Fundamentos de Cirugía Curso 2015/2016

Tema 28
Fundamentos de la
inmunosupresión. Su
aplicación al trasplante.
ESQUEMA INICIAL DEL TEMA Profesor: Dr. Pablo Ramírez Romero

1. Introducción Comisionista: Ana Monreal Bernal y

2. Etapas de la historia de los María Navarro Fuentes
trasplantes
Coordinador: Sara Molina Valverde
3. Objetivos de la inmunosupresión
4. Inmunosupresión y supervivencia
5. Rechazo
6. Fármacos inmunosupresores
7. Interacciones medicamentosas IS.
8. Dogmas empíricos en IS y
trasplante
9. Efectos 2º IS
10. IS y trasplante: futuro
11. Escenarios: tolerancia

1. INTRODUCCIÓN
En general, para evitar el rechazo, se necesita inmunosupresión. Excepcionalmente, hay algunos casos donde
no será necesaria. Por ejemplo: trasplante de tejidos como la córnea y en gemelos univitelinos. Además, en
trasplantes de hígado hay un porcentaje de casos que no se necesita inmunosupresión pero se sigue investigando.

2. ETAPAS EN LA HISTORIA DE LOS TRASPLANTES

- 1ª época: Desde los orígenes de la humanidad hasta finales del S.XIX: Prehistoria de los
trasplantes.
- 2ª época (1900-1950): Se vencen las barreras técnicas y se ponen de manifiesto las barreras
inmunológicas.

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 GIBBON Y MEDAWAR (1943): Rechazo acelerado del 2º injerto cutáneo alogénico, cuando
procede del mismo donante. Postulan la naturaleza inmunológica del rechazo y lo confirman
en animales. “Los órganos trasplantados correctamente desde el punto de vista de técnica
quirúrgica, dejan de funcionar porque sufren un proceso biológico de base inmunológica
(rechazo)”.
 Antecedentes: En 1940 se describen los antígenos de histocompatibilidad en ratones.
- 3ª época (1950-1980):
 Nacimiento de la inmunosupresión y primeros éxitos de los trasplantes clínicos. Los
resultados obtenidos en animales de experimentación con las pautas de inmunosupresión
justifican la puesta en marcha de programas clínicos de trasplante, comunicándose
supervivencias prolongadas para el riñón (Paris y Boston), hígado (Denver y Cambridge) y
corazón (Ciudad del Cabo y Stanford).

 El efecto “RIPPLE”: “La inmunosupresión, pese a sus problemas, pone de manifiesto que el
trasplante de órganos puede ser una realidad clínica”.
 Efecto onda expansiva:
1. Cirugía y anestesia: Puesta a punto de las técnicas para trasplantar otros órganos,
distintos al riñón: hígado, corazón, pulmón, páncreas, etc.
2. Ciencias básicas (inmunología, farmacología, microbiología, etc.):
o Búsqueda de nuevos agentes inmunosupresores, más eficaces y seguros.
o Investigación de la tolerancia y de cómo podemos inducirla y facilitarla.
o Estudios de HLA (Dausset) y tipaje tisular (Terasaki).
3. El problema de los donantes: Concepto de muerte cerebral (1968).
4. Mantenimiento de los órganos extraídos (soluciones de preservación).
- 4ª época (1980-2005): Consolidación de los trasplantes de órganos vascularizados como una
realidad clínica. DESCUBRIMIENTO DE LA CICLOSPORINA A.
“Los trasplantes de órganos dejan de ser un hecho experimental para convertirse en una realidad
clínica, aceptándose como el tratamiento de elección para muchas enfermedades irreversibles, al
conseguir una supervivencia al año superior al 70% de los casos”.
Este cambio se inicia con la introducción en clínica de la Ciclosporina A y se consolida por varios
factores.
Thomas Stans: primer trasplante hepático
Sir roy colne: primer trasplante hepatico en Europa emepleando ciclosporina
JF borel: descubre ciclosporina

2.1 AVANCES EN LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA:

a) Inmunosupresión más específica, eficaz y con menos efectos indeseables: anticalcineurínicos
(ciclosporina A y, más tarde, tacrolimus), anticuerpos monoclonales, mofetil micofenolato,
rapamicina, etc.

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b) Mejor conocimiento de las infecciones en el paciente inmunodeprimido (1ªcausa de muerte

postrasplante): nuevas técnicas para el diagnóstico precoz y nuevos agentes para su tratamiento.

c) Mejor conocimiento de la historia natural de las enfermedades que pueden beneficiarse del
trasplante.

d) Avances en las técnicas quirúrgicas y anestésicas específicas para cada órgano.

e) Nuevas soluciones de preservación que permiten ampliar el tiempo de isquemia fría y mejorar la
logística del trasplante.

En el presente se ha recorrido un largo camino, pero queda mucho por andar. Problemas fundamentales:

 Fallecimiento de pacientes en lista de espera.

 Efectos indeseables de la inmunosupresión.
 Mortalidad post-transplante (en el trasplante hepático, 20% en el 1º año).
 Recidiva de la enfermedad primaria en el injerto.
 Causas de la necesidad de trasplante: cirrosis alcohólica y hepatitis C.

Tenemos unos retos para el futuro, que se basan fundamentalmente en mejorar la inmunodepresión:
 Nuevos agentes inmunosupresores: avances en biología molecular, ingeniería genética y
transgénesis.
 Nuevas estrategias de inmunomodulación e inmunotolerancia.
 Inmunosupresión a la medida de cada receptor, según su perfil inmunotolerante.
Por un lado, hay cada vez más donantes mayores (antes lon donantes eran jóvenes de 16 a 33 años porque se
morían por accidentes de tráfico). Ahora la primera causa de donación es el ictus hasta que se produce la muerte
cerebral.

Causas de muerte en trasplantados: se muere de las mismas patologías que el resto de población. Por
enfermedades cv, IR, infecciones etc, pues influye mucho la inmunosupresión. Corticoides, ciclosporina aumenta
IR y AC. Todos los inmunosupresores aumentan riesgo de tumores porque el cancer se desarrollan porque la
vigilancia inmune está disminuida.

3. OBJETIVOS DE LA INMUNOSUPRESIÓN
1. Eficacia: Evitar el rechazo y conseguir una buena supervivencia del paciente y del injerto.
2. Seguridad: Conseguir los mínimos efectos secundarios.
3. Inducir tolerancia (explicado más adelante)

4. INMUNOSUPRESIÓN Y SUPERVIVENCIA
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 Al principio la inmunosupresión se realizaba con

AZATIOPRINA, la supervivencia a los 5 años era del 20%.
 Ahora con la CICLOSPORINA, la supervivencia a los 5 años
es de 60-70%.
En 1984 se había aumentado la supervivencia en un 40-50%. Solo
se hacían trasplantes en 5 hospitales del mundo, en EEUU y
Europa. Al tratar a los pacientes con fármacos inmunosupresores
estamos favoreciendo la aparición de infecciones, tumores (al
disminuir la vigilancia antitumoral), problemas cardiovasculares

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(pueden causar HT, hiperlipemia). Por este motivo que hay que equilibrar el rechazo y los riesgos que
causamos con la inmunosupresión.

5. RECHAZO
Puede ser hiperagudo, vascular-agudo, celular o agudo y crónico.

1. Rechazo agudo o celular: Inflamación del injerto,

consecuencia de la disparidad genética entre
donante y receptor, afectando las células nobles del
injerto y el endotelio vascular. Es el más frecuente,
tiene lugar al cabo de 5-10 días. La confirmación del
rechazo se hace con biopsia, los primeros datos son
analíticos. El tratamiento es aumentar la
inmunosupresión de base y administrar además
bolos o dosis altas de corticoides como
metilprednisolona. Este rechazo no condiciona la
pérdida del órgano, siempre se trata con fármacos.
(La mortalidad del paciente trasplantado generalmente es por infecciones, no por rechazo.)

Imagen: El momento del rechazo comienza a los 8 días. La probabilidad de rechazo va aumentando, hasta
los 14 días, que se mantiene.

2. Rechazo crónico: es el 2º más frecuente aunque no es muy frecuente por sí mismo. Tiene un componente
mixto (celular+Ac). En la patogenia tiene lugar una arteriopatía crónica que conlleva que el órgano/injerto
vaya dejando de funcionar de forma lenta. Por lo general no responde a IS, el tratamiento es el retrasplante.
3. Rechazo Hiperagudo: Es casi excepcional (se da en minutos-horas). Es secundario a transfusiones múltiples.
Es tan rápido y precoz que recuerda al rechazo en el trasplante entre distintas especies. Se produce necrosis
a nivel microvascular. Está mediado por Ac preformados, con una activación del complemento.
4. Rechazo vascular-agudo: también es muy poco frecuente. Tiene lugar en las primeras 24-48 horas. Mediado
por mecanismos humorales, clones celulares precoces. Se puede demostrar mediante IHQ la existencia de Ac
preformados para confirmar el diagnóstico de rechazo.

Estos dos últimos tipos de rechazo se dan sobre todo en trasplante renal.
Algunos fármacos producen nefrotoxicidad como los micorzolatos. Mientras que Micorfenolato tiene efectos adversos y
es muy buen coadyuvante. Cada fármaco tiene perfiles de toxicidades que se tiene que tener en cuenta en la clínica

5.1 Importancia del MHC Clase I y Clase II (HLA) en trasplantes

El rechazo de un aloinjerto está mediado por linfocitos del receptor que reconocen como extraño el MHC
del donante. Los linfocitos T tienen un clúster de diferenciación común (CD3), pero se subdividen en CD4+ y en
CD8+

 Los linfocitos T CD8+ o citotóxicos son los capaces de detectar HLA I en la superficie de las células.
Diferencian las células que presentan HLA I propios de las que presentan HLA I extraños (a las que
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atacan).

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 Los linfocitos T CD4+ o colaboradores son capaces

de detectar HLA II y son los mayores responsables
del rechazo agudo. Los linfocitos T CD4+ tienen su
receptor TCR, el cual contacta con el HLA II de la célula
dendrítica extraña (por presentación directa y por
presentación indirecta) y se activa (señal 1). En su
activación también intervienen moléculas
coestimuladoras (señal 2) imprescindibles:

1. Por parte de la célula dendrítica: B7 ó

CD80 (CD28L) y CD40.

2. Por parte del linfocito T CD4+: CD28 y CD40L.

Cuando el linfocito T CD4+ se activa, inicia una serie de cascada de señales que promueven la expresión
de: IL-2 (fundamental), TNF e IFN-γ. Estas tres citocinas activan a los CD4+, pero también a los CD8+, los
cuales ya han reconocido el HLA I extraño de las células dendríticas del donante. Además, estas citocinas
promueven otras vías inflamatorias, fundamentalmente a los macrófagos y a los linfocitos B (generación
de Ac específicos) (señal 3). Por tanto, el rechazo agudo tiene un componente celular (LTCD4+ y
LTCD8+), un componente humoral (LB y Ac) y un componente inflamatorio (macrófagos).
En resumen, consta de:
1. Fase aferente: reconocimiento antigénico, procesamiento y presentación en CPA,
reconocimiento en CD4+ y CD8+, proliferación clonal y diferenciación de linfocitos T y secreción
de citocinas (interleucinas).
2. Fase eferente: activación de macrófagos, linfocitos T y B, células NK, etc. También mecanismos
mediados por anticuerpos: citotoxicidad, inmunocomplejos… algunas sirven para la propia
proliferación y otras van a actuar contra el Ag.

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MECANISMOS INMUNOLOGICOS DEL RECHAZO

Reconocimiento antigénico

FASE AFERENTE
Proceamiento y presentación ( APC)

Antígeno-precursores CD4 y CD8

Proliferación clonal
Diferenciación CD4 y CD8

Secreción Citoquinas

FASAE EFERENTE CELULAS EFECTORAS MECANISMOS MEDIADOS

T citoóxicos POR ANTICUERPOS
NK Citotoxicidad
U. Trasplante
Hepático Macrófagos Complejos inmunes
H.U. V. Arrixaca
Murcia.

-La señal primera es la presentacion de Ag proveniente quizás de la necrosis que sueltan fragmentos del órgano ajeno

- Presentación: Presentación directa las propias celulas del donante presentna ag a los linfocitos del receptor.
Presentacion indirecta las propias celulas del receptor presentan ag a los linfocitos. Ambas son SEÑAL 1.

-Hay receptor cronotipico hueco donde se presentan los Ag y para que se activen, se necesitan que haya otros elementos
de conexión que son la señal 2 (receptores de coestimulacion) CD40, CD58… más fuertes.

-Después de esta estimulación, se activan los genes de transcripción de la IL2. Esta interleuquina va a receptores en el
propio linfocito y prolifera las celulas.

6. Fármacos inmunosupresores
La inmunosupresión suele atacar al desarrollo de la cascada de señales que tiene lugar en el linfocito T
CD4+. Así, por ejemplo, con la estimulación del LTCD4+, se produce calcio intracelular que se une a la
proteína calcineurina la cual desfosforila un factor nuclear y hace que viaje al núcleo para favorecer la
expresión de IL-2. La ciclosporina (CsA) es un inhibidor de la calcineurina y por tanto impide la activación
de linfocitos.
AZATIOPRINA CICLOSPORINA-A
Sin embargo, existen muchos otros puntos de actuación de los Y FK506

fármacos inmunosupresores para impedir la respuesta inmune. Proliferación

Linfoquinas
Los puntos clave de la actuación de la inmunosupresión pueden Th
Th
(IL-2)
Th

ser:
IL-2
Th 
T e m a 2 8 : F u n d a m e n t o s d e l a i n m u n o s u p r e sCORTI-
ión. Su CD28 TCR
Página 8
COIDES
aplicaciónal trasplante. B
Citoquinas CTL
IL-1 7
NO
MHC

Célula
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 Inhibir la producción de IL-2 mediante fármacos

anticalcineurínicos: ciclosporina y tacrólimus.
 Inhibir a los receptores de la IL-2, de manera que ésta se
produce pero no ejerce su efecto. Se utilizan anticuerpos
monoclonales contra el receptor: Basiliximab y
Daclizumab.
 Inhibir la ruta mTOR, encargada de la respuesta a la IL-2
y por tanto implicada en la proliferación celular: Sirolimus (rapamicina) y Everolimus.
 Inhibir la síntesis de purinas, mediante azatioprina (AZA) y mofetil micofenolato (MMF)

En un trasplante se activa el SI y proliferación pero también activación de mecanismos para evitar el rechazo.
Produce tolerancia y contrarresta el deseo de rechazo:
-anergia por coestimualcion deficiente; señal dos no es eficaces y hay falta de reaccion
-deleción por estimulación intensa: se agotan los factores humorales y disminuye la respuesta inmune exagerada.
-celulas reguladoras del SI por T reguladores.
.

FARMACOS INMUNOSUPRESORES MÁS EMPLEADOS

-Corticoides
-Azatropina: ya no se empelan.
-Ciclosporina neororal
-Tacrolimus (prograf)
-Cellcept micofenolato mofetil

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 Atacar directamente a linfocitos mediante Ac anti-linfocíticos: OKT3 (anti-CD3 monoclonal) y

ALG (inmunoglobulinas antilinfocíticas policlonales).
 Atenuación con corticoides, que inhiben la expresión genética de citocinas, y promueven la
expresión de factores antiinflamatorios.
 Ac monoclonales: Inhibidores del Receptor de Il-2: Inducción en trasplantes generalmente no
renales en los que el paciente presenta patología renal. (Se prefieren estos inmunosupresores ya
que los anticalcineurínicos causan problemas renales).

7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CON LOS

INMUNOSUPRESORES
 Aumentan niveles de ciclosporina y FK (inhibidores del citocromo P450): eritromicina, ketoconazol,
fluconazol, cimetidina, diltiazem, metronidazol, nortriptilina.
 Disminuyen niveles de ciclosporina y FK (inductores del citocromo P450): fenitoina,
carbamacepina, rifampicina, isoniacida, warfarina.

8. DOGMAS EMPíRICOS EN INMUNOSUPRESIÓN Y

TRASPLANTE DE ÓRGANOS
 Terapia inmunosupresora basal de mantenimiento
 Uso de inmunosupresores anticalcineurínicos (ciclosporina o tacrolimus)
 Ajustes de medicación por ensayo caso a caso (y error potencial)

9. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA INMUNOSUPRESIÓN

 SNC (5-50%): convulsiones, temblor, parestesias, cefaleas, confusión psicosis, insomnio.
 RENALES (20-30%): aumento de creatinina y urea, hiperpotasemia, diálisis (12-14%), hipertensión
arterial (40-50%).
 METABOLICOS: hiperglucemia (20-30%), hiperuricemia, hipercolesterolemia, aumento de peso.
 4GASTROINTESTINALES: nauseas, diarrea, anorexia.
 HEMATOLOGICOS: leucopenia, anemia, trombopenia.

Complicaciones a largo plazo:

 recurrencia de la enfermedad
 tumores de novo
 enfermedades cardiovasculares
 patología relacionada con la edad.

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10. Inmunosupresión y trasplante: Futuro

• Conocimiento mejor de los fenómenos de tolerancia inmunológica.
• Mínima inmunosupresión a largo plazo
• Inmunosupresión selectiva y a la carta
• El bloqueo de las señales coestimulatorias o activación de señales inhibitorias puede inducir
tolerancia
• Identificación de nuevas moléculas implicadas en la colaboración célula T/célula dendrítica cuyo
bloqueo prevenga el rechazo y facilita el establecimiento de tolerancia inmunológica
• Expresión de moléculas intercelulares durante el rechazo: papel de los nuevos Ac. Monoclonales

11. Escenarios: Tolerancia

A) Inducción de la tolerancia
B) Tolerancia operacional

En un paciente que va a ser trasplantado utilizamos fármacos inmunosupresores, ya que los órganos
trasplantados son de otra persona, así que los antígenos de histocompatibilidad del huésped (HLA),
reaccionarán reconociendo los antígenos HLA del órgano trasplantado como extraño, y si no pusiéramos
tratamiento inmunosupresor, el órgano sería rechazado. Cuando los Ag HLA reaccionan contra lo propio,
reconociéndolo como extraño, se dan las enfermedades autoinmunes.
Los fármacos que se usan hoy en día son muy eficaces, ya que evitan el rechazo o lo minimizan; son
seguros, pero producen poca tolerancia.
 Tolerancia Inmunológica: Falta de respuesta inmune a alo-antígenos en ausencia de
inmunosupresión.
 Inmunosupresión Minima (“Prope Tolerance” O “Almost Tolerance): Pacientes, en general
tratados con IS depleccionantes de linfocitos T que posteriormente se mantienen con dosis muy
bajas de IS.
 Tolerancia “Operacional”: Ausencia de rechazo agudo o crónico en un paciente
inmunocompetente al que se retiró completamente la inmunosupresión. En el trasplante hepático
alrededor del 20% de los receptores hepáticos mantienen una función hepática normal durante
años en ausencia de tratamiento inmunosupresión.

11.1 TOLERANCIA Y QUIMERISMO EN TRASPLANTE HEPÁTICO

CLÍNICO. RETIRADA DE INMUNOSUPRESIÓN.
Starzl sugirió que la coexistencia de células del receptor con células del injerto en el órgano
trasplantado, causaban agotamiento y depleción de las células alorreactivas y de las células T del
donante. El fenómeno del quimerismo se asoció con la existencia de tolerancia, pero más tarde, otros
estudios demostraron que este quimerismo también se daba en pacientes que no toleraban la

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retirada del inmunosupresor y actualmente no se interpreta como la causa de la tolerancia de los

injertos.

11.2 TOLERANCIA: ESTUDIO PONS JA, REVILLA P, RAMIREZ P ET AL

TRANSPLANTATION 2008
Se piensa que en la tolerancia está implicado el FOXP3 y otras moléculas, es un campo de investigación del
momento. El obejtivo actual es estudiar el perfil de células T reguladoras y la expresión de FoxP3, en el
proceso de retirada de la inmunosupresión en pacientes trasplantados de hígado
Estudio Prospectivo:
 Pacientes y métodos:
o 58 Pacientes trasplantados de hígado PROTOCOLO DE RETIRADA
DE INMUNOSUPRESION
o Treg CD4+CD25-high (cél.
mononucleares de sangre) Biopsia Biopsia

o Expresión de mRNA FoxP3

hepática
Ciclosporina Esteroides
hepática


Retirada de IS 10% Azatioprina
Protocolo de actuación clínica tras comenzar la
retirada de la inmunosupresión: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 MESES

o BT o GPT > 2 veces / FA o GGT < 15

Recogida de Mensualmente
veces Biopsia hepática Subida de IS muestras de
sangre
Bolos MP o Tacrolimus.
 Resultados: Definición de los pacientes
o Tolerantes 12/58:
 Biopsia hepática normal.
 Aumento significativo de cél. CD4+CD25-high
 Aumento 3.5 veces la expresión de mRNA FoxP3.
o No tolerantes 46:
 Inflamación portal/Rechazo agudo.
 No hubo cambios en CD4+CD25-high ni en FoxP3.
 Además, mejora la función renal tras la retirada de la IS.
 Conclusión: Demostraron aumento de FoxP3 en PMBC durante el
proceso de retirada de IS en los pacientes con tolerancia operacional, por
lo que las células T reguladoras parecen estar implicadas de forma
destacada en los mecanismos de tolerancia. Esta determinación podría
utilizarse como indicador predictivo de los pacientes que toleran la
retirada completa de la inmunosupresión.

RETIRADA TOTAL DE LA INMUNOSUPRESION

¿ MITO O REALIDAD ? Chan chan chaaaaaaan

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