Sistemas de comunicación molecular basados en

amplificador líder seguidor-amplificador para la

administración cooperativa de medicamentos

Resumen:
Este artículo propone el modelo basado en amplificador líder-seguidor de sistemas
móviles de comunicación molecular para la administración cooperativa de
medicamentos. En el modelo propuesto, las funcionalidades del sistema se dividen
e implementan en tres tipos de bio-nanomáquina: bio-nanomáquinas líder,
seguidor y amplificador. Las bio-nanomáquinas Leader son responsables de
detectar objetivos, liberar moléculas atrayentes y crear gradientes atrayentes
alrededor de los objetivos. Las bio-nanomáquinas seguidoras son responsables de
transportar moléculas de fármaco y de transportar a través de movimientos
dirigidos a las ubicaciones objetivo. Las bio-nanomáquinas amplificadoras son
responsables de amplificar las moléculas atrayentes y mejorar los gradientes de
atrayentes creados por las bio-nanomáquinas líderes. Este artículo describe
primero un diseño del modelo basado en amplificador líder-seguidor.
Publicado en: 2018 IEEE Global Communications Conference (GLOBECOM)
Fecha de la conferencia: 9-13 de diciembre de 2018.
Fecha agregada a IEEE Xplore : 21 de febrero de 2019
Información ISBN:
Información del ISSN:
Número de Acceso de INSPEC: 18472641
DOI: 10.1109 / GLOCOM.2018.8647185
Editorial: IEEE
Lugar de la conferencia: Abu Dhabi, Emiratos Árabes Unidos, Emiratos Árabes
Unidos
SECCIÓN I.
Introducción
La administración dirigida de fármacos es un área de aplicación prometedora del
paradigma de la comunicación molecular
(MC) [1] - [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11]. En la administración de fármacos
dirigida utilizando MC, las moléculas de fármaco se encapsulan en bio-
nanomáquinas (es decir, células sanguíneas) que cooperan a través de MC en la
administración de moléculas de fármaco en un cuerpo de paciente. Las bio-
nanomáquinas son dispositivos a escala nanométrica y se inyectan directamente en
el sitio objetivo del cuerpo de un paciente o en el sistema circulatorio para
propagarse hacia un sitio objetivo. Las bio-nanomáquinas liberan moléculas de
fármaco solo en los sitios objetivo para maximizar la eficacia de las moléculas de
fármaco y reducir los posibles efectos secundarios.

Para la administración dirigida de medicamentos, la MC permite que las bio-

nanomáquinas se comuniquen y cooperen para encontrar sitios objetivo y liberar
moléculas de medicamentos en los sitios objetivo. Sin embargo, la intensidad de la
señal en MC disminuye rápidamente con la distancia y, por lo tanto, las bio-
nanomáquinas pueden comunicarse solo a corta distancia [12] , [13] . Por ejemplo,
la intensidad de la señal en un entorno esféricamente simétrico disminuye en
proporción a la inversa de la distancia desde una fuente puntual [14] . Además, las
moléculas de señal pueden degradarse, absorberse o desnaturalizarse, y dar lugar a
pérdidas durante la propagación.

Un método para resolver el problema es amplificar las moléculas de señal

utilizando los métodos de diseminación de información epidémica propuestos
en [15] , [16] . Cuando se utilizan los métodos de diseminación de información
epidémica, las bio-nanomáquinas móviles transmiten copias de mensajes a otras
bio-nanomáquinas móviles a través de procesos infecciosos . Como ejemplo,
considere que hay una bio-nanomáquina en el estado infectado, lo que significa que
la bio-nanomáquina lleva información ( Fig. 1 (a) ). La bio-nanomáquina infectada
desea difundir información y distribuir moléculas de señales codificadas en el
medio ambiente. Las dos bio-nanomáquinas cercanas en el estado no infectado
luego detectan las moléculas de señal y se infectan ( Fig. 1 (b)). Las tres bio-
nanomáquinas infectadas luego distribuyen moléculas de señal mientras migran en
el ambiente ( Fig. 1 (c) ). Las dos bio-nanomáquinas no infectadas migran en el
medio ambiente y una de las dos se infecta ( Fig. 1 (d) ). La información de esta
manera se propaga en un grupo de bio-nanomáquinas móviles.

Figura 1.
Método de difusión de información epidémica para sistemas de MC móviles [15] , [16] . Las
bio-nanomáquinas marcadas con "i" están en el estado infectado y las etiquetadas con "s" en
el estado no infectado.

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En este documento, describimos un diseño de sistemas de MC móviles para el

suministro de medicamentos dirigidos mejorado con los métodos de diseminación
de información epidémica descritos anteriormente 1 En particular, extendemos el
modelo basado en líder-seguidor propuesto en [8] mediante la introducción de un
nuevo tipo de bio -nanomaína que amplifica las moléculas de señal a través de los
métodos de diseminación de información epidémica. Primero proporcionamos una
descripción general del modelo ampliado, denominado modelo basado en
amplificador líder-seguidor, en la Sección II . Luego presentamos los modelos de
simulación por computadora de los sistemas de MC móviles en la Sección III , y los
resultados numéricos obtenidos usando los modelos en la Sección IV . Finalmente,
en sección V, discutimos futuros desafíos de investigación para concluir el
documento.

SECCION II.
Resumen del sistema
Consideramos los sistemas móviles MC para la detección de objetivos [6] . La
detección de objetivos es una funcionalidad de los sistemas MC móviles para
detectar un objetivo en el entorno. En aplicaciones nanomédicas, los objetivos
pueden ser sitios de enfermedades, patógenos, microorganismos infecciosos o
armas bioquímicas que representan una amenaza potencial para el medio
ambiente, y la detección oportuna de los objetivos es importante para proporcionar
tratamientos inmediatos o un mayor análisis del entorno. El objetivo específico
considerado en este documento es recopilar las bio-nanomáquinas alrededor de los
objetivos para el suministro de fármacos (es decir, el suministro de moléculas de
fármaco a los objetivos) o con fines de obtención de imágenes (es decir, la
localización de sondas de imagen alrededor de los objetivos).

En nuestro trabajo anterior [8] , diseñamos un sistema de MC móvil según el

modelo basado en líder-seguidor (modelo LF) para la administración cooperativa
de medicamentos. El modelo LF asume dos tipos de bio-nanomáquinas móviles,
bio-nanomáquinas líderes y seguidoras, que cooperan para la administración de
medicamentos:

 Las bio-nanomáquinas líderes se distribuyen en el medio ambiente para

detectar un objetivo. Al detectar un objetivo, las bio-nanomáquinas líderes
comienzan a liberar moléculas atrayentes mientras continúan moviéndose
en el medio ambiente. Las moléculas atrayentes pueden formar un gradiente
atrayente de tal manera que la concentración sea la más alta alrededor del
objetivo y disminuya con la distancia del objetivo.

 Las bio-nanomáquinas seguidoras se mueven en el medio ambiente y

detectan una molécula atrayente. En presencia de moléculas atrayentes, las
bio-nanomáquinas seguidoras se mueven preferentemente a la mayor
concentración de atrayente. Las bio-nanomáquinas seguidoras implementan
funcionalidades dependientes de la aplicación, como la liberación de
moléculas de fármaco en las ubicaciones objetivo.

En este artículo, extendemos el modelo LF con otro tipo de bio-nanomachine,

amplificador de bio-nanomachine ( Fig. 2 (A) ). En el modelo extendido, conocido
como el modelo basado en líder-seguidor-amplificador (modelo LFA),
incorporamos amplificadores bio-nanomáquinas que amplifican la concentración
de atrayente mediante el uso de métodos de diseminación de información
epidémica [15] - [16] [17] . En el modelo LFA, las bio-nanomáquinas líderes y
seguidoras se comportan de la misma manera que en el modelo LF. Las bio-
nanomáquinas amplificador recién introducidas en el modelo LFA se comportan de
la siguiente manera:

 Las bio-nanomáquinas amplificador se mueven en el medio ambiente y

detectan una molécula atrayente. Al detectar una molécula atrayente, las
bio-nanomáquinas amplificador comienzan a liberar moléculas atrayentes.

Figura 2.
Modelo basado en amplificador líder-seguidor-amplificador (modelo lfa) adaptado de [8] .

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De esta manera, las bio-nanomáquinas amplificadoras ayudan a las bio-

nanomáquinas líderes a formar un gradiente de concentración efectivo para atraer
a las bio-nanomáquinas seguidoras.

La Fig. 2 (B) ilustra un ejemplo de sistema de MC móvil para la administración de

medicamentos dirigidos donde se aplica el modelo de ALF propuesto. Aquí se
inyectan por vía intravenosa bio-nanomáquinas móviles (por ejemplo, células
móviles modificadas por ingeniería genética) en el cuerpo humano para buscar
células tumorales diana. Las bio-nanomáquinas utilizan la comunicación molecular
para cooperar en la detección de objetivos y la administración de
fármacos. Siguiendo el modelo LFA, las bio-nanomáquinas líderes son responsables
de detectar objetivos y liberar moléculas atractivas, las bio-nanomáquinas
seguidoras son responsables de transportar las moléculas del fármaco y el
transporte a las ubicaciones objetivo, y las bio-nanomáquinas amplificadoras son
responsables de amplificar las moléculas atractivas y distribuirlas en Un área más
amplia.

SECCION III.
Modelos
Las bio-nanomáquinas se distribuyen en una L × L entorno
bidimensional UNApara suministrar moléculas de fármaco a un sitio objetivo. El
espacio y el tiempo se discretizan en subáreas de,Δ x × Δ x y pasos de tiempo
de Δ t, respectivamente. lyo , j representa una sub-área (i, j) -th, y doyo , j La
concentración de moléculas atrayentes en la localización. lyo , j.
A. Líder Bio-nanomáquinas
El número nortelLas bio-nanomáquinas líderes se utilizan para detectar un sitio
objetivo, y las bio-nanomáquinas seguidoras principales conducen a un sitio
objetivo. Para cada paso de tiempo, cada una de las bio-nanomáquinas líderes
camina al azar en el medio ambiente; migrar hacia uno de los cuatro espacios
adyacentes a su ubicación actual de forma equiprobable:
Pr [ x ( t ) = lyo , j, x ( t + Δ t ) = li - 1 , j]= Pr [ x ( t ) = lyo , j, x ( t + Δ t ) = li + 1 , j]= Pr [
x ( t ) = lyo , j, x ( t + Δ t ) = li , j - 1]= Pr [ x ( t ) =lyo, j, x ( t + Δ t )= li ,j + 1] = 14.(1)

Ver fuente x (t) representa una ubicación de la bio-nanomáquina en el

tiempo t . Al detectar el sitio objetivo, las bio-nanomáquinas líderes comienzan a
liberar moléculas atrayentes a una velocidad constanteMETROl en el ambiente.
B. Bio-nanomáquinas seguidoras
El número norteFLas bio-nanomáquinas seguidoras se utilizan para administrar el
fármaco hacia un sitio objetivo. Para cada paso de tiempo, cada una de las bio-
nanomáquinas seguidoras migra hacia una ubicación con una mayor concentración
de moléculas atrayentes:
Pr [ x ( t ) = lyo , j, x ( t + Δ t ) = lk , l] = Ck , l∑lm , n∈ Nsegundoyo , jdom , n,(2)

Ver fuente dónde nortesegundoyo , j representa un conjunto de subáreas

adyacentes a un subárea lyo , j,es
decir, nortesegundoyo , j= { li - 1 , j, li + 1 , j, li , j - 1, li , j + 1} .
C. Amplificador Bio-Nanomáquinas
El número norteunaLos amplificadores de bio-nanomáquinas se utilizan para
dispersar las moléculas atrayentes en un área más amplia. Para cada paso de
tiempo, cada amplificador de bio-nanomáquinas camina aleatoriamente en el
entorno como se describe en (1) . Al detectar concentraciones de moléculas
atrayentes más altas que la concentración de umbral H , las bio-nanomáquinas
amplificador comienzan a liberar moléculas atrayentes a una velocidad
constanteMETROuna por un período infectado de TRDespués TR, entran en el
periodo inmune por TyoEn el período inmune, las bio-nanomáquinas
amplificadoras se vuelven no reactivas a la concentración de moléculas
atrayentes. Después del período inmune, las bio-nanomáquinas amplificadoras se
vuelven reactivas a la concentración de moléculas atrayentes.
D. Moléculas Atrayentes
Las moléculas se difunden con el coeficiente de difusión Dm y se degradan con la
velocidad de degradación constante.K De acuerdo con la siguiente ecuación
diferencial parcial:
∂do∂t = D metroΔ C- Kdo+ ∑yo ∈ yolMETROlδ( x - xl( t ) ) + ∑ un ∈ younaMETROunaδ(
x - xuna( t ) ) ,(3)

Ver fuente dónde do denota la concentración de la molécula, yol y youna un

conjunto de bio-nanomáquinas líderes que liberan moléculas y el de las bio-
nanomáquinas amplificadoras, respectivamente.
Las condiciones iniciales y de contorno se describen a continuación:

∀ x ∈ A: C( x , 0 ) = 0 ,∀ x ∈ ∂UNA, t > 0 : C( x , t ) = 0 ,(4)(5)

Ver fuente dónde ∂UNArepresenta el límite del espacio UNA.

SECCION IV.
Los resultados numéricos
En esta sección, llevamos a cabo experimentos de simulación para comprender el
comportamiento de los sistemas de MC móviles diseñados según el modelo LFA. En
particular, examinamos cómo los números de bio-nanomáquinas líder y
amplificador afectan la distancia promedio entre las bio-nanomáquinas seguidoras
y un objetivo.

A. Configuraciones
El entorno es bidimensional y 10 × 10, que contiene un objetivo de 0.1 × 0.1 en el
centro del entorno. En los límites del medio ambiente, las bio-nanomáquinas se
recuperan, mientras que las moléculas atractivas se absorben y eliminan. El
número de bio-nanomáquinas utilizadas en las simulaciones varía de 0 a 100 para
las bio-nanomáquinas líderes, varía de 0 a 100 para las bio-nanomáquinas
amplificadoras y se fija en 100 para las bio-nanomáquinas seguidoras. Otros valores
de los parámetros son determinados arbitrariamente y sin
dimensiones:Δ t = 1.4 × 10- 3, Δ x = 0.1 , H = 0.03 , Ml= Muna= 25 , D metro =
0.36, K= 0.01 , T R= 0.07 para líderes y amplificadores, y Tyo= 5.6.
B. Resultados Numéricos
La Fig. 3A muestra cómo la distancia media entre una bio-nanomáquina y el
objetivo cambia con el tiempo en el modelo LF anterior [8] y el modelo LFA
propuesto. En el modelo LFA, las bio-nanomáquinas se acercan con éxito al
objetivo. Fig. 3B muestra la distribución espacio-temporal de las bio-nanomáquinas
y la concentración de agente atrayente en los modelos LF y LFA. Como se muestra
en la figura, la concentración de atrayente en el modelo LF es alta en un área
limitada alrededor del objetivo, mientras que en el modelo LFA, la concentración de
atrayente se extiende sobre un área más amplia y atrae más bio-nanomáquinas
seguidoras hacia el objetivo.
La figura 4 muestra el impacto del periodo inmune.Tyo, una parámetro clave del
amplificador de bio-nanomáquinas, en la distancia media al sitio objetivo en el
momento t = 100 en el modelo LFA. ( NF = 100 , N una = 20, y nortel∈ {25, 50,
100}.) Cuando Tyoes más pequeño, las bio-nanomáquinas amplificador pueden
comenzar a liberar moléculas atrayentes poco después de que dejen de liberar
moléculas atrayentes. En este caso, las moléculas atractivas pueden diseminarse
demasiado en el medio ambiente, lo que puede inducir a error a las bio-
nanomáquinas seguidoras. Por otro lado, cuandoTyoes más grande, las bio-
nanomáquinas amplificador tardan más tiempo en liberar moléculas atractivas
después de que dejan de liberarlas. En este caso, las moléculas atractivas no se
propagan mucho en el medio ambiente y las bio-nanomáquinas seguidoras pueden
no estar dirigidas hacia el objetivo. De estos dos casos, uno puede esperar la
existencia de la óptimaTyo valor, que resulta
ser Tyo= 1.4 cuando norteuna= 20 y nortel= 25y Tyo= 5.6cuando norteuna= 20 y nortel
= 50, respectivamente. Cuandonorteuna= 20 y nortel= 100, el rendimiento se mejora
a medida que Tyoaumenta Esto se debe a que hay un número suficientemente
grande de bio-nanomáquinas líderes para formar el gradiente de concentración
atrayente para guiar a las bio-nanomáquinas seguidoras al sitio objetivo, y la
liberación adicional de moléculas atrayentes por medio de las bio-nanomáquinas
amplificador deterioraría el rendimiento.

Fig. 3.
A. Distancia media entre las bio-nanomáquinas seguidoras y el objetivo. B. Distribuciones
espacio-temporales de bio-nanomáquinas y concentración de atrayentes en los modelos LF y
LFA [15] .

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La Fig. 5 muestra el impacto del número de bio-nanomáquinas adicionales (bio-

nanomáquinas líderes para el modelo LF y bio-nanomáquinas amplificadoras para
el modelo LFA) en la distancia media al sitio objetivo en el momentot= 100, donde
el número inicial de bio-nanomáquinas líderes es de 25, 50 o 100. La Fig. 6 muestra
la distribución espacial de las bio-nanomáquinas seguidoras y las moléculas
atractivas en el modelo LFA connortel= 50I (arriba), y en el modelo LF (abajo),
respectivamente. Estas cifras muestran las condiciones bajo las cuales el modelo LF
o LFA es más ventajoso. Cuando hay un número suficientemente grande de bio-
nanomáquinas líderes (ver Fig. 5C, y el caso cuando el número total de bio-
nanomáquinas líder y amplificador es mayor o igual a 70 en el modelo LF en la Fig.
6), las bio-nanomáquinas líderes liberan moléculas atractivas y forman la
concentración atrayente, por lo que las bio-nanomáquinas seguidoras se dirigen
con éxito hacia el objetivo. En este caso, la adición de amplificador de bio-
nanomáquinas no ayuda; más bien degrada el rendimiento porque las bio-
nanomáquinas amplificadoras distribuyen moléculas atrayentes de forma
demasiado amplia y estocástica sobre el medio ambiente. Por otro lado, cuando el
número de bio-nanomáquinas líderes no es suficiente, las moléculas atractivas no
se propagan en el ambiente, y las bio-nanomáquinas seguidoras no pueden reunirse
alrededor del objetivo. En este caso, la adición de bio-nanomáquinas
amplificadoras puede ayudar a diseminar las moléculas atractivas y guiar a las bio-
nanomáquinas seguidoras con éxito al objetivo (ver Fig. 5A donde N a esmás
pequeño que 40 en el modelo LFA, la Fig. 5B donde N a es menor que 20 en el
modelo LFA, y la Fig. 6 donde el número total de bio-nanomáquinas líder y
amplificador es 60 en el modelo LFA). Desde la perspectiva de la administración de
medicamentos, es importante minimizar el número de bio-nanomáquinas a utilizar,
para evitar posibles efectos secundarios, y por lo tanto, el modelo LFA ofrece una
solución más práctica que el modelo LA.

Fig. 4.
El impacto del periodo inmune T I en la distancia media al sitio objetivo.

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Fig. 5.
El número de bio-nanomáquinas líderes y amplificador adicionales y la distancia media al
sitio objetivo. El número inicial de bio-nanomáquinas líderes es variado en {25, 50, 100}.

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Fig. 6.
El número de bio-nanomáquinas líderes y amplificador adicionales y la distancia media al
sitio objetivo (distribución espacial de moléculas atractivas y bio-nanomáquinas seguidoras
en el tiempo t = 100.).

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SECCION V.
Conclusión
Este artículo describe un diseño del modelo basado en amplificador líder-seguidor
de sistemas de MC móviles para la administración cooperativa de
medicamentos. Los resultados numéricos obtenidos utilizando modelos de
simulación por computadora muestran que el modelo basado en el líder-seguidor-
amplificador es más efectivo que el modelo basado en líder-seguidor para dirigir las
bio-nanomáquinas seguidoras de fármacos hacia un objetivo.

En el trabajo futuro, realizamos experimentos preliminares en laboratorios

húmedos para desarrollar un modelo biológicamente realista de sistemas de MC
móviles. Dicho modelo debe considerar las interacciones mecánicas o físicas entre
las bio-nanomáquinas [3] , [18] , [19] además de las interacciones
químicas. También diseñamos configuraciones experimentales para demostrar la
administración cooperativa in vitro demedicamentos mediante sistemas de MC
móviles.