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Definición y clasificación
En los últimos años, se ha demostrado que las alteraciones del metabolismo mineral asociadas al
fallo renal tienen dos dianas principales: el esqueleto y el sistema cardiovascular, existiendo una
conexión estrecha entre ambas alteraciones. Ante este nuevo reto, KDIGO (Kidney Disease:
Improving Global Outcomes) coordinada por un grupo internacional de expertos ha propuesto
nuevas definiciones y un sistema de clasificación que describimos a continuación [1]:
Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral asociadas a la Enfermedad Renal Crónica (CKD-MBD:
chronic kidney disease-mineral and bone disorder en nomenclatura anglosajona).
1. Anormalidades del calcio (Ca), fósforo (P), hormona paratiroidea (PTH), Vitamina D y “Fibroblast
Growth Factor” (FGF23).
2. Alteraciones en el remodelado, mineralización, volumen, crecimiento o fragilidad del esqueleto. El
clásico término Osteodistrofia Renal (ODR) queda restringido a este epígrafe [4] [5].
3. Calcificaciones cardiovasculares o de otros tejidos blandos.
Conviene puntualizar que otros procesos relacionados con la edad como la fragilidad ósea o la
enfermedad arteriosclerótica, no puede considerarse asociados directamente a la ERC, pero
coexisten con ella. Más aún, influyen sobre el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de los efectos de
la ERC sobre sus órganos diana.
4. Más recientemente se ha demostrado que una proteína sintetizada por los osteocitos y
osteoblastos desempeña un rol relevante y precoz en las CKD-MBD. Se trata del FGF23, tambien
llamada Fosfatonina (Vease desarrollado: FGF23 and mineral metabolism, implications in CKD-
MBD. Nefrologia 2012; y The role of Fibroblast Growth Factor 23 in chronic kidney disease-mineral
and bone disorder. Nefrología 2013), y su receptor el fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1)
[7] [14] [15] [16] [17]. La producción de FGF23 es estimulada, fundamentalmente, por la retención
de fósforo y por la acción de la vitamina D activa . El FGF23 se liga y activa el FGFR1 que solamente
es funcional si se expresa con la proteína transmembrana Klotho como complejo Klotho-FGF
receptor. En La insuficiencia renal existe hipersecreción de FGF23 deste estadios tempranos de la
enfermedad renal y refleja la retención de P. El exceso de FGF23 ayuda a excretar el exceso de
fosoforo (marcado descenso de la reabsorción tubular de P (RTP) por debajo de los valores normales
de 80-95%.) pero también suprime la producción de 1,25(OH)D3 mecanismo por el cual se favorece
el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario. Gracias al FGF23 y al aumento de la PTH no se
aprecia hiperfosfatemaia hasta que el filtrado no desciende por debajo de 20 ml/min. Las
paratiroides tiene receptores de FGF23 y klotho, el FGF23 reduce la síntesis de PTH, este efecto no
es capaz de prevenir el hiperparatiroidismo secundario entre otras razones porque la hiperplasia
paratiroidea se asocia a una disminución de los receptores de FGF23 y de klotho. Ademas el FGF23
favorece el hiperparatiroidimo indirectamente al reducir la producción renal de CTR.
La consecuencia final de estas alteraciones es el aumento de la secreción y síntesis de PTH, así como
una hiperplasia difusa paratiroidea. Cuando el estímulo de la hiperplasia es prolongado aparecen
células paratiroideas monoclonales dando lugar a una hiperplasia nodular. En estas zonas nodulares
se ha demostrado una disminución marcada de los receptores de calcio y vitamina D. Cuando se
alcanza esta situación, la producción de PTH se hace autónoma apareciendo con frecuencia
hipercalcemia e hiperfosforemia (hiperparatiroidismo terciario) [6].
Clásicamente, la ODR se ha clasificado en 2 tipos: Alto Remodelado (AR) y Bajo Remodelado (BR) [4]
[5] [18].
El patrón histológico de las formas de AR es la Osteítis Fibrosa. A las formas incipientes se las ha
denominado formas Leves. Su única causa en la ERC es el hiperparatiroidismo secundario.
Diagnóstico histológico: aumento de actividad celular osteoclástica y osteoblástica. Incremento de
áreas resortivas (Lagunas de Howship), aparición de fibrosis peritrabecular y acelerado depósito de
osteoide, frecuentemente no laminar. El grosor del osteoide no está aumentado dado que la tasa de
mineralización no suele afectarse. Como resultado del aumento del remodelado, aumenta la
captación de tetraciclinas, con incremento en la distancia entre bandas.
Las formas de BR se han dividido en dos tipos: Osteomalacia y Hueso adinámico u enfermedad
ósea adinámica
Clasificación TMV
Esta nueva clasificación publicada por las Guías KDIGO [1] [2]tiene como principal objetivo alcanzar
una armonía de criterios diagnósticos. De esta forma, el informe de las biopsias óseas deben evaluar
tres parámetros histológicos: 1. Remodelado o “turnover”, 2. Mineralización y 3. Volumen óseo. Las
lesiones clásicas de ODR descritas previamente se redefinen utilizando estos 3 criterios. En la
(Figura 2) mostramos la nueva propuesta de clasificación KDIGO y las lesiones clásicas sobre
impuestas [2]. Una ventaja de la nueva clasificación es que clarifica los cambios histológicos en
biopsias sucesivas. En este sentido, mejoramiento significa progresión histomorfométrica de
cualquier categoría a “normal” o “Leve” y empeoramiento, lo contrario. Desafortunadamente las
nuevas Guías no proporcionan criterios histomorfométricos de clasificación.
Formas de presentación
Las formas de AR [6] [8] [9] tienen lugar como consecuencia de la pérdida progresiva de la función
renal. Su mecanismo patogénico está representado en la (Figura 1). La única causa conocida en la
ERC es el hiperparatiroidismo. En general, las formas de AR son más frecuentes en jóvenes, en la
raza negra y en pacientes con mayor tiempo en diálisis. Aunque varía entre series, su prevalencia
está en torno al 50%.
Las formas leves cursan asintomáticas. Las formas más avanzadas de osteítis fibrosa suelen mostrar
alguna de las siguientes manifestaciones: Dolores óseos, prurito, deformidades esqueléticas (tórax
en tonel, genu valgo), desinserciones y rupturas tendinosas, calcifilaxis, fracturas patológicas.
Las formas de BR se describieron más tardíamente que las de AR, y no aparecen directamente como
consecuencia de la progresión de la ERC [19] [20] [21] [22] [23]. Inicialmente se describieron de
forma esporádica asociadas a la intoxicación alumínica, siendo su expresión histológica la
osteomalacia. Con el paso del tiempo, las formas de BR han pasado a ser la forma histológica más
frecuente (aproximadamente 50%), presentándose en su gran mayoría como Hueso Adinámico. Esto
es debido a que otros factores que favorecen el BR se han añadido al propio estado urémico: mayor
edad, diabetes y el uso inadecuado de calcitriol y captores intestinales de P que contienen calcio en
el tratamiento del AR. Se presenta como un hipoparatiroidismo relativo (valores orientativos de PTH:
En general suelen ser asintomáticas. Dado que cursan con masa ósea baja, se considera que estos
huesos tienen una mayor fragilidad y en consecuencia, un mayor riesgo de fracturas.
Conviene puntualizar que otros procesos relacionados con la edad como el incremento de fragilidad
ósea o la enfermedad arteriosclerótica, no pueden considerarse asociados directamente a la ERC,
pero coexisten con ella. Más aún, influyen sobre el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de los
efectos de la ERC sobre sus órganos diana.
Calcifilaxis
El diagnóstico suele hacerse por la exploración clínica, pero cuando las lesiones se localizan en los
dedos, hay que recurrir a la histología (oclusión arterial con calcificaciones en ausencia de cambios
vasculíticos).
Calcinosis tumoral
Es una complicación infrecuente que consiste en calcificaciones masivas metastásicas de partes
blandas, habitualmente periarticulares, afectando grandes articulaciones. La masa tumoral está
formada por el depósito masivo de cristales de hidroxiapatita.
ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS
Se trata de un tema de opinión y por lo tanto controvertido, especialmente tras la publicación de las
últimas Guías KDIGO, y la propuesta de las guías SEN [1] [2] [3] . A falta de consenso definitivo,
proponemos las siguientes recomendaciones simplificadas para estadios 3 a 5 de ERC, dado que es
el área habitual de actuación del nefrólogo [1] [2] [3]. No hay duda que la calcemia, fosforemia y
PTH son de obligada determinación periódica. La determinación de niveles de Calcidiol es
recomendable ya que informan sobre las reservas de vitamina D nativa. Los niveles de calcitriol no
son de utilidad. La RTP puede ser de interés en estadios precoces, aunque aún no se ha demostrado
su utilidad clínica. Otros marcadores del remodelado óseo no mejoran la información proporcionada
por la PTH. La fosfatasa alcalina suele venir en los autoanalizadores y proporciona información
adicional: niveles > 120 UI/L se han asociado con calcificación coronaria.
Las técnicas de imagen para el estudio del hueso o del árbol cardiovascular, no tienen una
periodicidad establecida (Figura 4). Tal como indicamos para los estudios bioquímicos, nuestra
propuesta es orientativa y debe individualizarse según criterio médico o de protocolo de inclusión en
lista de espera de trasplante [3]. La evaluación de las calcificaciones vasculares y de la geometría y
función cardíaca no tiene protocolos establecidos. Una propuesta sencilla y posibilista para el
seguimiento de las calcificaciones arteriales es la radiografía simple de columna lateral [34], manos
y pelvis [34] [35]. El ecocardiograma da información sobre la geometría ventricular y las
calcificaciones valvulares. La periodicidad de estos estudios es una decisión clínica e individual.
Otros estudios de morfología y función cardiovascular quedan restringidos al ámbito experimental o
de indicación clínica individualizada.
Calcidiol: Los niveles séricos adecuados se apoyan en las recomendaciones generales [36]. En
general, se acepta como “insuficiencia” de vitamina D a valores séricos de calcidiol entre 15 y 30
ng/l y como “deficiencia” a valores séricos [3]. Evitar valores superiores a 60 ng/mL. En un reciente
estudio poblacional se verifica que el rango mas seguro de niveles de vitamina D en individuos
mayores de 45 años descansa entre 20 y 36 ng/mL [37]. Por abajo y encima de esta rango la
mortalidad aumenta. Desconocemos aún si estos valores pueden extrapolarse a la población
urémica, pero seguramente serán tenidos en cuenta en las futuras Guías.
Existen serias dificultades para alcanzar valores de P normales, por lo que todavía el umbral de 5,5
mg/dl persiste en las Guías de actuación clínica. La asociación de hiperfosfatemia y mortalidad ha
sido verificada tanto en pacientes con ERC terminal [38] como en estudios poblacionales incluso con
valores dentro del rango alto de la normalidad [39].
PTH: el rango de normalidad el kit clásico Allegro (Nichols) medido con doble anticuerpo es de
10-65 pg/m. Las guías KDIGO [1] recomiendan para pacientes en diálisis un rango de 2-9 veces por
encima del establecido como normal. A falta de información más precisa, proponem mantener
150-300 pg/ml como valores óptimos, valorar tendencias y evitar valores menores de 100 y mayores
de 500 pg/mL.
El ensayo más reciente, descrito como “whole” o “Bio” PTH, emplea un doble anticuerpo que detecta
los últimos 4 aminoácidos de la fracción N-terminal. Determina únicamente la molécula completa,
excluyendo sus fragmentos circulantes. Aunque se asume que refleja mejor la actividad biológica de
la PTH, aún no ha sido validado con la histomorfometría ósea, y no se aplica fuera del ámbito
experimental [40] [41] [42].
Manejo Nutricional
El principal objetivo de la dieta es prevenir la excesiva carga de P. La dieta no debe exceder 1
gr/P/día. La ingesta de P es proporcional a la ingesta proteica. En la ERC estadios prediálisis, la
dieta de restricción proteica en general, es suficiente para conseguir una restricción razonable en la
ingesta de P.
Una vez en diálisis se debe liberar más la dieta de proteínas para prevenir desnutrición dado el
carácter catabólico de la técnica. Con las recomendaciones nutricionales para el enfermo en diálisis
(vease Nutricion en diálisis), se suelen requerir captores del P para el control de la hiperfosforemia
[1] [43].
Aluminio
En la práctica clínica se considera el más eficaz [52], pero conlleva riesgo de intoxicación. Su uso
continuado por más de 6 meses debe evitarse. El CTR aumenta su absorción. Útil en
hiperfosforemias resistentes a otros captores, con los que puede combinarse. Valores basales de
aluminio sérico 60 μg/l indican una sobrecarga alumínica [3).
Captores Cálcicos
Eficaces, pero conllevan riesgo de hipercalcemia. Además su empleo abusivo se ha asociado a
incremento de calcificaciones extraesqueléticas, incluso con valores de calcio sérico en rango de
normalidad. Se ha establecido una clara correlación entre el incremento de entrada de Ca (dieta
+ captores) y la incidencia de EOA y calcificaciones vasculares, lo que ha reforzado la defensa del
uso de captores no cálcicos en el control de la hiperfosforemia [53] [54] [55] [56] [57].
Contenido en Ca: Carbonato (40%) > Acetato (23%) > Citrato (21%). Eficacia quelante con menor
incidencia de hipercalcemia: Acetato > Carbonato > Citrato [58]. En este sentido, el acetato debe
tener prioridad, aunque se asocia a mayor intolerancia digestiva.
Las guías recomiendan no superar la dosis de 1,5 gr de calcio elemento (tal vez este límite deberá
reducirse en el futuro); deberían restringirse o evitarse en situaciones de hipercalcemia,
calcificaciones arteriales, enfermedad ósea adinámica o niveles persistentemente bajos de PTH
[1] [27] [55] [56].
Una reciente presentación de acetato de calcio + carbonato de magnesio (Osvarem®) une la
capacidad quelante de ambos productos con una aportación de calcio muy inferior al resto de
captores cálcicos y con similar efecto captor de fosforo, además del potencial efecto del magnesio
en la disminución o prevención de la calcificaciónvascular [59].
Captores no cálcicos
Los captores no cálcicos se han desarrollado con objeto de evitar el riesgo de calcificación vascular.
Una reciente revisión sistemática destaca que todos los agentes captores del P reducen la fosforemia
en comparación con placebo, pero los datos son insuficientes para demostrar superioridad de los
captores no cálcicos sobre los cálcicos para eventos tales como mortalidad cardiovascular y de
cualquier causa en la ERC [51] [60].
Sevelamer (Renagel®)
Un estudio coste utilidad demostró que este producto es poco atractivo desde esta perspectiva,
especialmente por el margen de incertidumbre que conllevan sus potenciales beneficios [62].
A nivel experimental, potencia relativa semejante al aluminio, aunque los resultados no son tan
optimistas en la práctica clínica. No presenta toxicidad tipo aluminio. Metabolismo hepático sin
toxicidad a largo plazo. Frecuente intolerancia digestiva con el incremento de dosis. A nivel
experimental, al igual que el Sevelamer, atenúa el desarrollo de calcificaciones vasculares.
Recientemente ha recibido la aprobación para su empleo en la ERC no en diálisis. Dosis media en
torno a 750 mg por comida (1 comp) [63]. Son masticables o pueden triturarse, aunque
recientemente se ha introducido la presentación como polvo oral, que debe volcarse sobre alimentos
blandos con objeto de mejorar la adherencia a la prescripción sin afectar su eficacia.
Recientemente, Daugirdas JT y cols. [50] en una revisión sistemática exponen una tabla del
“coeficiente relativo de unión a fosfato” tomando como referencia el carbonato cálcico al que se le
asigna el valor 1. Concluyen que ésta puede ser una herramienta útil para ajustar el tratamiento
cuando se necesita cambiar de quelante o realizar análisis de eficacia de distintos captores.
El empleo de dosis bajas para favorecer los efectos pleiotrópicos (por ejemplo calcitriol 0,25-0,5
mcg, o paricalcitol 1-3 mcg por semana) en pacientes con PTH normal o baja, además del riesgo de
inducir un hueso adinámico, es un aspecto controvertido por lo que su indicación tampoco está
establecida.
Dosificación: en estadios prediálisis se recomienda iniciar calcitriol 0,25-0,5 mcg o alfacalcidiol 0,5-1
mcg o paricalcitol 1-2 mcg, cada 48 horas o a diario, individualizando según niveles de PTH y
ajustando dosis en función de la respuesta. En hemodiálisis el rango de dosis es mayor, siempre en
función de los niveles de PTH.
Calcimiméticos
Activador alostérico del sensor del Ca, aumenta la sensibilidad de la glándula PTH a la acción del Ca
extracelular [67] [68]. Reduce los niveles de PTH, reduce rápidamente los niveles de calcio, e induce
ligero descenso del P en hemodiálisis [69]. Su empleo es compatible con ARVD presentando un
efecto sinérgico sobre la supresión de PTH.
Dos estudios recientemente publicados han analizado los efectos del calcimimético más allá de los
cambios bioquímicos. En el estudio Advance, se comparó el efecto de la administración de
Cinacalcet más dosis bajas de ARVD (selectivos o no selectivos) frente a la administración de dosis
flexibles de vitamina D sobre la calcificación vascular y de las válvulas cardiacas. No se alcanzaron
diferencias estadísticamente significativas en el objetivo primario (cambio porcentual en la
puntuación de la calcificación de las arterias coronarias), pero sí en los scores de volumen de la
calcificación de las arterias coronarias y de progresión de la calcificación de la válvula aórtica [70].
En el estudio EVOLVE, 3.883 pacientes con hiperparatiroidismo moderado-severo en hemodiálisis
recibieron Cinacalcet o placebo además de tratamiento convencional. Después de 64 meses no hubo
diferencias en el objetivo primario de muerte o aparición de eventos cardiovasculares. Sin embargo,
sí se observó una disminución de paratiroidectomías [71]. Un análisis combinado de estudios previos
demostró que el Cinacalcet reduce el riesgo de paratiroidectomia, fractura y hospitalización
cardiovascular [72].
Dosis 30→180 mg/día. No es recomendable su uso con niveles de Ca<8,4 mg/dl. Frecuente
intolerancia digestiva, se recomienda fraccionar la dosis.
Algoritmos terapéuticos
En la (Figura 6) se sugiere un algoritmo terapéutico para las alteraciones del metabolismo mineral.
Se parte del supuesto de pacientes no tratados previamente. El primer escalón es tratar las
alteraciones del Ca y del P. La pauta de Ca en el líquido de diálisis se adecua a los niveles séricos de
Ca. Con la excepción de niveles de Ca por debajo de 8 mg/dl, es recomendable utilizar [Ca]d de 5
mg/dl. Como hemos visto previamente el uso de captores cálcicos vs no cálcicos es objeto de intenso
debate y nuestra propuesta pretende adherirse a las recomendaciones de las Guías actualizadas. El
segundo escalón es tratar el incremento de PTH. Obviamente, existen muchas situaciones en que
no es posible seguir esta secuencia terapéutica. En cualquier caso, podemos definir dos perfiles de
pacientes. Perfil con fenotipo de activación de VDR, que son aquellos con niveles de Ca y P
normales bajos; y perfil con fenotipo de Calcimiméticos, que son aquellos con niveles de Ca y P
normales altos. Ante la persistencia de hiperparatiroidismo, el uso combinado de calcimiméticos y
ARVD es una opción atractiva, que debe adaptarse a los niveles de Ca y P.
Dosis de diálisis
En caso deincapacidad paracontrolar las alteraciones bioquímicas, especialmente la hiperfosforemia,
el incremento de la diálisis es un recurso adicional. Las opciones son aumentar el tiempo por sesión,
aumentar la frecuencia e introducir técnicas de alto trasporte convectivo. La más eficaz es aumentar
la frecuencia, pero conlleva problemas logísticos y reticencia de los pacientes [73] [74] [75].
Paratiroidectomia
Indicaciones [1] [3] [76]
Manejo Postoperatorio
Con frecuencia estos pacientes requieren importantes suplementos cálcicos: 400 mg/día IV + 1-2
gr/día orales, además de CTR 1-4 mcg/día cuando se inicie la tolerancia. Con frecuencia se asocian
hipomagnasemia e hipofosforemia que requieren suplementos, en especial de magnesio que es
imprescindible para corregir la hipocalcemia.
La vigilancia de estos pacientes debe ser rigurosa, con medición de la calcemia cada 6 horas. Para
prevenir este síndrome, algunos proponen suprimir la glándula en los días previos a la PTX con altas
dosis de CTR (5 mg postdiálisis).
Osteoporosis
En estadios ERC 1-3, a los pacientes con osteoporosis (OP) y con riesgo de fracturas, se les deben
aplicar los mismos criterios terapéuticos que en la población general [1] [3]. En estadio 4-5D, la
fragilidad ósea puede estar asociada, tanto a formas de AR como de BR. Por lo tanto no se pueden
aplicar los mismos criterios. La falta de conocimiento hace preferible ser cauto.
En el plano teórico nos situamos ante 2 escenarios, con 2 posibilidades terapéuticas diferentes:
1.- OP Alto remodelado: riesgo de fractura + PTH elevada u osteítis fibrosa verificada (biopsia ósea):
se ha propuesto el uso potencial de bifosfonatos, sin que se haya establecido su indicación
terapéutica de forma definitiva [1] [81] La prescripción debe quedar dentro del marco experimental
o de decisiones individuales en casos críticos.
2.- OP Bajo remodelado + riesgo de fractura + PTH normal-baja: PTH 1-34 (Teriparatide®).
TABLAS
IMÁGENES
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