes cataliz.an reacciones ox]..
dativas que los farmacéuticos combaten con annoxidan-
tes, como hidroxitolueno burilado, hidroxianisol buri-
ladoo propil galato, o con sustancias quelantes como las
sales de ácido etilendiaminoretracerico (EDTA). Pero
los endcoddemes pueden ser incompatibles con el íár-
maco o sensibilizar a. algunos pacientes.
SJkonQ.I. Las dimeticcnes, o dirnetll pOli$iloxanos,
tienen propiedades similnres ll las bases hidrocirbon3·
das, Re.pelen el agua con unu baia tensión ,upcrricial y
se incorporan en cremas de burrera para proteger la piel
fn;ncc a irritante» hidroaolublcs.
Basts de absarciJn. Las bases de absorción absorben
el agua de las emulsiones de agua-en-aceite conser-
vando su consistencia semisólida, Generalmente son
vehicules anhidrtdos compuestos de una base: hidrccar-
bon.tda y de una sustancia miscible con grupos polares
que actú3n como un emulsiücndor de agun-en-aceire,
por e¡emplo la lanolino, los uislodo, de lnnollna, el coles-
terol, ti lanostcrol y 01 ros esteroles, esteroles acetilndos
o tos ésteres parciales de alcoholes pclihidriccs, como
monoestearato o mono-oleato dé sorbirán. Las bases
como \Vool Alcohols Ointment BP y Simple Oimmem
HP depositan una pelicuta grasa sobre la piel, como una
base hidrocarbonsda, pero suprimen menos la pérdida
rransepidérrnica de agua. Sin embargo, pueden hidratar
d estrato córneo aplicando uno emulsión de agua-en-
:x:citc y prolong:1ndo asl el tiernpo durante el cual In c:1p;1
córnea puede absorber la humedad. Algunos suietos son
sem1bles :1 la lanoline. Esto puede ser Importante porque
la senssbilización se produce de forma inesperado y los
mcdicos lo pasan a me.nudo por aleo, especialmente en
pacientes atópicos, que pueden aplicarse grandes cann-
dades de emolientes con lanolina durante períodos pro-
longndos. Los compuestos modernos de lanolinn purifi-
cada resultan menos sensibiliznntes.
Baus c.'ffluhvitadoras. S.:,tas bases prácncamemc :1nh1·
dridn.s connenen susu.ncias ernulslflcadoras de nceite-en-
DE FÁRMACOS POR VÍA TAANSDÉAMICA
o¡¡uo que las hace miscibles con el agua y asl lavables o
tautocmuhificadoras•. Hay tres tipos, dependiendo de la
naturaleza iónica de los sustancias cmulsilicadoras hidro-
solubk$: aniónicas (p. ej., Emulsifying Ointmcnt), catió-
oicas (p. ej., O,trimíde Emulsifying Ointment) y no ióni·
eas (p. ei., Cetomacrogol Emulsifying Ointment). Como
ccerjenen surfactantes, )as bases emulsificadoras pueden
ayudar a poner el medicamento en un contacto más
íntimo con la piel. Las buses se mezclan con h16 secrecio-
ncs acuos:as y se eliminan r6pidomente de la piel; por ello
son útiles para 11'11U1.r el cuero cabelludo.
Bau1 hidroso/1dJk1. Los farmacéuticos preparan bases
bidrosolubles para mezclas de polietilcnglicolcs de baja
masa molecular (macrogoles, Carbowaxes). Las combi-
naciones adecuadas proporcionan productos con una
consistencia similar a una pomada, que se ablandan y
funden al aplicarlos en In pie1. No son oclusivas, se mez-
clan con los exudados cutáneos con facilkíad y no man·
chan las sib:inas ni la ropa; se lavan r;\pida1ncncc sin
restos. Los macrogoles no se hidrolizan, deterioran,
fomentan el crecimiento de hongos ni irritan la piel.
Ejemplos de elíos son Macrogol Ointmc:nt y Polyethylene
Glycol Ointmenr; como son hidrosolublcs, no captan mis
del 8% de una solución acuosa antes de perder sus pro-
piedades fisic:oquimicas deseables. Para permitir que
una base incorpore más ag\l3 se puede sustituir parte
del compcnente mncrogol por csteuril alcohol. Las
bases de mocrogol se usa.n con. anestésicos toesfes romo
lidocaina, pero son incon1p:11 ibles con n1uch2.$ sustan-
aas químicas,como fcnolc,, yodo, yoduro pouis1co1 sor-
bitol, 6.ddo tánico y las s11lt!s de plata, mercurio y bis-
m\.ltO. Las bg~ .....r111,.,.n l:'1 1'ctivid:ad a.ntimicrobiana de
los compuestos de amonjo cuaternario y metil y proptl
puahldroxíbenz.oatos e inactivan r.ipidamente bacitra·
cina }' peniolina.
Cremas
Los cremas SOl"I e1nulsionc:! ~e1ni~6Jidas p:1rn lo uplic.o·
ci6n cxtcm:i. Las cnlulsionct de ,1oeite ..cn-uguo sun más
úules como bases lavables con :lgun, n1ientras que 1.as
emulsiones de agua-en-aceite son cmolienleS y limpia-
doras. Los pacientes prefieren a men1.Ldo unu crema
agua/a\.'~ile' que una pomada poi:quc la primera se
cxll~nde con mayor f:icilidad, es menos grasa y el agua
cvapor:ida suaviza el tejido infl9modo. Las cremas
acettc/agua (cremas oevnncsccnces.•) se: fro1an en la piel;
la ÍllSC cononua se evaporo y au1ncnta 111 concenrrttción
del f:iirmuco hidrosoluhll! i.:n la pclículu odhcr<:ntc. Oc
es~ forma aumenta el grndiente de conccntr~u.~~óndel
f.i.rmac:o u cravts del estrato córneo, lo que favorcf:c: l;1
absoraon cutinea. Para 1ninimizar la precipitación del
61:nnaco, un farmacCutieo puede producir un c()-d¡sol-
\'COtc: menos volátil y miscible con el agua. Una crein!l
aceitdagua no es oclusiva porque n() deposica una c:.pa
con1·inui de líquido impi:rn1cablc ni agua. Pero este upo
de crem:t pucd.: depositar lipidos y orros humecu1ntC$
sobtt y dentro del es1ro.to córneo y nsí n:s,outur la enpa-
529
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
cidcd de: hidratación de la piel, es decir, el prepara-do
tiene propiedades emolientes,
Es dificil predecir la participación de una emulsión en
la absorción pereutánea. Esto se debe e que, además de
1oda-1 las consideraciones fisiológicas y fis:ic<>quimtCas yo
cxpucs1as, debe lCncr-sc: en cuenta lo siguiente:
El reparto del medicamento entre hu fases
lle l!'IJJul~iÚII.
La adició-n de conservantes.
La determinación de la viscosidad real de las
moléculas que se difunden en el vehículo.
La posibilidad de una inversión de fase o rorura
de la emulsión cuando Se apticn en la piel.
Los firmacos pueden quedar otrup:1dos en los micclas y
en Ja.5 (a.)CS de gel y liquida presentes en In Case eonu-
nua. Las emulsiones son sistemas complejos y por ello
codos tos medicamentos deben considerarse indh..iduaJ-
. mente en lo que respecta al diseño de la emulsión.
Existen pocas pautas útiles para la formulación ademas
de los prmclpios ya expuestos.
Pastas
Las pas,as son pomadas que contienen basta un 50% de
polvo disperso en una base grasa. Pueden ser ütik.$ para
absorba sustancias quirnicas nocivas en lacrantes, como
el amoniaco que liberan las bacterias dé la orina. Debido
11 su consisrencía, la pasta localiza la acción de: un mate-
rial Irruame o que manche, corno ditranol o alquitrán.
Son mcnn.~ gn.,u1J1. que lus pomadas porque el polvo
absorbo pone de los h,drocorbonoo líquidos. Las pos•••
<lc¡x,siian una pehcula gruesa, integra }' relauvamcrue
impermeable que: puede ser opaca y actuar como un efi ..
caz filtro solar. Los esquiadores usun cstm, preparados en
1a cara para reducir las quemaduras por el viento (deshs-
dtatación excesiva) y bloquear los rayos del sol.
Aerosoles
Los eerosotes pueden acruar corno sisternas de admuus-
tración de í:innuct.,s en soluciones, suspensiones, pol-
vue, ,icn1iMiliJu:!I y cmulalunes.
Los aeeosctes de soluciones son productos simples
con el 6.rmaco disuelto en uo propelente o una mezcla
de propcleme/disolventc. Los fármacos que suelen
incorporarse son los esteroides, los antibióticos y los
asrriugenres. La merodologie de los aerosoles en polvo
e:, úril para compuesu« rt.,c~, solubles, como los esteroi-
dea y los .1nt1b1ót1cos. Los prcpumdos ,c1n1:,ólido~1
como las pomadas y los cremas, pueden prcparorsc en
bolsus llc::<1blc~ con n11r(,gcno comprimido para su
expulsión en lugur de un propclente volaut. Los srsre-
mas de emulsión producen espumas que pueden ser o
no acuosas y estables o de: rotura rápida. L3s espumas
medicinales estables son preparados acuosos usados,
por ejemplo, para el nfcnado preopcrarorio y 1:. aneicon-
530
cepcrcn. La espuma estable,quc es similar a la cremo de
afeitar con medicamento, tiene una estabilidad variable.
en fuuc1ón del surfacranre, el disolvente y el propeleruc
usados.
Criterios estéticos para los preparados
dermatológicos
Auuyuc:. se dlseüe u11 vchit.ulu lÚlJÍ\..u p.aJ'J una 1llÚ).ÜJlJ
biodisponibilidad farmacológica, el preparado debe ser
aceprado por el paciente. Un producto c.011 mal aspecto
puede hacer que no se cumpla bien e1 rratamiento. Los
pacientes suelen preferir un preparado que sea rácil de
transferir desde el recipiente, que se extienda suave y
fácil111en11.:, que no deie residuos detectables y que se
adhiero ni árcn trut1d, sin que sea pegaiosu o dificil de
eliminar. Lo dosrñcacién de este tip('t de preparados
suele estar entre l y 5 mg!cm2 de piel.
Las pastas compactas pueden ser diílciles de extender
en la piel o de aplicar de fonna uniforme; Juego su apli-
cación a áreas dañ3das puede ser dolorosa. Pero uno.
capa gruesa de material puede ocluir el tejido o prote-
gcrlo de lesiones mecánlcas, químicas o solare,. Las
pornadns y p3$tQS hacen esto, y el arrastre viscoso que
impone 11u aplicación puede extraer escarnas, tejido
muerto 'i rCSlOS de las dosis previas. El rnedlcameruo
entra entonces en intimo contacto con la zona enferma.
Un preparado compacto rambien ayuda u delimitar el
área de: tratamiento.
La sensación de grnsa y tosquedad se debe a los cons-
tiruyentes que forman la película curéne». En el coso de
las cremas, el latido eseeaocc y el alcohol cet ilico produ-
cen pellculns suaves. Los prcparndo,; con gon1a~ :;in1éti-
cas e notur:ili.:s dcb-:n usarse en una rmnimn cumidud,
yo que los polímeros tienden a dcjur una cubierta tosca
sobre J3 piel.
Los sólidos insolubles dejan unn capa opaca que a
menudo parece pulvurulenta o con aspecto de corteza
sobre la piel. Pero cuando el traramieuto exige esrossóli-
dos en lociones y pas,,s, el f11rmacéuc1co puede h~tcer
poco port1 modificar la n:1rur.1lc:za de i:'llll pellcul:, y c:1
pocicncc aceptn c.:1 n.--siduo como por,c del trnuunicnto.
Criterios fisicoquímicos para los preparados
dermatológicos
El discñ:.1dor de los prepar.ldos farmacéutlCOS debe:
observar el comportamiento f&Sico }' quhnico del f;ir-
11taco y del propio preparado durante los estudios pre-
\'iUS a Jo formulocic.ln, ~J 1rub:1jo de eV'olunciól"1, los es.-
Ludios piloto y el proccurnh:n10 ele los l(1ces y J11r:1ntc
l:i fabricación, almacenamiento y uso Ucl pruclucto.
Algunos foctOrt:8 gcntrJ.lo que un farmacólob'\'> invt.~tl-
gádOr cv:al(l:.1 en un nuc:\'() ~m~olido duroncc los e-:Sru·
dios de 1.tesarroUo y al.maccllfflUento son:
La (!Stabihd,td de los ingrcdicnt<:~ activo!'\.
La estabilid.id dt los adyu\'30t('S,
¡ ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSDÉRMICA
u,s propiedades n:ológicas: consistencin,
viscoclosticidad y Po>ib1hdad,s de CJCtrUsión.
La pérdída de sustancias ,-olátilcs, incluida el agua.
Los cambios de rase: heterogeneidad, exudación,
fisuramicnto.
Distribución del wnaño de partícula de la fase
disp<rso.
pH aparente.
Contaminación por panículas,
La primera dificultad surge al evaluar la estabilidad qui·
mica del fármaco (en su vebiculc complejo) y los adyu-
vantes, Un método general establece un período de voli-
dez u1ilízando una prueba de cstabiHdad acelerado a
1empcn1uras elevados y la reloci6n de Arrhenius. Pero
en un sistema con múltiples fases como una cremo, ~1
color puede donar la rase de distribución e incluso Irnc-
turar 13 emulsión. Por ello, puede ser necesario que el
invesrigador evalúe el preparado mucho tiempo a la
ltmper.al"W'a de alm:&C"eO~itOtQ n.rhiirln ,. 1$\ t't\n'l¡"llt"ji...
dad del vehículo, puede ser dificil separar los compo-
nentes lábiles para el análisis,
t\iluchos preparados dermatológicos contienen disol-
ventes voláriles y los lotes pueden perder algunos de
estos disolventes: a través de las paredes de tos recipien-
tes de plástico, unas juntas de mala calidad o Lapones
mal ajustados.
Los sislemas heterogéneos pueden sufrir cambios de
fase cuando se almacenan incorrecramcnre. Las emul-
sioncs pueden fncturarsc,lo.s cremas y suspensiones
1glomerarsc y endurecerse y los pomadas y geles pue-
den •exudar,, 1 m~c.bda que ,u, tnau ices K coruraen >1
expomen su, consci1uycnu...'1. Las tcm,pcraturas elevadas
pueden producir o acelerar estos 111ustcs. La cvutueció»
n;:ológica en múltiples puntos puede cuantificar fácil-
mentc cambios estructurales en los sistemas coloidales;
también resultan ütiles las determinaciones visccelásu-
cas, como el arrastre y la oscilación.
En las suspensiones y las emulsiones, el análisis de)
tamaño de las partículas puede detectar a menudo un
preparado pcrencratmenre inestable mucho antes de
que cualquier otro p.ir.imeuo cambie de manera acen-
tunda. Los glóbulos de la emulsión pueden crecer
mediante coalescencia a medida que las redes del gel se
rompen en l:1 fase de almacxnttmiento; los cristales pue-
dcn aumentar de uamaño o cambiar su forma. o revertir
:a una formo pohmóñJCa más C:l>Ulblc y menos scuvn,
E~tas altcn.ciuna de: 1:a form3 aistalin::a pueden afectar
a la actividad tcrapcutico del preparado.
El pH aparente de u.o producto repico puede cambiar
a.l nlmaa:na.rlo. Aunque las mL-didas seriadas del pH de
los vehículos c.omple¡os no tic.nen un significado funda-
mental, los íncesrigadores usan en ocasiones un eíec-
trodo de pH para monitoriz:krlos preparados a medida
que: eeveiecen.
Puede ser di6cil fabricar cremas y pomadas comple-
tamente hbtts de partículas exrmñas. Los rubos de alu-
minio y cst:iño pueden contaminar un preparado tópico
con pequeños frugmemcs: pa.rticulas y virutas m<:talica,
formadas duramc lo fobricucióu de1 reetprerne. Su pre-
sencia es particulnrmente Indeseable en has pomadas
ofui1n1ic-:ui y varias pruebas de rarm1copea limitan la
extensión de este tipo de c:ontaminación. Ahora se sue-
len usar rubos de plástico.
Además de las pruebas ínstrumenrales, el farmacéu-
tico investigador debe anotar c:uaJquicr cambio cualita-
tivo que se produzca durante el almacenarmento. El
color puede variar, por ejemplo, l3S grasas naturales, los
aceites y la lanolina adquieren un color marrón cuando
se oxidan y se ponen rancios desprendiendo un olor
desagradable. La textura puede alterarse al variar la.s
relaciones de fose.
Contaminación microbiana y conservación:
enranclamiento y antioxidantes
Las buses tópicas contienen a menudo fases acuosa y
111ñllrln junro 1.1 hidratos de carbono e Incluso protcinas,
y por ellos las bacterias y bongos pueden atacarlas, El
crecimiento bacteriano estropea el preparado y conlleva
un posible riesgo de toxicidad y una fuente de infeccién.
Las situaciones que reducen 1:, inmunidad, como las
lesiones, las enfermedades debilitantes o el tratamiento
farmacológico, pueden potenciar microorganismos que
no son habitualmente muy infecciosos )' proeccar la
infección del huésped, es decir, hacer que se conviertan
en microorganismos patógenos oportunistas. En 1969,
33 muestras de 169 produc,os médicos y cosméticos
rópicos evaluados cstnbon conramlnados por mieroor-
ganismoa, la n,itad por gra.mnc:gocivo, que constatu)·c.n
un rtesgo para la salud. A mediados de la déc.ad:a de
19601 un brote de infección ocular grave se asoclÓ a u.na
pomada oftálmica contaminada por PuruÍJ>11ionas.
Existen muchas posibles fuentes de: contaminación
microbiana, Puede producirse en el material original y
en el agua que se usa para 1:. fabricación, en el procesa-
miento y llenado del equipo, en el envasado del mate·
rial, si hay poca higiene en la planta o en un ambiente
sucio y si tos empleados de la planta no cumplen unos
buenos procedimientos de: fabricación.
Dndo l::i complejidad de los vehículos dermatológicos
y de sus procesos de fabricación no existe un eonser-
vante universal, aunque podemos resumir los ttquisiros
eecnclules para seleccionar un morcr1al como COO$.(r·
vanee <le un prcpurado especifico. El aditivo debe ser
ton1patibh.: con u;doi los ingrcdicnlcs; debe ser csuablc
fl'~ntf.! al calor, ti nlmuccnamiento prolongado y las con·
dic.:ioncs de uso del producto; y no debe sc!r irritante,
tó:i<ico ni scnsibill1.ant\! para los seres humanos.
Muchos prcp3r:rdos fo.rn1acéuticos prototipicos
podrían deceriorarse al tilmncenarlos, porque algunos
con1ponet1.tts se oxidan cuando h::iy oxigeno presente.
Esta dcscompusición puede ser particulannc:nte proble-
mática erl las emulsiones, porque: In emulsificación
puede introducir nit~ en el producto y existe una gmn
Orca inrcrf:1ci:1I enrrc las fnsd.
531
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
El antioxidante ideal debe poseer 111.s siguientes pro ..
piedades:
Eficaz o bajas concentraciones.
E1 y sus productes de descomposición no deben ser
tóxicos, irritantes, sensibilizantes, tener color ni
desprender mal olor.
Estable y dicaz a pH muy variable.
Neutro: 11u debe reaccicuar con otros ingredientes.
No volátil.
PROTOCOLO PARA DISEÑAR, OBTENER
Y PROBAR UN PREPARADO
DERMATOLÓGICO
A continuación se ofrece uaa lista que puede ayudar a
los farmacólogosinvestigadores a diseñar un preparado
sausfectorjc, El tratamiento, aunque condensado, es
úril corno lista de comprobación en un programa de
desarrolle.
1. Identificar la enfermedad: o proceso que se dese-a
tratar.
2. Determinar la zona de acción del fármaco: la
superficie cutánea, el estrato córneo, la epidermis
viable) la dermis, los anejos o la circulación
sistémica. Considerar la región del cuerpo, por
ejemplo, el cuero cabelludo> el ucoco, 10$ pies,
las uñas, etc.
~ rnlnt"~r 1~ 7nn!I r~pr,,na tit"ntm tiPI ~l'P.~
objetivo (que puede ser descenocida).
4. Calcular cf estado de la piel media del paciente:
engrosada (p. ei., ictiosis), roca e inflamada
(p. ei., eccema agudo), unidad pilosebácea
bloqueada (acné), ere. Recordar que un
tratamiento satisfactorio puede cambiar
rápidamente el estado de la piel. Por ejemplo,
una piel húmeda y exudariva sin uno. capa córnea
intacta puede curarse rápidamente )' dar lugnr
a unas pocas capas celuíares con una superficie
seca.
:,i. C:.lcgi1 et 111c:1v1 fú,11141..u u pluí.ico.a.aco p.ara .;I
trastorno, considerar sus perfiles farmacológico
y farmacocinérico, su toxicidad, su potencial
sensibilizador, su estabilidad, su susceptibilidad
al metabolismo enzimauco de la piel y sus
propiedades fisicoquunicas (sobre todo el
coeficiente de difusiOn y el coeficiente de
partición relevanre para la capa córnea).
l>. Evaluar la c,nft1ca épuma para •~ liberación
del Iárrrmco en la zona diana. Considerar el
tratnmienrc en pul.sos u en estado estable,
In cantidad y fuerza del preparado y tu frecuencin
de uplicución,
7. A la vista de los puntos t -6, seleccionar
el rlpo de preparado necesario, por ejemplo,
532
8.
crema, pomada, aerosol o disposinv«
de administracién,
Decidir si hay un paso limilantc de velocidad
para la adminísreaeién del untamiento y dónde
l
esi á, por ejemplo, sólo dentro del vehículo, la
permeación a cn.vés del estrato córneo o la
absorción a través de los tejidos viables.
Concentrarse en maximizar este paso.
<J. Elegir ingredientes del vehículo que sean csrablcs,
compatibles y aceptables desde un punto de vista
estético y terapéutico, Ser conscientes de que
estos adyuvantes pueden ejercer sus propios
efectos terapéuticos, por ejemplo, los vehículos
oclusivos humedecen la piel.
10. Si la intención es favorecer la penetración de)
fármaco, optimizar el preparado para conseguir
la máxima potencia quimica del fármaco.
Recordar que los vehículos cambian u menudo
tras su splic3ción al evaporarse o penetrar en la
piel y mezclarse las secreciones con el preparado.
11. Si eJ fármaco penetra mal en la piel. considerar
el uso de un pOtt:nciador de la penerración, pero
recordar que un nuevo potencíadcr precisará un
estudio toxicológico completo. Los organismos
reguladores son particularmente cautos
a este respecto.
12. Realizar pruebas de laboratorio
con preparados de prueba usando
una membrana sintética simple (o ninguna
membrana) )" un sumidero adecuado¡
asegurarse de que el fármaco se libera fácilmente
rlPI vebir-uto
13. Repetir el paso 12, preíeriblemenre con piel
humana, para vigilar la permeabilidad. Estos
experimenros pueden consistir en un diseño de:
estado estable )' en un esquema que imite el uso
clinico (el también llamado diseño de dosis
finita).
14. Realizar estudios ,n i.'«,,a en animales y
vcluntaeics humanos para comprobar la eficacia,
seguridad y aceptabilidad; determinar e1 perfil
farmacocinérico r la biodisponibilidad tópica.
15. Realizar estudios clínicos.
1 (i. Durante tvJo ,J programa, rcviear el
comportanueato fisicoquirnico y la estabilidad
del preparado y del en\'3SC durante los estudios
previos 3 Ja formulación, los procedimientos de
ampliación, la fabricación, el almncennmieruo
y el uso.
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499--,M,
533
34
Administración de fármacos por vía rectal
y vaginal
Josef Tukker
fNOICE OEL CAPITULO
Administración de fármacos por vía
rectal 534
Introducción 534
Anatomía y fisiología del racto 535
Absorción do los fármacos desde el recto 535
Fcrrnutación dé tos supositorios 537
El vehículo (base del supositorio) 537
Requisitos del vehículo 537
Vehículos grasos 537
Vehículos hidrosolubles 538
Selección del vehículo 538
El fármaco 538
Solubilidad del fármaco en el vehlculo 538
Propiedades de supefficie 539
Tamaño de la partlcula 539
Cantidad do lármaoo 539
Otros aditivos 540
El produC1o terminado 540
Fabricación 540
Control de calidad 540
Liberaa<ln del fármaoo desdo et supositorio
Formutaaones rectales diferentes
de los suposítorios 542
Administración de fármacos por vía vaginal S42
Administración de fármacos por via vaginal 542
Formulación de las presentaciones vaginales 543
Bibtlografía 543
534
ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
POR VÍA RECTAL
Introducción
La admJnistroci6n de fúrmncos por vías distintas de la
oral tienen que eonsiderarsc en varius circunstancias y
por un gran número de: razones. La vía rectal s<.: r:\ prefe-
riblc p•r-.t la admlnlstración de un íárrnaco al menos en
la, siguientes circunstancias:
1. El paciente no es capaz de utilizar la vía oral. Esto
puede suceder cuando el paciente tiene un
problema digestivo, est:í nauseoso o está en el
postoperarorio (cuando puede estar lnconscieore o
ser iocapaz de tragar un fárrn.aco). Además> varios
grupos de pacientes, como los niños muy
pequeños, los muy viejos o los enfermos mentales,
pueden usar mis fácilmente la vía rectal que la
oral,
541
2. El fármaco en consideración es poco adecuado
pata la administración orul. Esto puede suceder
cuando la ingesta oral produce efectos secundarios
digestivos; además, el fármaco puede ser poco
estable al pH del tubo digestivo o ser susceptible al
ataque enzimático en el sisterna digestivo o durante
el primer paso hepárico tras la absorción. También
los fármacos con un sabor muy desagradable
pueden adrninistmrse rectutmeurc sin incomodar al
paciente. También se ha considerado la
formulación en supositorios de ciertos fármacos
con potencial dio! abuso, corno en el :.uicidiQ.
Junto !I tsr.-., venrnjas evidentes, la vin rc:cuil tiene tam-
bié:n \..Jrias desvennuas. Dependiendo dé la tractición.cn
:alguno, países, corno sucede en el Reino Unido y
EE.UU .• pueden existir fuertes sentimieruos de avcr-
sión, pJrll In :adm1n1srrnción rectal de hli. íOrn10.C<)S,
micntl"3.S que hay aceptación comolct« en el resto de
l!uropa )' en el este europeo. Orr~,i. problemas más
racionolc, M.1n lo absorcíon lema y n veces incompleta
y la cunsiderublc var,acilln intcr .; intruindividual,
Tumb1én se ha publicado la nporiciUn de proctitis. Por
 ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA RECTAL Y VAGINAL
~~~~~~~~~~~~~~~~........:........:;.:_~

último, existen problemas en la producción a gran

escala de supositorios y para lograr un tiempo de alrrta- ---8
cenamiente adecuado (que exige unas rigurosas condi-
ciones de almacenamiento).
Puede, por ranro, concluirse que lo ndrninístraeién
reetal eiertarnente no debe ser lo viu de prin1era elec-
ci6n, pero puede ser vcmaiosu en ciertas circunstancias
para el paciente. L.1 \'ÍO rectal se u1ili2n en muchos trata-
mientos diferentes, tonto locales como s1Stémi<:os. El
efecto local se buSC'1 en presencia de dolor y picor, por
lo general producidos por la existencia de hemorroides.
Los fármacos lecalmerue actives incluyen astringentes,
snrisépticos, anestésicos locales, vasoconstrictores,
antiinOa.n\Btorios, calmanree y protectores. También
algu.00$ l:axantes entran en esta catcgorin. Porn lorror un 7
efecto #Í8tá1n1'co pueden utilizarse Lodos lo, fórmncos
de u.50 oral, considerando siempre anlt:S las limhacioees
comentadas anteriormente. Se usan cuu frecuencia por
esta vía fármacos antiasmáticns, antirreumáticos y anal·
gkú-o<
4
Anatomía y fisiología del recto
Las formulaciones rectoles se introducen en el cuerpo
por el ano y •• colocan ••i en lo parte más e11udol del
apnrato d1gd1i\'O, o sen, en ..:.1 rt."CLO. An:116n,ic1unentc el
recto es parte: del colon, Iorrnando los \lltimos 150-
200 mm del aparato digestivo.
El recto puede subdividirse en 1:I canal anal y la
ampolla recerl, esta última Icema aproximadamente el
80% del órgano. t-:Scá separado del mundo exterior por
un músculo circular, el QJ\O. Bl recto puede ccnaiderarse Figure 34.1 0tcn.o1e venosodél recte humano(~
como un órg:100 hueco con una pared de superficie rela- Tondtny, 1981f 1, vena rectal media. 2, 1U111ca ITIUSQ.W: capa
uvamesue lisa, sin vellosidades y con sólo tres pliegues tonginJdil\81; 3, musculo elevador del ano: 4, vena rectal~
S. músculo de esfín1er o.nal &>tltltno; 6. vena rectal tuperk>r:
pr1ncip:ale:s1 las v:.ilvt.1h,s rectales. La pared rectal cs,á 7 y 8. p;oxos .. nosos ree101os (Submvcosos): 9 p,el. tO . ....,.
formada per u11 epitelio dél grosor de una célula com- margonat
puesto de célular. crlíndricas y células calciformes que
secretan moco. En la Figura 34. l se muestra un dra-
grama de parte de la pared rectal y el drenaje venoso dcl
recto. Como puede verse en la Figura 34.1, hay tres venas
Se estima que ~I volumen rotal de moco es aproxíma- díferenres. Las venas hemorroidates inferior )' medie
demente 3 mi, extendidos sobre un áren de superficie? drenan drrectamentc a lo circulación general; la , ..ena
tOlíJI de aprexnnadarnente JOO cm>, El pH de lo c:i.p:t de hemorroldal suptrlor drena u lo vena porto, que con·
moco es aproxin1adon1..:1"1tl! 7, j, Además parece ,ertC"'f dut..c al higadc, 6011.1 11ig1titicu que lo~ meleeulcs del (;lr-
una capacidad tarnponadorn pequeña. Este punto se maco pueden ernrar i;n tu cu·cuJ41ci6n ~cncn:11 directa·
d1.)a11irt. mas tarde eu relación con In absorción. mente o pasundc antes por ti importante meu1bolis1no
En condiciones normales el recto c~ul vacío. Su lle- hepáuco, En este último caso, sólo una parte de tas
nado provoca el reflejo de defecación, que está bajo con- moléculas del f:irmoco (si es de aclaramiento alto)
trol voluntario, Los daros que comparan la absorción de entrarán imactas en la circulación general. Por tanto. l.1
l,rn. supositcnos recién preparados con los supositorios biodisponibi1idad puede ser menor del 100%. Com-
vicio'>, rnás viscosos, indicon que tiene unn movilidad parado con el inrestino delgado, la situación 1igue
suficiente come para dispersar el supositorio, incluso siendo Iavcrab!c. Lnii lnvesrignciones recientes han
con supositorios bastante viscosos. demostrado que es pc.,~ibh.: evitar el primer pase hq)á·
uee, pero el grndo en que esto se produce no puede
generalizarse, yá qui! dependerá J\! lu parte del recio a
Absorción de loa lórmaooe desde el recto través de Jo cual se absorbe realmente el rármaco, .Stna,
El aporre de- sangre, especialmente el drenare venoso, es por tanto, aconserabte mantener et fármaco (:O la parte
importante para comprender la absorción del fármaco.. infertcr del recto.

535
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACEVTICAS
La inserción de un supositorio en el recto produce
una cadena de efectos importantes sobre la biodisponi-
bilidad del fármaco, Esto se representa en un esquema
simplificado en la Figura 34.2.
Dependiendo del carácter del vehículo (como se
explica más adelante) un sepcsrrcrio se disolverá en el
liquido rectal o se derretirá en 13 capo mucosa. Como
el volumen de liquido rec1•I es tan escoso, lo disolución
\.h.:1 ventcuto t..vu1µlctv i.c1 i difi.::-il y nccc,itará agua
extra. El agu3 scni at.r2lda por tos efeercs osmóncos del
vchlculo de disolucién, con la consecoencie desagra-
dable de causar una s.cnsación dolorosa al paciente.
Independienremerue del upo de vehicujo, los f.irmacos
que c:stán disueltos en e.l supositorio se difundir.in hacia
las membranas rectales. Los fármacos en suspensión
primero tendrán que salir del '--Chiculo (si no es miscible
en agua) por gravedad o por los movimienros rectales y
disolverse entonces en el liquido rectal. L'1S moléculas
del fármacodisueltas tendrán que difundir a través de la
capa mucosa y Juego penetrar y atravesar el epitelio que
forma lo pared rectal.
El proceso de absoN:1ón scri una difusión pasivo,
co1110 sucede en todo et aparato di¡c:stivo para casi
redes los íjrm:1cos; los procnos de tnnsPor'tc ac1 ívo
encontrados en las regiones superiores del aparato
digestivo no se han deteetedo en el án!a rectal.
Para uo análisis pormenorizado de la absorción de
fármaco se aconseja al lector leer la parte ires de este
libro. Sin embargo, se comentarán aquí algunos pumos
específicos relacionados con la absorción rectal. La
Tabla 34.1 da una vísión de conjunto de los factores
fisiológicos en la absorción rectal.
MECANISMO DE LIBERACIÓN
• •
Humectación
Figura 34.2 Proceso de iberaoon de un tá.rmaco de un suposuono do suspensión.
536
La cantidad de liquido disponible para la drsolucaón
del fármaco es muy pequeña (aproximadamente 3 mi,
extendidos en una cepa de un grosor de aproximada-
menre I oo µm sobré iodo el órgano). El volumen sólo
numentn en condiciones no tisiológícus, por ejemplo,
por la atracción osmótico de los vehículos bldresolubles
o por diarrea. Por tanto, la disolución de ,us:tanti:ts
poco solubíes, co1110 lu difenilhidaeuclna, puede fic:1l-
rncruc ecr el paso mi, l.,;nt,-. ..l.;I preee-so de In t1b'\OC'Cióo
u• propiedades del hquido rectal, como In comp<>'1·
ción, In v11cosidnd y lo ren~i6n superficial, son cscneíei
mente desconocidas y tienen que $Cr estimadas a partir
de lo, daro, disponibles de otros portes del aparato
digestivo. El pi I y la capacidad mmponadoro del recto
se mencionaron antes en esee capitulo. El recto normal-
mente esLá vacío, excepto de forma temporal cuando
llega la materia fecal desde las partes rnás altas del
colon. Este material es expulsado o transportado hacia
atrás de vuelta ni colon, dependiendo del control volun-
tario exhibido sobre el esfínter anal. La pared rectal
Yl!lbl1 34.1 Factortt fl1lológleo1 quo ntocton
a lo obaorelón rocual
CMOdad de liquido "'3po,,~~
Propiedades del moco rectal
Contenido del recto
Movilk!ad dé la pared rectal
• ••••
Olsoluc,oo
Mezclaoo
Disolución
!
 ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VIA RECTAL Y VAGINAL
puede ejercer presión sobre un supositorio presente en
la luz por dos mecanismos distintos. En primer tugar,
los 6rg:anos abdominales pueden presionar simplemente
sobre ..:1 recto, especialmente cu;ando el cuerpo esrá en
bipedestación. Esto puede estimular la expansión del
supositorio y promover t, absorción. La segunda fuente
de presión es re movilidad de los músculos de la pared
rectal, que puede originarse a partir de los complejos
motores normales de.l colon. éstos son ondas de con·
tracciones que pasan a lo largo de 13 pared del colon en
dirección caudal y se 3.SOcian con la presencia de resl-
duos de comide en el colon.
En contraste con la parre superior del aparare diges-
dvo, en el recto no existe actividad esterasa o P<P1 idnsa,
lo que produce una esrabilkíad mucho mayor de los fár·
macos pcpridicos. l .a admmisrración de estos fármacos
utilizando la vía rectal o wg1nal ha sido sntísfucrona,
pero sólo cuando se utilizan s:imuluincamc:nrc: intensifi-
cndores de lo absorción, como l<b surfucternes. Todcs
los i:ir>0s de: suñactan1e:s par«en servir de promotores,
aunque el 1nás potente de todos ellos parece sc::r el po-
tioxícritcno louril alcohol éter. Una desventaja Impor-
tente de estos in1cnsific.adOC'C$, sin embargo, es que pro-
ducen con el tiempo irritación de 111 mucosa rcctak son
necesarios intensificad.ores menos imuanLcs paro explorar
este :írca interesarue en moyor proíundidod.
Formulación de los supositorios
Los supositorios se utilizan principnlmcnte, pero no
exclusivamente, pana lo 11dnunistración de f1arn1oco11 por
\'ÍO rijCtDl, U aplie:a.ción a tnuik tt~ ntr!'I., v,~ut, eomo IA
vagina, es menos común, pero su uso es caracteristlco
pura e1 tratamremc de ta, infecciones locales. Los demás
productos Lipo supositorio que se usan n través de otros
orificios: corporales, por ejemplo la oreja, In nariz y la
uretra son muy raros y no se comentan aquí. Otras pre-
sentaciones alternativas que pueden usarse por vía rectal
o vaginal son las pastiltes, cápsulas, pomadas y enemas.
Ésu,s se comentarán m:ís adelante y nos centraremos
primero en los suposirorios rectales. Los supositorios se
formulan en tamaños y formas dlfcremes (normalmente
de 1-4 g). Su contenido de fármaco varia ampliamente, de
menos del O, l % hasu1 1.-.rsi el 4°'6. Se puede eucvrnrer
una descripción más detallada, iunto con los métodos
de preparación, en P'har11tac.:UlicalPraaic« (\Vinficld y
Richards, 1998). Generalmente el supositorio consta de
un vcbiculc en el cual se incorpora el firmnco y en algu-
nos casos se añaden adiuvos,
El vehículo (base del supositorio)
Se usan actualmente dos clases principales de vehículos,
las bases grasas tipo glicerina y las bases hidrcsolubtes.
Aunque no se ha encentrado el vehículo ideal, la gran
variedad de bases disponibles permiten una elección
bien medida para cada fdrmacc que tenga que formu-
larse como suposnorec,
La elección de la base óptima requiere mucha expe-
riencia práctica y actualmente sólo se busu en parte en
dalos csenuficos sólidos. Nos queda aún mucho por
aprender en este campo.Sin embargo, pueden ofrecerse
alguna,;, pautas g1!11-ttala.
Requimosdd vdriado. No hoy duda de que un supo-
sitorio debe dereetirse o disolverse en (y mezclarse con)
el volumen disponíble de liquido rectal después de su
introducción en el cuerpo, Pata Ias bases gru:,in,1 este :!l•g-
niñea que tengan un rango de fusión inferior de nptoxJ-
madamente 37 "C (se debe recordar que In tcmpererura
del cuerpo puede bajar ha,ta sólo 31\ •e por lo noche).
El rango de fmión debe ser lo bastonee pequeño como
para permitir la :iolidificodón rápido después de la pro
paracién del supositorio, evitando In scparncíór, y nclo-
meración de las panícuJ.jtJ del Iármaco en ~1.1!pcn!i6n,
especialmente 1quel111s de densrdud alta. Cuando la
vtlocidod de :iolidificación es ohu pueden upurecer Iisu-
ras, especialmente cuando se aplico un cnfrínmlenro
rápido, Por euo lado, el nngo de fu,íón debe 8Ct sufl-
cicnremente rronde como paro pertruur una p1 cp~FA·
ción fácil, qur a escala lndustrint puede llevar un LÍi.:111po
considcmblc.
Durante l:a so1idificacsón un supositorio dche mostrar
una contracción de volumen suflcicnre corno ¡)oro
poder 1acarlo del moldi: o li for111:i de pl!a"tico. La vis ..
cosidad de la baic liquida tiene una función imporuaue
tanto desde el pw1tu de v1¡1a recnológico como del blo-
farmacéutico Durante lo prepurución, la vrscoridad
determine el Dujo de enlr.ld.a en les moldes, pero tarn-
biCn la separoc16n de. las partlculas del íórm:1co.
Clara.mc.n,c nene que encontrarse un ounto de compro-
miso. Ounan1c y después de la fusión en la cavidud n::c·
tal, la masa del ,upos,torio se vcrú for1.udo a c.xtcndcrs.c
a lo lorgo de la supc.f'fioe de abs.orción y esta \'elocidad
puc:de depender e.o pártc de la viscosidnd. Lus pardcu ..
las de un fármaco que ten¡:1n que ser transportnd~:s II
través de la b:1.se dt.1 supositorio hasta la superficie de
conlocto con el liquido rectal y tcngon que atravesarla
pana ser liberadas, C\"idC.nle.mence también encontrarán
que la viscosidad es un ía.cror determinante de este
via;e.
Una buena base de supositorio nd1:mi\s debe aer est:a-
bh.: quin1ic.a r fuicammlc durontc i:;u almo~a1.nomíi:nto
como producto virge.n y después de convertirse en un
supositorio. No debe Le.ner 1ncornpntihilidades con las
moléculas de los íármncos y debe permitir 1'1 liberación
óptima de] fármacoque c<>ntcoga.
Claramente esta lista de rcquisiLos no puede cum-
plirse siempre por completo y ~ mt:nudo lo nuis que
pui;dc alcanzarse es un con1promJso acept~1ble.
véhKu}qs grasos. L..o.s \.~hicu.Jos grasos en uso en nues-
tros días son casi ~clusivamentc se1ní o con1pletnmcnte
sintéticos. Y3 no se usa 1.3 mantcc.i de caca\) debido a sus
much:is de:s\·entajas, como su comporu1mie1'1to poli-
n1ort01 su conlr.lCC?On msuh-cacntt; Córl e:l ~nftlamlento,
su punto de: ablaod:.tmiento bajo, su inC:SUlbilidad quI-
mic:a, su mala capacidad de abs<>rber agua y su precio.
537
 OtSEÑO Y FABRICACIÓN DE lAS FOAMAS FARMACÉUTICAS
Los vchiallos grasos de tipo semisiatético (algunas
veces üamados adcps solidi,s) tienen pocos o ninguno
de los problemas mencionados anteriormente. La com-
paración se muestra en la Tabla 34.2.
La compos.ición general de ambos ripos es una mez-
cla de mghcétidos con ácidos C12-C18• En los vehjculos
semasintéticos los 4cidos son saturados, micnfflls que la
manteca de cacao contiene uno cantidad considcrnblc
de ácido ctelcc Insarurudo (véase el nlJmcr\J' del yodo en
la tabla, que para les Iánuucos reductores debe ser
<O, 5). La presencia de ácido oleico C5 cas¡ exclusiva-
mente responsable de l:1s propiedades especiales de este
vchiculo. El rango de fusión de las bases se.rni(smtéoas)
es normalmente de alrededor de 3 "C, mayor que el de
la montea de C'3C30l su conrcnido ácido es bajo (babi·
tuulrnente <O,S)1 una de las razones por l3J que el enve-
iecimienro de los supositorios de aminofilinn et mAs
lento cuando se uuhzan en vehículos scmi(sintCticos)
El número hkir6xiJo de lo 1:.1bla se refiere directamemc .a
la cantidad de mono y d.igJicCridos presentes en lo base
grasa. Una ci(ra alta supone que su capacidad de absor-
ber agua es alra. Esto puede llevar a un aumento de lo
velocidad de descomposición de ffirm:1cos que son íáeiJ-
mente hidrohzables, como el ácido ucerilsalicilico, Debe
tenerse en cuenta qué esta capacidad podría llevar a la
form"ción de una emulsión nQu1'/grnia en el recto, que
generalmente debe cviLUJ'11c debido ~1 su muy b:aj:a veloci-
dad de libcraoón del fármaco. Una vcncaj:a de tener un
número bidróxalo alto es el gran rango de fusion y solidi-
ficación, que facilita la fabricación.
l,;hia1/os hidroso/ubJ.:s. Los vehículos hidrosclubles (o
mezclables) son mucho menos utilizados, por razones
que se discuten después. Comprenden l!lS bases clá$.ic:is
de gliccrol'"'Cclotino o jubón, que se utilizan exclesiva-
mente como l:a.xantcs o en el tratarnicruo \'tlginal.
Se utilizan también los rnncrogcles. Estos son mee-
etas de pelieulenglicoles de diferente peso molecular. El
punto de fusión es muy superior a la temperatura cor·
peral, lo que permite que se mezclen con el liquido rec-
tal. EJ volumen de liquido rectal (l·3 ml) es demasiado
baio como para conseguir una disctuclón verdadera.
Debido a su alto punto de disolución son espeeialmenre
adecuadoe para su o.plicnc,ón en climns tropicales, pero
deben rcncrac en cuenta varias dc::~vcnt~Ja~. Son higr<J.)·
cópicos y, por tanto, utracn ngua, produciendo una sen·
Tabla 34.2 Algunas propiedades de las bases grasas
de los supositorios
Rango de
disolución Con1onldo Núm,e,o Numeto
('C) dcldo nldr6xilo 'jOCladO
Pvlan1eca. <5 o
"""""'°
Adeps - 33-37,S <2
-
538
saclón doloroso para el paciente, Puede :.tyuJir 11. redu
cir este problema la incorporación de al menos un 20%
de agua y humedecerlos ante. de la inserción. Se han
publicado un número considerable de incompanbilida-
des con diversos f.i.rmaCt>\ (p. ej., fenoles,.,ulfonnmidn\).
Debido al carácter solubtli:zantc de esta base (constante
dieléctrica boja), los formaeos pueden render a pcrma-
necer en In base y la liberación puede ser lenta,
S,·l«ció>• d,·1 •~111<11/0. l!n lo T¡¡bl" )<l.) .- cfrece un
resumen de hJ$ pcntos ru~, unportamc» pan la selec-
ción de una base de suposircric, Lo11 parámetros mencio-
uados evidentemente oo son indepcnd iccrcs uuos de
orros y podria añadirse un parimctro mtcresantc a esta
lisia, el volumen del suposher¡o. Normalmente lo~
suposirories p~tra adultos son de 2 rnl y para niño11 de
1 n1I. S1: hu st1i1.llado Qui: u.n volumen ruaycr puede ptQ-
vocar una reacción de lu pared rectal. uyudnndó usi o
extender el suposuone sobn:: un :\rea mayt')r, n,, efeceo,
el uumeruo en el volumc:u de, por ejemplo, los supcsico-
rio& de parncctamol, produce una absorción más rápida
y más completa del f'ármaco.
El fármaco
l...o Table 34.4 enumera los Iaetores relncicnudce con el
proplo fór111aco que pueden 1nOu,r en In cnlidnd de 101
suposircrics.
Solubilidad del fó,,naco tn d ,'él,/J:ulo. l .11 SQluhillrlorl
del fármaco en el vehículo es de especial interés desde
el punto de vista biofannaC'éutico, ya que determina
directamente el tipo d~ producto, un st1posi1orio de
solución o de suspensión. La solubilidad del firma·
co en cl líq\1ldo rc:ct:tl determina la: concentr:1ci6n
m::iximn nlcnnzobh: y en consecucnci:1 In fuerza impul-
sora de la nb5orción. Cuando un fó.r111aco til.:nc un coe-
ficiente de partición entre vcl\tculo y ngua n1to, es pro·
Tabla 34.3 Parámetros de formulaclónde las bases
de los supositorios
Compo5lclón
Compo,11:1.mt9-l'lto de h.,t.~
Propiedades 1eológieas
Tabla J.4..4 F~tores relacionados con el fármaco
Solubilidad en ·~• y en ol ve11reu10
ProplodaiJes <kl ..,,,. ......
Tamo/lo da la partícula
Ctuilldad
pK,
 ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA RECTAL Y VAGINAL
bable se encuentre en so1uc-i6o en un grado apreciable
(o completamente) en el vehículo . Bsto generalmente
significa que su tendencia a salir del vehículo ser:i
pequeña y por tanto la velocidad de liberación en el
líquido rectal será baja. Esto es obviamente malo paro
conseguir una absorción rápida. Por otro lado, se
requiere una cierta liposolubi1ldad para la penetración
a través de la membrana rectal (véase antes, bajo el
epigrafe Absorción de los tarmacos en el recto). Nor-
malmente se consigue un equilibrio ópároo entre estos
dos requisitos utilizando las reglas enumeradas en 13:
Tabla 34.5. Esta tabla asume que la liberación desde el
supositorio es el paso Iimitante. Por tanto, la tendencia
a permanecer en la base del supositorio debe reducirse
tamo como sea posible (reglas I y 2). Cuando tanto la
solubilidad en grasa como en agua son bajas no puede
darse una regla definida. Podría suceder que la veloci-
dad de disolución se convirtiera en el paso limirente, y
parecería entonces aconsejable usar partículas micro-
nizadns del fármaco.
Debe establecerse como regla general que los supos»
renos cipo emulsión (w/o) son ,nuy desaeonseiables. La
transferencia de las moléculas del f1irmaco presentes en
forma disuelc.a en la fase inrcrior ser:í muy lenta y por
tanto la absorción se verá muy retrasada.
Parece lógico que In primera elección de una formu-
lación fócilmenre fuero una forma de fármaco hidroso--
luble dispersado en una base g:rasa. Es-to pone un énía·
sis especial en lo hidro,olubilidad de los ídrmacos y , ..
for1nas de meiorarln. Debe considerarse a este respecto
lo función del pK,. Para un comentario m:i.s de11llado
de: c:noa punto:., vénn!H: lo, Capíl~los lt J, 8 y 17.
Propi,dad.!s <I• wrx1fitú. Las propiedades de superfi-
cic ch: lus particulas del fármaeo lamb1én son unportan-
tc,. )'U que estas panículas se transferirán de wia fase a
otra (véase Figuro 34.2). Eilo ocurre primero cuando el
fár,naco se pone en contacto con el vehículo y tiene que
desplazarse el aire de su s\lpcrficie. Si oo se consigue
esto las pnrriculas pueden formar aglomerados, lo que
afecta adversamente a la uniformidad del contenido
final, porque crea una mayoe tendencia a la separación.
Si se ha humedecido el vehículo, será preciso su despla-
enmíeuro por el liquido rectal para permitir la disolu-
cion del farruaco, un rc(tuislco prevto a 13. absorttón.
Tabla 34.5 Solubllldad def fármaco y formulaciótl
do supositorios
Soh1bilidad en
Grasa Agua E-delabose
·-·-
Saja Alla Base gasa (regla 1)
Ana Baja ea~ a::uu:sc1 (tlllQla 2)
Baja Boja
tsca es la razón por la que se hnn intentado ofladir 8Ur-·
factantes u lu formulación (véase debajo).
Tamaño d;J la partícula. El tan,ai\o de la partícula del
í:innoco es un parámetro aupcrtsnrc, tanto tcc:nológtea
como bíofarmacéudeamente. Para evuar la scdirnema-
ción excesiva durante o después de la preparación debe
limitarse el cama.no de las pardcuías. Los datos disponi-
bles ea la bibliografía no nos pcrmlten definir un limite
t.x:ietó; sin embargo, se sugiere, nunquc no es ot>li:otoriu,
usar partículas menores de aproximadamente 150 µro.
Por supuesto, se asume que no se produce ninguna
aglomeración. A menor tamaño de las pareculas, menor
irritación mecánica producirán al paciente (especial-
mente las <50 1un) y mayor velocidad de disolución ten-
drán, y por canco los fármacos con baja solubilidad en
agua se dispensarán en partículas pequeñas, preferible-
mente micronizadas. Sin embargo, hay que ser cons..
ciente de la mayor tendencia de escas partículas o oglo..
merarse como consecuencia de un aumento de las
fuerza, de vnn der Wual$. También deben evitarse, ti es
posible, J3s operaciones innecesarias de reducción del
tnmoñc>.
Existen buenos datos que indican que In reduec:ión del
tnmaño no es buena para lodos los f.it1nacos. Se ha visco.
especialmente con los fármecoe fácümenre hidrosolu-
bles, que lns partículas ¡r.andcs ulcanzan ccucenrescio ..
nes en sangre 1·nayorcs o ni menos cqulvalemes o las de
las pnrríeulns pequeñas. Esto llevarla a la idi:a de usar
pordculos de ,omoño entre 50-100 ¡,m. l!l límice inícrior
de SO ,,m permite aumcnmr el I rnnspcrte u ll'Q\'~11, de un
vehic:uln líquido (véase Fiaura '.)4.2) y el limite superior
de 100 µm ev unu prol~(C1ÓI\ w¡:u"" enntNl la 11edime.n.
,ación excesiva durante fu prcpamción. Sin embargo, no
tcnemo, uno idea clara de a qué gJ'upo, de solubilidad se
aplicnria esta n.:gta. Por ejemplo, el parncctamol (solubi-
hdad en agua de uproximndnmerue 15 mg/ml) alcanzó
las mayores concentraciones en sangre cuando el ta·
maño de las partículas fue inferior 45 1un.
ü
Ta.mbién se debe tener en cuenta que la extensión de.
la masa del supositorio debe urrastrar a las particulas
suspendidas a lo largo poru aumentar al máximo la
superficie de absorción. Para los compuestos pesados
esto supone un problema evidente, aunque hasta ehora
no exísre ninguna µrueUa ue que lv~fr'nu1uLu~ 1Jtyáui1..v,
(cuyn densidad normalmente es de l,2-lt4 g/c-m')
sufran esta desventaja cuando se dispersan, por ejem-
plo, en paráculas de 150 µm. Esto puede e-sperarse
principalmente, pero hay que tener cuidado para evi1ar
di:cisiones de formulación demasiado rápidas a este res-
pecto.
Cantidaddi! JQru1acQ. Un factor de con1plicación es la
c::1nrid:1d de fármaco prescnu: en un supositol'io. Si el
nümcro de particulas aumenta, aument.aria ,,unbil!n la
velocidad de rormación de aglomcradosl que depcnder:i
mucho del tamaño de l:.lS partículas y de la presencia de
aditi,'Os. L3 ceoria que describe los comportamienros
de aglomeración de: los sisremas de dispersión (ceori:1
OLVO, v~nse Capitulo 6) puc:dt: aplicar-Se a los sistemas
539
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
no acuosos de los que estamos tratando. pero son nece-
serios ciertos rcñnamieruos. Orna consecuencia de lo
presencia de partículas suspendidas es ti aumemo de
la viscosldad de In base llquida, Tombién en este caso
dependemos nrnplinmcnte do los daros empíricos mis
que de las teorías. Parece, por tanto, aconsejable inclu.ir
uno decisión sobre el tnn,año de las particuhas en el
plan de desarrollo ncrual de una ror1nulac,611 c:11 supe-
sirorlos.
Otros aditivos
Por muy diversas ruzcues, tos rom1uladores de suposito-
rios hacen uso de uditivos para mejorar SU$ productos.
La mayoría de estos aditivos se apoya en dat~ cmpiri-
cos y serán trotados en el volumen acompañarue sobre
la dispensación (en prcporoción). Los aspectos de dis-
pensación incluyen los formulacionc.s para fármacos
específicos que afectan al punto de fusión del suposho-
rio, que puede reducirse: (mediante un componente
liquido soluble) o aumentarse (con una cantidad alta de
un compuesto activo de (usi6n elevada). El punto
importante u considerar en csurs situaciones es la posi-
ble influencia de los cambios de la fcrmulaeión sobre las
características de liberación. Limitaremos aquí la discu-
sión a los supositorios gr3SOS, en los que esto nene una
función particular.
El añadir aditivos que aumentan la viscosidad (p. ej.,
óxido de silicona coloidal o monoestearatode aluminio,
ambos aproximademenre al 1 %-2%) creará un sistema
parecido al gel, con una velocidad de liberación del far.
maco más lenta. Los datos de la bibliozrafia no son con-
slseentes en este ponto. Esto puede establecerse con
facilidad in oitro,pero no puede predecirse fácilmente si
la Liberación real in vivo se reducirá también, ya que la
movilidad rectal en ciertos casos será capaz de vencer
esre problema. U adición de lecitinas es una posibilidad
~1 tener en cuenta cuando se utilizan cantidades alta$ de
fármaco sólido. La razón se encuentra claramente en
una menor atracción entre las partículas de fármaco,
alterando las propiedades de llujo de la dispersión en el
sentido positivo.
La adición de agentes surfacranres se ha practicado
exrcnaamcnrc, pero sigue siendo una g:r:1.n fuemc de
incertidumbre. Cuando se utilizan estos compuestos
paro crear un sistema de emulsión (por ramo ,v/o) debe
desaconsejarse con roda certeza, ya que la liberación
será innccptablernerue lenta. Pero puede suceder, sin
embargo, que los surf'aeranrcs actúen como ttgcntes
humccturucs, lo que puede influir en la fibcnción en un
sentido ,,osltívo,. pero hasta ahora dispoocmos de poc;a
,n10r1nnciór'l convincente qu..:. demuestre que 13 humee-
tueión (el dcspluzamicntO de la base por liquido n:c:IOI)
sc;1 un problema real. Lo8 surfactames LOn1bién pueden
:1<:L1.1ur co1110 odcsaglon1cradorci,.•, que pueden evitar la
tormucron de musa en el suposrrortc derreuco, que I
su \'CZ frenarla con certeza la liberación del (ármat:o.
Ta111p<)CO uqui pueden I raxarse conclusiones firmes, }a
540
que se han realizado muy pocos trabajos de invesci¡o-
ción sobre 1• •glomcn1ción en un medio no acuoso. Lo
función de los surfucrnnrcs pum mejorar la extensión
1aml}OC0 se hn nclarndo nunca y este factor c.~tó fuerte-
mente relacionado con lo movilidad rectal. Hoy buenos
indicios de que Ju presencia de sorlucmrues l.'11 una con
ccnrnciór1 mayor que J~ ccneenuncién micetar crhica
puede n:t:.rdar la hbi::r..-.ción dc:,idc el ,:up(uuto1·lo.
El producto terminado
Fabricación
l..o$ supcsítorics se fabricun cu11LO u pequeña escala en
tandas de 10-20 o de forma (•cmi)au<omAlita en tandas
de mis de 20,000 por hora. Esencialrnence, el modu de
fabricación es similar en ambos casos e implico la fusión
del vehículo, lo mezclo del fórmaco con el vehículo
Uqwdo, su paso a u11 molde, ,u enfriamiento hai,.a la
$Olidifica.ción Y1 si L"S necesario, el envasado e11 el conte-
nedor final. Esto incluye varios procesos tecnolégtcos
pan los que se debe: tomar en cousrderacrón la teoría
relevante (véase, por ejemplo, Capitulo 13 para la mez-
cla de semisólidos). La mayoría de los supositorios se
envasa hoy día de forma individual en un paquete de
plástico (PVC) o de papel de aluminio, Los requisitos
para conseguir una buena protección contra la hume..
dad y el oxigeno pueden deducirse de: las necesidades
individuales de cada fármaco y las propiedades del
material de envasado.
Control de calidad
En la Tabla 34.6 se ofrece una listn de las propiedades
que se deben controlar.
EJ aspecto de un supcsitorio incluye su olor, color,
superficie y forma. Éstas se comrolan organoléptica-
mente y se discutirán en el volumen acompañante (en
preparación). Los requisitos sobre el peso y Ja desin-
1es:ración figuran en los furrnacopeas nacionales y
europeos. El compormrniento de fusión y disolución se
reñeia de hecho en lo prueba de desintegración.
Disponemos. de muchos otros métodos, pero ninguno
de etlos ha demostrado ofrecer unn información más
Tabla 34.6 Parámetro• do control de loa 1upoallorlo1
A¡>a,1oncla
""'°
Oesln1og,DC1ón
Comc,o,tamlen10 de luSJón (dlSOluclón)
-.. IM<:h,ica
con,- oe 1ngreo1eme ac11vo
Libereción
 AOMINISIBACIÓNDE FÁRMACOS POR VÍA RECTALY VAGINAL

relevante. El método de la Europea,, Plw.rmacópoeia ha menee grasos. La mayoría de los vehículos disponible¡
demostrado ser bastante: insensible y no se debe dar tienen un rango de disolución menor de 37 "C, pero
dema-siado valor al hecho de superar esta prueba. esto no significa necesariamente que su viseosidsd 2.
U [uerza ,necá,iica puede ser valiosa para evitar 37 ,:,C sea la rnismn. Como la tcmperaruro del cuerpo
problemas con t\qucllas formulDciones en las que ha puede b~1jur hasta sólo 16 °C por In noche. esto implicu
disminuido el r.,ngo de fusión. E.fito puede medirse que Ju velocidad tic hbersción n 37 "C puede ter unu
de varias formas, incluyendo el uso de un medidor de sobrestimación. Tambiéu lo compnrDeión de bQlet a
fuerzo de •plastamicnro de tableras. )7 "C puede dar luenr n conclusiones crtóncllli. 1•111· u
No se han publicado requisitoS o6eüles n2sra 2hor.i en pcraturu a lu que se reauec In prueba podrh1 ser cru~l,
relación con la un,]ormidod det conten,'do. Sin especialmente cuando el supcsitorio b3 envejecido. l'or
embargo, se ha dc:tnosUlldo que esto podria ser un pro- tanto, debe prestarse una atención especial a la tcmpe-
blema en la fabricación semiautomárica de partidas de ratura de prueba verdadera.
pocos kilogntmos_, cuando. debido especialmente a un En la disposición mostrada en 1:. Figura 34.3 la tem-
mezclado a veces defectuoso, la uniformidsd del conte- peratura en lo superficie de Ia capa de agua de.otro del
nido es insuficiente. La mayoria de estos problemas tubo, en )A que se introduce el material liquido del
podrían resolverse prestando una atención cuidadosa al supositorio, puecfe estar unos pocos grados por dcb~,o
diseño y el control de los aparatos de llenado. Sin de la temperatura total. Este problema se elimina :Lqu.i
embargo, el comienzo y el final del procese de producción mediante la elección de lu du11e11.s16n correcta y el eierre
todavia consigue molos eesutrados, precisando cierto del rubo por su parte superior.
gro.do de rechazo. RI drca da contacto en el recto sobre In. que se pro
duce l:i cxtcnsi6n del suposírorto no puede C'l\andar,·
zarse sin imreducsr 1..mi sobre c.sti1nac.16n o unn inftoes,.
Liberación del fármaco desde el supositorio drnacién. Eo la Figuro 3,1.3 el úreu C'~ rclativ:arnc..ntt
Qui.tás el hecho más importante a tener en cuerna es
que para el paciente las caractc.risticas de liberación son
el paso determinante del éxno del tratamiemo. Lo que
realmente se busca es una biodisponibilidad óptima (para
mas detalles véase Pan-e aes), lo que para el íormulador
-~ -...
se traduce en asegurar una liberación óptima y reprodu-
cible in V1°'t'O.
Como ha.y muy pocas formas para obtener informa-
ción aobre la liberoclón in ffi"C, ooemalmente éstn rl'n-
dr:í que 1nterprt,.irsc , parur de la liberoci6n ;,, t;,ro, lo
que: introduce el problema de 111 correlación ,n v,'1ro/i,r
viw. El conoclmitnto acrual no pcrmi1c elegir un
método ;,, vitro que 1cnp un poder predictiva alto de la ,_
actuación i,t 111t.'O, Ciertos aspectos pueden, sin cm· ~
~
bargo, díscudrse p.ara der algunos datos Utilcs a este res-
pecto. La Tablo 34. 7 enumera tos par.imctrOS que tienen
que examinarse para medir b liberación de: un suposiro- '
rio in vitro.
La ternperatura elegida para probar las formulacio-
nes rectales se define fácilmente como la temperarura
corporal. Aunque para la mayoría de! las propuestas
prácticas ésta. puede esrebtecerse en :37 11C, esta rempe-
recura no sirve para probar los supositorios especial-

Tabla 34,7

TemperaM'a
Pa"'metro• de IU>trklón In vlrro
- '--

Área de oonaacco
Medio de lilleracióo
Movimiéntos
Membranas Figura 34.3 Aparato de tubas para ta prueba de
sedimentaciónconlrolada ese liberación de los suposítonos.

541
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
pequeña (de aproximadamente lO cm2) comparada con
la superficierotaldel recto {aproximadamente300 cm').
Este tipo de aparatos, por tanto, están pensados para ser
uulieados sólo en estudios comparativos y no para una
simulación completa in t1itJO. Hasta el momento no dis-
ponemos de ning\ln método que imite con precisión l:i
situación in vim
Ouo par.imctro a considerar e:,
el medio de b'bttra-
ct611. Como oo císponernos di! suñcieme i11furu1aciúu
sobre la composición y estructura verdaderas del
líquido rectal, normalmente se elige un volumen de
agua o de solución tampón relativamente grande. Como
<I paso hmirante de la velocidad de biodisponibilidad de
los supositonos grasoit suele ser la líberacién del fi\r-
mace desde el supositorio, parece suficientemente razo-
n:ablc no incluir mucinas que controlen la viscosidad in
oioo. EJ gr.iin volumen que se uso en lu mayori1 de los
métodos ,,, vi.tro no seria tampoco ron Importamc. 1\1...is
dificil es escoger un tampón y especialmente su fuerza,
ya que se sabe poco sobre esté factor in vivo (véase
antes). P3ru los vehículos hidrosolubles el problema es
aún mayor y esencialmente no se ha encontrado una
solución «íea! rodavíe ni problema di: lo selección de!
volumen y composición del medio de liberación. Se ha
producido c,crta expectación en la incorporación de
una u otra forma de una medido de la pres-,.6n en la
prueba de liberación. Está claro que lo. movilidad rectal
existe y que puede infhnr en la biodisponibilidad,pero
todavía no cSUÍ claro cómo incorporar este hecho al
diseño de una prueba de Iibemción. Se han hecho varios
intentos, pero no se ha encontrado un3 respuesta. con-
rh.•}-eate,
i\iu)' a. menudo se hun utilizado ,r,e,nb-ro,,c,s en las
pruebas de hbceación, normalmente paro envolver c.:l
suposhono en un volumen pequeño del medio de libe-
ración. Esto tiene 1a enorme desveutaia que la liberación
medida en el compartimiento externo no es igual a la
liberación verdadera que tiene lugar en el comparti-
miento interno. 1..3 mayaría de los resultados publicados
no tienen en ccenra que la membrana puede producir
uno resistencia al paso de las ,nol~culni del fármaco y
que lt1 hberacién exacto puede estar infrat:s1,muda.
Mediante un procedirnierno de cálculo ci po$1btc obte-
11c:1 lu lílx:'t..t:\.iÚJI \1:f\ÍUlh:La si vucdc1\ vumplhse
condiciones. Parece aconsejable> sin embargo, evitar las
membranas en las pruebas di? liberación, siempre que
sea posible. · Administración de fármacos por vía vaginal
La validación verdadera exacta de las pruebas de libe-
ración 111 tJÍtrv sigue siendo la acruación in i.'tf.n Exi:.lcn
vartes pos1b1hdodts para obtener dichos datos. L1 dctcr-
rni1lu<:1ón de: la biuJi:,ponibilidnct debe considerar u1n10
ha \'clocidad como el grado de lu absorción. Siempre que
sea posible estos datos deben obtenerse en seres huma-
nos, ya que actualmente no disponemos de oiogün
modelo animal lo suficientemente fiable. Para una dis ...
cusión más detallada sobre los aspectos generales de la
pruebe de biodisponibilidad y 1~1s correlaciones ,n
id1roií11 fJl1~ véase Capitulo 18.
542
Formulaciones rectales diferentes
de los supositorios
Aparté de los supositorios, pueden utilizarse muchas for-
mulaciones para la administración rectal de fárn1ocos.
Para el tratamiento de molestias locales, corno las he-
morroides, se ulili:znn mucho las pomadas grasas. En el tra-
tamiento de la recrocotíus se utilizan los enemas de volu-
111cn grunue, ¡.,ur cjt!'lJJplu 100 uu. Eslv peuuhc :.d l':.'ttuta\:o
alcanzar ha parte superior- del recto y el colon sigmoide.
Para la administración sistémico de JOrmacos se uti-
lizan formutaciones como tas tabletas, las cápsulas y los
microenernas. Las tabletas no son rnuy arracdvas por-
que no se pueden desintegrar rápidamente debido u la
cscssn cantidnd de aguo presente en el recto. Pueden
usarse ,obleUIS que líb<:ron C01 dcspu~s de lo inserción,
estimulando de este modo la defecación.
Las cápsulas utilizadas para alcanzar un efecto sis1C-
mico normalmente están Ueoas de una solución o sus-
pensión del fánnoco en aceite vegetal o parafina. Dichas
cápsulas son principalmente de tipo blando. La expe-
riencia con esta formulación es limitada, pero no pare-
cen existir diferencias llnmBt1vas en lo biadisponibtlidud
entre las cápsulns rectales y los supositorios grn$05,
Los mtcroenemas son soluciones o dispersiones del
fármaco en un volumen pequeño (aproximadamente
3 mi) de ngua o aceite vegetal. Se suelen sumínistrar en
un recipiente pequeño de plástico equipado con un
tubo de aplicación. Después de 13 inserción del tubo, el
recipiente se vacía por compresión del bulbo. La ventaja
de este sistema de administración es obvia, ya que no es
nr-ce~nri,, el procr.-vide di...nluciñn nntl!~ de que empiece
lo hberncióu del f{1rnuco.. s., se utiliza COl''l'IO vehículo el
ngu:1. S..: h~ln obtenido mucl10\ rcsuhodos l>ucJ1os con
los fál'macos Liberados en micr<x:ncma.;, pcru c:sto forma
1odavin es de aplicación linlitada por su coste relativa·
mente alto comparado, por eje1nplo, con los suposito-
rios. Además, los pacientes no pueden ad,nilliStr3.rsel(n¡
por sí mis,nos con facilidad y es bastante dificil la admi-
nistración del contenido cotal del recipiencc de plástico.
CJCII ...)
ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
POR VÍA VAGINAL
La via vaginal se u1iliza principalm~ntc pilra co,,scguir
efectos locales, por ejemplo en cJ caso de lns infecciones
por TtlcJu,~1u,11as )' Ca,,d,Ja. Algunos íármocos, sin tm·
l>argo, se ndminis1r:1n \"2t;1nnlmcnlc partt nlc:1nznr \!IC:c...
10:, sistCn,icos. En ~lgunos casos lo:, fár,naco:, uchnini:,-
trados por \'Ía intra,1ag1naJ tienen unt1 mayor
biodispvnibilid::id que por ,•ia oral, porque el türn1nco
entra it1medh1tamence en la circulaciOn sistC,nica sin
pasar l!l 1nctabo1i.smo del hígado (co,no sucede con los
f:'irmncos :lbsurbido:. en l:1 parte b:"Jja dt!l rec11)).
 ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VIA RECTAL Y VAGINAL
1..4 pared vu¡inal e, muy adecuada paro la absorción
de fármacos de uso sistémico, ya qué contiene uno
amplia red de vasos sanguíneos. Sin embargo, hoy diu
son pocos los fármacos que se administran por esta via,
Entre:: ellos están los estrógenos y los análogos de las
prostaglandina.s, que normalmente se administran
como cremas vaginales o hidrogeles. Durante algunos
años se ha usado la progesterona en óvulos vaginales
{pesarios) y se han obtenido mejores resultados con esta
via que con la oral.
Formulación de tas presentaciones vaginales
Se han aplicado vaginalmcnrc muchos tipos de presen-
racsones difettntc:s, por ejemplo tabletas, cápsulas, pesa·
rios, soluciones. sprays, espumas, cremas y pernadas.
Debido al bajo contenido de bumedad en condiciones
fisiológicas normales,Sé han usado aditi\--OS paro mejorar
la desintegración de J:1.s tabletas vag:malcs, por ejemplo
bico..rbonoto j\lnto con un :icido orgán.i.oo~ qvr P"""'' 1rr
la liberación de C01• Un buen sustrato para las tab1el3S
..-:iginales es la lactosa, ya que es un sustrato natural de
la microflora vaginal,que conviene la lacrosa en ácido lác-
tico, dando lugar a un pH de 4-4,;,
Los ówlos vaginales (pesarios) se preparan principal-
mente con bases de glicerol-gelatina, ya que esta mezcla
se tolcr:,. bien. Los polietilcnglicoles se usan menos por-
que fovon.:ceriun lo irritaci6n. ·rampoco se usan mucho
los excípiemcs grasos. La. mnyoria de las íorma.s de
administrncién por la vio. vaginal necesitan un disposi-
tivo auxiliar para conseguir su inserción profunda.
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Pra~tit:,r, :?nd cd. Churchill Livin¡srone, Edinbui,:h..
543
35
Administración de proteínas farmacéuticas
Daan Crommetin, Ewoud van Winden y Albert Mekking
INDICE DEL CAPITULO
Introducción 544
ESlrucl\lnl de las pn>teínas 544
Fuentes de las proteínas larmacéulicas
OihcuHados espocificas 545
M 12.'I ~,..;"-?,,birm~ 1tir-...l'l'l
Fnmu 1l$11riQfl
para su administración parenteral 545
Aspec!OO relacionados ceo la estabilidad
Inestabilidad lisica 545
Inestabilidad química 547
Excipientes utilizados 547
Requisitos rnicrol>iolclgi 548
T6cnlcaa analfllcas pare la caracter1Z11Clón
ele IH ptoteínaa 549
Administración de las proteínas
larmactullcas 550
Vias do adminisuación 550
Controi do la liberaaón 551
Conclusiones 553
Bibliogralia 553
544
INTRODUCCIÓN
Estructura de las proteínas
Las protcinas farmacéuticas están compuestas por
545
cadenas de aminoácidos (estructura primaria). Para
poseer actividad farmacológica, esta secuencia de ami-
noácidos debe formar una esu-ucrura rndimc::nsion:.1
csrablccida. Partes de la proteína se pliegan en estructu-
545 ras bien definidas y localmente identificables como béli-
ces o o láminas (J (estructuras secundarias). La estrue-
tura global (terciaria) de la proteína depende de la
posición correcta de los distintas subunidades mteerela-
cionndas. En algunos casos, las molécula, de proteínas
Individuales lorrnnn uno cs1ruc1ur:a cunternaria, c.n la
que esas diferentes moíéculas individuales establecen
interacciones purn dnr lugar o unu estructure mayor y
bien definida (p. ej., la hemoglobina).
La ror-mación y lu estabilidad de las estructuras
accundariaa, tcrciarina y cuatcrruaritu depende de mtcr-
acciones físicas reladvamenre débiles (p. ej., intcraccicr
nes elccrrostáticas, enlaces de hidrógeno, fuerzas de van
dcr \X,'aals e interacciones hidrófobas) y no de enlaces
quimicos covalentes. La energía de repulsión entre 1'15
porciones apelares de las prorelnas y el :tgua es la res-
ponsable de los interacciones hidr6íobas .. Las fuerzas
Iislcns que intervienen son rclarívarnente lábiles, lo que
significo que In estructura pro1c1cn puede con1biar con
facilidnd, con Cl'loditicncion~$ o incluso pérd1d:1 de la.s
cnraetcrlsricas ft1rrnacológic~1s.
Las cadenas de uminoécsdcs pueden ntodúicarse wr
enlace cünvalente con otros trugmeruos no ammoa,c;tdos,
corno azúcares (glucoproteinas), fosfato o grupos sulfato.
En especial, la porción glúcida es a menudo una parte
irnporranre del peso molecular de la. (gluco)proteina.
Estos grupos pueden ser esenciales parn el efecto far-
rnacológico de la proteína terapéutica, no sólo en el
momento en que actúa sobre sus receptores, si.no tnm-
bién proporcionando el perfil farmaccctnetico adecuado,
L.as moléculns proteicas furmacéuticas son grandes y
su cr:1nspo1·rc: por difusión n ,rov~, de lns b.1rren~ cp11C·
lialcs, como llls del npnruro g:¡strointc:s11nnlJ es lenco,
h:ilvu Que disnonaen de moléculas transoortadorns
 ADMINISTRACIÓN DE PROTEÍNAS FARMAC€UTICAS
cspccificns. Además, las condiciones del medio existen·
tes en lo luz del aparato rlig,:stivo son muy hostiles a
c,uu proteínas, por lo que su degndllción (ell%Ím:itka)
ocurre con gran rapidez. En consecuencia, casi todQ.s las
proteínas farmacéuticas se admini.smn por via parente-
ral (es decir, por inyección). Las vías de administración
ahernatívas se tratarán más adelante en este capirulo.
La conservación de la integridad de estas grartdes
mcléculae es esencial para garaudzar un efecto tcrapéu-
rico óptimo y minimizar los efectos de inducción de res-
puestas inmunitarias no deseadas. Una respuesta inmu-
nitaria puede neutralizar la actividad terapéutica en los
tnatamientos crónicos y provocar graves efectos secun-
darios. Lo estabilidud de la, proreinns se refiere utnto n
su estructuro química como a la fisica. En lns cadenas
de amino6cidos existen muchos grupos funcionales sus·
ceptibles de degradacién quimiea y la estructura tnd1·
rncnsional óptima $UÍre alteraciones irreversibles con
gran facilidad (p. ei., por calor, por cambios del pH o de
La fuerza iónica). t\l\ás adelante se expondrán algunos
sistemas analiticos destinados a controlar la estructura
de las proreinas.
El periodo de conservación preferido para los pro-
duetos farmacéuticos es, como mínimo) de 2 años. La
mayor parte de las proteínas se degradan con demasiada
rapidez cuando se formulan como soluciones acuosas,
incluso aunque se conserven en un íngorífico. Por lllntO,
han de guardarse como íormn:c secas y n:constituirsc
antes de su ndministración. Estas delicados cstructuns
suelen liofiliursc (véase Capitulo 26). Se ha demos-
tmdo que lo elección del excipiente adecuado (p. ei., ho-
protectoresj e..ot de capienl im.portnnci!I.
Fuentes de las proteínas farmacéuticas
En la actualidad, casi todas las proteínas utilizadas en
terapéutica o que están en fase de desarrollo se generan
mediante la tecnología del }\.DN recombinante o de los
hibridomas (biotecnologia o productos bicrecnclégt-
cos). Como ejemplos, pueden citarse L3 insulina hu-
mana, la erlrrcpoyetina, los anticuerpos monoclonales,
l.o.s cirocines y los interferones. Todas escas sustancias
se producen en cultivos celulares de células proc:arió-
ri~a.:t o cucarióticos, que varían desde ES<h..T;ehi'a C-Oli a
célula.s de marnlfero, como las de ovario de hámstc::r
chino, o en animales transgénicos. Los ejemplos citados
pueden hacer pensar que muchas de la.s protcinus far-
macéuticas son, esencialmente, sustancia.s endógenas.
Sin embargo, varios de los productos biorecnológrcos
utilizados en lu ncmalided no son Idénticos a sus homó-
logos endógenos. Por ejemplo. los patrones de glucosila-
ción de la forma reccmbinante pueden producirse de
manera reproducible a gran escala, pero no son exacta-
mente iguales a los de los productos endógenos, Se han
llevado a cabo grandes estudios clínicos para demostrar
l:i eficacia y segundad de estos productos.
El aislamiento de la proteina expresada a partir del
medio de culuve es un proceso de v:ariM foses en el que
intervienen pasos distintos (croma1o¡n6a/61tración).
Ello obliga a desarrollar un protocolo de purificación
-hecho a la medida» de c:ada prorcina, con <1 fin de eh·
minar has impurezas y mantener 41 mismo tiew¡,o l:.1
irue¡ri<bd de la molécula.
L:I mayoría de los fármacos proteicos son molécula,
obtenidas mediante bíoeecnología, ~ro existen algwtas
proteínas de gran importancia terapéutica que se ai,;lan
de la ~ug.1c: Jcl hombre o de los aniaules. Entre elles se:
encuentran ta afbúmina, ciertos fac,orc:s de la coaeula-
ción de ta san~ (como el factorVlll, que: se obtiene a
partir de sangre de donanres voluntarios) y onrisuel"O$
de pacientes o anirnalcs., como el caballo o la oveía.
También en estos casos a neccSArio desarrollar proto ..
colas especiales de purif,cmón en los que presea una
imponando especial a l:a ltducc1on de la conr.am.inaci6n
viral (,·cuc mAI adelante).
Dificultades especificas
Es evidente que las prote.inas farmacéuticas plantean
dificulmdes especiales en cuanto a su formulación. Son
moléculas grandes y delicadas coa muchos grupos fun-
cionales.. Su estructura, estabilizada mediante uniones
físicas relativamente débiles, puede. alterarse con facili-
dad y de manera Irreversible. 111 vnv, esta at,cración
puede afectar directamente a su interacción con el
receptor, cambiar las coraa.erisric.as f:a.rmacocin~ricas,
por ejemplo su eliminación. o h1cerlas inmunóaenas.
Adcmá,1 su ritmo de pcnctr.aei6n a travéi de los epue-
hos es muy lento, satvo que cKistan las moléculas rrans,.
Portador11.s adecuadas.. Por tanto, las on.>tc:in:1s farma-
céuticas suelen adminisll":lrse por vía parenteral.
En las secciones siguientes se tratar4n con 1n•yor
detalle V3.riOs de estos aspectos.
FORMULACIÓN DE LAS PROTEÍNAS
FARMACÉUTICAS PARA
SU ADMINISTRACIÓN PARENTERAL
Aspectos relacionados con la estabilidad
E1l la intr0ducd6n II este capitulo se comcnr6 que las
proteínas íarmacéut1cos son moléculas de alto peso
molecular consútu1du por ammoBcidos, sensibles a lo
degradación y caractcrizudas por una cstrucwra trid.t·
mensional especifica. En la Tabla 35.1 se enumeran las
v1!IS de degradaoón de las proteínas.
lnestaoitidadfísica
La velocidad de degradación depende de las condicio-
nes ambientales, por lo que el formulador debe selec-
cenar con gran cuidado las condiciones idóneas para
una C!tobilidad ópnmo. Por eiempto, las temperaturas
elevadas pueden dcsnatur:iilizar las pro,einas que se
545
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

T1b4a 35.1 Vías de degradación de las protefnoe

F,egmenleclón
H,N-Lys-AJa-COOH ~ H,N - Lys + At.o - COOH

lsomerlzaclón
Arnlnock.:ldo fofíntl L - ami.noécido formo o

Oesaminación

H1N ..... Asn ..... COOH - HiN ..... Asp, ,, .. COOH + - NH,

Oxidación o
11
H,N ..... Met.•... COOH -~ H2N ... , . ~4et , ..•. COOH

Oosordcln do puen·tos dlsulfu,o

.
H,N ••••• cys ..... cys ..... Cys •..• COOH - H,N ..... Cys •.•.• Cys •..•. cys ..... COOH

__.....
H,N ••••• Cys ..... Cys ••••• Cy• ..... COOli ·•

OUgomariz.oclón

n<H,N ••••• cys ..... Cys ..... COOH) n(H ,N ..... Cya .. .. Cys .... COOH)

n(H ,N . . .. . Cyg ••..•

-, Cyc •.••• COOH)

Agregación
1
n(H,N •.•.• COOH) (H,N .... COOH).

Formación de eníecee cruzados

n(H,N .•••• COOH) ~

1
H,N ..... COOH

1
H,N ..... COOH

De1Jnatvrali1:ación
t
N~
cf\cNH,
COOH
COOH

46
 ADMINISTRACIÓN DE PROTEINAS FARMACEUTICAS
encuentran en solución acuosa. Conviene señalar que
también las tcmpcrarur-Js bajas inducen la dcscstt1biJiza...
eién. Además, la adsorción del monómcro proteico
sobre las paredes del envase inicia a menudo Jo agrega-
ción de las moléculas. L1.s proteínas pueden agregan.e
asimismo con Ja agitación o la exposición a fuerzas de
ciaeltamientc. En esras circunstancias, las porciones
hidrófobas de la molécula quedan expuestas a una
superficie de contacto hidrófoba (aire/agua), la proteína
se despliega y se produce su agregación.
Inestabilidad qufmica
Dada la gran cantidad de aminoácidos implicados,
multa dificil evitar por completo codos fas reacciones
de degradación química. El fcrmulador debe considerar
las vías de degradación química más importantes en
cada C3.$0. En condiciones neutras, los enlaces peprídi-
cos entre los aminoácidos son estables y sólo los que se
establecen entre asparagina y glicina o pretina son rcla-
nvamerue lábiles.
La dcsamin1ci6n es una vio de degradación muy Ire-
cuente en el agua. Los amiuoácidos que pueden dcsa-
minarse son la asparagina y la glutamina. La cinética de
la reacción de dcsaminación depende del pH y de los
aminoácidos vecinos.
La oxidación no se limita a la mctionina y (a cistcína
{Tabla 35.1}, pues también Ja hisridina, el triptófano y la
tirosina son sensibles a las reacciones de. oxidación.
Estas pueden ser caralizadas por contidndcs residuales
de mc1.alc.s de trunsición ionizados. Un medio oxidanre
puede hacer también que los unidades libres de cistclno
formen o desordenen les enlaces disulfueo.
J...os aminoácidos naturales se encuentran en forma L
Sin embargo, es posible la ísomerizacién a la forma O,
con el consiguiente cambio estructural de la prorelna.
U elección incorrecta de excipientes puede producir
también reacciones de degradación. Por ejemplo, a
-
Tebla 35.2 Exc1p~tti• utUlz.aclo1 an las formas formaceuucu
Función
~esd& la solubilidad Incrementar la solubilidad de las ptotttlnas
Aniiadsofben1esibloqueantes Reducir la adsorción y """8r la ag,egación
dera ag,egad6n
Ta-, Estabilizar el pH
C-mos I nn,blclón del crecamoentoen
AnllOllidantes Evitar la oxldoclón
Eslabiiz.a.dofes durante Conservación de la integridad en la bma seca
la conserYaCIÓfl (lioorotectores)
~osmóticos ASégt.lrar la isotonia
-
menudo se urilizan azúcares como excipientes (Ta-
bla 35.2), pero tos azúcares reductores pueden reaccionar
con los grupos amino primnrios libres de lo rr1olécula pro-
teica a tnvés de la llamada reacción de Muillard (incluso
en estado seco) para formar productos de reacción par·
dos. Pw tanto, las formuladones que contienen proteínas
no deben tener azucares reductores (p. ej., lactosa).
Excipientes utilizados
En laTubl• 35.2 se recogen to, excipientes utilizados en
las formas farmacéulicrts parenterales que contienen
prorcinu. No siempre son necesarios codos los inan:-
dientes enumerados, por ejemplo, In solubilidad en el
a.gua de muchas proteínas farmaceurlcas es suficiente,
sobre todo cuando se trata de moléculas muy glucosifa-
das. En estos casos no es necesario añadir sustancias
que potencien 19 solubilidad. Por otra parce, cuando se
desea mejorar la solubilidad, lo primero que hay q·ue
considerar son las condiciones de pH adecuadas, La
Mllubilrdad de las prorelnas depende de su carg~ neta.
En ¡cncral, y ol i¡ual que sucede con los f;lrmncos de
bajo peso molecular, las moléculas prolcic.as que no tic-
nen carga (al pH de su punto lsoeléctríco, p.i.e.) son las
meoos solubles en agua, Por tanto, la elección de unas
condiciones de pH •alejadas• del p.i.e. puede. favorecer
la solución de la proteína (y resolver así el problema).
Algunos aminoácidos (p. ci., arginina y lisina) aumen-
tan ta solubilidad de lns proieinas y reducen las reaccio-
nes de agregación o Lmvé:s de rnecanisrnos no bien cono-
cidos. Los detergentes como los pclisorbatcs 20 y 80 o
el dodocd sulfato '6dico también pueden utilizarse para
C\--i1ar la agrcg;ación. Estas sust~ncios impiden la adsor-
ción de las proteínas o las superficies de contacto
(airelagua y envase/agua), evitando asi el despuegue de
la proteína inducido por la superficie. l.u albúmina
scrica humana tiene una fuerte tendencia a adsorberse
a las superficies de contacto, por lo que puede añadirse
perenterelff y aua funcl°"••
ajomploc
Aminoácidos-, detergentes
Albúmina, detergentes
Fosfato, c11ra10
.«-. rrulliclosls Fenol, ak:ohol ben,lloco. compvesto.
orgllnloos do Hg
Ácido ascérblco, sull1tos, clstelna
Az.Ucarcs
Azucares, NaCt
547
 DISEÑO V FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
a las formulaciones de: proteínas terapéuticas como
agente anriagregante.
Los metales pesados catalizan las reacciones de oxi-
dación. Por tanto, para reducir la alteración ox:idativa se
utilizan agentes quelanrcs que se unen 3 los iones. Este
sistemn no podrá utili2orse si el ion metálico (orina una
porte integral de la estructura de lo prorema, como
sucede con los iones de cinc en las formuJaciones de
iu)u1i11a u IV) úc: hierru eu tas lle lieu1vll,lvl.,i1w. E11 esws
casos, para evitar la oxidación pueden añadirse antioxi-
dantes como los sulfitos, que reducen la tendencia a la
oxidación. Cuando se preparan viales para administra-
ciones múltiples, es necesario añadir conservantes a la
formulación. A este respecto, los má.s urili2odos son eJ
alcohol bcncílico y el fcnol.
L.1s soluciones proteicos acuosas tampcnadss pueden
permanecer estables durante 2 años, siempre que se con-
serven en frigorifico. Existen, por ejemplo, algunas fer-
mujeciones de anticuerpos monoclonales c-n solución
acuosa, pero lo más frecuenre es que la formulación se
liofilice en viales para evitar S\I degradación y garantizar
que el producto pueda reconstituirse con facilidad.
Durante la hoñlización (Cn¡,itulo 26), et agua se eh-
mmn por sublimscié». En él proceso de lioíiliz.act6n
pueden distinguirse tres fasc:5 distintus. La primera e, la
c:ungclación de la solución o unu temperatura que suele
ser de -35 a --40 ºC para pasar después a la fase de
sublimación coa temperaturas de unos -35 "C y presión
baja para extraer el agua congelada (fase 2); por último,
se procede a la fase di!" secado secundario, en la que se
elimina la mayor parte del agua residual. Lo presión
debe mantenerse h:i,a, pern In ecmperarura puede ele-
varee h3sta unos 20 •e sin que la pasta porosa se
colapse (vease 1nó~ udelmuc). Para ci.tablll.tar el pro-
ducto es necesario un lieprorector (p. er., azúcar), ya
que la eliminación del agua puede producir un efecto
irreversible sobre la estructura de la proteína. Además,
los azúcares lioprotecrores facilitan la obtención de pas-
tas porosas fácilmentl! reconsriruibles.
La ternperarura de congelación debe ser lo bastante
baja como para que la solución acuosa con el azúcar y la
proteina se convierto en cristal. La fornu1c1ón de cn:,,111-
les en las solueiones de azúcares suele producirse en
rornc a -JO •G. El proceso Je sublimación puede ioi•
ciarse mmedsaiameme por debajo de lo temperatura de
transición 2 crista), mediante la reducciéu de la presión
en la cimara. El agua sublimada se recoge en un con·
densador en el que la rernperarura es considerablemenre
más baja (en general -60 11C). Coma la sublimación
exrme una grnn pnrte del calor huente en el si'!>tcm.i,
In rernpeearura de los viales que contienen la solución
protcrca congelada disminuye incluso por deba10 di:
U1 temperatura ,nh .. rial, lo que rcLIUCI! In velocidad de la
sublimación y obliga u calcmur los viales "fe. forma con-
trolada pan mantenerlos a una temperatura tal que per-
mita conservar su textura cristalina pero lo suficiente-
mente alca para mantener una buena velocidad del
proceso de sublimación.
548
No se conocen por completo los mecanismos de acción
de los Jicprcteceores (azúcares no reductores), pero es
posible que inrervengan algunos de los siguientes:
Los lloprorectores sustituyen el 3gua como agentes
eatabillzadores de I• protelna (•teoría do lu
sustitución del agua,).
Los lioprotcc:tora ~u.menean la tcm.pt;rtatura de
uunsleiún a L'Tistal, t."Vluutdu el cotupso de tu pasta
porosa que retrasaría la extracción det agua de la
pasta congelada (durante la liofilización) e incerferiria
con la rápida reconstrucción de Ja pasta liofdiiad:i.
Los ticprotectores reducen la velocidad del proceso
de secado secundario )' minimizan las
probabilidades de seeade excesivo del producto en
la fose de secado secundario,
Requisitos microbiológicos
La via habitual de: administración de las proteínas far-
macéuticas es la parenteral, lo que significa que el pro-
ducro debe ser estéril. Además, los pasos de eliminación
de los virus y pirórenos deben formar parte del proto-
colo de producción y punfic:,ioon.
Las proreinns fannacéuücat no pueden cstcriliinrsc
en el autoclave, con p.s ni con radiaciones ionizantes, ya
que estos procedimientos alteran las moléculas. Ello
impide esterilizar el producto final, lo que reduce las
opciones sólo a la fabrica.ci6n aséptica.
Todos los utensilios y componentes deben esterilizarse
(con calor, radiación ionizanrc o filtración 11 rravés de
mc~mhrnnn<::) nnrl', rló'" ri>unirlM l'n In fn,-m~11nr.1ón fin:tl
p:arn 11,initnizar la c~rp bioló¡:ic3. Los productos pro1~a,..
eos se fabrican en coodtaones llSCpticos en áreas de ela-
se lOO (menos de 100 particulas menores de 0,5 µ:m por
0,028 m'). Esta bar., contaminación se logro filtrando el
aire a través de filtres HEPA (filtros de aire muy eflcien-
tes para las parcicutas}. Por úJtin10, el producto se intro-
due-e en Jos envase$ a lr.l\l"é:$ de filtr0s. ~scériles con poros
de 0~22 /fm rintcs de taparlos: o taparlos y liofilizarlos.
Las protcino.s f:irmacéuúcas proceden de org,lnis1nos
vivos. Los virus pueden in1roduclrst en el producto bien
por el uso di! un mtd10 dt a.altivo con1a1nlnndot bien a
u fl\•C':I Uc las \!Clulas '1~ pn.N.lue1.iúu (lit 111u111ifl!ru) inÍ\!'C-
tadas. Por canlol es importante que los i,rotocoJo~ de
fabricación y pt1rificación incluyan p::1s05 de descanta·
mináción vir:Jll con eliminación o inacrivación de los
posibles virus. El problema que se plantea cuando se
opta por una técnica de inac-rivacu)n es que el margen
cncrc u11t, inaclivi1ción \iral s:uisf:>ctoria y la conser,,a· ..
ción ch: lu in1c¡riJ~ de la estructul';l de la p1·orcin,l íor·
macCutica ~s, a mi:nudo, muy estrecho.
Los \lirus pu<.'<it:n dimanan.e por CHtración, pn;cipira-
ción o crom3tO.grati:., mientras qu ... la in:.1ctiv::ición se
logra mediante un cr.ttamicnto c:on calor (pasteunz;.l-
ción), r.ldiación o agentes que inducen l;a forn1ación de
enloces cr\1zados (p. e;., p..propiolactona). Con10 no
exisc..: un unico proc~so que g:1r3n1 ice la clin1inaclón
 ADMINISTRACIÓN DE PROTEÍNAS FARMACÉUTICAS

completa de los virus, es frecuente inr.tOducir varios pasos
de descontaminacién dísrímos en serie a lo largo del pro-
ceso de puriflcnción y fabricación de In fonnulación fuul.
Corno células productoras de los proteínas no glucosila,.
dos suelen utiliznrse células huéspedes gramncgaóws, por
ejc111plo E. caJi.. Es1ns c~lulus ¡p-:i.mncg;ativas contienen en
sus membranas grandes cantidades de endo1oxinas, quc-
son lipoproteinas rermoesrables, anfipáticas y de carp
neganva y que acrúnn \:VIIUJ J)UlClllC~piÑ!,rt:nUI.Con el fin
de cumplir los criterios de las farmacopeas, tambifo hay
que eliminar estos pirógcnos, lo que se consigue, por
eiemplo, con cromotogrofia. de inten::ambio aru6n.ico.
• uoforétieo, y cromatográficos. En la Tilbla 3,.3 se reeo-
TÉCNICAS ANALÍTICAS
PARA LA CARACTERIZACIÓN
DE LAS PROTEÍNAS
Garantizar la integridad de una proteina tiene la mayor
importancia. Como ya se dijo, una molécula proteica es
una estructura tridimensional compleja de aminoáci-
dos, a menudo unidos a grupos sacáridos, de fosfa10
o de sulfato. Lo estructura toral es la responsable del
efecto fnrmacodin6mico (p. ei., interacción con el
receptor) y farmacocinéricc (p. ei., elirninncién, accién
en et lugar preciso}. No es posible definir la estructura
de unn molécula prcieica con h, n1i3ma proci\i61'\ que lo de
los mol~culas pequeñas de b•10 peso molcculnr, en 11111
que una cembtnacíé» de 1c:cnicas onnll!iCQS proporciona
prueb1t c,tructuralc, concluyentes.
l'or tinto, para C4ractcrizur de lo forma n1á~ l'~c-,,e
posible n los proteh1ow se utiJiz.~ un ccounuo de métodos
formncológicos, inmunológicos, c3pcctroscópicos., elec-
gen variaj de la., técnicas annlíticus de uso habitual y I~
informac16n que proporcionan.
L.:.& valoración de lo calidad tiull~ hacerse mediante
pruebas funcionaJcs in vr'v.t (modelos unirnales perti-
nentes). Un tiemplo es In prueba Je la msulina estable-
cida en las farmacopeas: la caída de la alucernia 1:11 el
conejo tras la inyección del producto insulínico en esru-

Tabla 35.3 M,todos para confirmar la_ estructura de tu proteínas

Enfoque JntofmadOO obtenida

Pruebas In VNO, uso de animales efe pruebcl Efecto larmacológ\Co

,Pruebas in vit!o (oélulas sensibles) Pru&ba funOOtlill
Estudios Inmunológicos
EUSA ln;eracción oon un epílopr> M 11'1 r,tl\14':fna
RIA lnte~ctót"I con un epífopo de la proteína
Enfoques anaJiticos
Espectroscopiá
Espectroscopia UV Esttuclura secvndarialterciaña
Fluotlmetría Estructura sacundaña/tercla.ria
Espectroscopia CO Estructura secundaria,lerciaria
EspedJoSCOj)la lnfrarro;.> Estructura S(ICUndariaft9rclarla
Espectrometrtade masa Estructura seoonda,ialterciaria
Enloquea electroforéticos
SDS·PAGE Peso molecular
IEF Punto lsoeléctrieo
liquida de alta resolución {HPLC)
Cff.\ff\tll(lgrafla
GP (permeaclón en QOO Peso molecular/agregados.
HI (lnleraoolón hldrólob•) Interacciones hidrófobas
Cromatogratla de at.n,ctad Interacción con !lgo.ndos ospecftlcos
IEC (lnlorcamblo lónioo) Pa1rone$ de carga
RP (laso lnvorsa)

CD, dicroísmo circular.

EllSA. análisis <kl lnmunoadsorbencla MgodO a l<\llrnu.
1ec. cromo1ogra1r. de ,n1aroamblo lónlco.
EIF. entoquo isoeléclrlco.
HPLC, cromo1ogratra llqu~ do alta reeoluclón.
MALOI, ionliaclón por dtsorclón
MS, espee1romeirla dO masa.
"°"
láser •- "°"
maJtlL
AIA. rad.ioínmunoanéllSls.
SDS·PAGE. oloclrolorosls on gel do doded sul1al0 sóclioo políact-.

549
Ulo. La t<Mlbibdid d-t ftlt• f)rucbM r\ó et ¡u(1Ctm1c
p1r11 idenuficu pcq\lCtl~c1mb1..is de lit ctll'IICt\lrt
mok~uilr n1 s,u.n de1ecter ~ primcil'O(I proJ1.1ao. ck
tl~11eíon. umpoco propordonan lt1füm1act6n ~
a.1pee1u11 como la ¡,o,;lhk eap11cidad inmunógc:n:a dd
producto. Lü ~.,. t:tln>i, como lus uuli~~ pan
w.lor11r l.a M:óYidÑ de las citoc::in11s, apQCt:m ínfoc(n••
dón sobre J:a acriridad funaic:,nlll de la molécula, peec no
sobre su comportamlifflt fum:icoonhiro ni sobtc su
Cllp:icidad 1ti.mllOÓSffll- l.os ani)isk EUSA (:in~lbil d<
inmunoad.10tbfflaa '-Pd• a cntlm11,1} y RlA (rlldinin·
muno.Ñfitill} pcnmeom • la dpe Je pruct>il'i nlmuro
lóVu.,, 'llk ~mi,,m 1Jcnunc11r ta lnum1cdón de 1.111
11111i..1,1crpu ntionodot1.•I CM una tcail'in cphopo de b
~1'0tdn11 Sin cmbel,o. el rctfO de 111 molkuJ~ qu,c~U
•.lll, ..on,111,..
1..:i~ 1t.(nleb e:ketNfurhko• 1.onlC> 1.1 SOS·PAGE
(dcctroíora.tt to dodcal w.J(1uo todko·1d de pqhacn•
fan11da) e JEF (enfoque iweléctnc:o) lltln herr.1.inlotntu
t>Uh:nlc, p.ua ~ la pw,:;ca dtl eeoducrc y PIOPO'·
doa.sn informxi6n.~ e) pese> mokc\1111.r y d pw1t0
i$oOCICa:lico (p.M.) de la proteina.
& fa labb )5.} se c,.umer.m las téc:lll('" croouco--
gráfteas que pemulco dilodd11r las c.r11ctcristicas dd
producro. En csp«ill. s,ttmitc:n ldc-miÍl1.;ar fai 1mpu,e..
m1 y pl'Qd1;1.ct0t di: dqnd1ci6n en ~u!il 1>rim.:nn curu,.
La cruc1121r'1C,-.1.lb. en gd k"J)llt'i l(,brc todo l•s ,ust11nrias
1'1!1Jtln ·rn pc.-lO mokallll' )' ,e¡ un, 1bcnk11 i:fic•~ pon
cM1rol:.ar Lt ~n de •1r.:pJ011. Las ri:;mh d4t
lmcrambiu klf)IQ) K'pllran, Ju t'"-Uhl<il•i ~,unHCi.lc:t
vari11donot:t de lol patrooe• de e11r111 de hu l)ro!C'ln~
1n1r '" ~- "•m~~ r;i.n i;h:h1<:1ar lut ¡:,Nd1Jct.i.1, di: b
olUdaoón (p. CJ•• ~) o dí.':Yllltnadc» (glut:unlRl
y 111J>$rag1na ~~) l..ali mod-cmaf tCcnica.s dt
i:~penn1:$CopU de rn:a$a ccm,o MALDl·TOP (ionua·
ctbn por dnoC'OCXl con maer llS!ibd<> p0t mau'U:: tmnpo
ce vuek>), :t.nitisis de dpCC1l'OSCOpia do: ma» o UOl
cC1mbin,¡,;ión de- HPLC (Q"Omalog:r.allll bquWa dt aiD
IX~Otueión) con b cspec1tttsropi2 de masa induc1.b pu,,
IC1nhación coo ~llu.ción rropordnnan infot·
ma~ón dctaO)da,obc,c 11 k""enc111 d~ 11.111inok~ ) mnsr,,on1dn P\lt' lfl linfo huta b Anlff La l;-l:IUr.l )5, I
l.;11 ¡»trnn~ tk tl•IICXWl~Íft.-
lln C(l11'~ pan pn11c.ilr:11_r 111 cnlidiid de lfl, ~
1ci1nn, f.lrmsct1tKN t1 ncctuno k!ll:Ult un proco«ito
ottl;,;111 ,,.,.. ,lidin. lb l.nc.1• ttlul:a~, di: p.NJuociunJit
rrou:!.n;,tt utdiaJ... la dc\.,1'00 Je Ju conJ11;1011a ~ b
cvll1'1\l'!I y 4Jcl ~armo poete-1ior )' de ~ rn,«~
Je ll~nado (~J r acabacli), l .i,, m&o.Jut. at'lalm,.'Of
que -."tl,,fi.mi..-nta C'MIVClUr1. tk la peoteinn han de U'.lduu
i,iffll.p~ una latp tisu dt proccdim.i..:.nt\'~,\lUC ,-;1n de bis
prud>:i~ in ~rtv m :1t11m,:;11cl • b in~inn:as:í6n obtautb
f1.lnl,11.1ui: t«nuli!,pn UWJueu muy ron1pk,a:...
Ninguna de escas prueba& baslan por s-i 1ola.s; ('n con.
iunh,. r,fre~n ffl.#:111'.l.Í<>Clmlción pt"l'Q ~in uk:m1:t.r nul'IC3
una '"ilu:ición ,msbr a b dr mucha~ nlokcul:t.'1 d~ b~
r~'!i" mo,t«.ul1t en la, quoe w: {'lbttcnc uMI ddCripc.._""
c,1rnplc1.. ,kt !itma..-o., ,ndi..lJí'li, loo. dcuu .... ¡e,,btT ,1o1
r.:rt'il d• lmpu~
550
ADMINISTRACIÓN DE LAS PROTEÍNAS
FARMACÉUTICAS
Vias de administración
Como ya i.c dijo c:.n b im.roducaonde cs:e capnuio, l11
t.odispc,nihilid:,d (lbtenid:a medw:itt b adtrunis.-Jr.laÓn
or.t.l de las pruteu,ns &r,nacéutic:as es muy c:w::asa.. Esl:lS
protrinu ,uftcn u.nn 3gtdión fflZ:imióc:a en d apar.w
~vo r, adcmils, ~u pc:nruución • ~ dr b pared
11UntU\1I e, 1m111 e inaunpktm. Lu ~ orak1i que
conocncn m111tri,1 unti~~nko p,occ-.co ton un• dCcel')-
don • la rc(l:b ¡cnc:tal 1<¡un la ad& lu rc"Olrma., no
ckben adminlw,1r~ l)llt .-1~ onl, En d Clkl de: las VlloC:U.•
tlb, indu.o liu CUIM:t;llll'ICKIMI bit.. l~ pul:•
dc'tt .cr ,u.ficiemct p11ra lnd1.1C"ir wui fl,,r,nc n:'l)u.c,u
miuuo1U1ri• (umu, Jlx111 como ll!l'lrrrucm) ,m d tcPdo hn•
6ucu filtWldo lnmi:di11t¡unotnK pur dcbl,o lkl cp~u:1io
(.....,.. d< "'-->.
Cuando una p,otcina i.~ ~ por ,ia n'IUll\~-
noss. su etimincu;;ii>n del C:(lmpa:rnmiento ur.g:uinco
pu,eJ,c s.a dpid:1, am u.n:l scmrvida dt minutos, o kncu,
COft ot12 scmivida. de ~111H)$ dl:kS. Ua ejemplo de protci-
na,s; q1,1e .e diminnn 1Apid.1mt-me es d 9e111,-ad~ ri:cul.ar
dd pb1o1n-irwS¡cnt> (tl)A}, cuyo s.tmr.id:l plasm.ái.ca H dr
poca,f, minu.1011, f(,1 el conunrio, kll Mricuttpol mono-
donak:11 humo.no, 1kncn 1'fflli'lid.- del ordm de diat,
a.,.,. flmueo, (ttólc\11:011 t11\liCkn adnunn.ttel'tC pe)! \'lll
tub....'U'*'e. o lmu1m111cul:ar Se co-..ckn ~ CjUill viu
"°" mli• OOO\OdJ• 1>1U11 el ~nlt, COQ un rroc,rllO de
in)~Qfl RWI~ (;11al >1u• 111 do; la n.i ;niR\'l:ni.Jl>I.'r'r¡u1
a. lft)'ttd6n folt',U'l\u9Culat (l.\l) o,~ (SC). l,1
protnoa no di:~ap:m.:,c de mamt.1 iocnediau dtl ¡;om.
parrnntcnro aao¡_v.in(Q. U)¡ e1tud11Q11 ea los que ~ ha
coatrOlado el dt..,nn<i di:- !Jll:I proc.:uu lnlS su u'l~ón
se dcmucsnaJ) <¡1.1e ,u paso a ttl\'C§ de la barrera tndo-
tdlll que roo~ a Jo, ~11pil11rt1 locales dd lup.t de la
~im d,:pcnd~ dd l:lnuño. S~ b pn)Ceint et dC:m.11•
U:ldo i;:rande, pt1\\:ll'llrd 1:r1 el S.Slcffill lifújtiro y ietá
ml.lhtrl la ~lw,,n <"n•r.: <l uimaño moll«ui:af y el drc·
n•,c hnr,,it:...._ P.111e ,fo:1l:atc t,nf.uico eoo,un,c ci..r1~
ntmPQ. con el con~1,o,1:nt( ~m,o 6f' ~nnon del
eka11J t.11>lt'nuoo ,lo la pt•itdru Ar.km,,b, dU ,. e1k:llcn-
tn Ql'UC!<l:I ., •tnlitcl1lC I~ CII d \p.t(: C'.llfü('fl pro,.:•·
...,._ Pi.....- taimo, ~~ p()&ibk 1.1\te 111 ~llldad de IOII
f•m:l.KOI pro1cko1 i~-cc111dQf. PQJ na SC (e IM) ,ca
muy 111knural IOO%. lo que p~l.k kfttt ooru.«'uo:ttt,.,~
imponan.tcti. as!, alg\i.l\oOJ d1abcticos k hkc:a A$is1cntes
a b fflll~Jina do::bido n lll ,doewdilacuridld de b, pq,ti,.
~delas 1e~id11s.
No siempre o!'Xn1~ una rdai.."11.W'ldim:ta ctl(J'C" b oonccn-
u-ac:ióft pbiJ!tlti<:a y fo ttspunca r~ {Ci decir,
no ci1u1,e un.1 r.:li.w~n dir1:m f.arnu,cocuwnca'(iu-mai;n.
Junnuca IFC:tPOl).Cumú ~, meQruitao> de k\.':lün ,te
• 11.rmacu 1,u.tdc kO:I 1,.~n,~tQ(lo. col\ üHcr\>c:l'KIÓI\
de dn.1uuo. Plltot ,.,c~'Jllvv•,w claJn.-JCl(Jn rllpM.ta del
 AOMINISTAACIÓN DE PROTEÍNAS FARMACÉUTICAS

menudo de carácter anfipáiico, como las sales biliares)

.g 70
para potenciar el paso a uovés dé llu barreras epuehales,
ts &O El tercero radica ea prolongnr la presencia de la protei-

.. -
~e 50 na en l:1 superficie de absorción, pur ejemplo usando
mucoadbesivcs.
ij 40
Insulina
Se demostrado que la adminisuación inrranasal de
,g s 30 kitosán y de mícroesferas de almidón potencia la capta-
Ci1ocromo C
o
sa. 20
ción de la insulina coadministrada. En el ser humano, la
biodisporubrhdad absoluta de la insulina administrada
:,
10 por vía nasal junto a kírosán es del 7%. En conclusión,
i FudR
a: In biodisponibilidad aumenta mucho cuando se utilizan
o
o 2 4 6 8 10121416 18 20 estos métodos, pero anees de introducir los íacilicadores
Peso molecular (kDa) de la absorción en los productos comerciales han de
resolverse los espeeres relativos II la seguridad.
Fl9ur11 35.1
-ac:oón ...,,.....ttva
CorTOlacoón entre el peso molecular y la
di lnle~erdn reoomolnan10
(IFN-a-2a). ._, .. ,.o c. mtAina y 5·ftuor·2'-<lellOlÓU<idlna (FudR) Control de la liberación
en la lnla e-.e del ganglóo f<11Alioo poplíloo derecho tras
admlnislraoiOn se en la parte inlel1or do la pa1a l)0$1&1o0< La sernivida en el compartimiento sanguineo de mu-
<ler8Cha de la .....,._ (ReproclJcido do Crommelin y StndOlal. 1998.j chas de las proteínas terapéuticas es corta. Si se
admire que existe una relación directa entre la concen-
tración sanguínea y el efecto terapéutico, será ímpor-
compartimiento sanguíneo no significa necesariamente rante mantener concentraciones terapéuticas dcJ Iár-
que 13 acción del fánnaco sea también breve. La rela- maco en el torrente sanguíneo. Existen sistemas de
ción entre el perfil faemacocinérico y cl resultado far· bombeo portárües que permiten a los propios pacientes
mncodinámico de la presencia del fármaco puede ser ajustar la velocidad de adminlstración, Los catéteres
muy compleja. Un fármaco puede desencadenar una permiten conectar lo bomba con, por ejemplo, la cavi-
reacción que a su vez puede causar efectos far-n1acológi- dad perironcal. Estos r;istemai son especialmente útiles
cos mensurables mucho tiempo después, Por ejemplo, cuando se nccesim uno ndrninlsrraeién consu1ntC' del
lo c11ocioo inu:rleucina 2 (lL,,2} se elimina cn5cguido fórmoco durante un tiempo lunuado. En otra, siruacio--
de la songre (en su forma PEG·ilado), pcru su efecto nes, resultan preferibles orros sistemas. 6n ti coso de lo
farmacológico (clc>.. ci6n del númeru de linfocitos san· insulina (con una scmlvidu plus111&uca. de 5 nuaurcs), K
gutneos) se ooserva 111uct1v ui:ilt tarde (Incluso dh1:oi dca- diapunc de dietintoe &i~,~mas de lib4:r'.l<'ión coptrnl~tl:.
pués) (Figura 35.2). para su udministmcién en inyección SC. El control de!
La búsqueda de vias ahernativas u Ju parerueral es un Ia liberación depende de las distintas formas fisicoqui-
campo de: interés desde hace muchos años. En la Ta· micas de los complejos de insulina (a.morfalcriscalina)
bla 35.4 se recogen otras posibles vías para la adminis- con iones de zr11 .. o con proteínas como la protamina.
tración de proteínes. Lo! iones de Z112· tienden a reducir la velocidad de lt
Con excepción de la vía pulmonar, la biodisponibili- liberación de la insulina. La udlizacién de insulin3
dad es baj• en codas las demás opciones. Lo Tabla 35.5
muestra algunos datos sobre la biodisponibilidad de
la administración intratraqucal de: proteínas en la mea. L::1
magnitud de la absorción depende en gran medida de 1.000
la noturolé:%0 de la pro1c.ína. La insulina es un fárnlaco .§. • o

li
candrdato a la 3dm1nistr.1ción pulmonar o dlabéucos,
con ob)f!tO de simular la respuesta 6siol6gico natural a
una comida (control pesprandial de la glucemia). La
respuesta es retanvamcnte lenta cuando se administra
por vía subcutánea, mienrras que la captación pulmonar
~:
!! •
100
'
J...:,·,.? o o o
es más rápida. Los nueces sistemas de administración
- <!)
e UJ
l!I <l. ¡ •, -····-·•)-·-·-···----
o o
,•
pulmonar (véase Capitulo 31) no sólo aumentan labio-
disponibilídad, si.no que también reducen las varíacio-
8~ 1)}0
o

10 L....A4•'~.L..~.J..~..L~...1.~...JL...IO
nes de 13 capración. o 3 6 9 12 IS
Poro mejornr la hiodispcnibilidad de las proteínas far- Oías desdé la adm.nisl1'9Ción se
macéutiees cuando se admin1str:1n por viüs nhernauvas
Figura 35.2 Farrn.aooc,nátlca y fa,macoa1nam,ca (rTIOOtcacll)n
~"" hrin ~guido tres métodos. EJ pruneeo consiste en lo clel recuentodo llnfootos~nguíncoo) do PEG·fL·2 tr84 liJ
coodmirüstroeión con inhib1dores de las protenses corno admlnlsuaclón svbcuténeo <10 10 MUtlkg a ra1as
la bocicracino, qué reducen la ,•clocidod de dtgrodoción PEG. poll(o1llono gllcol). (Rcpro<IUclóode Cromrnelon
mcrnbólic::,. El segundo es lo ad1c1ón de cxcipiemcs (o y Slndolor 1998.)

551
 OISEÑO y FABRICACIÓNoe LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

Tobta 35.4 Vía$ de admlnlstracfón altomatlvas a la vfa oral para los productos bk>farmacéuticos
(adaptado de CrommcJln y Sindeler, 1998)

Via Ventajas relativas lneonvenl,entcs relativcs

Nasal Fácil acceso, cas:,1aciói'1 r'ápida, eficacia demostrada con dis1intos Roµ<oll\ltibilidad (•obre todo en
fá.rmaco.s .. convencionales», actividad proteo!ílica ptonableml'lnté candi.,.,., es p<>IOlóg,ca•). $0QUMM (P.<,-.
inferior a la del aparato GI, evita el electo de primer paso, 4S movlmlonlo cillor), boj, biodi$ponlbilldod do
postbf.e ia contenCtón espacial oe !OS promo1ores ce 1a aosorc1on las prote1nas
Putmonar Acceso relativamen1e láoíl, cop1ación rápida, er,oacia demostrada AeprOduciCüidad (socre toco on
con fá,m.ooos •oonvoncionales». se absocbe-n cantldaeles r..ondicionM p~tológlctt.5, ful'Mdoreslno
importan1es de insufina, menor A.ctividl'ld proleolilica que &I lumodo< .. ). SO{ltlridad (p. •J . io..,nog<1nla),
aparato GI, evita. &I electo oe ptlmer paso hepállco, 0001enclón P••••ncla de macrólago• l)<JlmOnare• oon
ospoclal do tos promolorea do la abeo,ción (?} 010.n alfntaad por las ponículaa
Rectal Fácil eccese, evi10 porcioimome el 01ec10 do primor peeo hopóbOo. BofQ blod1cl)0<1ll>ili®d do los P<otornoa
probobtemente menor oclivklod protoolítlca q,uo on los 1rt1mo:1 GI
allos, permite 18 oontencióf'I e-spacial de los ptomotores dt l-i4
absorción, ella:acio aofnosuad.a con d.lalintos td.rmacos
.. convencloneies ,,
Bucal Fácil acceso. evita et efecto de ptlmer pa1<.1 hep~lko, Bala blodl,oonlb!lldad do la• p,o4oln ...
probe.blemenie menor ae11vid0d protootruca qua en 1mmo~ 01 mé~ efeetivldeid no oemo~uadn :o,snv10 (?)
t>a;os, per1nlto la contooolón ospaclal cto los promolOfos <So lo
ab80<ción, encece dernosttada con dl$linl~ fci1mac05
..:ooovenclonales.,. peimilo oxtraor o, preparado on caso necesario
Transdérmlca Fácil acceso, ovil.a el efecto de primer paso hepátloo. permite Baja blod;sponlbilklod do las protolnas
extraer el prepara<IO e11 caso necesario, permite la contención
espacial do los promotores de la abSOfción, eficacia demostrad.a
oon distintos fármacos -ccovenccoates-. permite Iárrnacos de
liberación sostenida/controlada

nmorfú combinada con iones di: Zn!, induce una pro-
longación moderada de la acción del fármaco. L:.1 insu-
lina cristalina con iones de zo;: .. proporciona un pro-
ducto de nccióu prolcngadn. l..a adición de proramina
(unu proteína con carga positiva a pH neutro) a las
combinaciones de insulina e iones de Zn~' prolonga
aún más los efectos de ln insulin» (hasta 72 horas;
acción prolcngndu). Lu insulina is6fa110 (NPH: prora-
mmn ncuLr:, l Ingcdcrn) contiene insulina y protarninn
en PN>r,orc1oncs de rsofcno (~1n exceso de ninguno de
dos, pero por el momento no existen aún sistemas por-
tátiles -cómodos de usare que permitan su empleo pro-
longado. 1
Tabla 35.5 BIOdlsponlbllldad absoluta d6 diversas-
protelnas en ratas (•dmlnlstreclón lnt,..treque11 frente
a 1ntravenou)

·-
&oc,,spo,
,us componentes), lo que du lugnr a fcmtutncicncs de
N.•de nlbilidad
:icción intermedia. PM amino- ablOIUtll
I!n este momento s~ íruerua construir :iistcrnns de: -nsn ~ulo (kDa) (",)
ecrruda- en los que In sdmlnisunclón de In insulina i.:sc:i
cornrolnda por: lnterlorón 20 165 >56
PTH·84 9 84 >20
Un biosensor que controla de Iorma pcrmunente PTH-34 4,2 34 40
la glucemia.
Calcilonina (human.a) 3,4 32 17
Unn bomba de infusión co» velocidad de bombeo
ajustable. Calcitooina (srumóo) 3.4 32 17
Una sección elecrrónica con un algoricrn.;:1 que Gtucagón 3,4 29 <1
relacione la glucemia con la necesidad de insulina Soma.tosta tina 3.1 2jl <1

j
en todo momento.
f"TI 1, l'IOIIIH)l'4 JHlldlÍIUidca 1eco1l~1\ante llUl114J)a,
(Reproducido de Cromme!in y Sindelat. 1998; con
Los hospuales disponen de esms sistemas para estabili- permiso.)
zar l.1 glucemia de los pncicntes dumnre periodos limita-

552
l
-
 ADMINISTRACIÓN DE PROTEÍNAS FAAMACÉUTICAS
En una fa-k: todavín menos desarrollnda se encuemran
los •páncreas nrtlficlales•, que consisten en 13 introduc-
ci6n en el organismo de cClula:s fJ productoras de insu ..
Una procedentes de islotes de Langerhans, en un reci-
piente cuya pared permite el paso de glucosa, insulina y
nutrientes. Si.n embargo, las paredes del envase deben
mantener separadas las células /j del 5Í$tcma inmunitario
del paciente. El ascenso de la glucemia csrimulaóa 1.a
secreción de insulina por las células beta. encapsuladas.
La insulina secretada saldría del recipiente y la glucemia
caería hasta alcanzar valores normales.
Actualmente se están desarrollando sistemas de libera-
ción controlada que contienen microcsfcras (con diáme-
cos de I O n 100 ¡,m) paro la adminisunción se y se ha
formulodo un producto de hormona del crecimiento
humano con un sistema de liberación controlQda de
30 dios de duración dlseñado a partir del :lcido polil:lctico-
glueólico biodegradable. Esras míc:roesfons se preparnn
usando una técnica de emubíón doble en la que 1a$ pro-
rei.nat 1e exp,oMn ~ f'ií!('ll"•pn,-_ nf1P'nln"I~ y J.,. rfiñrnri.:. rlr
encapsulación de las proteínas es muy baja. También se ha
desarrollado un protocolo de preparnción de mícroesferes
de dextrano que no emplea disolventes orgánicos y cuya
eficiencia de carga es extraordinariamenrealta.
CONCLUSIONES
La lmpcrtnncin (le los íórmocos protcic.:os es cada '-'CZ
moyor y es de esperar que tanto su número como su
cuoca de mercado aumenten. La biocccnologia permite
diseñar y sintetizar proteínas activas. La ta,rc,a de los
cicntlficos dedicados a las formulaciones farmacéuticas
consiste en hacer que l:1 sus1anci1 pura se encuentre en
una formulación que pueda administrarse c:on seguri-
dad a los pacientes y que produzca unos beneficios teta·
péuticos óptimos. En este capitulo se describen distin-
tos aspectos del proceso de formulación,prestando una
atención especial a aquellos que son claramente distin-
tos en los productos biotccnclógicos, en comparación
con los fármacos de peso molecular bajo.
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553
36
Envases y envasado

Dixie Dean

ÍNOtCé OEL CAPÍTULO

Función del envase 555 El sistema de distribución 560

Lugares de labñcaclón 560
El envase como prolecclón 555
Peligros mecMlcos 556 Materiales de envasado 560
08/los pcr golpes o """8CIOS 556 Vidrio y envases de vidrio 560
Coo\pfesión 556 Metal y envases de metal 561
Vob<aaón 556 Plásllcos y envases de plástico 561
Ab<asi6n 556 Tipos usos y 1 se
Punción o perlo,ación 556 Inconvenientes 562
Pebg,os dimálicos o ambientales 556 Aditivos 562
Humedad 556 Fabricación de plásticos 563
Temperatura 556 Papel y cartón 563
Presión 556 Peliculas, hojas y laminados 563
Luz 557 Componentes de goma 564
Gases atmosféricos 557
Contaminación atmosférica sólida Cierres 564
(partlcutas) 557 Funciones de un cierre 564
Determinación de ta efociencla del cierre 565
Pet,gros bicl4ó0ocoo 557
Mlc~g,coo 557 Sollado por calor 566
Otras lormas de infostaaón 557 Otros métodos de sellado 566
Hoe$90S de rollo y a<Uteracoon ~!>/ Llenado 566
PeÜQfOS químicos 557 Líneas de envasado 566
Organización de las línoas de envasado 566
Fases en él desarrollo de una combinacfón Envasado de determinados producios 567
envase-producto S58 Aerosofos 567
Fases de de$asrolo 558 Parenterales 567
PreformlAación 558
Vidrio 567
Fo<~ del l)fO(luCtO 556
Goma 567
Coosidonción de los materiales del envase 559 Ptóstlcos 568
Pruebas de vlabilidad del envase 559 Estenllzaclón 568
Pruebü lormale$ de estabilidad 559 Etiquetado 568
Mantenimoento de la eslabolldad 559
Ouetas 559 Control de calidad del envasado 568

Selección del envase 559 Conclusión 569

Facta<es que inlluyon en la elección
del envase 559 Bibliografía 570
El proruc,o 560 Especif+c.aciones de envasado en
El merea<lo 560 las Farmacopeas Británica y Europea 570

554

El envasado puede definirse corno un ststema
económico pana conseguir la prcsentacién, pro-
tección, idcntl_ftcación/i11 formaclén, contcnc-lóo,
comodidad )' cu_mplim.ie11to de un producto du-
ro.ntc su ah.nacena.miento, trunsporte, cx.hlbición
y uso hasta el momento de su uso o admini.s-
rraclón. Este: intervalo temporal total debe ajustarse a
la vida útil del producto y para ello se selecerone lo
eomb,nnción idóneo de producto y envase. En lo Que
se refiere a la definición anterior, es posible que 111
imporcancia dada a cualquiera de sus aspectos cambie
con el tiempo y en función de los progresos cienriñees
y tecnológicos o las tendencias de Ir. formo de presen-
uar las formulaciones. Por ejemplo, existe un cambio
claro desde el uso de líquido, orales desagradables u
formas farmacéuticas sólidas, recicnremente centrada
en la oferta de productos de liberación retardada o
mantenida. Estas modificaciones pueden influir de mn-
nera positiva en el tipo de envase 011112.adc-., como
demuestra el aumento de las aplicaciones de lo, enva-
ses de tipo blister o tira. 'Tanto la liberación mantenide
como estos envases de ripo unitario tienen evidentes
ventajas para los pacientes, pues permiten separar
fácilmente el número de unidades seleccionadas para
un dia de tratamiento y es probable que ello mejore el
cumplimiento. No obstante, el envase puede compor-
tar beneficios en cualquier momento a Jo largo de su
vida, por ejemplo, los marerieles que se guardan en
forma de bobinas paro la fabricación de bandejas blis-
ter y bandas necesitan un espacio relat.ivamcntc
pequeño para su almacenamiento en comparación coa
los botes preformados, que literalmente desperdician
el espacio ocupado por el aire anees de su llenado.
Otros ejemplos de envases que resultan cómodos para
los pacientes son tes diversas presentaciones unidos-is
que permiten su eliminación inmediata una vea usa-
dos> los aerosoles o nebulizadores nasales con medido-
res que combinan la comodidad con el control de la
posología, los envases de colirios exprimiblcs (mejores
que los envases anteriores consistentes en frasco y
cuemagoras), cte.
Función del envase
La función del envase y la operación de: envasado son
muy importantes,ya que la vida iatil de cualquier medí·
camento, )'ª sea de prescripción o de venta libre,
depende: en ¡r.m medida de determinadas c.aractcristi-
cas del envasado, Éce debe ser económico y, por taoto,
contribuir a que el fármaco en su conjunto sea asequí ...
ble, ha de propvrcionar protección frente a los petigres
climétieos, biológicos, físicos y químicos y debe ofrecer
una prescmaccn aceptable que contribuya a consolidar
o mejorar la confianze en el producto; además, ha de
contener idénrific:.ci6n e Infcrmnción adecuada sobre el
prothlt=ln y, rnr i',ltim,,1 P"'"n n1, pnr (-llo rn~n~ i.rnpor-
tente, debe contribuir n la comodidad y u la observancia
del 1ro.1-amiento. Cado uno de estos aspectos ha de con-
-
ENVASES Y ENVASADO
sidcrarse en relación a la vida tceal (útil) del producto,
compuesta por los pc.riodos <le ulmacenamiemo (csrí ...
uco), transporte (movimiento), posible exhibleién y, por
últiano, uso o odm1nistroci6n, bien de m:,ncra directa
por el propio poden te, bien de manera indirecta, por los
profoslonolcs de Ju .. 1ud. l!n alguno, casos, el envase
forma pane del sistema de adminisrrnción, como su~
cede con los bombas nuales de ocrosoks con medidor
de la dosis, la.s ,cnng_a.s preparadas, etc. Con10 C!itcui
requisiros 101ales de los envases son c:1d~ vez rnis
nmplio$ y, a veces, conflictivos, no debe sorprender que
la elección final ,ea inevirablemenec un compromiso,
por Ju que la respuesta a la precuntu de ¿c:ui.\l e, el
envase idc:ll? rara vez seri: fQcil. Por ejemplo, I~ imagen
externa del envase no sólo debe d:ar confianta sobre ti
producto, proporcionar una informnción ndecuada
sobre su contenido (incluidas Ju •xigencins legales), IQ
vía de udministración, las condiciones de conservaclón,
el número del lote, la fech1 de caducidad, el nombre y
dirección del fabricante y el número de nutv1·i~.-:1ción de
comercialización dcl pr«lucto1 sino que rarnbicn det...c-
ayudar a que el pacienrc cumpla el tratamierue. 11l)r
tanro, I~ obtención de un diseño eetéucamenre acepta-
ble es sólo una de la, fases en lns que el compromiso se
impone.
Además de este requisito estético, la mayoria de los
demás factores propios del envase dependen de su fun-
ción. El envase primario es la patee del envasado que
contiene directamente el producto (p. ei., el frasco, e-1
tapón, el sello del tapón, faa etiqueta, etc). Sus funciones
principales consisten en contener el producro y Limitar
los peligros químicos, climáticos o biológicos y a veces
mecánicos que puedan dererrorarlo. Corno él envase
primario es también el envase de •uso•, debe funcionar
en las manos del usuario como un sistema de adminis-
tración del fármaco. El envasado externo al envase pri-
mario, conocido como envasado secundario o embalaje,
proporciona sobre todo la protección física adicional
necesaria para garantizar e.l almacenamiento y Ja dis-
pensación segura del preducre hasta el momento en
que las grandes cantidades se se-paran en unidades indi-
viduales o especificas.
EL ENVASE COMO PROTECCIÓN
Aunque codo runción del envase tiene su propiu impcr-
tanciu, lu protección es casi siempre ti factor tnia~ cri-
tico, ya que de ello depende la vida útil tot~l del pro--
dueto. El plnneamienro de la cuestión •(protec-ci6n
contra qui!?• permite obtener una lista completa de
pc:ligro1) potenciales, muchos de los cuales se cítonin
m:i-!I adelante. No se id~nti6cacin según un orden con·
crctc, yo que los que afectan :1 cado producto vurian
t:QO~O sn número ecme en importoncin y oborcan desde
los factores clin1óticos a los mecánicos, biológicos y
qoimlcos.
555
 DISEÑO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMAC~UTICAS
Peligros mecánicos
Las alteraciones físicas o mecánicas pueden ser secun-
darias a los siguientes factores.
Daffos por golpes o impactos
Este apartado implica una manipul11ci6n tosca que pro--
duce uno dcsaceteración nipida (caída, impacto). En
general, los golpes pueden reducirse o contrarrestarse
con distintos tipos de almohadillado, limitación del
movimiento, manipulación más cuidadosa_, etc. Sin
embargo, conviene señalar que el envase o el material de
envasado pueden alterarse antes de alcanzar la fase
de producto envasado.
Compresión
Una presión o uno cnrga superiores pueden distorsionar
y nplasrar el envase v altcnar el producto Que contiene,
ISI nplastarniento de un cartón puede impedir la venta
de un producto incluso aunque tste no haya sufrido
daño alguno. S, bien es más probable que lo comprc1i6n
se produzca al apilar los productos dwantc su almace-
namiento o su transporte, en el que la vibración es un
peligro añadido, también puede ocurrir en otras situa-
ciones (p. e¡ . .t ni colocar el tapón en J-3 linea de produc-
ción, cuando el usuario lo lleva a su casa, erc.).
Vibración
En la vibrucién hny que consideras- des vnrinblcs, la fee-
cuencla y In arnplitudt que pueden ser muy variadas: por
ejemplo, un cumién puede producir reboces de 0-50 mm
hasta L 20 Yt:CCS por minuto, mientras que la vibración de
un avión puede tener una amplitud extraoedmariamente
bajo, pero una frecuencia muy elevada. Coda uno de estos
factores puede provocar distintas formas de altcnu .•;ón del
producto, el envase o ambos (los componentes del pro-
dueto se pueden separar, los tapones de rosca pueden aflo-
inrse, las eriquems o la decoración sufrir rozaduras, eec.).
Abrasión
Aunque se debe tanto a formas regulares como lrreguJa ..
res de vibración, se cita aparte de ésta porque puede
nfcctar a la apariencia vtsucl del producto o d<:l envase,
por ejemplo, un trasco rectnngular puede moverse h:aci:1
arribo y hacio ob:110 y de un lado o otro dentro de uno
caja tic cortón. En las mi~m:u circunstancias, una bote ...
lla n:donda puede, ademas, rotar, Véase Peligros qurmi-
cos, rnás adelante.
Punción o perforación
Los objetos afilados pueden penetrar en muchos mate-
rtales. Ello puede suceder también en cualquier fase de
la fabncación, desde el suministro de material básico al
556
envese acabado. Uo almohadillado adecuado y la resis-
rencia a la penetración ayudan a reducir estos riesgos. El
m.al control de las grúas elevadoras de los camiones
conlleva un peligro de puncién.
Peligros climáticos o ambientales
E.tos peligros pueden hollorse soemprc pr<S<nu:s o ser
es pcabcos de un amblen ce local concreto. Aunque térml-
nos como ártico, antártico, templado, tropical y subtropi-
cal cubren las condiciones climáticas, las condiciones
adversas pueden producirse en cualquier circunstancia
como, por ejemplo, en un congelador -19 a -22 "C, en
un aseo o en una cocina, en los que las condiciones son
a veces peores que en muchas regiones tropicales, si el
producto está expuesto a bombillas de aleo voltaje o se
encuentra en un escaparate, se almacena cerca de con-
ducciones o aparatos de altf:toción en la farmacia o en
el domicilio, cte. Por c.3010, los peligros clim3ticos son los
siguic:ntc:s.
Humedad
La humedad, m forma de liquido o de vapor de agua,
puede producir alteraciones liste11S (p. ej., pérdida de bri·
lle, ablandamiento, endurecimiento, erc.) o químicas
(hidrólisis, efervescencia, etc.). También puede actuar
como porredor de OITOS concaminantcs. Algunos materia-
les (enrre ellos todos los plásticos) son basca cieno punto
permeables a la humedad e incluso los capones de rosca
que parecen formar un buen sello pueden dejar pasar
ci-.:-rtQ cantidad, dcpc,ndicndo dd medio de sellado. cl par
de conión, b hnmog,<neidad y forma de la superficie de
sellado, <l t•m•ño del oriíicio y el :irc• eireunfereneial del
envase, cte. Hay que insistir en que la pérdkla o p.nancaa
de humedad puede ser criuco para •lgunos produ<.ios.
Temperatura
Las temperaturas extremas (frio o calor) y los cambios
de remperarura pueden deterioru.r el producro, el envase
o ambos. Aunque las temperaturas más altas suelen pro-
ducir- un efecto de aceleración, a veces se observa que el
deterioro aumenta ~ temperaturas mas t>:a1as {p. et., algu-
nos ptastieos se hacen más fr.igilcs y se agrietan). Una
temperatura etevada combinada con una. HR alta pro-
ducen un efecto de ducha cuando la 1<1nper21ur2 dismi·
nuyc lo 3uftclc.n1c como p::arn que :)C 1lc::ancc el punto de
condensación. Lu contaminación Por humedad ltQUlda
tiende: a í.1ctlitar el crccamenrc de mohos y bacterias.
Presión
Las diferencias de presión aanos.ienca suelen conside-
rarse peligrosas p:ira los materiales transportados por
vin aéree en aviones no presurizados. En los aviones pre-
surizados, la presiün es similar a b de una altitud de
alrededor de 3.000 m sobre el nil'CI del mar; por unto,

13 diferencia con respecto al momento del despegue es
de -0,25 bar, Los productos envasados en fiíbricas situa-
das al nivel dd mar y enviados 11 regiones monrañosns,
o viceversa, cxpcrimc.ntan cambios similores y osl, los
pruductes íabrkados en Johannesburgo, Sud:l(rica, u
2.000 m, y enviados a Durban, situada 111 nivel del mar,
se ven expuestos a una presión poSiliva y, probable-
mente, a un cambio de temperatura.
Luz
Las longirudcs de onda de la luz S<: extienden desde la
zonu UV a la infrarroja pasando por la visible. Aunque I•
radiación UV es una fi.u:ntcp0,enci:1l de alteraciones foto-
quimicas, las modifte11cione1 producidas no s1~mprc son
visibles. Los ma1trialcs de cnvasado pin111dos o decorados
pueden suírir también cambios de color (el blanco puede
tr.msformarsc en amanllo, los colores mds oscuros pueden
aclararse)y este cambio puede 10=• como una •cual de
qµc rnmbtén la cfic:,da o la oorencia del producto han
sufrido.Aunque: es posible t.iim.inarel efecto de l.i lui uti-
=ndo materiales adecuados tales cerne látni.oas o papel
de estaño,etc., wnbicn 1!1 opacidad,el color o ambos pue..
den reducir la penetración o actuar como filtros paro
determinadas toogirudes de onda. El uso adicional de
materiales que absorben la radiación UV en los plásticos
limit3 asimismo la pcnCU"3ción de los rayos de luz en el
tn\.'3:SC. Co~ne indicar tambieti que muchos productos
estén protegidos duntnre un:a gmn pone de su vida útil por
cartón, emba.l:ajc cxt~ etc. Por U1nto, es posible que In
prou:cción sólo seo nca:sana duran« el cono peoíodo de
cxhibw:ión O u:;o en d que se produce, e:xposiciC>n a 19' luz
Gases atmosféricos
Estos gases soo d oxigeno, el anhidrido carbónico, el
nitrógeno y los demás gases presentes en e] aire. El peli-
gro más evidente es el de la oxidación provocada por el
oxigeno. Sin embargo, el anhidrido carbónico puede:
modificar el pH (soleciones no ~ntponadas en envases
de plástico, sobre todo de LDPE. que es relativamente
permeable al COJ, provocar la precipitación de algunos
productos o causar ambos efectos, U proporción hnbl-
tual de pcrmcación de tos g3Scs comunes u uuvé:i del
pl:istico es de 1 :4:20 para el nitrégeno, el oxígeno y el
anhídrido carbónico, respecrivamente, siendo por ramo
m>)"Or la permeabslídad del úhimo.
Los gases olorosos o los ingredientes volatilcs asocia-
dos a perfumes, sabores y formulaciones del producto
pueden entrar o salir :a través del envase. Si un pro·
dueto pierdeel ingrediente \."Ol:itil que le da el sabor, éste
o el olor podrán hacer-se desagradables.
Contaminaciónatmosférica sólida (partículas)
Las particulns pueden estar en la atmósfera o ser trans-
porradas en eHs. En casi todos los plásticos, aumenta por
efecto de In aU'3cci0n electrostárice en condlcroncs de
ENVASES Y ENVASADO
sequedad, pues las: cargns eléctricas amen o. has panícu-
los del aire arrnosférico. La presenein de partículas
incremento inevitabtemcnt« el riesgo de contaminación
mlcrobiológica.
Peligros biológicos
Microbiológicos
Existe una tendencia general a mejorar el control micro--
biológico de todos los productos, lo que si¡nifiat que
los materiales de envasado deben estar al pñncipio razo-
nablcmenie limpios y que, cuando ~ combinan para
formar el envase definitivo. hny que limitar en lo posible
cualquier nueva contaminación. En el c:110 Je los pro-
duCL08 esrérítes, el envase y su oerre deben mantener un
sellado cuyo eñcacln frente a 11' cntnde de m,c:roorga..
nlsmos (bacecnas, mohos y Jcvndums) sen del 100%. El
paso de levadoras e~ crittcc pnro los productos que con-
tienen aaúcaecs, corno los jatabcs. ya que pueden provo-
car su fermentación. Los mohos también pueden crecer
en los materiales derivados. de lo celulosa, como el papel
o el cartón, en condiciones de humedad.
Otras formas de infestación
Igual que sucede con los alimentos, otras formas de
infestación que pueden conramlnur o los productos far-
macéuucos son los ataques de in,ccrn~, termlms, gu38-
nos, roedores y cualquier otro tipo de cont:a.n1in1ntc
relacicnndc COI'\ pájnros o onimnll-s. Aunque es rnés pro-
li;\nhl,• 111u• sucednu cunndo el control de l:is cond1ci<>ncs
hi¡iCnicas y de limpieza de los domicilios no son bue-
nas, este lipo de infestaciones pueden plantear prcbte-
mas a veces incluso en Gran 8CC"t"Odn.
Riesgos de robo y adulteración
El robo, como flaqueza humana, es en sentido amplio
otro peligro biológico. EJ ejemplo del envenenamienre
de Tytenol en 1982 obligó a prestar mayor atención a la
necesidad de que los envases fueran resistentes J.
In manipulación, Antes de que ocurriera, se utilizaban
va, tos ripos de seHo:1 para indicar ,i alguno conodad de
producto habia sido exrruida <> sustituida, m:i.s que
cerne slstemu dc protección <..'C>Olffl lo oduJreración deh ..
beradn. Los sellos de seguridad, un termino posible·
mente preferible para uludir a los signos de manipula..
ción, se ulilizan n1ucho en lo! productos f~rm~cc;ulicOS
co1no método p:lta mantener y aumentar la confi:inz:a
del usuario en el producto y en el cavase.
Peligros químicos
Si bie1\ la interacción quíntica.1 como inh-erente a la for·
mutación que es. ,10 puede e\1tarse 1nedinnre la sclección
del e1'lvesc {::i menos ~ue se asocie a un intercambio enrtt
el producto y lo arn16:1tc.!ra ext.:rna), el riesgo pr1nc,pal
557
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
depende de In interacción o la incompatibilidad entre el
producto y el propio envase. El estudio de la compatibili-
dad debe ebnrcar a lodos íos ínrercambics que puedan
producirse entre el producto y e) en\1$SC y viceversa, Este
intercambio puede depender de interacciones o conrarni-
naciones, entre las que se encuentran emigración, absor-
ción, adsorción, extracción, corrosión, erosión, etc., en hu
que pueden perderse o añadirse ingredientes. Puede ideo·
tificarsc por cambios organolépricos, aumen1·0 de la toxi-
cidnd/efecto irrlraore, degradación, pérdida o g:an.:ancia de
eficacia microbictda, precipitación, opacidad, turbidez,
cambio de color, modificación del pli. etc. Además, otras
influencias externas pueden catalizar, inducir o incluso
anular los alteraciones químicas.
A continuación se describen alguno$ ejemplos de
lnreraccién qulmica entre un producto y su envase y la
conc.amina.c:ión rcsuhnnte.
l. En ocasiones de ptoducc adsorción de sustancias
qulrnicas 11 los superficies del envase. Así, se han
observado pérdidas de EDTA y de determinados
conservantes (p. er., cloruro de ben1.aJconio,
riomersnl y otros mercuriales).
2. Los conservantes m6s volátiles, como clorbutol,
fenol o 2 ..fcnileranol, se pierden con bastante
rapidez a través del pohtcno de baj1 densidad,
tnn10 por absorción como por eveporacién en
superficie. Cuando se añude una cobcrrurn externa
impermeable al conservante, la perdida suele
reducirse a cantidades reladvameme bajas, por
ejemplo menores del 10%.
3. Otros ingredientes con acuvidsd de superficie Que
forman parte de muchos plásticos pueden penetrar
en el producto por disoluc16n, abrl.SJÓn de la
superficie, ele. En1rc: t:1101 se encuentran
aditivos nnriesráticos, odi1jvos de
dcshzarnlcnro, aditivos anddcstiz3miento,
agentes de desmoldeado, age.ntes antibloqueo,
lubricnnres, t.:IC.
4. Cuando las soluciones alc:11inas de au·:11os,
cu.rtr:icos, cloruros y salicilatos se almacenan en
envases de vidrio, pueden desprenderse espieulas
d..: éstos. l'!llo sucede Q veces cua.ndo se introduce
1o1n \:I ooco~luvi: un ,.,idrio enredo o incl\&$0 nvurro
en presencia de ulguno. dé estos salt.-s alcalinas.
5. Pueden producirse nlteraeiones orpnolcpucns
dcbidus ,1 In pcrmcación de su.stanci:a.) volátiles
u olorosas o través de matcriole5 pli·.st¡cos, por
ejemplo disolvenrcs de las tintas de impn:sión.
FASES EN EL DESARROLLO DE UNA
COMBINACIÓN ENVASE-PRODUCTO
Fases de desarrollo
El hecho de que no pueda existir rungun excipiente íar·
macéuuco, principio activo o producto intermediario o
558
acabado sin un envase significa que el conocimiento del
envase utilizado es imporranre durante todas las fases
del desarrollo de una forma farmacéutica, desde los
estudios de preformulación hasta la elección final del
envase. No debe hacerse una prueba de una formula-
ción sin hacer referencia al material de envasado, al sis·
tema elegido, el par de torsión del tapón de rosca, etc.
Tampoco debe ínrcruarse acelerar el deterioro usando
ternperaruras demasiado altas. Al igu3I que los produc-
tos pueden deteriorarse cuando se exponen a condicio-
nes aceleradas, los envases y los mareriales de envasado
pueden sufrir cambios similares, pOr ejemplo, los tapo ..
nes pueden apretarse y romperse (si son de plástico) o
añojar se y hacer que los cierres sean ineficaces. Por
tanro, se aconseja no exponer los envases a eemperatc-
ros superiores a 45 ºC y que, induso en estas condicio-
nes, no se superen los 12 meses, siendo preferibles los
Ineervalos máximos de 6 meses,
Con las modernas técnicas analiticas, cales como TGA,
DTA. oc. GPC, ose. HPLC. IR, uv. TLC. etc .•
tns mcdiñcaciones de los productos o los envases son
más íáciles de detectar y definir en cirminos de afecta-
ción real. 1'b.mbién conviene señalar que el centro de
interés se ha de,;plu.ado desde la identificación de la
pureza del producto :i la idcnli6cación y cuantificación
de las impurezas y de los productos de degradación que
en el pasado pudieron haber quedado sin idtndficnr.
Las técnicos nnalhic115 ahora exutenres permiten cunn-
titicar de forma completa dichas impurezas. Sin
embargo, el estudiante debe tener en cuenta que no
bas111 con confiar por eemptero en los llamado, méto-
dos ctenuñccs. También debe u1iliun(" la observación
scnsorinl del tacto, aspecto, rexrura, color, gusto y sabor
(en lo~ casos en que sc11 seguro), ya que ~Stas sencillas
observaciones permiten a veces detectar los cambios
untes de que se hoy• dcsorrollado cualquier procedí-
miento analhico.
Las foses que, en scn1ido ampho, se asocian 111 de ...
surrcllc de los envases son las si¡uicn1cs~
Preformulación
Er1 cQt.los los estudios de: preformulación se necesito
algunu forma de contenedor. Pór tanto, es in1portancc
conocer las lirnltaciones asociadas a cualquier conrectc
con el 1nuti.:rial de envasado cmplc.ado parn contener o
retener el matceial en estudio, meluso en ll.\s primeras
fose, do desarrolló del produeto.
Formulación del producto
Tanto las formulaciones como todos los compuestos
incermediurios han de manipularse en envases y han di:
conservarse. Por canto, es necesario asegurarse de que
todos los moteriales de envasado hao sido deñnldos y
que todo! los parámetros de 105 cn\11.SCS (par de fuerza,
sello térmico, ctc.) han sido idcnuficados, controlados y
documemados durante los esredíos de tom1ulac:i6n (todll.S

las partes de la buena práctica de laboratorio IBPLJ y de la
buena práctica de fabricacióo de fármacos [BPF)).
C<insideración de los materiales del envase
Es importante tener un conocimiento básico de todos
los materiales de envasado, de sus propiedades, caracte-
rísticas, etc., y de los procesos mediante los cuales se
!'a~rir-:.n y ~ tlftt!l"!lr,a.n como envases u componcnld del
euvase, as¡ como de la forma en que estos procesos y
otros posteriores afectan a sus propiedades. Así. la este-
rilización con óxido de eulenc puede dar lugar a resi-
duos de este producto y de eulenglicol y la radiación
gamma del polierilenc de baja densidad no sólo produce
una mínima reducción de su flexibilidad por formacién
de enlaces cnJZ.Odosmoleculares, sino que puede origi-
nar residuos de ácido fórmico y de formoldehldo.
Pruebas de viabilidad del envase
é11tu 1.11 la Í:iK cu ta que se examina el producto (prcfc-
rlblemente ta formulación seleccionada pal'9 la venta)
en uno serie dt envases posible:.,, en general en ecndi-
clones que oscilan entre, por ejemplo, -20 • 45 •e,
junto con al¡unas condiciones cicllcas que :abarcan la
goma de tempcrorura-humcdod. Conviene señalar que
no basta con hacer 111 prueba a temperatura constante,
porque en la prictico real codas las condiciones son
dclicas y, por tanro, vtriables. Además de las pruebas de
ntmacenemiente antes aludidns, también puede procc,.
derse a la inmcnión de los envases o de sus componen-
tes, si son de plástico, en el producto o puede utili2am
uno siinulación (p. ei., una prueba de tipo exteecavoj.
Las pruebas exrracnvas son obligatorias, en general,
para los plasricos utiliudos con los productos inyc:au-
bles y oftalmológ;cos. Todos los materiales empleados
en estas pruebas deben recibir unn especificación provi-
sional y ser objeto de un control completo {pruebas de
control de calidad más rigurosas) antes de ponerlos en
uso. Las pruebas de viabilidad suelen extenderse
durante I a 12 meses y el intervalo mínimo habitual
antes de tomar la decisión de seleccionar un envase
determinado vaña de 3 a 6 meses. Sin embargo, tas
decisiones tomadas a partir de las condiciones acelera-
das son 3 veces dificiles de interpretar, ya que un fracaso
relativo obtenido a, por ejemplo, 45 ºC o en coodicionc::s
de ciclo intenso, por ejemple 15·37 ºC, humedad rela-
tiva (HR) de 50 al 90% en ciclos de 12 horas, no signi-
fica necesariamente que el envase {-O el producto) fraca-
sarán en condiciones climáticas más realistas.
Pruebas formales de estabilidad
Una vez diseñada la combinación envase-producto que
se considera adecuada, puede procederse a la realiza-
cion de. pruebas form.alca de carnbilldcd poro. decidir lo
vida útil. Las condjcicees de las pruebas fueron estable-
cidas por la l1uu,w1io1tal.
Q,,,fo-reTlc-e011 Hannmu:mtOII y
ENVASES Y ENVASADO jt:J
adoptadas por los principales organismos reguladores
de Europa, EE.UU. y Japón. Normalmente, las pruebas
de estabilidad a largo plazo consisten en almacenar tres
grandes lotes del producto en cada tipo de envase a
25 6C y con una H R del 60%, mientras que el estudio
de estabilidad acelerada se hace al 40 ºC y con unn HR del
75%, analizándose las muestras a lo largo de un periodo
de 5 años con intervalos de O (inicial), 3, 6, 9, 12, 18,
24. 30, 36., 48 y óO meses. Lo, datos rc¡:i,trados se
envíana las autoridades sanitarias corno parte de In soli-
citud de autorización de comcrcializ.ación,
Mantenimientode la estabilidad
Cón!liste en repetir el estudio de C$t&bilidad de" Iorma
aleatoria en lot1.'1l procedentes de tu fabricación con el
fin de conñrmar que 111 vida útil no varía.
Quejas
E.a et método finul paro «>nLWlar et e::c1to del produi;;:,o y
el envase. l!n cierto modo, et similor o la vikih1nci:11
y registro de las reacciones ad,'Crsl! en cuamo :i. que el\
una garamla tanto pura la compañ1n productora del f~r-
muco cuino parn los personas que lo utili1.nn.
Par.1 todos lo, estudios onalíúeo:. y de envasado urriba
expuestos es imprescindible una prucbn tecnolóuic«
para comprobar tanro el produc,o como su envase. En
este cnpítulo ~e identifican algunos de lo, ~n'ilitís efec-
ruados. Mc:rccc la pena recordar lo, ~bjctivos cit:u.lo~ ul
principio, pues sin su cumptlmterno no habrá gnrRndo
alguna de que se ha logrado obtener un binomie pro-
dueto-envase de la caridad deseada:
1. Un producco especiñcable.
2. Un envase especificable.
3. Una serie especificable de procesos para controlar
rodas las operaciones. desde las materias primas al
montaje del envase final, pues ésta es, en Ultima
instancia, In base del control de toda la producción
futura.
Para conseguir estos parámetros especificables son
imprescindibles la cooperación y coordinación de la
práctica toralidad de las divisiones de la compañia, des·
tinadas 3 lograr el objetivo final de un producto satis-
factorio que sea eficaz, seguro y rentable. Por canco, el
envase debe ser liceralmencc el portador de fa imagen
del producto desde su concepción hasta su utiJiución.
SELECCIÓN DEL ENVASE
Factores que influyen en la elección
del envase
Antes de seleccionar un envase y conside.rar la impor ..
tancia de los disdnres peligros, es necesario redactar un
559
n:swnc:o breve, pero COO<X'mudo, que tome en consr-
deración el producto, e! mercado. el sistema <le distribu-
ción, los lug:,ra de fabriac,on y erros aspectos que se
tratarán a conr1nuaci6n.
El producto
Los d<tallc:s ckl producto deben mclu,r las caracterísd-
ca.s fisicas y químicas de lA entid~rf l"~rnucológico, lo$
excipientes y la formutacién, También deben cubrir
codas las vías posibles de dc.::terioro o degradación, la
posología y la frecuenciade admmismación,el modo de
administración y el tipo de paciente (lactantes, niños,
adot«cmtes, adultos. ancianos, personas déb1la, ete.),
todo lo cual puede mRuir en el enilo del producto y el
envase y en cualqwcr d<tall< de con crol por pone de las
autondades. T1mb1cn el hecho de que el uso del pro-
ducto sea estacional o se extienda a lo !;irgo del año
puede iniluu- en la scjeccsón del envase.
Etmercaao
Hay que- coruidcn.r los pm-ible:s canales de ,...enta, es
decir, dónde, cuendo. cómo y por quien $crA usado o
administrado (p. cJ , médico, dent,tta, enfermera,
pac,ente, etc.). Durante el d1sct\o y lo selección del
envese hay que considerar con gron cuidado dénde se
uul,nri. el producto (p. ei., consulta, domicilio, hespi-
tal), s¡ cst3 de,tinadu al mercado interno o a 1'1 cxpOrta-.
ción, la cantidad por envase y las ventas previstas du-
rante el lanzam,cnro inicial y momentos posteriores.
El sistema de distribución
El 1i1stcm1 de d1stnbuc1ón ha de J>cnsorse con cuidado,
por ejemplo, n:nu 1J por m11.y<>r convcncionall\"Cl\ta al
detall, vcnta.s chngidas o scltccionadas. La formo en que
un producto vuya a ser disuibuido puede ser més
importante " va dest:imdo a la exportación, ya que es
posible que, en estos casos, se utilicen medios de ua.ns·
porte más prim1ti,-os (mujas, burros, camellos) y lo.s
condiciones clJmiócas Sl:30 más extremas, sobre tocio si
no cxisttn lu11re1 de: almacenamiento inrermedros
(p. ei., almac-cncs oorruantK.). d1· ft)r1n:a qu11 el envio
eesulte expuesto dirc:c'tamcntc a la g,unosícr:i
Lugares de fabricación
Existen varias r.lwne.> que obligan a ccnstdcrar la ido-
neidad del lupr de í;abricacióo, por ejemplo, nu1:\'0S
envases, aumcnco de la~ ventas, meiorn del C,i\,\P, revi-
1K'1n del producto, un producto nueve, ere. tPucden
1comc1..:r,cla fobncacMJon )' el envasado di:1 produceo en
u, 1n.scalaaone1 cxatcnteS u son necesarios una nueva
,l.ant.1, equipe o N1f,c1us? En este 1.1Jti1110 caso, hay que
;om¡,,nn1r .. l tx:nefic,o rrot>.bl1.. 1..u11 c:1 cosee probable de
a a,-cnrur3. P« e,emplo, b oompl"3de unas mstalacio-
te:, tcrulmeme nuevas para la introducción de un pro-
;so
duao envasado en un proceso nsépríco o con paso final
por el aurod"'" Ka& más costosa que I• fabncaaón de,
uno forma famucéutica sólido o liquido.
MATERIALES DE ENVASADO
Lul lipoS, 10o <tillo$ y los siuemas de <n,,sado pu<den
dcfin1Ae en seeudo nmplio según el marc.rial utiliudo
pan su fabricación, por ejemplo, vidrio, plástico, m~,
goma, papel, erc., y por el proceso empleado en ta
misma, por ejemplo, moldeado por pr .. ión, moldeedo
de 1n)ecctón, etc.
Vidrio y envases de vidrio
El ,'ldno goza de groo prestigio como envase de pro-
ductos r1rmacéuricos1 pues ofrece transparencia, brillo,
facilidad de limpieza. cict"l't- eficn y eepeddo en caw
neeesano, gran velocidad de: mnnipulnción, buena ng, ..
dn y (aciliruid de apilamiento; además, y depcod,cndo
de la &elección del upo adecundo de vidrio, suele ser
lnertc. Sus dOl inconvenientes principales, la fra¡iJKfad
y el pao. K han ffiluado en parre gne,u a la a>b<riura
de 1.a superficie para aumentar In lubricacj6n y el ma)"Or
C'U1d.ado en el diseño. E.are último intenta evatar los
angulos ogudos y 1r11a de utilizor los radios adccuodos.
Los envases con revesrimiento o manguito de plistico
permiten producir envases de vidrio aún nllÍS finos. La
densidad dd vidrio s:uclc encontrarse entre 2.25 y 2,5,
m..-n:tn1 que la de •• mayvriu de toi ptasueos et muy
inferior• 1,S (la del PVC es de 1,4-1, .. 5).
Exmtn ll'CI upo1 bb,co• de 111drio: neutro (upo [),
v,dno ahzo trotado (tipo U) y vidrio calizo o alcalino
(upo1 UI y IV). Estos m111<rialcs pueden tr1nsformnnc
mcd,antc pn:s16n, soplrJdo en molde o dando forma a
una ,-=1u ck \ÓclnO (envases tubulares). Las compos1-
c1oncs t1picas de los vidrios de cipo J (oeu,ro) y de
tipo lll (c:ali2o o alcalino) son lassiguicmcs(f•bl• )6.1).
En c-1 opo 1, el elemento alcohno se elin,ina en &r0n
mcdda con óxido borico par.a ncutrulia.r tos 6'tldCK de
pow,o y aod,o. La 1cmperoruro de fusión•• movor en el
vidrou neucro (olrcdc'<lor de l. 750 °C) y lo •mpluuJ de,
CompOlielonH liplcas do los vidrios(%)
p-36.1
1
T,poI T'l)O~
s.. Ge·H IS&-75
Col 1·6 11-12
&carbonoso 7· 10 12,S·19
Ullldodl .......... 4-10 1·7
Ó>lido bórico 9-11

las temperaturas de tn1bajo es menor, lo que, junto con
el mayor coste del 6xido b6rico y la mayor probabilidad
de imperfecciones, hace que su precio sea de 2 a 3 veces
ma)'Or que el del vidrio calizo pan, los envases fabrica-
dos por el procedimiento de soplado-moldeado.
El vidrio de superficie ttatada (tipo 11) se fabrica tra-
taodo la superficie caliente del vidrio tipo Ill (calizo)
con dióxido de azufre, sulfato amónico o, en aJgunos
países, coo cloruro amónico. Se neutraliza así una parte
de los radicales alcalinos de la superficie, con lo que se
consigue que ésta sea más neutra. El proceso, también
conocido como su1furación o sulfaración, deja siempre
una capa superficial turbia (normalmente constituida
por sulíar.o sócltco), lo que suele obligar a lavarlo entes
de poder usarlo. El vidrio calizo (tipo Ul) es el más uti-
h:zado cuando 12 cxrncc:ión de iones mcúlicos :alcalinos
no es un problema par:1 el producto. El vidrio de tipo IV
tiene una composición sunilar a la del tipo W, pero no
puede gan1ntiurse el mismo grado de calidad. Todos los
tipos de vidrio pueden ser incoloros (cuarzo blanco) o
Amba.r y 103 dcmá:, coloro, por ejemplo el verde, ac
obtienen mediante uns f3bricación especial. Aunque la
mayoría de los envases de vidrio se hacen mediante e)
proceso de soplado..moldeado, los viales, las ampollas y
los tubos, que se fabrican -dandc forma, al vidrio
mediante !!I c:a.lcntamicnlO de una porción cortada de
una varilla de vidrio, tienen grandes aplicaciones tanto
en productos farmacéuticos como cosmérícos.
Metal y envases de metal
Los metales, sobre todo las 1:imlnas de cstano o olumi-
n10, se uuhuron mucho durante un uempo par:a los
envases ri¡1dos de comprmúdos, cápsulas, pa.sullas, pol-
vos e incluso productos líquidos. Sin embargo, una
parte importante de estos usos se ha perdido a favor de
otros materiales en los últimos I O años. Las guias flcxi-
bles ligeras de metal (aluminio, estaño y plomo cubierto
de estaño) se utilizaron mucho en los rubos colapsables.
Las guías finas de aluminio se emplean corno hojas
metálicas en combinación con otros soportes o películas
de polímeros selladas con calor. Aunque todos estos
usos de los metales aún perduran, su empico ha ido dis-
minuyende paulnunameme, salvo en 1:1$ láminai y aero-
soles. Además de para los envases, la hojalata, el alumi-
nio y 13.s aleaciones de aluminio se utilizan mucho parn
compcnenres 1uxiliarcs, como los cierres. Aunque hoy
se usan menos la hoJ:1la1a y dererminudos lipol de tapo-
ne, de rosca de aluminio, ta aleación especial de aJumi-
nio desarrollada para los cierres chapados y chapados a
prueba de robo se stgUen empleando sobre todo por los
recientes acontecimientos relacionados con la seguridad
frente a la manipulación,
La producción de cubos colapsables fabricados
mediante un proceso conocido como exrrusién por
impacto se hs estancado en fechas recientes, en pri.mer
lugar debido a la mayor utiliaación de rubos de plástico
y, en fechas más recientes, por la introducción de Jo
ENVASES Y ENVASADO
laminación de contrachupados rnúltiplcs, antes coooc:a-
dos como i•glaminado.s• . .En Gran Bretaña, los tubos
colnpsablcs se fabrican sobre todo con aluminio (liso o
barnizado), aunque unos pocos son de estaño puro.
Corno el alumin_io K endurece dur.antc la extru1ióo por
impacto (es decir, pierde flexibilidad y se hace más clás--
rico), los rubos han de someterse a un proceso de tem-
plado para garantizar que el metal será Ilexibte y se
podrii plegar y modelar. Si se consideran probables las
interacciones entre el producto y e! metal, podrá aña-
dirse un barniz protector interno, que suele fabricarse
con resinas de vinilo o epóxido, Como los ,·ubos de
metal tienen un hombro en el que existe un orificio
{sobre el que se colcca el tapón) y un extremo abierto (a
través del cual se introduce el contenido, tras lo cual el
metal se pliega y se rito), en rcnlidod tienen d01 cierro
y dos Arcos de sellado. M,entrns que el cxu«no de dis-
pcnsución puede scll11rte con un inyector ciego o un
tupOn de rosea para obtener un buen sellado, el me.tal
plegado es menos fiable en lo que se refiere a los pro-
duetos r116,riJu o con tendencia .a lo1. '-u1j3tacióo. f'o<
tanto, el pliegue puede mejorarse añadiendo 1.árex o una
banda de sellado por calor. Aunque también puede
variar el número de pliegues en el c:xt:remo de llenado
(p. ej., triple pliegue, doble pliegue, etc.), la mayor lon-
girud de rubo necesaria pan ello (p ei., 9 mm más)
aumenta el coste.
Para las pomadas oculares se utdi.c:an tubos con in)'CC-
rores alargados y un orificio de tamaño controlado. Cai1
todos los capones de los tubos de metal carecen de
rebaba, pues son de plbrico y se moldean en pohctiknn
o pollpropileuo Oex.iblca.
Plásticos y envases de plástico
Tiposy usos
En los últimos años se ha asistido a una g.ran expansión
del uso de los plásticos, habiéndose pasado de algunos
tapones terrnoestables y envases poco comunes (para
conos de mentol y barras de afeitado) a un extremo en
el que los plásticos son hoy un material de envasado
impcrtanre. Los plásticos que se utilizan ahora están
relacionados. sobre codo. con las resinas rermoplásrieas.
Los cuatro más banuos son el polictilcno (de densidad
baja, medio o alta), el cloruro de polivinilo (plnsli6e•do
y no plustiñcado), el polipropilcno (homopolimcro
y copollmerc) y el potiesdrenc (de apllcaclón genenil y
modlficndo por Impacto). Otros materiales selecciona-
dos $C utilizan en situaciones especificas p:.ro envases,
aparatos, componentes, rebabas o revestimientos. Entre
ellos se encuentran el nailon (PA), el arctlonimJo buta-
dieno esrireno (ASS), el esdreno acrilonitrilo (SAN), el
policarbonato (PC), la polisulfona, el cloruro de polivíni-
lidcno (PVdC), el polimonodorofluoreáleno (PCTFE),
el poliésrer (PET) y el pctireuañuoroedleno (PTFE).
Las resinas o polímeros de los plásticos poseen muchas
ventajas en cuanto a la elección del material y su grado,
561
 OISEÑOY FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
a los procesos de fabricación y decoración, a su amplia
selección en el diseño )' a sus propiedndes fisicas y qui-
micas, todo ello con un coste relarivarnente bajo.
Inconvenientes
en teoría, los plásticos parecen tener ciertos íneonve-
niemes, tales como lu posible exuucclón, las interaccic-
nes, 1a ncisorc1ón, la absorciún y la ligct-cl.l:f y \.01ui-
guiente mestabilidad física: además? codos eJlos son más
o menos permeables a la humedad, e] oxígeno. el anhi-
drido carbónico, ere. Le mayoría poseen atracción elec-
trostárica y permite.n la penetración de la luz, salvo que
se les añada un pigmento negro. Thmbién o uecesaric
tener en cuenta otras pc.>siblcs caracteristicas ncpÓ\''45,
como son:
1. Rotura por tensíóru fcnómeuo relectceedo con el
politeno de baja densidad >' determinados agentes
que provocan la rotura por tensión como los
humeetantes, los detergenres y algunos aceites
volátiles.
2. Con1parti,11e11tacid11 o cavitació,,: por la que un
envase muc~rra uno distorsión hacia dentro o un
colapse parcial debido • lo absorción de C'1!<S del
espacio vacío superior, por nbsorcíón que hoce que
el plástico se hinche o se forman concavidades
cuando se somete a una sesión de autoclave de
vapor.
3. FonnociO,,de mosoico: reticulacién superficial
que puede producirse sobre Lodo en el pobesurenc
y coe dcu~nninadat Sl•stnnri~~ '111imio!l (c.l
m,ristGtO de isopropilo provoca pnmero formU16n
de n1os::11ico )' después, un escodo de frugilidnd )'
dcshuegracién to1nlc-s).
4. Defectos de irnpresísin: algunos plásticos, como
las poliolefinas, han de recibir un tratamiento
previo para que la tinta penetre. Los aditivos que
emigran hacia la superficie del plástico también
pueden provocor problemas de impresión,
5. Poca resístenciual impacto: tanto ti
polie5tireno como el PVC resisten mal los
impactos. &ro puede mejorarse con modificadores
U.el i1up;.cLU con l,;OIUU Cll et l...l!I\V del pvlic!olllcov V
metil meracrilato buradieno esrireno en el del PVC.
Sin embargo, estos dos productos aumentan la
permeabilidad del plástico :;'JI que se añaden.
Lo mayoría de ~1~ efectos puede evitarse o reducirse con
uno u otro :;i\tcma. Un ejemplo Indusrrial Ilustrará este
aspecto.
Se n-.-c:011.Qba envasar una fonnulacien de ne:buliia-
dor nasal en un envase de plástico que se pudiera aptas-
tar y que pudiera conseguirse en todo el mundo. La
opción inmediata era un envase de políetileno de baja
densidad. Sin embargo, el producto contenía un sis-
tema de conservación volátil que se disolvía e11 LDPE y
que se perd.in por volariliznción, lo que inrnediatamerue
562
indicó que el envase expnnuble convencional no era
adecuado. Sin embargo, el envase de LDPE se intro-
dujo en una bandeja blister de PVC impermeable al
conservante volátil y se ;1.daptó con una IÁn1i11a despe-
jtable (también impermeable). Gracias n esta combi-
nación, la pérdid.a del conservante se redujo n menos
del 5% del tot31, es decir, la proporción soluble en el
LDPE y se logró que el conservante en el espacie aéreo
uct ulistcr ue p·vc Ue:i1118 a un punte de cqulllbrlo
entre el producto, el LDPE )' el espucio aéreo clrcun-
dame,
Aditivos
Corno lo• pló,ticos si~cn siendo motcriol~$ rctaríva
mente nuevos, los utilWIJ\h. parJ sctccionee uft~1l1nuló-
gicas y productos Uaycct.ablc-s han de pasar por un pro-
ced imicnto de extrecctén especifico. No obstante.
también es importante conocer cuáles son los compo-
nentes que pueden encontrarse en u11 rnater ial plástico.
Estos componentes pertenecen a cuatro carcgorias- el
polímero, los residuos asociados 3) proceso <le polimeri-
zación, los nctuivo"i (componentes añadidoa paro medí-
ficar el plástico en un scnddo dodo) y cualquier susran
cio que oyudc •I proccsamiemc 0•• que se utilizan poru
facilitar cualquier porte del proceso). La Hsru de r,,,i-
duos, aditivos y ayudas al procesamiento vuriu según el
plástico de que se cru1e. Los polietílenos naturales sue-
lcn tener pocos residuos y es probable que sólo canten ...
gan cantidades pequeñas de anrioxidarue. Por Otro lado,
«:I cloruro de pclivirulc contiene siempre un estabiliza-
tinr pílr:1 limir:1r ln tlegr:1d:1ción asociado ni procesa-
miento con calor,
Los residuos, ttditi\~ y ayudas al procesamíente que
pueden utilizarse y, por tanto, que: pueden extraerse de
un plástico son:
Residuos de monómero Antioxidantes
Catalizadores Agentes de desmold<udo
Aceleradores Lubrlc::intcs
Oisolvl.!ntc:s Esuibilizadorcs
Extcniorc:s ColoMlnLcs: pigmentos
Rellenos )' t,int.:~
AUic1vvs ,le;: J1:~llta1111CJ,1v Ohu1quc-..1.úvrc$
Aditivos antidcslizamiento y opacíficanLes
Agentes antiescáticos Absorbentes de luz UV
Agenres antibloqueo Ignífugos
Plastific~dorcs Agc.ntes que i1npiden
/\gentes liberadores el paso de la luz
Modiftcn,lorcs (p. ej., negro
E1l"1ulgcn1c:s de cnrbón)
La n1nyoria d~ los pl.istiC\ls 1jc:oe súlo Jlgunos de los
con1ponentes cil!ldos. Sin embargo, vari:1s propiedades
de los pl::il)ticos pueden ntodifiC!l.l'Sitdependiendo de los
aditivos que s.e utilicen; por ejemplo} los rcUcnos, como
la riza o ~I cnlco, pufde.i, :iumenta.r la per111eación por ln
hun1cdad.

Fabricación de plásticos
A diferencia deJ vidrio, los envases y componentes de
plástico pueden fabricarse mediante un gran número
de procesos, como el moldeado por inyección, el moldea-
do por soplo de inyección }' extrusión, el moldeado de dis ..
tensión por inyección y soplo de distensión de extrusión,
la termoformación, el proceso de formación de frag-
memos (Sf'P), el molde de reacción de inyección (RIM)
y la formación con presión en fn.1c sólidu (SPPP), wdos
ellos relacionados sobre codo con las resinas termopláa,
ticns. Los diseños, velocidad de moldeado y coste varían
según el proceso elegido y el número de moldes, es
decir, cavidad único o n,l,lliple. Con indepcndcncin del
proceso, todos las operaciones de moldeado funcionan
como un ~icloo en el que ha resino bósicu se calienta, se
ablandn, se le da forma en uno o varios moldes y se
enfría a una temperatura o la cual el artículo puede
manipularse sin alterar su forma. Lo práctica totahdad
de los plásticos se retraen durante él proceso de molden-
do/enfriamicnco1 fenómeno que hay que tener previsto.
Ttns el mcrdeedc, el plásuco puede decorarse o impri-
mirse mediante otra amplia gama de procesos, tales
como serigrafía, impresión offset seca, estampación de
colorante e-aliente, la impresión por cliché o tampón>
tlritri,uagc, letmset o etiquetado con etiquetas termosensi-
bles, autoadhcsívns o de papel liso, usando un adhesivo
especial. Cuando el material plásdco se va a utilizar en
contacto con un producto Iarmacéurico, es esencial
conocer los procesos: tanto de fabricación como de
decoración de dlcho rnarcrial.
Papel y cartón
El uso de materiales de papel (fibra de celulosa) sigue
siendo importante en el envnaudo farmacéurico, aunque
este material rara vez se utilizo por si mismo corno
envase primar¡o. Sin embargo, la lista dé usos del pa-
pel abarca las etiquetas, calas, bolsas, embalajes, ban-
dejas para envases rerrácriles, capas de cartón para pa ..
ters, etc., así como las combinaciones de papel. plásríco y
lámínas que se estudiarán por separado. El cartón se
utiliza en un elevado porcenrnje de produccos farma-
céuticos por disrintas razones, come aumcnrar .:1 Urca
de cxhibició11, <.:unseguir que los productos expuestos
queden mejor apilados o inrroducción de prospectos que,
de otro modo, serian diticilcs de adosar a muchos envases.
El cor1ón proporciona también protección flsica, sobre
todo o artículos corno loi rubos merálicos cotepsabtes.
Por 101110, el cortón forma parle del cnvasndo Iarmacéu-
taco trudrcicnnl. Los envases externos de cartón, tanto
lh,o como corrugado} también tienen amplias uplicacio-
nes en el caso de envíos voluminosos.
Las películas de celulosa regenerada (cornerclatizadas
con los nombres de Cellophanc y Rayophane) siguen
utilizándose para la envoltura externa tanto de cajas
mdividuales como de colecciones de varias cajns. Sin
embargo, están siendo sustituidas en gran medida por
-
ENVASES Y ENVASADO
película; de polipropilcno orienL~do. Aunque las pro·
piedades protectoras del papel, incluso el encerado,
frente a la humedad son relarivamente escasas, tanto cJ
papel como el cortón se utilizaren mucho en envases
primarios (pomadas, cajas de píldoras y comprunidos),
sobre todo para operaciones de reparto.
Películas, hojas y laminados
El desarrollo de las películas de pltlsrico (desde princi-
pios de la década de 1950) como oltemativa a 1• pellcula
de celulosa regenerada basado en lu VÍ$COI,• y el pruc...o do
h11nin11c16n de dos o más l:\Jninas ,tleccionada~ .1 pan1r
de películus, recubrimientos de ectutose, 1am,nnt y
paptl, hace que el nlunc-ro de la3 di,tantos ccmbínacíe
nes no cese de crecer. Los matcriolea Uenen dhH.iot:;i,
funciones, como sostén, barrera, sellado por calor u
dccoraclón. Por ejemplo, el pope! suele ser un la1nmado
de sostén sobre el que puede imprimu-se íí.c1Jmente:
par.a obtener un aspecto decorativo. Las hojas de alumr-
nio, inG:luoo en loo rubos mi~ finv~ (wlu e Loúu cuando
se laminan o se cubren con una láotina de plasnco), son
las que proporcionan las mejores barreras, alto que ni
siquiera logran los plásricos m:ii impermeables. l..a
metalización, un proceso relauvameme nuevo J)()r el
que se depositan partículas de metal sobre una iupcrfi-
cie 1'11 vacío, puede mejorar de manera importante las
propiedades. de barrera de un material, aunque no se
aproximen a la de la hoja purn. Las proph:d:i.des reílec-
trtntes. tanto de la mctulizacíén como de la hoJa pueden
ai'\adirse aJ atrac:,ivo decomtivo de un envase, Los phi¡ ...
ricos, tanto en pelíeulus corno en cn"oltur:as, pueden
usursc para decoraeron, por su nexibilidod, por ,u~ dis-
cinto$ propiedades de barrera, por la posibilidad de ter-
mosellado, por su transparencia y cerne protección de
otras láminas en la laminación.
En lo que se refiere al costo, los matcriaJes mis eco-
nómicos que; pueden utilizarse para envases de banda,
sobres, envoltorios, etc:.• son papeVplástico (p3pcVL.0PE
o papeVPVdC) o laminados sencillos do película de
celulosa regenerada y revestida o de polipropi!coo re-
vestido. Aunque, en general, el costo aumenta a medida
que- Jo hace el número de láminas, las técnicas más
modernas corno la coextrusión, en la que varias Iéminas
de plástico se exrruyen de manera combinada, pueden
producir lnminaciones completas más baratas que 1:as
obtenidas mediante encolado indl\ridutal. No ob1i1:1ntt,
el encolado individual sigue: siendo csc:ncinl en has 13.mi·
nn.s que contientn popcl y horas de mcr,al, debido a la
impo:i:ibilidad de .::<truir c,ros n1alcriah.'1.
Loi usos dt: lait pclicuJo, y 1:iminacioncs di: hoj'1s wn
nurt1crosos, pvr ejemplo, sobres, !\.ellos de diafragn1a
para frascos, envases de bnnda> e:ovolru.ras de tlu,o y
forros pnra cajas, ya fijos (p. ej., cajas Cckaraincr
y Her1nctct), ya como sistemas de botsait separad al> den ..
rro tlr ri,j2.t y 11QbNs. Codo. WlQ de cato3 1i~ci..n1~ 1,.tuct,lc
uciJiznrsc con difercn¡es inatcriales o combinaciones de
materiales y por distintas razones. Por eje,nplo, un
563
 DISEÑO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
C-O\-.&SC blister consiste en una bandeja termoformada
ron una cobertura de cartón, pape1, hoja o película con
un revestimiento que puede fijarse fuertemente n la
bandeja y actuar tomo material para empujar a su tra-
vés o pan desprenderlo con ti fin de acceder al come ..
nido. La porción termoformable, es decir, la bandeja,
puede fabricarse a su vez con un solo material, por
ejemplo pchesureno, cloruro de p()hvinllo, poliéster,.
CU.:., U WU WI.I corubinaclén, por ejemplo rVC rcvcsddc
con l'VdC, PVCIPVdC'JPE/PVdC/PVC, PVCIPCTFE
(p. ei., Aclar).
La operación de termoformación censaste en el depó ..
s,10 de un• 14m,no de plástico caleruado y ablondodo en
un molde enfriado y puede hacerse en el \1'3CÍ01 con pre-
sión atmosfl!'ric-.a poshlvn, mccániesrnenre con un ero ..
quel o con una combinación de C\tOS métodos. Ln
incorporación de un lámina de aluminio mds e;rueso o
la malla básica para obtener una combinacién de nailon
o polipropileno/40·50 µm/PVC o polierileno permite el
moldeade en frío, con el que la malla puede estirarse sin
sufrir perforaciones. Escas bandejas, llaaud~ hojas c;on
sopladuras, pueden proporcionar un envasado hermé ..
tico cusndo se cierran con una lárruaa de alurninio e
impiden casi totalmente ~I inrercambio de gases entre el
produao y la atmósfera circundante. .En los envases de
banda, este tipo de protección se consigue asimismo
con el uso de un laminado que contenga papel de alu-
minio. En ambos casos, o bien se estira el laminado
de aluminio para insertar una unidad en cada •zon;i. de
ampolla, que se sostiene contra una depresión del ro·
dillo de rermosellado, o bien se distiende previamente la
7''"~tfr ltt :ampoll.:1 :ante>,:: <le" c1ue alcance la posición de
engranare deJ rodillo de termo.sellado. En todos los
euros, 1:. ampolla o pocillo deben haber sido edapmdcs
al producto a que se dcstlnnn para poder operar con la
méxuna economía de matcriül y 1naqu.anari21. Él voíu-
men y lll superficre de las bandeias blister dependen en
gran mcdid1 del producro y de la máquina y aunque o
veces resulte pcictico introducir las unidades en pocillo)
o ampollas más grnndcs (con un costo adicional di:
matenal ~ qut:%6, un mayor tiempo de producoón), suele
ser 1n1p0Slbkreducir el t:.1n1orlo de los envases sin correr
riesgos tecníeos tales corno que el producto se pegue :,I
recesdmiemo de papet de aluminio en una ban&.i.t1 blister
o que el pocillo se perfore en un envase banda, cte.
Tanto k>s envases blister come los de banda parecen
ofrecer un grado razonable de resistencia 3 los niños,
sobre todo cuando los materiales son epecos (opinión
basede en imoxicacicnes o accidentes reales registrados).
Componentes de goma
Los componentes de gema proceden de fuentes natura-
les o siatéricas, L1 gema se utiliza sobre todo para cerrar
productos estériles (acuosos u oleosos y sólidos lioflliaa-
dos o en polvo). Aunque ln goma natural esta siendo
susuuuda por la suucdca, ofrece algunas ventajas en lo
que: se refiere al sellado {ínyeccioncs de dos.~ n,últip1t!~),
564
la fragrnernación )' 13 nucleación (términos relacionados
con las pardculas que se crean al pasar una aguja a uu-
ves de la goma), aunque estas propiedades se deterioran
con et tiempo, I<» pa,os múltiples por autoclaves, Ja.1
sustancias extractivas, la humedad y los s.•~ y la abscr-
ció11 de los :sistema~ de conservación. Los gomas s,nté-t1-
C8S tienden a 1nvcrt1r todns lntt propiedades oludidn~ y
algunas formulaciones acruates vuelven 11. usar, de
hecho, la goma natural ccn el Ii11 J~facilila.r lv~ ~ic.tt'ó'll
repelidos, ha ú:agrru:ntQc:i611 y la 11u1.:lcac.16n. No obs-
rame, l:a mayoría de las f'urrnuh1cionc, de gonla son
baliiUl.ntc complejn, y pueden contener uno o var1os de
los oecnu,, slcu1cn1c,: de vulcanízación (muchos de ellos
deri,iudOti: del uufre), aeelerudoree, tihro$, :aic;trv:ridoreit,
pigrneruos, an11oxid.antcs, lubr1cances, ablandedoees o
ceras.
Los upos pnncipatc, de gomas utilizodos en los pro-
duetos farmacéuticos son Jo 2on1u narurwl, el neopreno,
el nhrilo, el buulo, el ctorllbuulo, el bromooerito y la
silicona, De ellos, el m:i., caro es la sihcona y aunque es
el mii;. incrtc1 es f3cilmente pern"lcablc a la humedad y a
los gases y absorbe determinados con~rvanrcs_
Co,no se 1ndtco antes, es probabJc que lo:$ compo-
ncnt.esde la gam.a tcngao más aditivos que }os plásticos,
por Jo que se comprutban mediante los mismos proce-
dimie11tos ex.uactivos y de contacto con el producto que
aquellos antes dt utilizarlos con producros inyectableso
para uso IV.
Us iuntas de gom3 se: uulizau tan)biC:n en los iicroso-
les y en los sistemas de botnbeo con rnedidores de dosis.
CIERRES
Funciones de un cierre
L..as funciones que puede desarl'ollal' un cierre son:
l. Proporcionar un sellado lOLahncntc htrmé11co. llit...:
es un cierrt que no pi:rn"liLe intcrca1nbio alguno
entre el contenido y el extetior del envase, como
sucede, por ejemplo, en una u111polla de ,.¡drio.
2. Prop('lrcion3r un !iCllndo n1icrobi0Jóg,co cfeetivo;
por ejemplo un capón de gorna con una coberrura
de metal. Como la goma es nlg:o per1ncablc o lg
hu1ned3d y a los gases, el sellado bacteriológic;o
puede nt> ~r c:structuraln"ltnLI! bcrmCtico.
3. Proporcionar un sc.lh1du eficaz aceptable para el
producto; por c;cmplo un cicm:: que f"IO sea
ht:rn1ético ni ofrezca una g~r:inti::i total CODU'3 d paso
de bacteria~~ resulte adecuado para d producto.
El logro del 4S4!llad~ depende a menudo del ntarido.j~
ei-1,re un rna.tc!rial duro y otro 1nas blando, más clastico.
de manera qui: el primero h:ig:;1 un:l Jn"lpresu.'il"I t1s1c:1
sobre tl segundo. Al d.JSeñar un cierre hay que tc:nc:r en
Ct.1t:nLa Jos a.spc:Cleko sigui...:ntl.!s:

l. Debe ser reslstente y compatible con el producto y
con el espacie producto/aire. El contacto
BE-producto variará segun lu poslción del envase:
hacia arriba, hacia abajo, de lado, contacto
inrermitente durante el transporte, movimiento, etc.
2. Si ha de volverse a cerrar, deberá abrirse coa
facilidad y el nuevo cierre deberá ser eficaz.
3. Debe poderse aplicar 9 gran velocidad cuando la
producaon eutomanca lo requiere, sin perder por
ello su eficacia de cierre.
4. Debe ser decorativo y tener una forma que
combine con la del envase principol.
5. Debe ofrecer funciones adicionales en tos casos
necesarios: facilitar el vertido, la medición, la
administración. resistencia a tos niños, revelar las
violaciones, etc.
6. Debe evitar o Jimitar el intercambio con lo
ocmósfcrn hasta un nivel permisible. Ademó, del
intercambio de humedad, puede ser necesario
cubnr los Jase, v vapor .. y lo pérdida por Cu~•• d•I
liquido.
Aunque el cierre puede hacerse con distintos sistemas
tales como adherencia, termoselludo, soldadura, rizado,
impresión mecánica, enclavamiento, grapado o cosido,
h• mayoría se hace por compresión física o sellado por
calor.
Los sistemas de oot11pres1'ónfisi'ca son:
1. 1ipones de roses, de metal o plástico; preroscades
o girados, coo o s.in sistema de rebaba.
2. Jn:,crci6n: o.coplomicnto por intatción ~on !rii::i::iQv..
3. Volcado: por el que se presiona un anillo elevado o
con alas sobre una banda o ribete.
Algunas modalidades de cierre permiten combinnr uno
o mis de estos sistemas y, por tonto, consiguen un
sellado múhiple: por ejemplo, un seno puede hacer una
presión externa sobre 111 supcrlicic. de sellado y tambiC:n
sobre un orificio interno. Los tapones sin rebaba interne
que usan un sellado een pinzo de cangrejo .. o los sellados
de encale son cada \'CZ má~ populares.
Los tapones de rosca con rebaba interna pueden
poseer un filete con revesrtmíemo, un disco de plá.slit.-u
resistente o un compuesto plástico vertido. La rebaba
puede ser de corcho compuesto, de fieltro, de aglorne-
,ndo o de policrilcno expandido, revestidos con papel de
alunnmo, lllm1na de hojahu:a {coro), pclictileno, un det1·
vado vinilo o PVdC (S:ir(ln). Este último, que ofrece
buenas propiedades de burrera y es razonablemente
inerte, es e-1 mas usado en la actualidad. El papel de alu-
minio o encerado podría ser preferible cuando Si!
requieren grandes propiedades de barrera. Los materia-
tes de rebaba antes mencionados se usan a veces solos,
en general encerados. También tienen usos selectivos el
PVC plastificado, el polietilcno o la espuma de polieri-
leno. Los revestimientos vertidos, aunque con propiedn-
des de barrera algo menores y también algo menos mer-
ENVASES Y ENVASADO
t~, son más vcnt:lfO~O$ eu la linc:., de pruduccrón, pues
como no ha.y rebabas que cuigun, el envase carece de
Ot'.rTC: cficat.. Los tapones sin rebaba interna tienen "'~
misma ventaja. Muchas veces no se valoran lo suñciente
los ooaocimienros necesarios para comprender los. siste-
mas de cierre.
Los rapeees giratorios o giratorios n prueba de rnanl-
pulaaón fabricados con aleación de aluminío siempre
han s1do populares para In scgurldud <J1;1 lo, prQot.l1,,1cto.
dcstinsdos s la exponación. E,io, cieeres coolloi~ten en
una vaína l.isu de Ult:tlll que comicne una rebaba o un
sisu:ma de flujo que se coloca sobre el cuello del envase,
ejercieodc presson desde arribo parn obtener unn buena
unpresióo en la rebebe. Mientra9 se muntíene la pre-
sión,~ forman hilos añadiendo presión mecánica hacia
dentro. En los rapones a prueba de manipulación se
añade un eollarere perforado adicronat en uu nrvcl mas
baio. Este tipo de cierres puede mantener un sell~do
exceleme y no es suscepribtc de los rtcsgarro, que R
veees ocum:n en la rcbnba intc:n,11 cuondo se aplico un
t3pón de roi.et1 cnuvcncionnl a un fra,co de acebado
imperfecto. Cuando la rcbnba es di? gomo, evito asi-
mismo tos efectos de mue.lle de reloj. No obstante, para
estos tapones giratorios o giratorios a prueba de rnani ..
pubción es preciso que la calidad del cuello de la bote-
lla sea algo mayor de lo oormnl.
Determinación de la eficiencia del cierre
U eficiencia del cierre, C!; i.Jecir,,u capacidad par"' evitar
LDtcccambio,, no deseados entre el producto y 1a utmós-
{,era, ~vf,..rna., put'rlt" eonfirrnnrse con diversos merodos:
l. Colocando un desecante en el interior del envase
que se almacena en condiciones de HR elevada,
pan. de-rectar la ganancia de humedad.
2. Coloc:ando un liquido en el interior del envase que
u almaccnn en condiciones de aho y bajo HR, pura
d<t«:t.ar la posible perdido de humedad mediante
II reducción del peso,
3. t\iantcniendo el envase vuelo bajo el agua,
aplicando vaco y observando la salida o entrada
de 1;quido. La adición de un colorante y de un
agcutc humcctance al agua puede facilitar la
detección de las fugas.
-l. Colocando liquido en el envase, invirtiéndolo
y aplicando vacio, Si el sellado es deflcicntc,
el liquido se cscapor:1.
S. Comprobando que el por de fuerzas del
revestimiemo dc.l top(,n es satisfactorio ($icmprc:
que el &asco y el tapón se:111 de calldnd). El par de
fuerzas puede variar con la tcrnperarura, sobre todo
en los envases de plá.sric-0, por lo que láS
mc!'diciones deben hacerse en condiciones est!tnd!lr
y rcpelirs.e de rnanera periódica.
6. Co1nprob:1ndo el •.anillo~ de con1prcs1on pr0duc-1do
por el sellado en el rcves1irnicnto del tapón cuando
el s1su:ma po,ci: un N!Vcstin,icnto v un co,nponi:ntc
565
 DISEÑO Y FABRICAClÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
de revestimiento. Cuando lo índeruacién de la
superñcie en el lugar de la ,cOal no es uniforme o
ccndnuu, puede producirse un cierre dc:ftxtuv~o.
Püra confirmar el defecto, puede •pintarse• el
reborde dc::I frasco antes de aplicar el ropón u lo
rosea especificada; si la señal no corresponde a un
anille continuo de la pintura indicadora, el cierre
ser:\ incompleto.
Estos pruebas abarcan tanto las usadas paro establecer
que el cierre es satisfactorio durante un programa de
desarrollo corno los aplic~das al control de la produc-
cién, como purre del control de calidad ¡enernl.
Algunos sistemas de cierre que utíliun tapones indico·
dores de manipulación o cierres i prueba de rnunipula ..
ci611 tienen dos roscas de labcrnción, una para scporar el
rnpón de lo supcrflcíe de sellado del envase y lo otra, poro
«romper- el si.stcn1a que rcvtl• la manipulación.
Selladapar calor
Con10 se mencioné antes, otro mé,odo nluy ut1lizodo
paru los sellados es el "-alor (dsrecto o mdirecro). l\1ra
lograr un sellado por calor efie2.2 y permanente, los dos
superficies que se unen deben ser compatibles (para
obtener un cierre separable pueden Ulih21Jr1c selladores
parcialmente compatibles). Los cuatro r~1clores qui:
deben controlarse son la temperatura, la pr..:i..ión, lo pcr-
mancncla (duración de la tcmpéffllura y la presión) y el
periodo de cnfr1anticn10. Hay que evitar lo contaminn-
ción de cuolquicr ,ono del sellado (p. ei., por el pro-
dueto), i:ii bien olsunos pli~t:it:ot kU,,n mrjnr r¡ur n1rn~
en presencio dc co1,tan11nación ~ principales mate ..
rial¡;s de tcrrnoscllado son el politcileno (de baja densi-
dad), los eevesumieruos de cera, et l'VdC, el ionómero
Surlyn, nlguno11 derivados del \•inilo y determinados
tipos de polipropileno modificado. L:u condiciones del
sclludo vnrtnn según el produc1:o utilizado puna scllnr,
aunque la mayoría oscilan entre 75 •e y 150 ºC. La efi·
cocitl roral del sellado depende u1mb1Cn de otras varía·
bles tules come In magnitud del sello, el patrún de
sellado, In forma del envase )' la presencia de arrugas o
llncns de lensión {sobre todo cuando el espacio dcsri-
nado ni producro se hu llcnac.Ju c1a exceso v su ,,111,a1'\v es
dcmnslado pequeño), ele. El sellado suele comprobarse
ol vacl .., (bojo el o..gua, a la que se pueden ª"adir un celo-
ranre y un agente humectante), par:a observar si se pro-
duce enrradn, y mediarue la fuerza nccesana purn des-
prender el sello,
Otros métodos de sellado
Los plasticos pueden sellarse tomb11!n con 01ras tccni ..
cns, corno uurasonidos, soldadura di: alm frecuencia,
soldadura con aire cahenre y otras fucnrc~ de calor
(llnn1n, infrarrcios, inducción, ere.),
Basl1.: decir que el cierre es una parte esenc¡nt de ION
cnv,,•u;,i¡, tamo primarios como secundarios.
566
LLENADO
'
líneas de envasado
Los producu» que se c-av-..san en Ias linca.!i di: produc-
cíón seo ::.rticulo.) 1ak.., como envases unidosis >' multa·
dosis, envases que pucdon cerrarse una o más veces,
prcducrcs Cijlériles f:,bri.;aJo~ de manera á~6pLi1;:. o
mediame etacriliz.:.u:ión terruinal o productos no t:iiltri·
les, con o su, un grado de- control rmcrobiológico, cnve-
ses prcforn1odM que han de uenarae y seüarse, erc., o
los envasados mtdian1e algún tipo de procesv de ,c1t1.1dv
con p.:Ucula, etc. Las lineas de ctl\>'-a~.&do pucdcu ecr bas-
tantc convc.nc1onaks y lns man1obra" compre1,ctcn el
desmontaje, La. hmplC?A, el llenado, 1.11 cierre, el ec.ique·
rodo, la introducción en c:ij:;is (probQbJt:"1111enlt: cun
ini.crción d1: protpec1os), la ,:did:.1 y, por lll1i1110, l~• ¡:,:t.lc·
Li1...1ci011, o pueden ,cr u1~) ~electivas, lin,itnndc>)c n unn
opcrl4ción C')p«.i6c.a, por e¡ernplo, cnvnsodo en bllJ'lde¡n.s
blister o bandas. 0Lra, opcrncionc~ posibles en unn
línea de 1,roducc1ón son I• 1mpr.:s16n, In codiOcoción de
lo, lutes, La mtroduccaón de lo (echo de cnducldnd, In
i11eorpor:1c·1un de datos edm1nl,unr.í1o·os, ere l.ol\ cnvn$e~
de vidrio di.st1n10" de lo; ut1hudos pnr11 los (ll'Oduc:ros de
calidt1d m;í\ criL1ca (1n)·cc:c1onc.,, colirlos o productos
e1tlérik$ "u111lai1."S) ,uclcn r.abncar,c y c11vnsnr-:1c 111cd1antc
sisL~1nas lu11p1~ µ:ar.a $()(1\ctcr\e dcspuc.J a prc.)uri1J1c1ón
y u vadu como pl'O(\.'W de l1111p1t"""~ final (c11 el c:,io 1..lr: la•
fibra•), ontcs de pr=dcr ol llcnndo.
La i:licacncua total y, por t2nto, los bent:11cios q1.11.!
r1111'!..ti~ rml""rcinn.2r un producto cnvoindo dependen
no solo dc:I upo de C0\"3$C )' dcJ m~1tcrin.l scleccionodo,
sino tnmbién Je los optnic:ionc:s de 1:, lincn dt: ¡,roduc·
ci611 y del equipo de envasado <le¡;ido. Por cjc1nplo, In
velocidad de lll!nado de un comprimídt) dependerá d\!
sus caro.c1cris1ica) de umaflo, forma, frngilidod, rcsi~·
1c11cia o la formación de polvo si no esttl rccubicr'lO, In.
lubricación de su •-upc:ñtek:,etc., y del cipo de envusc ele-
gido. En el e:,so de un comprimido no frágil y que ílu)•c
con facilidad, ta ,~IOC1Cind de: llenado de un ~nvasc de:
boca ancho ( 1 OO.) pu<d<: ser de 20.000 comprimido, por
1ninuto, mientras que este ritmo 5e C'\!,luciri a 5.000 en
lu:, 1:1'1Vi15C:6 bhstcr y a :?.000 <"n 10:) d~ band11. Ln (::)Gcción
de un cn\'asc: de hoc-'J c-succha reducir3 lu velocidad dc
llenado a menos de 10.000 comprimidoll p~>r 1ninuro,
COI) índependenc.:a del matcn:il ucilizad1..1.
Organización de fas líneas de envasado
lin lo orgnn1zna<;n de una línc:1 de producción inti.:rv1C·
ni.:n vur;os factores que pued,n influir s<,brc 1:I n:sulcadc>
final. Estos factores ~on ..:1 trnbOJ.,)1 el 1nanccnilniento
pl:11\ilic3do, la c:apicitaci6n deJ pcrSünOI, el con1rúl de
cnlidl\d t1c la linea (CC), las instalat'i\,ncs para <.:1. l(,lificar
los l<)t..:i y la dtterminación -..1( la !Celta de cnducid:1d
cuando procc:da. ,1 ipotre const:.1n1e de un sun1inis1 ro
adecuado de matcn.alo. ~cgun los e~pcciíicncioncs esta·

blecidesen la linea y la retirada de los productos acaba-
dos de la línea. Tumbién se requieren procedimientos
clnramenre definidos: de limpieza, inicio y final de 1:.
linea, dccumeneacién completa tonto de los precedí-
mientes como de lo11natcriales manipuladna (incluidas
las reclamacicocs, vcri6cac1one1 y reconciliaciones) y el
control ambiental, Lodo ello como parle de la buena
práctica de fabric,,ción (BPF), así como las medidas a
tornar si se producen avenas de piezas o de partes de
una máquina. En l:JS lineas que llevan a cabo varias fun ...
cienes distintas (p. ej., desensamblado, alimentación,
llenado, cierre, etiquetado y colocac1ón en las cajas), lo
velocidad de s:ilida de cada una de los operaciones debe
ser mayor que ha de lo operación precedente. Entre
determinadas funcione, deben establecerse {1r,c::1s de
mantenimiento intermedias como podrla ser una mesa
con pletina giratoria, pata el caso de que, por ejemplo, la
unidad de taponamiento necesite una reparación tcm-
poral. De CSt:l forma, la primera parte de la operación
de Jlenado podri continuar. siempre que la alteración o
el ajuste del taponadorpuedan hacerse oon relativa rapi-
dez. El resro de 12 linea con su 111!\yor capacidad de
sulido puede aceprar después el atraso en el envasado.
Envasado de determinados productos
Como es lógico, ti método de envasado depende del
tipo de material a envasar. El recuento de los artic11-Jos
sólidos, como comprimidos y cápsulas, se hace con un
disco girmorio o u11 contador de hc:ndidura, haciéndolos
pasar a rravés de un haz de luz, etc. Los pc)lvO,'- o pro-
cl,,cto.s 11~·on,,ladoJ1 pueden erwuecrae por volumen
usando un tomillo transportador(contenedor de polvo
en un 1orn1Uo rotatorio) o una copa de nenado o, según
el peso, utitrzaodo un aliroemadcr con cargn de cntrete-
nimicnto, Si las cantidades son muy pequeñas, podrá
utilizarse un dosificador Introducido en un nivel cons-
tante de polvo en un reservorio, Sea cual sea el proceso
de llenado, hay que observar si éste cambia las caracre-
ris1icas del producto en polvo) por ejemplo, si produce
separación debido a la vibración, impacración por com ...
preslón, etc. Los producto« de tipo crarr,a o po,,10,Ja
se envasan volumétricamentc bien con un llcnadoe de
tipo pistón o un tormtto rranspcrtndor. LOS pJ'Odt1ctos
líqr,idos rambiéo se envasan con un cnrgadcr de: pistón,
con un método de copa de volumen usando un alimen-
tador de gravedad o presión o, cuando el envase es
rígido y no cclapsable, mediante vació. E1, este caso, se
introducen dos rubos en el envase y se sella el cuello del
envase con uno runta. Cuando se hace L'I vacío a rravés
del rubo ccrrespondrentc, el liquido fluye por el tubo de
llenado hase.a que: se llego :al nivel del 1ubo de vnclc. En
ese momento, el Oujo se deuene. E,tc proceso permhe
un llenado limpio, detecta los envases defectuosos (con
a~u1eros o con unü superficie de: sellado irregular) y,
como es lógt.eo, opera segun el principio de que sin
t!0\"3Se no hay llenado.Sin embargo, no se adapta bien a
tos líquidos espumosos o más viscosos. Los envases que
ENVASES Y ENVASAOO
se colapsan. con vacíos rclttLivan1ente bajos pueden lle-
narse con este sistema, siempre que se coloquen en un
contenedor externo que: se sena para que el vació actúe
ton10 en ti interior como e11 el cxtt:l'ior del crwase.
Aerosoles
Los aerosoles: consriruyen por si mismos una categoria
cspeoal. Para deos enva5e5 se urílízau uiuun i:.d~ d-U>W1-
tos (metal, vidrio:, vrdrio revestido o plásdco para ~I
envase y una combinnción de metal, plástico y gom::a
para la válvula) y constituyen una fermn de envasado en
la. que no es posible separar el producto del erwese. De
beche, la cxittc.nc:1a del acl'OSC'II :\ÓIO comicn,:n cuondo
«<e se ha tlcnado con el producto y se ha prcsurizudo
con un propulsor, que puede ser u11 Q:t&S Inerte o un
hidrocarburo hnlogenodo. Los aerosoles C.rm•d:uucus
se dtvaden en los que tienen medidores de dosis, con
volúmenes rotales que no suelen superar los 50 ml, y los
de aplicación tópico, con volúmenes de més de 100 ml.
Los aerosoles con medidor de dosis, muchos de: los
c1.,nles se uri1izan pilr:.l tratar cuadros usrn~Licos: o bron-
quiales, deben liberar un oroducio con p~rt-ic1.1la, ch.:
tomnño pcqttci\o, por lo que uno pa1'Lt ,iwlHic~tlviol de: u,.
misma, debe ser menor de i µt1'l. Ello se Joa.t<a U\:.lndQ
ac-. de pol,-o o liquido en lo• que el propul,or y I•
vilvula contribuyen a la frngrnentuciún. Los Intentos
para producir una nube de parriculns finas usando gns
inerte con un sistema de fragmentación no han logrado,
por el momento, cumplir los requisitos establecidos, La
critica :actual al uso del fJuoroc.nrbono como propulsor
por su posible 1't!'liqu,. n lf.l ral':• de ozono ha traido con·
.sigo la aparte•ón de innovaciones considcr-.ablcs c1uc 11en·
den • sq,arar el producto de lu purtc presurizado del si.-
lema. Así, se han desarrollado varios S114ltmns de bolsa
en Jara o de pistón. Aunque estos sistcm;&S pcrrni1en
ad.mirustra-r productos sólidos o Jiquidos, la fragmcnts-
ción que producen no es suticjcntt pata lograr una dis-
pensación de •tipO áerosot. verdadera.
Parenterales
La! formas pa.n:nlcra1cs pueden divi(lint: en los de volu-
men pcquefto (PVP') 1,;u1uo lu:, inyecc-ioo1.;:), y In~ de
volumen gnndc (PVG), como lns inyt!cciones IV y las
soluciones de diálisis . .-\unque el tamaño de los envases
es distinto en estos dos tipos} la gama de materi~Jes urt·
liza.dos, es decir, \.'idrio, plástico o go,na, es común p3r.1
todos ellos. Los requisicos. btisicos del desarrollo de tan
producto paren1c.r.1l pasan por lns 1nisma$ fnsd quf los
demó~ produc'tos. Sin c:m1,orgo, es necesario prei.t~r
m3yor atención al 1notcrial de cnvnsa<Jo y n los prOCC":$US
d~ esterilización, rol como se: indic;l u continunción.
Vulno. El vidrio puede esll!riliz..¡n;c con e:aJur ~co.
vapor u ó.1Cidode etilcno~pero la radiación gamnJ3 !litera
su color.
Gon1a. La goma put:de est<:l"iliz.irsc ,con v3pOr de
óxido de c1ileno, sometiéndola a unl olreación adccuttd,
567
 oiseso Y FASRICACION OE UIS FORMAS FARMACEVTICAS
poro climinur los residuos, pero si se uuli.7.a la radiación
hay que examinarla con gran cuidado )'A que aquélla
puede producir uheracicnes Jislcas y quírrucas macepta-
bles. En general) la goma no soporta el calor seco.
f'lástiws. Sólo algunos plásticos soportan el Cllor seco,
Esterilización. La esterilización puede hacerse con
vapor, óxido de etileno, radiación r y por un proceso no
mencionado hasta ahora, Ja aceleración de electrones,
4u1.: t'll eseucta es UlUJ ruuua 1u:ls SUl:l\'C Je t.ali.tLivu
Esca afirmación tan radical debe ser respaldada mediante
los estudios adecuados, pues hay que considerar los méri--
tos de cada uno. En el caso de) tratamienro con óxido de
ecdeno, la desgasificación puede. ser U113 fase crítica, )-.l
que los residuos de este gas, de erilenglieol (óxido de eri-
lena hidrolizado) y de cpiclorhidrina (~ e:osreti iones de
cloro) son tóxicos. La radiación r puede provocar altera-
ciones físicas (debida a 1a formación de enlaces cruzados
moleculares) o quirnicas en los plásticos,
Etíquetado
Cuando el envase no esca ya impreso, el euquersdo
suele hacerse tras el cierre. Aunque- el sistema de eri ..
qucmdo preferido en Europa y Gran Breuiña es el de
erlquems nutcadhesivas procedentes de una bobina, con
un uso limitndo de etiqueras planas y de etiquetas que
se adhieren y sellan con cator, no sucede lo miimo en
otros paises. Por ejemplo, en l~!.UU. se ur1hun mas los
sellados con color (con etiquetas procedentes de bob1..
na, o de corte aislado) que los autondhcsivos.
11u'lt0 lus etiquctns au1oodl1csivas como las que se
l'"enn ron r11ll\r rnnti ...n~n eo1npnnen1M que pueden
\!1nigrnr cuando se ndhicrcn a ciertos plasticos, Se ha
descrito la inactivación del cloruro de benzalconic trns
la upllcación de etiquetas autcadhesrvas al L.DPE.
CONTROL DE CALIDAD DEL ENVASADO
En Gran Bretuña, les productos farmacéuricos se con-
erolun en general con las normas relativas a la buena
práctica de fabticación (BPF) y la buena práctica de
la\;\H::tlUI iv (Dl>L). que LUÜ1e11 u.Jtl1:1.i. 1 ...~ ÍJ.:.e-~J:OOc el
descubrimicruo, al desarrollo, la producción, el esrudio
y la venta del producto farmacéutico, junto con los
medios empleados poro acumular registros y doc.:umcn-
ración. Muchos de sus aspectos están relacionados con
la gnrant¡a de calidad y .;.J control de calidad. Sin
embargo, cualquier acercamiento ;1 un nuevo descubrí-
miento fanuacéur ico debe implicar una cuidadosa aten-
crón :11 detalle, con el registro efecnvo de la informacion
J lo largo de rodas las fases de ln evaluación iniaal de la
pretorrnulación, la formulación, la evaluación chniea y
de la seguridad del fármaco, el desarrollo del envasado
y In estabilidnd formal, hasta llegar a la operación de
producción y comercialización. En lo que: concierne al
envnsudo, esto significa qce cuujquscr -eemenedoo uu ..
568
la.lado para los excipientes o e) fármaco l1:1 de estar iden-
tificado, reglstmdo y listo para su uso en rodas las fases,
mcluyendo el aímaceuarmeruc de; productos inteerne-
di~ y tudas lutt pruebas, con independencia de si se uu-
lizan con fines de lnvesugución o sou de naturaleza Ior-
mal, junco con los procedimientos aplicados al control
del envase, por ejemplo, si un producto va a alrnacc-
narse en un envase de vidrio con un capón de phistico
'f· \.VU lC\lt::aliUJicul\1.
1. La descripción del envase: de: vidrio debe incluir el
tipo {ámbar/cuarzo blanco), el tipo de vidrio fl, D.
111, etc.) y el tipo de cierre (p. ei., cuello de rosca),
aclarando que cumple una especificación
prcvisicnal en Jo que se refiere a las dimenelones,
la calidad, cte.
2. La descripción del cierre debe incluir el materia)
(formnldehído, fenol negro y rebubu, p. ei.. pasu
de papel fom1do con Sarun de 20 gim2), con
idenufícación y aprobación de lo, materiales,
dimensiones, calidad, etc.
Si estos materiales se utilíz:1n despues para una prueba,
deberán regisrrarse al menos los pares de fuerza de
aperrum y cierre eros. por ejemplo, unu hora de aplica
ción. En dererrnlnndae ctrcunsruncla« es necesario
rc¡i5rmr !ns condiciones cllmt\ticas (tcmpcrnrure y HIQ,
por c,cmplo cuando se cnvn,ri un prorlucru sensible n la
humedad. Tamo c,t:l inforn1aci61, crin,o lft documc:nra·
t..ión a ello osocindo (prl'lbnblcnlcnrc unn lil>rcrn de noros
de laboramrio) íormon purtc de lu, U PL. l.il rc¡¡1>1to,
t!XRme.n y 2pmb!let6n de los cnvnscs 11ntl!i. t.le su ncl'plll·
cion p:1.r.a cualquier tjpo de: prucbn $011 nspcc1os del con ..
trol d\! entidad. l'ara tt..'ner una perspectivo de l:a prueba,
escu no deberá hactrsc sin conocer bien el en\lase_. el
producto y cómo se combinnn los dos urtículo.s. r>or
ejemplo, la ganancia di! humcdnd por un producto scn-
~ublé unida ol hallazgo de un tapón flojo plantea de
inmediato ta, siguientes preguntes: ¿estaba el rapón
t1d\.-amdamcntc apretado?, ¿son lus botl!S y los taporll!S
satisfactorios? No s~ra posible cncon1rnr las respuestas
sal\'o que s.e haya seguido un 1nl![odo disciplinado y se
h.;iran registrado lo$ dc:tallt:s adecuados. Esca actitud
tlelJC' iu1µc1.al Ju1.aucc ludu el lJ\1b.ijo de ,1'"rrollo, .t,,)i
corno en los aspectos más i111porcantes) como los swni·
oistros para estudios cllnicos, lús estudios en \lolunra-
rios, etc. Las pruebas que se c:fecttlan con productos y
en\':lS~ pata establecer que la con1binaclón de ambos es
ad~a.da suelc:n denominarse estudios de \•iabiJidad o
de in\'c::stigación. Una ve1, completada esta fase, y unidtt
al desarrollo de ml!todos analiticos y ~1 lo~ datos -:.inalíti-
cos procedentes e1l ge11eraJ de los esrudios de consc.rva-
clón en condicionc:s aceleradas, pod.rá afirn1arse con
gran seguridad que 1a co:nbinación de produc:10 y
envns-e elegida tiene un:.1 vida útil o lm perfil de cstabili·
dad accpt.iblc. La prut:b::i final se.: consigul! 1riedinn1e et
program:1 de es1:1b1lidad formal> en el que el producto se
1ntroduc..: ..:n el .:ovase en que vu o vcndC"rsc (o en una

réplica muy aproximada) siguiendo el método definitivo
y se somete a prueba durante un período de hasta
5 años. Las condiciones de conservación de estos pro-
gramas pueden oscilar entre 4 •e y 50 •e, con HR baja
y alta, luz, etc., y haciendo los unlllis1s a los O (inic.:11).
3, 6, 9, 12, 18, 2<1, 30, 36, 48 y 60 meses. Las norma,
re¡¡uladorn, indican el número de lotes que han de pro-
barse: en general, un mínimo de 3 lotes o cscola de
producción.
Habitualmente, estos anó.hsis se refieren a la purea,
identificación de productos de degradación, pérdida o
ganancia de humedad si procede, contaminación micro-
biológica, eficacia del sistema de conservación, cual-
quier intercambio, interacciones, adsorción, absorción
entre el producto y el envase y por último, pero no
menos irnportante, valoración de la apariencia, sabor,
olor, erc., aspectos que :a veces pueden ser más fáciles de
cuantificar por un observador que mediante un mCtodo
nnathico químico puro. Muchos fármacos exigen méro-
rlnlll nnn1íric,,lli: especíñcos,
Como muchos fOrmacos se degradan según la gra-
íica de Arrhcnius, puede elegirse uno gama de tempe-
raturas de: prueba, por ejemplo, 4 •e, l 5 ºC, 25 •e,
35 ºC (o 37 •C) y 45 •c. Para obtener datos equivalen-
res o los di! l:15 zonas templadas y tropicale! del planera,
las tcmpemturas necesarias son 25 ºC y 40 ºC. Sin
embargo, hay que insistir en que la mayoría de los medi-
camentos acaban en el cuarto de baño o en la cocina
(preferiblemente fuera del alcance de los niños), lo que
hace que las condiciones domiciliarias sean a veces es-
pecialmente adversas mientras el producto está siendo
usado o simplemente pc:rmanec" guardado, t\1,.;.nquc 3-:
recomienda desechar los fármacos una vez acabado el
ciclo de tratamiento, tanto ellos como los produccos de
ve11111 sin receta quedan inevitablemente elmacenados
durante lurgos periodos.
Los pcoccdimicntos y conuctes del desarrollo de los
ñirmacos son a la vez inlcnsos y rigurosos y el mismo
tipo de control se mantiene durante toda la producción.
comerciulizucién, etc., hasta acabar en la in\r,:stigación
de cualquier queja, reacción adversa o ambas. Tras su
lanzamiento, los productos se siguen analizando, por
ejemplo un lore de cada 50, soroeuéndotos a nuevas
pruebas de estabilidad conocidas como estabihdad del
producto existente o en funcíonamienro, para garantizar
que el pe.rfiJ de vida útil se mantiene. Las modificacio-
nes del envase o el producto que se producen después
del lanzamiento no sólo se conrrolnn de la misma
manera, sino que necesitun la colaboración de un
experto en envasado.
El d1:s~1rn.)1IO del envasado, tanto cuando depende de
un rurmul:.dorcomo cuando es responsabilidnd de una
seceíén especial de envasado, debe basarse en un cooo-
cimiento ccrnpletc de todos IQS rnarerinles uuh-zudos,
los procesos, los procedmuenros de prueba básicos que
se aphcan al papel, el plástico, el vidrio, el metal, tes
leminucicnes, erc., y en programas que: proporcionenel
nivel de confianza que es esencial entre el producto y
ENVASES Y ENVASADO
el envase. En muchos casos. esto significa que lot enva-
$1!$ deberán actuar tambiCn como dispositivos y Que exi-
gir.in estudios pr.it-..icos con ,1.suariosfpacicntcspara de-
mostrar su cfidcnci.11 íuncion:il y avenguar lo que puede
sahr mal cuando no se usan ecrrectamerue,
llJ último p•'IO de todos los proccdimiontos de apre-
bac1ón dcl envasado es la especificación dc:l envase, que
pasa a ser el documente esencial para la con1pr1 y apro·
b:u:iónde todos los sumuu.stros poste:r,ores de ese mate·
riaJ de envasado,
Asl como b garanua de calidad consiste en el estable-
cimicoto de los proeedumcntes que mantienen la cali-
dad, el control de calidad es el estudio rod de I• acri-
vidad. Por ejemplo, el esrudio de los materiales de
envasado comienza con el examen de la tótalida.d de.l
envio que Ueg:i, para después hacer un muestTCOsobre
una base estadística y, por último, examinar ,,inablo
y atributos en relación con defectos criticos mayorti y
menores pnrn cumplir unos requki,°' J" cabdad »cq,t11.·
ble, (NCl\l. Como el examen •b:uo »l)CCtos relacinna-
dos con la, dimc-nsionc'-1 la t.-stéucay ta íunc.1u,1, adcrna,
de la idcntiticoción (espeeialmeme aupcrtame en lui
pl:istICoo), garanriza que el mnttrial recibido es el e$1)«1•
ficado. Como las lineas de producci6n se han hecho m6s
rápidas, los paradas dcbid.as a ttpa.racronc.i, malfuncio-
namiento, erc., han odquirido mayor importanci.a, pues
una pnxi,1cción ineficai e ineficiente puede afectar de
manera importante a los costes. Como ahernativa al
muestreo estadísrico de los pedidos que llc-gan a la
fábñc:.J~ puede optarse por una de otras dos opciones:
l. Muestreo aleatorio efectuado en un punto de la
fabricación que se aisla e identifica, de forma que
puedo ser comprobado por el usuario.
2. Compra con certificado de garanua que confirma
el cumplimiento de una calidad espccificad:1
comprobada por un esquemo de prueba estadístico
ef0e1uada por el fabricante.
Cn muchos aniculos en los que resulta c,c:ncial una lim-
pieza de gran c·21idaJ, et muestreo de la tota,lidnd dd
envio puede suponer un riesgo adicional de contamina-
ción por partículas o microbios, En C:SlOS casos, pueden
unlizanc los sr.stCID:3S alternativos antes mdrcados, con
los que se mantiene la integridad del material recibido.
La inspección y el control de calidad sigu,:n ectuandc
durante: la inspc:.cción continuada del material, el con-
trol de las lineas de: producción, por ejemplo del pro·
dueto envasado, y el control del producto acabado
abneceeedc (dispuesto para la venta). Como )"$ se: ha
dicho, el éxito final de cualquier produc,o y de su cO\-:&.)C
sólo podrá valorarse a l:1 lnrga, por ,us ,·cntas y por las
quejas que reciba.
Conclusión
Esta inuoducción al proceso de enva~do Í3I1113cCu-
áco debe servir para conoc~r los grandes y profundos
569
 DISEÑO Y F'ABAICACIÓN DE LAS F'ORMAS FARfAACÉllTICAS
ccnocimientos que necesita el iécnico de envasado. El
hecho de QUI'.! todos los productos tengan sólo un::a
vlda 1i11,i1oda cuando se envasan subnaya lo impor,an·
cin de lo que en el posado se consideró o menudo una
función menor. El éxire de cualquier producto
dep..:.ndc de un mnridnie efectivo entre el producto y el
envase.
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Ea!ipccific.ac:io1lcS de c1tva,3a<lo en lai.- f.tern1aco¡)C.-1
Oritá.1ticn y Europl!l\
81' 2000, Ar,~ndic~ XI X, 1,:_,,..,.._.~f!"
A Introducción (l'h. Eur. 3. 2)
B Envases de vidrio parn uso tflrrnaeéurlco
(Ph. Eur. 3.2.1)
C Envases y cierres de plástlcc {Ph. Ilur. 3.2.2)
O Enveses para sangre y hcrnodcrivados
(Ph. Eur. 3.2.3-3.2.8)
E Cierres de gornu paru envases di: preparaciones
pareeuernles acuosas (Ph. Eur. J.2.9)
BP 2000, Apéndice )L'(1 t\i\atel'ialcs usados en
lo fabncación de envases {!'h. Eur. 3.1)
J\ Mfiltmllé§dé l'VC \l'tt.1'llt, J.1.1.-J. l .z)
.8 Poliolefinas (Ph. Eur. 3.1.3)
C Políetilcno (Ph. Eur. 3.1.4-3.1.5)
D Polipropilcno para envases y cierres de preparaciones
pareruerales y oftalmoiógicas (Ph, Eur. 3.1.6)
F Silicona (Ph. Eur. 3.1.8-3.12)
G Aditivos del plóstico (Ph. Eur. 3.1.13)
H Goma para cierres de envases de preparaciones
parenternles acuosas y polvos de productos
lioftli23dos (Ph. Eur. 3.1.12)
l
37
Diseño de una planta farmacéutica

Michael Aulton y Andrew Twitche/1

ÍNDICE DEL CAPfruLO

Fébflcat de p<Oductos tarmacéullcoa 572 Aluminio 577

Elacción del lugar de fabrlcoclón 572 Plomo 578
ConslOer8dones soll<e la elección de un lu¡¡!lr EatOIIO 578
nue,o 572 No metales 578
DISel\o y uliizaciól, de las lábfícas 572 1no'9Qnlcos 578
Obi.l"'°" del - do las f!lbrlcas 572 Vidrio 578
Consecución de lo<I obJol!vos do labficaclón 573 Sílice tundda 578
Condiciooies amblental&a 573 Rovoetlmiontos y coberturas de vidno 570
Ccoside<8clones arqultoctónlcns 573 O~nicos 578
Validacl6n de las lábrlcoa 574 PIMIIC08 578
Valldacl6n y razón de su necesidad 574 Goma 579
Ámbito de la vaJicladón 574
Tipos de validación 5 7 4 Co,roalón 57¡
Validación p,ospectiva 574 ln11oducclón general y tOOtla 579
Validacl6n retrospectiva 574 Importancia da la CO<rostón 579
Validación c:oncurronto 574 Seguridad 579
RevaJ1dación 574 Pérdidas aconómocas 579
Cos10$Aleneticlos de ta validación 574 Contaminación del produdo 579
La BITll)ieza como ejemplo de un proceso Aspecto de la planta 580
devaliclación 574 Mecanlamoa de l.a corrosión 580
Corrosión de un SOio metal 580
Materiafes de fabricación 575 Corrosión entre metales 581
Propiedade$ deseables y selección 575 Protección catódica 581
Fact0<os químicos 575 Pasividad 581
F~C>re$ físleos 575 Tipos de corrosión 582
Fuerza 575 Ataque uniforme 582
Peso 575 Corrosión galvánica 582
Calidades de desgaste 575 Control de la corrosl6n galválloca 582
Facilidad de fabricación 575 Corrosión por ooncentJación de celdillas 583
Expansión térmica 575 Celdillas de metales iooizados 583
Conductiviclad térmica 575 Celdillas de oxigeno 583
l..in1)ieza 575 Control de la cooosión por celdillas
Esterilzaclón 575 de concentración 583
Transpaiencia 575 Picaduras 583
Factores 8COIKMT1icos 576 Control de la fo<madón de picaduras 583
CorroSión ln1ergraoolar 583
Materiales ussees an la fabricación 576 Control de la COITOSión irlle,granular 583
Metales 576 Corrosión selectiva (o pétdida de cinc) 584
Metales ferrosos: aceros 576 Control da la COITOSión selectiva 584
Acero dulce 576 Corrosión por tensión 584
Fundic16n 576 Corrosión acelerada por tensión 584
Aceros inoxidables 576 Craqueo de corrosión por tensión 585
Metales no ferrosos 576 Corrosión por erosión 585
Coll<e 576
Aleaciones de cobre 577 Bibliografía 585

571
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉlJTICAS
Este capitulo tiene tres secciones dis1in1tu que se rela-
cionun con las fábri~s y equipos con que se producen
los mcdlcamentos. En la primero parte se estudian las
fdbeicas y se describen la setecclén, dueño y utltiza-
c.ión de una fábrica. inuoduciC'TldOk: el concepto del pro-
ceso de validación. En la kt?unda, se estudian las propic-
dades y In selección de los 111:1tcrinlc, uutuados para h1
construcción de plantas íarmaccurica.s. UI uluma parte
se refiere a los tipos, causas y prc\·cnción de la corrosión
química de las plantas fannacéutica.s..
FÁBRICAS DE PRODUCTOS
FARMACÉUTICOS
Tras una considerable tnvenión de tiempo y dinero en
el desarrollo y comprobación de muchas sustancias quí-
micas y productos f3rmacéu1icos nuevos, algunos de
ellos llegan a Ia fase que requiere su fabricación en grun-
des camldndes. E.n es111 sección se resumen algunos de
los factores que deben tenerse en cuenta cuando se
construye una fábrice para la producción de: fármacos 3
gran escala. Sólo se expone un resumen, por lo que el
lector puede recurrir al tr:1bojo de Cole ( 1998) paro uno
descripción más detaüade del diseño de las fábricas de
productos farmacéuticos.
Elección del lugar de fabricación
Las fábricas de productos farmacéuticos requieren una
inversión considerable de capital y es probable que se
utilicen durante muchos años. Por tamo, es necesario
pensar con mucho cuidado el lugar donde se situará la
fábrica, así como la forma en que se construirá. Una
consideración importante es si la componía debe cons-
truir instalaciones nuevas o adaptar las yt1 existentes.
A menudo, la opción de adaptar o rediseñar un lugar ya
utilizado ofrece una relación coste-beneficio mejor, pero
ello no siempre es posible. Por ejemple, quizá no se dis-
ponga <le espacio suficiente para ampliar la planta ele-
gida. Ésta puede estar -obsoleta« y no ser adecuada para
una readaptación o el producto que la compañia va a in ...
troducir es de un tipo que no existe en la plama o la fac-
toria existente puede no estar en el lug:¡r adecuado.
También hay que considerar las regulaciones de pla-
nificación locales, que pueden retrasar el desarrollo de
un centro ya cxisrentc, pues las demoras, incluso peque-
ñas, en hacer llegar un fármaco al mercado pueden
tener ccnsiderables implicaciones para su futuro coste.
Consideraciones sobre la elección
de un lugar nuevo
Casi rodas las compañías farmacéuticas importantes
son mulrinacionales y disponen de numerosas discipli-
nas que contribuyen a la producción del producto final
(p. cj., síntesis química, estudios farrnacologicos y roxi-
572
col6gicos, desarrollo del peoducro y fabricnción) y que
pueden encontrarse en muchos pah,cs distintos. Sin
embargo, cada \'CZ se tiende en mayor medido n eoncen-
trnr disciphnas cspccií.c:as en un eúmerc reducielo de
centres, lo que puede dictar el lupr donde se producirá
el fQrnlaco. Si no sucede tasi, seró necesarlo considerar
las ve11t:aj:&5 e inc."On\.'Clliellte,de disponer de lccaliaacio-
nes en distintos paisc,. Muchos de éstos, en especia! lvj
que ~e C::111,,UCUllltU CII 1,'fll, Je dc~1ll ll1ll1.1, ,,111:t:.1;11 111\Clt•
tívos A las compañu,s filrmncéuticn, pnrn que consrru ..
yan sus fábricas en localizaciones concretes. A.si, pueden
ofrecer incentivos fiscales, como la condonación de
impuestos locales durante: cierto número de ai\os, terrc-
nos gratis o ayudas a la construcción. Otros factores que
son vartnbles entre unos pni$CS y otros y que pueden
influir en el lugnr donde se sítúe lo fábrica son los costes
Iaborules y la disponibilidadde mano de obro, los costes de
energía y construcción, lo lei:isloción medioembicmul,
lo probable oposición de los residentes del lugar y lo
legislación laboral local.
El lugar elegido debe disponer además de una infra-
estrucrura local aceptable, consistente en comunicacio-
nes adecuadas por carretera, servicios de electricidad y
agua corriente y disponibilidad de una mano de obra
bien cualificada.
Diseño y utilización de las fábricas
Objetivos del diseño de las fábricas
Cuando se diseña y se utiliza una fábrica, debe garanti-
zarse l!l. cobertura de las .siguientes necesidades:
1. Calidad aceptable ti&.~ produt:t/J.
Cada unidad de dosis debe contener los
componentes correctos en ta concentración
adecuada l' con las propiedades de Iiberación
deseadas. La contaminGción erutada entre los
productos}' la contaminación quimica
procedente de tos operarios debe ser
insignificante. Esto es especialmente importante
cuando se utilit.an materiales muy sensibles
(p. ei., penicilinas) y sustancias rnuy
porenees (p. ei., hormonas y fármacos
citctóxicos). En esre último C'!lSO, Jo ideal es
utilizar fábricas -dedicadas-,
El diseño de la fábrica debe proporcionar la
máxima protección frente a la entrado de
Insectos )' animales.
U conr.uninación microbiológica debe ser
accptablemente baja canto para proteger a los
pacientes como para garannzar una vida útil
satisfactoria del producto.
El diseño de la fábrica debe asegurar que las
personas no autorizadas no podrán penetrar en
las áreas de procesamiento y almacenamiento.
Cada producto debe ser correcrameme envasado
y euquerado para garantizar que el pacienre
-

tomará La medicación adecuada y que ésta le
llegará en Condiciones satisfactorias.
Si el producto no tiene la calidad requerida,
las implicaciones para los costes serón
importantes, como sucedería, por ejemplo, si
hubiera que destruir el lote. Si hay que
retirar el lote una vei distribuido a causa de
defectos como un ctjquctado mecrrecto, el coste
serlt. muy :1Jto tanto desde el punto de visto
económico como en tCrminos de la reputación
de la cornpañía.
2. Un ambienw de trabajo a«ptahú.
Es obligación de la compañía farmacéutica
garantizar que el área de fabricación está
diseñada y funciona de forma que la exposición
del personal a los fármacos, disclvemes, erc., se
mantiene en un nivel aceptablemente bajo. En
algunos casos, ello $C consigue controlando el
ñuie y la calidad del aire en el área, pero cuando
se wriliaan m3tcl'l;dcs más 16xicos puede eee
necesario el uso de sistemas de respiración con
los filtros adecuados.
Los condiciones de tnabajo de los operarios que
intervienen en el procesamiento deben ser
cómodas siempre que sea posible, teniendo en
cuenta cualquier requisito particular del
producto, como la necesidad de preparar una
sustancia a bajas temperatura o humedad.
3. La ejicw,cia tk la fabricación. Los lugares de
producción bien diseñados y roeali2;1dos en las
áreas de rebrícacfón mejoran la eficiencia
del proceso y reducen el coste de fabricscién del
producto. Hay que prestar una atención cuidado.s11
1.t todas lns fases que intervienen en el proceso y a
In rormo en que los mnterialts pasan de unas fases
a otra.:1, optimtzando la distribución del lupr de
producción. Por ejemplo, cl uso de I• ahmcntaci6n
por gravedad de los materiales entre las distintas
fases podría obligar a incorporar distintos ni't,:lt:s a
la fábrica, mientras que el uso de sistemas
neumáticos o de vacío permite que teda la planta
se encuentre en el mismo nivel.
Consecución de los objetivos de fabricación
Condicione: ambientales. El control de la temperatura
del aire, de la humedad relativa y del contenido de par-
ticulas y microbios es imporrnnre para el cumplirmento
di! I~ objetivos del proceso de fabricación. Las condi-
ciones espeeiñcas necesanas dependen del producto
que se fabrico. A continuación se exponen algunos
eiernplos ilui,trat.ivos
P:1m te t!lt,rlca<:i~n J<:- comprimidos, l::a,¡, -ondicionc:;
ambientales típicas deben ser una temperatura de
21 ºC, una humedad relativa del 35 al 40% )' una
DISEÑO DE UNA PlANTA FARMACÉUTICA
filtración del aire que elimine el 95% de las
parúculat menores de 5 µm. E.tas cifras se jus1ifu:an
porque el flujo del polvo depende tanto
de la temperatura como, y ,obre todo, de I•
humedad rclaÚ't'11,
Los procesos de Ilenado de la, cápsulH
de Ctlntina pura S~ ~fcctú2n i 24 ºC y con \lftO
humedad r<lotiv.a del 30%. La necesidad
de H:tlK p:1r.in,r1rtK v Jºtufica porque ¡i Jg,
bumedad relativa y le temperatura fueran demasiado
bojas, las cápsulas se haiían fnieiles
y se romperían, mientra) que si fueran
demasiado altas, se ablandarian, se harian
pegaiosas y tcnderian a agregarse en el llenador
de cápsulas.
La bum.edad relativa del aire es también vital
cuando se fabrican productos bidroscópicos, para
los que puede ser necesaria una humedad relativa
menor del 20%.
En las áttas de prtparación limpies, eJ nivel de
panic:ulas alfll'lhíé..-i1...isc:s muy importante y et
objetivo de la filtraeión puede ser la eliminación de
mó, del 99% de la• particulas de 1 ¡,m o menos.
Las condic:ion« •cómodas- tipicas pan los operarios
son de 18-24 ºC con una humedad relativa del 30 al
60%.
La temperatura del aire puede comrcterse hacién-
dolo pasar por u.n sistema de calefacción de vapor o
eléctrica o por espirales de enfriamicn,o. La humedad
relativa puede incrementarse con nebuliz.acioncs de
agua (gotas de pequeño tamaño} en la corriente de aire
o reducirse con sistemas de refrigeración o ruedas de
desecación.
Con el fin de mantener Jas condiciones requeridas en
la tona de fabric:ación,es necesario «suitiruir- a menudo
el aire por 1itt •.acondicionad~. La frecuencia de tsta
sustitución depende de íoc1orc1 como la naturaleza del
proceso de produeaén, el número de operarios presen-
ies y de si se está utilizado la sala. Puede variar CO!R
20 cambios por hora (tipico en la producción de sóh·
d03) y 500 cambios por hora (salas para íabrieacióo de
productos est<rilcs}.
Co,tsÜkracio1"$ ,uqu,.u!t!lm,,r-n( 1 .::.-.e: •~~ A~ fa\:orica-
cióo deben tener el tamaño, el diseño y Is localización
adecuados par.a facilitar las operaciones> la limpieza y el
mantenimíenro. Los pun1os de luz> ventilación
y cañerías deben ser di~ñadas y situadas de forma que
se CVJce la creación de: rincones que puedan almacenar
•pol,--o• y que sean dificil~ de limpiar. Si es posible,
deben ser accesibles desde el exterior de lo zona de
fobric3ción ~ro proceder así a su manttnimicnco.
Las superficies internas (paredes, sucios y techos)
deben ser lisu, sin ¡netas y JWlW 1bien:as, no deben
desprender pa.r-ticu.la.s y deben ser facsles de hmpia.r
y dcainfcctar. La lu~ debe permiur la lc\.(u111 cóutudu
de los sistemas de corurol, los indicadores de los equi-
pos, etc., durante el proceso de fabricación.
573
 OlSEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Validación de las fábricas
Validación y razón de su necesidad
Una exposición detallada de la validación escapa al
ámbito de este: eapfrulo debido a su complejidad y a los
continuos c11mbios de los requisito! establecidos por ta:s-
autorid.ades responssbtes. Por tanto, en esta sc:cción se
resumirá el campo de acción de l:a V'Jhdu1..iú11 wn res-
pecto • lus flibricos y se explicará el porqué de ,u unpor-
tanda. Con el fin de estar 1l tonto de la información m3s
reciente, el lector deberá consultar la proporcionada por
las autoridades responsables u otra, fuentes autorizadas
pertinentes.
La validación es un componente de las BPFa (buenas
prácticas de fabricaclén actuales). Existen numerosas
definiciones, entre las que se encuentra la de la I'-oodand
Drug AdminiSiracion(FDA, EE.UU.), que definió el pro-
ceso de validaciónromo •el establecimiento de pruebas
documentadas que proporcionan un alto grado de
garantía de que un proceso concreto permite obtener
siempre un producto que cumple con las especiñcaoo-
nes y carncterísncns de calidad predeterminadas-.. En
otras palabras, la valid::1c-ión es lo. demostración de que
un proceso funciona.
En esencia, el objecivo de la validación consisct en
g:1nantixar una calidad constante del producto. Un peo-
dueto nuevo o un producto antiguo en CU)'O pr0CC'$0 de
ía.bric:u:16n se hQyan introducido n,odlficacioncs no
podrán venderse si el ,procC$0• no se vg,hdu correcta·
mente.
Ambilo de la validación
Cuando se Icbrica un producto, han de validarse todos
los aspectos del -prcceso- y ello abarca los fármacos, los
excipientes, los suministradores, los métodos analíu-
cos, los sistemas informatizadosy el personal, ademas
del equipo y los procesos de fabricación. Hay que
garantizar que el equipo de fabricación cumple las
especificaciones exigidas y que todos los servicios y
equipos de registro funcionan de la forma correcta. El
proceso de fabricación debe Ser robusto y generar un
producto de c:anu.:utrislic..,a; cuustaures, P.:&fi conñrmar
esteaspecto suelen fabricarse tres lotes a escala de pro-
ducción en las condiciones cs-p«:ificad:a._. Con el fin de
minímlzar la contaminación cruzada entre los lotes,
comb1\!n han de vahdarse los procedimientos de hm-
pu:u de 1udus tos cqu,pos con los que el producto
entra en contacto,
Tipos de validación
L;1 validación puede dividirse en cuatro tipos.
l,álidac-iónprotpeaiv«. Es la que se hace cuando
el programa de validación se diseña antes de utilizar e.l
equipo o la planta o antes de distribuir el producto
fabricado mediante el proceso objeto de la validecion.
574
Este tipo de validaclén se utiliza cuando se generan los
datos en los lotes de producción inicial a gran escala
necesarios para obtener 1:J aut~ción administnniva
para (obric:ir y comereialbar el producto,
Va/idaciin ~rro,1><c1iw. E5 13 que se efectúa revi-
sando la fabricaciónhistórica y lo, dalos de los estudios
de los productos o proeescs que funcion:,n y lo hacen
bien.
,1,tfdación cona,m:n,,. & WIU v¡¡d.HJ~n.ióo l)IO)VC',lÍ\Y
conrinusda o rcvisi6n y evaluación mantcntda de los
datos históricos.
RdJalidaci611. La revalidación consiste en repetir el
proceso de \.llidaciOt\ en su totalidad o en parte cuando
5C modifican un proceso o unas iestalaeiones,
Costeslbeneficíos de la validación
El coste de la validación es considerable y requiere el
empleo de importantes recursos humanos {de los de-
pertamentosde:desarrollo del producto,garanña de ca-
lidad e ingenieña) y materiales. Por otra parre, una "'-:ali-
dnción inedecuada trae consigo ~I rechazo o la rerirada
de 1:. autorización legal pera fabricar y comercializar el
producto. En otras circunstancitt:.,puede conducira COS·
tosas tttinadns del producto. Otros beneficies de los
progr::amas de vialidición bien diseñados son la probsbi-
lid1d de incluir uno reducción de los procesos de opo)"
necesarios, ob1cnci6n de un menor númtro de lotes
defecruosos, mayor producción y mayor n,pidcz de la
autorá.ación de come.rciahzaaón.
La limpieza c:ofTIQ efemplu ue u11 µ1u1:esu
de validación
Como es obvio, resulta deseable que un producto far-
macéutico sólo contenga los componentes que se su·
pone debe contener. Como la mayoría de tos equipos
de fabricación no se utilizan para producir un único
producto, existe la posibilidad de que OCUCT3 una con-
terntnacién cruzada entre distintos productos,cuando
los procedimientos de limpieza no son adecuados.
Aunque este defecto puede derecrerse durante las
pruebas de control de calidad, evitando así peligros
para el ¡,úülico, ello supondría un ccsrcso rechazo de
lotes.
l.,<,r tGnco,los protocolos de limptcza deben estar valiª
,lnJos p3ra g:ir.antiar su idonc1dld. Como es imposible
que la limpieza de un et1uipo llegue o S.Cf' del 100%J <I
objeO\"O Je los procedimientos de limpieu conswre en
n,in1nuzar 111 pos,b,lidlld de que se produtta una coma-
n,inaci()n crvláda s•llnificut,.vo eetre lotes de <hstintos
productos. Una especiíicación 1tpica :,.ena que el nivel
de conranunantcs en -:1 producto que llega al pacieme
no sea superior :1 la milésima parte de su menor dosis
terapeutica diaria.
Cuando se limpia una pieza de un equipo según el
procedimientodocurneruado, se .at1ali~ para derectar
la magnitud de cualquier producto residual que per-

sisua. J>aro ello, pueden aplicarse los procedimicnros
siguientes:
raspando un área de 100 cm2 del equipo en las
posiciones en que es más probable la contaminación
y analizande el material utilizado en esta limpieza;
recogiendo y analizando el último agua, más limpia,
utilizada en los lavados (p. ei., en los vasos de
í.1briCAC'ión d@ crcm:11};
produciendo un lote placebo del producto en el
envase limpio;
timbién la inspección visual y táctil ayuda a detectar
la contaminación (salvo en el caso de fármacos muy
potentes).
Es eecvemente que el producto sclcccion1do p:ar..1 vali-
dar el precedimiento de limpieza sea uno de los más
difíciles de limpiar entre los que se producen en eJ
equipo en cuestión. Hay que tener cuidado para asegu-
rarse de que todos los materiales de limpíeza utilizados
son aceptables desde el punto de vista farmacéutico y
que sólo se encuentran en cantid:adc:s aceptablemerue
bajas. Una vez validado el procese de limpieza, lo, ope-
rarios deben seguir siempre el procedimiento diseñado
para garanuzar la idoneidad contlnuada del proceso.
MATERIALES DE FABRICACIÓN
Propiedades deseables y selección
AJ seleccionar los materiales paro construir una planta
satisfactoria, los ingenieros farmacéuticos han de resol·
cer problemas de cipo químico, fisico y económico. El
breve resumen siguiente proporciona aJgunll$ indicacio-
nes sobre el campo de actuación y l.1s limitaciones de la
elección de los materlnles disponibles.
Factores qulmicos
En este epígrafe han de considerarse dos aspectos de la
acción química. la posible contaminación del producto
p0r <"1 material de la plnntu y todo posible efecto de
los íónnacos y •usrnncins químicas manipulados sobre lo•
t,1at41r1'u/a.1 de la planta. La importancia de la pr1nlero
consideración se har6 obvia si se considera que las
impurcz.as suelen tener efectos tóxicos considerables y
que incluso cantidades residuales de impurezas pueden
poner en marcha los mecanismos de descomposición
del producto. Un ejemplo de ello es el efecto inncnvador
de los metales pesados sobre In, l)<nicilinas. Los carn-
bH>S de color debidos a lo contomin:ación por materiales
de la planta pueden rmublén modificar la apariencia del
producto.
Conviene recurüar que la couuuuíuacóu por algunos
materiales puede ser inocua> por lo que los productos
contaminados no serán tóxicos.
-
DISEÑO DE UNA PlANTA FARMACÉUTICA
61 creciente co.nocimiC'oto de los materiales uuhza-
dos en lo construectóo de plantas ayudo mucho a lograr
fábricas resísteotes al 11aque y deterioro producidos por
el uso cuando se utilizan ácidos, álcalis, agentes oxidan·
tes, erc.; se han desarrcllado aleaciones con propiedades
ñsices y químicas especiales y se han introducido mete-
riales que, como los pl:istico1-, permiten solucionar al¡u ...
nos de los problemas plantudos.
Factores físicos
El material de construcción ideal deberla satisfacer los
siguienres criterios. En la práctica no existe un material
ideal> por lo que el proceso de selección depende de
alcanzar un compromiso.
Fuerea. Una fuerza mecénica aufieiencc es una nece-
sidod obvia que debe adaptarse al tamaño de la planta y
a las tensiones a las que se vera sometido.
Peso. En la mayoria de los casos, eJ peso debe redu-
cirse al mínimo, siempre que los demás factores sigan
siendo satisíactor1os, sobre todo en las plantas que
deban desplazarse de unos luprcs a otros,
Calidad., d• d,sgasu. Son especialmente importantes
cuando existe la posibilidad de fricción entre las par-
tes móviles> siendo un caso extremo et del material
utilizado en las superficies de pulveri:zación de las tritu-
radoras empleadas para reducir el tamaño.
Facilidadtk fabricadim. Debe ser posible procesar el
material con el fin de construir las distintas unidades de
In planta. Las propiedades que permiten que los mate-
riales sean moldeables, fundibles, mezclnbles o manipu-
lables son de prunoedial lmpoetancin.
Expansión térmica. El diseño de una planta puede
complicarse mucho cuando se utilizan materiales de
elevado coeficiente de expansión, ya que ello aumenta
Ias tensiones y los riesgos dé fractura asociados a los
cambios de temperarura y es probable que reduzca de
manera considerable los limites de ternperntura o los
que puede funcionar la plant.a.
Conduct,'vidad cirntica.. En los plantas en las que se
producen transferencias de calor, por ejemplo vasos de
vapor o de agua caliente, es deseable una buena con·
ducción rerrnica. Sin embargo, hay que recordar que
gran paree de la resistencia a ta transferencia de calce
puede residir en las capas de películas limirrofcs (véase
Capitulo 38).
L,·,,,p~~a. Uls superficie!> pulidas y lisas fucilitan lm
procesos de limpieza y los -acabadoss de este tipo son
los más adecuados cuando se requiere una limpieza
escrupulosa.
8su:rili.::ación. Cuando la esterilización es impresdin-
diblc, ti material usado debe soportar el tratamiento
necesario, en general vapor a presión. Este ractor está
relacionado en cierro modo con el anterior, yo que la
limpieza es un requisito habituul previo u la esteriliza-
1:iún de tos aparJt~ y equipamíeruo ue las fUhrictL'i.
Transparencia .. Esta pu~de ser una propiedad útil
cuando se desea observar el proceso. En la construcción
575
 OtSEOOY FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
de plamas farmacéuticas se utiliza el vidrio de borosi-
licato.
Factores económicos
Como es lógico, el coste y el mantenimienjo de la plan1a
deben ser económicos .• ~ este respecto, la preocupación
principal no es simplemente conseguir los materiales
111:4 1..nu ~tutt. uua 1uc:juJ I C":r-Íl'>li.:!lli:iJ al dc~p:i-lc y un
mantenimiento más bajo pueden hace.r que un coste ini-
cial mas airo resulte más barato a largo plezo.
MATERIALES USADOS
EN LA FABRICACIÓN
A ccnnnuacsén se hace una breve dc:lKripción de los
materiales adecuados para la fabricación o construcción
de aparatos y planeas farmacéuticas.
Metales
Metales ferrosos: aceros
EL hierro es un elemento abundante en La naturaleza,
donde se encuencra en minas }', a pesar de su tendencia
a la corrosión, sigue siendo muy utilizado. El acero es
hierro al que se añade carbono, forma en la que puede
existir en estado libre (grafito) o como combinación
química, formando carburo de hierre, Fe1C. El dra-
grnma de fase del sistema hierro/carbón es complejo. E.1
hierro puede exisnr en dos Iormas ulotrópins~ A tem-
peruturas inferiores 11 940 ºC, la íorma estable es un
hierro a (ferrua), aunque la forma y {austcnita) puede
persistir a temperaturas normales en las aleaciones del
bicrro con otros metales como el cromo o el níquel.
Cuando el acero está fundido, la austenita puede: disol-
ver el carbono. Al enfriarse, pueden formarse varias
soluciones sólidas y euiéncas, con la consiguienre pro·
duc:ción de aceros de: disrintas pn>pie<ladc:s. E.s111s pro-
piedades dependen del contenido de c<1rbOn<> y de cual·
quier uauamitnto de: calor que pueda recibir el acere.
lli.tfv Job. W la rcnna n'láj frecuente de acero para
usos generales y su contenido de carbonó oscila entre el
D, L 5'Yo ~· el 0,3%. Es dúctil y puede fundirse para formar
estructuras de elevada fuerza mecánica, pero su resis-
tencia a la corrosión es escasa.
F,,,,J,cii,,J. El aumento del contenido de carbooo por
encimo del 1,s,~ reduce ti punto de fusión del hierro,
haciendo que éste sen mas fácil dé fundir y adaptar a mol·
c.l~s de a.n:na para formar objetos de forrnascomplejas, El
hierro de fundición resiste a la corrosión) pero reacciona
con materiales como el fenol para formar compuestos
coloreados, U mayoría Je los productos farmacéudcos
deben pasar una prueba limite para el tuerto y s1 se rnam-
putan en vasos de hierro de fundición) quiz..1 no la pasen.
Estos \.-:&SOS pueden revestirse con m'1t<ri:t1es fi."!iistentQ
576
parn uprovechar la fueru del hierro de fundición, mame-
niendo al producto separado del metal,
El hierro de fundición es duro y quebradizo y sólo
con dificultad puede soldarse y manipularse con máqui-
nas. La dureza y la ttsistcnci:1 a Jo corrosión se incrc ..
mentan uñudiendo sílicio, aunque el hierro rico en siJ1 ..
eio es extraordineriamente frágil.
Ac..:riJs itto.'<idah/;$.. Estos aceros contienen prcpcrcio-
nce de níquel y cromo que lo confieren un alto grado de
resistencia a la corrosión. Los aceros inoxidables son
fáciles de fabricar y pulir hasta lograr un acabado de
espejo. Se utilizan ampliamente en las industrias alimen-
taria, farmacéutica, cosmética y de ferrnentación, donde
puede justiíicnrse fácilmente su elevado coste.
El tipo más frecuente es el ll•mado acero inoxidable
uustenltico, en el que el contenido de níquel y cromo
estabilizan a la austenha a temperaturas ambientales
normales. Como puede verse en el diagrama de fase
(Figura 37.1), la oleación que contiene 18% de cromo y
8% de níquel (que es más caro que el cromo) es la
forma más económica de acero inoxidable austenítíco,
A menudo. el acero se estabiliza añadiendo un L % de
1i1.an10 o de niobio, que eva1:1n la -dccadcncia por solda·
dura, que puede producirse debido o In eliminación del
cromo en forma de carburo de cromo n lo torgo de la
líncn en coda soldadura que pueda hacerse. Este acero
desprovisto de cromo es sensible a la corrosión.
El acero inoxidable debe su resistencia a una tenaz
capa de óxido que se fo.rma sobre su superficie. Los
materiaíes que, como el ácido nítrico, son agentes oxi-
dantes pueden manipularse en recipientes de este mate-
riut, pero los cloruros pueden oeneunr en In cnpo, Por lo
que los equipos ele acero moxidable no deben utiliuar:.e
poru munipulur ácido clorhídrico.
U11a objeción poco importante al acero inoxidable es su
escasa conductividad cérmka en comparación con la de
otros metales, pero eüo no sude ser importante, ya que la
principal resistencia :a la transferencia de calor parece
situarse en las capas tímínofes (véase Capítulo 38).
Los eceros inoxidables se adaptan a la mayor parte de
los equipos de las pllnm farmacéuticas. Entre los apa-
ratos pequeños que-suelen f3br1car1>econ nccro inoxidu-
ble se encuentran embudos, cubos y vasos de medición.
Tarnblcu los frcgadcrca y In cnctmcraa ac febricnn con
acero inoxidable: cuando se van a utilizar en áreas que
precisen superficies lisas muy rcsistenrcs a la corrosión.
A menudo, su elevado costo impide su uso, aunque
muchas veces éste: se: justifica incluso a muy gran esenia.
Por ejemplo, una gr:1n parle de las planeas urilizadas
,,oro lü producción de penicilina está fabricada con este
marcrial yn que: es, co.n mucho, el n·uis sausfuctono por
su fuerza, resistencia a. 1:1 corrosion, fulto de contammu-
ción y facilídad de hmp1cza y cstcrilizaciÓ1\,
MP.t;,Je.s no ferrosos
Cubn:. El cobre es maleable y dUcril y, por canto,
fácil de utilizar. Su conduc1ivid:1dtérn1icn ~s (lChn vccc-s
-

~ 30
lz
20
10
Rog,ón lom'bco
o to
Figu,- 37.1 Diagrama de tase del acero lnox:ldat>le.
mayor que la del oecro1 pero ee swnsjblQ a 1:a <:orro1ibn
por diversas sustancias, sobre todo por los agentes oxi-
dantes, El ácido nítrico en cualquier concentración, el
:icido clorhídrico caliente y el ácido sulfúrico lo atacan,
igual que algunos ácidos orgánicos. El amoníaco reac-
ciona fácilmente ron él para formar compuestos cupro-
amónicos azuJcs. Muchos componentes de los fármnccs
t1mbiCn reaccionan con el cobre, por lo que los instru-
mentos de las plantas fo.rn'ltH:éuticas suelen revestirse
con estaño. El cobre soUu. emplearse para fabricar los
evaporadores y cazoletas utilizados para hacer los reves-
timiencos azucarados {Capítulo 28). Debido a su sensi-
bihdad al-ataque por los mnreríates farmaci!'uticosl huy
se tiende a sustituirlo por el acero inoxidable.
l..a$ cuberías de: cobre son fáciles de hacer gracias a la
ductilidad del metal y se utilizan mucho para Los sumi-
nistros de aguo fria, gus, vacío y vapor o bara presión
Cu.ando es necesario, las rubenns de cobre pueden esta·
ñarse, por ejemplo para udliz:1rlas con ugua destilada,
aunque en la actualidad se tiende n usar tuberías de
acero inoxidable para estos fines.
Akaciona ~ cobre. Son aleaciones coa cinc, escaño,
aluminio, silicio y nlquel, cado. una de Las cuales tiene
unos usos especiales.
Afu,,11'11üt El aluminio posee buena resistencia a la
corrosión por muchas sustancias, aunque es sensible a
los ácidos minerales (resiste ol ácido nitrieo fuerte), íos
DISEÑO OE UNA PLANTA FARM/\CÉUTICA f
1
1
1
20 30
Cromo,%
!ihli~ r..Ju~ticos, el mercurio y su sales. La resistencia se
debe a menudo a la formación de una película sobre su
superficie. Por ejemplo, el ácido acético forma una pcticu-
la de subacetato de aluminio gelatinoso que resiste al
propio ácido ecéucc y las soluciones fuertes y puras. de
amoniaco forman una peliculn reslstente al hidróxido
de alumimo. También c:s 1nuy resistente a las condicio-
nes de oxidación, en las que se forma una película de
óxido compacto.
E1 aluminio puro es blando, pero más resistente I la
corrosión que sus aleaciones, por ejemplo el duralumi-
nio. Las aleaciones en las que se combinan resistencia a
tu LVltiA.iúu con fucn:a se logran oñaditndo p9qt.iffi.u
cantidades de manganeso, magnesio o silicio. Con este
metal, la construcción resulta fácil y Ia conductividad
1&m1c11 es excelente.
Es probable que en las plantas de fabricación de ,us-
t:anci:a.s medicinales, su propiedad más útil sea ln ausen-
cua de lox,cidad de sus sales que, además, son Incoloras,
Como tampoco es tóxico paro los microorgnmsmos, se
ha utíhzado mucho en los procesos de biosintesís del
tipo de producción de ácidos citricc y glucónico y de
esrreptomicina mediante métodos de cultivo profundo.
Este metal se adapta también a las plantas en las que se
preparan medios de cultivo y a la rnbrlcación de los
\"3.SOS de absorción y extracción usados en la prepara·
ción de los enribióucos. Gracias u la formación de pe-
577
 DISEÑO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Iiculas resistentes, Sé utiliza en las plantas de ácido acé-
tico y en los envases destinados 3 eorneoer amoniaco. Su
baja densidad lo hace muy ütil para los envases de trans-
porte, como tambores y barriles.
Píomo. En la industria química se uuliza mucho eJ
plomo debido a su notable resistencia a la corrosión y a
la gran facilidad con la que se le pueden dar formas
complicadas. El proceso de fabricación de ácido sulfú-
rico en cámara de plomo es sólo un ejeurpíu lle los
muchos que pueden encontrarse en lo industria quírnica
pesada. Sin embargo, en la práctica farmacéutica se uti-
liza poco, debido al riesgo de contaminación por resi-
duos de sales de plomo tóxicas. Los materiales rarrna-
céuucos deben ajustarse a un limite de plomo.
Esta1io. El escaño es muy resistente a una gran varie-
dad de sustancias y, como sus sales no son tóxicas, se
utiliza mucho en J:1 industria alimentaria. Sin embargo,
es un metul débil, por lo que su apbcac1ón más impor-
tante es corno agente protector, forrnsndc revesrirnien-
tos de los instrumeruos de cobre, ucero, latón, etc. C.:I
rcvesrimienro de otros metales con estaño se conoce
desde haoc más de 2.000 años)', en te actualidad, más de
In mimd de la producción de este metal se utiliza con ese
lin. U •l:.\mina de ei,taño• (bop de acero revestida de
estaño) se emplea paro fabricar envases.
No metales
Inorgánicos
Vldrit.t. !11 vidrio se uultZfl: 1111vhn '"" PI lnhnN1tnrin y
los instrumentos de este material se producen por fubri-
cacióu o gran escota. El vidrio calizo ordinario se utiliza
para írasco, y otros artículos baratos, pero nu es satis-
factorio para una planta a ¡nn escala o pura envases en
los que la contaminación por álcalis p,odna ser un grave
ínconvcnieme. En estos casos se emplea el vidrio boro-
silicuco, que ofrece vnrias ventaJM con respecto al anre-
rior, como, por ejemplo, ser menos ír:\gil. Su expansión
térmica es escasa y puede rnaneiarse con seguridad en
una amphu gamu de tempt!~tur.a.s No obstante, su con-
ductlvidud térrmca es baJa. por lo que es ncecsnrlo
\."l.lh:cuurlo de 111u11cr.a gnüuul va1a cvi,~u su tonna. L.t•~
tullc.ríui, putdcn u1iti1..arse con presiones de bastn 8 bar
cuam!o 311 diúrnci ro ci. infen•>r u 50 mm, mlenems que
htt tuberías de mayor dia1nctr0 se cmpll!tUt con presio..
nea de hasru 4 bur.
Las vcn1ajas e:sp«1~lt."S del \'idno son que puede lim ..
piarse y c1,1crili:r..:.1r1,c. con facilidad y que el contenido se ve
a su través, lo que permite c"<aminor su clor1Jnd y color.
U11 lnconvcnleme es la di6c:uh:ad para unir la, distintus
secciones de vadrio de una planta. A veces. lns uniones de
vidrio cs1n~rilndo son .s:11i1í:1aoria.,, sobr~ todo en apuru-
1os de p..:c..1uc1\3 C1<:ala, pero son n¡ic;las. Para fa:. unlones
tlcxiblc:s 11c utilizan jun13s de gtl1M o plástico que han de
elegirse con cuidado pues, en general, son menos eesis-
rentes que ti Vh_ir,o 3 lns d.isun~ a¡rc,iunes. f>or ello, en
578
lo actualidad las junms se fabrican con PTFE, pero pura
que su uso sea satisíactono es necesario que las disti.ow
secciones estén bien :dincada¡.
Las tuberías de vidrio son útiles para transportar
líquidos de una rase: a otra en distintus operaciones.
Existen tuberías de este tip0 de 15 a 300 mm de diáme-
rro, con adaptadores para construir distintos sistemas.
Paro preparar agua para inyección de calidad farma-
céu uca y otras preparaciones c.Jc~Lilatlu~ se uuttzau
alambiques fabricados totalmente en vidrio. Se usan
vasos de hasta 100 litros y pueden fabricarse tanques di:
mayor capacidad uniendo láminas de vidrio para formar
estructuras.
Las fibras de "idrio son exceterues para el aíslamiento
térmico y la refrigeración de las plantas. Las fibras tejí-
das pueden unlizarse para hacer telas filtrantes y tam ..
bién es posible sinterizar el vidno para preparar filtros.
Sílice fundida: La silicc: fundida (Vitreosil) tiene un
coeflcienie de expansión térmica cxrracrdinnrfamcrnc
bsjo y los vasos fabricados con ella pueden calentarse
hasta ponerlos al roto e introducirlos en agua (ria sin
que se rompan. Su punto de fusión es alto y es dificil
fundirlo por completo, por lo que los equipos tienden a
ser opacos, aunque- existen formas tmnspnrcntcs.
J?,.:t,tt11in1itutoJy toótr111,wJi r:idrio. Los metales puc-
den recubrirse con vidno para producir una cobertura
protectora. Lo, peligro$ de estos apaeatos son los de una
expansión desigual entre el metal y el vidrio y que lu
superficie de vídnc se astille de forma accidental. Por
I amo, hay que tener mucho cuidado al calentar y enfriar
estos instrumentos r proteger .ti revestirnieruc t..le vidrio
ilP l!I, ro\'ttffli A('t"\d4;-nrnl-
E.otrc los mucbQt 3roculos r,evesLidos de vidrio quc:-
sigucn utili7.ándosc en la ;actuahd.id se c:n<:ucnLrnn va~os
de hasta 50.000 h"°' de capacjdad, [Ubcrius y jlLntas,
válvul:as, o.,ndcn~dorc:s, rolun1na!!i, bon1bus, agitadores
y n"lczclodon:s, aunque 5C tiende a susti~uir estos vnsu.s
por los de acero mox1dablc.
Su E,'1"'.&n rcsi;.1eJK:1a a la. corrosión y lo f3cilidad d.:
limpicz., h:accn del vidno un elemento n1uy útil paro uso
far1nacC:utico.
Or11ár1icos
Plu)'11',os. La wr1cd~d de rn:;i,tcrialc~ conocido, en
co11jun10 co1no plast1cos ..::~ ton a1npllo que sólo puede
hnccrsc unu brc\'e dcscnpclón. ()ucdcn agrupílri;c en los
si¡u1cntcs apartados:
Ma1c.rial~ ng1dcw.
1\iiaicrialcs Ocx.ib~
Cobcrtur:is )' re\'cstun>cntos.
Ce1nentos y filuos.
Ca;os c,pcc.. 1.,..
El ,kel!bu,11• es un c,c1nplú d.: nlt,tt:rial rl3iJo. Si:
lntlll de un:i rc·san;a (cnólica con <listanlOS n:llcnv~ incr·
Les, seleccionados 51:gun el Liso que ~e d..:scu J;,r. Puc1.lc

manipularse en máquinas, fundirse y unbnjnrse de otros
formas y su resistencia es 1a1, grande que puede utih...
zarse para engranajes, cojinetes y arricutos similares,
con una reducción del ruido de dos tercios en compara-
ción con el que producen los metales. Resiste a la corro-
sión. salvo a las sustancias oxidantes y a los álcalis fuer-
tes. Con este material puede fabricarse cualquier
articulo, por ejemplo, vasos, tuberias, uniones, válvulas,
bombas, venutsdores, conductos, prensas de ñttro y
muchos otros.
El polienleno y el cloruro dé polivinilo (l'VC) soo
materiales parecidos que pueden ser rígidos o flexibles,
dependiendo de la cantidad de plastificador añadido.
No resisten las temperaturas elevadas, pero sólo son eta-
cados por los ácidos oxidantes fuertes, los halógenos y
los disclventes orgánicos.
Los moldeados rigidos o scmirrígidos pueden utili-
zarse para tanques, tuberías, conductos y otros artículos
sími.ln~; pueden fabricarse embudos, cubos y jarros
l1ac.romc.nte flexibles que son casi Irrompibles.
El politc~fluor<:uleno (l'TFll,Tcílon} es un plástico
~m1rrlgido que pcsee una resistencia extrema a todos
los agentes, salvo al flUor y o los metales alcalinos fundt-
dos. Es un material resbaladizo y no higroscópico que
puede unirse a metales corno cobertura. También puede:
usarse con temperaturas superiores a 200 ce,pero su
elevado costo impide su uso generalizado.
Las suP<rficies metálicos pueden protc¡crsc de la
corrosión con pl:lsucos de polictilcno o PVC prcporudos
para revestimiemo mediante In ttdición de los plMtifica-
dorcs adecuados. A veces es dU1cU logrnr unn adherencia
perfecta entre el mctnl y el phlGti1.o y otrai: i.n<:on,,...:ni-:o-
tes son las diferencias de expansión térmica y el peligro
de un 95tillarniento accidental del revestimiento,
Entre los usos de estos materiales se encuentra el
revesnmienro de tanques y vasos, así como el de agita-
dores y ventiladores. Los cementos de: plásrico se unli-
zan par.1 cerrar los: espacios entre tejos y ladrillos resis-
temes • tos ácidos y otro, fines slmllnres.
Los casos especiales son 1t1s protecciones de plástico
transparente pare las portes móviles de: la maqumana y
las pantallas asépticas. Las libras de nailon y PVC pue·
den tejerse para producir filtros.
Goma. La goma dura puede usarse para urrfculos
similares a los mencionados en el apartado de los plii)ti-
cos. La goma blanda se utiliz.:, en revesrfmienros, cober-
turas y válvulas. I.A g-01nü se hincha c11 contacto con los
aceues, "e oxida y es sensible a ol¡unos disotventes orga·
nieos. E.xb1e.n gomas ,int~t1é:tS 1nós rcslucmes,
CORROSIÓN
Introducción general y teoría
La corrosión es una forma compleja de dcrerroro del
materrul que se debe u su reacción con el medro nm-
DISEÑO DE UNA PLANTA FARMACÉUTICA
biente. Es lo destrucción de un materral (general-
mente un metal) por medios distintos u los mecánicos.
Casr todos los ambientes son corrosivos. L:.:i corrosiéu
no se limita a las reacciones con ácidos fuer res,
babíéndose demostrado que también producen corro-
sión:
El airey lo humedad.
Las aunúsfl'rJt I usal, urbana e industrial.
El a¡ua dulce, salada y dc$1ilodo.
Vapores y gases como los de cloro,
amoniaco, sulfuro de hidrógeno y dióxido de
azufre.
Los ácidos minerales como el clorhídrlco, el
sulfúrico y el nítrico.
Los :icidos orgánicos como el acético, el cítrico
y el fórmico.
Los :ilc3lis.
Los suelos.
Los di,ol\·entes orgtlnicos.
Los aceites vcgerajes y el petróleo.
Importancia de la corrosión
La corrosión es muy importante en los proceses de las
industrias química y rt1rmacéutica y ello se debe a
diversas razones. Siempre hn de tenerse en cuenta la
posibilldad de que sucedo alguno de los accidentes
s1¡u1cntes.
Seguridad
Escapes de: sustancias farmucolt.)g,ca1nente activas
o cóxi.cas..
Escapes de productos químicos inflamables
O exp)OStVOS.
Escape brusco del material que se esrá procesando
a temperatura o presión ctcvndns.
Posibilidad de quen,aduros con ácidn'I, etc.
Se sabe que la corrosión del equipo ha hecho que
productos poco pellgrosos se haynn converodo en
tóxicos O explosivos.
Pérdidas económicas
Susrírución de las partes corroídas,
P:lnda de 11:1!. plantas, por ejemplo debida a rallos
mespereeos por corrosión, lo que se traduce en
disnunución de los ingresos.
1>é.n.t1d3de productos quunicos caros,
Contaminación del producto
Tiene especial importancia en la industria farmacéu-
rica, ya que el producto suele estar destinado al con-
sumo o administración humanos. Los iones rnetátícos
pueden facilitar l3S reacciones J',; dcgrndacién y pueden
ser IÓXICOS,
579
 OISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Aspecto de la planta
No es una consideración menor, Un nspccio satisfacto-
rio de la f.i.brica es una parte importante de In buena
practica de fabricación,
Mecanismos de la corrosión
La reacción corrosiva de Jos metales suele ser de natu-
raleza e.leccroquimica. A continuación se: resumen los
aspectos importantes de una teoría sencilla y aceptable
de la corrosión eíectroqulrnica.
l. Un i.nodo (-) y un có<0<lo (+), junto con un
ambiente conductor de la electricidad
(eíecrréliros), forman una celdilla. Las :Í«:35
anódica y catódica pueden formarse en una sola
pieza de metal, debido a las diferencias en el
ambiente externo y en el metal propiurnente dicho.
Distintas tensiones, irregularidades e impurezas
producen potenciales eléctricos diferentes. Las
celdillas que "e fornta.n entre distintos metales y
Acero
6-
Roglón
anódloa
••
Regió1l
ca1ódica
f19ur1 37.2 Diagrama r&pf&soolatlvo de kJ COfroStón electroquimtcQ. det ace,o (h,eno) en II agua
580
alc-3cioncs son las que tienen, con mucho, mayor
po1enc:iJll eléctrico. Los ánodos y to, enredos
pueden c,rar próximos (ccld,llas locelcs)
o alejados.
2. S. produce un flujo de corriente directa (CD). La
corrienlc es un Oujo de electrones en el interior
del metal que viaja del ánodo al cátodo. Los iones
mecilicos (con carga positiva) viajan por el
eh:cuólitodesde el ánodo, pero no suelen
alcanzar et cátodo, sino que permanecen en la
solución.
Corrosíón de un solo metal
En lo Figw;a 37.2 se explica lo corrosión electremecá-
níca simple con un diagrama. Se muestra el mecanismo
de corrosión de una sola pieza de acero {en la que pre-
domina el hierro} en el agua (disociada en presencia de
sustancias químicas disueltas).
La reacción anód.ica es:
Agua(oilc,do)
Fe(OH),
Hldo-6iodo lerroso (óxido pardo-rojizo)
Fe'-•• 20H
2H,O
 DISEÑO DE UNA PLANTA FARMACÉUTICA

y II rcaeción cotódica es: 3. Los metales situados en la parte superior de lo

tabla sen menos resistentes a la corro5i6n. ror
ejemplo, los metales sit1.1adU$¡x,r encrma dc.l cobre
se oxidan con facilidad. Ello explica por qué el oro
Por tanto, la reacción global será: y );1 plata se encueceran en formo de metales libres
en estado natural, mientras que el aluminio y el
Fe+ 2H,O - Fe(OH), + H, hierro se encuentran sólo combinado, en forma de
óxidos.
La consecuencia importante de: esca reacción es que el 4. Cuanw meyor sea la diferencia de potencial entre
metal estrucruratmente fuerce abandona el ánodo y pasa dos metales, mayor será la velocidad de l;a
a ion metálico en la solución. Por tanto, el metal se dcbi- corrosión. Por ejemplo, el sodio reacciona de
lita y la solución se contamina con el producrn de In manero violenta con el :agua) el hierro se oxida
corrosión. lcneememe y el plomo no :sufre: el ataque del 8.&Utl
S. Cuando dos metales entran en contacto, se acelera
la veleeidad de eorrosién del miembro onódico
Corrosión entre metales de la pareja.
Este aspecto es importante porque las iu1\t:1s. pc:1,tañas, 6. Un rnetnl su,tiruiró o otro en una ,ulución ii cite
cierres o cerrojos son a menudo de metal. Entre los último cst~ más bojo en lo serie, lo que podn<
metales se establece una celdilla en la que uno es el comprenderse nteicr si se c:JUO'lu1a la Fa.gura 37.3.
inodo y el otro, el cátodo. La diferencia de potencial 1. Asi pues, la nabla indica s¡ un me.tal es senaible o
entre los metales depende de sus potenciales de elec- no u los ácidos y al agua, ya que el ataque a los
rrodo, por lo que es importante conocer la serie electro- metales situados por encima del hidrógeno se
motriz de los metales que se resumen en la Tabla 37.1, produce porque sustituyen a éste en las soluciones.
de la que pueden deducirse los aspectos siguientes:
p. ei., Al+ HCI (en solución) - AICI, (en solución)
1. Un signo negativo en la cuarta columna .significa
que 11 reacción en dirección de elemento a ion es Fo+ M,O (en solución) - Fe(OH), (en wluo1on)
espontánea~ es decir, que ttquiere una energía
negntiva pi.r:a seguir c:sta dirección. Protección catódica
2. Si dos mereles se unen o se establece un contacte
indirecto enee ellos a tr1vés de un electrólito, el E.1tt ténnlnc se u1Hiza paru dcscribrr la téauc.-:a S,>Qr 1:a
tnet~J de 1~ seeie mcit •ha at:f\1(1,i ,1,. tlnn.tin y ,-1 ti.- q1u• ~,, f111•nJ1 u un metal exu-ccruealmcnte importante n
la más bo¡o, de cátodo. convertlrse completamente en catódico (huciendo qui:
quede protegido de la corrosión) mediante su umon
con un segunde mctul r'r'UÍ~ elecrronegauvo que el. Un
ejemplo es lo. galvanización, en la que el acero $C cubre
Ta~ 37.1 Señe electromotriz de algunos meta.les con una capo de cinc. El cinc pasa a ser el ánodo, prote-
de uso l'labitu.al giendo asi a.l acero. La ventaja de esta técnica sobre el
revestimiento normal es que incluso aunque el recubri ..
Potencial
miento galvanizado se agriete. la superficie expuesta del
estándar
de eleetrOdO
metal seguirá siendo catódica, Los objetos meréticos
aemeruo Ion tormado (V) pueden protegerse de manera similar uniéndolos a pie-
zas sustituibles di: un metal más etecrronegatívo (p. ei.,
-2,71 un pequeño bloque de aluminio unido a un ob;cc:o de:
Ext-actlvO Na Na·
Mg IAg'• -2.34 acero}.
/4J Af'" -1,67
Zn z,,t• -0.76
Pasividad
Ct
Fe ,,...
e,,- -0,71
-0,44 (!s un fenórncnc por el que un metal parece en 13 práe-
N Nit• -0.25 tica menos reactivo de lo que serio. previsíble según su
Sn Snl• -0.14
-0,13 posición en la serie clccrrornctriz, Por eiempto, seria de
Pb Pb'"
esperar que el aluminio fuera muy reactivo, ya que: su
Rele<eooa cero H H+ 0.000
potencial de: elecrrodo es de -l,67 V; sin embargo, se
cu

-
Cu'· +0.35 utiliza habitualmente en la construcción gracias a su
cu cu- +0,52 falta de reacrividad, La explicación es que. de hecho, el
Ag Ag• -o.so
p¡ PI'· +1,20 aluminio reacciona rápidamente con el arre, con forma-
EJctremo nollle >,, .+1,42 ción de un revestimiento de óxido de aluminio muy
eesisrentc u los posteriores ataques aunosféricos.

581
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

Fe
~1--AJ

Capa tina
dé Cu--

FeS04 HCI

(a)

Figura 37 .3 a} Re.aociondel hierro én una ~ución de SlÜIJO de OObte. L.os ione!i de cobre de la soklc.ion son sustituw:tos
po, tos dé hieno (situadO más abajo en la tabla), N mismo tiempo que los iones de cobfe d9 la solución A~ como cobre
metaliCO SObf'é la lámina de hlOtro. b) De igual forma. et tldrógeno de una sotución de HCI es sustituida por IOOeS de ~minio
y se desp(GnOO ao forma oc burbujas gaseosas.

El plomo es débilmente elcctronegauvo, p<>r lo que
seria de esperar que reaccionara, al menos, con los áci-
dos inorginicos fuertes, pero de hecho se udliza para la
producción de ácido sulfúrico (procese en cámara de
plomo). En estas circunstancias, se forma un.t capa
impermeable y no reactiva de sulfato de plomo en la
parte externa de lo lámina del memt.
3nodo y el cátodo se desplazan lentamente sobre 1:-
superficie del mernl. El metal adelgaza cada \,:z mas hasta
que se: rompe, como sucede en los teches de láminas de
hierro, el cinc en ácido, etc. U corrosión uniforme es la
más fácil de prever, descubriry detenercon a) materiales
adecuados, b) inhihidorcs en. el metal o en el producto y
e) revesumienros de proteccién (plásticos, erc.)

Tipos de corrosión Cotrosián galvánica

Los cipos de corrosión pueden clasificarse por la forma Es una corrosión que: se produce entre dos metales dis-
en que ÚlJ se uJ.duific:.cc1.. Lv:o. ul.i:. üccucnrcs son: uuue, (véase ~une~). Uu cji:u.1.vlu puJ.i i.:a ~• el ..._J.w de uu
intercambiador de calor de ruberia concéntrica en el
l. Ataque uniforme o corrosión general o global. que Jo estructura principal C5 de acero. pcrc las tuberías
2. Corrosión ¡alv:lnicn o de dos metales, de intercambio de calor son de cobre para mejorar la
). Corrosión por conccntraclón de celdilln». transferencia de catcr, En 10$ sistema, de calefacció»
,l. Picaduras. domésticos, lu 1tiu.1uciún m6.s Cr~cuentc t:s la de los radia ..
5. Corrcsión imcrgrnnutnr. dores de acero unidos o tuberias de cobre.
6. Corrosión selectiva (o pérdida del cinc). Co,i11vl de la corrosión g,ili.•á11ica. Si es posible, deberá
7. Corrosion por tensión. usarse un solo metal. En caso concra.no:
8. Corrosión por erosión.
J. Selección de combinaciones de metales lo más
Ataque un,forrne parecidos posible dentro de la serie clcccroquimica.
2. Evitación de combinaciones en las que: el irca del
~ la Íónn3 mas frecuentede corrosión y por to general metal mós activo (es decir, el ánodo) sea pequeña, )'O
consiste en una reacción elecrroquímica en la que el que ello aunternaria la velocidad. de reacoou anódica,

582

Por WllO, pana cerrojos. cierres, ctc., es mejor uLilizar
d metal más noble posible o alcacicrree.
,. A.í$1amicoto completo de los metales desiguales,
siempre que ello sea posible.
4. Aplicación de revestimientos, como pinturas, betún
asfáltico o plásrico, pero con precaución. Los
pequeños hoyos en el revesnmienro de una región
anódica harán que el ataque sea rápido, Es
importante, por tanto, mantener el revestimiento
en buenas condiciones.
5. Adición de inhibidorcs químicos a lus solucione,
corrosivas. La núturulcza de estos inhibidores
dependerá de la naturaleza específica de la solución
a inhibir. Cuando la solución corrosiva es el
producto farmacéutico o un intermediario en la
síntesis del fármaco, la selección ha de ser
especialmente cuidadosa.
6. Evitación de las uniones metálicas con conexiones
eebebradas, ya que liu suturas se deterioran
mucho; el liquido fugado o condenando puede
acumularse en los surcos de las sutoras. Son
preferibles las uniones soldadas (utilizando
soldaduras de la misma aleación).
Corrosión por concentrsclánde celdillas
Las celdillas pueden formarse debido a dfferencias
ambientales, más que a diferencias en el meral propii·
mente dicho. A estas celdillas se lns llnmu de concerura-
aón (o solución). Existen dos tipos, celdillns de metates
k>ni1.1do., y c.cldilla1 de oxígeno.
Cddillas d, n1e1ale, ionizados, Pueden formarse en
áreas en las que se estanca el líquido. Las celdillas de
conceetracíón de metales ionizados se deben, como su
nombre indica, a diferencias entre las concentraciones
de los iones metálicos en la solución corrosiva. En con-
diciones de estancsmiemo en agujeros, junt.ns1 uniones,
depósitos superficiales (escarnas, suciedad) y pliegues
bajo las C11bczas de los cerrojos y los remaches, pue-
den acumularse iones mctáliccs, lo que tnmbién puede
ocumr debsdo u la presencia de muierinles como el pías-
tico o la goma que revisten la superficie de un metal. La
i-1gu.ra 37.4 muestra la formación de una celdilla de con-
cenrración de metal ionizado en una junta con solapa.
Celdillas de oxigeno. Son similares a les de metales
ionizados en varios aspectos, pero en este caso la corro-
sión se debe a las diferencias en el contenido de oxigeno
disuelto en lo solución. En lo Figurn 37.5 se muestra la
íormaci6n de uno celdilla de conccntrnción de oxigeno
c:n una junta con solapa.
Cc1t1rrol ~ la corro11ón por celdillas de cflr1<:en1raciá11.
Puede hacerse! medranie distintos métodos:
1. Utilización de iunruras soldadas en lugar de
uniones de cerrojo o remache en los aparatos
OUC\'OS,
2. Las junio• con solapa deben soldarse, sellarse o
rundu..: poro cerrar los pliegues.
DISEl'/0 DE UNA PLANTA FARMACÉUTICA
3. Oticño de vasos pnra que se vacíen por completo,
c:vi!llodo los ángulo> agudos y las tiren, de
estancamiento.
4. Inspección y limpie2.o frecueme de: los depósitos.
5. Uso de juntas no absorbentes, por ejemplo de
Teflon, siempre que seo posible.
6. Uso de tubcrias sotdadas en lugar de fas de rosca,
Picaduras
Se uaia de un tipo de ataque muy localizado, en et que el
ánodo se: mantiene en su lugar. Produce una corrosión
nlpida que penetra profundamente (ánodo de superficie
pequeña y cátodo grande). Las pJcadurus. pueden esrar
aisladas o próximas entre si, dando lugar a una superficie
de aspee-to rugoso, Suelen deberse a impurezas del
metal, bordes granulosos, pequeños arañAtos, supcrfi-
cíes ruaosas, etc. U formación de picaduras es uno
de lns íormas más dC'ttruc11vas de corrostón. F...-: dific:.il de
detectar en l•s pruebas de corrosión en el loboroturio
porque son hoyos m"y pc<Juenos y lo pfrdiJu de peso es
muy escasa.
Las pk:adur:u son responsnblcs de fallos 1'1tesp.,ru-
dos en los equipos de producción con més fr.:cut:ncia
que ningún otro tipo de corrosión. Además, el líquido se
estanca en los hoyos, lo que se traduce en corrosión POf
~ldillas de concentración de metales ioni1.ndo'l. o de oxi-
geno. A,imismo, se acumulan iones rnctálicoe proceden-
tes de la corrosión, lo que implica lu auroaceteracscn del
peecesc,
C,,un.,1 de la fi,1·11,u.;,'I),, d, pi,l11bow. tls muy Jifi1.il,
pero a dio ayuda la mayoria de los puntos mencionados
a pn,po$ito de las celdillas de concentración. Si el estu-
dio de uo material con el microscopio revela el más
mínimo signo de formación de picaduras, ese metal no
deberá utilízsrse nunca.
Corrosión intergranular
Los 1neuale:s $éhdos están formados por un gran número
de granos (en realidad, cristales metálicos), por Jo que
su estructura es granular (o pclicristalinu). La ecerceión
intergranular o intercristalina es un ataque localizado II
los limites de los granos, con escasa corrosión de los
granos propiamenre dichos. Debido a las imperfeccio-
nes estructurales y a las tensiones exisrentes en los limi-
res entre los granos (a la$ que se suma la. mayor concen-
tración de irnpurezns en estos lugares), éstos suelen
actuar como ánodos. Cuando lo corrosión pro¡n:,a, los
gnnos se desprenden y ti metal o lo uleación se desune-
gran. Este upo de corrosión afecta al acero Inoxidable,
sobn: lodo tres L:1 sojdndura (ícnómeoo conocido como
decadencia por soldadu.ra).
Co,,crol de la corrosián inrerzronular. Este úpo de
corrosión puede controlarse de distintas man-eras:
1. Puede uülizarse un tratamiento con rcrupermuras
clC\-adas tras ha solduJuna (tc1nplndo), que consiste:
583
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

Junta con solapa Láminas metAlices superpuesta.,

ES?11clo muy ostrecho

enlre las laminas
ocupado por liquido

Líquido en
ITlO\'imlen10 ooo baja
concenlración de
iones metálicos

~· Roglón catódlc•
------- - - - - - - - ..,¡,_
~- AegíÓ<I anódoca ¡;• Región catócfica

Acumulaciónde Iones
n1otáltooe un ol liQUt<k>
esu1nc:ad0

Figura 37.4 Cetdiltaoe metal ionizado en una junta con solapa

en calentar e1 metal hasra unos l .000 K y después
enfriarto rápidamente, apagándolo en agua. Con
euc se reuuce la prl!L'iJJilacióu Llcl carl>uuu cu los
límites di! los granos.
2. Adicaón de estabilizantes al meral, talr:s come> el
culombio, el tántalo o el riranio, Estos elementos se
combinan fuerterneruc con el carbono para formar
carburm y tluninnn ..:l carbono libre de los hmues
de los granos.
3. Reducir el porcentaje de carbono del acero a
menos del 0,03'.Vo. Por debajo de esta cifra, el
carbonosuele ser rotabnenre soluble.
Corrosión s11lectiva (o pérdida de cinc}
~n geoen•al, este térrmno se refiere a ln corrc»ion seíec-
uva de uno o mas componentes de una alcaclon sóltda
en solución. La eliminación dc:1 cinc, sobre: todo del
latón (aleación de cobre y cinc i0/30) es frecuente.
Cqmrot lk la Córros/611 s,1m1w. No es tllctl. Se reco-
mienda amortiguar el ambiente corrosivo y conseguir
una protección catódica. Como •Ính,bidores1o pueden
utilizarse pequéñas canridndes de arsénico, antimonie o
fósforo. La adición del 1 % de c•••ño al lotón (con lo que
se obtiene el Admirolry Br.iss o 10160 navul) proporciono
una bueno resistencia al ngua salada,
Corrosión por tensión
En general, una tensión elevada en una p1e:z.a de meral
uendc a hacerlo mi'i nnódieo. Cuanto m3)'\ir sea la tensión,
mayor será el cf..,.,cto.Existen dos arcgonasprincipales.
Corros,·,;,, uc,dt:ra,la pót tensión, Consssre en una dis-
n'lin, ..sción de la resistencia a la corrosión debida a una

-
584
 DISENO DE UNA PLANTA FARMACÉUTICA

Liquido en m<Mm>onlo
con una elevada
oonoentración OC
oxigeno <isvetto

,_ - - - - - - - - - - - - - - - --
6+ Región catOdica ---------------~
Líquido estancado
ooo baja oonc:entra-ción
de oxígeno

Figura 37 .5 Celddla d& conceotmción de QX(geno en una ¡unta con solapa.

rensión cst~1ica eontinua, corno las aplicadas o las resi-
duotcs mis la soldodu.ra (p. ei., la que ocurre en los vasos
de presión).
Craqueo de corrosión por leniUht. Es un aumente de 13
tendencia del metal a agrietarse o a fracturarse. Suele
deberse a tensiones alternantes (p. ei., vibración).
Corrosión por erosión
La erosión es un proceso mecántco, mienuas que lo
corrosión es un proceso electroqulmico. Sin embargo,
ambas se combinan en situaciones en l:1.s que el dc:sgnstc
mecánico o un Oujo rápido de Huido erosiona a los pro-
duetos de lo coM'Osión que podrínn haber protegido al
metal frente a. nueva, corrosiones. Se mantiene asi una
superficie de metal nuevo en contacto con el ambiente
corrosivo.
BIBLIOGRAFÍA
Cole Ci.C. (1998) Phar,na«urical Proo1.o:d<>11 f<Qcdru,, -
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585
38
Transferencia de calor y propiedades
y empleo de vapor
Andrew Twitche/1

ÍNDICE OEL CAPÍTULO CALOR Y TRANSFERENCIA DE CALOR

Color y transferencia de calor 586 Introducción

lnlrO<fucclón 586
El (»lor C:). un:. ronn.:tde encrsi:a rclneicnudn (;c.)11 el IIH.,vi~
Mélodos de translt<enc:ia de calor 587
Conducción 587 nueruo dcsordcnado/c.t611CO de las n'lo)éc;uJ:is/i1Jni:~. Uno
Convooción 587 11u11anci:1 solemerue no contendré calor cuando se
Radiación 587 encuemre en <I cere a~uluto (O K). Au111.1u~ el 1.:01or t.:tl
Tronslerencia de cato, por ccnducCló<l imauglblc, es una fonna de cn¡;r¡,,;JJ y puede rnedlrse con
y 1ronslerenc,a de calor pti<:11ca 587 precisión y cxpre,ar,c en (preferiblemente) jullns (1) n
C~tc:1110 11us1,a1M> de la 1rnnsforoncla de calor alrernntivam«:nlc en Nm o kg mt/,.J, f!I julio represerua
por conducción 589
una ciulLid:ad mur pcqucñi de color; por i:1cn1plv1 l J
Transferencia do calor a lr.lvés de mú"iples
capas 589 uumcruurá la temperatura de l 00 mi de oiun ~ólo unos
Coeflolen1e de 1ranslerendtl de calor 0,002 ºC. Una cantidad máJ útil en In pr'i'lcticn e" el kiJC'> ..
de una polfcula 590 julio (kJ) o el mcg,juho (MJ), que suponen 1.000 y
Coellciente de transloroncla de calor l .000.000 de julios, respecrivamente. Se necesitan nlrc
global 590 doctor de ~5 l;J de calor para •ubir I• <ernpcrúturo de
200 mi de agut1 desde la ttmpcratura ambiente hastu su
El vapor como medio de c.alentamlento 590
punro de ebullición. La temperatura dé un nuuerinl es
Conlenldo de calor del Y&por 591
tlecto de lo presión sobre las J)<Ol)iedades un indice de GU en-er¡:10 int\!fflO, cunnru mcyor 11,, •..,,
del vapor 592 miento molecular exista, mayor ener¡;io iruerna y rnnyer
Tablas de vapor 592 temperatura. La cmnsferenCUI de calor es el enrubio o el
Efeetos adversos del afro en et vapor 592 movimicmo de la cnt!tgi11 calorificn y ncurrirñ esponu\.
Uso y ganaractón de vapor 590 ncnmcnre donde qciere que hu~,a un grndien1c de rcm-
Instalaciones de fabricación de J)<odu<:tos pcrarura. U ,-elock:l2d de rransfi.:rcncia de calor i,1d1<.~
líquidos y som'8<illdo6 593 lo rapidez con la que se mtercambin el calor y se expreso
Trampas de vapor 594
Ejemplos do cálculos que Implican el uso
en J/s o wauos (W).
dol vapor 595 1\.luchos procesos formocéutícos implican In rrunsfe-
rcncia de (ncrgia c.1.Jorific:1, incluyendo los ,ii:1.uc!nteb.
Aoforonclas 596
L...a fu!.10n de mori:riales )' la creación di: una
rcrnperarura elevada dur:antc la producción
de cremas, supositonos o pomudns,
El calentamiento de disctverues para acelerar
p1·c•c..:S1)S Je disolucién, por ejemplo Ju disolución
de conservantes en la fabricación de productos en
solución.
La e1acrililJJCtón Je producrúi., ¡:H1r eicrnplo
utíliznndo vapor en autoeíevcs.
la evaporación de líquidos. para concenrrar
productos.
El calentamiento o enfriamiento del alrc en
el ncondicionanuenro del nrre de una plunta.

586

-
 TRANSFERENCIAOE CALORY PROPIEDADESY EMl'lEO OE VAPOA
El Se<;:JdO de gránulos para la producción de
comprimidos.
El calentamiento del aire para facilitar los procesos
de recubrimiento.
EL enfriamiento controlado durante la fabricación de
cremas.
Por tanto, es importante tener un conocimiento básico
de cómo se pueden e.alentar los materiales y qué inJluyc
en la velocidad • lo que pueden calentarse (de manem
que puedo. controlarse el calentarmente o el enfría·
miento). Este capitulo describe los métodos por los que
puede transferirse el calor y len factores que influyen en
la Velocidad de transferencia de calor. Se haró un énfa-
sis particular en las propiedades y el uso del vapor, ya
que la energía ca1orificn prop<>rcionada por vapor es la
fuente principal de calentamiento en los procesos de
producción. Sólo se pretende hacer una introducció11 a
este tema tan complejo; el lector puede acudir a los tex-
tos de Arp•6 yonk (1999), Long (1999) y Milis (1999)
si busca una información más detallada.
Métodos de transferencia de calor
Conducción
La trunsferencia de calor por conducción en los sólidos
se produce por el paso de la energía caJorifica a las
moléculas adyacentes mediante la transferencia de ener-
gia vibratoria y el mcvunienro de los electrones libres.
La molécula/electrón que: dona la energía caloríñca
vil>l'atíÍ postcrtormenre con menor- ampliru.d y por tanto
se enfriara, mientras. que la molécula que n:cibc: la cncr-
gi:t calnrifica vibrnr:i más y por tanto aumentará su rern-
pcrarura, No se producir:i u.n movimiento apreciable de
moléculas. La transferencia de color debida ol movi-
miente de electrones generalmente tiene un efecto
mayor que lo debido n lo vibración de 13 tsuucturn otó-
mica, por tanto los sólidos metálicos SQn buenos con·
ductores y los sólidos no metálicos no 1() son (ya que
contienen pocos electrones libres).
En los l.iquidos estáticos (y por tanto a través de los
limites de las capas; véase Capítulo 4) el calor se trans ..
fiere entre las moléculas como consecuencia de cobso-
nes moleculares. Cuando una moli::cula de movimiento
rápido de una región de energía (o cemperarura) alca
choca con uno molécula de movimiento lento de una
región de energía baja. tiene lugar una transferencia de
energía. Uls moléculas de menor ener¡í;1. gnnon ener¡ia
a partir de las moléculas de alta energía, nuenuas que
Cstas In pierden. Corno consecuencia, la temperatura de
las moléculas inicialmeme de olla energía baja y la tem-
perruura de los moléculas de baja energía sube.
Los gases serán mejores conductores a temperaturas
m:i~ :1lt.:1.<,1; debido al movmuenro más r.ioido de lns m.olé-
culas, mientras que la mayoría de los liqurdos (con l.a
notable excepción de1 agua) se vuelven peores conduc-
rores a remperaruras mis altas,
La lr.UUÍcrencia de calor pOr conducdón es la forma
principal de transferencia dd calor a través de los sóli-
dos o laJ capas limites liquidas y es lenta comparada con
la transferencia de calor por convección.
Convección
La transferencia de calor por convección se debe al
movimlen10 de fas molcculns y su encrcfa cmlorifico aso-
ciodo a uno escala macsoscóp,ca Esto implica la mezclo
de molécwos y ucunc dentro de los liquido>, en los que
los molkulas sen libres de movc.rx.
La tr.UISÍcttncia de colo< por Q)IWCCciñn MN.rnl ocurre
cuando hay una dúcrcnc,a de densidad dentro del
liquido debida a una mayor expansión y por UlDlo a wia
menor densidad ca la región más caliente. Aparecen
entonces corrientes de convección cuando el Ouido
caliente, menos denso, suba y se mezcle con el fluido mis
frío. A medida que se mueven las moléculas, puede:
existir una tran.sferc:nciade calor entn, la.s molkul.as
por conducción.
1.o uunsferencia de calor por convección forzada ocu-
rre cuendo el liquido se ve Jor:ado :a moverse, por
ejemplo mcdlantc el movimiento de una hoj:i b~tldofll Q
lo disrupción C'JU>ada por dcll«tor« La tnnsírrenclo
de calor normalmente ocurre 111:h n\p1d:,u1lCntc por con·
vección ronad.a que por CO(l\•ccción natural, debido 2 la
mayor imeusidad del movurucoto y por tanro a una velo-
cidad mayor del líquido. Si la convección foa2da causa
también rwbulencias en el flujo (véase Capitulo 4) se
ver.i favorecido el proceso de traDSferencia de calor, ya
que- se- rc:ducin\ el grosorde los capas de liquido Q)nti-
gua$.
Radiación
La cnc.r¡ia cmiuda por et sol Se! transrnuc en forma de
ondas eleciremagnéucas a travCs del espacio vacro.
E3tas ondas pueden reflejarse, t.ransmitit'$C' o absor-
berse. Cuando son absortudf.l1 por un cuerpo sobre el
que caen, la energía reepecece en fvnua de calor )' la
temperatura del cuerpo aumenta. 1000$ los ccerpes
calientes irradian esta. Icrma de calor, pero 11 rransíe-
rencta de calor por radiacson 5010 tiá\t tm.portancla
práctica pan c:I procesamiento farmaeéatíco durante el
secado (véase Capitulo 26).
Transferencia de calor por conducción
y transferencia de calor práctica
Oc llb tM m1..u.niunosde tnnsfacncuade cuk>rdescn-
tos, el que se cons1dcnar.i con mis dct.tnimicnto es la
transferencia de calor por conducción. LA transferencia
de calor por cceveccién, aunque es importante en el pro-
cesarniemo Iarmacéuuec, es un proceso complejo que
no se conoce por completo y es dificil de definir mate-
máricamente. Ademas, por lo que se refiere 31 cilcuJo de
la velocidad de transferencia de calor, la transferencia
587
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMAC~UTICAS

de caJor por convección es pocas veces el SX)SO limitan.te de
un proceso de transferencia de calor. Si la convección
natural no es adecuada, puede inducirse una COO\"CC-
ción forzada, por ejemplo usando un batidor.
Muchos de los prlecipios que se comentan
copítuJo pueden ílusl.1'3ri.c medinnte la operaaón de un
•baño de a¡ua, de: laboratorio como el que se muestra en
la Fúrur.l 38.1. La ene ralo caloriíica del quemador del 1r.1,
se transfiere a través de la pared del contenedor al agua
del baño, cuya temperatura aumenta basta que alcanza su
punto de ebullición. El calor ganado se llama calor sen-
sible, )11 que produce un aumento apreciable.en ha rem-
pcrarura y el cambio puede detectarse por los sentidos.
Cuando S< alcanza el punto de ebullición, el calenta·
miento posterior generar-A vapor sin que aumente n1ás l:t
temperatura. Est:a. ganancia de calor por el vopor se
Llama calor latente de evaporaci611 y se utiliza pana
converur el agua de líquido a vapor a remperarurs cons-
tante. EJ vapor producido se cl.cva y entra e.o ecnrectc
con 13 pared del plato, que inicialmente cstS. a tempere-
tura ambiente. El vapor se condense sobre la superficie
fria externa del plato y, al hacerlo, deja el calor latente
que- contiene, formando una capa de conden,ación
sobrt ti ploto que bajn por la superficie del uusmc y
gotea volviendo :ti baño. Se csul formando centinua-
mente condcnsacaón fresen para su,tjtuirla~ asi que
siempre habrá una capa de condensación. El calor
latente que se libera pasa por conducción a través de la
pared del plato y entre en el contenido del plato que se
está calentando. El calor se transfiere entonces al
líquido por convección natural y conducción. El tér-
mino •baño de :agu:J• es por rento erróneo y este equipo
se debería üamar más cxnctumerue ~baflo de vapoo,
El vapor fw1ciona cerno un ngente de trnnsíe.rencia
de calor, por el que el calor del quemador de. gas se:
transfiere mediante la liberación del calor lareme en el
liquido de! plato. Este calentamiento indirecto nene la
ventaja de que Ia temperatura no puede superar nunc-a
los 100 ºC (a presión aunosférica} y por tanto hay
menos riesgo de que se produzca un sobrecalenra-
miento l~fiudo. Además, como el vnpce circulo por
coda la superficie del plero, el calcruamientc
más uniforme de lo que seria s¡ el plato se calentase
directamente sobre I• llama del gas.
El detalle de la f",guta 38. J muestra una sección de la
pared del plato. S1 se gir.a.r.1 en posición vertical y se ende-
t11 este rezase ligeramente :apatt'CC'ri.:i como en la 11ilfUra 38.2. Se
produce UJ'l u.rudieote de t-:tnpcraturu erare la tc1np1.:ro·
tura del vupor que se co11deJ1s11 y Ju Dl\:1101' temperarum
del lluuido del elato. Si se asume YUt: este lícuidc tiene
un punto de ebullición menor que el aguo, llegará un
momento en que hervirá 2 esta menor rernperarura
constante y los gradientes de remperarura serían corno
los de la Figura 38.2. T5 indica Ia ternperarura del
vapor, TL la temperatura del liquido en ebullición y T0
y 1'1 son lus temperaturas de has superJicics externo e
interna del pln10.
En muchos procesos fnrmacéudcos es importante
snber o controlar la vetocedad e l.a que puede translcesrse
el calor, o sea, la canudsd de calor transferida pur cada
unidad de riernpc, Esto debe disringurrse cuidadosa-
menee do: la cantidad tOtál de calor que debe ser sumi-
nistrada. Considérese el calemarniemo de un vuso alto
de aguo utilizando un mechero Bunsen, A foego lenro
puede tardar c:n hervir 1.an01 20 m11,1.1ro,, n1ic:ntl'.li que a
l"uc:¡o fu1.:rtc- puede hervir en ,61o 5 rninuros, Si se Lli.$-
precian lns pérdida, de calor QI nmbientc (o sen, ii se
asume que el prvct:Sv de transferencia de calor tiene uno
eflcacía del 100%) y la tempcrerum Inicial del agua u la
Figura 38.2 Gra<Mnt.tsde t~ratura enlrt el vapor
tt n,ucho y un líquido ~1<1119nóo.

Capa lfm11e
Pla10
_-,__-_
--
. . :'.-~-~=,1~-~;-7:'~-~-+------..i-----=-=-- - I Pared del plato
V.por 1 ...1....
_
,--.-...r-J
7.J r,
,,J
-
.r -
r
/1 "' ......
- - -.
·~.. . . t.•
'?¡
C11pa dt col'W'J•nsacion
V!lf)Of

Agua
-~---
----=-----=
-
-= = ------.
______________
- -
-- -
.. -- --
- - - -
. . ._·;:--,r-·,,,·
,:{.-" ' ' 1
:,. ..... :'lo .,: \.

-~~~~~~~~~-
- - - - - - - - - - --
<~~( __ ,,

'--,'\ ...::-
_.J

~ ti o
-~

Quemaoor de gas
Flgura 38.1 C8len1amion10 do un liquido uuhzando un baño oa vapor.

588
 TRANSFERENCIA DE CALOR Y PROPIEDADES Y EMPLEO DE VAPOR

misma en los dos casos, )3 cantidad total de calot nece- Tabla 38.1 VaJores de conductividad térmica
saria para producir la ebullición del agua sería l::i misma de a1guno, matettales usados dur;mle el
en los dos casos . .La velocidad de transferencia de calor, procesam~nto tannac4iutlco
sin embargo, seria cuatro veces mayor con el fuego fuerte
y el agua hervirla en una cuarta parte del tiempo. conoucUYl<llld 14rrn1oa
En la situación de calentamiento representada en la Material (W/m K)
Figura '38. l hay tres barreras al Oujo de la energía calo-
rífica entre et vapor y el líquido. concretamente l::a tupa Cobro (puro) 386
de condensación, la pan,d del plato >' lo Olj)a (le tíqutdo Alumin,o (pulo) 204
adyacente a la pared del plato. El origen }' la naturaleza
de este tipo de capa Iímire se comentó en el Capitulo 4. Acero llgero 43
Deberá pasar la misma canridad de calor a través de Acero lnoooable (típico) 17
cada capa a la misma \-,:Jocid:)d. Inicialmente considera .. Crl$1al o.es
remos los factores que afectan a 13 transferencia de calor
a través de una sola capa de material, en este caso la pared Agua ¡a 20 'C) o,GO
del plato. La conducción se. rige por la ley de Fourier, que Agua {a80'C) 0.67
establece que: •la velocidad de conducción es proporcio- EscaJadOooa- 0,09-2,3
nal a Ia medida normal del área hacia la dirección del
AlslamMtf'llo de 1&na de vidno 0.04
Oujo de calor y a) gradiente de temperatura en la diree-
ción del Oujo del calon. Lá velocidad de transferenciade Aire 0,03
color, esca es, la cantidad de calor tronsferido (Q, julios)
por unidad de tiempo (11$C'gund.OS) dependerá, por tanto,
de tn diferencia de temperatura (dTo T0- 7i) entre lus
superficies externa e interna del plato (la fucn.i principal ft El primer paso consistirá en convenir todos lur. valo-
del proceso de transfc:renaa dt calor), del grosor del plato res en unidades dc:I SI. A~i:
Lo )' del áren disponible pan la uansfen:nc...in de color, A. A • 25 cn,1 "' 25 x l O"" m2, lo - 1 mm - 1 I O 1rn, M
La consmnrc de proporcionalidod se llama conducuvidnd K • 17 \V/mK (valor tiplco del ucero Inoxidable, vease
térmico del rnateriul y se indica con d slmbolo K (Ko en T•bla 38.1), T0 TL - 10 K o LO ºC (•dvio,·i.,c que.
el coso del ptato). U, un índi<:c de la capacidad del mute· como 5(: anata de una dlfere:ucia de t-en"lpC:r8tura, el
riul etc. conducir calor: cuanto mñs alto sen su vulor, más valor numémo n el mismo si se c:xpttsn en K o en •C)
fócilmentc conducir:I el calor. y Qit se expresa en "•tios.
Co1nbinando todo:; eetes íac:toNe.:
K0A(10 -T,)
(38.1)
Como --
Q
r Lr,

La eeuución 38. t ind,ca que: pana aumentar la veloeidnd

de tronsfcrencia de c.a1or (parn conducirel calor más r.\pi..
damente) a través de u11a e11pa de mntcriol puede numen-
r,rse el valor de A, ,lT o K o reducirse el valor de L.
Si se reordena In ecuación 38. l y $C utilizan las uní-
d,1dcs ndccuadas del SI, puede verse que la conducuvi-
dad térmica ,cndr:1 las unid•dcs WlmK. L• Tubln 38. L
otrccc algunos varcees de conductividad térmica rcpre-
senmtivos típicos y muescn que I(» mejores conducto-
res son los mecates, seguidos de los sólidos no metálicos,
los liquides y los gases. Debe advertirse que l<n; vnlores
de K varinrán con la temperatura y también con la com-
posición del material (p. ei., desdé 13 n l 9 W/mK en el
caso del acero inoxidable).
Cálculo ilusrra1it.'(J tk lo tmu$fi-m,da d.< calar por con-
duc.cióu.
E' Calcule la cantidad de calor que pasa en un periodo
Je 4 minutos a rreves de un pl31,, de acero inoxidable
cuyo úren de superficie eficaz de catemomienro es de
25 c1)'l.: t cuyo grosor es de 1 mm si las temperaturas en
las superficies externa e: interna del pl:ito son 90 y 80 *C,
respectivamente.
emonces
--'
Q 17•25xl0 .. xl0
1 • LO ' -
• ~25 119
Por 1an10. se U'Onsícrinin 425 J de cncrg:i:i c2lorUica por
,;ci;uuUu y en •1 nlinu1os (240 s) el calor cotnl [ron:,fer1d-.,
ser.lde425•240J· L02.000JQ 1021<.I.
Transferencia de calor a través de múltiples
capas
En la mayoría de las circunstancias práctices habrá que
transferir el calor 1 cravCs de múltiples capas (como se
Ilustró en la 1.:igur11 38.1). Pora calcular la velocidad de
transferencia de calor 3 través di: más de una capo es
preciso tener en cuenta IO!i valores ele conductividad tér-
mica y el grosor de cado cnpn. No es posible, sin
embargo, generar un valor para la conducuvidnd globol
sirnplemenre sumando cada uno de los valores K indivi-
duales, ya que cado capa ofrece una resistencia :1 la

S89
 DISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FAAMAC~UTICAS
transferencia de caler, La conductividad cérmico global
(Ko) de un siste1no seró inversamente proporcional a
In rcslsrencln térmica global (Ro), que a su ""' será la
sumo de las resistencias térmicas de cada uno de la.s
capas.
Por tanto,
K;,. 1/ Ro
y ficieme de transferencia de calor ~lobul (OHTC), que
Rv • R, + R, + R¡ + ... R,.
La situación es análogo a la del Oujo de electricidad,
donde es uccesuric cuantificar la resistencia totáJ al flujo
para calcular el flujo real a un determinado voltaje.
Para encontrar lo resistencia térmica de una de-termi-
nada capa, puede modificarse la ecuación 38.1 para
convertirla en:
--
Q dT
(38.2)
l L/ KA
Esto representa la forma general de una ecuación para
cualquier velocidad de) proceso, en el que la velocidad a
La que ocurre el proceso se expresa como una futrza de
conducción dividida por una resistencia. En el caso de: 1:a
transferencia de calor la fueras de conducción es 1:a dife-
rencio de tcmpcrarura 3 través de la capa y el grupo
LIKA representa In resistencia térmica de esa capa. Otras
velocidades de procesos que pueden expresarse de esta
fr,rmn sen In velocidad de filtración (véase Capitulo .22)
)' de disolución (véase Capitulo 2).
Coeficiente de transferenciade calor
de una pellcula
Volviendo n In shuación ilustrada en la Figura 38 l ,
puede npna.:it,rsc que el calor tiene que pasar trc:s capis
(C, condensación; O, pared del plero, y L, capa limite
del liquido) pnrn conseguir calentar el liquido. U rcs-l$--
tencia térrnice total de este proceso de calcn1.:amicnto
puede cntculnrs« rncdiarue lo suma de las h.-Sistcnclas
rerrnlcus Je \IIIU \.h.: 114~ i:upui (u pelh ..rula), esto es:
Re,i,r~ncia 1oronic11 wonl • L..,IK,/l + L01K,,A + L,_ IKtJI
• 1/A (l,.·IJ<c .,- l,.,JK0 + L,_IK,)
y:.a que el árcn es H,cnert1hncou: l::a Jnis1n:a p:ara cada capa.
Si se susuiuye t:SLU en lu ecuación 38.2:
--
Q ,lllT
(38.J)
en la que Ll Tes ia diferencia de temperatura a través de
todas las capas, o sea, la diferencia entre la temperatura
del vapor y la del liquido en ebullición.
590
Coeficientede transferenciade calor global
La ecuación 38.J introduce la rcsistcucln de n1úhiplcs
e<JpOS y puede utilizarse puro calcular In wloeid•d de
t.ran,rc.rcncia de cn1or n 1r1vC:.."li de c~p:..s de grosor y con-
ductividad térmica conocida". es únl ,,ara cvalu .. r c.l
cíccto de l:u capas individualc:1 sobre el proceso de tr11n,-
fercncfa de calor e]obol, como se indico desput&.
Lo eonductlvidad global ac renrcscnm por U, el eoc-
do uno indicación de In capacidad de conducir calor de
unn combinación de capas. Cuando se ucne que rrans-
íc-rir ti calor a través de. ,, capas, lJ puede calcularse
como:
U - ll(L,IK, + l,IK1 + l,IK,t ... l.lK.,) (38.4)
y por tanto en la situación mostrada en la Figura JS. l:
ue
ll(L,-JKr. + LrJK" + l,IK,)
Sustituyendo esto en In ecuación 38.3 da:
(38.5)
U tiene las unidades de Wim'K y sólo se ve afectada por
aqueflos factores que cambien la conductividad térmica
o el grosor de las copas a través de lns que se transñere el
calor; no se ve afectado por A. El volor de OHTC ofrece
un índice útil de In conducrívidad glohnl de un sistema
de calentamienro y se obtiene utilizando datos obrcni-
dos de foema prictic:a (véase el ctllculo número 6 aJ final
de este capitulo), dado que no es posible determinar lo
conduc-tivid:ad térmica o el grosor de C(){h11 los cop1lS n
través de las que se tiene que rmnsferir el calor.
EL VAPOR COMO MEDIO
DE CALENTAMIENTO
En los procesos íarm.i.cCuticos .- cualquier otru escate
distinta de l:a de un luborarorlo, el me.llo de celenta-
miento mR::, \llihzncio hnbiumtmcruc es el vapor. El vapor
lambi!n es muy importante corno medio de cl)tt:rili1,.0·
ción. Us raeoncs pira él uso extendido del vui,or son:
U llUJlcna prima {u.:uu) ¡,,:s bumtu y ubundamu.
Es hu..,1 de generar, distribuir y cornroler.
Generalmente es má, barato que otros for,nal)
de caleruamiemo alrernarivas viable), corno lJ
electricidad.
E.s ñmpro, sin olor tu sabor }' es menos probable
que la contaminación accidental del producto
sea grave,
Tiene un contenido dc color aleo (1.!1\ fbrmu de calor
latente} )' puede calentar materiales n1uy
rápidamente.
 l\1ur,;o.el calor a tcmpmitun Cl.'lftú111'nt, lo Qlk"
nSulu. 1n1.1y V.Lil pm oontrolar tos p, M de
cu)cntamicntn y la ~eenbuciM.
U n11 dtt.vcnlit)&dtl wo de) \'apot a: Ql,)C w wiza a prc-
sion,c,¡ que tipicamtn1t: aan dos o ad w,c:a nm ->i:as
que 111 atm.oef«i.c•y de es.tafonN d "llpot planto po!.i-
bles prl)blcma, de seguridld y neoniu d USO & caf!lr..
ri:1$ de alta l.'\':Jtittl'lcia,
P...i.ra 3.Pl'C'Ciat por qUC se uU d v:apot" CD d pn:x:cp·
miento farm~C'Utico y~ pt.tneipios de b ~
de calor uriliundo vapor el ri,cceg:rio a,as,dens cómo
$C produ« cl \'ap(lr> 51.1 IX)ln.fC~ dt: alof f C'ÓfflO d
centeuidc dc calor ,·1uU coa La pn,sión 'f b ccmpcnn,ra...
Contenido de calor de.l vapor
CouiMSCrc&ed calcntlUtÚetuo de 1 q: de aJ1U bebida na
un con1encdor cerredc I praion atmo.s(fflc:... lni·
dul.mcnté tudo el c11or 1i,bc:11du tCri c•)or w:rwbk,
para 1un1cnu:lfi. 1emrcr:itur1 dd ~ bal,ca d pw"10 dt
c:bullición (100 •C ci, CM:e ca.o). La nrwded ck C9lof
((bjulic111) 1lt'CttJ1cia plllll a1,uucnlar b ~nn de un
tn:&t,clal puM calc:.ul.arw \ll~ ta ~ ll..6:
08•)
donJc ,.,., ~ '" 1n111• eu.lc,nadt (q),J o II apKll,bd dr
c11lorc~pccl.lK.'1 del 1l~tmal O'ts K) )' 4Tn d ~
dt: tt:it11>i:na1urt (K o •C). l.a aipKM.bd ck c.llor npcd•
Oet et, por unto, I• c1,uld.id de calor O) M«IMU,.,.
,11blr la 1cmpenuura de I k¡ n, 1 '"<-: o 1 1(..
l111n1 el 11;.u:11 l'ttilón 11m01fmca ( 1 ,01) b.w"l.01) ~
w 101 Pa), S. 4.1 ~·lr.a K. y por t•rno la~ dc-
~lornooc-;11.n11 p11ni 1u.1a,cnuir 111 ccmpenrur• de O -C •
100 "(; - <1.200 11 l • 100 J - 420.000 J (420 •J>
Debe adv«lil'Sc q1,1e d ,'210. de S pan d ~ niu
tlg(tomcn1e con los cambi.- de tffl'lptt1n1n '/ pt'd.lOn.
Un11 wx el aj,'U& ba alc,N;ado d puntO ck cbvliaóft.
l,)s llu.Ct:.i\•011 •umc:ntOfde .:ntrg.ia caikri6c:a no auma,-
carin lt tcmpcra,un dd •1:1.11. "'° qa.e com'tt1itin d
aau11 hirviendo a 100 •e en ,"llpor de agua • 100 ~
Él ,·apm a la tcmpmtura que eo. ,c. poode 111 pun10 &
ebullición dd ligua 11. c-:b pt($K)ft (o,mo ~ na esee
caso) se eoncce ecmo ""'P<I" $atura.do.
l.a a1<"rg>11 nt«Miria p~ ~ u.u onidad die
masa de un Jiquido c:n ,·apor I ttm(M:faiun comt1t11t se
llamo. caJ..-,r i.:ltente de- ,'tpom:acii>n (l., J,~. Pan d
IIIJUla II prt!IX'l.i i!Ull05ÍCnc:I L ... ~6 .. 10- J'q. I, an a
un va.l,:,r ccnstente )' depende dit &a prcai;)cl y tcu',pua
tura del ,·npqr~pur ejemplo L es l,.20 /I.\J1q;• l?OCC.)•
2.14 ],.·\J1kg. a 140 ce La u.r.udld de caJoir ~
para producir 111 ~'l.puiraclón se ce,kula Ubliundo b
ccuacióo )5,i
Q • .11 L (lll1)
Pvti «:ucJYctur I ka de 1gua 11 1 f)n •e
en ,·apnr ili
100-C, Q • 1 • 'l-,2ó W 10- J (2,26 MJ), O S.CII, qué ri
qpor coodc-n,c 11honl 2,26 .\\J ck cnc,1i11 c11l\1rUica
lleca« 81 npot eu t§tc estado ,o: lla1na va par $(1t"•
ratio •~o,y¡ que t()d¡, el •gu11. u ha oon'l()tlido l'O
'f'apot. Esta bnu de Vlllpur debe 1.1tllizar11c idco1mi:,i.u:
en loli pro,:<CSo06 de: c11.kn1an1i.:nto y t.:irenlir.at:lbn,)'A que
coaúcocn 'tJ nmimo d._ l!'Mrg.ia c1darlilt:11 l:ucn.t(: y no
üenot ~ :un: ni. a,t\l~ .-..oa11do.._
Si sólo se:- ba (C.ln\-crudu en vapor 111 miu1tt de-1 agua,el
ronccnido de: ct1lor lutentc $C'ti:I de O,S x 2.,26,., IOI' J:
• l,l3 1't.J. El ,'1ipor cn ~(C eílmdO 11t: dice qu.: tii:n,c w111
fn1n·i6,.d.- 6'1qu"do.d de O.S. donde 12 fracdórt de
atqixd:ld a;c ddinc coníOb ln~i<>n de pcw de npot
en unJ. micxd;a. do! w.por y •~n. )..(a (r-.11.'C"i6nd~ ~1.1«1:aJ
a unpc.lfUUlt p.'.ll~ rige el contcl\ldod.e calor lu~otc
dd Ylp<!t, lk:odo CJlc 1u.h.iruocuan.In 111 lf11c:cM>n Je
S<q~MI e,. igual a I
Uo11 ff~ ~el~ Je tu con~-udda (:ti v11por, c;u..l
q.lltt aro,nc ~ordi: ~11~1gla 1..t.lorUii.w. 11untc:nu~ la
lflllPC"1lunl dcl r:apoJ'~o ,cu, i:J ~'QDOf Fn•r6 Clll!>f &ltn·
"Mlllc- tl flput a W1ll lCn1pentun t.upcrliorII lo tcmpt-ro
tw• de: .. tur.cion ~ ll.1ma '1úJH>I' ~ol,n?ral11nta1lu.
Coca l(lio 50 kJ d, ,nrf'@J.. \Al~lic. •C' pucdf: 11umcnuu
U t'Crnpc-r.ltuta di: un ~1)(11' • IM •e•
pr11111ón auuo•f~
ua •~P« • 200 •e• pn,il()n u1mu11fé,l(1c1,
tlCll a
U)I (.unbló4 •n l:11 p,opl(dOdi:Itl~l •11,u11f\'lll'lll ((IU c.l
11u,nv,1n dc.l apor1c <le all(lf' 11 p1c11K>n 11t.1n..»f~1Kil •'
~rNn tn lit f'icvn ,1:t.'). ~I 1.:V11tt:nl,lo \l.c c•ll'lr t<Kal
~ midedd<k b O "C y ti> b 1u.m1 del C'AIOT 11;n1íl)ic,tl
C'llltlr L11m1~ '1 e:l lk)brc\':11)1,11',
$.1 el vapor tobtrc:11lcnu1d11 11 201.> ·•e {A en la f!i1u·
rs )1 J) w mf"11 (p. ~ •• 111 t11n11 ef'I cnnl:Kt(I COI\ 1.u14
,u;pccfiocic m.,i, Frb) pcftkrñ cntnno:11 o:nl':1vla (1il1)1íl1":1
l'nffleftl;d1,,11n11lviri la tcmp,:m1ur.1 di:I \'llp(lf lu1fflll riu~
s.t h11)·.a ptrJkl,l In ,C:\11.1t:ñ11 l!:intid•d de Jnbrcca)nr y
ti npor •l~Rai la retnp,ratur, de a:atur1.elQI\, $610
cuando U temptnrurn dél vnrw,r:1e há)'ll fcdutidobastil
lo:• IDO~ (B en la Fi¡ur11 38..3) t>l v11por&e cond..:ni.11n1
J ftnptl&ti • l1bcnr,c la c1'1cr1ia cnlol'1Ac11 tu.1ente
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uiot ti .IQlA hell,IO,i ti l)f ..lli6n 11ln111t1lt'IICIL
591
 OtSEÑO Y FABRICACIÓN OE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS
Cuando se ba)'I condensado la mitad del vapor (0,5 k.g)
(C en I• Figura 38.3), habrá dado yo l, l 3 MJ de su
energía latente y el vapor saturado tendrá una f.tattiQn
de sequedad do 0,5. Miemras quede vapor presente, lo
temperatura dcl vapor y de cualquier condensación fo, ..
rnada que siga en conracro con el vapor permanecerá a
100 •c. Una vez se ha condensado todo el vapor (O en
la í'igura 38.3) la condensaclón perderé color .cnsíblc y
ae rcducira la temper aruru J1as1a que el 3,aJ11:u1c Je
temperatura se reduzca II cero. Si la temperatura de la
superficie en contacto con la condensación es de O ºC.
entonces se alcao~ará el punto .E de la Figura 38.3.
Es importante advertir que la mayor parte de la ener-
gia caloriñca del vapor (alrededor del 80%) está en
forma del calor latente, y que cuando la energía calnri-
ñca latente se libera no hay cnidn de la temperatura
1:.Stc último pWltO es unportante en el proceso de este-
rilización y en e1 mamentmiemo de los g:nadiente$ de
temperatura durante el calentamiento.
Efecto de la presión sobre las propiedades
del vapor
La temperatura a la que hierve el agua depende de la
prcstón ejercida sobre lo superficie del a¡¡uo. S, la pre·
si6n eJ superior a Ju aunosíérictt el aguu hcrviri Por
encima de los 100 ºC y si es inferior a la a.unosfC.rica1
por ejemplo cuando se aphca vacíe, el agua hervtra a
una temperatura menor de: l 00 <>C. La temperatura de
saturación (y I:, temperatura a 13 que se condensa el
vapor) t:unbiC'n dependerá, por canto, de la presión. Esto
se utiliza en los procesos de esrerilización, en los que el
01us1e de la pn:sión permite elegir la ternpemrura a la que
condensa el vspor y por tnnto la Lcmpcn1tur:i a la que se
expcncn tos articulos que van a ser 1.:stt:rili1.:::u.l2.). Oc Í&\Ju.l
forma, en los procesos de trunafcrenclnde calor puede
a1c3n23r$C el gradiente de temperatura deseado mediante
el ajuste de la presión de vapor. En la Tabla 38.2 se ofre-
cen algunos ejemplos de: cómo cambia la temperatura
de vapor con el aumento de la presión.
Tablas de vapor
l.o3 valor,;.,; de la T•blJ )6.2, junio con la~ tempcr.a1ur•:.
a otros presiones de vapor, pueden encontrarse en Ias
Ta~a 38.2 Relación entre la pre.sión de vapo<
y '" tempe:ratura de vapor
Proslon de vapor TemperOIU(O de 181undón
(IO'Pa) dolvll)Or('C)
1.013 100
,mn 1?0,4
3.000 133,7
4,000 143.8
592
tablas de vüpo,-, lo mumo que los valeres del come-
nido <le calor Intente y sensible a diferentes prcaicues.
Debe advertirse que no existe una relación lineal entre
la presión y la rernperarura de vapor y que el aumento
de IB temperatura de vapor se hal'l\ menos pronunciado
.a medida que aumente b presión.
Efectos adversos del aire en el vapor
El aire: puede contaminar el vapor de do~ Iorrnus.
Primero, el agua siempre contiene aire disuelto y L"SlC
aire es expulsado cuando el a¡:ua se convíerte en vapor.
Segundo, el aire esmr.l presente en el equipo en el espacio
del vapor cuando cmpia.a el proceso y el vapor que: entra
puede: que no expulse completamente este aire.
El aire ci un ga, permaneme que siuuc preserue
cu:uu.lo el vupur G\! condensa paro forrnur la cupo de con-
dcnsución y formo, por uinro, uno copn de nire en ccnraeto
con la ccndcnsacién.
Los efectos adversos pruducidus por la concuminn-
ci6n por aire son dobles:
1. El aire es un conductor de calor muy malo (véase
Tubln 38.1) y supone uno barrero íormidnble para
el ílujo de color. Uno capa muy linn 1lc aíre puede
reducir notablemente el eoeficterue de uunsferencin
de cntor global (véa.sc clilculo 4 al final de este
capitulo) y In presencia de sólo un 1 % de aire en et
vapor puede producir una reducción de un SOo/o
del OIITC. Como la velocidad de transferencia de
calor es proporcional al OHTC se producirá J;¡
correspondiente reducción en la velocidad de
transferencia de calor y por ta,110 numentnrá el
riempo de celenmnuente, lo durncu'ul del prOCL~J y
los costes del nusmo,
2. El aire hnrá que la temperatura del vapor' 2 cualquier
presión sea menee que ta del vapor sin aire. Por tanto,
el vapor que contenga mre 110 esrara ssturudc. Esto se
deduce de la Ley dé Otdlon sobre las presiones
pnrcinles.., que establece. que la presión total de un
sistema es la sunu de- bs presiones parciales de: cada
uno de los componenres, Pttr tamo, en una mezcla
nh-e/vonor la pt\'>ión toral (/',) es lu ,umu de lo
prcslóu µ,,rd,~ d<I V-Jpor cr,) )' la preii(m parci31 del
uire (/>,,.). l,llL"gt>~J PT es 2 x I O! J>a y el V11por
contiene un LO% de aire, cnronces Pp. s.eni
0,2 x 10, Pa y P.., será l,8 w 101 Pa. La remperorura
del vapor, sin embargo, depende solamente de la
presión parcial cicrcida por el vapor (no de la p((:S:1()c'l.
h.>tal) y sc:r:i de 117,.3 "C (seria de l 201tl ºC :-.i 111i
estuviese t:"l uire y lu pres.N>n fuese 2 )( 1 os J>n). l\1r
tonru, un t O'}i, de aire ha producido un descenso Je
In ttn1pcr:.1lur.1 del ,-;1por a 2 x l O' Pu de .J, 1 ºC. E.."it\)
t:S iinportantc ro los procesos de colt:nt.amie.nto, en
los que el gradienre de temperatura será menor d~I
espe.rndo y por t3nto la lMa de calcntan1icnto será
menor. NB: este efectose sumaci aJ producido por la
muln conducrividad rcrmic:i del Aire.
 TRANSFERENCIA
Esros dos efectos pueden tener t11mb1tn efectos poren-
cialmente serio, si el aire conU1mina el vapor en tos
autoclaves. Su prcscnoa c•ig1rá awncnt.ar et tiempo
requerido por la fase de a.lc1ltamien10 y no se ah::a.n.tari
la temperatura necesaria para Ie esterilización. El pro-
ceso de esreriliz:ación utiliza vapor a una presión especi-
fica con la. asunción implicita de que el vapor e~tará
saturado (o sea, de que no hay aire) y estará por ello a la
temperatura de saruraaón. Si esto no ocurre el material
puede no verse expuesto 3 lo temperatura suficiente
durante el tiempo suficiente y cl material puede no que-
dar esterilizado. Por tanto. la presión de vapor sola
nunca debe ut.ilizarse como una medida indirecta de la
tcmp<:ratura de esterilización.
Uso y generación de vapor
Instalaciones de fabricación de productos
líqvidosy semisólidos
En 13 Figura 38.4 se muestra una representación dia-
gramática de: una i.nstalaci6n tipica revestida de las que
se usan para la preparación de productos líquidos y
scm.is61idos. Este tipo de instalación «cá disponible en
tamaños capaces de f.abricar desde: produetoii en fase de
desarrollo (1proximadamcntc 20 litros) hosta randas
de 20.000 litros de producción índusirinl completa.
Están con.struidos con una cantidad adecuada de acero
lncxidabte, ya que é:stc tiene una eonductividud tér1nica
aceptable, es fuerte y sencillo de fabricar, resiste la
corrosión y se: limpia y citcriliza fácilmente (véase
Capítulo J7). La :iuperticic exterior dt NlV~stimi<:nt'>
...
..;
Salid•
°" QglJQ_
Salida del
p,oduclo
Figure 38~4 Rat)feMnlaaón en dlag,ama de un vaso de vo.por
industna.l r~to. 1. vaMAa de rec:u::oón. 2.. 1>a101ne1ro:
a. termomouo: 4 VOMM w ~ll»d. o -w6tvl.&loe control:
6 soooa de 1e1T4~M.1ratunt;7 to11.rdadof de temperatura.
8 11ampa de vapor. 9 ~ do aire: 10. removedor:
11. homOgCf11Zador
DE CALOR Y PROPIEDADES Y EMPLEO DE VAPOR
puede nialar,e adecuadarneme con marcriolcs que ríe-
nen mala conductividad tér'mico, para protcacr a 1°'
operurlo« y reducir li p(rdicla de calor •I •mbic:ntc En
l.ts in:italacionc, utilizndos pan1 culenw ptvdu\;l\b utili-
zando vapor, éste se suele generar en una cua de ealderas
aislada que suministrará el vapora difcn:nttl zoom 1• equi-
pos. El vapor se genera normalmente a pn:sM>ncsy tcmpe-
raturas altas (dpicarnente 6-8 x 10' Fa y 160-170 •e¡, lo
que permite adminístrerío u1 equipo 3.1 que se necesite.
Se utilizan tuberías reforzados que deberlo aislarse para
evitar In pérdida de calo, y la condensación. El equipo
auxiliar mostrudo en l:a Figura 38.4 se comenta en detalle
,nás adelante.
La n,nyoria de ll'lt instnlaciones de cultnttun1e11to
usan vapor u ulrededor de l ,S·} • 101 Pa a una rempe
ronira de 110-135 •c. Es,o nonnalmcnt< produce un
gradiente de temperatura suficiente para calentar el
producto :1 la velocidad necesaria y reduce lo posibili-
dad de snbrecetcnuunierno localizado. La v6loida de
reducción ( 1 en la Figun, 38.4) se utilíz:t pata reducir
y aiustar/comrolar la prc-sión al nivel deseado. Bsro
puede hacerse manualmente o, en equipos mJyorcs,
cornrolarse automáticamente mediante uo panel de
control (7 de la Fi¡¡ura 38.4) y señales electrónicas del
barómetro (2 en la Fi¡¡un 38.4).
La válvula d~ co11trol (5 en 11 Figura JS,<l) rogula
Jo entrada del vapor en el compaedmientc. Como
sucede con l:1 válvula de reducción, puede cu1tln.>htnc
munualmcme, como se hace por ejemplo en un1dade, de
desarrollo pequeñas, o cutcmádcamcrue de manen que
el producto se caliente a la temperatura y I la velocsdad
d~\l~o(ln<i t In .:::i.s1i!11'I~ operado automiticamcnte puede
funcionar seleccionandu en un panel de concrol la velo-
cidad de calentamiento deseada, por ejemplo 2 #Q'min,
y la temperatura final del producto. Una sonda de tetn-
peratura en contacto con el producto envía uno señal al
panel dé conrrol, que a su vea abtirj la vÁlYU1a de con-
trol si la temperarurn del producto es infcriOT al valor
cst::ablccido. Cuando se obre la válvula de control entra
vapor en el recipiente y el producto coouenaa :a calen-
torso. El panel corurolará continu11mcnte: lo te.1npemcuru
del producto y el grado de apcr<uro de la vilvula de con·
crol de manera que 'el producto r.c c:llcntani a la tasa
11!4uc1 idu. Cuando se itlcaru:n lu tc1optroruro dc:r,cadil
una señal del punel de control cierra la ~iJvula: de con-
trct y dejará de entrar vapor. Tras un uempo corto d
prúducrc empezará a enfriarse lentamente) ya que está a
una temperatura más alt:i que el medio que 14!: rodea. El
sistema de control de ternperaurra dctcctar.i csu ca.ida y
r~abrir3 In Yá1vu1:. de control, paro que enttc más v:ipor
}' se repita el proceso. Utilizando tsle 1,po de s1srcm:t de
conrrol. lu tc111pernLura del producto pl1cde man1enerse
o s 2·3 ºC del vol<>r rcqucr,do. Ejemplos de dónde
puede: utilii~1rsc cstt sistcmll ,on 1:l man1cn1nucnto de
un::i. 1cmpcr11rura enue 60 y 70 ºC durante lo fobriet•aon
de crc1na o de unn 1cn1peratut"J e.Je t::JO-YU ºC cual\c.10 te
prep:.1ran productos en solución c:n lm que se emplean
conscrv~ntc$ poco solubles.
593
 OISEÑO Y FABRICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS
El baró,nelro y e/ ter,11ó1,,etro (2 y 3 en la Figu-
ro 38.4) permiten conuola.r y registrar las propiedades
del vapor yJ como se mencionó prcviarncme, este último
puede utilizarse para controlar la presión de vapor utili-
zado.
Corno el vapor )C gen<:ra a presiones altas existe la
posibilidad de exponer el equipo n presiones mlll a.Itas
de las que puede resistir con seguridad. 1,ara ptt\'tnir
c~lU• anlQ: uc ht v~lYu1-;, Je \.Uflt1ul ee coloca 1,111a u6(•
vuto de scg,,ridad (4 en la Figurn 38.4) que se ajus·
cur6 pom abrirse y expulsar el vapor de: la ins1ala.c:ión "¡
la presión alcanza un valer mayor de lo preslón de: segu-
ridod del ,is1e1n11.
Cuando el vapor en,m por primero vez en el co1np11r.
timic"lO que rodea a.l producto entra en conmcto con
una superficie friaJ se condensa y libern el calor latente,
qué se 1r:.1n,íicrc entonces a través de las difcr1;ntc1
capas (condensación, p:arcd del vaso, crc.) hasta c:1 pro-
ducto. Al ccndensarse, el \':lp()r se corurne n un volumen
pequeño (p. e,., :a 121 •e, 850 mi de vapor se condcnsA-
i:án en I mi de condensaeién eproximadnmcnre), lo que:
eren un área de baja presión en el compnrrilniento en el
que en1rori más vapor. Por ranto, cl vopor s:cguir41
entrand.;.1 al comp,rtimiento pota monccncr In presión
deseada hasta que l:1 tcml)C!ntura del producro olean~
In ten1pc1•atura del \"3por y no se pr<>du1.ca más condcn·
sació 11.
Si loii produc1os se calientan a rempcraturas superio-
res n 60 ºC (como 3 menudo 5ucede en In fabricoción de
crc1n,1s o soluc10,1cs} y se dejan enfriar naturalmente
nccesitatán mucho tiempo p.ara c,1friarsc h'°'su In t~m-
pera1 ur~l a1nhien1c. EslO se exacel'bará a medida que
aurrience el \'Olumen del vaso y si el vaso l!'Stit eficui-
ntenre aislado .• ~lgunos productos neccsitar-Jn enfriarse
!lnles de que se pucd~n añadir componentes volátiles
(p. ej., saborizantes) y para usar los vasúS de fabric..ación
cficiencemente será necesario acelerar su enfriamiento,
Jo que puede conseguirse haciendo clrcular un liquido
frío, por ejemplo agu:i o •salmuera» (uJ1a s.olución de sal
conci.:ncrnda) a cra:ve5 de los vasos Uel rt:vesri111iento. El
últin10 puede estar a una 1cmperatur,1 inferi(>r 9 O ºC y
dar:i u1"1 gradiente de temperarura mayor y un enfria-
1nien10 más rápido. Si la ,·elocidad de enfrianlicnto es
importante (p. ej., para evitar la formaci<'111 de grumos
de los compon~tes con un punto de fusiOo m3s alto en
lu f~bricatióa de c:n:.m3S y pt>maclas) se co11trolatá la
cncrada y la salida del líquido de enfl'i9mienro con un
sistesna parecido al que se usa para controlar la veloci-
dad de c:11entflmiento.
L::1 presencia de un re,,1ovedúr { l O en la Figuru 38.4)
ayuda a asegurar que el producto se calíentc de modo
un1túrn-1e. El tlujo creado reducirá el grosor de la capa
lin-1ilc cuntil:,'1.13 a la 5upc.rficie calicnrc y aci.:lcrará asi el
proceso de c:.llcntam.iallo, mc::1;clandl, ade1nás loi-. 0001·
ponentes del producto. Si se nccesil<l un n11!zclado más
intcl\so, con10 su<Xdcni en la fabticaclón de emulsiones.
lociones y cr..:n1as, se puede urilii.:ir un homogen,1.ador
(vense Cupatuh> 13). Normalmente Csc...: ."Je col,...cn.rñ en la
594
pacte superior del vaso, como se muestra en la figura
Jt:l.4. Si se necesua mezclar fases acuosas y grasas
cuando lus dos estún u ternperaruras elevadas, es preciso
colocar los dos vasos iumos y bombear la Iuse apropiQda
dentro del vaso que conriene el hcmogccciaador.
L"\ presencia de una tapa en el vaso protc¡:e el pro ..
dueto frente al trnbojodor y el ambiente y viceversa.
Ademas,., se puede sellnr lo tapo,~ podrón aplicar pee-
3io,,c,. ª"-8dl1V.i" o po-,itiva, sobre la aupcrflclc de IO'.\
prcduceos. L,, presióu ncgat1v1 (vacio) $Ctñ \atil pt1rt1
reducir la ineorporactón de aire dunu,tc la tabricncióo
de productos viscosos, c$p~i;almcr1lc cu:11,J.o ee ut..iliz~
un hom~tnlt.U\.IOr. Etau puede C\11ur l.a í:1brte"..c1(u'1 de un
produc10 con uno upurlcncla '10Ü~st(ucu )' puede redu-
cir 16" problcmos de estabilidad. La presión poshivn
pué:& ut11i,:arsc pnra ayudar a vncior el vaso,
Tr41n1pl1J d" vopor. Pari, asegurar la cñclencle
muximn de: calcmamieruo, el :.p:.ara10 (tcbcT,a N!dui.;ir lit
cantidad de ulre y di: eondensacrén en el comparti-
micntt;'I, Si se permite que se acumule la ccndcnsacién,
ést:1 reducirá graduaímeme el irc;a sobre la que el vapor
se puede condensar y por 111010 frenarl\ proi;:rcsivn ..
mente el proceso de catentnnuemo, S• In condensación
llena complcrameruc el recipiente, se deteudnl el calen-
t-amiento. La! consecuencias de no quitar el tiirc del
recípienre se descrtbieron antes. No seria cficuz colocar
una simple tubcrin de drenaie en el recipiente porque
e,,a, a la vez que quila el aire y lo eendenseción, per-
mitiría también que el vapor escapase, lo '-IUC scrín
tanto un derroche como un posible peligro. Se puede
quitar la condensación y el aitt y mantener el vapor
urilízando un aparato con el diseñe adecuado conocido
como tran,pa 1.I,~ vapor:
La forma más simple de trn1npa de. "ªPº' e~ un dis-
positivo mecánico, cuyo ejemplo se muestra en la
Fig:urn 38.5. Estos dispositivos se- basan en el hecho de
que la condensación es mas densa que el agua y por
tanto tenderá a acumularse en la parle: inferior del reci-
piente. Cuando ha entrado la suficiente condensación
en ta trampa, la boya subirá y abriri la salida, permi-
deudo el drenaie di: la condensación.
Los trampas mecánicas son sólidas, peto tienen una
desvenraia importante y es que no permiten escapar el
_JI 11
-0.
o
•n Condensflción
~·
p
l ._u
Agura 38.5 Tmmpo do vnpo< mocana ~ boyo

TRANSFERENCIA
aire, ya que sjempre habrá conde.osación en contacto
con la salida de la trampa. Otro tipo alternativo de <ram-
pas de vapor son las conocidas como dispositivos ter-
mostáticos, que se $p(>y.'.'ln en el hecho de que la con·
densacíén puede perder calor sensible y por tanto estar
a una tempennura mucho menor que Ja del vapor. Una
forma (recuente: de 1rampa de V2por termostática es In
tran,pa d• vapor tertt1011át,'ca d11 pro,,.ón eouili-
brada que aparece en íunna de diaw:ra1nu cu la Ftgu-
ra 38.6. Esta trampa contiene una cápsula con forma
ere Cuelle, que contiene un liquido que tiene el punto de
ebullición l10()S pocos grados por debajo del agua. Por
tanto, cuando la c:ipsula esté rodeada de vapor el
líquido de la cápsula hervirá, produciendo la expansión
del fuelle y cerrando la salida. Cuando la condensación
enrre en la trampa, perderá calor sensible y se reducirá
su h:mperatur.1; 13. trampa normalmc:nte está construida
con un mnteriol con buena conducnvídad térmica, como
el cobre, para pro"'°'"' cs,a perdida de calor, Lo con-
densación cnfria .entone.e, la clp¡ula, el Hquido de In cáp-
sula deja de hervir (se condensa) ). el fuelle se contrae,
abriendo asi la salid.a y eliminando la condensación.
Cuando desaparece la condensación el vapor de alrede-
dor del fue.lle hará que la trampa se cierre ctra vez. Esta
uampa trabajará en un rang_o amplio de presiones, ya
que cualquier aumento de la presión no sólo subirá el
punco de ebullición del agua, sino que, dado que la
misma presión acnia l3mbién en la superficie dél fuelle,
el<vJrn el pumo de ebullición del liquido de dentro del
fucile en un ¡rado simil.,.. De ahi el otro nombre que
recibe este dispositivo (trampa de expansión de presión
equiliffld,)~ ~ qup ciomp1"'1" ~hi,j~n\unM f'ot'...1'\(; g-r:uio,i
por debaio de la temperatura de saturación del vapor.
Aunque estos dispositivos tienden a ser menos resis-
rentes que las trampas mecánicas tienen una ventaja
principal, también descargan el aire del recipiente.
Como el aire es más denso que el vapor> tenderá a coJo ..
carse en la panc infcñor del recrpienre y entrar en la
Figuf'8 38.6 Trarnp¡t de vapor termostátiea de preslOO
equilibrada
")
DE CALOR Y PROPIEDADES Y EMPLEO DE VAPOA
trampa. La contaminación del vapor con aire hará que
la temperatura del vapor sea menor que el punto de
ebullición del agua e cualquier presión de era.bajo (véase
arriba) y una vez haya suficiente: aire: en la trampa como
para reducir la temperatura del vapor por debajo del
punto de ebullición del liquido del fuelle, el fueüe ee con-
trncrá y se clirninnrú el aire que contamina ol vapor,
Generalmenre existen al meno, dos e.rompas de wpor
\!11 uuu i11:.u.1h.11.ióu de cutenramleuro, una en J.- parte
inferior del recipiente para quitar la condc.nuci(,n y el
airé generado durante el proceso de caleutamíemo y otra
en Jo alto del recipiente en el lado opuesto al que entra el
vapor. Esca ultima trampa (que es de tipo termostáueo)
ectúa como ventilador de aire, se abriré cuando el
equipo t.slé en marcha y por canto ayudará a sacar el aire
que exista inicialmente en el recipiente. Se cerrará
cuando In temperurura del vapor que salp del ventilador
seo suficiente paro hacer que el liquido del fuelle hicrv;1.
La condensación climinadn del recipiente u:ndni uno
lrupcrtantc cncrg.ia en.lortfiea y puede re1roalimc..ntar la
caldera de vapor o usarse en otras áreas de manufac-
tura, 001no 1os sistemas de aire acondicionado.
Ejemplos de cálculos que implican el uso
del vapor
E.scc capitulo concluye con algunos c:\lc:ulos que uus-
trun varios puntos que aparecen en el texto.
1. P ¿Cuál es 1n energía necesaria paro productr
l 3 kg di! vapor saturado seco a una presión de
2 x 1 ns Po (2 h:1r :absoluto/1 bar medido) a
parcir de agua ;.1 18.4 ºC? Asúmase que la
capacidad de calor específica del agua e$ de
4,21 kJ/kg K y que el color latente de
evaporación es 2,20 J/kg.
R La tempera cura de saturación a 2 x 1 O' Pa
es 120,4 ºC. Lo cncrgin calorífica necesaria
pon, calcntnr l 3 l<g de a¡uo o
J2Q,4 •e• IJ X 4.210 X 102} - 5,582 X J()" j.
La energía calorilica necesaria paro converur
13 kg de agua a l 20,4 ºC en vapor
U 120,4 ºC • 13 X 2,2 • JQ•} • 2,86 • 10' J.
ru1 tauro, l.i. ene..rgÍ(I celcrffica rotal necesaria
• 5,582 x JOº+ 2,86 • LO': 3,4-18 x 107 J
(34,18 MJ).
2. P ¿Qué tcmperarure se alcanzará sr el vapor
producido en la pregunta 1 se uriüzase en un
vaso de calentamiente de vapor paíil calentar
150 k¡¡ de ogml cuya 1<mpcratura ,niciol <S
21,S ºC? A.súmase que no hay pé:rd1d:1.s d~ calor
ni arnblente
I{ Los 2,86 >< 107 J de energía calorificn necesarios
pnra convertir el agua en vapor se liberarán en
forma de calor latente cuando el vapor se
condense durante el proceso de caíemamremo,
De Q • 1YI S ilT, el aumento en la temperatura
del agua - 2,86 x 101 + (·1.210 x 150) • 45,J •c.
595
 DISEÑO Y FABRICACIÓNDÉ LAS FORMAS FARMACÉUTICAS

L3 temperatura final del agua) por umto, Ro) U• 130W/Jn2 K

seré • 45,3 • 21,8 ·e•
67,1 "C. Aunque el cobre conduce el calor unas
3. P Si el vapor producido en I• pr,:ll'Jnla I pasara a 20 veces más fácilmente que el acero
través de tubcri:b sin aislar para llegar :al vaso de inoxidable, esto apena, cendró. efecto sobre
e-a.lenta.miento 1· la fracción de sequedad se la conductividad torcí.
redujera de I a 0,94, ¿quC temperatura b) U• 130W/m2 K
alcanzaría el agua? Quitar sólo la costra tampoco tendrá apenas
R Puesto que una parte del vapor se condensará efecto.
en la tubería sin aWar, c::I corueuido de calor e) U= 220 W/012 K
latente del vapor se habrá reducido y ahora Quitar sólo O, l mm de aire aumenr.ará la
es• 0,94 x 2,86 x 107 J • 2,69 x 107 J, conductividad térmica aproximadamente
Por tanto, el aumento en la temperatura del un 75%.
•ru• es - 2,69. 101+ (4.210. 1so) - 42,6 •e y d) U• 827 W/m1 K
la ternpcrorura final es• 64,4 ºC. Si se quito complemmeme la capa de air< se
4. P Lo, datos de lo tabla que se mucsm, aqui producirá un aumento enorme de U, el
debajo representan las díferenres capas a través vnlor scrú se¡~ veces nui.ci aho que cuando
de las cuales tiene que ser conducido el calor hay nire.
latente del vapor en un vaso de calentamiento (e) U· IA78W/m2K
de acero inoxidable: cuando hay una costra y aire Reducir las capas que ofrecen mayor
y se calienta el agua. ¿Cuál es el coeficiente de resistencia a la conducción del calor tendrá
transferenciade: calor global del sistema? c.l máxime efecto sobre el incremento de la
transferencia de calor,
Grosor K 6. P Un vaso de calentamiento de una área de 2 ml
(mm) (W/m K) que utiliza vapor a 2 >t los Pa, es capez de
evaporar 11,2 kg: de ngua en un tiempo
Capa de aire 0,2 0,03 de 5 minutos, Asumiendo que el calor latente de
Película de condensación O, I 0,60 voporlzoción es 2,20 x I O' J/1\g, ¿cuál es el volor
Costra 0,2 1 dc U, el coeficiente de unnsfcrencia de calor
Pared del vaso J 17 globnl (OHTC) del sistema?
Capa Hmíte de agua 0,4 0,60 R La. energía calorifica utiH;,.ada paro evaporar el
agua es" 11,2 x 2,20 x 10' J • 2,464 x 107 J. Lo
R. Si se utiliza l:.a «ue.,;ibn '1A .l· 1 :)..:A ti.~ rrnnsferencia de calce que M: pr-oducc: o
de2,4ó4x 101Jcn300s~8,21Jx IO'W
(82, l 3 kW).
l O--J
De la ecuación 38.5: Qlr - U A sr
X.
[0,2 0,1
+- La temperarurn del vapor n 2 x 1 O' Pa - 120,4 •e
[0,03 0,6 y por tanto la diferencia de ternperarurs entre cJ
vapor y el ng:ua hirviendo, dT• 120,,l- 100 ºC -
(1-ltty que usar c1 f!IC'lor JO·' para convertir de .. 20,4 ºC.
mm a m.) Por tnnto, U• 8,213 x 101 + (2 x 20,4) •
• 2.013 Wim' K.
U• 127 W/Jnl K
5. P ¿Que eeurrrria si:
~) el VllSU c.11..-'Sc..TilUcu p.¡ se J1i1..to.c Je '--Ub1 e
(K • 386 Wlm' K)?
REFERENCIAS
b} se quitase l:.1 a,stra?
Arpacr, S.A., Kac S., Selamet, A. (1999} /,1m.•d1u..wu r., h.a.u
e) la capa de aire se: redujera a la mirad?
1ran~fer, Prenticc Han, Ncw Jersey.
d) se elimmase la capa de aire? Long, C.,-\. {1999) Esr<.•111i,d lh•.rr tr,uuf,n, f\"'.lrs.on
e) se eliminase ltt capa de aire, Se: eliminase la Bducation, Harlow,
costra y se dividiese por dos la capa limite !o.1ills, A.F'. { 1 999) Busic /1.:,rr anti mess tn.uufor, lnd edn
de agua? Preuuce Hall, Ncw JeCS()'

596
 PARTE CINCO
,
MICROBIOLOGIA
,
FARMACEUTICA

597
 39
Principiosfundamentalesde la microbiología

Geoff Hanlon

INDICE DE CAPÍnJLO

Introducción 600 Mic:toec;,op,ade con1r.1sie <Jo inlnroncia

díle<encilll 610
Virus 600 M,c,oec;,op,aeklcltónica 610
ReprOduccíón de los virus 602 Ctecirrienlo y rep<oWCICi6n
Adsorción a la célula hués¡,ed 602 de las bacterias 610
lnlll<cambío gon6tioo 011
Penetración 602
Pérdicta de la culllerla 602 Transtormac,ón 611
Sfnl.osis de ácido nucfeico y de protejoas 602 Tiansducción 611
Producción de nueves virlooes 602 COnjugaciOn 611
Liberaciónde la progeniedel virus 602 Nutrición baCleriana 611
Infecciones latentes 602 Noccsidades de oxígeno 612
In~ de los lactotes ambienlales sob<e

y-
Virus oncógenos 602
Bacteriólagos 602 el creamienlo de la• baclena• 612
Temperarura 612
pH 612
Arqueobacterfas 603 Presión osmó4ica 612
Manipulación
Eubacterlas 603 de m~ 612
Sac:tonr;at GtipicQ.s 603
Alckettslas 603
lnOcvl""'6n po,
do agar 613
"1•'~· ... ---
Clamidlas 603 IOOCIAacoón de peodienles 614
Micoplasmas 603 Transferencia de llquidos 614
Aclinomicetos 604 Uberaaón de aerosoles inlecc:iosos 61"
Bacterias típicas 604 C"1ill0 de anaerobios 614
Forma, lam'1ño y agregación 604 Recuenlo de beelerias 615
Anatomía 605 AewentoslOlales615
Cápsula 605 Métodos n-.croscópocos 615
Pared celular 606 Cálculo 615
Membranacitoplásmica 606 Métodos especir0$CÓploo5 615
Material nuclear 607 Métodos eledtónicos 615
Mesosomas 607 Otros métodos 615
R,bosomas 607 AecuencO& viables 616
Gránulos de incluslón 607 Propagación de placas 616
Flagel0$ 607 Placas de ver1ido 616
Fimbrias (pelos) 607 Fll11aclónpo,membfana 616
Endos¡>oras 607 Oo1emw,ac,ón del ATP 617
Microscopia y tlnclón de las b&clerlas 609 Alslamlenlo de CUIII\IOS bacu><ianos puros 617
Tlnclooes diferenciales 609 Clasdícaci6n e ídenhflcac:lón 617
Tir,ción de Gtam 609 Notnendarura 617
Tlnción ácido-ak:ohol reS1sten1e 1<1en1ifieaeión 617
de Z'oeht-Neelsen 609 Pruebas bloqulmicas 618
Mlc,oscopia de fluorosconcia 609 Sistemas de idenbhcaaón r ápo<1a 619
Microcospia de londo oscuro 610 Pruebas serologlcas 619
Mlcr0$COpia de con1tas1e de fase 610 Tl¡xficación con lagos 619

-
599
 MICROBIOLOGÍA FARMACÉU1:)CA

nómicas. La división más importanre es la que se hace

Hongos 619 entre las células procarióticas y lo cucarióucas, que
Morfología de los hongos 619 difieren en varios aspectos (Tebln JQ.1) pero, sobre
levaduras 620 codo, en la organización de su matertel nuclear. U1s
Hongos de tipo lavadura 620 células cucariócicas contienen cromosornas, que esrán
Hongos dimólfioos 620 separados del citoplasma y encerrados dentro de una
Hongos filamentosos 620
membrana limitame, es decir, poseen un núcleo vcrda-
Sotas y hongos venenosos 620
Reproducción de los hongos 620 dcro, Las células proc:ari6tic.1.s no tienen un núcleo ver-
R&~IOOUCCIOn ->rual &20 t.htt.h:1u y su ul•toi•I nuclear 3C cncucmra libre en et
Reproducción sexual 621 citoplasma, aunque puede congregarse en áreas separa-
Clasificáción de los hongos 621 das llamadas cuerpos nucleares. Los organismos proca-
Zigomlcetos 622 riórícos consnruyen las formas más inferiores de lu vida
Ascomicetos 622 >r se dividen en eubacrerías y nrqueobactcrias. Los tipos
Deuteromk:etos 622
Basidiomicetos 622
de célula eucariótiCA$ consriruyen todas las formas
superiores de vida y de ellos sólo tos hongos serán
objeto de estudio en este capítulo.
Blblfografla 622
Una característica común a todos los microorgnnis-
mos es el hecho de que son pequeños; tln embargo,
desde un punto de vasta filosófico podria discutirse 1,,1uc:
todos los agentes infecciosos sean seres vivos. Algw1os
son apenas algo má.s que una simple t!Otidod quhnico
INTRODUCCIÓN incapaz de una existencia independiente. Por efcmplo,
los viroides ecn pequeñas moléculas circulares de ARi"l
Los microurgauismos son componentes vitales ubicuos de una sola cadena no unida a preiefnas. Un virojdc muy
del ciclo de lo vida. Casi todos ellos son organlsrnos de bien estudiado sólo tiene 359 nu(:lcútiUoi (la <léci111a
vida libre que: crecen sobre materia muerta o mori .. parte del virui mAs pequeño conocido) pero, aún as~
bunda y su función prindpal es et recambio de rnatcria- produce eufermedades en la, patatas. Lo!! pelones son
les orgánicos en el medio smbierue. No obstante, el pequeñas protcinos autorrepliconteti que no tienen nin-
obieto de la microbiologia Iarrnacéudcc es un grupo gún ácido nuclcic;o. El prión aseciado a la enfermedad
retmivameme pequeño de agentes biológico1J que pn» de Creutzfeld·Jakob humono, la modcrru lle las ovejas y
duccn cnfcrmcdo.d humana, contaminan los medica- la encefalitis c,pong1íormc bovu:1a de: la.s vacas sólo tiene
n,,>nto~ prrpnrnrlo-. o ru1~~n ~r uti.lt7.3dos: p:,ra produ- 2SO arrunoácsdos )" es muy resistente n lo innccívación
cir preparados de interés (armacéutJ.<:-o. con los procedim;en1os habituales de esterilización.
Con el 6a de conocer de formm más completa a íos Los virus son m:is complejos que los vircidcs y que los
mlcrecrganisrnos, lo, cicntificos agruparon a organis- pelones y poseen tanto proteínas como ácido nucleico.
mos vivos de caruceensucas sunilares en unidades raxo- Aunque forman parte de los agentes infeccioso, més
peligrosos conocidos, .s.iguen sm ser considcrudos como
agentes vivos. En la Tabla 39.2 •• recogen los grupos de
virus infecciosos más importantes puro el ser humano.
Tabla 39.1 Oltorencla1 en1re Jos Of'OIÑ1mo1
procatlote1 y eucarlot11

Eslruc1ura Procadotes Eucarlotes VIRUS

Estruc1ura No IMKle Los virus son parás.ttos 1ntrUcelul:1rcs ohligados, sin ac1i·
de ll1 P(lrl!<j celular PGl)li<IOQlucano vidod mctabólici 1ntriflS4..~ porque C"Jr1.:1.:cn de ribosomas
Mombron.o nuc:i.ear Presente. y de sistemas onzimóÜCO$ productores de cncrgln. Por

-..
Posaen tanto, son incapaces de Uc...'Ur uno exssrcncia Indepen..
un n\lcteo diente y no pt.k.'<ltn culuverse en medios acclulnres, con
wrdo<kHO independencia de 111 cu1tK!ad de elementos nutriúvos de
Nu<:lóolo Prtsentt lJUC drspongun, El tumo.ñu de los virus humanos osciln

NUrn-0ro Uno ~sde uno entre el de los J)OX\i.rus que miden ulrededor de 300 11111
de eromosomos (1 nm. 10-• m) y ti de los picornavirus, como los polio·
virus, que miden unos 20 nm, Si se piensa que los coco,
Ml1ocondNa.S Ausentel Presen1os
bacterionos tienen un diá1nctro de 1.000 nin, es fócil
Mososomas Pr- AiJstntes comprender que \-Olo tu particulas IJLl'Dlc:5 rnuy grandes
Alt>osomos ros eos podrán verse con el mK.Toscopio óptico y que pam visua-
lizar lo grnn MA)'oria de cJl:15 es neeesurio recurrir ni

600
 PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE lA MICROBIOLOGÍA

Tobla 39.2 Gwpol prlnclpalo1 do virus lnrecck>IOI pan et .., humano

-·
Fema.a Cápsloo Ácido nucleico Emoltura Ejemplo

-
Icosaedro dsADN No Adenovirus humano
Atenavíridaé HéBce ssAAN SI Virus de la fiebre de Lassa
icosaedro ssAAN SI Virus dé la flab(a ~manila
Vhuti l.ltt la h~tili:s e

Hopodnawlc)at ICOSat<fro dSADN No Virus de la hflllltltts e

HerpeswlclOo lco,a9dro dSAON SI Virus del herpes Simple
C1l0fnegalovitu1
Virus vnrioelD·ZOSl@r

OrlhomyxaKodao Hélice ssAAN Si Virus de la grípe

Papowidae Icosaedro dsAON No Virus del papiloma humano
Paramyxowwlae Héllco ssAAN Si Virus slncttial reSptratoM

-
Virus ·dol aaran,J)k')11
Vlru• do lo.t paperM

lcosondro

-
ssAAN No Rhlnovltus
V!fus dtl la poftorn1t1i1is
Virus Coxcacklo

Compleja dsAON Si Mo.Jluset#n contiJgi().<;.um

Virus ee ltl vticuna
Viru:l de to vlruolO

Aeovlridat ICO&OOdro, dsAAN No Rotavirus

Virus die ffl htbrt po, gn_rraPfl,lll.S
de Colorado

ReUOWicfae Icosaedro ssARN SI VIH

A--.clae HéJice ssARN SI Virus de La ,ablD
Tog,r,iooae ioosaedro ssARN SI Virus de la ,ubéola

mia,Jocopio electrónico.Tambicn queda claro que pocos
50n los virus que tienen un La1na11o suficiente para quedar
retenidos en los fih.:ros de mcrnbrunu (0,2 ,,n1) uuli,.ados
para ...stenlizar los líquidos rcrmolábllcs.
Los virus cetan formados por una zona ccnrra! de
ácido nucleico (1\DN, por ejemplo en el virus de la
vacuna, o .~RN en los poliovirus) rodeada por una
envoltura proteica o cápside, La mayoria de los virus
AON nenen un ADN lineal di: doble cadena, pero en el
caso de los parvovirus hny unn cadena llnica. La mayo-
n• de lo,, virus ARN sólo tienen una molécula de ARN
de cadena sencilla, aunque en el caso de los eeovirus la
cadena. es doble. Lo cápside proteica t'orn,a alrededor
del 5041. al 90o/o del peso del virus y, come el ácido
nucleico sólo puede sinrcrizar alrededor del I O"u de su
propio peso en proteína, la cápside ha de estar formada
pur varitas mcléculas proteicas idénncas. Estas unidades
proteicas individuales se denominan capsórneras y, si
bien no son simétricas en Sl mismas, se disponen alre-
dcdor del núcleo de :icido nucleico con un parrón s1mé
tncc caractensuco. Adc:1n:ás, muchos de los virus de
mayor 1ama,,o poseen unu envohuru hpoprotc1c~ que
rodea a la e:!psidc y que procede de las membranas de lo
célula hué.apcd. En muchos easoa. Jn.:, membr\lnna ,on
modiflCádas por el virus poro producir proyecciones a
partir de la envoltura, como sucede con las hernaglutí-
ninas o la neuraminidasa. A los virus con envohura se
les suc:lc: denominar sensibles ol éter, ya que éste y orros
disclvenres urg:ínict)S pueden disolver la membrana.
La organiZ>ción de las capsómeras puede ser de
,~rioslipos:
Hc:licoidal; ti ejemplo clásico es el virus del
mosaico del tabaco {VM1~), que parece un cubo
hueco con las capsórncras dispuestas en una hélice
alrededor del núcleo central de ácido nucleico.
Otros ejemplos son los virus de In paroridins )' de In
inOucnu.

601
 MICROBIOLOGÍA FARMACÉVTICA
Icosaédrica; estos virus suelen parecerse a una
esfera cuando se examinan de manera superficial,
pero si se estudian más a fondo, se observa la
formación de icosaedros con 20 caras triangulares,
coda una de Las cuales contiene un número idéntico
de capsómeras. Los poliovírus y los adenovirus son
ejemplos de este tipo dé orgailizacióo.
Compleja; los poxvirus y los virus bacterianos
(bacteriófagos) conslitu)'tn un grupo de georneerín
individual y compleja.
Reproduccíón de los virus
Como los virus no tienen cnpacidad metabólica in ...
mnseca, necesitan el funcionamientode la mnquinaria de
la célula huCSpcd para fabricar y organizar nuevas par-
tículas virales. La replicación de los virus en el interior
de las cétutas huésped puede dividirse en varias fases.
Ad3orción a la célula hué:;pcd
El primer paso en el proceso de infección consiste en
la adsorción del virus a la célula huésped, lo que suele
ocurrir mediante la intera<Xión entre: una fracción proteica
o gjucoprmeica de la superficie de un virus y ciertos recep..
rores especificos de lu membraoa de l:i célulu huésped.
Distintas células poseen receprores paro diferentes virus.
Penetración
Los virus con envoírura fmionan la membrana viml a la
Q_,,..,.r~~-
,ht l;i. ~lu1~ hi.a6ap;:d y 1,1>4:r:m l:1 nl.l('lco,:ilp~kl"'
mente c11 el citcplusma. Lc6 velones desnudos suelen
penetrar en la célula por íagoci1~is.
Pérdida de la cubierta
En esta fusc, el ataque di: las pn;,tc~ celutares elimlnü
In. cápsldc, con lo que el :ickio nucjeico del virus se libero
c1'I el <.-it<>1>las1na. E,1,1as Lrel> pnmcros fases son igunlcs en
lo; virus AON y ARN.
Síntesis de ácido nucleicoy de orotelnas
U'>t mecanismos d..:talladm por los que los virus A DN y
AllJ.'\i :,e replican en el interior de la céluta escapan al
:ímbitv de este capitulo, por lo que, para mayur Iníor-
mación, se remite ni lector a ta b1bhogrotia. Teas In reph ..
cación del ácido nucleico se producen la~ primeras pro ..
li!ina~ virnlcs, dcstinada~ :a mterrumpir la acnvidad
1netabólict1 de lu cClulo huesped ) darigar :.us uctividndcs
hacia la atrnesls de prolcina~ nca:sa.ri.a~ para In crgnul..
zacróu de nuevas paruculas v1.r:alc'.).
Producciónde nuevos viriones
Fr •.unbién
existen diferi:nci~ en los detalles Ji: In forrnu
en que se organizan los vi Ns en el mterior de lus celulas,
602
pero la construcción de nuevos viriones tiene Jugar en
esta fase, en la que: pueden producirse hasta 100 nuevas
partículas varales por célula.
Liberación de la progeniedel virus
Las particulas virales recién formadas pueden ser libe-
radas de lo célula en un estallido, en cuyo caso la cé1ulu
hu!sped se rompen\ y rnuriri. La tureccróu por e! vit us
influenza da lugar a una respuesta lírica. Otra posíbili ..
dad es que los viriones se liberen de manera gradual por
gemación a partir de la membrana plasmática de la
célula huésped. En estos casos suele hablarse de Infcc-
clones spersisrenress, como sucede en la hepu1iris B.
lnteccíones latentes
En algunos casos, un vi.rus puede penetrnr en unn
célula, perc no prosigue hacia el ciclo de ecpltcación
ames explicado y la cilul;a huésped no sufre- daño, El
genoma Je] virus se conserva y puede- quedar integrado
en el genoma de la céluta, donde puede replicarse junto
con el ADN huésped durante la división celulur, Bn un
estadio posterior, el virus latente puede reucrivnrse y
progresar hncia un.a fa.se lítica, provocundo ln lesión o In
muerte de la celula y la hbc-rac1ón de: nuevos virio,,es
Eiernplos de este tipu de uúecc1ón son los que ocurren
con los virus herpes simple, responsable de las uftat, de
los rcsrriados, et berpcs genital y lo. varicela, en In que el
virus c:n repese puede reacuvarse y cauaar 1,111 herpes
zóster en cu:ipas posteriores de: 111 vidu,
Vírus oncógenos
L..os virus oncogemcos llenen capacidad para uunsfor-
mar 111 célula huésped en una célula cunccrosu. En
:i.lguno, caso, provocan crecimientos bc ntgnos
relnuvamerue mocuos, como l.1$ ~rruy,:1s dcbid~1s a los
pupovavirut. pe.ro C!n Om>S cuusun t:umon.:s n1tli; "n.1vc, y
malignos. L:as transíorm11cioncs cclulurcs Pllctlcn
Jcbcri.~ :i )3 ;ictivactOn del vitus1 :a la mutnc-ión de genes
1u>r111ol1:s del hu~pcd llamado, proto..oncoge11cs o a la
1n.scrci61\ di.'. <">1lcogcno Vlrnle:s.
Bacteríólagos
Los bo.cter16fa¡os ((a¡os) son varu:. que u1ucun u l11s bue~
,~rlu:,, p.:ro no a l:1; cclulas t1ni11,ule?>, F.u ij1::11eri1I, se
accpt::i que: la intcrxción entre el Ít'18,0 y la bncccrin es
n,uy e~peeific::1 y "'-"' probubl~ que i:x,~cu ul 1n1:no:. un
fugo por cada ~pccic b.1ctcri:1na. En n'\uchos ..:ns,1s~ l.;i
infección d• lo• célulos boctcrianas por lo, fagos pro-
duce lu lisis de ha bac1cnn, por lo lllh.!cs10::1 íago!i se clo·
itílicnn co1no ,·1rul1..-r\ll)). Sin .:mbargu, nLm~ ÍOJ;LlS pui:-
d..:n infectar :i la buctc:ria sin provocar su lillit y, en C$tOS
casos, el A01' Jc:I í:a¡o se incorpur:1 ol ¡cnumn bucee ..
ri:1no. ,\ continu.tciún, el t\DN do1.:I fugo 8é r-cplico junto
Cl)ll t!l de la b11c1cna, IOrmitn<h>sc I<"> qui: se dcnon,1nu
-
 PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE LA MICROBIOLOGÍA
profngo. Las cclulas bacterianas pom1d<>rns d< profagos
reciben el nombre de lisogéuicos y los fagos capaces de
inducir hsegenicidad se llaman temperados. En ocasio-
nes, algunos de los genes de los prófugos pueden expre-
sarse, confiriendo a la bacteria portadora la capacidad
para producir nuevas proteínas. Esta capacidad, consc-
c;uencia del ADN del profago, se conoce como conver-
sión Hsogénica.
ARQUEOBACTERIAS
Las arqueobacterias son un grupo fascinante de micro-
organismos proc:arioces que a menudo viven en ambien-
tes hostiles. Difieren en varios aspectos de Ias eubacte-
rías, sobe todo en lo que se refiere n I:\ composición de
sus paredes celulares. Entre ellas se encuentran precur-
sores del meuoo, reductores ele Jos sulfatos, bacteria,
hntAfiln1 y tcrm6filas extrcrnas. Sin ernberso, desde un
punto de vista farmacéutico o cllnlco, su significodu -=s
muy escaso, por lo que no serán objeto de mayor consi-
der.ación.
EUBACTERIAS
Las eubacterias constituyen el [e'rupo nlÍ\!1 importante de
células procarió1ica, de importancia fnrmucéutica y ch·
mea. Abarcan uno amplia gama de microorganismos,
desde l.t3 prin1iti,·113 rickcttaica pcrúuitue qui ,iwnliln
algunas características comunes con los virus, pasando
por las bacterias más tipicas de vida libre, hasta llegar a
los acdnomiceros ñlarnemosos y ramificados que, a pri-
mera vista, perecen hongos en lugar de bacterias.
Bacterias atípicas
RICkettsias
Ln familia Rickcusiacene consta de tres géneros impor..
cantes en la clínica, Rickeusía, Coxiella y Barunulla.
Aunque son ceJulas procarióucas, difieren. de la mayor
parte de las bacterias tanro por su estructura como por
el hecho de que gran parle de sus especies llcvnn uno
existencia inrracelular ebligndu. ESU) sigmflca que. salvo
ulgunas excepciones, no pueden crecer en medios aee ..
lularcs aunque, 3 difercncln de muchos virus, si tienen
algunas entamas mdcpendiemes. Su aspecto es pico--
morfo y oscila entre 1as formas cocoldes y las alargadas
)'SC multiplican por fisión binaria.u, composición de la
pared celular muestra algunas semeianzas con la de las
bacterias grsmnegativas y. en general, se tienen así. El
gc!oero Rickerr.ria consta de: varias especies que producen
enfermedad humana, en especial el tifus cxamernáríco
(R. pn,t1>1::,kii),el ufus murino (R. (vpli,) y los fiebres
m<>1c:1d:is (wr,as especies). Se cueucteelzan por su trans-
L
1nisiUn :1 traves de las picadurn, de insecrcs vectores, en
especial garn\patas, pulyus y pivjot;. C'c>.:<iclla bJ~T11<J111 e, la
únicn especie del género Ca'l:t'ellt.J que produce enferme...
dad, la Ua.mada fiebre Q. Aunque el foco de lo enfer-
medad son los animales infectados, en general en la
rransmisión no interviene un insecto vector. sino que
la vía más frecuente de contagio es la inhalación de
polvo infectado. Banoneüa qninuma es el agente causal
de 111 fiebre de l:is rrtnchcras que, corno SL1 nombre:
indica, es 1ip1cu. de situaciones dt guerra y privaLión.
Todas las infecciones déscritnd pueden tratarse con
doxiciclma, aunque la duración del trutamleruo varia en
función de la naturaleza y la gravedad de 1• enfermedad.
Clamidias
Son bacterias parisitns inrrncelulares obligadas que
poseen al¡:un3s euaírnas independientes. pero carecen
de capacidad pnru generar ATI'. Existen dos form•s
cc.lul1res identificables: un cuerpo elemental pequ.eño
(0,3 µm) y muy infeccioso que, 1rús lu infección,
aumenta de tamaño para dar Iugür :,1 lo forma rephcauva
llamada cuerpo inicial o reticular (0,8 f1 l 12 iun). Este
último Sé divide por fisi6n binaria dentro de vesículas
rodeadas de: membrana. en el interior de la célula infec-
rada. Para In transmisión de te enfermedad no son neee-
JarlOS ínsecrcs vectores. [.05 clarnldlas no uenen pc:pti..
dog.luc:ano en su~ pnrede, celulnres y muestran
eamctcrislicos irumnei¡utivai U~b1lcs. 131 miembro m1\1
importante del gni(l<) es CJtW,,0•1/ib. 1ráeh,m1usis, respon-
,able del tracoma, enfermedad curucterizada por una
infl:un:aciOJoO de '"~ plirrti.rt"'' r¡u~ puede dnr luear o lo
fonnación de cicamces en la córnea. Es una de las cau..
sas mis frecuentes de ceguera Infecciosa en el mundo y
se calcula que: el número de personas infectadas es de
400 millones, de las cuales al menos 6 millones son
toealmente ciegas. Lo misma especie es ,ambién una de
las cauus más importnntes de enfermedad de cransmi ..
\K>D sexual. C. ¡,,lltaci y C. puc11n1011iact producen u1fcc ..
cK>ncsdel apara,o rt.-spin.1turio. L.ux infeccione) por c:la..
midio, responden al Ltatan1icnto con tctraciclinas, tnnto
tópicas co1no SJstémicas.
Micoplasmas
Los micopl:&&nlllS son un grupc) de microorgrinisn~fu
procarióticos mu)' peqLJeños (0,3 n 0,8 ¡1111) capaces de
crecer en mechos acc:lulares pero que cnrccen de pared
celular. E:,cán rodeados por uno 111e1ttbrtn1u pl;u,1nt'1t1c~
de dobk c..":lpa 4u~ contiene. cun1 ido.de, sust3nchtlc, Je
íosfohpidos y esteroles. Esca estruc1uru no t!~ r1g1du
dc:bido :1 la ausencia de: peptidogJuc.ano1 por lo que estas
células pueden sufrir lisis os1nótica. La ausc:nci3 de pep-,
tidogl.Uc:1nO justifico asimismo su resistcnc:i.1 a los cfl!c·
1os de los anlibióricos que accUan sobre la part'd celularl
como las pc:.nicilin:1s, y a los de lo enz1mt1 hsoz1ma. Los
rnl(mbros de este grupo son plcoJ'íl\)rfos y :sus formas
V"Jnan enuc lu cocóccA )' la filiu1,cntot1a, La m:ayori3 son
603
 MICROBIOLOGÍA FARMACÉUTICA

anaerobios faculrarivos capaces de crecer a 35 ºC y en
medios sólidos producen colonias con un aspecto carac-
terisrico de -huevo frito». Los micoplasmas incluyen
varios géneros, de 105 que los más importantes, desde
c:I punto de \'Í5t3 clínico, son Myroplos111a y Ureaplasma.
M. pn,runar,iae es uno. causa importante de infecciones
respirotoria.s en niaos y adultoS jóvenes, mientras que
U. unalyn'c11n1produce infeccionesl'!JUua.lcs inespecificas.
Pese 1,1 su cn-i,ten<..ia u h.n: u11úlJiútiCV) t,c:rolacu\1)1icos,
estas infecciones pueden tr.1.mrsc e.ficaz.mcntc con tetra-
ciclinas o erirrornicina.
sión celular >' la fuerza de lo adherencia entre las células
determino la rnagnirud de los agregados que- se forman
tras la división. Los cocos que crecen en parejas se lla-
man diplococos, los que lo hacen en grupo, de cuatro
son tétradas y los que lo hacen en grupos de ocho se
conocen corno surcinas, Si se produce u.111 cadena de
céíulus similar o un hilo de perlas, se hciblani de Qln:p.
tocccos, mientres que si se trutu de un grupo im'IUlttrde

Slaph)>locoa:us
Actinomícetos Grupos wregulare:s
~luchas de las características macroscópicas de los acti- de cé:lulas c:iíndricas. u:.-1.s
Similares~ racit'l"(l$ <le wa,. ~
nomiceros son similares a los más frecuentes de los hon- No móviles
gos filamentosos, pero, en realidad, son células proca-
St1ep,ococcus
ríóricns. Consrituyen un grupo disperso de bscteries ce1u1as ~,er1w O:• 1 :e ·o
grampcsitivas que se disnnguen morfolégicamerue de u OYillea que si, dlllp(lnon
Ct, <2
otras bacterias por su tendencia o producir filurnentcs on f)flrec o fin c.idonoa.
Nci 111óvlloi;
mmificados y cspo~s ttproductivu. El género Nocardia
consta de varias especies patógenas para el ser humono ~:JJffl'tl
l'll<¡u- ....-9w1>111g-. Q>
que se encuentran sobre todo en climas tropicales. Los
bacterias de este gincro se: reproducen por frug1ne.n1a ..
Se di,ponen en p&.re11 con IOs (1)
(1)
o.a-,
~ adyaoori;IJII apff1110000.
ci6n de los ñtamenros de bifas en cClu.las individuales, Nomóvlleii
cada una de la.$ cuales produce un nuevo micelio. El l.a<l<,b0c,Jlu3
género S1ritpronlj-c~s no tiene especies patógenas y la J=.otma ~e ~re 111,900 0,5-0)1
=
-- -e.
mayoría de sus especies son saprofiw residentes en el y dtlcj!ldos y cooobaólo$ ,M
suelo. Son microorganismos aerobios que producen cortos. No móYJles, frecuente
tormadón oo ca.donas
micelios rami6c:a.dos que no se fragmentan y que pue-
den contener esporas. Su importancia farmacéutica se
explira pc)r ,,, C.!l('l:tcid.2d r,:ar:s producir una amplia Bacilos cortes. móYile&, 1.1·15

-·
con llagol0$ paritnoosos
gúrna de antibióticos útiles en 1er.ipéuñc11, como esrrep .. •2-6
tomicina, cloranfenicol, oxiterrsciclina, erirromictna y
neomicinc.
8:.dol l.>1go1 quo torrN111
enG05')0r3s Móvlles,. OOt1 un 0.3-2.2
~
Bacterias típicas flai,eb lalé1BI (r!Cl ITiólltftldO), x 1.2-7
Gl'llll)OSl4'YOS

Forma. tamaño y agregación Vlb110

U'=
83Ciloo OO(IOS y fOctOS
Las bacterias se presentan en una gran variedad de for- curvos.A veces con terma o:;•
mas y tamaños que dependen ce sólo de la naturaleza ele ..s... t,1ó"'1tes con sólo r, ~
tlagelo ¡x:(at
del microorganismo, sino también de la forma en que
éste crece (Figu1á 39.1), Eu general, las dimcru.iones de Spwocnaera
las bacterias oscilan entre 0,75 y 5 ¡,m (1.000 Jlln •
• l mm). Las formas m:ís comunes son lo esférica (cocos)
y la cilindrica (bacilos). Algunas bacrerias crecen en
CÑ.11,'15 de1!)114U, nexlbies
y con enr~ n&IICOIC131
Mcwiles, poseen liht.tas
&plt81&s (no moslflltlAS)
WM G.2-075
,MOO

form3 de bastones, pero con una clara curvarura; por

S{>l(INom
ejemplo, los Vlbrios son ctlulas nlarg-Jd11.s con u11u soln Cílu101 largas y ot1gad11
curvo que tes da aspeceo de coma, micnuas que los cspi· on esprti!tt ng,o~a.Numtro 02·1 7
dt gi,o, varlablt. f\!d'lltff ~ • 0,$-60
rilos poseen un:a c,p1111I ng1du parci:il; las espsroquetas
con ft.a~elo blpo1a, ~
son mas. largas "i defgndas, mcesrren ,,arios ¡iros y son
algo m:is flexibles. Las células olaqpd .. crecen en oca- Slr~omyt#J
sienes formando cadenas, si bien ello depende más de FllanlenlOJdielgaUO!I, 0.5-2
ramiheádosno labicados. ~oj
las condiciones del crecimienrc que de las característi- Forma esporas reQfOdUCtNa$. ~
cas de!' la especie. Sin embargo, los cocos muestran No móYil
variaciones considerables de su patrón de agregación
que son caracteristicas de las especies. EJ plano de divs- Figura 39.1 Morlologín de los distintos génerQSde bacterias

--
604

Gránulo Material Mesosoma
de glucógeno nuclear
Rl~somas
Grénulo de volu11'WI
l=lgura 39.2 Dlao,ama de .....,.ceUa bacteriana tloica
nspccro sirnilnr a un r.ac,mo de U\"3.S se: denominarán
esmñtococos. En nluchos casos, este p~trón c11 lo bas..
tantc cuructedsricc como pan. haber dado lu¡nr ol nom-
brc del géntro boc,eriano, por ejemplo Staplrylocm:111
aurt1us, Strcpt<Xo«.us p,.nouon.,ll,I.
Anatomfa
La Figuro 39.2 contiene un diagrama represenunive de
una celute bacteriana nptca. A oonru,unctOn se descntn-
1·611 sus disnntos ccmponenrcs.
Capsula. Muchas bactersas producen polisacáridos
cxtracclulnres qui! pueden :adoptar la forma de unn cáp-
sulo bien definida. firmemente adhctida a la célula, o de
uno capa difusa de limo. No todas lns bacterias pro ..
dueen cápsula e incluso las que pueden, sólo lo hacen
en dcterminadns csrcunsrancíus. En el primer cultivo,
muchos patógenos encapsulados producen colonias en
agar que son lisas (S), pero en los subcultlvos forman
colonias rugosas (R). Esre transición S - R se deben la
pérdida de la producción de: la cápsula. La rcinoculá-
ción di! las células R en un animal hace que recuperen la
formación de la cápsula, lo que indica que la pérdida de
esta capacidad no es irreversible.
PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE LA MICROBIOLOGÍA
Gránu1o
lipidioo
Cép,ula
Po.red celular
Membrana
cilopli.i6lllica
Flal)Olo
Pelo sexual
En general, se cons,dcrn que lo función de lo c&psula
es protectora, ya que los ciluln.s encapsuladas son .1.n~i.
"1!Sist..:ntes a los dc:1infcc:uint«:"S, :1 la desecación y al ata-
que de los fagocitos. Sin embargo, en algunos mieroer-
ganismos sirve: como mecanismo de adherencia y a&i>
S1rcpt1J(t)CCUJ ,,,utans e~ un habitante de In boca que
1nc1abolizo lo sacaroso p;arJ producir una cápsula de
polis11cAr;dos que le permite: adherirse firmemente .i Jo•
dientes. Éste es el primer pa.;.o de lo fccmación de l;i
pJuc:1 dental, 41K C'\ uu ccnlunco complejo de mícroor-
gtu1h,1nos y de 11\Ql[IZ org3ruC'J que SC adhiere :\ IOS dien-
tes y acaba por causar su deterioro, La susurución de: la
sacarosa por glu~ evita la formación de la c6psuln y}
por tanto, elimina la plnco.
Algo similar ocurre con S1aph. ~p,krmldu. Esua bacte-
ria tOrma parte de la uucroücra normul Lle la piel y hasta
fechas recientes se l:1 consideraba no patógena. Con el
uS-O prcgresrvo de los dispositivos médicos permancn-
ces se ha consrarado que los estafilococos coagulasa-
posinvos, en especial Stap},. q,ickrn1idis, son una causa
importante de infecciones relacionadas con estos apara·
tos, La microñora normal ha desarrollado la capacidad
para producir polisac.áridos extracclulares que les per-
mi ten formal" películas biológicas resistentes que se fiinn
605
 MICA0610LOGiA FARMACÉUTICA
u los aparatos, Est11s películas son muy dificilcs de erra..
dicar y muy resistentes o 1os antibióticos y a los desm-
fecranres. Hoy se sabe que la forma principal de creci-
miento de las bacterias acuáticas no es de tipo plancton
(natación libre}, sino sésil, es decir, fijadas a superficies
y cubiertas por polisacáridos o ¡;lucocáHCL"S extracelula-
res prorecteres.
f>arttf cd11/.ar. Las bactc:rias pueden dividirse en dos
grandes gru~ según su respueata a In tinci6n de Gram
(para más detalles, véase más adelante), lo que se debe
a diferencias en la estructura de la pared celular. La base
de la clasificación es la capacidad de Las células para
retener el colorarue violeta de metilo tras el lavado con
un agente decolorante como el alcohol absoluto. Las
células grampcsirivas retienen el colorante, mientras
que: las células grsrnncgarivas lo pierden. Como ¡uía
11u,y apro:c-in,ada, la mayorin de los célula, ulnr¡adas
pequeñas son gramncgotivas y In mayoría de los bacilos
grandes, como Bacillaceac, lattobacilos y acunomice-
tus, son grampcsirivos. De la misma forma.,la mayoría
de los cocos son grarnpositivos, aunque existen excep-
cienes notables como Neisscriaceae.
Las bacterias tienen la particularidad de que poseen
pepndoglucane en su pared, una molécula compleja
con unidades repcticivas de ñcidc N·acctilmurimico y
N-glucosamina (Figuro 39.3). Esrn molécula extn1ord1·
nariamerne larga se dispone rodeando a I" c:élula y esta-
blece enlaces cruzados polipeprldicos para formar una
estructura mu)' rígida. El grade y la naturaleza de los
enlaces cruzados varían según las especies bacterianas,
imparten su fonna caracreristica y ejercen una función
princ:ipalmc.ote protectora. El pepridogfucano (también
llo.mndo murtin~ o mucopépcidc) es el lugar de acción
de varios :antibióticos, cn1 re ellos lo penicilina, 111 baci-
traeina, lo vfficomic:ino. y la cicloscrinu. La enzima liso-
zlmu tambten puede bidrolizar los enlaces p., 1-4 entre el
ácido :V~ace1ihnunío1icoy la :V-acctilglucosamina.
N-acelllgtucosamina
Ácido
N-acetilmurámlco -
- La ltsozima acwa aqui
Los an1;blót1cos
bolal.actómloos Impiden
la lormaclÓ<I de entaces
cruznoos aq1.1I
l.alan.na
q-gk,latrioa
AaDo meso-o1atrur1oµt111e1«.:u
O-alanina
Flgurl'I 39.3 Peptioogiucano
606
Pared celular d4 un grempotJtivo P~plt<Sogklcano
~Flllimeros del éciclc>tei<oico
1 ... Membrana citoplásmica
~~1m1f~¿:i~:~
p~ílílíl¡ulur.~f f
u u u uu Ottmnr ü~ t= ~.:::.p1
- Pcp<>doglucano
esmé tico
l..----------'~-Membta.n.A oitoplAsmlca
Figura 39,4 Componwus t1truchM1.l11 de las p,11r•o.s
ootuto,oo boc1orlo.nas.
La Figura 39.4 muestra diagramas simplificados de la
pared celular de bacterias gramposiuvas y gramnegati ..
vas. La pared celular gramposniva es mucho 11'1:is sencilla
en su lnmtnacién )' está formada por pepridoglucano
enrrernezclado con polímero, de ácido wiccico. Estos
úlcin1os son n,uy anti¡énicos, pero no proporcionan
sopone estructural. Ut funciones que se Atribuyen o los
ácidos tesccicos son la regulación de lo ucrivldad enzim_á ...
tica en In sínresís de la pared celular, el secuestre de
cationes esenciales, b adhcn:ncia celular y la mediación
en las respuestas infamatorias en la enfermedad. En
general, las paredes celulares gramposirivas no contienen
proteínas, Las paredes cetulares uramncgativas son más
compleius y están formadas por una capa mucho más
dc:lgodn de pcptidoglucuno, rodeada de una membrana
cxrcrnu de doble c:ipn. F.s1a mernbraue externa acrúu
corno una barrera a la difusión y es le rozón fundumcntat
por la que: un gran número de células gramnegarivas son
mucho meno, senaíbles que las células gramposirivaa a
los agentes antimicrobia.nos.. El componente lipopolisa-
cárido de la membrana externa puede desprenderse de In
pared tn.1s I~ muerte de b célula. Es una motécutn muy
resistente ni calor ~ l;a qui: ~ conoce corno endoroxina y
produce varios cr..:c,oe. ,oxi~~ en el ,,r¡artiitl110 humane,
entre elloa fh:hrc )' 5hock. Por c:llu, ee 11111>or1ut1l\t ~1u• l;)J.
disoluciones para inyección o infusión no aeuu sélc este-
rílcs, sino que tampoco contengan endotoxina.
A,fenrbrar,a c:,u.rplw,,,:ca. Las mi:mbnn3S citoplásmi-
cas d~ la mayorí.9 de la!. ba-c,erias son muy sin1il.:Jtcs y
están formadas por proteínas~ lipidos1 fosfolipldos }' uno.
pequeña c3nlidad d( carbohidr3tos. Estos com,ponentes
se d1s1>onen en una CSU'UCllltn de doble tupa con un
inti:rior hi<lrófob\) y un cxtc:rior hidrotilo. Los funciones
de la n1e1nbl'u.ni1 son vari:1dJs:
Sirve de barrera osmóuca.
l.,oscc pcrmcab1hdad sclccl1va y t:S él lug:nr ctónde
~e produce el transporte mediado por
transptJrt:idorcs.
--
 PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE LA MICAOBKXOOÍA
l'.s el lug•r donde se gcncr11n el ATP y la ncrividnd
citeeromo,
En ella se sintetiza lo pared celular,
Proporciona un luga.r para la fi1ación de los
cromosomas.
La fuerza de tensión de la membrana citoplásmica es
muy escasa y una presión bidrostatica interna de hasta
20 bar hoce que se adose con firmeza a la parte interna
de la pared celular. El tratamiento de las células bacre-
rianas con lisozima puede eliminar la pared celular
pero, mientras se mantengan las condiciones de isoro-
nin, 1:a célula podrá sobrevivir. Estas células reciben el
nombre de pro,opla.stos y, como su esuucrcea limlranre
es ahora la mcmbnna c11oplismic1, adoptan una forn1a
c:1férlca. Los protoph1s1os de las b11.c1crias srrantnc~atiYQ$
soa dificilcs de obtener porque la capa de lipopolisucá-
rido protege del ataque al pepridoglucano. En estos
casos se utiliza una mezcla de EDTA y lisozirna y las
células resultantes. que aun retienen a1'runos fragmen-
tos de envoltura celular, se denominan esferoplastos,
i\1faterial nutkar. U información genérica necesaria
para el funcionamíento de la célula se encuentra en una
sola molC'cula circular de ADN de doble cadena. Si se
desplegara, su longuud seria unas 1.000 veces mayor
que la de: la propia cClult, por lo que en el cito1)l:J$n'11'1 se
encuentre en un estado eonsiderablemente compacto.
Se condensa en Arns concretas llamadas cuerpos ero·
matinicos, que no cst:ln rodeados de uno membrana
nuclear. Las CClulas en d1vasi6n rápida pueden contener
más de un 6rea de material nuclear, pero se ttáL:1 de
copiaa del mi1sno c:romo:';Omo, no dt ~n,,;,tionla.11 d.li;-
tintos, y se producen porque la replicación del AJ)N
prosigue después 5fe la di"-i5l<)n celular.
k(e:s.oson,as. Son invaginaciones irregulares de 1.a
membrana citoplésmice, MU)' notables en las bacterias
gramposirivns y menos en las grarnnegativas. Parecen
ejercer distintas (unciones, entre ellas 13 síntesis de la
pared divisoria durante la división celular, proporcio-
nando un lupr de fijación al material nuclear y facill-
cundo 111 separución de los cromoscmas en segregación
durante In. d,v¡sión. Tambien se h2 propuesto interven-
drlnn en la $CCl'C.0Ón de eDZlmas y actuarían corno luga-
res de ~sptraaoncelular.
Riboso111as. El cnoplasma de: las bacterias está den-
samente poblado por nbosomas, que son complejos de
ARN y proteinas distribuidos en particulas separadas
de 20 nm de diámetro. Son el lugar donde se efectúa la
síntesis de protemes en el intenor de la célula y su nu-
mero refleja el gr.ido di! acnvidad metabólica de aquella.
A menudo aparecen organizados en grupo« llamados
polirribosomas o polisomas. Los nbosomas procarióti-
cos tienen un eceficsenre de sedimentación de 705,
rmemras que el de: los ribocomas eucnrióticos es de
SOS. c:itn distinción es unt en relación con la toxicidad
selectiva de varios antabaótioos. Los nbosomas 70S cstár,
formado« por AR.~ y proremes y pueden disocsarse en
eubunidedes 30S y SOS.
Gróui,Jos de ;,,,J,.ji.61,. Algunas bacterias tienden 2
ucumuler reservas de miitcrla)cs una vez cesa su eeeei-
miento activo. Estos materiales que quedan incorpora·
dos en el citoplusmu en formu de g.r.iuulo.). u,, n,áa. Ire-
cuentes son los de gtucógeno, los de volurina (que
contienen pclirnetafosfnto) 'i los hpidicos (que contic-
11e11 ácido poli /3-hidroxibutirico). En Las bacrenas mas
primitivas pueden encontrarse otros gránulos, como los
de azufre e hierro.
Flagelos. Los flagelos están formados por la proteína
Humuda tlng:elina y actúan formando una hélice rigida
que gira rápidamente como un propulsor. De tsta
forme, el ílng..:lo puede impulsar a la célula móvil una
distancio de has1u 200 vccci. su propia lon¡itud en l se·
gundo, Con el microsccpie puede verse que: les baete-
rias dcsa.rrollon dos tipo, de movinuemo, natación y
ugitaci6n. En la agiración, lo céluta permanece en una
posición y ¡:ira sobre ,u propio eie, mientra, que cuando
nada se mueve en linea recta. Los movimientos hacia n
en contra de un estímulo químico se de-nominan qui-
rniotaxia. El Oagelo sale de: la membrana citop{iu:nica y
está formado por un cuerpo basal, un gancho y Wl fila-
mento, El número y la organiz{lción de lo.s flagelos
depende de los microorganismos y varin entre uno solo
(bncrcrla mouotricosa) :. unn coberrura Cómplera de la
célula (periiricosa).
Fimb,ias (f>'lo,). Son mns pcquet'las que los Oaa•los y
no partlcipun en la Jnov1l1d,:ad. Se han 1dcnt1fieado
vario, tipo, de pelo, di,tintos. de los que los 1,1~ 1111por
..
tamcs son lo, pelo, ,..,m1111cs y los pela. F. Lo,s peles
comunes se encuentran sobre toda la superficie de
d.:t.o:rnlin~<l;a~ '"'~rt ...nn, y parecen imerverur en la adhe ..
rencia y capacidad patógeno del microorganismo.
Thmbien son 3ntigénicos. Los ¡xlos F son mayores y tic-
11e11 unn estructura diferente: a la de los comunes, pard-
cipan(to en lo transmisión de la información~tka de
una célula a orrn, fenómeno de g,nn 1mportanc13 en la
rransferencin de resistencias enm: di&tu1lQS pobl::acioncs
ce1ulnrcs.
/:.',u/Qs¡x,ms. En condiciones de privación de dctt,:nn1-
1it,dos nlurienrcs cspcciricut., ulgun°' a-eneros b;1cten:1-
nos, en cspcci~,1 8aaUuJ y C/Qsrr1d11,,11, <xptrim(nt~n un
1,rotl.!1>0 de d1tercnci0c-ión v cambian desde uno fnrma
VCKCltldVB 111crebólicomcotc activtt :i. una íunnu J\; re:
¡x,so en espora. El proceso de. esporulación no es un
n1e<:unii;n10 reproductivo como sucede en algunos neo
nomicctos y hongos filamentosos, sino un mecanismo
que pcr1njtc al microorganismo sul,~V1vir en periodos
de escasez. Una c(!lula vegetativa concn:u produce una
sola csporn. El encuentro posterior de condici0f10 tn.as
favorables hace que la csp-0n1 gcr1nine )' uonude sus
activldndcs vcgc1:,1ivas.
LAS endo!>poras !Qn rni.11:.ho m:is rc.sistcntts al C3!or, a
los dci,inf~,tnntcs, a l:a desecación y a ht rachaoon \.IUt:
1011 célulu~ vcgt::LOtavus, lo que dificu.lC:l su erradicación
(Je lo::; nlín1i:ntos y los productos tarma.ceu11cc>>. ti
calcntamientu a 80 ºC duran,~ 10 nunuto, m.at:1 u lu
n1ayoria de las bacterias \•cgc:t:Ativas, pero algunas espo-
607
 MICROBIOLOGIA FARMACÉUTICA

ras resisten la ebullición durante v!lrias horu. Los pro-
ccdlmlentos de esterilización utilizados en la actualided
de forme slstemáticu en los productos farmaeéuueos
esuin diseñados cspecificamcnte paro destruir a las
esporas bacrerinnns. El mecanismo de esta resis1cnda
extrema ol calor fue un misterio durante muchos ai\os y
en un tiempo se pensó que se debía a la presencia de un
componente peculiar de las esporas, el úcido dipicoli·
utco (ADI,). O~lu sustancia $ÓIO se encuentra en las
esporas bacterianas, donde forma· un eompleic con
ionc, de calelo. Sin embargo, el aislamiento de mutantes
sin i\OP resistentes ni calor hizo que cs1a tc.t)ria coyera
en desuso. Bl contenido acuoso de las ct.J)Oras no es
apreciablemente distinto del de l:1s cié1ulas vegetativas,
pero su distribución en los d,iftrcntcs compartimáfflt0$
difiere y parece que a ello se debe II\ re!\i~t~ncia Al calor.
El núcleo cenrml de In espora ulberga In información
Q:(r1C,1c:i. necesana p:ar3 ti crecunleuto lr:tS 1::. genuina-
eién y este cenero se deshidrnrn por expansión de la ccr-
rtia contra la.1 rígidas cnpns proteicas externas. En c:01,.
secuencia, el agua es expulsada del núcleo cemral. Las
diferencias de presión osmótica también nyt1dan 2 man-
tener et desequilíbrio acuoso.
E.11 l:.i f'i"ur.t 39.:S 5C IUU('$L1-a la $CC1.1c11cia de :u.• xuue-
cimientos que intervienen en la esporulaeién que, "u11·
que es un proceso euntinuc, por cumodhlnd puede di-
vidinc en seis estudios. El proceso cumplcto rlura uno,
8 horas, aunque su durnc-ión varia según las especies y
la.s eondiciones utilizadaj. En paralelo con los c-&mbio,
moñoló¡icosse producen varios aconrecimicutos bio-

1 2 3 4 5 6

--
Fila,00010 Tabique Ingestión Formación Formación Maduracion
de cromatinn tJa 1a espera oolaospor., de fa COt'U~Zt'I de la envol1ura
Anllblól!co AlallinB Ácido lncofporación Al&nina
dos.hidlogenssa. alcaJona dipioolfnloo d&clsteíoo racemasa
Protoasa
G'- C,aptt,,Ción ne,11,stftflon ni Roo&otenclo
Recambio de$hldrogec MI de calcio octanol ni t:alQr
do prole/nas
Re$lSt.encla
Amlla.sa

Figura 39.5 Modlhcaclones morlológlcas 'I btoqunw::aa dural1le la kwmación OQ una espora.

608
 PRINCIPIOS FUNDAMENTALES
quhnlcos que se ha demostrado guardan relación con
estadios específicos y que se producen según una se·
cuencia exacta. Un acentecimicnto hioquimico in1por-
tanre es la producción de antibióticos. En la mayori:a de
las especies de 8at:i./J,u se aislan péptidos con actividad
antimicrobiana, muchos de los cuales han encontrado
aplicaciones farmac:tuticas, como sucede con la bacitra-
cina, la p0lim.ixin.a y In gramicidlna. Asimismo. las pro-
reasas producidas por Bacillus durante la esporulacion
se utilizan mucho en una g_ran variedad de industrias.
Microscopiay tinción de las bacterias
Las células bacterianas conuenen alrededor de.180% de
agua en peso, lo que hace que su refracción ses muy
baja y que, por tanto, sean transparentes, cuando se
observan con la luz transmitida ordinaria. Así pues, para
poder verlas con el microscopio es necesario matar y
tefiir a Ja célula con algún tipo de sustancia que disperse
la Ju.:i o, cu,nrln <tM1 nl"'<:l?~:1.f'io estudiar u.oa prcp.ara.ción
viva, aplicar adaptaciones especiales al microscopio.
Estas adaptaciones son el microscopio de contraste de
fase, el de fondo OS(;Urc} y el de contraste de interferen-
cia diferencial.
El estudio microscópico de preparaciones fijadas y
teñidas es un procedimiento habirual en la mayoria de
los laborarorios, pero hay que señalar que no sólo se
aplica a células muertas, si,10 que, además, el proceso de
tinción, que a menudo es muy drástico, puede: producir
alteraciones morfotógtcas en ellas. La m:iyoria de: los
colorantes de uso habitual son básicos, es decir, el ero-
mófuro ucue uua C,ilíg.l po-,itiv:, que se combine con ov-i-
dei con las abund2.ntc:s curgus ncgarivas existernes tanro
en el citoplasma, en formo de ~\cidos nucleicos, como
sobre la superficie cclula.r. Estos colorantes pennonecen
firmemente adheridos incluso después de lavados con
:,gua. Este tapo de unción se lluina tinción simple y
todas las bactcna-s y otros materiales biológicos se tiñen
del mismo color. La tinción diferencial es un proceso
mucho más útil, yo que los dis1 intos niicroorganismos o
,ocluso partc-S diícréntcs de uno n"lis1n:a célula pueden
teñirse con d,súnto1 colores.
Para preparar una extensión 1istn por:.i teñir, el porra-
objetos de vidrio par::a el nucroscopio debe limpiarse con
cuidado. eliminado todos los restos de (:.rasa y polvo. Si
el cultivo bacteriano es liquido, se colocará un as!l de la
suspensión directamente en el portaobjetos, Las bacte-
rias que se encuentran en superficie sólidas han de ser
suspendidas en una pequeña gola de ague sobre el por-
taobictos para obtener una preparación vagamente rur-
b.a. Un error común del personal inexperto a hacer la
extensión demastado gruesa. Las extensiones deben
dejarse secar al aire y, una vez rotalmente secas, se fijan
pasando 1.!I recés del portuobjetos por 1.i llama de un
mechero Bunsen hasta que la zona está demasiado
caliente como para tocarla con la palma de la mano.
Con esta maniobra las bacterias mueren y, al mismo
tiempo, se adhieren al portaobietos. La fijación también
DEI.A MICROBIOLOGÍA
nace que las bacrertas sean más permeables u lo ilnción
e inhiben lo lisis. La fi.,Qción química suele hacerse con
formol o alcohol metílico y, aunque dañn menos a lt1
muestra, se empica sobre lodo pnra extensiones de san-
gre 'I C:Ot'lCS de tejido.
Tinciones dif~rtudalu. Se han desarrollndo un gran
número de unciones diferenciales y el lector interesado
puede consultar la bibliografia para más detalles, Aqui
sólo se trataran algunas de las exisrerues.
Tínción de Gratn. Con mucho, In tinci6n más impor-
tante en cuanto a su uso y aplicaciones es la de Grarn,
desarrollada por Christian G,am en 1884 y modificada
posteriormente. La extensión (ijada de bacterias se
introduce primero en una solución di: violeta de metilo
y, a continuación, en la solución de yodo de Gram, que
es un complejo de yodo-y()duro potásico que actúa
corno mordiente. fijando con firmeza el colorante en
determinadas bacterias y permitiendo que se elimine
con facilidad en otras. La decoloración se efectúa con
alcohol. acetona o w1a mezcla de ambos. Tr.1~este trata-
miento, algunos bacterias conservan el color y aparecen
con uo tono violem oscuro, por lo que se les llama gram-
positivas. Otras no COD.SU\'1111 In rincrón y aparecen inco-
loras (graruncgativas). Estas ci:luht$ incoloros pueden
teñirse cc111 otra únción de centraste, como In sufrunina
al 0,5%, que produce un color rojo
A pesar de su gran utilidad, este método debe set valo-
rudo con precuccróa, ya que la reacción puede vnrinr
según la edad de las células y lu tl:.cnjcu empleada. Por
ello, ji..1nto u la muestn de: uuerés, deben teñirse contro-
les con gra1npositivos y gramnegauvos conocidos.
T,'n~ión l,cldo-al<oJ,11/ rll(ICIMIJlM d« Ziehl-Nechen,
1\rlyctJbactélriun, llfbt.rculoJu conuene en ,u pared celular
unn elevada proporción de hp1doto1 ácidos ¡ru.,QS y aleo-
hules que hacen que la bacteria seo resimcme a las té-c-
nicus de tlnclón h:abatualcs. U inclusión ele lcnol en lu
solución del colorante y ta aplicación de calor permiten
que el primero {fuc:6ma básica) penctrt en lo célula y,
uno VC't fijudo o ella, res1su enérgicamente lu decolora-
ción con ócidns fuertes, por ejemplo ,cido sulfüricc> al
20'X>, Por 10010. o estos ,n1croora11nismos se les conoce
como ácido-alcchcl rcsis1cnte1. F.I material no teñido
puede vi,ualiinrs.c con un colorante de contraste, por
ejemplo azul U.: 111cúlc.110.
M,'croscopin dt J711or1s.ccnaa. Algunos rnater'ialcs,
c1.u1nclo se irradiin c..-on 1lumin9eiones de onda corlo,
por ejemplo luz UV, se excitan y emiten una luz v;sib1e
de mayor longitud de onda. Este fenó1nc110 recibe el
tl01~1bt<: de fluorescencia)' peTS-i!Ue mienLril!i el ITil;llcriaJ
ri:cihe In radiación. Se ha demostrado que \!arios colo-
rantes 1ienen fluorescenc,a y son útilc$ porque tienden
a ser c-specificos de diversos teJidos. Su irr~1dit::1ción con
lu2 U\f pone d.: manifiesto la Ouoresccncia del fluoro-
crotno fijado a ellos. 1..a unión dé anticuerpos a h.lS íluo-
rocromos nlejora la especificidad, por lú que esta cC:c-
oica ha cncoo1rado una amplia aplica(1ón en
microbiología. Como en las técnicas de tinción descri-
tas antes, ésta sólo puede aplicarse a células muertas.
609
 MICROBIOLOGÍA FAAMACeUTICA
Paru examinar microorganismos vivos se desarrullurcu
lus tres técnicas siguíemcs.
M1'cro1oopia dtt /01,clo uscuro. La función habitual del
condensador del microscopio consiste \!O concemrar fu
Juz todo lo posible a través de 13 muestra )' en el obje-
tivo. El condensador de fondo oscuro hace lo opuesto,
es decir, produce un cono de lut enfocado sobre Ju
muestra, En el cono, los rayos de: Ita forman un :.\ngulo
ubln.uvJ de Í\11u1t1 "IUC u-..1> v~a, i ,,uvQ tlc l.1 01uc,,1:1
continúan sin encontrarse: con la lente Iroma! del obic-
rivo, con forn,ación de un campo oscuro de fondo.
Cualquier obieto existente en el punto de enfoque dis-
persará ha Iuz, que penctrar.i entonces en el objetivo, for-
mando uno imagen brillante sobre el rondo oscuro.
Lu preparación de es:1.as muesmas es mñs delicada, >'º
que se necesitan suspensiones de bacterias muy di1uidns
y es prcferlbtc que todos los objetos se: encuentren en el
111isn10 plano de foco. No debe haber burbuias de alre ni
sobre la extensión ni en el seeue de 1nmeni{,n, sl se uu-
li"'1, !!I polvo y lo grasa también dispersan I• luz y des·
truyen el fondo negro unifor1ne necesario en esta réc-
nica,
Nlicroscopia <k controsr.: de Jau. Esta técnica permite
ver objetos transparemes bu:n contrastados con res ..
pecto ul fondo y con dctallci, claros y es el método de
potenciación de lo imngcn mb utihln<lo en miceobiolo-
gin. Lu teoría es dcm;islado compleja paro explicarla
aq1.1l con detalle, pero en esencra el condensador pro-
duce un anillo de luz que se enroco sobre el plano focal
negro del objetivo, donde se sitú, una plnca de fitsc l'vr..
muda por un disco de cristal que contiene: una depre-
sión nnu1or. Loe rayos d1N!:CtM del amllo que nctúa
como fuente de lltz p:t1>:.1n por el surco anular y los r11yos
l(UC se dirrJclan pasan por el resto del díseo. El paso de
la luz dífracLad!l por csa capa de CftStal más grueso pro-
duce un retraso del ha7., lo que nltcr:1 h1 relación de fase
con los tayos directos )' aumcnu el c:ontr1.1sc:c.
Mlc1'()iCop/u dt Wttlr<.Asr.: dt 111lttJ,:re11,,a diforvu,iaf. 811
este nlétodo se u1ili1.a la luz pol:ar1ada y uene otrn~ opli ..
caciones que superan el árnbuo de Ole: capitulo corno,
por ejemplo, la detección de irrcguh1ndnclcs superficie ..
lci,c en muestras op;icos. Ofrece t1l¡una.s \'COtajo.s sobre In
microscopia de contraste de: rase, en especial tu tlin,1nu-
ción d~ hol\)$ alrededor d" lo> bord~s del obrero, y per-
mire uno observación extremadamente detallada de las
muestras. Sin .:111ba11;.o, es 1nb t.ltficil dé preparar.
1\lli,roit:op,a c1l<J&t1·J11ico. El máximo aumente que
puede conseguirse con microscopia óptico es de unos
l. 500 veces. e,rn hmuacién no depende del d1so1k1 del
microscoplo, >'º que é),c permite :1ume11tos mucho
111:iyt)l'CS, sino de la longhud de onda Je la luz, Un obicio
s1\lc.> puede verse si hace que el r:t>'O de lu1 'le: desvíe. S1
una pnrt1cula muy pequéñ3 no produce desviación, ~I
obiero l\\\ se veré. 1..a lungituJ de lHldn de 1,1 tuz vi!iil>le es
de 0,1 n (),S ¡tn1, por lo que los obleros menores dé
0,3 ¡1111 no se rél\uclvcn C<Ml clnridld; íncfu,o aunque se
mcremcntcn los aumentos 1eri imposible ver 1nós de ..
ralles. Con el fin de mciorae la resolución es neccsnric
610
usar luz de wi:a k,o¡i,ud de: onda menor, pur eiemplo Ju
luz UV. Esto se ha hecho e incluso ha encontrado olgu ..
nas aplicaciones UtiJQ, pero, c.n general, lo que en la
uctunlidad se utilizn pan mejorar la definición son los
electrones, que pueden compcrtarse eomo una luz de
longitud de onda muy corta. U1 microscopia electrónica
de trnns.misión requiere la preparación de cortes ultra-
linos (S0 ..60 nm) del material, que se montan en rejillas
de cobre, D~lJillu u tas c.u1u.l«:iu11\!s u las qutt se su111e1e u
lo muestra durancc la pr<patUci6n y n lo posibilidad de
arLefactos. la interprct.acion de: la inrormueí6n obtc11idu
con cJ n1ioroi.capio electrónico debe st:r n1uy cuidudosa.
Crecimiento y reproducción de las bacterias
El crcci1nic11to y la n1uJtiplicaci6r\ de las bactcrio.s pu..: ..
d1:r1 1:sLudk1r~c: dc,Je el pu.nLQ de vi~la Je la& cC1ula1'i
inlhv1dualcs o a partir d~publucioncb celulares. Du
r+J1lu: el ciclo de d1,.¡si6n celular, lt1 bucti:rin os1n11lu lc>s
t:ltmen1os nutr111,·os proccd~nleS del nit!Jio Ltue lo
rodeo y uu,11cnt;1 de tomn,,o. Cunntl(, 1,lcnn'l:.1 un
t.amafio dado, produce un.a pattd transversal que divide
a la célula ¡r:ande en dos células hij~1s. Este procc::&o se
c:ur1occ cun,o fis1un b111nriu Er, un c111orno cc1·r,1<lo, por
..:;,·1·nplo un cuJú\1> en un tubo d1.: tnctuyo, In vclc.•cldod n
lo que se produce 11 división celular varío según las con ..
diciones del medio, lo que se maniíicsto <:n cnmbins
comcttrlstious de '" conccncroción do lo p11blucl(111
Cuundo se: inocula un pcq\ac:no nl1rt1Cl'O de b~ctcrÍ{l.i en
un medio reciente, el número permnnccc csrórico
durun11.: un o.,r10 pc:nodo, 11·11t:n1rus In~ <:Cluluti p11$11n por
un l"'*'"Íotlo rlr t•Ju~,,. m,•1nht\l1cn llnff1nd,. fu~ •• ,tv
demoro (F1gur11 l•J.6), cuya duraciñn ckpcntlc del
grndo de re1ju1ue ru:CHario. Cuandn lns célula~ 'it adap-
rnn al nuevo :ambiente, comicn,:nn o dividirse de la
formo ante, de,c;ritl, d1vlS1Uo que: tiene lug~1r a l1ll(M'J•
1os n:¡ul:ires. OurJnlc ~te c1e111p,•. el 11U1nero de bucee
1·1u.:; uun1e11u1 de fc>rmn cxponencuil, ci:; ,Jecir, 2, •1·, 8, 1 (1,
32, 64, 128, etc., lo que justificn el non,brc ch.: r1,sc cxpo-
ni:ncial n logorhm1ca con que ,e conoce c<11n rusc. Si te
repre~en1:1 el nt.'Jmero de células en unn cscnlB log.arit-
n,icn en rcl:1ciOn con el tiempo, el resultado :,¡eró una
lir1e11 n:c1.a
Durante el crcc.imicn,o cxponcncu1I (Figurn ~9.0), <:I
nlcdio surrc c.arnbios con,inuos debidos al c-onsun10 de
los clc1ncntos null'ltt\."OS y a l:a cxcrcc1on de pr,)c.lu...:(OS
de d1..""Sccho. El ht!Cho de que: In..; cii:lulos signn d1v1tJil!u-
dose dt forma e.xpt>ntnC13I dumnre eire pcrin<lo se ntri·
1,uyc n ~\1 ad:1p,abilid,d fi,icJlógic:11. Sin embnrao, c11
t'iltin10 término, el cambio del 1ncd10 e& tO.H g;randc
d\!l>idn ol :igc1u1m1en10 del su~1rnu1 o n lus: C1)11i.;.cn1rn-
cic)nes excei.iv111 Je produc,,)l¡ rc\xicos, que ~e hllcc incA·
paz di.: so&tc:ncr el crccim1cnto. En cs111 fose, lo. vclucidnd
de In div1s1ó11 celular d1sm1nuy\! y ocaba por deri:ncMe,
co1'1 lo que :;.~ lt~¡:;1 l l;1 f;a~c c,t.icion~riu. Dur;;intt: 1:s1c
periodo ol¡;unas células se lisan y n1ucr..:n, n1i..-1·1(ru'i que
otras i-..: divhi(n de 1nancrn cipvnidico, pero el nU111cro
d1: cl:lulas permanece más o m~nos cun\tantc. Pot
 PRINCIPIOS FUNOAMCNTALES
Fase ! Faso Fase de
logatl1mica : estacio· declinación
o éxponencial naria
,,---;-...
Toe"l)O
Figura 39.6 Fases det crecinuentO baeteriano.
ultimo, coda~ l:is célulos terminan por lisarse de forma
gradual y el cuhi\'() entra en una fase de declinación.
I lay que xñalnr que:c:;tn ~cc;;uc:n~ia do a~ontcci.mien·
tos no es una caracteristica de la célula, sino que es una
consecuencia de la interacción de los rnicroorganismus
con los elementos nutritivos en un entorno cerrado, por
lo que no refleja necesaríameme el comportamiento del
microorgnnis:mo ;,. ffl.'7.
/11tntD,nbio ge,ritico. Además de por Ja.s mutaciones,
lus bacrerias pueden aherar su carga genética trnnsfi-
riendo información de una eélule a otra, bien mediante
íro¡mcn10, de AON, bi<:n • través de pequeño, elemen-
ros extracrcmasórrueos (pl~smiJos). Esta transferencia
puede hacerse de tres maneras: por transmisión. por
transduccrón o por cooJug:iOón.
Tra11sfornracior,. Cuando lá bacteria muere, se lisa >
libera fragmentos celulares, enrre ellos fragmentos
de ADN, que pasan al medie ambiente. 'Varios géneros
de bacterias (Baci//r,J, Hae,noplri/111,Streptococa«, etc.)
pueden captar esros fragmentos de .~DN e incorporarlos
n su propt0 cromosoma, heredando as:i la• características
de los que •• portodor dicho fna¡men10. A las células
c::apaccs de p1nte1par en la transformación se las llamo
competentes y se hn derncstrsdo que) en algunos cosos,
el desarrollo de la competencia es sincroruco en un cul-
tivo sometido a b acción de proteínas inductoras espe-
cíficas.
Transdu,eiJn. Algunos bacteriófagos infectan :., una
céluln bacteriana e incorporan su ácido nucleico al del
cromosoma de lo célula huésped, de forma que los
genes virales se «phcan junio con el ADN bnctcrinno.
11n muchos casos c.l fago se cncucntr.i en un estado lis.n-
1énico de reposo, pc:ro u veces desencadena una acción
y l3 cetula se hsa, hbcrando lat partículas del rng:o. l!i.1os
nuevas parúculas de fago pueden tener ADN bacteriano
incorporado al genoma viral. que penetrará en una
nueva célula huésped cuando el fago 13 infecte. Al pasar
o un nueve iiG"t..ad-o lii.og<:n.i.ie~. l-,1 r.P1ul,. hu.:..tpPd rt>riP1\
infecradn replicará el 3cido nucleico del virus y la por-
ción de ácido nucleico procedente del huésped anterior.
Entre las bacterias en que se ha demosrrado la existen-
oe LA MICROBIOLOGIA
era de este fenómeno se encuentran lvl_vcobacurium,
Sabnondla, ShigeUa y Staplzylocua:us-.
ConjugcrciOn. Las bncterins gramnegativas como
Sahu<Jnt.Jla,Shigtllay Eic.lldrichia coli pueden transferir
material genérico contiriendo resistencia Q. los :l.ntibióu·
cos mediante conrncto celulnr. Este proceso se 11:intl
conjugoción y t:S-IÓ controlado por un plósmido facror R
que é'I unn pequcñn cadena circulnr de AON doble que
se replico con independencia de) cromosoma baete-
riano. E.1 faccor R 0001 iene una rcgiOn donde se encuen-
tran los genes que transfieren 1n resistencia y qut son los
que controlan la formación de loo pelos. sexuales )' una
serie de genes responsables de la resistencia frente a los
fármacos. La conjugación empieza cuando los genes de
resistencia es: irnulnn la producción de un pele sexual y
el movimicnco Aleatorio que permite establecer con-
tacto con una célula rcceptom. Una cadena del factor R
replicado &e sepan y paso por el pelo ~•rnllo In cclula
rcceptoru que, 1 ras recibir esta cadena única de Al)N de
J;'1li\,1nitln1 pro1luct! ln cadena complementaria Y 101
extremos libres se unen. Poco tiempo después, la célula
desarrolla ta capacidad pura formar su propio pelo
sexual con el que: transferir el factor R
Ésta no es en modo alguno una exposición esbausti"1l
del intercambio genético entre las bacterias, por lo que,
para mayor información, el lector puede consultar la
bibliografia de referencia.
Nurnc;tn, b"4:t4Jn·ana. Pora su erccirruemo y me,ubu-
lismc, lns bacterias necesitan detcrminndos elementos
en curuidndes basumte vrunJi.:s, como sucede con el
carbono, el oxigene, el hidrúgeuc y el nitrógeno.
Tau!Uieu requieren taufrc y fo:tforC) UUJ:'hJ\Je en ca.ntida-
1
d4.:S inferiores, aií como concentraciones bajas de hierro,
calcio, potasio, sodio. magnesio y manganeso. Algunos
elemenros, como el cobalto, el cinc y el cobre, sólo sen
necesarios en cantidades inñnltesrmales, b;iSt:3 el punto
que puede ser dificil demostrar tns necesidades reales.
Las capacidades metabólicas de los bacrenas dificrc:n
de manera considerable, lo que puede 1..'"'\rnr relDClonado
con lu lbru,n t:n que: a¡lmilan Jo, nurricn1t~. Por u1n,o,
los bni:tcri:JS putdtn closific;1r1c stgún sus ntt6id.ade
dé carbono y COétgía.
Litvtrofas (sinónimo: autóuoft13). Ucthzo.n el dióxido
de carbono <.:Omú fuencc pr1nc1pa.l de energaa. En est~
grupo, la energía procede de distintas fuentes:
Qui111iolit0Lrofas {autótrofas quimiosinttricns),
que obtienen lo cnc1·g1a de In oxidación
de co1npucsh)s inorgón1co~
Potoliu:u:rofas (nutótrol'i8 f'(HO'iulh'.:th:as),
lJU!t obtienen la cucrgio de la luz sol.ar
Org.anotrofa1, (sinOní1110; h,;-t~rótrol~). Estn, bacu ..-n:&31 uu-
Uzan fuentes de carbono org:áni1;.-v )' pueden dh;d.ine en:
<'~uimi,141rg~t'u'lrmf:11-, que obtienen la cnc:.nti:l
de la oxidación o la fermcnt:ición de compuC"Stos
orgá.nicos.
Potoorlr.'nou:ofas, que uliliz:.n l:1 ~nergi:i lumínica.
611
 MICROBIOlOGiA FARMACÉUTICA
Neccsídadssde oxigena Como )"a se comentó, todas las
bacrerins necesitan oxígeno elemental par.a poder produ-
cir los complejos materiales necesarios para su crecí-
miento y metabolismo, pero muchos microorganismos
necesitan además oxigeno libre como uceptor finul de
electrones en el proceso de degradación del carbono y de
las fuentes de energía. A estos 1nicroorpnismos se les
lla1nu aerobios. Cuando un mtC'roorgoniimosólo crece en
prescm.iu de ahc, ti:1.iUC: el 11vu11J1c lle :,c1Wiv 4.1Hric.:10, si
bien lu muyoria de los nucroorganísmos pueden crecer
tanto en presencia como en auw:naa Je aire, por lu que se
llaman uucercbios {acult0itivo:s. Un anaerobio estricto no
puede crecer e lncluse puede morir en presencia de oxi-
geno, ya qui; utiliza algun Otro compuesto como aceptor
finnl de electrones en lugar del OXJgcoo. Se ha descrito o
un cuarto grupo de microorpnismos rnicreaeréñíos, que
crecen mejor cuondo sólo existen cantidades mlnirnus de
oxigeno libre y que: suelen preícnr una mayor ccnccmra-
clón de Jióx1c.1o de carbone,
/1ifluc11rin de los frJCWrts 0111bie,1.1al<J Sd6tv '-.¡ c,-«;,,,¡,,,10 (IIJ
las baacrias. l..a velocidad de crecimiente y 1.a actividad
mctnbólica de lo..i. bactcr1is 500 la surna de: muJt.iplcs rene-
cienes cnzimdticas, de lo que se deduce que los ttlc,orc!j
nmbicruulcs que influytn c11 la acuvidnd cnzimáticu
tamblén lo hocen sobre la ,'Clocidnd de creeímlcnto. E!\tOs
(actott::i t,c;n lu temperatura, el j,fol y la osmclarídad.
~ft.:,11p1Jraiura. Las b;1cterias pueden sobrevivir entre
ernpllos mOrgcnc-; de tcmpc:raturJ, pero cada microor-
ganismo tiene su:. temperaturas de erecirmento mínima,
éprimn y m:lxhna, lo que permite establecer tres g:run..
des grupos:
llsicr6til:.111: crecen rneror por debajo de 20 ºC, con
un minimo de O ºC y un máximo de: 30 ºC. E.i¡tos
microorganismos son los responsables de In
degradación a baias tcmpc'f':lturas.
1\.\1.':36Jilns: su temperatura de crecmuemo n'llnin1u es
de 5·10 'C y la m:ixima, de 4S-50 •c. En este
grupo pueden idc:111ificarsc dos poblaciones:
mcs-.'ifilas ~aprofiuas, con una 1cmpcr:aruru óptirnn de
20 ..)0 °C y meséfilas panisims, con uno cem~ratu~
óctimn etc 37 •c. La mmensa mnyona de: los
n'li.:roo1·ga1)is111,1s patógent» pcrtc.ncccn n este
Uhirnu grupo.
Termóñlas: pueden crecer o 1c:1npcrJturns de hustn
70·00 ºC> aunque la tcmp.:r:uura óptima es
de 10-55 •e y 111 min,mo, de 2S-·10 •c.
Los microcrgankrnos mantenidos por dcb;aju de ln iem
pcl'n.11,11·0 d..: crecimiento minima no se dividen, pero
pueden permanecer viobl!!S. Por tanto. paro conservae
cultivos de 1n1c1·oorgo.nismos durante muchos años se
urilizan rcmpermuras muy ba1;1.s (·70 ºC). La, tempera-
, u rus superlores a In máxima parn el crecimiento tienen
un erecto mucho más nocwu y se comenrarün con
mayor detalle (véase Capituk> 11).
{'¡./, Casi todas l:is bacterias crecen n\1!JOr a un pf r
cercano n In neutrahdad, de 6,8 2 7,0. S,n embargo, hny
612
excepciones, como SU(;Cdc con el tactobacilo, u11 micro-
organismo ocidófilo que conrnrninn los productos lác-
teos y que crece mc,or a pH situados entre 514 y 616. Las
levaduras. y los hongos prefieren cendlciones ácidas. con
un pf-1 óptimo del Otdc.n de 4 a b. l.a-1 diferencias del LJH
épumo entre 105 houg~ y lus butt~rius se utilizan pn~J
diseñar medios que permitan el crecimiento de uno de
estos grupos de 1ruc:roor¡an1~r11os, pero nu de otro. Por
ejemplo, el medio de .Sab0un1ud !lcnt un pM dé 5,6 y se
cn1plca para lui bvngost rnicntr.&\ que: los medios liqui-
dos, aplic.:1dos de manera sistemática al cultivo de bac·
tcrios, tiento un pl-l de 7 ,,1. El erecto ::i.Uvcrso d~ los
valores cxtttn1os de pH $C utilizó dura11te 111uchos nñoB
para con!'lervar lo• 1Jimcntos protegiéndolos de los
n1h:robios, por ejemplo cncurtié.ndolos.
l>rcs;6,, 01mó1;ca~ Las bncccrias tienden a ser 111:is
resistentes que ouu células a las prcsio,,c~ 01111\Jlh:us
extremas, graci:as a la pr<~cnc1a d~ uua 1>;1rcd celular
n,uy rigida. La con . . e1·1,r.ac,on de solulu:t intr"JcclulnrL'S
or1Qina unu pn:sion ~rn(Ju~ equivu1cntc u ,.20 bor, v
Ju rflnyuria de las bac1er111J crrt't:.rún bien en medios que
contengan alrededor de O, 75% w/v di! cloruro sódico.
Los estafilococos pueden sobtc\,ivir a conccnltacioneb
snlinas superior« a la1 nor1na1cii. I\J ~ue se: hu tll ili1,udo
para f.iibriear m,d,o. M:lect1\IUS corrtv el ui;ur 1:1ulino con
n1:a.nnilol, que conue:nc 7,5% \Y/\• {te clorl1ro i.ódico, en
el que puedc:n CN.-ccr los t.-stnfilococos pero no olras bAc·
lCrios. Los microorganismos hnlótilo, pul!dcn creec.r a
presiones osmóticas mucho moyorcs, pero son snprofi·
Los )' no pntógc.nos para el ser humn,,o. Las c\cvad:u,
presione., osmóctCM gc:neradns por el cloruro sódico o la
9ti.~l\tOjQ. 1c uc.ili.uro1, durao,c- 1l1u,;h~ li,.1-npv ,01t10 Ci'l1\
scrvant..:s. El jar2bc DP contiene 66,7\Yo ,v/v dt socun1su1
lo que: produce una presión osn1óuco sullch:n1c r,nrt1
rc~ii.11r el a.taque microb1nno1 ur1hzñn,tni;c ct,mt, bnse
pnrn ntuc)1os preparado,: formncl!u,icos orales.
Manipulación y conservación
ele microorganismos
l...u d1ver111ttad de ncccbidtadc.s nurri11vus ell! lo<t rriicrt, ..
orgunismos h:i hecho que se dcsnrrollc unn increíble
vor1cdad de m"-dios de c:ulti\'O pnra b:ictcl'ius, lcvadu·
ra~ y 111ohc.>s. Los medios pueden ser Uqu1dos o soltdi-
11codc>:. con ag:ar. El agar es un cxlruclo de: al¡::is qut,
en col'lccntr:ac1unc1t del l al 2':11, udopcn unu r~,,r,nu
de J¡c:l li1 n,e cu:ando lu te1npcrnturo es inl\!rior n 11, ºC.
A difcr..:.nci11 de lo que ,uccde con In .gchttin", 1::ll1 bac·
,erius no pucden usnr el agar como nutl'ic11tc, por 1,•
que, incluso tra, ,oporw.r el crcciJ,,icnLo b11cu:1 n111u, lo
SU$L:tncia J)cr1n:anccc firme. Los ml!c.110$ lh,1uido11 ~e
cons...:rvnn en tubos de ensnyo o frascos s~gi,n $1.1 volu-
111cn, ccrr:.\ndosc en ambo, C:l!IO~ con t:1po11l!s de RJUSlc
h1xo o torunda:,, de :algodón \:Stcrd. L.os medios sólidos
en pequeñas c:antid3dcs se co1l.Sél'vn11 (O pl:icns de
P..:1r1 o en pendientes, mientras que los v~JIUn,cnci,
n11)yores pueden gu3rdnrsc en frascos d\! J{oux o
n1turn..:cs de CarrcU.

Las b:.ctcrias sólo pueden mantenerse: en placas
de Pe1t1 con opr durante breves períodos (díos) ontcs de
que el medio se seque. Para períodos de conservación
mas prolongados, se inocula una superficie de pen-
diente de agar y, tras el crecimiento, el cultivo puede
conservarse a 4 ºC durante varias semanas. Si el periodo
de conservación ha de ser aún más prolongado, el cut-
uvo se mantendrá a temperaturas bajas (-70 •e), en
general en presencio. de un crloprotecror como lu güce-
rinc, o liofilizado paro después conservarlo • 4
células vegetativas que sobreviven a este proceso pue-
den mantener su viabilidad durante muchos años.
Cuando se coloca una sola célula en la superficie de
una placa de agar sobredesccada, queda inmovilizada
pero puede seguir extrayendo nutrientes del sustrato, por
lo que crece y se divide. Al final, el número de células
bacterianas es lo bastante grande como para hacerse visi-
ble en fonn• de colonia. Codo una de los cclulas de esta
colonia procede de la úníca célula o del g,upo de célula,
inicial6. por lo Que se asume Que la colonia es un cultivo
puro c:n el que todas las células tienen características
idénticas. 1....3 formación de. cotonías úrucas es uno de los
primeros objetivos de la inoculación en superficie de los
medios sólidos, pues permite aislar cultivos puros s par-
cir de m\k!StraS que contienen uno llora míxra.
/11oculaeión por estrías tu superficies dt agar. Lo superfi-
cie del ag¡ir debe ser lisa y hallarse exenta de humedad,
ya que ést2 podria hacer que las bnctertas adquirieran
E
Figura 39.7 fl.tétodOS oe estriación para ot,iene, oolomas aisladas.
PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE LA MICROBIOLOGfA
movilidad y que las colonias se fusíonnran, l'una secar ha
superficie de 111.S placas de ag:1r, ~$lOS se colocan en una
estufa o cabina de secndo hasta que la superficie se
arruga. BI asa de in0(..-ul:.1ción se hace con un olambre de
platino o njcromo, que se hace girar en sentido lon¡;:itu•
dina) hasta obtener el.asa de 2 a 3 mrn de diámetro, El
alambre de nic::romo es más barato que el de platino y
sus. propiedades térmicas son similares, El nlambre se
:.u.sticnc C01't un rnan¡o a1.slido. El nlo.mbre ee calienta
•c.
Las en su tou1lidad eon un mechero B\1nsen hP.sta que la
cabeza 11! pone al ro,o. para que se: esterilice. T1mbién se
flamean los prime-ros cenumeiros del mango antes de
dejar el asa en una rejilla paro que se enjrle.
Cuando el asa se ha enfriado, se toma con e:Ua una
pequeña porción de líquido de una suspensión bacte-
riana y se extiende sobre ta superficie del agur desde A
a 8, tal corno se 111~ en la Figura 39.7. A continua·
ción, se vuelve a estcnh.zor ti usa y se deja enfriar.Un nta
fase, no se inocula el a,a sino que Cc)11 tlla ~e hacen
csu-ías sobre la superficie, asegurándose de que ex1~tc
una pequeña án.":l de superposicrén con la hñCft lffl:1.Ad.a
previamente. El procednruento se rephe cuantas veces
sean necesarias. El patrón de estriación (véanse oaos
ejemplos en la Figura 39.7) depende en gran medúla de
IA concentración de la suspensión bacteriana original. El
objcLQ de csc:1 m:.niobra es diluir el euluvo de íomu que
truti In inoculnoon puc:d2n producirse Ct•lonio5 útucoa en
los últimas t.-suias, donde las \.Clulas e.scán suficicsue ..
o
613
 MICAOalOLOGÍA FARMACÉUTICA
mente separadas. Todas las placas se incuban en posición
invertida para evitarque la condensación de la tapa caiga
sobre la superficie del medio y propague las colonias.
lnoe-tdat'Ñ>11 de pendientes. Pura transferir colonias úni-
ces desde Jai, 1uperlicie$ de agar a la superficie, de pc·n-
dientes donde conservar los microorganismos pueden
utilizarse agujas de alambre. U aguja es similar al asa,
salvo por et hecho de que el alambre es único y recto y no
rermma en un extremo cerrado. La aguja.., L-ahemn y se
enfría. de la misma forma que el asa y con clli se toma
una parte de una de las colonias existentes en la superfi-
cie de agar. A continuación, si: hoce un trazo descen-
dente a lo largo de la superficie de la pendiente. Antes
de la incubación hay que 9floinr ligernmente el r:apón de
rosen del envase pora evitar el agotnmlento del cosuumo
durante el crecímienro. Alg·ur1ns pendientes están prepa-
rudas con una pendiente menos pronunciada y un pilar
profundo que permite introducir la aguja en el agar
cuando se comprueba la producción de gas.
Tramfrrencia de íiquidos. Con este fin pueden utili-
zarse pipetas graduadas y pipetas de Pasreur, que son
tubos de cristal corros uno de cuyos extremos acaba en
un capilar fino. Los dos tipos deben estar tapados con
olgodón esteril y"' llcnun con perillos para pip;:u,s de la
capacidad adecuada. Nuuca debe: practicarse el pipeteo
bucal. Las pipetas autornáricns han sustituido a 13$ pipe-
tas de vidrio graduadas en la mayor parte de los campos
científicos, cuando se precisa medir volúmenes peque·
ños de liquidas. Si se mantienen y calibran correcta-
mente, ofrecen ta verua]a de su facilidad de uso y fiabi-
lidad de rendimiento.
Lib<lfrut:'W,1 d~ ai'f'O~ol,•1 11,fi!t't'i(.lt~)t 01,.,rnntP ,nttnc f"$.C.R$
manipulaciones hAn de tenerse presentes siempre dos
consideraciones. I..a primera es que el cultivo debe
transferirse con el rninimc riesgo de contaminación
desde fuentes externas. Para ello, se esterilizan tedas las
pipetas, rubos, medios de cultivo, etc., y las manipula-
ciones Se! llevan a cabo en condiciones de asepsia. La
segunda es que la seguridad del operador es de impor-
t:tncia primordial. Durante las opcrnciont~ con micro-
or¡¡:3ni1mos, debe suponerse que todos ellos pueden
prO\.'UCQ.r c.nícm,~odi:s >' que cualquier vía de contagio
C$ posible. En la mil)-Ori:1 de la.s infeccione, adquindas
eu los lal>ur.1torius 110 se consigue seguh el I a)UV h:.c,.t~
un incidente determinado, pues muchas son consecuen-
cia de la liberación inadvertida de aerosoles infecciosos,
que pueden ser de dos tipos. El primero es di!'. grandes
gotas (>5 .um) que condenen muchos microorganis-
mos, 11,1entftn localmente y contarninnn las superficies
vecinas :al opcr2dor. Oc esto forma pueden producir>e
infeccrones cuando el personal toeu la, gupcrfici~ y
despues pa~a el rnicroorganlsmo a loo oioe, n:UU o boca.
El segundo 11pu di: aerosol contiene gotitas de tamaño
inferior a 3 µm, qui: se secan 111 instante para fonnar
núcleos que permanecen suspendidos en c:l aire durante
un intc:rv:110 considerable, lo qué les permite viajar con
las corrientes de aire hasta lugares alejados del sitio
donde se predureron. Estas pnrriculas son tan pequeñus
614
que no quedan atrapadas en. los sistemas de filtros utiJi ..
zados habitualmente y pueden ser inhaladas y causar
ínfecciones pulmonares. Estos aerosoles pueden produ-
cirse por muchos mecanlsmos, tales como el calenta-
miento de las nsas de alambrct la colocación de ltt, a,a,
enliences en cuhivos liqul<ios, el vertido durante el pipe·
teo, lo introducción ripid• de las osos y las pipetas en el
interior de los tubos de ensayo, la apertura de Ios tubos
y ampollas con repones de rosCll, ere. Tut.los los rnicro-
biólogos deben ser conscientes de los peligros de la pro-
ducción de aerosoles y han de conocer las técnicas para
reducirlos aJ minimo.
Cultivo de anaerobios
Lu microblologia de los anserubios es un temu n,uy
abandonado debido, sobre todo, u lns dificultades pnic-
ricas que plantea el crecimiento de microorganisrnos en
ausencia de aire. Sin embargo, con 1.- creciente implica-
ción de los anaerobios en determinadas enfermedades y
el progreso de los sisremas de cuJtivo, el número de per-
sonas que trabajan en este campe está crccicndc.
El medio liquido rtl.3s unlízado para cJ cultivo de anae-
robios es el 1ioghcoln10. Adcmos de noghcoíatc sédrce,
este medio contiene azul de metílcno come indicader
redox y permite: el crecimiento de microorgunismos
aerobios, anaerobios y microae-rófilos. Cuundo se coloca
en rubos de ensayo, et medio puede utilizarse tras su
esterilización hasta que no mis de un tercio del liquido
se oxida, según la indicación que proporciona el indica-
dor azul de merileno. Para que el rendimiento sea
11lt\Xifo(, se eecoeueode lll!tVlr y 1•nfr1•11• 1•1 lít')11idr, inn1,.-
dintarncnte untes de h.,inoculocit\n. En nlt;111u,, CU'il'I~, In
presencio do azul do mctikno pl3ntcn pro~lcma, de
Loxicidad y en c~ta$ cu-cw1~ta1,cias pucdi: rc:tiranc el
indicador.
Las jarras para anaerobios han mciurado rr1uchu ~n
los Ultimos años, lo que ha hecho relariv:1mcntc lücil el
cultivn df ~stos microorganismos, incluido el de los
anaerobios estrictos. Las más utilizadas son la~ jarros
de policnrbonato claro con una tapa que: ulbcr¡a un
ca1alizndor írlo en uno mallo y c.1u~ t!htun d1sc,,utJus puro
ser usadns con gentndores de 11?/CO~ desechables.
Las placas lli! agar, a lolS ,..uc. vuec.Jc !'CI 11ci..:c:,a1 io ~v111c:-
ter a una reducción antes de la inoculación, se co1oc-an
eo la jnrra junto con un 1.,-eu.c-rador de gas y un indic::i-
dor de anaerobiosis. Se añ:tdc w1a C:tntidad ml!'.dida de
agua a la bolsiLa d-el generador del g11s y se coloca la
rapa. Se gentran en,onc~,s hidrógeno y anhídrid1., car·
bónico y c:I primero se combina con ~I oxigeno que
pucdu cxi!ujr ¡;racu,1.') a 1;1 accion dc:I c11,ulii:iJor írio, con
lo que s1; formo una hg<ra ruebla de vupor dt.: tigun Lu
con1IL1aJ de: anh1dndo carbónico ptoducida ba:,.ta para
permilir t:I cr«.imi<nto de muchos anncrt)bios delico-
dos, que no crecen \!O su ausencia. l ...., cart:nciíl de ox.i--
I;éno pucclc: dc:mostr.1Nc pOr J3 .1cciór1 del irt(lic:'ldor
redox, qttc en el caso del azul de mctih:no pl!rmant:ce:r.í
1ncolorc>.
--
 PRINCIPIOS
Recuento de bacterias
El cálculo del número de bacterias exsstentes en una
suspensión puede hacerse desde varios puntos de par-
tida, todos de igual validez dependiendo de las circuns-
rancias y de la Información deseada. En algunos casos
pu-e-de ser necesario conocer In cantidad total de bio-
masa producida en el culdvo, con independencia de que
la.s CClulas sean o no mctabóucnmenre acóws, 11ti.:11t1 as
que en otros casos sólo se valora el nümcro de bacterias
vivas. Los recuentos bacterianos pueden dividirse en
recuentos totales o de células viables.
Recuentos unates. En estos recuentos se calcula el
número total de bacterias que existen en un cultivo,
tanto muertas corno vivns. Paro ello existen diversos
métodos y el elegido dcpcndcrú en gran medido de las
características de tes células a estudiar, es decir, de si se
agregan entre ellas,
Milodos microscópicos. Los métodos microscópicos
utilizan una cámara de recuento hemocitomérica (Fi-
gura 39.8) que tiene una plataforma en la que se ha gra-
bado una réjilla de pequeños cuadrados de 0,0025 mm2
de superficie. La ptnrefcrma tiene una depresión de
0,1 mm y sobre: ella se coloca una cubic.r111 de vidrio que
cierna un espacio de. dimensiones conocidas. El volu-
men de cada cuadrado es de 0,00025 mm", En el caso
de las bacterias móviles, el cultivo se fija añadiendo dos
o tres gotas de formol en disolución al 40% por cada
10 mi de cultivo, para evitar que las bacterias se muevan
de un lado a otro del campo de vísión. A continuación,
s. aplica una gorn de lo suspensión en la platoform• del
•xtNmO do la t:1p:.. El 11q,u.d(,~,. r1ttieMe en ~, espacio
gracias :.i la acción capilar. Hay que evuar que el liquido
penetre en el surco que rodea a la plataforma, pero debe
(>CUp3.T todo el espacio existente entre l:a tapa y la plata-
forma. Esta extensión se examina con un microscopio
de contraste de fase o de fondo oscuro y, si es necesario,
el cultivo se diluye hastn que cada cuad.-do contenga
de 2 u I O bacterias, Pont obtener resultadcs c:•tadística-
mente significat.i\lOS es nccesnno contar un mmimo de
300 células bacterianas.
Cálculo
Admuamos que el recuento celular medio pOr cuadrado
es de 6,
Cado cuadrado pequeño
• 2,5 x 10...t mm'
- 2,5 x 10-7 crnJ
S1 el volumen existente en cadn cuadrado conuene ó ce ..
lu12s,
-= 2,4 x JO'r células
FUNDAMENTALES DE lA MICROBIOLOGÍA
_ -0.1 nun
Visló<> i,,1era1.._i__ _:LJ:..--------~-_~.
__ -' :1.1:..
Visión supenor
11 • II
DmenSóOnes do la rejilla
•
•
- ~
u, ~~
~ ~
-
T
0,2mm o.o~mm
Figura 39.8 camara. dt ,ecueoto para el có.lculo
mk:roscópico del número de células.
Otro técnica m.icro)("(lopica es el método de Breed. Se
marca en un por1aobJclO• un cuadrado de superficie
eonocidn (en eenernl. 1 crnl) l>' sobre él ge extiende de
manera uniforme 0101 mi de sm.pl!ni,ión bucteriana, Se
deja secar, se fija y se tiñe:. A continuación, y conociendo
la dilución y el ramaño de cada cuadrado, se utiliza un
ocular micrométrico cuadrado para deterrmnnr el re-
cuenro original.
Mit0<.l1J,f csp«.trouóptcos. EbtOS métodos sen sencillo,
)' muy rápidos, pero requieren unu calibt"'.lcíón culd~dosa
para obtener resulmdce significativos. Pueden uuliaarse
ln opacidad o la dispersión de In luz, pero estos dos
métodos sólo pueden emplearse con suspensiones dilui-
das y homogéneas> ya que, en concentraciones elevadas,
tee cétulas se o<:ultM una$ a om\S en lns vins de Ia IU2 'J
la reacción entre la densidad óptica y la concentrución
deja de ser lineal. Pueden emplearse coíorímetros senci-
uos y ncfclómctros, pero lo,: resuhndus rnús exactos ,e
vbtienen con los espectrofotómctros.
1\-íliuxlus ,d,c1ro111Ws. Existen distintos métodos auto-
macizados poro el recuento de las células bacterianas,
entre ellos el recuento de paruculas electrónicas, l:a
micro-calorimerria, lo, cambios di! irnpedanctn o de
conductividad )• los s1Stcrna1ro rnd1on1\:trico1> i,: infrarroios
para el conreot J~la producción de CO,.
Orrol 1nétcJdos. S, un microorgnnismo muestra uuu
tendencia exceswa a tormae grupos o SJ se neeesna
medir la biomasa mis que el número, los cálculos
podrán hacerse partiendo de determinaciones del peso
615
 MICROBIOLOGÍA FAAMAC~UTICA
seco o del nitrógeno toral. Para obtener el peso seco de
In muestra de unu suspensión. se centrifu'-,a y se laY3n
los restos del medio de cultivo del sedimento, que se
seea en estufa ha"l't'I que olcanua un peso constante. E.I
nitrógeno IQlal es un indicador de: la can1:id1d 101al de
materia nitrcgcneda existente en una población celular.
Poro medirle, se cenLrifugo. un volumen conocido de
uno suspensión, se lavo el sedimento y se digiere con
(l...:iJu ,utíúri..:u en presencíu Je un i:11Lalia<.Jur IJc sete-
nio-CuSO.,·L<,SO,. Se produce osi amoniaco, que se
elimino con ácido bórico y se mide con una técnica
volumétrica o coloriméu-ica.
R'1ct,iittu,s viables. Son recuentos destinados a deter-
minar el número de bacterias de una $Ubpc.ntión que
pueden dividirse, En todos estos métodos se admite
que uno. colonia procede de: una solo célula, aunque c:$lá
claro que a menudo no sucede as,, ya que las ~lulas
suelen agruparse o crecer formando agregados como
ocurre, por ejemplo, en el caso de SraphJt/oco«,aa1U"tlu.
En e-seos casos, el recuento suele expresarse en unidades
formadoras de colonias (u.f.c.) por mJ y no como célu-
las por n1L
Ptvpagaci,j,1 de placas. Se pipetea un volumen cono-
cido, en generul 0,2 rnl, de un cultivo diluido en una placa
de agnr desecado y se distribuye de manera uniforme
sobre la superficie, utilizando un aparato esténl para
extender fabricado con un alambre o un ca.pilar de vidño.
Se deja que: el liquido empape antes de invertir b placa.
Debe hacerse una serie de diluciones decimales en un
disolvente estéril adecuado y sembrar placas duplicadas
de cnda dilución poro asegurar que el numero de colonias
desarrolladas en cada plnca pueda contarse (10 a 100).
Conocidos la dilución y el volumen pipeteado en el
agar, será posible calcular el recuento viable :1 partir del
recuento medio de colonias por placa.
Ejemplo de cálculo
E$qtten1a de dilución seriada
Suspensión bacteriana madre, 1 rnl at'lad1do a 99 mi de
disolvcnre esréril: suspc11si6n A (la suspensión madre K
diluyó por un fnctor de 1 00 l 1011)
I rnl de In suspensión A se añade a 99 mi de disel-
vence estéril; sutif"lfttt11Vfl B (la suspeilsión O se diluyó l)Ul
un fuctor de I O 1).
I mi de suspensión 8 se Q1\3Je a 9 n1I de d1sol\ ente
cscé1•il: ~lt.ff}tflil°cÍJt C (la suspenssón C se ddu)'Ó por un
fo e cor de I O').
J n1I de In suspensión C se añade a 9 mi de drsolvente
estéril: iusp.:1,si,>11 D (lo suspcnsrén O se diluyo por un
factor de I O').
1 mt de 1¡1 :,1u-.1)cnsiOn O se ai\adc a 9 mi de di.solvente
ei¡rl:ril: su1pi:111,'U,, E (la suspensión .E se diluyó por un
1:,c,or de I ll').
Se siembran por triplicade 012 mi Ji: cada ~uspcn.sion
en unu plucu.
Recuento n1c<lio de colonias de: cada suspensión tr.l)
incubación n '37 ºC:
616
Susp(nsión A inconrubtes
Suspensión B inccntables
Suspensíón C 400 colonias
Suspensión O 'i5 colonius
Suspensión E S cotonlas
m rcsuhodo de lo suspensión C no es fiable, que el ya
recuento es demasiado oleo. SI el recuento de colonias
supero lo cifrn de 300, se pro<lucirón errores debidos 01
pequeño tamAño de las colonias y o la pérdida de algu-
nas. l>or etlo, el recuento de: colonias de In suspensión C
no C:S exactamente l O veces n,:.yor que el enconundo en
la suspensión D. De la misma fcrrna, el recuento de lu
suspensión E tampoco 1!8 fiable, pues en los rccuc:ntos
inferiores a 30, pequeñas variaciones introducen errores
porcentuales elevados.
Asi pues, se toma el resultado de la suspensión O
corno base para el calculo, ya que el recuento de coto-
r1iM se encuentro entre 30 y 300.
45 colonias en 0,2 1111, por uuuo
• 45 x 5 colonias por mi •
~ 225 u.f.c./ml e.n la suspensión D
La dilución se hizo con un factor de I O' ( 100 x 1 UO x I O x
x 10), por lo que el recuento de la suspensión madre
seria de 225 x 106 = 2,25 x I o• u.f.c./ml.
Ptacas de venido. Se prepurun de l:i forma descrita
una serie de diluciones del cultivo original, aseguran-
dosc de que al menos una de ellas se encuentra c:n el
intervalo de 30-300 microorganisrnos/ml. Se colocan
alícuotas de l mi en placas de Perri estériles vacíus y
sobre la suspensión se vi.erce agar fundido y enfriado a
45 ºC, mezclando con agitación suave. Una vez asenta-
das las placas, se invierten y se incuban. Corno los colo-
nias se encuentran embebidas en el ngar, no muestran
las características morfológicas que adoptan cuando
forman colonias en la superficie sino que, en general,
poseen forma biconvexa y suelen ser más pequeñas. La
tensión de oxígeno es menor bajo In superficie, por Jo
que- este método no es adecuado para los aerobios
estrictos. El cálculo es sin1ilar al anteriormeute
expuesto, salvo por el hecho de que no es necesario
hucer correccrones pnrn el volumen colocado en lo
pl3C3,
¡.·;1,rat,Wn por membrnno. Este mérodo es especial-
mente útil cuando lo conmminnclón es mu)' haja como
sucede, por ejemplo, en los su,ninisrroq <1c 0¡;110 p111oble
Un \·,llumcn conocido dé In 1nuclJtrt1 se hncc rasnr por 1
l
un filtro de mcmbrnno que suele ser de acctnt1)/nitr1to
de celulosn con poro; de tnnlluio suficientt.: para rclcncr
a 12.t b~ctcria.s (0,2 :1 O,<lS ,,n-1). Se c-lin,ina el filu·ud,_. y la
1nc111brunu M: culuco con In sup1.:rlic1e donde se c11cucn·
rrnn lns bacr,ri:.1.s ho.c-ia nrribn sobre una plJc:i. de a¡ar
descc-.ado, cvi1ant.lu el :,trupau 1icn10 de :iiri; enu·c 01nbos
Sul)f:rfich ..-,. Durante In incubación. In:; bacterias ex.tr::icn
los el~m~nlos nulrit1vos a trovt.':~ dt: In tncn1br:1nu y tbr-
man colonias que pueden contar-se.
 PRINC1PIOS FUNDAMENTALES DE LA MICROBIOLOGÍA
Deiernrú1ación tkl ATP. Existen casos en que se nece-
sitan recuentos víebles de cultivos agrupados o de bac-
terias que se adhieren a superficies, por ejemplo a pe...
tlculee bioló¡:icas. Las técnicas convencionales de
reeuenio en placa no son adecuadas en escns circuns..
taoci;;as, por lo que puede recurrirse n la determinación
del ATP. En estos métodos se asume que el recuento de
bacterias viables eomiene una concentración relativa-
mente constan ce de A 1 Y, pero que ésta cae a cero
cuando las c~lulas mueren. El A1'1' se extrae de las célu-
las usando un ácido fuerte como el tricloroacérico y el
extracto se neutraliza después, diluyéndolo en un tam-
pón. El análisis de ATP se basa en la medición cuantita-
tiva de un11 cantid1d estable de luz producida a cense...
cuencia de una re.acción enzimétien Clltt11izt.1da por lo
lucifcrasa de la luciémoga.
luciferasa
ATP + luciferina: t 02 oxilucifcrina + AMP +
+ PPi + CO, + luz
La cantidad de ATP se calcula por referencia a la emi-
sión de luz procedente de ccncenrraciones conocidas de
A·rr, y el número de bacteries se calculu mediante un
gráfico de calibración construido previamente.
Aislamiento de cultivos bacterianos puros
Los cultivos bacterianos mixtos procedentes de mues·
eras clínicas o de otros materiales biológicos se aislan
primero en un medio sólido para obtener colonias aisla·
das y, a continuación, se precede a aplicar los procedi-
miento, de idenr1ficacion :i los colonias puros. Las téc-
oleas utilizadas para el ats:lomiento dependen de lu
proporción de lss especies de intcré5 en comparaeién
con la contaminación de fondo. La inoculación directa
sólo puede utilizarse cuando se encuentra un microor-
ganismo en cultivo puro en la naturaleza. Entré los posi-
bles ejemplos pueden citarse las infecciones bacterianas
de líquidos normalmente estériles como la sangre o el
liquido ceíalorraquideo.
El mérodo mils urili,.odo es el de las C$1rl•• y cuando
fus proporciones de las bacterias en el cultivo rnixro son
oproxlm2da~n1e Iguales, Jo siembro en estrlos en un
medio hnbituul debe prop()rcionor colonias llnicus de
todos los tipos microbianos, Lo más frecuente es que el
microorganismo de interés sólo constituyo una pequeña
fracción de la población microbiana total, lo que obliga
n recurrir a medios selecrivos.
lnicialmente se inocula la población mixta en un
medio liquido de enriquecimiento selectivo que inhibe:
el creclrmemo de 111 moyorí:i de lo. población de fondo, :11
nernpo que facilita el crecimiento del mlcroorganismo
de irucrés. Tres la incubación c:n estos medios, se hace
una siembro por estrías en medios selectivos sólidos que
a menudo contienen indicadores que pc:nnitcn diferen-
ciar más aún las especies según los parrones de fermen-
ración de los drsrintos azúcares.
Clasificacióne ldentifícación
La taxonomía es la ordenación de los organismos VÍ\'OS
en grupos según sus similitudes. Permite construir una
jcrarquia de mrerreíacicnes, mediante la cuol las espe-
cíes de cnnc1eris1jcas shnilares se agrupan en el mi$mo
~ncro, los gé:ncros similores se agrupan en la misma
familia, las familias se agrupan en órdenes, los órdenes
en clases y las clases, en dwrsrones. La clasmcactón de
las bacterias plantea problemas porque una especie se
deñne como un grupo de microorganismos estrecha-
mente relacionados que se reproducen sexualmente
para dar lugar a una progenie fértil. Como es obvio,
las baetcrias no se reproducen sexualmente, por lo que J3s
espeoes bacter,anas se definen simplemente como po-
blacioncs de células de características similares,
No1ntnda111ro. En el Bergey Nianual o/ Der11r111i1101w,
Bacrcnology se enumeran 562 géneros de bacterias, cada
uno de ellos con muchos especies. Por tanto, es de la
máxima Irnporrencia comprobar QUt! no se producen
confusiones cuando se describe una especie bacteriana
dererrmnada. Aunque estamos familiarizados con el uso
de los nombres vulgares en crnuología y botánica (sube·
mos qué queremos decir cuando hablamos de un
gorrión o de un narciso), este sistcmn puede tener con ..
secuencias desastrosos en rnlcrobiclogla cliniea. Por
ello, se utiltta el sistema binomial ele nomenclatura
desarrollado por Carolus Linnco en el siglo X.VllL En
dicho sistema, cada bacteria recibe dos nombres, el pti..
mero corresponde al nombre del género y el segundo, al
di: la especie. Por cenvenclón, este nombre se esrnñc en
cuniv:t o eubrayadc y el nombre d~I ;Cncro ticmprc-
empiC'Za con mayú1:tCuhi, mientras que ..!1 de 111 especie lo
hace con minúscula.
ldn111/rca,w11. La or¡aniznción de las bocteri:as en
grupos de microorganismos relacionudos depende de la
similitud de su ADN cromosórnico que, aunque es un
indicador muy exacto de lo relación genérica, es un.a
herrarmenta demasiado engorrosa para la identificación
habitual de las bacterias desconocidas aisladas e11 una
muestra. En estos ceses se necesita una serie de pruebas
rápidas y sencillas que demuestren las caracterísricas
ícnodp,as del microorganisrno. E.!noi, pruebas se ll(van
o cabo en unu sene IOgico de pnsos cuyos roultados
proporcionan información sobre el paso siguiente de l~
investigacion. A c:onrinuación se expone un ejemplo de
este procedimiento:
Morfologia: estudio microscópico
utilizando una preparacién
húmeda pnra determinar I:•
forma y el t:imni\<l de lo
célula y lo formucién de
esporas, agregación,
motilidad, etc.
Reacciones untoriales: unción de Gram, tinción
ácido-alcohol resistente,
unción de llls esporus,
617
 MICROBIOLOGiA FARMACÉUTICA
Reacciones en cultivo: aspeero en los medios
sólido, (form•ción de
colonias, forma, tamaño,
color, 1cx1ura, olor,
pigmento, etc.), crecimiento
nerobic/anaerobso;
necesidades de temperatura,
pH.
Reacciones níoqutnueas: acuvídades t'rtXituúu<..-u que
permiten distinguir entre
bacterias estrechamente
relncicnadas. Pueden
hacerse de mú<lo tradiciooal
o recurriendo :i equipos
comerciales.
Pruebes bioouímicas. Su finalidad es examinar las
capacidades enzimáticas del microorg-aoismo. Como
existe un gran número de ellas, los pasos preliminares
ayudan a Iimher la gama de las que serán más discrimi-
natcrtas. l\. continuación se indican algunos ejemplos: de
las pruebas bioquímicas más utilizadas.
La fermeruación de los azúcares se utiliza con gran
feecuencie y permite estudiar la capacidad del microor-
ganismo para fermentar distintos azúcares. Se preparan
varios tubos con agua de peptona, cada uno de los ces-
les tiene un azúcar distinto. Se incorpora un indicador
acidobásico al medio, que también contiene un rubo
Durhum (un tubo pequeño invertido que se llena con el
medio) capaz de recoger cualquier gas que s.c produzca
durante la fermenraelén. Tras la inoculación y 13 incu-
bación, se examinan ltt producción de jcicin ~n los
rubos, indicnda por el cambio de color del indicador, r
la producción de gas, que aparecerá como una burbuja
recogida por el tubo Durhum.
Diversas bacterias, tales corno las especies de B«il/111
y PJ.Jud,)111t11tus, producen protcasas que pueden degra-
dar los proteínas ,1 unidades más pequeñas. La acl:1ti.o:1
es una prQceína que puede a,,udir~ o IM m~,os hqur-
dos para producir un gel rigido sirnilar al ngnr. Sin
embargo, o. difcrencio de éste, que no puede ser urili-
zndo por la~ bncterins, lo"I microorganismos produc1orc~
de pnueusus destruyen la estrucrura de gel )' licúan el
1111.:1.liu a! que se ha ufl;.,;UiUu Kt.:l:.&Liu.a. Se: n1l1u.Ju"c
u11 medio di! cultivo liquide i:,vliJ1ficiado con 1:clcaun.1 c:1\
tub\>'1 de ebullición o pcq1,11:1)os frn~co1,i, y se 1noc..-ul11c.011
un uso de utambrc. Tras lu mcubucrén, es unportante
cnl riür la g~lntinn antes del examen, ri que de la con-
trar¡o podrían producirse resultados positivos falsos.
Lus proteusas pueden detectarse tambtén con .llJ3r
leche, que 1.1s opaco. Los preductores de protc.1)3t Ior-
man colonins con hult>::l clarus a su alrededor debsdos 3
IJ Llifu:;.ión di.: las cni1n1att huciu el medio y In consr-
guicntc digestión de la caseinu.
:V,11Ss.,·1·i« y P1cudtJ1J1dit1.11 producen oxidase, que puede
deiecturse usando tcuurneulparufenilenu dmmina al l '-.
L1. enzima catuliz» el transporte de electrones entre los
donantes de electrones de los bacterras y el coloranre
618
redox. La npurición do un color violeta oscuro en el colo-
rantc reducido indico que la reacción es posirivn La
prutba Sé efcc1úu colocando el reactivo directamente un
unm eolonia Qlslada, sobre una superficie de agar, Otra
posibilidad t.'Oni.1itlé en humedecer con agua uno tira de
papel de tiltro impregnada del colorante Yt con un nsa de
platino; extender u.na colonia de bacterias sobre su super-
ficic. Si 1a reacción es positiva, aparecerá una coloración
viuleta en 10 segundos, Cenvíene ~cvr<..t.ttr qui;!,~~ as~u,de
hierro pueden producir reacciones p,>sitivus falsus,
La prueba del mdol permite distinguir las bacteria,
capaces de descomponer el aminoáculo n'iptótano a
indo). Cualquier índul producido puede detectarse
mediante una reacción colorirnétrica con p-dbn1.:Lilnt1úno--
bcnz:ildchido. Tras 1.t incubación en 0,5 ml de agua de
peptona, se coloca el reactive Kovacs sobre la superficie
del cutnvo, se agita y la aparición de u11 color rojo indjca
una reacción positiva. l..os 1n1croo1·go.n1sn1os que dan 1-e.:ic-
cioncs p0sióv:.is para el indol snn /;'. Cl)/i. y f>r,11..:1.1.s·uulgrJ.ris.
La c:atalasa es la responsable de la dcgradnc.ión del
peróxido di: hidrOgeno u vxig(!n(, y ngua. La prueba
puede h:accrs<: añadicodo I ml de ¡>cróxido de hidró-
geno de 10 volúmenes directamente sobre la superficie
de las colonias en crecimiento en una pendiente de agar.
La aparición de :ibu_nd:int~ tspuma sobre la superfi-
cie liquida indic-J la presencia de c:1talusu. S,ophylot:<1CC,11.s
y 1Wiertk·oec14J son cacalasa positivos, mientras que
Strept«(X:.Cus es Cálálasa r1eg3tivo.
l.a. pn.><luc,;ón de uri:.us.t'l perr:ni1e a cierras bac,erla.ll
degradar la urea 3 amoniaco y ;u1hldrido carbó11ico;
NH,- CO- NH, + H,O uroo,o 2NH,+ CO,
l"t<ita prueba se clCc1 uo cuh ,vandc, n los httc1c!r11l$ en un
mc$1ioquc contiene urca y L1n indicador acidob:\sico. Tras
la incubación, uno reacción nlca1inn d~I indicudor demos..
rra.ri lti producc-i6n d~ on1oni::.c,). Entre 13$ bacterias un:-
ow ncgativus ~ cnct11:111nu, E. co1i y C;'r1t1.'11Jt:occusJacedlr1
El ngar cirrato de Simmon~ se dc!l:nrrnlló pRNI. dcmo•·
U':lr la pt~enci::t de n1icn,01·g.anisn1os que pucdc1\ u1.1li~
znr el cllroro co,no única fuén1c de curb,u10 y cnergia y
el ~monínco como fucncc principnl de nitr611cno y se
<.:111vh:a v;,r.1 U1íc~n1,;1;,r a lov Lli~U11ivi. 111j1;111l,1u) Lh.: l..&~
F....,1cn)b~h.;lcr1accac. $1.•brc lu :.uµi:1·ticie d1.!'I 11'1cdiu, 4uc:
c:-0n1icnc c.:01r1l> 1ndicudo1· u1ul <le bn>1rh.1t111u>I, th' utocu--
lnn las bnctcrias l!O pcndicr,u.::J y la uliliiución del citrato
st demue:.tra por In re;:occión olculina y el cambio de
color.aciOn del 1nd1cn<lot, que prisa de v~r-d~ oscuro :.l
Jiul c;IJro. E. ,uli, S/111•.dl,,,E~l~t'«r,lsi~1/h,y l~r~iu,'IJ no uli·
luan <l tiLrato, n11i:nlras que S11rroti"1, JJ1111Jrvbuc:1,u.
K.1t..bs1tUay l"+oti:11., dtUl re~uhaJos p,,:.,1ttvü&,
La prueba del n>10 de 1nctll1J i..l! t1Lilizn poro d1stlngu1r
entre los microorgani.s111os que producen y 01.ancicncn
conc<ntroc-iont:s elt:vndns de ucidez y los que produc<n
:icidu 1nicin.lmcnte pero 1.1uc: al continuar su 111cLabo-
lismo recup__.ran l3s condiciones de neutralidad. El
microorg3.tllsm1..1 se cull iva en. UJl n1cJiú con fosfato de:

glucos::a y, tras la incubación, se añaden olgunns gfnos
de rojo de metilo, rogistróndooe inmedintameme el color.
Un color rojo iedicará I• producción de ácido (positivo)
y un color amarillo, lo presencio de Alcnli$ (negutivoj.
Algunos microorganismos pueden convertirlos carbo-
hidratos en aoc:til mctil carbinol (CH,-CO-CHOH-CH,J
que puede oxidarse a diacetilo (CH,-CO-CO-CH,J;
éste, en condiciones de alcalinidad, reacciona coa los
ttsiduos de gu::tnina del medio y produce color. Ést:i
es la base de la prueba de Voges Proskauer, que suele
efectuarse al mismo tiempo que lo del rojo de metilo. EJ
microorganismo se cultiva en un medio con fosíato de
¡lucosa y, tras la incuboción, se añuden KOH al 40% y
CJ-naftol al 5% en etanol. Tras mezclar, la aporición de
un color rosa en 2 a 5 minutos que gradualmente se
convierte en rojo oscuro en unos 30 minutos indica una
rc#Cción positiva. Los microorganismos que producen
reacciones positivas con la prueba de Voges Proskauer
suelen dar resultados negativos con ta del rojo de metilo,
ya que lta producción de acerilrncnl corbinol va acompa-
ñoda de una bajo producción de actco, (!s típico que los
especies de Kld>siclla obtengan resultados po•itivos en la
prutba de \'ogesProskaucr,
Sistonas ck ü:le11tificát:i011rápida: La creciente necesidad
de obtener una idcntificaci6n rápidu y exacra de las bacte-
rias ba uaido consigo el desarrollo de varios mícrométo-
dos en los que se combinan varias pruebas bioquímicas
sdccxionadas por su rapidez de lectura y elevada capaci-
dad. de discriminación. Un ejemplo de estos microméto-
dos es b tde.ntificación bacteriana t\PI, compuesta por
una bandeja de phlsuco que contiene sustnnos dcshidnl·
todos en wnos PQCíllos. El cultivo se añude o los
y c.Uo drsuelve el sustrato, lo que permite demostrar la fcr-
mentaeión de carbohidraros o la presencia de enzimas
segun se ha descrito. En algunos cosos, bastan tiempos de
incubación de 2 horas para lograr una idenlificación
exacta. Existen equipos comerciales con distintos rcacti ..
\.'0$ que facilitan la identificación de Enrerobacreriaceae,
Streptococcaceae, esreüíococos, nnaerobios, levaduras y
hon¡os.. U comparación con una tabla de resultados pcr ...
mne hacer una .denciOcociún exacta.
Las pruebas descriius hasta nhoru hocen posible la
idcnti6caoóo de una bacteria desconocida hasta el nivel
de ~i-:. Sin ,:n,bargo, <:-li 1otvld...:nt..: qut: nu 1.odu5l91 c;,,¡J,_
Ü\.'OS de la misma especiese comportan de formaidéntica.
Por ejemplo, E. ,:di aislado ;i. partir del intestino de une
persona sana es relarivarncnte inocuo en comparación
con d bien conocido E. colt' 0157 .H7, que produce una
intensa inl'oxicación :llimen1ici:1 y u11 síndrome hemeti-
tico-urémíco, Por ramo, u veces tic deseo una distinción
mlU profunda entre diferentes rmcroorgumsmo¡ de 1:a
mtSmn espeoe, lo qui! puede hacerse usando, entre otros
medios, técnkas serológicas y tipiñcación con fagos.
PN,.:bds str0Wgicas. Las bucterius poseen anrigencs
asociados a sus envolturas celulares (antígeno 0), a sus
flagelos (antígenos H) y u sus cápsulas (antígenos K).
Cuando se inyectan en un animal, éste produce anti-
cuerpos dirig,.dns específicamente contra dichos anrige-
-
PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE LA MICROBIOLOGÍA
nos, con los que aquellos reaccionan. Gracias a este
fenómeno, pueden prepararse nn1isucrus mcdi:antc
inmunización de los animales con 1uspcnsioncs de bae-
terias muertas o utenuudas )' posterior extracción de
muestras de sangre- A comlnunción, se separa el suero
que contiene los anticuerpos y, sí se coloca en un porta-
objetos de vidrio una suspensión de bacterias y se mez-
cía con una pequeña cantidad de anusuero especiñco,
podr.i observarse con el microscopio oómo las bacterias
se :aglutinan. La prueba puede hacerse de una rnaneea
m:is cu:mticaáv:1 utilizando unn tCcnicn de dlluelén, en
1a que una cu.nddad determlnsda de anrigcno se mcicla
con una serie de diluciones del arnisuero especifico, La
diluci6n más a1ta a la que se. produce In ugluiinación se
denomina título de aglutinación.
1ip,ficodóncon fagos. Muchas bacterias son sensibles
a los bacteriófagos líricos, cuya acción es muy especí ....
fica, U susceptibilidad de un cultivo a un conjunto de
estos bacteriófagos Jíticos específicos permite identificar
a las bacteria,. Con este método puede hacerse una
idenuficación muy deu.,111\do de los rmcroorganumes,
por eiemplc esto réemcu permit.~ó subdividir un serodpo
de Sa/monoUu typlri en 80 fogotípos.
HONGOS
Hongo es el término general utilizado para referirse a las
lc:v:aduras y mohos, mientras que moho es un hon¡o fila-
mentoso que crece forn1indo micelios. U1 cicncio del
poc;n.,.. c¡tudio de los hongos e9 In mtcúlu~ia. Us lcvadurat y los
mohos son miaoorg:a11isn1os cucariotc$ que po5ccn un
nU.clt:o or¡anizado demosrrnble rodeado por una mcm..
br.'lna extem:1, un nuclC:olo y cintas de cromnnna que
durante la división celular se orgunii~n en ctommoma.s.
Las parede-s celulares de los hongos cstin tbrmadas
sobre todo por polisacá.ridos, en lo mayoría de los casos
con qui1inn mi::zclada cc,n celulosa, clucano y manano.
También existen glucoprotciru1t1 y protein:as, pero no
pcpodu¡¡luCJno<. Los pollmcros de p11li•u,-.lridob forman
enlaces CT'Uzados que proporcionan una cstructuru de
íuert:t con.sidcf3blc, respon1nblc de lo eswbiHdad os1·nó-
tic:2. La membran:.i. di: J(H; h<.lngo1 tontii:n~ "'lt"'""'et ~l
tipo dc.l e:rgosterol y el zirnost"erol, que no se encuentran
en las células de los ma,n[feros, por lo que constituyen
un objetivo útil para Jos 3ntibióticos anrirnicl>rioo,s, En l:.1
narurakza, 101 hongos nccln1n sobre todo como carroñe--
l"O$ y '°" vitale1 par3 la dc-scomposición y rcc1clado de
lns mutériRldl or¡ánh.:us. D..: lás más de: 100.000 ~sp..-e1t:S
d< hongo,i conocidas, mcm» de 100 ,on p•tógcnM pnra
~, ser humano ;• Jo muyoría di.: éblOS son pnrisitos fae-ol·
t.011\W y no obligados.
Morfología de los hongos
Los hongos pueden dividirse ~n cincu grand~ grupos
según su morfología.
619
 MICROBIOLOGÍA FARMACÉUTICA
Levaduras
Son cuerpos unicelctares esféricos u ovales de 2 a 4 ¡tm
de diámetro que se reproducen típicamente por gema-
ción. En los cultivos en medio liquido y en {agur, se com-
portan de forma muy similar a las bacterias. Entre ellos
se encuentran Saccharomycu cnn.'Uiae1 del cual se utili-
zan algunas cepas como levaduras para panadería y en
la producción de cervezas y vinos. Crypwcoccu1 neefor-
,na"s es el único patógeno importante de este grupo y
causa la enfermedad respiratoria llamada criptococosis,
que en la mayoría de los casos es relativamente leve. Sin
embargo, este microorganismo puede diseminarse y
provocar una enfermedad multiorginic:a con meningi-
ris. La criptococosis es especialmente importante en los
pacientes inmunodcprimidos. Sin tratamiento, el 80o/u
de los pacientes con criprococosis diseminada mucre en
el plazo de 1 año.
Hr,ngns de tipo levadura
Estos microorganismos suelen compcrearse como una
levadura típica que se reproduce por gemación pero, en
determinadas circunstancias,las yemas no se separan y
el hongo aumenta de longitud. la estructura resultante
parece un ñlernemo y recibe el nombre de seudomice-
üo, Difiere de un micelio verdadero en que no tiene
poros que conecten entre si los compartimientos célula-
res formados por las hifas,
El miembro más importante dé: este grupo es Candida
al.bicans, un residente habitual de la boca, el intestino y
la vagina. En condiciones normales. Candida no pro-
duce aheracioacs, pero cuando el equilibrio ambiental
se altera, puede causar enfermedades, como la candi-
diasis vaginal y el muguet oral. El crecimiento excesivo
de Caudida albicans ea e) aparato digestivo puede pro-
ducir síntomas de fatiga y mal estado inexplicables y es
dificil de diagnosticar. Los factores predisponentes son
las dietas insuficientes, la diabetes, el alcoholismo y el
tratamiemo prolongado con estereides.
Hongos dimórficos
Dependiendo de lü.:t condiciooca del cultivo, cateo hon
gos crecen en forma de levaduras o filamentos. A 22 ºC
forman micelios filameruosos y esporas reproductivas,
tanto en el sucio como en los medios de cuhivu, mien-
tras que en el organismo, a 37 ºC. adoptan un aspecto
similar a las levaduras. Huiop/asmu ,upsulatum es UJl
patógeno importante, causante de enfermedades respi-
rarorins. La forma infecciosa es ht espora, que viaja en el
aire y se inhala con éste. Se dice que una solo espora
puede producir la mfección. Cuando penetran en el
organismo, ku. esporas gcnruna.n y generan lormns en
levadura. Las infecciones primariu suelen ser leves,
pero In tusroplasmcsis disemmada progrestva es una
enfermedad muy grave que puede afectar a muchos
órganos.
620
Hongos filamentosas
Este grupo está formado por los mohos multicelulares,
que crecen en form« de filamentos largos y delgados, de
2 a LO µm de diámetro, llamados hifas. Los hifas ramifi-
cadas, que constiru1-en la estructura vegetativa o somá-
tica del moho, se: entretejen y se: extienden gradual..
mente sobre toda la superficie de sustrato disponible,
del que extraen los nutrientes para formar una densa
alfombra o micelio. Las h.ifas pueden ser tabicadas o no
tabicadas (coenociricas) pero, en cualquier caso, los ele-
mentos nutritivos y k>S componentes celulares difunden
libremente por toda la longitud del filamento, fenó..
meno facilirado por la existencia de poros en los tabi-
ques.
Setas y hongos 11enenosos
Este grupo se caracteriza por la producción de grandes
cuerpos reproductivos de csuuctura compleja. También
poseen un elaborado mecnetsmo de propagación.
Algunos de estos hongos son comestibles y se urilizan
en la cocina, pero otros producen potentes micotoxinas
que pueden provocar la muerte cuando se ingieren,
como es el caso de Anra,,ica phalloidits (ángel de la
muerte).
Reproducción de los hongos
En la porción somática de la mayoría de los hongos, los
núcleos son muy pequeños y no se conoce con seguri ..
dad su mecanismode división nuclear. En tus coudicio-
ncs ambientales adecuadas, los microorganismos pasan
de la fase de creesmíeruo somática o vegetativo u uiu-.
forma reproducdva, con objeto de propagar la especie
mediante la fonnaciOn de núcelios en los sustratos ali-
menticios nuevos. Presentan dos cipos de reproducción,
asexual y sexual.
Reproducción asexual
La reproducción asexual es, en general, más importante
para la propagación de has especies y sus mecanismos
sen ln fisión binaria, la gemación, le fragmcnteclón de
las hifas y la fonnación de esporas. Cade descendiente
es una rCplica exacta de: su progenitor y con estos meen-
nismos no se producen variaciones ea Jo especie.
Algunas levaduras (p. ei., Schi.co1acchlll"iJIIO'~S rtJu.x1'1)
se reproducen por 1isió11 binaria, idéntica. a Ju de lns
bacterias La célula progenitora aumenta de
tamaño, su núcleo se divide y, cuando se produce un
tabique LrJn)v..:nal en la cétula, aparecen la{) dos céfulns
hijui. idénticas.
La muycria de las levaduras se reproduce por gema-
ción, que consiste en J3 producción de pequeñas evagi...
naciones o yemas a partir de la celuta progcnucru.
Cuando la ye.n1a aumenta de tamaño, el núcleo se divide
y uno de los componentes d~I par emigra hacia la yen13.
-

ésta ucabn desprendiéndose de la células original para
formar un nuevo individuo. En la célula progenitora
queda una cicatriz y cada unn de estas células puede
producir hasra 24 yemas.
Los hongos Iilameruosos pueden utihzar la fragmenta-
ción de las hifas como sistema de propagación asexueí.
Los extremos de las hifas se rompen en segmentos (lla-
mados artroconidios o artrosporas), cada uno de los
cuales pueden dispersarse con el viento hacia otros
ambientes y sustratos alimenticios nuevos.
El método más frecuente de reproducción a.sexual es
la formación de estructuras cspecinliud1s que contie-
nen esporas reproductivas (Figura 39.9). Las esporas
pueden encontrarse en un esporon¡io apoyado iObre un
espor-Jngioíoro. El esporangio est6 rodeado por una
membrana y lis esporas que eontlene se llaman espo-
rangiosporas, Cuando el espcrangic se rompe, las es-
peras se liberan. E,tc tipo de reproducción es el utili-
zado por los hongos inferiores que poseen hiías no
tabicadas fp. ci .. Nlucotv RJ~pru). Las esporas aislo.dos:
formadas en los extremos de conídioforos especializa-
dos se llaman eonidiosporas y en la naturaleza puede
encontrarse una amplia gama de escas estructuras, L3:
o o
o
o o o
oo o o o
o
o
o
(a) Muco, (b) Asp8tpi/llJs
Fig1.1ra 39.9 Estructuras potladOtM de esporas de algunOS
-
PRINCIPIOS FUNDAMENTAlES oe LA MICAOBIOlOGIA
Figuro 39.9 ilus,ro al¡¡unos de los d1>un10, upo, de
csporu.s asexuales utili:i;ad:a.s por los hongo,
Reproclvccíónsexual
La reproducción sexual implica la unión de dos núcleos
compatibles y permite la \'afiacióo de las especies. La
micología se ha complicado mucho porque cada hongo
iutlivi<lu.d a«.1-\,c un nombre dísdnro, dependiendo de
que se encuentre ca fase sexual o a.'\.CX\lal. No todo, lo.s
hongOS ll,ew.n a cabo 1:1 reproducción sexual. Algunas
especia producen Orpnos sexuales masculinos y feme-
mnos distin¡uibl(:1: en el mi,mt) mic~lio; por ranro, son
hermafroditos y uno sola colonia puede reproducrrsc
1exualmcn1e o si mi.sma. Otros producen micelios que
&<>n m•sculino. o femenino< (!<>• ll•modo, dioccios) y
sólo pueden reproducirse cuundo du, ur¡¡"1USmO, suni-
lares se: encuentran.
Clasilic:ac:ión do los hongos
Los hongos de importancia farrnacéutica pueden perre-
necer a una de cuatro clases caxonómicas principales.
e-rigma,a
(e),.,,._,,
hOOgOS setecoonac:ioS.
621
 MICA0810lOGfA FARMACÉUTICA
Zigomicetos
Son saprofitos terrestres que poseen hif3'1 no tabicadas y
que a veces se conocen como hongos inferiores. Ademas
de por las hifas, pueden distinguirse de orros hongos
filamentosos por In presencia de esporangios. Entre:
ellos se encuentran NI11cor y Rmxopus, ambos importan·
tes puro In fabricación de ácidos org:inicos y parn lo ble-
rmnsfcrmacién de los csrcreides.También son microor
ganlsmos frecuentes en los desechos.
Ascomicetos
Los ascornicetos poseen hifas tabicadas y el estadio
sexual o perfecto se caracteriza por la presencia de ~~
estructura reproductiva en forma de saco llamada ascus
que contiene ocho ascosporas, La reproducción en el
estadio asexual o imperfecto se hace por conídiosporas.
Un ejemplo de este grupo es Clátnctpr purpurea, un
parl.Uito de1 centeno importante como fuente de alcaloi-
des del cornezuelo del centeno, uciHz.ados p;ara cont:ro-
h1r la, hcmorr.i¡ias 'i para tratnr la joquec.B. Una sub-
clase de ascomieetos es herniaacomiceros, a lo que
pertenecen levaduras tales como S'accltarom:,,cay Cryp11r
coccus, junto con Wrulvps1'sy Candida.
Deuteromicetos
Llamados a: veces hongos imperfectos, este g:rupo
abarca a los hongos en los que no se ha observado esta-
dio sexual de reproducción. Penídlliutn y A11NrgiI/usson
nscomiceros, pero se clcsificen entre los deuteeomicetos
porque, aparentemente, carecen de estadio perfecto.
R:,11cr'llltun chrysogm1Jn1 es importante para la produc-
ción del antibiótico pc1ucihn11, mientras que las especies
de As[><r¡¡i/1"' ¡oinn de un omplio uso industrial debido
o sus amplias capacidades cnzimfttic"s. Algunos especies
di! AsJ)t:rgi//t,; pueden producir también rnicctoxinas y
causar Infecciones graves en el ser humano. La miayuria
622
de los bongos patógcnw pa.r.s el hombre son dcuteromi-
ceros, como sucede con Blas10~ Co«idk!ida y algu-
nos deemarofuos.
Basidiomicetos
Es el grupo más avanzado y está formado por la,r¡ seras )'
hongos venenosos. La reproducción sexual se efectúa
por b .. idiospo111s. En ti arupo se incluyen tambltn las
royl! (panísi1os de los eereates) y lo• llam•dos carbones
o tUoncs-, también p:at'bito. yq:,et.ales.
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40
Aplicaciones farmacéuticas
de las técnicas microbiológicas
Norman Hodges
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
Medición de la actividad anilmlcroblana 824
Factores qua interesa controlar en la medición
oo la actMdad antlmlcroblana 624
Origen del organismo estudiado 624
Composición y pH del medio de cultivo 624
Condiciones da expostclón e incubación 625
Concentración y estado fisiológicodel inóculo 625
Análisis de antibi6licos 626
Anáílsis oo dttusión en agar 627
Aspectos prácticos de la realización
de k>s análisis de difusión en agar 628
Anélisis turbldimétricos 629
Aspectos prácticos do la realización
do los análisis turbidlmétrlcos 629
Determioaclones de ta concentración
lnhlbltocla mfnlma (CIM) 630
Métodos de aoállsls do la CIM 630
Análisis de eflcacla de los conservantes (pruebas
de provocación) 63 t
Eteoción da los microorganismos ostudlodos
y de la ooncentraclón del lnóculo 631
lnactlvaclón del conservante 632
lnterpretacióo de loo resulwdos 632
Valoraclóode los deslnloctanlos 632
El objetivo de este capitulo es estudiar de manera con·
junta Los métodos y procedimienrus microbiológicos
imporranres en el diseño y la producción de medico-
mentes y disposirivos mPcfiros F.~rns mérnrlns se utili-
zan n) para determinar h:1 potencie o lo ncnvidad de
las susrnncias químicos antirnicrobianas, es decir, los
11ntibió1icos, los conservantes y los desinfectantes; y
b) como porte del control de calidad microbiológico de
los productos fabricados, canco estériles como nu cscl:rilci;.
Exisccn variias órcus de lu biorccnologia en tus que se
utilizan microorganismos o sus enzimas poro la pro-
ducción de medicumeutos, tales como lo biosinecsis y
-fermcntación- de antibióticos, 1:1 producción dé dex-
trano, asparaginasa, esrreptocinasa y otros rnctabclitos
microbia.nus con aplicaciones médicas, la inreroonver ..
Calidad mlcroblológlca do los malorlalu
lormocóuUcos 634
Produc1os no estérílos 634
Control ambioolal 634
Recuento de mlcroorganl,mos en los produdos
farmacéuticos 636
Concentraciones muy bajas
de microorganismos en las soluciones
acuosas 636
Sólidos insolubles 636
Aceites y pomadas hidrólobas 636
Cremas y lociones 637
Ootaodón de mictoo<garrismospeligrosos
especíticos 637
Análisis microbiológicos do las vitaminas
del grupo B 637
Productos ostérilos 638
Control do lo estenlilaclón 639
Análisis do ostorllldad 639
AnilH•I• d9 8f100toxlnas y plrógeno,, 041
Referencl11 641
Blbllogralfa 642
sión de las moléculas de esreroides, Je dereccién del
potencial mutágeno mediante la prueba die Ames y la
detección de toxicidad en los materiales farmacéuticos
u!.anrlo c111rivos de células de mamlfe:ros. Tambsen se
insertan genes humanos en rmcroorganismos, con el
fin de pruducir sustancias como insuhnn, hormona de
crecimiento e irucrferoncs. Sin embargo, todos estos
aspectos biorecnclógiccs de In micn,bi,~log.10 escapan
ni ámbito de cite bbro, s1 blen se incluyen en Ja blblio-
graíln.
En este capitulo si: descnbrrán lo~ procedimientos
experuneruales peculiares del campo di! la íannac10 o
que tienen una especial importancia en el mismo, m:is
que los que son comunes a la rmcrobíologia en su con-
junco. Por ejemplo, en esta ultima categoría se encuen..
623
 MICROSIOLOGiA FARMACÉUTICA
tran los procedimientos utilizados para identificar y
enumerar los microorganismos y dichos métodos, iunro
con las técnicas y Unciones microbiológ:icas, se dcscri-
ben en el Capitulo 39.
Varios de los métodos y análisis expuestos en este
capítulo son objeto de monografías o apéndices en la
Farmacopea Británica o se describen en los Brítisñ
Standards o en otros trabajos de referencia. No se
ímenru aqul repr0<1ue1r een aaraut estos prO(t<1lnúe11-
tos analiticos oficiales, sino más bien explicar sus funda-
meneos básicos, llamar la atención sobre aspectos dífíci-
les o importantes e indicar las ventajas, problemas e
inconvenientes de los distintos métodos.
MEDICIÓN DE LA ACTIVIDAD
ANTIMICROBIANA
En la mayoría de Ios métodos utilizados pan valorar la
actividad di: los productos químicos antimicrobianos se
añade Un inoculo del organismo en cuestión e una solu-
ción del producto químico estudiade para después
extraer muestras a Jo largo de un periodo de tiempo,
inactivar el producto químico y determinar la propor-
ción de células que sobreviven. Otra posibilidnd con-
siste en utilizar un medio de culti\."O con el producto a
estudiar y medir el grado de inhibición del crecimiento
del microorganismo en cuestión. En todo caso, es nece-
sario normalizar y conrrolar factores como la concentra-
ción del microorganismo. su origen, es decir, la especie
y l!to rPJ.'9 utili~áda$J (.:} m~o ,le f:\111:i.,_"O en el quQ <;r~ció,
la fase de crecimiento en la que se obruvieron las células
y la temperatura y e.l tiempo de incubación de las célu-
las tras la exposición al fi.rmaco. Como estas considera·
clones son comunes a varios de los procedimientos aquí
descritos, por ejemplo los an8Jisis de Ics antibi6cicos,
los de eficacia de los conservames y bs determinaciones
de la concem ración inhibitoria mínima (CIM), se con·
siderarén en primer Jugar, tanto para subrayar su impor-
rancia como para evitar repeticiones.
Factores que intoresa controlar
en la medición de la actividad
antimicroblana
Origen del organismo estudiado
Aunque dos cultivos pueden ser designados. con el
mismo nombre genérico)' especifico, es decir, u ambos
se les puede llamar de Escllmd,ia coli,. esto no significa
que sean idénticos. Es cierto que seran similares en
muchos aspectos, por ejemplo en cuanto a la morfología
{aspecto), necesidades de culdvc y caracterisdcas bio-
quimicas, pero habrá ciertas vanaciones en algunas de
estas propiedades. Estas variantes se describen como
cepas de E. ,,.,¡; )' resulta deseable desarrollar un trabajo
624
experimental para designar o describir la cepa uuhzada,
En condiciones normales, es posible obtener diversas
cepas de una sola especie a partir de colecciones de cul-
tivos, como la 2\Ja11on41 Coííecrion tJ/ lndnstrial and
,War;ne Bacuria o )3 National Col/,c1,io11 of'Jj,pe Cultures.
También en los laboratorios de los hospitales pueden
encontrarse cepas diferentes procedentes de muestras
tomadas de pacientes infectados o de alimentos conra-
rmnados, productos cosmeucos o tarmaceuuccs u otras
muchas fuentes, fu probable que las cepas obtenidas de
esta forma muestren variaciones cu cuanto a sus resis-
tencias a los agentes químicos antimicrobianos. Las
cepas obtenidas de infecciones humanas u animales
suelen ser mas resistentes a los antimicrobianos., en
especial a los antibióticos, que las procedentes de otras
fuentes. De la misma forma, las cepas obtenidas a partir
de medicamentos contaminados pueden ser más resis-
rentes a los agentes químicos conservanres que los pro-
cedentes de colecaones de cultivos. Por tamo, para
conseguir resultados oue oucdan ser reproducidos en
distintos laborarorios, es necesario especificar la cepa
del microorganismo utiliudo para efectuar las dctcrmi-
naciones.
Además, cuando se trata de métodos analíticos ofi-
ciales cada vez es mas frecuente limitar el nUmcro de
veces que puede repetirse cJ ere-cimiento en un medio
reciente (número de subcultivos o posos) al que puede
someterse a una muestra de uno. colección de cultivos
antes de susúruirla.. Ello se debe a que las características
del microorganismo (entre ellas la resistencia o los anti-
míceobisnos químicos) puede cambiar de manera pro-
grecivc tanto por mutacionca como por la aclccción
natural que pueden sufrir las muchas generaciones pro-
ducidas o Jo largo de los meses o años de cultivo en e)
laboratorio.
Composición y pH del medio de cultivo
Existen varios métodos para valorar la actividad anrirru-
crobiana, pero en codos se mide la inhibición del crecí-
miento del microorganismo estudiado cuando se añade
el anrimicrobiano químico al medio de cultivo. én estos
casos, La composición y el pH del medio pueden influir
en tos resultacos. El medto puede contener sustancias
que se opongan a la acción del compuesto en estudio;
por ejemplo, la timidina o el ácido para-arninobcnzoicc
en concemraciones elevadas interfieren con la actividad
de las sulfamidas.
La actividad antimicrobiana de varios grupos de
agentes químicos t,,.ruar<,b rcl:rción con la facilidad con
que atraviesan la membrana celular e interfieren con el
metabolismo de la cé.lula. A su vez, este depende di: la
liposolubilidad en los lipidos del agente en cuestión, ya
que la membrana contiene una elevada proporción de
lipidos y riende a permitir el paso de las sustancias lipo-
solubles. Muchos antimicrobianos químicos son ácidos:
o bases débiles y su solubilidad en los lípidos aumenta
Cuando se encuentran e:11 forma ioniz3;da. El pH influye
 APLICACIONES FAAMACEUTICAS
sobre el grade de ionización y, por canto, en su solubili-
dad en los lípidos y, en último término, en su efecto
a.ntimicrobiano. Por eiemplo, el ácido benzoico es un
conservante utilizado en varias mezclas orales cuya acti-
vidad es mucho mayor en los liquidos wnponados a pH
:leido que en los neutros o alcalinos. Por el contrario, la:.
bases débiles como los amíbróricos a.minoglucósidos,
por ejemplo estreptomicina, neomicina o ¡cntomíclna,
son más activos a pH ligeramente aJcahnos. La presen-
cio de materia orgánica como sangre, pus o suero puede
produdr un efecto muy protector sobre el microcrga-
nismo estudiado, haciendo que los antimicrobiancs qui-
micos parezcan menos eficaces en su presencia.
La actividad de varios antibióticos, en especial las
rerraciclinas y los aminoglucósidos, disminuye en pre-
sencio de concentraciones elevadas de: cationes di o tri-
valerues en el medio.
Condiciones de exposición e incubación
Lo remperarura, duración y condiciones redox de lo
exposición al ontimicrobinno quimico (o la incubación
dé los supcevivlcnres tras la exposición) pueden tener
efectos Importantes sobre In actividad medida, El
aumento de ta temperatura de exposición del micreor-
ganismo estudiado al agente químico multiplica su
actividad antimicrobiana por un factor que puede
cuantificarse mediante el coeficiente de temperatura
(valor Q10: número de veces que aumenta la acrivrdnd
para una elevación de la temperatura de l O ºC). Por
ejemplo, los alcoholes pueden mostrar valores de Q10
UC" 3 u 5 y los fenolcs ;,,lO, por lo que wna wri:u:ión de
5 ºC en ln temperatura de exposición (voriación perrni-
1idn en los on:ilisis de eficacia de consc:rwnte.s de 135
l'orrn:acopcas) puede introducir diferencias notables
en 1~, velcctdad de eliminacién del microorganismo en
cuestión.
l ..o duración de la exposición del microorgarusmo al
anti.microbiano quírnico puede inOutt en los resultados,
porque es posible que: aquél se adapte y se b:agn resis-
tente a la presencia del agente. Eo los 1tnálisis de efica-
cia de los conservantes, el periodo de exposición normal
es de 28 días, intervalo suficiente para que todas las
células que no hayan muerto durante las primeras 24 a
48 homs se recuperen y comiencen a reproducirse, por
lo que In concentración bncrerinnn final puede ser
mucho más alta que la que existía ni ínicinr el anAl~is.
A.,lse ílusrra en la Figurn 40.1, que muestro et efecto del
bromuro de benzetcnio, un conservante de omonio eua-
ternario, sobre Ps.iuclo,11011asaí!Tugowsa.
En las 6 primeras horas, la concentración de bucte-
nas se reduce a aprcxirnadamente, 0,0, ,... del vclcr ini-
ciat, pero las bacterras que sobreviven a este periodo
inicial recuperan In concenrración original en 2 días.
Esta posibilidad puede aparecer también en otras situa-
cienes, por ejemplo en Las determinaciones de la con-
centración inhibitoria minima (Cl1\'\) de los agentes
bacteriostáticos (aquellos que no matan a tos microorga-
DE LAS TÉCNICAS MICROelOlÓGICAS
100
0.01
0'-~~..,_-'-~...1-~
O 10 20 30 40 so
Tiempo de e,posición (h)
Figura 40.1 Supe- y recuperación de P,eudomooas
a~ expue,sta a doruro de benzetonio&rante
oo análisis de éficacia del oonsetVante.
nisrnos, sino que sólo inhiben su cn:cimiento), aunque
no es feeeuente en la CL"'I porque el tiempo de expcsi-
ción (incuba.C'1ón) es mucho menor q~ en los annh,i.s
de los c:onScrvnntcs.
Las condiciones redex dunnte el periodo de con-
tacto con el microorganismo estudiado pueden influir
sobre el efecto de algunos antibi6ticos. Por ejemplo, los
aounoglucósidos son mucho menos acti\'OS y el mctro-
nidazol, mucho más activo en condiciones de escasa
disponibilidad de oxigeno. Estos efectos pueden obser-
varse incluso en los sn8.lisis de anuOiótkos por difusión
en agar, en los que et antibiótico difunde desde un poci-
llo hacia un gel de agar en c:1 que se ha inoculado el
microorgnnrsmo dlitudil.do; así., t.l diámetro de 13 zona
de inhibición del crecimiento que rodea al pocillo lleno
con una disoluci6n de ncomiona puede ser si{Pl1fiC21ti·
vamente mayor en la )upcrficic del a,gar donde hi:ay ox1
geno :abund:intc que en suba~, donde t11 concentración
de oxígeno es menor a c;:a\1$2. de su escasa d1íw.16n a tra-
vés de) gel,
Concentración y estado lis10/ógico del inóculo
No debe resultar $0rprcndenre que la concentración del
inóculo tenga una notable influencia en la a«ión anti·
microbiana, de forma q-u~ inóculos grandes tienden a
reducir ll actividad del agente que se a.nali:z3. Existen
d01 ra2ones principales para ello. La primcrn es el fenó-
meno de 1:a adsorción del íónnaco s,.,brc In superficie
cetetar o II ub5orc1ón h•á• el mtericr de la ~lula Si el
numero de moléculas de (ánnac.-o existentes en el tubo
de cnsa)'O es ÍIJo pcrc, el numero de células aumento, es
evidente que habri menos mclecutas disponibles por
célula y, por l.aruo, existirá la pQSibilid:1d de que el efecto
disminuya. La segunda razón, mh especifica, cs1.i reta ...
cionada con los antibióncos y es la observación fre-
cuente de que algunas especies de bacterias pueden sin-
terizar enzimas que inacnvan s los amíbiórícos, de las
que las mis frecuentes son distintos 1ipos de ~htcUl-
mases (que destruyen la penicilma, las cefalosporinas
625
 MICAOBIOLOGiA FARMACÉUTICA

y otros antibióticos rclacionodos). En este caso, un
inóculo elevado implica una mayor cantidad de ~.uima5
en las células que lo furman, o al menos una mayor
capacidad de síntesis.
Qui1,á menos previsible que el efecto de: la concentra-
ción del inócu1o sc:a la posibilidad de que sus anteee-
dentes influyan en los resultados. Existen abundantes
pruebas que demuestran que la forma en qce creció y se
lJlCl>utU el i1tUL.ulu Lle) uricrocrganierno carudiadc puede
ejercer una influencia significativa sobre su suscepubili-
dad a los agentes quimicos tóxicos. Carsereriericas
como lo naturaleza del medio de cultivo, por ejemplo
nutrientes tiquidos o un medio definido por ¡::lucosa y
S31cs, la composición de los iones metálicos del medio
y, por tanto, de las propias células y su estado fisiolér
gico, es decir, si son células •·jóvenes• de crecimiento
activo procedentes de: la fase exponencial o céluL'Q··viejas.
que no se están dividiendo procedentes de la fase esta·
ciouaria, son factores que pueden lnllWr en los valores
experimentales obtenidos.
Análisis de antibióticos
Los métodos para analizar los anubiéticos pueden divi-
dirsc en eres: grupos:
Análisis quirnicos convencsonales, por ejemplo
volumétrieos, espcctrométricos o con crom:atografia
liquida de alu1 resolución (!IPLC).
Análisis enxlrnáticos e inmunoanálisis, en k>8 que tos
nntiblóncos actúan como sustrotos parn una cm.1ma
espcclficu o son el untlg:..:no con el que se combina
un nmlcucrpc.
A11ólisis biológicos en los que se comparo la
actividud biológica (en este caso, la inhibición del
crecimiento bacteriano) de la solución ·problema,
con lo de uno referendo estándar.
Los métodos biológicos tienen lo veruaja de que el
parámetro a medir en el anáJisis (inhibición del erecl..
miento) es lo propiedad deseada del fármaco, por lo
que las impurezas inactivas o los productos <Je degra ..
dación no interfieren ni conducen a resultados inexac-
tos. Tienen además otras ventajas (Tabla 40. L), pero
también tienen varios inconvenientes notorios, por lo
que en la actualidad suelen preferirse los métodos no
biológico.,.
Los análisis enzimáticos y los inmunoanálisis ya pre·
parados se utilizan en hospitales, sobre todo para el con ..
trol terapéutico de los antibióticos tóxicos (p. e¡ ..1 ami-
no:)ucósidos y vancomicínu), mientras que l;i industria
farrnscéuticn suele preferir In HPLC, en especial para
las aplicaciones de garantía de calidad. Los análisis bio-
lógicos se utilizan más cuando las alternativas oo son
adecuadas, sobre todo cuando no es fácil separar un
antibiótico activo de las impurezas innct ivns, de. los pre-
duetos de lo degrndnción o de Otras susrancías que pne-
den interfer-ir , o cuando no es fácii unalizarlcs con
HPL.t: sin derivación para potenciar In nbsorción ultra-
violeta, como sucede con los aminoglucóxidos. Est::11
situaciones pueden encontrarse:
l. Cuando el nnribiéríco se encuerurn en una solución
que contiene una 3t"nplia variedad de sustancias
eemplcjns que podrian lnterferír con e1 a1'1Óhs1s
químico, por ejemple medio liquido fermcmüdo,
suero u orina.
2. Cuando junto :11 anubiótlco h;iy concentraciones
sig.nificutivo'I <le sus pn)ducLus ele degrndnción,
pcr cicmplo en los estudios de csrnbílidod durontc
el dc-~urn1lh> tic un producto.
; Cuando se ha extraído de u11 mcdrcamcnto
específico, por ejemplo uno crema o un jarabe,
en el que to, excipientes podetuu producir
interferencius.

Tabla 40. t Venlajas relativas de los métodos altornadvos de an41isis do ant.ibhStlco.s

Método de análisis Ven.t.aJa,S Inconvenientes

Mátodos biológicos
Métodos no biológicos
Las imporezas inactivas o lo5 produclos
de degradaci6o no Interfieren
Es lécil obu!oer escalas coo ..-...suas ~Opios
No necesitan ec,dpos caros
Pueden ser más Séf\.Slbl&s
que los mélodos biológ,co$
Los mé1000S enzimátic:os e ~
oonsistu en éQUl()OS oomen::i.a3éS
que p,oporoonan ,osulados fiabkts 8f't
de operadores inexpertos
Len1os. en general necesstan
incubación durante una nocne
Aela11vamenteengOlrOS-06
Relativamente imprecisos e inexactos.
sobre todO ccencc el operaoor es tnexpe110
Pueden prscísar equipos COS(OSOS
(p. ej.. HPLC) o reactivos eaTOS o equ pos
comerctaíesde análisis {métodos de
enzimas e inmuni1ar;os)
suelen Con HPLC sólo pueden anallza,se
muestras .sucesivas. por lo Que cuando
manos hay muchas mues1tas grandes
puede plantear prob«emas

626
 APLICACIONES FAR~UTICAS DE LAS TÉCNICAS MICROBIOLóGICAS

4. Cuando el prcpru-odo comercial es uno mezclu de
isómtros con distintas propiedades untimicrobianas
que no pueden distinguirse quimlcamenre con
facilidad y que: pueden diferir en sus proporciones
de unos lotes a otros (p. ei., neornicinn y
gentamicina).
Los anOlisis biológicos de los anribióucos, o bioanálisis,
como a menudo Se: los conoce, son de dos tipos princí-
pales, de difusión en osar )' turbidim~uicos. La Par·
macopea Europea ( 1997) describe en su sección 2. 7 .2
los detalles experimentales de ambos métodos, es decir,
los microorganismos a estudiar los disolventes, los ram-
t
pones, los medros de cultivo y las condiciones de incu-
bacién, En cada caso debe disponerse de un material de
referencia de actividad conocida. Cuando los antlbléri-
ces estaban en sus comienzos eran pocos los que podían
producinc en estado puro y eran muy raros los análisis
químicos especiñeos de los que se disponía. Por taruo, la
porencia o acnvídnd de los pall'()l'ICt. de referencia ee
~xpresaban en tém1ino.5 de unidades (iruernacionales]
de acuvidad. Hoy son pocos los nnubióticos que se
siguen expresando normalmente en unidades; dos
ejemplos son la nistatina y la polimixina. Lo mas común
es que la potencia se exprese en término de ¡iglml de
solución o en l«i de anribiórico por ml de sal, y l:is dosis
en mg. Los resultados de los análisis de ennbióticos sue-
len darse: en forma de cocteure de potencia de la nctivi-
se llcn:tn con una solución del producto qulmico u cstu,.
dar (Figum 40.2).
El íármaco difunde a través del gel desde A ha;1n 8,
de forma que su concentración disminuye progresiva-
mente en esa dirección. La concentración en la región
cos:nprendida entre A y X es suficiente para impedir el
crecimiento, es decir, es una concentración inhibitoria
Entre X y B, la concentración es subinhibitcria y
e! microorganismv crece. La concenrrrici6n en X en el
momento en que se forrun el borde de la 2ona se
conoce como conc<ntraci6n inhibitorio crillco (ClC).
Tras la incubación, lo t.OO~\ del gel entre A y X perma-
nece clara y entre X ~' 8 es npuca, debido al ceeci-
miento microbiano que> en el coso de los microorganis-
mos habituales, suele ser profuso. Por tanto, aparecerá
una zooa de inhibición cuyo diámetro aumentará 3
media que lo ha,a la concemración del agente químico
uuhzado.
Puede consuuir.;i.: un g.rólico en ti que se relacione el
di-ámctm de ht zono de inhihiciún con ~J log::i.r1Ln10 de l:i.
I 40
1.250
s.,_
~i
~ 35
2
!! 30
1000
.. fi
'8-
~

t ..
750 "
dad de b solución desconocido o estudinda dividida por
8
la de ttfcrcncia.
125 '-·--"'-L.....
:!()
500
,sn
~8
Anáfisis de d1lus1ón en agar 0.1 10 100
Esta récruca consiste en inocular el organismo estu- Concentración dé bacitraclna (UVmJ)
diado en el medio de agar colocado en una placa de
Petri o en una placa analirica de mayor tamaño; se Figura 40.3 Gr411COS de cAllhraclón para an31isis
hacen poculos extrayendo tapones circulares de agar y deOi!uoiónenagar

Pocillo con una UuaOn ~ p,ooocto qufmiOo inhlbldO,

Zona de u11l~ion

c,ocirrnonlo l)actotiano

Placa do Pelli

F.gura40.2 ValoraoOndo la actlinct.ad antlmietobtana medtan:e cMuslon en agar.

627
 MICAOBIOLOGiA FAAMACEUTICA
concentraeién de I• wlución en el pocillo (Figura 40.3).
Lo habitual es que esta rcl:ac,ón ,ca hneal a lo largo de
un intervalo de concemraeién pequeño, pero para que
la linealidad se man,cnga en un imervalo más amplio es
necesaeio recurrir al cuadrado del diámetro. Un gráfico
similar al representado en la Figura 40.3 puede utili-
zarse, de manera mu}· correcta, para calcular la concen-
tración de una disolución de anubiótico analizada. Sin
embargo, en l.a ptáccica, se considera más útil obtener
diámetros medios fiables de la zona a partir de la re·
ferencia en tan sólo 2 ó 3 concentraciones> en lugar
de recurrir a los valores menos fiables derivados de 6 ó
7 ccncenrracioees. No existe ninguna ra1..ón parn que un
~10:ilisi! no pueda hacerse a parrir de lo linea Lrnuda
entre dos u tres puneos, srernpre que éstes sean lidc·
dignos y que los cxpcrimencos preliminorcs hayon
demostrado que 1a retacen representada a lo largo dcJ
intervalo de concentraciones en cuestión es Iiecal.
No es habitual hacer análisis de antibiéncos en placas
de Petri porque el número de tonas que pueden aco ..
modarse en una placa de tamaño convencional es de-
masiado pequeño y no permite la replicación necesa-
ria para obtener la exactitud y l:i precisión exigidas,
Cuando los unálisis de anubiéricos se hacen a gran
escalo, casi siempre se efectúan en grandrs placas analí-
eicas cuadradas de 300 mm o mayores. Los pocillos $C
discünn siguiendo un crnudo cuadrado )' su número
depende de los diómecros de iona previstos: lo m{" fre-
cuente ron 36 6 6~ pocillos (6 x 6 u 8 x 8). [ll entibió-
rico de referencia puede usarse: en solución en tres con·
cernraciones conocidas (a las que: a menudo se: lha1na
11do!t1S•) y In <tolu~1Artdel ,inr1hiórjco de concentración
desconocidas-e trata de la misma forma¡ otra posibilidad
consiste en usar concentraciones similares de ambos.
Para asegurar que la distribución de las disoluciones
sobre )3 placa será adecuada, Se! utiliza un patrón de dis-
tribución aleatoria conocido como cuadrado romano,
con el que se minimizan los errores debidos a irregulari-
dudes del grosor dél agar.
En los casos de análibill bJ~dc)) en soluciones estén-
dnr utilizadas a dos concentraciones, lo r1.!lac,ón de
potencial puede calcuíarse de manera directa. m. parcir
Je un grolicn (como él mostrado en la Figura 40..1) o
uaando lu í\lfrn.ul.:. ~igu1.:-oh.. ~
(UH + UL) - (SH + SL)
log X• LDR x ..;... _ di! 01445 dividido por t:l antilogaritmo de 0,699); t!I
(SH -SL) • (lili - UL)
donde X es In retecién de potencia, LDR el logaritmo di!
In relación entre dosis (es decrr, la relación de concen-
unciones de lns soluciones ~t:md!lr) y UH, UL, SJ-1 y
S L, los '"li:.tn1c1ros medios de las zonas de las dosis
m:1yOré:, y menores del •problema• y de la referencia.
\X.'ardh1w ( 199'>), que cr.ab:aJJ 111ucl10 en el 1c1n:i de I\JS
w13H~i.s d< anubrcncos, desenbió Is c.tcri,'!lción Je cstn
rórn1ul.1. l.,o~ onóliSÍ:) con lh11iC1..'S de paralchsmo acepta-
bles entre l.i linea que une: los puntos de h1 referencia y
d1!1 producto problema, ,unto con los limites de con-
628
26
25
e 24
A'----- UH
'º~ 23
~
..
{! 22
2 21
j :~
Sl
'º ~
17 Ul
O 0.1 0,2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7
Loga.Htmo de conce11-ua,ción
da bacitracina (Ul/mQ
Agura 40.4 AnOJists de drtuslón en agar de bacitracina
de coatrc puntos.
linnzu nplicoblci u lus n:lacionci tic: p<ncr,c1.ul calC\llad3j,
se describan en lo Farmacopea Euro!)<:• (PhEr) oct111I
Paro calcular dlrectaruente la relación de potencia a
partir <Je la Figura l~0.4, se represenum los <l1áJnc1,~ de:
las znnas de las conccntruciones mu)'c>rcs de lo referen-
cia y del problema en los mismos valores de la abscisa y
se hace lo mismo con 108 valores dé 1~ concenrreciones
más bajas. Se consideran los dos diámetros de zone q11e
están Jo más separados posible en la ordenada pero que
siguen esmndc situados entre las líneas de la referencse
y del problema . La relación de ccneenteeciones necesa-
rio pora lograr el diámetro seleccionado es, por ramo,
un dlculo de In relación de potencia. I..1 media de do.
cúlculos 101l111d<n, en los extremos del uuervalo de h•
diámetros de In zonn común debe ser 1dcnticJ :al ~l,,r
obrcnido pOI' el cálculo efectuado con ln f(\m1uh1 A'J.I,
en lu Flguru •10.4>..::on 1.1n di:ln1c1r~~dc 1.Qna de ?),7"> mm
el primer cálculo d..: potcncin es de 0,557 (nnlllogantmo
segun.do es de 01507 (:1n1ilo1t-1rlm10 de cero di\'Ídido por
el 3ntilogaritmo 1.l..:: 0.'295). El valúr 1nc:<lidt, d~ 0,53
indic,a que la actividad de l.t solución desconocid:3es la
n1itnd qu~ lo Lle lu soluc-iú1'1 de referencia.
Asp,:cws prácticos de la ,·c:alr.:á~ÍÍ>ttJt! l,Handi,m & d1fu-
sián eu agot. El agar puede inocul::,rs~ en la ~u¡><rficic o
en su rotalidnd cunndo St! cncucnLrn fund1clu antl.~ de
vc:rlc:l'lo en Ju placu. fln este ultimo wo, pueden íor-
11,;u·bc wn:,s de distinto cli:in,c1r\1 en la ~up.:rlkíc y en la
base JI! l:1 plnco t.11! l'etr11 lo 4ué co,nphcn al n:g1stro d(
los dhi1nctros (le lt1s zona~. Las 7..~)no.s que no son ~rfcc·
ta.mente circulares pueden ser rcch~az:ad!t!>, aunque tam-
 APLICACIONES FARMACEUTICAS
bien puede ser correcto registrar la media de sus ejes
mayor y menor, Estas zonas pueden deberse n que 101
pocillos no sean circulares, a un llenado defectuoso o a
un secado desigual del gel de agar debido a que la tapa
de la placa no se adaptó bien. Las zonas pueden leerse
directamente con calibradores o, lo que es mús conve-
niente, tras aumentarlas proyectándolas en una panta-
lla. Existen lectores automáticos de zoua que incorpo-
ran uno serie de cCtulos roroetéctrtcas parn detectar los
cambios de opacidod del borde de lu ,~rn• que pueden
conectarse a una computadora a fin de calcular rmcll ..
mente el resultado y efectuar el análisis estadístico ade-
cuado. El tamaño de la zona depende de las velocidades
relativas de difusión de las n10LCc11las del fármaco y del
crecimiento del microorganismo estudiado. Si Ias placas
an:dicieas se dejan a temperatura ambiente durante I a
4 horas antes de proceder a la íncubacién, el crecí-
miento se retrasaré pero la difusión continuará )' ello
puede hacer que tas zones sean mayores, con el eonsi-
1rUicn1e~ aume.nto de la precisión.
Casi todos los factores que influyen en la ncuvidud
an1irniaob1ana antes comentados también lo hucen en el
diámetro de la zona sobre el que nctúan, además, la
fuerza del gel y la presencia de otros solutos en la solu-
ción del anríbiórico, por ejemplo tampones satines. Si ~•
antibiótico procede de un medicamento especifico, por
ejemplo una crema, una loción o unn mezcla, los exci-
pienres pueden haberse extraído ni mismo nemeo e
influir en la difusión del antibiótico en el ¡¡el¡ se sabe que
los azúcnttS tienen este efecto. Con10 los anátisis de :anti·
bióticos consisten en una compursción de dos soluciones
que ee ven scmetidae a los mii.n-10, ~f<:(lOi c,11.\odo ('Qffl•
bian las condiciones experimentales, las variaciones coti-
dianas cerco, por ejemplo, la concentración del inóculo,
no tienen gran efecto sobre la exactitud de 19 relación de
potencia obtenida, pero sí pueden afectar a la precisión.
El "'Olumen del liquido introducido en el pocillo tiene
poca importancia; suele ser del orden de O, 1 mi y se
coloca con una pipeta ~en'liuuco111iálica. Como alterna·
nva :i los peeulos, el nruibióuco puede introducirse en el
a&3r con discos de papel absorbente, cilindros metálicos
o pertas en eespina de pescado- (bolitas que tienen un
agujero que se llena con el líquido).
Para muchos antibióticos, c1 micrcorguuisruo de es-
tudio es una especie de Baallus y el inoculo se encueo-
1n1 en forma de suspensión de esporas, que es fó.cil de
pn:pan1r1 normalizar y conservar. Orrn po.sibilidad con·
siste en uunzar inóculos congclndos en nitrógenc
liquido, con lo que se mejora la rcproducibrhdud.
fu ~oaal que los patrones Je referencia sean prepa-
rados y conservados con cuidado. Los andbióticos de;
referencia :,,uelc:n conservarse ta bajas ternperaruras y lio-
filizados.
Andlisis turbidimétr,cos
En este caso, diversas eonccmracioncs del antibiótico de
rcfcn:nc..ia se mcorpornn a medies líquidos y tu magnuud
DE LAS TÉCNICAS MICAOBIOLÓGICAS
de la u\h.1bición del crecimiento del 1n1croorgunasmo
estediado se mide con urrbidimcrria, usando un neíeló-
metro o W'I especrrofctómetro. El anáJisís del antibiótico
u estudiar o problema se hace al mismo tiempo, también
con disrirnas concenrracíones, y se comparan los grades
de inhibición del crecimiento. Estos métodos se utilizan
mt:nos que los de difusión en {1gor porque su precisión es
menor, aunque ofrecen lo venraia de su rop1dc:1, yo que
puede dispont-nc de resulmdos dc:.pué~ de un pertodc
de incubación de tan sólo 3 ó 4 horus.Tbmbién son mas
$CD.1iJbln. que los de difusión y. por tanto, pueden npli-
carse a preparados de boja actividad.
La forma y la pendiente del gráfico dosis-respuesta
en un análisis rurbidimétrico tienden a ser más vanables
que en los de difusión en agar, y son frecuentes lo$ grá-
ficos no lineales. En el texto de Hewin y Vincem ( 1989)
se moestrsn grificos dosis-respuesta rlpicos, 1.J.x puntos
represe.nudos suelen ser los valores medtos de turh1de?.
obtenido, 3 partir de tubo, duplicndos )' el nnl\li~i5
puede llevarse a cabo en una ors.nni2:nci6n de los tuboi
en cuadrado romane e mcubados en un agitador, lo que
es neces.ano para garuntiznr una uireación :.idecuid.a y
un crecimiento uniforme en todo el I ubo,
Asp«WS práctico$ ck la realizaci.ó11 de los a11álisis turln'di
4
111étricos. Et tiempo de incubación es esencial en dos
aspectos, En primer lugar) es necesario asegurar que: el
culrivo de ceda uno de los muchos rubos que se tnrro-
ducen en la. incubadora. será sometido exectameete nl
mumo periodo de incubación, porque los errores de
pocos minutos se convier1 t.:n en significat..i\•Os ~n un to,al
de sólo 3 a 4 horas se incub:H .."ión. l>or lOnlo, hoy qut
toPn.Pr .-uiA:.An ri~ qut! 1"1 innculaciOn de 1051 rubos se ha¡a
en un orden preciso y que el crc:c::i.miertto se detenga en
ese mismo orden mediante la adicjón Je tbr-mol, por
cate:nt3Illiento o por ouos n,edios.
El periodo de incubación debe ser adecuado para la
m:1gnitud del inóculo, d~ for1no que los cullivo, no
ale.tocen su crccim1en10 rn:ixi1no. En lns concentntcio-
nc, util1i:adns rora c!II os onólisis, lo, :.tntibiótlcos bue len
reducir la velocidad del crecin1icnto, pero no límiu111 c.l
crccimte.nto total. Por t:1ntu1 si él periodo de 1ncub.acióo
se prolonga lo suficien,c, todos los culti,•os podrán
alcanz.ar la misma densidad celu1at, Cún indep,e.odencio
de la concenrraciOn d~ anLiblótic03 empicada.
Et uso de los análisis rurbidin1ttricos tiene Ot:r"dS limi-
t3ciones. Como 1(\ qüe se 1nide es la oLurbide7.» dc:l cul·
uvo, lo 1denl d que Jas disoluciones de rcfercnCÍ!\ y pru-
blema en las que $(' su11pend1.:n loi. n)icroorgnni~mos
sean cl:im) :1n1e1> Je la ino(ul:ici6n. Ln soluciones tu,..
bi.as o brumo~u.1s que. pueden p1·oducin,c, por ejc111plo, ul
<:;'(lr,lc.:.r w1i anubiOLic;o de una cre.ma, sólo pueden estu-
dia.ne con uno co1npensacujn shnilar de::: la reftrcnc.ia o
haoendo dcs.apar~ccr c:I error de otr~ for1n:1. No deben
utilizarse microorga.nisn,os que produzcan pi,b'lllentos
dur.'lnte el periodo de int:ub~1ció1l ni los que normal-
mence form:in grupos cuando esr.in c:n suspens1011.
La velocidad de creci1ni~nco del microorgani.,n10
puede ,1:ar1or de n1inncrn significnuva de unos lotes de
629
 MICROBIOLOGÍA FARMACÉUTICA
medlc a otros. Por tanto, es importante comprobar que
todos los tubos del ant\lisis contienen medio procedente
del mismo lote y que iodos se preparan}' esterilizan al
mismo tiempo. Muchos medios liquidos adquieren u.n
tono pardo más oscuro con ~I celentamiento prolon-
gndo, por lo que J:1s n'lucsLraS del rnismo lote pueden
tener un color distinto cuando no se controla e-stricta-
mente el tiempo de es1criliz.oción.
Determinaciones de la concentración
Inhibitoria mínima (CIM)
La Clfv\ es la concenrraclón mó.s baja del 1ntan11CtO..
binno qúimico que inhibe el e-echnícruc de un microoc-
ganisme concreto. Por tanto, es una medida fundamcn-
101 de tu actividad uruimicrobiana ímrinseca (potencia)
de un agente qulmico, que puede ser tanto un antisép-
tico c:01110 un desinfectante, un conservante o un anti-
biódco. Las dercrrnínacioncs de la Cll\-\ se aplican a los
agentes qulmicos en estado puro y, por tan10, son espe-
cialmcnte importantes en los materiales en bruto, m:í.s
que en IQs medicameruos presentados en su formula·
ción lir'lnl; estos últimos suelen someterse a aoilisis de
eticacin del conservante para valorar su actividad anú-
microbiana .. Los valores de la CJ1\·\ suelen expresarse en
¡un/mi o, con menos frecuencia,en unidades/mi, como
sucede con algunos anribióricos. Es: importante señalar
que la Cl1\1 no debe matar necesariamenteal microor-
ganismo estudiado. El que las células mueran o só1o
dejen de crecer dependerá del modo de acción del
agente antimicrobiano.
I .n C:lM es 11n valor- absoluto, que no se obtiene 3 par·
tir de una comparación con un preparado parrón o de
referencia, como sucede con los análisis de: los antibióti-
cos y de: determinados desinfectantes. Por esta razón, es
especialmente probable que un control inadecuado de
las condiciones experimentales produzca efectos adver-
sos sobre los resuttados. Las discrepancias en los valores
de la Cl1\'\ medidos en distintos laboratorios suden ser
atribuibles o ligeros variaciones dé dichas condiciones,
por lo es necesario normalizar iodos los factores antes
rnenciooudos que influyen en el resultado. También es
importante describir los detalles experimentales n:laovos
o In determinación de uno CIM. Frases como ...la Ctr.,
del Ienol contra E. coli C8 O, 1 "4, plv• no son muy ú1iles P6'
si sotns y tiene» mucho 1ná!) valor cuando Se especsñcan
tamblén ln cepa de J]. ,;0/,'1la conccmraeión del utóculo y
el medio d..: cultivo utilizados.
Métodos de análisis de la CIM
Lo manera 11,íls frecuente de realizar dctermtnaeaones
de tu Cl!v\ consiste en incorporar du.. 1inta:i. ccnceoua
cienes del andrnicrobiano quimico al 1nt.'<.110 lic.¡uidu,
UH.>culur u coni inunción lo~ envases, incubarlo·~y exami-
nur el crecimiento.
Para ello pueden uulizarsc tubos de ensayo, aunque
lu habitual es recurrir a las placas de rrucrourulación
630
(pequeñas bandejas rectangulares de plásrico que sue-
len tener 96 pocillos, cada uno de ellos de alrededor de
0,2 mi) o a otros sistcrnus rnlninturizndos. El ngcnrc qui·
mico puede incorpcrarsc también ol RQ:lr fundido, para
de<¡,ués verterlo en los placas do Petri y dejarlo secar.
Dos vcntaj3.5 del uso de series de ptacas de agnr son que
pueden estudiarse vario, microcrgunismos ul mismo
tiempo usando un inoculador de puntos múltiples y que
las probabilidades de detectar microorganismos eoma-
minantcs (en forma de colonias no cneacicrísuces) son
mayores en la superficie del ag,nr que en los medios
líquidos. Además, lo presencia o ausencia de crecí·
miento suele ser más fácil de pcrtibir sobre Ju superficie
del agar que en un medio liquido. 1!1t los tubos en los
que la turbidez es cscnsu es dilic.:il decidir si se ha pro-
ducido crecsmiento o no. Sea cuaJ sea el método utili-
zado, el principio básico es el mismo y la Cllvi es la con-
centreción más baja capaz ele inhibir el crecimieruo.
Además de otros detalles cxpcrirnernalcs que deben
describ,r::,e parn que los resultados medidos sean más
,igniticaci\'os, es necesario especificar el incrememo con
el que la ccncemración del agente <.tuim.ico en cuestión
cambia de ua CO\'.&Sc al giguierllt:. Por eicmplo, et opera-
dor puede cambiar la concentración I O veces de u11
rubo al sJguience en los raros casos en que no se conoce
ni siquiera el orden de magnitud probable de la CIM.
No obstante, lo más frecuente es que la concentración
cambie por un factor de 2, lo qui: sucede de forma cagi
invariable cuando se determinan los valores de Clfvt de
los antibióticos; p<>r tanto, la referencia que se hace en e-1
caso de: los antibióticos c;s de ijdiluciones al dobleo. Por
ejemplo. si se va a medir una ClM utiliZ3ncSo tubo~ de
ensayo, norrn:ilmente se ffie.".tclorá una oolución acuosa
del agC'nlc Qllimico coa un volumen i~al del medio de
crecimjento de potencia doble ea el primer tubo de la
serie, la mirad del contenido del primer tubo se añadirá
a un volumen igual de un medio de potencia sencilla
en el segundo tub-0 y asi sttccsiv:11r1c:n1c. En t:Stt: Ct~SoJ l:;i
mlt:>.d del contenido del últin10 cubo de Ja serie deber.\
elnninnrsc antes lle: lo 111oculnción pnrn que todos los
tubos tengan el mis1TI0 volun-icn. Puedt:n incluirse tubos
de control para dcn1ostrar a) que el cultivo del in\X:ulo
e-ra viable y qu~ el medio i:ra adccund,J pnrn su creci-
miento (tubo CC!n el hl\)C4.1lt> y el lllédio pcrn liin el pm-
ducto qu1m1Ctl c:11 estudio) y b) que <I operador n<> con-
trtminn los rubos con ott'<>S microorgnni<1mt\~ durnnc..: In
prcp3mcic>n (tubo si,, ui;i:nte qu1rnico 111 inóculo). E,
posíbh: utjliznr una serie nric1n~t1cn ele cc)ncc111roc1orll!~
del ogenté en cstullio, por c.:je1nplo O, l, 0.2. 013, 0,4 ... en
lugar ,le 0, 1, <>,2, O,rt, O,~.•. ,,gt,nl. El proble1no que
pucth: plantcor c&tc: si~1c1na t!i que pu\!dc producirsi:
sólo una ¡rnd{1cion en l:i inh1hic16n Lh:l cn.:cinllc111u, 1,1n
que ~~ .:1tublc:1.í..J un punto nctt, Je dclin,itnción,
de fortnn 4ue cxistu cri.:Cil'nicnltl cv-idcntc ..:11 un tubo de
una serie.:)' uusi:nc1:1 ,le c1·c..:-i1-nit:1uo cn el ~iguit:nlt.
'IOOa.s las :hllucioncs utilizadas d..:bcr1 s..:r Chtcr1hzadas
)' no de-be :admitir~~ que el ogl!n1e quin1ico s~n, por :,I
nusmo, estertliz:antc. L1. mayorit1 de lo:, tlesinféet.:lnli.!S,
 APLICACIONES FARMACÉUTICAS DE LAS TECNICAS MICROBIOLÓGICAS
arnisépricos y conservantes químicos son bactericidas.
pero es poco probable que maten a las ,;sp0ras bacteria-
nas. Además, varios antibióticos actúan inhibiendo el
crecimiento, por lo que no necesariamente matan a las
células vegetativas coa que pueden estar contaminados.
Si el experimente se lleva a cabo en rubos de c.ns.a)'O,
todos los contenidos de los mismos deberán mezclarse
antes de la inoculación y de nuevo después de ésta ya
que, de lo contranc, existe la posibshdad de que las
células del inóculo mueran a causa de una concentra·
ció» artificialmente alca del agente químico en las pro:<i-
rnidades de 19. parte superior del tubo. Si existe algún
riesgo de prccipitaciOn del agente químico o de los com-
ponentes del medio durante 13 incubación, deberá dis-
ponerse de una comparación de la wrbida para cada
concentración (tobo con los mismos contenidos, pero
sin inóculo); en el caso de productos químicos bacteri..
cides, el liquido de todos los tubos puede subcultivarse
en medio puro para ver si el ínéculo ha sobrevivido. Si
se considera deseable, cada uno de los rubos de la serie
puede prepararse por duplicado o triplicado, como
sucede cuando los incrementos de la concentración son
pequeños.
Análisis de eficacia de los conservantes
(pruebas de provocación)
Es1os análisis se oplic:,.n II medicamentos preparados ya
imroducldos en su envase definitivo, pan determinar si
se encuenrrnn adecuadamente protc¡idos frente :i l:1
degrndacién microbiana. En estos casos se unlizan los
nn61loio de ..:ficucio de los con:-.-ervant.N (.:n lup de loe WÜ·
lisis . _,uhnicos de: los conserv:intct) porque oormatmeme
no es posible predecir la forma en que los ingredientes
ncdvos, los excipientes y el propio envase influ1nin sobre
Jn nctividnd de los conservante, quimicos,
AJgunos productos pueden estar exentos de C:oMCr-
vantes añadidos, bien porque los ingredientes activos
tienen ya una actividad anti.microbiano suñcíente por si
mismos, bien porque contienen conccnttaciont'S eleva-
das di: azúcar o de soles que limitan el crecimiento de
los microorganismos. Sin embargo, estos casos son raros
y las inyecciones multidosis, los colirios, la mayo, parte
de las mezclas orales, 16! J.1.f!lbet y otras prcparaelone5
similares, además de las cremas ~ lociones, contienen
conservantes. Estos no suelen ser necesarios en los pro-
ductos anhidros, como pomadas o inyecciones mono-
dosis.
Tampoco en este caso debe admitirse que tos pro-
ductos que contienen agentes cnumicrobteeos como
ingrediente active se esterilicen a sí mismos. Es muy
posible que, por ejemplo, una crema antibiótica sea
activo feenre a algunas bacterias, pero no limite el creci ..
miento de las levaduras u hongos que: ta ccnrarmneu.
El principio fundamental del análisis de los conser-
vanres consísre en inocular envases separados del pro-
dueto con concenrrucfcnes conocidas de distintos
microorganismos, a continuación obtener muestras de
cadn envase en intervalos preestablecidos de: ncmpc y
determinar la proporción del inóculo que sobrevive.
Cuando se introdujeron por primera vez en las forma.
copeas nacionales, los análisis de eficacia de los censer-
vantcs diferían en ciertos aspectos relativos a los detalles
experimentales y de forma notable en cuando a los cri-
terios de rendírniento exigidos para autorizar el uso de
los conservantes en productos de distintas categorías.
A ñnaíes de L 990 se neve a cabo una armonízaetén
internacional de los procedimientos de análisis de los
conservantes entre las farmacopeas de Europa, Estados
Unidos y Japón (PhEr, USP y JP) y se eliminaron
muchas (aunque no todos) de las discrepancias relacio-
nadas con los detalles experimentales. Sin embargo,
persisten las diferencias en cuanto a los criterios de ren-
dimiento y la Ph Eur suele requerir un mayor grado de
inactivación microbiana para considerar satisfactorios
los conservantes en comparación con la USP y la JP
que, a este respecto, son muy similores.
Lo PhEr (2000) recomiendo el uso sistemático de
cuatro mlcroorganisrnos, cadn uno de ellos en una con-
cemmcién final de 105·106 céluh1~ por 011 c g del pro-
dueto, Los recuentos se hacen en muestres obremdos a
los O, 6, 24 y 48 hcrns y n los 7, l 4 y 28 días .... conn-
nuaci6n se expondrán con 111:ls detalle varios asptt:tos
de estos unállsis.
Elección d8 los microorganismosestudiados
y ae la conc8ntración del inócvlo
Los microorganismos esrudiudcs son las bacterias
Stuplr,•l««cw uurv:111, J>s.i1,11(u11/1111rt h,"""lf'u/'1(11 y Ti. r..rJ,
(que son lus utllízndas par.a anQli:tar codos los 11pti, J~
productos en el análisis de lu USI', pero tólo para
los productos orales en el anAlisis de In PbEr), junto a los
hongos Gandida olbicartl' y Asptr¡lllut nigtr (más ,1
osméfilo Zygv.1accl,arourycts·rouxlien el an:ili?i1S de los
jarabes orales de lu l'hEr). La PhEr recomienda en ln
acrunlidad suplementar, en los casos adecuados, los
microorganismos designudos con otras cepas o especies
que tengan probabilidades de ccntcminar al preparado.
En las anteriores versiones de la USP para el análisis de
conservantes se hacían recomendaciones similares, eli-
mtn:adn.s en In versión actual (U3P 2000). U11 l11,,Ulcn1a
asociado a la adición de otros microorganismos (eomo
los aislados en el entorne donde se fabrica e) producto)
es su falta de disponibilidad general, por lo que un pro-
ducto determinado puede ser analizado e.n distintos
puntos de fabricación de la misma compañía y obtener
el pase en UJlO de ellos pcrc no en otro simplemente:
porque los microorganismos utilizados en cada sirio no
eran los mismos. Se ha defendido la posibilidad de usar
cepas resistentes uislndas a partir de lotes previos del
producto desechado, pero \!IIO eambién resulta muy pro-
blemñtico ya que los microorganismos pueden perder
rápidamente su resistencia HI conservante, 3 menos que:
se cultiven de manera sistcmútica en medios a tos que se
añnda el producro en cucsrión.
631
 MICROBIOLOGÍA FARMACÉUTICA
L:.1.s versiones anteriores de la prueba de la Farma-
copea Británica (BJl) recomendaban considerar la posi-
bilidad de ampliar el período de muestree mis allá de
los 28 dlus y retnocular el producto una vez terminado
el primer periodo de 28 dias, Sin embargo, estas dos
prácticas se oponen al desarrollo de un a.n3.lisis oorma-
lízado lnremacional capaz de proporcionar resultados
reproducibles en disrintos laboratorios; por tanto, los
'-103 han dciado \.1C- formar parte de 103 actu.alo análi.,i.,
de la PhEr y la USP.
La ccncenrración del inócuJo en 10) .. ¡Qe microorga ..
nismos por mi o g del preparado hs sido objeto de criri-
cas por su falta de realismo, pues es mucho mas alto de
lo que seria aceptable en un producto recién fabricado.
Sin embargo, se adopte:'> con el fin de que fuera fácil
medir la disminución de 1.000 \'Ct:CS de la concentra-
c-ión de los mlcroorganismos requerida en los eonser-
vantes de los preparados parenrerales y oftalmológicos.
1..os microorganismos se añaden por separado a dístin-
ros envases en Lugar de formar coa ellos un inóculo
mixto.
lnactlvacíón del conservante
F...s 111uy poslhte (toe In canudnd de conservante que con-
tiene In muestra y que lleva consigo cuando se extrae del
envese seo suficiente pare impedir o rerrasar el ereei-
míentc de IO!i colonia, en la.s plo.cos de 1>c1ri Si la con·
ccmración del inóculo del mtcroorganismc es ,nic,.:al·
mente de ni rededor de I o• cclulos por mi o 8 del
producto, pueden no plantearse problemas de arrastre,
pue!I pnrn co,,~cg:uir un número de colcnias que pucd.3
c1)J1l0Nc en una plt'lc~1 seria necesario un f:.c1or de dilu-
ción de I O' ú t IJ't con esta dilucién, la mar()ria de los
conservantes pierden su acnvsdad. San embargo, cuando
lo nrcporcióu de eélutas muertas en el producto a ele-
vada, no hace falla diluirdo o la diluciOn ha de ser muy
pequeña, por lo que el arrostre de conservante es un
problema real que puede reducir aún mib el recuento
urtificialmentc. Para resolver este problema se utilizan
inhibidorcs o nmagonistas del conservante, de los que
existen varios, corno la glicina para los aldchidos, el no-
glícolaro o lo. cisreina para los metales pesados y las mez-
clt\3 <le lccirinn y poliaorbato 80 con o ain Lubrol\'i' pan.
los compuestos de amonio cuaternario. la clorbexidrna
y tos parabenos. Russell ( J 981) revisó ~.I uso de estcs y
otros inacuvudorcs.
Otro método paea eliminar los restos de conservante
consiste en pasar la muestra del producto inoculado por
una membrana a prueba de: bacterias, de fonno que los
microorganismos supervivientes resulten retenidos y
lavados sobre la superficie de la membrana y, por tanto,
separados físicamente del conservanre. 'Tras el tacado, 1:.
membrcnn se coloca en la superficie de un medio tic
ugar adecuado en el que las colonias de rnicroorganis-
mos se desarrollan de manera hab1rual. Es necesario
incorporar controles (validar el método) para demostrar
tunro que '-,'.I inncuvndor funciona realmente como que
632
no es tóxico por si murno. Lo pri111c1·0 suele hacerse
mezclando el Inactivador con lus concentraciones de
conservante que es probable se arrastren, para proceder
después a la inoculación :l fin de demostrar que no se
pierde viabilidad. Los detalles de estos métodos de vali-
dación y otros aspectos del análisis se describen con
mayor detalle en otros textos (Hodges, l 999).
Otro control es el recuento viable del in6culo, que se
llcn a cabo mediante dilución en agua pcpronada para
comprobar el número real de células introducidas en el
producto. Esto es necesario porque incluso la «muestra
de tiempo ceros del producro contiene células que han
sido expuestasal conservante durante un corto periodo,
pues en la mezcla del inoculo con el producto y la
extracción posterior de la muestra se invierten unos 15 a
45 segundos. En este corto intervalo pueden morir al-
gunas células )' el recuento viable del cultivo del inóculo
lo revela.
Interpretaciónde los resultados
La magnitud de la eliminación microbiana requerida en
dlversos intervalos de muestro para considerar que un
conservante es aceptable parn su uso en productos
p11n:nterOIC'I y ufLnlrnúlógiC<'1$ es rnaycr que ln exigida
para los conservantes utilizados en productos 1ópicos y
ést3 es, :i su vez, mayor que la de los conservantes de los
produc1os orales (Tabla 40.2).
En el caso de la, ch.>1> r,ri,..-,crnr.i c:utcgoriul' ch: produc-
tos, In PhEr establece dos crlterios ele rendimiento alter-
n,tlv0$ d<>1¡;11odos como A y O. l!I cehcrlc 1\ expresa la
cficuc1a recomendada que debe alcanzarse. mlemras
que el criterio 8 hu de cumplirse en cases 1us1jfiendo1 en
los '4uc no puede logr.1r:.e t:I criterio A dcbldo, por cj.,:n1·
plo, a un muyor ric:!¡o de reacc:ionc:ti udvc:r,;us. La ba~c:
utilizada con10 puntu di¡! rcfcn:nc.:iu pal'tl vulorar In 111ag•
nitud de la mucr,c bacteriano es In conccntraci6n de
micrwrgani.sn10~ que isc t:bpc"' oparc;,,e:,i t:tl cl producto
tras la :1diciún y mczch1 de1 inócuto, ca/c.ulada a par-
tir d.rl rQ,-ue,,to v,·able 't'ealí~ado 011 u,,a su.spe,,-
si6,, conce,,rrada del lnóc,,lo antes de qi.,e sea
añadido al prod.1.,cto. 61 reéuc:11(0 vioblc c::n la 1nul!'Stra
de úcmpO cero c:xtraida del producto inoculaJo no es el
'"-alor b.._,.aJ.
Valoración de los desinfectantes
A lo largo ele muc-h1,s :u)<Js se han descrirQ Y.Jrios :.in:i.lisis
p3ra ••alor.,;r la actividad tic los desinli:ct-;1nles. Los de-
sarrollados durante la primera parte del siglo X.'<> por
ejen1pJo las pruebns Rldeal-\Valkt?r y Chick-Mnrtin,
ctnian como obj<:to nn:alizar lot. dc.sinfectant.:s fénOlico~
utilizados conrra patógenos 001110 SrJ/1ue1na/l,1tJ'Phi. Es1:is
pru\!bas de ooetic1ente de ttnol es1án pasndas de mods
porque S. lJ'fJÍlino t!S yo cnclfmicn en Gran 8rcL<11l9 y los
prodl1c1os tenohcos han perdido su u11portanct:1; en u11a
revisión reciente, los fcru',llcos sólo C<)flStirui:11) el 2{>1:t deJ
ruco) de: biocidas utiliz:,c.1<,s 1,:1r:a la \le~inli.,,cción del sucll,
 APLICACIONES FMMACEUTICAS DE 1.AS TÉCNICAS MICROBIOLÓGICAS

Tablo 40.2 Reducclonca IQ911rftmlcot requeridas para k>t rocuentoa vl1bl11 • mlcro«gonlsmos utlllzndo1
en los aru\llafa ~ oficecla dt con-1ervante1 de le Fannacope.a Europea (PhEr) {2000)

Microorganismo Cntario 6 horas 24 h(lía$ 48 horas 7 dias 14 dlas 26 dias

T,po de produdO

Bac1erias A 2 3 NR
Parentefales
y orwmológloos Psoudomonas nerugli'aOSa e 1 3 NA
StaphytococcusaurtNJS
Esctiorlchilt col/"
2 NA
Hongos A
Aspe(gi!IUsnlgor e 1 NA
C,,rnJ;,Ja albicans
Sacterias A 2 3 NA
T6¡,icos
B 3 NA
Mongos A 2 NA
e 1 NA
3 NA
Orolt$ Be.e1eri.ns
Hoogos
1 NA
Bacterias 2 3 NR
Preparados -
Sólo en Farmacopea
Britárúca (BP) (1998) Hongos 2 NA
• Sólo en p<eparadooorales,
NR. no ,..:upe,aclón
NA. no unenoo (véase o4 1ox10),

en las áreas de dispensación asépticas de las farmacias
hospital•riM británicas (Murtough y cols., 2000).
Un la scgund-a mitad del Giglo XX se des<:ribieron otrOS
diversos nn:ilisis que se unliznron en Oran Brctañ:s y que
permitían reducir el muestreo y otros problemas a_socin ..
dos a los pn1m.ros :in61h,is de. coeficiente de ftnol; entre
ellos tstaban c1 método de Berry y Bcan, el anáhsa.s
British Standard 3286 paro los compuestos de amonio
cuaternario y et at1álisis de Kelscy-Sykes. Otros países
adoptaron procedimientos cuyo concepto básico era
stmilar, pero que diferIan en los detnlles experimentales;
por ejemple la American Associarionof Oj{J&ial Ana/.)•ñcaJ
Cll,misu ( 11)9()) describió un coniumo de métodos aph-
cnblc• a distintas snuaciones. Rcybronek ( 1999) ha des-
crito QtOS pruebas y otras emptcudus en Reino Unido.
Europa y EE.UU. En la ucuinlidad no hay un procedí-
miento de analisisde los desinfectantesaplicable interna-
cionslmentey que haya recibido une recomendación ofi-
cial, aunque en Europa se introdujo unn medición de
uniformidad con el establecimienro del Comhe Técnico
(CT) 21 ó del Comuc Europeo de Normahwoón en
l 990, que "'") el responsnblc de lo, desinfeccanto y :1n1i ..
5éptJa>S qurrrucos, El primer resultudc del uobajodel CT
216 fue lo Norma Europea es EN 1276 (1997), dcdi-
cadu a la valoración de la actividad bactericida de los
desinfectantessobre lal> bacterias en suspensión acuosa.
En lo acruafidad, el CT 216 cst~ desarrollando oeros pro-
ccdimicnro~ aplicable$ rt situaciones mó.s especificas, por
cJcmplo la do1nf1,."CC16n de: 'lupcrficics súhdns.
En la actualidad se usa una confusa variedad de
métodos para describir y clasificar los procedunientos
QOtllirirns. F.n algunos casos. los análisis se clasificun
según los rnicroorganrsmos erradicados (bactcricides,
íung1cidns, virucidas, ere.), pero la mils frecuente es la
clnsiñcación según el diseño del análisi~. por erernplo
pruebas de suspensión, pruebas de capacidad con medí-
ción de tu magnitud que el desinfccumtepuede soportar
adíe-iones repetidas del microorganismo estudiado,
pruebas de portador en las que el micrnorganismo se
carga o se seca sobre un portador y pruebas de uso,
cuyo obiei ivo consiste en simular lo mcior posible las
condiciones reales de uso.
Aunque la mayori• de los anóh&is de suapensión de
tus dc~i11(c-Lu1nle& Ü11,.o,; c:n c:omún lo udioiór1 dl:- \UHI
concentración definida del nucroorganismo estudiado a
una solución del desinfectante u una temperatura dada,
a Jo que sigue la valornción de la viabilidad en muestras
obtenidas tras Intervalos temporales adecuados, existen
cuatro aspectos de los anilisis de dcsinfectnntes que
merecen unn mención especial:
J. Con10 los desmfectarues se uulizan normutmcnte
cuando existe una cantidad unportantc de
esuciedade orgánica, los análisis actuales intentan
siempre tener en cuenta este aspecto. Por tanto, se
añaden levaduras, alburruna u otros mntcriates en
concentraciones conocidas a la mezcla de
desinfccu.1nte/m1CToorp.ni,mo.

633
 MICROBIOLOGfA FARMACÉUTICA
2. Con independencia del método usado para vak>nr
In actividad anrimicrobiana (véase n11is adelante),
e11 los análisis de los desinfectantes, igual que en
los de In eücacia de 1011 conservantes, existe un
principio fundarncmnl, que es la detención
de lo uctividnd ,·nicrobinria (también llamad1
neutrulizución, inactivneión o cese) en la muc.sua
cuando se rcrira de lo mezcla
1.1c$iníccl:int1.'/microorgonismo. Evtdcntcmcntc, es
Imposible obtener rcsull:adoi. signi1icati\'Oi cuando
no se puede distinr;uJr entre la fr3oción de la
cfirninuclóu microbinna que sucede durante el
tiempo de exposición al desinfectanre y la que se
debe ni arrastre de desinfectante que puede actuar
durante lll incuboci6n que sigue a la exposición.
La verificación de que el método de inactivacién
del dcsinfccrnnte es efectivo y de qoe los productos
químicos neutralizadores utilizados no son tóxicos
por i;¡ mismos para el microorganismo estudiado
es unn parte fundamental del análisis.
3. Lo diferencia fundamental entre los métodos
utilizados en los aoAlisis de desarrollo reciente
(como la BS EN 1276) y muchos de los anreriores
a 1980 es la valoración de la viabilidad. El método
más simple para ello, que era el que se utilizaba
por ejemplo en los análisis Rideal-Walker
y Kelscy-Sykes, consiste en transferir la muestra
desde la mezcla de dcsinfectantezmicroorganismo
a un volumen conocido del medio liquido
ncurralizuruc, incubar y examinar el crecimiento
(midiendo la turbidez). Este procedimiento tiene
el defecto inteinsecc de que el crecimiento en el
medio liquido puede deberse a la presencia de
pocas o muchas células supervivientes. Así pues,
es posible que ~1 desinfecranre mate a una elevada
proporción del in6cu1o en un corto periodo de
tiempo, pero permita vivir a una pequeña f.rncción
de céluhts, posiblemente mutantes, que tienen una
resistencia 111 lpicn. En esre caso, se correrá el riesgo
de rechazar al deslnfeceaure por actividad
insuficiente, aunque. haya provocado uua muerte
inicial de micrcorganlsmos rápida y amplia. Por
ello, en los anlllisis de desmfecranres y de cticaaa
de los conservarucs se ha gencrallzado un d~ño
ll\UY similar, que en ambos casos utdiz.."I mC1odcl8
<le rccuemc pnrú valorar lo supervivencia
dt:I microorgnnismo, aunque en el c:tso de los
dcsinfccrames ~I pcnodo de muestree cS de
11\1111.ll<.>ft u hortl"i y en ~I de la eficacia
J(: los couservnnres, Je 28 Jiai.
l. Cuando se tu iliza ..:1 recuento viable para valorar IJ
supervivencia de loit mtcroergunismo» c::s1udi:adú\,
111 csi ra1cgi.1 Jl\g1cn 1.:.11 la adopción d-t.' cruerios de
rcnduulenro de 108 d1!:,inf~c1a11t.:ii basad<b en ha
reducción exigida del número de m,cruorg:ini.sn,lb
supcrvivieruex, igual que en loit análi!iJS di: 1"'5
conservantes. Esto ha hecho que: ~e popularice el
Unmado principio analiuco 5-5·5, en el qui! se
634
exponen por separado cinco rmcrc,..)tg-nni~1nos al
desinfectante durante 5 minutos y se considera que
el resulrado es sntisn,c::,orio cuondo se observa una.
reducción de logaritmo 5 del número de: viables
(caído de 1 O' del número de células vinblcslml) en
cada caso. Éste es el principio adoptado por lo BS
EN 1276, si bien el número
de cepas bucterinnns recomendado paro los
csrudlos hobitunles es de 4, aunque con tu opción
de suplementar los n1icroori;unis1'1lOS habituales oon
Otro$ m:\.s pertinentes en relaciéu con el uso
previsto del desinfectante c:11 cuestión.
CALIDAD MICROBIOLÓGICA
DE LOS MATERIALES FARMACÉUTICOS
Productos no estériles
Los productos farmacéuticos no estériles difieren de los
estériles en que se permite que (..'OOU:ng;u1 algunos micro-
organismos, pero la Farmacopea Europea (1997) cspeci-
fic.a en su sección 5.1.4 las concentraciones máximas
aceptablesen los distiruos tipos de productos y las espe-
cies de microorganismos que no están pcrmitidus en
absoluco [fabla 40 . .3). La farmacopea estadounidense,
entre otras, u;imbi¿n establece especiñcaciones similares.
La calidad microbiológica exigida en un medica-
mento no puede lograrse aplicando un proceso aruirni-
crobianó (calentamiento, radiación, etc.) en el paso final
de la producción por dos razones: la primera es que las
autoridades que. han de otorgar la licencia no aceptan
un sistema en el que se: utilicen materiales iniciales de:
mala calidad para fabricar les prodccms y que al final
de la producción se intente: tlimpiar1os~ y la segunda,
que algunos productos tul soportarían estos uutamien-
tOS anumícrobianos: asi, el catenramienro de una emul-
sión puede hacer que se disocie o que forme una crema.
Por unto_, el mCtodo 1nás fiable para asegurar que los
n1e<licamcntos f:ibril!:ld1.1'l curnplt.!rl las especificacio1)d
de la farmacopea con.sisee en garancizar que los ,na~ctia-
Jes 1n1ciale3 son de bueno culidad y que los proc,·di-
m1cn,os de íabric;ación se aju~1-an a l:.1J nvr111:.1:¡ c:st:ublt;:·
cid.as en las R1,tc1 anti Gui,luucc /or J;>h,,r,na,.:u,,ra/
l-,(u1114fi1..:,turt:n t.111d DiJrr1'b11t4'N (1991).
En ~Ul'i normi1\ está impHci10 el principio de que la
n1:1gnitud Je la contur11in:,c:ión de un producto orig:1-
na<l3 ~ partir del entorno d1.: f'ubr1c.1c1ón y el 1>crst,nul de
producción ch:bc: i~r so,nctidn o monitorizneionc:s y
conlrul1..-...s ri.:g:ulir1,.1',
Control amblants/
El C(>ncr,>I u1·nhicnc.1I suc:I~ hoccrsc 1ncdit1ntc uno vig1-
lanc1~ n:gular di: los nh,clcs de.: contnn1in~ci1\n 111ic:ro-
baana de la a11n<'tSfero, de lus particulas sólidas y, con
menos frr:cl.u:nc-i~, del perSQr):ll dt: l:lS tire.is de pruduc-
-
 APLICACIONES FARMACÉUTICAS DE LAS TÉCNICAS MICROBIOLÓGICAS

Tabla 40.3 Especificaciones de ta Farmacopea Europea (2000)para la eii1idad microbiológlca de k,5 productos
farmacéuticos•

Calegoría de producto Especificación cuan111atlva "1icroorga.nismos de ausencia obltgada

Preparaoos tópicos
y respira1onos no es1éties
Preparados oraktS
y rectaJcs
Preparados orales que
conlienen ma1erias bru,as
do origen natural on las que • No más de 1o> enterobacterlas
no e, poslblG un IJlltamienlo
an1im.k:roblano prevk,
lntuslones medl-
preparadas con agua
hervida
Otros productoe
medlclnalts
• No más de 102 bacterias y hongos aerobios porgo mi • Pseudomona.s aervgü>O$h
• No más de 101 e,nterobactc,ias y algunas • StaphyfocoCcUS aurous
otras baaetias gramnegattvas poc g o mi
• No ~s de 103 bacteñns aerobias po, g o mi • EscNlrlchlaco/1
• No más de 10' hongos por g o mi
• No más de 10' bacterias aerobias y no más • Salmon'1/la
óe 1 O' h0c1gos por g o mi ·E~coN
• STaphyJococcvs au,eus
y a,gunas otras boetorins gmmnegallvas pot g o mi
• No más de 10' bacterias aerobias
y "°más de 10' hongos por g o mi
• No más de 1 O' E«:horlcMDCOI! po< g o mi
• No más de 1 O' bacterias oor'Oblas
y no mas oe 10" nongos por g o mi . .,..._,.. ...
• &c:l>Brldlla c,¡I¡

de o~gen veg018l • No más de 1 O' tn1erobac1e~os y alg\Jnas

ocres baCterias grnmnegntlvas por g o mi

• E<cluyenlj() los parehet 11anodé<m..,._

clón. El agua uuliZJ1d• pan> lo limpíc•n de los suelos, los
bancos y el equipo (di.tinto del agua que se inecrporu :il
producto) puede considerarse como parle de la vigllan-
c::ia nmbicrunl, aunque aquí no se 1cndr:i en cuento, ya
que lo, proccdimicntOJ pana el recuento de mj,croorg11-
nismos en et agua se describir.In mas adelante.
El control atm0$Ícrico e hace, en la mayorlu de los
CQSOs, mediante placas fi)as que son simplemente pla-
cas de: Petri que conticnco un medio adecuado para el
crecimiento de bacterias, hongos o ambos, por ejem-
plo ogar soja triptona, que se exponen a la atmósfera
durnrue periodos que suelen oscila.r entre l y 4 hurns.
Los microorganismos del aire pueden encontrarse en
forma de células aisladas, por ejemplo las esporas de los
mohos, pero lo más frecuente es que esten unidos a par·
ciculos de polvo, por lo que estos microorganismos
(cuando el medio de culuvo es ;adcC:u!i<IO) ceecernn ror-
mando colonias visibles durante la Incubación, cuando
Jus purriculas de polvo se hayan asentado en lu superfi-
cie del ugar. Con10 es lógico, el recuento de colonias de
las placas dependerá de:
La duración de la e.xpc~ICtÓn.
El grnde de rurl.)ulcncia del aire, que determina
el volumen di! aire que pas.'1 sobre las placas.
É.I nivel intrínseco de contaminacion urmosférsca
(rnicroorgmusmos por litro de aire) que, a su vea,
suele reífeiar el número y actividad del personal, ya
que las escarnas cuumees que se desprenden de los
trabaindores suelen ser la fuente más importante de
contaminantes atmosféricos.
El inconveniente de las placas (ija$ es que no et posible
establecer una relación directa entre el recuento de
colonias )' el volumen de aire. Esca Hn1itaciUn se evíta
con los métodos de muestreo activo, en los que se dirige
o ,e hoc,: imp:lC1U un volnmrn r<utcw::-ido de nire sobre
la supcrfiac del ngar. Es.tos métodos y los equipos dis-
punibles para el muestreo octivo fueron revisados
eecicrnemeate por B:1ird (2000).
1!1 muestreo de la, superficies y equipos se hace en
la rnayoria de tas ocasiones con iorundus o usando pla-
cas de recuento (rambrén conocidas como placas
ROOAC, replicatt orga,1i1,n dttation and coumiug, El
roce de un área conocida de un banco, suelo o equipo
con unu torunda empapada de medio de cultivo c1:1 el
método m:is adecuado para lu.$ superficies irregulares.
Los rntcroorg;.1ni:smos recogidos con la torunda pueden
contarse una vez üh~1s:1tlv), urediunte ugheclón, en
un volumen cunoodo de medio de suspensión, aun-
que no es fácil cuantificar la proporción de microorgn-
nismos torales extraldos de la superficie barrida o la
proporción que se dispcr;a en el disolvente. Esta
segunda limitación se soslaya usando placas de con-
Lac10, que son placas de Petri de discñu especial que se
llenan con cierto exceso de agur fundido que, al asen-
tarse, forma una superficie: convexa que sobresale por
encima de la placa. Cuando Cst.'I se invierte sobre la
'Superficie a estudiar, los mic-roorg3nlsmos pasan direc-
tamente aJ agar.
EJ mucsrreo del personal qu-c interviene en la fabrica-
ción suele hacerse tOm3ndo muestras de J::i ropa, las
mascanllas faciales o, lo que c:s más frecuente, de los

635
 MICROBIOLOGIA FARMACÉUTICA
guantes. La frase usada para describirel proceso por el
que un trabajador gira la superficie de cada dedo
cubierta por el gwtntce sobre un medio sóhdo adecuado
en una forma similar a la que se utiliza para tomar las
hucl las dnccilares es •roques de dedo,. Ln coma de
muestras en los trab'.ajadottS con métodos distintos al
toque de dedo es roro, sobre: tocio fuera de las ireas de
fabricación aséptJcas.
Recuento de microorganismos
en los productos farmacéuticos
La mayoría de los materiales farmacéuticos no elabora-
dos están contaminados por microorganismos. Los
niveles de <:ontaminación suden depender de la proce-
denciu de estos materiak..-s y así, los productos marura-
les, derivados de animales, vegetales o minerales de
n1ina5 como el c:.olin o el talco. sufren una contamina-
ción más fuerte que los m:accriatcs sintéticos cuya carga
microbiana se ha reducido a causa del calor) los pH
extremos o 10$ disolvemes ol'IPnicos usados durante 11u
íabricnción. A menudo, la determinación de la carga
bioló¡¡ic• de <SIOS materiales es fácil y se utilizan paro
ello los recuentos viables descritos en el Capitulo 41, sin
modificaciones. A veces, la naturaleza fisic.a de. lo~ mate-
riales originales hacen que ello sea imposible o muy difi-
cil y asi sucede a menudo con los productos fabricados
terminados como los medicamentos, en los que se plan-
lean problemas de dispersión,sedimemecíén o viscosi-
dad. Por tanto. para reducir los errores es necesario
recurrir a modificaciones de tos procedimientos habi-
tuales de recuento viable. A continuacion se describir:.'in
algunas etc estns modificaciones y las circunstancias que
las hacen necesaeias.
Co11c4'1tra,W11<,J n,uy óa1as dt 111icroo.rga,11"s,1tos t:ti /(U
lOlu,·1'o11~, ucuosas. La fiabilidad del cílculu de la con-
eentmción de cCIWas v1:1.blc1 disminuye mucho cuando
se basa en .:1 recuento de coíoruas que se encuentran en
número muy ,níerior a 10-15 por ptaca de: Pe t ri,
Cuando se utiliz;, un mCtodo de: propagación en super-
ficie, rara \'CZ es posible colocar más de unos 0,5 n1I de
liquido en la superficie del agar que contiene una placa
de Petri convencional, }'3 que este material no empapa
COt'I facilidad. Con el método de: vertido en placa pue-
den utilizarse 1 mi o más. pero llega un momento en el
que el volumen de: le muestra diluye de forma significa-
tiva él agnr y los elementos nutritivos. Por tanto,
cuando se utiliza una ttc:n1C!l de placas convencronat, In
conecntracién nl3.s b:tJG que puede detectarse un difi-
culead •• del orden de 10-50 células/mi. Sa I• conccn-
tracién celular es menor, habr:i que pa.sar una cantidad
conocida de Jíqwdo (10-100 ml o mas) a través de una
membrana de fiJrrJciún con poro~ de un t.unalio sutl-
cientemente pequeño como para que las bacterias que-
den retenidas en ellos. A connnuación, la membrana se
coloca sobre la superhcic de agar de una placa de Pern
con La parte que contiene a los microorgarusrnos hacia
arriba y se incuba sin invertirla. Gracias a la difusión de
636
los nutrientes a través de la membrana, las colonias ere-
cen sobre su superficie de 1:. manera habitual. La inclu ..
sión de una almohadilla empapada de medio entre la
membrana y el agur facilitn In difusión. Es imporranre
asegurarse que toda In membrana cst3 en contacte con
111 nlmohadilla o el agar ya que, de lo contrario, lat
zonas sobreelevadas se secarían y en eílas no ereeenan
colonias.
Sóíidos 1'u1v/ul,/,::,, Les ~óliJv:) insvlul;,lc:) deben ~U)·
penderse en un medio que permita una dispersión uni-
formey una humidificación adecuada del material sus-
pcnd ido. A menudo se utilizan un medio liquido
nutritivo, agua. peptonada o una solución salina tampo-
nada, a los que se incorpora un agente tensloacdvo en
concentración baja para facilitar la humidificación
(p. ei., poliscrbato 80 [0,01 % a 0,05%)). u• suspensión
en agua destilada conlleva el riesgo de producir una
alteración osmótica de las células sensible, y reducir el
recuento, por lo que conviene evitarla. Un-11 vez obtenida
la suspensión, existen dos opciones que dependen de 111
f)nturolcza y lu concencracléu del marerial suspendido.
La primera consiste en extraer una mucsll'3 de la sus-
pensión mezelnda, diluirla si C5 necesario y sembrarla en
un medio adecuado usando un método de vertido o
propagación en placa. Si la conceruración del material
suspendido es baia, quizá se vean con claridad las colo-
nías ea desarrollo, pero las concentraciones elevadas
pueden enmascarar las colonias y hacer imposible el
recuento. La alcernativa consiste en desalojar a las célu-
las microbianas del sólido ni que están fijadas, dejando
que éste sedimente y después tornar una muestra del
sobrcnadanrc. Los métodos de exrrncción censrsten en
uno. agitación manual enérgica o el uso de un agilador
rnecánieo o de un instrumente deeñadc con C$1C fin,
por ejemplo el upnrnto de Colworth, en el que la suspcn·
si611 ncuosa se introduce en una bolsa c.slCril 54:IJada que
se so1nclc a ugitacién repetida por medio de pala, red·
procus. El uso de uhrasonídos pnra desalojar a las cc:lul:,,
puede dañarlas o lisarlas.
Cuand<>se conside111 que el material suspendido no
posee ~1cLividad antitnicrobiana, es probable que el
mC,odo más tiable y fácil sea la s1e1nbra en lrt placu de la
osuspensión l()t!ll•. l.s e:;t.r.1tegia :..tl1ernativa de obtener
la~ muc.stra:i del sobrcnndantc implica que se admite:
que todas In!. células se han separado del $Ólido, pc:ro
este aspecto debe con1irm:lrk con csludios de control
(vnlidución) en los que se dcscq\1<: ortifici:ilmen1e sobre
1nucsrras estériles del ma1er1al una con,idod conocida
de n'licroorgnnísn\o~ sirnilorc!i. El scgund,l mc1,Kto 1:.m·
bi\!n s~ bnso en una scdin,cn~nción del s\llido suficicnt~·
111cnLe l'iapid:, C()1no paro que la.5 bnctcri:i~ ~t:kp:iren y
pcrn1anczcan en lo solucl61\ ocuosa super-ior. Si el
t;unatlo ele la~ p:lr1ícul.:as dc t(1<.h1 o parce de l:a muestra
es similar ad u~ l3s bncti:rias, las leva.duras o los mohos,
es decir, alrededor de L-5 Jtm, no será. fác:11 lograr- la
separación.
Aceir~s )• po,nadas hulrófi>be1s. Estos ma.reri:iles no sue-
len sufrir una fuel'te contnn1in:ición debido a. :)-U narura-
 APLICACIONES FARMACÉUTICAS OE LAS TÉCNICAS MICAOBIOLOGICAS
leza anhidra, ya que los microorganismos no se multi-
plican sin agua, Pcr tanro, los microorganismos que
puedan contener los productos grasos suelen proceder
de In contaminación ntmosférica, del equipe utilizado
para su fabricación y de los envases de almncenamiento.
Poro hacer recuentos viables de una mucsua de aceite
h:.y que obtener UJ'll'I emulsión o solución, sin ayuda de
un calor excesivo ni de ningún agente que pueda matar
o los células.
Las emulsiones de aceite en aguo pueden hacerse
usando un agente tcnsioaetivo adecuado; en general, la
uctividnd antlmicrobiana de 10$ emuísificadores no ióni-
cos es escasa. La proporción de agente tensioacrivo M:
determina de forma experimental, haciendo ademas
análisis de validación para confirmar que el agente ten-
sioactivo no es, por sí mismo, téxico para las especies
que habimalmente contaminan la muestro en cuestión;
Millor (2000) describió el uso de hasta 5 g de polisor-
balo 80 añadido o una muestra de l O¡:. Si es necesario,
esca emulsión puede diluirse: en agua o una disolución
de sales rarnponndas y partes alícuotas de ello se colocan
en un medio de agar de la forma habitual. También es
posible disolver el aceite en un disolvente estéril no
tóxico y hacerlo posar por un filtro de membmna. Por
ejernplo, los procedimientos annlitiCO$ de la.s farmaco-
peas recomiendan el isupropil miristato tomo disol-
vente de mnterialea anhidros, aunque este producto
puede matar una fracción significativa de células de
algunas especies sensibles, incluso aunque la exposición
sea de sólo unos pocos minutos.
Cremasy kxíona, La emulsiones de aceite en agua no
suelen plantear problemas, yn qui: son miscibles en :agu:J.
y, por tanto, fáciles de diluir. Sin embargo, las cremas de
aguo en aceite no son miscibles y nC't son susceptibles de
siembra directa, porque lns bacterias pueden quedar
atrupadas en lns gotit~as de agua suspendidas en uno
capa de nceue sobre la superficie del agar. Estos bacre-
rins tienen pocas probnbilido.des de formar colonias por·
que ta difusión de los elementos nutritlV()S n través del
ucehe puede no ser suflciente, En tstos casoe, lo mejor
es diluir ta crema y díspcrst1rla en un medro acuoso y fil-
trnrlo por una membrana o convertirla en un preparado
de aceite en agua y proceder al recuento mediante los
merodee de siembra natntuníes.
Es probable que el mejor proccdimie.nto consista en
diluir }' emulsionar l:1 crema en un medio líquido que
contenga Lubrol \V, polisorbaro 80 o Tri ton X 100_.
aunque puede bastar con añadir alrededor de O, l g de
In muestra de ln emulsión de ngua en aceue a 25 g
tle rsopropll miristaro y proceder a su filtrndo en mem-
brana,
Detección de microorganismos
peligrosos específicos
Además de establecer hnutes para la concenrracion
máximn aceptable de microorganismos en distintos
marerialcs, las farmacopeas suelen especificar aquellos
micreerganismosque no deben existir en absoluto. En
la práctica, esto significa que los métodos de detección
descritos en bs r,rmacopeas deben aplicarse l'.l un peso
conocido de materia! (en general, 1-50 11) y que lo
muestra cumplirá b espccificac:i6n si en los placas de
culti\"O no nparccc,n microor¡anismos que se adaptan a
lo., descnpcioees de los textos de n:ícrcncio sobre los
gérmenes excluidos. Los ~iodos típicos de las fanna-
copeaJ eensisten en fJscs prelu1ÜJ.1..rn.'"\ cu ha) que ~ url-
lizan medios de culti .."O líquidos selectivos diseñados
para aumentar ta concemraeién del microorganismoen
cuestión (microorganismo -diana•) 3 fin de facilitar su
detección. También aislen anahsis bioquimic:os suple-
mentarios que se utilizan para confirmar la idcntidid
de cualquier microorganismo aislado que renga el as-
pecto tlpico de los microorganismos diana.
Tanto en la PhEr (2000) como en la USP (2000) se
describen an:ilisis para la detección de Sraphy/(X(IUU!
aum,1:, Ps~udo,nonasa~rugi,toJa,Esclt<ridti.a coli y salmo·
nelas; además, la PhEr recoge un análisis para ctosrn-
dios, aunque rara VC'Z se aplici a mnce.rial~ distin1os de
los minerales cx1raidos de minas, por ejemplo talee y
bentoalta, El objetivo de e,1os análisis son los cuatro
microorgan1smos comunes a las dos farmacopeas 2
causa de su pot~ncial para pn:,\'QC3r infecercnes, aun·
que tambiCn pueden ser conraminames comunes de los
productos objeto de los anállStS, o su presencia puede
indicar la calidad del material original o del preparado
terminado. Por ejemplo, E. wli C$ un residente natural
del intestino de los mamíferos, por lo que su presencia
en materiales como la gelatina (procedente de los
meraderos) indir.:.ña t1n:i calidad inaceptable. La
fuente más probable de Staphylococe.usour~us en un
medicamento manufacturado es el personal de produc-
ción, por to que la eonñrmscién de este origen seria
una indicación de t:11 necesidad de mejorar lns normas
de fabricación. En general, 1os an31isis 5C aphcan 1 105
materiales formact"uticos no eloborados de origen
,natumt•, por ejemplo c:arbohidrntos, dcnvados cclularn,
gomas y productos ..-egetalcs. Ademós, es neeesarie que
los productos tópicos estén libres tanto de l>ttuddotanas
aeruginota como de Stapl,J·lococcus 01,r,us. En la Ta-
bla 40.4 $C resumen los esquemas analíticos de la PhEr
(2000) para tu~ cuuuo u,i ... ruo,g.._nismos de intcrC:l
princ:ipales. Estos esquemas se describen con mayor
demlJe en otro ceno, acomp~iil'.ldos de imigcncs fot~
gráficas del aspecto ti.pico de los microorganismos en
cuestión (Hodgcs, 2000).
Análisis microbiológicos de las vitaminas
delgrupo8
Los :1niil1sis microbiológicos de los vi1amin11s del
grupo B se llevan n cabo con 1cc:n1cas similares a los
on6hsis de turbidime:1r111; de los an1ib1ó11cos (v\!as.:
ante$). A cstt lin, 5t utilil..t un ml!dio de cult,,.·o adc ..
cuado para el microorganismo cstudtado, sal ..·o por el
he.cho de que se omite la \•ttamina en cue:sción. 1..3
637
 MICROBIOLOGÍA FARMACÉUTICA

Tabta 40.4 P'focedimienlos 1ecomendadcs por la PhEr (2000) en los análisie de los: mlc:roorganis:mos espec:ifi-cados

Microorganismo

Medio E«hlHict'lllloo/1 SalmoMlt•• Pseodomoot1$ aeruplll0$6 SUl{JflylOcocctJ$ • .,,..,.

liquido Galdo do Tetratiolato biijS Caldo digerido Caldo <lger\clo

ennquec,oo MIICCOf'Qy caioo veroe ae case1na so1a ot CABtlM 9ot,a
l>Nlanle (caldO soja lript0<10) (caldo SOi• triplona)
Aspee.to
Medios de agar Agardo Agar desoxl(:Olato Colonias amarillas Creclmi&nto en agar AgardoBaítd-Patker
(prueba MacCoolcey c:muo con centrogris cetrimida (colonias negras con
p1ioopal) (asped<):"'*>rias o negro un es.trec:hO halo
soní0$ada$COO Aga, xilosali~na opaco y por fuera
prec:ipitaoión desodcotalO Colonias áreas 9Claraclas)

-
do bilis por (XLD)y sonrosadas de
producció,, de centro negro
liado)

..
Agar ve,de Colonias
80f lfQSail.l~Uf
Rosullaoo(s) P•Odl!Cdón do Aeacc:ionet Ptoclpltado 1>111'º Ausencla de creclmt8'110 Pruebas de coagilfeae
de las pruebas -a«'C carac:ttñsUcas do sulfuro de hlerto a 41 ·43 ºC o
54}CU(ldanas de Salmon8Na Foncso (blljo do$0Xlrrib0nuc:teasa
que conlirman on agar triplo. la suporf.cie) positivas
la ptes.enda del azúcaJ. hierro y amarillo (écido)
microorganismo ccroseSludlos con pendiente
en cuestión bioquimicos (superf,cie)
o serológicos sonrosada
(alcalina)

magnitud del crecimiento bacteriano en el medio es Productos estériles

directamente propcrcronel ai la cant1do.d de patrón de
rcfcrt:1\Cio o de vitomin:a en estudio añadido. Ei, impor-
tante seleeeicner un microorganis,no que lcnga una
necesitad absoluta. de lai sustancia problema y que no
pueda obtenerla mediante el metabolismo de otros
componentes del medio; en consecuencia, su elen urili-
zarse especies de: Lactol>ac,1/us. Debe evitarse: que: haya
-arrastre- de vitamina en el medio de cultivo, pues ello
producirla cierto crecimienro, incluso sin adición del
producto investigado. El crecimiento puede medirse
con rnétodos cu1bidúuétc~ o comprobando le pro-
ducción de ácido a partir de los azucares,
Igual que la Hl'LC se ha conwrtide en el método
favorito para lo~ an:lli::.is de los anubióricos, también es
el método de elección p-:1r.1 el :analisis de las vitarninns
del grupo B. No obstante, rodo-,a se si¡¡ucn utilizando
lo:, método) turbidirnétr,co,, por esemptc cuando sur·
gen problemas insolubles sobre la resolución de los
muchos picos que pueden aparecer en una cromare-
grnfiu de HPLC efectuada con un producto rnuluvita-
mlnico (que puede contener hasta 10 o más mgredien-
tes actives mñs los excipientes, todos los cuales pueden
producir interferencias en el análisis). En Hewin )'
Vinccnt ( 1989) pueden eucomrerse más detalles sobre
los an3Ji:,is Je las vitaminas,
Por dcñnición, los productos cstt!ril\!• no deben come-
ncr n'1ieroor1:ionismos y es importante saber que se trata
de un rt:quisico absoluto. Por tonto, la presencia de una
sola célula microbiana superviviente basta para hacer
que el producto no seo estéril; no existe utl nivel de
superviviemes que sen tun pequeño como p.an. ser con·
siderado despreciable y, por tanto, aceptable.
El componente más importante de la garantía de cati-
dad microbiológica aplicada tradicicnalmenre a los pro--
duetos esrérñes t.:s, claro cst:i, el análisis de: esterilidad
propiamente dicho. En esencia, es muy sencillo: se
añade una muestra del material a analíznr a un medio
de cultivo, se incuba y se comprueba In existencia de
signos de crccirnicneo. Si existe crecimiento. se supon·
dró que la contnminnción procede de la muestra que,
por moto, no pasarú 111 prueba. Sin embargo, la.s hn'IU.A·
cienes di! esre enfoque tan simpli.su1 se fueron haciendo
cada vez m:í11 evidentes u Jo largo de lu segunda mitad
del siglo X.X, lo que llevó a una creciente concencta de
que ciertos productos contamlnados podrían pasar el
análisis y que otros, estériles, podían no p~ttrlo (debido
a la coruaminación introducida durante el propio pro-
ceso analirico). Por todo ello, resulta lmpostbte confiar
sólo en este análisis cerno garantia de esterilidad y en la

638
 APLICACIONES FARMAC~UTICAS DE LAS TÉCNICAS MICFl0810LÓOICAS
actualidad esta garantía se obtiene mediante un segui-
miento estricto de normas de alta calidad a Jo largo de
todo el proceso de fabricación. Ello significa:
l. Adopción de las especificaciones más altas posíbles
de: calidad m1crobioló1jc:, de los materiales' no
procesados. La nzón es que los procesos de
eslerilizaaóo suelen ser tanto más eficaces cuanto
menores son las eoncenuuetones ue los:
microorganismos a matar o a eliminar (biocarga).
Los procedimientos utilizados para determinar la
biocarga se describen en el Capítulo 39 y en
secciones anteriores de este capitulo.
2. ,\plicación rigurosa de los procedimientos de
control ambienual (descritos anees) a lo lurgo de la
fabrieacién, con limites más estrictos pura las
eantidades aceptables de microorganismos que los
aplicados durante lo fabricación de productos no
estériles.
3. Procedimientos de validación completos cuando se
diseñen los procesos de esterilización, junto con un
control regular durante todas las fases del proceso
de fnbric:ación del producto. La validación inicial
pretende demostrar que se han logrado unas
condiciones de ~ttra1Lz.oci6n adecuadas durante la
carga y comprenden an1p1ios onñlisis con
termcacopladores,dosímetros de radiación e
indicadores biológicos (véase más adelante).
Las· farmacopeas )~ las autoridades reguladoras exigen
que el nivel de gara.nda de esterilidad paro los productos
esterilizados 3C~b.ldos~e.a ele t 0-11 o superior. Esto signi-
Cica que la probabilidad de que un producto sclcccio-
nodo al azar a partir de un kne no sen estéril debe ser
infc.rior a l en 1 rndlón. En el caso de :ill(unos produc-
tos esterilizados en su terminación, el nivel de gararuia
de esterilidad (NGE) puede demostrarse sencillamente
en relación con los datos obtenidos de Ias biocargas, el
control ambiental y la vigilancia de los procedimientos
de esterilización durante la fabricación. Ea estos casos
no es necesario proceder a análisis de esterilidad, por Jo
que se omite; para describir l:i. aprobación de los prepa-
rados con destino al mercado o el uso en csins circuns-
,,u11,.;u:s K uUliai c:l temunc ,liberación pamrnérrtca».
Control de la esterilización
El control de la esterilización puede hacerse con méto-
dos físicos, químicos o biológicos. El paradigma de los
métodos físicos es el rermoacoplamiento, que S<! efectúa
de manera sistc.m:itic;:i en disuntas localizaciones en el
mrericr de una c:lr¡:t de: autoclave. U.lS indicadores qui-
111icO) nctúnn medisnte el cambio de color tras una
exposición I un procese de csteriliznción por culor. Los
indicadores biológicos consisten en preparaciones de
esporas de. especies de BaciJJ,is que muestran el mayor
grado de resistencia al agente csterilizarue en cuestión.
Et fundamento básico de s.u uso es que si estas esporas
se exponen al proceso de csterüieación y no sobreviven,
podrá admitirse que todos los demás microorganismos
habiruales también han perecido y que el proceso es
seguro. Para controlar los procesos de esterilización con
autoclave, peróxido de hidrógeno gaseoso o ácido pera-
céuco se utilizan esporas de Bacillus sreorothtrmopJtü,.u,
mientras que en los métodos de calor seco, óxido de eti-
lcno y formsldehido en chorro a buja tcmpcrotur:a se
utili;,JJ lJw.illw 1ubcili'svar, ut'g<r y en lo:. proccaoa de cate-
rilización con radiación, Bacülus prunilus.
Estos indicadores biológicos se emplean de manen
regular para validar un proceso de esteeilización que se
está desarrollando para un nuevo producto o cuando
se prueba un nuevo autoclave, pero son menos frecuen-
res en la vigilancia habitual durante In fabeicución de los
productos. Las esporas tienen lo ventajn de que son íóci-
les de producir, purificar y desecar sobre: un porrodor
inerte, que a menudo es una tira o disco de papel absor-
bente o un soporte de plástico o metal. La resistencia de
las esporas a los agentesesterilizantes debe: ser controlada
ron cuidado, por lo que son esenciales unos procesos
rigurosos de normalización de la producción seguidos
del cumplimiento de las condiciones de conservación
correctas y de las fechas de caducidad.
Análisisde esterilidad
Baste aqui con repetir que el análísis es en realidad el de
ausencia de conraminación grosera por microorganis-
mos fáciles de cultivar y que no permite proporcionar
una garantía de esterilidad a todas las muestras que lo
pasan.
Los detalles experimentales de estos proceses se des-
eribcn en I• Phllr (2000), por lo que en esta seccién
sólo se lt3tanin l:is csracrcristicas principales del an;il;...
si~, con ccessderaciones mós detalladas sobre los aspee·
tos prácticos más unportantes o problemáticos.
Como es obvio, es importante que los materiales en
los que se va a analizar la esterilidad no sufran conta.mi-
nociones procedentes de los operadores o del ambiente
durante la reali:zación del análisis. Por ello, estas prue-
bas deben llevarse a cabo en laboratorios adecuados y
por personal competente: y experto. Las consecuencias
de rc¡1.,1.rar un ~ulrado Inccrrecrc eelncloncde con la
esterilidad pueden ser 111uy graves, Si un materint que:
tn. rtalm.:111.: estéril no pasa el control, tendrá que ser
reesrershzado o, lo que es más probable, desechado, con
lns consiguientes implicaciones de costes. Por otra
parte, si un lote contaminado pasa el análisis de esterili-
dad y llega a ser usado, constituirá, obviamente, un
importante peligro para la salud. Por estas razones, los
procedirmentos de anátisis l1C In esterilidad han mejo-
rado mucho en los últimos eños y las acroridndes snni-
t~na.s contemplan muy seriamente tos posibles fallos Si
un producto no pat..11 el comrct, sigt1ificu l'.lUf! cst:aba ri:"1·
,n.:ntt coot:am1nado, en cuyo e-oso los procedimientos de
f3bricaCl()n son claramente in~ldecuados o que el pro,,
dueto cm rt:almt:nte estéril y que lo que ha ÍáU.ado es el
639
 MICROBIOLOGIA FARMACéUTICA
procedimlcntc analluco. En todo caso, no es posible
tomnr a In ligera un íracaso.
l..():J anáñsis de c,u~rilidad pueden llevarse a cabo en
:!,;Olas li1npi11.s o en cabinos de flujo laminar que- propor-
cíonan unn otnló!ifcra de ¡ndo A según 1:a definición de:
las Rules nnd Guidonc« fer Phar111ace111kal ,wa,,ufac,u,'IJ,.5
ond Disrri~""'" ( 1997). Sin embargo, cada vez e, más
frecuente hacer estos análisis en con cámara aislnnte
que separa fi~i.;Q.mcntc al operador de lo:s m;ncriale-s a
analizar y reduce la incidc:nciu de resultados positivos
falsos debidos a oonuimin.aciones c:xmñas introducidas
duranre lo rcatizución del propio o.na.lisis. Estas cámaras
son similares a una caja de guantt:) y consisten en uno
cabina (sostenida por unas patas o un armazón) de
amplitud suficiente pura que et operador, que ciHá
cubierto por un capuchón traospeeente de plástico flexi-
ble moldeodo que forma 12 base de la cabina, trnbaie en
ello sentado o de pie.
Los an!-llisii de esterilidad pueden hacerse de dos for-
mas. SI método de inoculación dir<:c:c:a implico ln extrac-
ción de una muestra del producto a analizar ',' su paso
por dlstiruos medios de cultivo en los que es previsible
crezcan los posibles microorganismos contaminanrcs.
Tras In incubación, se examina el medio para compro ..
bar la presencio de crecimiento y, en el caso de que asl
sea, se considera que el preducro puede no ser estéril.
N<.) es seguro que el producto cuC conraminndo porque
el rnicroorganismo que crece puede proceder del opera-
dor o encontrarse ya presente en el medio en el que Se
sembró ta muestra, es decir, que el medio utilizado para
el auálisis no fuera realmente estéril. Por tanto, ~1 hacer
un análisis de esterilidad es necesario incluir controles
que indiquen la probabilidad de que: b contaminación
proceda de estas fuentes. El tamaño )' el número de
muestras a estudiar se describen en la PhEr (2000).
Una vez más, es necesano U1acÓ\."3.t cualquier sustan-
cia antimicrobiana que pueda contener la mues Ir!! y que
puede conststir en el propio f.inn3c;o activo, por ejemplo
un antibiótico, o en el conservante de un colirio o de
una inyección mulúdosis. Para neutralizar las sustancias
antimicrobianas pueden aúadirse al medio liquido acti-
vadores adecuados, pero a \.'CCC:S no se dispone de ellos,
sobre Lodo en el caso de los antibióticos, con excepción
de las /3-lactamas..u que: hidroliza1, tas pc:oicilio:1.:, y
cefalospor inas. Este problema puede solucionarse
usando una técnica de filtración con membrana,
método que sólo puede aplicarse 31.a soluciones acuosas
u oleosas que atraviesan una membrana de poros lo bas-
tarue pequeños como para retener a las bacterias, L1.
membrana y las bacterias en ella retenida se lavan con
una solución salina isotónica que debe! eliminar todos
los vestigios de: sustancias antimicrebinüas y después
cultivarse en el medio de cuhivo liquido adecuado. Sin
duda, este método es preferible a la inoculación directa,
pues permirc neutralizar con mayor eficacia las sustan-
cms anurmcrobtcnas.
Los sólidos pueden disclverse en u.n disotveme ude-
cuado, casi siempre se utiliza agu.:a, y:a que l:1 mayoria de
640
los demás disolventes habituales ticncr1 actividad anri-
microbiana. Si no se dasponc de un disolvente ade-
cunde, lo única alccmativi ser:i utilizar un método de
dilución en medio liquido. Si no existe un inactivador
especiflce de las sust.ancias ancimicrobionos q\1C puedo
contener el sólido, 11 unica posibilidad factible se~ su
dilución hasta que la coneenrrncién de dicha sustancio
sea ineficaz, usando un gron volumen de medio.
Los ccnucles Je~ ~ná.l~i~Je '-'SCc1iliJad scu cspe-
cialmente Importantes, ya que un control inccmpleto
puede dar lugar I resulrsdos erróneos. Si no se neutra-
liza por completo un conservante, los conrnminnrues de
un lote podrán pasar medveendcs y, más tarde, provocar
infecciones cuando el producto se lntroduzce en el
organismo.
U! PhEr (2000) recomienda establecer cuatro con-
troles. El llamado anáhsi.s de promocién del crccimíeruo
conslste, simplcmeme, en añadir un inóculo pequeño
( 10-100 células o esporas por envase) de un microorgn-
nisme adecuado en el medio utilizado para el análisis
para demostrar que éste puede sostener el crccimieruo
de los contaminantes habirua.les para los que está dise-
ñado. Las tres bacter+as aerobías ucilizadas son
5'ruphJ•l()coc.c.us aureus, Bacil/us sub,ilis y Pseudo,uonat
<u:rugin()sa,la bacteria anaerobia es Cíourídínmtporoge-
nes y los hongos, Ca,:dula a/ME.a,u y Ajpe11f11lus niger. No
se incluyen 1nia:oorpnismos que necesiten nutrientes
especiales, como sangre, leche o suero; por tanto, ade-
más de las omisiones m:is obvias como los virus, estos
rnicrooeganismos no se detectan en los anúhs¡s de este-
rilidad stsremáucos, pues lis condiciones de cultivo no
son las: adecuadas. Por 01r.a p:arrr., ~ impo!<:iblr diseñar
un medio u1,ivel"S31) pero s~ considera muy probable
que los pr()Cedimientos de esterilización capaces de des·
truir a lti,s bacterias formadoras de esporas y a ocros
contanlina.nres habituales cambtal err.ldiquen a ocros pnt6-
ge:nos más dt!lica.dos, como tos estrc:ptococos y las espe-
cies d1;; Ha.e11wphibu1 que serian detectados con 1nayor
fiabilidad en medios con sangre. Sin e111bargo) este:
argumenco no abarca la posibilidad de que e-seos pató-
genos penetren en el producto, quiz!l pOr un defecto de
seJlado o d.c enva-sado, una \'C'Z que el proceso de es[e.ri-
liz.acjón se baya Ue,rado a cabo, por lo qth! no son derec-
J.1j tado~ en el snñlisi,) de C$t<;.í1li:z.1tló11.
E.1 segundo control. (análisis de validaci!Jn) ciene par
objeto demostrar que codos los conservanre-s y sust:in-
cias antimicrobianas han sido n.eutnllizado~ eficaz-
mente. Para eno se rcquicn: la ;,1dic:ión, como antes, de
n1icroorganismos a los eID-asesde los distintos lnedios,
pero además también hay qut añadir muesrras del
material a analiZ:lr para que 1:-t eoncc:ntr:ación se;.1 Jo.
111isma que e-n el aoalisis propiamente dicho. Para que
un análisis de esterilidad sea ,·3lido en su conjunto,
todos los tnvases: de estos con1roles deben deml,~tmr el
crecintienro dcl miovorgnni.$mo.
Ta1nbién hay que incubar va.ti.os cubos de los dive-rsos
Jttedios en e-1 1nomen10 c!"ll c:I que son recibidos por el
uperaJor. Si los rubos no se b.aa abierto pero n1uest1'::ln
 APLICACIONES FARMACÉUTICAS DE LAS ffCNICAS MICR0310LÓOJCAS
signos de crecimiento tres la incubación, estará claro
que la contaminación procede del propio medio. Esto es
muy rarc, pero teniendo en cuenta el pequeño aumento
de costes y de crabajo que supone, merece h• pena
incluir este tipo de control.
En el programa de vigil3ncia regular de los labeecto-
ríos donde se hace: el :análisis puede incluirse un control
para comprobar lo probabilidad de que lo contamino·
d6n del m1:ilisis proceda de ese lugar. UI f'hEr :.wuo
recomienda el uso de ,preparados conocidos como esté ...
rilese, que pueden utilizarse para comprobar si el estado
del laboratorio y la técnica del operador son correctos.
Estos productos, idénticos a los de la muestra a analizar,
se manipulan igual que )35 muestras. Si, eras la incuba-
ción, se observan signos de crecimiento microbiano en
los medios que cont-ienen estos eescérñes conocidos-,
la conclusión será que Jo. contaminación se produce
durante el propio proceso anatluce,
Algunos productos plantean dificulrades especiales
en los análisis de esterilidad debido a su tan•u1?t.o o forma
como, por ejemplo, los apósitos quírúrgicos y los dispo-
sitivos médicos. Lo mejor forma de superar estos pro-
blemas consiste en analizar l:J muearra completa en
lugar de intenrar extraer una porción de; etla. Por ejem-
plo, las grandes bolsas de plásuco transparente que se
esterilizan con radiación y que pueden utilizarse para
cubrir todo el aparato médico o un rollo o paquete com-
pleto de apósitos pueden introducirse por complete en
el medio de cultivo. Este método sólo es válido cuando el
medio de cultivo abarco o la totalidad de la muestra ya
que, de lo contrario. exisre la posibilidad de que las
esporas de b~cccrias neeobiús atrapadas en ella no c"'°'a-
can porque no disponen dél oxígeno suflciente. Este
mctodo nene lo vc:ncaJa de que supone una 1Ccn1ca má.s
riguroso, debido a la arun contidad de muestra uuhzada,
En cuanto u los gpósito~, c:1mb1én permite: reducir el
nesgo de conurminación introducida por el operador en
comparación con el método ahcrnativc, que requeriría
la extracción de muestras representativas de di.$c1ncas
zonas del rollo o paquete,
El último aspecto del análists que merece un comen-
tario es la interpretación de los resulrndes, Si existen
indicios de que alguno de las muestras ana1Í%1.1das está:
contarmnada, el lote complete no p3S.flr:i el análisis. Sin
embargo, s1 existen pruebas convincentes de que el ttná.-
lisis eesuuó mvátidc porque el laboratorio. el procedi-
miento t) lo'\ medios de cultivos no eran adecuados, se
permíte una solo repetición dc:l :1n:ili)is, lo que contrasta
con los protocolos previos de IM (arm3cOpéOS que, en
detcrrnmndos casos, pcrmhiun dos repeticiones,
Analisis de endotoxinas y p,rógenos
Se trata de un aspecto di! la contaminación microbiana
de los rnedicamenros que normalmerue no se considera ·
como pnrte de In mícrobiologia, pero que se estudiara
uqui porque los pirógenos son (~l:,i siempre productos del
crecimíeruo microbiano. Un pirógeno es u.na sustancia
que produce una elevación de la temperarura (pirexia)
cuando se inyecta a un peeíenre, Los lipopolisacáridos
que forman parte de la pared celular de las bacterias
gnmnegativas se llaman cndo1oxinas y son los pirógen01i
m.3s frecuenees (si bien cualquier 011'8 susmncia que pro-
duzca un oumcn10 de la 1empcrarun eorporst puede da·
silic:arse en este mismo grupo). Las c.:lulu bae1crianu
pueden ser pirógenas incluso después de mucNJ y íra&·
men1.2d.U, por lo que uma sulu1..iúu u w• 1uúlc1 ia1 que paQ
el análisis de esterilidad no necesanamcntc pasad tam-
bién el de pirógcnos. La consccucncaa es que cuanto más
contaminada con bacterias esté una inyección acuosa
durante $U fabricación,lll2)'0r sera la probabilidad de que
contengo pirógenos al final del proceso.
Para detectar los pirógenos se utili2aJ1 dos procedi-
mientos principales. El método tradicional requiere la
administración de una muestra a conejos de jaboeatcric
cuya remperatura corporal se controla durante un pe-
r1odo posterior. El otro procedimiento, que es con
mucho mis utilizado, consiste en usar el análisis
Lm11Jus Am0<b«y11 l,ysatt Tm (LAL), en el que las
mucstra.s que contienen pirógcnos inducen lo fornla·
ci<io de un gel en el producto de la lisrs de 1o$ amcboci·
ros del oangrejo herr.idun ¡ignnie Ltmulus pclypMmus.
La descripción detallada del análisis de endotox.inas
escapa al ámbito de este capitulo pero puede revisarse
en Weary (1996), donde se describen tanto el L'\L
como la prueba con conejos.
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 MICROBIOLOGÍA FARMACÉUTICA
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41
La acción de los agentes físicos y químicos
sobre los microorganismos

Geoff Hanlon y Norman Hodges

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

Cinética do la inacllvaclón celular 644 Gases 652

Valor O o Uempo do reducción decimal 644 Óxido de etileno 652
Valores Z, 645 Factores que Influyen en la actividad
Gráíioos de supei'vivencia altemalivos 645 del óxido de ebleno 652
Formaldehído 653
Efectos antlmlcrobianos del calor húmedo ~ctooa 653
y seco 646 Oxido de prop,leno ij~~
Resistencia de los microorganismos Bromuro de meblo 653
al calor húmedo y seco 646 Plasmas gaseosos 653
Factores que influyen sobre la resisteooia
al caior y sus mediciones 648 Efectos antlmicrobianos de los agentes
Diferencias entre especies y cepas 648 químicos 654
Forma celular 648 Factores prlncip,a]es que influyen sobre
Condiciones del cullivo 648 la actividad 654
pH y composición del disolvente 649 Gama de agentes quimicos 654
Recuperación de tas céluías tratadas Fenólicos 655
con caior 649 Alcoholes, ak1ehidos, ácidos y ésreres &56
Compuestos de amonio cuaternario 656
Radiaciones Ionizantes 649 Biguanidas y amidinas 657
Radiación Ua µurlii.:ulas 649 Los halógen03 y eue compucotoe 6S7
Radiación olectromagr>étlca 650 Metales 657 ,
Unidades de radiactividad 650 Las acridinas 657
Ef&etos de las radiaciones ionizantes
sobre las sustaocias 650 Referencias 658
Factores que influyen en la resistencia
de los mlcrool'ganlsmosa la radiaciót'I 65 t Bibliografía 658

Radiación ultravioleta 651

Factores que lnlluyen en la reslstencla
a lo luz UV 652

El temu de ~81\! C3J)irulo es nnponurue poro lo,. cicntifi·
cos for,no.c~uticoi porque son los responsables de:
1. Lu producción de rncdrcamenros CU)'a función
primordia! es lo destrucción de uucreerganlsmos,
por ejemplo unrisepticos liquido:, o formalaciones
de untibl6ticos.
2. La producción de medicamencos esrérsles sm
microorganismos vivos, por ejemple ínyecciones
y cotlrlos.
3 Lo pnxlucción de una a1nplin gsmn de
medicameruos que deben cs1:ir protegidos
eficazrncrue contra In contnminución rnicrobuano.
Por tanto, él principal interés l'ur1llOCéuLioo en relación
con los mrcroorganismos es el de cttmmarlcs o, al
menos, evitar su crecimiento. Pnru ello e:, necesario
conocer los proceso, ñsteos, por clcmptc ~I color y la
radiación, que se ucihznn pura destruirlos y los mús
diversos aspectos de los nnumicrobiauos quínucos.

643
 MICROBIOLOGÍA FARMACÉUTICA

Este conocimiento fundamental debe incluir, en con· 2

secuencia, el de la cinética de la inactivacíén celular, el
del cálculo de los parámetros con los que se miden la
destrucción o la inhibición del crecimiento de los
microbios y el de los factores que influyen sobre: la efi-
cacia de los procesos ñsicos y químicos utilizados. Estos
aspectos, junto con un resumen de los principales gru-
pos de agentes químicos anrimicrobianos, serán el
obieto de este copirulo.

CINÉTICA DE LA INACTIVACIÓN 10 20 30
CELULAR T,empo (nw,)
mega,enum

La muerte de una población de células expuesta al calor
o a la radiación suele seguir una cinética de: primer
orden o casi de primer orden. En este sentido, es similar
al crecimiento bacteriano durante la fase logaritmica del
ciclo, de manera que los gráficos que representan a
ambos procesos son similares aunque con pendientes
opuestt11. Admitiendo una cinética de pritner orden
(cuyos excepciones se considcr:.rón mt'1s adelante), una
poblac,ún inicial de N. célul"" por mi qucdnró reducido
a ft.l\ células por mi trn, un periodo de I muuncs, s.egwi
las sigulerues ecuacíoucs, en las que k es la consrante de la
velocidad de inactivación:
ln ~\', - ln N., - kt
l
Flgura 41.1 lnac:úvaa6n de laS es¡,o,as de B.
por calor a 95 'C.
importante de la Fi,eura 41. l es que no existe un pun10
final inferioren la escala de J:1.s ordenadas, pues se pro-
long:1 de manera indefinida. Si l:a prcpar:ación inicial
tenia 1.000 célulos por ml, el Yllor loganuruco scr.l 3;
1
con 100 células por mi, el valor sera 2; con 10 célul.. /ml
lcndn:mos I y con 1 cclul.Jml, habr.l un valor de cero,
El siguiente punto de mcrememo de la escala logarit·
mica seria 11 lo que correspondería a 0,1 célulastml.
Evidenrenre, seria absurdo hablar de írac:cioncs de una
(41.1) célula viable por mi, pero este valor corresponde a una
célula completa en 10 mi de liquido, el siguiente punto
(41.2) (2) seré una célule por 100 mi y =-si sucesivameme. La
esterilidad es le :atL~encia cnmpler:a.de vide )' por ranrn I"'$

(41.3) igual a cero células/mi, cuyo valor logoritmico es --OI), En

consecuencia, garantizar la esterilidad requeriria un
ticfnpo de exposición infinito.
1\s1 pues, 1~ datos de la Tablu 41.1 pueden usarse pan
generar un ¡rófico del logariunc de la eoncerumeión
celular frente ul tiempo de txposic,ún (Figuro <11.1) en
Valor O o tiempo de reducción decimal
la que la pendiente será -k/2;103 y el cruce es log ,""/"'.Se Una canactcrístic:a de la emética de primer orden es
puede representar con el tognrhmo del porcenraie de que el porceruaje de cambio que se produce es siempre
supervivientes en las ordenados, por tamo, el valor el rrusmo en Intervalos temporales sucesivos. As.i, en la
numérico más alto de este eje es 2. Una caracteristica Figura -11.1 puede verse que la población viable cu al
10% de su valor inicial después de 7,5 minutos; en los
siguientes 7 ,5 minutos, la población vuetee a caer al
l 0% de su valor al inicio de este nuevo periodo. Este
Ta~a 41.1 Muerte de las esporas de 8. megaterium
en un tampón a pH 7 y una temperatura de 95 •e periodo de tiempo necesario para la reducción dcl 90%
del recuento depende de In pendiente de la linea y es
CooccnrmctÓtl Pofcenu,je u110 de los parámetros m:'i.). util~ pnrn determinar el
Tiempo de células de LOQ,o.,.. valor de la velocidad de muerte de las células. Se
(m,n) viablestml supervivlan1es SUJ)fH'VÍVl&nlff conoce como nempo de reduccion decimal o valor D )'
suele 1r neompañado de un subindrce que muestra la
o 2.50, 10' 100 2.000 temperatura o la que se mide, Por ejemplo D,.:, o 01 M•
5 5.20 • 10' 20.8 1.318 l~ muy posible mdicar la velocidad de destruccrón por
10 t.23, 10' 4.92 0.692 la constante de la velocidad de inacuvación calculada
15 1,95 X I{)' 0.78 --0.108
a parur de lo pendiente de In lmea, pero el sjgnfficade
""
25
30
,tfil),.
1.21 x l<Jl
1.68 x
H'>l

102'
O, tR
0,048
0,0067
...l)
-t.319
-2.174
745
de este valor puede no ser tan ffi.e:il de apreciar durante
la conversación como el dc.l valor D~ por lo que rara

J
vez se utiliza,

644
 LA ACCIÓN DE LOS AGENTES FÍSICOS Y QUÍMICOS S06RE LOS MICROORGANISMOS
Valores Z
Cuando se dise:ñan procesos de esterlliznción con vapor,
es necesario conocer tanto el valor D, que es uno
medida de la efectividad del calor a una temperatura
determinada, como el grado en que un incremento
especifico de la temperatura reducirá el valor D. Ello
quiere decir que es necesario tener una rnedida del
efecto eieecidc por et cambio de temperatura sobre la
velocidad de la muerte celular. Una de estas medidas es
el valor Z, definido como el número de grados que debe
cambiar la temperatura para lograr un cambio de: 1 O \'C-
ces del wlor D; por ejemplo, ,i el valor D para los espo-
ras de Baciíuu 1t1arüther,,,opliilus a 11 O ºC es de
20 minutos y el vo.lor Z es de 9 •e, de ello se deduce
que el valor D sería de 2 minutos a 119 ºC, y que seria de
OJ20 minutos a 128 "C. La relación entre los valores D y
z se muestra en la Figura 41.2. El valor Z es uno de los
parámetros que: rt=.l3cioua.u el cambio de la temperatura
con el cambio de la velocidad de muerte celular y quiz:i
sea el más utilizado y fácil de comprender. La e,,ergía
de netivación obtenida de un gráfico Arrhcnius (véase
Copirulo 7) o de un coeficicnee de rcmperurura, un valor
Q10 (cwnb,o en la velocidad debido" un cnmbío de I O •e
en l:a iemperarura), sig_nificon lo mismo, pero se utili-
zan menos.
Gráficos de supervivencia alternativos
Anres se dijo que la muerte bacteriana suele seguir una
cinética de primer orden. aunque existen excepciones.
Alguna» de tas más comunes se muestran en In Fi-
3í
-l • (170)
.
o
~
.2
2 (85)
!;
..," (30)
i'
....
Valo< Z
9.5'C
(8)
(4)
T8""""8.turo •• oxposldón ("C)
Fi9ur11 41.2 Relación eme el k)gárltmo del valor O
., &ll i«nperatura de ~ión 1t1 tas esporas de B m.gatet1um
expuestas at catot En1re per4f'lttsis se muesiran
lo6 valolts WldNl<lualet de O(m,n)
gura 41.J. El gráfico A es el que sigue una ciné:lic1 de
primer orden como la yo descrita. No es raro que. la
curva presente Jorobas, como sucede en BJ y par-a
explicarte se ha.o propuesto varias hipótesis como la
agregación o acumulación celular que obligaria a apli-
car el calor suficiente para matar a codas las células del
grupo y no sólo a las o,ils sensibles, antes de q11P se
manifestara Ji caída del número de colonias que apa-
recen en el agar. En condiciones normales. una colonia
puede formarsea partir de uno sola célula o, por ejem-
plo, de tOO células que constituyan un agregado. En
este último caso. si se aplico calor suñciente paro
mutar'61o a 99 células sensibles del g:rupoJ el recuento
de colonlU no se aherará. El agrupamiento no es IU;
única expficacián, pues cuando se utilizan suspeneio-
aes en las que la inmensa maycria de las células se
encuentran se-paradas se aprecia asimismo una impar..
tante producción de jorobas.
La formación de una cola en la curva de supervivcu-
cia, como sucede en C, se observa o menudo cuando la
concentración inicial de células es elevada y se atribuye
o la presencia de mutantes cxccpcionalrnenre resisten-
tes al agen1e lc1:1.I. Si lo proporción de mutantes es de
uno por cada t OC. et lulas y lo conccntrncién inicial es
de sólo 1os células/mi, seria posible que el microcrga-
nismo mutante pasara inadvertido, pero si la población
inicial fuera de J 011 células/ml la detección seria fácil si
se continuara el gráfico de inactlvación h:ist:1 niveles de
supervivencia bajos. También en este caso existen otras
explicaciones alternativas y una de las más frecuentes es
que las ctlulas que mueren en el periodo inicial de
exposición liberan productos químicos que uyudan a
proteger a las que todavia resisten.
Una wnación brusca de la lineo, como sucede en O,
suele indicar que existen dos poblaciones distintas de
células con resistencias nctublcrnerue diferentes. Lo
contaminuC'IOnde una suspensión o de un cultivo celu-
lar es una explicación posible, pero también puede
suceder que haya surgido un mutante natural )' que las
Tiempo de B)(p()Steión
Figura 41.3 Gr8ficos a111,nt111vos de euperYTVenci.a
oe~~asa agen1es lettil&s.
645
 MICROSIOLOGiA FARMACEUTICA
condiciones del cultivo sean tales que proporcionen a
este mutante una ventaja selectiva, por lo que su nu-
mero e-rece- h11sto alcanzar una proporción sustancial en
In población.
El gr:',tico E es raro y sólo suele verse ssocedo a la
,nctivución por el calor- de esporas bacterianas. Se uata
ec uno suuaeión en 13 que uno proporción significnava de
una población de esporus (habitualmente ttrm61ilas)
permanece en reposo y no gctmin11 ni produce colonia,
en condiciones 11nor1nalcs•. Cuando la suspensión
recibe un estímulo o shock calérico suficiente para
matar n las esporas, algunas o todo..s de las que de otro
modo permuncecrinn en repose se netlvan, gc.rmin1n y
dan Jugar u un aumeruc del recuento de celonias.
La cinético dé primer orden es menos frecuente en la
eliminnción de los microcrgnnísmos con productos qui-
micos que cuando se utilizan el calor o la. radiación, lo
qui: se debe a que el agente quimico debe establecer una
interacción con una molécula diana del interior de la
cétutu y tanto Jt1 concentración del agente químico
corno la de la diana intracelular pueden inilwr en la
velocidad de muerte celular, dando lugar a una cinéuca
de segundo orden. No obstante, en la práctica, los anti-
microbianos químicos suelen encontrarse en concentra-
clones tan altas que. la proporción del «utilizado» para la
interacción con la célula es despreciable; esto significa
que si la concentración eficaz. se mantiene constante, <:I
resultado será una cinética de seudoprimcr orden.
EFECTOS ANTIMICROBIANOS
DEL CALOR HÚMEDO Y SECO
Tanto el calor húmedo {vapor) como el calor seco (aire
calience) pueden matar a los microorganismos, pero su
eficiencia y sus mecanismos di: acción son díferemes.
En los autoclaves, el vapor saturado seco, es decir, el
vapor del agua a 100% sin agua líquida., se encuentra a
temperaruras de entre 121 y 135 "C que producen una
muerte r:\pi,ta de los microorganismos. Una vemeja del
vapor es que posee calor de evaporación larente, que se
transmite a cualquier objeto sobre el que se condense
(vénse Coplrulo 38). Poro que lo eficiencia del oucoclo\c
sea máxima, es esencial utilizar un vapor saturado seco.
Si el vupcr es húmedo, es decir, conuene 11gua hquid::a, b
penerraclón de lo tase dé vapor en tos tejidos podna
reunsnrsc. Si el vapor ci.có subrecalentadoces decir, se ha
elevado In tcmpcrarura rmeniras l:a prcJión pc:rm:anc«
consuuuc o l::a presíéu cae mientras que la temperatura
permanece cousmme, su conrcmdo de humedad y calor
larerue ij1.:l'Ó menor \.JUC el del V:lJ)•~r sntur.,,do seco a In
rnisrnn ternpernturu. En c~Lc caso, el electo C) sumlar :a.l
que se consigue usando una 1neu:Ja Je vapor y nin! Q
dicha rcmpcraruru. F.I procese por C!'I que el vapor mata
a J..,~ cclutus es In hidrvh.:Hs di! prorl!nlQ~ cscnoates {cn.a·
mas) y dé ,\cldo3 nucleicos. ror el contrario, el caler
seco mmu u las cclulns ;1 través de procesos oxidadvos,
646
aunque también en este caso las dianas n'IBS vulnerables
son las proteínas y los ,.leidos nucleicos. La efectividad
del calor seco en In eliminación de micrcorganismos es
mucho menor que In del vapor o ha misma temperatura.
En la BP se recomiendan exposiciones a l 60 ºC de
duración no inferior a 2 horas (o combinaciones tempe-
ratural1icmpo equivnlemes) paro In csccriliz"c-ión con
mi:1odos de calor seco. El estado de hidr,nación de la
célula a un f:actor rmpcrtantc de su r(.Si&1cnciA ~I calor.
Resistencia de los microorganismos
al calor húmedo y seco
Son numerosos lo, factores que influyen en la resisten-
cia de las células rmcrobianas al cnlor, lo que dificulta
los comparaciones entre pobtuciuncs u menos que se
controlen dichos factores. No es sorprendente que exrs ..
tan notables diferencias de resistencia entre distintos
géncl"Q$J especies y cepas y entre lus formas vegetativas y
las esporas de un mismo microorganismo. En la resis-
tencia influyen, en ocasiones en gran medida, lo edad de
las células, es decir, si se cncucntrnn en fase de demora,
exponencinl o estacionarla, su composición quimica,
que a su vez depende del medio e11 el que batan crecido,
y la composición y el pl-l del liquide en el que las célu-
l:1s reciben el calor. Es dificil obtener datos estricta·
mente comparables sobre la resistencia al calor a partir
de microorganismos que son claramente distintos, pero
los valores registrados en la Tabla 41.2 indican el orden
relativo de resistencia a! calor de varios grupos micro-
bianos. Quizá la forma más convenienre de comparar la
resistencia sea In t:i.bulación dt! los válores O a cada tern·
pc-ratura dada, pero esto sólo puede hacerse cu::indo la
cintáca es de primer orden. Otrl)S 1nét<)dos de comp;-i.-
ración son el licmpo neccs;1rio par.i lograr un dctcrmi·
nado porcentaje de mortalidad o el necesario para que.
no haya superv,vie11tes; con10 es lógico, este Ultimo
depende de la mn.gnirud de In población inicial.
Los agentes infecciosos más resistentes :,1 calor (dis ..
tintos de las cC'lulas microbianos) son los prioncs. que
ese.in formados por proteínas, oo son cflulns viviences y
productn cnct:f~lopalias cspvngil()rrncs. co1ni.:i la cnfcr-
mc<lad de Creuczfeld1-Jakob (ECJ) y la cnccfalopatío
cspong:ifor'mc b<>v1n:1 (EEB> (> "cnfi:r111cdad de ll:\3 v:i.cai
locu.). Lo<i: prioncs son pr<>tt:inu:,: 1;in resistentes a l:1
in:1ctiv:1ción por calor que para la dcsconcnnlin:.,ción d~
los motcr1ale$ que los contienen se rccom1c1ldo un ciclo
de l )·i-138 c.:n autocluvc.: y, uUn asi) se dudo de ha c:fic::a·
C13 de: e,.-. .:¡tc: c.:xtrt"mn 1ratnn1icn10 con cnlor.
Uls cndosporas bacterianas son sic1nprc el Lipo ce/1;-
lar mns rc..>sL11tentc ni calor y hu Je algun:1s 1.!Spec11.'S ~obre ..
\'1\·en en agu.:a hirvic:ndo dun11ue rnuchn~ h(u·..11. (El cc;r·
mino cndosporo k rcfic.:rc u las e, puras producida por
c.$pc:cii:s de Buiúlus y CliJstri<liu,rr y no deben confun·
dí™= co.n la.." c:sporu.,¡ Je ou·os bac,~rlos cú11,,, lns oc1inu-
m1c:c1~. que no se d\.!sarrollon en la cClula vcgct:.ili\'á.)
La mayoria dt Jo.s especies de Butiltus y C/usrndhun for·
m.an cspuru.s 4.u~ ~vbrevivcn en el aguo t1 SO •e durante
 LA ACCIÓN DE LOS AGENTES ÁSICOS Y OUiMICOS SOSRE LOS MICROORGANISMOS

...--
Tobla 41,2 "Claslflcaclón llguera• de 111 rH111onc.. , 11 cito, cr. dl11lnto1 mlcroo<g111l1n101 y 8{1t1nte.s lnlecclosos
Aesis1oncla al CDlof (..,.,.... Olll)ffl3Clac para mlcroorganls.- blon hldrolocl<>s,
Micr()()(oaniSmo o agenle salvo que se indique lo c,onlNlo)

Prlonos
E:ipocas btlc-loílt1f\M
(Olldospoms)
Espora& rnteottcas
Esporas de aetinomioe1os
Mycobactorlumtubercvlosis
Levaduras
Casf todas las bacterias
no esporuléñleS cié ri'lléféS
médico o ta,macéutioo
Hongos y actinomioelos
Virus
ProlOl,OOSy álgáS
Son tos agences kllec ( >905 que mejo, resbten el calot. MuChoa sonrovivon o t.o os1otiliZaclón
con vll4)0f a 13'· 138 •e
lnM;llvac;ión •,ee;M o nula con ICfflperaluroo t80-C. Ngt1nM ospocioa $0brCW'tYon
a la ebUllioión dUtanla Ya11aS hofas
Las•-• de la espoáe de S,...,,.,.,,,mys puedan sob<evivir a 86 •e d\Jranlo 60 mln,
paro la mayoña de tas esporas ,r406dc:as son menos reS1Ste11tes
So afirma que las esporas dé Nocatr:fa sebiYotans sobrevfven durante 10 mina 90 •c. pem ta
mayoría de tas especies son menos resi$tentes
Puede sobreYiw duranle 30 mina 100 •e en estado seco, pero ouanoo oslá hidratado muere
con la pasleurización (63 'C dUtanla 30 min o 72 •e dutanla 15 s)
Las resis1endas de ascosporas y formas vegetativas son parecidas. Es habitual que sobrCJ'Yivan
durante 20 n'W1 a 60 °C
Las O¡,, de 1 ·S min son tipieaS de eslafilococos y muchos mictoo,ganlsmosentéricos
gramnegaDYOS. LOS er11mucucus ptúfall ~ nlc:ll:> •~b.&:lut~ y 1v:. oecrnccccce :sobreviven
durante 30 l1Wl a 110 .ce en estado seco
Los micelios vege(atiYos m.,esv.an una resistencia similar a la de las bacterias no esporuíantes
arriba expuestas
Rara vez sotwevtven durante >30 mina SS.SO •e excepto. ~iui, en la sangre o tos tejidos, pero
los vil'\.ls papava y IM dé la hepaOO:s son más r&s.istentes
Muchos no son más reststontes que las céhks de los mamíferos y sólo sobreviven durante
algunas horas a 40-45 cic. pero loS quistes dO Acanthamoeba" $00 más resistentes

15-30 minutes sin sufrir alteraciones s:ignific:.tti\l'll.Sni pér-
dida de la viabilidad. Esta mayor resisrencea de las endes-
poras en comparación con otras células he hecho que en
los úldmos 50 años se les prestase considerable accnción
en In industria nlimenraria y farmacéutica; gran parte de
estos trabaios fueron revisados por Russell ( 1999).
Las esporas de los menos y de la.s lcvaduñs y acuno-
micetos suelen rnosrrer un grade de rcsi.slcnci:a al calor
húmedo Inrerrnedic entre ..:1 de las endosporas y el de
las forrnns vcgetntives, por lo que su cornportamien-
to cipico consiste en sobrevivir durante varios horu a
60 ºC, pero morir o 80 ºC o tempcnaruras superiores. L:t
eesisrenctn 01 color de IO!i boctcria.s y tu.s ct'lu1a1' v.:J¡;ct:.1·
uvas de lns lcvnt..iuras y tos micetios de los mohos es muy
variable y son lni micobacterias, que poseen 11n:1 elevada
proporción de lipidos en sus paredes c-:lularcs, las que
tienden a sce nl6S resistentes. Los protozoos )' a!g;1s son
comparadvarnerne más sensibles al eatoe )', cuando se
encuerurnn en csuuto vcgereuve (no enquistados). mue-
ren C\''111 rnpidez u tcmpcrmuras muy superiores a 40 •e,
corno sucede con los células de los mamíferos. U infor ...
maclón sobre In reslsrencla al calor de tos virus ci tmu-
rada, pero los datos disponibles indican que: podria ser
muy vnriable de unos tipos a otros. La mayoría de los
virus no son más resistentes al cejor que las bacterias
vegerarivas, pero se 11.1 descrito que los virus de la hepa·
titis son menes sensibles que otros,
1 ~ n>~i~rcncin al calor seco de los distintos ~rupos:de
agentes infecciosos y microorganismos suele seguir un
pauón simil:ir al dé la resistencia en nmbienres acuosos.
También en este caso son los priones los qui: eencabe-
zan la clasificación», rnostraqdo una resistencia extrema
al calor, y has endos-poras son cluramenre más eesístemes
que los demás tipos celulares, sobre todo lns de 8. sita·
ro1he,.u,oph1/us JI B. tuíuííís. Lo Farmacopen Europea
(1997) exige uno exposición de 2 lloro, o 160 'C por•
lo¡rar una esterilidad nccpinble garuntizada en los
matenales esreeilizados con color seco.
Se ha descrito c111c: lni células neumocóeieas sc>brcvi·
v..:11 Ju1a11cc :>O m1n1.1tO$ al ci.1lOr seco tl 11 O ºC, pero c;Jlo
supone unn rc'>it>tcncio c)l;Ccpciunal pnrn unn célula
vcgeu1t1va, dado que cósi t\)dOll n1ucrcn tras nlgur1os
minutos l.l 100 ºC o menos.
Las cump:1rocionl;'.S válid:,s de In r.:!\i1,h?11cu:1 al calor
entrt: di:itintos micrt>orgnn1s1nos ~on irlcluso n,:'is rarni.
4uc las que pueden c:s-1:1hlec~rsl! en tunbicnlt:S ncuoSt>s,
o cnu~.a de la tXJstcncia de probltn1as adicionulcs paru
d1Stinguir entre los ..:fectos de In dcsc,coción y los debi-
dos aJ calor. En muchas células, la desecación es ya por
s, S-Olt1. un proceso potcnciall1,enLe letal inclut>(J a tc-111pc·
ntura ambicnté, por lo que los cxperin1cncos i:n los que
no se controla el contenido d~ ngua de las ct:lulas put: ..
den produc1r tl!sultados erróneos o dificiles de interpre-
tar, sobre t()(IO cuando las cCh.LlílS s~ calientan en co11di·

647
 MICROBIOlOGIA FARMACÉUTICA
cionc~ en las que su contenido de humedad cambia y se
desecan de foemu progresiva a lo largo del CMl)'O.
Factores que Influyen sobre la resistencia
al calor y sus mediciones
Los factores que influyen en mayor medida sobre l;a
resistencia ül calor se enumeraron en la sección preee-
ueme, peru se: cunslderurún u4ui con ~h:1 tv tJct:.tUc. E~Lc
temu ltn sido objeto de amplios estudios y muchos de los
datos experimerunlcs y, por tanto, mue:hos de los eiem-
plos que se refieren en esta sección, proceden dd campo
de la Irwesrigucién sobre esporas.
La medición de la resistencia r.J calor de las células
totalmente hidrarndus, es decir, suspendidas en disotu-
cienes acuosas o expuestos a vapor saturado seco, no
suelen constituir un problcrn:l cuando se tratan con
temperaturas inferiores a l 00 ºC, pero a veces pueden
producirse errores cuando la resistencia al c;alor de 1:as
esporas se rnide a temperaturas superiores. En estos
casos, es necesario calentar las suspensiones en ampo-
Has de vidrio selladas sumergidas en glicerina o baños
de aceire o exponer 1:)$ esporas al vapor en un autoclave
modificado. El controJ y la vigilancia de los tiempos de
cnlemarnicnro y enfriamicnro es importante y cuando
no se presta la atención adecuada a estos aspectos, pue-
den encontrarse diferencias aparentes di!' la resistencia
que se deben, sencillamente, a factores tales como las
variaciones del grosor del vidrio entre dos lores de
nmpoltas.
Difer,mc;icJ,; 1:H1tr1:11:1,;p1:1c;i1:1,; y c;;,pas
Las diferencias en la resistencia ::ti calor enrte especies
de un mismo género son muy frecuentes, aunque a par-
tir de los estudies publicados result3 dificil identificar
las especies que quizá precisen medios de crecimiento y
condiciones de: incubación que, junto a IO$ demlis fac-
rores, puedan influir en les rcsuhados, Por ejemplo,
1\Aurrcll y w, .. ,11 ( 1965) describieron una variación de
700 veces C1\ la rcsi1u..:nciu :,,J calor de esporas de 13 es-
pecies de Baciílus, pero pnr-.1 obtener la coM.:ch3 de espc-
rus para el estudio tuvieron que usar necesariameme
O n,cJioi. Je cuulvo, ) rernperaruras de- incubJ.ción )
6 precerfimientcs tic lin,pic-1.:1 de las c~¡x>roJ. t.as dife-
rcnctm, entre los cepos d\! una sola especie sen, como es
lógico., más lhnicndns, pero, aún asl, en cinco ccp.1) de
esporas de C,'lostrltli'unt~1frh1¡1,:11tse han deserno valores
de D,11,, que oscilun entre •1,5 >' 120 minutos.
Forma celular
lil hechu <le que las células calentadas l!Xn,t,an en Icrrnn
vegcrnriva o ele espora puede depender, en algunos
casos, de la edad del cun ivo o di! la población ceíular
que se calienta. En los cultivos de especies de ~,7/us y
de Cl.1)tr1'.f/ro11, In proporción de esporas suele crecer a
medidu que se prolongan el tiempo de incubación y 13
648
edad de los cultivos. Esre fenérneno puede deberse al
aumento de la proporción de célulns vegetativos pro-
ductor11s de: csporull, con el conl)iguienu:: incremento del
recuento de ésta,. También es posible que el recuento
de esporas permanezca igunJ y que sean los formns vege-
ua.tiva.s las que disminuynn, debido n 11.1 acción de las
enzimas lítica, producidas por las propias células. Entre
los especies mesoñlicas habirunles de Ba,;11,,s, la forma-
cióu ue esporas se \.:OUll)lt:LU Cll Hl'l.111 uredhla CIILC,: 0 y
10 horns a partir del linol del periodo de crecimiento
exponencial, siempre que lus condiciones del cultivo
sean óptimas. El grado de resistencia ni calor y la con·
centración de esporas no debería elevarse mucho des·
puC$ de ese momento. No es conveniente realizar estu-
dios de resistencia al calor en mezcles de esporas y
células vegetativas, ya que es probable que el resultado
sea una r:lpitiu caída inicial del recuento debido a la des-
trucción de las segundas, coa una velocidad posterior
más lenta debida a la muerte de las primeras. En caso
necesario, Las formas vegetativas pueden eliminarse aña-
diendo enzimas, como la lisozirna y la tripsina.
EJ grado de resistencia al calor que muestran las célu-
las vegetativas pueden depender también de la fase de
crecimiento ca que se encuentran cuando se loman
las muestras para estudio. En general, se observa que las
células procedentes de una fase estacionaria resisten
mejor el calor que las proceden ces de la fase logarítmica,
aunque también se han descrito varias excepciones.
Condiciones del cultivo
Las condiciones en que crecen l:1;s células son nrro Iac-
tor que puede iníluir de manera notable sobre su resrs-
tencin :al c-alor. Durante: las in,•es1igt1ci<,)nes rc:oliz:1d3s en
la prin,e~ mitad del siglo X.X se prestó escosa atención a
esta posible ruenre de variaciones y csrn 1nisn,o crí1icn
podría aplic-.arse a nlgunos de los trnbajoc¡ publicodos en
fcchns m:is recientes. No es infrecuente ctuc los detalles
sobre los ptocedimicntos de: cultivo que se describen en
las pt.ablicnciones cientlficns sean insuficientcsj o bien
que en los mc:dios se usen n,alcriole:, de co1n11osici6n
v2riablc como el agua corricr1te o los extractos de sue·
lo, sin tcntr ..:n cuenta los poiublcs diferencias que pue ..
dQO 11llí\.idu,i1 c1)C1c lvct.-, :u.,ccsivvti de: pvblacionc:!t ce·
lulin:s
Factorc, cumo la tcmp..:rau,1ro del crecin,ii:nto, el pH
del 1nc:dio y 1~ capacidad de ulntpcu,0111icn10, I~ djspon, ...
b1t11Jocl de oxigcnu o las co11ccntracivrte11 de los compt>·
nentc.s del medio Ji: ClLltivo pui:dcn afectar a la rcsistcn-
c1:a al calor.
Lo, micrt.>orgonismvi 1cr1nolilicos Sut!lcn ser m.ls
resistente~ al c.aJor \IUi: lo:. rne~ofilicos, que n t,u vez tien-
den a r~sistír mejor que los psicrofilicos. E11 una •clasill·
cac16nt de la l't!':o.1~1encia de lus esp-tiras al calol', es 1>ro-
bable que: l1. st,¡arc,tli,rn1ophilus, B. c11ugrclans )' CI.
,Jt...,.,"uJ..lcCh4Jrolytl"·unte.ncobezaran la lista; In tentpC'ra-
tura cJc crec-imj,cntQ Óptima de- h}S tfC$ i!"S de 50-60 11C,
Cu:.ndo las esp~cies se cultivan u tcn1p~r:lturas difcn:n-
 LA ACCIÓN OE LOS AGENTES FfSICOS Y QUÍMICOS SOBRE LOS MICROORGANISMOS
ces) los reauhadcs son variables. Escherichia coli y
Strepuxoccusfaecalis han sido objeto de informes contra-
dictorios en relación con la influencio. de la temperatura
de crecimientosobre lo resutencia al calor, mientras que
las esporas de B. """' producidas • temperaturas de
entre 20 "C y 41 ºC mucsean uno resistencia m6.xim:1 11
30°C.
Los efectos del pH del medio, de su capacidad de
tamponamrento, de la dtsponjbilidad de oxígeno y de 10.s
concernraciones de los componentes del medio suelen
ser <.:omplejos e interrelacionados. Un pH o un tampón
inadecuados o una aireación insuficiente pueden limhar
la magnitud del crecímlenro, con la consecuencia· de
que las células que crecen tienen a su disposición con-
centraciones de elementos nutritivos mayores que las
que tendrían si la densidad celular fuera mayor. Por
tanto, las concenrraciones de mareriales almncenadcs
en el interior de las células pueden di.ferir y ello influye
en su resistencia al calor y a otros agentes letales, Las
células que se encuentran en su ambiente •natural• o
que se hnn :lisiado recientemente de él, por ejemplo del
o.guu, sucio, polvo o mnreriales Í3rmacéutic~ no elabo-
rados, suelen ofrecer mayor resistencia al calor que su
progenie sometida n repelidos subcuhivcs en el labora-
torio y estudiada en las mismas condiciones.
pH y composicióndel disolvente
t\ menudo se observa que las células sobre vriven mejor
al calor en condiciones de neutralidad (o al pH óptimo
para su crecimiento, si éste difiere de la neutralidad). La
combinación de calor y un pH desfavorable puede pro-
ducir efectos letales. aditivos o incluso sinérgicos; así,
las esporas de B. stearotlurmophilut sobreviven mejor
:, 11 O ºC en un tampón de fosfato diluido a pH 7 que u
85 "C en un tnmpón de acetato a pH 4. l..a$ diferencias
de la resistencia "I catoe también puc:dc:n deberse a la
mera presencia del tampón, sea cual sea el pH que pro-
duzca. En general, se observe un aumento aparente de
Ju resistencia cuando las célulu$ se calientan en uunpón
en lugar de en agua sola. También suele encontrarse un
aumento similar cuando se añaden otros sólidos disuel-
tos o suspendidos, en especial los de naturaleza coloidal
o protemacea, por CJtmplo ieene, medío lfqu1Uo nutrí-
tivo o suero. Como los sólidos disueltos pueden tener
un efecto importante sobre 1:. resistencia aJ calor, es
necesario tener cuidado e intentar utilizar datos experi-
mentoles obtenidos con soluciones simples para poder
predecir con mayor exactitud el tratamiento probable
necesario pnro marar a la misma célula. en un medica-
mento de fórmula compleja o en los materiales alimen-
ucios. Un caso extremo de protección de los c~lula~
frente o los agentes letnles es su oclusión con cri~talrs.
Asi, nt ocluir esporas de 8. 1ub1l/u ver. ,ug.:r en el interior
de cristales de carbonato eálcico, au resiseencia o la inac-
ovación fue alrededor de 900 veces la de las esporas no
ocluidas sometidas ni vapor y 9 veces mayor cuando se
aplicó calor seco; para eliminar a las superviviemes del
interior de los cristales fue necesaria u.na exposición de
2,5 horos a 121 ºC (calor húmedo). Para minirmzar el
riesgo de que surjan estas situaciones, las Guidí! to Good
klanufat111ring Praaíc exigen ln preparación de los
medicamemce en condiciones de limpieza.
l.a.s concentraciones de solutos presentes habitual-
mente en las soluciones tompón di.luidas utiliz.ada.s
como medios de suspensión en los apenmcntos de
rcs1stcna:1 1l <.i1lur uu 111Wucco una ricJuccróo .iigntfi·
cativa de la presión de vapor de la solución en relación
con la del agua pura, es decir, no reducen la actividad
:,:gua,A.-. de la solución (que tiene un valor de 1 par2 d
agua). Cuando se utilizan concentraciones elevadas de:
soluros o las CClulasse calientan en diado -semi-seco-,
la A,. desciende de fonna significativa y la resistencia
aumenta; así, se ha descrito un aumento de 1.000 veces
del valor D de las esporas de B. megat.:riun, ruando la
actividad agua dimincye de I a un wlor siruado entre
0,2 y 0,4.
Recuperación de las células tratadas con calor
Las condiciones de rcc:upc:ración de las CC'lulu 1.n1s la
exposición al calor pueden influir en lo propoeción de
cllus que: producen colomas. Una cClul:i dañada por el
caler puede precisar Wl tiempo de incubación ma)"Or del
normal para llegar a producir una colorua de un camaoo
determinado y la temperatura. óptima de incubación
puede ser varios grados inferior. La composición del
medio también puede influir sobre cl recuento de colo-
nias, de forma que el porcentaje de supervivencia es
m~ynr r.n In., medios ricos en elememcs nutridvos que
en los medios -esrándars, mientras que la diferencia
entre ambos, cuando se usan células no calentadas,
puede ser cscas:a o nula. Se ha observado que los ndsor..
bentes, como el carbén o el almidón, tienen efectos
beneficiosos en este contesto,
RADIACIONES IONIZANTES
Las radiaciones ionitnntes pueden dividirse en electro-
u,aguCUue. y Je p.ut.i'l..u!M (corpusculares). Lo.) pnmc
ras son los rayos y)• los X, micouas que las corpuscu-
lares son las de partículas a o /j, de positrones y de
neutrones,
Radiación de partículas
U desin1c,grnc1ón nuclear de los elementos mdiact1\.'0S
do lur.ir a l:.i producción de par1icuh1~con c:1rp. Las
pW'ticulns a son pesadas, uencn c11r¡2i posiuw y cqui\.11·
len n nUcltos de :itomo~ dt: helio. En el airc- ,,¡;1,an a uno
velocidad rc.la.tiwmcntc lcn1a y a.unquc a su JX'50 pro ..
ducen una gran cantidad de 1ornzuc1ont su poder de
pcnetrJciÓ1\ es esca.so, de pocos ce.n~tros en et aire.
Las paroculas a no tienen aplicación alguna en C$tc
649
 MICROBIOLOGiA FARMACÉUTICA
aspecto ele J3 farmacia, por lo que no sc:nin ob,e10 de:
mayor consideración. Las parrlculas /J tienen carga
negativo y unu masa igual a lo de los electrones. En el
aire, su poder de penerración es de algunos metros.
pero unn fin.!I prorccción de alun1inio las dcricnc. Las
pnrriculas fJ proceden del agotamiento radiactivo y
su pcncrrución es demasiado escasu para ser utilizadas
en los procesos de cs,eriliz.ación, si bien la producción
de cteccrcnes aceteradcs con m:\quina, {n)"OS catódi·
ces) genero pnrtlculas con 1nayor cncrgi:a y Poder de
penetración.
Radiación electromagnética
1 .., nnllación r se produce cuando el núcleo tiene aun
dcmasiudn energía, incluso tras la emisión de partículas
a o fJ. Esto encrgia se disipo en ícrrna de radiación de
longhud de onda muy corta que, como no tiene masa 01
eurga, viaja a la velocidad de: la luz y atraviesa las pro-
teccioncs, incluso de plomo. Aunque viaja en forma de
onda, la radiación y se comporta como si estuviera for-
mada por paquetes separados de encrgta llam.ados
cuantos (fotones). Una fuente de ..oco emite rayos rcon
fotones de l, 17 y li33 1\>ieV y la semlvida de la fuente es
de 5,2 arios. Los rayos X se generan cuando se bombar-
dea un metal pesado con electrones r.i.pidos y sus pro-
piedades son similares a las de los rayos r, pese a que se
originar, de una desviación en la energía del elecrrón '!
no en e! núcleo.
Unidades de radiactividad
UI unidad de radiactividad es el becquerel (Bq), igual a
una rransformación nuclear por segundo, Esta medida
sustituye al curie (Ci) y 3.,7 x I oto becquereles • 1 curie.
En el sistema SI\ la unidad de: dosis absorbida es el gray
{Gy), igual a un julio por kilogramo. Sin embargo, aún
se sigue utilizando amptinmenre el rad, que equivale a
100 ergios J)Or grJITIQde material irradiado.
I gray - 100 rads
Lo encrgin de In r.1diaci<'>n se mide en etectron voluos
(.:V') c-rnillones de elcerrén voltios (Ai.c:V). Un elecreén
voltio es la encrU,Íll que adquiere un etecreén que expe-
nmcnte unn calda de diferencia de potencial die 1 votrio,
Efectos de las radiaciones Ionizantes
sobre las sustancias
l..os 1t1ntcr1o1h.:11 absorben las r:i..Ji:lc.-ioncs 1oniz:antc:i. de
diversas maneras, 1.1u-: dependen de 13 energía de lo~
foton~:i. incidcn,~1'-.
1 . IJ.l.:.:ru/ot.J.:l......1, JL·~: rad racion de baja cncrg1a
\<ll, 1 .:\·\t:V) ubscrbrdu pcr el :11v1tl<> del n1.11cn~d
que du lugar a la cnusión o excitación
di.'. un electrón.
650
2. é/«w Co,1,pu,11: fotones incidentes de energía del
medio -colísicnan- con átomos que absorben una
parte: de la energfa, con expulsión de un electrón,
U C"ncrgín restante lleva ni impacto con erres
átomos y o la entisi6n de nuevos electrones. has1a
que la totalidad de lu energía se dispersa .
3. Producdb, de pares: el impacto convierte
las rcdiaeiones de muy alta cncrgio en electrones
d-c carga negativa y pnr itculas di: carga pcshlva
llamadas posirroncs. Lt1 vida del positrón
es exuuordinnriemente corta y se aniquilo
a sí mismo rápidamente, colisionando
con un electrón orbital.
U ionT..t.'lcioncnusada por la mdiación primaria induce la
formación de radicales libres, átomos excitados, eic.,
siguiendo un truyecro concreto en el material. Sia
embargo, cuando los electrones secundarios contienen la
c.ncrgía suficiente, pueden excitar e ionizar a átomos
adyacentes,provocando así una ampliación eficaz del tra-
yecto. (Los electrones acelerados utilizados en los csteri-
lizadoees de bomba de electrones son equivalentes, en
esencia, a los electrones secundarios derivados de la
radiación y y producen I;, ionización directa de tas molé-
culas de los rnareriales.) La elevación de la temperatura
que ocurre durante la radiación es muy pequeña e
incluso la radiación de alta. energía que da lugnr a la pro-
ducción de pares sólo causa un aumento de alrededor de
2 ºC; no obstante, las modificaciones quirnicas que se
producen en los materiales radiados son muy amplias, De
especial interés para esta exposición son los efectos noci-
vos que pueden producirse en los materialesde envasado
con dosis de radiación normales. Estos efectos pueden
consistir en modificaciones de la fuera de tensión, el
color, el olor y la formación de gas. Los polímeros más
afectados son aceral, FEP, JYfFE y I)VA. La euergta rotal
absorbida determina l:1 magnitud de las reacciones tísicas
y químicas que tienen lugar, por lo que el daño es acu-
mularivo. En la esterilización, los tiempos de exposición
pueden ser largos, pero el proceso es previsible )' produce
un grado de letolidad reproducible.
El efecto letal de In radiación sobre un microorga-
nismo puede producirse por dos mecanisrnos:
l. éfec:10din:.:to En esre coso, la J':ldiación ionizante
es la respo1\snblc directu de In lesión, puts provoca
una ::tltcroción <lin:c1a dc un:1 1nolécu1:l dilna
\e11,ib1c:. En general, $C ucc:pl:1 que el ADN cclulllr
e, l:a Ji:i.nn n1ús impor1untc paro lo in:tctivución y la
c:1p:1c-idnd clt: :t\1pcrvivcnci:t u IR rodiaci6n se
atribu)e 1nás 1.1 h,~ p,}sibilidades que 1cngt1 el
,,ra:.anismo de rcpnr.ir cl J\ON altcrruJo que a lo
n:s1)tcnc1u intrínseca dé cstn i:structurn. Loi
rnd1c:1lt!'S Hbré.s for1nadó:. en el interior de Ja cClulu
pu'"'tlcn provocur olró$ dui'lú$, uun(tuc no cstCn
awc1ndos díl'\!cc.11111:nté ol 1\DN. li,;tos radicall.!g
puedcr, difundir ht1sta un lugur se115ible y
rcac:c:ionar con ~l, provocando lcs1oncs.
 LA ACCIÓN DE LOS AGENTES FÍSICOS Y QUÍMICOS S08RE LOS MICROORGANISMOS
2. E:.'j.!tlo ,'ndir«10. El paso de la radiación ionizante
por el agua produce íonización a lo largo del
trayecto y en su vecindad inmediata, con
formación de radicales libres y peróxidos, ambos
muy reacdvos y destructivos, que pueden tanto
matar a la molécula como modificar las
propiedades de los polímeros.
Algunas de las reacciones posibles son:
Radiación
H,O - H,O· + e-
H,O· - •OH+ H'
e·+ H,O - OH·+ H•
2H· - H2
l•OH-H,01
La presencia de oxigeno riene un efecto importante en
relación con las propiedades destructivas de la radiación
ionizante, a causa de la formación de radicales hidro-
peroxilo:
H• + O, - •H01
Según 1-a.s condiciones, los peróxidos y radicales libres
pueden actuar c;omo agentes tanto oxldanres como
reductores.
Factores que influyen en la resistencia
de los microorganismos a la radiación
lo.s nucroorganismcs más resisterucs á los efectos de la
r'Jdinción son tos virus, seguidos de las endcsporas bac-
tcrianas, las células grampositivas yl en último lugar, las
gramnegarivas. La resistencia a la radiación es una
caracteristica genética y una bacteria especialmente
resistente, llamada Deinococa«: radíodurans, puede:
soportar una dosis de radiación de hasta tres veces
11 que matarla a un11 bacteria nor\1"131. Pur tonuna, la
importancia clínica de este microorganismo es nula.
Merece la pen.1 señalar que, en dosis normales, la radia-
ción ioniuntc no inactiva a los producto, microbianos,
como las endotoxinas, lo que es importante para com-
probar que la biocarga inicial ero baja.
Ya se dijo que et oxigeno tiene un efecto importante
sobre la resistencia a IB radiación, pues lus concentra ..
cienes elevadas de ndicales hidropcroxilo provocan
un notable Incremento de la sensibilidcd. Las células
vegctutivas, como E. wli o Piaudomonas acrugínosa, seo
3 n 4 "'""'~ m:ic c'"tu,1hles en presencia de oxleeno que
en su ausencia.
La presencia de humedad también influye en la
sensibilidad y la deshidratación aumenta la resistencia
gracia.s a un efecto indrrecto sobre la rormoción y la
movilidad de los radicales Jibres. La congelación tam-
bién aumenta la resistencia a la radiación por reduc-
ción de la movilida.d de- los radicales libres en el
medio, que evita que difundan h.ac-ia sus lugares de
acción en la membrana celular, Por encima del punto
de congelación, el efecto de la temperatura es muy
escaso.
Dlstintos materiales orgán1co, proporcrona» un
ambiente protector a los microorganismos y la eompa-
racióa de: las resistencias a la radiación es muy compli-
cada como consecuencia de distintos composiciones de
los medíos utilizados. Los grupos sulfhidrilo, como los
que: se encuentran en aminoácidos y proteínas, ejercen
efectos protectores para los microorganismos debido a
su interacción con los radicales libres. Por el contrario,
los sustoncias que se combinen con los grupos-SH tales
como, por ejemplo, los acetatos halcgenados, tienden :a
aumentar la sensibilidad. Algunos materiales naturales,
~nhre rndo los alimentos, pueden tener un imoortante
efecto protector Para las bacterias que los contaminan,
lo que supone un motivo de preocupación en la indus-
tria alimentaria.
RADIACIÓN ULTRAVIOLETA
Aunque 111 longitud de: onda de la radiación UV está
comprendida entre 15 y 330 nm, el intervalo de máxi-
ma actividad bactericida es mucho más estrecho (2'20...
280 nm), con una región 6pümn en torno a 265 nm. Asi
como la radiación ionizante hace que los electrones sol·
g11n de los átomos a su paso, la radiación UV no posee
lu cnerg,a suficierue paro ello y sólo hace que los elee-
trones se exciten. Su poder de penetración es muy infe-
rior al de la radiación ionizante, por Jo que se tiende a
uuhzarla para destruir a los microorganismos que se
encuentran en el aire o sobre las superficies.
El efecto bactericida de la luz UV se debe a la forma-
ción en enlaces entre bases adyacentes de pirimidina en
la motéeula de ,\DN, con la consiguiente producción de
dímeros que suelen ser de umina, ounque también se
han 1dcnuJ1cado otros tipos. Ut presencia ce dimeros
de umina altcr.i la integridad estructural de In eudena de
A.D1', rmpldrendo lu replicocién del cromosornn.
Algunas células pueden reparar el ADN dañado
mediante distintos mecanismos, lo que potencia su
resistencia a la radi:.tción.
La exposición de los células dañadas por la luz UV •
la luz visible: (fotorreacrivnció n) permite que una
enzima fotorrc:activll dependiente de In luz separe los
dímeros de tia.mina en monérneros. Un segundo meca-
nismo no dependiente de lo luz recibe et nombn: de
rccuocnae:i6n en la oscuridad. El'I este caso, una enzima
endonucleasa especifica marca lo cadena de AO?\
dañado a cada lado del <limero y elimina los dímeros de
timina. A continuación la ADN poli meras o sustituye los
651
 MlCROBIOLOGÍA FARMACÉUTICA
nucleótidos perdrdes y la enzima ligasa vuelve a unir los
extremes de 12 molécula.
Factores que Influyen en la resistencia
a la luz UV
Con ya se dijo, el poder de pe_nell'Octón de lo luz UV es
muy escaso y cualquier factor que actúe corno escudo
ilicdcllu, de ha) t..é.lulA to 111vpu11..iuu ..t1d cier tv ~;i~llv
de protección. La formación de agregados celulares
hao: que las células del cenero sobrevivan a dosis de
radiación que" de otra forma, serian letales. De igua1
forma, los rniaoorganismos suspendidos en agua resis-
ten dosis de radiación considerablemente mayores que
cuando se encuentran en estado seco, 3 causa de esta
falto de pene1r.1ción de la radiación. L9 suspensión de
bacterias en un medio liquido que contenga materia
or¡3nica, por ejemplo proteinas, aumcntar:.i lo resisten·
ci• aün más. LA fOk del c:rcamicnto del cultivo 1ombil:n
inOu)'t en la sc.n.sibilid1d de las células, que i::s rnáximu
durante la fase logariunica.
Otros factores que tambk!:n mtervienen en la resisten·
cia a la radiación son el pH, la temperatura y la hume-
dad, si bien el efecto de esta Ultima sigue siendo algo
confuso.
GASES
El uso de gases como agentes arnumcrobianos se co ...
noee desde hace siglos~ aunque sólo en fechas recientes
se loaró descubre- sus mecanismos de acción y los r:1c-
rores que influyen en su actividad. U wricdad de gt1$C1
que se hnn utilizado por sus propiedades antirnicrobia-
nas es amplia, pero, por Iírrures de espacio, sólo se trata-
r.in aquí algunos de los más importantes.
Óxido de etileno
El óxido de ctilcno es ~~so a remperarura ambieme
(con un punto de ebullición de 10, 7 ºC} y perme» con
facil,daJ una amplia \".'.ricdad de materiales (plástico,
cartón, teiidos, etc.), pero no lo)- cristales. Su olor se
descnbc como muy agradable, aunque las cocemrneio-
nes a que se detecta en la atmósfera (700 ppm) superan
con mucho el limirc máximo de .seguridad para el ser
humano, que es de 5 ppm. Los problemas de toxicidad
consisten en quemaduras y formación de ampollas
cu.ando entra en contacto con la piel, mientras que la
inhaJaCton produce lagrimeo, cefalea, mareos y vómi-
tos. Ha.yqui: tener mucho cuidado para asegurar su cJj ..
652
minación de los productos tratados {p. ei., guantes. de
goma), coi, objeto de prevenir las reacciones cutáneas.
Cuando el óxido de eulcno se combina con el aire en
unn concenunción superior al J%, se producen mezclas
explcsivru, espccialmerue peligrosas cuando la mc:%cla
se cncuerurn en un tugur cerrado, U odjción de anhi-
drido carbónico o de hidrocarburos fluorados elimine ti
riesgo, por lo qui! para la esterili-iaeióo se utilizan mez-
1..las tic gases cuu to,~ ue úxído ue eureno y 90% de
anhídrido carbónico.
El óxido de etileno elimina de manera muy eficaz a los
microorganismos y su actividad guarda relación con su
acción como agente alquilanre. Los átomos de hidr~
geno reactivo de los grupos hidroxilo, carboxilo, sulfhi..
drilo y amino pueden ser sustituidos por grupos. hidroxi-
etilo, causando interferencias con una amplio gama de
actividades rnerubólicas. El óxido de etileno inaerive
todo el espectro de: microorganismos, Incluidas 1111
endosporas y los virus. Los diferencias de: re,islenc;n
entre las bacterias que forman endosporns y IJS células
vegcrurivas es sólo del orden de 5 a I O veces, mientru
que con otros agentes fisicos y químicos estas diferencias
pueden multiplicarse hasta varios miles. Además, no se
ha enconundo ningún microorganismo que posca una re-
sistencia elevada de tipo genérico. Las esporas de B. sub-
riJis var. m'ger se encuentran entre las más restsremes al
óxido de erilcno. 8. stearothermophilus, formador de
esporas y resistente al calor húmedo, }' las esporas de CIIH.
sp<,rogene.s no son más resistentes que otros mícrcorga-
nismos vegetativos como Staph. aureus o ;\ilicrococc,u
l,u.:111. La resistencia de: las esporas de los hongos es del
mismo orden fjue I:,. rlt! l:ut r¡.l11ln<t "'"CPr~1tivn~
Factores que Influyen en la actividad
del óxido de etlleno
La actividad bactericida del óxido de ctileno es pro-
porcional ¡¡ lu presión parcial de gas en la cámara de
reacción, al tiempo de exposición, a La temperatura de tra-
tamiento y al grado y tipo de contaminación. A ternpe-
rarura ambiente, el tiempo necesario para reducir la.
concentración inicial de células en un 90% puede ser
muy largo, por lo que se recomienda elevnr la tempera-
rura Q 50 ó 60 ..e ~IGr, (le iucreuseutar J,, velocidad <le
clirninnción, Las concentraciones de éxkto de euleno
que suelen urillzarse vorinn entre 500 y 1.000 mgl]. La
humedad rclnrivo tiene un efecto muy pronunciado. ya
que con humedades rnuy altas el óxido de eriteno
puede hidrollzarse y convcrrlrse en un compuesto
mucho menos activo, el erilenglicol, lo que: hu dado
lugur a lo observación de que: el gas es 1 O veces mó..s
uct ivo :1 una H R del 30%, que del 9i%,. EJ valor óptimo
par:1 la actividad parece e11controrse e11tre: el 28'!.o y el
33%. Por debnjo de unn hutnedad rel::itiv;i del 28%,
la acción alquilantc del óxido de ctileno se inhibe por
i:1\lse11cia de agu:i. El g-rad<) de dcshjdrnt:aeiOa de las
célulns intluye m\1cho sobre: la actividnd ~' es posib1~
que no se pueda rchidratar a los microorga1,ismos muy
 LA ACCIÓN DE LOS AGENTES FÍSICOS Y QUÍMICOS SOORE LOS MICAOORGANISMOS
desecados exponiéndolos simplememe a un:a m~yor
HR. En lo prkticn, el valor de HR elegído suele encon-
trursc entre el 40 y el 70%.
La oclusión en el interior de material cristalino o el
revestimiento con materia orgánico o sales pueden pro-
eeger a los microorganismos de lo acción del óxido de
eti.Jeno. Las esporas de B. subtilis var, 11:igersccad.as a par-
tir de soluciones hidrosalinas son mucho más resistentes
al gas que las suspensiones secadas a partir de agua des-
tilada.
Los indicadores biológicos utilizados para comprobar
la eficacia del tratamiento con óxido de ccilc:no uriliun
esporas. de B. subtiliJ secado sobre portaobjetos adecua-
dos, como las lá.minas de n1uminio.
Formaldehído
En su formn puro, el formaldehído (H.CHO) es un gos
a temperatura ambiente, con un punto de ebullición de
-1 Q ºC~ pero polimeriz....'l con facilidad a temperaturas
inferiores o. 80 ºC para formar un sólido blanco. El
vnpor, que es muy irritante para los ejes, la tuiriz y la
garganta, pueden generarse a partir de los polímeros
sólidos como el paraformaldehido o de una solución al
37% de formaldehldo en agua (formol). El formol suele
contener 10% de metanol para evitar la polimeri2ación.
Con10 sucede con el óxido de etileno, el íormaldehido
es uno molécula muy reactiva y las diferencias de resis-
tencia entre lns esporas b:accerianos y las célu_las vegeta·
tivas son muy escasas. Su poder bactericida es superior
al del Oxido de crilenc (c:s cticai en eoncenrrneiones de
J-10 mg/1)1 pero iu poder de pcncuación ca pobrc, por
lo que sólo e; un bactericida de. superficie. También se
inactiva con mayor facilidad en cooteetc con lu materia
orgánica. El gas adsorbido es muy difici] de eliminar y
para ello se necesita un largo tiempo de aireación.
Parece que su mecanismo de acción consiste en la pro-
ducción de enlaces cruzados inrramoleculares entre
proteínas, junto con interacciones con el ARN y el
,.-\.-ON. Actúa como agente mutágeno y alquilanre, reac-
cionando con los grupos csrbonito, tiol e hidroxilo. Pnra
que sea eficaz, el gas debe disolverse en lo peficula de
humednd que rodea n las bacterias, por Jo que prccis:a
uno humedad rclallV'J superior al ·1~%.El formaldch1do
utilizado ,unto con vapor u buj:l temperatura es un
método de esterilización muy eficaz.
fj-propiolactona
H-CH-CH-H
1 1
c--o
! En el interior de un plasma, los iones positivos y negati-
A rernperarum ambiente, e, un liquido incoloro, con un
oler picontc y un punto de •bullición de 162 •c. Posee
un 111mpho espectro de actividad y el vapor es bactericida
tanto para las battenas 1rompos1t.ivas como para las
gramncgaiivas, IM virus, tu ricketuhas, los hongos y
t:ambté:n especies de M)'(.()OO(ttn"u1N. Su eít01c1a Crcn1c a
las esporas bacterianas es menor. Su acción es m:is
rápid• que la del íormaldehido y no provoca problemas
de polímerizacién, pe.ro su poder de pertecrac:ión C$
débil. Para esterilizar espacios cerrados se necesitan
concentraciones de 2 :9 5 mg/1 de aire con una humedad
relativa del 80%, condiciones que deben mantenerse
durante 2 horas a 24 ºC.
Por dcsgncia, el uso de la ~propiolacrona se ha visto
limitado por las dudas sobre su seguridad, ya que exis-
ten pruebas que demuestran que es carcin6geno en los
animolos. La inhal1ción agudo a corro pino produce
una a:ravc irritación dt los O>()S, nara, garganta y aparato
respiratorio. La exposición dérmica a¡uda puede pro,-.,.
car ítriiación de la piel con formación de ampollas y
quemaduras. Se: ha utilizado en forma liquida pa.ra este·
rilizar vacunas de conejos y diversos injertos de teiidos.
Óxido de propileno
El óxido de propilcno es liquido (punto de ebullición =
- 34 ºC) a temperatura ambiente y hay que calentarlo
para que se vol:itilict. Es inflamable entre una propor-
ción de 2,1% a 21,5% en el aire, pero esta propiedad
puede reducirse mediante su mezcla con C01• Su
mcconismo de acción es simil:ar al del óxido de etileno e
ímplica lo es1er1ficac1ón de los grupos carbonilo, hi-
droxilo, omino y ,ullh1drilo de las mol~ulas prottícas.
Sin cmbargo, au actividad antim.krobiana y su capacidad
para penetrar en los m:1te.r1ales son menores que las del
óxido de: elilc:no. Así como éste se de¡rada hocia etilen-
glicol o etileno clorohjdrína, ambos tóxicos) el producto
de la degradación del óxido de propileno es el propileo·
glicol. de toxicidad muy inferior.
Bromuro de metilo
El bromuro de m«ilo ru.,rve a 3,46 ·c. por lo que es gase-
oso a ccmpcr.arur.a ambiente. Se utiliza para dcsinfcC1ar y
fumigar en concentraciones de 3,5 mgfl con una humc-
d•d rcl111vo de entre el ,u y el Cl0%. Sus propiedades
nntimiaobian:._, son menores que las de fO! compuestos
antes descritos, pero su poder de pcnctr.1C1Ónes bueno.
Plasmas gaseosos
Los plasmas se forman aplicando cncrgia a un g:as o
vapor en el vacío . .Los ejemplos naturales son los relám-
pagos y 13 luz sotar, pero también pueden generarse
plasmes con baja cncrgi:t: como las luces Buorescemes.
vos, los electrones y lns moléculas neutras colisionan y
producen radicales libres, cuyo poder destructivo ya se
comenté. Por canto. los plasmas pueden usarse como
iagcntes biocida.s en distintas aplic.-nooncs.. Este tipo de
653
 MICROBIOLOGÍA FARMACEUTICA
sistemas puede producirse a temperaturas inferiores a
50 ºC, usando vapores generados n partir del peróxido
de hidrógeno o el ácido peracético.
EFECTOS ANTIMICROBIANOS
DE LOS AGENTES QUÍMICOS
Desde tiempos remotos, lo¡ agcrues químicos se utilizan
pnrn combar ir los efe ecos ele la contaminación micro-
biana, c1Jn10 la putrcfucción de los alimentes y materia-
les, la infección de las herldas y la descornposlcién de
los cuerpos. Asi pues, mucho :t1'1tc~ <le que se recono-
ciera la participación de los microorganismos e11 la
enfermedad y la descomposición, yo se ucilizoban la sal
y el azúcar para conservar los alimentos, se aplicaban
distintos aceites y resinas a les heridas y se utilizaban para
embalsamar y se quemaba azufre para fumigar las hnbi-
raciones de: los enfermos.
Las clásicas investigaciones de Pasreur, quien demos-
tró que los microorganismos eran los agentes causales
de enfermedades y de Jo putrefacción, fueron los ci-
mientos sobre los que se desarrolló el uso racional de
los agentes quimicos para su conrrol. Tradicionalmente,
se ha recurrido a dos definiciones para describir el uso
de los agentes químicos corno enrimicrobtanos. Los que
se emplean para destruir a los microorganismos existen-
tes sobre objetos inanimados son los desinfectantes,
mientras que los utilizados para tratar los tejidos vivos,
por ejemplo cuando se irriga una herida o se lavan las
heridas o los ojos, se llnmnn anti'.<lépr.i'r.n.'l. Además, se
han propuesto otras definiciones parn limitar con más
precisión estos significados y asi se llaman bacterici-
da:, a los agentes químicos que mutan u las bacterias y
fi,,111ici,ta.,·o IOS: que destruyen n tos hongos, miemras
que los bnc1e·,-ios1riiicos y los J1,,1JJ1'u.i1tdt,'cos son
tos que evitan cl crecimlcnro <le: 1:as poblnciones de los
microcrganlsmos correspondientes. La vnlidcz de esta ..
blcccr uno linea de separación rigidn entre los cornpues ..
lOS que n1111an o inhiben el ceecimlcnrc sin destruir a los
rnlcroorgunismos e, dudosa. En muchos casos, la con-
ccnunción y el tiempo de contacte son facrores esencia-
lee. El sérrninc cu,1&e&1''uú11tt1 be uplu .. u u lv~ agcures
aruimicrobianos utilizados putü proteger a los medica-
mentes, formulociones furrnaceuricns, productos cosmé-
ticos, alimentos y sustancia, e11 general contra In des·
composición microbiológica y bi,)c:ida es uo término
genernl aplicado u los productos quimicos anrimicrobia-
nos, aunque excluyendo a los anribióticos y otros agen-
tes empleados en el tratamiento sistémico de las infec-
clones.
Los mecanismos por los que los biocidas ejercen sus
electos fueron objeto de incensas investigaciones, que
permirieron descubrir los lugares principales dé ataque
a tas células mlcrobinnas. Dichos Jugares son la pared
celular, la membrana ciroplásmica y el citoplasma. Los
agentes quirnicos pueden debilitar la pnred celular, faci-
654
litando así la salida de contenido de la célula, la altera-
ción de su forma, la formación de filamentos o la lisis
completa. U membrana ciroplásrnica, que controla la.
perrucabilidad y es un lugar de actividad cnzimótica
vital, es vulnerable a una amplia gama de sustancias que
Interfieren con sus grupos reactivos o que pueden rom-
per las copa, de íosfolipidos. A U'll\'~S de lo membrana
celular existen graditn[C.."S químicos y elécmeos que repre-
sentan uno fuerza motru para los protones y que dirige
procesos esenciales, COJ110 lo fosforilizición oxídadva, l:1
$Ínccsis de <rifosf•10 de adencslna (ATP) y el transporte
octivo; varios a.¡cJ1tcs pueden reducir cs:11 fuerza motriz
de los protoues. El cltoplasma, Jugar donde ocurre el
control genérico de la slntesls de proteínas, es una diana
para los agentes químicos que alteran los ribcscmas,
reaccionan con los ácidos nucleicos o coagulan el 0011-
junto del citoplasma.
Factores principales que Influyen
sobre la actividad
Los factores más fáciles de cuantificar son la tempera-
tura y la concentración. Eo general, el ascenso de la
temperatura incrementa la proporción de células que se
pueden eliminar, para una concentración del agente y
un camo.ño del inóculo dados. L9 nomenclatura más uti-
lii::td:t es Q1(l (coeflcierue de temperatura), que t!S el
cambio de actividad del agente por cada 10 ºC de ele-
vación de la temperatura (p. ei., Q10 del fenol = 4).
E:1 efecto del cambio de concentración de un agente
químico sobre el índice de eliminación puede expre-
sursc comes
log 11 + log r1
,¡ •
lo¡¡ e, log e,
donde C1 y C2 representan l;as conceruraciones de
agente necesarias p!lr11 m:itar un inóculo c,1:ind:ar en los
til.!mpoi ,, y 11• El expo11cn1e de la concentración ,,
reprl!lli:.nta la 1,cndícntc de la lineo cunndo el logaritmo
del ticn1po de n1ucrlt (,) se r,cprei.cnta en rclac¡ón con
el logaritino de la oonQ:ntraciótl (C).
Cuo11do el vnlor de ,, es mayor de J, los efectos de hls
cnmblos de concentn1c1Un son importantes. As1, en el
i;aso del fe.1101 en el que 11 • 6, la reducción a l:;i mitad de
la concentr:.u:ión reduce la actividad en un factor d.: 2"
(64 veces}, mienuas que t:n i:I de los compuest(,s de
1nerr:l1rio, con IJ • 1, t:St:1 misma djlución sólo causa una
rcducció1l de la octi\idad a la n11cad (2'). En Dcnyer y
\X1aJlhaeusser (1990) puede,, e-ncontrarsc más detall~
y tabuJaciones de los coeficientes d~ temperatura y de
los cxpo11ences de concentración.
Gama de agentes químicos
Los abund:intcs grupos de susianci~ quimicas antibaete--
rir1n:lS se han mantenido sorprcndenccnlenre inv:1ri:tbles
a Jo largo d~ los años, con los deri,iados rt!nólicos y los
 LA ACCIÓN DE LOS AGENTES FiSlCOS Y QUÍMICOS SOORE LOS MICROORGANISMOS
hipocloritos corno desinfectantes principales y los com-
puestos de amonio cuerernaeio como los antisépticos m.:is
utilizados. Los productos que: pueden emplearse como
conservantes en la preparación de medicamentos que se
administran por vía oral, parenteral u oftálmica deben
responder a requisitos muy estrictos en cuanto a su toxi-
cidad. A medida que el temor n la toxicidad ha ido en
au1nen10, el número de ccnservemes disp<>nibles se ha
hecho cada vez menor: por ejemplo, en la actuahdad el
uso de los compuestos de mercurio es muy lim.ttado en lo
conscrwción de produccoo parenterales y oftálmicos y el
elevado coste de In investig:ición y las pruebas, junto a. tas
escasas perspectivas de conseguir una recompensa eco-
nómica adecuada, son íactores que dificultan la introduc-
ción de: agentes nuevos. Por codo ello, se tiende 2 usar
combinaciones de los conservantes ya existentes con
objeto de lograr uno o varios de los siguientes beneficios:
sinergia) espectro antimicmbianc lo más amplio posible y
reducción de la toxicidad humann gracias al uso de con-
cenrracinnes menores. Los distintos aspectos de ta toxici-
dad de los conservantes y su potenciación y siner¡itt fue-
ron revisados por Denyer y W•llhaeussc:r ( 1990) y Hugo
y Russcü ( 1990) describieren con dciolle las ""ractcriui-
cos de los biocidas de uso mi, común.
Fenólicos
En la Figura 41.4 se muestran varios compuestos fcnO-
licos,
Diversas fracciones de la destilación del alquitrán
producen compuestos fenóhcos tales como cresoles,
Cresol ©
OH
©CH,OH
CH,
OH
© Fenal
CI
Cloroctesol
Figura 41.4 Estructuras quim1c-asde varios tefloles-.
xilcooles y el propio fcnol., todos los cuales son tóxicos y
cáusticos p3..T3 la piel y los tejidos. las formulaciones de
desinfectantes que tradicicnalmente se describen como
•líquidos negros,, y •liquidos blancos- se preparan a par-
tir de las fracciones del alquitrán con puntos de ebulli-
ción más altos. En los primeros se utilizan iabones para
disolver las fracciones deJ alquitrán y formar soluciones
estables hom<>gencas, mientras que tos segundos son
emulsiones de 105 derivaJu:s del alquitrin de dilución
inesteble.
Se han lo¡nado ,hotos no,abks en la modiftcación de
la molécula de: fonol con la introducción de cloro)' gru·
pos mculo, come sucede con el ,;r<u.T10CttS0l }' el ele-
roxilenol, Estas n1odifKaciones tienen el doble efecto de
eliminar las propiedades tóxicas y corrosivas y prcmcver
y prolongar al mismo tiempo 13 acrividad antimicro-
biana. Asi1 el cíorocresol se utiliza como bactericida
en las infecciones y para conservar cremas de aceite en
agua, miencras que el c.loroxilcnol se emplea como anti-
séptico domiciliario y hospitalario. Es posible reducir la
causticidad dd propio fenol diluy<ndolo 311 % plv o pro-
poreiones menores paro fabricar lociones y gargarismos
o disolviC:ndolo en &liccrina para su uso en gotas óticas..
Los bifencles, como hcxacloroícno y triclosán
(lrg<.1.s.an), tienen en común una CSCDsa solubilid:&d y una
actividad mayor que la de los Olr0$ denwdos íe:nólicos
descritos, con un sustantÍ\-O efecto que los hace espe-
cialmente ütiles como antisépticos cutáneos. Formu-
lados en cremas) lociones de limpieza o jabones, son de
gran valor en la profilaxis de las infecciones postopers-
torias y cruzadas. También en estos casos se han plan-
Xileool
CHo
-O
CI CI CI CI
<o)-
CI OH HO CI
CI
655
 MICROBIOLOGÍA FARMACÉUTICA

teado dudas sobre su toxicidad y, por ejemplo, en Gran +

Bretaña se limitan canto Ja concentración a la que pue..
de ser utilizado como el tipo de preparados a los que
puede añadirse. A,
En general, los fenoles son activos frente a las bac-
terias vegetativas y los hongos. se inactiva.n con facili-
dad por dilución o por contacto con materia orgánica
y alcanzan una eficacia mayor en condiciones de aci- R,-N-A,
1
dez. Ocpcndicndv Je su ccuceun acién, pueden pro-
ducir lisis celular a concentraciones bajas o uno coa-
gulación genernl de lus células o ccncentraciones más
etevndus.

Alcoholes, staeruaos. ácidos y ésteres

El alcohol etílico se viene usando desde hace mucho
tiempo, en general como •alcohol quirúrgicoe para la
limpieza preoperator¡a clpida de la piel antes de las
inyecciones, y es más eficaz a concentraciones del 60% al
70%. Provoca la muerte rápida de las cétulas bacreria-
nas vegetativasy de: los hongos, pero no es eficaz frente
n las endosporas bacterianas y su efecto sobre los VÍrU$
es escsso. La sustitución Qramótico permite obtener una
a:ima de productos menos vol6tilcs y de acción menos
rápida que pueden utilizarse como conservenres, por
ejemplo Ieniletancl para los colirios y sotuciones para
lentes. de contacto, alcohol bencilico para inyecciones,
Figura 41.S
y del do<uro de-.-.
Estruccuraquunica de la eelrwnida

Bronopol (2 ..broruc-z-nhroprepano-t ,3-diol) en cham-

pús y otros productos de aseo. El fenoxietanol, con una
buena actividad frente a Ps. aeruginosa, se usa como
antiséptico. En general, los alcoholes actúan alterando
la membrana ciroplásica de: las bacterias, por In que
pueden interferir con las funcionesde determinados sis-
temas enzunáricos de la misma..
El forrnaldehido y «:I glut.sr.i1dchído son do, desinfec-
1nntcs potemes que desnaturalizan las proccinas y des-
cruy«:n las celulns vegetativas y la, esponas. El primero se
udliza en procedlmienros de ester1li1aci6n ranto en
formo de gallo como disuelto en ulcohol eulico. Ul.s solu-
cienes de glurarnldehido se emplean también para este-
rili1..ar et instrumental quirúrgico.
Los ácidos orgánicos sórbico y benzoico, asi como
sus ésteres, son conservantes muy utilizados en produc-
u» 11lin1'-oll,iv~ y 1ua.li\.dUtClllV:!i> Ueol,iUu J su Uaja lV.\.J-
cidad (véase Capitulo 42). EL modo de acciún execro de
estos agentes sobre los microorganismos sigue siendo
dudoso, pcn., be ha demostrado que influyen en el gra-
diente de pH o través de la membrana celulnr y, en con-
centmcicnes mayores, los p11rnbcnos inducen la nlida
de los componcrues inrrneelulares,
Compuestos de amomo cuaternario
La fórmula quimlca de lo!> compuestos de amonio cua-
rernario tic: mU\.'SUa en la Figura -l 1.5.
Estos compuestos cntiónicos tensioactivos derivan,
corno su nombre indica, de un haluro de amonio en el
qui: los átomos de hidrógeno son sustituidos por :11
menos un grupo lipofilico, un radical alquilo aril-alquil
de cadena larga que contiene c.-clo itomos de. cae-
bono.•&\I contrano que el fenol y 10$ cresoles, estos eom-
puestos son suave. al U$() y activos en diluciones tan
nltas que pr:icticamcntc no resultan tóxicos. Sus propse-
dndes tcnsio•ctiws baeen de ellos potentes agentes hm-
piadores, una uul od1oón a su uso hobnuol como an-
tiséptico, de la piel y conservantes co los liquidos
hmpiadores de ternes de contacto y soluaones jabono-
sas, También 500 seguros ceo I~ colinos e Ul)'t':'.ccione, y
se utilizan ampliamente en ginecologin y cirugía gene-
ral. Su actividad como cationes hace que el pH ambien ...
cal sea imponantc y lo mismo sucede con las mterferen-
1,,.ia~ eausauas por los aniones. Por aneo, tas condiciones
de alcahnidad favorecen su actividad y es importante
eliminar de la piel todo resto de jabón, que tiene ecuvi-
dttd aniónica, antes de hacer un tratamiento con un
compuesto de amonio ccmernano, La materia orgánica
cxrr::1ñ11 y lo Qnb.> también los ln.1ctiv:in
Uno de: los efectos de la.s propredad e"S dcttrg.::nta de
citos compuesto. es que interfieren con 11 perrneabih-
dad ctlular, Je: forma que la) beetenas eensrblcs (en
especial los gromPQ)ÍU\oVS) pierden su contenido y ter-
nunan por lisarse. Las bacterias gramnegarivas son
mc:nossensibles y, para ampliar el espectro e incluirlas,
se recurre a mezclas de compuestos de amonio cunter-
nario coa otros agentes anumicrobienos, como fenoxí-
etanol o clerhexidina,

656
 LA ACCIÓN DE LOS AGENTES FfSICOS Y OUfMICOS SOBRE LOS MICROORGANISMOS
Biguanidas y amidinas
La clorhexidina es un blocida muy utilizado, activo
frente a bacterias gramposirivas y grnmnegativas, pero
con escasa actividad frente a las endosporas y los virus
(Figura 41.6). Se utiliza mucho en cirugia general, pero
sola o en combinación con ocuimida pueden usarse
tombit:!n como conservante de colirios. La polihexnmc-
tilc;no bi¡upnida (PHMD) os uno bisu::.u,id=* p.c,liml:ric,a
muy utili2ada en las industrias alimentario, cervecera y
lác:tc.a,habiendo encontrado también aplicaciones en
las disoluciones de limpieza de lentes de contacto. Las
biguanidas acrúan sobre la membrana citoplásmica y
provocan la salida de los componentes inrracelulares.
Las diamidas aromáticas, la propamldina y la diere-
mopropnmidina son anrisépriccs no tóxicos activos
sobre todo freme a bacterias grnmncgutivns y hongos.
Sin embargo, los microorgnnisn\os pueden desarrollar
con rapidez resistencias frente a estos ngemes.
Los halógenos y sus compuestos
El gas cloro es un potente desinfectante que los munici-
pios utilizan para tratar les aguas potables y kas piscinas.
Las soluciona del cloro en agua pueden ser lo suficien-
temente Potentes como para que se utilicen co1110 lcjins
domésticas y los desinfectantes y disoluciones diluidos
se emplean en la higiene doméstica. El i,cido hipoclo-
roso no ionizado (HOC1) es un agente bactericida muy
potente y popular que actúa como oxidante no selectivo
y reacciona con facilidad con distintas dianas celulares.
Entn: los prepaeadcs Farmacéuticos hic-n conocidos que
contienen cloro se encuentran Eus-01 (Chlorínated Lime
und Borre Aeid Solution BPC 1973) y Dokin's Solunon
(Sur¡ic•I ChíonnatedSoda Soluuen BPC 1973), ambos
diseñados p.aroque liberen el cloro lentamente.
Un método alternativo para lograr la liberación lenta
del cloro es el uso de compuestos de cloro orgánico
como Chloramine T (sodio p-tolueno-sulfoncloramida)
y Halazone BPC 1973 (p-sulíondicloramida ácido ben-
zoico); el primero se utiliza como anuséprico cutáneo y
el segundo, para cJ rrammiento del aguo pornble coma-
minada. La ch,"\"ada rc:iiclivid11d quimica del cloro hace
que sea letal pana tus t,~1.:lct lus, hongos y virua y, en
cierra medida, ramb¡Cn para las esperas. Desarrolla su
nctividud óptima a pH acidos de alrededor de S.
EJ yodo es, como el cloro, un elemento muy reacti-
vo que desnaturaliza las proteínas celulares y las cnzi-
NH NH
Clo-NH-!-NH-~-NH-(CH,>,-NH-~-NH-!-NH
Clortiexicft,n.a
Figura 41.6 EstNC(U(aqu.1mica de la d01he.xidlna.
mas esenciales debido a sus potentes efectos oxidantes,
TradicionaJmente:, se utiliza en soluciones alcohólicas
como la tintura de yodo (BP J 973) o formando com-
plejos con yoduro potásico para formar soluciones
acuosos (solución de yodo de Lugol BP 1973). La tin-
ción que produce el ycdc y sus propiedades irritantes
llevaron al desarrollo de yodóforos, mezclas de yodo con
a¡cnu:, tensioacti\lOSque lo mantícncn en una combi-
nación mlceíar de la que se libero lentamente. Uno de
estos preparados es Beradlne (polivinilpirrolidona
yodada), utili%ado como antiséptico no irritante y que:
no ciñe.
Metales
~\uchos iones mttAlicos son tóxicos para 105 sistemas
cnzim61icos esenciales, sobre codo para los que utilizan
grupos tiol (-SH), aunque lo, que so utilizan en med ...
cina se limitan al mercurio, tu pl:ua y el aluminio. Lo
extrema toxicidad del mercurio impide que se utilice
más que co cornbinactoncs orgánicas, aunque. sigue:
teniendo un uso limitado en farmacia como nirraro (y
acetato) fenilmercúrico,añadido a colirios e inyecciones
por sus propiedades bactericidas, y el tiornersal (edl-
mercuriri0$3lici1&10 de sodio), usado como conservante
en productos biológicos l' algunos colirios.
La plata se utiliza en forma de nitrato puro tratar
infcccioocs oculares, al igual que las soluciones de pro-
teínas y plata. Las láminas de aluminio se emplean paro
cubrir las heridas co el tratamientode lus quemaduras y
úlceras venosas, habiéndose demostrado que adsorben
a los microori::anismose inhiben su crecimiento.
Las acridinas
Este grupo de compuestos produce interferencias
sobre todo con 1:,1 funclóu del ácido nucleico y posee
a.lgunas propiedades ideales pato un antiséptico, corno
sucede con el clorhidrato de aminacrina, que no es
tóxico ni irritante, no tiñe y es activo frente a bacterias
gromposiLivas y gromnegacivas, incluso en presencia
de suero.
Este breve resumen prcporcioon algunas indicacie-
ne& aobrc la vancdo.d de compu<.,acoa on1im,crc»bi::1.no1
disponibles. Cada uno de ellos tiene u11 espectro con-
creto de ac:uvidad y, en las condiciones de uso adecua-
das, puede cont.nbuir de manera sustancial al conuol de
la proliferación microbiana y de las infecciones.
NH NH
-00
657
 MICA0610LOGIA FARMACÉUTICA
REFERENCIAS
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42
Contaminación microbiológica y conservación
de los productos farmacéuticos
Malcolm Parker (actualizado por Norman Hodges)
ÍNDICE OEL CAPÍTULO
Fuentes • lnc¡.,.nc11 de la conlamlnaclón
Creclmlenlo y multiplicación
de los microorganismos en los productos
farmacéuticos 661
Consecuencias de la contaminación 662
Detección selectiva de la contaminación
Toma de muesuas do airo 662
Calda lib<e o asentamiento 662
FlujO aéreo lonado 663
FWtración 663
Toma de muestras en suporficies y equipos
Medición del grado de contaminación
de los materiales no procesados
y de los productos finales 663
Control de la contaminación microbiana
tnstalaaones y equipos 663
Materiales no procesados 664
Personal 664
Conservación de los pnaparados
farmacéuticos 664
Factores que uiftuyen en ta eficacia
de los conservantes 664
Partición aceite/agua 665
Emutslones 666
Interacción con otros componentes
de la lormutación 667
Electos de los envases 667
lnft- dG4 pH 6$7
ComblnacionM de consorvantos 667
Normas mlcroblológicas para los preparados
tarmeeécñcce 668
Pruet,;,s de soorecarga 668
Conclusión 668
Referencias 669
FUENTES E INCIDENCIA
DE LA CONTAMINACIÓN
659 Los microorganas,noJ forman unü parte integrante dtl
medio ambiente:. Se encueraran en el aire que respiro·
mos, c-n los alimentos que comemos )' en el agua que
bebemos. Algunos microorganismos indígenas residen
en el cuerpo en números considerables, hasta el pun-
ro de constituir una tercera parte del peso seco de las
heces. Es evidente, por tanto, que tanto los materiales
662 no procesados como los medicarncutos acabados con-
lcndr:in microorgani~mos, salvo que se adopten medidas
especiñeas para impedirlo. L.n prepnr:ición de rnedi-
camentos estériles es u11 proceso experto y costoso que
663 exige un equipo complejo, personnl cualificado )' un
ambiente de trabajo corneolado. l..u producción de
todos los productos farmacéuricos según estas normas
exigiria argumentos convincentes que justificaran los
elevados costes y el gasto consiguiente para los usuarios.
663 Los fneeores :1 eoneidernr son: l9s fuentes y la Incidencia
de t~ nucroorganismos e11 los fánnacos y preparados
f:1rrnac.!:u11cos1 las consecuencias de esta ccnrnnunacién
tanto en lo que se refiere o lo estabilidad de los medica-
mcntos como a la salud de los pacientes Y1 como corola-
r10 de ello, las magnitudes y cipos de microorganismos
que podnan tolerarse.
Como se indicien la Tabla 42.1 y en la Figura 42.1.
son muchos los factores que pueden contribuir a la
carga microbiana asociada a un preparado farmacéutico
en codo fose de su fabriención, desde IA reunión de l<h
materiales ori¡:inali:.s h.istu ti cnvusodo del producto
final.
Se t111n publicado muchos trabales, sobre todo en
tas dé<:odas de 1960 y 1970, sobre los microorganis-
mos patógenos aislados, a veces en grandes números, a
parcir de los materiales farmacéucicos no procesados
y de los productos. manufacturados. Éstos trabajes,
revisados por Bloomfield ( 1990) y más recientemente
por Spooner ( t 996), llamaron la arcnción sobre la
necesidad de controlar mclor In entidad microbioló-
g1c;a ramo de lo~ 1n:ucrialc:$ de pnrtkta como de: los
procesos de fabncación. En consecuencia, la frecuencia
con que se aLS.la11 concentraciones elevadas o especies
659
 MICROBIOLOGIA FARMACÉUTICA

microbrana de los medscamernos son el agua (el mate-

Tabla 42.1 Fuentes de contaminación mlcrobiana
rial de partida más frecuente) y los materiales no pro-
cesados de origen natural, entre ellos los fármacos
Aguo Grupos de gramnegativos pooo vegetales y los minerales como el talco, el caolin y Jo

-~..
exigentes: bentonita. La Farmacopea Europea (2000) establece
PsiJudomt::Jnas Xanrhamooas, Jos límites de los microorganismos aceptables en los
Flawbaa""""" Achromobacter distintos tipos de productos (véase Tabla 40.3) y
Aire E,poqs ele - Pw>lcllllum, dichos limites refleian las concentraciones relativa-
mcncc elevadaa de contaminación de los producto,
Esporas t>aaerianas= naturales,
Baciusspp.
los microorganismos habitualmenrc presentes en el
Levadutas
M.aocooos agua son de tipo Pseudomonas, Achromobocter y
Alcaligenes, incluida, en ocssiones, Ps. aeruginosa. Se
Ma1erias primas demostró que el agua purificada es una fuente típica de
Tierras ~ anaerobios:
Cfosl1ólun spp. microorganismos en la que, durante su uso, la columna

-
Pigmentos $airo.e.la de intercambio de iones puede contaminarse a partir
Almldonos C<>lofonnes del agua que pasa por ella y los microorganismos que
Gomas Adroomyc:es quedan arrapados se multiplican con gran rnpidcz, pro-
PrOductos duciendc recuentos elevados en el agua de salida.
de orige<i animal Coitotmes El aguo producida por ósmosis Inversa también plan-
Personal Coitotmes teara problemas si la membrana de ósmosis no se desin-
Eslalilococos recia a intc-rvalos regulares. Incluso el agua desutada,
Estr•: : : : >S que se encuentra libre de microorganismos cuando
Co,ynebaclerla abandona e.l destilador, puede ser una fuente significa ..
tiva de contaminación tras su almacenamiento. Ello
se explica porque el cloro que protege ul agua potable se
pierde con la destilación y las bacterias gramncgarivas
peligrosas es mucho menor desde hace WlOS años, aun- pueden crecer h.asra alcanzar conccnrraciones de 1 os.
que. el problema no ha desaparecido en modo alguno. lOr; por mi :.t temperatura ambiente en pocos dias, Estas
Se sabe que las fuentes principales de contaminación bacterias su e-len acceder al agua destilada a través de las

Matetias primas >--~ ~-----<

'---A-lr_•
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Figura 42.1 Fae1ores que inteniienen en la fabncactón higiénica.

- j
 CONTAMINACIÓN MICROBIOLÓOICA V CONSERVACIÓN OE LOS PAOOUCTOS FARMACÉUTICOS
tuberias de conexión de goma o plástico de mal3 calidad
o porque los envases no están bien cerrados.
Algunos rnedlcurnemos manufacturados poseen
actividad antimicrobiann, por ejemplo porque ,u pH
es desfavorable, lo que significa que no es iecvieable
que los medicamentos fabricados a partir de materias
primos Contnn1inadns lo estén también, si bien esto es
lo mós común. Adcrnés, es importante tener en cucnt1
que, en algunos casos, el recuento inic.;11 de bac.--icrias
en una mezcla recién preparada puede aumentar de
manera sustancial durante su alrnacenamiento, sobre
todo cuando ha formulaeiée no contiene un conscr-
vente.
Una fuente importante de contaminación micre-
bianu es In representada por el personal que prcpan
los medicamentos y los pacientes que los utilizan
(fobia 42. I}. En el ambiente general, la n1ayor parte de
Jas bacterias aerotransportadas proceden de las persc-
nas. Los movimientos de.1 cuerpo, la espiración, el habla
y, claro está, In tos y los estornudos constituyen fuentes
irnporturnes de contaminación, Entre: los microorganis-
mos que puede-o diseminarse de esta forma se: cncuc:n-
tran los estafilococos, presentes sobre codo en la piel y
en las ventanas nasales de las personas sanas, los
estreptococos que a veces existen en la garganta y dis-
tintas Emeroboaeriaceae, como salmonelas y colifor-
mes, que habitan en los intestinos. Otra microflora que
puede contaminar los medicamentos y que no suele
asociarse al ser humano son las esporas eerctraospor-
radas tanto de bacterias como de hongos, entre ellos
de varias levaduras naturales, habitantes anaerobios del
suelo y 11;1 tierra r.omo los closn-idios, }' tas bacterias
transportadas por el agua y poco exigentes, en general
grarnnegarivas.
Las posibilidades de que los microorganismos pe-
netren en 10$ medicamentos durante su fabricsción y uso
son considerables, por Jo que no debe sorprender que al
hacer un estudio de detección de contaminación micro-
biana en preparados no estériles y sus ingredientes se
encuentren siempre microorganismos, Como ya se di.io,
la incidencia de In mic-roflora en los medicamentos a su
solida de los dispensarios o fábricas depende en ¡ran
medido de la naruralcza de los ingrcdit:nleS, es decir, de
s¡ avu naturales v sintéticos, de la calidad de lo$ velucu-
los y del cuidado y nc:ci1ud del personal que in,ervient
en su producción.
La süuaclón es muy distinta cuando se t:r-Jt.a de pre-
parados estériles, en los que la detección de cualquier
mieroorgunismo es innceprnble y i-uclc indicar que se hi
producido un folle> del proceso de esterilización. A-:.1,
euundo en 1972 se observé que I'" líquidos de infusión
urilizndos en un hospiral de Plymouth estaban contarm-
nades, el Secrcturio de Estado exigió a la Ccrmnén
sobre Mcdicnn1..:n[O!S estadounidense que ,n:vi.s.arn lll)
medidas que deberían haberse tomado durontc la pro-
ducción) distribución, almacenamiento y uso de los
pruductcs farmacéuucos para evitar que se convirtieran
en vehicuíos de infecciésw. El hecho de que se juzgara
necesaria una investigación indica la rarezn de esre tipo
de incidences.
CRECIMIENTO Y MULTIPLICACIÓN
DE LOS MICROORGANISMOS
EN LOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
La mayoría de los matcriuJcs dé pnrtidA y, por tonto, los
preparados formocéuticos que los contienen, mantiene
la vida de al¡unos microorganlsrncs. Aunque esta
capacidad es muy variable y depende de las propieda-
des nutritivas y del contenido de humednd de cada pro-
docto, no es prudente suponer que, por ejemplo, un
polvo seco o un comprimido estáu a salvo de lo conta-
minacíón microbiana. Si se considero In gama de hábi-
tats de los microorganismos, que abarca desde las
reglones votcánicas a los desechos y fuentes nutritivas
del Antártico tan poco adecuadas como el vidrio o el
hormig6n, podrá apreciarse la magnitud del problema.
Casi todos los medicamentos disponen de fuentes
accesibles de elementos nutritivos y humedad }' se han
hecho muchas descripciones de los efectos de la proli-
ferecíón microbiana en ellos, traducida a veces en 1~
producción de olores o en una degradación visible.
Este deterioro puede ser molesto y caro, pero el pro-
blema más grave se plantea cuando ei desarrollo de los
microorganismos no va acompañado de signos eviden-
tes o da lugar 3 efectos tardíos. Por ello, es importante
conocer el contenido microbiano de codos los fármacos
y productos farmacéuticos y no prestar atención tan
sólo a los que deben ser estériles o los que son espe-
cialmente propensos a la putrefacción. Un estudio de la
interacción de los microorganismos en alimerues como
la leche o la carne demostró cómo los microorganismos
pioneros pueden preparar el terreno para invasores
posteriores, degradando los nutrientes complejos, alte-
rnndo el pH o aumentado In humedad disponible,
hasta que se establece la población final que provoca ta
putrefacción. Los invasores iniciales, canco de los ali·
mentes como de los medicamentos, pueden alcanzar
concentraciones elevadas sin producir efectos visibles
y, además, cuando se: Invcsriga el producto )'ª putre-
facto, quizá hayan sido yu desplazados J>Or completo
por los responsables finales de In putrefacción. Salvo
que se lengo en cuenta esta cadena, los erectos peligro-
sos de mediesmenros aparentemente estables y la
,mpor,oncia de al¡unos conmmiuantcs pueden pasor
madverndcs. Así, un jarabe o una mezcla ricos en azú-
car pueden contaminarse al principio por levudurns
osméfilas, que crecen en conccntraclones elevadas de
aiúcarcs y que cuando los ur iliznn crean los condlclo-
nes idóneas pnra et cstablccimlento secundario de
microcrgamsmo» menos especiutizadcs. Cuando C$tUS
jarabes se: estudian, pueden quedür pocos J\uellas de tas
lcvadllra.s que iniciaron el proceso de degradación, por
lo que su intervención será ignorada.
661
 MICROBIOLOGÍA FAAMACl!UTICA
CONSECUENCIAS
DE LA CONTAMINACIÓN
Hoy se sabe que la presencia de rnicroerganismos en los
preparados farmacéuticos puede tener consecuencias
variadas, que oscilan entre las mínimas 11 las muy graves.
Por ejemplo, las esporas de! hongo J\fue"orpueden
encontrarse: en forma quiescente )' no producir nunca
degradación del medicamento ni peligro para el
paciente que lo coma. En el otro extremo estarla la pre-
sencia de $a/.mt;11tella en un medicamento, pues si bien la
degradación visible seria escasa o nulo, de hecho consri-
tuiría un grave peligro sanitario.
Las cosos conocídos ele consecuencias g.ra\'n debidas
u ha cont-aminación guardurcn rclaci6n, en su mayoria,
con mcdscamemos que deben ser lldmin~tnad~ esréritcs.
Esto no debe sorprender, yo que los prc:parndO<S cStérilc,
suelen admini.stnne por vita parenreral u ocular y en estas
circunstancias un rr.icroorga.11isn10 cxtr:1ño constituye un
peligro especial. Se sabe que los Jíquidos p.ira infusión
Imruvenosa son un área potcncinl de preocupación, sobre
todo debido a su implicación en el accidente antes men-
clonado, en el que tos liquidos contaminados provocaron
la muerte de \.'9.riOS pacientes. La prácáca establecida de
añadir fármacos 3 las infusiones, a menudo en pacientes
hospimlizados, puede suponer otro posible peligro micro-
biológico a menos que el proceso sea supervisado estre-
chamente por personal experto, Los preparados oftálrru ..
cos, incluidas I~ soluciones para las íemes de contacto,
han sido responsables de ar:,ves infecciones oculares,
llegando incJuso a pruv~>enr ceguera, como consecuencia
de lo cuntuminación mlcrcbianu.
Teniendo C'O cccnm el enorme volumen de produe-
LOS medicmales que se utilizan cada :.ti\o, las consecucn-
cías graves de 111 conramlnnciéo son muy escasas. Sin
cmbnego, cuando ocurren, In preocupacién de In 01>i-
nión pública esrá iusdficada y las consecuencias para In
profesión son graves.
Además de In posible infección de los pacientes, e!
otro efectu importante de l:l comarninacíóe de los medi-
cernemos es el deterioro general, que puede dar lugar a
ahcracioecs evidentes ralcs come camb-io de coloración,
separación de las emulsiones y producción de: ga~ y
distintos olores. Estos efectos comparanvamcrac espcc-
caculares del deterioro tienen lo virtud de llamar la aten ..
c-ión del consumidor sobre el problema y, afortunada-
mente, disuadir Je su consumo. Sin embargo, en Oln..>$
cases, los microorganismos pueden utilizar los ingrc-
dientes aeuvos sin causar por ello signos visibles de
d!!gmdu1.,..1.ffl. Alta, Jo~ :,.nlh.:ilatofl (entre etlos la aspirina),
el paruceramel, ln mrcpinn, el ~lur:1nícn1col, la. predniso ..
lona y In hidrceorrisoun pueden su(r1r dcgrudución
hacia disrintos productos sin ncuvidad tcrapéuncc. Les
conservantes, nñndidos con C!I hn de proteger a los pnn-
cipios acuvos trente a los 111icroorganismos., pueden ser
tümbien u11a fuente uccesible de elementos nutritivos
para éstos, :.obre codo cuando sus eoneemracioues ~011
bajos o cuando son <le C11truc1un1 aromático.
La, baeeerias pueden producir diversas sustancias
tóxicas potencialmente p~ligro)aS en los productos
ccmamlnados, incluso aunque se hay.in aplicado pro·
cedirniemos de esterilización y sólo queden células
muertas o sus residuos. En los preparados pareruera-
les, tas endctoxinas, componentes lipopollsacáridos de
las bacterias gramncgati.vas, pueden producir fiebre
cuando se inyectan (véase Capitulo 40). LClS hongos
producen micoroxinas, que desde tiempos remotos se
conocen como factores implicados en enfermedades
00010 d ergotismo y) 11\áS recientemente, en las gasrro-
enteritis, ambos debidos ut uso de cereules contamina-
dos. La partícipnción de las micotcxinus, en concreto
de la afiatoxina, en el cáncer ha esnmulado el estudio de
~sto1 sustancia;.
DETECCIÓN SELECTIVA
DE LA CONTAMINACIÓN
El estudio de la Figura ,~2.1 demuestra que si se quiere
reducir al mínimo la contaminación, será necesario
conocer las- concentraciones microbianas asociadas :1
cada uno de los aspectos de la producción de un medi-
cemente, Por tanto, el examen de la contaminación de
los productos ya preparados no alivia por si solo nuestra
carea de prevenirla, salvo que hagamos una detección
selecuva paraleln de los procesos de fabricación y del
me.dio ambiente, incluidos el aire, el equipo, el personal
y tos ma,etia1cs de par1 ída.
Los métodos parn In detección, enumeración e idcn-
uficación de los microorgnnisn,us se describieron en los
Capítulos 39 y 40 y nlg:u11os de ellos rcs\1lcon conv1......
n1cntes p-Jro conocer el nUmcro y el riPo de: ,nicroor¡a·
nis1nos existentes en C\10.lquicr f:asc: de la preparación o
fabricación de los n1~dic-an1enros. Los mós í1nporran1e~
se t!xponen a contin1.u1ción y se consider11run 1an1bi\!n
en ol Copi1ulo 40.
Toma de muestras de aire
Los métodos habiruale-s para tomar muestras del aire
son la ai<b libre o ose!'1ta1nicnco, el flujo ::i.é-n::o forado
y la fil1ra:cióo.
Caídalibre o asentamiento
Co1no ,u nornbrc i11Jit:u, este mc1odo con.sistc en cstu-
1.l1Qr •~ mic:roorgn1,b11nos qui;: K dc:po.sicnn d'-! l1\t1ni=rn
nururnl a part1r del aire ut1n01,ícrico. Paro ello, lo hnbi·
ruol es exponer pll'IC3$ cc.l11 un m1.'Gio nu1ri1ivo uclccuudo
durante periodos sclcccion:1,tos en los lugnres n cstu·
d10.r. Se tr:1tn clt: un 1>rocedimien10 t1npirico y los
ri:cucn,os obtcni(lo:s <1cpc11dcn del UC!mpo de cxposi·
ción, la n3tur.al1,,.--i:t de la nc:tivid:ad que ~e dcsnrroll3 e11 eJ
 CONTAMINACIÓN MICROBIOLOGICA Y CONSERVACIÓN
área en cuesi ión y del lugar donde se sitúan las placas en
relación con dicha ncdvidad.
Flujoallreo forzado
Las muestras de flujo aéreo forzado permiten medir el
volumen de aire a examiour, dirigiéndolo hacia una
superficie de agar sólido o haciéndolo pasar por suero
salino estértl u un medio 1JutriLÍ'-V Jh.¡uiJu a partir de; los
cuales pueden realizarse recuentos en placas. En el mer-
cado existen varios tipos de aparatos que pueden apli-
carse a este método.
Filtración
La filtración supone hacer pasar el aíre a través de un fiJ..
tro de membrana que u continuación se retín, aséptica-
mente y se coloca en una placa de agar con un medio
adecuado y se incuba.
La interpretación de los resultados obtenidos con
estos métodos debe hacerse con cuidado )' en relación
con los momentos y tocalizaciones de muestreo estable-
cidos, con In duración de In exposición o con el volumen
de aire examinado y de movimiento del personal. E11
general, cuando existen probabilidades de que la coma-
minación se deba n asenmrmenro de parriculas a partir
del aire, los métodos adecuados son los de caíd.a libre.
Sin embargo, si las particulas contaminantes tienden a
permanecer suspendidas en c:I aire, será esencial utilizar
algún tipo de- muestreo forzado. El momc=nto real en que
se obtienen las muestras proporciona información sobre
las condir-iones durnnre los periodos de mayor trabajo y
sobre la eficiencia de los sistemas de fillnlción del aire
en relación con esos momenrcs 6lg1dos.
Toma de muestras en superficies y equipos
Para valorar el grado de contaminación de las su¡x:rfi-
cíes pueden utilizarse técnicos sencillas como la reco-
gida de la muestra con una torunda de algodón estéril
que después se pasa a un medio de recuperación ade-
cundo, o colocando uno superficie de agar estéril en
conrncto con el :írc~, a C"Studiar e incub3ndola una vez
rcuradu. Lo mclur es urilizur torundas en lu 8-upcrlicics
ílc:<ibll.!S e trrcgutnrcs y métodos de contacto con a¡.1r en
In¡ supcrflcics planas y duras,
Medición del grado de contaminación
de los materiales no procesados
y de los productos finales
La narurnleza de los materiales no procesados y di: los
productos finales seré 13 que dicte el método a utilizar
paro detecrar In contnminnción bacteriana. El agua, los
liquid()S miscibles en a.¡w, y los S<.>lido,. solubles no pre·
scnran dlficuhadcs p:lr'á lo utilización de recuentos con-
vcncionnles e11 placas o métodos de ñltro de membrana.
Los materiales y preparados insolubles o grasos han de:
DE LOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
ser dispersados y homogeneizados par.a. poder Gis1ar los
microorgnnlsrncs contaminantes. En todo cuso, cual-
quier actividad antimicrobiana presente en In muestra
o examinar debe ser ncutnliz:.da. Los n1étodu~ de
recuento de microcrgnnísmos y los errores iuhercutes u
ellos se describen brevemente en el Capitulo 40 y con
mayor detalle en los textos ho.biruales de bacteriología.
Existe un interés creciente por los mctodos de detec-
ción rápida de mj(:f'()()rgana,mos c:n alimentos y fármacos
que pueden automatizarse y que permiten aliviar una
gran parte del trabajo penoso de las técnicas de recuento
tradicicnntes. Estos métodos se baun en L0: rnedlción de
unu actividad metabólica u orn carac-terist1ca de los
rnicroorgunisrnos y consisten en los análisis de triíosfalo
de ndcnosinu (KrP), las l~crucu de epífluorescencia
directa y las técnicas de impedancia: Newby (2000)
revisó las aplicaciones farmacéuticas de estos )' otros
métodos y Collil\$ y coís. (1995) describieron los equipos
necesarios. En el C3SO de la fabricación estéril, todo el sis-
terna puede controlarse p~ndo un medio nutritivo
estéril (en el t."3SO de tas tormuJ-aaones t1qu1das) o un
polvo estéril soluble (en el CO$O de los sólidos) y estu-
dlnndo tu contanuneción fin:al ck los productos junto 0011
la de: kLS n1uts1ras tomadas en las f1scs intermedias.
CONTROL DE LA CONTAMINACIÓN
MICROBIANA
Existen dos estrategias principales para la preparación
de productos. farmacéutices accpr.1blcs desdió! el punto de
visea ,nlcrobiológico. Ul primera y mis importanrc con·
siste en reducir al minimo el pos-iblcacceso de los micro-
orgnnismos desde los fucn1e1 =idas en lo Figum 42.1
y In Tabla 42.J, y la segunda, en formular el producto
flnal de formo que sea hosril a los nucroorgarusrncs, lo
que habitualmente se consigue añadlendo conservantes.
Los preparados estériles se someten bien a procesos
de esterilización final, bien a procedimientos de facturo-
ción aséptica estrechamente controlada. En codo caso,
~I envase final debe estar diseñado de rorm:i que proreja
:11 producto durante su almacenamiento y reduzca su
ccnraminacién durante el uso. Rules ond G11ido11ea /or
PJ,art11accu11'cal 1\'fa,,efa.:turm and Dis1ribur.ort ( 1997) o
tGuí:'1 Nornnja~ proporcionan las normas sobre i11s1 ala·
clones, equipos, materiales de partida, envasado, utmn-
ce1111n1ie1,co y prcpar.1ción del personal.
Instalaciones y equipos
Las i11stalaciones han de c:S"lár diseñ:tdas con el objetivo
i.ie proporcionar un Dujo de trabajo lógico, con separn-
ci<'>rl de las áreas de distintos g.ndos de limpii:za, suminis-
tro di! aire adecuado y materialts de consU'ucción N:sis·
tcn1cs n la suc1ed3d y racilcs de mantener lil'np,os. El
cquip<> debe ser lo más sencillo posible para el ún reque-
rido, co11 un mínimo de union~ váJ,ruJas y bombas QllC
663
 MICROBIOLOGÍA FARMACÉUTICA
permitan su limpieza en el lugar mediante la circulación
de detergentes u otros agentes qulmlcos nntimiceobianos
como hlpocloritos, sc¡uida de lavado cor, vapor o agu:a
caliente. El grado de traramicruo del aire dependerá del
tipo de producto que se fabrique, de forma que la maru-
pulaeión aséptica cxigirf1 una fihraeión de efectividad
suficiente para ellminar las partlculas de O, 1 i,m. Para la
fabricación y llenado asCpticos se requiere una h.3bltací6n
U113 UllllÓS(t:l'U l¡UC uu !,,.'UlllCIJ.~U 11t:.l~ IJc
lit: liu1¡,it!':at A, t'OII
3.500 partículas por m) con tamaños comprendidos
entre 0,5 ¡,m y 5 urn cuando la habitación no se est:í
usando. La .. Guía Naranja. establece unas normas
medíoambíentales básicas) con excepciones relativas a la
presencia de personas en las zonas de trabajo.
Matarla/es no procesados
Los materiales no procesados, sobre todo los de origen
natural y el aguo, son una fuente potencialmente rica de
microorganismos que! pueden necesirur tratamiento
p:ara reducir o eliminar la contaminncién. El agua pot11-
ble (del grifo) puede usarse poro fabricar nlgunos medi-
cementos, pero como su carga microbiana puede ser
n1uy variable según las zonas geográticus y la estación
del año, suele utilizarse agua desicnizadn. Si el lecho
desionizanre (resina de intercambio de iones) se rege-
nera de forma regular, será posible mantener un patrón
microbiológico aceptable en e.l agua desionlzada. EJ
agua puede tratarse con luz UV o filtrarse y almacenarse
a temperaturas elevadas (65-80 ºC) para dificultar el
crecimiento microbiano.
E:n general. los rratamienros aplicados a los materia-
JCj no procesados paro eliminar o reducir su carga
microbiana no deben producir electos adversos sobre
las propias susrancias, Los métodos de procesamiemc
disponibles son diversos y entre ellos pueden citarse J:13
radiac,one, ionizantes, las microondas, los ¡ases )',
como es lógico, él color. En cualquier caso, es esencial
un eomrot estrecho de los po!iiblcs efectos nocivos.
Personal
Existen pocas dudas. de que, por muy completos que
udtJJJlUllv~ lJdld vuun cl-u la
3'CcllJ lv:!i ..,,u1..t:'ili111jc11t1..J~
comamíneción, sus resultados serán muy escasos si el
personal no conoce y valora los problemas y el signifi-
cado de ta comaminación microbiana. Esto requiere un
aprendizaje de la higiene que permite reducir al mínimo
la introducción de micrcorgantsmos por los rrabejndc-
res, n~i como subrayar la importancia de las medidas
protectoras idóneas. El enfoque vnrinré, como es lógico,
dependiendo del grado de educación de las personas
1mphcadas. pero nunca se hlSiStirú lo suflcíenre en '4Uc
todo el persone! y los visitantes, St;:1 cual sen su puesto
en la compañía, deben ser obligados a: cumplir los pro-
recelos de: higiene y n vestir Ju ropa protectora. En el
comercio existe una gama completa de ropas adecuadas
que, en el campo de la fabricación de preparados estéri-
664
les, protegen por completo al producto de la exposición
a los superficies corporales tales como capucbas, masca-
rillas, batas completas, ¡uantes y botas. En otras áreas
de la fabricodón. los requisitos mínimos consisten en
botos de buena cslidad, calzo• y gorros. La dispensación
general requiere una atención cuidadosa t1 la higiene. el
uso de batas adecuadas y la prohibición de consumir ali-
mentos y de fumar en el dispensario.
CONSERVACIÓN
DE LOS PREPARADOS
FARMACÉUTICOS
Gracias al conocimiento de Jos muchos factores implica-
dos en la contaminación microbiana de los medicamen-
tos y la aplicación de: los procedimientos descritos, es
posible ebtener una gama de productos que, en case
neeesario, pueden ser esténles o contener un grado ecep-
tnblc de miaoorganisn\OS, Esto no basto por sl mismo si
no se tom2n, odcmb., la;s medidas necesarias porn reducir
al mlnimo la cemaminacrón y lo degradación de los
medicamentos durante su uso. Los c:nV'JSc:5 bien diseña-
dos, en general unidosis en el caso de tos preparados esté--
riles, y un.a conservación cuidadosa contribuyen e11 gran
medida a este fin, pero siempre que sea aceptable, una
garantia añadida consiste en incorporar una sustancia
mtimicrobiana o un conservante a la formulación.
El enfoque correcto de la conservación se basa en dos
principios. El primero es que: no debe añadirse un con-
servanre a ltn pn-wi,.cro par.1 enrnnscarar alguna rosihlP
deficiencia del proceso de fabricación y el segundo es
que (:1 conservante debe ser una parle: esencial de la for...
mulsción, clt-gido para proporcionar protección c1'1 ese
coso concreto. La creciente atención que ohorn se pres11,
a lo preparación higiénica de los productos farmacéuti-
eos ha eliminado 1:a necesidad de conservantes para
combatir las aarg.as microbianas inici:ilcs elevadas, pero
persiste el problema de la protección conrra la degra ...
dacién que puede: producirse por la concaminación
durante c:1 uso del mcdicamcato. Si se decide añadir un
conservante para evitar esta degradación: será necesario
\.UII\A.C'.I hh í.tl,,.LVICS que i110uye11 cu su eñcoc¡u.
Factores que influyen en la eficacia
de los conservantes
Aparenrememe, la gama de agentes andmiceobianos dispo-
niblcs es muy amplia (véanse Capitulo 41 y Tablo 42.2),
pero tsu:t idea sólo se marniene hasta que $t ph)11ten la
necesidad concrct.3 de un cons~rvontc pura un n1cdico-
mcn10 específico. Una revisión de lns fór1nulos de In
Formocopea de EE.UU. (Oabboh, 1996) demostró que
,e util,uban )8 conservan1c:s y 42 coml,inacioncs de
con.scrvantt-s distintas. Si11 é1nbargo, un u1,óli.sis de los
agen1es más ut.aliiodos re,feló que sólo unos pocos se
emplt:an con rcgularid:id en el 70% o más de: los pro-
 CONTAMINACIÓN MICROBIOLÓGICA Y CONSERVACIÓN OE LOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS

Tobla 42.2 Ejemplos de conservantes utill:zados habitualmente en t¡¡s formulaoione:Starmnccuticas

% do lormulaclooos
d• I• USP <I\IG uoaban
T1po de "'°""""' Conso<Vl!nlo co.-,,.-, (% plv) es& oonservflnte•

31
Parenteral Alcohol bencflroo 0.1'3
Metil propl1 parabeno 0,08-0,1/0,001-0,023 13.8
Fcnol 012..0,.S
'·6.6ª
Me1il parabeoo (solo)
Clocbu1anol º·'
0.25-0.5 5.3
Mc1:1bisulfito sócf.teo 0,025-0,66 5,3
Bisulfrlo sódico 0,13-0.2 _li
Total 89,9
Oflétmlco Cloturo do bonzalconlo 0.0025-0.0133 50
Tlomorsal 0,001-0,5 19.8
Meti prop,t para.heno 0.05/0.01 e.e
Cloruro de benzalconio 0.01/0,1 3.3
más EDTA
-
Total 79,7
O<al Bcnzoato sódioo ND 34,4
Meul propil parabeno NO 10,J
Melil parabono (solo) 0, I 9,7
Meta parabeno más ND 7.5
b<tnzoaio sóchco
-
Totol 69,9
Cremas AloOhOI benciUco 1·2 25.4
Metll propíl parabeno NO 18.6
Metil parabeno {solo} 0,1-0.3 11.9
Ácido benzoico 0.2 8,5
Ácido $&bico 0.1 8,5
Cloroctesol uos ~
To1a1 79,7
NO:no~
• Sólo,. incllly8n loO agentes de uso más lrecuonto, por lo q,,e tos"º"""'""" di C8da producto en cada coteoorf• no suman.
el 100,,. S<,gw, OebOal> (1996).

duetos de cade una de las dreersas categorías (fobia 42.2).
Si se compara esta tabl~ con la correspondiente de la
primera edición de este: libro, podrá constararse que
durante el periodo transcurrido no se hün int:roducido
conservantes nuevos; por el contrario, algunos hun per...
elido popularidod debido a problemas de toxicidad,
como sucede f..'Utt las )-.,..h.·s ue fc11i1111c1'-u1h:,, ..re maneru
que ln gama de conservantes disponibles disminuye en
lugar de aumentar.
Decir que el conservante no debe ser tóxico ru tener
olor y que ha de ser estable y compatible con los demás
componentes de la formulación farrnacéuucn sobre: ln
que ha de ejercer su efecto contra una amplia garua de
possbles microorp.ni.smos comanuncnrcs es una simph-
tic-ación excesi\•O. Sólo la toxicidad excluye o muchos
compuesros antím1crobia.i,o) de: $U uso en preparados
parcnrcrales, oftálmicos u orales y 1:a progresiva comple-
jidad de algunas de las formulaciones actuales hace dífi-
supc:rftciede contacto inmediata, por Jo que la función
primordial del conservante sera alcanzar una concen-
uación protectora en dicha fase. Como muestra la Fi-
gura 42.2, las razones más importantes para usar un
conservante que no alcanza una concentración tlicaz en
I• r.se acuosa son ,u posible solubilidad en aceite, la
ullcfaccióo cun emutsfonaruca, hldroccloidca y 301ido;,
suspcndidos.1 su interacción con el envusc o su ,.·olatili-
dad. Además, el pH de la formulación puede tener una
gran influencia sobre la eficacia del conservante.
Partición aceite/agua
En un sistema sencillo de dos foses de acetre y agua, la
porcJaon de un conservante scró:
eC,. • K''
u

cil evitar Ias interacciones entre conservantes e ingre- '

dientes. Cualquier microorganismo que penetre en un donde c. es la concentración del conservanre en aceite
medicamento se multipJie:ar:i e11 la fase acuosa o en la en equilibrio, Ca, la concemrsción del conservante en

665
 MICROBIOlOGlA FARMACÉUTICA

Cierro dol
Fasooioosa Qt1vast 1

1 1
•
Adsorción
Permeabiltuctón

Consefva1ne H pH
esta <lo
ióni00
'
... , FaS(l acuosa

--
~ 1

Valor A
pH

Figura 42.2 Otsponbiiclad de conservantes.

EmulSionante I
. . __----'
L_-_· ..,

agua en equilibrio )' K:, el coeñcierue de partición
aceite/agua a una temperatura determinada. La solubili-
dad en aceite es un parámetro imporrame en la conser-
vnción de las formulaciones que comienen aceues vege-
tal.:11 ,ah;:a c:omq, cacah\l~,.: o ,oj:a y en eetcs prepar'MIOt,
los ésteres del éeido parahidroxibcnzoico (parabenos)
no resultan adecuados por s11 elevudo coeficienre de
partición acehe/agua (K• • 0,02 pura el rnetil parabeno
en aceite 1ninetal y 7,5 e11 aceite vegetal, mientras que
110.r:.1 el propil parabcno e, de "-"'0,5 en aceite mineral
y 80 en aceüe ,qctal). Este problema obliga a can1biar de
conservante o a alterar la Icrmulnción )1, dudas IA$ limi-
carlas midiendo Ja proporción de conservanre libre C01'l
varias técnicas, entre ellas la diálisis y las de disolución.
El uso de datos predictivos puede ayudar mucho a la
formulación, siempre que se conozcan los distintos
<;omportami..:ntoi. d-=- los diíe-Ra.t~ emuliiona11t~111, los
efe-ecos de la temperatura )' la influencia de la relación
aceite.uguu. Pera ello se desarrolló un sencillo modelo
matemático:
C =C
' Kº.,
; + 1
,.. l

taciones de la elección de conservantes, lu formulación donde C, es la concentración del conservante en la fase

adquiere una enorme imporumcia. Se observé asi que ac-UOSU, C ln COl'ICél'ltr'JCtÓO total de ccuscrvanre y ~ es 1:J
cuando se i.u!ltituia la p.arafino liquida (aceite mineral) relación aceiteraguu. En presencia de un cmulsionnruc,
por uccue de cacnhuctc (aceite vegetal} en los formula· la cuntidad de conservante libre puede medirse y la re-la·
ctunes de cn:m:i de calumlnu, un couservume l."U1r1u ~I cíón puede expresarse C.'(>n1,, ractur R:
clorocresol ofrecía meior prctccción (1'1 • 117 p:irn el
aceite de cacahuete y 1,5 para la parufina). Un paso ttdi· conservante total
clonal conslsue en u"3r un conscrvame menos lil)OM>lu· d l'l'I d e R • .
conservarne libre
ble como el fcntlxic:t1n,ll (!<'¡•O, 12 en parafina liquida),
lo que mejoró aún mos el 51~tcrntl.

Emulsiones
1!11 In industria farmacéutica se utilizun muchos emul-
sionanrcs para logmr aphcaciones elegantes o medies ..
mentes de sabor agrJd:tbli: (vense Capitulo 23). Emre
los conscrvames y la í:1sc de uccite ..:n,uli.ionaJ<> o las
moléculas o m10.:.l:i, de los ernutsionamcs pueden pro-,
ducirsc distintas mteraccicnes. Se ha inrenrado cuanufi-
e-e
I
;+i
K! f • R
dende C" es ahora Ja concenrracién hbre en ngun.
Usundi) este modelo es posible calcular, por ejemplo,
que pura lo¡rnr lo concenrración prorccrora necesaria
de 0,2'!~ ¡>IV de eul p:1rabc1-.o en uno. emulsión líquida di!
parafin:i/a.gua que contenga 5'- de polisorbaio 80 y
 CONTAMINACIÓN MICROSIOlóGICA Y CONSERVACIÓN 0E lOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
50% de aceite habrá de utilizarse una concentración
total de alrededor del 0,5%. Las alteraciones del tipo y la
concentración del emulsionante corno la naturaleza de)
aceite y la relación aceite.agua inDuir.ín en )3 concentra-
ción de conservante necesario para proteger al sistema.
Interacción con otros componentes
de la fnrmulación
Muchos de los hidrocoloides utilizados como disper-
santes o espesantes, como la merilcelulosa, los alginatos,
la polivinílpirrolidona y el tragacanto, pueden establecer
cierto grado de interacciones con los conservanres y
reducir su actividad. En algunos casos se trata de una
incomparibilidad directa, como sucede entre los algioa-
tos, que son aníónícos, y los conservantes catiónicos,
mientras que en otros se producen diversas interaccio-
nes fisicoquimicas.
Los ingredientes con actividad terapéutica que se
encuentran en forma de sólidos suspendidos en rncz-
eles, por ejemplo el rrisilicaro de magnesio y el caolín,
reducen la concentración de los conservantes, probable-
mente por adsorción. Asimismo, los retlenos y los desin-
tegradores causan problemas en la conservación de Los
comprimidos debido a su interacción con los conser-
vantes añadidos, corno el metilhidrobcnzoato.
Efectos de los envases
Los preparados envasados en envase de vidrio rradicio-
nalcs pueden retener su contenido de conservantes
siempre que el cierre sea hcrméóco al aire. El gran
incremento del uso del plástico en el envasado plantea
diversas dificultades que oscilan desde la permeabiliza-
ción de los conservanres a través del envase a las inter-
acciones con éJ. Son muchisimos los trabajos publica.
dos en los que se describen pérdidas de conservante
hacia los envases de plésrico de los medicamentos, las
lentes de contacto y sus envases y hacia las jeringas de
plásrico. Dada la complejidad de los plásticos actuales,
diferentes en cuanto a su grosor, características de
superficie y contenido en rellenos y plastiflcadores, la
elección del material para el envasado de una formula·
cíón con conservanre debe hacerse mediante los ensa-
yos adecuados.
Aunque la goma reacciona con muchos conservantes,
sigue utilizándose para biberones y tapones. No obs-
tante, precisa u11 pretratamíento con los conservantes
con los que va a estar en contacto para reducir al
minimo la captación posterior durante el periodo de
almacenamiento.
Influencia del pH
La valoración de los muchos obstáculos que pueden
impedir que un conservante mantenga una concentra·
ción protectora adecuada en un preparado detcrmi-
nado debe complementarse con cierto conocimiento
sobre las interacciones entre el conservante y cualquier
microorganismo presente como contaminaorc. Por
tanto, el conservante no sólo deber estar disponible en
la formulación, sino que debe encontrarse en su fonna
activa, Ello adquiere especial importancia cuando la
actividad depende del grado de ionización, como
sucede coa los agentes antimlcrobianos tanto aniónicos
como eariónícos, Un ejemp.lo es el de un ácido débil
conservante, como cJ ácido benzoico, que pan ejercer
su actividad antimicrobiana ha de encontrarse en forma
predominantemente no disociada, Como el valor de
PK. de este ácido es de 4,2, para que la actividad con-
servante sea eficaz será necesario un pH inferior a esa
cifra.
La relación entre el grado de disociación y el pH
viene dado por:
Fracción no disociada del conservante =-
¡
J-.. ancilog {pH - pK,)
En Ja mayoria de los casos interviene más de un factor,
como sucede cuando se utiliza el ácido benzoico como
conservante para las mezclas de caolín. En este caso el
problema es doble, porque la adsorción del ácido ben-
zoico por el caolín aumenta el valor del pH por encima
de 5, mientras que: el ácido conservante alcanza su
mayor eficacia con valores inferiores. En esca situación,
el responsable de la fonnulación se enfrenta a opciones
opuestas: optar por OtrO conservante o usar una mezcla
de conservantes. La mezcla de caolín tiene el interés
añadido de que para hacerla atractiva a les niñcs se usa
un producto con sabor a jarabe de frambuesa .que
reduce el pH a 3,5, cifra a lo que alrededor del 83% del
ácido benzoico se encuentra en su forma biológica.
mente acriva no disociada, pero que también favorece
su adsorción por el caolin.
La mayoria de los conservames no dependen tanto
del pH, aunque los compuestos de amonio cuaternario
de tipo cariónico son más activos con valores de pH
ale os.
Combinaclonas de conservantes
El uso de un solo conservante para proteger a un prepa-
radc farmacéutico puede no ser una, opción realista y
ello ha obligado a prestar una atención creciente al uso
de mezclas de conservantes y a la adición de varios
potenciadores para lograr mejores resultados. La justifi-
cación del uso de mezclas de compuestos antímicrobía-
nos debe residir en un incremento del espectro de ecn-
vidad frente a los microorganismos, un efecto sinCrgico
que permita reducir la concentración de cada uno de los
conservantes, una reducción de la toxicidad y una dJS-
minucióo de la aparición dé formas resistentes. Uno de
los primeros ejemplos de mezclas de conservantes utib-
zados en farmacia fue el Vehículo que se utilizaba antes
en los colirios, ...SoluciOn para colirioss, que contenían
667
 MICAOelOLOGÍA FARMACÉUTICA
una mezcla de ésteres metilo y propilo del úcido p-hi·
droxibeneoice diseñada porn que ejerciera una acción
antibaetcriana y ontimic61ica. Las fonnula.cíones mo-
dernas de los colirios y de las soluciones para las len . .
tes de contacte contienen fenile:til alcohol y fenoxetcl,
junto a cloruro de bcnzalconio para ampliar el espectro
antlmicrobiano y facilitar el acceso a las regiones más
sensibles a 105 microorganismos. El agente quclante
teuu-acetaw de: ecileuediamina (EOTñ) también se: uri-
liza con conservantes distintos a los que liberan iones
metálicos para potenciar su actividad, por interferencia
con el equilibrio vital de iones metálicos y la permeabi-
hdod asociada, Un mecanismo muy distinro consiste en
aumentar la disponibilidad de conservantes lipofllicos
reduciendo su perdida hacia los e1nulsionantes de la fer-
rnulncrón, come ocurre cuando se añade: propih.:nglicol
a las emulsione, conservadas coi, parnbcnos 3 fin de
reducir su pérdida hacia l:t1' micc1u.s.
U1'I sistema de eonscrvoción bien diseñado es el com ..
1)1en\CnLO adecuado o uno f11bricoción hi¡iénica. Ambos
aspectos exigen un enfoque racional, basado en lo voto·
ración de los factores que intervienen. Por tanto, igual
que la introducción de materiales no procesados de
mata calidad en un ambiente de fabricación de alta cali-
dad no tiene justificación alguna, tampoco es razonable
añadir conservantes o los preparados sin invcsrigar las
interacciones que pueden producirse en ta formulación.
NORMAS MICROBIOLÓGICAS PARA
LOS PREPARADOS FARMACÉUTICOS
L11 cstoblee:,micnco de nor1tias trucrebiolégicas para tos
preparados íarmacCuticos debe icr rca1asua, en el senrido
de que debe ser adecuada al uso propue>10 del PNP<l·
rndo y que han de poder aplicarse srn ambigilcdod. Los
tipos de normu.s utili,:ac.lo:; pnra controlar el contenldo
microbiano son de dos cipos: la exclu1ión absoluta de
todos los microorganismos o de los organismos nom ..
brados o un limite numérico para codos los microorga-
nismos u organismos nombrados. El prrmer tipo, o
normu de exclusión en su forma más estricta, es el que
requiere esterilidad y se aplica a las soluciones para
Inyección, preparados oñátmicos y algunos otros líqui-
dos para irrigación del organismo . .En estos casos no
puede tolerarse ningún microorganismo y la funcióa de
los conservantes consiste en mantener la asepsia de los
preparados estériles durante su US<>. Aunque ese tipo de
norma ábWluta no es necesaria para I~ medicamentos
que se admirustran por vie oral o de uso tópico, nlgunns
bacterlus pu e>Jl.'.n representar un pc:hgro y eoustuuir un
sig.110 de un proceso de fubrit:"nciOn defectuoso, por lo
que deben ser excluidos. La Fnrmacopea de En. UU.
sugiere uno norma de exclusión pora E. coli en todas lns
soluciones par.a uso oeal y para Stapl,. ,,un:,,s y Ps. acr,r ..
gs'11otu c1'1 los preparados Lle uso tópico. Adcmá:1-, tanto la
rur1nacopea bri1:i.nico como la estadoumdense aplicnn
normas de exclusión pare organismos nombrados en
determinados marerinlcs originales y en preparados
finola ("f.,bla 40.J).
El cumplimiento de estas normas sólo puede gararui-
zarse mediante un control estricto de la fabrlcación,
desde loo mmeriales de partida basta el prodvcro linal
{Figura 42.1). La incorporación de un sistema de con-
servacién diseñado para el producto es una garanría adl-
cional,
La aplicación de las diversas normas descritas de·
pende, en última instancia, de la fiabilidad de las téc-
nicas disponibles para la detección y cuantificnción de
los microorganismos e11 los materiales no procesados y
en los productos finales. Los métodos microbiológicos
establecidos consumen tiempo y tienen los errores de
cualquier otra medición biológica. Como se indicó
anree, en lo ind\1Strio al1n1cntori:a existen distinlos
métodos de detección y cunn1ific.ac:ión que se basan en
otras c:arttcleristicas fisiol6¡icas o merobótícns y su
adopción por In industria form:act!u1ic-a debcrin apcr-
rar una nueva dimensión al uso de 1:as normus micro·
biológicos.
Pruebas de sobrecarga
Los métodos y la filosofía de las pruebas de sobrecarga
se describieron en e.l Capirulo 40. En el caso concreto
de los conservantes, el an:ilisis debe ser diseñado de
manera que proporcione una medición realista de la
capacidad de la fcrmulación para afrontar el uso nor-
mal. Se: han dudo muchos argumentos para la erección
rlt"I mirnwlrg:tnÍ,¡mn ron ••I fllH' ,r tl.t"h,, hnr"~I"' In ¡,,-11rh:1•
sobre su empleo en diversas concemraciones, sobre el
núrncro de a.niilelis que deben hacerse, etc, El i111:\li:;is
uctual de la BP especifica todO\ estos parú1nccroi. para
lo!,, pn:pan1do~ purt:n[t:r41i:s, ofuilm1cos, tópicos y Jíqui·
dos on1.lcs, junto con ll)S rcsulLados finales exigidos. lln
este senúdo, proporciona unas norm:as generales, pero,
además, lo m.:iyorín de los fabrican1cs aplican sus pro·
pias pruebas de sobrecarga según su cxperie1tcia con
cada producto concrélO.
CONCLUSIÓN
Como sucede en n·luchos ca.1npos de escuclio, e::I di! la
contaminación microbitlntl de los productos f:1rm;,1céu-
ticos comienza ton1a11do co11cienci.a de que el problc111a
existe. La.s conscclh!J1cias de este problen1a afcctn11
t:into a la econon-1fri <lé pn,duce:i6n como o la segur1dád
d..: 1~ pacicntctt. l'ara 1,roducir mcdicamcnLos seguros
d1.~c el punto di;: vistll microbioloateo se hun co1nbi-
1'lndo los conocin1ii.:nlll8 d~ 1n1crob16logo,, quinticoit,
ingcn,c:M y for1nr11.:Cut1C()S, E-J muntcnimicnr<, tlt: .:.Sla
situaciOn dtp-:n"I\! cié In vig1lanci:1 cons,anre sobre 10Joi.
}' cada uno de los as1>c.:ctos de 111 fubr,cación y lu ror1nu·
laaón.
 CONTAMINACIÓN MICROBIOLÓGICA Y CONSERVACIÓN
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669
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O~llll'QtO 01,220-1 eitancia, 49l4 de Frtundllch. 68
bar1-tra11, 226·311 twucllaa de 1prct0r. 1191 de Ullflfflulr, 68
facrol"d li11iol6gtCOS, 242·$ efecto ne1,tQ1l\'a, 66
ÍOSíl r'IIUl:ll, 492-6 del pH y del ~fici.¡:1\h~ Je ,oluc:M>ne,., 68
nlcjoni, 463-4 partid6n, "92 aplioct0na, b8
recio, 53S det tartUmo y et pcao unión, 430
soluciones. S 14 molecular. il92 Ac:1'0ioles, 99·100
suspcestones, $1 S-16 ttrrareri.as pan. mejceae la análii;is de a.nuifto. 485·6
Acción diss,oníbllKl:td del í.irm:'lco, aplicacion~ 100
coloide ~,ro1ectors1 83 49) envase, S67
lipfdicn, 523 faet<>ret fisicoquimicoi que de inhatacion, 476-SS
rep,e1id:1., 290, 291 t1fec:uo• 111 •~n, 41}'\ distn'burión pc>r tamañot,
sosrcntdo, 291 prescnmciond.,497 474
Accuhaler, 481-2 formul,cK>n(e,), 496- 7 s.istem:ts dispersos. 99· l 00
Aceleradores, 522 liquKlu, 497 soluciones, 530
Acloramiento, 323-33 1nec:nismo de: rc-p:tr101 496 Agentes
Acnnomkeros, 604 mcjOr:t de la edulccremes
Actividad abtotción, ~94-ó soluciones:, 318
antimicrobiana, mcdtción, mod.-ifiaciones susceosíoees, 351
624-)4 es truenJr.lles, 496 emulsjonantes, 34-l-7
superficial de lo, tinruacos, propied3des fwcoquimi<.'US y cJssificaci6n, 347
86-88 1necanismos de at,s.)l'Cj()n, üocuíames, 339
Atfilps so/idus_. 538 49) formadores de can:aJes, 297
Adhcrcncia/adhes:ión, 61, 137, 200, puhnonar, 473--88 hun1ect.antcs, 93
410 rectal, 53+-12 suspensiones, 331
de los polvos, 200 adminis:U'3ción .sistémica, 542 quelantes, 1)2
Adhesión, 137, 410 transdérmica, 499-533. qeímtcos, efectossobtt los
Aditivos. ve'4t E.xdpirntct. Véau iamW11 Piel. microorg.ani:s:dl.0$, 6 54- 7
de ccmprimides, efeetots) redecrores, 317
AdtnjJ\isrr;:ición del u.maño y 111 forma solubilizant.CS, 29
de f:í.rmaeos. Vé.au Vías de moleculares, 513 ltnSioacti,..05, 65-ó, 86-91
admi11isrr:1ción de r:a.rm3'."0S. de la temperatura, S 1 1 emulsiones,347·9
Inhalados, 473-88 factores suspensiones. 337
aclararníemc de Lis partículas b1ológ,cos., 509--10 Aglomerantes
inhaladas, 476 fisieoqUUJÚCO$, 510-1) aglutinante, 430-1
disposirívos métod0$ de csrudio, Sl6~20 envase, 366-9
mulrido,sis con f:imu.co en lab«atorio. 5 1 ó--18 reoría de b dúuslÓn,. 4.30
precargado en el in t.'*..,o, 518- 20 Aglutinante, 407...S
~nbal.a.dor, ..Jtil•l prop1~s.aes, sos- t J eu !>C\.U, 408
multidosis pan fs.rmaros en moleculares ideal~. 513 Agregación
atvécícs de papel respuesta &rmacológi('a o coloides, 79
amalizado, -181 fisiológica. 520 s,e,grcpcion. 190
oo :1ccion.3d0$ por b aisremas tc:npéut1cos, S24-,, 7 Agrietamientu de emulstones,
rtspLración~ 48:2 vaginal, S:12· 3 353
i.oOuen¡;;:a de la hwntd.ad de lnsullne, 551 Agua
ambiental sobre el tamaño parerueral, proteann f.annaceuclc:as1 cápsulas oc ¡clarina blanda, 468
de las parncubs, .& 7-l 545 trpoe. JI I

671
INDICE ALFABETICO

Alimemadcres forza~ 211 Arrhcnius CApsulos

Amidinas, 657 ecuación, l 08. 1 l l de gelatina
An:itisis teoría, 1 OS blanda,46L 72 4

dé ontibtUticos, 626,.30 Arracctén aceites y fáemncos con punto

de difusión en aga.r. 627-9 arrostre pOr ti dis.ol\~ntc, 243 de fusión b~jo, 464-S
dinámico de 1:. VlSCOlicl&d, 56 elcctroscáuca, 475 couslderacioues 1•'1brc b
de endoeoxma, 6-11 de 111111 dee \'('11ab,80 colid'1d del produ<10. 471 ·2
de c:1labl.lkl:>d., t) l ""4 <.."Qotrulcs
a«l<r•da,, 109-13, 355 durante lo claboroaon. 472
cmutnoeca, JSS Boct1:rlo!i. '"fux Eub111ctcri.~. del producto ÚnQl:ilodO, i7:!
C:Ov:LSC$, 559 Barreraís) cumplimiento del pacieme, 4b4
protocolos, 110-11 de calor, 503 especificación de los
relación de Anbmius, 1 31 de difusión, 506-7 Ingredientes,471 2 4

de esreritidad. V...au Estcnhdad, elCctric.i., 503 est;i.bilidad del producto, 465

an1i I iJis, prit.-tica. microbiolOgica, 503 fabricación, 46S-7
de lis form::ts f;,.rmx-éudcas. Vta,isc de radi:1cíón, 50) formtl farn\tlcéutico. 462·)
dúsi1 i1"'ivichJJln. ll1,se11 formulaciónt 467·7 I
di: orina, S 19 de l.l ubsoreiéo, 529 1nalcrialcs de eeneoo, 469
del tam.11)0 de: La, patticulas. JSS-07 de nceues ÍIJO$, 529 sisccmn.11 que utdlDn
cst:adiscka, 157 emulsificadcres, S29 La lipólisi,, 470-1
mtluenoa de la forma de bidecsolubles, 529 justitic.Jc:ión de 12 sclcccion,
l:i parck:uJ:i, 158 Blguanidas, 65i 463-S
métodos, 159-67 Bioan.ilisis. 520 matrices de llenado, 469-70
conradcr Coultcr, 161.-62 Biodispcnibdidad preferencin de los
crib•do, 1 59-{)() absclura, 268-9 consumidores, 464
dispen!Ón de la luz ID~r, 162·4 concepto, 2l6,.t7 propiedtldts de l.as cipsulü,
m icro.«>pico, 160-61 efecto de 1:i.s proplC'Cbdcs rcolOflcas., •168-9
llcdlrtl<OlKK)ft_, 1 o.i.. 7 58 scaurid11cl en í:irmac.os po«n1cs
iona ~'1\S.lblta la corriente t"\1üluae:ión, 26.l y citctéxiccs, 464
tléctnc;i, 160-62 Iaceoecs uniformidad de d0$is de k)s
prcfQrmubcióo, 1 J.j~-5 Iisicoqulrmcos, 235-45 fármacos en dosis b:aJas,465
selección del métcdo, 16i propios de la forma ían:nadutica_. dura, 449--<>0
térmico dif-ereocial (AR.O)~ 125 24S.S2 adyuvonees, 4SO-l
turbídimitricos, 629-30 meicra, 237 colorantes, 450
An;itomia y fisK'IJog{-a. VNJNJ~ "~"º" opeinumción, piel, 526-4 conservantes, -l~l
ª~'-'ífte,PJ.
Andeeasen, pipctn, t 65
Án8'JIO
polimcrfismc, 1-16
protcínM far1niadutith,
renaivo, 269-70
,,2 dlsposidvcs unidosis~ 480-t
fnbricoción, 151 ·6
fcrrnulaetón, 456,.,60
J,;; contacte, 64 8iocquiv;llencia, 27()..2 para lib~ru...:ión ce
s{)hdos r:irma<:futlCOS, o5 Biofurmacle, 2 l '5-18 lngccd1c-ntcs acuvos, •157-9
de reposo, 202J 20$.-9 antecedentes, 21S-16 para lugar de: libenlción,
medicióo, 208 concepto, 216 459-60
pn:formul:acióo, 1 3-t Biopsias de- tejido, S20 opdmizaeién, 4S9
,.\ntiadhtl'\."'"nlet, 298. 41 O en pofvo, •156
Antioxidantes, 350-1 propiedades de reueno, 456
eotuclcees, 3 l 7-8 Calor n,Aquinas
Apllr.no erecto 1<,b~ lu» microorpn1r.mns, retlenadceas, <45J
di¡csll\•I) 646·9 y ,tniulih.lon.:s de n:0.:110
cbscrclcn de tarnucm. 220 ltumedo, uecicn sobre" los lrutrumentadas, 4SS
,..-aµa :a"-UOl!,;l llO :axh .:111.J:a, :!28 01i1.1vu,.r,aul)u11.r.o~ <J-ló-9 111t11c1 íai. µ1 iuu•~. 449-.l l
esuucnu·a, 211 latente de cv:ipor;w;ióo, 588 propiedades de las c:iipsulas
fis1olot:,<t:t! 221-1 resistencia de los m.tcroorgantsmos, vacms, 4S2
in.Oucoci:a de los elimemos, ó46 relleno, 452-3
227-8 seco, eccién sobre los de- compmmdos, -456
sisccm..ii de adn,inbtnción rnicrooegsnisrnos, 6-16·'> de formulaciones en pOI\~
J1ri;1doi a luprc, ctipecltiroli, Colorhnctri:1 difettnc1:1I de bafT'klo ,153.5
)O 1-~ rcoei, 125, 1 )7-9 con gr:iuul!u..t~. ISS-0
Je Rcynuldi. 4·1 Cun1biu(1) de scmi,óhJos 'Ilíquidos,
An:.1 de supcr6~~ de encrgm, 18 456
CÍCC(O :klhrc b \"Ch)cid.1d de de entropía, 1 S de lu vame, 4S1
disolución de los Gnn.oos, 23; CaucliJ.,_. 542 tamaños, 452·3
polvos, 6-7 Cantidad por canndad, 1 ó lJcn:1s
Ar,ln'11t,fi~n, ...., \.:l¡la(ii;) .-ie ti(.J~1irfn, ?.4fi.- 7
soluciono, 318 ~Jécuicn doble de Ciou)"-°'3pm:m,89 de polvo, 2.J7·9
suspcl\.51C.lf\C$.. }51 de cmp.Lliiad;i.J 89 C~ldllh1 <le cii:illn..lur_. c:IC" J..:tukc1 200
Armncmucnte, --110 Hmkrcfes, 4-l Ceras emulsicntlrlt~. 9--1
 ÍNOICE Alf A8ÉTICO

:iclodcxtrinas (CD), 495,.6 de los pol\-os, aSp.ect.0$ de sones bidrógtnO, 36. V~

::jerr\!S, 564·6 fundamentales,4 )0.S ,ambib, pH.
::inética con rodillo, Jn mi<dar critia (CMC), 88
Inacrivaciéu celular, 644 Compactibilidad de los potvcs pbsmiticas de 5rm3COS en estado
quimica, lOl factores importantes, 435 de equilibrio, '281-8
reacción, l0l·l3 mistcncia de los comprimidos, porccn;ual, 16
:ircuJo de ~{ohr, 200-1 431-3 supetfJCi:ll excesiva, 66-7
:1amidia!I, 603 Compttsión del polvo. 136- 7. Vo?asc Condcnsaci6n, mf(odos, 72
:1.llsificación aérea mecánica, 179 1ambiin Comprimidos, Conduc:ci6n, 587
:1onid1n.ll rmnsdermtca, -'26-7 comprgiQn. Constt\~n .. conr::ainuución
:1oroOurocarbono, (CfC), 477-8 aspectos íundamen(a!cs, 42:J-JO microbiol6gia, 531, 664-8
::1\.\C, Vias1 Cooccntración n,iCC"lar evaluación del cempcrtamlento, Cons<mlnrcs, 667-8
critica. 424-8 .11nihiis de fflc.lcia, 6) 1 ..2, 66-._,7
:011cc:rv:lclón, 82, 523 (ncción morm-pon:d, 428-30 emulsiones, 351 ·2
ccmpteie, .52:S propícdadn ee comp1tnst6n, 136-7, toluaoncs, 317
:oagul:ación, colo1dt:111 79 210 auspcn>io<>cs, 351
:011lc,ccncla1 en1ulsioncs1 J'SJ ~nt•J~J e inc:onvcn1cnu:s ck. tos Cons,antc
:ocic,ntc de Hausner, l:S5, 209 distintos mccani.imos. 4)6 de di,ocbci6<,, 36, 242-5
:odisoh,cntcs, 26 Comprimido(s), 249-51, 397-440 ce Hu¡¡¡¡m, 44
Cocüccnrc análi1is. 417-23 dcio~.36
de actividad, 35 de la disoludoo, 419 de \~loctdad, 1 04-S
de distribución, 30-1,. 244 área de superficie cspeafia, de eliminación~ 277 -3
inf•r~w;:i,rc¡t d.i ui.m,:u·is!. (C'TrA}, 4?'i oroblcmas en la insuficiencia
157 atributos de calidad, 398 ,.n31, 285-6
de partición, 8, 30-31, 120-3, 244, bucales, 413 dd periodo d< secado, 384
258, 492-3, 512-13, 666 cambios de n:sistc:ncia uas Contador Cccher, 161-2
de Svcdbcrg, 74 la compaa;ación, 433-5 Cnnr::uninaci6!l microbiológica,
Cohesión, 61, 200 cl3si6c:ición, 41 O 659-69
de los polvos, 200 color3ción., ,.,._. cons«Ucncias,662
Colodiones, 319 comprnió~ l )6 ~ón. 5)1, 66-1·-8
Colo;dc(s), 71-85 disgr-tgn.ntcs,411 • 1 l conrrol, 663-1
de; asoeiiclón, 89 efereeseemes, 412·13 dcle«ión Kl«1iva, 66?,.3
es1nbilidad, 79 cs-U'Uctunl de p0ro, 425 emulsiones, 3S.I
c11tobili1nción cs1lric1, 8J ctopa, de f«m-ación, )1)9 fuentes, 659-6 l
hidrofihcos, en ausp(nsione'S, 3)7-8 Cabric:1d6n, 399-4()4 m.stcncia al caloc', 646
liolilic.."06, 7 l IR.$pcc(:1Ól1t •12j rkruc-s, 62)-42
pn:p11rnctón y punfleacién, i 1 ..2 laminados, 412 anih.sas
propiednd(cs), 72--85 hbertcion wnpli:td:a, 4 1 )-17 de cficaol oe los
cineuca, 73 m:asttc:ablcs, 412 con,crvantcs, b) l ·2
d1fus1ón1 73 métodos de anilisis de la de cst<rihdod, 639
efectos Dcnnan de membrana, dl:$grcgac1ón. 418 dcc.ttrn.ioacSón de 1:a CL\l, 630
74 no revestidos, 249 recuento. 61S
movimientos bmwnianos, 73 prcbtemas técnicos, 402 Contc:ncdortS- Viast En\.-asado;
presión osmótica, 74 relacicnes entre las propicd3dcs del Bavcses,
sedimentación, 73 materi:al y Is fuerza, 4.lS Contc:nido
viscosidad, 75 recubrimieme, 441..S ír.>ccion>l de sólido, 203-4
eléctricas, 76-9 alUcor, 441, 445-6 de humedad
doble copa eléctrica, 77 ..g eméríco, 2SO, 448 critico, 384
efectos iéuiecs, 76·9 liber3CÍón conrrol:1<b, -1-17 en cquilíbñOi 3,80
eiececrorcsts, 7fl p1HrUUO, 4••8 (",on,rol de eahdad, <:nv.1$1.1do.
ópclca,, 75-6 pchcula, 442 568-9
disp<:r$í6n de la luz, i5 presión, 4·16 Con\-cedóo, S87
scclhncnt.1ción, ;:, rcibtc:ncla Com>sion, S79-85
Colon, 224 mccá.nk::a, 1J2()..) conc.nrr.>t10n-«ldul•, 583
u~nsho) 22S de tc:nttón. "J9 Pof cros1cm. SSS
Cctceemcs, -l l 01 450, 468 rcvC$(k!os, 249~'50 gah..uucn,582-3
cápsulas de gelotln.t dutll, 44 J subhngw.lcs., 4 t 3 mtcc:gr:anultr, SS)-4
revestimieruc de compncudos, úpos,410-17 mecanismos, 580-2
450 uniformidad de cootetúdo del entre mct:iks, 581
soluciono, 319 principH) activo, 417 • 18 setecnva, 584
suspensiones. 351 Compuestos de amonio cwuer~ ac:t'Í(e-ag.tJ3J 665-ó
Comienzo de l:.1 acción del fármaco, .3 656 por tensión, 584-5
Compeemcíén Concentrncibn(~) ~582-5
de patticul!'IS aditivas m:Í:nm!IS, 3 l) umforme, 582
mesetas bin:1ri:cs, •138·() txptt1ión, 16 Cosol\'Cncia, 311
1ólida,, 435·0 1nh1bnom mín1m1 (Cl~{), 630 Cr-(111!°6, 129· so
673
ÍNDICE ALFABÉTICO

Cribado, 1 S9-60_, 177-$ Diámetro Dureza de los polvos, l 6&--9

co.n agitación, 178 3crodinimico mediano de la maso supertici:alde los pol\'OS 169
por centrifugación. l78 (DA.\U.·I}, 474, 485
con chorro de eire, 159 medi,u10 de la masa (Df\.llv1.), 474
Cristales 1)1(r.1cción de ·r;-,;iunhofer., 162·3 Ecuacióit(~s)
airaacri.stic'1s, 26 Oifus.lón, 39·40 de abscrcién d..: Gib~ 66
crecimtemc, l,lil bro"•ni:\n,, 1175 de Rnanouier, Emmcn y'TcUer
forma, 2,10 ~ric:u:olc, l 9, 40, 511 (DET), 68
Mblto, 1'10·1 coloiJcs, 73 de D•rcr, J26
nlol'Í1'11,lff'll, l'\4 I~)-' de f.'iek, 1 O, 'i06 de Ourtt, 61
org'Jniz~ción de com~ctaaón, 14S, a travé:11 de lus membranas, SOS de Hatch-Choatc, 158
150 movimiento browutano, 496..7 de H«:ktl, 417
propiedades, 9 soluciones-, 39 de Htnd.er$0n-Hassdb:ilch* 36, 12it,
pureza, t28 teoría de aglomeración, 430 243
Cristnlizaci6n, 144 Dii:1C1nci:t, 50 de K!l\\'31tita,·l28
Cromorograña Diluyentes hidró6Jos, 248 de Leptace, 61, 63
('O capa flna, 129-3-0, 138-9 Disco de dosificación, 455 de Ma:rk~HOU\\'in~ 75
gaseosa, 152·3 Diseno de formas Iarmacéudcas de Michaclis-1\\cntcn, 106-8
de fose teverse, 1 )3 considercciones de NoytS-\Vbimey,8, 19. 155, 236,
liquida de alto rendimiento, 130. crganelcpncas, 1O 238
550
<le ~uprc1ión de iones, l JO
Ct1r1011is1 1 58
rtmpéuticai, l l
cnluls,oncs, 3·l2
factorc, prt..>p1011 de los fúr,ni:ico;, 6
de Smuluchowski, 79
dt Stokci-C,niccin,
~l.: v11n'1 Ho.fT', 39
"°• ló-1

Curvál fundamentos, 1 de '\Ouoa, 152

de C(u1ccotraclón plasmJtica-ttcmpo, gr:inu.lo11, 359--t,2 Edulcorantes, 151
269, 270, 271, 272 pol\'0$, 359-62 Efoc:to(s)
de ~nef)Cf.l de intet>ac,ctón poc.enaal, principios generales, l <lel ion comen, 271 12•1-S
80-1 sotccioces, 310· l l local, SJS
de excreción urinaria de los suspensiones, 335-42 de membrana de Dcnnen, 75
f::í.rm:.1cos, 266-8 Disklwler, 481 del pH, 271 l6, 118--191 132., 2.l8,
Disminución de Jn densidad de polvos 255, 667
y gr.inulos, 1 3 5, 209 slstémlco, 535
Decantación, LS0-1. l 91 Dlsoctacién, 242-5 Efervescente
Decapado, 431 Oi)()Jución(es), 1 5-32, 1 e, 123-5, gr.inu10$, 360
Oc:Ooculación. Vt"asi' 235·-42. Vt~s,1011,bit,1 Absorción polvos, 360
Flocul1.1ciónldenocul:ic1ón de fiirmacos, BHL. Vlau Equillbnn hidrofikr
Oc:nsldtld de m114 de lns pol\'05, 20) m,oli1nú111.;a~. 39 lipófllo.
mcd,ci\ln, 209 1n~nl11mos, 18 El.:cuvi..liili)1S, 72
pn:formulac.Kln, 1 }5 J>rOCl:'.0. 17 Electroforesis, 79
Dcpóshos de nlueunto, 47(>-7 s:uur.ad:1, 23 Eilectt61it°', 28, JS, 3J9
Dermis, 102 velocidad, 18, 119 iolub1hdad, 2.S
rratauuentc, 505 facorc$, 20 Eleerroósmosis,79
OesaminaciOn, pro,c1nas intrinseca, 20 EleccropOf'.teión, 522
farmacéuticas, S.& 7 medidón, 21 Elmunación de fJ.rmacos del
Desarrollo de enseyo en Disotvenres, 161119-20, 248, 251, orgnmsruo, 7, 216
preformulacíón, 12S...30 338, 4-04-6, 444 EUS."\ (análisis de inmuno:adsorrión
Desiníecrame, 6)4 so1ubilidnd, 120 ligad:a a tnzi:m.3$), 550
valoración, 6324 Oispersióo(es) Ehxin:st 320
Desinccgranrcs, 252, -IOó--7 tiofilic:ui, 71 Emulsiones, 58, 93..9~ J-.12·58. 666
0e,H:t:Unl.:1o, 109, .a{)ll Liofóbic1111,7 l on~h~ttl de "t:abíHd:a.d, )5S-6
Destino de un Iarmnco en el de Ita lu2 lóscJ' en el l\n~li:.is del consrseenera, 34l
or,iitnb.m~ l n:un:sñi.> d.: l:1.11 1>artlcul:,11, l C>2·'1 craqueo o rorum, 97
OC'itruc1orc~ de \t)5,u1nJ, 99 01\1f1bucicJn c,1uilibr1u hidrófil~lip6f~ 96, ~S-6
Odvi.tc,..;n positiva, JS Je lut fii.rmJCOII en el org:,ni}itl\11 11 ~$f1:1b1hd;1d, 9;.9, )52·}
Dercrgcncia, q l 216 . c1H;1bd1;¿11c-tÓn,9-1
Determluaciones de l:1 celdilla de wluto11 entre liquido:;, no fabr1cacion, 356-7
de ciznlJadurJ, 200 mrscibles, 30 Iloculaeicn, 97
Dh,grama(s} por tamaño, 1 'c'u.~ttTamaño de l;.1~ roenacróo de cremes, 98
tl~ íos..: partii;oJas., distribccienes formulación, 3-12
acero 1no.xJJ3bl..:., 577 Doble capa eléctric:i., 77-8, 89 inveniOO de!' ~ 98
agua, 391 Dcdecaaoil-t-ce-fosfaridilcolina lrbcmcrcn del ffirm:aco, 357-8
rerruma, 31 ~ (DPPC), 495 microemulsicaes, 9.J
de i\\uhr, 200-1, '.?O:? Dosificadores, 4S4 mutnples, 9J
Dióli:,is, 72 Doi.is pr,,p1ro3.dc$ Íl'ilC:::IS-. lJ)
aphcoclun\.~ fornl.1~uuas., b1,)d1,poniblc, 216 1ipu, 9,.&. J..12
1Z de ¡,,~J'g01 :?.8.t vls~iJad, ).l·I
 ÍNDICE ALFABÉTICO

Endocicosls, 232 hklrólis-i¡, 132 soluciones, 321

Enervíu hi¡niocopicidad, 133 ,upo,itorios, HO
librt lic¡uid0> füioló¡loot, 256-7 ,~onn,,54
de Gíbbs, 18, 38 orden de la l'(lilctión, 131 F;ctor
de superficie. 59 cnidlción, 132 de com:cc-6n de: YII0°t Hoff. 39
de auperíicie, ISl-2 predicclén Je periodo de caducidad, de bumidifi.cad.óo natltt".d (FKN),
Enlaets(s) 111 502
hidrófobo, 88 dcl producto, 101-13, 465 FagocitO<is, 232
de hidrógeno) 244 relación de Arrhenius, J 31 r-.rmxogamnu~6a. 273
intc:,r¡:.raoul:,lq, •I J ¡ wu~-.u!P' F,;ai.c:

entre partículas .. 431 de humedad, 112 conttnua, 71

Enruncinmicnto, 532 de luz, 112-13 dist><=, 71
En1olpia_, 18 de temperawra, 11 1-12 ol~a, ~l«cion par• emul,:lones.
l!ntrcla1.omlenro mecánico, 430 solucionc:s, 321 342·3
EnvÁsado, 55·1-70 wlwli,,i, 132 favorcam,ento de lt partiei~n, 523
control de calirllld, 568-9 iu.spc:n,t0ne:si 3,2 Fcn61icoo, 6"
euqeerado, ~68 ,·aloración. V(w·, Ai:1.ili.si, de F\!.OÓIUC"UUS
hnc:a.s de envasado, 566-7 la C$1.3bilid.ad. tlcc1rocuic1.co,. 78·9
materiales, 560-4 E&t.a.b¡l.iiacióu de supedioc
metal, 561 cntilpica, 83 r de intcñ""' 59
papel_, 563 entrépsca, 83 de centecrc, 59-69
pliscicos, 561-3 Esr•dQ(•) Fenmnilo~.nnicu, 527
vidrio, 5fí0-1 •m,.rf~ 147-50 F'tltradón
pareruerales, 567·8 de la materia, l 7 Por \."dttrifugaoon~ lJJ ·l
Env:i.scs. 554-70 Esterilidad. análisis, pfgcrica, equipo. uidu"ttri•1cs, 327· 31
cierres, 564-6 6}9 mcanmflOI, 324-5
desarrollo, 558 S..1crihz1etón g,:iscos.a, erecto wbr..: cipos, 32)-4
elicil:ncio del cierre, 565-6 los microorgani!l1ttoi, 652 vcloddod, 325· 7
func:i6n, S55 Es16maao, 222 filU'O(s)
peligros Es:tradiol tran&dérmit;o1 ,26 ccntnfupoón, J)J.)
emblcntalcs, 556- 7 Esmaro córneo, 508 eqwpo. 327-JI
biológicos, S57 con control de: velocidad, 513-14 de gravedad, 328
clim:ítico$.i 5 56- 7 sin control de velocidad, 514 met:aliluo, 329
mecánicos, 556 eliminación, 522 pclicula de fitr:ro. 326·7
químicos, 557 hidracación. 521 de p... ióa, 329-31
productos Ierrnacéuticos, 555 rraramleme, 504 rotitono de \-aciO, 328
prcreccién, 555 E~tf'\K'tW11 molecular de los eolurcs. de ncio, 323-9
pruebas <11! e:srab1hdJd, 559 25-6 rouuori~ 328·9
11eh~cc1ón, ,s9 Estudios de perfusión Floc:ulaoónldc:Oocu11c.On1 57·8, 79,
Epidermis, 502, 507 modelos de abllOrcióoi 2C>l-2 91-2, 338-9, JS)
U'üto1nlc:11tu, 505 pcnnC'obilidad, 262-l F1ucnc1:i
Equilibrio, J 6 Edquclado de envases, 568 anAlisis de dC-\Jrri:mjcnto, 55
hidrófilo,,lipófilo, 96, 120, 34.S.6, 471 Eubactc.riu, 603---J 1) curva de datcnsibthdad, 55
emujsicncs, 961 345-6 :iisb.miento. 617 Flujo
sistema, 96 cuhlvo de anaerobios, 614 :1erodim,mico. 44
Ei!C3fa de escrutinio, 185-7 identificación, 617 de Bingham, 49
Esccpolamina transdérmica, S26 pruebas bioquímicas, 618 de con1-'«ción, 243
S.sttroniz.'lción, 373 recaenro, 615 dilatnnte, SO
E!iÓÍU(i:01221-2 Excipientes, 25 J-2. 404-1 O de embudo. 207
ei;peccruscc.ipia, 1 L S· I ó c.:ump:sribilid;id, 1 31 ·9 de n,1klos: dcpc:ndlc.nte del nempo,
uv, 129 con,idtt:1ci-0nt$ de pn:for111ulaci6n, 51
S$plUTIO$, 99 1}7-8 laminar, 44
8,iquc:1n;1 de éla.•uíicaclón pro1cuias f:1rm.icéul1c:is, 547 800 dot mMD, 201
bit>Íút111ndutict1, 213 Excipicntc:C de cemprlmidce, 40·1-JO pCasrico, 49
Est.abihd:1d~ q Excrca6n de B.rrnooos. V.iurc d<I pul•'O, 199·2 l 2
agerues quelantcs, 132 Elimin:ación de í::irm:ico!f; del :i eavés de un ord'ido,
consideraciones preformul.ación, Of'g:l oismo. 205-7
131-3~ Experimento de Reyookís, 44 Clf3ct~ión, 208-1 O
cíceros meióra, 210-12
del pH, 132 propied>d<s, 1}5~
de In tempcrnrura, 1,31 Fabnc3ción tolvas, 205-7
emulsiones, 352-5 clpsul11~ de ¡cl:11in.1 sansuu><o, p1<I, 51 O
f~h.::l.i, 35:?·J. bla.nd2, 46$-7 1cudoplhc.tco, 50
q\1hnlca11, 31.¡..5 duna, 451-6 lolYI, pol,w, 20S-7, 210
estado .sóhdu, 133 comprimidos, 399-·1011 tr.10Siaonal, 44
fotóJisis, 133 emulsiones, 3 5 b turbuknto, H

675
ÍNDICE ALFABÉTICO

Geles, 85·6, 528 liumcc1ant«

Folículos pito,os. S02 emulsione,, JSO
Formo(s) blondos. Vt.as, Cóp1ul111 de selarlna
bh1,nda. suspen$iones, 350
(:armaciuric:1.11, 2
disctio. v;,.,.,~ Discr\o Je: estructura, 85
UJ)OI, R5
H\lmcdad rtlo.tiw,381-2
íorn\111 f11rm1u;~udc:ia;
Formulaclón(es). Gcomclrlu de con,pu.ctución de
extendida (LJ!), 290 Jo, polvo,, 203-5 lmpactaclón, 324, 496
Ch\ndula!I inercial, 475
n1odific:1d1 lmpactadorcs de cu1;1da, 485-6
formulación_, 296·305 Jc:bÓ.CCrll, '502
:.udoríp;i.r1o1• Q¡>Ocri.na•• ,n? Lin,p11ctor liQuido multif,se (1\.tSU),
ornt, 291 485~
Po5iblcs timiw.duncg., 294 Goma, 579
matc:riol de envesado, 564 indice
ventaias potenciales, de Carr. 135, 210
293-4 Grado(s)
de mezcla, 188-9 de fractura qucbradi:za, 4)3
percrales de liberación controlada de unión (81)1 433
modificada, pnltón cinético, del polvo (BP), 178
Granulecióu, 363-78, 403 lnestabllldad. v¿ase Estabilldad..
291-3 loholadores
vapnnles, 543 equipo, 369· 77
húmeda, 369, 403 dosjflcedores, 4 76, 4 78
de las p:aniculas, l 58-9 espaciadores >' activad.os por
influencia sobre el flujo del polvo, por comprensión, 376
lecho fluido, 371-2 la respiración, 4 79
203 llenado de los cartuchos, 479
Formación mecanismos de enlace de
li,\S partículas, 366-8 \'enlatas e inconvenlenres, 479
de complejos, 28, l l 5 de polvo seco, 1 S 1
nata oorc11d11, en1ulsic,,nes, 352-3 métodos, 365-6
mezcla concctlva, 403 lnhibidores de espuma. 99
de micelas, 88-9 tnmuni:iación uanscutinea, 505
f:ormadores de matriz, 297 procedimientos cuemedvos,
404 Insuficiencia renal, 285 ...6
Formaldebido, efecro sobre lo, Insuflaciones, 361
mh:roor¡:anis:mos, 653 razones, 364-5
rotor, 376 Insulina isófa.na, 552
f'ormutadón(ts). Vias:.r ta,,ib~n lruercepción,475
Pn:formulaciOn. en seco, 365, 376'-7, 404
secado pot pu1vcritado, 372-3 lntcsrino delg,do
dtrm:itol6giCM cstrucru.ra, 222-4
criterios Cronul:i.don:::!i
aha veloeidod, 194-5, 370-l trlin.,ito, 225
co,métic:os o cit!tico11, 530 lontoíottsis, 52 l
fisicoquimicoa, 530-1 cizallrimlcnto, 369
protocolo par, dteeño, de1trrollo comp.actac·ión con rodillo, 377
pOr comprc1ión, 376
y anitiiis, 532 K óptima, 512
en1ultionct. 342 lecha Ouido, 371 ·2
rund:1mcntos, l ll8Ci.1DnLC1}?0
¡:rúnutos. 359 11eéOll1 376·7
Cranulados. c,c1ruidos!c,í<:ronizadt», Uctosa, contenido :a moño, 1 '19
p(>IYOSJ 359 U11ninad0$, 4)1, 563
SulipcMíonc:!11 337-42 447
Grñnulos, 359-62 de ho,a de plás uee, S 6 3
Fosa nasal, abs.orci6n de: f;\.rinacot, de láJnina de plástico, 561-3, 564
ccmpacración, 437-8
492·6 Lecho fluido
Fotóliius. 13:S do15ific11dos, 361
Icrma (3rmacCutica .. 359-62 granulación, }71-2
Fr:acción mezcladores, 195
de ccmpactacióu, 203-4 grandes cantidades, 361
Grasas, 529 secador, 384-5
mol, 17 Levaduras, 620
Fragmentación, l 37 Grupo$ pelares, 23
Frecuencia del batido cili:tr (CBF),
Ley
de: acción de: masas, 27, 36
495 .-. .. Rl"f'-r, 102
Fricción pared-mama, 4:.'.8·30 I I.atVs1..no.\, 657
HidrátOS, l 46- 7 de 13 difusión de Fici; l9, 506
Fuerza(<) y ecuación de Srokes, 47, 165.179,
de ciaaüamiemo de los polvos, 200 Hidroñuoroalcanos (HFA), 477-8
Hidrólisis, l 32 475
de superficie en los potvos, de Puisc.u1lle, 47
influencia soore el íluiu del polvo, Higroscoplcidad, 133
Hicscina, 526 de Pow'er, 50
211 de: R:>.ouh, 29-30
de tensión de los polvos, 20 l 1-fipótcsis de partición del pH, 242-3.
511 Libenldón
Función de la barrera epidéemlcu,
Hongos, 61 9-22 controlada. VJase Libcr:tciOn
508 sostenidca.
Pusi,ln cupilor ~ 125 closificacióo, 621-2
reproducción, 620-1 de filnnOCOli
Horno de vacto, 38b c:valuoción del lugar, 273
14:PLC. V,ia.fl.l Cromarograñe li~uida 11 partit de emulsiones, JSS
O:anlm:1ir11H:a, 21J a parar de muhip:aniculo,,
Oar¡an~moll• ,20 di! 11\to re:ndimicnt'<...
de r:1,1<: 1-17-8
Cclaun11, 449-50
cópsula$. V.iw, C'1p11ulas de gcladnu. uwersu, t 30 prolt>ngad;i. 290 1
norn1al, l )l) rct.ardada, 290
furmuluci6n cubierta, 4:67~

676
 INDICE ALFABÉTICO

sostenida, 290 ¡\,\e mies del color

forma farmactutic:a 29 t p:ira cnva$0dO, 561 húme-Jo,646
Linimentos. 3 l 9 " para f3bricación, ,16-8 seco, 6~
Liposomas, 523 ferrosos, 576 del fonn2ldchído,b53
Liquides no ferrosos, 576-8 de los IP""', 651
gastroinrestimJcs toxicidad, 657 del óxido de eritcno, b52·3
est(lbilidad quimica de Método de la(s) rad1aeión(es)
lo.s f:innacos, 242 de agitación en mamiz, 21. 121 ioniulntes. 649-5 L
factores que influl~ en 13 de análisis uJmlYiolem, 611 ...2
concentracíén de los G.rm:acos de dcsg.asce--res:is1e.oc;i3,421 fundamcnros. 600
en disolución, 241 ..2 de flujo continuo. 414}.20 métodos de recuente, 615
hidrófilos, 469 de rorura--rcsinmcia, 422·3 J\.Üc..TOSCOpia
nebulizadorcs, 484 de \':!.SOS agi.12dos, 419 lilu.ilii:i, dd wnaño de l.as perticulas,
ncwronianoe, 41·2 del CéS\O rotatorio. 21 160-1
no newtoni.anos, 42, 49-58 del disco mi~ clectrónic.o, 76
propiedades de Ouio, ~2-4 ettático, 21 prcformulloón. 13'1
orales, 320 rotatorio, 21 lwlicrosGopio de plcün.u caliente, 125
Uquidos/;i.ceiles lipó(ik)s, ¡r.ivimétricos, 152 ~li¡radóo fntergranular de 11011.uo,,
469 de 1'I mesa basculante pata 395
Ucnado )3 fuerza de tem.ion del pctve, 201 ~litie¡¡uiwtmtn, 17
aerosoles, S67 para moda5car la hbcme:ión, 293 Mist..ibilidad, 16, 29.30
de cornprlmidos, cáps-ulu de la pal>, 21 Mud•lo(,)
de ~\..l ..1U\.11 dun, ~5W del 1)91('1 d• L1II ria, 6'2 .,\!,;,..,,.,,.. ,..-r,a,tun.ent11I,
en frío, 479 de recuento pan núcroor¡:a.nismoli, 276
de lílctosa, 405 615 de abwrc1on
llne11s de envaPdo, 566--i del vaso de prcop1tado. 21 estud.os de ptt(usián, 261 ·2
1écnic:u para tc,ad°', 260· I
de: ln matnz, 399
p11rcnteral, 567+3
dtl volumen d~ la gota, b2
Meecledo, 18l-98 de Hcnch<I-Bu~cy, ,o
u prc11ión, 1179 esca.las en la mezcla de lot puh·~, 1ncc1ruco(.11)
t.oc-1-Cut, 202 19S·6 cu.rvas dt comph.,nc.i.n del
Loclones, 319 fuud~mc,ntoc, 18)..9 ~rTunicc.to, SS
Lubrícscjón, 408· 1 O nc¡att\•o, 184 dt morllt y 1mi)rtllrtu1dor, -;-;
por cont11ao en IJ barttra, 408 nc1.1Lr1l 184
1 de la un1cbd
por fluido,, 408 orden1do., 192 i\iaxwcll, S6
Lubricantes, 2,2, 301, 40:S.10 poi""•• 19)· 7 \l>!g,, 55·6
Lua, 226·8 creeese, 184-5 J\1.odific.:11dorn
acmisóhdo11 197 de 11 dcn,idad, solt1cioncs1 117
su11pen11iones, 196-7 de gt:lts, 30()..1
Macrogolet, 538 Mciclador(c,) dd pH. 298, J-01
MALOI-TOF (tiempo d• wero de a¡nidor, 1 95 Mol•licl>d, 17
desorc;ón .Oniixión lisc-r 11)i-'ltido granuladorcs de •ha velocidad, J\10J2rid1d, 17
por matriz), udlis-is con 194-5, )70·1 Molécula pobr, 23
etpectroscopi,a de m:tm, SSO de hoja en 1ips1 197 J,.1.oJccularidld, 102
i\<lilquin:t de üeeade dt tornillo 1infin, en linea, 197 A1olino
4,4 pl:inctarios, 197 de beles, 17 l-l
!\ilnterk1l(c11) de propulsioo, 196 vibratorio, 172
cristalinos. 149, 150 rotatorios, 193-4 1\,tovimicnto b1°""D.ianO
elástico, 137 dé turbina, 196 coloides, 73
de fabricación. 575-9. Viasol!' 1aH1b;~11 Mezctes, 320 difusión. 496- 7
Plásticos. OCU(r3$1 182 Mucosa tsasal y limpi~ n1u1,;v1,;i1i;)r,
merafes, 576-8 pos:i ti vas, 184 491
no merates, 5 78-9 tipos-, 184 !\lucstr'3S de aire, 662·3
propiedades, 575-6 Micelas. 89 ~luhipartiOJlados, hbc::mciónde
seteccióo, 575-6 formación, 88-9 los fármacos. 447·8
no metálicos, S78~9 Micoplasmas,603-4
~\cmbrana{s} Microbiologí3t prinapios
artiñcíates, S 17 fuodamemates, 599-622 Nariz. ~-:110:mi3 y 6sl0logi:i,
difusión. 505 /\'ticr:oc.mulsioncs, 9-1 489-92
gosrroínresénal, 228,,:J) Microencapsulacién,82 N:u1..'nlln.a de b supc:rficic de
M~tabolismo MicrQencnus. 542 tes paruculas, a, 1 •3
bepárico, '234 J,.'1.icroorganismos Nauramiser, 195
nasal, 491·2 acción de los agentes fisicos Ncbuh:dc::respac.-i:tdor,479
ue la J.uuW 1111.utiu..J, y quimi~1 613 57 N.,bwli.cadottt, ·1*2-5
2H efecto en chorro, 48)
prcslstémico, 231-l, 263 de los :igc:nus químicos, de uhn.sónícos. 483
Mcr:.ltiltro, }29 653·7 variabilidad, ,J85

677
ÍNDICE ALFABÉTICO

NccuKbde1 enetgéfict1s para reducir Pc1icul:u Plósrlco,, 136

el ll.rM.l\o de lo.s pnri.ict1l11S1 .:nvasado. ,63 cnvnsado, ,61·1
169-70 n,ono1nolcculo.rt1 (rnonocopas), 67 rll•rcrlol paro (tbricoclón. 178-9
N1co11na &r.an,dcnnic~, ,21 di: recubrhnlemc de t.-omprimklos.. Plu.utific11nu:s1 •111. 167-8
Nit.toglittrin.a (gliccriJ trinltrato) 442 Póchnas, )20
(CTN) rransdénnica, 526 Períiíes Poi,e, 42
Nocmas de desplazamiento de la ÍUd'D, Policrilcnglicol (PFG), 469
mi~i<as, 668 426-7 Polimorfismos, 9, 26, 126-8, 144·6,
p:irroncs de comprimidos. de Heckel, 428 2'10
tt'C1.lbiei-1os, 118 preeión-voh.Jl'l'l(ln .tplicodo, 127 blc,d\::;ponibihdod, 1-16
Nuclt1ci6n, 144 Periodo nocturno sin dosis, 286--8 Póllmorroo, 26, 119
Número l>emlC'lólbilid11J, 257 Polvo(•), 3'~62
de D<-,57 enudros de pcr(u:sión, 261 anuxfo, 26
de Rt)'notds,4; Pcsar,os vaginelea, 54) 1.-.h..1~ifieadm, 160-1
sedimentación de particules, J 67, Peso molecular, 128 dureza, 16S-9
179 pH pora elixir ceet, 362
admínístracién nesel de: ffi:rm:1cos, forma farmacétnica. 359·6:l
492-3 fuerza de tensión, 201
Ond:1 fotomcdnica, 522 g:tílNin1c1rin:al, 226-7 i:-r:1ndc1 ,o.nddadn, 3-60
Op.1áticanta1468 1Gluc1on<:s,) 12 paF.1 iny«a6n, 362
pchculal de revestlmlento de Piel, S00-8. VtaJ.- ra,,,b.iN potvos fino•, 161, 528
com.pnrnidoi, 442 1\d1nini11trnción de farmacos propiedades t«nic.1, 402
Orden de reacción. 102 trarudérmica. Po1nad.a,, 529
orden cero, 104 ad.ministración de fármacos, 503-5 l'o1X"1sidnd de tes poh"<", 203
prim<r o«len, 1 02 alteración, 50 1 Pceenciadores de 1.a adsorción.,
segundo orden, 103 an.acomín, 50l 522 l
seud0pñmC'r orden, 102-J anejos cutáneos, S02, S07 Potencial
Orpn11mos
tuc.wiotn, 600
difcrcnC13JI
entre especies, , 10--11
de corriente, 79
qu(mloo~ ,21
1
procanotn, 600 regíonnlcs1 1 1 O de Steee, 77·8
Osmolalidad, 39 <dad, 509-1 O Prefoonuteocn, 11440
Osmoland:ld~ 39 estado, 509 anaUcica, 116
Oxid>ción, 132 CSU'UCtu.r3, 50 l concepto, 11 S
emulsiones.. 3511 extirpada, 516-17 función en la formutacióo, 138
protC'inas Iarmecéuucas, S47 fisiologi:i, SO l Prcns;1(s)
óxido flujo $:lnguinc.n, 51 O de comprimidos, 39~-402
de ctilcno, 65:? t1.1nc16n ins1run1entación. 1100 2
d.: propilcno, oS3 mecánica, 502-J hldrtluh~;1 1t1f«m.:11.aud:1J400
penecnue, ,o} rornuve, 400
hídn1tució11, 510-1 1 troquel éelco, 199
Papel, m.3tcl'UI de cnvascdo, 563 mui.miz.ación d..: la Preperadcs ótulógJcm. 319-20
Parches biodisponibllided de- los firmacos Presión
cutánec:>s, 52'1-7 aplicados, 521 ·4 excéntrica, 399
e:linicos, S26-7 metabolismo, 51 O osmónca, '38·9, 74 l"J.ase ,a,11biJ11
d,seño, 52·1·5 pcrdid:1 de superficie, Sl9 Soluciones boc:ónica,.
ttndfflcia11 ru1ura1i:. 525 pcnntobilidud de los ftnn.lCOS, rcndimíc:nto, 427
tran.WC:rmte01. Vta1t1 Pn1·chts sn-10 de: \'t1por
cuúnco<. potenciaJurei: de la pcnctraaon, llqeidos, :l')
P,...,. de IO.,.,.,
523 522-3 sólidos, 33
r ....ll4, 17 ¡.nuvi._J.,di.$ G~h..~, JZO ~ulul.iuuo., J)
Parti<:utas regulación de ln remperarura, 103 Problemas de humectación, 93
dcflocubd:as, 57-8 remspcrtc, 507 Proceso descendente, 402
Ooc-ulsdn,58 Je fárrnncos, 505-8 Producción de co.nprimid~, 103
mecanismos de C(un¡>r.:ijlón, mnamic11,o ('Omp:ictación direct2, 40.t
123-1 de 101 uncj1.-.>11 C\1dnca!., SO l<--S IJroduClOS
n1tur.dcu de l.1 superñcc, 151 ·3 de supcrficre, 5034 cstétd<:s, 638--41
sól,d.u, IH \ia.s de pcnetraeíén, 501, 507 IHl.SúJ~, }20
de all3 velocidad, 52•• Pmocirosis, 232 Prupagacion
Pasividad de los me-roles, 5$l-2 Pirégencs, análisis, b4 l de grietas, l 6S
Paseas, )JO Pistón prensado, 4.5S de líquidos, 61
ra~tiltas. 413 pK.,18·9, 36* 117, l28, 51 J Propelemes usados ee las
Plltrones pK,,. 5 1 1 formulllcionc:s,\\01, ,177·8
de Ou,o Pl~c:11 dt- \~ilhclmy, 62 Prnri,-.lll.l,•"
b~uklch., .W PI.ano de Srem, 77 biofurmactuucas
poi\\)$, 199-.212 Plasmas gaseosos, t>S3-4 evajuacicn, 254-74 1
d( rnp,ración, 47b Plasubas ..es, 528 principales evaluaciones, :?55-6J ¡
 ÍNDICE ALFABÉTICO

collp,Tu, 38-9 homoac~•i, 1 o I S=do, 379-96

de com~ de lo& potvol. Vt.1,u, orden, J 08. Vhls, Orden b1nde,a, 38)
~dcpol,u; de rcacc.ón. por conduce-Ión, ~
Compnmld<lo,compmlón. l"Cffn.1bln.. 106 por cor,,cCUOii. )Al-6
cl<l niado o611do, 143-5) Recto en lecho
matdcw,~7 1-,ón el< !onnocc,,, 535 ctlidco, '83
del ftu¡o, Uquodos 1natom12.. S)S r.,o, 381
no Drl''loniaool. 52-4 fisiulogia, 535 t.m1cnción de klll svlutos,
,unpb,.s-9 Rcd-u«:IOn d•I l&fOt.A"' A;,. l•1 391 6
orpoolép11C1s. 1 0-11 p1rncu!M, l 63-1 S lcd,o duido, }8]
dclu~200-5 l.n.Outncñ:i p0r hofillzac:,clo, 391-4
,upa6cx, 539 sobre la di.1,1ribuct6n & tamaños. m<todos, 383
qwmicas de un íinmco, 7 170-1 microood.u, )87
IJ-ptoptob<t-, 65) de las propiedad~, del ,u~ltrial, n1d1•c:l<>n, 387-9
l'roc<CaÓO ............ , SSI 168-70 p0r ndíadóo de t61ido.
Prouinos farmadu1l<u, 541·5) rnC'uxli.», 171·5 bunocd<a<I<». 381"'1
admUUIU'ldóo pomucnl, 545 ccmpr<1lón, 172 ióhdoi hümtdM. .}M) 2
-,c,tto1 de la ac1hd hd, S..S.7 rricdón 173-4 ¡w,r conducdlln, J86
b,od.,ponobilodod, 552 11npx101 1724
n,ctodOl de dec11ntoclón,
Por <VIW«<""" lM-6
wlu,,una de ,u,,ptn'\IC)nt:.\ d1luwia,
confll1NI06n el< la --
}19 180-1 389
conll'UI \le l.t bbl.nicwn, 511-> n.ccc~tdg,det de t:llff)da, 16~·70 por .. ¡,ormd6o. )19
daammenón, 547 ,clc«ión del mécodo, l 7S 1i:1"11nu111 ....l,(,u1 )i2
dma,Jt>dn ...,«llicas, 51' Rqirocncs pOOOlóg,cos,27S-38 S.ador(n)
estl\lCturas, S,44. 5 frcrucnc::•a de ltd1n1n1,tr.-c1ón1 281 ~ bondc¡a, )8)
c:.cci¡Motcs., 54 7-8 tsmat\o de la dosis, 2:R I de co111parwnic.ru:o.1383
formubción pon odmini<trxióo R,gl1 b<lmo de ,.....,_ 386
de fose, 29 lccbo ftuicti!lc:odo, 38)-6
¡_...,545
-·-· 54>-9 de Scbuta-Haroy, 339 lio6hución, 390-3
mod.r--,S2J Rcaclación de 11 rcmperarun de microondas, )91

ffqU---
OJ<idación, 517

518-9
ffliCi • c.a6p ...
la piel, 50l
Rcbc16n( .. )
tstt\lC1Ur9
r1d,odón, 387·9
tambor,
.. __
389 )89

.....de ldmtn•tnf.1,0ft, Sj().l

tkrucn an1buc:as, S49·SO ecuvtdcd, 121·3

IOlubHtdad·ucmpo, 1,,,
cu.1ntitttiv1 aaivhJ11d, 12. '}
voheíldo al
S<d1mcnt1dón1 496
QQO, )37

e"'1•• de,! r•manó Je l.» w.atacubt,

dc~.546 Rcoan1.n1as, 4\"I, S l lbl·7
l'nKbe(•) Kco1ocl1,41-SS eololdc11 7 l
de (IXapsubaon, 4 72 suspcnñonrs, 57, 9.), JJ9 cquillbno, 71
el< .... bilidad acdcnd.a. vi.u. Reparto de porlicu)o.s en las Vlaa J1"3VUtllON, •175
- el< ostol,,lodsd. aéreas., 47$ pote-ne~ 79
de pro,ocac,60, 631 Resistencia de 1os microorpnbmos
Puentes al calor, 646 -- particulas, Clffill\o de ...
- 17~
liqu,dos, - .. p11ftuloo, Reftsrunittno ,uopclUionN, 338
1 )6~7
aóloJoo, wucln ce annuto<.
a:rucarado de oompr1mid01, 411,
445·6
Sca,cpcion
por d«antxi6n. 141
)67 dC' comprimk1o,, 441 ·8 de pOIYM, 1 '>0-2
l>utmon, 1na1~1a., 4 '1) por prcstc\n, 446 de- tn_JKf.Ot'II, 1 qo
Punicodon,58) c.nctrlco, co,uptin,ldot, •111R ~ctn.,~ld..i, 10.&--S
RJA (ndM>1nn1unoan,u1is), S50 b,ol..,.,..., 277-11

.....
P\mtu
de fuJJ6n de un f•rn\Kc,. RJckc1t1u1.1, 601 S.ruíb1hdeJ
~ Rol.Ahalcr, 481 A la comptttlón, ol l l

de
rttfi:>rmulaaún.
,000, 381
1:zs.s /lulo ª"" v•idJ- jo,' 1""""-.,;.,,¡
Ala,uifa,turu and Oúu,boton
ce ta fucna de ,.,......, CSRS),
428
(Guia Narurij.a), flbJ Scpar.1c1ún
odoruca. 181-2
R:.ad12C100(n), 587 pOr - el< ... pon,c,,1-,
,omunt<t, <ÍCCIO - los Saborc11 .¡JO 17(>.82
~64~51 soluctN'IC:$~ J 1 8 tlia<ocil. 116-1
s«:1do de MJUdOI hvmcdcddos, su'\:pcn,uonc,, 351 mc1odos, 177-82
l87-9 ~lid, 121 cnbado, t 77-8
ul'"'--.uk'U, 1..íc-cto IIObf'IC' ~ íonnu sahn••· l l 7· t 9 ~180-1,191
1n.:roorpn1111'Kl'1 óSI velocidAd de d1.solu"'lón, Hdimmu• •..:..n. l 7s.80
Roc<-(<i) 2)8-40 sepa.r.aetón cic~~nic:a, 181-2
cnmrtc,as, 106-3 S.1\ltlaon, 16 ¡,o,- de mboJo, 178
hctc:rogén.:~$1 101 S<:bo,507 a<lccaon c1c1.,._ 1s2

679
ÍNDICE ALFABÉTICO

Scrie(s} f.i.r1nacos, 235·42 uniformidad dd contenido, 541

de agujas, S22 baja selubñjdad, 242 vaginales, S-l:l
elect.rol'not.ri:2, S8 I gases en líquidos, 29 Suspensiones, 91·3, 246, 470. Véase
Seudopolimo.rfismos., 26. l27 in(rinsec;a., consideraciones en iambiin Sl$tcmas dispersos.
Shock mecánico, 503 la preforrnuteción, 116-17 absorción, SIS·16
S11icona¡, 529 llposolubilidad, 242-S aplicaciones farma«uticas, 335 ..7
Sl\tcma(s) liquJdos en llquidcs, 29 diseñe de b fonn.a farmacéunca,
de administntcióo métodos de txpre:sión, 2) 335-42
cotónica, 304--5 predicción, 23
da!lnna~
c:oouolados por membranas,
r...i-:<iqwimi1;."'
producto, 27
ª" estabilidad, 3S2
íobricoción, 356
tlocuJ"ción .. 91
)()2-4 sóttdos en tiqujdoi, 24 forma farmacéU11C11, 335-42

-ilo.
de libc:t:aclOn modificada,
294·6
de rna1m. monolith::u, 296~)02
SolubiJix:Antci, 1$9•91, 312
aplicacion..:11, 90
estabilidad de los r&rmaeo1, 90-1
l'ur111uJact6n, 337~2
h11midlfícación, 9)
prupi1:d:i.dc:s flJ.IC'2s, llS
de bombo oomódc,, 303 SoJubdi.cadore,, 298, 301 rcoloal•, S7, 9), 339
de bombeo con dosis fijn, 497 Soluc1onc$, 161 .33-40, 245, )09 ..22 scdimc.nt1ciun, 3)8
di,pc.-, 70-100 abwrción o 1:n1rtir de, 514 «orla OLVO, 9Z
am,ook,, 99-1 00 l1Cl101:i$, J 1 1 • 15 vi11co1idad, 57
a;n:pdón, 79 OCl'QIOlcll, 530
co:aettVICión, 82 :a¡.luc-inianté$1 408
coa;ul1ción, 79 nubilidad, 321 Tu1n11tio
cok>Klcs c,rocccton:s. 83 fabric;ici6n, 321 de los a:lóbulM. c:muli1on~. 355
dcfindon, 71 forn,uloci6n, 31 1-17 de l:t gota
diálisis, 7 2 1dcalc:i, 34 c1nulsiones, 3Sl
cmulst0nts, 93·9 ioni2;;:ición dé solut0$, 35 molecular. 244
cspum11s, 99 isotónica,, 39, ') 17 de los panirubs, 6,.. 7, 27, 155,
cs:tabdiz:xióo est.::rícn, 83 mcdiñcadores de la isoccmiadad, S)9
ftoculacién, 79 317 análisis. Vi1Ut An.ilisii dcJ tn.m:u,o
¡TU<$0$, 91 • I 00 no acuosas, fcrmutecrén, llS--11 de la, ~nkulas..
suspensión, 9 J no ldenles, 35 diámetro, 155
100tb OLVO, 79 normales, 17 equivalente. 155
tipos. 71 presenracíón oral. 310-1 J de Peret, 156
de inhaladoett de polvo seco (fPS), reates, 35 de ~\artin, 1 S6
480-2 sobresemradas, S2 I dimensione,, 155
de liberación controlada tipos, 33 distribucic>nes, 1 S&-7
por difusi()n, 414-1 !) Setutos, 1 6 efecto sobre la velocidad Ji:
por disoluoón, 41 5-16 migración durante el secado. 394-ó disoluoon de: 1o$ fármacos,
por b .erosión, 4 l 6-17 Solvatación, 27 237
por ósmosis, 4 1 7 Setenos, 27, 146 ..71240 emutslones, 3-14
do lipólisis, 470-l Sotvétisis, l 32 influencia sobn: la vida úriJ de
liquKlolliquido, 6 l , 6 5- 7 Sendas de microdiálisis, 519 los fármacos, 1, 1>'1-5
liquidol\-.por, 60, 6S-7 Sorcióa de vapor, 152·.l reducción. l'iast RcducciOn
de m.:uriciaJ.es, 4 1 5 SpinhaJer, 4.SO del ramaác oe
los partículas.
coloide hidrofile, 299·302 Sulfametcxidieaine, 145 separación. Viast" Separación
lipídica, 297-ll Supetficic de contacto sólidCHiqwdo, l 9 por tamaño de bs partículas.
de polímeros insolubles, 298-9 Supositorios> SJ6 sospensicaes, 337
~,dcr}ca, 524 aditivos, 540 Tampones, 37
de re1eoción gá$trica, 304 área de ccmacro en el recio, S4 I capncided, 37
:,Otidc.v1iqwdo, 6(1 conuol d1. C4.liJJJ, ''*I ~ulu1.i0Ht'l>t )7, 111
Soles desmtcgración, 540 suspcnsicucs, }50
Jic,fil,c()6, so efectos de la temperatura, I s.a Tauro-24,.2S-dihidrofusktato de sodio
,.,,-..so
gcb.cion, 85 fabricación, 540
fáctores retsctonaoos con d
(S1DHl-1,~95
Técnica(s)
se laoon, 8 5 Iarmaco, 538 de culnvo ceh.abr, 2.58~60
Sohdos formulación, 5);-40 tisulares, moddos de absceecn,
amorfm, ?.JO ru.:.'17.3 mccéuica, s-11 2ó-O-I
hu1ni..'d .."i.:idos., secado, J8u.:i hberacién de ultrawn.dm. 121
Solubll1cbd. 7-8, t 5-J21 2J, 1 1 O, 1 IS conlrulodo p,)r &ed1mttuac,on. 5 l l ·léiidl> ~ubcutAnc:o. 502
cepa de dtfU,)1un, 2.38 Je far111:u .. '1)$,
511 ..rc1npcn:11ura
con~adc.nc:t0ncs p N:Í<\rn, u l «csón, n1eJ10 di.: hb1.:rnc1ón, ,-t.2 (I~ QJOS,011:t.(t)
11~·2S, 128 mc1nhra11a1t1 5112 seco, }81
CMOl\~ntc.. 1 20
cr1,1.:aluu, 128
CUr'\.s11-t 2S
peso, ,~o
pa.n\n1~trL\!i de cnni.rol, 'i,ln

wlubiUJ.11.I d!!l ftirmACu en et

li,l,,ilto;i '81
c:1·hi~a, de la d1wl\K'1on1 JO
<le 1nvc:ri;ion de Iase, )4t,
clcarohh», 28 vebiculc, 5J8 Tcn:.1oocti"'°1 o5~o·, :?50-1

680
 iNOICE ALFABÉTICO

Tcnslómctro de cocr¡is die Ou.ido. 17 4 respiratoria, 6

de aniito, 62 fttudora. 172 tópica, 6
de Du Nuoy, 62 de maníllo, 1 n paracctular, 232
Tensión dt IOdíllo, 173 rcspin:atoria, depósito de partlcul11111
de rendimiento, 427 Turbolultt, 481 ·2 475
de urperñcie, S9 Vida útil, 109
de contacte, 59·69 predicción, 11 1
de alg\1no1 liquidOi, 62·3 Uh.f'IC'cturifups,7 •I Vidrio
medtetéo, 62·3 Uilu, 502 como m:11erlol por11 fabricación, 578
·1C<lrin tnv11sado, 560· I
de Oond, 170 Vtrus, 600-3
Ot.VO, 79, 92, '39·40 VKi1micnto p,trico, 2'24·5 capt-Omc:ru.1, 601
de Klck, 170 V.lor(es) l'(:producc:ión, 602
de Riuinaer, 170 0,644 Viscocla.sticidad, 54, ..7
·rl!ito11tcron11 u1i.n8dérn11c111 527 Z,645 Viscoild11d, 41
Tiempo V6.tvuladosificadora ~na i\'lOI, de utMunos nuidos fa.rmacéuticos, '12
clínico, 484 478 cíncm:\tic11, 42
chi111>orrotco, 484 V.por eoeñeiemcs, 41
de r«lucc::ión decimal (valor 0), 644 calados, 59S-6 cototdes, 75
rot:al, 484 como mcd,o dt Clltniamitnto, 590-6 ecnsuuue de Huggins, 44
Tfpificacién de fagos, 6 l 9 efecto de- la presión, 592 din,1n1cn, 41
"l'ixorropia, Sl, 85 tnmpu, 594-5 emulsicues, 344
Tr11b111Jo uw J 11:"llCl'"-ÍÓU, ,,,.., cap~ci.licn, 43
de adhesión, 6 l Variabdidad de- los fárm.:&cos en Ouid0$
de cohesión, 61 ti plasma, 464 newtonianos, 41
Transferencia \'chiados no ncwtonlunos, 49
de caler, 580-90 dcrmatolóp:os, formulaci<ln, 527-32 lnrrinseca, 4 3
coeficientes, 590 g....,., 5)7-3 modificadores, suspensiones, 340·2
conducción, 587 bidrosolublcs. 538 potenciación, 252-, 317
convección, .587 Vcloddad relativa, 43
radtación, 587 de: distribución a ttlM:S de una suspensiones, 57
de masa, 18 conducción,44 Viscosimctrc
Transferscmas, $23 muinsec:a dt diJ<llución (VID), 21 análisis dinámico, 56
Tratamiento considc:raoonc:s c:n ta caída de esfera, 47-8
tisti:mico por absorción prefocmubción, l '24 capilar, 45
1r11,nulérmir-.11i, ..i;o,; dt' ~r.mn. 1 AA cilindrico coucénrrico. 53
COL\ ultrasonidos, 72 Via(s) cono-placa, 53
Trlcho,11ouUI.1 542 de adminl$uxión de: fitmacos, 3 nivel suspendido, 47
Trinuadora oral, 4, 291-2 rotatorio, 52
de conminuración, l 72 parearerat, 5 de tubo en U. 46
de corte, 171 rccw, s de Osrwald, 45

681
 Otras obras de interés:
FARMACOLOGIA
Cuarta edición
Rang, H. P•• n,lo, M. M. • Ritter, J. M.
TEXTO ILUSTRADO DE BIOLOGlA MOLECULAR
E INGENIERÍA GENÉTICA
Conceptos, técnicas y aplicaciones en CC.SS.
Luque Cabrera, J. • Herráez Sánchez, A.
INMUNOLOGÍA
Quinta edición
Roitt, l. · Brostoff. J. · Male, D.
El MANUAL MERCK
Dia~nóstico y terapéutica
Déomo edición {decimosépbmo onomol}
Merck & Co .. Inc.
FISIOLOGÍA
Tercera edición
Berne, R. M. • Levy, M. N.

De la serie «Farmacia Actual":

FARMACOGNOSlA
Bravo Olaz, L.
MANUAL DE FARMACIA CLÍNICA
Y ATENClÓN FARMACÉUTICA
Herrera Carranza, J.

'

ISBN &4·&i74·72&-~