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R EVIEWS

verrucosis generalizada: Una revisión de la asociada


enfermedades, evaluación y tratamientos
Jennifer C. Sri, MD, una Meghan I. Dubina, MD, una Gracia F. Kao, MD, a B C D Peter L. Rady, MD, PhD, mi
Stephen K. Tyring, MD, PhD, MBA, e, f y Anthony Gaspari A., MD una
Baltimore, Maryland; Washington, Distrito de Columbia; y Houston, Texas

verrucosis Generalizado se ha descrito en el pasado como sinónimo de epidermodisplasia verruciforme. Se ha demostrado, sin embargo, que
epidermodisplasia verruciforme y otras enfermedades carenciales genética o inmunodeficiencia son sólo un subconjunto de las infecciones difusa
con el virus del papiloma humano denomina '' verrucosis generalizada ''. Este artículo de fi nes verrucosis generalizada y enfermedades distintas
asociados con verrugas generalizadas. Las indicaciones para la prueba histopatológica, la tipificación del virus del papiloma humano, y otros
análisis de laboratorio y se discuten las posibles opciones de tratamiento. (J Am Acad Dermatol 2012; 66: 292-311.)

palabras clave: CD4 1 linfocitopenia; epidermodisplasia verruciforme; extensa virus del papiloma humano; extensa infección por papilomavirus
humano; extensa verrucosis; extensas verrugas; tratamiento verrugas generalizada; verrucosis generalizada; verrugas generalizadas; infección del
virus del papiloma humano; verrugas múltiple; multiplewarts; verrugas recalcitrante; verrugas recalcitrantes; verrugas; verrucosis; tratamiento de
verrugas; WHIMsyndrome.

Hdermatólogos
sido una causa conocida de la enfermedad a los
virus del papiloma
y otros Uman
médicos infección
desde (HPV) tiene en 1956. Se
su descubrimiento
presenta como pápulas verrugosas y placas con diversas
Abreviaturas utilizadas:

ANUNCIO: dermatitis atópica CLL:


ICV crónica leucemia linfocítica:
inmunodeficiencia variable común DOCK8:
variaciones, tales como verruca vulgaris, verruga plana, y Dedicante de la citocinesis 8 EV proteína:
anogenital, dependiendo del genotipo HPV y la ubicación o la epidermodisplasia verruciforme TARGA: HIES
de terapia anti-retrovirales altamente activos:
distribución de la verrugas. El diagnóstico de esta infección viral
síndrome de hiper-IgE HPV:
suele ser sencillo, pero de vez en cuando los dermatólogos se IL virus del papiloma humano:
presentará con un paciente intrigante que exhibe numerosas interleucina
JAK: Janus quinasa NK:
verrugas generalizadas.
NS naturales asesino:
síndrome de Netherton SCC:
verrucosis Generalizado se ha descrito en el pasado como escamosas SCID carcinoma de células:
SK severa inmunodeficiencia combinada:
sinónimo de epidermodisplasia verruciforme (EV), pero los informes
queratosis seborreica fue:
más recientes han demostrado EV ser una entidad separada. 1 verrucosis síndrome de Wiskott-Aldrich WHIM:
Generalizado ahora se piensa que ser una infección difusa de HPV, verrugas, hipogammaglobulinemia,
infecciones, myelokathexis SALVAJE:
dentro de la cual EV y otros trastornos genéticos o inmunodeficiencia
verrugas, inmunodeficiencia, el linfedema, la displasia
pueden clasificarse. XHIM:
síndrome de inmunodeficiencia hiper-IgM
Una extensa búsqueda en la literatura, incluyendo las cadenas de
búsqueda como '' verrucosis generalizada, '' '' verrugas generalizadas, '' ''
verrucosa generalizada, '' '' verrucosis diseminada, '' verrucosis '' se llevó a cabo para revisar las principales enfermedades
'' Verrucosa diseminada, '' '' Dissemi- asociadas con la infección por VPH generalizada. Estos estados de
verrugas NAT-eadas, '' '' extensas verrugas '', y '' generalizada enfermedad incluyen genéticamente heredados

De los Departamentos de Dermatología una y Patología, segundo universalmente Las solicitudes de separatas: Anthony Gaspari A., MD, Departamento de
sidad de Maryland; Patología y Medicina de Laboratorio, Sección Dermatopathology, Dermatología de la Universidad de Maryland, 419 W Redwood St, Suite 240,
Baltimore Asuntos de Veteranos del Sistema de Salud de Maryland do; Departamento de Baltimore, MD 21201. E-mail: agasp001 @ umaryland. edu .
Dermatología de la Escuela de Medicina de la Universidad George Washington re; y el
Departamento de Dermatología mi y el Centro de Estudios Clínicos, F Universidad de Texas Publicado en línea el 16 de mayo de 2011.

Medical School en Houston. Las fuentes de financiación: Ninguno. 0190-9622 / $ 36.00

2010 por la Academia Americana de Dermatología, Inc. DOI: 10.1016 /


j.jaad.2010.12.011
Divulgación: El Dr. Gaspari es miembro de la junta consultiva de
Farmacéuticos Graceway. Dres Sri, Dubina, Kao, Rady, y Tyring tener ningún
conflicto de intereses que declarar.

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enfermedades tales como EV, síndromes de inmunodeficiencia tales como el más de una región localizada del cuerpo ( Figura 1 ), O si se limita a
síndrome capricho, y enfermedades adquiridas del sistema inmune tales una distribución acral, que afecta a la mayoría de los dígitos, o limitar
como el VIH. las funciones de uno de la vida diaria ( Figura 2 ). Además, verrucosis
Este artículo de revisión será de fi ne verrucosis generalizada y generalizada es una enfermedad crónica progresiva que presenta
brevemente explicar en detalle las enfermedades actualmente asociados una resistencia marcada a las terapias convencionales, localizado, e
con verrugas generalizadas. factores distintivos de estas enfermedades, incluso sistémicos. Este es un muy diferente
tales como la evaluación, el análisis de laboratorio, pruebas
histopatológico, y tipificación del VPH, se abordarán, y se debe realizar la historia natural de lo esperado en las
para ayudar en el diagnóstico de estos pacientes. Se revisarán las verrugas localizadas donde se produce la

opciones de tratamiento.
CAPSULE RESUMEN resolución espontánea en más de la mitad
de los individuos sanos dentro de los 5
re verrucosis generalizada es una infección difusa con años. 4
el virus del papiloma humano, dentro de la cual
Evaluación de la enfermedad subyacente
epidermodisplasia verruciforme y otros trastornos
es crítico durante la evaluación inicial de
genéticos o inmunodeficiencia pueden clasificarse.
un paciente con verrucosis generalizada.
Breve revisión de HPV De hecho, verrucosis generalizada es
una característica prominente en una
HPVs son un gran grupo de virus re Las pruebas genéticas, histopatología, y tipificación del virus variedad de estados
de ADN, que se han implicado en la del papiloma humano son útiles para identificar la inmunocomprometidos ( Tabla I ).
enfermedad de la piel durante más de enfermedad subyacente responsable de verrucosis

un siglo. HPVs son, virus sin envoltura generalizada.

ADN de doble hebra (; 8 kilobases de re tipos de papilomavirus humanos y aspecto histológico de las Enfermedades con
tamaño) que infectan el epitelio de la verrugas varían según la enfermedad subyacente, la verruciforme
piel y mucosa. Actualmente 120 tipos ubicación de las verrugas, y el nivel de inmunosupresión. GENERALIZADA
de HPV son conocidos, y muchos más VERRUCOSIS
HPV aislados existen que no se han Epidermodysplasia
re Clásicos, terapias destructivas tópicos no suelen tener
caracterizado completamente. 2 La EV es una condición crónica de la
éxito en el tratamiento de verrucosis generalizada.
forma y la ubicación de estas verrugas piel, heredado genéticamente que
conduce a sus nombres descriptivos, surge cuando los individuos
tales como verrugas planas y verrugas re El tratamiento con interferón, factor estimulante de susceptibles se infectan con especí fi
plantares. VPH específicamente in- colonias de granulocitos, y imiquimod puede ser tipos c VPH. La enfermedad fue
prometedora para las verrugas generalizadas. primero descrita por Lewandowsky y
Lutz 5 en 1922 y tiene dos meno
principal
efec- epitelio queratinocítico y ha sido identificado en varias notypes basado en el potencial de transformación maligna. 6 Las
neoplasias cutáneas. Diferentes tipos de VPH poseen potencial lesiones más benignas típicamente presentes como plana, wartlike,
oncogénico benigno o maligno y causan lesiones clínicas diferentes. hipopigmentado o pápulas hiperpigmentadas que pueden coalescer
Estos HPVs oncogénicos ahora se han clasificado en Highand como parches escamosos o placas con bordes irregulares semejantes
categorías de bajo riesgo, lo que permite la detección y, más a la pitiriasis versicolor. Estas lesiones son más frecuentes en el
recientemente, la prevención de algunos de transmisión de VPH de tronco, cuello y extremidades ( Fig. 3 ). Las lesiones con mayor
alto riesgo mediante la vacunación. Se sabe que los dos potencial maligno presente más variablemente como queratosis
oncoproteínas implicados en la tumorigénesis por los tipos de VPH de seborreica verrugoso y (SK) -como lesiones, que se producen con
alto riesgo están en los segmentos de E6 y E7 de estos virus. La más frecuencia en las superficies expuestas al sol, incluyendo la cara,
inactivación de dos productos antioncogen, p53 y pRB, por E6 y E7, manos y pies ( Fig 4 ). Dos EV loci de susceptibilidad, EV1 y EV2,
puede dar lugar a la iniciación de alteraciones neoplásicas celulares. 3
fueron descubiertos recientemente en los cromosomas 17 y 2,
respectivamente. 7 Ramoz et al 8 identificado la primera de varias
mutaciones en los genes EVER1 y EVER2, que son parte del locus
EV1. Estos genes son parte de la familia de genes de tipo canal
verrucosis generalizada definición transmembrana en el cromosoma 17q25, y pueden servir como
Nuestra búsqueda bibliográfica produjo ninguna definición formal factores de restricción para HPV relacionados EV. Estos genes
de '' verrucosis generalizada. '' En base a los artículos citados, se disfuncionales mutados producen un defecto en la inmunidad mediada
propone '' verrucosis generalizada '' a ser definido como una por células creciente susceptibilidad a ciertas viral
infección cutánea por VPH se presenta con más de 20 lesiones, pero
que muestra hasta cientos o miles de lesiones, distribuidos en
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Figura 2. verrugas múltiple visto en la distribución acral en pacientes con


neutropenia cíclica, IgA de fi ciencia, y la anemia hemolítica autoinmune.

verruga plana, withmild hiperqueratosis tomoderate, acantosis con


puente de las crestas epiteliales, y, queratinocitos vacuoladas
agrandadas (coilocitosis) que tienen halos perinuclear y azul-gris
palidez en la tinción con hematoxilina-eosina. 16,17 Otros hallazgos
histológicos observados en las lesiones de EV son los asociados a la
infección por VPH con características que varían según la ubicación
Figura 1. Diagrama que ilustra la distribución anatómica de las lesiones de
de la lesión. lesiones cutáneas y mucocutáneas genitales tienen
verrucosis generalizada.
configuración papilomatosa más prominente con hiperqueratosis
menos visible y hipergranulosis y halos perinuclear variables. 16,17

infecciones. 9 Debido a que no se consideró que todos los individuos


con EV examinado tener estas mutaciones, 10 es probable que los
genes y loci adicionales están involucrados en el desarrollo de EV. EV células uterinas infectadas por el VPH, en particular los que están en la
zona de transformación escamocolumnar, contienen a menudo,
se hereda principalmente de forma autosómica recesiva, aunque se
hipercromáticos núcleos atípicos (displásicas) con halos perinuclear de
han descrito casos de herencia dominante ligada al cromosoma X y
diferentes formas y tamaños. 18
autosómica. 11 Además, los pacientes con EV demostraron frecuencias
más altas de HLA-DRB1 11, HLA-DQA10501, y haplotipos Segura et al 19 reportados lesiones SK-como que demostraron características

HLA-DQB10301 en comparación con la población sana. 12,13 Los típicas SK, tales como fronteras abruptos, aberturas comedo-similares, y
estudios que demuestran la participación de consanguinidad y quistes de queratina milia-similares. Sin embargo, carecían de otras
hermanos también son compatibles con una base genética para EV. 14 características SK, tales como vasos en horquilla entre las estructuras de
huellas dactilares. 20 Las áreas eritematosas, escamosas de lesiones SK-como
sugieren una '' colisión '' con la presentación EV macular.

Ciertos tipos de VPH, se hace referencia como '' EV-HPVs '', son fi
Alrededor del 30% al 60% de los individuos con EV finalmente
específicamente relacionado con el desarrollo de EV, incluyendo los tipos de
desarrollan tumores malignos de la piel, con mayor frecuencia en las
HPV 3, 5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19 a 25, 28 ,
décadas cuarta y fi FTH de la vida. 19,21,22 La mayoría de los cánceres de
29, 36, 46, 47, 49, y 50. 9,15 Aunque alrededor del 20% de la población
piel resultantes son carcinoma de células escamosas invasivo (SCC),
no afectada por cierto está infectado por estos EV-VPH, el virus sólo
carcinoma Bowen in situ, 6,14 y rara vez, carcinoma anexial con diferentes
es patológica en pacientes con EV.
combinaciones de escamosas (queratinizante y no queratinizante),
basaloide, y características celulares indiferenciadas primitivos. 3,16,17
EV tiene un amplio espectro de hallazgos histológicos que pueden
imitar otras condiciones de la piel. Por lo tanto, una combinación de
exploración clínica, hallazgos microscópicos, y la tipificación del VPH
es la clave para el diagnóstico de EV. 16,17 El papel de las pruebas
genéticas está evolucionando, ya que hay pacientes con el fenotipo EV El síndrome CAPRICHO

que carecen detectables EVER medio mutaciones. Queda por síndrome WHIM (verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones,
determinar que se requiere otro gen (s) para EV en estos pacientes. myelokathexis) es un trastorno congénito raro caracterizado por
Histopatológicamente, los hallazgos EV más característicos se neutropenia asociada con hipogammaglobulinemia y la
producen dentro de la epidermis. La presentación histológica clásica susceptibilidad a las verrugas y las infecciones bacterianas. 23,24 El
asemeja a la de término '' myelokathexis '' se introdujo por primera vez por Zuelzer 25 en
1964,
eczema, infecciones que amenazan la severelife

características

withpneumatocele neumonía
inmunodeficiencia, linfedema, anogenitaldysplasias
infecciones piógenas, susceptibletomalignancies especiallylymphomas
pérdida de peso, sudores nocturnos, fiebre, linfadenopatía
hipogammaglobulinemia, infecciones, myelokathexis
toopportunisticinfections de susceptibilidad Multipleflatwartsortineaversicolor-como, malignantp
Susceptibilitytoinfectionsand

diátesis atópica, trichorrhexisinvaginata

Verruciforme; TNFRSF13B, receptor, EVER2

destinatarios
secondaryto

Sistema inmune
IncreasedIgE, innato
B-proliferación celular DecreasedCD4DecreasedIgM, MarkedlyelevatedIgE,
Numerouseffectsonimmunesystem,
DecreasedCD4butnoHIVdetected ElevatedIgM la inmunidadDepressedcell-mediatedimmunity
Hipogammaglobulinemia, neutropenia
Defectivecell-mediatedimmunity

inmunidad,
la

killercells decreasednatural mediada occasionaldefectsincell-Progressivehypogammaglobulinemia


medicación dependentonimmunosuppressant
normalIgG, IgAandIgE elevado
decreasedIgG, IgA, andIgE Immunedefect
orIgD,

TACImutationsencodedby

humoral Deficiencyincell-mediatedand

defectos

eosinofilia, decreasedneutrophilchemotaxis
(decreasedantimicrobialpeptides)

SPINK5 desconocido CLL


desconocido Ninguno;
Ninguna; WASPgene STAT3, El ICOS, SCID
MajorgenedefectsincludingIL-2
CXCR4 EVER1,

ICOS, induciblecostimulator; ILLINOIS, interleucina; JAK3, Januskinase3; MSH5, MutShomolog5; SCID, severecombinedimmunedeficiency; STAT3, signaltransducerand activatoroftranscription3; TACI, transmembraneactivatorandcalcium-modulatorandcycloph

immunodeficiencysyndrome.

Genedefect

(encodesserineprotease inhibitorLEKTI)
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Fig 4. fl múltiples pápulas verrugosas y por lo visto en la cara de niño con


verruciforme epidermodysplasia.

Fig. 3. Numerosos FL en verrugas (verrugas Plana) visto en las extremidades


superiores de paciente con epidermodisplasia verruciforme.

que describe una liberación defectuosa de células de la médula en la


corriente de sangre periférica. 23 Este defecto conduce a la retención de
médula ósea excesiva de granulocitos anormales, senescentes con lóbulos
nucleares hipersegmentados. 26 Los pacientes suelen tener una neutropenia
grave, no cíclico, sin un aumento en el recuento de neutrófilos durante las
infecciones. Los bajos niveles de inmunoglobulinas sugieren disfunción de
las células B. Los pacientes experimentan bacteriana recurrente

infecciones, a menudo causada por


patógenos comunes, tales como Estafilococo o Fig 5. Extensa verrugas visto en las extremidades inferiores del paciente con
Haemophilus, que afecta principalmente el tracto respiratorio superior síndrome de capricho.

(es decir, sinusitis, otitis media, neumonía) y la piel. 23,26 Infecciones de


la piel incluyen abscesos y la infección por VPH que conducen a
CAPRICHO síndrome se debe sospechar en pacientes con
extensas verrugas ( Fig 5 ). Los estudios familiares han mostrado una
neutropenia crónica de origen desconocido, una historia de múltiples
herencia autosómica dominante del síndrome capricho. Sin embargo,
infecciones bacterianas, y numerosas verrugas. La detección temprana del
se han descrito algunos casos esporádicos. Las mutaciones en el gen
síndrome de WHIM puede permitir más amplio seguimiento y
de la familia del receptor de quimiocinas CXCR4 se han relacionado
administración de la terapia apropiada. El diagnóstico puede realizarse
con este síndrome inmunodeficiencia raro. 24,26,27 CXCR4 interactúa
mediante la secuenciación del gen CXCR4 partir de cualquier célula de la
con su CXCR12 ligando, y controla la hematopoyesis y el tráfico de
línea germinal, incluyendo hisopo bucal, sangre, o tejido, y se debe realizar
las células hematopoyéticas. 28 Cuando se interrumpe esta interacción
en los niños donde se sabe que cualquiera de los padres a ser afectados
chemokinechemokine, el tráfico normal, no se produce y granulocitos
con esta enfermedad. Especial atención debe prestarse también siempre
permanecerá atrapado en la médula ósea.
hacia la prevención de la infección y el tratamiento de todas las
enfermedades de manera agresiva, dada la neutropenia crónica en estos
pacientes.

Médula ósea muestra de biopsia de pacientes con WHIMsyndrome


muestra típicamente alta cellularitywith un exceso de células mieloides
que están compuestos principalmente de neutrófilos hipersegmentados. 23
Este hipercelularidad ósea se correlaciona con bajos recuentos de El síndrome SALVAJE
neutrófilos, ya que la señal para la migración de neutrófilos hacia fuera síndrome silvestre (verrugas, inmunodeficiencia,
de la médula ósea se pierde. Además, los neutrófilos hipersegmentados linfedema, displasia) es un síndrome recientemente descrito. Los
son atípicas en apariencia; que contienen núcleos condensados pacientes típicamente se presentan con verrugas que son clínicamente
​conectados por, filamentos fibrosos largos y citoplasma vacuolado. 23
similares a los observados en EV, pero también exhiben linfedema,
displasias anogenital, y la inmunidad mediada por células deprimido.
Aunque su cutánea
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enfermedad más se asemeja EV, los tipos de VPH asociados han SCID todavía pueden desarrollar infecciones por VPH graves, crónicas, lo que
sido notablemente diferente. Hasta la fecha, sólo se han reportado lleva a verrucosis generalizada, algunas de ellas con lesiones EV-like. 32

dos casos en la literatura. 29,30 Un paciente desarrolló eventual SCC


del pie y la ingle. 30 Ambos pacientes carecían de las características
típicas EV histológicos y tipificación del VPH no revelaron los tipos de Común inmunodeficiencia variable de
VPH-EV definir típicos. 29,30
Común variable de inmunodeficiencia (CVID) es el grave
inmunodeficiencia primaria deficiencia más común, afectando
Se necesitan más estudios genéticos y bioquímicos para expandir aproximadamente 1 en 50, y se caracteriza por hipogammaglobulinemia
nuestro limitado conocimiento de esta enfermedad rara, que progresiva. 35 CVID también puede estar asociada con defectos en la
actualmente se llama basan en sus sobresalientes características inmunidad mediada por células. 36 En consecuencia, los pacientes con
clínicas: verrugas, inmunodeficiencia, linfedema y displasia. CVID menudo experimentan infecciones bacterianas y víricas
recurrentes, es decir, las infecciones por VPH.

Severe inmune deficiencia combinada Ha habido algunos informes de casos que describen CVID o
Severe inmune deficiencia combinada (SCID) es un grupo hipogammaglobulinemia en asociación con verrugas diseminada o
heterogéneo de trastornos caracterizados por una deficiencia en la incansables. 35-38 El primer caso se discutió un hombre de 19 años de
inmunidad tanto mediada por células y humoral. Es un trastorno poco edad con ICV y una historia de 13 años de verrugas que inicialmente
frecuente, que afecta a 1: 75.000 a 1: 100.000 nacidos vivos y predispone comenzaron en sus pies como las verrugas plantares, pero
a los afectados a infecciones graves y potencialmente mortales. 31 SCID a posteriormente se extendió verrugas comunes o filiformes en sus
menudo se hereda en un patrón recesivo autosómico recesivo o ligado al manos, la cara, el cuello y el pecho. De nota, el paciente tenía niveles
cromosoma X y está vinculada a numerosos defectos genéticos, más bajos de células T circulantes. 36 Se informó de un segundo caso de un
comúnmente, los defectos en el gen que codifica la común sol do cadena niño de 9 años de edad con artritis reumatoide juvenil, CVID, y múltiples
de la interleucina (IL) -2 receptor, la deficiencia de adenosina verrugas, y de nuevo se observó que el paciente tenga la función de
desaminasa, y las mutaciones Janus quinasa (JAK3). 31-33 células T deprimido. 38 Un tercer caso presentó un hombre de 55 años
de edad, con hipogammaglobulinemia, verrugas palmoplantar
implacables, y linfopenia. 37 El caso más reciente describió un hombre de

Numerosos erupciones cutáneas pueden ocurrir en 18 años de edad con verrugas múltiples en los brazos y las manos, y un
diagnóstico reciente de ICV, que de nuevo tenía
afectado-SCID bebés, incluyendo generalizada
hipogammaglobulinemia y un bajo de CD4 1 recuento de células T. 35
dermatitis seborreica-como, erupciones morbiliformes, liquen plano mi como
erupciones, o extensas dermatitis eccematosas. Unos pocos casos
se han descrito implica verrugas como la manifestación cutánea
primaria. Uno de los casos presenta una mujer con adenosina
deaminasa deficiencia, que se observó a tener recurrente, verrugas En todos los casos reportados de CVID o hipogammaglobulinemia con
extensas palmoplantar resistentes a la medicación tópica. 34 Otro extensa infección verruga, los pacientes tenían inmunoglobulinas bajas y
informe discutió 9 pacientes con infecciones verruga y SCID la disminución de los recuentos de células T. Esta combinación de
concurrente, causada por cualquiera sol do o mutaciones de JAK3. 32 A disminución de la inmunidad humoral y mediada por células predispone a
pesar de la presencia de estos hallazgos cutáneos, la propensión de los pacientes con CVID a una variedad de enfermedades, algunas en
los individuos con SCID a infecciones recurrentes sigue siendo su peligro la vida, y diagnóstico debe hacerse con prontitud. El diagnóstico
mayor problema. Si se deja sin tratamiento, la muerte puede ocurrir requiere niveles de IgG en suero e IgA que ser al menos dos SD menor

durante su primer año de vida. que la media para la edad del paciente; y la exclusión adecuada de todos
los otros estados de inmunodeficiencia debe llevarse a cabo. 39 Varias
mutaciones genéticas también pueden ser probados para que,

El diagnóstico precoz de SCID es crucial para el tratamiento recientemente, se han relacionado con CVID incluyendo: las mutaciones

oportuno de esta inmune deficiencia y monitoreo agresivo para las del gen coestimulador inducibles; activador transmembrana y

infecciones. Si surge la sospecha clínica, la medición de los niveles calcio-modulador y ligando de ciclofilina mutaciones interactor codificadas

de inmunoglobulina, absolutas y porcentajes de los subgrupos de por el TNFRSF13B; células B mi la activación de mutaciones del receptor
del factor codificadas por TNFRSF13C; mutaciones del gen CD19; y MutS
linfocitos, y el análisis funcional de células T se puede realizar.
homólogo 5 mutaciones de genes. 40
También, múltiples genes y trastornos asociados o defectos se han
identificado fi, y los estudios de ADN para especí fi co conocido
defectos gen puede ser realizado si hubiera cualquier sospecha de
SCID. El tratamiento de elección para SCID es el trasplante de
células madre hematopoyéticas durante la infancia. A pesar de éxito
del trasplante de médula ósea, los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia fi ciencia de hiper IgM
Hyper-IgM síndrome de inmunodeficiencia (XHIM) es principalmente
una enfermedad recesiva ligada a X, aunque
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casos publicados en pacientes de sexo femenino sugieren herencia verrucosis Generalizado también se ha asociado con '' reconstitución
alternativo. 41,42 Esta enfermedad se caracteriza por niveles normales o inmune en el síndrome inflamatorio '', un término general utilizado para
elevados de IgM e IgD en el suero, y baja o ausente IgG, IgA, e IgE. 43 Estos describir la respuesta inmune desregulado que se produce en 15% a
niveles de inmunoglobulinas anormales son el resultado de mutaciones 25% de los pacientes con VIH en la terapia anti-retroviral altamente
en el gen de ligando de CD40, una proteína en células T activadas que es activa (HAART). 55 síndrome inflamatorio de reconstitución inmune se
un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral. presenta típicamente un radio de 3 meses de iniciar la terapia HAART, y
es más frecuente en pacientes con un recuento de CD4 de menos de
200, una rápida respuesta clínica a la terapia HAART, en fase terminal

Clínicamente, los individuos con XHIM están plagados de del SIDA, o las infecciones oportunistas. 56 Las manifestaciones cutáneas

infecciones piógenas recurrentes, incluso del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune son más comunes,
que implica 52% a 78% de los pacientes. 55,57
infecciones superior e inferior de las vías respiratorias, otitis media, y
la gastroenteritis en la primera infancia. 44

La susceptibilidad a infecciones oportunistas como la


Pneumocystis, Histoplasma, Cryptosporidium, y Específicamente, se han descrito casos de VPH que demuestran el
Cryptococcus a menudo conducen a la mortalidad en los individuos desarrollo de verruca mucocutánea generalizada y la inflamación de
afectados si no se trata. 44 manifestaciones cutáneas de XHIM incluyen las verrugas crónicas dentro de unos pocos meses del inicio de
HAART. 57-59
principalmente recurrentes, úlceras orales dolorosas que afectan a la
lengua y la mucosa bucal. Además, un hombre blanco de 28 años de Además, las lesiones EV-como el VPH-5-positivos se han descrito en
edad con XHIM caracterizado por criterios de suero de inmunoglobulina, pacientes con TARGA. 60

infecciones piógenas recurrentes, y ulceraciones orales desarrollado tipificación del VPH de los pacientes EV withHIV asociada ha
numerosas verrugas recalcitrantes a la edad de 22 años. 44 Las verrugas revelado varios EV-VPH, incluyendo predominantemente HPV-5 y -8,
se distribuyen principalmente en los codos, dorso de las manos y las sino también los tipos 14, 19, 20, 21, y
rodillas. La presencia de infección por VPH en un estado 37. 54 no parece estar directamente relacionado con una lowCD4 el
inmunodeprimido sugiere un defecto en la inmunidad mediada por riesgo de infección por VPH-EV 1 contar o una carga viral alta, como se
células, además de la ya acceptedmechanismof inmunidad humoral demuestra por la presencia de lesiones entre los individuos con
defectuoso en pacientes con XHIM. La alta mortalidad en XHIM sin tratar distintos niveles de inmunosupresión. Por ejemplo, dos
se debe a infecciones oportunistas y tumores malignos; Por lo tanto, la halfbrotherswere VIH-positivo da un diagnóstico de EV, mientras
detección temprana es importante. 44 inmunocompetente clínicamente con CD4 estable 1 recuentos superiores
a 400 células / L en TARGA. 51 Por otra parte, un hombre de 22 años de
edad con VIH congénita reportado una historia de 4 años de las
lesiones de la piel, y tenía un CD4 1

contar de 83 células / L y una carga viral de 62.700 copias / mL en el


VIH momento de la consulta. 54 Esta observación apoya la teoría de que la
La pandemia del VIH ha infectado a más de 59 millones infección por VIH no es la única causa de la EV en pacientes con VIH.
peopleworldwide desde su descubrimiento en 1981. VIH, un virus de ARN
con envuelta, es parte del género lentivirus El papel de la inmunidad mediada por células en EV es apoyado
y la familia Retroviridae. La transmisión se produce a través de las por la presencia de EV-HPV en pacientes con VIH. Como los
relaciones sexuales, a través de la exposición a la sangre o fluidos pacientes se vuelven inmunocomprometido, se convierten en
corporales, y durante el período perinatal. verrugas generalizada, a susceptibles a esta infección viral, mientras que la población
menudo referido como lesiones EV-como, se han visto en varios inmunocompetente es generalmente resistente. 54 Barzegar et al 12 demostrado
estados de alteración de la inmunidad mediada por células. Entre estos varios hallazgos inmunológicos interesantes en sus casos de EV
casos informados, menos de 20 casos se trata de VIH. 12,45-54 Cuando adquirida. Se informó de la actividad lítica de células deprimida natural
EV es adquirida por estos individuos inmunocomprometidos, en killer (NK) en dos de sus casos, lo que era coherente con los informes
contraposición a la herencia autosómica recesiva típica, se refiere a anteriores de los pacientes con SIDA. Sin embargo, esta deficiencia
menudo como '' EV adquirida ''. 54 Clínicamente, las lesiones son de células NK contradice directamente estudios previos de EV
indistinguibles de EV. Presentan forma variable como la pitiriasis congénita, que muestran niveles elevados de las células NK. 61,62 Además,
versicolor mi los pacientes con EV adquirido habían aumentado número de CD8 1 y
CD57 1 linfocitos, que disminuyen la citotoxicidad de células T, y la
como pápulas hipopigmentadas y hiperpigmentadas andmacules y ayuda probable en la supresión de células NK. 12 Por último, la
arewidespread, que implican el cuero cabelludo, la cara, el tronco y las presencia de HLA-DQB10301 y HLA-DRB1 11 en dos pacientes
extremidades. 12 Mientras que presenta EV familiares en la primera infancia, sugirió la presencia de desequilibrio de ligamiento o
las edades de 5 a 8 años, en las manos y la frente, EV asociada al VIH se
presenta en la edad adulta, y la herencia es raro.
JA METRO UNA CANALLA re ERMATOL V OLUMEN Sri et al 299
66, N OCRE OSCURO 2

alelos de susceptibilidad que implican genes que predisponen a los encontrado comúnmente en la piel expuesta al sol, lo que sugiere la
individuos a EV. 12 Estos casos, junto con los casos anteriores de EV participación de la radiación ultravioleta en el desarrollo de las lesiones.
adquirida en halfsiblings VIH-positivos, 51 apoyar la teoría de que la verrugas orales también son más comunes en los pacientes trasplantados
genética puede desempeñar un papel en pacientes con EV adquirida. que en los individuos sanos. 66 A diferencia de las de los pacientes
inmunocompetentes, estas verrugas raramente regresan espontáneamente,
El amplio espectro de hallazgos histológicos en EV relacionada con el y con frecuencia son recalcitrantes a terapias de primera línea. Por mucho
VIH es una reminiscencia de EV familiar. La epidermis está marcada por que 62% de los receptores de trasplantes de órganos tienen múltiples cepas
acantosis, paraqueratosis, y queratinocitos que a menudo están de VPH en una lesión única, en comparación con el 17% de los pacientes
dispuestos en una manera en forma de banda a lo largo de la epidermis inmunocompetentes. 67-70 Además, una gama más amplia de tipos de VPH
superior vacuolado. Los queratinocitos han ampliada, núcleos redondos se encuentran en los receptores de trasplante,
con cromatina pálido y un granular, citoplasma basófilo. 12

incluyendo EV
figuras mitóticas dispersas y los vasos sanguíneos papilares también tipos asociados de HPV, otros tipos de VPH cutánea (incluyendo
pueden estar presentes. 45,54 halos Perinuclear son comunes, aunque HPV-2, -3, -10, -27, -28, -29, y -58), y numerosos EV recién
la presencia de estos halos no está asociada estrictamente con la identificado y los tipos cutáneos. 70

presencia de HPV, como halos de aspecto normal también se


observaron en las lesiones nonHPV contienen. 63 La capa granular es los cánceres de piel no melanoma son la neoplasia maligna más
ampliada y irregular, un hallazgo consistente con la presencia de común en los receptores de trasplantes. ADN de VPH está presente en
hasta el 90% de las muestras de biopsia de cáncer de piel no melanoma
VPH. 63 La unión dermoepidérmica y dermis permanecen normales. 12 Mayores
tasas de displasia están presentes entre el VIH y las muestras de en receptores de trasplante renal, más frecuentemente implican HPVs

VPH asociada al trasplante en comparación con los de los pacientes EV-asociado. 64 El riesgo de transformación maligna en receptores de

inmunocompetentes. 63 Esto sugiere un estado de enfermedad más trasplante renal con dichas lesiones es del 14% en los primeros 10 años y
40% a los 20 años postrasplante. 71,72
agresiva en la población inmunodeficiente.

Al igual que en pacientes inmunocompetentes, la exposición al sol ha


sido propuesto como un factor en la patogénesis maligno. Los países
El riesgo de progresión a la malignidad en pacientes con VIH con baja exposición a la luz solar tienen tasas de transformación maligna
infectados con tipos EV-VPH es desconocida. A diferencia del 30% al de un 10% a los 10 años después del trasplante y 40% a los 20 años
60% de los casos EV congénitas que el progreso a la malignidad, no después del trasplante. En las zonas de luz solar-rico, la transformación

existen casos documentados de pacientes con VIH con EV adquirido de maligna es más alta, que van desde 40% a 70% después de 10 y 20

progresar a cáncer de piel invasivo. 48,54 Esta observación es años desde la fecha del trasplante, respectivamente. 70

sorprendente cuando se compara con la alta frecuencia de las


neoplasias malignas de la piel en los pacientes inmunodeprimidos. A
pesar de esta falta de potencial maligno no se ha explicado, se sugiere
que estos pacientes inmunocomprometidos en realidad están en alto CD4 idiopática 1 linfocitopenia T
riesgo; pero el pequeño número de casos y la falta de seguimiento En 1989, una entidad clínica que implica infecciones oportunistas
presenta un falsamente baja estimación del riesgo de cáncer. y CD4 1 linfocitopenia en ausencia de infección por VIH fue reconocido
por la comunidad médica. En la actualidad se define como CD4
idiopática crónica 1 linfocitopenia T. Centros para el criterio de
diagnóstico Control y la Prevención de Enfermedades para esta
los receptores de trasplantes de órganos enfermedad incluyen: números deprimidas de los linfocitos T
La frecuencia de trasplante de órganos sólidos ha aumentado en circulantes (\ 300 / L o \ 20% de los linfocitos periféricos) onmore de
gran medida desde el trasplante de riñón humano original en 1954. Los una ocasión; una baja relación CD4 / CD8; la ausencia de VIH-1 y

receptores de trasplantes tienen una mayor propensión a la infección, VIH-2 infección; y sin antecedentes de otras inmunodeficiencias o
medicamentos inmunosupresores. 73-75
debido a su necesidad de inmunosupresores de por vida que deprimen
el sistema inmunológico. Específicamente, las infecciones por VPH,
incluyendo verruca, se producen en 24% a 53% de los pacientes
inmunodeprimidos. 64 La mayoría de estas infecciones se producen La presentación clínica a menudo implica verruca localizada, pero más
durante el primer mes y año tras el trasplante, y la prevalencia de las extensa enfermedad también puede ser visto. Aunque algunos pacientes
verrugas se incrementa con la duración de la inmunosupresión. 64 A los 5 permanecen asintomáticos durante años, otros se infectan rápidamente
años después del trasplante, hasta el 80% de los receptores de con el virus, hongos, y Mycobacterium, causante de la enfermedad mortal
trasplante renal tiene verrugas virales. sesenta y cinco Las verrugas en estos en estos pacientes inmunodeprimidos. biopsias de piel tomadas de estas
pacientes son a menudo extensa, y la mayoría son lesiones son generalmente consistentes con los papilomas virales típicas.
300 Sri et al JA METRO UNA CANALLA re ERMATOL

F EBRERO 2012

Más de 100 casos han sido descritos en la literatura, pero sólo


unos pocos informes incluyen la tipificación del VPH. Estos casos
encontraron tipos de VPH de 2, 3, 6, y 49 en las lesiones cutáneas. 73,76-79
Además de la infección por VPH que causa verrucosis generalizado,
otras presentaciones de VPH asociados con esta enfermedad
incluyen papilomatosis laríngea juvenil y neoplasia intraepitelial vulvar
recurrentes. 80 HPV-2 se cree que es una cepa más benigno de
HPVas en comparación con cepas EV, que con frecuencia conducen
a la malignidad. Esta observación es apoyada por el caso de una
mujer de 39 años de edad, Indonesianmanwho tenían signos clínicos
Fig 6. Extensas cuernos cutáneos función de limitación en pacientes con CD4
de la enfermedad de más de 25 años ( Fig 6 ). Las extensas cuernos
idiopática 1 linfocitopenia de células T. Esta presentación representa el caso
cutáneos causados ​tanto el deterioro funcional y desfiguración física, más grave de verrucosis generalizada observada por uno de los autores
pero no ha habido cánceres de piel hasta la fecha. 80 Otro caso (AAG).
interesante con CD4 1 linfocitopenia involucrado un paciente con
Linfangiectasia intestinal, una enteropatía perdedora de proteínas
marcadas por hipogammaglobulinemia, hipoalbuminemia, linfopenia,
Dermatitis atópica
y verrucosis generalizada. 37 En esta enfermedad, na € IVE CD4 1 linfocitos
La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad común de la piel familiar
se arrojan a través del tracto gastrointestinal a través del fluido
para los pacientes y médicos de todo el mundo. Las infecciones cutáneas son
linfático rico en proteínas. Es importante tener en cuenta el
frecuentes en los pacientes con EA, ya que están predispuestos a las
diagnóstico de CD4 idiopática 1 linfocitopenia de células T en un
infecciones por estafilococos y las infecciones virales, como el virus del
paciente con VIH-negativos afectados por la enfermedad oportunista.
herpes simple o VPH. El aumento en infecciones de la piel se ve en la AD es
probablemente el resultado de defectos en el sistema inmune innato,
incluyendo receptores de reconocimiento de patrón defectuoso, disminución
de los niveles de péptidos antimicrobianos, tales como catelicidina y beta
humana defensina-2, y la reducción de las células dendríticas plasmacitoides. 84

Leucemia linfocítica crónica


Los pacientes con EA también pueden tener la enfermedad más
la leucemia linfocítica crónica (LLC), un trastorno linfoproliferativo
extendida, como se ve en diseminada herpes simple, también conocida como
de células B clonales, es el tipo más común de leucemia, que
eccema herpético. Con mucha menos frecuencia, los pacientes con AD
representa el 30% de las leucemias en los Estados Unidos. 81 La
pueden experimentar verrucosis generalizada. 85 El reconocimiento de posibles
incidencia de la LLC en los países occidentales está en aumento. Los
infecciones generalizadas en pacientes con EA debe seguir siendo una
pacientes a menudo presentan inicialmente con síntomas
prioridad para los dermatólogos, como debe educar a los pacientes con EA del
constitucionales, como la pérdida de peso, sudores nocturnos y
aumento del riesgo de este tipo de brotes cutáneos.
fiebre. También pueden reportar linfadenopatía sin dolor, y pueden
tener hepatoesplenomegalia en el examen físico. Linfocitosis es el
hallazgo de laboratorio más comunes.
síndrome de hiper-IgE
síndrome de hiper-IgE (HIES) es una inmunodeficiencia primaria e fi
hallazgos cutáneos en CLL son mucho menos comunes que los caracterizada por infecciones recurrentes de estafilococos de la piel,
trastornos de la piel en las leucemias de células T o linfomas. 82 En un neumonía con neumatoceles, dermatitis atópica-como, eosinofilia,
estudio retrospectivo de 750 pacientes con LLC, sólo 41 pacientes disminución de la quimiotaxis de neutrófilos, niveles de IgE andmarkedly

tuvieron resultados significativos de la piel. De estos pacientes, sólo 3 elevados. Más de 200 casos han sido reportados en todo el mundo. 86,87

recibieron un diagnóstico de múltiples verrugas. Uno de estos pacientes


desarrollaron extensas, verrugas recalcitrantes sólo 2 años después del Aunque HIES se asocia más frecuentemente con abscesos de la
diagnóstico de LLC y antes de la institución de la terapia piel por estafilococo, se han reportado varios casos de verrugas
inmunosupresora. 82 Otro informe del caso de un hombre con LLC e generalizadas y persistentes. 87-89
hipogammaglobulinemia severa tenía verruga generalizado que abarca papilomas orales y verrugas vulgares de las manos han sido reportados
casi la totalidad de las superficies ventral y dorso de las manos y los pies, en una niña de 7 años de edad, con HIES. Este paciente fue sometido a
y en las rodillas. Después de intentos fallidos terapéuticos con biopsias de piel de lesiones verrugosas y tipificación de ADN HPV
inmunoglobulina intravenosa y el interferón alfa-2a, la terapia exitosa con demostrando intermedio a los tipos de alto riesgo. mejora parcial de la
IL-2 a la izquierda himwart libre 9 años después del tratamiento. 83
papilomas se observó con el tratamiento con interferón alfa-2b. 88 Otro
informe de caso discutió un chico de 16 años diagnosticada de HIES y
múltiples verrugas en la parte posterior
JA METRO UNA CANALLA re ERMATOL V OLUMEN Sri et al 301
66, N OCRE OSCURO 2

de las manos. Notablemente, el paciente también se encontró que tenía lisada '' factor de transferencia '', una sustancia derivada de
otro viral cutánea infección, molluscum leucocitos humanos lisadas. Otro caso de un paciente con atípico se
contagioso. 87 Sin embargo, otro informe describe un niño de 8 años de presentó con amplias verrugas virales, pero carecía de las
edad con HIES y múltiples verrugas planas que implican el tronco. 90 características típicas de eczema y trombocitopenia. 100

Los pacientes con una dermatitis atópica-como, neumonía recurrente


con pneumatocele asociado, y las infecciones recurrentes de la piel,
síndrome de Netherton
abscesos estafilocócicas especialmente frecuentes, deben ser evaluados
síndrome de Netherton (NS) es un trastorno autosómico recesivo
para HIES. deben llevarse a cabo estudios de laboratorio en busca de fi poco frecuente, caracterizado por la tríada de la ictiosis linearis circun fl
cativamente niveles elevados considerable de IgE y eosinofilia. Los exa, diátesis atópica, y tricorrexis invaginata, también conocido como el
estudios genéticos también pueden realizarse para evaluar la presencia de pelo de bambú. 101102
mutaciones que se muestran para estar involucrado en HIES, incluyendo el
NS se ha asociado con mutaciones en el SPINK5 gen, que codifica para
transductor de señal y activador de la transcripción 3 mutaciones y la
la LEKTI inhibidor de serina proteasa. 103 Esta mutación conduce a la
tirosina quinasa 2 de genes. 91 Más recientemente, las nuevas mutaciones
disfunción de la barrera epidérmica y problemas con la inmunidad,
en la proteína de Dedicante citocinesis 8 (DOCK8) han sido implicados en
incluyendo aumento de los niveles de IgE, la disminución de las células
el HIES. Esta deficiencia DOCK8 se ha asociado con la susceptibilidad a
NK, y el retraso en la estimulación de los linfocitos. 102-104 Estos hallazgos
HPV, y de manera interesante, 3 pacientes con infecciones extensas de
apoyan la posibilidad de infecciones por VPH generalizadas en pacientes
HPV han desarrollado cánceres de células escamosas. 92 Otro estudio
con SN.
reciente ha demostrado mutaciones en DOCK8 a estar asociadas con una
mayor susceptibilidad a las infecciones virales, la activación defectuosa de
Dos publicaciones han informado de los pacientes con síndrome
células T y la diferenciación de células Th17, y la desregulación de la IgE. 93
nefrótico e infecciones generalizadas VPH. 104105 El primer caso es el de
una mujer de 29 años de edad con NS, presentando con las verrugas
planas abundantes en la cara y los brazos y las numerosas lesiones
papilomatosas en el área genital. HPVanalysis de múltiples lesiones reveló
tipos 51 y 52 en la ingle, andHPV tipo 16 en las planarwarts. 105

síndrome de Wiskott-Aldrich
Un segundo informe describía 3 pacientes con NS y disseminatedwarts.
síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) es otro inmunodeficiencia e fi Los tipos más comunes y EV-associatedHPV estaban presentes en las
principalmente ligada al cromosoma X asociado con verrucosis lesiones verrugosas, al igual que algunos cánceres de piel no melanoma
generalizada. Esta enfermedad congénita fue primero descrita en 1937 por en aquellos pacientes con tipos de VPH EV-asociado. 104
Wiskott, 94 después de notar un triadof síntomas compartidos entre 3
youngboys. Éstos incluyeron sangrado como consecuencia de la
NS se conoce a menudo para los hallazgos de circum ictiosis
trombocitopenia, eczema, y ​las infecciones piógenas frecuentes. El
linearis fl exa y trichorrhexis invaginata, pero su propensión hacia una
sangrado es generalmente el síntoma más temprano, a menudo se
diátesis atópica y la inmunidad alterada debería alertar a los médicos
presenta con petequias o hemorragias de las mucosas. 95-97 Las infecciones
a una predisposición hacia infecciones más extensas, tales como
bacterianas, comúnmente por Streptococcus pneumoniae,
HPV diseminada.
Neisseriameningitidis, y Haemophilus influenzae,

suele estar presente en la primera infancia, andworsenwith edad. Por último, el


eczema con o sin sobreinfección bacteriana afecta a más de la mitad de la
EVALUACIÓN
población de WAS en el primer año de vida. Es de destacar que durante la La evaluación del paciente con las verrugas generalizadas siempre
edad adulta, los pacientes con WAS también se vuelven susceptibles a las debe comenzar con una historia completa de la duración de las
enfermedades malignas de la piel, especialmente linfomas. 95,96 verrugas, la distribución, los antecedentes familiares y su historia
médica, incluyendo infecciones previas. A continuación, un examen
físico clasificar el grado de la enfermedad, la distribución y tipo de
La patogénesis de la FUE se ha relacionado con más de 300
mutaciones de la proteína WAS en el cromosoma Xp11.22-p11.23. 98 Estas verruga, que puede jugar un papel en distinguir una enfermedad

mutaciones se han relacionado con diversos grados de severidad de la verrucosis generalizada de otro. Un sistema de clasi fi cación para
enfermedad. Los datos de laboratorio incluyen niveles bajos de los verrucosis generalizada se muestra en la Fig 7 .
niveles séricos de IgM, IgG normal, y elevados de IgA y IgE. 95

Sólo dos casos de verrucosis generalizada asociados con la FUE se Los datos de laboratorio

han reportado en la literatura. Un caso de un niño de 2 años de edad las evaluaciones de laboratorio iniciales deben incluir: recuento completo de
con verrugas fue desarrollado en numerosos sitios cutáneos. 99 La células sanguíneas para evaluar leucopenia; diferencial de células blancas de la
verruga retrocedido completamente después de 2 semanas de sangre que evalúan para específico linfopenia, es decir, disminución de CD4 1 los
tratamiento con niveles; suero
302 Sri et al JA METRO UNA CANALLA re ERMATOL

F EBRERO 2012

Fig 7. Clasificación de verrucosis generalizada.

electroforesis de proteínas evaluar para inmunoglobulinemia; y


estado de VIH.

histopatología
Las lesiones benignas inducidas por HPV epiteliales, asociados con
(bajo riesgo) no oncogénico subtipos de ADN de VPH, 4 tipos clínicos
manifiestos de verrugas humanos, incluyendo las verrugas comunes
(verrugas vulgares), verrugas plantares (plantar Verruga, verrugas
Myrmecia), FL en verrugas (plana verrugas ), y verrugas genitales
(papulosis bowenoide 106 y condilomas acuminados). Las características
histológicas de verrugas y condilomas son similares y se caracterizan
por un patrón de arquitectura papilomatosa de hiperplasia escamosa
con exofítico frecuente de dedo y las proyecciones acantósica
Fig 8. A, De bajo poder de virus del papiloma humano benigna mi lesiones
endófitos, hipergranulosis con gránulos de queratohialina gruesas,
epiteliales inducidos, verrugas y condilomas. Nota patrón papilomatosa
niveles de paraqueratosis afiladas en las puntas de las proyecciones en
arquitectónica, exofítico de dedo y proyecciones acantósica endófitos,
forma de dedos ( Fig 8 , UNA), células coilocítica vacuoladas ( Fig 8 , SEGUNDO),
hipergranulosis con gránulos gruesos queratohialina, niveles paraqueratóticas
multinucleaciones, y rara vez, inclusiones intranucleares en la capa de afiladas en las puntas de forma de dedos. SEGUNDO, Superiores, con indicación
Malpighi superior. 107 de aumento vacuolado células coilocítica y gránulos de queratohialina gruesas.
( UNA y SEGUNDO, mancha hematoxilina-eosina; magnificaciones originales: UNA,
3 20; SEGUNDO, 3 150.)

Aunque las verrugas a menudo son diagnosticados clínicamente, el


examen histopatológico de las lesiones en la infección verruga común lesiones a menudo tienen una más característica hallazgo de los
generalizado verrucosismayhelpdistinguishEV froma generalizada. Como se queratinocitos agrandados, vacuoladas que tienen halos perinuclear y
mencionó anteriormente, EV palidez azul-gris como comparedwith la
JA METRO UNA CANALLA re ERMATOL V OLUMEN Sri et al 303
66, N OCRE OSCURO 2

combinaciones de escamosas (queratinizante y / o no


queratinizante), basaloide, y características celulares indiferenciadas.
Las lesiones que progresan a carcinoma Bowen in situ o SCC
invasivo son más comúnmente asociados con los tipos de alto riesgo
de VPH 16 y 18, y algunas veces los tipos 30, 31, 33, y 35.

Significación de la tipificación del VPH


Además, la tipificación del VPH es beneficioso en la determinación de si
la infección es causada por VPH subtipos verruga común, subtipos EV
Fig 9. Verruga plana lesión de la barbilla del paciente con epidermodisplasia conocidos, o subtipos precancerosas. Cutaneotropic HPVs son clasificarse
verruciforme muestra acantosis leve, la reducción de las crestas epiteliales y
en tipos causantes de verrugas ( una- VPH: 2 especies mi FL en verrugas,
células dispersas coilocítica. (Tinción de hematoxilina-eosina; original de Magni
especies 4 mi verrugas comunes; -HPVs: especies mi 1 y 2 mi plantares y
fi cación: 3 150.)
comunes verrugas; norte- VPH: verrugas comunes) y cutáneas tipos ( b / g- Los
VPH), que están presentes en la piel y una variedad de lesiones de la piel de
commonwart. 108 capilares prominentes son frecuentemente presentes aspecto normal 9109 ( Tabla II ). Kohler et al 67 encontrado altas cargas de VPH
en la dermis papilar. acantosis leve, puente de las crestas epiteliales, verruga asociada, pero no segundo- Los VPH, en las verrugas cutáneas, y
prominente capa granular, y queratinocitos coilocítica raras se ven en este hallazgo fue independiente de la inmunosupresión. Sin embargo, no
lesiones de verruga plana, las lesiones más comunes que se observan todas las verrugas cutáneas fueron infectados con los tipos de verrugas
en pacientes con EV ( Fig 9 ). asociado, y en receptores de trasplante de órganos, un aumento de la
prevalencia y múltiples infecciones de b / g- No se detectaron virus del
Precancerosas y lesiones malignas resultantes de la infección por papiloma humano.
VPH se producen en la configuración de la inmunosupresión o la
disfunción inmune, incluyendo el trasplante de órganos, infección por
VIH, y EV. Las lesiones precancerosas asociadas al VPH más
comunes son lesiones intraepiteliales escamosas del tracto genital Un mayor número de células positivas para el VPH y / o el aumento de
femenino, incluyendo de cuello uterino y de la mucosa vaginal y número de copias virales son posiblemente asociada con niveles
neoplasias intraepiteliales mucocutáneas. oncoproteína virales más altas, y puede ser responsable de un riesgo
elevado de SCC en pacientes con EV. 118119 La infección con múltiples tipos

papulosis bowenoide, un trastorno cutáneo que es clínicamente e de VPH cutaneotropic es común. Para detectar esta quorumof tipos de

histológicamente paralelo a lesiones de neoplasias intraepiteliales virus, varios protocolos de reacción en cadena de la polimerasa se

cervicales y vaginales, se considera que es una enfermedad de desarrollaron usando cebadores consenso o combinaciones de cebadores.

transmisión sexual, marcado por la presencia de infección con los tipos de sistemas de detección incluyen la clonación y secuenciación,
ensayo de hibridación inversa, el ensayo de línea blot inverso, y de
tipos de VPH de alto riesgo 16 y 18. Las características microscópicas
microarrays de ADN. 118-126
característicos , incluyendo la presencia de células claras coilocítica y
una vista ampliada, hipercromáticos, núcleo atípico ocasional en la
epidermis, se ven en lesiones epiteliales HPVassociated. Las lesiones Estos sistemas de detección de VPH pueden establecer un diagnóstico
papulosis bowenoide epitheliumof escamosas exhibe múltiples capas cuando la histología por sí sola no es totalmente informativo. De la gran
de atipia escamosa con la ampliación nuclear, hyperchromasia, el cantidad de HPVs cutaneotropic en una verruga, especialmente en eV y
aumento de mitosis, disqueratósicas dispersa y células apoptóticas, de trasplante de órganos destinatarios, la detección de HPV-5, -8, -14,
pérdida de la polaridad normal, y la maduración de superficie -17, -20, -22, o -47 puede ayudar a predecir el desarrollo de la piel
generalmente conservado. Por el contrario, en la enfermedad de cáncer. La detección de VPH de alto riesgo-16, -18, -31 y verrugas en

Bowen, una forma de SCC in situ de la piel expuesta al sol y no extragenital puede indicar la necesidad de vigilancia para prevenir el

expuestos, el epitelio escamoso de la piel lesionada no muestra la desarrollo de SCC. La presencia de HPV-2 en verrucosis generalizada

maduración superficial reconocible. Usando técnicas de hibridación in en combinación con la formación de cuerno cutáneo es un ejemplo típico

situ, ADN de VPH se puede detectar en los núcleos de queratinocitos en el que la detección de VPH puede ayudar a guiar las intervenciones
terapéuticas. 80
infectados, en particular en las capas superiores de la epidermis ( Fig
10 ). Invasiva SCC bien diferenciado ( Fig 11 ) es el

sistemas de tipificación del VPH nos ayudarán en el futuro para


identificar nuevas VPH cutáneos. protocolos de reacción en cadena de
polimerasa en tiempo real para la determinación del número de copias viral
la mayoría del tipo común de cáncer de piel que se encuentra en pacientes ayuda para verificar el tipo de VPH dominante en las infecciones con
con EV, seguido por el tipo de carcinoma Bowen in situ, 6,14 y rara vez, numerosos tipos de VPH. Estos protocolos pueden facilitar la discriminación
carcinoma anexial con diferentes entre
304 Sri et al JA METRO UNA CANALLA re ERMATOL

F EBRERO 2012

Fig 10. lesión de piel de un paciente con epidermodisplasia verruciforme demuestra ( UNA)
casi de grosor completo anaplásico viento atipia queratinocítico y un patrón de crestas reticulares anastomosis se asemeja
celular de carcinoma-in-situ escamosas (enfermedad de Bowen; aumento original:
3 200). SEGUNDO, La tinción positiva de los queratinocitos para el virus del papiloma humano (VPH) tipo 8 (hibridación in situ;
aumento original: 3 250). Nota varios más oscuro, esférica a ovoide conformado tinción nuclear positiva que demuestra los sitios de
ADN de VPH.

infecciones virales patológicamente relevantes y no relevantes, lo que


permite un enfoque más centrado en la etiología y la patogénesis de las
verrugas cutáneas y una mejor comprensión de la inmunología del
huésped frente a la infección por VPH. 67118

Prueba genética
Las pruebas genéticas se debe considerar para los pacientes que
presentan antecedentes familiares de verrugas o infecciones
generalizadas, o con cualquier síntomas característicos de una
enfermedad genética hereditaria. Estas pruebas deben ser realizadas por
laboratorios especializados que están familiarizados con la
secuenciación de genes. El laboratorio debe contactarse con anticipación
para asegurar el cumplimiento de la preparación de muestras y la
sumisión. Los especímenes más comunes recogidos para estas
mutaciones de la línea germinal son hisopos bucales (raspado suave de Fig 11. Invasiva, queratinizante, bien diferenciado carcinomas de células
interior de la mejilla para células bucales) y la sangre periférica (1-5 ml escamosas, en lesión verrugosa de paciente con epidermodisplasia verruciforme.

de sangre total en un tubo de EDTA o purpletop). Sin embargo, otros Nótese células escamosas atípicas, cancerosos con núcleos irregulares,

sitios de muestras se pueden utilizar, si es aceptable por el laboratorio. hipercromáticos, invadiendo en la dermis, que se muestran en diagonal de
izquierda superior por el centro a la derecha inferior campo. (Tinción de
Las pruebas que están disponibles actualmente incluyen: EVER1 y
hematoxilina-eosina; original de Magni fi cación: 3 200.)
EVER2 genes para EV; CXCR4 mutación genética en el síndrome de
WHIM; JAK3, adenosina desaminasa de fi ciencia, sol cadena de fi
ciencia para SCID; WAS mutaciones del gen de proteína fue; transductor
de señal y activador de la transcripción 3, tirosina quinasa 2, y DOCK8 sobre todo en aquellos pacientes con conocidos tipos de VPH de alto
gen de Ciencias Fi para HIES; y la mutación del gen SPINK5 en el NS. riesgo (oncogénico), tales como HPV-5 y -8. exámenes de la piel de todo
Como la investigación continúa en enfermedades genéticas, es probable el cuerpo cuidadosas deben llevarse a cabo para buscar
que los defectos genéticos adicionales serán descubiertos, y aún más transformaciones malignas.
pruebas genéticas puede estar justificada.

TRATAMIENTO
Pocos ensayos clínicos controlados aleatorios existen explorar el
tratamiento óptimo para ambos verrucosis generalizada y verrugas
localizadas. Este es probablemente el resultado de la gran variedad de
La detección del cáncer opciones de tratamiento que se han explorado como terapias para esta
Por último, la evaluación de toda la vida del paciente con verrugas generalizadas enfermedad cutánea extensa ( Tabla III ). Algunos de estos tratamientos
para tumores malignos de la piel es una necesidad,
JA METRO UNA CANALLA re ERMATOL V OLUMEN Sri et al 305
66, N OCRE OSCURO 2

Tabla II. genotipos de papilomavirus humanos detectados en las lesiones de verrucosis generalizada, los pacientes con verruciforme
epidermodysplasia y población en general

tipos de VPH / clasificación Enfermedad referencias

2,27,57 ( una- Los VPH) Las verrugas comunes (población general de Europa) 110
1,63 ( -HPVs), 41 ( norte- VPH) Las verrugas comunes (población general de Japón) 111
7 ( una- VPH) verruga carnicero 112
5,8,14,17,20,22,47 ( segundo- Los VPH) Los cánceres de piel en los pacientes con EV * 7,9,113-117
1,2 (/ una- Los VPH) verrucosis generalizada con cuernos cutáneos 80120121
2,6,11 ( una- Los VPH) verrucosis generalizada en pacientes con 79122123
inmunodeficiencia combinada
16,18,31 ( una- Los VPH) verrucosis generalizada en pacientes con síndrome de ezary S 124
2,11 ( una- Los VPH) verrucosis generalizada en pacientes con síndrome de WHIM 125
3,57 ( una- Los VPH), verrucosis generalizada en pacientes con EV 90
50 ( sol- HPV), 76 ( segundo- VPH)

EV, epidermodisplasia verruciforme; VPH, virus del papiloma humano.


* infecciones por VPH-5 y -8 se consideran de alto riesgo de carcinogénesis de piel en pacientes con EV, con más del 90% de carcinoma de células escamosas relacionadas EV-que contiene estos tipos
de VPH. 7,9,115-117

objetivos están relacionados con los efectos secundarios, el costo, el nivel de Tabla III. Los tratamientos para verrucosis generalizada
dolor, y la frecuencia del tratamiento. Además, una amplia variedad de
Las terapias tópicas * Las terapias sistémicas
respuestas se puede esperar, basado en la ubicación y la duración de las
5-fluorouracilo cidofovir
lesiones, la habilidad del técnico, el cumplimiento del paciente, la edad y el
bleomicina cimetidina
estado inmunológico. 127 Específicamente, en los casos de verrucosis
Cauterización interferón
generalizada, tópicos, tratamientos de primera línea pueden ser menos éxito
cidofovir Terapia de radiación
debido a la presencia de tal enfermedad muy extendida.
La crioterapia Los retinoides

paperas curetaje Diphenylcyclopropenone


En general, los pacientes con verrucosis generalizada deben evitar GM-CSF imiquimod interferón intralesional e Candida
la exposición prolongada al sol. Esta recomendación se basa en la
hipótesis de que la radiación ultravioleta contribuye a la carcinogénesis
en pacientes con riesgo de transformación maligna, tales como
pacientes con EV. 15 métodos de tratamiento homeopático con cinta
adhesiva y el ajo son comunes entre algunas personas, especialmente La terapia fotodinámica La terapia
con láser retinoides salicílico ácido
aquellos que buscan tratamientos pediátricos o de bajo costo.
escuárico dibutiléster ácido escisión
quirúrgica

Los métodos destructivos


GM-CSF, Granulocitos y macrófagos factor estimulante de colonias.
Los métodos destructivos menudo se utilizan como terapias de
* tópica terapias se deben utilizar como una serie de localizada
primera línea en el tratamiento de la verruga vulgar. Estas terapias tratos. El tratamiento de todas las lesiones durante sola sesión es generalmente
tienen como objetivo destruir la lesión, pero no necesariamente para inaceptable para el paciente y efectos secundarios graves pueden producirse como

matar el virus. Los métodos invasivos incluyen cauterio (tanto mecánica resultado de dolor o infección. Ejemplo de plan de tratamiento adecuado sería el
tratamiento de una mano, seguido de tratamiento de mano opuesta una vez que el área
y química), curetaje, escisión quirúrgica, y la crioterapia. 128 Una vez más,
de tratamiento inicial ha mejorado.
los estudios no han comparado constantemente métodos de tratamiento,
y todas estas terapias han tenido éxito en algunos individuos. La terapia
con láser con un dióxido de carbono, 595-nm láser lesión vascular, o métodos invasivos incluyen la aplicación tópica de ácido salicílico, un
láseres de itrio-aluminio-granate neodymiumdoped están aprobados queratolítico y irritante con el potencial de causar una respuesta
inmune. 127130
como terapias alternativas para las verrugas recalcitrantes. 128 Los
láseres de trabajo mediante la obliteración del tejido térmica no La terapia fotodinámica se ha utilizado con éxito en combinación con
específica. Las tasas de depuración de hasta 100% han sido reportados, keratolysis en el tratamiento de las verrugas no genitales. Aplicación
aunque la recurrencia es común. Esta terapia ha tenido éxito en de un compuesto fotodinámica, ácido a menudo 5-aminolevulínico,
pacientes inmunodeprimidos, como en inmunocompetentes seguido por la exposición de las áreas afectadas a longitudes de
onda específicas de la luz, induce la foto-oxidación, que destruye los
queratinocitos infectados. 131

los individuos. 129 Menos


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F EBRERO 2012

La sensibilización por contacto La cimetidina, un bloqueador de H2-receptor, se cree que ayuda en el


Sensibilización por contacto, un proceso que utiliza los alérgenos aclaramiento verruga través de una variedad de mecanismos. Una teoría es
para producir una reacción IVhypersensitivity tipo, es otra opción de que inhibe las células T supresoras, que en consecuencia aumenta la
tratamiento para verrucosis generalizada. Tanto dibutiléster del ácido función de las células T, la proliferación,
escuárico y diphenylcyclopropenone se demostraron para ser eficaz y y mediada por células inmunidad. 140
segura en el tratamiento de las verrugas cutáneas generalizadas. 132-134
Otra hipótesis es que la cimetidina activa directamente las células
Th1, lo que lleva a la liberación de IL-2 e interferón-gamma. 141 estudios
El mecanismo implica probablemente una respuesta mediada por células abiertos sugieren la eficacia, pero los estudios controlados con
que es estimulada cuando el hapteno en la sustancia aplicada (dibutiléster placebo muestran cimetidina a ser mejor que el placebo.
del ácido escuárico o diphenylcyclopropenone) se une al antígeno de HPV
que reside en las células de Langerhans. 132 regresión espontánea de Cidofovir es un análogo de nucleótido y el fármaco antiviral que
verrugas por lo general se produce. Las hipótesis alternativas que implican inhibe la ADN polimerasa viral, induce la fragmentación del ADN, y
dibutiléster del ácido escuárico no específica mi desencadena la apoptosis. 142 También se sospecha que cidofovir
afecta directamente a HPV, mediante la incorporación en el ADN del
o también se han propuesto la inflamación diphenylcyclopropenone VPH, la prevención de la proliferación del virus. 128 cidofovir tópico e
inducida y la implicación de las linfocinas. 135 Los pacientes intralesional ha demostrado tener éxito en la eliminación de las
inmunodeprimidos a menudo son resistentes a estas terapias verrugas genitales y tanto cutánea, incluso en pacientes con SIDA y
becauseof su incapacidad para montar una respuesta inmune recurrente, verrugas difusa. 143144 cidofovir por vía intravenosa se
adecuada a las sustancias extrañas. 132 utiliza en el caso de un niño de 11 años de edad con verrugas
generalizada, recalcitrante. Cinco ciclos de cidofovir intravenosa dio
lugar a la liquidación de su enfermedad cutánea, sin recurrencia. 145 Sin
terapias antimitóticos embargo, el alto costo de cidofovir podría ser un factor limitante para
agentes terapéuticos antimitóticos son también útiles en el muchos pacientes.
tratamiento de la verruga vulgar. Bleomicina, un antibiótico y
quimioterapéutico, interfiere con el ADN y la síntesis de proteínas, la
apoptosis de disparo y necrosis de la lesión, lo que puede estimular El interferón fue el primero aprobado para el tratamiento
una respuesta inmune. 127 Desafortunadamente, debido a la inmunomodulador lesiones del VPH. Después se estudiaron múltiples
posibilidad de la activación del sistema inmune, bleomicina no es un formas, incluyendo la tópica, intralesional, y terapias sistémicas,
agente éxito en receptores de trasplante renal que reciben intralesional alfa interferón fue más exitoso, con tasas de aclaramiento
inmunosupresores. 136 retinoides tópicos y sistémicos son también entre 36% y 63%, y bajas tasas de recurrencia. 128 Un éxito similar
terapias eficaces en el tratamiento de verrugas. Un supuesto también se observó en pacientes con SIDA y lesiones orales. 146 La
mecanismo de acción es a través de la baja regulación de la terapia de combinación, especialmente con la escisión quirúrgica, ofrece
transcripción del VPH y la regulación positiva de las células de velocidades de eliminación aún más altos. 147
Langerhans, el aumento de la presentación de antígenos y la
respuesta inmune resultante. 137138
prometedores resultados de la terapia de combinación también se
han demostrado en un paciente con inmunodeficiencia primaria y
verrucosis generalizada neutropeniawith cíclico. En este informe de
caso, una combinación de por vía subcutánea inyecta factor
inmunoterapias estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y gamma
Inmunoterapias son el foco de la investigación actual sobre el interferón subcutáneo proporcionado despeje enfermedad casi

tratamiento de las verrugas, y han demostrado tener más éxito que completa, sin recurrencia 3 años después del cese de la terapia. 122

los métodos anteriormente mencionados de tratamiento destructivo


para verrucosis generalizada. métodos familiares, como la inyección
intralesional de las paperas o Candida Otro inmunomodulador-aprobado temprana es imiquimod, un
receptor 7 agonista de tipo toll que induce citoquinas incluyendo el
antígeno, se cree que reducir el número de verrugas a través de una interferón alfa, el factor estimulante de colonias de granulocitos, factor
reacción inflamatoria, que conduce a una respuesta inmune dirigida estimulante de colonias de granulocitos, factor de necrosis tumoral-alfa
contra el virus. Esta reacción se cree que está mediada por células y e IL-1, -6, y -8. 148 Este inmunomodulador conduce a la dominancia de
específicos para HPV, como se demuestra por la proliferación de células células Th1, un impulso en la inmunidad mediada por células,
de sangre periférica a los antígenos de VPH. 139 5-Fluorouracilo se ha
utilizado tanto por vía tópica y por vía intralesional en el tratamiento de y la destrucción viral posterior.
las verrugas, con tasas de aclaramiento de hasta 70%. 127 Este agente El imiquimod es Food and Drug Administration ha aprobado para el
quimioterapéutico interfiere con la síntesis de ADN y ARN. 128 tratamiento de las verrugas genitales, pero varios estudios han
demostrado la promesa para el uso exitoso de imiquimod en el
tratamiento de la cutánea
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66, N OCRE OSCURO 2

verrugas. 149150 Además, múltiples estudios han demostrado la eficacia vacunas


de imiquimod en aquellos con el VIH y otros pacientes El reciente desarrollo de la tetravalente contra el VPH (tipos 6, 11,
inmunodeprimidos. 128
16 y 18) de la vacuna recombinante (Gardasil) para la prevención de
Sin embargo, imiquimod tópico no es una terapia práctica para cáncer de cuello uterino, fue un avance importante en la prevención de
verrucosis generalizada, debido a la naturaleza generalizada y la infección viralassociated. Sin embargo, la vacunación contra el VPH
queratinizante de las verrugas, y la incapacidad para la medicación en la población inmunosuprimidos no es tan sencillo. Muchos de estos
tópica para penetrar eficazmente. individuos, a causa de su estado inmunológico débil, están expuestos a
numerosos tipos de VPH al principio de su enfermedad. Estos tipos de
La población es el trasplante de una población en riesgo de VPH difieren de las que se encuentran en pacientes
verrucosis generalizada, como resultado de la inmunosupresión. En un inmunocompetentes. No está claro si la vacunación de estos individuos
caso interesante, un receptor de trasplante hepático fue inicialmente proporcionará ningún efecto terapéutico o de protección, especialmente
treatedwith ciclosporina y tacrolimus para la inmunosupresión. El en casos de tipos de VPH con potencial maligno. 154 Presentación de un
paciente desarrolló verrugas cutáneas extensas, poco después de caso reciente describió un hombre 31 años de edad con una historia de
comenzar la medicación. Después de intentar tratar las verrugas más de 30 verrugas cutáneas, principalmente en las manos, desde
cutáneas recalcitrantes, sus regimenwas medicación cambiaron a hace varios años, que fallaron varios tratamientos médicos. Recibió la
sirolimus, un inhibidor de objetivo-de-rapamicina. 151 Las verrugas vacuna Gardasil a 0, 2 y 6 meses en un intento de tratar a sus verrugas.
regresión después del tratamiento con este específico Fue visto por múltiples visitas de seguimiento y tenía la remisión
sustancial a las 4 semanas, regresión completa a los 8 meses, y la
inmunosupresor. Meta-de- depuración continua a los 18 meses. 157 La investigación adicional puede
inhibidores de la rapamicina funcionan mediante la inactivación de la ser útil en la investigación de las vacunas como una modalidad de
ruta de la quinasa B fosfatidilinositol-3-quinasa / proteína, que tratamiento para las verrugas recalcitrantes.
desempeña un papel clave en la replicación viral, ya que se activa por el
VPH. 151152 Por lo tanto, es probable que los inhibidores de la diana de la
rapamicina-pueden detener la proliferación de VPH a través de la
interrupción de esta vía. Otras opciones de tratamiento en este caso
pueden haber incluido la reducción de la dosis de inmunosupresores o
eliminar el inmunosupresor, a instancias de su equipo de trasplante.
CONCLUSIÓN
verrucosis generalizada causada por la infección por VPH se puede ver
en varios estados de enfermedad, incluyendo EV, congénita deficiencias
Existen datos contradictorios con fl sobre el efecto de la terapia
inmunodeficiencia adquirida inmunodeficiencia deficiencias y trastornos con
HAART en pacientes con VIH sobre la liquidación de las verrugas
difundidos. Muchas hipótesis de que la iniciación de la terapia HAART disfunción de la barrera de la piel. Cuando se presentan con un paciente que

debe mejorar la enfermedad cutánea como el sistema inmune del presenta verrugas generalizadas, es importante buscar cualquier

huésped se fortalece, que se ha demostrado en varios estudios. Sin enfermedad subyacente. De primera línea, terapias tópicas para las

embargo, también se han publicado informes de la mejora de los verrugas localizadas son a menudo menos éxito en este extenso estado de

recuentos de CD4 y la carga viral sin la mejora de la enfermedad la enfermedad, haciendo inmunomoduladores a menudo el tratamiento de
cutánea. 153154 Estos datos contradictorios pueden representar la eficacia elección. Esperamos que la terapia inmunomoduladora será el foco de
de la terapia HAART en más de un sistémica que a nivel local. 155 mucha investigación futura para tratar de manera óptima los que tienen
verrucosis generalizada.

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