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Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los numerosos
procesos que tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aun cuando dentro de los
mismos el modelo policompartimental es el más próximo a la realidad, la
complicación que conlleva ha hecho que sean los modelos monocompartimental y en
todo caso el bicompartimental los más usados. Desde esos prismas, el estudio
detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el fármaco en el organismo, se agrupan
con el acrónimo LADME:
Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matemáticas que tienen
su correspondiente representación gráfica. De esta manera se puede conocer tanto las
características de una molécula, como la manera en que se comportará determinado
fármaco conociendo algunas de sus características básicas. Así, el conocimiento del
pKa, su biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorción o
distribución en el organismo.
Las gráficas resultantes del estudio de un fármaco tienen valor trascendente en
aplicaciones en la industria (cálculos de bioequivalencia en el diseño de fármacos
genéricos, por ejemplo) o en la aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos. En
efecto, la farmacocinética clínica provee abundantes pautas de actuación para el
correcto manejo de los fármacos, buscando el máximo de efectividad y utilidad para los
profesionales de la medicina humana y veterinaria.
Modelos farmacocinéticos
El resultado final de las transformaciones que sufre un fármaco en el organismo y las
reglas que las rigen, depende de la suma de múltiples factores habitualmente
relacionados entre sí. Con el objetivo de simplificar el estudio se diseñaron modelos de
funcionamiento basados fundamentalmente en la consideración del organismo como
compartimentos relacionados entre sí. Conceptualmente, la propuesta más simple es la
consideración homogénea del organismo, con la existencia de un solo compartimento.
Este modelo monocompartimental presupone que las concentraciones plasmáticas del
fármaco son fiel reflejo de las concentraciones en otros fluidos o tejidos, y que la
eliminación del fármaco es directamente proporcional a los niveles en el organismo del
fármaco (cinética de primer grado).
Sin embargo, no siempre estos presupuestos recogen con una fidelidad aproximada lo
que ocurre realmente en el organismo. Por ejemplo, no todos los tejidos presentan la
misma riqueza en aporte sanguíneo, por lo que en unos la distribución del fármaco será
más lenta que en otros. Además, existen algunos tejidos (como por ejemplo el tejido del
cerebro) que presentan una verdadera barrera a la llegada de los fármacos, que será
saltada con mayor o menor facilidad dependiendo de las características del fármaco. De
modo que, manteniendo los otros condicionantes de proporcionalidad entre los distintos
tejidos y de la velocidad de eliminación, el organismo se podría comportar como dos
compartimentos: uno al que podemos llamar compartimento central que presenta una
velocidad de distribución más elevada y constituido por los órganos y sistemas más
intensamente irrigados y un compartimento periférico constituido por los órganos
menos irrigados, quedando algunos tejidos como el cerebro en una posición variable
según la facilidad que presente el fármaco para atravesar la barrera que lo separa de la
sangre.
Modelo monocompartimental
Al graficar la relación entre los distintos factores, la imagen resultante es una curva,
siendo entonces necesario el cálculo de determinadas áreas bajo esa curva para hallar
los resultados a las interrelaciones presentadas. Por ello, estos modelos reciben también
el nombre de farmacocinética no lineal, y se basa de forma muy importante en la
cinética de Michaelis-Menten. Los factores de no linealidad de una reacción, serían,
entre otros, los siguientes:
Como se puede apreciar, la no linealidad puede venir determinada por razones que
afectan a toda la secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y
eliminación.
Biodisponibilidad
Artículo principal: Biodisponibilidad
De = 0,8 x 100 mg = 80 mg
Es decir, de los 100 mg administrados, son realmente 80 mg los que tienen la capacidad
para realizar su efecto farmacológico.
Este concepto depende de otra serie de factores inherentes a cada fármaco, como son:2
Forma galénica
Forma química
Vía de administración
Estabilidad
Metabolización
Estos conceptos, que pueden verse detalladamente en el artículo principal del epígrafe,
pueden cuantificarse matemáticamente y a su vez ser integrados para obtener una
ecuación matemática de los mismos:
Cuando dos fármacos tienen la misma biodisponibilidad se dice que son equivalentes
biológicos o bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia es importante porque
en la actualidad es la vara de medir para la autorización de los medicamentos genéricos
en numerosos países.
El acrónimo LADME
Artículo principal: ADME
Una vez que el fármaco entra en contacto con el organismo, suceden varias fases que se
reconocen con el acrónimo LADME:
Cada una de las fases está sujeta a las interacciones físico-químicas entre fármaco y
organismo, que se pueden expresar de forma matemática. La farmacocinética, pues, se
apoya en ecuaciones matemáticas que permiten predecir el comportamiento del
fármaco, y que dan cuenta, de una forma preferente, de la relación que existe entre las
concentraciones plasmáticas y el tiempo transcurrido desde la administración.
Liberación
En todo caso, es necesario recordar que las características de los excipientes tienen un
papel fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente
adecuado para que el fármaco se absorba correctamente. Es por ello que medicamentos
con la misma dosis, pero de distintas marcas comerciales pueden tener distinta
bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones plasmáticas distintas, y, por tanto,
efectos terapéuticos diferentes.
Disolución
En una situación típica, al ingerir una tableta pasa por el esófago al estómago. Por razón
de que el estómago tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde la tableta se
disolverá. La velocidad de disolución es un elemento clave en el control de la duración
del efecto del fármaco, y por ello, diferentes formas del mismo medicamento pueden
tener los mismos ingredientes activos, pero difieren en la velocidad de disolución. Si se
administra un fármaco bajo una forma galénica que no es rápidamente disuelta, el
fármaco se absorberá más gradualmente en el tiempo, alcanzando una más larga
duración en su acción. La consecuencia es una mejora en su complianza, logrando en
definitiva, que el medicamento no tenga que ser tomado tan a menudo. Además, una
forma de liberación lenta mantendrá concentraciones en rangos terapéuticos aceptables
por un período más duradero a diferencia de las presentaciones de liberación rápida, que
tienen picos de concentraciones plasmáticas más pronunciados.
es la velocidad de disolución.
A es la área superficial del sólido.
C es la concentración del sólido en el medio de disolución principal.
Debido a que las soluciones ya están en un estado disuelto, no tienen necesidad de pasar
por una etapa de disolución antes de que se comience su absorción.
Ionización
Absorción
Membranas biológicas
Por su parte, las proteínas constituyen alrededor del 50% de los constituyentes de las
membranas, y le dan la rigidez estructural necesaria a la misma. Además, se comportan
como el punto de inicio de las reacciones a las moléculas que llegan hasta la membrana
(receptores), las metabolizan (enzimas), transportan moléculas en contra del gradiente
de concentración a ambos lados de la membrana (bombas), o crean canales por donde
puedan pasar éstas moléculas (proteínas canal).
El receptor celular es el punto último del viaje del fármaco destinado a lograr un efecto
sobre el organismo humano. De las complejas interrelaciones entre ambos se encarga
otra disciplina de la farmacología: la farmacodinámica.
Vías de administración
La vía parenteral ofrece indudables ventajas sobre la vía oral: permite su uso en
pacientes que no pueden o no deben deglutir, permite el uso de sustancias polipeptídicas
y otras que se inactivan por los jugos gastrointestinales y evitan el primer paso hepático.
Sin embargo precisa de instrumental para su realización y presenta inconvenientes como
la infección local, tromboflebitis, neuralgias, necrosis dérmicas, etc. Desde el punto de
vista farmacodinámico, la principal ventaja es la facilidad para ajustar la dosis eficaz, ya
que la biodisponibilidad se considera del 100% en la mayoría de los casos.
Características de la absorción
Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican la absorción:
Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos por los cuales, independientemente
de la vía usada, se produce la absorción son los siguientes:
Distribución
La distribución de los fármacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y
disposición de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy
importante, toda vez que, según su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades
diferentes del fármaco, el cual, además, pasará allí tiempos variables.6
A la hora de hablar de la distribución, habrá que tener en cuenta los conceptos sobre
compartimentación del organismo vistos en el apartado de Modelos farmacocinéticos.
Son múltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los más importantes son los tres siguientes:
los volúmenes físicos del organismo, la tasa de extracción y la unión a proteínas
plasmáticas y, o, tisulares.
es lo mismo, que los factores que aumenten la disminuirán el valor del . Esto
nos pone sobre la pista de la importancia del conocimiento de las concentraciones
plasmáticas del fármaco y de los factores que lo modifican.
Tasa de extracción
Se refiere a la proporción del fármaco que es retirado de la circulación por cada órgano,
una vez que el flujo sanguíneo lo haya hecho pasar a través de dicho órgano.6 Este
nuevo concepto integra otros anteriores, ya que la tasa de extracción va a depender de
distintos factores:
De las proteínas plasmáticas quizás las de más interés sean las albúminas, por su
cantidad y su capacidad para unirse a otras sustancias. Otras proteínas de interés son las
glicoproteínas, las lipoproteínas y en menor medida las globulinas.
Metabolismo o biotransformación
Excreción
Los fármacos son eliminados del organismo inalterados (moléculas de la fracción libre)
o modificados como metabolitos a través de distintas vías. El riñón es el principal
órgano excretor, aunque existen otros, como el hígado, la piel, los pulmones o
estructuras glandulares, como las glándulas salivales y lagrimales. Estos órganos o
estructuras utilizan vías determinadas para expulsar el fármaco del cuerpo, que reciben
el nombre de vías de eliminación:
Orina,
Lágrimas,
Sudor
Saliva
Respiración
Leche materna
Heces
Bilis
En lo que respecta al riñón, los fármacos son excretados por filtración glomerular y por
secreción tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del
metabolismo intermedio. Así, los fármacos que filtran por el glomérulo sufren también
los procesos de la reabsorción tubular pasiva. Por filtración glomerular solo se eliminan
los fármacos o los metabolitos no ligados a las proteicas plasmáticas (fracción libre), y
muchos otros (como los ácidos orgánicos) son secretados activamente. En los túbulos
proximal y distal las formas no ionizadas de ácidos o bases débiles son reabsorbidas
pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace más alcalino, los ácidos débiles
se excretan más fácilmente y esto disminuye la reabsorción pasiva. Lo inverso ocurre
con las bases débiles. Por eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la
eliminación del fármaco tóxico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.
En otras ocasiones los fármacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el
intestino. Allí se unen a la fracción no absorbida del fármaco y se eliminan con las
heces o bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorción y ser eliminados finalmente
por el riñón.
Las otras vías tienen poca transcendencia, salvo para fármacos muy concretos, como la
vía respiratoria para el alcohol o los gases anestésicos, aunque en el caso de la leche
materna es de especial trascendencia. El recién nacido presenta todavía cierta inmadurez
de hígado o riñones y es más sensible a los efectos tóxicos del fármaco. Por ello hay que
conocer qué fármacos pueden eliminarse a través de la leche materna para evitarlos.
Semivida
Aclaramiento
Es fácil comprender que cada órgano tendrá sus condicionantes del aclaramiento, en
función de su mecanismo de acción para realizar la depuración. En lo que respecta al
«aclaramiento renal», viene determinado por factores como el grado de unión a
proteínas plasmáticas del fármaco (sólo se filtra el fármaco libre), saturación de los
transportadores (la secreción activa depende de proteínas transportadoras, que son
saturables), o el número de nefronas funcionantes (de donde la importancia de
situaciones como la insuficiencia renal).
En el caso del hígado, el «aclaramiento hepático» es fruto del metabolismo y por tanto
está determinado por los factores que alteran el mismo así como por la cantidad de
hepatocitos funcionantes, lo que justifica la importancia clínica de la insuficiencia
hepática.
Estado de equilibrio
Otros parámetros
Farmacocinética no lineal
Gráfico que muestra la progresión de la velocidad de una reacción enzimática en
función de la concentración del sustrato (como un medicamento).
Factores de no-linealidad
En medicamentos cuya eliminación es dependiente de su biotransformación, al
aumentar la dosis, las enzimas responsables de su metabolismo se saturan y la
concentración plasmática de la droga aumenta desproporcionalmente y su depuración
deja de ser constante.
Otro factor que impide que la depuración de un fármaco sea constante es la capacidad
de la misma droga de inhibir su propio metabolismo, en una reacción de
retroalimentación. Tal es el caso de medicamentos como la fluvoxamina, fluoxetina y
fenitoína. Al administrar mayores dosis de estos medicamentos, las concentraciones
plasmáticas de droga sin metabolizar aumenta y el tiempo medio de eliminación
aumenta con el tiempo. Por esa razón, para medicamentos con farmacocinética no
lineal, es necesario ajustar la posología o régimen en casos de incrementar la dosis. El
proceso de absorción de la droga puede afectar su cinética, haciéndola no lineal, de
modo que la farmacocinética no lineal puede apreciarse en todos los aspectos de la
farmacocinética de una droga: absorción, distribución y/o eliminación.
Cinética de Michaelis-Menten
Artículo principal: Cinética de Michaelis-Menten
Donde:
v = velocidad de eliminación.
Vmax = La máxima velocidad de cambio que puede alcanzarse.
C = La concentración del medicamento.
Km = La concentración que existe al momento de la mitad de Vmax
Farmacocinética Clínica
Uno de los grupos farmacológicos que más se han desarrollado en relación a las
aplicaciones clínicas de la farmacocinética es el de los antibióticos, especialmente los
aminoglucósidos y los glicopéptidos. Dentro del primer grupo, muchos trabajos con
fármacos como amikacina, gentamicina y tobramicina demostraron una clara relación
farmacocinético / farmacodinámica, logrando optimizar los regímenes de dosificación.
Esto ha sido particularmente notable en pacientes críticos o en las llamadas poblaciones
especiales (pacientes con insuficiencia renal, con características fisiopatológicas que
alteran parámetros farmacocinéticos de estas drogas, ancianos, niños, neonatos, etc...).
Dentro del segundo grupo, la vancomicina continúa siendo objeto de ajustes de
esquemas de dosificación sobre la base de las concentraciones séricas que se
cuantifican, especialmente en tiempo previo a una próxima administración (valle),
aunque en ocasiones también suele ser útil la concentración que se obtiene una hora
después de finalizada la infusión intravenosa de una hora de duración (pico).910