FARMACOLOGIA

Per farmaco si intende qualsiasi sostanza che introdotta nell'organismo è capace di indurre
cambiamenti delle funzioni biologiche tali da modificare la funzionalità delle cellule, inoltre esso
deve essere inserito nella Farmacopea Ufficiale per poter essere preparato o venduto legalmente.
Esso può essere di origine minerale (solfato di bario usato in diagnostica), animale (Insulina dal
fegato del maiale) e vegetale (papavero dal quale si ricava l'oppio e poi la Morfina).
Un farmaco può essere naturale (Digitale), di sintesi (Diacetilmorfina ottenuta in laboratori), di
semi-sintesi (Morfina modificando il prodotto naturale) ed ottenuto con la tecnica del DNA
ricombinante (si inserisce nel dna il gene che codifica per quella proteina inserendolo nel genoma
dell'escherichia coli).
Tra le caratteristiche principali del farmaco abbiamo la capacità di legarsi a recettori di membrana o
intramembranosi e la capacità di legarsi a proteine del sangue per essere trasportao a livello del sito
d'azione. Ci sono 5 branche della Farmacologia:
1) FARMACOGNOSIA: conoscenza della derivazione del farmacognosia
2) FARMACOTERAPIA: applicazione terapeutica del farmacognosia
3) FARMACOCINETICA: ciò che l'organismo fa al farmaco
4) FARMACODINAMICA: cò che il farmaco fa all'organismo
5) TOSSICOLOGIA: effetti tossici del farmaco.

FARMACODINAMICA
Una sostanza estranea introdotta nel nostro organismo o si comporta come una sostanza inerte (non
ha effetti) o come un farmaco (produce effetti). L'azione farmacologica può essere stimolante ( aum
attivazione funzionale) o inibente (dim attivazione funzionale), monofasica (o stimolante o inibente)
o bifasica (entrambe), locale o regionale o sistemica.
Essa ha un determinato andamento temporale:
1) fase di latenza (intervallo di tempo che intercorre tra la somministrazione e la comparsa effetti)
2) incremento (aum azione farmacologica)
3) acme (picco dell'azione farmacologica)
4) decremento (inizia a scomparire)

Rapporti dose/azione farmacologica

La dose è il fattore che maggiormente può influenzare l'intensità, la durata e la latenza dell'azione
del farmaco. Esistono due leggi:
1) all'aum dose, nella prima fase ottengo effetto stimolante poi uno inibente
2) all'aum dose, aum intensità e durata effetto ma dim latenza.

Sul 1° grafico asse x (dose), asse y (azione farmacologica) abbiamo 3 andamenti:

A) Andamento ad S italica: è il più frequente, alle prime somministrazioni pur a dosi elevate
abbiamo un basso effetto, segue una seconda parte della curva dove anche incrementi minimi della
dose causano grandi aumenti dell'effetto. Ai valori 1 e 2 dell'asse x pur raddoppiando i valori della
dose non ottengo un effetto significativo, ma ai valori 8 e 9 otterrò degli effetti farmacologici che
aum significativamente (zona grilletto).
B) Andamento parabolico: meno frequente della S italica, alle prime somministrazioni anche a
basse dosi abbiamo grandi effetti ma nella seconda parte della curva questi effetti diventano sempre
minori.
C) Andamento rettilineo: ad un dato aum della dose corrisponte un proporzionale aum dell'azione
del farmaco. (andamento dose-proporzionale).

Sul 2° grafico asse x (tempo) asse y (effetto famracologico):

A) Sostanze usate per la frustata (come l'Adrenalina in caso di stress) sono naturalmente secrete
dall'organismo in condizioni particolari, raggiungono subito l'acme del loro effetto in loro tempo e
subito i loro valori dim, nel caso particolare dell'asistolia si fa un'iniezione a livello del cuore
(miocardio) perchè per via endovenosa l'Adrenalina rimarrebbe nel torrente ematico.
B) Sostanze che hanno lunghi tempi di latenza (assorbimento veloce ma escrezione lenta), devono
liberare il loro principio attivo lentamente nel corso della giornata per non far ricomparire
nuovamente il disturbo dopo poche ore.

Sul 3° grafico asse x (durata azione) asse y (intensità azione):

A) Via endovenosa: l'assorbimento viene saltato (immissione diretta nel sangue riducendo al
minimo la latenza), si distribuisce velocemente ai tessuti grazie al sangue, poi ne segue
un'eliminazione molto più lenta.
B) Via sottocutanea: tempi di assorbimento, distribuzione e di eliminazione sono più o meno
proporzionati nel tempo tra di loro.
C) Via gastrica: assorbimento molto lento perchè soltanto i villi intestinali hanno grandi capacità
assorbenti (diverse ore), poi il farmaco dovrà affrontare il "first pass" epatico che degraderà
significamente la sostanza per poi raggingere la vena cava inferiore che sfocia nell'atrio dx e solo
ora potrà essere distribuito.

E' importante quindi saper dosare il farmaco avendo a disposizione la dose utilizzabile (Du) tra la
minima e la massima dove tra esse troviamo vicino la max la dose letale, la dose tossica e vicino la
minima abbiamo la dose non dannosa ma utile e la dose insufficiente.
Per zona maneggevole indichiamo l'intervallo di dose max e min utile alla produzione di effetti
senza che insorgano effetti collaterali. Per quoziente terapeutico si intende il rapporto tra dose
tossica/dose medicamentosa allo scopo di scoprire quanto bisogna aum il denominatore per ottenere
gli effetti desiderati.
I fattori che influenzano l'azione farmacologica sono: i fattori del farmaco (dose proprietà fisico-
chimiche), associazione con altri farmaci, preparazione farmaceutica (influenza biodisponibilità
principio attivo) e soggetto.
- L’effetto collaterale è sempre non intenzionale e viene evidenziato a dosi normalmente
impiegate, quindi non a causa di un sovradosaggio. Tutti i farmaci presentano effetti collaterali a cui
molte volte bisogna abituarsi perché è la patologia principale che deve essere combattuta. Gli effetti
collaterali sono connessi alle proprietà del farmaco: per esempio, gli antinfiammatori bloccano le
COX 1 e 2 (COX = cicloossigenasi) riducendo le prostaglandine; ciò aumenta la possibilità di
irritazione gastrica per diminuzione del muco, quindi possono causare gastrite; anche la xerostomia
da anticolinergici è un effetto collaterale.
- La reazione avversa (ADR = adverse drug reaction) è una qualsiasi reazione nociva non
intenzionale che si verifica a dosi normalmente usate in terapia o che si può verificare a seguito di
particolari modifiche fisiologiche come la gravidanza, l’allattamento, la senescenza o alcune
patologie che determinano una modificazione della fisiologia dell’organismo e le sue modalità di
metabolizzazione. La reazione avversa coinvolge meccanismi sia di tipo farmacologico (inerenti il
farmaco), sia immunologico (perché il farmaco si comporta da antigene), sia metabolico (perché i
farmaci possono interferire col metabolismo), che possono causare una nuova patologia definita
iatrogena (cioè mediata da farmaci) che potrebbe anche determinare la morte del paziente stesso

FARMACOCINETICA
Essa fornisce le basi per stabilire dosaggi e via di somministrazione. Le 4 fasi fondamentali della
Farmacocinetica sono:

1) Assorbimento
2) Distribuzione
3) Metabolismo
4) Escrezione
Il passaggio attraverso la membrana plasmatica di una cellula eucariota può avvenire:
A) Diffusione passiva: sfruttato dalle molecole liposolubili che possono attraversare la membrana
B) Filtrazione: per le molecole idrosolubili di piccole dimensioni
C) Trasporto mediato da carriers: per le molecole idrosolubili di maggiori dimensioni attraverso
trasporto facilitato (secondo gradiente), trasporto attivo (contro gradiente con ATP)
D) Pinocitosi: per le macromolecole.

1) Assorbimento
La fase che caratterizza il passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al torrente ematico
(fase non presente per via endovenosa), per poter essere assorbito il farmaco deve attraversare le
cellule della superficie assorbente (es mucosa intestinale). La velocità di assorbimento dipende dalla
via di somministrazione, dal tempo di contatto farmaco-superficie assorbente e dall'ampiezza della
superficie assorbente. Si parla di Assorbimento esterno il passaggio del farmaco dall'esterno al
sangue, di Assorbimento interno il passaggio dal sangue all'organo bersaglio.

Vie di somministrazione:

Naturali
- Via orale: la più utilizzata perchè è comoda e sicura, non adatta per antibiotici perchè idrofili e
poco assorbibili dalla mucosa gastro-intestinale, influenzata dalla presenza di cibo nello stomaco,
risente dell'effetto di primo passaggio epatico ossia viene metabolizzato in gran parte a livello del
fegato (grazie alla vena porta) e da esso raggiungerà la vena cava inferiore raggiungendo l'atrio dx. I
tempi di latenza sono lunghi e nn è quindi adatta per le emergenze.
- Via sublinguale: adatta per le situazioni di emergenza a causa della bassa latenza infatti i capillari
sublinguali sono tributari della vena cava superiore che sbocca nell'atrio dx garantendo un veloce
innesto nel torrente ematico evitando la metabolizzazione epatica, per questa via vengono
somministrati i nitrati per ovviare all'angina pectoris (ma si utilizza anche Morfina per sedare il
simpatico che è iperattivo per colpa dell'ansia ed il cuore consumerebbe più ossigeno e questa
risulta solo una terapia sintomatica). Tra gli svantaggi abbiamo la non idoneità per tutte le
emergenze poichè i suoi dosaggi sono incerti.
- Via rettale: per i farmaci sintomatici (fans) poichè la mucosa rettale attraverso la vena emorroidale
inferiore è tributaria della vena cava inferiore evitando il passaggio epatico.
- Via inalatoria: areosol (gassosi), nebulizzazioni (liquidi), micronizzazione (polvere) sfruttando
l'elevata capacità assorbente dell'epitelio polmonare riccamente vascolarizzato, utilizzata per
l'anestesia generale e per le emergenze.
- Vie mucose: nasofaringea, orecchio esterno, congiuntivale, uretrale, vescicale, vaginale
- Via cutanea: applicazione di creme e pomate per azione topica dove la Biodisponibilità è uguale 0.

Artificiali (per i farmaci che non attraversano lo mucose (idrofili) o che vengono inattivati da
processi digestivi).
- Via endovenosa: consente di evitare la latenza e la variabilità degli effetti per mano
dell'assorbimento, via d'elezione per le emergenze e modulazione dell'effetto terapeutico
somministrando grandi volumi di liquidi per lunghi periodi, inadatta per soluzioni oleose inoltre
bisogna stare attenti ai tempi di infusione poichè si potrebbe turbare l'omeotasi del soggetto
causando shock anafilattico.
- Via intramuscolare: offre maggiore rapidità di assorbimento rispetto alla via orale, adatta per
volumi moderati, veicoli oleosi e sostanze irritanti, per accelerare l'assorbimento si può utilizzare
acido ialuronico il quale distrugge parte del collagene aum la superficie assorbente ma è
controindicata con l'accoppiamento agli anti-coagulanti e bisogna ricordare che ogni farmaco ha un
pH: a pH 4 la via intramuscolare è dannosa mentre la via endovenosa no, infatti se inetto nel sangue
una soluzione acida il sangue la neutralizza con l'acido carbonico permettendo un range di
somministrazione da 3,5 a 8,5.
- Via sottocutanea: adatta per sospensioni insolubili ed impianto di pellet solidi ed offre una buona
velocità di assorbimento e se associato ad un vasocostrittore si ha un aum dell'effetto localizzzato
ma inadatta per grandi volumi e causa dolori.
- Via endoarteriosa, ano-rettale, paravertebrale, emorroidea, endermica, intrarachidea, intracardiaca,
peritoneale, pleurica. (la via emorroidale permette di saltare il metabolismo epatico).

2) Distribuzione
E' la fase che va dal passaggio del farmaco da torrente circolatorio agli organi e tessuti bersaglio.
Dipende da:
- Liposolubilità: infatti le molecole lipofile attraversando la membrana hanno una distribuzione più
estesa dei farmaci idrofili che rimarranno confinati nei liquidi interstiziali (molte molecole lipofile
possono attraversare la barriera emato-encefalica determinando effetti significativi a livello del
SNC).
- Peso molecolare: più è grande una molecola e minore sarà la sua velocità di distribuzione.
- Legame con proteine plasmatiche: la maggior parte dei farmaci si lega all'albumina ma bisogna
ricordare che solo la quota libera di farmaco ha effetti.
-Vascolarizzazione: più un tessuto è vascolarizzato (cuore, cervello, fegato, rene) più velocemente
quel farmaco raggiungerà il sito d'azione.

3) Metabolismo
Si intende una serie di trasformazioni enzimatiche il cui obiettivo è trasformare una sostanza da
lipofila ad idrofila per poter essere escreta per via renale perchè essi ricircolerebbero per tempi
lunghi. Il fegato attraverso reazioni di ossido-riduzione, idrolisi, deaminazione ossidativa.

4) Eliminazione
Rappresentata dalla via renale ci sono 3 meccanismi principali:
A) Filtrazione glomerulare: solo la quota libera di farmaco (fino a 60 kDa) viene flitrata attraverso i
glomeruli mentre quella legata a proteine rimane nel torrente ematico.
B) Riassorbimento tubulare: successivamente la molecola viene assorbita a livello tubulare dove se
essa è lipofila ritornerà inalterata nel torrente ematico, se idrofila concorrerà alla formazionedi
urine. Il pH influenza questo parametro infatti se vi è acidificazione delle urini saranno facilmente
escrete sostanze basiche (amfetamine).
C) Secrezione tubulare attiva: avviene contro gradiente con 2 trasportatori, uno per gli acidi ed uno
per le basi.
Altre vie di eliminazione sono la via biliare e polmonare (ma anche lacrime e sudore)

Parametri farmacocinetici
- Volume di distribuzione (Vd): capacità di diffusione e penetrazione farmaco nei vari organi e
tessuti. Il nostro corpo è suddiviso in compartimenti fluidi: plasma (3 litri), liquido interstiziale
(11litri), liquidi intracellulari (25 litri), se un farmaco ha un volume di distribuzione inferiore a 3
litri esso diffonderà solo nel plasma, maggiore sarà e si diffonderà anche a livello intracellulare. Ma
un valore troppo elevato ne determina un accumulo nelle cellule come la digossina.
La sua cinetica può essere monocomportamentale quando consideriamo che la sua distribuzione
avvenga contemporaneamente in tutti i tessuti, bicompartimentale quando la distribuzione
avvenendo in un tempo maggiore non ci permette di dire che essa avvenga in maniera uniforme in
tutto l'organismo quindi la dobbiamo scindere dalla fase di elimnazione.
- Clearance plasmatica (Cl): volume di plasma depurato dal farmaco nell'unità di tempo (ml/min),
risultante dalla somma della clearance epatica e renale. La Cl renale varia tra 130-650 ml ed indica
che al di sotto di questo valore significa che è troppo liposolubile e non può essere ancora escreto.
- Emivita plasmatica di eliminazione (t1/2): indica il tempo necessario affinchè la concentrazione
plasmatica di farmaco si dimezzi (ridotta del 50%), è direttamente proporzionale al Vd ed
inversamente proporzionale alla Cl. L'emività aum per un versamento pleurico (>Vd) o
insufficienza renale (<Cl), dim nell'obesità (<Vd) o insufficienza epatica (>Cl renale).
- Concentrazione plasmatica di stato stazionario (Css): nel corso di dosi ripetute le
concentrazioni plasmatiche raggiungono uno stato stazionario (steady state) dopo 4-5 emivite del
farmaco. Nel caso dei farmaci a lunga emivita si deve ricorrere alla dose di carico per saturare i siti
di legame.
- Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC): ci indica l'entita dell'esposizione
sistemica dopo la somministrazione di un farmaco ed è data dal rapporto dose/Cl.
- Biodisponibilità (F): ci informa sull'entità dell'esposizione sistemica per una qualsiasi via di
somministrazione rispetto alla somministrazione endovenosa di una stessa dose di farmaco. Si
calcola con la formula: AUCos x DOSEev/AUCev x DOSEos, la biodisponibilità sarà del 100%
quando la AUC orale sarà uguale a quella endovenosa a parità di dose, mentre minore sarà la
biodisponibilità orale, maggiore dovrà essere la dose orale da somministrazione al fine di garantire
una pari efficacia rispetto alla via endovenosa.
- Monitoraggio terapeutico farmaci (TDM): determinazione delle concentrazioni di farmaco nei
liquidi biologici allo scopo di regolare la dose per migliorarne l'effetto terapeutico.

Preparazioni farmaceutiche
Per poter essere somministrati i farmaci devono adattarsi alle vie di somministrazioni, spesso
richiedono l'associazione con sostanze che le conferiscono una forma ottimale (eccipienti).
Le forme farmaceutiche sono officinali (pronte in farmacia) e magistrali (preparate dal farmacista) a
loro volta divise in galeniche (non brevettate) e specialità (brevettate).
Le forme farmaceutiche sono classificate in base alle vie di somministrazione:
– preparazioni solide per uso orale: pillole e capsule
– preparazioni liquide per uso orale: sciroppi e tisane
– preparazioni per applicazioni cutanee: pomate e creme
– preparazioni per inalazioni: liquidi per inalazione
– preparazioni farmaceutiche pressurizzate: spray
– preparazioni parenterali: preparazioni iniettabili
– preparazioni nasali, auricolari, oftalmiche: colliri
– preparazioni per cavità inferiori: supposte.

FATTORI DI VARIABILITA' DI RISPOSTA AI FARMACI

1) Fattori inerenti al farmaco:

A) Formulazione farmaceutica
B) Schema terapeutico
C) Tolleranza ed accumulo

A) Formulazione farmaceutica: per la somministrazione orale la F è maggiore per le soluzioni,

minore per le capsule poichè il tempo di assorbimento è condizionato dall'eccipiente, per le vie
intramuscolare e sottocutanea le soluzioni acquose sono ottimali, per la via endovenosa bisogna fare
attenzione ai dosaggi, per quella inalatoria i farmaci dell'anestesia locale vengono assorbiti
completamente dall'epitelia polmonare, per la via cutanea si usano creme e pomate per ottenere
effetti locali.
La F relativa di un farmaco è la biodisponibilità di un farmaco rispetto a quella di riferimento
somministrato alla stessa dose per la stessa via.
La bioequivalenza è il principio di 2 formulazioni farmaceutiche che alla stessa dose presentano lo
stesso assorbimento.
B) Schema terapeutico: nella prima fase si determina il regime posologico, la via di
somministrazione poi si raggiunge lo steady state dopo 4-5 emivite infine si somministra o una dose
di carico o una dose di mantenimento e si fanno valutazioni sulla durata e sull'intensità degli effetti
e degli eventuali effetti collaterali.
C) Tolleranza ed accumulo:
Farmacoaccumulo: effetto tossico che si verifica quando non si attendono 5 emivite del farmaco a
seguito di più somministrazioni:
- costanza azione farmaceutica: intensità e durata effetti uguali ad ogni somministrazione (aspirina)
- accumulo: aum della permanenza del farmaco nell'organismo (non aspetto tutta la farmacocinetica
e risomministro il farmaco) ed è inversmente proporzionale alla dose eliminata per ogni intervallo.
- ipersensibilità: aum intensità e durata effetti.
- tolleranza: dim intensità e durata effetti (morfina), in questo caso dovrò aum dose per avere gli
stessi effetti quindi farò: 7 gg morfina poi 7 gg fans poi 7 gg analgesici locali per evitare tachifilassi
(farmacoabitudine veloce) o bradifilassi (farmacoabitudine lenta).
Farmacoabitudine: tolleranza dell'organismo al farmaco in seguito a più somministrazioni ripetute
in tempi brevi, può essere semplice (non provoca disturbi, Aspirina), voluttuaria (desiderio
abbastanza intenso, Sigaretta) e tossicomanigena (sindrome d'astinenza, Morfina).
In alcuni casi si parla di farmacoabitudine falsa come per la mucosa intestinale che assorbe di meno
in funzione della tolleranza ad un farmaco per atrofia, ma somministrando il farmaco per via
endovenosa avremo gli effetti.

2) Fattori inerenti al paziente:

Fattori genetici, dietetici, peso corporeo, età, sesso, gravidanza, stati patologici, complicanze
3) Interazione tra farmaci:
Interazioni farmacocinetiche
Fenomeni emorragici causati dai fans + warfarin (anti-coagulante), complicanza cardiache causate
dai fans + beta bloccanti (anti-ipertensivi).
In fase di assorbimento alterazioni possono alterare la biodisponibilità e di conseguenza ci saranno
reazioni avverse, in particolare gli inibitori della pompa protonica (antiacidi, anti-h2) agiscono sul
pH determinando una dim assorbimento per i farmaci acidi (aspirina) ed un aum assorbimento per i
farmaci basici (antidiabetici orali determinando un ipoglicemia). Anche l'utilizzo di atropina ed
oppioidi dim assorbimento di farmaci tra cui il paracetamolo.
In fase di distribuzione i fans spiazzano il warfarin dai siti di legame delle proteine plasmatiche
determinandone un aumento della sua quota libera e di conseguenza un potenziamento del potere
anti-coagulante con rischio emorragico.
In fase di metabolismo possono determinare un aum o una dim dell'attività enzimatica.
In fase di escrezione un pH acido favorisce l'eliminazione di amfetamina (base debole), un pH
basico di barbiturici (acido debole).

Interazioni farmacodinamiche
Ci può essere un interazione farmacodinamica negativa quando dim efficacia terapia (viceversa),
quando 2 farmaci agiscono sullo stesso recettore possono comportarsi come agonisti sommando i
loro effetti (antistaminico + antiacidi) o da antagonisti riducendo effetti (beta stimolanti + beta
bloccanti), su recettori diversi con interazione negativa come istamina (broncospasmo da recettori
H1) + adrenalina (broncodilatazione da recettori beta 2) o con interazione positiva come beta
stimolanti (aum cAMP) + teofillina (inizione fosfodiesterasi prolungandone effetti), sui flussi ionici
con l'uso di diuretici ci sarà aum escrezione K che peggiora effetti tossici digossina quindi uso Ca
antagonisti per attenuare la contrazione muscolare, sull'attività enzimatica infatti i fans bloccano
l'enzima Cox-1 e Cox-2 (che trasformano acido arachidonico in alcuni mediatori dell'infiammazione
come le prostaglandine) ma hanno anche attività inibente l'attività aggregante piastrinica che
sommata al warfarin determina un aumento del rischio emorragia.

Risposte abnormi alla somministrazione di un farmaco

- Reazioni idiosincrasiche: si manifestano alla prima somministrazione, in condizioni di normalità
somministrando una dose terapeutica il 90% della stessa deve avere effetti positivi ma in questo
caso avrò ipersensibilità dovuta ad un difetto genetico(mancanza enzima). E' una Reazione Avversa.
- Reazioni allergiche: la farmacoallergia è una risposta abnorme che si manifesta alla seconda
somministrazione di un farmaco dopo che questo la prima volta ne ha determinato la
sensibilizzazione, esso si comporterà da antigene formando già anticorpi la prima volta (penicellina)
e compariranno eritema cutaneo lieve o edema faringeo grave, se viene liberata molta istamina
l'eccessiva vasodilatazione porta allo svenimento.
L'antigene è una sostanza capace di produrre anticorpi, l'aptene ha capacità antigenica ma non
quella di produrre anticorpi (ma l'acquista se si complessa con la membrana plasmatica).
La Penicillina è un potente batteriostatico (degrada la parete cellulare impedendo la sintesi
proteoglicano), mentre battericida è una sostanza la quale uccide direttamente i batteri.
La battericemia è la concentrazione di batteri nel sangue, setticemia è riproduzione di batteri nel
sangue, dismicrobismo è l'effetto antibiotico di tali farmaci, ma a volte sono utilizzati alcuni farmaci
(Oleicia) che non vengono assorbiti ma ripristinano il trofismo gastro-intestinale (considerato
esterno all'organismo).
La reazione allergica è si può manifestare anche al primo contatto con la sostanza infetta (cibo
contaminato).

RECETTORI

I farmaci per determare i propri effetti devono interagire con proteine regolatrici suddivise in:
– enzimi (aspirina che inibisce le Cox)
– canali ionici (analgesici locali che inibiscono i canali per il Na)
– trasportatori (antidepressivi che inibiscono la ricaptazione di serotonine e noradrenalina)
– recettori.

Questi ultimi sono proteine a basso peso molecolare (40 Kda). L'interazione di un farmaco con un
recettore è reversibile per i legami ionici, ad idrogeno e forze di Van der Waals perchè sono legami
deboli, abbiamo Agonisti le cui proprietà sono affinità recettoriale (legame) ed attività intrinseca
(effetti attivazione) ed Antagonisti le cui proprietà sono affinità recettoriale, mancanza di attività
intrinseca, inibisce azione agonista bloccando sito di legame:
– Agonisti reversibili che in seguito al legame farmaco-recettore determinano una cascata di
eventi intracellulari (2° messaggero) che porta all'attivazione della cellula
– Antagonisti reversibili rendendo impossibile il legame dell'agonista poichè esso blocca il
sito di legame sullo "stesso sito dell'agonista" (antagonista competitivo) o su un "sito regolatorio"
(allosterico)
– Irreversibili: mentre l'interazione è irreversibile per il legame covalente perchè è un legame
forte. Un esempio è il legame dell'Alfa-Bungarotossina con il recettore nicotinico.

Tra i principali Agonisti – Antagonisti abbiamo:

(Acetilcolina – Atropina, Noradrenalina – Fentolamina, Istamina – Ranitidina).
Le molecole che hanno effetto sui recettori sono amine biologiche (Adrenalina, Noradrenalina,
Serotonina) e peptidi (Sostanza P, Angiotensina II, Ormoni) che andranno a determinare una serie di
eventi a cascata attivando i recettori metabotropici

Vi sono diverse teorie che spiegano l'interazione farmaco-recettore:

– Teoria dell'occupazione: l'effetto di un farmaco è direttamente proporzionale al grado di
occupazione del recettore.
– Teoria dell'attività intrinseca: i farmaci hanno un affinità ed attività intrinseche proprie
– Teoria del complesso ternario: il complesso farmacorecettore interagisce con una g-protein
– Teoria del doppio strato: esistono 2 conformazioni del recettore a riposo o attivo.

L'efficacia di un farmaco è misurata grazie all'affinità recettoriale, n° molecole per sito e n° di

recettori cellulari. Meccanismo competitivo: Ach e Curaro competono per lo stesso recettore,
quantità eccessive di uno spiazzano l'altro. Blocco nicotinico: Succinilcolina (depolarizzante) non
posso utilizzare inibitore colinesterasi ma devo aspettare il suo metabolismo. L'antidoto è una
sostanza che si lega ad un'altra grazie a legami fisico-chimici e bloccano la sostanza in questione

Classi di recettori: A seconda della topologia (localizzazione), troviamo:

Recettori di membrana: per molecole che non riescono ad attraversare la membrana plasmatica
dotata di un bilayer fosfolipidico ed abbiamo:
– Recettori accoppiati ad una G-protein: recettori di membrana che trasducono informazioni di
una vasta gamma di neurotrasmettitori ed ormoni formati da una singola catena polipeptidica che
attraversa 7 volte la membrana plasmatica e sono accoppiati a G-Protein le quali sono formate da 3
subunità (alfa, beta e gamma) di cui solo l'alfa lega ed idrolizza il GTP in GDP consistendo in un
eterotrimero che cambia conformazione in seguito all'attivazione (Stereoisomerismo). Essa è in
grado di modulare l'azione di 2° messaggeri.
Si dividono in:
Gs stimolanti l'attivià dell'adenilato-ciclasi la quale aum cAMP che interagisce con la PKA (protein
chinasi cAMP dipendente) cha a sua volta fosforila enzimi, proteine strutturali, canali. La classica
funzione della via cAMP/PKA è quella della mobilizzazione del glicogeno epatico dopo stimolo
catecolaminergico. La noradrenalina che si libera dallo stimolo ipoglicemico, attiva i recettori
adrenergici sugli epatociti e tramite una proteina G stimolatoria (Gs) mette in modo la produzione
di cAMP tramite una adenilatociclasi che attiva la PKA che fosforila l'enzima glicogeno fosforilasi
che a partire dal glicogeno arriva alla liberazione di glucosio. Al termine della sua azione l'cAMP
viene inattivato in 5-AMP dalla Fosfodiesterasi. Stimolano anche l'enzima guanilato-ciclasi che
produce cGMP che attiva la PKG che va a fosforilare proteine specifiche.
Gi che hanno attività opposta.
Gq che attivano l'enzima fosfolipasi C che da vita all'IP3 (inositolo trifosfato) e DAG
(diacilglicerolo), il primo determina la fuoriuscita di Ca dal reticolo sarcoplasmatico, il secondo
grazie a questo Ca attiva la PKC (protein-chinasi calcio-fosfolipidi dipendente). Esse hanno anche
un'attività sui canali ionici, le Gs attivano i canli per il Ca, l'opposto le Gi. Un esempio sono i
recettori muscarinici per l'Ach, recettori Alfa e Beta adrenergici, dopaminergici, 5HT2
serotoninergici, istaminergici, dell'ACTH, Prostaglandine, Vasopressina (metabotropici).
– Recettori canale: sono complessi macromolecolari formati da subunità proteiche che si
assemblano per determinare un canale idrofilico. Le subunità attraversano più volte la membrana
plasmatica e l'apertura del canale è causata dal legame del ligando con il sito posto all'esterno della
membrana producendo un rapido afflusso di ioni in entrata o in uscita.
Neurotrasmettitori quali Ach, Serotonina, Glutammato (permeabili a Na e Ca), Gaba e Glicina
(permeabili a Cl) si legano a recettori accoppiati a canali ionici. Un esempio è il recettore nicotinico
per l'Ach (ionotropico) infatti esso è composto da 2 subunità ed occorreranno 2 molecole di Ach
per attivarlo e dare vita al potenziale di placca in miniatura, anche i recettori Gaba A e i recettori
5HT3 serotoninergici.
– Recettori per le citochine
– Recettori con attività guanilato-ciclasica

Recettori intracellulari: per molecolo lipofile che attraversano la membrana plasmatica come gli
ormoni steroidei, tiroidei e le vitamine A e D. Gli ormoni steroidei dopo aver attraversato la
membrana si legano ai recettori intracellulari attivandoli determinando una traslazione di questo
dimero all'interno del nucleo modificando sequenze specifiche di DNA che attivano o inibiscono la
trascrizione di determinati geni.
Anche piccole molecole come l'ossido nitrico NO può svolgere l'attività di un 2° messaggero
attraversando con facilità la membrana si legano a proteine citosoliche controllando sia la
contrazione muscolare che la modulazione del rilascio di neurotrasmettitori.

Recettori pre-sinaptici: a livello delle terminazioni nervose regolano il release di mediatore, a livello
del corpo cellulare e dendriti dim l'attività elettrica (Iperpolarizzazione):
– Autocettori: attivati dallo stesso mediatore
– Eterocettori: attivati da un diverso mediatore

Come recettori possiamo trovare:

– sostanze endogene (M1, Alfa, Beta, H1, 5HT2....)
– enzimi (Aspirina blocca le Cox-1)
– canali ionici (anestesia locale blocca canali Na)
– acidi nucleici (antibiotici)
– proteine strutturali (colchicina contro la gotta).
Il recettore può essere silente (non si attiva). Particolari cellule del sistema nervoso come le cellule
gliali hanno funzioni di supporto, metabolizzazione e ricaptazione del mediatore.

TRASPORTO IONICO

Canali ionici: complessi multiproteici che formano pori idrofilici attraverso modificazioni
conformazionali delle proteine che formano dei canali attraverso i quali passano i flussi ionici. In
base ai meccanismi di attivazione abbiamo:
- canali attivati da ligando (recettori canale): vedi prima
- canali voltaggio-dipendenti: attivati dal potenziale d'azione

I principali canali ionici trasportano Na, Ca, Cl all'interno della cellula, K all'esterno.
Canali per il Na: presenti tipicamente in cellule neuronali e nei cardiomiociti. Alcuni farmaci
anticonvulsionanti bloccano questi canali e di conseguenza le scariche epilettiche, gli anestetici
locali bloccano questi canali a livello delle fibre sensitive determinando iperpolarizzazione che non
permette la conduzione dello stimolo doloroso, infine gli anti-aritmici inibendo questi canali
riducono velocità di conduzione dello stimolo (effetto dromotropo negativo) e frequenza
contrazione (effetto cronotropo negativo).
Canali per il Ca: regolano la contrazione muscolare, rilascio neurotrasmettitori e secrezione
ormonale, esistono 2 tipologie di canale: i canali T a basso voltaggio che subito si inattivano e i
canali L ad alto voltaggio che si inattivano dopo.
Canali per il K: l'apertura di questi canali determina l'efflusso di K all'esterno della cellula per
gradiente di concentrazione e l'effetto sarà un iperpolarizzazione della membrana a seguito
dell'uscita di cariche di segno positivo (si passa da -70 mV a -90mV) rendendo più difficile il
raggiungimento del valore soglia e la conseguente nascita del potenziale d'azione stabilizzando la
membrana.
Canali per il Cl: l'apertura di questi canali determina un afflusso di Cl all'interno della membrana
secondo gradiente di concentrazione determinando iperpolarizzazione della membrana.

Pompe e scambiatori: la membrana plasmatica ha sia funzioni di isolare il citosol dall'ambiente

extracellulare sia di permettere un continuo scambio di sostanze con lo stesso. Il trasporto può
essere sia attivo che passivo. Nel primo caso le molecole vengono scambiate contro gradiente di
concentrazione e necessitano di pompe (usano ATP) e di scambiatori (usano energia elettrochimica
dei legami), può coinvolgere un composto (uniporto) o più composti (cotrasporto) che può
suddividersi in trasporto nello stesso senso (simporto) e trasporto in senso opposto (antiporto),
mentre nel secondo caso le molecole diffondono per gradiente di concentrazione o elettrochimico.

Pompe: complessi enzimatici che idrolizzando l'ATP trasportano ioni contro gradiente.
– Pompa Na/K ATPasica: trasporta 3 ioni Na fuori e 2 ioni K dentro la cellula, questa pompa
consuma il 30% dell'ATP generato dalla cellula stessa. Una sua importante funzione è a livello
cardiaco rappresentando il bersaglio della Digitale che blocca questa pompa determinando un aum
Na intracellulare che inverte l'attività dello Scambiatore Na/Ca (che in condizioni normali porta 3
ioni Ca fuori e 1 ione Na dentro) che espelle ioni Na e fa affluire all'interno ioni Ca che a sua volta
libera il Ca-free-Ca dai reticoli sarcoplasmatici determinando un significatico aum Ca intracellulare.
– Pompa protonica: scambia 1 ione K all'interno e 1 ione H all'esterno del lume gastrico, è
situata tipicamente sulla membrana cellulare parietale gastrica dove secerne protoni ed acidifica
l'ambiente gastrico (pH 1). Le vie vagali prendono rapporto con i neuroni colinergici che innervano
le cellule parietali, le cellule che producono Gastrina e quelle che producono Somatostatina. Nella
cellula parietale gastrica, in condizioni di riposo la pompa H-K-ATPasi è conservata in strutture
vescicolari che non hanno rapporto con il lume e non sono a contatto con il K. L'attività di
integrazione delle vescicole alla membrana con relativa esposizione delle proteine è controllata da:
Ach nel fondo gastrico agisce attraverso recettori di tipo muscarinico (M3) anch’essi accoppiati ad
una proteina Gq che attiva la fosfolipasi C con la formazione di IP3 ed aumento del calcio
intracellulare che trasloca la Pompa protonica sulla membrana.
Gastrina viene prodotta da meccanismi di distensione e tramite il sangue raggiunge il fondo gastrico
essa interagisce con recettori specifici accoppiati a proteine Gq che attivano la fosfolipasi con
formazione di IP3 ed aumento del Ca intracellulare.
Istamina liberata dalle Cellule enterocromaffini light che interagisce con recettori H2 che causa aum
di cAMP (meccanismo + importante di formazione Pompa).
Somatostatina viene liberata in caso il pH si abbassi troppo (acido) bloccando la produzione di
Gastrina ed Istamina.
L'aumento di Ca e di cAMP determinano in entrambi i casi una fosforilazione delle proteine che
mantengono ancorate le vescicole con dentro le pompe svincolandole e permettendone l'esposizione
sulla membrana plasmatica. In tal modo la pompa che non aveva rapporti con il lume ora viene a
contatto con gli ioni potassio che entrano nella cellula in cambio degli ioni idrogeno che
fuoriescono giungendo nel lume contemporaneamente si attiva una corrente di ioni Cl in uscita;
viene così attivata la secrezione dell'acido cloridrico (Hcl).
Questa pompa è il bersaglio di farmaci antiacidi che inibiscono l'attività ATPasica e l'influsso ioni K
(Ranitidina).
Le Cellule Epiteliali producono Bicarbonato e Muco (stimolate da Prostaglandine) (pH 6,5)
Le Cellule Parietali inibiscono la Pompa (stimolate da Prostaglandine)
– Pompa Ca ATPasi: enzima che regola la concentrazione citosolica di Ca espellendolo dalla
cellula, ma la sua sola attività non basta infatti viene accoppiato con lo Scambiatore Na/Ca.
Scambiatori: complessi che utilizzano l'energia elettrochimica proveniente dai legami.
– Scambiatore Na/Ca: espresso in cellule nervose e muscolari, espelle 3 ioni Ca e introduce 1
ione Na e si attiva quando il Ca supera certi valori. A seguito di aum di Na intracellulare vi è un
inersione del trasporto ionico (vedi prima).
– Sistema di recupero dei neurotrasmettitori: alcuni farmaci come gli anti depressivi agiscono
come inibitori della ricaptazione di noradrenalina e serotonina, inoltre alcuni composti
psicostimolanti come la cocaina e l'ecstasy esercitano i loro effetti psicotropi agendo da inibitori
rispettivamente del reuptake della Noradrenalina e della Dopamina.

SISTEMI DI TRASMISSIONE

Neurone:
– Corpo cellulare: assicura sintesi neurotrasmettitore
– Assone: espansione citoplasmatica che permette di assicurare connessioni ed informazioni
tra i diversi neuroni attraverso le secrezioni di mediatori
– Trasporto assonico: di proteine e/o macromolecole del corpocellulare alle terminazioni
presinaptiche grazie alle tubuline (ortogrado è ATP-dipendente, retrogrado dalle terminazioni al
corpocellulare)
– Reticolo endoplasmatico: si estenden dal corpo cellulare all'assone.

Neurone Pre-sinaptico: - sintesi di neurotrasmettitore

 - uptake (deposito in vescicola)
- metabolismo (parziale)
Spazio Intersinaptico: - liberazione
- reuptake
- metabolismo
Neurone Post-sinaptico: - attivazione recettore specifico
- metabolismo
Sostanze liberate: - neurotrasmettitore
- ormone
- sostanze biologicamente attive
I neurotrasmettitori sono sintetizzati e liberati dal neurone, agiscono su specifici recettori, azioni
rapide e fugaci, le sostanze biologicamente attive sono sintetizzate dai tessuti ed hanno effetti
specifici su organi, gli ormoni sono rilasciati nel sangue, sintetizzati da ghiandole specifiche,
trasportanti nel sangue dall'alfa globulina.
Falso mediatore: - analogia strutturale mediatore
(agonista debole) - depositato e rilasciato come mediatore
- possono avere attività recettoriali (ma minori)
- impediscono al vero neurotrasmettitore di legarsi al recettore
Tra esse troviamo l'Alfa-Metilnoradrenalina, Tiramina.

Con un farmaco possiamo intervenire nelle varie fasi del meccanismo d'azione di un
neurotrasmettitore: ad esempio L'Ach:
– Emicolineo: blocca la colina non facendola entrare nel neurone colinergico (Sintesi)
– Vesamicolo: Ach rimane nel citoplasma e viene metabolizzato (Deposito)
– Tossina botulinica: blocca esocitosi di Ach nello spazio sinaptico (Rilascio)
– Inibitori colinesterasi: bloccano le colinesterasi che degradano l'Ach (Reuptake)
Particolari cellule come le Cellule Gliali hanno funzioni di supporto, metabolizzano
neurotrasmettitore e lo ricaptano.

Cotrasmissione: - facilitazione risposta trasmissione

- inibizione risposta neurotrasmissione
- modulazione pre-sinaptica della liberazione o sintesi mediatore
- su un altro recettore post-sinaptico di un neurone adiacente

Trasmissione catecolaminergica: le catecolammine sono molecole che presentano un catecolo, un

anello aromatico con 2 ossidrili in posizione 3 e 4 ed un'ammina. Tra esse troviamo la Dopamina,
la Noradrenalina e l'Adrenalina aventi funzioni a livello del SNC (psichiche e motorie),
periferiche (sistema cardiovascolare).
Il SNA si divide in Simpatico e Parasimpatico. Il primo origina a livello delle corna antero-laterali
della porzione T1 a L3 (toracico-lombare) della sostanza grigia midollare dove si trova il pirenoforo
raggiungendo un ganglio (stazione grigia dove si incontrano 2 neuroni, il pre ed il post-sinaptico)
che forma una catena paravertebrale nelle vicinanze e da qui si dirama il neurone post-sinaptico che
raggiunge l'organo specifico. Il secondo origina a livello di gangli annessi ai nervi cranici e di
gangli annessi alla zona sacrale raggiungendo un ganglio post-sinaptico a livello dell'organo
innervato. Nella pre-sinapsi una depolarizzazione oltre il valore soglia apre i canali per il Ca che fa
fondere le vescicole contenenti Ach per esocitosi con la membrana con il rilascio di mediatore nella
fessura sinaptica, nella post-sinapsi il legame recettore-mediatore apre i canali per il Na che a sua
volta apre i canali per il Ca. Il Simpatico a livello centrale rilasci Ach, mentre a livello periferico
Noradrenalina, mentre il Parasimpatico rilascia sempre Ach sia a livello centrale che periferico. La
stimolazione può essere diretta (Ach sul recettore), indiretta (inibizione reuptake)

Tra le funzioni del sistema nervoso Simpatico abbiamo (attacca e fuggi): (DIFFUSO)
– stimolazione sistema cardiovascolare, induce aum forza di contrazione cardiaca (effetto
inotropo positivo), aum frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo), aum velocità d'impulso
cardiaco (effetto dromotropo positivo) ed aum eccitabilità (effetto batmotropo positivo).
– aum flusso sanguigno cuore e muscoli
– aum dilatazione bronchiale
– dim produzione Hcl e motilità gastro-intestinale, aum contrazione sfinterica
– dim secrezione pancreas
– aum produzione renina
– aum dilatazione vasi muscolari, dim dilatazione vasi periferici
– aum glicogenolisi epatica

Tra le funzioni del sistema nervoso Parasimpatico abbiamo (riposa e digerisci): (LOCALIZZATO)
– dim volume sistolico, frequenza cardiaca e pressione
– aum costrizione bronchiale
– aum produzione Hcl e motilità gastri-intestinale, dim contrazione sfinterica
– aum secrezione pancreas
– aum secrezioni
– dim renina
– dim glicogenolisi epatica

Il Simpatico a livello vasale regola sia la costrizione (recettori Alfa) che la dilatazione (recettori
Beta), in particolare:
– Adrenalina: affinità Alfa elevata (media per Beta)
– Noradrenalina: affinità Alfa elevata (bassa per Beta)
– Isoprenalina: affinità Beta elevata dose-dipendente (bassa per Alfa)

1) Somministrando Adrenalina si ha subito un aum pressione seguito da un ritorno ai valori

normali abbastanza rapido.
2) Somministrando prima degli Alfa-bloccanti e dopo A avrò un dim pressione (poichè i
recettori Alfa sono bloccati, l'Adrenalina si riversa tutta sui Beta avendo una media affinità)
3) Somministrando Isoprenalina avrò dim pressione per l'elevata affinità Beta ma aum della
frequenza cardiaca stimolando i Beta 1
4) Somministrando Noradrenalina avrò aum pressione per affinità Alfa.
5) Somministrando prima degli Alfa-bloccanti e poi NA avrò una pressione che rimane costante
a causa della scarsa affinità della NA sui recettori Beta.
6) Somministrando Ach avrò dim pressione e frequenza cardiaca per affinità con i recettori M2
7) Somministrando Clonidina avrò prima un aum pressione seguito da una dim sistemica della
pressione, nel soggetto iperteso posso dare Clonidina perchè i recettori Alfa sono già sensibilizzati
dal Simpatico quindi essa si riverserà sui recettori Beta determinando vasodilatazione.

Il sistema noradrenergico origina a livello del locus coeruleus e proietta alle aree del SNC ed ha il
compito di regolare il ciclo sonno-veglia, il tono dell'umore, il comportamento alimentare e la
secrezione ormonale (per ogni molecola di NA ci sono 4 ATP).
Il sistema dopaminergico origina soprattutto a livello nigrostriale regolando il comportamento
(emotivo, psichico, mnemonico), il tono muscolare, la coordinazione motoria, fenomeni di
dipendenza da sostanze di abuso.

Le catecolammine vengono sintetizzate nei neuroni catecolaminergici:

– Levo-Tirosina idrossilata a Dopa
– Dopa decarbossilata in Dopamina
– Dopamina idrossilata in Noradrenalina
– Noradrenalina nelle Cellule cromaffini della midollare del surrene (derivante dalla cresta
neurale) grazie ad una metilazione (aggiunta gruppo CH3) che avviene con enzimi specifici
trasformata in Adrenalina.
La maggior parte delle catecolammine viene immagazzinata in vescicole dove grazie all'impulso
nervoso vengono liberate per esocitosi nello spazio sinaptico per raggiungere il recettore post-
sinaptico. Il catabolismo delle catecolammine avviene ad opera delle monoamminoossidasi (MAO)
e ad opera delle catecolossidometiltransferasi (COMT) esse si trovano principalmente nel fegato
rene e tratto gastro-intestinale. (i loro inibitori danno troppi effetti collaterali quindi non vengono
utilizzati).

Recettori catecolamminergici
Sono accoppiati a G-protein (metabotropici) e si dividono in recettori adrenergici e noradrenergici.
Recettori adrenergici: si dividono in alfa (1,2) e beta (1,2,3):

- Recettori alfa 1: associati ad una Gq che attivano la Fosfolipasi C che da vita all'IP3 (libera Ca) e
DAG (attiva PKC), esso è un recettore post-sinaptico.
– muscolatura liscia vasi: contrazione
– gastro-intestinale: rilassamento
– cuore: contrazione
– occhio: contrazione
– fegato: aum glicogenolisi e gluconeogenesi

- Recettori alfa 2: associati ad un Gi che inibiscono l'attività dell'adenilato-ciclasi che dim cAMP
(inibizione canali Ca ed espulsione K fuori dalla cellula), inoltre possiede un autocettore pre-
sinaptico che attivandosi tramite il legame del neurotrasmettitore stesso che viene liberato nella
sinapsi ne determina una sua modulazione in senso negativo che dim il rilascio dello stesso
neurotrasmettitore.
– terminali nervosi: dim Noradrenalina e Ach
– muscolatura liscia vasale: dilatazione vasi periferici e contrazione vasi muscolari
– muscolatura liscia organi: rilassamento
– rene: dim escrezione Na, K, Cl e flusso (tubuli prossimali)
– pancreas: dim secrezione insulina
– piastrine: aum aggregazione piastrinica

- Recettori beta 1: accoppiati ad una Gs che attiva l'adenilato-ciclasi che aum cAMP che stimola
l'apertura dei canali Ca voltaggio-dipendenti che determinano la contrazione.
– cuore: aum forza di contrazione cardiaca (effetto inotropo positivo), aum frequenza
cardiaca (effetto cronotropo positivo), aum velocità d'impulso cardiaco (effetto dromotropo
positivo) ed aum eccitabilità (effetto batmotropo positivo)
– rene: aum renina (apparato juxta-glomerulare)

- Recettori beta 2: accoppiati ad un Gs che attiva l'adenilato-ciclasi che aum cAMP che attiva la
PKA che fosforila la chinasi della catena leggera di miosina inattivandola determinando
rilassamento.
– bronchi: rilassamento
– gastro-intestinale: rilassamento
– coronarie e grandi vasi: rilassamento
– metabolismo glucosio: aum glicogenolisi e gluconeogenesi

- Recettori beta 3: accoppiati ad un Gs che attiva l'adenilato-ciclasi che aum cAMP che attiva la
lipolisi a livello del tessuto adiposo.

Recettori dopaminergici: esistono 2 famiglie di recettori: D1 accoppiati ad una Gs che attiva

l'adenilato-ciclasi che aum cAMP (o stimolano la Fosfolipasi C), D2 accoppiati ad una Gi che
inibisce la produzione di cAMP che aum correnti del K e dim quelle del Ca.

Simpaticomimetici
Composti di natura catecolaminergica e non che mimano l'azione del sistema nervoso simpatico:

Diretti:
– Agonisti dei recettori alfa: gli alfa 1 agonisti hanno effetto vasocostrittivo che determina un
aum pressione utile nello shock cardiogeno, la fenilefrina viene usata sottoforma di gocce o spray
nasali per contrarre i vasi sanguigni della mucosa nasale per dim gonfiore e produzione di muco.
Gli alfa 2 agonisti sono usati come anti-ipertensivi come la clonidina che causa un'inibizione delle
fibre simpatiche afferenti a livello del tronco cerebrale. Essa è utile anche nel controllo della
sindrome d'astinenza da oppiacei.
– Agonisti dei recettori beta: vi sono i selettivi che agiscono o sui beta 1 o sui beta 2 oppure
non selettivi che agiscono su entrambi. L'Isoprenalina è il più potente beta agonista non selettivo ed
ha infatti sia effetti cardiostimolanti che broncodilatatori. Nel trattamento dell'asma si preferisce
usare farmaci selettivi per evitare effetti collaterali (tachicardia) infatti si usa il Salbutamolo che è
selettivo per i beta 2 e si differenzia dall'Isoprenalina perchè esso è attivo anche per via orale e ha
una più lunga durata d'azione.

Indiretti:
– Amfetamina, Efedrina, Tiramina inducono una rapida e breve liberazione di Noradrenalina.
La prima penetra nella terminazione nervosa utilizzando il trasportatore della Noradrenalina e
spiazza le vescicole piene di questo neurotrasmettitore promuovendo il rilascio di Noradrenalina
riducendone anche il reuptake.

Simpaticolitici
– Antagonisti dei recettori alfa 1: vengono utilizzati come anti-ipertensivi selettivi perchè
causano vasodilatazione senza tachicardia riflessa.
– Antagonisti dei recettori beta 1: vengono utilizzati come anti-aritmici ed anti-ipertensivi, se
sono aspecifici provocano come effetto collaterale broncocostrizione.

Trasmissione colinergica: L'Ach viene sintetizzata dalla colina e dall'acetil-Coa ad opera

dell'enzima colinoacetiltranferasi a livello del citosol e viene subito immagazzinata nelle vescicole
sinaptiche (concentrazione in esse è 100 volte a quella nel citosol), essa viene liberata attraverso una
depolarizzazione a livello dei neuroni colinergici determina la nascita del potenziale d'azione che
apre i canali per il Na voltaggio-dipendenti (entra la colina) successivamente viene complessata con
l'acetil-coa ed immagazzinata immediatamente in vescicole altrimenti verrebbe degradata, infine il
potenziale d'azione fa entrare il Ca che determina la fusione delle vescicole alla membrana e la
liberazione di Ach nella fessura sinaptica.
La continua e lenta liberazione di Ach è responsabile della nascita del potenziale di placca in
miniatura e la quantità di Ach liberata è anche modulata da autocettori pre-sinaptici muscarinici e
nicotinici.
La liberazione di Ach è bloccata dalla tossina botulinica che in alte concentrazioni porta a paralisi
progressiva del sistema nervoso Parasimpatico e motorio.
Gli enzimi acteil-colinesterasi e butiril-colinesterasi si occupano del metabolismo dell'Ach
trasformandola in colina e acetato. Il primo è presente nei tessuti nervosi centrali e periferici e
riesce ad idrolizzare 5000 molecole di Ach al secondo per enzima, il secondo è presente nel plasma,
nel fegato, nella cute e nella muscolatura liscia gastro-intestinale.

Neuroni colinergici Si trovano nel sistema nervoso centrale e periferico:

1) Motoneuroni spinali: prendono contatto con le fibre muscolari grazie alla placca
neuromuscolare ed inducono contrazione grazie alla liberazione di Ach che raggiunge recettori
nicotinici, vi è una patologia la miastenia gravis che è una malattia autoimmune nella quale si
formano anticorpi che danneggiano i recettori nicotinici della placca non permettendo la nascita del
potenziale d'azione.
2) Neuroni pre-gangliari del Simpatico: situati a livello spinale liberano Ach a livello dei gangli
periferici, l'Ach si lega ai recettori nicotinici che attivano neuroni post-gangliari (adrenergici) che
esercitano azioni sulla muscolatura liscia vasale e viscerale, metaboliche e di regolazione cardiaca.
3) Sistema nervoso Parasimpatico: l'Ach è liberata sia a livello centrale che periferico ed in
particolare si lega ai recettori nicotinici post-gangliari che a loro volta rilasciano Ach che si lega a
recettori muscarinici presenti sugli effettori (ghiandole esocrine, muscolatura liscia, cellule
pacemaker).

Azioni muscariniche e nicotiche dell'Ach sugli organi periferici:

Recettori muscarinici:
– occhio: contrazione e miosi
– ghiandole esocrine: secrezione
– bronchi: costrizione e secrezioni
– cuore: effetto inotropo negativo, rallentata conduzione e bradicardia
– vasi: liberazione NO e conseguente vasodilatazione
– gastro-intestinale: aum tono e secrezione gastrica e rilasciamento sfinteri
– sistema riproduttivo maschile: erezione

Recettori nicotinici:
– muscoli scheletrici: contrazione
– ghiandole surrenali: liberazione Adrenalina e Noradrenalina
– gangli simpatici periferici: attivazione del sistema simpatico con liberazione di NA

Inibitori delle colinesterasi

Essi possono essere reversibili o irreversibili, selettivi o non selettivi, essi sono chiamati anche
colinomimetici indiretti in quanto non agiscono sui recettori ma potenziano e prolungano l'azione
dell'Ach.
Inibitori reversibili: troviamo tra questi la Neostigmina che non penetra nel SNC usata per il
trattamento sintomatico della miastenia gravis in quanto inibendo le colinesterasi aum la quantità di
Ach disponibile a livello della placca neuromuscolare, viene utilizzato anche Edrofonio.
Inibitori irreversibili: non hanno impieghi terapeutici e sono usati come insetticidi o come
aggressivi chimici, tra essi troviamo il Sarin (gas nervino) che determina un'intensa attivazione
colinergica con aum secrezioni e scosse muscolari seguite da una paralisi generalizzata.

Recettori nicotinici
Appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati ad un canale ionico (ionotropico).Esistono 3 tipi
di recettori nicotinici: muscolari, gangliari, neuronali.

1) Muscolari: passaggio dell'impulso dai motoneuroni spinali alla placca neuromuscolare e

della stimolazione del sistema nervoso autonomo, la sua risposta è eccitatoria aum della
permeabilità al Na e K.
Agonisti: Ach Antagonisti: Tubocurarina
2) Gangliare: come i muscolari
Agonisti: Ach Antagonisti: Mecamilamina
3) Neuronale: coinvolti nei meccanismi dell'attenzione causando ingresso di ioni Ca.
Agonisti: Ach Antagonisti: Mecamilamina
Agonisti nicotinici: Succinilcolina e Nicotina
Antagonisti nicotinici: A) Bloccanti neuromuscolari (miorilassanti o curarici)
B) Bloccanti gangliari

A) Bloccanti neuromuscolari:
– bloccanti non depolarizzanti: agiscono come antagonisti dei recettori nicotinici sulla placca
neuromuscolare (Tubocurarina alcaloide estratto dal curaro)
– bloccanti depolarizzanti: agiscono come agonisti sui recettori nicotinici ed inducono una
depolarizzazione prolungata che causa paralisi muscolare perchè l'Ach non viene rapidamente
rimossa. (succinilcolina) in questo caso non si utilizzano gli inibitori delle colinesterasi perchè la
presenza dell'Ach peggiorerebbe solo gli effetti depolarizzanti.
Essi vengono usati nel corso dell'anestesia generale per indurre rilassamento muscolare (basse dosi
associate a barbiturici) però interessa anche i muscoli respiratori quindi il soggetto deve essere
assististito con la respirazione artificiale, non passano la barriera emato-encefalica e quindi i loro
effetti sono solo periferici. La paralisi può essere interrotta con la Neostigmina che inibisce le
colinesterasi determina un aum di Ach a livello della placca che per competizione sposta i bloccanti
dai recettori nicotinici (usata in chirurgia per ripristinare il tono muscolare e respirazione naturale).

B) Bloccanti gangliari:
Bloccano i recettori nicotinici gangliari e riducono l'attività del Simpatico e Parasimpatico, ne
consegue vasodilatazione e ipotensione, tachicardia, riduzione del tono e motilità intestinale, blocco
secrezioni, midriasi (utilizzati negli interventi chirurgici per ridurre flusso sanguigno ed emorragie).

Recettori muscarinici
Appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati alle G-protein (metabotropici), attraverso le
quali modulano diversi meccanismi come l'adenilato-ciclasi e le permeabilità per il K e Ca.
L'attivazione di questi recettori comporta meccanismi già visti prima. Esistono 5 diversi recettori:

M1: localizzati nel cervello, ghiandole, gangli simpatici, accoppiati a Gq che attiva la fosfolipasi C
che aum l'IP3 e DAG che dà aum conduttanza K e depolarizzazione e come risultato una risposta
eccitatoria. Implicati nell'attenzione, memoria e sonno REM, nello stomaco stimolandoli aum la
secrezione gastrica.
M2: localizzati nel cervello, muscolatura liscia, cuore, accoppiati a Gi che dim cAMP che aum
conduttanza K e dim conduttanza Ca e come risultato una risposta inibitoria. Mediano l'azione
inibitoria del vago esercitando un'inibizione pre-sinaptica che dim rilascio Ach (autocettori).
M3: localizzati nel cervello, ghiandole, muscolatura liscia, accoppiati a Gq che attiva la fosfolipasi
C che aum l'IP3 e DAG che dà aum conduttanza K e depolarizzazione e come risultato una risposta
eccitatoria. Mediano la formazionione di No a livello endoteliale
M4: localizzati nel cervello, accoppiati a Gi che dim cAMP che aum conduttanza K e dim
conduttanza Ca e come risultato una risposta inibitoria.
M5: localizzati nel cervello, occhio, accoppiati a Gq che attiva la fosfolipasi C che aum l'IP3 e DAG
che dà aum conduttanza K e depolarizzazione e come risultato una risposta eccitatoria.

Per tutti questi recettori i principali Agonisti troviamo l'Ach ed i principali Antagonisti troviamo
l'Atropina. Troviamo anche:
Agonisti recettori muscarinici: chiamati anche farmaci colinomimetici diretti in quanto
riproducono direttamente le azioni dell'Ach sui recettori. Essi sono di origine naturale come la
Muscarina e di origine sintetica come il Corbacolo.
La Muscarina non ha interesse terapeutico ma solo tossicologico infatti viene estratta dalla amanita
muscaria, l'avvelenamento da muscarina dà nause, vomito, salizaione, diarrea, disturbi visivi,
bradicardia, broncospasmo ed ipotensione che sono tutti sintomi di natura parasimpatica che
vengono antagonizzati dall'Atropina.
Antagonisti recettori muscarinici: chiamati anche farmaci parasimpaticolitici perchè bloccano le
funzioni del Parasimpatico in quanto sono antagonisti competitivi e reversibili dell'Ach.
Le loro azioni possono essere antagonizzate dagli inibitori delle colinesterasi, in tal caso per la
legge di azione di massa l'Ach sposta l'antagonista dal recettore.
Il più importante antagonista è l'Atropina alcaloide di origine naturale estratto dalla pianta atropa
belladonna così chiamata perchè durante il rinascimento veniva utilizzato il suo estratto nell'occhio
per indurre midriasi e rendere lo sguardo femminile più affascinante.
L'Atropina viene applicata localmente sotto forma di collirio all'1% (concentrazione usuale) per
indurre un'intensa midriasi per esaminare attentamente il fondo oculare durando molte ore (lunga
azione). Somministrando 1 mg di Atropina si ottiene secchezza delle fauci, tachicardia e lieve
midriasi.

A livello gastro-intestinale i farmaci antimuscarinici vengono utilizzati come antispastici, per il

trattamento dell'ulcera gastrica antagonizzando selettivamente gli M1 ma si ottiene tachicardia come
effetto collaterale (azione sugli M2)
A livello dell'apparato respiratorio l'Atropina riduce tutte le secrezioni ed induce broncodilatazione
anche se nel trattamento dell'asma è stata sostituita dai più selettivi Ipratropio ed Oxitropio che
riducono il broncospasmo senza effetti collaterali e vengono prescritti insieme ai cortisonici e beta 2
stimolanti.
A livello del tratto urogenitale l'Atropina viene utlizzata come antispastico nelle coliche renali e per
il controllo dell'incontinenza.
L'Atropina inoltre viene impiegata in anestesia per prevenire i riflessi vagali indotte dalle manovre
chirurgiche sugli organi viscerali e per ridurre gli effetti muscarinici della Neostigmina
somministrata per interrompere la curarizzazione.

Trasmissione serotoninergica: La Serotonina viene sintetizzata a partire dall'aminoacido L-

Triptofano che fa parte degli aminoacidi essenziali che devono essere introdotti tramite dieta
(contenuto nella cioccolata). La sua sintesi avviene nei neuroni serotoninergici e la sua
degradazione avviene grazie alle monoaminoossidasi di tipo A (MAO-A).
La Serotonina è un importante neurotrasmettitore e vasocostrittore, viene immagazzinata in
vescicole e rilasciata nello spazio sinaptico grazie ad una depolarizzazione ed interagisce con
specifici recettori post-sinaptici, l'interruzione del segnale è dovuta alla sua ricaptazione ed al suo
metabolismo.
Tra i vari ruoli abbiamo anche controllo del sonno, tono dell'umore, ansia, paura, aggressività,
motivazione,ricompensa, apprendimento, memoria, fame, controllo ritmi circadiani, regolazione del
sistema neuroendocrino (regolazione asse HPA), risposta allo stress (aum ACTH e Cortisolo),
funzioni sessuali.
I recettori della Serotonina sono tutti accoppiati a G-protein (metabotropici) tranne il recettore
5HT3 che è accoppiato ad un canale ionico (ionotropico) permeabile a cationi.
In particolare il recettore 5HT1-A è coinvolto nelle risposte comportamentali sopratutto nella
depressione e nell'ansia ed a livello ipotalamico regola la sintesi di ACTH (ormone
adrenocorticotropo), il recettore 5HT2 è implicato nelle allucinazioni infine il recettore 5HT3
attraverso il legame con 2 molecole di Serotonina induce l'apertura del canale permeabile ai cationi
Na, K, Ca.
I neuroni serotoninergici originano dai nuclei del rafe e proiettano diffusamente a diverse aree del
SNC, alti livelli di Serotonina si trova nell'intestino, polmoni, reni, cervello, testicoli.

NEUROTRASMISSIONE MEDIATA DA AMINOACIDI

Inibitori
Il GABA viene sintetizzato dall'acido L-glutammico (derivante dall'alfa-chetoglutarato), la max
concentrazione di GABA si ha nella substantia nigra a livello dei gangli della base.
La sua liberazione avviene grazie ad una depolarizzazione del neurone pre-sinaptico che determina
il rilascio del neurotrasmettitore immagazzinato in vescicole nello spazio sinaptico (fenome Ca-
dipendente), interagendo si con recettori post-sinaptici che pre-sinaptici (autocettori).
Il reuptake è dovuto ai trasportatori del Na e del Ca.
I recettori del GABA si dividono in:
GABA A: accoppiati a canali ionici permeabili al Cl, mediano l'azione inibitoria veloce attraverso il
legame di 2 molecole di GABA che determina l'apertura dei canali per il Cl che per gradiente di
concentrazione diffonde all'interno della cellula aum il valore negativo della membrana
determinando quindi iperpolarizzazione.
GABA B: accoppiati a G-protein, mediano l'azione inibitoria lenta che modula negativamente
l'adenilato-ciclasi che determina dim cAMP che determina dim conduttanza per il Ca ed aum
conduttanza per il K.
Gli agonisti dei recettori del GABA determinano miorilassamento, effetto anti-nocicettivo,
broncorilassamento, ipotensione ed inibizione del rilascio di ormoni.
La Glicina esercita la sua attività inibitoria legandosi a specifici recettori post-sinaptici accoppiati a
canali ionici permeabili al Cl che determinano iperpolarizzazione controllando tono muscoli e
risposte muscolari riflesse. I recettori per la Glicina sono maggiormente espressi nel midollo spinale
e nel tronco encefalico.

Eccitatori
Il Glutammato viene utilizzato come neurotrasmettitore eccitatorio a livello della corteccia motoria
e dell'ippocampo implicato nelle funzioni apprendimento e memoria.
Esso viene sintetizzato attraverso deaminazione ossidativa della glutammina o dall'alfa-
chetoglutarato, viene immagazzinato in vescicole che vengono mobilitate per rilasciare il
Glutammato da un processo Ca-dipendente andandosi a legare con recettori specifici. La sua azione
termina attraverso il reuptake ed il suo metabolismo.
I recettori del Glutammato sono ionotropici che hanno piena funzione eccitatoria (recettori AMPA,
per il Kainato, recettori NMDA) e metabotropici ( I, II, III gruppo).
Recettori del I gruppo a localizzazione post-sinaptica hanno funzione di tipo eccitatorio accoppiati
ad una Gs.
Recettori del II gruppo a localizzazione pre-sinaptica (autocettore) modulano negativamente il
rilascio di Glutammato riducendone il rilascio, a localizzazione post-sinaptica sono accoppiati a Gi.
Recettori del III gruppo a localizzazione pre-sinaptica esercitano un controllo inibitorio accoppiati a
Gi.

Trasmissione istaminergica: L'Istamina viene sintetizzato dall' L-istidina e viene imagazzinata in

mastociti e basofili circolanti, anche le cellule della mucosa gastrica secernono Istamina grazie a
stimoli colinergici controlloando la secrezione gastrica, ma essi sono implicati anche nella
termoregolazione, sistema endocrino, emesi e stato di veglia.
I recettori H1 sono accoppiati a G-protein che attivano la fosfolipasi C formando IP3 che mobilita il
Ca e DAG che attiva la protein-chinasi C (PKC) inducendo vasodilatazione da prostaciclina e da
NO, aum permeabilità. A livello del muscolo liscio determinano contrazione.
I recettori H2 sono accoppiati a G-protein che attivano l'adenilato-ciclasi che aum cAMP a livello
della mucosa gastrica controllando la secrezione di Hcl.
I recettori H3 sono accoppiati a G-protein che dim influsso di Ca a livello del SNC.
I recettori H4 sono localizzati sui mastociti e sui basofili i quali hanno un importante ruolo nel
processo asmatico.
Gli antagonisti dei recettori H1 sono utilizzati come antiallergici, contro la rinite, congiuntivite,
orticaria, punture d'insetto. Gli antagonisti dei recettori H2 sono utilizzati come antisecretori di Hcl
per curare l'ulcera.
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL'ANSIA

Benzodiazepine: la struttura chimica di base consiste in un anello aromatico (benzenico),

condensato con un anello diazepinico. Esse esplicano principalmente i loro effetti a livello del SNC
potenziando selettivamente l'azione del GABA aprendo parzialmente i canali per il Cl.
Esse vengono somministrate oralmente con un buon assorbimento nel tratto gastro-intestinale (più
comune), intramuscolare con assorbimento meno rapido e meno completo, rettale è una valida
alternativa a quella orale nei bambini con convulsioni febbrili con efficacia in 4 minuti utili quindi
nelle emergenze ma anche per i disturbi del sonno.
Esse hanno un'elevata affinita con le proteine plasmatiche e sono molto lipofile ed attraversano
quindi con facilità la barriera emato-encefalica, vengono metabolizzate da enzimi epatici, hanno
emivita breve.
Hanno effetti: ansiolitico, sedativo-ipnotico, anti-convulsionante, miorilassante, il più diffuso è il
Diazepam (valium), con dosaggi bassi che non determinano reazioni avverse

FARMACI ANTIPERTENSIVI

L'ipertensione è un fattore di rischio per patologie di diversi organi (cuore, cervello, fegato, rene),
la pressione arteriosa ottimale va da 130 a 80 mmHg. Essa è la risultante dell'iterazione tra vari
fattori quali: Tono vascolare, Gittata cardiaca, Resistenza al flusso, Volume sanguigno, controllati
dal sistema nervoso, da ormoni, dall'endotelio.

Tono vascolare è modulato dalle Endoteline, Noradrenalina, Angiotensina II, Mineralcorticoidi

(vasocostrizione), Ach, Bradichinina, Prostaglandine, NO (vadsodilatazione).
A livello del SNC (bulbo) partono riflessi barorecettoriali, stimolati dai barorecettori carotidei ed
aortici che inviano segnali eccitatori a seguito di un rialzo pressorio stimolando fibre GABAergiche
le quali indurrano una riduzione del tono simpatico.

Farmaci di I scelta:
– Diuretici
– Beta-bloccanti
– ACE-inibitori
– Ca-antagonisti
– Antagonisti recettori Angiotensina II

Farmaci di II scelta:
– Diuretici e Beta-bloccanti
– Diuretici ed ACE-inibitori
– Ca-antagonisti ed ACE-inibitori

Vi sono farmaci che agiscono a livello centrale come la Clonidina (alfa 2 agonista), a livello
periferico come i Beta-bloccanti, Alfa e Beta antagonisti, Ca-antagonisti, Diuretici, Vasodilatatori.
Gli ACE-inibitori hanno sia effetti centrali che periferici infatti a livello ipotalamico l'Angiotensina
determina la liberazione di Noradrenalina ed inibizione della sua ricaptazione avendo un effetto
simpaticomimetico indiretto.

Diuretici
Sono farmaci che aumentano il volume urinario e l'escrezione urinaria di Na:
– Osmotici
– Inibitori dell'anidrasi carbonica
– Diuretici dell'ansa
– Diuretici tiazitici
– Risparmiatori di K
– Antagonisti dell'Aldosterone

Sono usati come farmaci perchè hanno effetti a basse dosi, riducono la mortalità, poche reazioni
avverse, riducono volume ematico. Essi in base all'escrezione di Na sono ad alta, media, debole
intensità. A forte intensità sono usati per le emergenze ipotensive, quelli a bassa intensità per
determinare abbassamento di pochi mmHg di pressione.

Diuretici tiazitici: tra i diuretici antipertensivi più utili inibendo il cotrasportatore NA/Cl a livello
del tubulo contorto distale determinando perdita di Na ed acqua ed in concomitanza anche di K,
riducendo il volume extracellulare che dim pressione arteriosa dovuta anche ad i loro effetti
vasodilatatori ma tutto questo meccanismo attiva la produzione riflessa di Angiotensina II la quale
può essere controllata somministrando anche ACE-inibitori. Spesso sono associati con Beta-
bloccanti risultando un'ottima combinazione.
Essi sono rapidamente assorbiti dal tratto gastro-intestinale con elevata affinità renale. Tra le
reazioni avverse abbiamo: dim escrezione renale di Ca, diabete, ipovolemia, iperlipidemia,
ipopotassiemia ed ipomagnesia che a lungo possono causare tossicità digitalica.

Diuretici osmotici: trasportano acqua all'interno dei tubuli perchè aum la concentrazione all'interno
di essi provocando una diuresi acquosa piuttosto che escrezione di Na. Il loro dosaggio eccessivo
causa disidratazione.

Anidrasi carbonica: regolano l'equilibrio acido-base a livello dei tubuli inibendo l'enzima anidrasi
carbonica che determina aum escrezione renale di bicarbonato, Na, K, acqua utilizzato quindi
soltanto nei casi di acidosi plasmatica e glaucoma.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Svolge un ruolo prominente nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa e nello scompenso cardiaco.
Principalmente il fegato produce Angiotensinogeno il quale viene trasformato in Angiotensina I
dalla glicoproteina Renina prodotta dall'apparato juxta-glomerulare renale.

La liberazione di Renina è mediata da:

– Barorecettori vasali che rilevano ipotensione

– Deplezione cronica di Na
– Beta-agonisti
– Glucagone, Prostaglandine, Diuretici

Mentre è inibita da:

– Beta-bloccanti
– Vasopressina ed Angiotensina (vasocostrittori)
– Alfa-stimolanti (Noradrenalina)
A questo punto l'Angiotensina I viene trasformata in Angiotensina II dall'enzima ACE (angiotensin-
converting enzyme) anch'essa una glicoproteina molto diffusa a livello polmonare, cerebrale e
vasale. L'azione dell'Angiotensina II:
– degrada la Bradichinina che ha potente azione vasodilatatrice
– si lega a recettori vasali mediando vasocostrizione
– si lega a recettori surrenalici mediando la liberazione di Aldosterone il quale aumenta la
ritenzione idrosalina con conseguente aum volemia e di pressione
– induce la sintesi di Endotelina (azione vasocostrittrice)
– aum liberazione Adrenalina e dim della sua ricaptazione (effetto inotropo positivo)
Esistono 4 famiglie di recettori per l'Angiotensina II:
– AT1 con formazione di IP3 il quale aum la concentrazione di Ca che determina
vasocostrizione e gli altri effetti
– AT2 con effetto vasodilatatorio grazie al NO, ipotensivo
– AT3 anche esso con produzione di NO
– AT4 con effetto vasodilatatorio

I farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina a giscono a 3 livelli:

1) ACE-inibitori
2) Antagonisti dell'Angiotensina II
3) Inibizione liberazione di Renina (alfa1 antagonisti, alfa2 agonisti, beta-bloccanti)

1) ACE-inibitori
Essi si legano allo zinco presente nell'enzima ACE bloccando la sintesi di Angiotensina II che ha
effetto vasocostrittore determinando:
– aum livelli di Renina plasmatica
– dim Angiotensina II
– dim secrezione Aldosterone
– aum Bradichinina e Prostaglandine che hanno effetto vasodilatatorio (aum flusso sangue)
Tra gli effetti principali abbiamo quindi dim resistenze vascolari e della pressione arteriosa senza
determinare ritenzione idrosalina e tachicardia riflessa perchè non è coinvolto il sistema
adrenergico. Tra gli altri effetti determina anche aum filtrazione renale ed associati con Diuretici si
ottiene un'ottima stabilizzazione pressoria avendo anche un'ottima tollerabilità e deveno essere
somministrati lontano dai pasti.
Le reazioni avverse: iperpotassemia (da dim Aldosterone), ipotensione, angioedema, tosse.

2) Antagonisti dell'Angiotensina II
Agiscono andando a bloccare il recettore AT1 dell'Angiotensina II determinando dirottamento di
quest'ultima sui recettori AT2 (vasodilatazione), sono molecole molto lipofile e con lunga emivita (1
somministrazione al gg) utilizzati nell'ipertensione, insufficienza cardiaca, cardipatia ischemica,
ipertrofia cardiaca e vascolare. Le reazioni avverse sono simili a quelle degli ACE-inibitori.

3) -Alfa 2 agonisti

Clonidina
Porta alla stimolazione dei recettori Alfa 2 adrenergici post-sinaptici che dim l'attività Simpatica che
non rilascia catecolamine ed aum il tono vagale con effetto bradicardizzante (effetto inotropo
negativo). Tra gli altri abbiamo aum di sintesi di Prostaglandine, dim del rilascio di Vasopressina
(effetto diuretico), dim rilascio Renina. Essa ha un'ottima biodisponibilità ed una buona emivita,
somministrata per via orale, escreta principalmente per via urinaria. La Clonidina è indicata nelle
crisi di astinenza da oppioidi per via endovenosa perchè ripristinerebbe alcuni neuroni adrenergici,
nelle emicranie, nelle vampate di calore.
Tra le reazioni avverse abbiamo sonnolenza, sedazione, secchezza fauci ed oculare, costipazione.

-Alfa 1 antagonisti
Agiscono sui recettori alfa 1 adrenergici a livello vasale determinando rilassamento. Si dividono in:
– Antagonisti non selettivi: dim le resistenze periferiche e di conseguenza dim la pressione,
ma ha importanti reazioni avverse per la non selettività per il blocco anche degli alfa 2
determinando aum gittata, tachicardia, Renina.
– Antagonisti selettivi: la loro selettività non fa presentare tali effetti collaterali.
-Beta-bloccanti
Sono antagonisti dei recettori beta adrenergici con elevata affinità comportandosi come:
– Antagonisti competitivi: inibiscono legame delle catecolamine con i propri recettori
– Agonisti parziali: inducono una risposta debole recettoriale, chiamata anche "attività
simpaticomimetica intrinseca" (ISA) che si evidenzia quando manca l'agonista completo oppure
esso è presente in alte concentrazioni.
Essi sono in grado di modulare negativamente il Simpatico modulando le risposte cardiovascolari,
bronchiali ed endocrine (lipidi e glucidi).

Le proprietà dei Beta-bloccanti:

– Selettività recettoriale: si parla di cardio-selettività poichè essi hanno grande affinità per i
recettori beta 1 piuttosto che per i beta 2 ( ma i beta 1 si trovano anche nel cervello e nel rene)
– Agonista parziale: l'attività simpaticomimetica intrinseca (ISA) dipende dal tono simpatico
infatti durante la notte (basso tono) gli effetti beta-bloccanti sono meno marcati rispetto a quando si
fa un'attività fisica (alto tono).
– Proprietà accessorie: come la vasodilatazione periferica
– Azioni a livello di membrane eccitabili: provocano un aum della durata del potenziale
d'azione cardiaco senza influire sulla velocità depolarizzazione.

A livello cardiaco i Beta-bloccanti dim la frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo),

rallentano la conduzione atrio-ventricolare (effetto dromotropo negativo) e la forza contrattile del
miocardio (effetto inotropo negativo) inibendo i canali per il Ca voltaggio-dipendenti determinando
una riduzione del consumo di ossigeno da parte del cuore.
A livello respiratorio hanno attività broncodilatatrice stimolando i recettori beta 2 sui muscoli lisci
bronchiali.
A livello renale determina inibiscono la produzione di renina antagonizzando i recettori beta 1
presenti sul rene.
A livello vasale le molecole dotate di ISA hanno proprietà vasodilatanti accessorie.
A livello del SNC le molecole più lipofile penentrano la barriera emato-encefalica abolendo i
tremori simpatici.
Non interferiscono con il metabolismo glucidico e lipidico nonostante i recettori beta regolino
questi meccanismi.
Hanno effetti antipertensivi, riducono la regressione dell'ipetrofia ventricolare sx, dim gittata
cardiaca, rilascio Renina (blocco beta 1), inibiscono la liberazione di Noradrenalina (blocco
autocettori sinaptici beta 2), aum rilascio Prostaglandine (vasodilatazione).
Essi possono essere associati con Diuretici, Ca-antagonisti, ACE-inibitori, Alfa-bloccanti,
Vasodilatanti diretti.
I Beta-bloccanti sono lipofili (via orale, rapido assorbimento, intenso metabolismo epatico, bassa
biodisponibilità, alta affinità proteine plasmatiche, bassa emivita, attraversa la barriera emato-
encefalica determinando reazioni avverse nel SNC.
I Beta-bloccanti sono idrofili (via orale, non completo assorbimento, scarso metabolismo epatico,
bassa affinità proteine plasmatiche, alta emivita, non attraversano la barriera emato-encefalica.

Indicazioni:
– Insufficienza cardiaca
– Ipertensione arteriosa
– Angina pectoris (dolore al petto, sudore freddo, sensazione di morte imminente, dura da 0 a
30 min, dopo si parla di infarto miocardio)
– Aritmie
– Ipertrofismo ventricolare sx
– Prevenzione secondaria infarto miocardio
– Controllo tachicardia, tremore, ansia, glaucoma, emicrania.
Reazioni avverse rare:
– Bradicardia
– Blocco conduzione
– Scompenso cardiaco
– Broncocostrizione

Bloccanti canali del Ca

Essi sono chiamati anche CCB ed hanno come bersaglio i canali L del Ca espressi a livello dei
cardiomiociti, cellule muscolari lisce vasali, apparato respiratorio, gastro-intestinale, cellule
eso/endocrine con funzioni di secrezione, ma anche nelle piastrine.
A livello cardiaco media gli effetti inotropo negativi ed anti-aritmici infatti il canale per il Ca è
voltaggio-dipendente ed in condizioni di riposo il potenziale di membrana è di circa -70mV ed il
canale è chiuso, ma una depolarizzazione oltre il valore soglia (-55mV) fa aprire tali canali per 100
ms permettendo l'ingresso degli ioni Ca. Tali farmaci agiscono maggiormente quando questi canali
sono inattivati rendendo disponibili ad aprirsi pochi canali in seguito alla depolarizzazione
determinando dim della forza di contrazione cardiaca (effetto inotropo negativo) grazie al minor Ca
intracellulare che non riesce a liberare altro Ca dal reticolo sarcoplasmatico importante per attivare
il complesso actina-miosina (ma anche effetto rilassante sulla muscolatura liscia dim la pressione
arteriosa). Tra le reazioni avverse abbiamo ipotensione come conseguenza di una repentina
vasodilatazione (a seguito dell'aumentato effetto farmacologico.
Indicazioni:
– Ipertensione: formulazioni a lento rilascio con 1 somministrazione al giorno
– Angina pectoris: dilatazione delle coronarie, riduzione consumo ossigeno da parte del cuore,
dim resistenze periferiche e frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo)
– Aritmie: rallentano la conduzione dell'impulso (effetto dromotropo negativo)
– Infarto miocardio ed Emorragia subaracnoidea

Vasodilatatori diretti
Sono diretti perchè agiscono a livello vasale determinando direttamente la vasodilatazione dovuta al
rilascio della muscolatura liscia come l'Idrazalina (apre canali per K).
Evoca per attivazione riflessa del Simpatico gli effetti inotropo e cronotropo positivi, aum Renina
plasmatica che contrasta gli effetti anti-ipertensivi del farmaco.
Tra le reazioni avverse abbiamo cefalea, nausea, vampate di calore, ritenzione idrosalinica,
irsutismo, ipotensione, tachicardia, angina pectoris causata dall'aum richiesta di ossigeno.
Tra questi farmaci troviamo anche il Minoxidil che apre i canali per K a livello cardiaco e vasale
determinando vasodilazione ma che ha per riflesso un aum gittata e contrattilità cardiaca, inoltre
aum anche il rilascio di Renina per questo viene associato ad un Diuretico (evita ritenzione
idrosalinica) oppure ad un Beta-bloccante (evita tachicardia riflessa). Esso è rapidamente assorbito
dal tratto gastro-intestinale e diviene attivo a livello epatico, emivita breve, escreto per via urinaria.

Farmaci bloccante il neurone adrenergico e reserpina

La loro azione inibisce il rilascio di Noradrenalina senza interferenze a livello centrale per la loro
incapacità di attraversare la barriera emato-encefalica. Accumulandosi nei neuroni adrenergici
determinano un'inibizione per effetto anestetico locale determinando vasodilatazionee dim
frequenza cardiaca. Tra le reazioni avverse abbiamo blocco del Simpatico periferico (Reserpina la
quale blocca l'immagazzinamento vescicolare delle catecolammine determinando la loro
degradazione attraverso metabolismo quindi si avrà come conseguenza dim del segnale).

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA

Patologie dove vi è discrepanza tra le richieste di ossigeno cardiache ed il suo apporto attraverso il
flusso ematico (Angina pectoris).
I farmaci anti-anginosi dim consumo ossigeno a livello del miocardio (effetto inotropo, cronotropo
negativo) e della pressione arteriosa (vasodilatazione).

Farmaci utilizzati:
– Nitroderivati
– Beta-bloccanti (vedi prima)
– Ca-antagonisti (vedi prima)
– ACE-inibitori (vedi prima)
– Anti-aggreganti piastrinici
– Fibrinolitici
– Anticoagulanti

Nitroderivati
Rilasciano ossido nitrico (NO) potente vasodilatatore che interagisce con l'enzima guanilato-ciclasi
che stimola la produzione di GMP-ciclico nel muscolo liscio che defosforila la catena leggera della
miosina che determina vasodilatazione.
La loro azione principale è a livello delle vene ad arterie coronariche aum l'apporto di ossigeno
contrastato dalla vasocostrizione di alcuni stressor aum anche il flusso collaterale ed hanno effeto
antiaggregante.
Somministrati per via orale subiscono il first pass epatico che rende tali molecole molto meno
potenti e si preferisce la via sublinguale poichè alcuni capillari sotto la lingua sono tributari della
vena cava superiore la quale sfocia nell'atrio dx andando a concentrare il farmaco direttamente nel
torrente ematico evitando il passaggio per il fegato e la sua escrezione avviene principalmente a
livello renale ma alla lunga evoca tachifilassi, la via endovenosa è indicata in caso di infarto acuto
prevenendo vasocostrizione. Tra le reazioni avverse abbiamo tachicardia riflessa, cefalea da
vasodilatazione, ipotensione, astenia e sono controindicati in caso di shock cardiocircolatorio con
marcata ipotensione.

Anti-aggreganti piastrinici
L'Aspirina attraverso l'inibizione irreversibile della Cox-1 a livello piastrinico previene la
formazione di Trombossano il quale ha un potente effetto aggregante, utilizzati anche le
Streptochinasi, enzimi che degradano trombi.

Fibrinolitici
Favoriscono la conversione del plasminogeno in plasmina la quale degrada la fibrina costituente il
trombo ristabilendo l'afflusso sanguigno vasale.

Anticoagulanti
Si dividono in:
– Azione diretta (Eparina che si associa all'anti-trombina potenziandone gli effetti)
– Azione indiretta (Warfarin ed Acenocumarolo che interferiscono con la produzione epatica
dei fattori della coagulazione della vitamina K-dipendenti).
L'assorbimento per via orale è variabile ma in particolare il Warfarin è rapidamente e
completamente assorbito nel tratto gastro-intestinale con biodisponibilità del 100% e con emivita
lunga, l'escrezione attraverso le urine.

Indicazioni:
– Prevenzione trombi
– Prevenzione embolia (nei pazienti con fibrillazione atriale)

FARMACI DELL'INSUFFICIENZA CARDIACA

Condizione patologica che si verifica quando la pompa cardiaca non permette un'adeguata
perfusione tissutale non riuscendo a soddisfare le richieste metaboliche dell'organismo.
Se la contrattilità cardiaca è solo limitatamente ridotta essa è compensata da meccanismi regolatori
e neuromorali ma in queste condizioni aum la pressione venosa determinando edemi, mentre la
pressione arteriosa è sostenuta dal Simpatico, dal sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone,
dall'aum di Vasopressina che determinano aum delle resistenze periferiche che riducono
ulteriormente la perfusione tissutale che non può essere contrastata dai vasodilatatori
(Prostaglandine) e dai Na-escretori, quindi risultano utili farmaci quali Beta-bloccanti, ACE-
inibitori, antialdosteronici, Diuretici, Nitrati (anche se non agiscono direttamente sullo scompenso
ma alleviano i sintomi riflessi).

Farmaci dell'insufficienza cardiaca:

– Digitalici
– Non Digitalici (beta-adrenergici, dopaminergici, inibitori fosfodiesterasi).

Digitalici (derivano dalla pianta digitalis purpurea)

Composti glicosidici (aglicone combinato con zuccheri) composti prevalentemente dalla Digossina
e Digitossina.
I Glicosidici Digitalici (GD) sono impiegati per migliorare l'attività di pompa del cuore, la
circolazione sanguigna, per rallentare la fibrillazione atriale.

-Azione inotropa e batmotropa positiva

Ha tale azione perchè agisce sulla pompa Na/K (vedi prima), ha una zona maneggevole bassa
poichè agisce sulla cellula eucariota (1,5 mg azione terapeutica, 1,7 mg azione tossica).
I GD determinano un aum della forza contrattile cardiaca che è dose-dipendente che determina:
– dim tempo sistole
– aum gittata cardiaca
– dim dilatazione cardiaca, pressione venosa, ipertono simpatico riflesso
– aum portata plasmatica renale (aum diuresi)

-Azione cronotropa e dromotropa negativa

Determinata dall'aum del tono vagale dovita alla sensibilizzazione dei barorecettori carotidei

-Azione sui vasi

I GD determinano vasodilatazione nei soggetti affetti da scompenso cardiaco (legato al
miglioramento gittata e riduzione del simpatico)

-Azione sul rene

I GD hanno azione diuretica diretta per inibizione della pompa Na/K che determina dim
riassorbimento tubulare di sodio aumentando la diuresi.

La Digitossina assorbita completamente a livello gastro-intestinale, la distribuzione è lenta e il

legame alle proteine plasmatiche è alto con un'ottima concentrazione a livello cardiaco, non supera
la barriera emato-encefalica ed è metabolizzata a livello epatico ed escreta con le urine.
La Digossina viene assorbita in maniera variabile a seconda preparazioni farmaceutiche, si lega
poco alle proteine plasmatiche, si concentra rapidamente su cuore e reni. Se non è necessario
l'effetto immediato si somministrano per via orale, in caso contrario si usa la dose di carico
(digitalizzazione). La farmacodinamica di tali farmaci è influenzata dalla Biodisponibilità, età e stati
patologici (ipertiroidismo, obesità abbastanza resistenti alla terapia).
Indicazioni: insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale.
Reazioni averse sono a carico del cuore come alterazione del ritmo, eccessivo abbassamento del pH
che deprime troppo la pompa Na/K, ridotta perfusione renale, quindi si associa una dieta ricca di K,
nausea, vomito, cefalea, affaticamento, vista offuscata, ginecomastia.

Farmaci ad azione inotropa positiva non digitalici

Si usano farmaci adrenomimetici stimolanti recettori Beta1 cardiaci, altri farmaci inibiscono le
fosfodiesterasi aumentando l'cAMP determinando l'aum forza contrazione.
Alcune sostanze quali la Dopamina sono utilizzate nello shock cardiogeno e scompenso cardiaco,
ma va monitorata perchè può dar vita a ipertensione, tachicardia, aritmie, angina inoltre si ha
tachifilassi per uso prolungato.

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE ARITMIE

Il normale ciclo cardiaco ha origine nel nodo seno-atriale (pacemaker), impulso che si propaga
ordinatamente a tutto il cuore.
Condizioni quali l'ipertrofia cardiaca facilitano la comparsa di anomalie del ritmo compromettendo
l'efficienza meccanica del cuore diventando pericolosa per la vita.
I farmaci anti-aritmici agiscono sui canali ionici o modulano il SNA. Tra essi troviamo Beta-
bloccanti, Ca-antagonisti, Lidocaina.
La Lidocaina è un anestetico locale utilizzato per via endovenosa che blocca i canali per il Na, pur
essendo ben assorbita, la via orale non è la via d'elezione in quanto subisce un intenso metabolismo
epatico, presenta un'emivita elevata con una buona distribuzione. Si utilizza una dose di carico da 1
a 4 mg/min per mantenere concentrazioni plasmatiche stabili e livelli terapeutici efficaci.

TRATTAMENTO DELLE VASCULOPATIE

Si intende una patologia dei vasi indotta dalla riduzione del flusso ematico per restringimento
oppure occlusione dei vasi. Le cause possono essere: ipertensione, diabete, aterosclerosi, arteriti
infettive. Oltre alla terapia farmacologica si deve associare: abolizione fumo, dieta povera di lipidi,
alimenti anti-ossidanti.

Farmaci:
– Antagonisti alfa 1
– Agonisti beta 2
– Papaverina
– Prostaglandine e Prostacicline
– Aspirina

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL'OMEOSTASI

Farmaci anti-aggreganti piastrinici

Le piastrine sono cellule anucleate prodotte dalla Trombopoietina controllando l'omeostasi vasale.
L'Aspirina (vedi prima) è un ottimo anti-aggregante piastrinico.
Coagulanti ed Anticoagulanti
In caso di lesione vasale l'omeostasi procede al riparo del danno attraverso l'adesione piastrinica sul
vaso leso formando un tappo di fibrina, in casi patologici avviene un'occlusione del vaso dovuto ad
un trombo.

Coagulanti:
– Sistemici (nelle patologie ereditarie, per via parenterale, si usano i fattori della coagulazione
ed il fibrinogeno)
– Emostatici locali (colla di fibrina che produce il coagulo di fibrina grazie alla trombina)
Anticoagulanti vedi prima.

FARMACI DELLO SHOCK

Lo shock è una forma acuta di insufficienza circolatoria caratterizzata da un inadeguato flusso

ematico agli organi vitali causati da una riduzione della perfusione.
I sintomi sono debolezza, pallore, sudore, respiro affannoso, nausea, ipotensione, perdita di
coscienza. Si distinguono vari tipi di shock:
– Ipovolemico: riduzione volume sanguigno che determina un riduzione del riempimento
ventricolare e quindi della gittata ed in risposta aumentano le catecolammine che determinano
vasocostrizione, aum frequenza cardiaca e della forza di contrazione, aumentano anche cortisolo e
glucagone in conseguenza dell'iperattività Simpatica
– Cardiogeno: incapacità della pompa cardiaca a perfondere in maniera adeguata nei tessuti
che determina un'acidosi metabolica che determina arresto cardiaco si usa la Dopamina
– Settico: insufficienza circolatoria acuta secondaria ad una grave infezione microbica
scatenante una vasodilatazione causante ipotensione ed ipoperfusione, si usano Dopamina,
Noradrenalina, Antibiotici
– Anafilattico: insufficienza circolatoria acuta secondaria ad una liberazione improvvisa di Ige
in seguito all'esposizione di un soggetto sensibilizzato a piccole quantità di antigene (solitamente
una proteina ma a volte anche piccole molecole come le Penicelline) possono causare anafilassi
interagendo con le proteine tissutali formando complessi proteina-aptene. Tale meccanismo consiste
in una degranulazione mastocitaria con liberazione di Istamina, Prostaglandine causando una
potente vasodilatazione che aum la permeabilità capillare, edema mucose e broncospasmo che
possono portare fino allo shock e asfissia. Si usa l'Adrenalina che è vasocostrittrice contrastando
l'ipotensione, in presenza di broncospasmo si somministrano Beta 2 agonisti quali il Salbutamolo
per via inalatoria ed i Cortisonici.
– Neurogeno: è rara e dovuta a traumi del midollo spinale in funzione di una dilatazione
anormale dei vasi, i sintomi sono perdita funzioni sensitivo-motorie, paralisi flaccida, ipotensione,
bradicardia, si usa la Dopamina e la Noradrenalina.

SANGUE E SUOI COMPONENTI

Il sangue è costituito dal plasma, globuli rossi, globuli bianchi, piastrine, mezzo di trasporto di gas
respiratori, nutrienti, cataboliti, ormoni, vitamine, calore. Ha anche funzioni antiemorragiche e di
difesa.
Il volume del sangue è l'8% del peso corporeo, l'ematocrito è la % di eritrociti nel sangue.
Il plasma contiene acqua, proteine (la più importante è l'Albumina ma in generale assolvono a
nutrizione, veicolo, tempone, coagulazione sangue), elettroliti (determinanti la pressione osmotica
in condizioni di isotonia e isoionia).

Sostituti artificiali del plasma

Devono avere la stessa pressione osmotica del sangue come Colloidi e Cristalloidi.

Sostituti artificiali dei globuli rossi

Devono efficacemente trasportare ossigeno, non devono essere tossici, devono essere metabolizzati
ed escreti in modo naturale come i Perfluorati.

FARMACI ANTIANEMICI

Per anemia si intende una riduzione della massa eritrocitaria nel sangue periferico, i sintomi sono
pallore, astenia, tachicardia, dispnea.
I farmaci anti-anemici sono:
– Ferro: fabbisogno giornaliero di 5 mg per adulti, 15 mg per bambini, proveniente dalla dieta
(carne) e dalla demolizione emoglobina. E' somministrato per via orale assorbito a livello
duodenale, in alcuni casi si usa la via endovenosa. Le reazioni avverse sono diarrea, nausea, vomito,
l'eccesso causa tossicità per accumulo di ferro negli organi.
– Vitamina B12: dalla dieta (carne, pesce, uova, latticini), necessaria per l'eritropoiesi
– Acido folico: vitamina idrosolubile presente nei vegetali, il suo fabbisogno aumenta in
gravidanza perchè è fondamentale per la sintesi di acidi nucleici, emopoiesi, mitosi
– EPO: vedi dopo.

FARMACI PER LA TERAPIA DEL DOLORE

Il dolore può essere acuto o cronico, nel primo caso funge da campanello d'allarme che segnala la
presenza di una malattia o lesione organica, il secondo può essere esso stesso una patologia.
L'insorgenza del dolore attiva strutture limbiche e coinvolge funzioni psichiche e corticali.
Esso origina dalla stimolazione delle terminazione nervose periferiche (nocicettive) ed attraverso le
vie spino-talamiche prima e talamo-corticali poi raggiunge la corteccia cerebrale.
Le fibre altamente mielinizzate e di maggior calibro trasmettono l'impulso nervoso più velocemente
con elevata definizione spaziale (sensibiltà epicritica) attraverso la via dei 3 neuroni sensitivi
(ganglio dorsale spinale, talamo, corteccia), mentre minor discriminazione spaziale (sensibilità
protopatica) per la via dei 2 neuroni sensitivi (ganglio dorsale, talamo).

L'OMS ha delineato una scala analgesica a 3 gradini:

– dolore lieve: Fans
– dolore lieve-moderato: Fans + Oppioidi deboli
– dolore intenso: Oppiodi forti

I più comuni neuromediatori nel processo algico sono: Prostaglandine, Ach, Serotonina,
Noradrenalina, Dopamina, Istamina.

I farmaci usati nel trattamento del dolore sono:

A) Antipiretici analgesici non oppioidi (Fans)
B) Analgesici oppioidi (deboli e forti)
C) Inibitori del reuptake delle monoammine (antidepressivi) e Na-bloccanti (anestetici locali).

A) Farmaci analgesici non oppiodi

Sono i Fans (farmaci anti-infiammatori non staroidei), hanno 4 funzioni principali:
– antipiretica
– antiinfiammatoria
– analgesica
– antiaggregante piastrinica

L'infiammazione è una risposta difensiva dei tessuti vascolarizzati a stimoli lesivi endogeni
(batterio) o esogeni (trauma) che mira ad eliminare la noxa patogena (causa infiammazione). Il
meccanismo consiste nella liberazione di ammine vasoattive che determinano aum afflusso sangue
da vasodilatazione, ci sarà aum distanza tra le cellule endoteliali e come conseguenza versamento di
plasma nella sede dell'infiammazione.

I segni tipici dell'infiammazione sono:

– eritema (da vasodilatazione da Prostaglandine, Adrenalina, Noradrenalina, Serotonina)
– edema (da Istamina e Bradichinina)
– aum temperatura (da aum flusso sanguigno)
– iperalgesia e dolore (da stimolazione prostaglandinica sui nocicettori)
– tumefazione (trasudato, solo siero)
– gonfiore (essudato, anche proteine plasmatiche)

L'associazione della Bradichinina ed Istamina che causano aum permeabilità vasale associate alle
Prostaglandine che determinano vasodilatazione causano arrossamento e gonfiore. Quando i
mastociti non riescono a vincere gli agenti lesivi viene attivato il sistema immunitario che
determina accumulo di linfociti.
L'Istamina, la Bradichinina, la Vasopressina, la Serotonina, l'Interleuchina-1 in funzione di stimoli
batterici, chimici od immunologici attivano la Fosfolipasi A2 (enzima) che idrolizza la
Fosfatidilcolina in Acido Arachidonico che attraverso le Cicloossigenasi verrà trasformato poi in
Prostaglandine, Prostacicline, Trombossano (Prostanoidi) ed attraverso le Lipoossigenasi in
Leucotrieni (broncocostrittori). (Leucotrieni + Prostaglandine = Ecosanoidi).
Le Prostaglandine vengono così chiamate perchè si credeva fossero presenti solo nella prostata
invece sono ubiquitarie e dim la secrezione di Hcl ed aum la secrezione di muco sulle pareti
gastriche avendo una funzione protettiva su di esse, inoltre aum contrazione utero determinandone
la sua catarsi, mantengono aperto il dotto di Botallo per il nutrimento del feto ed hanno anche
attività anti-aggregante piastrinica. Il Trombossano A2 invece è un potente aggregante piastrinico e
vasocostrittore. Le Prostacicline sono anti-aggreganti e vasodilatatorie.
L'Aspirina (dose di 500mg, pesa 2,5 g, si ricava dal salice) quindi somministrata ad alte dosi va a
bloccare le cellule endoteliali che produrranno Prostacicline, a piccole dosi bloccano solo le Cox-1
piastriniche che non produrranno Trombossano A2 (30 mg Cardiospirina).
Antitodo: sostanza che contrae rapporti chimico-fisici che spiazza legami precedentemente originati
da sostanze introdotte nell'organismo tempo addietro.

I FANS vengono utilizzati nella terapia sintomatologia (contrastando produzione eccessiva di

Prostaglandine) infatti ne bloccano la sintesi occupando il canale idrofobico delle Cox-1 e Cox-2 (le
2 isoforme dell'enzima prostaglandin-sintasi).
Le Cox-1 sono attivate in condizioni di normalità e la loro inibizione determina gli effetti collaterali
dei Fans ed hanno in comune con le Cox-2 un canale idrofobico per la sintesi di Prostaglandine
mentre differiscono da queste per la presenza di isoleucina mentre le Cox-2 presentano la valina e la
sua inibizione determina gli effetti terapeutici dei Fans.
Gli inibitori selettivi della Cox-2 (Coxib) si inseriscono nella tasca che accoglie macromolecole ma
ne deriva un aum di Acido arachidonico nel canale delle Cox-1 che determinerà un aum eccessivo
di Trombossano che determina un aum aggregazione piastrinica che determina un maggior rischio
di ictus.
Un ulteriore bersaglio dei FANS sono gli interneuroni GABAergici, infatti la stimolazione dei
recettori oppiacei Mu e Delta su tali interneuroni determinerebbe l'attivazione delle Fosfolipasi A2
con aum dell'Acido Arachidonico per le Lipoossigenasi sintetizzando metaboliti che attivano tali
interneuroni generando aum correnti al K determinando iperpolarizzazione con riduzione della
trasmissione dello stimolo nocicettivo.

I FANS si suddividono in:

I classe: competitivi (legame reversibile) Ibuprofene
II classe: competitivi tempo-dipendenti (legame reversibile lento) Inibitori selettivi della Cox-2
III classe: competitivo tempo-dipendente irreversibile Aspirina (acido acetilsalicilico)

Mediatori chimici: Ach, Istamina, Gastrina, quest'ultima aum il Ca che attiva la pompa protonica
espellendo 1 ione H della cellula (va nel lume gastrico) ed introducendo 1 ione K dentro ma
contemporaneamente esce anche Cl che interagendo con lo ione H determina l'acido cloridrico nel
lume gastrico. Le Prostaglandine inibiscono questa pompa protonica simolando le cellule epiteliali a
produrre muco e bicarbonato e stimolando le cellule parietali a ridurre l'attività della pompa stessa.
Gli anti H2 bloccano il recettore dell'Istamina in modo da cicatrizzare l'ulcera.

Effetti collaterali: tossicità gastro-intestinale e tossicità renale.

A livello gastro-intestinale l'inibizione della produzione di Prostaglandine non determina più
l'effetto protettivo gastrico che esse svolgono in funzione di normalità.
A livello renale le Prostaglandine mediando la vasodilatazione determinano minore funzionalità del
nefrone e quindi insufficienza renale, mentre inibendole si otterrà più angiotensina e catecolammine
che determineranno vasocostrizione ovviano all'insufficienza renale. Bisogna ricordare che i Fans
ed i Coxib antagonizzano gli effetti anti-ipertensivi degli ACE inibitori e dei beta-bloccanti.

I FAS (farmaci anti-infiammatori steroidei) hanno azione anti-infiammatoria ma non

antidolorifica. Usati anch'essi per la terapia sintomatologica (contro produzione eccessiva
Prostanoidi) si diversificano dai FANS perchè i loro effetti avvengono ad un livello più elevato
infatti i FAS inibiscono la Fosfolipasi A2 che in seguito allo stimolo lesivo trasformano i fosfolipidi
in acido arachidonico e questo andrà in contro alle trasformazioni delle Cox e Lpox prevenendo la
produzione di Leucotrieni che hanno effetti broncocotrittori contrastando l'insorgenza dell'asma.
I FAS derivano dagli ormoni steroidei che possono essere classificati in Corticosteroidi che a loro
volta si classificano in glucocorticoidi (Cortisolo, Cortisone) e mineralcorticoidi (Aldosterone) ed in
Androgeni (Testosterone).
Infezioni e traumi determinano l'attivazione dell'asse HPA che aum la produzione di Corticosteroidi
che agiscono sull'infiammazione, metabolismo glucidico ed elettrolitico.
I Glucocorticoidi sono molto lipofili quindi attraversano facilmente la membrana per diffusione
passiva e vanno a legarsi al recettore intramenbranoso nel citosol GR ancorato e non attivo grazie
alle Heat Shock Protein impedendo il legeme con il DNA fino al legame recettoriale. A questo
punto interagendo con il recettore GR si forma il complesso ormone-recettore che cambia
conformazione e si libera delle HSP ed interagisce con il recettore GRE (glucocorticoid responsive
element ossia sequenze specifiche di DNA che modificano la sintesi proteica).

Hanno come principali effetti:

– stimolazione produzione Annessina 1 la quale stimola l'apoptosi (morte programmata
cellulare) di cellule infiammatorie.
– inibizione della Fosfolipasi A2
– soppressione dell'asse HPA
– effetto diabetogeno
– osteoporosi (effetto Ca antagonista e aum produzione Paratormone)
– dim assorbimento intestinale di Ca che abbassa la calcemia determinando aum Paratormone
e dim Calcitonia
– bilancio negativo dell'azoto.

B) Analgesici oppioidi
Per sistema oppioide indichiamo un sistema in grado di essere attivato da qualsiasi sostanza che
produce effetti simili a quelli della Morfina, bloccati da specifici antagonisti.
Essi si classificano:
– Naturali presenti nell'oppio: Morfina, Codeina, Papaverina.
– Semisintetiche: Diacetilmorfina (Eroina), Buprenorfina
– Sintetiche: Metadone, Fentanil
– Naturali endogene: Endorfine, Encefaline, Dinorfine

Oppure classificati in:

– Alcaloidi benzilisochinolinici: non hanno nè attività analgesica nè attività psicotrope definite
(Papaverina, Noscapina)
– Alcaloidi fenantrenici: potenti analgesici e proprietà tossicomanigene (Morfina, Codeia,
Tebaina)

Invece classificati anche in:

– Deboli: Codeina, Tramadolo
– Forti: Morfina, Eroina, Buprenorfina, Metadone, Fenantil

Gli Oppiodi hanno sia proprietà analgesica (uso terapeutico), sia proprietà tossicomanigena (uso
voluttuario per effetti stupefacenti), superano la barriera emato-encefalica raggiungendo i recettori
Mu, Delta e Kappa a livello del talamo e sistema limbico, essi sono accoppiati a Gi che inibiscono
l'attività dell'adenilato-ciclasi che dim cAMP determinando dim trasmissione nocicettiva.

Per quanto riguarda l'interazione oppioide recettore abbiamo 4 comportamenti:

– Agonisti puri: stimolano il loro recettore attivato dal max rapporto dose/ effetto (Morfina,
Codeina, Fentanyl, Metadone)
– Agonisti parziali: agiscono sul recettore in maniera submassimale (Buprenorfina,
Tramadolo)
– Agonisti/Antagonisti: agiscono su un recettore attivandolo, su un altro avranno un effetto
inibente (Nalorfina)
– Antagonisti: occupano il recettore senza attivarlo e scalzano le sostanze oppioidi dal sisto di
legame (Naloxone, Naltrexone).

Oppiodi Deboli
La Codeina si ricava dallo 0,5 dell'oppio, per via orale è 10 volte inferiore alla Morfina ma per via
intramuscolare i suoi effetti si avvicinano a quest'ultima. Essa viene in genere associata al
paracetamolo per i meccanismi farmacodinamici e per le emivite plasmatiche che risultano
sovrapponibili.

Il Tramadolo è un farmaco di sintesi derivato dalla Morfina, presenta caratteristiche di

antidepressivo inibendo il reuptake di Serotonina e Noradrenalina (non oppioide) e deboli effetti
antidolorifici (oppioide)

Oppioidi forti
La Morfina è l'alcaloide più attivo e maggiormente presente nell'oppio (10%) ed ha un potente
effetto antidolorifico avendo un'azione analgesica centrale stimolando selettivamente i recettori
oppioidi del nevrasse avendo come effetto la dim del dolore somatico e viene usata anche per sedare
il dolore neoplastico da aum volume cellule che causa fortissimi dolori e posso utilizzarla per
migliorare la qualità della vita del paziente ma essa è anche utilizzata per i suoi effetti stupefacenti
(in USA viene chiamata girl).
E' relativamento poco lipofila rispetto ai derivati quindi attraversa meno velocemente la barriera
emato-encefalica. Le principali reazioni avverse della Morfina sono: sedazione, miosi (pupille a
spillo), convulsioni (per inibizione rilascio di GABA), costipazione, prurito (da liberazione istamina
ed arrossamento pelle da vasodilatazione), nausea e vomito, depressione respiratoria (per dim
sensibilità all'anidride carbonica), coma.

Un suo derivato semi-sintetico è la Diacetilmorfina (Eroina) ottenuta sostituendo a 2 ossidrili 2

acetili rendendola più lipofila, tale molecola sarà meno attiva ma passa più repidamente la barriera
dove verrà deacetilata ed interagirà con i recettori oppioidi. Gli effetti morfino-simili sono aum da 4
a 20 volte. Può essere somministrata per inalazione tramite fumo, intramuscolo, endovenosa.
Tale molecola non è presente nella Farmacopea ufficiale perchè non trova giustificazione
terapeutica pertanto la sua produzione e vendita è illegale. E' il maggiore stupefacente oppiaceo, da
100g di Morfina se ne ricavano 2000g di Eroina creando dipendenza maggiori a minor dosi.
Gli effetti a breve termine sono: flash euforici, labbra secche, vampate di calore, prurito,
articolazioni pesanti.
A lungo termine abbiamo:
1) Tolleranza: assunzione ripetuta di oppioidi modifica la capacità di rispostarecettoriale cerebrale
che diventano tolleranti (dim azione) e servono dosi maggiori.
2) Dipendenza: sensazione morte imminente, agitazione, aum pressione, aum globuli bianchi,
crampi, convulsioni, arrossamento volto, coma (dipendenza sia fisica che psicologica).
3) Craving: bisogno compulsivo di procurarsi la sostanza stupefacente che procura effetti desiderati.
4) Sindrome d'astinenza:
1° grado: da 6-12 ore ultima somministrazione (respiro accelerato e sudorazione)
2° grado: dopo 24 ore (midriasi, dolori muscolari)
3° grado dopo 24-48 ore ( aum temperatura, battito, pressione)
4° grado: da 48-72 ore (brividi, sensazione freddo, crampi, dolori ossa)
Le complicanze dell'Eroina sono: polmoniti, osteomieliti, come, anossia cerebrale, ambliopia,
malattie infettive, ulcere cutanee.

La Buprenorfina è un'alternativa alla Morfina per via orale ed a dosaggi medio-bassi, agonista
parziale recettori Mu e Delta ed antagonista recettori Kappa, ad alte concentrazioni può comportarsi
come antagonista scalzando gli oppioidi dai loro siti. Ha effetti minori rispetto al Metadone ed
Eroina (anche minore dipendenza), somministrata con Naxolone riesce a controllare gli effetti della
dipendenza da oppiacei.
Per via orale vie è una bassissima biodisponibilità per il metabolismo epatico, per via
intramuscolare c'è il rischio di emesi, mentra la via sublinguale è la più usata (effetti dopo 2 ore ed
emivita di 3 ore). L'effetto masimale si ottiene ad un dosaggio di 3 mg al giorno e viene eliminata
per via renale.

Il Metadone è un oppioide agonista dei recettori Mu, antagonista non competitivo dei recettori
Glutammato e blocca il reuptake della serotonina. Mostra maggiormente i suoi effetti per via
intramuscolare ma mostra un'elevata affinità con le proteine plasmatiche ed una lunga emivita che
ne determinano un accumulo tissutale, metabolizzato dal fegato ed espulso tramite le urine.
Per contrastare gli effetti della dipendenza da Eroina si somministrano dosaggi di copertura (eroina
blocking) che tolgono a quest'ultima i suoi effetti gratificanti e ne annullano i segni dell'astinenza
per almeno 24 ore ed i suoi effetti sono maggiori dell'Eroina.
Il Naxolone è il primo antagonista oppioide puro con affinità per i recettori Mu, Delta, Kappa
bloccando l'azione degli oppioidi endogene ed esogeni utilizzato per il trattamento della depressione
respiratoria da Eroina. Il Naltrexone ha effetti simili al Naloxone che si prolungano per 3 giorni
bloccando effetti piacevoli dell'Eroina prevenendo possibili ricadute e tossico-dipendenza.
L'astinenza da Eroina può essere prevenuta anche con gli alfa 2 agonisti come la Clonidina poichè
sui recettori Mu-inibitori ci siano anche recettori adrenergici, la brusca sottrazione di Eroina
porterebbe ad un iperattività di questi recettori adrenergici placati dalla Clonidina evitando anche la
comparsa dell'ansia.
Per quanto riguarda i peptidi oppioidi naturali endogeni troviamo 3 distinte famigli di oppioidi
endogeni con differenti caratteristiche biosintetiche, localizzazione anatomica ed affinità recettoriali
diverse:
– Endorfine (beta-endorfina)
– Encefaline (metencefalina, leuencefalina)
– Dinorfine (dinorfina A)
I peptidi oppioidi derivano dalla pro-opiomelanocortina POMC (Endorfine), pro-enkefalina
proENK (Encefaline), prodinorfina proDYN (Dinorfine).
La POMC da origine a diversi peptidi solo alcuni con caratteristiche oppioidi, dà origine anche
all'ormone ACTH e melanociti stimolanti.
La proENK forma peptidi precursori delle Encefaline ed altri peptidi.
La proDYN è l'ultimo precursore dei peptidi endogeni ad essere stato scoperto.
Una volta sintetizzati nel corpo cellulare, i peptidi oppioidi vengono concentrati in granuli e
trasportati nei siti di neurosecrezione, l'impulso nervoso determinerà il riversamenti dei granuli
nello spazio sinaptico dove raggiungeranno i recettori oppioidi post-sinaptici. Lo spegnimento del
segnale avviene per digestione nzimatica in frammenti peptidici inattivi. A seconda della sequenza
iniziale di aminoacidi e della lunghezza ne derivano caratteristiche quali la resistenza alla
degradazione enzimatica e selettività ed affinità recettoriale. La Tirosina generalmente è il primo
aminoacido che permette il legame con i recettori oppioidi. Per quanto riguarda la distribuzione
anatomica essi sono presenti maggiormente nel SNC ma si trovano anche a livello periferico.

La Beta-Endorfina si trova maggiormente a livello dell'ipofisi anteriore, poi anche nell'ipotalamo

dove da qui proietta a diverse aree del SNC in particolare a livello delle corna dorsali della sostanza
grigia midollare ha potere analgesico agendo su recettori Mu, Delta, Kappa, la troviamo anche in
organi come pancreas e testicolo.
Le Encefaline sono ubiquitarie nel SNC e nella midollare del surrene, hanno potente effetto
analgesico agendo selettivamente su recettori oppioidi Mu, Delta.
Le Dinorfine si trovano sia nel SNC che in periferia ed agiscono sui recettori Mu, Delta.

I ruoli fisiologici di tali sostanza sono sicuramente analgesico con effetti per quanto riguarda la
Beta-endorfina superiori addirittura alla Morfina, ma anche controllo temperatura, funzione
respiratoria, attività sessuale, memoria, sistema endocrino (aum ACTH, GH, Prolattina) ed
immunitario.
Il loro meccanismo di azione sui recettori oppioidi determina un'attivazione della Gi (sono recettori
metabotropici accoppiati ad una G-protein) che determina inibizione dell'attività dell'adenilato-
ciclasi che fa dim cAMP che determina dim conduttanza per il Ca (pre-sinaptico) ed aum
conduttanza per il K (post-sinaptico) determinando inibizione rilascio neurotrasmettitori.
A seconda del recettore avremo un effetto:
– Mu1: analgesia sovraspinale, euforia
– Mu2: dipendenza fisica e depressione respiratoria
– Kappa: analgesia spinale, sedazione, miosi, disforia
– Delta: analgesia spinale
A livello pre-sinaptico inibiscono il rilascio di Glutammato e della Sostanza P, a livello post-
sinaptico riducono il firing neuronale e come conseguenza avremo rilascio di NO (ossido nitrico) e
blocco del rilascio di Prostaglandine che determina iperalgesia spinale in questo caso. A livello
sovraspinale inibiscono i neuroni GABAergici attivando la via nocicettiva discendente che causa
iperalgesia anche in questo caso.

Tra le nuove famiglie di peptidi abbiamo:

– Endormofine: endomorfina 1 e 2 che presentano elevata affinità con i recettori Mu ed
hanno un'elevata attività analgesica ma con effetti depressivi cardiorespiratori inferiori
– Nocicettina/Orfanina: è un peptide strutturalmente correlato alle Dinorfine e non possiede
la Tirosina al primo posto quindi non si lega ai recettori oppioidi classici ma ad un recettore ORL1,
la troviamo a livello del SNC, i suoi effetti sono contrastanti e vanno dall'analgesia al l'iperalgesia.

C) Anestetici locali (Na-bloccanti)

Sono farmaci che a contatto con le strutture nervose bloccano transitoriamente e reversibilmente la
conduzione dello stimolo nervoso. Il blocco può essere sensitivo o sensitivo-motorio a seconda
della concentrazione, a seconda dell'applicazione invece abbiamo la soppressione temporanea dei
corpuscoli recettivi specifici e delle terminazioni nervose (anestesia di superficie).
Nella molecola della maggior parte degli anestetici locali si individua: un polo lipofilo (anello
aromatico), un polo idrofilo (gruppo amminico) ed una catena intermedia che presenta un legame
estereo (Cocaina, Procaina) o un legame amidico (Lidocaina).
Il polo lipofilo è responsabile della liposolubilità, della diffusione cellulare e dell'affinità con le
proteine plasmatiche. Il polo idrofilo ne condiziona il grado di ionizzazione.
Il legame estereo ne permette una rapida idrolizzazione già a livello plasmatico, mentre il legame
amidico a livello epatico.
La Procaina ha una breve durata, la Lidocaina ha una durata intermedia.
Il meccanismo d'azione degli anestetici locali consiste in un blocco reversibile dei canali per il Na
che ne determina una riduzione nella sua conduttanza che iperpolarizza la membrana con
conseguente dim dell'ampiezza e velocità del potenziale d'azione che determina il blocco della
conduzione. Le fibre sensitive di piccolo calibro, amielinizzate sono più sensibili a questo
fenomeno.
La Lidocaina allo 0,5% determina un blocco del simpatico, all'1% un blocco simpatico e sensitivo,
al 2% un blocco completo simpatico, sensitivo, motorio. La sua durata d'azione è influenzata dal
tempo di contatto con le strutture nervose ed essendo essa un potente vasodilatatore viene associata
a vasocostrittori come l'Adrenalina che riduce la velocità di assorbimento aumentando i tempi di
contatto con le strutturae nervose (la Cocaina di per sè è vasocostrittrice), l'assorbimento dipende
anche dall'idrosolubilità che ne conferisce velocità maggiore di assorbimento, dalla
vascolarizzazione, dal legame con le proteine plasmatiche, inoltre la velocità di degradazione deve
essere buona per permettere alla sostanza di essere escreta per prevenire le reazioni avverse.
Tra queste ultime troviamo neurotossicità (sonnolenza, convulsioni, agitazione, coma),
cardiotossicità (blocco del simpatico che determina dim pressione e gittata cardiaca).
Essa può essere impiegata anche come farmaco anti-aritmico determinando iperpolarizzazione deli
miocardiociti grazie all'apertura dei canali per il Cl e del K (Cl per gradiente di concentrazione e
forza elettrostatica mentre K solo per gradiente di concentrazione) ed avrà come effetto un maggior
valore negativo del potenziale di membrana (-90 mV).
Per l'anestesia generale invece si usano in associazione basse dosi di Barbiturici che aproni i canali
per il Cl con effetti iperpolarizzanti ad una dose quasi tossica per far perdere la coscienza
raggiungendo ipotonia per avere muscolo rilassato evitando il colpo di frusta, con basse dosi di
Curarici i quali bloccano i canali nicotinici in modo che anche se l'Ach viene liberata non interagirà
sui recettori e non darà contrazione.

TOSSICODIPENDENZA E SOSTANZE D'ABUSO

L'assunzione di sostanze psicoattive per il soddisfacimento di bisogni voluttuari sta diventando un

problema economico, sociale e sanitario. Tali sostanze derivano da piante (Morfina) o sono
sintetizzate in laboratorio (Amfetamina, Barbiturici), il passaggio alla via iniettiva ha reso gli effetti
più immediati. Vi sono reazioni avverse di natura tossicologica (overdose) e patologica (infezioni).
Il soggetto sempre entra nel circolo della dipendenza caratterizzata da tolleranza (assunzione di dosi
crescenti) e sindrome d'astinenza (disturbi psicologici e somatici).
La dipendenza fisica si instaura con farmaci come gli oppiacei (Morfina) e gli ipnotico-sedativi
(Barbiturici a cui appartengono anche le benzodiazepine), cannabis e psicostimolanti (Cocaina), la
dipendenza psichica si manifesta attraverso il bisogno compulsivo di somministrazione della
sostanza in questione (craving). Caratteristiche sindrome d'astinenza vedi prima.
Si distingue tra dipendenza (bisogno compulsivo) ed abuso (manca bisogno compulsivo ma si
esagera con una sostanza quale l'alcol).
Queste sostanze danno gratificazione stimolando il sistema cortico-limbico dopaminergico, infatti
Cocaina e Amfetamina agiscono direttamente sul rilascio e sul reuptake della Dopamina
determinando maggiori quantità di tale neurotrasmettitore sui suoi recettori. Gli oppiacei (Morfina,
Eroina) aum la trasmissione dopaminergica anch'essi. Questi effetti vanno incontro a
sensibilizzazione che consiste nell'aum della risposta motoria a parità di dosi ripetute e tale
meccanismo è implicato nella dipendenza così come la disregolazione del CRF extraipotalamico.
Fattori che rendono vulnerabile il soggetto alla tossico-dipendenza sono:
– fattori genetici (predisposizione all'abuso e dipendenza)
– fattori psicopatologici (i soggetti ansiosi tendono ad assumere molto alcol)
– fattori ambientali (disponibilità del farmaco, emulazione coetanei)
I meccanismi patogenici di morte da overdose nell'eroinomane non sono del tutto chiariti ma essi
restano comunque esposti a tante malattie infettive non tanto per gli effetti immunosoppressori degli
oppiacei ma per le pessime condizioni igieniche (aghi infetti, rapporti sessuali non protetti).

Barbiturici
Essi sono sostanze potenti a livello del SNC determinando apertura completa dei canali per il Cl
grazie all'aumento dell'affinità per il GABA (le Benzodiazepine li aprono parzialmente e ad
intermittenza). L'uso ed abuso di queste sostanze è diminuito, essi sono potenti stimolanti di enzimi
epatici, l'assunzione protratta per un mese porta alla sospensione del farmaco segni della sindrome
d'astinenza quali tremore, tachicardia, nausea, vomito, sudorazione, allucinazione, delirio,
convulsioni, depressione respiratoria, tossicità renale.

Psicostimolanti
Farmaci che producono un effetto stimolante sulle strutture e funzioni cerebrali più elevate.
Si dividono in Psicoanalettici e Psicodislettici.
- Psicoanalettici esercitano effetti complessi sul comportamento; aumentano l'attività psicomotoria,
esaltano il tono emotivo dell'individuo risultando per questo antidepressivi oppure ansiogeni,
diminuiscono i tempi di reazione agli stimoli e, secondo alcuni, facilitano l'apprendimento tra esse
troviamo Amfetamina, Caffeina
- Psicodislettici sono di grande interesse sotto il profilo tossicologico comprendono gli allucinogeni
e altri composti capaci di modificare le funzioni nervose superiori e l'essenza stessa della
personalità.
Maggiori: LSD, Mescalina, Cocaina che inducono stato onirico e delirio.
Minori: Hashish e Marijuana che comportando modifiche comportamentali più blande.

Cocaina
È un alcaloide che si ottiene dalle foglie della coca (Erythroxylum coca), pianta originaria del Sud
America, o per sintesi dall'ecgonina.
Meccanismo d'azione: Inibizione del “reuptake” della Dopamina, il risultato è l’aum delle
concentrazioni di dopamina libera tra le terminazioni neuronali nel cervello. Il neurotrasmettitore è
così ancora in grado di stimolare il cervello e prolungare la sensazione di piacere ricercata dagli
utilizzatori inoltre ha la capacità di facilitare la trasmissione catecolaminergica, serotoninergica che
determinano gli effetti stimolante del SNC: euforia, iperattività motoria percezione di aum
dell’energia sia comunicativa che di vigilanza mentale, inibizione dell’appetito e del sonno, aum
pressione determinata dalla vasocostrizione, aum frequenza e contrattilità cardiaca, midriasi,
pallore, sudorazione, aum temperatura, glicemia, metabolismo basale, dim peristalsi, secrezioni
gastro-intestinali.

A breve termine: Gli effetti compaiono immediatamente dopo una singola dose e scompaiono
nell’arco di pochi minuti o al massimo un’ora:
- Euforia
- Percezione di aumento di energia
- Aumento dello stato di vigilanza mentale, vista, suoni, tatto, parola
- Temporanea diminuzione del bisogno di dormire e di mangiare.
Un rapido assorbimento della cocaina provoca un effetto di eccitazione (“high”) intenso ma breve.
Fumata: effetti tra i 5 e i 10 min. “sniffata”: circa 15-30 min.

Gli effetti fisiologici:

- vasocostrizione
- dilatazione delle pupille
- aum della temperatura corporea
- aum del battito cardiaco
- aum pressione sanguigna

A lungo termine:
- dipendenza
- irritabilità e disturbi dell’umore
- agitazione, attacchi di panico
- psicosi paranoide
- allucinazioni uditive

Dal 2002 si è osservato un incremento del 33% dei ricoveri in Pronto Soccorso per uso di cocaina
La sintomatologia:
- Cardiopolmonare 56,2 %
- Neurologica 39,1 %
- Psichiatrica 35,8 %
- Infettive 10,0 %
- Sintomatologia multipla 57,5 %
Il sintomo più frequente è il dolore toracico, seguito da ansia, dispnea, tachicardia.
Complicanze cardiovascolari: L’ischemia e l’infarto miocardio acuto rappresentano la complicanze
più frequentemente descritte associate all’uso di cocaina. I pazienti coinvolti sono relativamente
giovani. La Cocaina sembra essere causa di ischemia miocardica o infarto in pazienti con o senza
danno coronarico preesistente.
Cardiomiopatia: Negli assuntori cronici di cocaina si è riscontrata una ipertrofia ventricolare sinistra
con importante disfunzione sistolica. In questo tipo di pazienti alcuni studi hanno descritto una
cardiomiopatia dilatativa, così come una importante e reversibile dopo uso massiccio di cocaina.
Altre complicanze: Aritmie, endocarditi e miocarditi, ipertensione arteriosa, flebiti e tromboflebiti.
La via di somministrazione principale è l'endovenosa per l'immediatezza dei suoi effetti così come
l'inalazione per fumo in forma di polvere di cristalli (crack), utilizzata anche la via della mucosa
nasale (sniffata), per via orale (ingestione). La Cocaina evoca tachifilassi ed un bisogno di una
nuova somministrazione nonostante i sui livelli plasmatici siano ancora elevati ed evoca anche
tolleranza comportamentale.
La sindrome d'astinenza da Cocaina provoca insoddisfazione, irritabilità e depressione, i segni fisici
sono tremori e dolori muscolari.
Gli effetti tossici riguardano l'arresto cardiaco che avviene per intossicazione acuta, l'effetto
vasocostrittore può determinare trombi, l'inalazione nasale perfora la cartilagine nasale.
La terapia in caso di aritmia si somministra Lidocaina e farmaci bloccanti i canali per il Ca, in caso
di ischemia cardiaca si somministrano nitrati ed aspirina per il suo effetto anti-aggregante ma non
esistono farmaci specifici per l'antagonismo recettoriale della Cocaina anche se la Buprenorfina
ridurrebbe non solo l'uso di Eroina ma anche di Cocaina.
Combinazioni con altre sostanze: Cocaina e Alcool
L'Alcool aumenta la velocità degli effetti della cocaina, rende più difficile controllare la propria
aggressività, le proprie paure o ansie. Cocaetilene comporta una fortissima dipendenza ed è
altamente pericolosa per il cuore.
Speedball: L'assunzione di cocaina combinata all'eroina è ricercata dal consumatore poiché migliora
il down della coca, ma aumenta enormemente il rischio di blocco respiratorio e collasso
cardiocircolatorio. Cocktail cocaina e amfetamine può essere letale
Freebase: si intende la forma "base" della cocaina cloridrato, è ovvero la trasformazione della
cocaina in sali (solubile in acqua) nell'alcaloide base.
Crack: si ottiene mischiando le dovute dosi di cocaina cloridrato e una base, come il bicarbonato di
sodio.
Brown-brown: è un tipo di cocaina in polvere tagliata con polvere da sparo.

Amfetamina e derivati
L'Amfetamina è un farmaco con proprietà anoressizzanti e psicostimolanti. Dal punto di vista
farmacologico esso è un agonista indiretto del sistema catecolaminergico (azione simpatico-
mimetica indiretta), simili alle catecolammine.
Le Amfetamine facilitano la trasmissione catecolaminergica, serotoninergica e dopaminergica
aumentando il loro rilascio ed inibendo il loro reuptake (simile Cocaina). In virtù della loro attività
psicostimolante aum frequenza cardiaca, pressione sanguigna, glicemia, midriasi, stato di vigilanza,
la soglia della fatica, autostima, iperattività motoria, distrosione della realtà, anoressia, dim senso di
fame, contrattilità muscolatura liscia bronchiale e gastro-intestinale.
La loro facile reperibilità ed il basso costo favoriscono il loro consumo, le più utilizzate sono la
Metamfetamina e l'Ecstasy. Scoperte nel 1897, vietate a partire dagli anni ‘70, Metamfetamine:
Negli anni ‘70 sostituiscono le anfetamine, dagli anni ‘90 le droghe più utilizzate in Europa.
Lieve ma rilevante diversità nella struttura chimica tra Amfetamine e Metamfetamina; entrambe
hanno la stessa potenza simpatico-mimetica ma la Metamfetamina è due volte più potente
dell’amfetamina nello stimolare il sistema nervoso centrale e questo spiega la sua sempre crescente
popolarità come droga d’abuso a fini “ricreazionali”.

Gli effetti farmacologici sono dati dalla loro potente capacità di provocare il rilascio in grande
quantità di neurotrasmettitori (adrenalina, noradrenalina e dopamina) rendendoli disponibili per un
tempo lungo a iperstimolare le normali funzioni da essi controllati.
– Apparato cardiovascolare: ipertensione (per azione della noradrenalina sui recettori alfa
presenti sui vasi che subiscono costrizione), tachicardia (per azione della noradrenalina sui beta
recettori cardiaci), palpitazioni, aritmie;
– Intestino: aumento della peristalsi;
– ipertermia, tremori, convulsioni, ritenzione urinaria, aum frequenza respiratoria,
broncodilatazione, decongestione nasale.
–
Il loro meccanismo d'azione è dato dall'aumento del release di noradrenalina, dopamina, adrenalina
dalle terminazioni nervose avendo come effetto:
– inibizione trasportatore
– inibizione MAO
– inversione del trasporto mediato da carriers
– blocco del reuptake di catecolammine
Il blocco carrier impedisce che la DA venga immagazzinata in vescicole, si accumula nel
citoplasma perchè anche le MAO sono inibite andando a determinare un accumulo citoplasmatico
che inverte l'attività del carrier di trasporto di membrana che ora trasporta DA nello spazio
sinaptico.

Utilizzo clinico:
– Narcolessia
– Sindrome ipercinetica nel bambino (sindrome da deficit d'attenzione)
– Anoressizzanti (non più utilizzati per gli effetti collaterali)
(In Italia non sono utilizzati per uso clinico)
Utilizzo non clinico:
– aum prestazioni fisiche e mentali, miglioramento umore ed autostima
– dim coscienza e fatica

Le dosi terapeutiche (in passato) sono di 5-10 mg, in soggetti con il tono dell'umore depresso. Per
un effetto dopante occorrono dosi 10-20 volte maggiori (fino a 100 mg).
Con dosi basse per via orale: aumento significativo della pressione sanguina, con riflesso che
rallenta la frequenza cardiaca,un rilassamento dei muscoli bronchiali.
Nel SNC, l'aumento dello stato di vigilanza, euforia, eccitazione, insonnia, riduzione del senso di
fatica, perdita dell'appetito, elevazione dell' umore, aumento dell'attività motoria e logorrea e un
senso di potere.
Con dosi moderate gli ulteriori effetti dell' amfetamina comprendono stimolazione respiratoria, lievi
tremori, irrequietezza, un grande aumento dell'attività motoria e agitazione. Inoltre, l' amfetamina
previene la fatica, sopprime l'appetito, stimola la veglia e provoca deprivazioni di sonno.
Con dosi alte gli effetti sono assai nocivi: psicosi, condizioni mentali anomale, perdita di peso,
piaghe cutanee, infezioni. La dose tossica è molto variabile.

Somministrazione:
- Ingerita: ½ o 1 ora per la comparsa degli effetti.
- Sniffata: la sostanza passa dalle mucose nasali al sangue, per poi arrivare al cervello, dove produce
effetti più rapidi e intensi.
- Fumata o iniettata: gli effetti sono immediati. (rispetto alla Cocaina ha un'emivita più lunga ma
anch'essa evoca tachifilassi).

Effetti collaterali:
Stati di panico, aumento della temperatura corporea per liberazione di ormone tiroideo, diminuzione
drastica dell'appetito, aumento (transitorio) delle prestazioni sessuali, poi impotenza, suicidio,
bellicosità,paranoia e allucinazioni. Una intossicazione acuta causa aggressività, panico, spinte
suicide, fibrillazione ventricolare (mortale), emorragie cerebrali da aumento della pressione
arteriosa, con conseguenze letali, ma anche invalidità permanenti (paralisi).
- Crisi d'astinenza: si passa improvvisamente da un uso prolungato della droga ad un dosaggio
discontinuo o nullo.
- Tolleranza: perdita di risposta al farmaco, occorreranno dosi maggiori per ottenere l’effetto
desiderato.
- Dipendenza psicologica: craving.
L'Amfetamina inizialmente evoca effetti inotropo e cronotropo positivi ma dopo a causa delle
resistenze periferiche evoca bradicardia riflessa, si ha secchezza fauci, incordinazione motoria,
nausea, vomito, stipsi.
Nello sport:
- dim la percezione della stanchezza.
- aum le capacità ideative.
- Inducono iperattività e buonumore.
- dim il senso della fame.
- dim la soglia del dolore
La terapia è simile a quella della Cocaina

Xantine
Alcaloidi di origine naturale presenti in piante molto diffuse, assunte attraverso thè, caffè, bevande
al gusto cola (Teofillina, Teobromina, Caffeina).

Meccanismo d'azione: L’inibizione della fosfodiesterasi con aumento di AMP ciclico è il

meccanismo più frequentemente chiamato in causa. Altri meccanismi alternativi
a) Effetti sul trasporto intracellulare del calcio
b) Blocco dei recettori per l’Adenosina

Effetti farmacologici:
– stimolazione SNC
– stimolante attività cardiaca (inotropo, cronotropo positivo)
– vasodilatazione coronarica
– diuretico per dilatazione vasi renali
– stimolazione del centro bulbare del respiro
– rilassamento muscolatura liscia bronchiale e riduzione dei meccanismi costrittivi

Indicazioni terapeutiche:
- aum le performance fisiche e psichiche (tonico)
- aum le energie e resistere meglio alla fatica (antiastenico)
- coadiuvante nei regimi dimagranti
- trattamento di crisi asmatiche (teofillina)

Effetti collaterali:
a dosi elevate (superiori a 400 mg): eccitazione, tremori, insonnia, ansia, irritabilità, tachicardia o
aritmia cardiaca, nausea e vomito.

Controindicazioni:
- gravidanza e allattamento
- bambini di età inferiore ai 12 anni
- soggetti che accusano insonnia e ansia
- soggetti affetti da aritmie
La Caffeina è stata inclusa dal CIO nell’elenco delle sostanze vietate, fissando però dei valori di
soglia: una concentrazione urinaria superiore a 12 mg/L, corrispondente all’assunzione di 500 – 600
mg di caffeina (5-6 tazzine di caffè in un lasso di tempo di 20 minuti) è ritenuta indice di illegalità.

Nicotina
E’ un composto organico, l’unico alcaloide naturale in forma liquida. Presente nella pianta del
tabacco.
Meccanismo d'azione: La Nicotina esplica i suoi compiti attraverso i recettori nicotinici
dell’acetilcolina, la stimolazione di questi porta ad un’inondata di dopamina verso tutte le aree
dell’encefalo. A concentrazioni elevate la nicotina blocca il recettore dell'acetilcolina, questa è la
ragione della sua tossicità e del suo impiego come insetticida.
E' il principio attivo presente nella sigaretta che produce (dipendenza, tolleranza, sindrome
d'astinenza).
Tra gli effetti positivi abbiamo piacere, gratificazione, vigilanza. Tra i negativi abbiamo
assuefazione, aum dose, craving scaturendone un rischio di cardiovascolare (ateriosclerosi,
ipertensione, tachicardia, trombosi, cardiopatia, infarto, ictus) e bronchiale (bronchiti croniche,
BPCO, asma) ma anche osteoporosi, allergie, tumori.
Come farmaco la Nicotina: negli animali da esperimento è stato dimostrato che la nicotina è in
grado di migliorare le performance in diversi test di memoria
Malattie neurodegenerative:
a) malattia di Alzheimer
b) corea di Huntington
c) morbo di Parkinson

Allucinogeni
Essi interferiscono con la neurotrasmissione serotoninergica agendo sui recettori 5HT2 inducendo
forti distorsioni della realtà, tra essi troviamo LSD, i funghi, la Ketamina.
Si somministrano per via orale e nasale con i picchi dell'effetto dopo 2 ore con durata per 12 ore.
Vi è aum pressione, battiti, secchezza fauci, sonnolenza, nausea, torpore ma le reazioni principali
sono a carico della sfera sensoriale ed emozionale. Non producono dipendenza fisica e sindromi
d'astinenza.
Cannabis e derivati
Si ricavano dalla Cannabis sativa ed il suo principale composto psicotropo è il Delta-9-tetra-
idrocannabinolo concentrato in una resina essudata contenuta in fiori e foglie.
Da queste si ricavano marijuana (1-5% D9 THC) ed hashish (5-20%) ma anche l'olio di cannabis
che esplicano i loro effetti interagendo con i recettori cannabinoidi 1 e 2.
Gli endocannabinoidi sono messaggeri lipidici prodotti da particolari neuroni e nel nostro cervello
regolano l'attività di canali ionici associati a recettori cannabinoidi.
Questi recettori sono espressi sia a livello del SNC che in periferia accoppiati a Gi che determinano
dim cAMP che determina la chiusura dei canali Ca voltaggio-dipendenti e l'apertura dei canali per il
K voltaggio-dipendenti, tali recettori sono anche accoppiati ai canali ionici del recettore della
serotonina 5HT3. Gli effetti sono regolazione del piacere e dell'aggressività, inibiscono la
proliferazione delle cellule T.
La marijuana viene spesso fumata ed a basse dosi prevalgono effetti come il rilassamento,
benessere, euforia, ad alte dosi compaiono stati ansiosi, tachicardia, tremori, rush cutanei.
I cannabinoidi sono molecole lipofile che hanno grande affinità con l'albumina ed assorbiti
facilmente per via inalatoria penetrando rapidamente nei tessuti vascolarizzati, la biodisponibilità è
buona con un'emivita molto lunga.

FARMACI DEL DOPING

Tecniche di doping:
– pregara: aum masse e forza
– gara: dim fatica, aum trasporto ossigeno
– postgara: recuperare più velocemente possibile
Aspetti legislativi:
– ART 1: l'attività sportiva non può essere praticata utilizzando farmaci e metodi che tendono
a migliorare la prestazione e/o danneggiano il corpo dell'atleta. In condizioni patologiche deve
presentare la TUE (esenzione per uso terapeutico)
– ART 2: Il WADA con il Ministero della Sanità con la Commissione di vigilanza contro il
doping (le ultime 2 in Italia) stabiliscono le classi di farmaci e metodiche proibite
– ART 3: Le classi sono soggette a revisioni semestrali
– ART 4: Il controllo nei laboratori accreditati dal CIO (Comitato internazionale olimpico)
– ART 6: Il CONI e le federazioni sono tenute ad adeguare i propri regolamenti alle
normative
– ART 9: Chi somministra o procura sostanze dopanti commette un reato.

Il WADA (World anti-doping agency) fondata nel 1999 stabilisce:

Sostanze e metodi sempre proibiti:

– Agenti anabolizzanti: chiamati androgeni perchè sviluppano i caratteri sessuali primari
(gonadi maschili) e secondari (peli e timbro voce), conformazione scheletrica (stimolano
osteoblasti), disposizione grasso (diminuiscono tessuto adiposo), stimolazione eritropoiesi, sintesi
proteica e crescita (aumento forza e massa muscolare), stimolano ipertrofia ed iperplasia cellulare,
potenziamento prestazioni atletiche, miglioramento aspetto fisico, aumento aggressività. I muscoli
che rispondono maggiormente sono quelli del cingolo scapolo-omerale.
Si dividono in steroidi androgeni anabolizzanti (Testosterone e derivati) ed altri agenti anabolizzanti
esogeni come il Clenbuterolo che è un Beta 2 agonista derivante dalla NA agisce sia come
broncodilatatore sulla muscolatura liscia bronchiale sia come anabolizzante aum la sintesi proteica
determinando ipertrofia sia come lipolitico). Tra i suoi effetti centrali troviamo: stimolazione
respiratoria, aum riflessi, dim appetito, tra gli effetti periferici: aum funzione cardiaca, aum rilascio
LH, aum glicogenolisi epatica e muscolare, liberazione acidi grassi liberi. Il Salbutamolo ha gli
stessi effetti con un'azione prolungata prevenendo crisi asmatiche. Il suo uso terapeutico:
prevenzione e trattamento sintomi asma, rilassamento utero, atrofia muscolare, aum massa magra,
dim massa grassa. Entrambe le sostanze se utilizzate a concentrazioni 10 volte superiori alla norma
hanno effetti anabolizzanti.
Nello sport i Beta2 agonisti vengono usati per: aum funzioni polmonari, aum massa magra, dim
massa grassa, ipertrofia, aum funzioni cardiache.
Essi vangono inalati o somministrati per via sistemica (Clenbuterolo, Salbutamolo).
Effetti collaterali: tremore mani, irrequietezza, nervosismo, cefalea, arrossamento cute, palpitazioni,
aritmie, disturbi sonno, crampi, reazioni allergiche.
Il Testosterone è uno steroide sintetizzato a partire dal Colesterolo nelle cellule di Leydig, in piccole
quantità anche dalla corteccia surrenale, fegato, ovaie, è il principale ormone maschile. Esso viene
usato in terapia per l'ipogonadismo, anemia, distrofia muscolare, stimola la produzione di EPO e di
Fosfocreatina.
Tra gli effetti collaterali abbiamo eccesso di crescita del miocardio senza che i vasi sanguigni si
adattino, aum LDL, aum composti azotati, blocco crescita per precoce saldatura delle ossa,
mascolinizzazione (dovuta alla conversione dell'eccesso di Testosterone in Estrogeni grazie
all'enzima Aromatasi), acne, cisti epatiche, dim libido, aum dipendenza, ginecomastia, ipotrofismo
gonadi, gigantismo (nella donna irsutismo, variazione timbro voce, grasso corporeo, amenorrea,
ipertrofia clitoride).
Somministrato attraverso compresse per via orale o in soluzione per via endovenosa.
– Stimolanti: Si dividono in stimolanti psicomotori (stimolatori del simpatico come
Amfetamina, Cocaina) e stimolanti respiratori (stimolano la ventilazione come la Stricnina). I primi
aum la quantità di Noradrenalina, Dopamina, Serotonina nella fessura sinaptica esplicando la loro
attività simpaticomimetica indiretta anche inibendo il loro reuptake. L'Amfetamina è basica ed è
escreta tramite le urine ma può essere mascherata con il probenecid, la Cocaina viene scarsamente
escreta con le urine, l'Efedrina invece ha attività simpaticomimetica diretta perchè stimola i recettori
beta1 sul cuore determinando aum Noradrenalina e dell'cAMP avendo come effetti miglioramento
dell'umore, autostima, concentrazione, riflessi, capacità fisiche, tra le reazione avverse abbiamo
danni al sistema cardiovascolare, vasocostrizione, ipetensione, aritmie, tachicardia, angina pectoris,
infarto del miocardio, danni cerebrali. Le Metilxantine (Caffeina) dal 2004 non sono più proibite se
non superano nel sangue i 12 nanog/ml (5 tazze), determinado aum cAMP che a livello bronchiale
determina rilassamento, ha azione diuretica simile ai tiazidici.
I secondi attivano il centro respiratorio bulbare che aum la ventilazione (oppioidi, barbiturici).
– Narcotici: derivano dall'oppio (vedi prima) utilizzati per ridurre il dolore da fatica o da
lesioni muscolo-tendinee.
– Cannabinoidi: gruppo di composti attivi presenti nell'hashish, marijuana, utilizzati dagli
atleti per leffetto ansiolitico-sedativo, proprietà analgesiche, effetto euforizzante, ma per contro
riducono l'attività psicomotoria.
– Ormoni peptidici: ACTH è prodotta dall'adenoipofisi ed agisce sulla corteccia surrenale
aum la produzione di corticosteroidi ed androgeni determinando maggiori disponibilità glucidiche
in caso di stress, tra gli effetti collaterali abbiamo iperglicemia, osteoporosi, depressione
immunitaria. GH è prodotta dall'adenoipofisi maggiormente di notte, stimolando la crescita
somatica, aum la sintesi proteica, glicogenolisi nel fegato e lipolisi nel tessuto adiposo, tra le
reazioni avverse abbiamo ritenzione di Na ed acqua, insulino-resistenza, gigantismo. IGF-1 è un
fattore di crescita prodotto dal fegato che determina crescita somatica, stimolando la sintesi
proteica, le reazioni avverse sono edema, mal di testa, ipoglicemia. Insulina è prodotta dalle cellule
beta delle isole di Langerhans del pancreas e la sua secrezione è regolata dal glucagone
(iperglicemizzante) e dal simpatico (attivazione dei recettori beta2), tra gli effetti vi è l'ipoglicemia
(favorendo l'utilizzo di carboidrati negli atleti che avranno grandi scorte di glicogeno), dim lipolisi,
aum sintesi proteica, tra le reazioni avverse abbiamo ipoglicemia, sudorazione, coma.
– EPO: glicoproteina a 165 residui aminoacidi che nel midollo osseo seleziona la maturazione
dei globuli rossi i quali hanno un'emivita di 60 gg poi diventa dismorfo e viene degradato dagli
organi emocateretici come il reticolo endoplasmatico.
E' simile ad un ormone perchè entrambi sono mediatori chimici e necessitano di un recettore. Nella
corticale del rene in particolare nel tubulo prossimale viene prodotto il 90% EPO, nel SNC e nel
fegato il restante 10%. Esso viene prodotto in caso di bassi livelli sierici di EPO ed in caso di
ipossia.
L'attivazione consiste nella sintesi del fattore trascrizionale HIF (hipoxia inducible factor) il quale
migra nel nucleo delle cellule del sistema monocito macrofagico (nella corticale del surrene)
determinando aum della trascrizione del gene EPO in queste cellule.
Le cellule staminali si dividono in pluripotenti e totipotenti, le prime vanno a costituire le cellule del
SNC, sistema immunitario, cardiocircolatorio.
L'Emopoiesi è il processo che differenzia la cellula pluripotente per la nascita del globulo rosso
(bilanciato da fattori di crescita).
L'EPO stimola la proliferazione e maturazione del globulo rosso e promuove l'apoptosi degli
eritroblasti inadeguati.
L'Eritropoiesi è la maturazione della cellula staminale a globulo rosso attraverso la cellula staminale
emopoietica che si trasforma in BFU-E (colonie cellule eritroidi poco differenziate) che si
trasformano in CFU-E (pro-eritoblasto) che diventa ERITROBLASTO che diventa ERITROCITA
MATURO.
L'EPO esogena (rHU EPO) è ricavata attraverso la tecnica del DNA ricombinante umano (pezzo di
DNA codificante per quella proteina inserito in una cellula ed essa lo produrrà).
E' indicato per la terapia contro l'anemia causata da IRC (insufficienza renale cronica da bassi livelli
di EPO) e da prematurità.
E' difficile rilevare le differenze tra l'EPO e l'rHUEPO perchè la seconda ha un emivita breve di 4
gg ma i suoi benefici permangono a lungo, ma attraverso la Rilevazione Elettroforetica valuto il
peso delle molecole (l'rHUEPO pesa di più).
Tra gli effetti collaterali abbiamo l'inspissatio sanguinis, effetto leucemogeno, emocromatosi
(accumulo ferro).
– B2 agonisti: i loro effetti broncodilatatori favoriscono l'afflusso di ossigeno, tra essi vi sono
il Salbutamolo ed il Clenbuterolo (attivo anche come anabolizzante), ma ne consegue una
broncocostrizione riflessa dovuta alla riduzione dell'umidità della mucosa bronchiale che stimola la
degranulazione mastocitaria determinando il rilascio di Istamina.
– Antagonisti ormonali: Farmaci ad attività anti-estrogenica, Inibitori della miostatina.

Sostanze soggette a restrizioni:

– Diuretici: farmaci che aum il volume urinario e l'escrezione di Na, assunti per favorire
perdite di peso negli sport dove esso serve per determinare le categorie (judo, boxe). Essi riducono
la concentrazione di sostanze dopanti nelle urine come gli inibitori dell'anidrasi carbonica che
alcalinizzando le urine favoriscono il riassorbimento si sostanze basiche quali le Amfetamine che
non vengono immesse nelle urine, tra le reazioni avverse vi è una grave ipotensione, disidratazione
e possibile scompenso cardiocircolatorio
– Alcol: l'Etanolo è proibito solo in particolari discipline come automobilismo, motociclismo.
Esso è considerato un ipnotico-sedativo, bloccante funzioni circolatorie e respiratorie attraverso il
potenziamento della trasmissione GABAergica, altera l'assoribento delle vitamine in particolare la
D determinando osteoporosi, altera la glicolisi, riduce la massa muscolare e provoca una notevole
vasodilatazione cutanea.
– Beta-bloccanti: utilizzati per usi terapeutici per le cardiopatie ischemiche, ipertensione,
aritmie essendo antagonisti dei recettori Beta1 non permettendo la produzione di cAMP che
aumenterebbe la gittata cardiaca e pressione arteriosa.
– Probenecid: altera i campioni di urina, bloccando l'escrezione renale di sostanze
anabolizzanti.
– Espansori plasmatici: sostanze che aum la parte liquida del sangue (siero) allo scopo di
compensare gli alti livelli di ematocrito derivanti dall'uso di Epo.
Metodi sempre proibiti:
– Doping genetico: uso non terapeutico di geni al fine di alterare la prestazione, coinvolti
nell'ipertrofia muscolare, aum trasporto ossigeno, tra le reazioni avverse abbiamo eccessiva
viscosità del sangue che causa trombi.
– Doping ematico: trasfusioni di sangue allo scopo di aum il numero di globuli rossi e di
conseguenza il trasporto di ossigeno per tutto l'organismo, tra le reazioni avverse abbiamo eccessiva
viscosità del sangue che causa trombi.

Sostanze non soggette a restrizioni:

Gli integratori alimentari possono essere classificati in:
– Minerali e Vitamine (sostanze che ripristinano le scorte idrosaliniche e colmano carenze), tra
essi abbiamo calcio, magnesio, potessio, ferro, zinco.
– Antiossidanti (sostanze che limitano danni dovuti a tossine)
– Aminoacidi (sostanze che ricostruiscono strutture muscolari) come la Carnitina e gli
Aminoacidi a catena ramificata

FARMACI DELL'APPARATO RESPIRATORIO

Il sistema nervoso autonomo regola: il calibro bronchi, tono muscolatura liscia, flusso sanguigno e
secrezione muco. I sistemi regolatori sono: Colinergico, Adrenergico, Non adrenergico non
colinergico (NANC).

La contrazione delle vie aeree è dovuta ai recettori muscarinici ed istaminici che attivano la
fosfolipasi C che aum IP3 che aum la permeabilità al Ca ed aum il DAG che attiva la protein-
chinasi C (PKC) la quale fosforila i recettori beta 2 adrenergici rendendoli iporesponsivi.
La dilatazione è indotta dall'attivazione dei recettori beta2 accoppiati ad una Gs che stimola
l'attività dell'adenilato-ciclasi che aum cAMP il quale stimola la protein-chinasi A (PKA) che fa:
– uscire il Ca dalla cellula insieme all'attivazione dello scambiatore Na/Ca e della pompa di
efflusso di Ca
– apre i canali per il K permettendogli di effluire all'esterno della cellula
– inibizione della chinasi della catena leggera di miosina
– dim IP3 e DAG che mediano la broncocostrizione

Il sistema Colinergico
Il sistema nervoso parasimpatico attraverso il vago raggiunge la muscolatura liscia delle vie aeree e
delle ghiandole sottomucose ma la maggior concentrazione di neuroni colinergici si ha nelle vie
aeree superiori. Questo spiega come mai i farmaci anticolinergici hanno effetti minori rispetto ai
beta2 agonisti nel determinare broncodilatazione.
La broncocostrizione è mediata dagli M3, la produzione di muco dagli M1, M3, la vasodilatazione
dagli M3 attraverso rilascio di NO, inoltre esistono anche autocettori M2 che regolano il rilascio di
Ach stessa (nell'asma vie è una loro marcata disfunsione).

Il sistema adrenergico
Il sistema nervoso simpatico agisce a livello bronchiale attraverso i recettori beta2 ed in minor
misura con i beta1.
I beta2 si trovano:
– nei muscoli lisci delle vie aeree (rilassamento)
– nei muscoli lisci vascolari (aum afflusso sangue)
– nelle ghiandole sottomucose (aum secrezione mucose)
I beta1 si trovano:
– nelle ghiandole sottomucose (vasocostrizione ed ipersecrezione mucose)
Il NANC
E' un sistema che non usa nè Ach nè Noradrenalina ma vari peptidi tra cui:
– VIP (vasodilatatore, broncodilatatore)
– NO (vasodilatatore, broncodilatatore)

TRATTAMENTO DELL'ASMA

L'asma è una delle malattie croniche più frequenti al mondo, colpisce circa il 5% della popolazione
europea ed è più comune nei paesi più sviluppati incidendo su di essa l'inquinamento ambientale.
E' una malattia cronica infiammatoria delle vie aeree dove giocano un ruolo fondamentale
mastociti, eosinofili, linfociti T.

Sintomi:
– respiro sibilante
– dispnea
– oppressione torace
– tosse

Caratteristiche attacco asmatico:

– aum dimensione mucosa (edema)
– contrazione muscolare
– dim lume (broncocostrizione)
– aum muco

Meccanismi alla base dell'asma sono i fattori di rischio:

– Individuali (predisposizione genetica, razza) che predispongono l'individuo
– Ambientali (allergeni, fumo, inquinamento, alimentazione) che ne influenzano le probabilità

Livelli di asma:
– 1) Intermittente: raramente una volta a settimana
– 2) Lieve: più di una volta a settimana
– 3) Moderata: sintomi giornalieri
– 4) Grave: sintomi giornalieri e notturni limitanti attività quotidiane.

Diagnosi:
– anamnesi e sintomi
– spirometria
– radiografia torace
– test cutanei (prick test)

Terapia:
– Farmaci di fondo (mantenere sotto controllo l'asma e devono essere assunti giornalieramente
e per lungo tempo).
Tra essi abbiamo i Glucocorticoidi per via inalatoria e sistemica, Sodio cromoglicato, Teofillina a
lento rilascio, Antileucotrienici, B2 agonisti a lunga durata d'azione per via inalatoria ed orale.
– Farmaci sintomatici (per alleviare i sintomi della broncocostrizione).
Tra essi abbiamo gli Anticolinergici per via inalatoria, Teofillina a rapida azione, B2 agonisti a
rapida azione per via inalatoria ed orale.

Una particolare forma di asma è l'asma da sforzo la quale compare circa 6-8 minuti di un esercizio
al 70% del VO2 max, infatti l'attività fisica determina iperventilazione la quale va a dim la
temperatura delle mucose, ma quando il soggetto si ferma la temperatura aum causando dispersione
di calore che determina:
– crisi di broncospasmo da esercizio
– degranulazione dei mastociti i quali liberano Istamina.

B2 AGONISTI
Chiamati anche simpaticomimetici hanno effetti broncodilatatori con reazioni avverse minime.
Oltre all'attività broncodilatatoria descritta prima determinano anche il blocco della degranulazione
di masticiti che non liberano più Istamina (broncodilatazione indiretta).
I beta2 agonisti non hanno un ruolo significativo nel processo infiammatorio dell'asma come per i
Glucocorticoidi ma comunque aum la secrezione di muco che aum la clearance ciliare che è alterata
dall'asma e determinano anche una modulazione inibitoria di Ach.

I Beta2 agonisti si suddividono in base alla loro azione:

– breve (1-2 ore)
– intermedia (6-8 ore)
– lunga (oltre 12 ore)

Vie di somministrazione:
– Via inalatoria: effetto in tempi brevissimi, sollievo immediato, dim effetti collaterali
(bombolette pressurizzate, aerosol)
– Via orale: broncodilatazione meno pronta, effetti collaterali come tachicardia, tremori
Beta2 agonisti classici:
– breve durata d'azione, inadeguati per notte, aum dosi, aum effetti collaterali
(Salbutamolo, Isoprenalina, Isoetarina, Trimetochinolo)
TEOFILLINICI
– famiglia delle xantine (Teofillina)
– dim ostruzione vie aeree
– dim gravità sintomi
– poco solubile

Somministrazione:
– Via orale: maggior solubilità, rapido assorbimento
– Via endovenosa: efficiente, sollievo rapido, somministrazione lenta che evita tachicardia

Effetti collaterali:
– cefalea, nausea, vomito, pirosi
– stimolazione SNC, cuore, vasi, reni, tratto gastro-intestinale

Le xantine:
– origine vegetale (thè, caffe, cacao)
– azione stimolante
– antagoniste adenosina (che in condizioni normali è broncocostrittrice e degranula mastociti)
– inibiscono le fosfodiesterasi (che in condizioni normali dim cAMP mediando
broncocostrizione)
– bloccano recettori purinergici

ANTICOLINERGICI
Derivano dall'ammonio quaternario dell'Atropina (Ipratropio, Oxitropio, Tiotropio) aventi una
buona azione broncodilatatoria inibendo l'azione dei recettori del sistema parasimpatico ma
inducono broncocostrizione solo se essa è mediata dal vago, gli effetti svaniscono dopo poco tempo
e causano reazioni avverse quali il passaggio della barriera emato-encefalica.
L'Ipratropio e l'Oxitropio hanno una breve durata d'azione (4-8 ore) e vengono associati con beta2
agonisti (Salbutamolo), il Triotropio ha una lunga durata d'azione (1-2 giorni) utilizzato per la
BPCO (bronco-pneumopatia cronico ostruttiva), agiscono sul vago che a sua volta agisce sulla
muscolatura liscia bronchiale, tra gli effetti collaterali vi sono glaucoma e secchezza fauci.

CROMONI
Il sodio cromoglicato è anti-infiammatorio e blocca la secrezione mastocitaria di Istamina ed è
usato come farmaco profilattico stabilizzando la membrana plasmatica, somministrato
principalmente per via inalatoria ma anche orale, presenta rare reazioni avverse come nausea e
vomito.

ANTILEUCOTRIENI
I Leucotrieni vengono sintetizzati a partire dall'acido arachidonico grazie alle lipoossigenasi, essi
sono potenti broncocostrittori, questi farmaci sono anti-infiammatori ed attraverso l'inibizione delle
lipoossigenasi con zileuton e con antagonisti dei recettori leucotrienici con montelukast riducono la
sintesi di Leucotrieni, somministrati per via orale, utilizzati per le asme stagionali, rare reazioni
avverse come spasmi addominali e rush cutanei.

CORTISONICI
I Glucocorticoidi hanno un buon effetto anti-infiammatorio attraverso la dim eosinofili, basofili,
metaboliti acido arachidonico. Sono ormoni prodotti naturalmente dalla corticale del surrene, hanno
azione sul metabolismo del glucosio ed utilizzano eccessivamente massa magra, tra gli effetti
principali abbiamo l'inibizione della fosfolipasi A2 e di conseguenza dei metaboliti acido
arachidonico.

Vie di somministrazione:
– Via orale: poco invasiva e poco costosa
– Via inalatoria: asma sotto controllo, dim sintomi, aum funzione respiratoria

Effetti collaterali:
– disfonia, candidosi orofaringea, soppressione HPA, osteoporosi, riduzione crescita,
rabdomiolisi (lisi cellule muscolari lisce), diabete mellito.

FARMACI DELL'APPARATO DIGERENTE

Tra essi troviamo i farmaci che riducono la secrezione gastrica e cicatrizzano le lesioni gastriche.
Gli antiacidi:
– farmaci basici che neutralizzano l'acidità nel lume gastrico come il bicarbonato di Na.
Gli anti-secretori:
– Antagonisti dei recettori istaminici H2
– Inibitori Pompa protonica
– Antagonisti dei recettori della Gastrina
– Somatostatina
– Antagonisti recettori M1 e M3 (troppe reazioni avverse)
– Analoghi delle Prostaglandine.