INTOXICAÇÃO POR IVERMECTINA CAUSANDO CEGUEIRA SÚBITA

Abaixo seguem trechos dos livros: Essentials of Veterinary Ophthalmology

(Gelatt) e Slatter's Fundamentals of Veterinary Ophthalmology:

Gelatt
Observado após sobredose bruta, geralmente quando são usadas
preparações anti-helmínticas de animais grandes. O Collie e raças relacionadas
podem desenvolver toxicoses com apenas 220 μg / kg. Dependendo da dose,
podem estar presentes sinais do sistema nervoso central (SNC), como
fasciculações musculares, ataxia e estupor. A cegueira pode ocorrer sem sinais
marcados do SNC, e isso geralmente é acompanhado por dilatação pupilar. Os
achados oftalmoscópicos são papiledema e edema retiniano com dobras. Ruptura
de pigmento residual pode ser visível no fundo não-apetal com recuperação. A
perda de visão é geralmente temporária, com recuperação em 2 a 10 dias.
Avaliação do alelo MDR-1 para maior sensibilidade à ivermectina é possível

Slatter
A ivermectina é agora usada, quase como única alternativa a todos os
parasiticidas mais antigos, para o tratamento de parasitismo, como a habronemíase
e a oncocercose em cavalos e a filariose ocular em pequenos animais. Quando é
usado em doses excessivas em qualquer animal, ou em doses normais em um
indivíduo suscetível, como aqueles com a mutação de sensibilidade a múltiplos
fármacos (mdr1-1) no gene MDR1, sinais oculares de toxicidade por ivermectina
podem ser observados. Eles incluem midríase, redução ou ausência de reflexos de
luz pupilar, cegueira e pregas retinianas ou edema. Esses sinais são tipicamente
temporários.

O QUE É O GENE MDR1?

Localizado no cromossomo 14 de canídeos, o gene MDR1 ou ABCB1 é

responsável pela codificação da Glicoproteína P (Pgp). A Pgp é responsável pelo
transporte de diversas classes de fármacos em tecidos como intestino delgado,
fígado, rins, barreira hematoencefálica, barreira testicular e placenta, limitando a
absorção e promovendo a excreção destas (Chaudhary & Toninson,
1991). Por conta disso, o gene é chamado de MULTI RESISTÊNCIA A DROGAS,
já que a superexpressão da Pgp provoca resistência às substâncias que transporta
(Geyer et al., 2005).
Entretanto, mutações no gene MDR1 que promovem a formação de uma Pgp
afuncional ou de baixa funcionalidade, levam ao acúmulo dessas drogas em
tecidos como sistema nervoso central, testículos e fetos provocando sinais que
variam conforme a quantidade pgp funcionante, a droga e a dose utilizada (Zhou et
al., 2008). Em cães, diferentemente dos humanos, apenas uma mutação foi
identificada no gene MDR1 e foi chamada de MDR1 nt 230 (del 4), a qual
caracteriza-se pela formação de uma Pgp afuncional (Mealey et al., 2004).
 QUAL A CORRELAÇÃO CLÍNICA?

Os cães podem ser classificados quanto a mutação como homozigotos

mutantes (apresentam as duas fitas de DNA mutante), heterozigotos (apresentam
uma fita de DNA mutante e outra íntegra/normal) e homozigotos não
mutantes (animais normais). Sabe-se que os cães homozigotos mutantes
apresentam maior sensibilidade e maior predisposição a intoxicação às classes de
fármacos transportados pela Pgp do que os animais heterozigotos e estes podem
expressar sensibilidade intermediária quando comparados aos animais
homozigotos mutantes e homozigotos normais. Os cães normais não apresentam
sensibilidade ou predisposição à intoxicação pelos substratos das Pgp nas doses
recomendadas (Mealey et al., 2008).
Assim, dependendo da classificação do cão e da dose utilizada do fármaco,
os sinais clínicos podem ser desde leves caracterizando-se por alteração de
comportamento, apatia, salivação discreta até graves onde apresentam quadros
convulsivos, midríase, cegueira, coma e morte (Barbet et al., 2009).

QUAIS MEDICAMENTOS DEVEMOS SER CAUTELOSOS NO USO?

Antigamente a mutação no gene MDR1 era apenas relacionada a cães da

raça Collie e raças dolicocefálicas à intoxicação pela ivermectina. Atualmente,
sabe-se que uma variedade de classes de fármacos são substratos da Pgp e
podem ser um risco a saúde para animais mutantes. Abaixo os exemplos de uma
série de drogas usadas comumente na rotina da medicina veterinária e que podem
causar sinais de intoxicação quando usadas em animais com mutação no gene
MDR1 (Mealey et al., 2004).
1. Quimioterápicos: doxorrubicina, mitoxantrone, paclitaxel, vinblastina,
vincristina, actinomicina D, docetaxel e etoposide.
2. Antimicrobianos/Antifúngicos: doxiciclina, eritromicina, itraconazol,
cetoconazol, rifampicina, tetraciclina e levofloxacina.
3. Agentes imunossupressores: ciclosporina A e tracrolimus.
4. Antihistamínicos: cimetidina, ranitidina e terfenadine.
5. Glicosídeos cardíacos: digoxina, diltiazem, verapamil, quinidina, losartan e
talinolol.
6. Esteróides: aldosterona, cortisol, dexametsona, estradiol, hidrocortisona e
metilprednisolona.
7. Diversos: butorfanol, morfina, moxidectina, ivermectina, fentanil,
fenotiazínicos, selamectina, milbemicina oxima, loperamide, ondansetrona e
domperidona.
Vale lembrar que, animais mutantes podem utilizar estes medicamentos,
desde que a dose utilizada seja inferior ao que é recomendado pela bula ou a via
de administração seja substituída (por exemplo, doxorrubicina que normalmente é
usada por via intravenosa, nestes animais a recomendação é a administração por
via oral).

QUAIS AS RAÇAS DE CÃES QUE SÃO PREDISPOSTAS?

Além da raça Collie, outras raças foram identificadas com altos índices de
indivíduos mutantes. Entre elas estão: Pastor de Shetland, Pastor Australiano,
Border Collie, Old English Sheepdog, Pastor Australiano Mini, Pastor Alemão,
Pastor Suíço, SRD, Silken Windhound e o Whippet.

QUAL A IMPORTÂNCIA DO DIAGNÓSTICO?

É evidente que a mutação MDR1 nt 230 (del4) influencia na concentração

tecidual e na resposta terapêutica destes animais a diversas classes de drogas,
tornando-se impossível ignorar o impacto e as consequencias trazidas por ela
(Martinez et al., 2008). Assim, a genotipagem é importante não apenas para
estabelecer protocolos terapêuticos seguros (através da substituição de drogas ou
o uso de doses inferiores, por exemplo), mas também na investigação de históricos
de intoxicação tanto em cães de raças relatadamente predispostas como também
cães sem raça definida ou raças quaisquer (Klintzch et al., 2010). Além disso, o
diagnóstico vem sendo utilizado por criadores nos EUA e Europa para definir
acasalamentos, de modo a gerar filhotes heterozigotos ou não mutantes, reduzindo
os riscos de intoxicação na raça (programas de seleção genética) (Nedd et al.,
2004).

https://www.bscwhippets.com/single-post/2012/11/18/Saiba-mais-sobre-a-
muta%C3%A7%C3%A3o-do-gene-MDR1