Bases Neurobiológicas de Los Trastornos de Ansiedad

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Profesores: Jeremy Coplan y Marta Subirà Coromina
Bases neurobiológicas de los trastornos de
ansiedad
Dr. Jeremy Coplan, M.D.
Director asociado, Unidad de Estudios Biológicos
Instituto de Psiquiatría del Estado de Nueva York
Profesor asociado de Psiquiatría Clínica
Departamento de Psiquiatría,
Columbia University, College of Physicians & Surgeons
Division of Clinical Psychobiology, New York
Marta Subirà Coromina, MD, PhD
Servicio de Psiquiatría
Hospital Universitario de Bellvitge
Barcelona
Bases neurobiológicas de los trastornos de ansiedad
En este módulo resumiremos las bases neurobiológicas de

los trastornos de ansiedad, cuya investigación ha cambiado
en los últimos años, de modo que áreas tradicionalmente
considerada como dispares, como la nosología psiquiátrica,
los estudios farmacológicos o la neurociencia cognitiva
convergen hacia una síntesis neurobiológica integrada.
Por ejemplo, se han propuesto diversas vías funcionales

neuroanatómicas o neuroendocrinas para aspectos
específicos de los trastornos de ansiedad, y las técnicas de
neuroimagen facilitan, en la actualidad, la comprobación de
la validez de las hipótesis propuestas, hecho que supone
implicaciones significativas futuras. La nueva perspectiva
que ofrecen las técnicas de neuroimagen en su rápido
desarrollo está superando gradualmente los límites
históricos del acceso al cerebro que durante mucho tiempo
han incomodado a la psiquiatría.
Por otro lado, el desarrollo de modelos animales ha

contribuido significativamente en los últimos años en el
conocimiento de las bases neurobiológicas de la ansiedad.
El estudio del condicionamiento del miedo en los roedores
ha permitido la identificación de vías neuroanatómicas que,
asumiendo la conservación filogenética de su función,
pueden ser un punto de partida interesante para el estudio de ciertos aspectos del miedo y la ansiedad en los
humanos.
A causa de la elevada comorbilidad dentro de los trastornos de ansiedad, y de la presencia de síntomas comunes a
varios de dichos trastornos se asume que muchos aspectos de la neurobiología cortan transversalmente los límites
diagnósticos. Dado que la base de datos disponible en la actualidad para la neurobiología de los trastornos de
ansiedad es tan grande, sería imposible cubrir todos los aspectos en esta revisión; el objetivo de este módulo es
proporcionar los datos que disponen de una mayor robustez en las publicaciones científicas disponibles.
Objetivos
Revisar las bases neurobiológicas de los trastornos de ansiedad de forma integrada.
Revisar aspectos neuroanatómicos y neurofuncionales así como neuroquímicos, neurofisiológicos y

neurocognitivos asociados al trastorno de pánico y otros trastornos de ansiedad.
Copyright © Instituto de Altos Estudios Universitarios
Esquema de conceptos básicos
1. La relación neurobiológica entre el estrés y la ansiedad
El estrés y la ansiedad se encuentran estrechamente unidos, aunque la base neurobiológica de tal vínculo no se
empezó a comprender hasta hace unas décadas.
Se han delineado los componentes principales de la respuesta al estrés a partir de modelos animales. Cuando un
estímulo amenazante está presente, el organismo debe dirigir rápidamente su atención a tal adversidad y
prepararse para una acción defensiva. Por lo tanto, debe alcanzar un estado de activación física y mental
incrementada para poder asegurar la supervivencia en una situación de desafío.
Los sistemas centrales responsables de tal respuesta rápida al estrés parecen ser el sistema noradrenérgico y el
sistema del factor liberador de corticotropina (FLC).
Sistema LCNA (locus coeruleusnoradrelania)
Las neuronas noradrenérgicas que se originan en el locus coeruleus (LC), y en menor medida en otros núcleos
noradrenérgicos del tronco cerebral, se activan durante el estrés y envían proyecciones a regiones corticales y
subcorticales implicadas en la mediación de las respuestas al miedo.
La activación del locus coeruleus, una estructura situada en el puente cerebral cerca del cuarto ventrículo y que
contiene casi el 70% de la noradrenalina cerebral, produce en animales de experimentación (primates)
manifestaciones conductuales de miedo o angustia, mientras que la ablación quirúrgica bilateral disminuye la
aparición de las manifestaciones de miedo en situaciones amenazantes.
Las zonas de proyección de este sistema, llamado sistema LCNA, incluyen el córtex prefrontal, el cingulado y el
entorrinal, la amígdala, el cuerpo estriado (CE), el hipocampo, la sustancia gris periacueductal (SGP), el hipotálamo,
el tálamo y el núcleo del tracto solitario (NTS), y actúa modulando la salida simpática de la columna vertebral.
Figura 1
Las vías aferentes que llegan al LC incluyen las que proceden de áreas tales como la amígdala, la cual procesa
estímulos sensoriales relacionados con el miedo, y de las áreas frontales caudales, tales como el núcleo medular
paragigantocelular (NPG), el cual recibe estímulos viscerosensoriales transmitidos a través del NTS. De esta
manera, el LC parece estar en una posición de privilegio a partir de la cual puede integrar información, tanto
sensorialexterna como visceralinterna, y modular una amplia distribución de estructuras neuronales relacionadas
con el miedo y el estrés, incluyendo áreas corticales específicas (AstonJones y cols., 1986).
Sistema del FLC (factor liberador de corticotropina)
Aunque en los libros de texto médicos generalmente sólo hay referencias al FLC y sus receptores en el eje
hipotálamohipofisario, la investigación ha ido revelando que este sistema tiene una extensa distribución en el
cerebro. Y al igual que el sistema noradrenérgico, el FLC no sólo parece jugar un papel central en el estrés sino
también en la ansiedad y la depresión.
Es interesante destacar que los cuerpos celulares, terminales y receptores del FLC tienen un patrón de distribución
que acota anatómicamente estructuras claves implicadas en la respuesta al miedo, incluyendo el núcleo
paraventricular del hipotálamo (NPV), el núcleo central de la amígdala (NCA) y el NC lateral. Además, en ratas, se
ha descrito que la infusión directa de FLC en los ventrículos cerebrales produce cambios conductuales típicos del
estrés, como taquicardia, aumento de la presión arterial e incremento de la secreción de adrenalina y
noradrenalina.
Los efectos ansiogénicos del FLC son antagonizados por los ansioliticos benzodiazepinicos y por los antagonistas del
FLC como el alfaFLC 941.
Interacción de los sistemas del FLC y LCNA
El sistema del FLC y el sistema LCNA tienen proyecciones recíprocas que permiten la regulación cruzada de sus
actividades. Por ejemplo, las neuronas del FLC del NPV también se proyectan sobre las neuronas noradrenérgicas
del LC y estas neuronas se proyectan recíprocamente de nuevo hacia el NPV, vinculando así los dos componentes
centrales del sistema de estrés. La infusión del FLC en el LC aumenta la tasa de descarga neuronal de las neuronas
noradrenérgicas, mientras que la NA estimula de forma potente el FLC.
Además, el estrés provoca un incremento de las concentraciones del FLC en el LC y el antagonismo del FLC en el
LC atenúa la liberación de NA en el córtex prefrontal. El bloqueo betadrenérgico atenúa los efectos activadores del
FLC administrado centralmente.
Los estudios indican que el núcleo central de la amígdala (NCA) es una fuente de proyecciones del FLC al LC,
apoyando la idea de una estrecha regulación cruzada entre ambos sistemas. También se ha señalado que la vía
NCALC puede jugar un papel en la integración de respuestas emocionales y cognitivas al estrés.
El sistema del FLC y el sistema LCNA se comunican con la periferia a través del eje hipotálamohipofisario
suprarrenal (HHS) y el sistema nervioso autónomo (SNA), respectivamente.
El efecto final del eje HHS es la liberación de glucocorticoides por las glándulas suprarrenales, mientras el sistema
LCNA puede alterar la actividad en las ramas del SNA simpáticoadrenomedular y parasimpático, y provocar una
liberación suprarrenal de noradrenalina.
El SNA tiene efectos directos en múltiples sistemas orgánicos incluyendo el cardiovascular, el pulmonar, el
urogenital, y el gastrointestinal, y tanto los componentes del sistema FLC como los del SNA tienen efectos directos
sobre el sistema inmunológico.
2. Trastornos de ansiedad
Es importante recordar que aunque cierto nivel de ansiedad puede ser adaptativo ante una situación de peligro
determinada, esta pasa a constituir un trastorno cuando llega a presentarse en una intensidad exagerada y
comporta un malestar y unas consecuencias significativas en el funcionamiento diario. El paso de esta ansiedad
considerada fisiológica y “normal” al estado que consideraríamos como un trastorno de ansiedad estaría mediado
por estresores psicosociales y alteraciones neurobiológicas, estas últimas, a su vez, con una marcada base genética
(aspecto desarrollado en otro módulo de este curso).
Los trastornos de ansiedad difieren entre ellos en el tipo de objetos o situaciones que inducen el miedo, la ansiedad
o la conducta de evitación así como las cogniciones asociadas. Así, aunque los trastornos de ansiedad tienden a
presentar una elevada comorbilidad entre ellos, pueden diferenciarse al examinar el tipo de situaciones que crean
miedo o evitación y el contenido de los pensamientos o creencias asociados.
Por ejemplo, en el trastorno de pánico, los pacientes

experimentan crisis de pánico recurrentes, de inicio agudo
e inesperado (o esperado si se asocian siempre a
situaciones concretas), en forma de un intenso miedo o
malestar acompañado de síntomas fisicos y/o cognitivos.
Los pacientes presentan una elevada preocupación por
poder presentar nuevas crisis y en consecuencia, pueden
desarrollar cambios en la conducta, desadaptativos, como la
evitación de ciertas situaciones. El trastorno de pánico
puede acompañarse también de agorafobia.
Por otro lado, el trastorno de ansiedad generalizada se
caracteriza por la presencia de una precupación o ansiedad excesivas alrededor de varios ámbitos, incluido el laboral
o el escolar, difícil de controlar. Esta excesiva preocupción se acompaña de síntomas físicos, como la sesnación de
sentirse fácilmente fatigado, dificultades de concentración, irritabilidad, tensión muscular, inquietud o
desestructuración del patrón de sueño.
En el caso del trastorno de estrés postraumático, aunque en la última edición del DSM5 ha pasado a formar
parte de un capítulo aparte, titulado “Trastornos relacionados con el trauma o el estrés”, lo consideramos también
en este capítulo, por algunas de sus posibilidades sintomáticas. Lo que se observa en este trastorno es el desarrollo
de síntomas característicos después de la exposición a una situación traumàtica. Los síntomas pueden variar entre
los pacientes pero se caracterizan básicamente por la reexperiencia de la situación traumática (“flashbacks”), con
un intenso componente emocional de miedo y un estado de hiperalerta. Asimismo, pueden presentar síntomas
físicos y cognitivos de ansiedad y alteraciones en el estado de ánimo.
A continuación, pasaremos a describir algunos de los biomarcadores descritos para los trastornos de ansiedad,
relacionados con su patogénesis, y por lo tanto, parcialmente solapados entre ellos. Consideraremos algunos
trastornos de ansiedad de forma específica, como el trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad
generalizada y el trastorno de estrés postraumático, y cabe destacar que el trastorno obsesivocompulsivo,
aunque con un importante núcleo ansioso en su patogénesis, será considerado en un módulo aparte ya que ha
pasado a ocupar un capítulo diferenciado en los recientes sistemas de clasificación.
2.1 Sistemas de neurotransmisión en los trastornos de ansiedad
Diferentes sistemas de neurotransmisión han sido

relacionados con la patogénesis de los trastornos de
ansiedad.
La implicación de los neurotransmisores serotonina y

noradrenalina se ve respaldada por las propiedades
ansiolíticas y antidepresivas de los fármacos que
habitualmente se utilizan en el tratamiento de los
trastornos de ansiedad y que actúan sobre estos sistemas
de neurotransmisión. Asimismo, también se ha propuesto
un disbalance entre la actividad de GABA y de glutamato en
la manifestación de los trastornos de ansiedad, resultado de
una disminución de la señal inhibitoria de GABA o de un
incremento de la actividad excitatoria dependiente de
glutamato, que daría lugar a un aumento de la actividad en regiones cerebrales relacionadas con el procesamiento
emocional. Los resultados en investigaciones centradas en genes que dan lugar a la regulación de estos sistemas
dan también soporte a estas implicaciones.
2.1.1 Sistema serotoninérgico
Un modelo interesante para los trastornos de ansiedad y el pánico propone que la vía serotonérgica, 5HT, que se
origina en el núcleo dorsal del rafe (NDR) y recorre el haz medial anterior, inerva la amígdala y el córtex frontal,
facilitando de esta manera los comportamientos activos de huida y evitación en respuesta a amenazas futuras.
Esta vía muy probablemente implica la activación de receptores postsinápticos 5HT2A/2C y 5HT3. Se asume que
el comportamiento resultante de este miedo "mediado por la amígdala" descansa en el aprendizaje y se relaciona
con la ansiedad condicionada o anticipatoria, relevante para los trastornos de ansiedad, especialmente el trastorno
de ansiedad generalizada.
Por otro lado, otra vía separada que se origina en el NDR implica la inervación de la región periventricular y SGP de
forma que las neuronas 5HT inhiben las reacciones de luchahuida en respuesta al peligro cercano, el dolor agudo
o la asfixia, por lo que podrían facilitar las respuestas de ansiedad mediadas por la amígdala. Este mecanismo se ha
demostrado tanto en animales (Deakin, 2013; Deakin y Graeff, 1991) como en humanos (Blanchard y cols., 2001;
Feinstein y cols., 2013; Mobbs y cols., 2007). Esta vía podría estar mediada por receptores postsinápticos 5
HT2A/2C y 5HT1A, y ser relevante en la patogénesis del trastorno de pánico.
Finalmente, otra sugerencia es la de que, bajo estrés crónico, la vía 5HT que conecta el núcleo medio del rafe con
el hipocampo, que utilizaría receptores postsinápticos 5
HT1A, promueva cierta capacidad de hacer frente a tal
estrés. Este efecto se consigue previniendo que
acontecimientos aversivos alteren procesos normativos que
subyacen a comportamientos relacionados con el apetito y
comportamientos sociales.
Los pacientes con trastorno de pánico, trastorno de

ansiedad generalizada y trastorno de estrés
postraumático presentan, en general, una buena
respuesta al tratamiento con fármacos inhibidores de la
recaptación de serotonina, como los inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina (ISRS) o los antidepresivos
tricíclicos como la clomipramina (Pull y Damsa, 2008; Vaswani y cols., 2003). La respuesta a estos fármacos
presenta un período de latencia, por la adaptación a la baja (downregulation) de los receptores 5HT1A
supersensibles, mientras que al inicio de la administración puede registrarse un incremento de la ansiedad por la
estimulación masiva de los receptores. Asimismo, el efecto ansiolítico de los agonistas parciales 5HT1A (buspirona,
ipsapirona) en los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada sugiere también un rol importante de la
serotonina en la patogénesis de los trastornos de ansiedad.
Otros datos soportan la implicación del sistema serotoninérgico en la patogénesis de los trastornos de ansiedad.
Schneider y cols. (1987) ya describieron un nivel plasmático de 5HT menor en pacientes con trastorno de
pánico que en controles, mientras que estudios posteriores han mostrado resultados controvertidos respecto a las
posibles alteraciones, a nivel plaquetario, de la concentración de 5HT, captación y recaptación de serotonina.
Asimismo, se ha descrito un incremento de la respuesta ansiogénica ante la administración de meta
clorofenilpiperacina (mCPP), un agonista 5HT2C/5HT3 en pacientes con trastorno de pánico o ansiedad
generalizada (Neumeister y cols., 2004b; Nutt, 2001), la disminución de la unión a receptores 5HT1A en la
corteza cingulada y los núcleos del rafe en pacientes con trastorno de pánico o la diminución de la unión al
transportador de serotonina, SERT en regiones cerebrales como el tronco encefálico, el lóbulo temporal bilateral o el
tálamo, con una correlación entre esta disminución y la severidad de los síntomas así como su normalización en
pacientes en remisión (Kent y cols., 2002).
De forma similar, Maron y cols. (2004b) describieron una correlación negativa entre la densidad del transportador
de serotonina en el tronco del encéfalo y la severidad de los síntomas en pacientes con trastorno de ansiedad
generalizada. En pacientes con trastorno de estrés postraumático, se ha observado un menor nivel de 5HT
plasmática, al contrario que los niveles de noradrenalina, que se encontrarían elevados, así como la excreción
urinaria de catecolaminas (noradrenalina, dopamina y ácido homovanílico) (Spivak y cols., 1999).
2.1.2 Sistema noradrenérgico
Las investigaciones realizadas con yohimbina y clonidina, sustancias con acción noradrenérgica, ha evidenciado la
implicación de este neurotransmisor en la patogénesis de algunos trastornos de ansiedad.
La yohimbina es un fármaco antagonista de receptores

alfa2adrenérgicos que desencadena altos niveles de
ansiedad tipo pánico en pacientes con trastorno de
pánico o trastorno de estrés postraumático (no así en
los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada),
acompañados de una respuesta cardiovascular
incrementada y un aumento en las concentraciones
plasmáticas del principal metabolito noradrenérgico, el 3
metoxi 4hidroxifenilglicol (MHFG) (Kent y cols., 2002). La
medición del metabolismo cerebral mediante tomografía
por emisión de positrones (fluordeoxiglucosa) posterior a la
administración de yohimbina, demostró una actividad prefrontal, orbitofrontal, temporal y parietal disminuida en
sujetos con trastorno de estrés postraumático que experimentaban aumentos de ansiedad, y una actividad
aumentada en controles sin respuesta ansiógena. Tales hallazgos conforman una evidencia importante sobre la
alteración de la función del sistema noradrenérgico en el trastorno de estrés postraumático y podría estar
indicando un solapamiento neurobiológico entre el trastorno por estrés posttraumático y el trastorno de pánico.
De forma contraria, la clonidina es un fármaco con acción agonista alfa2adrenérgica que puede disminuir la
actividad en las sinapsis noradrenérgicas por agonismo en los autorreceptores alfa2 de las neuronas presinápticas.
Su administración provoca un efecto ansiolítico y una respuesta disminuida de la hormona de crecimiento (GH) en
los pacientes con trastorno de pánico, sugiriendo una hipersensibilidad autorreceptora presináptica en los
pacientes con trastornos de ansiedad, aunque también se ha considerado la posibilidad de subsensibilidad pre
sináptica (Kent y cols., 2004). De todos modos, tal respuesta aplanada de GH a la clonidina no parece ser específica
del trastorno de pánico ya que también se ha observado en el trastorno de ansiedad generalizada (aunque
menor) o en la depresión (Coplan y cols., 1997).
Además, se ha descrito una excreción urinaria elevada, en 24h, de catecolaminas en pacientes con trastorno de
estrés postraumático (Pervanidou, 2008) y un aumento temporal de la adrenalina y noradrenalina plasmáticas
después de la administración de estímulos visuales y sonoros relacionados con el evento traumático en pacientes
con trastorno de estrés postraumático. En los pacientes, una elevación crónica de las catecolaminas podría dar
lugar a una regulación a la baja de los adrenoceptores alfa2 plaquetarios y de los beta2 linfocitarios.
También se ha sugerido que los pacientes con trastornos de ansiedad tienen una mayor sensibilidad a la
estimulación con isoproterenol, fármaco betaadrenérgico no selectivo, a causa de una mayor sensibilidad de los
receptores betaadrenérgicos periféricos. Asimismo, ciertos agonistas adrenérgicos y el doxapram, estimulante del
quimiorreceptor carotídeo, podrían en parte estar actuando por la vía de los receptores periféricos que transmiten
información al núcleo del tracto solitario (NTS) a través de aferentes vagales y glosofaríngeos. Se ha observado que
el NTS tiene conexiones directas con la amígdala, el hipotálamo, el núcleo parabraquial y conexiones indirectas con
el LC.
Figura 2
2.1.3 Otros sistemas de neurotransmisión (GABA y glutamato)
El ácido gammaaminobutírico (GABA) es sintetizado desde el glutamato por la enzima glutamato descarboxilasa y,
una vez liberado en el espacio sináptico, puede unirse a los receptores GABA o ser degradado por el enzima GABA
transaminasa. El sistema GABA es el sistema neurotransmisor inhibitorio más importante (Bomschke y Zwanzger,
2008) y como ya se ha comentado anteriormente, se ha hipotetizado la importancia de una disminución de la
señal inhibitoria en la fisiopatología del trastorno de pánico y otros trastornos de ansiedad. Las benzodiacepinas,
fármacos con acción sobre el sistema gabaérgico, resultan eficaces para bloquear las crisis de pánico, así como para
el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.
Asimismo, se ha descrito la alteración en la sensibilidad del receptor de benzodiacepinas (Nutt y cols., 1990) y en la
unión de benzodiacepinas en diferentes localizaciones
cerebrales en pacientes con trastorno de pánico no
medicados. Por ejemplo, se ha descrito un aumento de su
unión a nivel de la corteza temporal y la región frontal lateral
derecha pero una disminución a nivel de hipocampo izquierdo
(Bremner y cols., 2000a; Malizia y cols., 1998). Además, su
unión a nivel de ínsula bilateral correlacionó negativamente
con la severidad del trastorno de pánico (Kaschka y cols.,
1995). En esta línea también, estudios de espectroscopia han
observado una disminución de la concentración de GABA en la
corteza occipital, el cingulado anterior y los ganglios basales en
pacientes con trastorno de pánico en comparación con sujetos control (Goddard y cols., 2004; Ham y cols.,
2007).
Algunos fármacos anticonvulsivantes aumentan la disponibilidad de GABA disminuyendo su degradación por el
enzima GABAtransaminasa o inhibiendo la recaptación de GABA bloqueando su transportador.
En el caso del trastorno de ansiedad generalizada, se ha observado una regulación a la baja del receptor
GABAA, el receptor GABA que media una respuesta inhibitoria más rápida, hipotetizando su papel en la
fisiopatología del trastorno, respaldada también por la respuesta clínica a fármacos facilitadores del GABAA (Nutt,
2001; Nemeroff, 2003).
Por lo que respecta al papel del sistema glutamatérgico en la patogénesis de los trastornos de ansiedad, éste viene
respaldado por la acción ansiolítica de fármacos que actúan sobre la vía glutamatérgica, reduciendo la disponibilidad
de glutamato o inhibiendo su señal, como en el caso de agonistas de los receptores glutamatérgicos presinápticos
en el trastorno de pánico o el topiramato en el trastorno de estrés postraumático (Cortese y Phan, 2005;
Helton y cols., 1998). Además, el tratamiento con riluzol, un fármaco con acción antiglutamatérgica, mejoraría
también los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada (Mathew y cols., 2005; Pittenger y cols., 2008).
Se ha sugerido también una hipótesis dependiente de glutamato en el desarrollo del trastorno de estrés
postraumático; en este sentido, el glutamato participaría en el aprendizaje hipocampo dependiente y en
procesamiento emocional asociado a la amígdala en situaciones de estrés, por lo que una alteración en la señal
glutamatèrgica podría tener un repercusión en el procesamiento de experiencias distorsionadas en los pacientes
con trastorno de estrés postraumático (Cortese y Phan, 2005).
Algunas muy buenas y extensas revisiones sobre el tema se encuentran en Martin y cols., 2009 y Bandelow y
cols., 2016.
2.2 Aspectos neuroendocrinológicos en los trastornos de ansiedad
El factor liberador de corticotropina (CRF), producido en el núcleo paraventricular del hipotálamo como respuesta a
un estímulo estresante, actúa a nivel de hipófisis anterior induciendo la producción liberación de
adrenocorticotropina (ACTH), que a su vez induce la producción y liberación e glucocorticoides des de la corteza
adrenal. La actividad de este eje hipotálamohipófisisadrenal (HPA) se ve influenciado por estructuras del sistema
límbico, como la amígdala, que incrementa la actividad del eje, o el hipocampo, que ejerce un efecto supresor. La
actividad del eje se evalúa mediante el test de supresión de dexametasona, en la que la administración de
dexametasona (un glucocorticoide sintético) produce una supresión (disminución) de ACTH y cortisol plasmáticos a
través de un feedback negativo a nivel hipofisario. Otra prueba para medir la actividad del eje HPA es el test de
estimulación con CRH, en la que la administración de CRH eleva los niveles de ACTH y cortisol plasmáticos
estimulando los receptores hipofisarios.
Se ha descrito un papel significativo del CRF en la manifestación de los trastornos de ansiedad (Risbrough y Stein,
2006). Al evaluar la actividad del eje HPA en pacientes con trastorno de pánico, los estudios han mostrado
resultados controvertidos, algunos señalando un aumento del nivel basal de cortisol plasmático correlacionado con
el riesgo de presentar una crisis de pánico después de la administración de lactato (una sustancia panicogénica) y
en relación a un aumento del CRF (Coplan y cols., 1998; Goetz y cols., 1989; Kent y cols., 2002; Nesse y cols.,
1984; RoyByrne y cols., 1986), mientras que otros
reportan niveles normales de cortisol plasmático en estos
pacientes (Brambilla y cols., 1995; Cameron y cols., 1987;
Stein y Uhde, 1988). Sin embargo, al evaluar la secreción
salivar de cortisol durante crisis de pánico espontáneas,
Bandelow y cols. (2000) observaron un aumento de esta
secreción en pacientes con trastorno de pánico durante
los episodios de pánico en comparación a las secreciones
recogidas en los mimos horarios de días en los que los
pacientes no presentaban crisis de ansiedad. Los estudios
con test de supresión de dexametasona han reportado
mayoritariamente reacciones normales al test en pacientes
con trastorno de pánico aunque algunos de ellos han
mostrado una falta de supresión del eje después de la administración de dexametasona. Sin embargo, en general,
la combinación de los resultados del test de supresión de dexametasona y el test de estimulación con CRH sugieren
la alteración de la regulación del eje HPA en el trastorno de pánico (Ising y cols., 2012).
Según la revisión de Yehuda (2005), la mayoría de estudios en trastorno de estrés postraumático sugieren una
alteración compatible con el aumento del feedback negativo del cortisol sobre la hipófisis y una hipereactividad de
otros órganos diana como la glándula adrenal o el hipotálamo. Además, en general, se ha reportado una menor
concentración plasmática de cortisol, en saliva a primera hora de la mañana y en orina de 24h. Un metanálisis
reciente de Morris y cols. (2012), que recoge 47 estudios reporta un nivel de cortisol diario menor en pacientes con
trastorno de estrés postraumático que en sujetos control (Morris y cols., 2012). Además, la menor
concentración plasmática de cortisol correspondería a una mayor severidad sintomática (Olff y cols., 2006), y unos
niveles bajo de cortisol inmediatamente después de la exposición a un trauma han mostrado predecir el desarrollo
de un trastorno de estrés postraumático (Delahanty y cols., 2005; Delahanty y cols., 2000; Yehuda y cols.,
1998). Sin embargo, debemos tener en cuenta que los resultados de los que disponemos presentan, en general,
más inconsistencias que resultados robustos respecto la alteración de la regulación del estrés en el trastorno de
estrés postraumático (Bandelow y cols., 2016).
Por otro lado, en el trastorno de ansiedad generalizada, no se ha descrito un papel tan claro del eje HPA
aunque probablemente son necesarios más estudios al respecto y de forma interesante, algunos antagonistas del
CRF han demostrado posibles efectos ansiolíticos (Fossey y cols., 1996; Holsboer y Ising, 2008; Nutt, 2001). Por
ejemplo, algunos estudios han reportado la ausencia de diferencias en los niveles de cortisol entre pacientes con
trastorno de ansiedad generalizada y sujetos control (Alfano y cols., 2013; Gerra y cols., 2000; Phillips y cols.,
2011; Rosenbaum y cols., 1983) y por otro lado, otros estudios sí han detectado una relación significativa entre los
niveles aumentados de cortisol y el trastorno de ansiedad generalizada, aunque uno de ellos solamente en
aquellos pacientes que presentaban comorbilidad con un trastorno depresivo (Hood y cols., 2011; Mantella y cols.,
2008; Vreeburg y cols., 2010). Recientemente, se ha desarrollado en el contexto del laboratorio, el análisis de la
concentración de cortisol en pelo, que reflejaría los niveles de cortisol a largo plazo independientemente de la
respuesta aguda del eje HPA. Los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada han mostrado una menor
concentración de cortisol en pelo que los sujetos control (Staufenbiel y cols., 2013; Steudte y cols., 2011) lo que
ha llevado a sugerir una regulación a la baja de la actividad del eje HPA secundaria a un estado de ansiedad crónico.
2.3 Algunas consideraciones metabólicas en los trastornos de
ansiedad
• Lactato sódico
El lactato sódico se ha usado como agente panicógeno para propósitos de investigación biológica de la ansiedad
desde 1967, cuando se realizaron las primeras infusiones en pacientes con "neurosis de ansiedad".
El lactato sódico provoca crisis de angustia agudas en aproximadamente dos tercios de pacientes con trastorno de
angustia y no en los controles sanos.
Se han propuesto varias hipótesis sobre los mecanismos de inducción del pánico con lactato sódico. Tras el
descubrimiento de una inducción similar de pánico tras inhalación del 5% de CO2, se hipotetizó que tanto el lactato
sódico, vía catabolismo periférico del CO2, como la inhalación de CO2, precipitan los ataques de pánico al
incrementar la pCO2 en el sistema nervioso central, activando los quimiorreceptores medulares.
Figura 3
Sin embargo, la infusión intravenosa de lactato en primates no inducía cambios en la pCO2 del LCR durante o
después de la infusión de lactato. Más aún, se produjo el sorprendente hallazgo de que el enantiómero que se
supone metabólicamente inactivo del Llactato, el Dlactato, es también panicógeno en unas tasas similares en los
pacientes con TA.
Los estudios de Dlactato plantearon la cuestión de la existencia de un centro de reconocimiento para el lactato no
metabolizado que no fuera específico al isómero metabólicamente activo. Sin embargo, el que se observaran en
pacientes con TA los efectos panicógenos posteriores a las infusiones con un agente alcalinizante, como el
bicarbonato sódico, sugirió que los cambios rápidos inespecíficos en el estatus ácidobase podrían ser suficientes
para generar un ataque de pánico.
Mediante SPECT, se ha observado en humanos que durante la infusión intravenosa de lactato en controles
normales hay una recaptación aumentada de lactato en la región temporalparietal, aunque la señal de lactato
debida al incremento en el flujo sanguíneo cerebral es un factor de confusión potencial cuando se plantea el grado
de penetración de la barrera hematoencefálica.
Figura 4
Un estudio preclínico identificó la lamina terminalis vasculosum, la cual no está protegida por la barrera
hematoencefálica, como un centro sensible al lactato. Cuando en el hipotálamo dorsomedial (HDM) se inhibe la
neurotransmisión GABA, la exposición al lactato conduce a la activación autónoma del tipo de la ansiedad. Los
investigadores proponen un mecanismo para la panicogénesis por lactato que implica la estimulación directa de
estructuras circunventriculares, y posteriormente desencadena la activación de un centro "de compromiso GABA",
tal como el hipotálamo dorsomedial o la amígdala, que pudiera ser generador del ataque de pánico.
El análisis de los estudios de toda una década sobre el lactato sódico en nuestra institución indican que los mejores
predictores de pánico durante el periodo de línea basal antes de la infusión de lactato son el miedo, el cortisol
elevado y un bajo pCO2. Tales predictores se correlacionan con un hipotético sistema amigdalofugal hiperactivo
mediado por el FLC, que efectúa cambios en áreas corticales (distorsión cognitiva en la evaluación), el NPV del
hipotálamo (eje HHS) y el núcleo parabraquial (hiperventilación), respectivamente. El desarrollo de ataques de
pánico en los paradigmas farmacológicos de estimulación pueden por tanto suponer un cambio brusco desde una
vía ansiógena a una vía panicógena, difiriendo en la activación de centros neuroanatómicos específicos, tales como
del NPV al SGP.
La respuesta homeostática normal del cuerpo a una alcalosis metabólica, que es un efecto resultante de la infusión
de lactato sódico, es la hipoventilación, como medida compensatoria a un menor pH sanguíneo. Sin embargo, los
pacientes que sufren crisis de angustia durante la infusión de lactato paradójicamente hiperventilan, sugiriendo
una estimulación respiratoria que sobrecontrole la alcalosis metabólica. Se ha hipotetizado que los pacientes con TA
tienen un sistema hipersensible de "alarma de sofocación" donde el incremento de los niveles de pCO2 y lactato
cerebral activa prematuramente un monitor fisiológico de asfixia.
• Mecanismos de alteraciones ácidobase en la panicogénesis
Como se ha mencionado previamente, un estímulo de activación crítica para la inducción de los ataques de pánico
puede ser un cambio agudo en el pH sanguíneo, una señal fisiológica que se relaciona con estructuras cerebrales de
detección del miedo a través de lo que se ha llamado "la vía viscerosensorial". Esta vía conduce información ácido
base desde el cuerpo carótido a través de los pares craneales IX (glosofaríngeo) y X (vago) al NTS, de aquí al NPG,
al LC, a la amígdala, al córtex y a otras estructuras.
La vía viscerosensorial puede ser especialmente relevante para un amplio subgrupo de individuos con TA que son
sensibles a los efectos panicógenos del lactato o CO2, muchos de los cuales son también hiperventiladores crónicos.
Este subgrupo de pacientes pueden ser particularmente susceptibles a alteraciones de la regulación ácidobase.
Debe señalarse que los agentes panicogénicos bicarbonato sódico, DLlactato sódico y Dlactato generan alcalosis
metabólica. Tal y como se mencionó previamente, en respuesta a la alcalosis metabólica, los pacientes con TA,
contrariamente a lo que se esperaría, hiperventilan.
Técnicas de neuroimagen con SPECT realizadas durante la infusión de lactato, han demostrado que las reducciones
en la concentración de CO2 arterial que proceden de fuentes tanto metabólicas como ventilatorias, producen una
vasoconstricción cerebrovascular en individuos con TA en un grado desproporcionado. Nos referimos a este
fenómeno como "supervasoconstricción" o hipocapnia. La supervasoconstricción puede causar acidosis metabólica
en el parénquima debido a una oxigenación limitada en ciertas áreas cerebrales críticas, y se refleja en un
incremento de la señal de lactato en ERM en pacientes que tienen ataques de pánico tras el lactato.
En línea con la hipótesis de la "falsa alarma de sofocación" de Klein (Klein, 1993), la acidosis metabólica del
parénquima cerebral genera una respuesta del tipo "amenaza para la vida". La supervasoconstricción puede
explicar por qué el paciente con pánico hiperventila en el contexto de una alcalosis metabólica inducida
experimentalmente.
Paradójicamente en individuos con TA, la disminución progresiva de CO2 arterial, disparada por hiperventilación
inducida por ansiedad, exacerba aún más la vasoconstricción cerebrovascular con un incremento progresivo de la
acidosis metabólica del parénquima cerebral. La inhalación de CO2 en este punto puede ser terapéutica, y es la
razón del tradicional método instintivo de respiración de la "bolsa de papel", puesto que la retención de CO2
invierte la vasoconstricción (aunque si se lleva a cabo demasiado eficazmente, se corre el riesgo de hipoxemia real).
Figura 5
Esta teoría general puede explicar también por qué una inhalación previa de CO2, que esencialmente induce
directamente una acidosis respiratoria y una acidosis secundaria de tejido cerebral, tiene propiedades panicógenas.
A este respecto, el CO2 es bastante similar en muchos aspectos a esos compuestos que incitan la alcalosis
metabólica.
Las hipótesis de que los pacientes con trastorno de angustia pueden experimentar alteraciones relativamente
benignas en el estatus ácidobase como amenazantes para la vida, pueden ser difícilmente conciliables a primera
vista. Sin embargo, en base a estudios con electrodos en cerebros humanos y en gatos, los investigadores han
observado que un número importante de neuronas amigdalinas e hipocámpicas son extremadamente sensibles a
"estímulos hipóxicos" que están mediados por cambios ácidobase originados por hiperventilación o inhalación de
CO2.
Es más, una proporción notable de neuronas amigdalares en el gato responden a estimulación proveniente del
cuerpo carotídeo, el centro donde hipotéticamente trabajan ciertos panicógenos como el doxapram. Las
importantes conexiones entre el cuerpo carotídeo y la amígdala, el grado de sensibilidad de la misma amígdala a los
cambios ácidobase (un área completamente inexplorada) y la documentada capacidad del núcleo central de la
amígdala para activar el SGP a través de vías amigdalofugales, pueden colectivamente proporcionar el sustrato
neuronal de la falsa alarma de sofocación de Klein.
Curiosamente, la hiperventilación que incita a una fuerte alcalosis respiratoria y a una constricción cerebrovascular,
es un débil agente panicogénico. Estas observaciones aparentemente dispares pueden ser explicadas en gran
medida por las condiciones experimentales en uso. Puede que el contexto psicológico en que sucede la modulación
de la vía viscerosensorial sea significativo. La hiperventilación está bajo control voluntario y no es particularmente
ansiógena. Es posible que la modulación de los procesos cognitivos, vía proyecciones desde el córtex prefrontal,
puedan sobrecompensar el efecto hipocápnico de la hiperventilación voluntaria y atenuar la posibilidad de la
provocación del ataque de pánico.
En esta coyuntura, es también interesante destacar que tres sistemas neurotransmisores (5HT, NA y GABA), con
una importancia destacada en el trastorno de angustia, juegan un papel significativo en la regulación de la función
vascular cerebral. Es concebible que los agentes panicogénicos funcionen normalizando patrones alterados de flujo
sanguíneo cerebral en áreas cerebrales diferenciadas.
Se cree que el subgrupo de individuos con TA identificados como hiperventiladores son propensos a la acidosis
metabólica cerebral en áreas localizadas. Está indicada una cuidadosa evaluación de una posible desincronización de
flujo sanguíneo y metabolismo, es decir, una excesiva vasoconstricción asociada a incrementos inesperados en el
metabolismo neuronal, en este último caso motivados por una detección hipersensible de alteraciones ácidobase.
Quedan por aclarar las contribuciones relativas de disfunciones de las monoaminas, de la pérdida de tono
gabaérgico, del sobreimpulso del FLC u otros factores aún por definir, en la producción de hipersensibilidad vascular
a la hipocapnia.
2.4 Características de neuroimagen en los trastornos de ansiedad
En este apartado, resumiremos los hallazgos descritos en los
estudios de neuroimagen estructural y funcional llevados a cabo
en los trastornos que hemos ido utilizando como ejemplos de
trastornos de ansiedad.
2.4.1 Trastorno de pánico
Los estudios de neuroimagen estructural llevados a

cabo en pacientes con trastorno de pánico han reportado
alteraciones de volumen en varias regiones cerebrales en
comparación con sujetos sin el trastorno, sobretodo en la
amígdala, hipocampo y parahipocampo, que muestran un
volumen de sustancia gris disminuido respecto a sujetos
control así como en núcleos del tronco del encéfalo, con un
volumen aumentado. Otras regiones donde se han
reportado alteraciones volumétricas san sido los ganglios
basales, la corteza cingulada anterior rostral, la ínsula o la
glándula pituitaria, esta última sobretodo en pacientes con
agorafobia (del Casale y cols., 2013). Algunos estudios han
observado un efecto de género en los estudios
estructurales, por ejemplo, Asami y cols. (2009)
observaron una mayor reducción del volumen de sustancia gris en la amígdala derecha y en la corteza insular
bilateral en hombres mientras en mujeres observaron una mayor reducción en la región temporal superior
derecha.
A nivel de conectividad estructural y a través de un estudio de DTI (diffusion tensor imaging), Han y cols. (2008)
describieron un aumento de la conectividad de sustancia blanca en las regiones cinguladas posterior derecha y
anterior izquierda en pacientes con trastorno de pánico.
De forma interesante, cambios estructurales cerebrales en pacientes con trastorno de pánico se han reportado
después de la mejoría sintomática tras tratamiento farmacológico, en ocasiones con correlaciones entre el cambio
de volumen en la sustancia gris de una determinada región y los cambios en puntuaciones clínicas de severidad
(Lai y Wu, 2013; Lai y cols., 2013; Lai y Hsu, 2011).
Los estudios de neuroimagen funcional han utilizado diferentes paradigmas para evaluar el patrón de actividad
cerebral que pueda ser característico de los pacientes con trastornos de ansiedad ante determinadas situaciones
que, por ejemplo, puedan evocar síntomas ansiosos. Así, se han llevado a cabo estudios con paradigmas de
presentación de palabras de contenido de miedo o fotografías desagradables, que típicamente evoca la activación de
la amígdala, relevante en las respuestas de miedo o ansiedad (Phelps y Ledoux, 200), así como paradigmas
centrados en la presentación de caras de miedo o felicidad. En general, bajo este tipo de paradigmas
“ansiogénicos”, los pacientes con trastorno de pánico han mostrado una hiperactivación de la amígdala e
hipocampo derechos, la corteza frontal medial, inferior y orbitofrontal, el cíngulo anterior y posterior (Bystritsky y
cols., 2001; Dresler y cols., 2012; Maddock y cols., 2003). Contrariamente, Pillay y cols. (2006), observaron una
disminución de la activación de la corteza anterior y de la amígdala ante la observación de imágenes de caras
ansiosas en pacientes con trastornos de pánico en comparación con sujetos control. El mismo grupo no mostró
diferencias en la activación de la amígdala entre pacientes y controles ante imágenes de caras felices aunque en
este caso los pacientes presentaron una hiperactivación del cíngulo anterior (Pillay y cols., 2007).
Sin embargo, cabe tener en cuenta que los pacientes con trastorno de pánico no tendrían por que presentar una
respuesta anómala a un estímulo ansiogénico o de miedo si éste no les resulta “pánicoespecífico“. Teniendo esto
en cuenta, Engel y cols. (2015) desarrollaron un estudio de activación cerebral ante imágenes previamente
seleccionadas como provocadoras de miedo/ansiogénicas para cada paciente, en comparación con imágenes
neutras, y el grupo observó una hiperactivación en el grupo de pacientes durante la presentación de las imágenes
“ansiogénicas” o provocadoras de miedo vs las imágenes neutras en las regiones insular, frontal inferior, prefrontal
dorsomedial, hipocampal y caudada.
De la misma forma que en los estudios estructurales, algunas investigaciones de neuroimagen funcional han
relacionado sus hallazgos con la mejoría clínica o la respuesta a determinados tratamientos. Por ejemplo, Lueken y
cols. (2013) describieron que la respuesta al tratamiento con terapia cognitivoconductual estaba asociada a una
conectividad negativa entre la corteza cingulada anterior y la amígdala, posteriormente asociada a la variante larga
de la región polimórfica del transportador de serotonina (Lueken y cols., 2015). También la actividad pre
tratamiento de la ínsula bilateral y la corteza prefrontal dorsolateral izquierda han mostrado una capacidad de
predicción de respuesta a la terapia cognitivoconductual en el estudio de Reinecke y cols. (2014). Contrariamente,
el estudio reciente de Hahn y cols. (2015) no identificó ninguna región cerebral con capacidad predictiva de la
respuesta al tratamiento cognitivoconductual.
Finalmente, los estudios de PET, SPECT y MRS han permitido observar también diferencias metabólicas asociadas al
trastorno así como cambios metabólicos cerebrales después del tratamiento farmacológico, por ejemplo con
inhibidores de la recaptación de serotonina. Así, por ejemplo, se han podido describir reducciones en la unión a
benzodiacepinas o en la concentración de GABA en determinadas regiones cerebrales (Bremner y cols., 2000;
Cameron y cols., 2007; Goddard y cols., 2001, 2004; Hasler y cols., 2008; Malizia y cols., 1998) así como
alteraciones en la unión al transportador de serotonina o reducciones en la unión al receptor 5HT1A y en su
disponibilidad, reversible después del tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en la
corteza orbitofrontal (Neumeister y cols., 2004a; Nash y cols., 2008).
2.4.2 Trastorno de estrés postraumático
El metanálisis de estudios de neuroimagen estructural llevado a cabo por Karl y cols. (2006) mostró una
asociación robusta entre el trastorno de estrés postraumático y un volumen disminuido del hipocampo.
Posteriormente, otros estudios han descrito reducciones en el volumen de sustancia gris del cingulado anterior, la
ínsula izquierda, el parahipocampo derecho, la región temporal media izquierda y frontal superior derecha, la
corteza prefrontal medial o la amígdala (Li y cols., 2014; Meng y cols., 2014; Morey y cols., 2012). A pesar de
reportar sobretodo disminuciones de volumen regionales asociadas al trastorno, la respuesta al tratamiento
cognitivoconductual se ha relacionado con un mayor volumen del hipocampo derecho y de la corteza cingulada
anterior rostral (Bryant y cols., 2008a; LevyGigi y cols., 2013). Por otro lado, las alteraciones de volumen en la
sustancia blanca de los pacientes con trastorno de estrés postraumático se han reportado en forma de
reducciones; asimismo, los análisis de DTI han descrito alteraciones en el cíngulo y en el fascículo longitudinal
superior (Daniels y cols., 2013).
Los estudios de neuroimagen funcional han reportado

hipoactivaciones del cingulado anterior rostral y dorsal y de
las estructuras prefrontales ventromediales en relación a la
experiencia y regulación de las emociones en estos
pacientes. También una hiperactivación en la amígdala y la
ínsula se observaron en pacientes con trastorno de
estrés postraumático en comparación con sujetos
control sanos, aunque en menor medida que la observada
en el trastorno de ansiedad social y las fobias específicas
(Etkin y Wager, 2007). La respuesta a determinados
tratamientos también ha podido relacionarse con patrones
funcionales cerebrales concretos, por ejemplo, una
actividad aumentada en el lóbulo parietal inferior izquierdo durante una tarea de procesamiento de señales según
el contexto se ha observado en respondedores respecto no respondedores a terapia cognitivoconductual mientras
una mayor activación de la amígdala y el cíngulo anterior en respuesta a la presentación de caras con contenido de
mido se relaciona con una peor respuesta a la terapia cognitivoconductual (Bryant y cols., 2008b; van Rooij y
cols., 2015).
Los estudios de PET y SPECT en pacientes con trastorno de estrés postraumático han permitido observar, de
forma similar a los hallazgos descritos para el trastorno de pánico, alteraciones en la disponibilidad de los
receptores y transportador de serotonina. Así, se ha descrito una diminución de la disponibilidad del transportador
en la amígdala (Murrough y cols., 2011). Respecto a los receptores serotoninérgicos, Bonne y cols. (2005) no
encontraron alteraciones en la unión al receptor 5HT1A aunque en un estudio posterior sí se mostró una
regulación al alza de estos receptores en el tronco del encéfalo (Sullivan et al., 2013). También la unión de
benzodiacepinas se ha reportado alterada en los pacientes con trastorno de estrés postraumático en la región
cortical prefrontal medial (Bremner y cols., 2000).
2.4.3 Trastornos de ansiedad generalizada
Las alteraciones volumétricas regionales cerebrales en el

trastorno de ansiedad generalizada afectan
básicamente a la corteza prefrontal dorsomedial y la región
temporal superior, que se encontraría incrementada de
volumen, la última en adolescentes, y al hipocampo y la
región frontal superior y medial, disminuidas de volumen,
la última también en adolescentes.
Los estudios de neuroimagen funcional en el trastorno
de ansiedad generalizada han utilizado paradigmas
funcionales similares a los descritos en pacientes con
trastorno de pánico. Estos estudios han mostrado
diferencias metodológicas marcadas tal y como se comenta
en el metanálisis de Mochcovitch y cols., 2014) y han implicado sobretodo una hipoactividad de la corteza
prefrontal y cingulada anterior así como un sistema de control a la baja deficiente durante tareas de regulación
emocional. En cuanto a la respuesta al tratamiento y sus posibles factores predictores, una hiperactivación pre
tratamiento en la corteza cingulada anterior ante la visión de caras con contenido de miedo y durante la
anticipación de imágenes aversivas y neutras se relacionaron con una mejor respuesta al tratamiento con
fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina. También la hipoactivación de la amígdala
ante la visión de caras con contenido de miedo o “ansiogénico” se asoció a una mejor respuesta al tratamiento
(Nitschke y cols., 2009; Whalen y cols., 2008).
Mientras la disponibilidad cerebral del transportador de serotonina no se ha visto alterada en pacientes con
trastorno de ansiedad generalizada en los estudios de Lee y cols. (2015) y Maron y cols., 2004a, 2004b), sí se
ha descrito una menor disponibilidad del transportador de dopamina en el estriado de los pacientes con trastorno de
ansiedad en comparación con sujetos control sanos (Lee y cols., 2015) También una disminución de los receptores
GABAA frontocorticales fue observada en estos pacientes (Nikolaus y cols., 2010).
Anexos
Resumen
Bibliografía
Resumen
En este capítulo hemos revisado los aspectos
neurobiológicos de los trastornos de ansiedad.
Existe una elevada comorbilidad entre los diferentes

trastornos de ansiedad, así como características clínicas
compartidas entre ellos por lo que a menudo resulta difícil
establecer resultados característicos para trastornos
concretos. Por ello, resulta interesante el estudio de
procesos transversales básicos, como por ejemplo el
procesamiento del miedo.
En el momento actual, disponemos de estudios que

abordan diferentes modalidades experimentales, desde la
evaluación de los diversos sistemas de neurotransmisión,
hasta aspectos neuroanatómicos y funcionales pasando por datos metabólicos y endocrinológicos. La integración de
todos estos resultados, a menudo utilizando modelos animales, permiten establecer hipótesis sobre las bases
neurobiológicas de la ansiedad patológica así como posibles abordajes terapéuticos.
Sin embargo, cabe destacar la elevada diversidad de resultados y la dificultad para poder establecer causas
principales para el desarrollo de los trastornos de ansiedad a pesar de la elevada investigación llevada a cabo en los
últimos años. En este sentido es necesario tener en cuenta las diferencias metodológicas entre los distintos
estudios, como por ejemplo, los diferentes tamaños muestrales o la corrección o no por comparaciones múltiples a
nivel estadístico.
En el momento actual, pues, no disponemos todavía de biomarcadores diagnósticos o de predicción de respuesta al
tratamiento para los trastornos de ansiedad. En el futuro, la integración de los resultados en los campos de
neuroimagen, genética, neuroquímica, neurofisiología y neuropsicología entre otros para poder discernir las causas
de los trastornos de ansiedad y, de forma ideal, llegar a poder determinar biomarcadores que permitan diseñar
tratamientos específicos y personalizados para cada paciente.
Bibliografía
AstonJones G, Ennis M, Pieribone VA, et al. (1986). The Brain Nucleus Locus Coeruleus: Restricted Afferent
Control of a Broad Efferent Network. Science. 234:734737.
Alfano CA, Reynolds K, Scott N, et al. (2013). Polysomnographic sleep patterns of nondepressed, nonnedicated
children with generalized anxiety disorder. J Affect Disord. 147:379384.
Asami T, Yamasue H, Hayano F, et al. (2009). Sexually dimorphic gray matter volume reduction in patients with
panic disorder. Psychiatry Res. 173:128134.
Bandelow B, Baldwin D, Abelli M, et al. (2016). Biological markers for anxiety disorders, OCD and PTSD: A
consensus statement. Part II: Neurochemistry, neurophysiology and neurocognition. World J Biol Psychiatry. 15:1
53.
Bandelow B, Wedekind D, Pauls J, et al. (2000). Salivary cortisol in panic attacks. Am J Psychiatry. 157:454456.
Blanchard DC, Hynd AL, Minke KA, et al. (2001). Human defensive behaviors to threat scenarios show parallels to
fear and anxietyrelated defense patterns of nonhuman mammals. Neurosci Biobehav Rev. 25:761770.
Bonne O, Bain E, Neumeister A, et al. (2005). No change in serotonin type 1A receptor binding in patients with
posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry. 162:383385.
Brambilla F, Perna G, Garberi A. (1995). Alpha 2adrenergic receptor sensitivity in panic disorder: I. GH response to
GHRH and clonidine stimulation in panic disorder, Psychoneuroendocrinology. 20:19.
Bremner JD, Innis RB, Southwick SM, et al. (2000). Decreased benzodiacepine receptor binding in prefrontal cortex
in combatrelated posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry. 157:11201126.
Bremner JD, Innis RB, Southwick SM, et al. (2000). Decreased benzodiazepine receptor binding in prefrontal cortex
in combatrelated posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry. 157:11201126.
Bryant RA, Felmingham K, Whitford TJ, et al. (2008a). Rostral anterior cingulate volume predicts treatment
response to cognitivebehavioural therapy for posttraumatic stress disorder. J Psychiatry Neurosci. 33:142146.
Bryant RA, Felmingham K, Kemp A, et al. (2008b). Amygdala and ventral anterior cingulate activation predicts
treatment response to cognitive behavior therapy for posttraumatic stress disorder. Psychol Med. 38:55561.
Bystritsky A, Pontillo D, Powers M, et al. (2001). Functional MRI changes during panic anticipation and imagery
exposure. Neuroreport. 12:39533957.
Cameron OG, Lee MA, Curtis GC, et al. (1987). ndocrine and physiological changes during "spontaneous" panic
attacks. Psychoneuroendocrinology. 12:321331.
Cameron OG, Huang GC, Nichols T, et al. (2007). Reduced gammaaminobutyric acid(A)benzodiazepine binding
sites in insular cortex of individuals with panic disorder. Arch Gen Psychiatry. 64:793800.
Coplan JD, Pine DS, Papp LA, et al. (1997). A view on noradrenergic, hypothalamicpituitaryadrenal axis and
extrahypothalamic corticotrophinreleasing factor function in anxiety and affective disorders: the reduced growth
hormone response to clonidine. Psychopharmacol Bull. 33:193204.
Coplan JD, Goetz R, Klein DF, et al. (1998). Plasma cortisol concentrations preceding lactateinduced panic.
Psychological, biochemical, and physiological correlates. Arch Gen Psychiatry. 55(2):130136.
Cortese BM, Phan KL. (2005). The role of glutamate in anxiety and related disorders. CNS Spectr. 10:820830.
Daniels JK, Lamke JP, Gaebler M, et al. (2013). White matter integrity and its relationship to PTSD and childhood
trauma a systematic review and metaanalysis. Depress Anxiety. 30:207216.
Deakin J. (2013). The origins of "5HT and mechanisms of defence" by Deakin and Graeff: a personal perspective. J
Psychopharmacol (Oxford). 27:10841089.
Deakin, JFW, Graeff FG. (1991). 5HT and mechanisms of defence. J Psychopharmacology. 5:305315.
Del Casale A, Serata D, Rapinesi C, et al. (2013). Structural neuroimaging in patients with panic disorder: findings
and limitations of recent studies. Psychiatr Danub. 25:108114.
Delahanty DL, Nugent NR, Christopher NC. (2005). Initial urinary epinephrine and cortisol levels predict acute
PTSD symptoms in child trauma victima. Psychoneuroendocrinology. 30:121128.
Delahanty Dl, Raimonde AJ, Spoonster E. (2000). Initial posttraumatic urinary cortisol levels predict subsequent
PTSD symptoms in motor vehicle accident victima. Biol Psychiatry. 48:940947.
Domschke K, Zwanzger P. (2008). GABAergic and endocannabinoid dysfunction in anxiety future therapeutic
targets? Curr Pharm Des. 14:35083517.
Dresler T, Hindi A, Spitzer C, et al. (2012). Neural correlates of the emotional Stroop task in panic disorder
patients: an eventrelated fMRI study. J Psychiatr Res. 46:16271634.
Engel KR, Obst K, Bandelow B, et al. (2015). Functional MRI activation in response to panicspecific, nonpanic
aversive, and neutral pictures in patients with panic disorder and healthy controls. Eur Arch Psychiatry Clin
Neurosci. 266(6):55766.
Etkin A, Wager TD. (2007). Functional neuroimaging of anxiety: a metaanalysis of emotional processing in PTSD,
social anxiety disorder, and specific phobia. Am J Psychiatry. 164:14761488.
Feinstein JS, Buzza C, Hurlemann R, et al. (2013). Fear and panic in humans with bilateral amygdala damage. Nat
Neurosci. 16:270272.
Fossey MD, Lydiard RB, Ballenger JC, et al. (1996). Cerebrospinal fluid corticotrophin releasing factor
concentrations in patients with anxiety disorders and normal comparison subjects. Biol Psychiatry. 39:703707.
Gerra G, Zaimovic A, Zambelli U, et al. (2000). Neuroendocrine responses to psychological stress in adolescents
with anxiety disorder. Neuropsychobiology. 42:8292.
Goddard AW, Mason GF, Almai A, et al. (2001). Reductions in occipital cortex GABA levels in panic disorder detected
with 1hmagnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiatry. 58:556561.
Goddard AW, Mason GF, Appel M, et al. (2004). Impaired GABA neuronal response to acute benzodiazepine
administration in panic disorder. Am J Psychiatry. 161.21862193.
Goetz RR, Gorman JM, Dillon DJ, et al. (1989). Do panic disorder patients indiscriminately endorse somatic
complaints? Psychiatry Res. 29:207213.
Hahn T, Kircher T, Straube B, et al. (2015). Predicting treatment response to cognitive behavioral therapy in panic
disorder with agoraphobia by integrating local neural information. JAMA Psychiatry. 72:68
74.
Ham BJ, Sung Y, Kim N, et al. (2007) Decreased GABA levels in anterior cingulate and basal ganglia in medicated
subjects with panic disorder: a proton magnetic resonance spectroscopy (1HMRS) study. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31:403–411.
Han DH, Renshaw PF, Dager SR, et al. (2008). Altered cingulate white matter connectivity in panic disorder
patients. J Psych Res. 42:399407.
Hasler G, Nugent AC, Carlson PJ, et al. (2008). Altered cerebral gammaaminobutyric acid type Abenzodiazepine
receptor binding in panic disorder determined by [11C]flumazenil positron emission tomography. Arch Gen
Psychiatry. 65:11661175.
Helton DR, Tizzano JP, Monn JA, et al. (1998). Anxiolytic and sideeffect profile of LY354740: a potent, highly
selective, orally active agonist for group II metabo tropic glutamate receptors. J Pharmacol Exp Ther. 284:651
660.
Holsboer F, Ising M. (2008). Central CRH system in depression and anxiety –evidence from clinical studies with
CRH1 receptor antagonists. Eur J Pharmacol. 583:350357.
Hood SD, Melichar JK, Taylor LG, et al. (2011). Noradrenergic function in generalized anxiety disorder: impact of
treatment with venlafaxine on the physiological and psychological responses to clonidine challenge. J
Psychopharmacol (Oxford). 24:709716.
Ising M, Hohne N, Siebertz A, et al. (2012). Stress response regulation in panic disorder. Curr Pharm Des.
18:56755684.
Kaschka W, Feistel H, Ebert D. (1995). Reduced benzodiazepine receptor binding in panic disorders measured by
iomazenil SPECT. J Psychiatr Res. 29:427434.
Kent JM, Mathew SJ, Gorman JM. (2002). Molecular targets in the treatment of anxiety. Biol Psychiatry. 52:1008
1030.
Klein DF. (1993). False suffocation alarms, spontaneous panics, and related conditions: An integrative hypothesis.
Arch Gen Psychiatry. 50:306317.
Lai CH, Hsu YY. (2011). A subtle greymatter increase in firstepisode, grugnaive major depressive disorder with
panic disorder after 6 weeks’ duloxetine therapy. Int J Neuropsychopharmacol. 14:225235.
Lai CH, Wu YT. (2013). Changes in gray matter volume of remitted firstepisode, drugnaïve, panic disorder
patients after 6week antidepressant therapy. J Psychiatr Res. 47:122127.
Lai CH, Wu YT, Yu PL, et al. (2013). Improvements in white matter microstructural integrity of right uncinate
fasciculus and left frontooccipital fasciculus of remitted firstepisode medicationnaïve panic disorder patients. J
Affect Disord. 150:330336.
Lee LT, Tsai HC, Chi MH, et al. (2015). Lower availability of striatal dopamine transporter in generalized anxiety
disorder: a preliminary twoligand SPECT study. Int Clin Psychopharmacol. 30:175178.
LevyGigi, E, Szabo C, Kelemen O, et al. (2013). Association among clinical response, hippocampal volume, and
FKBP5 gene expression in individuals with posttraumatic stress disorder receiving cognitive behavioral therapy.
Biol Psychiatry. 74:793800.
Li L, Wu M, Liao Y, et al. (2014). Grey matter reduction associated with posttraumatic stress disorder and
traumatic stress. Neurosci Biobehav Rev. 43:163172.
Lipschitz DS, Rasmusson AM, Yehuda R, et al. (2003). Salivary cortisol responses to dexamethasone in adolescents
with posttraumatic stress disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 42:13101317.
Lueken U, Straube B, Konrad C, et al. (2013). Neural substrates of treatment response to cognitivebehavioral
therapy in panic disorder with agoraphobia. Am J Psychiatry. 170:13451355.
Lueken U, Straube B, Wittchen HU, et al. (2015). Therapy genetics: anterior cingulate cortexamygdala coupling
is associated with 5HTTLPR and treatment response in panic disorder with agoraphobia. J Neural Transm (Vienna).
122:135144.
Maddock RJ, Buonocore MH, Kile SJ, et al. (2003). Brain regions showing increased activation by threatrelated
words in panic disorder. Neuroreport. 14:325328.
Malizia AL, Cunningham VJ, Bell CJ, et al. (1998). Decreased brain GABA (A)benzodiazepine receptor binding in
panic disorder: preliminary results from a quantitative PET study. Arch Gen Psychiatry. 55:715720.
Mantella RC, Butters MA, Amico JA, et al. (2008). Salivary cortisol is associated with diagnosis and severity of late
life generalized anxiety disorder. Psychoneuroendocrinology. 33:773781.
Maron E, Kuikka JT, Shlik J, et al. (2004a). Reduced brain serotonin transporter binding in patients with panic
disorder. Psychiatry Res. 132:173181.
Maron E, Kuikka JT, Ulst K, et al. (2004b). SPECT imaging of serotonin transporter binding in patients with
generalized anxiety disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 254:392396.
Martin EI, Ressler KJ, Binder E, et al. (2009). The Neurobiology of Anxiety Disorders: Brain Imaging, Genetics, and
Psychoneuroendocrinology. Psychiatr Clin North Am. 32(3):549575.
Mathew SJ, Amiel JM, Coplan JD, et al. (2005). Openlabel trial of riluzole in generalized anxiety disorder. Am J
Meng Y, Qiu C, Zhu H, et al. (2014). Anatomical deficits in adult posttraumatic stress disorder: a metaanalysis of
voxelbased morphometry studies. Behav Brain Res. 270:307315.
Mobbs D, Petrovic P, Marchant JL, et al. (2007). When fear is near: threat imminence elicits prefrontal
periaqueductal gray shifts in humans. Science. 317:10791083.
Mochcovitch MD, da Rocha Freire RC, Garcia RF, et al. (2014). A systematic review of fMRI studies in generalized
anxiety disorder: evaluating its neural and cognitive bias. J Affect Disord. 167:336342.
Morey RA, Gold AL, LaBar KS, et al. (2012). Amygdala volume changes in posttraumatic stress disorder in a large
casecontrolled veterans group. Arch Gen Psychiatry. 69:116978.
Morris MC, Compas BE, Garber J. (2012). Relations among posttraumatic stress disorder, comorbid major disorder,
and HPA function: a systematic review and metaanalysis. Clin Psychol Rev. 32:301315.
Murrough JW, Huang Y, Hu J, et al. (2011). Reduced amygdala serotonin transporter binding in posttraumatic
stress disorder. Biol Psychiatry. 70:10331038.
Nash JR, Sargent PA, Rabiner EA, et al. (2008). Serotonin 5HT1A receptor binding in people with panic disorder:
positron emission tomography study. Br J Psychiatry. 193:229234.
Nemeroff CB. (2003). The role of GABA in the pathophysiology and treatment of anxiety disorders.
Psychopharmacol Bull. 37:133146.
Nesse RM, Cameron OG, Curtis GC, et al. (1984). Adrenergic function in patients with panic anxiety. Arch Gen
Neumeister A, Bain E, Nugent AC, et al. (2004a). Reduced serotonin type 1A receptor binding in panic disorder. J
Neurosci. 24:589591.
Neumeister A, Young T, Statsny J. (2004b). Implications of genetic research on the role of the serotonin in
depression: emphasis on the serotonin type 1A receptor and the serotonin transporter. Psychopharmacology
(Berl). 174:512524.
Nikolaus S, Antke C, Beu M, et al. Cortical GABA, striatal dopamine and midbrain serotonin as the key players in
compulsive and anxiety disorders results from in vivo imaging studies. Rev Neurosci. 21:119139.
Nitschke JB, Sarinopoulos I, Oathes DJ, et al. (2009). Anticipatory activation in the amygdala and anterior
cingulate in generalized anxiety disorder and prediction of treatment response. Am J Psychiatry. 166:302310.
Nutt DJ. (2001). Neurobiological mechanisms in generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry. 62(11):2227.
Olff M, Guzelcan Y, de Vries GJ, et al. (2006). HPA and HPTaxis alterations in chronic posttraumatic stress
disorder. Psychoneuroendocrinology. 31:12201230.
Pittenger C, Coric V, Banasr M, et al. (2008). Riluzole in the treatment of mood and anxiety disorder. CNS Drugs.
22:761786.
Pervanidou P. (2008). Biology of posttraumatic stress disorder in childhood and adolescence. J Neuroendocrinol.
20:632638.
Phillips AC, Batty GD, Gale CR, et al. (2011). Major depressive disorder , generalised anxiety disorder, and their
comorbidity: associations with cortisol in the Vietnam Experience Study. Psychoneuroendocrinology. 36:682690.
Pillay SS, Gruber SA, Rogowska J, et al. (2006). fMRI of fearful facial affect recognition in panic disorder: the
cingulate gyrusamygdala connection. J Affect Disord. 94:173181.
Pillay SS, Rogowska J, Gruber SA, et al. (2007). Recognition of happy facial affect in panic disorder: an fMRI study.
J Anxiety Disord. 21:381393.
Phelps EA, LeDoux JE. (2005). Contributions of the amygdala to emotion processing: from animal models to
human behavior. Neuron. 48:175187.
Pull CB, Damsa C. (2008). Pharmacotherapy of panic disorder. Neuropsychiatr Dis Treat. 4:779795.
Rasmusson AM, Lipschitz DS, Wang S, et al. (2001). Increased pituitary and adrenal reactivity in premenopausal
women with posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 50:965977.
Reinecke A, Thilo K, Filippini N, et al. (2014). Predicting rapid response to cognitivebehavioural treatment for panic
disorder: the role of hippocampus, insula, and dorsolateral prefrontal cortex. Behav Res Ther. 62:120128.
Risbrough VB, Stein MB. (2006). Role of corticotropin releasing factor in anxiety disorders: a translational research
perspective. Horm Behav. 50:550–561.
Rosenbaum AH, Schatzberg AF, Jost FA, et al. (1983). Urinary free cortisol levels in anxiety. Psychosomatics.
24:835837.
RoyByrne PP, Uhde TW, Post RM, et al. (1986). The corticotropinreleasing hormone stimulation test in patients
with panic disorder. Am J Psychiatry. 143:896899.
Schneider P, Evans L, RossLee L, et al. (1987). Plasma biogenic amine levels in agoraphobia with panic attacks.
Pharmacopsychiatry. 20:102104.
Spivak B, Vered Y, Graff E, et al. (1999). Low plateletpoor plasma concentrations of serotonin in patients with
combatrelated posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 45:840845.
Staufenbiel SM, Penninx BW, Spijker AT, et al. (2013). Hair cortisol, stress exposure, and mental health in
humans: a systematic review. Psychoneuroendocrinology. 38:12201235.
Stein MB, Uhde TW. (1988). Cortisol response to clonidine in panic disorder: comparison with depressed patients
and normal controls. Biol Psychiatry. 24:322330.
Steudte S, Stalder T, Dettenborn L, et al. (2011). Decreased hair cortisol concentrations in generalised anxiety
disorder. Psychiatr Res. 186:310314.
Sullivan GM, Ogden RT, Huang YY, et al. (2013). Higher vivo serotonin1a binding in posttraumatic stress disorder:
a PET study with [11C]WAY100635. Depress Anxiety. 30:197206.
van Rooij SJ, Geuze E, Kennis M, et al. (2015). Neural correlates of inhibition and contextual cue processing
related to treatment response in PTSD. Neuropsychopharmacology. 40:667675.
Vaswani M, Linda FK, Ramesh S. (2003). Role of selective serotonin reuptake inhibitors in psychiatric disorders: a
comprehensive review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 27:85102.
Vreeburg SA, Zitman FG, van Pelt J, et al. (2010). Salivary cortisol levels in persons with and without different
anxiety disorders. Psychosom Med. 72:340347.
Whalen PJ, Johnstone T, Somerville LH, et al. (2008). A functional magnetic resonance imaging predictor of
treatment response to venlafaxine in generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry. 63:858863.
Yehuda R, McFarlane AC, Shalev AY. (1998). Predicting the development of posttraumatic stress disorder from the
acute response to a traumatic event. Biol Psychiatry. 44:13051313.
Yehuda R, Southwick SM, Nussbaum G, et al. (1990). Low urinary cortisol excretion in patients with
posttraumatic stress disorder. J Nerv Ment Dis. 178:366369.

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