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Péptidos bioactivos derivados de alimentos en la salud

humana: desafíos y oportunidades
Resumen

La evidencia científica reciente sugiere que las proteínas de los alimentos no solo sirven
como nutrientes, sino que también pueden modular las funciones fisiológicas del
cuerpo. Estas funciones fisiológicas están reguladas principalmente por algunos
péptidos que están cifrados en las secuencias de proteínas nativas.Estos péptidos
bioactivos pueden ejercer propiedades beneficiosas para la salud y, por lo tanto, se
consideran un compuesto líder para el desarrollo de nutracéuticos o alimentos
funcionales. En las últimas décadas, se ha identificado una amplia gama de secuencias
de péptidos bioactivos derivados de alimentos, con múltiples actividades beneficiosas
para la salud. Sin embargo, la aplicación comercial de estos péptidos bioactivos se ha
retrasado debido a la ausencia de métodos de producción apropiados y escalables,
exploración adecuada de los mecanismos de acción, alta digestibilidad gastrointestinal,
tasa de absorción variable, y la falta de ensayos clínicos bien diseñados para
proporcionar la evidencia sustancial de posibles reclamos de salud. Este artículo de
revisión analiza las técnicas actuales, los desafíos de las técnicas actuales de producción
de péptidos bioactivos, el uso oral y la biodisponibilidad gastrointestinal de estos
péptidos bioactivos derivados de alimentos, y el entorno regulador general.
Palabras clave: péptidos bioactivos, hidrólisis enzimática, fermentación, absorción de
péptidos, biodisponibilidad oral, alimentos funcionales

1. Introducción
Las funciones fisicoquímicas de las proteínas en los alimentos, además de servir como
nutrientes dietéticos, se reconocen cada vez más. Muchas de estas funciones
fisicoquímicas de las proteínas dietéticas naturales se llevan a cabo mediante secuencias
peptídicas cifradas dentro de la proteína original, que ejercen sus acciones cuando se
liberan, ya sea enzimáticamente, durante el procesamiento de alimentos o por
fermentación microbiana [ 1 , 2 ]. Los péptidos bioactivos se definen como secuencias
peptídicas dentro de una proteína que ejercen un efecto beneficioso sobre las funciones
corporales y / o tienen un impacto positivo en la salud humana, más allá de su valor
nutricional conocido [ 3]. Estos péptidos pueden regular funciones corporales
importantes a través de sus innumerables actividades, incluidas las funciones
antihipertensivas, antimicrobianas, antitrombóticas, inmunomoduladoras, opioides,
antioxidantes y minerales [ 4 , 5 , 6 , 7 ].
Las diferentes actividades de los péptidos bioactivos se rigen por la secuencia de los
aminoácidos, ya que interactúan con otras proteínas en el cuerpo y modulan los
procesos naturales [ 8 ]. Aunque la estructura y la relación funcional de los péptidos
bioactivos no están bien establecidas, la mayoría de ellos comparten algunas
propiedades comunes. Por ejemplo, la mayoría de estos péptidos contienen de 2 a 20
aminoácidos y son generalmente ricos en aminoácidos hidrófobos [ 3 , 9 ]. Por lo tanto,
en los últimos años, ha habido un mayor interés científico en encontrar distintas
secuencias de péptidos bioactivos que puedan reducir o prevenir el riesgo de
enfermedades crónicas y brindar protección inmunológica [ 2]]. Por lo tanto, el uso de
péptidos bioactivos ha ganado mucho interés como nutracéuticos [ 10 ] y alimentos
funcionales [ 11 ]. Como resultado, gran parte de la investigación se ha dedicado
recientemente al procesamiento y generación de péptidos bioactivos a partir de
productos alimenticios, y los subproductos de proteínas de la industria alimentaria
subutilizados anteriormente [ 12 , 13]]. La bioactividad de estos péptidos podría
probarse a través de ensayos bioquímicos in vitro, cultivos celulares, estudios in vivo a
través de modelos animales y ensayos clínicos en humanos. Si bien la investigación
relacionada con el desarrollo de nutracéuticos basados en péptidos bioactivos derivados
de alimentos está ganando impulso, la capacidad de traducir estos nuevos hallazgos a un
uso práctico o comercial sigue siendo retrasada. Las razones principales detrás de este
retraso son (1) la falta de métodos escalables y consistentes para producir péptidos
bioactivos a partir de diferentes fuentes alimentarias o no alimentarias; (2) falta de
comprensión general de la estabilidad gastrointestinal o absorción de estos péptidos; (3)
falta de conocimiento de sus mecanismos de acción, y (4) falta de ensayos clínicos
adecuados para proporcionar evidencia sustancial de posibles reclamos de salud. Así,
Ir:

2. Producción de péptidos bioactivos.

Se ha utilizado una amplia gama de proteínas de alimentos de plantas y animales para
extraer péptidos bioactivos [ 7 ]. Las proteínas animales más utilizadas son los huevos,
la leche (caseína y suero) y las proteínas cárnicas. Los péptidos bioactivos de fuentes
vegetales son típicamente de soya, avena, legumbres (garbanzos, frijoles, guisantes y
lentejas), canola, trigo, semillas de lino y semillas de cáñamo. Además, también se han
utilizado proteínas de fuentes marinas, por ejemplo, peces, calamares, salmones, erizos
de mar, ostras, caballitos de mar y cangrejos de las nieves [ 3 , 9].]. En el proceso de
fabricación, las proteínas de los alimentos de varias fuentes se digieren primero con una
enzima, y luego se evalúa la actividad biológica del hidrolizado completo, seguido de
una serie de purificación e identificación guiadas por la actividad, para encontrar la
secuencia más potente. Sin embargo, la identificación y purificación guiada por la
actividad de los péptidos bioactivos lleva mucho tiempo, y con frecuencia los estudios
no proporcionan suficiente racionalidad detrás de la selección de enzimas. Para superar
estos problemas, a menudo se utiliza una relación cuantitativa estructura-actividad
(QSAR) y un método in silico basado en bioinformática para predecir el rendimiento de
péptidos bioactivos a partir de fuentes de proteínas de alimentos [ 14]. Sin embargo,
este método funciona mejor solo cuando tenemos la secuencia completa de una proteína
alimenticia y la estructura y las propiedades funcionales de los péptidos son
conocidas. Desafortunadamente, hay una falta de comprensión de tales propiedades
funcionales de estructura y, por lo tanto, los investigadores siguen utilizando los
métodos tradicionales guiados por actividad para buscar péptidos bioactivos a partir de
proteínas de alimentos. La siguiente sección destaca las técnicas básicas de producción
bioactiva.
2.1. Métodos de producción
Los péptidos bioactivos de las proteínas de los alimentos pueden producirse ya sea por
hidrólisis enzimática (usando enzimas proteolíticas de plantas o microbios), hidrólisis
con enzimas digestivas (digestión gastrointestinal simulada) o por fermentación usando
cultivos iniciadores. Algunos estudios también utilizaron una combinación de estos
métodos para producir péptidos con una actividad biológica [ 2 ]. Además, los péptidos
bioactivos también se pueden sintetizar químicamente, ya que la cantidad de estos
péptidos que se encuentran en la naturaleza es muy baja, y existe un interés comercial
en constante aumento por producir péptidos bioactivos sintéticos [ 15]]. Sin embargo, es
dudoso que los péptidos puramente sintéticos se consideren alimentos o nutrientes, y
que entren dentro del alcance de esta revisión. Por lo tanto, en esta revisión, discutimos
principalmente la hidrólisis enzimática y la fermentación, e introducimos brevemente el
proceso de síntesis química para producir péptidos bioactivos.

2.1.1. Hidrólisis enzimática

En el método de hidrólisis enzimática, la proteína de interés se somete a un tratamiento
enzimático a un pH y temperatura específicos. Las ventajas de este método son que es
fácil de ampliar y generalmente tiene un tiempo de reacción más corto que la
fermentación microbiana [ 1 ]. Por ejemplo, en un estudio realizado por Gobbetti et al.,
Se generaron péptidos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) a
partir de la fermentación de la leche, utilizando las cepas Lactobacillus
lactis ssp. Cremoris y Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus , cada uno durante 72 h
por separado [ 16]. Esto contrasta con el estudio de El-Fattah et al., Donde se
produjeron péptidos bioactivos con actividades inhibidoras de la ECA a partir de la
hidrólisis de la leche usando proteasa ( Aspergillus oryzae ) durante solo 1 h
[ 17 ]. También se puede usar más de una proteasa una tras otra para generar péptidos
más cortos, sin embargo, la temperatura y el pH deberían optimizarse para cada una de
las proteasas [ 1 ]. Además, la elección de la proteasa utilizada y el tiempo de hidrólisis
enzimática podrían ser importantes para decidir el tipo de péptidos generados. Por
ejemplo, las proteínas de arroz hidrolizadas con bacilolisina mostraron una actividad
antiinflamatoria y anti-tirosinasa más fuerte en comparación con las hidrolizadas por
subtilisina [ 18].]. Por otro lado, las muestras hidrolizadas con leucil y papa
aminopeptidasa y cisteína endopeptidasa mostraron la menor actividad [ 18 ]. De
manera similar, diferentes enzimas generaron hidrolizados bioactivos ricos en péptidos
del músculo bovino y plasma porcino con perfiles de sabor divergentes, como se
observó en un estudio reciente [ 19 ]. Varios estudios también han utilizado la técnica de
digestión gastrointestinal simulada in vitro para producir péptidos bioactivos a partir de
proteínas de alimentos [ 20 , 21 , 22 , 23 ]. En tales métodos, los investigadores han
tratado de identificar la actividad de los péptidos que pueden producirse en nuestro
cuerpo después de consumir un alimento o proteína en particular.

2.1.2. Fermentación
La fermentación implica el cultivo de microorganismos, como levaduras, hongos o
bacterias, en la proteína de interés para hidrolizar la proteína en péptidos más cortos con
sus propias enzimas. Generalmente, las bacterias deben estar en la fase de crecimiento
exponencial antes de recolectarse, lavarse y agregarse a la glucosa que contiene agua
destilada estéril, que en última instancia sirve como inóculo de inicio para el sustrato de
proteína [ 24 , 25 ]. El grado de hidrólisis depende del tiempo de fermentación, la cepa
microbiana y la fuente de proteína. Por ejemplo, Ahn et al. mostró que la actividad
inhibitoria de la ECA de los péptidos derivados de la proteína del suero de leche
fermentados con Lactobacillus brevis fue más fuerte que los fermentados con L.
casei ,L. lactis , L. plantarum y L. acidophilus [ 26 ]. Del mismo modo, Sanjukta et
al. demostraron que las proteínas de soya fermentadas por Bacillus subtilis MTCC5480
produjeron un mayor grado de hidrólisis en comparación con B. subtilis MTCC1747
[ 27 ]. Los co-cultivos que utilizan diferentes combinaciones de bacterias, levaduras y
hongos también pueden usarse para modular los procesos de hidrólisis [ 28 ].

2.2. Problemas de producción

El enfoque clásico de producir péptidos bioactivos es encontrar una fuente de proteína
adecuada, seguida de su hidrólisis, utilizando enzimas o mediante fermentación
microbiana, para generar péptidos con una bioactividad potencial. Esto sería seguido
por la identificación de las secuencias peptídicas y la confirmación de la
bioactividad. Sin embargo, gran parte de la literatura publicada sobre péptidos
bioactivos no ha adoptado un enfoque sistemático para optimizar los múltiples
parámetros que afectan la producción y purificación de estos péptidos [ 29].]. Hanke y
Ottens sugirieron que los métodos de "un factor a la vez" y de "prueba y error" están
obsoletos y están siendo asumidos por los enfoques de diseño sistémico de
experimentos (DOE). Los métodos DOE requieren el conocimiento de los parámetros
críticos del proceso (CPP) que afectarían los atributos de calidad críticos (CQA)
[ 30 ]. Ciertos CPP, con respecto a la producción de péptidos bioactivos, requieren el
conocimiento del material de partida (contenido de proteínas de un alimento y
variabilidades estacionales), la enzima (temperatura y pH óptimos, pureza, actividad
específica y especificidad del sustrato), y finalmente la Condiciones del proceso
(tiempo, temperatura y relación enzima a sustrato). Por otro lado, ciertos CQAs pueden
ser reconocidos por las fracciones peptídicas o los hidrolizados de proteínas [ 29].]. Por
ejemplo, Cheung y Li-Chan aplicaron un L 16 de Taguchi (4 5) diseño factorial fraccional
para estudiar el efecto de cuatro CPP en tres CQA (grado de hidrólisis, efecto inhibidor
de la ECA y amargura) de la proteína hidrolizada obtenida de los subproductos del
procesamiento del camarón. El uso de este enfoque DOE permitió la evaluación de los
hidrolizados de proteínas utilizando solo 16 experimentos únicos, que se generaron en
condiciones vinculadas a la combinación de los cuatro CPP. Esto contrasta con el uso de
un diseño factorial completo con 256 experimentos únicos, o un experimento de un
factor en un momento, donde se cambia un factor, manteniendo los otros tres
constantes. Sin embargo, el uso de los métodos de Taguchi y otros enfoques DOE son
más beneficiosos en otros sectores disciplinarios, mientras que su reconocimiento en el
campo de los péptidos bioactivos derivados de alimentos ha sido limitado [ 31 ].
Además, Kopf-Bolanz et al. sugirió que el procesamiento puede afectar los perfiles
peptídicos y causar degradación de proteínas cuando está presente en matrices
alimentarias como los productos lácteos [ 32 ]. Durante el procesamiento térmico,
además de las reacciones de Maillard, se pueden generar radicales a base de oxígeno y
carbono, que podrían conducir a la oxidación de proteínas, péptidos y carbohidratos
[ 33]. Se han publicado varios estudios para péptidos bioactivos derivados de alimentos
a partir de la hidrólisis de aislados de proteínas o concentrados de proteínas aislados, en
lugar de una hidrólisis directa de todo el alimento [ 34 , 35]. Sin embargo, es crítico
considerar la matriz alimenticia, que también puede influir en la reacción de
hidrólisis. Los alimentos contienen muchos compuestos naturales, como los lípidos,
carbohidratos y metabolitos secundarios (como las quinonas), que interactúan con las
proteínas en la matriz y, por lo tanto, pueden afectar el tipo de péptidos generados
durante la hidrólisis. Las reacciones de la base de Schiff entre azúcares reductores y
péptidos están bien establecidas. Los péptidos experimentan reacciones con especies
reactivas de oxígeno, lípidos oxidados y aldehídos, así como reacciones de
descarboxilación, desaminación y nitración. Todo esto podría afectar la disponibilidad
de los péptidos dentro de la matriz alimentaria [ 33].]. Por ejemplo, en un estudio de
Lacroix y Li-Chan, los constituyentes de la proteína del suero de leche se hidrolizaron
individualmente con pepsina. Entre ellos, el hidrolizado de α-lactalbúmina mostró la
mayor actividad inhibidora de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), aunque no se
identificaron los péptidos específicos responsables de la inhibición. Sin embargo, en un
estudio posterior, con el fin de identificar los péptidos responsables de la inhibición de
la DPP-IV, se encontró que los péptidos anti-DPP-IV más potentes procedían de la β-
lactoglobulina en lugar de la α-lactalbúmina. Esto sugiere que la coexistencia de
diferentes proteínas en una matriz alimentaria particular podría inducir cambios
conformacionales durante la producción comercial, lo que a su vez podría afectar la
susceptibilidad y accesibilidad de los enlaces peptídicos durante la digestión [ 29 ].
Los métodos de predicción in silico, como QSAR, utilizan el conocimiento de la
actividad y la estructura de los péptidos presentes en las bases de datos y la
literatura. Puede usarse para predecir las secuencias de los péptidos que probablemente
tengan alguna actividad biológica, sus relaciones estructural-funcionales, la ubicación
específica de los péptidos dentro de la proteína original y el posible mecanismo de
acción [ 36]. Sin embargo, aunque hay muchos datos sobre los péptidos de los alimentos
y las enzimas necesarias para liberarlos de las proteínas de origen, la mayoría describe
los péptidos bioactivos endógenos, que son de importancia fisiológica, en lugar de los
que se obtienen de los alimentos [ 37]. Además, la información disponible en las bases
de datos a menudo involucra enzimas proteolíticas bien caracterizadas y purificadas, en
comparación con las enzimas utilizadas comercialmente para procesos alimentarios, que
son menos específicas del sustrato y de pureza variable [ 38 ].

2.3. Desafíos de Comercialización y Aseguramiento de la Calidad.

Una vez que los péptidos se producen, ya sea por métodos clásicos o por métodos in
silico, el siguiente paso es confirmar la bioactividad de los péptidos. Sin embargo, a
diferencia de las moléculas de drogas sintéticas, que son entidades individuales, los
péptidos bioactivos objetivo aislados de los alimentos suelen ser una mezcla de
péptidos. La purificación de estos péptidos a una pureza del 99% no solo aumentaría el
costo a niveles inaceptables y reduciría los rendimientos, sino que también eliminaría
cualquier efecto aditivo o sinérgico beneficioso con otros péptidos presentes en el
hidrolizado completo. Además, los péptidos bioactivos son generalmente hidrófobos y,
por lo tanto, son menos solubles en concentraciones más altas. De hecho, Li-Chan
sugirió preparar formulaciones de varios péptidos bioactivos diferentes, cada uno con
una concentración baja, pero que confiere niveles de bioactividad similares.29 ].
Las proteínas de los alimentos a menudo se hidrolizan utilizando enzimas como la
tripsina, la pepsina, la quimotripsina, la bromelina, la ficaína o la papaína. Aunque hay
varias ventajas en el uso de la hidrólisis enzimática, como la ausencia de productos
químicos tóxicos residuales y disolventes orgánicos en el producto final, el uso de las
enzimas a escala industrial aumenta considerablemente el costo de la producción. Una
solución para esto es utilizar fuentes de enzimas más baratas, como los subproductos de
la industria de la carne (es decir, páncreas de origen animal) [ 39 ]. En segundo lugar, se
genera una mezcla de péptidos durante la hidrólisis enzimática in vitro, dependiendo de
la complejidad del material de partida. Esto, a su vez, hace que el proceso de
purificación sea lento y desafiante; en algunos casos, cada uno de los péptidos puede
requerir un complejo protocolo de purificación [ 40].
Por otro lado, los péptidos naturales tienen muchas ventajas en comparación con los
péptidos producidos por la hidrólisis enzimática, ya que estos péptidos se consideran
seguros [ 40 , 41 ]. Sin embargo, la falta de tecnología a mayor escala y las técnicas de
purificación muy costosas son algunas de las limitaciones para la comercialización de la
extracción de péptidos bioactivos naturales de las fuentes alimentarias [ 40 ]. Por lo
tanto, la investigación debe centrarse en abordar los desafíos mencionados
anteriormente asociados con los métodos de producción para aplicaciones comerciales
de estos péptidos bioactivos derivados de alimentos.
Ir:

3. Uso oral de péptidos bioactivos: desafíos y consideraciones

Como estos péptidos se derivan de los alimentos, generalmente se consideran más
"naturales"; por lo tanto, las percepciones de aceptación probablemente sean más
altas. Sin embargo, su uso como productos ingeridos por vía oral también presenta
desafíos y consecuencias especiales.

3.1. Gusto
La ingesta oral de alimentos y medicamentos depende fundamentalmente del sabor. El
gusto es a menudo la primera respuesta del cuerpo a una sustancia ingerida por vía
oral. Comemos cosas que saben bien y rechazamos las que tienen un sabor amargo u
otros gustos desagradables. Se cree que es una respuesta evolutiva, desarrollada a lo
largo de milenios para evitar sustancias tóxicas o rancias [ 42 ]. Como tal, es vital que
los productos tomados por vía oral tengan un perfil de sabor favorable. Los hidrolizados
de proteínas y los péptidos individuales a menudo fallan por estos motivos, ya que un
número significativo de estos productos son amargos, lo que puede limitar su
aceptabilidad [ 43 , 44]. Varios estudios han identificado factores como el aumento de
peso molecular, la presencia de aminoácidos hidrófobos en el C-terminal, la presencia
de ciertas secuencias de aminoácidos y el grado de carga eléctrica con una tendencia al
amargor (revisado en [ 45 ]). Sin embargo, los mecanismos moleculares de la amargura
y su regulación no se entienden completamente; por lo tanto, la modificación en lugar
de la prevención del sabor amargo puede ser una opción más factible en muchos casos.
Tradicionalmente, la modificación de la amargura (también llamada "debittering") se ha
abordado a través de métodos para reducir los niveles de estos péptidos de sabor
amargo. Uno de los procedimientos implica la hidrólisis adicional del producto (péptido
bioactivo o hidrolizado de proteínas, generado por la hidrólisis enzimática inicial)
mediante enzimas, para reducir el contenido de cualquier péptido de sabor amargo
[ 46 , 47 , 48]. Aunque es razonablemente efectivo, este proceso puede ser costoso
debido a los costos de enzimas adicionales, y también se corre el riesgo de destruir
inadvertidamente las propiedades muy bioactivas que hicieron que la preparación fuera
valiosa en primer lugar. La opción alternativa ha sido "eliminar" los péptidos amargos
de una mezcla compleja que involucra una o más técnicas, como la separación de geles,
la extracción de alcohol, la cromatografía en gel de sílice y la precipitación isoeléctrica
(revisada en [ 49]). Si bien cada uno de estos métodos tiene sus beneficios, el tiempo y
los gastos agregados a un esquema de producción comercial son a menudo
considerables. Además, la falta de una relación completa de estructura-actividad entre el
gusto y la estructura molecular dificulta aún más la aplicación exitosa de dicho método
a una creciente variedad de péptidos bioactivos derivados de una gama de proteínas de
los alimentos.
Un enfoque alternativo es modificar, modular o enmascarar el sabor desagradable, en
lugar de tratar de eliminarlo mediante la adición de agentes modificadores del gusto,
como varios azúcares, sales y nucleótidos, como lo sugiere Leksrisompong et
al. [ 50 ]. Los cultivos iniciales de Lactobacillus agregados a las proteínas durante la
hidrólisis han sido promocionados como otro agente modificador del sabor que podría
ser aceptable debido a su uso generalizado en productos alimenticios fermentados desde
la antigüedad [ 11 , 49 ]. La desamidación, la eliminación de grupos amino por enzimas
específicas, es otra opción que se ha demostrado que aumenta los péptidos de sabor
umami, lo que también contribuye al enmascaramiento de un sabor amargo existente
[ 51]. Curiosamente, un estudio reciente demostró que los péptidos específicos de los
hidrolizados de proteínas de la carne de res podrían bloquear el receptor de sabor
amargo T2R4 e inhibir directamente la percepción del sabor amargo en lugar de
simplemente enmascararlo [ 52 ]. Este es un descubrimiento emocionante de la
sensación del sabor amargo bloqueante de los péptidos bioactivos (que podría derivarse
de otros péptidos bioactivos) y ejemplifica la versatilidad de estos péptidos al ofrecer
soluciones novedosas a los problemas persistentes.

3.2. Digestión
Las sustancias ingeridas por vía oral son metabolizadas por varias enzimas digestivas,
que comienzan en la cavidad bucal, continúan en el estómago y finalmente en el
intestino delgado y grueso. Un número de enzimas proteolíticas están presentes en el
cuerpo humano, y sus acciones pueden alterar irreversiblemente el perfil peptídico de
tales productos. De hecho, muchas preparaciones de péptidos bioactivos se produjeron
inicialmente imitando el entorno digestivo en el tracto gastrointestinal (GI), con un
tratamiento con proteasa que produjo los péptidos "activos" fuera de la estructura de la
proteína nativa (revisado en [ 3, 7 , 53 ]). Al generarse a través de la digestión simulada,
algunos péptidos bioactivos, como el tripéptido derivado de la proteína del huevo IRW,
son naturalmente resistentes a las enzimas digestivas [ 54]. Esta es una gran ventaja en
el suministro de bioactivos a través de la vía oral, ya que la falta de digestión en el
tracto GI garantiza una mayor biodisponibilidad y una mejor posibilidad de ejercer un
efecto significativo en la fisiología del cuerpo. Por otro lado, algunos péptidos como el
LKPNM, derivado de la digestión enzimática de la proteína del pez bonito, se
metabolizan aún más en sus componentes activos en el tracto GI (LKP, un tripéptido
antihipertensivo se libera de LKPNM), que luego ejerce el efecto Acción biológica
sobre la absorción en la circulación sistémica. Esto podría considerarse análogo a un
profármaco, que sufre un metabolismo para producir el ingrediente activo [ 55 ].
El escéptico ahora puede cuestionar la necesidad de generar péptidos (o hidrolizados) a
través de un procedimiento enzimático in vitro, ya que todas las proteínas ingeridas por
vía oral se digieren de todos modos en el tracto GI. Si bien una respuesta definitiva de sí
/ no es improbable, es plausible porque un método digestivo a escala industrial puede
generar un perfil diferente de péptidos bioactivos, que luego podrían caracterizarse
mediante ensayos químicos y biológicos para definir sus efectos fisiológicos. El uso de
diferentes enzimas puede producir péptidos bioactivos de la misma fuente de proteínas
con diversas funciones biológicas, que podrían adaptarse a diferentes necesidades
fisiológicas (y potencialmente patológicas). Esto podría deberse a las diferentes enzimas
que dividen la misma proteína fuente en diferentes sitios, así como a la posterior
digestión de los péptidos generados inicialmente, ambos de los cuales contribuyen a la
generación de repertorios de péptidos distintos. De hecho, un estudio realizado por
Offengenden et al. usó una gama de enzimas disponibles comercialmente, usadas
individualmente o en combinación, para generar varios hidrolizados de colágeno de
pollo con diferentes acciones sobre la proliferación, la deposición de matriz extracelular
y la resistencia a la inflamación en células osteoblásticas [56 ]. Se han realizado
estudios similares sobre proteínas hidrolizadas procedentes de proteínas de huevo y
leche [ 57 , 58 ]. Otro beneficio potencial es el desenmascaramiento de secuencias
bioactivas específicas, a las que no se puede acceder / generar / liberar en procesos
digestivos normales. Por ejemplo, un estudio de Jahandideh et al. demostraron que las
preparaciones enzimáticas pre-digeridas de huevo frito redujeron significativamente la
presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas, mientras que la falta de dicha
predigestión eliminó completamente este efecto antihipertensivo [ 59 ].
Finalmente, los hidrolizados de proteínas que contienen una serie de péptidos pueden
someterse a la digestión del tracto GI para producir un conjunto diferente de péptidos,
cuyos efectos biológicos todavía no se comprenden completamente. Sorprendentemente,
un estudio de hidrolizados de caseína (una proteína de la leche) en fórmulas infantiles
ha mostrado una variedad reducida de péptidos de caseína en comparación con la
fórmula con caseína intacta. Sin embargo, la importancia funcional de estas diferencias
sigue sin estar clara [ 60 ]. De hecho, los estudios de comparación de fórmulas infantiles
con proteínas intactas y (ampliamente) hidrolizadas han mostrado efectos similares
sobre el crecimiento y la tolerancia, lo que sugiere la posibilidad de una superposición
funcional y / o redundancia entre diferentes péptidos de caseína [ 61 ].

3.3. Absorción
La absorción del tracto GI es esencial para que un péptido bioactivo ejerza cualquier
acción biológica sistémica aguas abajo. Tradicionalmente, se creía que todos los
péptidos y proteínas se digerían en sus aminoácidos constituyentes, y solo estos
aminoácidos eran capaces de ser absorbidos a través de la barrera epitelial intestinal. De
hecho, la absorción de entidades más grandes como los péptidos y las proteínas solo se
consideraron como fenómenos patológicos, ¡y un culpable clave en las alergias
alimentarias! Sin embargo, ahora es evidente que muchos péptidos cruzan el epitelio
intestinal en condiciones normales, entran en la circulación y ejercen efectos sistémicos
(revisado en [ 61 , 62 ]).
Se han postulado varios mecanismos para explicar la captación intestinal de péptidos
desde el lumen GI, como se detalla en la revisión de Lundquist et al. [ 63 ]. Brevemente,
los mecanismos clave son los siguientes: transporte paracelular a través de uniones
estrechas intercelulares; Penetración directa de las membranas celulares
epiteliales; endocitosis / fagocitosis por células; y por último, pero no menos
importante, el transporte activo por proteínas transportadoras específicas. Cada uno de
estos mecanismos puede ocurrir solo o en asociación con otros, mientras que el mismo
péptido puede utilizar uno o más enfoques diferentes, lo que aumenta la complejidad. Se
han intentado varios enfoques para estimar y mejorar la absorción intestinal de proteínas
y péptidos; aquí se ofrece una breve descripción de tales soluciones potenciales.
El transporte paracelular está mediado a través de una o más proteínas de unión estrecha
[ 64 ]. Se han probado dos enfoques diferentes para aumentar la absorción de péptidos
mediante la modulación de la permeabilidad de estas uniones. El uso de potenciadores
de la absorción, ya sea covalentemente unidos al péptido bioactivo o simplemente se
utiliza en conjunto, puede mejorar la captación de las moléculas bioactivas
[ 65 , 66 ]. Sin embargo, este aumento de la permeabilidad es difícil de modular, y los
cambios no controlados de la permeabilidad podrían conducir a una inflamación
localizada y un daño a largo plazo en el epitelio intestinal [ 67]]. Un método alternativo
es atacar el proceso de fosforilación de la cadena ligera de la miosina, que regula los
cambios en la forma celular y la integridad de la unión intercelular. En condiciones
fisiológicas, las cadenas ligeras de miosina se mantienen en un estado de equilibrio
entre sus formas fosforiladas y desfosforiladas. La cinasa de la cadena ligera de la
miosina fosforila su objetivo, mientras que la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina
ejerce un efecto opuesto al desfosforilarlo. Un mayor nivel de fosforilación "abriría" las
uniones estrechas intracelulares, permitiendo un mayor acceso a los péptidos
[ 68 , 69]. Por lo tanto, la inhibición transitoria de la fosfatasa de cadena ligera de la
miosina, que desplaza el equilibrio hacia un aumento de la fosforilación, se ha
considerado como un enfoque alternativo para mejorar el transporte de péptidos a través
de uniones estrechas, pero su eficacia clínica aún no se ha verificado [ 63 ].
La penetración directa de la membrana celular es una propiedad de muchos péptidos, y
algunos péptidos bioactivos pueden utilizar este mecanismo para atravesar el epitelio
intestinal por sí mismos [ 70 ]. Además, los péptidos altamente permeables a las células,
como HIV-Tat y Penetratin, podrían conjugarse covalentemente a varios péptidos
bioactivos para un suministro más eficiente [ 71 , 72 ]. Sin embargo, es posible que se
necesite más investigación para determinar la naturaleza de las capacidades de cruce de
la membrana y los factores (composición del péptido así como problemas externos
como el pH y la presencia de minerales) que modulan tales acciones [ 73 ].
La endocitosis y / o la transcitosis de las células epiteliales podrían mejorarse si los
péptidos bioactivos se encapsulan dentro de las moléculas portadoras que se sabe que
son dianas de tales procesos [ 74 ]. Se han investigado varios enfoques, como el uso de
liposomas o nanomateriales, para este propósito. Típicamente, tal microencapsulación
ayuda a proteger el péptido bioactivo en el interior, mientras que la adición de otras
moléculas en la superficie externa de las partículas ayuda a su adhesión, localización y
eventual captación por parte de las células diana deseadas [ 75 ]. Se han utilizado varios
enfoques diferentes para mejorar la captación intestinal, incluido el uso de toxinas
bacterianas, fragmentos de anticuerpos y polisacáridos [ 76 , 77 , 78 ].
Finalmente, muchos péptidos son transportados selectivamente por transportadores
específicos como Pept1, un transportador activo de oligopéptidos. Los estudios
realizados por varios grupos de investigación han demostrado las funciones reguladoras
clave desempeñadas por estas proteínas transportadoras en el transporte de péptidos
bioactivos exógenos [ 79 , 80 , 81 ]. Por lo tanto, la modulación farmacológica de estas
moléculas puede ofrecer una de las vías más plausibles para regular la absorción de
péptidos en el tracto GI (revisado en [ 82 , 83 ]). Los futuros enfoques terapéuticos
podrían implicar la modulación a nivel de estos transportadores, permitiendo un ajuste
más preciso de la captación intestinal de los péptidos beneficiosos [ 84 ].
En resumen, la absorción de péptidos intactos, ya sea solos o como parte de un
hidrolizado de proteínas, es un área de investigación apasionante que es crítica para el
uso oral exitoso de estos compuestos. Como un examen de los mecanismos específicos
y los enfoques terapéuticos en mayor detalle está más allá del alcance de este artículo, el
lector interesado se refiere a dos excelentes revisiones de Muheem et al. y Lundquist et
al. [ 62 , 63 ].

3.4. Efectos locales

Los péptidos no necesitan necesariamente ser absorbidos del tracto GI para ejercer
efectos biológicos. El tracto GI es un órgano grande por sí mismo, y las acciones locales
de péptidos bioactivos son un área de creciente interés. Las enfermedades crónicas del
tracto GI, especialmente las enfermedades inflamatorias del intestino (EII) en todas sus
diversas manifestaciones, son una causa importante de morbilidad en el mundo
desarrollado. Los tratamientos farmacológicos actuales ofrecen beneficios limitados, en
el mejor de los casos, y requieren una adherencia de por vida a los regímenes
terapéuticos, con sus costos y efectos secundarios asociados. Como tales, las terapias
alternativas son una idea atractiva para controlar estas enfermedades, y existe la
posibilidad de que los péptidos de acción local (y las preparaciones de hidrolizado de
proteínas), administrados por vía oral, ingresen al vacío.5 ], que los hace, ya sea solos o
en combinación, teóricamente bien adaptados para el manejo de casos de EII
[ 85 , 86 ]. Si bien todavía faltan datos clínicos en humanos, un estudio en gatos
demostró la eficacia de la preparación de proteínas hidrolizadas disponibles en el
mercado para resolver la EII preexistente [ 87 ]. De manera similar, un estudio reciente
mostró los efectos beneficiosos de un hidrolizado de membrana de cáscara de huevo
para atenuar la inflamación experimental del tracto GI en ratones, lo que apoya aún más
el potencial terapéutico de los péptidos orales que actúan in situ [ 88 ].
En conclusión, el uso oral de péptidos bioactivos e hidrolizados de proteínas ofrece una
serie de ventajas y desafíos únicos que requieren mayores esfuerzos en investigación y
desarrollo orientados a diferentes aspectos como la palatabilidad, la digestión y los
sitios de acción. El desarrollo de estos péptidos para la promoción de la salud y con
fines terapéuticos debería tener en cuenta estos factores al diseñar estrategias para el uso
oral.
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4. Entorno regulatorio para péptidos bioactivos

El entorno regulatorio incluye las leyes, regulaciones y sistemas de licencias que rigen
la fabricación, importación, exportación y venta de productos regulados. En el contexto
de las industrias biomédicas y alimentarias, involucra diversos aspectos de los
alimentos, medicamentos y otros productos con efectos sobre la salud y la nutrición. La
mayoría de las economías avanzadas tienen regímenes reglamentarios sólidos que
garantizan la seguridad y la eficacia (cuando corresponda) de dichos productos, a fin de
proteger el bienestar de sus ciudadanos [ 89]. Dada la novedad y el potencial papel para
la salud y la nutrición de los péptidos bioactivos derivados de los alimentos y los
hidrolizados de proteínas, es fundamental comprender y relacionarse con los sistemas
regulatorios establecidos para poder traducir con éxito los descubrimientos del
laboratorio al mundo real. Si bien los regímenes regulatorios varían en las diferentes
jurisdicciones nacionales y regionales [ 90 , 91 , 92 , 93 ], se discuten aquí algunos
temas comunes observados.
4.1. ¿Comida o droga?
El primer problema es si un producto es un alimento o una droga. Como los péptidos
bioactivos se obtienen de las proteínas de los alimentos y se dice que tienen beneficios
para la salud, esto podría ser más complicado de lo que parece a primera vista. Por
ejemplo, si un péptido se deriva de la leche y reduce la presión arterial alta, ¿es un
alimento, un medicamento o ambos? Sin embargo, los sistemas regulatorios nacionales
son muy decisivos en cuanto a la clasificación de alimentos en comparación con los
medicamentos, y un producto podría colocarse como un alimento o un medicamento
con poca superposición entre ellos.
El principio general es centrarse en su uso previsto. Si un producto se toma como un
alimento (es decir, el uso principal es obtener sustento y / o nutrición), debe
considerarse un alimento. Por otro lado, si el uso principal es mitigar una enfermedad o
mejorar una función corporal, es un medicamento. La última categoría incluye
productos de salud natural y productos farmacéuticos, como se menciona más
adelante. De hecho, la Ley Canadiense de Alimentos y Drogas (F&D Act) define
claramente "alimentos" y "medicamentos" en función de su perfil de uso previsto [ 94 ].
Sin embargo, se puede argumentar que en algunos casos, la dicotomía entre alimentos y
medicamentos es menos clara y hay una serie de categorías de productos que superan la
división, a pesar de estar legalmente definidas como "alimentos" o "medicamentos". A
medida que un número y variedad cada vez mayor de productos naturales estén
disponibles para uso general, puede ser razonable considerar tales productos como parte
de un continuo de alimentos a medicamentos, con alimentos tradicionales en un extremo
y suplementos dietéticos (o productos naturales para la salud) y / o productos
farmacéuticos por otro.

4.2. Comidas tradicionales

Mientras que el concepto de péptidos bioactivos es relativamente nuevo; Muchos de
estos productos han sido de uso generalizado desde tiempos inmemoriales. A través de
diferentes culturas y continentes, las personas han usado alimentos como yogur / queso /
kéfir (péptidos derivados de la proteína de la leche), encurtidos (péptidos de proteínas
de frutas o vegetales fermentados) y productos de soja fermentados (tempeh, tofu y
natto), que son ricos fuentes de péptidos alimentarios, muchos de ellos con propiedades
bioactivas bien conocidas [ 95 , 96 ]. Siendo ampliamente conocidos por su uso
culinario y considerados como seguros para comer, estos productos tienen los requisitos
reglamentarios mínimos. Mientras estos se preparen en un entorno sanitario y utilicen
productos químicos de grado alimenticio (por ejemplo, enzimas y auxiliares de
procesamiento), no se necesita ninguna acción especial.

4.3. Nuevos alimentos

Esta categoría incluye alimentos que carecen de un historial de uso seguro o aquellos
que se han sometido a métodos de procesamiento novedosos que cambian
significativamente sus aspectos nutricionales o de seguridad. El Reglamento Canadiense
de Alimentos y Medicamentos (FDR) que describe nuevos alimentos también incluye
organismos modificados genéticamente bajo su égida [ 97]. Para los péptidos e
hidrolizados bioactivos, la primera subcategoría puede involucrar una fuente de proteína
inusual (o menos conocida / utilizada), mientras que la segunda subcategoría puede
involucrar el uso de enzimas "nuevas", bacterias (para fermentación) y cualquier
número de métodos químicos / físicos utilizados para generar, proteger o preservar una
serie de péptidos. Es posible que se necesiten una o más aplicaciones para buscar la
aprobación del uso y la comercialización consiguiente de los alimentos que contienen
dichos ingredientes. En Canadá, las aplicaciones de alimentos nuevos pueden involucrar
el producto alimenticio final, o pueden pertenecer a un auxiliar de procesamiento o una
cepa bacteriana. En los Estados Unidos, tanto los alimentos como los procesos de
elaboración de alimentos se pueden cubrir en "generalmente reconocido como seguro"
(GRAS), un proceso utilizado para permitir tanto productos nuevos como
procedimientos [ 98 , 99 ].

4.4. Alimentos funcionales

Si bien los alimentos tradicionales y novedosos se venden ampliamente, existen
restricciones a las reclamaciones relacionadas con la salud relacionadas con estos
productos. Existe una tendencia creciente tanto en las comunidades científicas como en
las de la industria a promover el concepto de "alimento funcional", es decir, un alimento
dotado de funciones médicas / de salud específicas además de su función nutricional
[ 95 , 100 , 101].]. De hecho, una búsqueda reciente en PubMed para "alimentos
funcionales" mereció más de 4000 visitas, en comparación con ~ 2500 para "péptidos
bioactivos" y ~ 1100 para "hidrolizados de proteínas" (observación personal, mayo de
2018). A pesar del amplio uso de este término, su validez legal sigue sin estar
clara. Países como Canadá y los Estados Unidos no proporcionan ningún estatus legal
para “alimentos funcionales”, aunque Health Canada había definido dicho producto
[ 102 ]. En contraste, Japón ha mantenido durante mucho tiempo una categoría regulada
de “alimentos para usos de salud específicos” (FOSHU), que puede ser la aproximación
más cercana a los alimentos funcionales como concepto legal [ 102 , 103 , 104]. Fuera
de Japón, tal uso ha sido poco frecuente, por lo que puede que no sea una opción
reguladora viable para productos basados en péptidos bioactivos en la mayoría de los
mercados en el futuro cercano.

4.5. Alimentos para usos especiales

Hay una serie de requisitos reglamentarios especiales para alimentos para usos
especiales, que pueden incluir aquellos para condiciones médicas (por ejemplo,
aminoácidos de baja energía, alta energía y bajos en particular) o aquellos destinados a
poblaciones vulnerables. El ejemplo más común es la fórmula infantil (para aquellos de
0 a 12 meses de edad). La mayoría de las jurisdicciones utilizan estrictos estándares
regulatorios para proteger las necesidades nutricionales de los bebés; como tal, es uno
de los alimentos regulados comunes que se venden en todo el mundo. A nivel mundial,
la fórmula para lactantes está regulada por las normas del Codex Alimentarius (por
ejemplo, Codex STAN72-1981), bajo los auspicios de la Organización Mundial de la
Salud (OMS) y la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la
Alimentación (FAO) [ 105]. A nivel nacional, muchos países siguen estos estándares
internacionales, mientras que otros, como Canadá y los Estados Unidos, utilizan sus
propios estándares para la fórmula infantil [ 97 , 106 ]. Dado el papel putativo de la
hidrólisis en la reducción de la alergenicidad de las proteínas de la leche, los péptidos
bioactivos derivados de la proteína de la leche ya son un componente clave de muchas
fórmulas infantiles que se venden en todo el mundo [ 107 , 108]. De hecho, este puede
ser uno de los principales casos de proteínas de alimentos pre-digeridas
enzimáticamente que se utilizan en un producto comercializado en masa. Con el
creciente interés en las dietas hipoalergénicas y veganas, es probable que los
hidrolizados de proteínas vegetales ricos en péptidos (por ejemplo, los de proteínas de
soja o arroz) se conviertan en una fuente alternativa de péptidos bioactivos en estos
productos [ 109 ].

4.6. Alimentos suplementados

Los alimentos no son solo una fuente de nutrientes; su contenido nutricional puede
mejorarse aún más mediante la adición de compuestos extraños. En Canadá, existe una
categoría separada de alimentos complementados, incluidas las barritas energéticas y las
bebidas energéticas que contienen niveles adicionales de nutrientes (por ejemplo,
vitaminas, minerales y colina) [ 110]. Por lo tanto, existe la posibilidad de que los
péptidos bioactivos con funciones fisiológicas bien definidas se incorporen a los
alimentos y bebidas disponibles comercialmente en virtud de esta medida
reguladora. Sin embargo, esto puede requerir evidencia sólida de efecto biológico
(como lo demuestran los estudios en sujetos humanos, por ejemplo) y la consistencia
antes de convertirse en una práctica de rutina. La falta de consistencia en productos
naturales como los péptidos y los hidrolizados ha sido durante mucho tiempo un factor
limitante para determinar mejor sus funciones específicas [ 111 ].

4.7. Productos naturales para la salud

No todos los péptidos bioactivos están destinados a ser alimentos. Muchos son más
adecuados para su uso como productos de salud, que pueden abordarse en la categoría
de "productos naturales". El creciente interés en los medicamentos no farmacéuticos es
una industria multimillonaria en todo el mundo, y muchos péptidos bioactivos podrían
encontrar aplicaciones exitosas bajo su paraguas. Uno de los términos favoritos
utilizados por los investigadores y la industria ha sido "nutracéutico". Una búsqueda
reciente en PubMed para "nutracéuticos" tuvo más de 3000 visitas, con apenas 300 para
"productos naturales para la salud" (observación personal, mayo de 2018). Sin embargo,
a pesar de su aparente popularidad, el término "nutracéutico" sigue estando mal
definido, con varias interpretaciones y un valor legal / reglamentario mínimo
[ 112 , 113]. Desde una perspectiva regulatoria, Health Canada utiliza el término
"producto natural para la salud" (NHP, por sus siglas en inglés) y regula la fabricación y
venta de dichos productos a través de los reglamentos de NHP establecidos en la Ley
F&D [ 113 ]. En los Estados Unidos, la Administración de Drogas y Alimentos (FDA
de los Estados Unidos) tiene una categoría similar de "suplementos dietéticos" [ 114 ].
Hasta la fecha, una serie de péptidos bioactivos se han aprobado para su uso bajo estos
sistemas de regulación. La base de datos canadiense de NHP ya incluye ingredientes
"medicinales" como los fosfopéptidos de caseína, péptidos de glutamina y LKPNM (un
pentapéptido derivado de la proteína del bonito), así como los hidrolizados de proteínas
de pescado, lupino, colágeno, caseína y camarón, por nombrar a pocos [ 115 ]. De
manera similar, la FDA de los Estados Unidos mantiene una lista de nuevos
ingredientes dietéticos que incluyen péptidos derivados de proteínas de fibroína de
pescado, camarón, sésamo y seda, así como hidrolizados de albúmina de huevo y
proteína de la leche [ 116 ]. Dados los roles beneficiosos de los péptidos bioactivos en
varios sistemas fisiológicos, es probable que esta categoría sea la opción no alimentaria
preferida para la comercialización futura.
Curiosamente, la Lista 1 de las regulaciones canadienses del NHP menciona
específicamente los aminoácidos (libres) [ 117 ]; por lo tanto, podría extrapolarse para
incluir péptidos cortos sintéticos (2–10 aminoácidos) además. De hecho, los péptidos
sintetizados no naturales, como la anidulafungina (antifúngico) y el palmitoil
tetrapéptido-7 (agente acondicionador de la piel) se enumeran en la base de datos
canadiense del NHP en una categoría separada [ 115 ]. Esta es una opción novedosa que
merece un examen más detenido y puede convertirse en un modelo global para la
aprobación reguladora de péptidos sintéticos con beneficios para la salud.

4.8. Productos farmacéuticos

Finalmente, los requisitos reglamentarios más estrictos están reservados para los
productos farmacéuticos. A diferencia de los alimentos y los suplementos, los productos
farmacéuticos pueden usarse en rutas invasivas (por ejemplo, por vía intravenosa y
subcutánea) o pueden recetarse para enfermedades específicas. Sin embargo, dada la
variabilidad en muchos productos "naturales", las oportunidades limitadas para la
protección de patentes y la falta de ensayos clínicos en humanos, la ruta farmacéutica
sigue siendo prácticamente inaccesible para la mayoría de las formulaciones de péptidos
bioactivos [ 111 , 118 , 119 , 120]. Si bien existe la posibilidad de que un puñado de
péptidos sintéticos con alta potencia penetren en este campo, solo se realizará al
completar ensayos clínicos prohibitivos y costosos, y solo para aquellos con efectos
robustos e inequívocos en los procesos de la enfermedad. Con los desafíos legales,
financieros y éticos involucrados, es poco probable que esta sea una opción común en el
futuro previsible.
En resumen, una comprensión del entorno regulatorio prevaleciente y en evolución es
fundamental para el éxito en la traducción de descubrimientos básicos en este campo a
productos viables para mejorar la salud humana. Dada la variedad de opciones
disponibles, es aconsejable ir más allá de una terminología imprecisa y demasiado
amplia, y centrarse en colocar nuevas formulaciones de péptidos bioactivos en su lugar
adecuado a lo largo del continuo de alimentos y medicamentos. Los péptidos bioactivos
derivados de alimentos son muy prometedores para mejorar la salud humana, al tiempo
que proporcionan un recurso valioso para que los productores de alimentos preparen
productos de valor agregado y utilicen mejor los subproductos que a menudo se
desperdician. Una mejor comprensión de los aspectos de fabricación, relacionados con
el consumidor y regulatorios permitiría una aceptación más amplia y una utilización
más rápida de su potencial.
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5. Conclusiones
Se requieren estudios adicionales para el uso futuro de péptidos bioactivos derivados de
alimentos para la prevención y el tratamiento de enfermedades crónicas. Como hay
muchos factores que pueden influir en la producción de péptidos bioactivos, todavía
existe la necesidad de desarrollar una técnica de producción más escalable, asequible y
consistente. Los principales desafíos y las oportunidades de investigación futuras
asociadas con los péptidos bioactivos derivados de los alimentos se ilustran a través de
un simple diagrama de líneas ( Figura 1). También es importante investigar el impacto
de la matriz de alimentos coexistentes en la absorción de estos péptidos
bioactivos. Finalmente, también se requieren investigaciones adicionales para evaluar la
eficacia fisiológica de estos péptidos derivados de alimentos en estudios clínicos en
humanos. Tal conocimiento científico será útil para que los organismos reguladores
categoricen estos productos, lo que facilitaría su uso comercial para mejorar la salud y
el bienestar humanos.

Desafíos y soluciones potenciales para la utilización de péptidos bioactivos en la salud

humana. Los tres aspectos principales relacionados con la utilización de péptidos bioactivos
derivados de alimentos son (1) la producción; (2) consumo oral; y (3) regulación. La figura
destaca los desafíos y oportunidades futuras que están asociados con cada uno de los
aspectos.

Expresiones de gratitud
El programa de investigación en el laboratorio de Majumder está respaldado por
subvenciones del Instituto Nacional de Salud al Centro de Prevención de Enfermedades
de la Obesidad de Nebraska a través de Moléculas Dietéticas (P20GM104320), el
Departamento de Agricultura de Nebraska, la Comisión de Frijoles Secos de Nebraska,
la Iniciativa de Colaboración de la Universidad de Nebraska y Frank E. Mussehl e Inez
L. Mussehl Fondo de investigación avícola.