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La enzima como fármaco: La aplicación de enzimas como productos farmacéuticos

Artículo    en    Current Opinion in Biotechnology · Septiembre de 2003

DOI: 10.1016 / S0958-1669 (03) 00092-2 · Fuente: PubMed

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1 author:

Michel Vellard

Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

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La enzima como drogas: aplicación de enzimas como productos farmacéuticos
Michel Vellard
Enzimas como las drogas tienen dos características importantes que los distinguen de todos
los otros tipos de medicamentos. En primer lugar, las enzimas a menudo se unen y actúan
sobre sus objetivos con gran afinidad y especificidad. En segundo lugar, las enzimas son
catalítica y convertir múltiples moléculas diana a los productos deseados. Estas dos enzimas
featuresmake fármacos potentes específico C y que pueden lograr bioquímica terapéutica en
el cuerpo que las moléculas pequeñas no pueden. Estas características han dado lugar al
desarrollo de muchos fármacos de enzimas para una amplia gama de trastornos.
direcciones
Departamento de Genética Celular, BioMarin Pharmaceutical Inc., 46 Galli Drive,
Novato, CA 94949, EE.UU. e-mail: mvellard@bmrn.com
Current Opinion in Biotechnology 2003, 14: 1-7
Esta opinión viene de un número temático sobre las tecnologías
de proteínas y enzimas comerciales Editado por Gjalt Huisman y
Stephen Sligar
0958-1669 / 03 / $ - see front matter
2003 Elsevier Science Ltd. Todos los derechos reservados.
DOI 10.1016 / S0958-1669 (03) 00092-2
abreviaturas ADA adenosina
desaminasa
CF fibrosis quística
FDA Administración de Alimentos y Medicamentos
VIH el virus de la inmunodeficiencia humana
LSD enfermedad de almacenamiento lisosomal
MPS mucopolisacáridos
CAMARADA fenilalanina amoniaco liasa
CLAVIJA polietilenglicol
SCID enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa
Introducción
La aplicación de las tecnologías de la enzima a la investigación farmacéutica,
el desarrollo y la fabricación es un campo cada vez mayor y es el tema de
muchos artículos, revistas y libros. Vamos a limitar el alcance de esta revisión
a los últimos artículos sobre el uso de enzimas como las drogas.
El concepto de la enzima terapéutica ha existido durante al menos 40 años.
Por ejemplo, una enzima terapéutica fue descrito como parte de terapias de
reemplazo para genética deficiencias en la década de 1960 por de Duve [1] .
En 1987, el fármaco enzima recombinante primera, Activase 1
(Alteplasa; recombinante activador de plasminógeno de tejido humano), fue
aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Esta
enzima 'trombolítico' se utiliza para el tratamiento de ataques al corazón causado
por la obstrucción de una
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COBIOT 58
1
arteria coronaria por un coágulo. Este fue el segundo fármaco de proteína
recombinante a ser comercializado (los primeros medicamento de ingeniería
genética era la insulina en 1982). Varias otras enzimas utilizadas como agentes
anticoagulantes o coagulantes ya han sido aprobados por la FDA.
En 1990, Adagen 1, una forma de adenosina desaminasa bovina (ADA) tratados
con polietilenglicol (PEG) fue aprobado para tratar pacientes af infligido con un
tipo de enfermedad inmunodeficiencia combinada severa (SCID), que es
causada por la crónica deficiencia de de ADA. De particular interés es que
Adagen 1 ( pegadamase bovino) fue la primera enzima terapéutica aprobada por
la FDA bajo la Ley de fármaco huérfano. La Ley de Medicamentos Huérfanos
fue aprobada en 1983 en los Estados Unidos para alentar a las compañías
farmacéuticas para desarrollar tratamientos para enfermedades que afectan
sólo un pequeño número de personas (menos de 200 000). Entre las muchas
disposiciones e incentivos, los fármacos administrados estatus de
medicamento huérfano reciben siete años de exclusividad en el mercado. En
Europa y Australia, existe una legislación similar que proporciona protección e
incentivos similares ( Las tablas 1 y 2 ).
La aprobación de Activase 1 ( alteplasa) y Adagen 1
(Bovina pegadamase) marcó el comienzo de una nueva era para las
enzimas, tomándolos de la condición de suplemento 'holístico' a la del
fármaco terapéutico aprobado. Debido a su acción biológica depende de la
catálisis, una propiedad que aumenta la potencia, no es sorprendente ver
que las enzimas terapéuticas ahora cubren una amplia gama de
enfermedades y condiciones ( Figura 1 ).
La terapia enzimática
Adagen 1 ( bovina pegadamase), utilizado para el tratamiento de SCID,
representa la fi primera aplicación exitosa de una terapia de la enzima para
una enfermedad hereditaria [2] . Los escinde ADA enzimáticos la adenosina
en exceso presente en la circulación de estos pacientes y reduce la
toxicidad para el sistema inmunológico de los niveles de adenosina
elevados. El éxito del tratamiento [3] depende de la Modificación de ADA
con PEG. PEG aumenta la vida media de la enzima (originalmente menos
de 30 min) y reduce la posibilidad de reacciones inmunológicas debido al
origen bovino del medicamento (para revisiones en PEGilación ver
[4] y [5] ).
Como nota al margen, los estudios realizados por Bax et al. [ 6] han demostrado que el ef
atrapamiento fi ciente de ADA nativa en los eritrocitos portadores también mejora
sustancialmente la vida media de la enzima.
Ceredase 1 ( alglucerasa inyección) para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher, una
enfermedad de almacenamiento lisosomal (LSD), fue
Current Opinion in Biotechnology 2003, 14: 1-7
proteínas y enzimas comerciales

tabla 1

enzimas aprobados designados como medicamentos huérfanos en el EE.UU..

Nombre Nombre generico años años Indicación Patrocinador

comercial diseñado aprobado

Adagen 1 bovina 1984 1990 Para la terapia de reemplazo enzimático para Enzon, Inc.
pegademase ADA en pacientes con SCID
Ceredase 1 alglucerasa 1985 1991 Para la terapia de reemplazo en pacientes con Genzyme Corporation
inyección enfermedad de tipo I de Gaucher
Pulmozyme 1 dornasa una 1991 1993 Para reducir la viscosidad del moco y permitir la eliminación de las secreciones de las vías Genentech, Inc.
respiratorias en pacientes con fibrosis quística

Cerezyme 1 Imiglucerase 1991 1994 La terapia de reemplazo en pacientes con tipos I, Genzyme Corporation
II, y la enfermedad de Gaucher III
Oncaspar 1 pegaspargasa 1989 1994 Tratamiento de la leucemia linfocítica aguda Enzon, Inc.
Sucraid Sacrosidase 1993 1998 El tratamiento de la deficiencia congénita de Orphan Medical, Inc.
sacarasa-isomaltasa
ELITEK 1 rasburicase 2000 2002 El tratamiento de la hiperuricemia malignidad La investigación de Sanofi-Synthelabo

asociada o inducida por quimioterapia

Fabrazyme 1 agalsidasa beta 1988 2003 Tratamiento de la enfermedad de Fabry Genzyme Corporation
Aldurazyme 1 laronidasa 1997 2003 El tratamiento de los pacientes con MPS I BioMarin Pharmaceutical, Inc.
Replagal TM una- Galactosidasa A 1998 2003? terapia de reemplazo enzimático a largo plazo para el Terapias transcariótica, Inc.
tratamiento de la enfermedad de Fabry

la terapia de reemplazo enzimático primera en la que una enzima exógena
fue dirigida a su compartimiento correcto dentro del cuerpo. El esfuerzo por
sustituir la glucocerebrosidasa desaparecidos en pacientes de Gaucher fue
iniciado por Brady y colegas [7] , Utilizando modi fi ed glucocerebrosidasa
placentaria (Ceredase 1). la tecnología del ADN recombinante permitió
posteriormente la producción más e fi ciente de un glucocerobrosidase,
Ceredase 1 ( imiglucerasa), que fue aprobado en 1994 ( tabla 1 ). Este médica,
así como fi nanciero, el éxito ha allanado el camino para otros tratamientos
enzimáticos, en particular los de otros LSDs.
Otra LSD que ha atraído el interés de las empresas farmacéuticas es la enfermedad
de Fabry, una grasa (glucolípidos) trastorno de almacenamiento causada por una
deficiencia en una- galactosidasa. La enfermedad afecta principalmente a la
vasculatura y se traduce en insuficiencia renal, el dolor y turbidez en la córnea. Dos
empresas que actualmente están buscando la aprobación de la FDA (y exclusividad
bajo la designación de fármaco huérfano) después de haber completado los ensayos
clínicos de fase III (revisado en [8] véase también la actualización). Una empresa
tiene un recombinante una- galactosidasa expresada en células de ovario de hámster
chino [9] y el otro tiene la misma enzima expresada en células humanas

Figura 1

Gaucher FabryMPS I Pompe MPS VI SCID CF PKU

Enfermedades genéticas

Burn
Miscelánea enzimas terapéuticas
desbridamiento

coagulación Enfermedades infecciosas

procoagulantes anticoagulantes enzimas antiprotozoarios

Cáncer antihongos antibacterias

activador del profármaco antineoplásico

Los enzimas

Current Opinion in Biotechnology

enzimas terapéuticas se utilizan en el tratamiento de una variedad de trastornos y enfermedades. 2 tecnologías de

Current Opinion in Biotechnology 2003, 14: 1-7 www.current-opinion.com

 Acetilgalactosamina-4-sulfatasa, recombinanthuman & LombPharmaceuticals Algluceraseinjection
butirilcolinesterasa
Butyrylcholinesterase
Clostridialcollagenase

superóxido dismutasa (humano)

CurrentOpinioninBiotechnology 2003, 14: 1-7

www.current-opinion.com
/ S Plant-producedhuman una- galactosidaseA

Inc. Superóxido dismutasa (recombinanthuman)

Inc. Recombinanthumanporphobilinogendeaminase

2003 2002 2002 2001 2001 2000 2000 1999 1999 1999 1999 1998 1998 1997 1996 1996 1996 1995 1995 1995 1992 1992 1992 1992 1991 1991 1990 1989 1988 1986 1985 1985 año

designado

goutinwhom
TreatmentofFabry'sdisease Treatmentofhepatocellularcarcinoma
Treatmentofinvasivemalignantmelanoma
TreatmentofMPSVI
Prophylaxisofchemotherapy-inducedhyperuricemia
Treatmentofpancreaticinsufficiency
A largo
Treatmentofacuteintermittentporphyriaattacks Treatmentoftumorlysissyndromeincancerpatientsundergoingchemotherapy
(Maroteaux-Lamysyndrome)
plazo Enzymereplacementtherapyinpatientswithallsubtypesofglycogen
syndromeduringchemotherapyTreatmentofglycogenstoragediseasetypeII
TreatmentofglycogenstoragediseasetypeII
Treatmentofmultiplemyeloma Treatmentofpatientsundergoingvitrectomy
Treatmentofadvanced Tratamiento
ReplacementtherapyinpatientswithTypeIIandIIIGaucher'sdisease
TreatmentofPeyronie'sdisease de una-
TreatmentofFabry'sdisease
Enzymaticdebridementofsevereburns
(involutionalorresidualstage)
TreatmentofhyperphenylalaninemiaDupuytren'sdisease galactosidaseAdeficiency
Preventionofbronchopulmonarydysplasiainprematureneonatesweighinglessthan1500g
ChronicenzymereplacementtherapyinpatientswithGaucher'sdisease
Treatmentofpost-surgicalapnea (Fabry'sdisease)
Preventionofreperfusioninjurytodonororgantissue
Usedasanalternativeto Indicación
Protectionofdonororgantissuefrom
Preventionofcutaneousneoplasmsandotherskinabnormalitiesinxerodermapigmentosum
Reductionandclearanceoftoxicbloodlevelsofcocaineencounteredduringadrugoverdose
Treatmentofacutelymphocyticleukemia

RobertJ.MDThe
/

CorporaciónenzymereplacementtherapyforpatientswithMPSII (Hunter'sSyndrome)
Controloftheclinicalconsequencesofhyperuricemiainpatientswithsevere

conventionaltherapyiscontraindicatedorhasbeenineffective

Inc. c /

Prophylaxisofhyperuricemiaincancerpatientspronetodeveloptumorlysis

E. coli asparaginaseinthosesituationswhererepeat
whoaredeficientinglucocerebrosidase damageorinjurymediatedby

storagediseasetypeII (GSDII, Pompe'sdisease)

periodsofischemia

derivedfreeradicalsthataregeneratedduringthenecessary-oxígeno (hipoxia, anoxia), andespeciallyrep

coursesofasparaginasetherapyforacutelymphoblasticleukemiaarerequiredor whereallergicreactionsforcethediscontin

HemeBiotechA
LargescaleBiology Bio-TechnologyGeneral
AltusBiologics, PhoenixPharmacologics,
PhoenixPharmacologics,
NovazymePharmaceuticals,
TranskaryoticTherapiesInc.
Sanofi-SynthelaboResearch PhoenixPharmacologics,
PhoenixPharmacologics, Pharming
MarlynNutraceuticals,
BioMarinPharmaceutical, GenzymeCorporation Hurst,GenzymeCorporation
LMDBausch IbexTechnologies,
AdvanceBiofacturesCorporation NationalInstituteofMentalHealth,
OrphanMedical,
GenzymeCorporation
ShireLaboratoriesInc.
ShireLaboratoriesInc. Desnick,
Bio-TechnologyGeneralCorp. Lyphomed,
PortonInternational,
AGIDermatics
Bio-TechnologyGeneralCorp. Pharmacia-ChironPartnership
Patrocinador

yM

Badalamente

(PhD) UniversityofNew
Plaquase
4 tecnologías de proteínas y enzimas comerciales
[10] . Un tercio una- producto galactosidasa, expresada en las plantas, fue designado
como un fármaco huérfano por la FDA a principios de 2003 ( Tabla 2 ).
Las terapias de reemplazo de enzimas para al menos tres (MPS) trastornos de
mucopolisacáridos de almacenamiento (un subgrupo de LSD) están actualmente
bajo investigación [11] . Un ensayo clínico de fase III de Aldurazyme 1 ( laronidasa),
una terapia de reemplazo enzimático para MPS I, se completó recientemente
[12] y está pendiente de aprobación en los EE.UU. y Europa (ver Boletín).
Este LSD se caracteriza por un déficit en una- L-
iduronidasa. Del mismo modo, un ensayo clínico de fase II de Aryplase TM ( humana
recombinante NORTE- acetilgalactosamina-4sulfatase), un reemplazo de la
enzima síndrome terapia forMaroteauxLamy (MPS VI), ha sido recientemente
completada con éxito. El tratamiento se evaluó para la seguridad, e fi cacia y
potenciales puntos finales para los ensayos posteriores. Por último, una fase I /
II de ensayos clínicos de una terapia de sustitución enzimática para la
enfermedad de Hunter (MPS II), un LSD que resulta de una deficiencia en
iduronato 2-sulfatasa, se completó en
2002. Los datos muestran una reducción dependiente de la dosis en la orina de
glicosaminoglicano (GAG).
la enfermedad de Pompe, o el almacenamiento de glucógeno tipo trastorno II
(GSDII), resulta de una deficiencia en una- glucosidasa y es objeto de varios ensayos
clínicos. La enfermedad de Pompe afecta principalmente a los músculos. Hasta la
también pueden disminuir la destrucción del tejido pulmonar mediante la reducción
fecha, los resultados preliminares publicados usando enzimas recombinantes [13,14] parecen
prometedores. Las dosis altas son necesarias para el éxito del tratamiento en esta
enfermedad devastadora y la respuesta inmune puede interferir con el tratamiento en
algunos pacientes. enfermedad de Pompe puede ser el trastorno primera músculo
para ser tratados por terapia de reemplazo enzimático [15 ] .
terapias de enzimas orales y inhalables
En contraste con los tratamientos examinados hasta ahora, hay algunas
enfermedades que no requieren inyección intravenosa de una enzima de
origen humano. Actualización de la aplicación secular de enzimas como
ayudas digestivas, varias enfermedades se han cedido a formulaciones
enzimáticas orales. sacarasa-isomaltasa congénita de fi ciencia (CSID), por
ejemplo, es tratable con Sacrosidase ( tabla 1 ) - una segundo- fructohydrolase
fructofuranósido de Saccharomyces cerevisiae que se pueden tomar por vía
oral. CSID pacientes son incapaces de utilizar el disacárido sacarosa. El
fármaco hidroliza la sacarosa, lo que permite el consumo de una dieta más
normal y es particularmente útil para los pacientes jóvenes donde el estricto
cumplimiento de una, dieta baja en almidón libre de sacarosa es
problemático [dieciséis] . La fenilcetonuria (PKU) es otro trastorno genético
que requiere el cumplimiento estricto de una dieta especializada. PKU es
causada por la actividad baja o inexistente fenilalanina hidroxilasa, que
cataliza la conversión de la fenilalanina en tirosina. Un tratamiento oral,
Phenylase TM, está siendo desarrollado basado en el uso de liasa
recombinante amoníaco levadura fenilalanina (PAL). PAL se ha demostrado
que degradan fenilalanina en el tracto gastrointestinal [17] .
Current Opinion in Biotechnology 2003, 14: 1-7
Una mezcla de enzimas pancreáticas, incluyendo lipasas, proteasas y
amilasas, ha demostrado ser útil en el tratamiento de la mala absorción de
grasas en pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) [18] .
Estas enzimas también se utilizan para tratar pancreático insu fi ciencia, una
condición que afecta más quística fibrosis (FQ) [19] . Curiosamente, las lipasas
desarrollados para este uso tienen un origen de maíz transgénico. Otra
mezcla de enzimas pancreáticas, con el nombre comercial de TheraCLECTM
total TM ( lipasa, amilasa y proteasa mezcla) utiliza métodos de cristalización y
la reticulación de la enzima para su formulación y se designó como un
medicamento huérfano en 2002 ( Tabla 2 ). Esta nueva formulación permite
una dosis más bajas y una mayor e fi ef.
Es posible imaginar tratamientos enzimáticos para varias otras enfermedades que
afectan principalmente a la digestión. Por ejemplo, la terapia de suplemento
peptidasa oral, podría ser utilizado para el tratamiento de la celiaquía, también
conocida como enfermedad celíaca, un trastorno ampliamente prevalente del
intestino delgado causada por una reacción inmune a la proteína gliadina en los
productos de trigo ingeridos [20] .
formulaciones enzimáticas inhalables han encontrado aplicación en el tratamiento
de la CF. Pulmozyme 1 ( dornasa una), ADN-asa, recibió una de las aprobaciones más
rápidas por la FDA bajo la designación de medicamento huérfano. dornasa una licuado
fi ES moco acumulado en el pulmón [21] . El uso de Dornasa una en CF pacientes
del nivel de metaloproteinasas de la matriz en el fluido de lavado broncoalveolar [22] .
Proteolíticas y glucolíticas enzimas para el tratamiento
de tejido dañado
En el pasado, un gran número de enzimas proteolíticas de origen vegetal y
bacteriana se han estudiado como un reemplazo para el desbridamiento
mecánico (eliminación de piel muerta) de quemaduras. Desafortunadamente,
los resultados han sido variables, debido, quizás, a la mala calidad de las
enzimas utilizadas [23,24] .
Varios productos de mayor calidad y pureza, debido en algunos a su origen
recombinante, están ahora en ensayos clínicos. Debrase apósito de gel, que
comprende una mezcla de enzimas extraídas de piña, recibió la aprobación en
2002 de la FDA de Estados Unidos para un ensayo clínico de fase II para el
tratamiento de de espesor parcial y de espesor completo quemaduras. Este
producto también recibió la designación de fármaco huérfano en Europa.
Vibrilase TM ( vibriolisina recombinante), una enzima proteolítica a partir del
microorganismo marino Vibrio Proteolyticus, se ha demostrado que tiene e fi
cacia contra las proteínas desnaturalizadas, tales como las que se encuentran
en la piel quemada. Una fase I se inició recientemente ensayo clínico para
evaluar la seguridad y tolerabilidad de esta enzima se aplica tópicamente para el
desbridamiento de quemaduras ( http://www.bmrn.com ). Algunos resultados
alentadores se han obtenido recientemente de un estudio con el
clostridiopeptidasa colagenasa en niños con quemaduras de espesor parcial [25] .
www.current-opinion.com

Condroitinasas podrían ser utilizados para el tratamiento de lesiones de la
columna en la que se han demostrado para promover la regeneración de la
médula espinal lesionada. La enzima actúa por la eliminación, en la cicatriz glial,
el sulfato de condroitina acumulado que inhibe el crecimiento del axón [26] .
Hialuronidasa tiene una actividad hidrolítica similar sobre sulfato de condroitina y
también puede ayudar en la regeneración de tejido nervioso dañado [27] .
Las enzimas para el tratamiento de enfermedades infecciosas
La lisozima se ha utilizado como un agente antibacteriano de origen natural en
muchos alimentos y productos de consumo, debido a su capacidad para romper
las cadenas de carbohidratos en la pared celular de las bacterias. La lisozima
también se ha demostrado que poseen actividad contra el VIH, al igual que la
RNasa A y RNasa urinaria U, que degradan selectivamente el ARN viral [28]
abrir algunas posibilidades interesantes para el tratamiento de la infección por
VIH. Otros agentes antimicrobianos de origen natural son los quitinasas.
Como un elemento de la pared celular de diversos organismos patógenos,
incluyendo hongos, protozoos y helmintos, quitina es un buen objetivo para
agentes antimicrobianos [29] . Las paredes celulares de Streptococcus
pneumoniae, Bacillus anthracis y Clostridium perfringens han sido blanco con
el uso de enzimas líticas de bacteriófagos derivados [30,31 , 32] . El uso de
lítico de los bacteriófagos a sí mismos como un tratamiento para las
infecciones también está siendo desarrollado y podría ser útil contra nuevas
cepas bacterianas farmacorresistente.
Las enzimas para el tratamiento del cáncer
El campo de la investigación sobre el cáncer tiene algunos buenos ejemplos
del uso de la terapéutica de la enzima. Estudios recientes han demostrado
que PEGilado arginina desaminasa, una enzima arginina-degradantes, puede
inhibir el melanoma y hepatocelulares carcinomas humanos, que son
auxotróficas para la arginina, debido a la falta de actividad sintetasa
arginosuccinato [33] .
Recientemente, otra enzima pegilado, Oncaspar 1
(Pegaspargasa), ya en uso en la clínica, ha demostrado mejores resultados
para el tratamiento de niños con riesgo estándar recién diagnosticados de
leucemia linfoblástica aguda que la asparaginasa nativa, bacteriana [34] .
Mientras que las células normales son capaces de sintetizar asparagina,
las células cancerosas no son y mueren en presencia de esta enzima
asparaginedegrading. A pesar del costo farmacia más alta de
PEG-asparaginasa, el coste global del tratamiento es muy similar a la que
tiene la enzima nativa [35] . Asparaginasa y PEG-asparaginasa son
complementos eficaces a la quimioterapia estándar.
Otra característica del proceso de la oncogénesis es la proliferación. Se ha
demostrado que la eliminación de proteoglicanos de sulfato de condroitina
por condroitinasa AC y, en menor medida, por la condroitinasa B, inhibe el
crecimiento tumoral, la neovascularización y la metástasis [36 , 37,38] .
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La aplicación de enzimas como productos farmacéuticos Vellard 5
terapia con profármacos enzimáticos dirigida por anticuerpos (ADEPT) ilustra una
aplicación adicional de enzimas como agentes terapéuticos en el cáncer. Un
anticuerpo monoclonal lleva una enzima específicamente a las células cancerosas
donde la enzima activa un profármaco, destruyendo las células cancerosas pero no
células normales [39,40] . Este enfoque está siendo utilizado para descubrir y
desarrollar una clase de terapias contra el cáncer basados ​en enzimas dirigida a
tumores que activan profármacos. La terapia con profármacos enzimáticos dirigida
(TEPT) plataforma, que intervienen enzimas con dominios de orientación similares a
anticuerpos, también se utilizará en este esfuerzo [41] .
Uno de los efectos secundarios de la quimioterapia del cáncer es la
hiperuricemia, una acumulación de ácido úrico que resulta en la artritis gotosa y
la enfermedad renal crónica. Urato oxidasa es capaz de degradar el ácido úrico
pobremente soluble. Curiosamente, el gen de esta enzima está presente en los
seres humanos, pero posee un codón sin sentido. En los últimos años, cinco
drogas usando esta enzima se concedió la condición medicamentos huérfanos
por la FDA ( Las tablas 1 y 2 ). Recombinante Rasburicase es seguro y eficaz
como agente uricolítica [42,43] y la forma pegilada de la enzima disminuye su
inmunogenicidad y aumenta su vida media [44] .
enzimas terapéuticas potenciales
La superóxido dismutasa, la enzima desintoxicante más importante presente
en las células, transforma el anión superóxido altamente tóxico para el
peróxido de hidrógeno moderadamente tóxico. Esta enzima, que ha sido de
interés para la industria farmacéutica desde hace algún tiempo, nunca se ha
veri fi có su promesa - incluso en la forma pegilada [45] . Lo mismo es cierto
para la catalasa, otro anti-oxidante que convierte el peróxido de hidrógeno en
agua y oxígeno. Sorprendentemente, estas enzimas se han demostrado para
prolongar la vida de (el nematodo) Caenorhabditis elegans y este efecto puede
traducirse en mamíferos [46] . Las futuras versiones de estas enzimas pueden
ayudar a reducir las lesiones de órganos en el choque hemorrágico [47] .
butyrilcholinesterase humana, una enzima fi cación Detoxi suero de origen
natural, actúa para descomponer la acetilcolina. Podría ser útil para el
tratamiento de la sobredosis de cocaína, como se demuestra por los
resultados recientes [48] . Estructura basada en la reingeniería de la enzima se
ha traducido en una mayor actividad hacia la cocaína [49] . La evolución dirigida
también ha dado como resultado la optimización fi ciente aún más ef de
butyrilcholinesterase [50] ; evolución dirigida promete ser la herramienta más
potente y en el desarrollo de fármacos enzimáticos [51] .
conclusiones
Los avances en la biotecnología en los últimos diez años han permitido a las
empresas farmacéuticas que producen enzimas más seguros, más baratas con una
mayor potencia y especificidad. Junto con estos avances, cambios en las leyes de
medicamentos huérfanos y las nuevas iniciativas de la FDA han sido eficaces para
facilitar los esfuerzos para desarrollar fármacos enzimáticos. esta sinergia
Current Opinion in Biotechnology 2003, 14: 1-7
6 tecnologías de proteínas y enzimas comerciales
ha tenido un efecto benéfico en el desarrollo de tratamientos para las
enfermedades raras y comunes.
Actualizar
En abril de 2003 Fabrazyme 1 ( agalsidasa beta; tabla 1 ) Fue aprobado por la
FDA para el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Seis días más tarde,
Aldurazyme 1 ( laronidasa; tabla 1 ) Fue aprobado por la FDA para el
tratamiento de MPS I.
Expresiones de gratitud
Gracias a mis colegas en BioMarin Pharmaceutical, particularmente Todd Zankel y Emil Kakkis
para la lectura crítica del manuscrito y sugerencias útiles.
Referencias y lecturas recomendadas
Los artículos de especial interés, publicada en el período anual de revisión, se han
destacado como:
de especial interés un interés
excepcional
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3. Hersh campo M: PEG-ADA terapia de reemplazo para la adenosina
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4. Greenwald RB: fármacos de PEG: una visión general. J Release Control de 2001,
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5. Roberts MJ, Bentley MD, Harris JM: Química para el péptido y
PEGilación de proteínas. Adv Deliv Rev Drogas 2002, 54: 459-476. En combinación con [3] los
autores describen y comparan la primera y la segunda generación de la terapéutica de
PEG-proteína y la química implicada. Las segundas direcciones de generación principalmente
los problemas de impurezas de PEG desactivado, enlaces inestables y la ausencia de
selectividad en modi fi cación, elevando el potencial de esta técnica que ha conocido algunos
altibajos en el pasado.
6. Bax BE, BainMD, Fairbanks LD, Webster AD, Chalmers RA: In vitro
y en vivo estudios con eritrocitos portadores humanos loadedwith
polietilenglicol-conjugado y nativo adenosina desaminasa. Br J Haemtol 2000, 109: 549-554.
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El autor da una descripción detallada de varios ensayos preclínicos y clínicos en marcha para
tratar los trastornos de almacenamiento de mucopolisacáridos. Él describe los retos de estas
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Esta revisión completa y reciente sobre la enfermedad de Pompe tiene una sección muy informativo
sobre las diferentes terapias en uso o en ensayos clínicos, en particular, la terapia génica y la
terapia de reemplazo enzimático. Los autores señalan las grandes dosis necesarias durante los
ensayos clínicos de terapia de reemplazo de enzimas, en particular para la enzima de conejo
transgénico, y la necesidad de un mayor número de pacientes tratados para juzgar la e fi cacia del
tratamiento. Aunque los resultados son prometedores, las discrepancias entre los diferentes
ensayos [7,8] a nivel de las reacciones inmunes de los pacientes necesita ser explorado con más
detalle.
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Los autores demuestran la relación entre esta enfermedad autoinmune y la existencia de un
péptido de 33 aminoácidos derivado de gliadinas, el componente tóxico importante de gluten de
trigo. Este péptido es resistente a la digestión de las pequeñas enzimas de la membrana del
borde en cepillo intestinal y contiene varios fi c epítopos de células T en el paciente específicos ya
identi fi. Este péptido rico en prolina se descompone por una endonucleasa de propilo bacteriana,
haciendo la terapia peptidasa un tratamiento potencial para esta enfermedad.
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