Asma: suas origens, seus
mecanismos inflamatórios e o
papel do corticosteroide.
 Interação entre fatores genéticos e
ambientais.
 Expressão aumentada de genes
inflamatórios alterações celulares
e estruturais do aparelho
respiratório.
 Meio ambiente modula os
diferentes fenótipos asmáticos
 A interação entre a rede imune no
pulmão e as células residentes das
vias aéreas, produtoras-chave de
citocinas, quimiocinas e fatores de
crescimento, produz uma doença
respiratória crônica chamada asma.
 Pilar terapêutico  corticosteroides
inalatórios
 Inflamação  vias aéreas
hiperresponsivas e contraem-se
facilmente em resposta a uma
ampla gama de estímulos.
 Tosse, sibilos, dispneias e opressão
torácica.
 Presença de células inflamatórias
nas vias aéreas, exsudação de
plasma, edema, hipertrofia da
musculatura lisa peribrônquica,
tampões mucosos e desnudamento
do epitélio brônquico.
Asma como doença inflamatória
 Todas as células do aparelho
respiratório, até as que não tem
potencial inflamatório participam
das alterações típicas da asma.
Produtos da inflamação:
 IL1,2,3,4,5,6,10,12 e 13.
 Fator estimulador de colônias de
granulócitos-macrófagos (GM-CSF).
 Fator de necrose tumoral; Fator
transformador do crescimento;
radicais de oxigênio.
 Produtos granulares pré-formados.
 Histamina e triptase do mastócito.
 Mediadores lipídicos:
prostaglandinas, leucotrienos e fator
ativador de plaquetas (FAP).
 Moléculas de adesão: ICAM-1,
VCAM-1 e selectinas.
Estudos das vias aéras:
 Infiltração de neutrófilos e de
eosinófilos
 Mastócitos degranulados
 Perda da integridade do epitélio
brônquico
 Espessamento da membrana basal
 Oclusão da luz brônquica por muco
 Hiperplasia das células caliciformes
 Hipertrofia/hiperplasia da
musculatura lisa peribrônquica.
 Eventos moleculares e celulares
envolvidos na sensibilização, no
desenvolvimento de células Th2,
elaboração de citocinas Th2 e
ativação dos mecanismos efetores
dessas citocinas resultam nas
características observadas
 A transcrição aumentada de genes
inflamatórios é regulada por fatores
de transcrição (FT) pró-
inflamatórios.
 FT: fator nuclear-kB, ativador e
proteína-1 (AP-1), fator nuclear de
células T ativadas...
 Esses fatores vão induzir a
perpetuação da inflamação.
 Células epiteliais e macrófagos
alveolares por serem residentes, ao
liberarem quimiocinas essas terão
efeito imediato na via aérea e no
tecido pulmonar adjacente.
A origem da asma
 Aparentemente, os genes
relacionados à atopia e à asma não
 são ativados na ausência de fatore
ambientais e de exposições
específicas a determinados
alérgenos.
 O processo de sensibilização do
linfócito T ocorre no útero.
 Predisposição genética + ambiente
particular.
 Células T indiferencias (T helper –
Th) no neonato seriam direcionadas
para o subtipo Th2  mecanismo
modulados por sinalização
originada do microambiente local.
 Na presença de células dendríticas,
IL-12,IL-18 e IFN-Y, a célula t
helper indiferenciada se transforma
em Th1.
 As respostas polarizadas Th1, nas
quais ocorrem secreção de
interferon gama, interleucina-12 e
linfotoxina, têm papel chave na
ativação do macrófago nas reações
de hipersensibilidade retardada.
 A polarização Th2 estimula as
respostas mediadas por anticorpos,
ativa mastócitos e promove a
eosinofilia tecidual.
 Mesmo reconhecendo que a
maioria dos asmáticos são atópicos,
numerosos outros fatores além da
alergia parecem contribuir para a
inflamação e para o remodelamento
das vias aéreas.
 Como resultado da interação entre
fatores genéticos, componentes
celulares com comportamento
diverso do normal e modulação
ambiental, mecanismos imunes
anormais, modulados por
numerosas citocinas, resultam nas
alterações e disfunções obsevadas
na asma.
Citocinas na asma
 Grande grupo de proteínas solúveis
que agem como reguladores
humorais em concentrações
pequenas.
 Modulam as atividades funcionais
de células e de tecidos através de
receptores específicos na superfície
das células alvo.
 Algumas citocinas agem no nível
sistêmico, afetando, por exemplo,
fenômenos biológicos como
inflamação, síndrome sistêmica de
resposta inflamatória, reação
imediata e reparação tecidual pós-
agressão.
 Na asma, as citocinas atuam na
coordenação e na persistência do
processo inflamatório crônico das
vias aéreas. Tanto o
comportamento alterado como as
mudanças estruturais observadas
nas células residentes do trato
respiratório são consequência da
ação de citocinas.
 É possível que a célula dendrítica
seja responsável pelo primeiro
contato entre o sistema imune e o
alérgeno externo  ativação do
linfócito Th2.
 Segundo paradigma Th1/Th2,
moléculas co-estimuladoras na
superfície da célula apresentadora
de antígenos devem levar a
estimulação e a proliferação de
células Th2, tendo início as
disfunções e as alterações teciduais
observadas na asma. Dentre as
principais alterações teciduais,
destaca-se o remodelamento das
vias aéreas, supostamente
responsável pela persistência e
gravidade da doença.
Remodelamento na asma
 Processo dinâmico que interpõe
lesão inflamatória e reparo tecidual.
Pode voltar ao normal ou fazer
modificações profundas.
 RB – remodelamento brônquico
 alterações estruturais
observadas nas vias aéreas de
asmáticos. Caracterizado por
lesão epitelial, deposição de
proteínas da matriz extracelular,
metaplasia de células
caliciformes, hipertrofia e  As células epiteliais da superfície da
hiperplasia da musculatura lisa,
aumento da vasculatura e da
inervação brônquica.
 HBR- hiper reatividade brônquica
 Certamente o remodelamento é um
dos determinantes da gravidade e
da irreversibilidade da redução da
luz brônquica.
 O epitélio da via aérea do asmático
é mais susceptível à lesão por
oxidantes (fator genético) do que o
do não asmático, o que pode levar
a uma programação da morte
celular prematura. Como resultado,
encontra-se um cenário de lesão
continuada: o epitélio torna-se uma
fonte de fatores de crescimento e ,
interagindo com a bainha do
fibroblasto, provoca secreção de
outros fatores adicionais capazes
de promover a proliferação dos
demais componentes das vias
aéreas, incluindo músculo liso,
vasos sanguíneos e nervos, além
de maior deposição de colágeno e
de outras proteínas da matriz na
lâmina basal subepitelial.
 Metaloproteinases  coadjuvantes
importantes em processos
patológicos pulmonares, pois tem
capacidade de clivar proteínas
estruturais como as das fibras
colágenas e elásticas.
 TIMPS – inibidores teciduais de
metaloproteinaes
 O equilíbrio entre as MMPs e seus
inibidores controla a deposição de
colágeno nos tecidos. Quantidade
reduzidas de MMPs ou aumentadas
de TIMPs podem contribuir para
fibrose excessiva
 Estímulo mecânico é um dos
fatores envolvidos no processo de
remodelamento, ex:
broncoconstrição.
parede brônquica, que é
comprimida no estímulo mecânico,
têm a capacidade de modular o
padrão inflamatório da parede da
via aérea e de produzir fatores que
influenciam o recrutamento, a
proliferação e a atividade de
fibroblastos e das células
musculares.
As Bases moleculares da ação
dos Costicosteróides (CS)
 “Desliga” diversos genes
inflamatórios ativados durante o
processo inflamatório.
 A inflamação crônica é
caracterizada pela expressão
aumentada de muitos genes
inflamatórios, tais como o fator
nuclear kapa-B e o ativador de
proteína-1, que ao se ligarem a
moléculas ativadoras, promovem
sua ativação, causando acetilação
de histonas e consequente
transcrição genética. O Cs vão
reverter essa acetilação das
histonas suprimindo a transcrição.
 Eficácia clínica  capacidade de
mimetizar os glicocorticosteróides
naturais  ativação de eixo
hipotálamo-hipófise-adranal (HHA)
cortisol aumento da glicemia +
estímulo da gliconeogênese no
 fígado + metabolização de ácidos citocinas pelos macrófagos
aminos e graxos. alveolares e pelos eosinófilos.
 CS potentes supressores  Redução no número de eosinófilos
imunológicos endógenos. de baixa densidade circulantes,
 Eles são bons antiinflamatórios, refletindo inibição da produção de
mas a utilidade clínica desses citocinas nas vias aéreas..
fármacos é limitada.  Age sobre o linfócito T, inibindo sua
 Receptor de glicocorticoide  ativação e bloqueando a liberação
medeia maior parte dos efeitos do de citocinas importantes para o
CS. recrutamento e maior sobrevida das
 A ação dos CS na asma se dá células inflamatórias envolvidas na
pela modulação das respostas inflamação asmática.
imune e inflamatória através da  O CS não tem efeito inibitório direto
inibição dos fatores de sobre a liberação de mediadores
transcrição (FT). Os efeitos pelos mastócitos, quando usado ao
antiinflamatórios dos CS são longo prazo, ele diminui o número
tempo e dose dependentes e sua de mastócitos na mucosa
ação sobre as células é mediada brônquica.
através do RG que,  Inibe a expressão aumentada de
transportando o CS do fatores inflamatórios no epitélio
citoplasma para o núcleo da brônquico.
célula, onde ele se ligará ao DNA,
levará à produção de moléculas
antiinflamtórias (transativação) e
à inibição da produção de
substâncias inflamatórias
(transrepressão).
 O uso de CS está associado à
inibição de citocinas Th2 (IL-4, IL-5
E IL-13), o que poderia promover a
produção de citocinas Th1 (IFN-Y E
IL-12).
 Os CS inalatórios suprimem a
inflamação asmática
predominantemente através da
modulação da transcrição de genes
codificadores
 Ouros mecanismo de ação: inibição
da transcrição de genes que
codificam receptores que mediam a
ação de substâncias inflamatórias.
Também reduz a sobrevida de
certas células inflamatórias, como o
eosinófilo.
 No nível celular: inibem a liberação
de mediadores inflamatórios e de