“Año del Diálogo y la Reconciliación Nacional”

FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS

ESCUELA DE MEDICINA
TEMA:

TALASEMIA

CURSO:

Biología Celular y Hereditaria II

DOCENTE:

José Luis Santillán Jiménez

CICLO:

2P2

INTEGRANTES:

• Burgos Cabanillas, Sandy

• Cervera Ocaña, Martha Sofia
• Llamoga Miñano, Maria
• Olivares Rivera, Estefani
• Lima Gois, Gabriella Ariadnne
• Vásquez Villanueva, Jacqueline Olinda

TRUJILLO-PERÚ

2018
 Biología Celular y Hereditaria II

ÍNDICE

I. INTRODUCCIÓN: ............................................................................................................ 3
II. GENERALIDADES: .......................................................................................................... 5
II.I. Definición del trastorno: ............................................................................................ 5
II.II. Clases o tipos del trastorno: .................................................................................... 5
II.II.I. ALFA- TALASEMIA: ............................................................................................. 5
II.II.II. BETA-TALASEMIA: ............................................................................................ 5
II.III. Cuadro clínico/síntomas: ........................................................................................ 6
II.IV. Factores de riesgo:.................................................................................................. 7
III. BASES MOLECULARES, CELULARES Y GENÉTICAS DE LAS TALASEMIAS: ........................ 7
III.I. BASES MOLECULARES DE LAS TALASEMIAS: ............................................................. 7
III.I.II. β-talasemias: .......................................................................................................... 8
III.I.II.I. Hemoglobinopatías estructurales con expresión fenotípica de β-talasemia:
....................................................................................................................................... 9
III.I.II.II. Variantes hiperinestables: .............................................................................. 9
III.I.II.III. Moduladores genéticos:................................................................................. 9
III.I.III. α-talasemias: ...................................................................................................... 10
III.II. BASES CELULARES DE LAS TALASEMIAS: ............................................................... 10
III.III. BASES GENÉTICAS DE LAS TALASEMIAS: .............................................................. 12
III.III.I. Tipos de hemoglobina: ................................................................................... 12
III.III.II. Genes de globina y síntesis de globina: ....................................................... 13
III.III.III. Talasemias, definiciones y distribución mundial: ....................................... 13
III.III.IV. ß-talasemia: ................................................................................................... 14
III.III.IV.III. Variantes estructurales de la hemoglobina beta relevantes al manejo de
la talasemia:................................................................................................................ 16
IV. CONCLUSIONES: .................................................................................................... 18
V. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS: ........................................................................... 20

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 Biología Celular y Hereditaria II

I. INTRODUCCIÓN:

La talasemia es un trastorno hereditario de la sangre. Se produce cuando el cuerpo produce

menos glóbulos rojos sanos y menos hemoglobina. La hemoglobina es una proteína que
transporta el oxígeno al cuerpo. Esto conduce a la anemia (1). Las talasemias son más frecuentes
entre las personas de ascendencia italiana, griega, del Medio Oriente, del sur de Asia y africana.
Las talasemias pueden ser leves o graves. Algunas personas no tienen síntomas o presentan
anemia leve. El tipo grave más común se denomina anemia de Cooley. Por lo general, aparece
durante los primeros dos años de vida. Las personas que la desarrollan pueden tener anemia
severa, crecimiento lento y pubertad tardía, y problemas en el bazo, el hígado, el corazón o los
huesos. La talasemia alfa es más frecuente en las personas de ascendencia africana (el 25%
tienen al menos una copia del gen defectuoso), mientras que la talasemia beta resulta más
frecuente en las poblaciones originarias del área mediterránea y del sudeste asiático.

Las talasemias también se clasifican según que exista una única copia del gen defectuoso
(talasemia menor) o que las copias sean dos (talasemia mayor). Todas las clases de talasemia
presentan síntomas similares, pero varían en gravedad. En la talasemia menor alfa y en la
talasemia beta menor, las personas se ven afectadas por anemia leve, pero sin síntomas. En la
talasemia alfa mayor, las personas presentan síntomas moderados o graves de anemia,
incluyendo fatiga, ahogo, palidez y bazo agrandado. En la talasemia beta mayor (a veces llamada
anemia de Cooley), se tienen síntomas graves de anemia (por ejemplo, fatiga, debilidad y falta de
aliento), y también se puede tener ictericia, úlceras en la piel, y cálculos biliares. Las personas
también pueden tener agrandamiento del bazo, que produce una sensación de saciedad e
hinchazón y malestar abdominal (2). La actividad excesiva de la médula ósea puede provocar el
ensanchamiento y agrandamiento de algunos huesos, en especial los de la cabeza y la cara. Los
huesos largos de los brazos y las piernas se debilitan y fracturan con gran facilidad.

Los niños que padecen talasemia beta mayor pueden crecer con más lentitud y alcanzar
más tarde la pubertad de lo que lo harían normalmente. Dado que la absorción de hierro puede
aumentar, y las transfusiones de sangre hacerse cada vez más frecuentes (proporcionando aún
más hierro), el exceso de hierro llega a acumularse y depositarse en el músculo cardíaco,
produciendo finalmente una enfermedad por sobrecarga de hierro e insuficiencia cardíaca y
muerte prematura (3).

Las talasemias se diagnostican con mayor dificultad que otros trastornos de la

hemoglobina. En estos casos resulta útil el examen de una gota de sangre mediante una
electroforesis, aunque el resultado no siempre es concluyente, en especial cuando se trata de
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 Biología Celular y Hereditaria II

talasemia alfa. Por lo tanto, el diagnóstico suele basarse en análisis especiales de la hemoglobina
y en la determinación de los patrones hereditarios de la enfermedad. La mayoría de las personas
con talasemia leve no requieren tratamiento. Las personas con talasemias más graves pueden
necesitar someterse a una cirugía para extirpar el bazo (esplenectomía), transfusiones de
sangre, o una terapia de quelación. En la terapia de quelación, se elimina el exceso de hierro de
la sangre. Algunas personas que tienen una forma grave pueden necesitar trasplante de células
madre (células progenitoras). Aunque la terapia génica, en la cual los genes normales se
implantan a la persona de estudio. Los médicos diagnostican talasemias mediante pruebas de
sangre. Los tratamientos incluyen transfusiones de sangre y procedimientos para eliminar el
exceso de hierro del cuerpo. Si no tiene síntomas o son leves, puede que no necesite tratamiento.
En algunos casos graves puede ser necesario un trasplante de médula ósea (4).

En el presente informe académico se explicará que es la talasemia y se nombrarán sus

variedades, haciendo hincapié en las bases genéticas, moleculares y celulares de las llamadas β-
talasemia y alfa-talasemia. De tal manera, profundizaremos en el origen de la enfermedad; con el
objetivo de informar a los posibles portadores de la enfermedad sobre la naturaleza de la
enfermedad expresada en sus genes a nivel molecular, celular y genético; así como evitar el
nacimiento de hijos que presenten dicha enfermedad sin una previa evaluación.

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 Biología Celular y Hereditaria II

II. GENERALIDADES:

II.I. Definición del trastorno:

Es un trastorno sanguíneo que se transmite de padres a hijos (hereditario) en el cual el

cuerpo produce una forma anormal o una cantidad inadecuada de hemoglobina, la proteína en
los glóbulos rojos que transporta el oxígeno. Este trastorno ocasiona la destrucción de grandes
cantidades de los glóbulos rojos, lo cual lleva a que se presente anemia. Se le denomina así a
todo grupo heterogéneo de alteraciones de la hemoglobina en las cuales la producción de
hemoglobina normal está parcial o completamente suprimida como resultado de la síntesis
defectuosa de una o más cadenas de globina (5).
La hemoglobina está compuesta a su vez por dos proteínas, la globina alfa y la globina
beta. Y para la formación de hemoglobina, hace falta tener suficiente cantidad de hierro. En la
talasemia se afecta una de estas proteínas (6).

II.II. Clases o tipos del trastorno:

Hay dos tipos principales, la alfa-talasemia y la beta-talasemia.

II.II.I. ALFA- TALASEMIA:

- La alfa-talasemia es una hemoglobinopatía hereditaria caracterizada por un fallo en la
síntesis de las cadenas de globina-alfa que da lugar a- un cuadro clínico variable
dependiendo del número de alelos afectados.
- Se producen como consecuencia de la disminución o ausencia de la síntesis de una o
varias cadenas alfa de la globina (una proteína de la hemoglobina) (6).
Se divide en:
II.II.I.I. α0 Talasemia o tipo I: Se le llama a la deleción de 2 genes alfa y, en su forma
heterocigota, presenta una expresividad clínica superponible a la de beta-talasemia
menor (5).
II.II.I.II. α+ Talasemia o tipo 2: Se le llama a la deleción de un único gen alfa. En su
forma heterocigota constituye una forma de talasemia mínima, ya que por su carácter
asintomático pasa prácticamente siempre desapercibida (9).

II.II.II. BETA-TALASEMIA:
- Es causada por mutaciones en uno o en los dos genes de la cadena beta de la
hemoglobina (7).

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 Biología Celular y Hereditaria II

Se divide en:
II.II.II.I. β - Talasemia menor: Es la forma más frecuente de talasemia en nuestro medio y
se caracteriza por una seudopoliglobulia microcítica con anemia muy discreta o
inexistente. Rara vez se aprecia esplenomegalia (8).

II.II.II.II. β - Talasemia mayor: Se caracteriza por una expresividad clínica variable, pero
generalmente intensa. Su forma más grave es la anemia de Cooley. Esta se inicia a partir
de los 6 meses del nacimiento y se caracteriza por una intensa anemia, esplenomegalia, a
veces gigante, y hepatomegalia (7).

II.III. Cuadro clínico/síntomas:

Las manifestaciones clínicas que presentan la talasemia son:

• Hemoglobina < 6 g/dl
• Palidez progresiva
• Inapetencia
• Hinchazón o distensión abdominal
• Irritabilidad
• Sudoración
• Diarrea
• Infecciones

Además, entre los signos y síntomas más comunes en la talasemia tenemos:

• Cansancio
• Crecimiento lento
• Dificultad respiratoria
• Palidez
• Piel amarilla (ictericia)
• Deformidades óseas en la cara
• Hinchazón o distensión abdominal
• Orina oscura
• Fatiga

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 Biología Celular y Hereditaria II

II.IV. Factores de riesgo:

La talasemia se presenta como un grupo de anemias microcíticas hereditarias causadas
por una insuficiente producción de una o más unidades de cadenas de globina que provoca una
producción defectuosa de hemoglobina (10).
En el mundo suele ser denominada como anemia mediterránea, siendo las más
frecuentes en el Mediterràneo, Medio Oriente y el Sudeste Asiático, Sur de Europa,
principalmente en China y en África. En el Perú, diez regiones del país poseen más del 50% de su
población menor de 3 años con anemia y pocos casos de talasemia, siendo Puno, Loreto y Pasco
las que encabezan esta lista, según cifras proporcionados por la Encuesta Demográfica y de
Salud Familiar (ENDES) 2016, indicó el Ministerio de Salud (MINSA).

III. BASES MOLECULARES, CELULARES Y GENÉTICAS DE LAS TALASEMIAS:

III.I. BASES MOLECULARES DE LAS TALASEMIAS:

En un individuo normal, los glóbulos rojos tienen una duración de entre 100-120 días de
vida. Cada día, el cuerpo produce nuevos glóbulos rojos para reemplazar los que han muerto o
los que el cuerpo ha perdido. En la talasemia, los glóbulos rojos se destruyen a una velocidad
mayor generando anemia. Recapitulando, la talasemia “es un trastorno sanguíneo que se
transmite de padres a hijos (hereditario) en el cual el cuerpo produce una forma anormal de
hemoglobina, la proteína en los glóbulos rojos que transporta el oxígeno” (11). Esta hemoglobina
está compuesta por cuatro cadenas de polipéptidos, dos cadenas de globina alfa y dos cadenas
de globina beta. Por lo que hay dos tipos de talasemia principales – talasemia alfa y talasemia
beta – cuyo nombre viene de los defectos que pueden ocurrir en estas cadenas de proteínas. Hay
dos copias del gen que produce la hemoglobina α (HBA1 y HBA2), y cada uno codifica una
cadena α, y ambos genes están localizados en el cromosoma 16 (12). El gen que codifica las
cadenas β (HBB) está localizado en el cromosoma 11. Ello genera las siguientes patologías:

1. Alfa talasemia: Cuando el cuerpo tiene dificultades produciendo alfa globina.

2. Beta talasemia: Cuando el cuerpo tiene dificultades produciendo beta globina.

En la α-talasemia, el gen HBA1 y HBA2, del cromosoma 16, hay una deficiencia de síntesis
de cadenas α. El resultado es un exceso de cadenas β que transportan deficientemente el
oxígeno, lo que conduce a bajas concentraciones de O2 (hipoxemia). Paralelamente, en la β-
talasemia hay una falta de cadenas β, y el consiguiente exceso de cadenas alfa, que puede formar
agregados insolubles que se adhieren a la membrana de los eritrocitos, pudiendo causar la
muerte de éstos y sus precursores, originando anemia de tipo hemolítico (12). Estas

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 Biología Celular y Hereditaria II

compensaciones dan lugar a la formación de hemoglobinas inestables que provocan la

destrucción de los glóbulos rojos y por lo tanto anemia.

Normalmente hay dos genes de globina beta, uno heredado de cada padre. La talasemia beta es
un cambio en uno o los dos genes de globina beta, localiza en el cromosoma 11. Las mutaciones
pueden suprimir completamente (mutaciones β0) o disminuir (mutaciones β+ y β++) la
producción de cadenas β globina, lo que resulta en un desequilibrio en la síntesis de cadenas de
globina α/β (12).

La magnitud de este, es la determinante principal del fenotipo de la enfermedad, que

abarca desde los individuos asintomáticos (β-Talasemia menor o portador) que agrupa a los
genotipos heterocigotos (β+/P o β0/P) y que corresponde a la forma más frecuente en nuestro
país, hasta los que dependen de transfusiones regulares para vivir (β talasemia mayor) que
comprende a los genotipos homocigotos (β0/β0 y β+/β+) o dobles heterocigotos (β0/β+), y
corresponde a las formas de mayor expresividad clínica (12).

Los defectos moleculares pueden agruparse en dos grandes tipos: las mutaciones
extensas y las puntuales. Las mutaciones extensas son aquellas que implican alteraciones de
miles de pares de bases de la estructura de un cromosoma. Pueden ser duplicaciones, deleciones
y reagrupamientos en los que pueden verse involucrados uno o varios genes o bien fragmentos
de un gen. Las mutaciones puntuales son las que implican cambios mínimos, normalmente de
una sola base en el ADN que pueden ser inserciones, deleciones o sustituciones y que afecta a
uno de los diferentes procesos moleculares involucrados en la expresión del gen. 2.3.1 (13).

III.I.II. β-talasemias:
La mayoría de los defectos moleculares corresponden a mutaciones puntuales de un
único nucleótido o inserciones o deleciones de pocos nucleótidos que pueden afectar a la
transcripción, al procesamiento del pre-ARNm o la traducción (13). Al contrario que en las α-
talasemias, solamente una minoría de las β-talasemias están producidas por deleciones en el
gen. Hasta el momento actual se han descrito más de 150 mutaciones que causan β-talasemia.
Pueden afectar a:

 La transcripción: se localizan en la zona promotora y van a determinar una

reducción leve de la síntesis de cadena (β+ ).

 Procesamiento del ARN: se localizan fundamentalmente en los intrones en las

zonas de consenso, aceptoras y donadoras donde se realiza el splicing, en las
zonas 5’ y 3’ UTR, y dan lugar a una disminución variable de la síntesis
dependiendo de su localización (β+ o β0 ).

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 Biología Celular y Hereditaria II

 La traducción: constituyen el grupo más frecuente; se localizan en los exones

determinando una ausencia de síntesis por el alelo mutado (β0) (13).

III.I.II.I. Hemoglobinopatías estructurales con expresión fenotípica de β-talasemia:

Síntesis en menor cantidad: se han descrito mutaciones en los exones que no interfieren
en la traducción sino en el procesamiento del ARNm al formarse nuevas zonas de consenso del
splicing y que, incluso, si condicionan la formación de un nuevo codón con sentido, darán lugar a
este tipo de hemoglobinopatías estructurales, como por ejemplo la HbE.

Fusión de genes: en el clúster β por un entrecruzamiento no homólogo entre el gen δ y β

dando lugar a un gen que va a codificar una cadena híbrida con el extremo 5’ de la cadena δ y el
extremo 3’ de la cadena β. Esta cadena puede formar un tetrámero con las cadenas α que recibe
el nombre de Hb Lepore y que presenta una expresión mucho menor porque la zona promotora
corresponde al gen δ que se expresa mucho menos que el gen β.

III.I.II.II. Variantes hiperinestables:

Aquí el déficit cuantitativo no está relacionado con la disminución o ausencia de síntesis
de cadena, sino que es debida a la extremada inestabilidad de la variante de la cadena que
precipita en los precursores eritroides. El interés de este último grupo de talasemias
postraduccionales radica en que a diferencia del resto de talasemias, donde la herencia sigue un
patrón recesivo, en este tipo de talasemias el patrón es dominante presentando un cuadro de
talasemia intermedia en estado heterocigoto (14).

III.I.II.III. Moduladores genéticos:

En las β-talasemias existen otros moduladores genéticos como es el genotipo α y el
grado de síntesis de hemoglobina fetal que pueden modificar el desequilibrio de cadenas que
constituye el hecho fisiopatológico más importante y que va a determinar el grado de expresión
de la enfermedad. De esta forma cuanto mayor sea el desequilibrio entre cadenas α y no α mayor
será la expresión fenotípica: La existencia de la asociación de una triplicación o cuadruplicación

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 Biología Celular y Hereditaria II

de genes α en uno o los dos alelos va a determinar un mayor desequilibrio entre cadenas α y no
α y, por tanto, una expresión más severa, y, al contrario, la asociación de una α-talasemia al
disminuir la síntesis de cadenas α disminuirá la expresión de la enfermedad. De forma inversa
el aumento de la hemoglobina fetal disminuye el desequilibrio entre cadenas α y no α y, por
tanto, atenúa la expresión fenotípica. El aumento de hemoglobina fetal puede estar
genéticamente modulado por determinantes en cis dentro del mismo clúster de genes no α o por
otros factores genéticos situados en otros cromosomas. Por tanto, en la β-talasemia existe una
gran heterogeneidad molecular que en el caso de las β-talasemias intermedias se refleja en una
gran variabilidad de las posibles combinaciones a nivel molecular (Tabla 2.2) y en su expresión
fenotípica (14).

III.I.III. α-talasemias:
La mayoría, a diferencia de las β, se originan por deleciones genéticas de uno o varios genes α.
Sólo una minoría de las mismas, menos del 5%, se producen por mutaciones puntuales y a este
tipo de talasemias se les denomina no deleción. La severidad del fenotipo α-talasemia se
relaciona proporcionalmente con el número de genes afectados y el grado en que la mutación
específica disminuye la expresión del gen afectado (15). Por lo que la expresión de las α-
talasemias no deleción que afectan al gen α2 son más graves que las que afectan al gen α1 y a las
α deleción ya que el gen α2 se expresa entre 2-3 veces más que el gen α1. Esto se va a traducir en
una mayor microcitosis e hipocromía tanto en los casos heterocigotos como homocigotos así
como un mayor grado de anemia en la enfermedad de la HbH con el determinante α+-talasemia
heterocigota no deleción (15).

III.II. BASES CELULARES DE LAS TALASEMIAS:

Las talasemias son un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios cuya característica común
es un defecto en la síntesis de una o varias de las cadenas de globina. Cada talasemia recibe el
nombre de la cadena que deja de sintetizarse. Las más comunes son (16).:

a) la β-talasemia: resultado de la falta de síntesis de las cadenas β, con un exceso de

cadena α.
b) la α-talasemia: resultado de la falta de síntesis de las cadenas α, con un exceso de
cadenas β.

La repercusión fisiopatológica y las consecuencias clínicas derivadas de estos trastornos

vienen determinadas, en primer lugar, porque al sintetizarse menos cantidad de una cadena de
globina se forma menos hemoglobina normal, dando lugar a la aparición de microcitosis e

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 Biología Celular y Hereditaria II

hipocromía. Por otro lado, otro mecanismo que juega un papel fundamental en la anemia que
caracteriza a la talasemia consiste en que la cadena producida en cantidad normal, al no poderse
aparear con la cadena deficitaria, se agrupa en homotetrámeros más o menos estables o
precipita en el interior de la célula roja como hemicromos, produciendo alteraciones en su
maduración con desestructuración de la membrana que favorece la apoptosis de los precursores
eritroides dentro de la médula ósea (eritropoyesis ineficaz) o, a nivel del eritrocito maduro, una
disminución en la supervivencia por destrucción en el sistema reticuloendotelial esplénico
(hemolisis). En la β-talasemia predomina el componente de eritropoyesis ineficaz, mientras que
en la α-talasemia predomina el componente hemolítico, ya que las cadenas α sobrantes en la β-
talasemia son mucho más inestables que el exceso de las cadenas γ y β en la α-talasemia (17).

Las manifestaciones clínicas en la forma grave son debidas a la anemia y a la

eritropoyesis ineficaz, por lo que existirán signos y síntomas comunes de toda anemia, y signos y
síntomas debidos a un aumento de los precursores eritroides en la médula ósea como
alteraciones esqueléticas y osteoporosis, y fuera de ella como hepatoesplenomegalia y masas
paravertebrales de hemopoyesis extramedular. Además, por la anemia, la hipoxia y la expansión
de la eritropoyesis existe una disminución de hepcidina que determina un aumento de la
absorción intestinal del hierro (Fe) con una sobrecarga de hierro secundaria que se acentuará
por las transfusiones en los casos de transfusión dependientes. Los hematíes presentan un
volumen corpuscular medio (VCM) y una hemoglobina corpuscular media (HCM) disminuidos
(17).

Los glóbulos rojos son las células sanguíneas que contienen en su interior la
hemoglobina. Los glóbulos rojos son los principales portadores de oxígeno a las células y tejidos
del cuerpo. Tienen una forma bicóncava para adaptarse a una mayor superficie de intercambio

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 Biología Celular y Hereditaria II

de oxígeno por dióxido de carbono en los tejidos. Además, su membrana es flexible lo que
permite a los glóbulos rojos atravesar los más estrechos capilares. La hemoglobina es una
proteína que contiene hierro lo que le da el color rojo a la sangre, por ello el nombre de glóbulos
rojos o Eritrocitos: eritro (rojo) + citos (células) (18).

Los glóbulos rojos se producen en la médula ósea, a partir de células madre que se
multiplican a gran velocidad. La producción de glóbulos rojos está regulada por la
eritropoyetina, que es una hormona producida por el riñón. Una disminución de la oxigenación
de los tejidos aumenta la producción de eritropoyetina, que actúa en la médula ósea
estimulando la producción de glóbulos rojos. El oxígeno que es necesario para producir energía
en los diferentes tejidos entra en el cuerpo humano a través de los pulmones. Atraviesa las
membranas de los alvéolos pulmonares y es captado por los glóbulos rojos unido a la
hemoglobina. Luego es transportado por el sistema circulatorio a los tejidos. El oxígeno se que
producen las células es recogido por la hemoglobina de los glóbulos rojos y es transportado a los
pulmones, en donde es expulsado (18).

III.III. BASES GENÉTICAS DE LAS TALASEMIAS:

III.III.I. Tipos de hemoglobina:

El oxígeno es transportado desde los pulmones a los tejidos por una molécula proteica
altamente especializada, la hemoglobina, que se localiza en los glóbulos rojos de la sangre. Cada
glóbulo rojo contiene aproximadamente 300 millones de moléculas de esta proteína, totalizando
cerca de 30 picogramos de peso por célula. Cada molécula de hemoglobina está formada por dos
pares de subunidades idénticas, las cadenas de hemoglobina, que se denominan con letras del
alfabeto griego y pertenecen a dos grupos, el grupo de globinas α, que comprende las cadenas de
globina ζ y α, y el grupo de globinas β, que comprende las cadenas ε, γ, β, y δ. Las cadenas de
hemoglobina aparecen en forma secuencial durante la ontogenia y después de aparearse,
formando los siguientes cuatro tipos principales de hemoglobina:

- Hemoglobinas “embrionarias”, que se detectan desde la 3º a la 10º semana de gestación

y representan los tetrámeros ζ2 ε2, α2ε2 y ζ2γ2.
- Hemoglobina “fetal” (HbF α2γ2), que constituye el transportador de oxígeno
predominante durante el embarazo.
- Hemoglobina “de adulto” (HbA α2β2) que reemplaza a la HbF poco después del
nacimiento. Y
Un componente adulto menor, la HbA2 (α2δ2).

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 Biología Celular y Hereditaria II

En condiciones normales, los eritrocitos del ser humano adulto contienen aproximadamente
98% de HbA, 2,0% de HbA2 y rastros de HbF.

III.III.II. Genes de globina y síntesis de globina:

Las cadenas de globina tienen una estructura extremadamente precisa, que asegura su
rápida carga de oxígeno en los alvéolos pulmonares y su descarga gradual controlada dentro de
los tejidos. La precisa estructura de las cadenas de globina está codificada por genes contenidos
en el ADN de los cromosomas 16 (el grupo de genes α) y 11 (el grupo de genes β). Flanqueando
los genes estructurales, es decir delante (sobre el lado 5’ de la secuencia de ADN, “hacia arriba”)
y a continuación de ellos (sobre el lado 3’ de la secuencia de ADN, “hacia abajo”), yacen varias
secuencias de nucleótidos que tienen un rol “regulatorio”, es decir, determinan qué gen debe
activarse y cual debe desactivarse, como así también cuán eficiente será la expresión. En la vida
adulta, la mayor parte de la síntesis de la hemoglobina ocurre en los eritroblastos en la médula
ósea. La hemoglobina debe tener la estructura correcta y estar terminada de tal modo que el
número de cadenas α coincida en forma precisa con el de cadenas β. Cuando no se cumplen las
condiciones anteriores, el resultado es un defecto completo o parcial en uno o ambos “alelos” de
los genes de globina.

III.III.III. Talasemias, definiciones y distribución mundial:

El término “talasemia” se refiere a un grupo de enfermedades de la sangre

caracterizadas por la disminución de la síntesis de uno de los dos tipos de cadenas
polipeptídicas (α o β) que forman la molécula normal de hemoglobina del ser humano adulto
(HbA, α2β2), y que da como resultado una disminución del contenido de hemoglobina
eritrocitaria y anemia.
Dependiendo del gen sobre el que ocurra el defecto y del efecto correspondiente sobre la
producción de cadenas de globina, resulta α-talasemia o β-talasemia. El presente libro está
dirigido principalmente a este último grupo de talasemias, que sabemos que en la actualidad
afectan ampliamente a todo el mundo más allá de los países donde originalmente se
consideraban endémicas, es decir, los países que rodean de la cuenca del Mediterráneo, Oriente
Medio, Trans-cáucaso e India para la β, y el lejano Oriente para la α-talasemia.

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 Biología Celular y Hereditaria II

III.III.IV. ß-talasemia:
III.III.IV.I. Heterogeneidad fenotípica:
Como regla, los portadores heterocigotos de la β-talasemia (un alelo afectado) muestran
una baja hemoglobina corpuscular media (MCH), bajo volumen corpuscular medio (MCV), leves
alteraciones morfológicas en sus eritrocitos, un aumento en el nivel de HbA2 y un índice de
biosíntesis bajo de las cadenas de globina β/α, que en ocasiones se asocia con niveles de
hemoglobina normales bajos o levemente subnormales. En circunstancias normales, el rasgo
talasémico no se relaciona con ningún efecto clínico significativo, principalmente porque la
actividad del gen normal β en el cromosoma alélico fabrica suficiente globina estable. Por el
contrario, la herencia de dos genes de globina β defectuosos da como resultado en un amplio
espectro de afecciones clínicas, que varían desde la dependencia de la transfusión (talasemia
mayor) a la anemia leve o moderada (talasemia intermedia). Los estudios moleculares pueden
revelar un gran conjunto de alteraciones subyacentes a los fenotipos mencionados y pueden
ayudar en su identificación
III.III.IV.II. Fisiopatología de la β-talasemia:
Los avances en el manejo de la talasemia se lograron únicamente después de dilucidar la
fisiopatología de la enfermedad y al ser ésta claramente comprendida por la comunidad
científica y médica involucrada en este campo. La figura 2 a continuación señala la fisiopatología
de la β-talasemia y describe la cadena de eventos luego del disbalance en las cadenas de globina
y la acumulación o exceso de cadenas α; esto es, una eritropoyesis ineficaz que lleva a la anemia,
expansión de la médula ósea, deformidades esqueléticas y aumento en la absorción GI de hierro.

FISIOPATOLOGÍA DE LA β-TALASEMIA MAYOR

Figura 2: Efectos del exceso de producción de cadenas libres de globina α.

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 Biología Celular y Hereditaria II

El grado de disbalance de cadenas de globina está determinado por la naturaleza de la

mutación de el gen β. β0 se refiere a la ausencia completa de producción de globina β por el alelo
afectado. β+ se refiere a alelos con alguna producción residual de globina β (alrededor del 10%).
En β++, la reducción en la producción de globina β es muy leve. Hasta la fecha se han informado
más de 200 mutaciones talasémicas.

La tabla 1 incluye los tipos comunes de mutaciones de la β-talasemia de acuerdo con la

distribución étnica y su severidad. Puede encontrarse una lista más integral de mutaciones β en
internet en http://globin.cse.psu.edu/globin/html/huisman.

Población Mutación gen β Severidad

India -619 del β0
Mediterránea -101 β++
Negra -88 β++
Mediterránea; africana -87 β++
Japonesa -31 β++
Africana -29 β++
Sudeste de Asia -28 β++
Negra -26 β++
Mediterránea; Asiática India IVS1-nt1 β0
Mediterránea; Asiática India IVS1-nt5 β0
Mediterránea IωS1-nt6 β+/++
Mediterránea IVS1-nt110 β+
China IVS2-nt654 β+
Mediterránea IVS2-nt745 β+
Mediterránea Codón 39 β0
Mediterránea Codón 5 β0
Mediterránea; afro Americana Codón 6 β0
Sudeste asiático Codones 41 / 42 β0
Afro Americana AATAAA a AACAAA β++
Mediterránea AATAAA a AATGAA β++
Mediterránea Hb Knossos β++
Sudeste asiático HbE β++

Tabla 1. Tipos comunes de β-talasemia, su severidad y distribución étnica

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 Biología Celular y Hereditaria II

III.III.IV.III. Variantes estructurales de la hemoglobina beta relevantes al manejo de

la talasemia:
La alteración de la hemoglobina E es la variante estructural más común que se asemeja a
las afecciones de talasemia.

La HbE resulta de la mutación (G A) en el codón 26 del gen de globina β que causa la

sustitución de lisina por ácido glutámico – una mutación que produce un defecto cualitativo y
cuantitativo del gen de globina β dado que está relacionado con la activación de un sitio críptico
de empalme (splicing) en el codón 24–25, que lleva a una vía de empalme (splicing) alternativa.
El resultado general es la producción de cantidades reducidas de la hemoglobina variante (HbE).

La HbE es la hemoglobina anormal más común en el Sudeste Asiático, con una frecuencia
de portadores de más del 50% en algunas regiones. También es prevalente en partes del
subcontinente indio, incluyendo Bangladesh. Los heterocigotas para la HbE son clínicamente
normales y manifiestan un 25–30% de HbE en la electroforesis y solo cambios mínimos en los
índices eritrocitarios. Los homocigotas para la HbE son clínicamente silentes y pueden ser solo
levemente anémicos. Al examen microscópico, el extendido de sangre periférica revela
microcitosis con 20–80% de dianocitos diana, mientras que la electroforesis de Hb muestra 85–
95% de HbE y 5–10% de HbF.

La β-talasemia/HbE constituye la combinación más común de β-talasemia con una

variante estructural, más prevalente en el Sudeste Asiático. Las manifestaciones clínicas
relacionadas son de severidad variable – desde aquellas que caracterizan a la talasemia
intermedia hasta aquellas descriptas para la talasemia mayor severa dependiente de
transfusiones. Los motivos de esta variabilidad se definieron solo parcialmente, dado que
pacientes con genotipos aparentemente idénticos presentan manifestaciones clínicas muy
diferentes en cuanto a severidad.

La Hb Lepore es otra variante estructural β que resulta de la fusión de genes de globina δ

y β. El estado homocigota de la Hb Lepore puede dar como resultado síndromes de β-talasemia
dependientes de transfusión desde moderados a severos.

Alteraciones de la hemoglobina S:

La HbS, la variante de la hemoglobina más común en el mundo, resulta de una

sustitución del ácido glutámico por valina en la posición 6 de la cadena de globina β. La
interacción de la β-talasemia con HbS produce un síndrome que se asemeja mucho a la anemia

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falciforme, que normalmente no requiere transfusiones de por vida y en consecuencia no se

asocia con sobrecarga de hierro.

III.III.V. α-talasemia:

Las α talasemias son afecciones hereditarias caracterizadas por una reducción o

supresión de la producción de cadenas de globina α. Los genes humanos de globina α están
duplicados y se localizan en la terminal telomérica del brazo corto del cromosoma 16. La causa
más común de α-talasemia es la ausencia de grandes fragmentos de ADN que involucran uno o
ambos genes de globina α.

III.III.V.I. Estado de portador silente: La presencia de una sola deleción en un gen de globina α
da como resultado el estado de portador silente, que existe en todo del mundo.
El rasgo de α-talasemia está caracterizado por la presencia de dos genes funcionales α-
residuales y no se relaciona con ningún hallazgo clínico o de laboratorio grave:

III.III.V.II. Anemia leve y microcitosis: Las deleciones o alteraciones de tres genes de globina
producen la enfermedad de HbH, usualmente caracterizada por una anemia hemolítica
moderada, esplenomegalia y crisis hemolíticas agudas, principalmente en respuesta a drogas
oxidantes e infecciones.

III.III.V.II. Otras variantes estructurales: Incluyen Hb Constant Spring, caracterizada por la

síntesis inefectiva de cadenas de globina α, como resultado de un defecto sobre el gen relevante,
que causa su elongación. Esta mutación se encuentra principalmente en Asia y su herencia
conjunta con la deleción de dos genes α produce una forma severa de enfermedad HbH.

III.III.V.I. Hb Bart hidropesía fetal: La manifestación clínica más severa de α-talasemia, se

asocia generalmente con la ausencia de los cuatro genes de globina α y la muerte intrauterina.
La ausencia de los genes de globina α en la posición “cis” en el mismo cromosoma (talasemia α0)
es común en el Sudeste Asiático, mientras que es infrecuente en el área del Mediterráneo y aún
más infrecuente en África.

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IV. CONCLUSIONES:

 Las talasemias incluyen un grupo de anemias hereditarias (desde leves a letales)

causadas por defectos en la síntesis de una o varias cadenas de globina. Las globinas son
la parte proteica de la hemoglobina, principal componente de los glóbulos rojos, células
sanguíneas encargadas del transporte de oxígeno. La hemoglobina es una
metaloproteína que además de las cadenas proteicas llamadas cadenas de globina
contienen grupos hemos cuyo componente el hierro es el responsable de unir y
transportar el oxígeno.
 Existen diferentes cadenas de globina, que se combinan de distinta forma para dar lugar
a distintos tipos de hemoglobina. En el adulto, el 98% de la hemoglobina de los glóbulos
rojos es de tipo A y está formada por dos cadenas α y dos cadenas β. En las talasemias la
síntesis de las cadenas está afectada de modo que si se afecta la síntesis de la cadena a
hablamos de α-talasemia y si la cadena b es la afectada β-talasemia.
 La alfa Talasemia sigue un patrón de herencia autosómico recesivo, es decir, son
necesarias dos mutaciones, una de cada uno de los padres, para desarrollar la
enfermedad. La transmiten igualmente hombres y mujeres. Por tanto, cuando los dos
padres son portadores de genes afectados, todos los hijos que tengan corren el riesgo de
heredar uno de los tipos de esta enfermedad.
 La beta Talasemia se hereda cuando en la pareja un padre tiene talasemia menor y el
otro no (1 gen afectado + 1 gen sano), existen 2 de 4 posibilidades (50%) de tener hijos
con Talasemia Menor y 2 de 4 (50%) de tener hijos sanos. En cambio cuando la pareja
ambos padres tienen la Talasemia Menor (1 gen afectado + 1 gen afectado), existen 1 de
4(25%) probabilidades de tener hijos sanos, 2 de 4(50%) probabilidades de tener hijos
con talasemia menor, y 1 de 4(25%) probabilidades de tener hijos con Talasemia Mayor.
 En la β-talasemia predomina el componente de eritropoyesis ineficaz, mientras que en la
α-talasemia predomina el componente hemolítico
 En la talasemia los hematíes presentan un volumen corpuscular medio (VCM) y una
hemoglobina corpuscular media (HCM) disminuidos.
 La talasemia es una enfermedad muy distribuida por el mundo, muy poco conocida por
la población, aunque con una gran incidencia. Estando al tanto de la gran distribución
mundial de esta enfermedad, y la gran variedad de formas en las que se puede presentar
es importante dar a conocer la misma, y que sean detectados y alertados por sus
médicos aquellos individuos portadores, en especial, aquellas parejas con
probabilidades de concebir hijos con talasemia mayor, teniendo en cuenta las
complicaciones que conlleva la herencia de dicha condición.

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 Las talasemias son un grupo de afecciones sanguíneas que afectan la manera en la que el
cuerpo genera hemoglobina, una proteína que se encuentra en los glóbulos rojos y que
es la responsable de transportar oxígeno a través del cuerpo.
 La alfa globina se genera en el cromosoma 16. Por lo tanto, si los genes que le indican al
cromosoma 16 que produzca alfa globina no se encuentran o han mutado, se produce
menos alfa globina. Esto afecta la hemoglobina y disminuye la capacidad de los glóbulos
rojos de transportar oxígeno por el cuerpo.
 Los médicos diagnostican talasemias mediante pruebas de sangre. Los tratamientos
incluyen transfusiones de sangre y procedimientos para eliminar el exceso de hierro del
cuerpo. Si no presenta síntomas o son leves, puede que no se necesite tratamiento. En
algunos casos graves puede ser necesario un trasplante de médula ósea.

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