Resumen Integral II – EFC –

Joan Villena
DESTINACIÓN DE PROTEÍNAS
Generalidades
 Mecanismo de destinación asociado a la secuencia de
la proteína.
 Secuencia poseen determinados aa que proporcionan
una señal de destino.
 Péptido-Señal en la secuencia de cada proteína.
 Dos formas de reconocimiento:
o Conforme proteína es traducida y posee estructura
lineal.
o Proteína ya adquirió una estructura 3ria.
 Proteína importadora o transportadora (otra)
o Reconoce señal
o Dirige a la proteína cargo (la que tiene que ser
destinada) a su destino.
 Proteínas que se va traduciendo en el citosol se
mantienen en forma lineal debido a la unión a
proteínas “chaperonas”.
 “Chaperonas” se pierden cuando la secuencia de
destinación se une al receptor.
Posicionamiento general de proteínas
 Destino es un orgánulo
 Proteína ejercerá se f(x) en él.
 Proteínas poseen secuencias stop y de
posicionamiento.
 Proteína tiene ≠ posibilidades de posicionamiento.
o matriz del orgánulo
o insertada en la membrana del orgánulo
(transmembrana).
Ej: Posicionamiento en la mb interna de una
mitocondria.
o Orgánulo con dos mb y dos matrices.
o Posee el posicionamiento más complejo.
o Puede poseer ≠ formas de inserción.
o Proteínas deben tener una serie de señales.
Proteínas de stop
o Reconoce la secuencia y para de traslocar a través de
la mb  Proteína queda en esa posición.
o Otras secuencias determinan cómo se posiciona en la
mb. Ej: Carboxi terminal en el citosol o en el espacio
interior.
¿Cómo se produce?
1. Se reconoce la secuencia de destinación con un
receptor.
2. A medida que pasa a través de la mb, una proteína
traslocadora interactúa con el receptor. Se reconocen
las secuencias que indican el posicionamiento en la
mb.
 Proteína con varias inserciones de membrana posee
varias secuencias de stop y de posicionamiento.
 Secuencias indicarán si el “loop” queda en la parte
interna o externa.
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Destinación Nuclear
 Poros Nucleares:
o Permite el tránsito a través de la mb nuclear.
o Rodeados por proteínas  complejo del poro
nuclear, que determinan el ancho del poro.
 Proteínas pequeñas  difusión simple a través del
poro.
 Proteínas de mayor tamaño  transporte activo a
través del poro.
 Asociado a proteínas del tipo GTPasa, encaradas
de la importación y exportación nuclear.
 Proteínas GTPasas presentan un ciclo de unión a
GTP, hidrólisis de GTP e inactivación.
 Existen ≠ tipos de familia de GTPasas 
proteínas Familia RAN.
Proceso de importación nuclear
1. Proteína con señal de localización nuclear.
2. Es reconocida por una proteína importadora nuclear.
3. Se une a una proteína del complejo del poro
(importina), facilitando el tránsito.
4. Se forma un complejo importina-proteína cargo.
5. En el poro, una proteína RAN-GTP se intercambiará
por la proteína caargo dejándola libre del receptor
dentro del núcleo.
6. Unión a RAN-GTP permite el reciclaje de la
importina.
7. Hidrólisis de GTP a GDP el tránsito, faclitado por
GTPEF.
8. Receptor queda liberado fuera del núcleo, puede
seguir ejerciendo su f(x).
Proceso de Exportación nuclear
1. Similar a la importación pero el de manera contraria.
2. Exportación a través del complejo exportina-
RAN/GTP-Proteína Cargo.
3. Hidrólisis del GTP a GDP deja a la proteína cargo
fuera del núcleo.
4. Receptor exportador es importado al núcleo sin RAN-
GTP.

Destinación a la Mitocondria
 Señal de destinación a la mitocondria.
 Secuencia establece a qué mb o espacio va.
 Existen dos complejos (más importantes):
o TOM (traslocadores de membrana externa)
o TIM (traslocadores de membrana interna)
o *Traslocador interno OXA, de menor importancia*.
 Posibilidad de asociación TIM-TOM para un tránsito
directo al TIM de la mb interna.
 Cuando llega su destino, generalmente se produce un
corte de la secuencia de destinación (no siempre).
Destinación a Peroxisomas
 Reactor oxidativo de la Ø. Ejemplos:
o Beta oxidación de ácidos grasos para la producción
de acetil CoA (fundamental metabolismo).
o Transforma el peróxido de hidrógeno (producido en
oxidaciones por catalasa) a una serie de moléculas
más agua.
 Necesita de una serie de proteínas para su
funcionamiento, que fuera del peroxisoma no tendrían
ninguna función.  Necesidad de destinación a
peroxisomas
 Imposibilidad de destinación
o Peroxisomas no son funcionales.
o Se produce el síndrome de Zellweger, que genera
problemas neurológicos y de desarrollo.
Destinación al Retículo (RE)
 Dos posibilidades de proteínas que se destinan:
o Proteínas Residentes:
- Pertenece y permanece en el RE  funcional en el
RE.
- Dependiendo de su secuencia, es colocada en la
mb o en la matriz, sin sufrir más cambios.
o Proteínas de Secreción:
- Proteína “de paso”
- Tránsito desde el retículo hasta la vía secretora:
golgi, mb plasmática, exterior o lisosomas.
- Se mantienen en la matriz del retículo asociadas a
chaperonas para mantenerse lineales.
- La mayoría sufren modificaciones en el tránsito
hacia su destino final.
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Retículo Endoplasmático.
o En el se produce gran parte de la biosíntesis Ø
o Dos partes, ambas conectadas:
1. Rugoso:
 Mb con una serie de ribosomas.
 Traducción a proteínas y sus modificaciones post-
traduccionales.
 Único orgánulo donde la destinación se produce
conforme la proteína es traducida.
- Traducción inicia en los ribosomas.
- Secuencia reconocida, asociación RER-ribosoma.
Empieza a producirse la traslocación.
- Secuencia reconocida, transferencia del ribosoma a
un receptor asociado a un traslocador.
- Apertura del traslocador y traslocación de la
proteína.
 Diferentes ribosomas pueden ir traduciendo la misma
proteína y traslocándola.
2. Liso:
 Metabolismo lípidos.
 Proteínas que necesite transportadas de la matriz del
rugoso al liso.
Modificaciones Post-Traduccionales de las
Proteínas
1. GLICOLISACIÓN
o Adición de carbohidratos en el RE y Golgi.
o Existen dos tipos, ambos específicos:
- O-Glicolisación: asociada a residuos de serina y
treonina
- N-Glicosilación: asociada a residuos de asparragina.
 Forman moléculas glucsídicas distintas.
 Mantienen estructuras específicas en común:
glucosa, manosa, ácido glucosamina.
Ejemplo: N-Glicosilación
1. Conforme la proteína es traslocada, translocador
reconoce secuencia asociada a la asparragina.
2. Dolicol fosfato (fosfolípido mb RE) transfiere un grupo
glicosídico (producido en el citosol) a la asparragina
al interior del lumen del RE.
3. Asparragina que queda con un grupo glicosídico
sigue translocándose.
Dolicol fosfato
- Posee una orientación diferente antes y después de
que forme el oligosacárido unido a él.
- Posterior a la formación, se produce un “flip-flop” 
flipasa cambia la orientación del dolicol fosfato y
mueve todo el grupo glucosídico al interior del lumen.
- Luego:
 Grupo glicosilado es modificado.
 Se produce un precursor que es transferido a los
residuos de asparragina.
 Grupo glicosilado madura a lo largo del RE y luego
en el Golgi.
- El reconocimiento del grupo madurado participa en la
transferencia de la proteína al Golgi.
2. FORMACIÓN DE PUENTES DISULFURO
- Formación de puentes Di-S al interior de las
proteínas en el RE.
- PDI  Familia de las proteínas Isomerasas Disulfuro.
 Generan los puentes Di-S  estructura 3°.
 Arreglan la formación de puentes Di-S erróneos.
 Determinante para que las éstas puedan seguir su
tránsito al aparato de Golgi.
 Puentes erróneos  proteínas mal plegadas 
eliminadas.
 En el proceso, PDI queda reducido e inhabilitada su
f(x).
 Para volver a ser funcional, PDI debe ser oxidado,
proceso realizado por proteínas de mb del RE
(estas se reducen).
3. PLEGAMIENTO CORRECTO
- En el RE.
- Interfieren chaperonas, que mantienen lineal a la
proteína.
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- Secuencias de la proteína lineal son recnocidad y
facilitan un plegaiento correcto.
- Cuando el plegamiento es correcto  proteína va es
secretada en una vesícula.
Plegamiento incorrecto
 Hay proteínas que lo detectan y destinan al citosol.
Allí son ubiquitinadas y degradas por proteosomas.
 Proceso de plegamiento incorrecto  se produce
una señalización para iniciar la transcripción y
traducción de + chaperonas (asociadas al
plegamiento).
 Se asocian los problemas de mal plegamiento a que
hay pocas chaperonas o estrés Ø.
4. ENSAMBLAJE DE PROTEÍNAS MULTIMÉRICAS
- Ensamblaje de proteínas, formación de estructura 4°.
- Proteína funcional  subunidades bien
ensambladas.
- Proteína multimérica ya formada es encerrada en
una vesícula y secretada/ destinada a donde
corresponde.
5. PROTEÓLISIS ESPECÍFICA
- En el RE, Golgi o Vesículas Secretoras.
Destinación desde el RE al Golgi
 Proteínas son modificadas en el Golgi.
o Fosforilaión de algunos oligosacáridos.
o Eliminación de recículo temanosa.
o Adición residuo de N-Acetil glucosamina.
 Dirección del tránsito en el Golgi:
o Cis  Medial Trans
 Destinación a través de un tráfico de vesículas.
 Tránsito:
o RE  Golgi  Vía secretora (Lisosomas o exterior).
o Posible intervención de microtúbulos, pero no siempre.
¿CÓMO SE PRODUCE EL TRÁNSITO?
Formación de vesículas
- Gemaciones a partir de los mismos orgánulos que
forman vesículas.
- Vesículas se desplazan desde el compartimiento
dador al receptor.
- En receptor se fusionan con la mb del
compartimiento.
Revestimiento proteico
- Todas las vesículas deben llevar revestimiento de
proteínas.
- Dependiendo del tipo de proteína que la revista hacia
donde se dirige/destina la vesícula.
 - Tres tipos de vesículas según el revestimiento que  RAB (GTPasa en la mb de las vesículas). Realiza
presenten: dos funciones:
- Son reconocidas por una proteína en la mb del
1. Revestimiento con la proteína Clatrina: orgánulo receptor.
 Transporte Golgi  endosomas/mb plasmpatica. - Facilitan/Permiten el contacto entre SNARE,
 *Engloban organelos o partículas grandes y se pero no está asociada a la fusión de mb.
fusionan con los lisosomas*.  Luego de la fusión de mb, RAB son liberadas,
2. Revestimiento con la proteína COP1: cargadas con nuevo GTP y reutilzadas.
 Transporte Golgi  RE (vesículas de reciclaje).
 Transporte Golgi ↔ Golgi
 Transporte retrógrado respecto a COP2.
3. Revestimiento con la proteína COP2:
 Transporte RE  Golgi.
 Siempre en la misma dirección.

TRANSPORTE ESPECÍFICO RE-GOLGI

o Transporte de vesículas, tanto retrógrado como
anterógrado, incluye:
- Proteínas cargo
¿Cómo se forman estas vesículas revestidas? - Proteínas Residentes
- Se forman por la asociación entre las moléculas o o Razones transporte Retrógrado:
proteínas cargo con receptores de mb del orgánulo - Necesidad de Proteínas “maduras” o glicosiladas en
que va a formar la vesícula. las mb cis o mb del RE.
- Interacción facilita unión de proteínas adaptadoras - Recuperar mb que se va perdiendo en la formaión de
con receptoras. vesículas.
- Implica también a la GTPasa. o Facilidades para el transporte proteínas residentes:
- Presencia adaptadoras y activación GTPasas  - Transporte proteínas cargo causa una diferencia de
formación del revestimiento. pH entre un orgánulo y otro, diferencia de pH
- Revestimiento da forma a la vesícula. favorece liberación. Residentes reaccionan de otra
- Cuando la vesícula está casi lista, actua una proteína forma.
que corta el nexo que aun hay con mb del orgánulo - Existencia de secuencias aminoacídicas (KDEL) 
dador. favorecen la interacción proteínas residentes-
*Importante considerar a las proteínas que deben ir e receptores.
insertarse en las mb del golgi o lisosomas* - Existen otras secuencias que permiten el mismo tipo
de transporte y otras señales de secuenciación.
Reconocimiento de la vesícula en el orgánulo
receptor
- Vesícula que llega al orgánulo diana ya perdió el
recubrimiento por hidrólisis de las GTP.
- Revestimiento impediría el reconocimiento y posterior
asociación de la vesícula con el orgánulo receptor.
- Mecanismo de control de destino y recnociento:
 Entre parejas de proteínas:
- En la vesícula  v-SNARE.
- En el orgánulo diana  t-SNARE (target).
 Mecanismo funciona en base al reconocimeiento
entre las parejas proteicas.
 Si no hay pareja t-SNARE, vesícula no se
fucionará con el compartimento-
 Hay múltiples parejas de estas proteínas SNARE.
 En este mecanismo intervienen también las
GTPasas.
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Exocitosis
Transporte desde Golgi hasta los lisosomas
 Lisosomas
o Orgánulos con capacidad hidrolítica.
o Su f(x) es fundamental para la digestión de múltiples
nutrientes en el interior de la Ø.
o Necesitan un aporte continuo de proteínas para
mantener su f(x).
 Se diferencian, al menos, dos tipos de proteínas a
transportar:
o Las que van a ser degradadas en los lisosomas
o Las que van a pertenecer a los propios lisosomas
(Residentes)
 Presentan una marca un poco atípica de destinación
proteica  Manosa 6 Fosfato.
¿Cómo se produce todo?
1. Las proteínas liposomales se les añade (o son
marcadas) Manosa 6 fosfato.
2. La unión de las proteínas cargo (con manosa 6
fosfato) su receptor, induce la formación del
revestimiento de clatrina.
- Revestimiento de Clatrina  tipos de vesículas
que van a los lisosomas.
3. Fusión de vesícula-lisosoma, se pierde el
revestimiento de clatrina y receptor pierde/rompe su
interacción con la proteína cargo por efecto de la
diferencia de pH.
4. Proteína cargo es liberada al lumen del lisosoma.
5. Receptores deberán ser devueltos de nuevo al
Golgi (serán reciclados).
6. Recordar que en su trayecto primero se dirige al
endosoma y posteriormente al lisosoma
Importante para evitar accidentes:
o Enzimas al interior de los lisosomas poseen un pH de
acción mucho más bajo que el pH del citosol. Actúan a
un pH ácido.
o Si un lisosoma vierte su contenido al citosol (pH
neutro), actividad de las enzimas no será óptima.
o pH ácido se mantiene por:
- Aporte de protones (bomba de protones)
- Consumo de ATP.
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Transporte hacia la membrana plasmática
 Existen dos vías que están dirigidas a la mb
plasmática. Su única diferencia:
o Vía de secreción continua:
- Movimiento continuo de vesículas.
- Mayoría de las proteínas para la MEØ.
- Asociado, por ejemplo, a Ø mesenquimales
o Vía de secreción controlada/regulada:
- Regulado por algún tipo de señal (generalmente
hormonal o neurotransmisor).
- Movimiento asociado a la existencia de diferentes
tipos de productos para secretar
Ejemplo Secreción Continua:
- Fibroblastos (Ø mesenquimal) secretan continuamente
colágeno.
Ejemplo Secreción Regulada:
1. Insulina se une a su receptor en la mb
2. Se produce una señal que indica que determinadas
vesículas sean movilizadas hacia la mb plasmática
3. Incrementa el número de transportadores de
glucosa en esas células.
- Se mantiene una cierta cantidad de vesículas,
liberadas cuando se produce la señal
- Luego, se vuelve a almacenar otra cierta cant de
vesículas.
- En este caso: liberación de transportadoras de glucosa
facilita su entrada en respuesta a la presencia de
insulina.
Endocitosis
 Vesículas con revestimiento de clatrina (revestimiento
de Clatrina).
 Transporte mb  lisosomas, está asociado a
microtúbulos.
 Posee múltiples f(x) y tienen tres vías posibles:
Primera vía:
o Reciclaje.
o Vesícula se fusiona con el endosoma y este genera
una vesícula de reciclaje.
o Se busca que los receptores de mb no sean
eliminados en el lisosoma.
o Ej: Importación de colesterol LDL
- LDL se asocia a sus receptores que inducen la
formación de la vesícula.
 - Vesícula se une a un endosoma para ser llevados
al lisosoma y que el LDL sea transformado y
utilizado por la Ø.
- Después de la fusión con el endosoma son
enviados de nuevo a la mb donde realizan de
nuevo su f(x). (Receptores de LDL serán
reciclados).

Segunda vía:
o Transcitosis (envío de moléculas desde una zona a
otra de la Ø).
o Generalmente en Ø epiteliales  Ø polarizadas.
o Ej: Receptores para la fracción constante de los
anticuerpos en la cara baso-lateral.

Tercera vía:
o Degradación de parte o del total de sus
componentes.
o Generalmente asociado a que las vesículas se
fusionan con los lisosomas y sus nutrientes son
digeridos en ellos.
EJEMPLO O DE TODO LO VISTO:
EFC (Factor de crecimiento epidérmico)
o Liberación de neurotransmisores (neuronas).
- Receptores que llevan a cabo o intervienen en su
1. Neurotransmisores son proteínas producidas en el
señalización están ligado a la proliferación Ø.
RE.
- En la 3ra vía, los receptores son degradados en los
2. Se transportan desde el RE al Golgi.
lisosomas (no son reutilizados).
3. Luego, las vesículas salen del Golgi y son
transportadas a la zona sináptica (por
microtúbulos).
4. Vesículas se almacenan y posteriormente liberan
cuando se produzca la sinapsis.

CITOESQUELETO

 Dinámico (constantemente produciendo y MICROFILAMENTOS DE ACTINA

deshaciendo), dependiendo de las necesidades Ø.
 Le da forma a la Ø y a sus orgánulos.
 Permite el mov de ambos, incluyendo la traslación Ø.
 Existen 3 tipos de filamentos:
- Microfilamentos  Actina.
- Microtúbulos  Tubulina.
- Filamentos intermedios  ≠ tipos de proteínas.
o Interactúan entre ellos para mantener la f(x) de la Ø.
o Resultan de la unión de diferentes subunidades.
o Tienen ≠ propiedades físico-químicas  otorgan
capacidad de resistencia y deformación.
o Resistencia y deformación permite que realicen sus ≠
f(x).
o Existen ≠ tipos de proteínas accesorias y motoras
que se unen a estos filamentos para cumplir f(x)
específicas
 Polimerización y despolimerización de Regulado por
los filamentos. señales intraØ
 Formación de proteínas accesorias. y extraØ.
Actina
 Proteína globular.
 Se une a ATP para juntarse a otras actina y formar
filamentos (microfilamentos o actina fibrilar).
o Monómero (encontrado soluble en el citosol) 
actina G (globular).
o Conjunto de monómeros (microfilamento)  actina F
(fibrilar).
 Polimerización:
o Cuando se encuentra la forma actina-ATP.
o Necesaria una mínima [actina G]  [crítica].
 Despolimerización:
o + fácil cuando se encuentra la forma actina-ADP.
o Igual puede pasar con ATP.
 Presenta una polaridad (no cargas)
o Asociada al “bolsillo de unión de ATP”  permiten la
unión de moléculas de actina.
o Confiere al filamento características de unión ≠ en
c/extremo.

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 Unión de dos moléculas de actina por hidrólisis de una - Posee proteínas que unen a la actina a otras
molécula de ATP (no las dos) formando dos extremos: estructuras.
o Extremo del microfilamento queda unido a ADP  o Profilina
extremo (-). Este extremo es más inestable  - Actúa como nucleadors y proteínas de unión a
extremo de despolarización. monómeros.
o Extremo unido a ATP  extremo (+). Es mas - Interactúa con proteínas de mb estabilizando la
estable, es + fácil que las moléculas de actina se actina F a la mb
unan a este extremo  extremo de polimerización.
Proteínas de Unión a monómeros
 Se unen a la actina G.
 Regulan la capacidad de unión de la actina G a la
actina F (regulan la proporción que hay de ambas en la
Ø).
 Ejemplos:
o Profilina: Se une al extremo (+) de la actina y
aumenta la rapidez de polimerización.
o Timosina: bloquea la unión de la actina G.
Proteínas entrecruzadoras
 Se asocian a los filamentos de actina.
 Tienen formas y tamaños muy variados.
 Producen ≠ tipos de unión entre actina F  permite
 Moléculas de actina se separan mediante la
que existan ≠ formas en el conjunto de
despolimerización del extremo (–) y se pueden volver a
microfilamentos.
unir por el extremo (+)  filamento se puede desplazar
 Tres estructuras (participan en la migración Ø):
(despolimerizaciones y polimerizaciones sucesivas).
o Α-actinina
Polimerización - Une a la actina F en forma antiparalela.
o Energía necesaria para la polimerización disminuye - Deja un espacio considerable entre ellas  permite
con la adición de c/monómero. que luego se unan moléculas de miosina.
o Nucleaciones  unión de los 1ros 4 monómeros. - Se forman las fibras de estrés, que son contráctiles.
o Fase de nucleación  mucha + lenta y necesita o Fimbrinas
mucha + energía. - Unen a la actina F en forma paralela.
o Fase de elongación  rapidez de las - Dejan poco espacio entre ellas  evita que se
polimerizaciones crece exponencialmente hasta unan otras moléculas.
llegar a un eq. - Forma una estructura llamada filopodio.
o Posible catalización por proteínas nucleadoras  o Filamina
mayor rapidez  “no existe fase de nucleación”. - Une a los microfilamentos formando redes.
- Generan estructuras llamadas lamelipodios.

Proteínas Accesorias a la Actina

Proteínas Nucleadoras
 Facilitan fase de nucleación.
 Previenen la despolimerización disminuyendo la Proteínas Fragmentadoras
energía necesaria para las nucleaciones.  Rapidez y facilidad de polimerización y
 Existen varios tipos (≠ en como generan despolimerización es proporcional a la [actina G].
nucleaciones).  Otro factor  longitud actina F.
 Algunas permiten producir cadenas 2°.  Fase elongación:
 Ejemplos: o Actina F posee una rapidez de crecimiento mayor.
o Complejo ARP o Cuando se necesitan cambios rápidos en las
- Posee proteínas que potencian polimerización. estructuras Ø preferible tener fragmentos de actina
F más cortos.
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 Ejemplo: Gelsolina  Unión ATP-cabeza miosina.
o Se activa con calcio. o Miosina pierde su unión con Actina G a la que está
o Corta la actina F en dos trozos y se asocia al sujeta.
extremo de uno de ellos protegiéndolo. o Se produce un mov para la unión de otra Actina G.
o En una herida, la rotura Ø produce calcio y la activa. o ATP se hidroliza y la miosina usa la energía para tirar
o Gelsolina rompe el citoesqueleto de actina y lo de la actina.
reorganiza para tapar la herida.
Migración celular
Crec. actina fragmentada (roja) vs no fragmentada (verde)
Filopodios
 Formados por la célula.
 “Dedos” que palpan lo que hay alrededor.
 Si encuentran nutrientes, se moverán hacia ellos.
 En la formación del filopodio participa una GTPasa,
activada por diversas señales extraØ.
 Migración celular:
o Generada por actina F anclada a la mb.
o Actina F es empujada por miosina.
o A la vez que se mueve, empuja la mb alargándola.
Estructuras Estables
Factores de crecimiento:
Microvellosidades  Intervienen en la transición filopodios  lamelipodio.
o Estructuras más estables (no tan  Lamelipodio se genera para cubrir los espacios entre
dinámicas). filopodios.
o Compuestas por filamentos de o Participa una GTPasa llamada RAC.
actina alineados de forma paralela, o Al producirse el lamelipodio se activa otra GTPasa
separados por fimbrinas (similar a llamada RHO.
los filopodios). o Se estructuran las fibras de estrés.
o Están ancladas a la mb Ø en la o Fibras de estrés se retraen recogiendo la parte
zona apical donde hay una región posterior de la Ø y generar el mov.
densa de proteínas estabilizadoras.
Actina cortical
o Mantiene estable el citoesqueleto.
o Participa en la estructuración de la forma Ø.
o Un ejemplo  forma de los eritrocitos. Actina F forma
parte de una red que se ancla a su mb plasmática
generando la tensión que le da forma a estas Ø.
Proteínas de recubrimiento
o Cubren los extremos de la
Actina F.
o Impiden la polimerización y
despolimerización 
estabiliza el
microfilamento.
o Ej: Cap Z y tropomodulina
 estabilizan los
sarcómeros.

Proteínas motoras Otras importancias citoesqueleto de actina:

 Generan el mov de la o Citocinesis.
actina sobre la miosina o a o ≠ fases ciclo Ø.
la inversa (depende de o Adhesión intraØ (ppalmente en epitelios).
cual esté anclada). MICROTÚBULOS
 Son miosinas asociadas al
esqueleto de actina.  Estructura del citoesqueleto de tubulina similar al de
 Miosinas: actina.
o Tienen dominios de  Las estructuras asociadas se forman con un
cabeza, cuello y cola con heterodímero de α-tubulina y β-tubulina.
≠ f(x).  Se unen cabeza-cola, o α-β,  polaridad filamentos.
o Especificidades de los dominios les confieren ≠  Filamentos formados  proteofilamentos.
características a las miosinas.  Microtúbulo  unión 13 proteofilamentos en forma
o Ej: Dominio Motor, que se encuentra en el cuello. lateral.
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 α-tubulina y β-tubulina pueden unirse a GTP que se
hidrolizará a GDP.
 Polaridad asociada:
o Forma en cómo se unen los heterodímeros.
o Extremo (+) y extremo (–):
- Extremo (+)  heterodímeros con GTP se asocian
con + facilidad  + estables.
- Extremo (-)  heterodímeros con GDP.
 En la Ø se encuentran en forma de singlete, doblete o
triplete.
Estabilidad de los Microtúbulos
Proteofilamentos
o Inicialmente se podrán asociar a heterodímeros tanto
en el extremo (+) como en el (–). Presencia de GTP
facilita la asociación al extremo (+)  tiene que ver
con la estabilidad de los heterodímeros.
o Asociados a heterodímeros con GTP  estructura
totalmente recta.
o Asociados a heterodímeros con GDP  curvatura 
desestabilización que facilita la despolimerización.
 Extremo (+) posee mayor estabilidad que el (-) 
presencia de GTP no hidrolizado.
 Depende fundamentalmente de los niveles de GTP en
la Ø.
o Niveles de GTP disminuyen drásticamente
- Pérdida de la longitud microtúbulos por cualquier
extremo.
o Niveles se recuperan
- Se vuelven a asociar heterodímeros-GTP.
- Se estabiliza el extremo (+)
- Empiezan a crecer de nuevo.
- Una asociación de proteofilamentos posee >
estabilidad que solo 1 de ellos (estabilidad aumenta
la estructura).
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 Extremo (-)  generalmente estabilzado a nivel de
centriolos, flagelos o cilos a nivel basal.
Complejo Organizador de Microtúbulos
o Estabiliza esos extremos (-) a nivel de centriolos.
o Formado por γ-tubulina que se asocia a la última α-
tubulina del extremo (-)
o También encontramos otras una variedad de proteínas
accesorias  TUC
- GDP hidrolizado facilita liberación del extremo (-)
- Entonces, impiden que en el extremo (-) se vayan
perdiendo los heterodímeros.
o Mayoría de los microtúbulos anclados (surgen) al
centriolo.
o Desde el centriolo  crec de microtúbulos hacia toda
la Ø (salen los extremos +).
o Centrosoma
- Donde se genera toda la poli y despoli de
microtúbulos.
- Encontramos todo el conjunto de proteínas que
forman parte del TUC y y-tubulina (estabilizan los
microtúbulos).
Cilios y flagelos
o 9 dobletes periféricos y 1 par de singletes centrales.
o Estructura se mantiene  proteínas accesorias que
mantienen distancias y uniones dobletes-singletes.
o Cuerpo basal estabiliza los extremos (-).
 Entonces:
- Microtúbulos asociados a centrosoma.
- Microtúbulos asociados a cuerpos basales  cilios y
flagelos.
MAPs
 Proteínas asociadas a microtúbulos.
 No son la tubulina pero intervienen en formar esas
estructuras.
 Estructura de estas proteínas:
o Dominio básico  dominio de unión a los
microtúbulos.
o Dominio ácido  donde se controlan las distancias.
o Dominios de unión a otros elementos (no
microtúbulos) como mb u otra estructura.
 Se clasifican en dos familias:
o Familia tipo 1: solo presente en estructuras del
sistema nervioso (dendritas y axones).
o Familia tipo 2: en estructuras tanto del sistema
nervioso como en otras que no pertenecen a él.
Axones
o Gran importancia los microtúbulos.
o Microtúbulos movilizan las vesículas y proteínas desde
el soma a las dendritas.
Unos tipos de MAPs
o Estabilizan o destabilizan los microtúbulos.
o Mientras + pequeños son los microtúbulos, +
dinámicos son  proteínas deben regular dinamismo.

División Ø
Se diferencian 3 tipos de microtúbulos:
o Cinetocóricos:
- Arrastran y separan directamente los cromosomas
o Polares:
- Forman un sist con los astrales ayudando a que
todo se desplace.
- Polares empujan y astrales estiran.
o Astrales:
- No están asociados directamente al cinetocoro ni a
los cromosomas.
Catastrofina - Se desplazan por sobre otra estructura fijada al
o Genera cambios conformacionales  despega los cromosoma.
proteofilamentos entre sí. - Estiran desde el microtúbulo y todo lo asociado a
o Le resta estabilidad a ese extremo. él.
Proteínas Motoras de los Microtúbulos
 Existen dos familias:
o Cinecinas  mov en relación al extremo (+)
(Cinesina Spindle puede mov en ambas direcciones).
o Dineínas  mov en relación al extremo (-).

 Consumen ATP
 Estructura:
o Dominio de cabeza
- Se produce la asociación al microtúbulo
- Se hidroliza el ATP. FILAMENTOS INTERMEDIOS
o Dominio de cola
- Donde se asocia la estructura a cargo.  Se forman por asociación de monómeros de forma
 Se asocian a los microtúbulos fuera del centrosoma. paralela.
 Al llegar al extremo, las reconocen otras estructuras y  Monómeros mantienen la polaridad carbono terminal -
liberan el elemento a cargo. amino terminal perdida al asociarse y formar filamento.
 Movimiento:  No poseen polaridad en su estructura
 Proteínas motoras “caminan” sobre los microtúbulos.  Asociación:
 Se genera un movimiento pendular de las dos cabezas o Monómeros  Dímeros  Tetrámeros  Fil
y un movimiento a lo largo del microtúbulo. Intermedio.
 Siempre va a haber una de las cabezas asociadas al  C/ fil intermedio está formado por un solo tipo de
microtúbulo (siempre una anclada al “suelo”). proteína.
 Existen muchas proteínas ≠ que forman filamentos
 Sistema de transporte asociado a cincinas y dineinas intermedios  muchos tipos ≠ de fil intermedios.
permite el transporte de casi todo dentro de la Ø.
Ppales:
o Mov orgánulos, vesículas, etc. en la Ø.
o División Ø.
11
Proteínas que forman los Filamentos Intermedios
 Determinan las características fisicoquímicas de
c/filamento.
 Dentro de las proteínas se destacan:
1. Proteínas Tipo I: Queratinas acidas
2. Proteínas Tipo II: Queratinas básicas
Proteínas Tipo I y II
o Estructuran los epitelios  dan su consistencia
típica.
o Generan “jaulas” que mantienen la estructura de
epitelios.
o Se asocian a uniones interØ entre Ø epiteliales.
o Son una red continua de filamentos que “atraviesa
a las Ø”.
o Si se pierden los filamentos de queratina
(problemas en la formación) se forman ampollas o
bullas en los epitelios.
3. Proteínas tipo III
o Ej: Desmina.
- Se asocia con Ø musculares formando un
“enjaulado” o “enrejado”.
- Mantiene la estructura de las fibras musculares.
- Asegura que en la contracción-relajación no se
produzcan roturas
- Mutaciones en la desmina (dependen del dominio)
 afecta, por ej, a fragilidad de la estructura (no
lleguen a armarse).
4. Proteínas tipo IV
o Familia de neurofilamentos.
o Ligadas a estructuras del sistema nervioso.
5. Proteínas tipo V
o Familia de proteínas denominado lamina.
o Estructuran el núcleo.
o Forman una red en la mb interna del núcleo
(lámina nuclear).
o A la lámina nuclear, puede estar asociada la
cromatina
o En la división nuclear se deshace la estructura
de red por una señal que produce la fosforila la
laminina.
No se han descrito proteínas motoras.
Proteínas asociadas a Fil. Intermedios (IFAP)
 Permiten mayor o menor unión o distanciamiento entre
los filamentos según las necesidades de la Ø.
 Permiten que los filamentos sean capaces de
interaccionar con otras estructuras como, por ejemplo,
el desmosoma.
Interacción del intraØ – extraØ
 Actina interacciona con proteínas
adaptadoras/andamiaje que pueden interactuar con
proteínas de la mb.
 Ejemplo: FAK (quinasa de adhesiones focales)
o Interviene en la adhesión de la Ø con el sustrato
o Citoesqueleto interacciona con las FAK y esta, a su
vez, con las proteínas de mb (familia integrinas), que
forman parte de la adhesión Ø-sustrato.
12
 Se produce un nexo/interacción:
o Citoesqueleto-Proteínas Andamio-Integrinas-MEØ.
o Interacciones dinámicas.
o Nexo permite a la Ø saber que hay en el medio
extraØ, química y mecánicamente.
o Importante para producir señales al interior de la Ø
que, por ejemplo, modifiquen alguna proteína Ø.
Ejemplo:
- Fibronectina se ascocia a una proteínas de la matriz.
- Se produce una agregación de proteínas de mb.
- Se produce un cambio de tensión en el citoesqueleto.
- Se traduce en estiramiento de fibras de fibronectina
en la matriz Ø.
- Se exponen los sitios crípticos permitiendo la unión
de otras moléculas a estos.
- Se genera una nueva información.
- Transición de una adhesión focal inicial estática 
dinámica.
- Puede generar el mov de la Ø debido a la acción de
una molécula de la MEØ.
Mecano-transducción de Señales:
o Interacción mecánica (fuerzas, estiramientos, etc) en
la mb es transformada en señal química al interior de
la Ø.
o Se han descrito fenómenos de tensión extra Ø que
generar cambios en la expresión génica. Dos
posibilidades:
1. Hay una estructura del citoesqueleto asociada a
un poro nuclear que puede variar el diámetro y/o
los fenómenos de transporte del poro.
2. Hay una estructura del citoesqueleto asociada a
una proteína de mb del poro unida, a su vez, a
secuencias de DNA. Esto, puede terminar en un
cambio en la regulación génica por la facilitación
de que entre algún tipo de factor de transcripción.
 Un único filamento o la asociación de varios pueden
llegar al núcleo (no hay exclusividad).
 Los procesos son explicados en forma simplista y
reduccionista. Existen otros procesos que también
permiten realizar lo explicado
En conclusión, el citoesqueleto:
- Asociado a múltiples otras estructuras.
- Es un nexo entre el exterior y el funcionamiento
de la Ø.
ADHESIÓN CELULAR

Generalidades - Importante para la morfología epitelial

- Las más comunes: Cadherina E (Epitelio), P
 Fenómenos de adhesión Ø tienen que ver con: (Placenta) y N (nervioso)
o Relación Ø-Ø o Desarrollo embrionario, con la cadherina P.
o Relación Ø-entorno (MEØ, mb basal, etc)
 Adhesión Ø participa en:
o Formación de tejidos
o Homeostasis de tejidos (Ø).
o Regeneración de tejidos.
 Ligada a vías de señalización Ø que implican procesos
desde la proliferación, muerte, división hasta la
diferenciación Ø.
 Basada en una serie de moléculas (proteínas) de mb:
o Asociadas por el lado intra Ø a proteínas y
citoesqueleto.
 Estructura:
o Asociadas por el lado extra Ø a receptores de mb de
o Dominios extraØ  interaccionar con otras
celular o a componentes de la MEØ.
cadherinas.
 Tipos de relaciones de las estructuras:
o Dominios intraØ
o Homotípicas  estructuras conformadas por
proteínas del mismo tipo, asociadas a epitelio. - Interacción con moléculas de la familia de
cateninas.
o Heterotípicas  entre familias diferentes de
proteínas (casi siempre hay una integrina). - Interacción relevante para mantener estruc de
epitelios.
Principales familias de las proteínas de adhesión Ø: - Necesita de calcio para: mantener una estructura
o Inmunoglobulinas (CAM, Cell-adhesion Molecule) activa e interaccionar con cadherinas de otras Ø.
o Cadherinas - Capacidad de interacción cateninas-cadherinas es
o Integrinas imp  produce nexos con los microfilamentos de
o Selectinas. actina generando redes de cohesividad en los
epitelios.
A modo general:
- Cadherinas e inmunoglobulinas en interacciones
homofilicas (homotípicas).
- Integrinas y selectinas en interacciones heterofilicas
(heterotípicas).
Inmunoglobulinas
 Moléculas CAM
 Presentes en las interacciones
independientes de calcio.
 Ejemplos:
o Interacción específica linfocitos- Cateninas
macrófagos. o Beta Catenina, cumple diversos roles:
o Adhesión de Ø no inmunitarias - Factor de transcripción que induce la expresión
o Interacciones Ø- Ø a través de genética ligada a la movilidad Ø.
integrinas (en tales de carácter - Uniones de los epitelios (cohesividad).
heterofilico). - Inhibidor de la transición epitelio-mesénquima
 Las más comunes: o Alfa catenina une la beta catenina con los
o v- CAM (vascular- CAM)  Ø filamentos de actina.
endoteliales.
o i-CAM (inflammatory- CAM)  Cadherinas en el desarrollo:
adhesiones inflamatorias  Único tipo de caherina, Cadherina P.
asociadas a leucocitos  Promueve las diferencias en especificad adhesivas
o N- CAM (neural- CAM)  mediante:
asociada a ≠ Ø del sist nervioso. o Expresión diferencial: respecto al tipo de
cadherina expresada.
Cadherinas o Expresión cuantitativa: asociados a niveles de
 Generalmente en relaciones homotípicas dependientes expresión de una cadherina.
de calcio.  Ø se agrupan según la capacidad de adhesión.
 Hay muchos tipos, al menos 30.  Diferenciación en dos tipos Ø muy similares, con la
 Poseen un rol: única diferencia en la cantidad de cadherinas
o Adhesión expresadas.
13
Cadherinas en la adhesión: Proteínas señalización Ø
 Cadherinas intervienen en:  Siempre están en un E° de baja afinidad con su
o Formación de desmosomas (filamentos intermedios) ligando.
o Formación de bandas de adhesión (citoesqueleto de  Se unen al ligando inicialmente con baja afinidad.
actina).  Cationes bivalentes pueden hacer que la unión pase a
 Ambas estructuras  rol de adhesión. tener alta afinidad.
o Calcio la hace de baja afinidad
Selectinas o Iones de magnesio y manganeso de alta afinidad 
 Proteínas cuya activación depende de calcio. relación con la estabilidad de la interacción.
 Son proteínas de mb que: reconocen conjuntos de
oligosacáridos de la mb vecina (relación heterotípicas).
 El rol más descrito: Extravasación de leucocitos en
procesos inflamatorios, asociado a leucocitos y
endotelio vascular.
o Reconocimiento a través de L- selectina y
glicoproteínas de la Ø endotelial.
o Se facilita un flujo de leucocitos más lento.
o 2do reconocimiento permitirá la extravasación a
través del endotelio.

Asociación ligando-integrina
 Relacionada a ≠ secuencias dentro de las subunidades
 permite especificidad de la unión.
 Dímero alfa-beta
o Se une siempre al ligando con baja afinidad.
o Mecanismo es siempre de la misma manera:
1. Se genera una 1ra interacción con alfa.
2. Se libera calcio.
3. Se genera un cambio conformacional de la
 Tipos de selectinas:
integrina.
o Selectina L (leucocitos).
4. Ligando queda inserto entre la subunidad alfa y
o Selectina E (endoteliales).
beta.
o Selectina P (plaquetas).
- Estos cambios de afinidad generan a su vez
señalización Ø.
Integrinas
 Glicoproteínas que forman heterodímeros (α y β) con  Adhesión de las integrinas-ligando relacionada a
un dominio extra e intraØ. secuencias de aa que poseen la mayoría de los
 Permiten una especificidad en la interacción mb- ligandos:
proteínas de la matriz, como: o RGD (arg-gly-asp)  se une a determinado sector de
o Fibronectina. la subunidad alfa o beta
o Colágeno. o LDV (leu-asp-val)
o Laminina.  Especificad de la unión la confiere el dímero α-β.
o Vitronectina.  Una misma molécula puede unirse a más de un tipo de
 Presentes en casi todas las Ø asociándose a su integrina, ya que posee varias subun alfa y beta
citoesqueleto. distintas. Se generan distintos tipos de señalización.
 Se les denomina también receptores de MEØ.  Cascadas de señalización dependen de las proteínas
 Interaccionan con proteínas que intervienen en las vías citoplasmáticas que a las que estén asociadas las
de señalización Ø. integrinas.

Complejos de Interacción Célula-Célula

Tight Juncton (Zónula Occludens)

 Generalmente se dan en los epitelios.
 Intervienen las proteínas de mb ocludinas y claudinas
(pertenecen a la familia de las cadherinas).
 Sellan la parte apical (superior) de la unión Ø,
regulando el tránsito de elementos desde el dominio
apical al basolateral.

14
 Impide el tránsito a través de estas y a través del
espacio extraØ.
 Tránsito de sustancias debe ser transØ y no paraØ 
mucho más regulado a través de la Ø.
Adherens Junction (Zónula Adherens)
 Fundamentalmente en los epitelios.
 Tienen función adhesiva, pero no aíslan el dominio
apical del basolateral como las tight junction.
 Pueden presentarse de 2 formas:
o Forma de cinturón
o Spots (o puntos).
 Son uniones dependientes de calcio, ya que participan
proteínas de la familia de las cadherinas.
 A las caderinas de estas uniones se le unen β-
cateninas.
 Participan en el control de la transición epitelio-
mesénquima al anclar las cateninas a las cadherinas,
no dejándolas libres en el citoplasma.
 Pueden generar mecanotransducciones.
Desmosomas (Mácula Adherens)
 Comúnmente en epitelios y muy presente en las Ø de
la piel.
 Posee una placa formada por demoplakina y
plakoblobina.
 A dicha placa, se anclan los filamentos intermedios y,
desde el espacio interØ, proteínas de la familia de las
cadherinas (desmogleina y desmocolina).
 Como participan cadherinas  unión interØ
dependiente de calcio.
 Son importantes para prevenir la invasión de
elementos y evitar la metástasis.
Filamentos Intermedios
o Otorgan resistencia a los cambios de tensión 
tejido es flexible y puede estirarse (ej: piel).
o Pérdida de flexibilidad asociada a la pérdida de
filamentos intermedios.
o Crema de queratina  tipo de Fil. Intermedio.
GAP Junction (Nexus Junctions)
 Forman canales de comunicación directa entre los
citoplasmas de las Ø.
 Formados por proteínas de la familia de las conexinas.
o Se unen de a 6.
o Forman hemicanales o conexón (homoméricos o
heteroméricos).
15
o La unión de 2 hemicanales (aportado c/u por una Ø )
forma una unión GAP.
 Canales se pueden abrir o cerrar, dependiendo del
medio intraØ.
 Se cierran cuando hay altas [calcio] y bajo pH intraØ.
 Permiten el paso de moléculas de bajo peso
molecular:
o cAMP
o Nucleótidos
o Calcio.
o Glucosa-6-fosfato.
o En gral, elementos menos a 1000 dalton de PM.
 Permiten una comunicación mucho más rápida.
 Importante en:
o Acoplamiento eléctrico.
o Metabolismo Ø.
 Ejemplo:
o Eléctrico:
- Contracción Ø musculares lisas y cardíacas.
o Metabólico:
- Una hormona eleva el cAMP en una Ø para
generar señalizadores.
- cAMP pasa por las uniones GAP a las Ø
adyacentes.
- Se genera una señalización en cadena.
Pérdida de Uniones Celulares
 Existen varios efectos.
 Ejemplo: Acción típica del cáncer.
o Desestructuración del citoesqueleto por la pérdida de
las uniones Ø.
o Se libera beta-cateninas y genera una transición
epitelio-mesénquima, entre otros efectos.
 Forma de combatir el cáncer:
o Evitar el desamblaje Ø (no es fácil).
o Apuntar a la transición fisiológica mesénquima-
epitelio.
 Desestructuración se debe a la disminución de la
expresión de proteínas que actúan en las uniones.
 En procesos de oncogénesis, factores anteriormente
hablados poseen una doble f(x):
o Disminuyen la expresión de proteínas de unión
intercelular.
o Generan factores que le dan a la Ø mayor capacidad
de migración para generar metástasis.
INTERACCIÓN CÉLULA-MATRIZ

Matriz Extracelular (MEC o MEØ) o Se encuentran en vasos sanguíneos, piel y tendones.

 Todo aquello que rodea a la Ø y que no corresponde a 3. Sistema Reticular

otra Ø. o Similar al elástico.
 Formada por moléculas de: o Forman retículas que entrecruzan los otros 2 tipos de
o Alto PM fibra.
o Secretadas por la misma Ø
o Inmovilizadas fuera de la Ø. Matriz Fundamental:
 Moléculas presentan múltiples dominios o módulos:  Formada por: proteínas de menor tamaño rodeando
o Permiten asociarse a múltiples moléculas a la vez. las fibras.
o Permite también generar múltiples respuestas.  Estas proteínas son no exlcuyentes, es decir, se
o Dominio críptico presetan al mismo tiempo pero cambia su composición
- Secuencias de la molécula “escondidas” en la según el tipo de matriz.
estructura 3ria.
- Sólo pueden conectarse con otras moléculas al 1. Glicosaminoglicanos (GAG)
ser descubiertos por tensiones mecánicas. o Disacáridos formados por:
- Ej: Fibronectina. - Un ácido urónico (glicurónico o idurónico)
- Una hexosamina (glicosamina o galactosamina).
 Posibilidad de interacciones de la matriz: o Tienen capacidad de sulfatación, excepto el ac
o Brinda capacidad funcional más que meramente hialurónico.
estructural. o Ac hialurónico  puede atrapar agua  capacidad
o Funcionalidad dada por el tej conjuntivo en que se de solvatación (da características al tej cartilaginoso).
encuentra (tej conjuntivo produce su propia matriz).
 Matriz determina y afecta: 2. Proteoglicanos
o Su propia organización y forma o Posee un núcleo proteico al que se le unen
o Capacidad funcional de las Ø. glicosaminoglicanos en el RER y Golgi.
 Matriz establece un feedback continuo con las Ø.  o Presencia de los GAG  capacidad de solvatación
Cambios en el E° de cierta Ø producirán cambios en la  resistencia del cartílago.
MEC y a la inversa.
3. Glicoproteínas:
Componentes de la Matriz o Obtenidas por glicosilación (N-glicosiladas u O-
glicosiladas) en el RE.
Matriz Fibrilar: Compuesta por fibras de distintos o También se llaman “glicoproteínas multiadhesivas”
tamaños. por la cant de módulos que poseen.
o Ejemplo: Fibronectina
1. Colágenos - Es una glicoproteína multiadhesiva
o Moléculas formadas por secuencias de Glicina- - Posee una gran cant de módulos que no se
Prolina-Licinas. superponen entre sí.
o Secuencias combinadas en 3 cadenas polipeptídicas - Puede interactuar con varias moléculas a la vez.
que forman una hélice entre sí. o Otros ejemplos: laminina, tenascina, vitronectina y
o Características mecánicas y estructurales: trombospondina.
- Existen más de 20.
- Definidas por la cant de hidroxilaciones en las  Todos estos elementos de la matriz le Gran capacidad
prolinas. otorgan: de respuesta a
- Largo de la cadena. o Especificidad estructural. cierta estructura.
o Se pueden clasificar como: o Especificidad funcional.
- Fibrilares
- Colágenos que forman redes. Ejemplo: Diferencia de la composición de los vasos
- Colágenos capaces de asociarse en fibrillas más sanguíneos, que cambia según la capacidad estructural
cortas. y funcional de ellos.
- Etc.
o Rol fundamental dentro de la mayoría de las matrices
y desarrollo embrionario (Ej: formación huesos
largos).

2. Fibras Elásticas (Sist Elástico)

o Formado fundamentalmente por:
- Elastina  confiere elasticidad.
- Serie de glicoproteínas.
16
Interacciones entre la célula y s  Se diferencia por:
u matriz o Tipo de integrina que actúa.
o Elemento del citoesqueleto que contactan las
 Se forman dos complejos: integrinas.
o Hemidesmosomas, asociados a filamentos  Siempre hay una serie de proteínas de
intermedios. Presentan una interacción con las anclaje/adaptadoras entre las integrinas y el
láminas basales. citoesqueleto.
o Adhesiones o contactos focales, asociados al  Unión integrina-molécula matriz  señalización hacia
citoesqueleto de actina. el citoplasma. Actúa como un feedback de entrada y
salida de respuestas  son interacciones dinámicas,
transformables.

Ejemplo:
o Proteínas de la matriz asociadas al crecimiento,
integrinas, etc
o Inducen la formación de vasos sanguíneos.
o Capacidad de interacción entre Øs (comportamiento
mecánico) permite que dos matrices de la misma
composición puedan diferenciarse en forma distinta
en células madres (no actúan sólo moléculas de la
 Ambos a través de proteínas de la familia de las matriz).
integrinas.
 Se encuentran en la mb de la célula.

MUERTE CELULAR

Muerte Ø y Proliferación Ø  No libera su contenido, fagocitando sus restos  no

 Ambos forman parte del mantenimiento de la
homeostasis en el organismo.
 Para no desarrollar patologías  equilibrio entre ellos.
 Ej: Proliferación el cáncer y muerte, Enfermedades
degenerativas.
genera respuesta inflamatoria.
 No por estímulos externos, como parte natural del
desarrollo Ø.
 Es un mecanismo de protección: elimina las Ø
dañadas o peligrosas, entre ellas las cancerígenas.

Muerte celular Durante el proceso:

 Ø son capaces de controlar propgramar su propia o Cromatina se condensa y la carioteca se fragmenta.
muerte. o Proceso de fragmentación del DNA (ladding o patrón
 Descubierto al observar proceso de muerte de Øs del de escalera)  Segradación posee un patrón
sist inmune. relacionado con el empaquetamiento de la cromatina
 Se definen dos tipos de muerte celular: o Ø se encoge al romperse el citoesqueleto.
o “Apoptosis”: o Se forman “burbujas” (blebbing).
- Muerte Ø programada. o De las burbujas nacen los cuerpos apoptóticos
- Ø induce su muerte (puede influenciarse por pequeños.
factores ambientales).
- Controla el proceso (muerte programada). Ejemplos de apoptosis en procesos fisiológicos:
o “Necrosis”: o Al perder mb interdigitales.
- Muerte Ø no programada. o Al desarrollarse las conexiones del sistema nervioso
- Ø no tiene control alguno de su muerte. (originalmente muchas más conexiones).
o Desarrollo de órganos reproductivos.
Muerte celular programada
 Proceso que requiere energía y síntesis de Vías de activación
macromoléculas.  Son dos: una extrínseca y otra intrínseca.
 Existen tres tipos:  Ambas reguladas por la interacción entre:
o Apoptosis. o Factores de crecimiento.
o Necrosis o Necroptosis (no confundir). o Receptores de mb de la Ø involucrada.
o Autofagia.
1. Extrínsecas:
Apoptosis  Actúan receptores de mb (familia receptores para el
factor de necrosis tumoral).
 Ø conserva su mb durante el proceso de muerte.
 Receptores interaccionan con los ligandos formando
un cuerpo proteico hacia el citoplasma.
17
 Complejo
o Compuesto por proteínas libres del citoplasma que
poseen “dominios de muerte” que establecen el tipo
de muerte.
o Activa proteasas de la familia de las caspasas, que
estarán a cargo del proceso de muerte.
2. Intrínsecas:
 Funciona por la detección de:
o Daños en el DNA.
o Estrés Ø.
 Ejemplo:
o Detección afecta la funcionalidad de la mitocondria
(determina tipo de muerte).
o Se altera la permeabilidad de su mb y se liberan
proteínas como el citocromo-C.
o Citocromo-C activará las caspasas.
 Vía también interfiere: Retículos endoplasmáticos,
Lisosomas y Aparato de Golgi. (Hay distintos tipos de
estrés Ø relacionados con ellos).
Caspasas
1. Acción extrínseca:
 Caspasas iniciadoras:
o Interactuarán directamente con el complejo proteico
e inician una respuesta.
o Activan las caspasas efectoras.
 Caspasas efectoras:
o Llevan a cabo la respuesta.
o Poseen varias dianas asociadas a ≠ procesos de la
apoptosis, como:
- Fragmentación del núcleo
- Organización de cromatina
- Activación de algunas ADNasas
- etc.
2. Acción intrínseca:
 Asociada a la funcionalidad de la mitocondria.
 Al cambiar la permeabilidad, esta tiene dos
posibilidades:
o Perder permeabilidad en su membrana externa
o Perder permeabilidad en ambas membranas
 Generan procesos de muerte similares, pero no
iguales.
 En ambos se liberan moléculas de Citocromo-C
(presente en la cadena respiratoria), que facilita:
o Formación del complejo proteico Apoptosoma.
o Complejo activa las caspasas iniciadoras.
Control de la apoptosis:
 A través de receptores:
o Factores de crecimiento.
o Factores de supervivencia.
 Vía de activación, a través de Proteína Quinasa B
(PKB) o vía de AKT:
o Complejo proteico ligado a factores de supervivencia
o de crecimiento (lo mantienen activo)
o Controla la permeabilidad mb mitocondrial.
o Funcionamiento ligado a la proliferación Ø y con los
niveles de nutrientes.
18
o Mantiene la actv Ø
mientras las
condiones lo
permitan:
- Activa la síntesis
de proteínas.
- Inhibe las vías
que pudiesen
generar apoptosis
o autofagia.
o Si bajan los niveles
de nutrienes:
- Vía deja de señalizar.
- Se permiten los mecanimos de muerte actuar.
Autofagia
 Inicia con el fin de recuperar la Ø.
 Degrada orgánulos dañados o no funcionales para
recuperar sus componentes.
 Puede salirse de control, por la ausencia de un
feedback negativo (faltan nutrientes).
 Es un mecanismo que se bloquea por vía AKT.
 Ventajas comparativas  necesita menos ATP.
 Al comenzar, aumenta en n° de vesículas autofágicas
 Ø se ve vacuolizada.
Autofagia vs Apoptosis
o No son tan lejanos uno de otro.
o Poseen los mismos receptores de muerte.
o Se determina autofagia o apoptosis según la
composición del complejo de muerte formado.
o Si se une una proteasa de la familia RIP  autofagia
(aunque algunos determinan necroptosis).
Necroptosis (o Necrosis programada)
 Ø y orgánulos se hinchan.
 Hay pérdida de la integridad de la mb.
 Ø libera su contenido y se produce una respuesta
inflamatoria.
 ADN se fragmenta, sin ladding (no hay patrón).
 Caracterizada por:
o Brusca caída de los niveles de ATP.
o Gran cantidad de radicales libres.
o Alza en niveles de calcio.
Receptores de muerte
 Familia del receptor para factor de necrosis tumoral.
 Se relacionan en la mb que forma los complejos
proteicos con presenia de proteínas RIP-1.
 Complejo produce cambios bruscos en la mitocondria
(producción ATP).
o Permeabilización muy rápida de la mb de la
mitocondria.
o Nivel de ATP cae rápidamente.
o Provoca la producción de radicales libres en altas
cantidades que se liberan a través de ella.
Diferencias con la Apoptosis Conclusión:
 Uso de otra familia de proteasas (PARP en vez de  Daño y estrés Ø llevan a la muerte Ø.
caspasas). o Factores parecidos.
 Necesita menos ATP. o Distintos procesos.
o Intervención de determinadas vías de señalización.
 Distinta a la no programada, pudiendo elegirse entre
tres procesos distintos.
 Procesos tienen varios puntos comunes en su
desarrollo, lo que permitiría que existiese más de un
tipo de muerte Ø simultáneo.

ONCOGÉNESIS

 Ø tumorales no utilizan nada que Ø normales no

utilicen.
 Llevan a cabo su proceso en ≠ tiempos y/o espacios.
 ≠ regulaciones.
Generalidades
 Proliferación
desmesurada de algún
tipo Ø.
 Diferentes mutaciones
que permiten traspasar
barreras selectivas del 2da Dificultad: Modificación de los procesos Ø
organismo y generar normales
heterogeneidad en ese
grupo Ø. Procesos Cáncer:
 Funciona independiente al resto de células. 1. Proliferación 4. Migración 7. Metástasis
 Génesis se produce en una Ø inicial. 2. Muerte Ø 5. Invasión
 Proceso tiene éxito en reducidas ocasiones, 3. Adhesión 6. Angiogénesis
considerando la tasa de mutación que se da en un Alteraciones básicas de las Ø tumorales:
organismo.  Son autosuficientes (no necesitan del aporte de otras
Conceptos Ø para proliferar).
 Tumor:  No son sensibles a señales de crec (inhibitorias o
o Aumento de volumen por crecimiento anormal. proliferación).
o NO por inflamación.  Poseen mecanismo de evasión muerte Ø.
- Benigno: no metástasis, puede llegar a ser maligno.  Poseen defectos en los sist de reparación DNA 
- Maligno: invasión tejidos adyacentes génesis patología: mutación del DNA.
 Cáncer:  Capacidad de replicación ilimitada.
Tumor maligno infecta tejidos anexos.  Inducen angiogénesis: formación nuevos vasos
Produce metástasis sanguíneos. (En forma distinta)
 Carcinogénesis o génesis: proceso multi-etapas que  Invaden y metastizan otros tejidos (no siempre ocurre).
desarrolla el cáncer Barreras Ø del organismo:
 Oncogénico: asociado a un tumor.  Arresto del ciclo Ø  evita que la Ø entre en mitosis y
 Metástasis: tumor 2° derivado de Ø de un tumor 1°. se divida. Detenida para ser reparada. Posible muerte
Dificultades del Cáncer Ø programada.
 Capacidad de uso reducido de nutrientes y de espacio.
1ra Dificultad: Capacidad de detectar el cáncer.  Sistema inmune del huésped
 Cáncer es detectado cuando hay millones de Ø
3ra dificultad: Complejidad
cancerígenas.
 Fenómeno generado por el entrecruzamiento con
 Etapas del Cáncer:
diferentes vías de señalización.
1. Hiperplasia: aumenta de la masa Ø. Aún hay orden
 Ø puede:
de las Ø.
2. Displasia: se pierde el orden Ø. o Inhibir una vía, generando resistencia.  existencia
3. Cáncer in situ: tumor maligno dentro de los límites de + vías.
de donde se inició. o Inhibir todas las vías  afecta también a las Ø
4. Cáncer invasivo: Ø cancerígenas invaden otros normales.
tejidos.  5-10% tumores son heredables.
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GÉNESIS DEL CÁNCER - Generalmente, no aumentan la reactividad de
los compuestos.
 Proceso inicial:
o Cambios en el DNA de una Ø normal. Factores asociados a la proliferación Ø
o Ø lo intenta corregir y so no puede, es eliminada.  Genes asociados a la generación de un tumor:
o Si los cambios no se reparan y la Ø no se eliminada
 quedan fijados al DNA y son transmisibles a las Ø 1. Protooncongenes (2 grupos)
hijas. o Relacionados con inductores de la proliferación Ø.
 Una mutación no genera necesariamente cáncer. o Receptores y transductores para estas moléculas
 Estadísticas + importantes génesis del cáncer: dieta de señalización:
(35%) y fumar (30%)  Estilos de vida. - Factores de crecimiento.
 Finalmente, Ø se ha modificado en forma selectiva. Se - Citoquinas.
genera un grupo de Ø capaces de producir metástasis: o Ganancia de f(x)  ventaja proliferativa.
Fases: 2. Genes supresores de tumores
o Iniciación: dura una replicación Ø: 24 horas o Relación con el control del ciclo Ø  “check
o Promoción: etapa formación de masa o del conjunto points”.
mayor de Ø s: décadas o nunca producirse. o Controlan reparación del DNA y proteínas.
o Progresión: proceso que permite al grupo Ø generar o Controla fenómenos de muerte Ø, ej: apoptosis.
metástasis: meses a años. o Ej: p53, APC.
Factores que modifican una Ø normal o Pérdida de f(x)  permite evadir control sobre la
proliferación Ø.
 Factores que desarrollan cáncer (dañan DNA):
o Radiación (UV) Oncogenes, genes asociados a:
o Químicos o Factores de crecimiento PDGF.
o Biológicos (Ej: Virus papiloma, se integra al genoma). o Transductores de señal de las proteínas RAS.
o Transcripción de la familia MYC.
 Proteínas asociadas con el cáncer: o Proteínas anti apoptóticas
o Mutaciones en proteínas implicadas en:
- Muerte Ø.  Proteínas RAS
- Reparación del DNA. o GTPasa pequeña.
- Proliferación Ø. o Posee un ciclo de activación/inhibición (GTP-GDP).
o Ej: Protooncoggenes (promotores crec) o p53. o RAS activo:
o Los cambios en el DNA deben dar a la proteína una - Induce vías de señalización de
f(x) especial  pérdida o ganancia de f(x). proliferación/supervivencia Ø.
o Si proteínas que inducen proliferación ganan f(x), - Asociada a receptores de mb cuando se unen a su
aumenta la tasa de proliferacón  ventaja selectiva. ligando.
o Mutaciones: RAS permanentemente activo o
 Carcinógenos Químicos (+ importantes), tipos: actividad alargada en el tiempo.
o Compuestos de acción directa: - GTP queda unido a RAS por más tiempo.
- Por si mismos producen cambios en el DNA. - Hidrólisis es más lenta.
- Se intercalan en las hebras o cambian una base - Presente en la mayoría de los tumores.
por otra.
o Compuestos de acción indirecta o procarcinógenos:  Ø cancerígenas con alta tasa de proliferación:
- No tienen la capacidad de cambiar el DNA por sí o En periodo de quiescencia.
mismos. o Con pocas posibilidades de diferenciarse.
- Necesitan del propio organismo para hacer efecto.  p53
- Asociados a 2 mecanismos que posee el o Molécula más importante del ciclo Ø.
organismo para eliminar compuestos exógenos: o Otras: p21, p16, p27, p15, intervienen en regulación
 Enzimas de fase 1 del ciclo en diferentes fases.
- Proteínas de la familia Citocromo P450. o Es un gen “maestro”  guardian del genoma. Regula
- Facilitan eliminación de compuestos exógenos. la expresión de proteínas asociadas a:
- Aumentan la solubilidad de compuestos que son - Reparación DNA
poco solubles para ser eliminados. - Inductoras de apoptosis
- Unos compuesto, cuando se les añaden algunos - Senescencia Implicados en el
grupos, aumentan en reactividad. proceso tumoral.
- Inflamación
Procarcinógenos  Carcinógenos, más - Metabolismo
posibilidades de dañar DNA. o Desregulación del ciclo Ø:
 Enzimas de fase 2 - Aumento inestabilidad genómica.
- Posteriores a las de fase 1. - Mayor n° de mutaciones, mayor probabilidad de
- Asociadas a la adición de grupos que sirven que la mutación tenga efecto.
para la fase final de secreción.

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 APC  Prolongar la vida  Ø empiezan a degenerar y
o Asociado a la inestabilidad genómica y problemas en aparecen Ø tumorales (sociedades cada vez vive
la segregación cromosómica. más).
o Mal funcionamiento puede dar lugar a cambios a  Ø entran en senescencia:
nivel cromosómico. o Diferenciadas que siguen funcionando.
o Si hay daño y necesitan dividirse  regeneración es
PROLIFERACIÓN CELULAR menor, problemas en ese organismo
(envejecimiento).
Etapas:
1. Unión factor de crecimiento: Cambio en actividad de telomerasa en organismos
o Ø tumoral produce + factores de crecimiento o hace adultos, Ø se dividen en forma ilimitada, ya que es
que las vecinas los produzcan. ventajoso.
o En forma autocrina y paracrina se puede dar esta
modificación. Inducción de Angiogénesis
2. Activación transitoria y limitada del receptor del  Se forman nuevos vasos.
factor de crecimiento:  Ø tumoral libera factores angiogénicos que facilitan la
o + receptores de factores de crecimiento formación de nuevo vasos en dirección a los factores
o Mayor sensibilidad aunque hayan los mismos (tumor).
factores.  Se pueden utilizar vías de atracción directa o indirecta
o Mayor capacidad proliferativa. (Ø sist inmune liberan factores angiogénicos).
3. Transmisión de señales hasta el núcleo:  Se produce para para que el tumor pueda seguir
o Cambio transmisión de señales hasta el núcleo o creciendo.
relacionados.  Vaso formado no tiene estructura de vaso normal.
o Factores de transcripción que se unen al DNA e
sobre regulación del ciclo Ø. Factores angiogénicos:
4. Inducción y activación de factores activadores o Factor de crecimiento Endotelial-Vascular (VEGF)
nucleares (inicio de transcripción del DNA) - Factor ppal.
5. Entrada y progresión del ciclo Ø (división Ø). - Tiene ≠ formas y receptores.
- Sus procesos implican:
Procesos Inflamatorios: - Formación de vasos sanguíneos.
 Se liberan moléculas con efecto en la proliferación y - Derivación de los vasos existentes.
supervivencia Ø: o Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)
o Citoquinas o Factor de crecimiento insulínico (IGF)
o Portaglandinas
o Leucotrienos (….) Falta terminar
 Inflamación crónica  favorece proliferación
descontrolada. Recomiendo ver resumen de Oncogénesis del Axell, es
lo único que faltaría.
Regulación del ciclo:
 Gracias a Ciclinas, CDKs y sus inhibidores.
 Cambiar los niveles de estas moléculas incide en la
regulación y temporalidad.
 Cambios positivos o negativos, dependen de niveles
de éstos.

CARACTERÍSTICAS CÉLULAS TUMORALES

Replicación Ilimitada
 Ø normales
o Límite de posibles divisiones  senescencia.
o Límite asociada a la degeneración de su
f(x)namiento.
 Ø tumorales:
o Pueden dividirse sin límites.
o No se acortan sus telómeros (telomerasa).

 Telomerasa  No activada en organismos adultos

(solo embrión).
 Telómeros se acortan hasta formar un loop  Ø pierde
capacidad de división  Vida limitada de la Ø.

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