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FARMACOCINÉTICA

Gráfico que muestra una cinética de Michaelis-Menten de la relación enzima y sustrato:


uno de los parámetros estudiados en la farmacocinética, en donde el sustrato se trata de
un fármaco.

La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un


fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede
con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación
del cuerpo.

Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los numerosos
procesos que tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aun cuando dentro de los
mismos el modelo policompartimental es el más próximo a la realidad, la
complicación que conlleva ha hecho que sean los modelos monocompartimental y en
todo caso el bicompartimental los más usados. Desde esos prismas, el estudio
detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el fármaco en el organismo, se agrupan
con el acrónimo LADME:

 Liberación del producto activo,


 Absorción del mismo,
 Distribución por el organismo,
 Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una
sustancia extraña al mismo, y
 Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo.

Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para


comprender la dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan
como excipientes, las características de las membranas biológicas y la forma en que las
sustancias pueden atravesarlas, o las características de las reacciones enzimáticas que
inactivan al fármaco, son de necesario conocimiento para la correcta comprensión de la
cinética del fármaco.

Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matemáticas que tienen
su correspondiente representación gráfica. De esta manera se puede conocer tanto las
características de una molécula, como la manera en que se comportará determinado
fármaco conociendo algunas de sus características básicas. Así, el conocimiento del
pKa, su biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorción o
distribución en el organismo.
Las gráficas resultantes del estudio de un fármaco tienen valor trascendente en
aplicaciones en la industria (cálculos de bioequivalencia en el diseño de fármacos
genéricos, por ejemplo) o en la aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos. En
efecto, la farmacocinética clínica provee abundantes pautas de actuación para el
correcto manejo de los fármacos, buscando el máximo de efectividad y utilidad para los
profesionales de la medicina humana y veterinaria.

Modelos farmacocinéticos
El resultado final de las transformaciones que sufre un fármaco en el organismo y las
reglas que las rigen, depende de la suma de múltiples factores habitualmente
relacionados entre sí. Con el objetivo de simplificar el estudio se diseñaron modelos de
funcionamiento basados fundamentalmente en la consideración del organismo como
compartimentos relacionados entre sí. Conceptualmente, la propuesta más simple es la
consideración homogénea del organismo, con la existencia de un solo compartimento.
Este modelo monocompartimental presupone que las concentraciones plasmáticas del
fármaco son fiel reflejo de las concentraciones en otros fluidos o tejidos, y que la
eliminación del fármaco es directamente proporcional a los niveles en el organismo del
fármaco (cinética de primer grado).

Hipótesis del transcurrir monocompartimental.

Sin embargo, no siempre estos presupuestos recogen con una fidelidad aproximada lo
que ocurre realmente en el organismo. Por ejemplo, no todos los tejidos presentan la
misma riqueza en aporte sanguíneo, por lo que en unos la distribución del fármaco será
más lenta que en otros. Además, existen algunos tejidos (como por ejemplo el tejido del
cerebro) que presentan una verdadera barrera a la llegada de los fármacos, que será
saltada con mayor o menor facilidad dependiendo de las características del fármaco. De
modo que, manteniendo los otros condicionantes de proporcionalidad entre los distintos
tejidos y de la velocidad de eliminación, el organismo se podría comportar como dos
compartimentos: uno al que podemos llamar compartimento central que presenta una
velocidad de distribución más elevada y constituido por los órganos y sistemas más
intensamente irrigados y un compartimento periférico constituido por los órganos
menos irrigados, quedando algunos tejidos como el cerebro en una posición variable
según la facilidad que presente el fármaco para atravesar la barrera que lo separa de la
sangre.

Este modelo bicompartimental será diferente considerando en cual compartimento se


produce la eliminación. Lo más frecuente es que la misma se produzca en el
compartimento central, ya que hígado y riñones son órganos muy bien irrigados. No
obstante, puede darse la situación de que la eliminación se realice desde el
compartimento periférico o incluso desde ambos. Obtenemos así al menos tres
variedades de modelo bicompartimental, que sin embargo sigue sin explicarnos todas
las posibilidades.1

La realidad de que algunas de las enzimas responsables del metabolismo pueden


saturarse, o de la presencia de un mecanismo de eliminación activo independiente de la
concentración del fármaco en el plasma, son factores que impiden la aplicación del
anterior modelo. Además, la situación real es que cada tejido presenta sus propias
características de distribución y que ninguna de ellas es estrictamente lineal. Si
llamamos VdF al volumen de distribución del fármaco en el organismo y VdT al
volumen de distribución del fármaco en un tejido dado, el primero vendrá dado por la
ecuación que tenga en cuenta a todos los tejidos que actúen de forma diferente, es decir:

Se presenta así un modelo policomportamental, de numerosas curvas que precisaría


complicadas ecuaciones para la obtención de una curva global. De hecho, existen
complicados programas informáticos para dar respuesta a la misma.1 Respuesta que de
todas formas no es aún la realidad debido a la dificultad previa de encontrar los
verdaderos valores de distribución del fármaco, dado que, como se verá más adelante,
incluso el propio concepto de volumen de distribución es un concepto relativo que
ofrece sólo un reflejo de la realidad. Por tanto, la elección del modelo va a depender de
cuál sea el que ofrece el menor rango de error en función del tipo de fármaco implicado.

Modelo monocompartimental

Artículo principal: Farmacocinética lineal

Se le conoce como farmacocinética lineal porque al graficar la relación los distintos


factores implicados (dosis, concentraciones en el plasma sanguíneo, eliminación,
etcétera) la representación gráfica es una recta o una aproximación a ella. Es muy útil
para fármacos que se distribuyen con rapidez desde el plasma a otros fluidos y tejidos.

El cambio de concentración respecto al tiempo viene dado por C=Cinicial*E^(-kelt) que


si se representa lnC frente tiempo da lugar a una recta.
Modelos policompartimentales

Artículo principal: Farmacocinética no lineal

Gráficas de absorción y eliminación bajo un modelo de farmacocinética no lineal.

Al graficar la relación entre los distintos factores, la imagen resultante es una curva,
siendo entonces necesario el cálculo de determinadas áreas bajo esa curva para hallar
los resultados a las interrelaciones presentadas. Por ello, estos modelos reciben también
el nombre de farmacocinética no lineal, y se basa de forma muy importante en la
cinética de Michaelis-Menten. Los factores de no linealidad de una reacción, serían,
entre otros, los siguientes:

 Absorción polifásica: La absorción del fármaco sigue al menos dos picos de


máxima intensidad, con lo que mediatiza la linealidad de su llegada al plasma.
 La naturaleza del fármaco hace clara distinción entre tejidos de alta y baja
irrigación.
 Saturación enzimática: En fármacos en los que su eliminación es dependiente de
su biotransformación, al aumentar la dosis, las enzimas responsables de su
metabolismo se saturan y la concentración plasmática del fármaco aumenta
desproporcionalmente, por lo que su depuración deja de ser constante.
 Inducción o inhibición enzimática: Algunos fármacos tienen la capacidad de
inhibir o estimular su propio metabolismo, en una reacción de retroalimentación.
Tal es el caso de fluvoxamina, fluoxetina y fenitoína. Al administrar mayores
dosis de estos medicamentos, las concentraciones plasmáticas de fármaco sin
metabolizar aumenta y el tiempo medio de eliminación aumenta con el tiempo.
Por esa razón, para fármacos con farmacocinética no lineal, es necesario ajustar
la posología o régimen en casos de incrementar la dosis.
 El riñón establece mecanismos activos de eliminación para algunos fármacos,
independientes de los niveles de concentración plasmática.

Como se puede apreciar, la no linealidad puede venir determinada por razones que
afectan a toda la secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y
eliminación.
Biodisponibilidad
Artículo principal: Biodisponibilidad

A efectos prácticos, se define la biodisponibilidad de un fármaco como la fracción del


mismo que alcanza la circulación sistémica del paciente. O dicho de otra manera, el
porcentaje de fármaco que aparece en plasma. Desde este prisma, la administración de
un fármaco por vía intravenosa presentaría la mayor biodisponibilidad posible, por lo
que se considera la unidad (o el 100%). A partir de aquí, la biodisponibilidad se calcula
comparando la vía a estudiar con respecto a la vía intravenosa («biodisponibilidad
absoluta») o a un valor estándar de otras presentaciones del fármaco en estudio
(«biodisponibilidad relativa»).

Conocida la biodisponibilidad de un fármaco, podremos calcular qué modificaciones


hay que realizar en su posología para alcanzar los niveles sanguíneos deseados. La
biodisponibilidad es pues una razón matemática individual para cada fármaco que actúa

sobre la dosis administrada. Mediante la fórmula (en donde De es la dosis eficaz, B


la biodisponibilidad y Da la dosis administrada) podemos calcular la cantidad de
fármaco en plasma que realmente tiene capacidad para realizar su efecto.

Así, si tenemos un fármaco cuya biodisponibilidad es de 0,8 (o del 80%) y se administra


una dosis de 100 mg, la ecuación se resolvería:

De = 0,8 x 100 mg = 80 mg

Es decir, de los 100 mg administrados, son realmente 80 mg los que tienen la capacidad
para realizar su efecto farmacológico.

Diferentes formas de comprimidos, los cuales conllevan diferentes comportamientos


farmacocinéticos después de su administración.

Este concepto depende de otra serie de factores inherentes a cada fármaco, como son:2
 Forma galénica
 Forma química
 Vía de administración
 Estabilidad
 Metabolización

Estos conceptos, que pueden verse detalladamente en el artículo principal del epígrafe,
pueden cuantificarse matemáticamente y a su vez ser integrados para obtener una
ecuación matemática de los mismos:

donde Q sería la constante de pureza del fármaco.2

siendo la velocidad de administración del fármaco y la constante que


representa la velocidad a la que el fármaco absorbido alcanza la circulación sistémica.

Finalmente, por la ecuación de Henderson-Hasselbalch, y sabiendo el del fármaco


(pH al cual presenta equilibrio entre sus moléculas ionizadas y no ionizadas), podemos
calcular la cantidad de fármaco no ionizado, y, por tanto, la cantidad de fármaco objeto
de la absorción:

Cuando dos fármacos tienen la misma biodisponibilidad se dice que son equivalentes
biológicos o bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia es importante porque
en la actualidad es la vara de medir para la autorización de los medicamentos genéricos
en numerosos países.

El acrónimo LADME
Artículo principal: ADME

Una vez que el fármaco entra en contacto con el organismo, suceden varias fases que se
reconocen con el acrónimo LADME:

 Liberación de la sustancia activa,


 Absorción de la misma por parte del organismo
 Distribución por el plasma y los diferentes tejidos,
 Metabolización, es decir inactivación de una sustancia xenobiótica y, finalmente,
 Excreción o eliminación de la sustancia o de los productos de su metabolismo.
No obstante, muchos manuales engloban la primera fase dentro de la segunda, ya que en
numerosas ocasiones se administra el fármaco en forma de principio activo, con lo que
ésta fase no existe. Otros hablan de una fase que engloba la distribución, metabolización
y excreción que sería la «fase de disposición». Finalmente también hay autores que
incluyen el aspecto toxicológico de cada fármaco en lo que se conocería como ADME-
Tox o ADMET.

Cada una de las fases está sujeta a las interacciones físico-químicas entre fármaco y
organismo, que se pueden expresar de forma matemática. La farmacocinética, pues, se
apoya en ecuaciones matemáticas que permiten predecir el comportamiento del
fármaco, y que dan cuenta, de una forma preferente, de la relación que existe entre las
concentraciones plasmáticas y el tiempo transcurrido desde la administración.

Liberación

Artículo principal: Liberación (farmacología)

La liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo


y libera el contenido del principio activo administrado. El fármaco debe separarse del
vehículo o del excipiente con el que ha sido fabricado, y para algunos autores
comprende tres pasos: desintegración, disgregación y disolución. Se hace una especial
referencia a la ionización de las moléculas del fármaco como factor limitante de la
absorción, debido a las propiedades de las membranas celulares que dificultan el paso a
su través de moléculas ionizadas. La recomendación de masticar los comprimidos o
tabletas realizada por muchos profesionales radica, precisamente, en facilitar esta fase,
en concreto la disgregación.

En todo caso, es necesario recordar que las características de los excipientes tienen un
papel fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente
adecuado para que el fármaco se absorba correctamente. Es por ello que medicamentos
con la misma dosis, pero de distintas marcas comerciales pueden tener distinta
bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones plasmáticas distintas, y, por tanto,
efectos terapéuticos diferentes.

Disolución

En una situación típica, al ingerir una tableta pasa por el esófago al estómago. Por razón
de que el estómago tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde la tableta se
disolverá. La velocidad de disolución es un elemento clave en el control de la duración
del efecto del fármaco, y por ello, diferentes formas del mismo medicamento pueden
tener los mismos ingredientes activos, pero difieren en la velocidad de disolución. Si se
administra un fármaco bajo una forma galénica que no es rápidamente disuelta, el
fármaco se absorberá más gradualmente en el tiempo, alcanzando una más larga
duración en su acción. La consecuencia es una mejora en su complianza, logrando en
definitiva, que el medicamento no tenga que ser tomado tan a menudo. Además, una
forma de liberación lenta mantendrá concentraciones en rangos terapéuticos aceptables
por un período más duradero a diferencia de las presentaciones de liberación rápida, que
tienen picos de concentraciones plasmáticas más pronunciados.

La velocidad de disolución se describe por la ecuación de Noyes-Whitney:


Donde:

 es la velocidad de disolución.
 A es la área superficial del sólido.
 C es la concentración del sólido en el medio de disolución principal.

 es la concentración del sólido en la capa de difusión que rodea al sólido.


 D es el coeficiente de difusión.
 L es el grosor de la capa de difusión.

Debido a que las soluciones ya están en un estado disuelto, no tienen necesidad de pasar
por una etapa de disolución antes de que se comience su absorción.

Ionización

Artículo principal: Ionización

Las membranas celulares presentan una resistencia al paso de moléculas ionizadas


superior a la que presenta a las sustancias no ionizadas y liposolubles. Este hecho es de
importancia sobre todo con sustancias que son anfotéricamente débiles. El pH ácido del
estómago y la posterior alcalinización del mismo en el intestino, modifican los grados
de ionización de ácidos y bases débiles, dependiendo del pKa de cada sustancia.3 El pKa
es el pH en el que una sustancia presenta un equilibrio entre las moléculas ionizadas y
las no ionizadas, y para su cálculo es importante considerar la ecuación de Henderson-
Hasselbalch.

Absorción

Artículo principal: Absorción (farmacología)

La absorción significa atravesar algún tipo de barrera, diferente según la vía de


administración usada, pero que en último término se puede reducir al paso de barreras
celulares. O dicho de otra forma, la interacción de la molécula con una membrana
biológica, donde las características fisicoquímicas, tanto del fármaco como de la
membrana, determinarán el resultado del proceso.

Membranas biológicas

Artículo principal: Membrana citoplasmática


Esquema de una membrana celular.

Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmática debido a su


estrecha e importante relación con la farmacocinética, que implica el pasaje de las
drogas a través de las membranas. La membrana citoplasmática consiste en una capa
bimolecular de lípidos, con moléculas de proteínas intercaladas, que adquiere un
espesor de 75 a 80 Å (angstrom, unidad de longitud).4

Los fosfolípidos son responsables de las características de permeabilidad de la


membrana así como eslabón importante en la cadena anabólica de numerosas sustancias
de defensa (prostaglandinas, leucotrienos,...). Suponen aproximadamente un 40% a 45%
de los componentes de la membrana.

Por su parte, las proteínas constituyen alrededor del 50% de los constituyentes de las
membranas, y le dan la rigidez estructural necesaria a la misma. Además, se comportan
como el punto de inicio de las reacciones a las moléculas que llegan hasta la membrana
(receptores), las metabolizan (enzimas), transportan moléculas en contra del gradiente
de concentración a ambos lados de la membrana (bombas), o crean canales por donde
puedan pasar éstas moléculas (proteínas canal).

Finalmente, nos podemos encontrar entre un 7% y un 10% de hidratos de carbono


(glucolípidos y glucoproteínas) que actúan como modulador de las proteínas receptores.

El receptor celular es el punto último del viaje del fármaco destinado a lograr un efecto
sobre el organismo humano. De las complejas interrelaciones entre ambos se encarga
otra disciplina de la farmacología: la farmacodinámica.

Vías de administración

Artículo principal: Vías de administración de fármacos

Las barreras que ha de atravesar y las características de la absorción de cada sustancia


vienen determinadas por cual haya sido la vía por la que ha llegado la misma a entrar en
contacto con el organismo, o dicho de otro modo, de cual sea la vía de administración.
Aquí se verá sólo una breve tabla de las diferentes vías de administración, con las
características especiales en cada caso de cara a la absorción.

La vía oral es la vía recomendada para humanos. Desafortunadamente, no todos los


productos pueden adaptarse para su uso por esta vía. En la vía oral el fármaco llega al
organismo habitualmente después de la deglución. Una vez en el estómago, se somete a
las características de los jugos del mismo, que por su acidez favorece mucho la
ionización del fármaco, lo que hace que la absorción sea difícil. A pesar de todo, no son
escasos los fármacos que se absorben a nivel de la mucosa gástrica: los muy
liposolubles, como el alcohol o ácidos débiles como los salicilatos o los barbitúricos que
presentan menores niveles de ionización a pH bajo. Cuando llega el fármaco al intestino
delgado cambia el pH luminal y se favorece bastante la absorción pasiva. De hecho,
prácticamente todos los fármacos, menos los ácidos y bases fuertes, se absorben a este
nivel. Además, en la mucosa intestinal hay numerosos mecanismos para realizar
procesos de absorción en contra de gradiente, aunque difícilmente se logran niveles
plasmáticos suficientes para que sean efectivos. Esta falta de absorción para algunos
fármacos se aprovecha para utilizarlos a nivel local (como la neomicina o los laxantes).
Igualmente, por su similitud estructural, se utiliza este efecto para administrar fármacos
que no atraviesen la piel y que actúen a nivel local, constituyendo lo que se conoce
como vía dérmica o vía tópica.

La vía parenteral ofrece indudables ventajas sobre la vía oral: permite su uso en
pacientes que no pueden o no deben deglutir, permite el uso de sustancias polipeptídicas
y otras que se inactivan por los jugos gastrointestinales y evitan el primer paso hepático.
Sin embargo precisa de instrumental para su realización y presenta inconvenientes como
la infección local, tromboflebitis, neuralgias, necrosis dérmicas, etc. Desde el punto de
vista farmacodinámico, la principal ventaja es la facilidad para ajustar la dosis eficaz, ya
que la biodisponibilidad se considera del 100% en la mayoría de los casos.

Respecto a la vía respiratoria su interés fundamental es que brinda la posibilidad de la


utilización de sustancias en estado gaseoso (casi exclusivamente oxígeno o anestésicos
generales). La absorción sigue las leyes del intercambio de gases a nivel alveolar y tiene
la ventaja de poner en disposición una gran superficie de absorción.3

Características de la absorción

Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican la absorción:

1. Solubilidad: la absorción del fármaco es más rápida cuando está en solución


acuosa con respecto a si está en solución oleosa, y, a su vez, ambas son más
rápidas que la que presentaría en forma sólida.
2. Cinética de disolución de la forma farmacéutica del medicamento. De la misma
depende la velocidad y la magnitud de la absorción del principio activo.
3. Concentración del fármaco: a mayor concentración, mayor absorción.
4. Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor absorción.
5. Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción.

Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos por los cuales, independientemente
de la vía usada, se produce la absorción son los siguientes:

Absorción pasiva o difusión pasiva


Mecanismos de absorción.

El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor de gradientes


de concentración. Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a
través de ciertas proteínas que forman poros.

 Difusión simple: depende del tamaño de las moléculas, y puede realizarse a


través de la bicapa lipídica de la membrana o a través de los poros acuosos
constituidos por las proteínas insertas en la misma. Las sustancias no ionizadas
tienen mayor facilidad para la misma, siguiendo la ley de Fick, por la cual

En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es el área


de interacción, P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la membrana.
Ecuación de donde se deduce que las sustancias tienden a ionizarse cuando el medio
muestra un pH contrario a su naturaleza.

 Difusión facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de la


membrana para otras moléculas que tienen la propiedad de unirse al fármaco y
arrastrarlo en su migración. Son las moléculas facilitadoras, y se incluyen
dentro de la difusión pasiva debido a que no consumen energía en su trasiego.
Sin embargo, a diferencia de la difusión simple, este mecanismo es saturable, al
depender del número de moléculas facilitadoras.

Absorción activa o transporte activo

El paso de la sustancia implica un gasto energético en forma de moléculas de ATP.


Permite la absorción contra gradiente y depende también de las moléculas facilitadoras,
que en esta ocasión no migran en función de un gradiente, sino gracias al gasto
energético. Por tanto es un mecanismo también saturable. Se realiza mediante las
proteínas bomba de la membrana (ATP Binding Cassete), teniendo especial
transcendencia la MDR1 (del inglés MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta un gran
número de fármacos y es factor clave de la resistencia de las células cancerosas a los
quimioterápicos.5

La endocitosis es un mecanismo propio de algunas células por el que mediante la


formación de vesículas originadas a partir de la membrana citoplásmica, introducen en
su interior sustancias externas a ellas. Es un mecanismo que consume gran cantidad de
energía, pero tiene la ventaja de introducir grandes cantidades de material al interior
celular.

Distribución

Artículo principal: Distribución (farmacología)

La distribución de los fármacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y
disposición de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy
importante, toda vez que, según su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades
diferentes del fármaco, el cual, además, pasará allí tiempos variables.6

A la hora de hablar de la distribución, habrá que tener en cuenta los conceptos sobre
compartimentación del organismo vistos en el apartado de Modelos farmacocinéticos.

Factores que afectan la distribución

Son múltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los más importantes son los tres siguientes:
los volúmenes físicos del organismo, la tasa de extracción y la unión a proteínas
plasmáticas y, o, tisulares.

Volúmenes físicos del organismo

Este concepto está relacionado con la multicompartimentalización. Considerando los


fármacos como solutos, los distintos tejidos con especificidad del organismo van a
actuar como los solventes que darán pie a las diferentes concentraciones del fármaco.
Así, dependiendo de la naturaleza química de éste, habrá una especial predisposición de
las sustancias liposolubles por la grasa corporal o de las hidrosolubles por el líquido
extracelular. Este volumen de distribución (Vd) de un fármaco en el organismo es tan
sólo aparente, pues conceptualmente se trataría del volumen necesario para contener de
forma homogénea en todo el organismo una cantidad determinada de fármaco, que
viene dada por el nivel de la concentración del mismo en el plasma. Desde el punto de

vista físico el Vd viene determinado por la siguiente fórmula: en donde es la

cantidad total de fármaco en el cuerpo y la concentración plasmática del mismo.

Siendo la conocida, pues es equivalente a la dosis de fármaco administrada, la

fórmula nos indica que la relación existente entre y la es una relación de

proporcionalidad inversa. Es decir, que a mayor menor y viceversa. O lo que

es lo mismo, que los factores que aumenten la disminuirán el valor del . Esto
nos pone sobre la pista de la importancia del conocimiento de las concentraciones
plasmáticas del fármaco y de los factores que lo modifican.

Aplicando a esta fórmula los conceptos aprendidos en el apartado de la


biodisponibilidad, podemos calcular la cantidad de fármaco a administrar para
conseguir una determinada concentración de fármaco en el organismo (dosis de carga):
Este concepto tiene interés clínico, pues a veces necesitamos alcanzar una determinada
concentración de fármaco que sabemos es la óptima para que realice sus efectos en el
organismo (caso de la digitalización de un paciente).

Tasa de extracción

Se refiere a la proporción del fármaco que es retirado de la circulación por cada órgano,
una vez que el flujo sanguíneo lo haya hecho pasar a través de dicho órgano.6 Este
nuevo concepto integra otros anteriores, ya que la tasa de extracción va a depender de
distintos factores:

 Características del fármaco, entre ellas su pKa.


 Redistribución tisular: En algunos fármacos se produce una distribución rápida e
intensa en determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con la concentración
plasmática. Sin embargo otros tejidos más lentos continúan retirando fármaco
del plasma, con lo que la concentración en el primer tejido queda por encima de
la plasmática y por tanto sale fármaco del tejido hacia el plasma. Este fenómeno
se sigue sucediendo durante un tiempo hasta alcanzar el equilibrio definitivo. Se
obtiene por tanto dos concentraciones del fármaco en el tejido más sensible: una
inicial más elevada y otra posterior consecuencia de la redistribución tisular.
 Diferencial de concentración con los tejidos.
 Superficie de intercambio.
 Presencia de barreras naturales. Son obstáculos a la difusión similares a las
encontradas en la absorción. Las más interesantes son:
o Permeabilidad de los lechos capilares, que no es igual en todos los
tejidos.
o Barrera hematoencefálica: está localizada entre el plasma sanguíneo de
los vasos cerebrales y el espacio extracelular del encéfalo. Dificulta la
llegada de fármacos al mismo.
o Barrera placentaria: en la mujer embarazada, evita la llegada de gran
cantidad de fármacos al feto, que pudieran ser tóxicos para el mismo.

Unión a proteínas plasmáticas

Artículo principal: Unión a proteínas plasmáticas

Algunos fármacos tienen la capacidad de unirse a distintos tipos de proteínas


vehiculizadas en el plasma sanguíneo. Esto es de gran importancia dado que, como
sabemos, sólo el fármaco que se encuentra diluido en el plasma será capaz de pasar a los
tejidos. De esta manera la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas actúa como un
reservorio del mismo dentro del organismo y disminuye las concentraciones finales en
los tejidos. La unión de fármacos y proteínas es poco específica y usualmente lábil y
reversible, generalmente a través de enlaces iónicos, puentes de hidrógeno, fuerzas de
Van der Waals y, con menos frecuencia, enlaces covalentes. Esto implica que un
fármaco puede ser desplazado de su unión a la proteína por otra sustancia (u otro
fármaco) y que en todo caso, la unión está sujeta a saturación. También, existe un
equilibrio entre el fármaco libre en el plasma y el unido a proteínas, por lo que la
proporción de fármaco unido a las mismas es estable, independientemente de su
cantidad total en el plasma.

Por estudios realizados in vitro en condiciones ideales, el equilibrio entre la


concentración plasmática y tisular del fármaco sólo se ve alterado de forma significativa
con índices de fijación a proteínas plasmáticas superiores al 90%. A partir de estos
niveles se produce un "secuestro" del fármaco que disminuye su presencia en los tejidos
por debajo del 50% del total. Esto es importante a la hora de considerar las interacciones
farmacológicas: un fármaco con un índice de fijación a proteínas plasmáticas inferior al
90%, si es desplazado de su unión a las proteínas por otro fármaco no va a aumentar
significativamente su presencia en los tejidos. Por el contrario, con índices de unión a
proteínas plasmáticas superiores al 95%, pequeños desplazamientos pueden originar
importantes modificaciones de la concentración tisular y, por tanto, mayor riesgo de
toxicidad por exceso de su efecto en los tejidos.

De las proteínas plasmáticas quizás las de más interés sean las albúminas, por su
cantidad y su capacidad para unirse a otras sustancias. Otras proteínas de interés son las
glicoproteínas, las lipoproteínas y en menor medida las globulinas.

Como podrá comprenderse, situaciones clínicas que supongan modificación de los


niveles de proteínas plasmáticas (por ejemplo hipoalbuminemias secundarias a procesos
renales) pueden tener transcendencia en el efecto y toxicidad de un fármaco que
presente índices de unión a proteínas plasmáticas superiores al 90% (ó 0,9).

Metabolismo o biotransformación

Artículos principales: Metabolismo, Citocromo P450 y CYP3A4.

Muchos fármacos son transformados en el organismo debido a la acción de enzimas.


Esta transformación, destinada a contrarrestar el posible efecto perjudicial de una
sustancia extraña al organismo, es el concepto básico del metabolismo xenobiótico,
siendo los fármacos las sustancias xenobióticas por excelencia.
Diagrama del metabolismo hepático de fase I y II.

La transformación puede consistir en la degradación (oxidación, reducción o hidrólisis),


donde el fármaco pierde parte de su estructura, o en la síntesis de nuevas sustancias con
el fármaco como parte de la nueva molécula (conjugación). La oxidación se realiza
fundamentalmente por las isoenzimas del citocromo P450 en lo que se conoce como
metabolismo de fase I. La conjugación es la fase fundamental del metabolismo de fase
II, pudiendo existir una tercera fase o metabolismo de fase III, característica de los
organismos pluricelulares.

En el humano y en la mayoría de los mamíferos, el metabolismo de los fármacos se


realiza fundamentalmente a nivel del hígado. Como resultado de la biotransformación se
obtienen nuevas sustancias que reciben el nombre de metabolitos. Los metabolitos
pueden mantener la capacidad del fármaco original para ejercer sus efectos, o bien
haberla vista disminuida, aumentada o incluso haber cambiado sus efectos por otros
distintos. Por ello se habla de metabolitos activos, o inactivos. Incluso, en ocasiones el
fármaco no presenta actividad farmacológica alguna, siendo alguno de sus metabolitos
los que realmente ejercen su actividad. Se habla en este caso de profármacos, y un
ejemplo claro son algunas estatinas (simvastatina y lovastatina). Evidentemente, los
profármacos dependen del buen funcionamiento del metabolismo para poder ejercer de
forma adecuada sus efectos.
En ocasiones los propios fármacos o algunos de sus metabolitos son capaces de
modificar la capacidad metabólica de las enzimas, aumentando o disminuyendo su
actividad. Esta inducción o inhibición enzimática conlleva una mejoría o
empeoramiento de la depuración de los fármacos, y subsecuentemente un posible
aumento de su toxicidad o bien una disminución de su efecto. Este fenómeno es de gran
trascendencia para algunas isoenzimas del citocromo p450, siendo objeto de continua
investigación la determinación de los sustratos y de los inductores o inhibidores de las
mismas.

La dotación enzimática viene determinada de forma genética, existiendo diferentes


niveles de actividad en función del genotipo. Un ejemplo son los acetiladores lentos:
sujetos que poseen una carga enzimática con menor capacidad para la metilación, por lo
que en ellos son más frecuentes las interacciones y los casos de reacción adversa al
fármaco. Estos son casi el 90% de la población japonesa, mientras que entre los
europeos o los africanos están equilibrados con los acetiladores rápidos. Otros
ejemplos pueden ser los metiladores rápidos, intermedios o lentos.

La farmacocinética estudia los mecanismos mediante los cuales se producen estas


transformaciones, los tejidos en que ocurre, la velocidad de estos procesos y los efectos
de las propias drogas y sus metabolitos sobre los mismos procesos enzimáticos. A modo
de ejemplo, véase el diagrama del metabolismo hepático de los fármacos.

Excreción

Identificación del flujo renal a lo largo de la nefrona.


Artículo principal: Excreción

Los fármacos son eliminados del organismo inalterados (moléculas de la fracción libre)
o modificados como metabolitos a través de distintas vías. El riñón es el principal
órgano excretor, aunque existen otros, como el hígado, la piel, los pulmones o
estructuras glandulares, como las glándulas salivales y lagrimales. Estos órganos o
estructuras utilizan vías determinadas para expulsar el fármaco del cuerpo, que reciben
el nombre de vías de eliminación:

 Orina,
 Lágrimas,
 Sudor
 Saliva
 Respiración
 Leche materna
 Heces
 Bilis

En lo que respecta al riñón, los fármacos son excretados por filtración glomerular y por
secreción tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del
metabolismo intermedio. Así, los fármacos que filtran por el glomérulo sufren también
los procesos de la reabsorción tubular pasiva. Por filtración glomerular solo se eliminan
los fármacos o los metabolitos no ligados a las proteicas plasmáticas (fracción libre), y
muchos otros (como los ácidos orgánicos) son secretados activamente. En los túbulos
proximal y distal las formas no ionizadas de ácidos o bases débiles son reabsorbidas
pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace más alcalino, los ácidos débiles
se excretan más fácilmente y esto disminuye la reabsorción pasiva. Lo inverso ocurre
con las bases débiles. Por eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la
eliminación del fármaco tóxico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.

En otras ocasiones los fármacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el
intestino. Allí se unen a la fracción no absorbida del fármaco y se eliminan con las
heces o bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorción y ser eliminados finalmente
por el riñón.

Las otras vías tienen poca transcendencia, salvo para fármacos muy concretos, como la
vía respiratoria para el alcohol o los gases anestésicos, aunque en el caso de la leche
materna es de especial trascendencia. El recién nacido presenta todavía cierta inmadurez
de hígado o riñones y es más sensible a los efectos tóxicos del fármaco. Por ello hay que
conocer qué fármacos pueden eliminarse a través de la leche materna para evitarlos.

Parámetros farmacocinéticos de la excreción

La farmacocinética estudia la forma y velocidad de depuración de los fármacos y sus


metabolitos por los distintos órganos excretores, en relación con las concentraciones
plasmáticas del fármaco. Para ello precisa de la definición operativa de algunos
conceptos relativos a la excreción.

Semivida

Artículo principal: Semivida de eliminación

La semivida plasmática o semivida de eliminación es el tiempo necesario para eliminar


el 50% del fármaco del organismo. O bien, el tiempo que tarda la concentración
plasmática del fármaco en reducirse a la mitad de sus niveles máximos.

Aclaramiento

Artículo principal: Depuración (medicina)

Al medir la concentración plasmática de un fármaco antes de pasar por un órgano


(sangre arterial) y después de haber pasado por él (sangre venosa) si se encuentra una
diferencia de concentraciones se puede deducir que el órgano ha eliminado una parte del
fármaco, aclarando la concentración del mismo. Desde esta óptica, se considera el
aclaramiento como el volumen plasmático libre totalmente de fármaco por unidad de
tiempo, por lo que se mide en unidades de volumen por unidades de tiempo. El
aclaramiento, puede determinarse de una forma global («aclaramiento sistémico») o de
forma individualizada para cada vía (aclaramiento hepático, renal, etc.). La ecuación
que recoge este concepto sería:

En donde es el aclaramiento del órgano, la concentración plasmática en sangre

arterial, la concentración plasmática en sangre venosa y el flujo sanguíneo del


órgano.

Es fácil comprender que cada órgano tendrá sus condicionantes del aclaramiento, en
función de su mecanismo de acción para realizar la depuración. En lo que respecta al
«aclaramiento renal», viene determinado por factores como el grado de unión a
proteínas plasmáticas del fármaco (sólo se filtra el fármaco libre), saturación de los
transportadores (la secreción activa depende de proteínas transportadoras, que son
saturables), o el número de nefronas funcionantes (de donde la importancia de
situaciones como la insuficiencia renal).

En el caso del hígado, el «aclaramiento hepático» es fruto del metabolismo y por tanto
está determinado por los factores que alteran el mismo así como por la cantidad de
hepatocitos funcionantes, lo que justifica la importancia clínica de la insuficiencia
hepática.

Estado de equilibrio

El estado de equilibrio o concentración estable es aquél en el que los aportes


plasmáticos de fármaco se equilibran con la eliminación del mismo. Es fundamental su
cálculo para decidir el período entre dosis y la cantidad de fármaco en cada una de ellas,
en tratamientos prolongados.

Otros parámetros

Otros parámetros de interés y ya vistos son la biodisponibilidad o el volumen aparente


de distribución.

Farmacocinética no lineal
Gráfico que muestra la progresión de la velocidad de una reacción enzimática en
función de la concentración del sustrato (como un medicamento).

La farmacocinética no lineal describe el comportamiento de una droga, en especial su


distribución en el organismo en función del tiempo y que dichos parámetros—
absorción, distribución, metabolismo y excreción—varían a diferentes concentraciones
o dosis administradas.

Área bajo la curva


Artículo principal: Área bajo la curva (farmacología)

En el estudio del comportamiento y el efecto de las drogas, la farmacocinética describe


la forma como el organismo actúa sobre las drogas. En los casos más simples, las fases
por las que pasa la droga varían directamente con la dosis administrada hasta el
momento del aclaramiento o eliminación aparente del medicamento. Se espera que estos
parámetros sean constantes con la administración de diferentes dosis o si el fármaco se
administra por diferentes vías, etc.

Al graficar el cambio de la dosis de la droga en función del tiempo se produce el área


bajo la curva, que representa la concentración de la droga en el plasma sanguíneo, la
cual, en cinéticas lineales, varía proporcionalmente con la dosis. En los momentos
iniciales de la administración de la droga, su concentración aumentará con el tiempo
hasta llegar a un punto en que su concentración sanguínea dismiuye por razón de su
metabolismo y excreción o, su aclaramiento, y finalmente su concentración plasmática
retornará a cero. En estos casos, independientemente de la dosis administrada, su
depuración es constante. Tal es el caso de medicamentos como la sertralina, mirtazapina
y reboxetina.

La farmacocinética no lineal es más compleja, pues sigue una cinética—depuración y


volumen de distribución—saturable, conocida como farmacocinética de Michaelis-
Mentel, en la que la velocidad de depuración disminuye conforme se incrementa la
dosis.

Factores de no-linealidad
En medicamentos cuya eliminación es dependiente de su biotransformación, al
aumentar la dosis, las enzimas responsables de su metabolismo se saturan y la
concentración plasmática de la droga aumenta desproporcionalmente y su depuración
deja de ser constante.

Otro factor que impide que la depuración de un fármaco sea constante es la capacidad
de la misma droga de inhibir su propio metabolismo, en una reacción de
retroalimentación. Tal es el caso de medicamentos como la fluvoxamina, fluoxetina y
fenitoína. Al administrar mayores dosis de estos medicamentos, las concentraciones
plasmáticas de droga sin metabolizar aumenta y el tiempo medio de eliminación
aumenta con el tiempo. Por esa razón, para medicamentos con farmacocinética no
lineal, es necesario ajustar la posología o régimen en casos de incrementar la dosis. El
proceso de absorción de la droga puede afectar su cinética, haciéndola no lineal, de
modo que la farmacocinética no lineal puede apreciarse en todos los aspectos de la
farmacocinética de una droga: absorción, distribución y/o eliminación.

Cinética de Michaelis-Menten
Artículo principal: Cinética de Michaelis-Menten

La forma funcional del aclaramiento sistémico de una droga, es decir, su velocidad de


eliminación, que obedece a una cinética no lineal sigue la ecuación de Michaelis-
Menten:

Donde:

 v = velocidad de eliminación.
 Vmax = La máxima velocidad de cambio que puede alcanzarse.
 C = La concentración del medicamento.
 Km = La concentración que existe al momento de la mitad de Vmax

Farmacocinética Clínica

Gráfica básica para valorar las implicaciones terapéuticas de la farmacocinética.


La Farmacocinética Clínica resulta de la aplicación directa en los pacientes de los
conocimientos farmacocinéticos del fármaco en cuestión y de las características de la
población a la que pertenece (o puede adscribirse) el paciente en concreto.

Gracias a la Farmacocinética Clínica, por ejemplo, se relanzó el empleo de ciclosporina


como tratamiento inmunosupresor para posibilitar el trasplante de órganos sólidos
(como el riñón), dado que tras demostrarse inicialmente sus propiedades terapéuticas se
descartó prácticamente su uso por la nefrotoxicidad que provocaba en numerosos
pacientes.7 Una vez que se comprobó que se podía individualizar la posología de la
ciclosporina analizando las concentraciones plasmáticas de cada paciente
(monitorización farmacocinética), la seguridad de este fármaco ha posibilitado gran
cantidad de abordajes de trasplantes.

Clínicamente, la monitorización suele realizarse mediante la determinación de las


concentraciones plasmáticas, ya que suele ser la determinación más accesible y fiable de
las disponibles. Los principales criterios para determinar las concentraciones
plasmáticas de un fármaco son:8

 Estrecho intervalo terapéutico (intervalo entre las concentraciones tóxica y


terapéutica)
 Alta toxicidad
 Elevado riesgo vital.

Algunos fármacos en los que se recomienda la monitorización farmacocinética son:

Fármacos con indicación de monitorización.


 Medicamen
tos
 Antiepilépticos
antibióticos
 Medicamentos
+ Fenitoína
 Medicamen inmunosupreso +
+
tos res Gentamicin
Carbamazepin
cardioactivo a
a
s + Ciclosporina +
+ Ácido
+ Tacrolimus Tobramicin
valproico
+ Digoxina + Sirolimus a
+ Lamotrigina
+ Lidocaína + Everolimus +
+ Etosuximida
+ Micofenolato Amikacina
+ Fenobarbital
+
+ Primidona
Vancomicin
a
 Medicamen
 Factores de
tos
 Medicamentos * Medicamentos la
citostáticos
broncodilatado antivirales (VIH) coagulación
res + Efavirenz
+
+ Tenofovir + Factor
Metotrexato
+ Teofilina + Ritonavir VIII,
+ 5-
+ Factor IX,
Fluoruracilo
+ Irinotecan + Factor
VIIa,
+ Factor XI

Uno de los grupos farmacológicos que más se han desarrollado en relación a las
aplicaciones clínicas de la farmacocinética es el de los antibióticos, especialmente los
aminoglucósidos y los glicopéptidos. Dentro del primer grupo, muchos trabajos con
fármacos como amikacina, gentamicina y tobramicina demostraron una clara relación
farmacocinético / farmacodinámica, logrando optimizar los regímenes de dosificación.
Esto ha sido particularmente notable en pacientes críticos o en las llamadas poblaciones
especiales (pacientes con insuficiencia renal, con características fisiopatológicas que
alteran parámetros farmacocinéticos de estas drogas, ancianos, niños, neonatos, etc...).
Dentro del segundo grupo, la vancomicina continúa siendo objeto de ajustes de
esquemas de dosificación sobre la base de las concentraciones séricas que se
cuantifican, especialmente en tiempo previo a una próxima administración (valle),
aunque en ocasiones también suele ser útil la concentración que se obtiene una hora
después de finalizada la infusión intravenosa de una hora de duración (pico).910