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Química Computacional
MODELIZACIÓN MOLECULAR. MÉTODOS DE CÁLCULO. MECÁNICA
MOLECULAR. QUÍMICA CUÁNTICA. TÉCNICAS SAR. BÚSQUEDA DE
COMPUESTOS CON PROPIEDADES BIOLÓGICAS. TECNICAS QSAR EN EL
DESARROLLO DE COMPUESTOS CON ACTIVIDAD BIOLÓGICA

Prof. José Angel Morales León

Maestría en Química Biológica - 2018

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QUÍMICA COMPUTACIONAL: CONCEPTO Y APLICACIONES

Habitualmente, por “Química Cuántica Computacional”, se entiende el uso de

técnicas dedicadas a tratar las dos primeras clases de problemas.
Se emplea a veces el término “Modelización molecular”.

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MÉTODOS DE CÁLCULO

Se pueden considerar tres tipos de métodos teóricos de cálculo para la

obtención de la geometría de una molécula: los métodos ab initio, los
semiempíricos y los de mecánica molecular. La elección de uno u otro método
depende fundamentalmente del tamaño de la molécula, la naturaleza del
problema planteado y del tiempo de cálculo requerido.

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MECÁNICA MOLECULAR
Es el menos exacto, requiere de menos tiempo de cálculo y reproduce con
buena precisión los valores experimentales referentes a geometrías y
energías. Se basa en los formulismos de la espectroscopía vibracional,
representando la molécula como un modelo mecánico de masas (núcleos)
unidas por fuerzas armónicas o elásticas (enlaces), que poseen valores de
longitud y ángulo ideales o naturales que condicionan la geometría. Entonces
la energía E de la molécula se define como la desviación de los parámetros
ideales y es minimizada siguiendo un algoritmo de optimización:

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MECÁNICA MOLECULAR

donde Er define las deformaciones de la longitud de enlace (acortamiento-

alargamiento), Eθ se relaciona con las distorsiones del ángulo de enlace, Eω
es la energía de torsión del ángulo diedro por rotación de los enlaces y EVDW,
ED y EH consideran las contribuciones de las interacciones de Van der Walls,
las repulsiones electrostáticas y las asociaciones por puentes de hidrógeno,
respectivamente.

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MECÁNICA MOLECULAR - Fundamento
APLICA LA MECÁNICA CLÁSICA A LAS MOLÉCULAS:
 No considera electrones
 Átomos son esferas con masa elemental
 Enlaces son resortes que obedecen a la Ley de Hooke: F = -kx (donde: k:
constante, x: desplazamiento)
 Similarmente, se usan “resortes” para representar ángulos de enlace,
ángulos dihédricos, etc.

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MECÁNICA MOLECULAR - Fundamento

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QUÍMICA CUÁNTICA
Está basado en el principio de incertidumbre de Heisenberg, según el cual no
es posible conocer simultáneamente la posición y el momento de una
partícula. Por eso el problema se aborda desde el punto de vista estadístico.
Todas las cantidades dinámicas asociadas a cada partícula están
cuantificadas. La energía de una partícula tiene un valor discreto, que es
múltiplo de una energía básica y la constante de Planck. La ecuación
fundamental es la de Schrödinger, que para el átomo de H es:

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QUÍMICA CUÁNTICA

Donde ∇2 es el operador diferencial, ψ es la función de onda, h es la constante

de Planck, y r la distancia entre el electrón y el núcleo.
Para átomos multielectrónicos la ecuación de Schrödinger no puede ser
resuelta, pues no es posible la separación de las variables.

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QUÍMICA CUÁNTICA

Para ello es preciso acudir a la expresión de Hartree, que considera cada

electrón independientemente, moviéndose en el campo del resto de los
electrones y de los núcleos. Teniendo en cuanta el principio de exclusión de
Pauli, se obtiene la expresión de Hartree-Fock; la cual expresada en forma
analítica, no matricial, origina la ecuación de Roothaan.

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QUÍMICA CUÁNTICA
PRINCIPIO DE INCERTIDUMBRE DE HEISENBERG
El producto de las incertidumbres en la posición q, y el momento p de una
partícula, es del orden de la constante de Planck, h:

Cualquier sistema físico está completamente descrito por una función

(llamada función de onda o vector de estado), que depende de las
coordenadas generalizadas y del tiempo.

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QUÍMICA CUÁNTICA

Según el Postulado de Born, la probabilidad de que un sistema dado se

encuentre en un estado caracterizado por las variables {q1….qn} viene dada
por la integral:

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QUÍMICA CUÁNTICA

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Métodos principales de cálculos mecánico-cuánticos

MÉTODOS AB INITIO
Con el modelo hamiltoniano dan una representación completa de todas las
interacciones no relativísticas entre el núcleo y los electrones de la molécula,
soluciones no disponibles en la ecuación de Schrödinger. La utilización de
este algoritmo de cálculo hace que los métodos ab initio necesiten un elevado
tiempo de cómputo, que va a ser proporcional al número de electrones de la
molécula, dependiendo por lo tanto de la naturaleza de los átomos y del
tamaño de la misma.

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Métodos principales de cálculos mecánico-cuánticos

MÉTODOS AB INITIO - Fundamento

 Cálculos basados en principios teóricos.
 Usa una aproximación a la ecuación de onda:

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TEORÍA DE DENSIDAD FUNCIONAL

Usa la densidad electrónica, en lugar de la función de onda de Schrödinger:

Se basa en la formulación de que la energía de una molécula, depende de una

“funcional” (función compleja) de densidad en 3-D.

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Métodos principales de cálculos mecánico-cuánticos

MÉTODOS SEMIEMPÍRICOS
Estos métodos han sido desarrollados dentro de la teoría de los orbitales
moleculares (SCF MO), sobre la base de simplificaciones y aproximaciones
introducidas al algoritmo de cálculo, que hacen que el tiempo de cómputo se
vea drásticamente reducido con respecto a los métodos ab initio, permitiendo
una mayor utilización de los mismos. Hoy día, es práctica común la
realización de cálculos de optimización de geometría en moléculas de
mediano tamaño, con más de 200 orbitales de base, en computadoras
personales.

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Métodos principales de cálculos mecánico-cuánticos

MÉTODOS SEMIEMPÍRICOS - Fundamento

 Simplificación de los métodos ab-initio.
 Sólo usa los electrones de valencia, e ignora ciertos componentes de la
energía molecular.
 Reemplaza el cálculo de parámetros de energía por datos experimentales.
 El método de parametrización, determina su ámbito de uso: NMR, UV/Vis,
estructuras, etc.

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TÉCNICAS SAR

Los métodos que relacionan la estructura química con la actividad biológica,

asistidos por computadoras pueden dividirse en dos grandes categorías: los
Métodos de Modelación Molecular o SAR (Structure Activity-
Relationships) y los Métodos QSAR (Quantitative Structure Activity-
Relationships).

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TÉCNICAS SAR

Los métodos SAR consideran las propiedades de las moléculas en tres

dimensiones y son importantes en ellos aspectos como el análisis
conformacional, la mecánica cuántica, los campos de fuerzas y los gráficos
moleculares interactivos.
Proporcionan una información espacial que es esencial para comparar
moléculas y para estudiar la interacción entre ligandos y receptores
macromoleculares. Estos estudios son utilizados en el diseño de nuevos
compuestos con actividad biológica, mecanismos de acción de los fármacos,
ingeniería de proteínas y la química de polímeros.

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TÉCNICAS QSAR
La modelación molecular consiste en el uso de la química computacional
(cálculos químicos) combinada con gráficos tridimensionales sobre
computadoras. La actividad biológica del fármaco, producto de su interacción
con el receptor, es una función de las características estructurales de la
molécula. El modelo extratermodinámico de Hansch brinda una explicación
matemática del fenómeno en la siguiente ecuación:

Donde A es la actividad y fh(Xh), fe(Xe), fs(Xs) son funciones de índices o

parámetros hidrofóbicos, electrónicos o estéricos respectivamente.

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TÉCNICAS QSAR
En la ecuación se muestra el modelo de regresión lineal múltiple al
correlacionar los datos reportados de actividad bactericida de un grupo de
alcoholes alifáticos.

La actividad bactericida, expresada como función logarítmica de la

concentración mínima inhibitoria (log MIC), es una función de dos índices
que describen las características estructurales de la muestra de 12 alcoholes
(n=12).

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TÉCNICAS QSAR

Según establece esta ecuación, la actividad aumentaría con un decrecimiento

en los valores del índice P1Ω
QC, el cual sólo admite por definición valores
positivos, (observe el signo negativo delante del valor de la variable).
Un aumento de la actividad también se lograría incrementando el valor de la
energía HOMO (EHOMO), (signo positivo). El valor 31.88 es la constante o
intercepto. De manera general, según lo establece el modelo, alcoholes con
índices bajos de P1ΩQC y elevados valores de EHOMO deben poseer mayor poder
bactericida.

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TÉCNICAS QSAR

Si analizamos la calidad estadística del modelo, se observa que el mismo

posee un alto coeficiente de correlación r=0.97, un valor bajo de desviación
estándar s=0.44, y un elevado valor de F, por lo que el modelo debe tener una
alta capacidad predictiva.

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Cálculo de orbitales atómicos

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Densidad electrónica

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Perfiles energéticos

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Estructura molecular y distribución electrostática

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Dinámica molecular

Trayectoria y distribución de conformaciones

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Búsqueda de sub-estructuras (2D)

Ej: Un anillo aromático substituido con halógeno, y un grupo carbonilo

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Búsqueda de sub-estructuras (3D)

 Relaciones espaciales
 Define rangos de distancias y ángulos
 Se usa la conformación de menor energía

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Ángulos dihédricos

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“Minería de datos” 3D

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Interacciones inter-moleculares

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Métodos más usados en Química Computacional

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DISEÑO DE MOLÉCULAS CON ACTIVIDAD BIOLÓGICA

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Modelo de farmacóforo
Los requerimientos estéricos y electrónicos mínimos indispensables de una molécula
para lograr la unión al receptor y originar una respuesta farmacológica es lo que
constituye el concepto de farmacóforo. Sin embargo, la presencia de un farmacóforo en
cualquier estructura química no es condición suficiente para esperar una respuesta
farmacológica.

Hudock, M. P., Sanz-Rodriguez, C. E., Song, Y., Chan, J. M., Zhang, Y., Odeh, S., Kosztowski, T., Leon-Rossell, A., Concepcion, J. L., Yardley, V., Croft, S. L.,
Urbina, J. A., & Oldfield, E. (2006). Inhibition of Trypanosoma cruzi hexokinase by bisphosphonates. J Med Chem 49(1), 215-223.

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Modelo de farmacóforo
El estudio 3D-QSAR calcula índices de similitud basándose en interacciones
(hidrofóbicas, electrostáticas y estéricas) entre una molécula y un átomo prueba, para
posteriormente correlacionar dichos índices con la actividad.

Pasos:
i) Alineamiento del grupo de
entrenamiento usando un patrón.
ii) Cálculo de las interacciones de
cada molécula del conjunto de
entrenamiento con un átomo
prueba (átomo sp3 C).
iii) Análisis cuantitativo

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Aplicaciones exitosas de la Química Computacional
Diseño de fármacos basado en la estructura del receptor

La enzima convertidora de angiotensina participa en dos procesos que parecen ser

importantes en la regulación de la presión arterial: 1) Acelera la conversión de la
angiotensina I en angiotensina II, vasoconstrictor potente; 2) inactiva la bradiquinina,
que es un vasodilatador. Por tanto, la enzima convertidora de angiotensina es un
blanco molecular adecuado para el tratamiento de pacientes con hipertensión.
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Aplicaciones exitosas de la Química Computacional
Diseño de fármacos basado en la estructura del receptor: CAPTOPRIL

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Aplicaciones exitosas de la Química Computacional
RELENZA, fármaco empleado para el tratamiento de la infección
causada por el virus de la influenza.
Utilizando la estructura
tridimensional de la
enzima sialidasa
(llamada también
neuraminidasa, un
blanco molecular para
atacar al virus), y
métodos
computacionales, se
propuso la estructura
de inhibidores potentes
de esta enzima.

Dorzolamida (Trusopt®) y brinzolamida (Azopt®)

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Aplicaciones exitosas de la Química Computacional
RELENZA, fármaco empleado para el tratamiento de la infección
causada por el virus de la influenza.

Estructura química del relenza

(Zanamavir®) y detalle
del sitio de unión con la enzima
sialidasa del virus de la influenza.

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Aplicaciones exitosas de la Química Computacional
Blanco molecular: ENZIMA PROTEASA DEL VIH, los fármacos pueden
interactuar para detener la infección

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Aplicaciones exitosas de la Química Computacional
Blanco molecular: ENZIMA PROTEASA DEL VIH, los fármacos pueden
interactuar para detener la infección

Estructura de la proteasa del VIH unida al tipranavir (Aptivus®)

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