TEMPERATURA CINÉTICA MEDIA

La Temperatura Cinética Media (MKT, por sus siglas en inglés) se define como la temperatura única
calculada a la que la cantidad total de degradación en un período determinado es igual a la suma de
las degradaciones individuales que ocurrirán a diversas temperaturas. De este modo, la MKT puede
considerarse como una temperatura de almacenamiento isotérmica que simula los efectos no
isotérmicos de la variación de la temperatura de almacenamiento. No es una simple media
aritmética. La MKT se calcula a partir de las temperaturas en un lugar de almacenamiento. Las
temperaturas para calcular la MKT pueden obtenerse convenientemente utilizando dispositivos
electrónicos que midan temperaturas a intervalos frecuentes (por ejemplo, cada 15 minutos). La
MKT puede calcularse directamente o bien pueden descargarse los datos a una computadora para
que sean procesados. Para sitios de distribución como, por ejemplo, farmacias y hospitales, en
donde el uso de dichos instrumentos puede no ser factible, pueden utilizarse dispositivos tales como
termómetros de máxima y mínima capaces de indicar las temperaturas máximas y mínimas
semanales durante un período de 52 semanas. La media aritmética de las temperaturas máximas y
mínimas semanales se utiliza luego para calcular la MKT. La MKT se calcula utilizando la siguiente
ecuación (derivada de la ecuación de Arrhenius):

en donde Tk es la temperatura cinética media; _H es el calor de activación, 83,144 kJ _ mol–1 (a

menos que se cuente con información más exacta de estudios experimentales); R es la constante
universal de los gases, 8,3144610–3 kJ _ mol–1 _ grado–1; T1 es el valor de la temperatura registrada
durante el primer perıodo de tiempo, por ejemplo, la primera semana; T2 es el valor de la
temperatura registrada durante el segundo período de tiempo, por ejemplo, la segunda semana; y
Tn es el valor de la temperatura registrada durante el perıodo de tiempo n, por ejemplo, semana n,
siendo n el número total de temperaturas de almacenamiento registradas (52 entradas de datos
obtenidos semanalmente, como mínimo) durante el perıodo de observación anual. [NOTA—Todas
las temperaturas, T, son temperaturas absolutas en grados Kelvin (K).] El siguiente es un ejemplo de
un intervalo tı´pico de temperatura de almacenamiento y distribución en grados Kelvin y los factores
de conversión utilizados para convertir este intervalo a grados Fahrenheit y Celsius
 Cómo los alimentos interactúan con las drogas en los estudios de BA y BE

por Bill Wargin, Ph.D.

Esta información está cubierta bajo la guía de la Administración de Alimentos y
Medicamentos titulada, " Estudios de Biodisponibilidad de los Alimentos y Estudios
de Bioequivalencia de la Fed ".

Visión general
Los estudios de biodisponibilidad del efecto de los alimentos (BA) y los estudios de
bioequivalencia alimentada (BE) se utilizan durante la fase de investigación de la
investigación con fármacos. Los estudios de BA generalmente se realizan durante
el período de investigación de un nuevo fármaco (IND) en los estudios de Fase 1
para evaluar los efectos de los alimentos sobre la velocidad y el grado de absorción
de un fármaco cuando el medicamento se administra poco después de una comida
(condiciones alimentadas), como En comparación con la administración en
condiciones de ayuno.

Por otra parte, los estudios de Fed BE se realizan normalmente para aplicaciones
abreviadas de nuevos medicamentos (ANDA) para demostrar su bioequivalencia al
medicamento de referencia (RLD) en condiciones de alimentación. Sin embargo, los
estudios de BE alimentados también pueden realizarse para nuevos medicamentos
cuando se requiere información definitiva sobre un posible efecto alimentario.

En esta entrada del blog aprenderás:

1) Una breve descripción de los Estudios de Efecto de los Alimentos

2) Consideraciones de Estudio para los Estudios de la Fed y la BE de los EE. UU.
3) Medición de los Efectos de los Alimentos

Estudios de Efecto Alimentario

Los alimentos pueden cambiar la velocidad y el grado de absorción de los
medicamentos administrados por vía oral y la FDA exige la determinación de un
efecto alimentario para la mayoría de los medicamentos. Un posible efecto de los
alimentos se define por los cambios en los parámetros farmacocinéticos en los que
se observa una Cmax reducida y una Tmax retardada en condiciones de
alimentación en relación con el ayuno. En esta situación, es importante contratar a
un farmacocinético durante el desarrollo del protocolo para diseñar un programa de
muestreo de sangre PK adecuado ya que se debe tener en cuenta la posibilidad de
que los alimentos puedan alterar el curso temporal de las concentraciones de
fármaco en plasma. Se debe generar un perfil completo de PK basado en un
programa de muestreo adecuado o el estudio puede no cumplir con su objetivo de
determinar un efecto de alimentos.

Los posibles resultados de un estudio sobre el efecto de los alimentos

incluyen:

 Ningún efecto de la comida.

 Retraso en la absorción (Tmax posterior) con una Cmax más baja y sin cambios en
el AUC
 Baja Cmax y menor AUC
 Mayor exposición, con aumento de Cmax y / o AUC.

Productos farmacéuticos de liberación inmediata Los
alimentos pueden alterar el BA por varios medios, entre ellos:

 Retraso del vaciamiento gástrico.

 Estimular el flujo de bilis.
 Cambio de pH gastrointestinal (GI)
 Aumento del flujo sanguíneo esplácnico.
 Cambio del metabolismo luminal de una sustancia farmacológica.
 Interacción física o química con una forma de dosificación o una sustancia
farmacéutica

Para las nuevas aplicaciones de medicamentos (NDA) e IND, se debe realizar un

estudio de efectos de los alimentos para todas las nuevas entidades químicas. Los
estudios de BA de efecto de los alimentos deben llevarse a cabo en una etapa
temprana del proceso de desarrollo de fármacos para guiar y seleccionar las
formulaciones para un mayor desarrollo. La información de los efectos de los
alimentos se puede utilizar para diseñar estudios clínicos de seguridad y eficacia y
para proporcionar información para las etiquetas del producto.

Entre las ANDA para los medicamentos de liberación inmediata administrados por
vía oral, se recomiendan estudios de BE en condiciones de ayuno y alimentación
con dos advertencias. Por lo general, no se recomiendan estudios cuando tanto el
producto de prueba como el RLD se disuelven rápidamente, tienen perfiles de
disolución similares y / o contienen una sustancia farmacológica con alta solubilidad
y alta permeabilidad (clase I de BCS). Tampoco se recomiendan cuando la sección
de dosis y administración de la etiqueta RLD indica que el producto debe tomarse
solo con el estómago vacío o cuando la etiqueta RLD no hace ninguna declaración
sobre el efecto de los alimentos en la absorción o administración.

Consideraciones de estudio para estudios de Fed y BE

La guía recomienda un diseño aleatorio, equilibrado, de dosis única, de dos
tratamientos (alimentados frente a en ayunas), de dos períodos y de dos secuencias
cruzadas para estudiar los efectos de los alimentos en el BA de una liberación
inmediata o una modificada. producto de liberación de drogas.

Ambos tipos de estudios se realizan generalmente en voluntarios sanos de la

población general. Sin embargo, los estudios en una población de pacientes son
apropiados si las preocupaciones de seguridad impiden la inscripción de sujetos
sanos. Por lo general, unos mínimos de 12 sujetos deben completar los estudios BA
de efecto alimentario y BE alimentados, pero para los estudios BE se deben realizar
cálculos de tamaño de muestra para asegurar un resultado estadístico válido.
 En general, la concentración más alta de un producto farmacológico que se
pretende comercializar debe probarse en estudios de BA con efecto alimentario y
alimentados con BE. La guía recomienda que los estudios utilicen las condiciones
de comida que se espera que proporcionen los mayores efectos en la fisiología
gastrointestinal, de modo que la disponibilidad sistémica de medicamentos se vea
afectada al máximo. Se recomienda una comida alta en grasa (aproximadamente el
50 por ciento del contenido calórico total de la comida) y alta en calorías
(aproximadamente de 800 a 1000 calorías) como comida de prueba. La comida de
prueba debe obtener aproximadamente 150 calorías de proteínas, 250 calorías de
carbohidratos y 500-600 calorías de grasas.

 Tratamientos en ayunas: Después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas,

los sujetos deben recibir el medicamento con ocho onzas de agua. Un ayuno
adicional de cuatro horas debe ocurrir después de la dosis.
 Tratamientos de alimentación: Después de un ayuno nocturno de al menos 10
horas, los sujetos deben comenzar la comida recomendada 30 minutos antes de
recibir el medicamento. Los sujetos deben ingerir esta comida en 30 minutos o
menos, con el medicamento administrado 30 minutos después del comienzo de la
comida. Al igual que con el tratamiento en ayunas, el medicamento debe
administrarse con ocho onzas de agua y los sujetos deben ayunar durante cuatro
horas después de la dosis.

Medición de los efectos de los alimentos

Los estudios de BA de efecto de alimentos pueden ser exploratorios y descriptivos,
o un patrocinador puede querer usar un estudio de BA de efecto de alimentos para
hacer una declaración de etiqueta. Las siguientes medidas de exposición y los
parámetros farmacocinéticos deben obtenerse a partir de las curvas de
concentración-tiempo resultantes para los productos de prueba y de referencia en
los estudios de BA alimentados con efecto alimentario y alimentados con BE:

 Exposición total, o área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC0-inf, AUC0-t)

 Exposición máxima (Cmax)
 Tiempo hasta la exposición máxima (Tmax)
 Tiempo de demora (tlag) para productos de liberación modificada, si están
presentes
 Semivida de eliminación terminal.
 Otros parámetros farmacocinéticos relevantes.

Se deben informar las mediciones de los sujetos individuales, así como las
estadísticas de resumen (por ejemplo, promedios de grupo, desviaciones estándar,
coeficientes de variación). Se recomienda un enfoque de equivalencia para los BA
de efecto de alimentos (para reclamar que no hay efectos de alimentos) y se realizó
en estudios de BE, analizando los datos utilizando un criterio promedio. Se
recomienda la transformación de registro de las mediciones de exposición (AUC y
Cmax) antes del análisis.
El intervalo de confianza del 90 por ciento para la proporción de la media geométrica
de la población entre los productos de prueba y de referencia debe proporcionarse
para AUC0-inf, AUC0-t y Cmax. Para los estudios de BA con efecto de alimentos de
IND o NDA, el tratamiento en ayunas sirve como referencia. Para los estudios de
BE alimentados con ANDA, el RLD administrado en estado de alimentación sirve
como tratamiento de referencia.