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Gastroenterología.
4
Departamento de Obstetricia
y Ginecología. Facultad
de Medicina, Pontificia
PABLO OLMOS1, GRETTEL MARTELO1,a, VERENA REIMER2,a, Universidad Católica de Chile.
ATTILIO RIGOTTI1,3, DOLORES BUSSO1, CRISTIÁN BELMAR4, Santiago de Chile.
ROGELIO GONZÁLEZ4, DENISSE GOLDENBERG1,a, BÁRBARA SAMITHb, a
Médico y Estudiante de
JOSÉ-LUIS SANTOSc, MANUEL ESCALONAd, THOMAS QUEZADAe, Magíster en Nutrición.
b
JORGE FAÚNDEZe, IAN NICKLITSCHEKe Nutricionista, Estudiante de
Magíster en Nutrición.
c
PhD, Doctor en Ciencias
Biológicas.
d
Tecnólogo Médico.
Nutrients other than glucose might e
Estudiante de Medicina,
Alumno-Ayudante. Facultad
explain fetal overgrowth in gestational de Medicina, Pontificia
Universidad Católica de Chile.
diabetic pregnancies Trabajo financiado por
FONDECYT, Proyecto 1120682
Since 1964, the hypothesis of Pedersen has been used to explain fetal macroso- Los autores declaran no tener
mia observed in gestational diabetes mellitus (GDM), by a mechanism involving conflictos de intereses en este
maternal hyperglycemia - fetal hyperglycemia - fetal hyperinsulinemia. However, manuscrito.
Las contribuciones individuales
since the 1980-89 decade, it is known that pregnant women with pre-gestational de los autores se describen al
overweight not suffering from GDM still have a higher frequency of fetal macroso- final del texto.
mia. Furthermore, pregnant women with GDM, despite being subjected to optimal
glycemic control, still show unacceptably high frequencies of fetal macrosomia, a Recibido el 25 de junio de
2012, aceptado el 6 de
phenomenon that is concentrated in pregnancies with overweight or obesity prior diciembre de 2012.
to pregnancy. If glucose is not the single nutrient responsible for fetal macrosomia
in pregnant women with gestational diabetes that undergo strict glycemic control, Correspondencia a:
Dr. Pablo Olmos Coelho
other nutrients may cause excessive fetal growth in pre-pregnancy overweight Departamento de Nutrición,
mothers. In this review, we propose that triglycerides (TG) could be responsible for Diabetes y Metabolismo.
this accelerated fetal growth. If this hypothesis is validated in animal models and Facultad de Medicina,
clinical studies, then normal and pathological ranges of TG should be defined, and Pontificia Universidad Católica
de Chile.
monitoring of triglyceride levels during pregnancy should be advised as a possible Alameda 340, Santiago, Chile.
new alternative, besides a good glycemic control, for the management of fetal ma- Teléfono: 56-2-3543863; Fax:
crosomia in GDM women with overweight prior to pregnancy. 56-2-6338298.
E-mail: polmos@med.puc.cl
(Rev Med Chile 2013; 141: 1441-1448)
Key words: Gestational Diabetes; Pregnancy complications; Triglycerides.
L
a diabetes mellitus gestacional (DMG) se 4% en 1980 a 20% en 2007 (Figura 1)1-3. En este
define como cualquier grado de intolerancia mismo contexto, en el año 2010 la prevalencia de
a la glucosa que comienza o es diagnosticada obesidad en mujeres chilenas en edad fértil (24-44
por primera vez durante un embarazo. Debido a años) llegó a 29%4.
la transición epidemiológica que está ocurriendo La principal complicación de la DMG es la
tanto en Chile como en el mundo, la incidencia macrosomía fetal, lo que constituye un proble-
de DMG ha incrementado a nivel mundial desde ma médico tanto para el obstetra como para el
1441
artículos de revisión
Macrosomía en pacientes con diabetes gestacional - P. Olmos et al
aquello que hoy día llamamos diabetes tipo 1. En de Pedersen fue aplicada a la DMG, de modo que
ese contexto, el danés Jørgen Pedersen19, fue el el tratamiento de esta entidad ha consistido desde
primero en sugerir que el mal control de la diabetes entonces en reducir los valores de glicemia ma-
tipo 1 materna daba lugar a hiperglicemia mater- terna, apuntando a un control glicémico óptimo,
na, la que a su vez producía hiperglicemia fetal definido actualmente como glicemia en ayunas
e hiperinsulinemia fetal y, como consecuencia, 70-90 mg/dl, pre-prandiales de 70-105 mg/dl, y 1 h
macrosomía fetal a través de un incremento en la postprandial 90-120 mg/dl22-24. Sin embargo, como
lipogénesis en los adipocitos fetales mediado por veremos más adelante, parece ser insuficiente para
insulina (Figura 3). Adicionalmente, la insulina evitar la macrosomia fetal.
tiene además propiedades anabólicas similares a la Como se observa en la Figura 4, el transporta-
hormona del crecimiento, lo que contribuye aun dor de glucosa GLUT 1 se expresa en vellosidades
más al aumento del peso fetal20. Esta secuencia fue del lado materno de la placenta, sinciciotrofoblas-
lo que se ha llamado desde entonces “la hipótesis to, citotrofoblasto y endotelio del lado fetal de la
de Pedersen”, aunque ésta nació como una expli- placenta, permitiendo el transporte facilitado de
cación de la macrosomía fetal en diabetes mellitus glucosa desde la madre hacia el feto. Asimismo, el
tipo1 pregestacional. endotelio de las arterias umbilicales y sus ramas
Desde 1964, cuando la DMG emergió como expresan el transportador GLUT 3, el cual remueve
subtipo de la diabetes mellitus (DM)21, la hipótesis parte de la glucosa sobrante de la circulación fetal
(las 2 arterias umbilicales llevan sangre “venosa” por insulino-resistencia y disfunción de las células
desde el feto hacia la placenta), antes que ingrese al beta28, lo cual podría determinar la exposición del
lado fetal de la placenta, lo que aumenta el gradien- feto a cambios en el metabolismo lipídico.
te de glucosa de la madre al feto, incrementando Ante esta situación, se han planteado otras
aun más la tasa de transporte materno fetal de explicaciones que darían cuenta de la macrosomía
glucosa25-27. Es decir, el transporte materno fetal persistente en la diabetes gestacional con buen
de glucosa es extremadamente eficiente, de modo control glicémico, incluyendo el planteamiento
que pequeños incrementos de la glicemia materna alternativo que el sobrepeso y la obesidad pre-
provocan grandes elevaciones en el flujo de glucosa gestacionales pueden aumentar por sí mismos el
desde la madre al feto. riesgo de macrosomía fetal.
En un estudio publicado recientemente, de-
mostramos que la tasa de recién nacidos GEG fue
de 18%, en 251 embarazadas con DMG a pesar Revisiones propuestas a la hipótesis
de un óptimo control glicémico24. Al clasificar las de Pedersen
madres en dos grupos según su índice de masa
corporal (IMC) pregestacional, las tasas de GEG Ya en el año 1980, Freinkel29 observó que ma-
fueron de 10% para el grupo sin sobrepeso y de dres con DMG y buen control glicémico (para los
25% para las madres con sobrepeso pregestacional, estándares de la época) mostraban pesos de recién
a pesar que ambos grupos presentaban valores nacidos significativamente superiores a los de em-
de glicemia media y de hemoglobina glicosilada barazos normales. A la luz de esos resultados, este
similares al final del embarazo. Estos hallazgos autor fue el primero en sugerir que, además de la
muestran que puede haber macrosomia, aunque glucosa, otros nutrientes provenientes de la madre
exista un adecuado control glicémico, y esto es más (aminoácidos o lípidos) podrían ser responsables
prevalente en el grupo de madres con sobrepeso. del excesivo crecimiento fetal en la DMG. Esto se
Estos resultados parecerían estar en contradic- llamó la “hipótesis de Pedersen modificada”.
ción con la hipótesis de Pedersen, que plantea la En 1988, MacFarlane30, enfrentando el con-
secuencia patogénica de hiperglicemia materna senso universal en el sentido que la macrosomía
- hiperglicemia fetal - hiperinsulinemia fetal para y el hiperinsulinismo fetal persistían incluso en
el origen de la macrosomía fetal asociada a DMG8. madres con DMG bien controlada, se atrevió a
De hecho, nuestros resultados concuerdan con un desafiar la hipótesis de Pedersen sugiriendo que,
artículo editorial reciente que propone que los además de la hiperglicemia materna que genera un
mecanismos fisiopatológicos de la DM tipo 1 y gradiente de glucosa direccionando su transporte
de la DMG tienen impactos diferentes durante el hacia el feto a través de la placenta, una posible
embarazo: la DM tipo 1 se explica por una falla de hiperplasia de las células beta pancreáticas fetales,
las células beta, mientras que la DMG se origina determinada genéticamente, produciría el efecto
de “atraer” glucosa desde la madre hacia la circu- hiperinsulinemia fetal no explica la alta frecuencia
lación fetal, en lo que llegó a llamarse “hipótesis de GEG en embarazadas con DMG y sobrepeso
de Pedersen extendida”. previo al embarazo. Como alternativa, se puede
En los años posteriores a 1988, ni las versiones postular que el sobrepeso materno pregestacional
“modificada” ni la “extendida” de la hipótesis de tendría un rol clave, puesto que aumentaría el
Pedersen ganaron adeptos, y el misterio de la transporte de la madre hacia el feto de nutrientes
macrosomía persistente pese a un buen control diferentes a la glucosa, como los aminoácidos y/o
glicémico permaneció sin resolverse. lípidos.
Respecto de los aminoácidos, se ha demos-
trado que la leptina aumenta el transporte de
Obesidad pregestacional y macrosomía en
aminoácidos de la madre hacia el feto a través
embarazadas sin y con DMG
del sincicio-trofoblasto37. Dada su producción en
el tejido adiposo38, la hiperleptinemia asociada a
En las últimas dos décadas, la evidencia acumu-
sobrepeso y obesidad materna podría aumentar el
lada ha mostrado que la obesidad materna consti-
flujo transplacentario de aminoácidos maternos,
tuye un factor de riesgo para eventos adversos en
el cual sería responsable de la macrosomía fetal
el embarazo, principalmente macrosomía fetal31,32.
observada en el grupo de embarazadas con DMG
En 2004, una exhaustiva revisión de los datos
y sobrepeso. Sin embargo, algunos estudios han
maternos y neonatales en Estados Unidos de
demostrado que no existe correlación entre los ni-
Norteamérica mostró que la asociación estadística
veles maternos de leptina y el peso del neonato38,39.
entre DMG y neonatos GEG estaba muy ligada
En contraste con lo anterior, diferentes tipos de
a un alto IMC pregestacional, sugiriendo que
evidencia indirecta apuntan hacia los lípidos como
el sobrepeso materno actúa como un factor de
posibles responsables del excesivo crecimiento fetal
riesgo independiente para la macrosomía fetal en
en embarazadas con DMG y sobrepeso que tienen
este grupo de pacientes33. Un año después, Ricart
un control glicémico óptimo.
et al demostraron que un IMC > 26,1 Kg/m2 no
Fisiológicamente, el transporte transplacenta-
sólo era un factor de riesgo para macrosomía fetal,
rio de triglicéridos (Figura 5) se incrementa por
independiente de la presencia de DMG, sino que
la hipertrigliceridemia materna fisiológica del
también era mejor predictor de macrosomía que
embarazo. Esta última condición se debe a dos
el grado de hiperglicemia inicial determinada por
mecanismos [a] disminución del catabolismo de
la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTGO)34.
las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
En 2010, un estudio prospectivo de 2.329 muje-
maternas y [b] una lipolisis acelerada en el tejido
res embarazadas irlandesas mostró que las madres
adiposo. El catabolismo de las VLDL en los tejidos
sin DMG pero con sobrepeso u obesas tienen tasas
adiposo y muscular maternos está bloqueada par-
de macrosomía de 21 y 28%, respectivamente,
cialmente por la resistencia insulínica fisiológica
ambas cifras significativamente mayores que las
del embarazo, que reduce la actividad de la lipasa
observadas en madres con peso normal35.
lipoproteica (LPL). Por otro lado, la misma resis-
Como en otros estudios, nuestro trabajo no
tencia a la insulina incrementa el flujo de ácidos
demostró una correlación entre el aumento de
grasos no esterificados y glicerol hacia el hígado,
peso de la madre durante el embarazo y el peso
determinando una mayor síntesis hepática mater-
de nacimiento de los neonatos de embarazadas
na de VLDL. El resultado de la hipertrigliceridemia
con DMG36. De allí, entonces, sería el sobrepeso
materna es un flujo global incrementado de VLDL
u obesidad pregestacional el responsable del ex-
hacia la placenta40-43. Allí, la lipasa lipoproteica pla-
ceso de macrosomía fetal observado en los recién
centaria, que está presente en la membrana vellosa
nacidos de madres con DMG.
materna, en las células del sincicio-trofoblasto,
hidroliza las moléculas de triglicéridos de las VLDL
Lípidos maternos y macrosomía en embarazos maternas en ácidos grasos libres y glicerol, los que
con DMG a su vez son re-esterificados como triglicéridos
en el citotrofoblasto. Finalmente, las células del
Como se mencionó previamente, la vía clásica endotelio capilar fetal vuelven a hidrolizar a los
de hiperglicemia materna - hiperglicemia fetal - triglicéridos y los ácidos grasos así generados
4. Ministerio de Salud. Gobierno de Chile. Encuesta Na- 20. Kelly L, Evans L, Messenger D. Controversies around
cional de Salud 2010-2011. http://www.nefro.cl/noticias/ gestational diabetes: Practical information for family
nacionales/106-encuesta-nacional-de-salud-2010-2011- doctors. Can Fam Physician 2005; 51: 688-95.
ministerio-de-salud.html (acceso el 28 de agosto de 21. O’Sullivan JB, Mahan CM. Criteria for the oral glucose
2012). tolerance test in pregnancy. Diabetes 1964; 13: 278-85.
5. Zhang X, Decker A, Platt RW, Kramer MS. How big is 22. Hoffert-Gilmartin AB, Ural SH, Repke JT. Gestational
too big? The perinatal consequences of macrosomia. Am diabetes mellitus. Rev Obstet Gynecol 2008; 1 (3): 129-
J Obstet Gynecol 2008; 198: 517. E1-517.e6 34.
6. Merzouk H, Khan NA. Implications of lipids in macro- 23. Olmos PR, Araya-Del-Pino AP, Gónzalez-Carvello CA,
somia of diabetic pregnancy; Can n-3 polynsaturated Laso-Ulloa P, Hodgson MI, Irribarra V, et al. Near op-
fatty acids exert beneficial effects? Clin Sci (Lond) 2003; timal glycemic control in Chilean women with type-2
105: 519-29. diabetes: Persistent macrosomia relates to maternal
7. Chahuan SP, Grobman WA, Gherman RA, Chahuan prepregnancy overweight. Diab Res Clin Pract 2009; 85:
VB, Chang G, Magann EF, Hendrix NW. Suspicion and 53-60.
treatment of the macrosomic fetus: A review. Am J Obs- 24. Olmos P, Borzone G, Olmos R, Valencia C, Bravo F,
tet Gynecol 2005; 193: 332-34. Hodgson MI, et al. Gestational diabetes and prepreg-
8. Jolly MC, Sebire NJ, Bharris JP, Regan L, Robinson nancy overweight: possible factors involved in newborn
F. Risk factors for macrosomia and its clinical conse- macrosomia. J Obstet Gynaecol Research 2012; 38 (1):
quences: A study of 350.311 pregnancies. Eur J Obstet 208-14.
Gynecol 2003; 111: 9-14. 25. Illsley NP. Glucose transporters in the human placenta.
9. Evers IM, Devalk HW, Mol BWJ, TerBraak EWMT, Vis- Placenta 2000; 21: 14-22.
ser GHA. Macrosomia despite good glycemic control 26. Kitano T, Iizasa H, Hwang I-W, Hirose Y, Morita T,
in type 1 diabetes pregnancies; results of a nationwide Maeda T and Nakashima E. Conditionally immortalized
study in the Netherlands. Diabetología 2002; 45: 1484-9. syncytiotrophoblast cell lines as new tools for study of
10. González R, Gómez R, Castro R, Inen JK, Merino P, Et- the blood-placenta barrier. Biol Pharm Bull 2004; 27 (6):
chegaray A, et.al. [A national birth weight distribution 753-9.
curve according to gestational age in Chile from 1993 to 27. Hay Jr WW. Placental-fetal glucose Exchange and fetal
2000]. Rev Med Chile 2004; 132: 1155-65. glucose metabolism. Transactions of the American Cli-
11. Bennewitz HG. De diabetes mellito graviditatis symp- nical and Climatological Association 2006; 117: 321-40.
tomate: Diss. Inaug.Med. 1824. Tesis de Doctorado en 28. Catalano PM, Hauguel-De Mouzon S. Is it the time
Medicina. Bayerichen Staatsbibliothek, Ludwigstrasse to revisit the Pedersen hypothesis in the face of the
N° 16, 80593 München, Alemania. obesity epidemic? Am J Obstet Gynecol 2011; 204 (6):
12. Barns HHF, Morgans ME. Prediabetic pregnancy. Br J 479-87.
Obstet Gynecol 1948; 55 (4): 449-54. 29. Freinkel N. Banting Lecture 1980. Of pregnancy and
13. Gilbert JAL. The association of maternal obesity, large progeny. Diabetes 1980; 29: 1023-35.
babies, and diabetes. BMJ 1949; 1 (4607): 702-4. 30. Macfarlane CM, Tsakalakos N. The extended Pedersen
14. Miller HC, Hurwitz D, Kuder K. Fetal and neonatal mor- hypothesis. Clin Physiol Biochem 1988; 6 (2): 68-73.
tality in pregnancies complicated by diabetes mellitus. 31. Tilton Z, Hodgson MI, Donoso E, Arteaga A, Rosso
JAMA 1944; 124 (5): 271-5. P. Complications and outcome of pregnancy in obese
15. Jackson WPU. Studies in pre-diabetes. BMJ 1952; 2 women. Nutrition 1989; 5: 95-9.
(4786): 690-6. 32. Catalano PM. Management of obesity in pregnancy.
16. McIlroy L, Hill G, Pillman-Williams EC. Diabetes, and Obstet Gynecol 2007; 109: 419-33.
pregnancy, with the record of seven cases. Post Grad 33. Ehremberg HM, Mercer BM, Catalamo PM. The in-
Med J 1931; 70 (6): 159-69. fluence of obesity and diabetes on the prevalence of
17. Lawrence RD, Oakley W. Pregnancy and Diaberes. Quart macrosomia. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 964-8.
J Med 1942; 11: 45-75. 34. Ricart W, López J, Mozas J, Pericot A, Sancho MA, Gon-
18. White P, Hunt H. Pregnancy complicating diabetes. A zález N, et.al. Body mass index has a greater impact on
report of clinical results. J Clin Endocrinol 1943; 3: 500- pregnancy outcomes than gestational hyperglycaemia.
11. Diabetología 2005; 48: 1736-42.
19. Pedersen J. Weight and length at birth of infants of dia- 35. Owens LA, O’Sullivan EP, K, irwan B, Ávalos G, Gaffney
betic mothers. Acta Endocrinol 1954; 16: 330-42. G, Dunne F. ATLANTIC DIP: The impact of obesity on
pregnancy outcome in glucose-tolerant women. Diabe- 41. Herrera E, Amusquivar E, López-Soldado I, Ortega H.
tes Care 2010; 33: 577-9. Maternal lipid metabolism and placental lipid transfer.
36. Sacks D. Etiology detection and management of fetal Horm Res 2006; 65 [Suppl. 3]: 59-64.
macrosomia in pregnancies complicated by diabetes 42. Magnusson-Olsson AL, Hamark B, Ericsson A, Wenner-
mellitus. Clin Obstet Ginecol 2007; 50 (4): 980-9. gren M, Jansson T, Powell TL. Gestational and hormonal
37. Jansson N, Greenwood SL, Johansson BR, Powell TL, regulation of human placental lipoprotein lipase. J Lipid
Jansson T. Leptin stimulates the activity of the system Res 2006; 47: 2551-61.
A aminoacid transporter in human placental villous 43. Zawiejska A, Wender-Ozegowska E, Brazert J, Sodowski
fragments. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1205-11. K. Components of metabolic syndrome and their impact
38. Dubey L, Hesong Z. Role of leptin in atherogenesis. Exp on fetal growth in women with gestational diabetes me-
Clin Cardiol 2006; 11 (4): 269-75. llitus. J Physiol Pharmacol 2008; 59 Suppl 4: 5-18.
39. Verhaeghe J, Pintiaux A, Van Herck E, Hennen G, Foidart 44. Herrera E, Ortega-Senovilla H. Disturbances in lipid
J-M, Igout A. Placental GH, IGF-1, and Leptin during metabolism in diabetic pregnancy - Are these the cause
glucose challenge test in pregnant women: relation of the problem? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
with maternal body weight, glucose tolerance, and birth 2010; 24: 515-25.
weight. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2875-82. 45. Son GH, Kwon JY, Kim YH, Park YW. Maternal serum
40. Shaefer-Graf UM, Graf K, Kulbancka I, Jjos SL, Duden- triglycerides as predictive facors for large-for-gestational
hausen J, Vetter K, Herrera E. Maternal lipids as strong age newborns in women with gedstational diabetes me-
determinants of fetal environment and growth in preg- llitus. Acta Obstet Gynecol 2010; 89: 700-4.
nancies with gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 46. Illsley NP. Glucose transporters in the human placenta.
2008; 31 (9): 1858-63. Placenta 2000; 21: 14-22.