El trastorno bipolar se define por la presentación de manía, sobre

todo el trastorno bipolar de tipo I. La manía es un síndrome

singular por cuanto tiene un fuerte componente hereditario.
También es muy predictor de una evolución bipolar de la
enfermedad, tal vez el síndrome más previsible de toda la
psiquiatría. La manía se caracteriza por una pérdida del control
emocional y estados afectivos extremos, desde la euforia y la
labilidad hasta la irritabilidad. Algunas partes de la manía
comprenden incluso depresión. La manía también se caracteriza
por la pérdida de control de los grados de activación, la conducta
(sobre todo la impulsividad), la búsqueda de novedad y otras
conductas realmente primitivas que no son moduladas durante el
síndrome maníaco. Consideradas junto con lo que sabemos en
torno a la función del cerebro, estas presentaciones clínicas
parecen indicar que ha habido una pérdida de la modulación
prefrontal de las estructuras del cerebro más profundas. Esto
parece ser una parte clave de los conceptos en torno a la manía.
La Figura 1 muestra las principales regiones del cerebro de las
que hablaremos. En concreto, en el lado izquierdo del cerebro
está la corteza orbitofrontal o prefrontal ventral. Esta parte del
cerebro es importante por cuanto modula estructuras más
profundas a través de redes iterativas de circuitos, entre ellos el
núcleo accumbens y el cuerpo estriado. Estos forman circuitos a
través del tálamo y del globo pálido y luego se conectan mediante
fibras aferentes y eferentes con la amígdala. La corteza prefrontal
es una estructura singularmente humana que no está bien
desarrollada en otros animales. La porción ventral parece
intervenir predominantemente en el control de las conductas
emocionales. No es exagerado imaginar que la manía implica
anomalías en estas redes.
2. Anomalías en la red emocional en el trastorno bipolar:
resumen.
La Figura 2 es un esquema de estas mismas redes. Se pueden
ver dos circuitos importantes dentro del control emocional de los
seres humanos. En el lado izquierdo está un circuito que
comienza en la corteza prefrontal ventrolateral. Es característico
de las redes prefrontales. Luego pasa a través del cuerpo
estriado, el globo pálido y el tálamo, y regresa para formar una
red iterativa que se encarga del control emocional externo y
responde a señales emocionales externas. En el lado derecho del
diagrama está un circuito similar que se inicia en la corteza
prefrontal ventromedial y que maneja señales emocionales
internas, por ejemplo, cómo se siente una persona, las
respuestas autonómicas al entorno, etcétera.
La amígdala es un componente central del control de las
emociones ―sobre todo en la respuesta a las amenazas y su
evaluación― y está relacionada con emociones de temor y
ansiedad. Estos esquemas emocionales proporcionan
retroalimentación e impulsos hacia otros componentes de la red,
tales como la cognición y la corteza prefrontal dorsal, los que son
respuestas cerebrales cognitivas. De hecho, en los seres
humanos, a menudo cuando la parte ventral o emocional del
cerebro está conectada, las zonas cerebrales cognitivas tienen
una disminución recíproca en la activación. Todos sabemos que
cuando estamos alterados no prestamos atención ni nos
enfocamos con la misma eficacia.
Estas dos redes al parecer son donde radica el trastorno bipolar,
según datos recientes de estudios por neuroimágenes. En la
Figura 2 se verá una serie de códigos que definen lo que
sabemos sobre las anomalías. Lo que aparece en los cuadros
verdes son zonas donde la respuesta funcional de estas regiones
del cerebro a diferentes paradigmas cognitivos en pacientes
bipolares es diferente a lo observado en personas sanas. A través
de estas redes prefrontales existen respuestas anormales en
personas con trastorno bipolar. Asimismo, las conexiones con la
amígdala y con otras regiones del cerebro a través de las flechas
varían en todas estas estructuras. Las flechas punteadas son
zonas que han resultado con cierta pérdida funcional de la
conductividad en el trastorno bipolar. En concreto, la conexión
prefrontal con la amígdala y algunas regiones estriatales parecen
perderse durante las fases maníacas de la enfermedad, pero
luego se restablecen durante la eutimia. Parecen indicar que
todavía ocurre la conexión física efectiva pero la relación
funcional cambia durante la evolución del trastorno bipolar.
Por último, está el color en los recuadros. Los recuadros azules
son anomalías estructurales que ocurren tal vez incluso antes del
inicio de la enfermedad. Las anomalías en estos sistemas pueden
anteceder al primer episodio maníaco. Los recuadros de color
óxido o de color rojo son zonas que cambian con el tiempo.
Hemos realizado estudios que han demostrado que en las
primeras etapas de la evolución del trastorno bipolar, la
trayectoria del desarrollo de la amígdala ―el desarrollo físico y
estructural― es diferente en pacientes bipolares que en personas
sanas, adolescentes con trastorno por déficit de atención con
hiperactividad (TDAH) o personas con otros trastornos
psiquiátricos. Considerada en conjunto, el propósito de esta
imagen es ayudarnos a pensar en qué parte del cerebro reside el
trastorno bipolar y observar que no está ubicado en una sola
estructura. Más bien, parece ser una falla de cómo se forman
estas redes prefrontales durante el desarrollo y cómo interactúan
con otras partes del cerebro ―incluida la amígdala y otras
regiones cognitivas― lo que finalmente conduce a la expresión
sintomática del trastorno bipolar. De nuevo, los cambios en la
conectividad que ocurren en diferentes estados afectivos parecen
indicar que estas conexiones pueden existir a un nivel físico. No
funcionan como lo hacen en personas sin este trastorno. Esto da
lugar a estas situaciones de riesgo en las que los individuos
presentan síndromes afectivos.
El siguiente paso es comprender el efecto del tratamiento en
nuestras redes. En la actualidad una serie de grupos, incluido el
nuestro, está analizando lo que ocurre con el tratamiento eficaz
para restablecer o modificar estas conexiones anormales y
respuestas funcionales anormales en estas zonas del cerebro. La
segunda línea de investigación actual es comprender cómo
surgen estas anomalías con el tiempo. A medida que
comprendamos las respuestas al tratamiento y su evolución
cronológica, esperamos identificar mejor tratamientos específicos
que afecten a este sistema cerebral y conduzcan a mejores
resultados.
Dado el trabajo que se ha realizado, la buena noticia es que
existe un consenso estable con respecto a que en estas zonas
del cerebro se origina principalmente el trastorno bipolar. El
siguiente paso es estudiar qué es lo que se ha alterado y cómo
podemos arreglarlo de manera más eficaz con nuestros
medicamentos y tratamientos actuales. Es probable que las
medidas terapéuticas no sólo comprendan fármacos sino también
diferentes estrategias cognitivas y de psicoterapia que nos
ayuden a controlar este cerebro modelable, sobre todo en
adolescentes durante los periodos decisivos del desarrollo (que
también es el periodo en que comienza el trastorno bipolar). Se
puede ayudar a los pacientes a comprender la base cerebral de
su trastorno y explicarles que está surgiendo una comprensión
cada vez más refinada de este trastorno. Cabe la esperanza que
con el tiempo, a medida que avance la ciencia, y a medida que
comprendamos mejor el cerebro, contemos con mejores
tratamientos para ellos.
Espero que esto sea útil y agradezco su atención.
Neuroquímica y neuro-endocrinología de la bipolaridad

Todos los hallazgos reportados apuntan a que la fisiopatología del Trastorno bipolar sería
extraordinariamente compleja y dependiente de múltiples interacciones neuroquímicas y neuro-
endocrinológicas. La gran variabilidad sintomática de esta patología ha dificultado su estudio
etiopatogénico. Así, más del 90% de las alteraciones biológicas bien replicadas corresponden a
marcadores de estado (alteraciones sólo detectables durante los episodios sintomáticos). A
continuación mencionaremos los sistemas biológicos más frecuentemente involucrados (Tabla I)
[1, 37].

Tabla I
Alteraciones neuroquímicas y endocrinas asociadas a la fisiopatología del trastorno afectivo bipolar

Neurotransmisores Eje endocrino Sistemas de segundos mensajeros

Dopamina Hipotálamo-hipófisis- Adenilil
tiroides ciclasa
Noradrenalina
Hipotálamo-hipófisis- Fosfolipasa C
adrenal
Serotonina
Canales iónicos (Ca2+)
Hipotálamo-hipófisis-
GABA
gonadal

Acetilcolina

Circuitos comprometidos

Existe escasa evidencia directa en relación al compromiso neurofuncional implicado en la patogenia

del TAB. Sin embargo, una serie de modelos teóricos diseñados a partir de hallazgos clínicos y
experimentales permiten hipotetizar las neuro-vias más probablemente comprometidas. El modelo
actualmente más vigente relacionado a la neuro-biología de la afectividad fue propuesto por
Cummings en 1993 e involucra una serie de estructuras cortico-sub-corticales, donde destaca la
participación de corteza pre-frontal, estriado y tálamo (figura 1) [12]. Estudios descriptivos detallados
han revelado las alteraciones psicopatológicas más destacadas relacionadas con lesiones selectivas
de diversos componentes del circuito general de la afectividad (Tabla II). Será en estas estructuras
donde con mayor probabilidad se encontraría el sustrato funcional en bipolaridad. El neurobiólogo F.
Varela ha propuesto el modo de suceder más comprensivo de los fenómenos afectivos. Su hipótesis
es ampliamente conocida como “sincronía neuronal e integración a gran escala” [36]. El fundamento
central de esta teoría describe el funcionamiento de los fenómenos mentales como no direccionales,
en lo que se ha llamado “propiedades emergentes”. Así, todo momento afectivo emergería a partir
de la acción simultánea de redes neuronales sincronizadas en una escala de milisegundos. De
acuerdo a este modelo teórico, solamente la acción sincrónica de una serie de estructuras neuro-
anátomo-funcionales determinará la emergencia de un momento afectivo. Por consiguiente,
alteraciones en cualquier segmento de un circuito afectivo sincrónico, determinarán un cuadro clínico
con características psicopatológicas similares.
 Figura 1. Estructuras involucradas en la modulación afectiva

Tabla II
Correlato clínico de alteraciones neuto-anatómicas selectivas

Estructura Humor Personalidad

Corteza prefrontal dorsolateral Depresión No descrito
Corteza orbitofrontal Manía Desinhibición Irritabilidad
Corteza cingulada No descrito Apatía
anterior
Caudado Depresión Desinhibición
Manía (ventral) Irritabilidad
Tálamo Manía Apatía
Irritabilidad
NEUROENDOCRINOLOGÍA
Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides

Es el principal sistema endocrino implicado en la fisiopatología del trastorno bipolar.

Se concluye que la alteración tiroidea más frecuente es un incremento plasmático de
Tiroxina.

También se ha descrito alteraciones en el patrón circadiano de liberación de TSH en

bipolares, tanto en condiciones basales como tras deprivación del sueño.

Existe abundante literatura que implica a las hormonas de éste eje en la fisiopatología
de la enfermedad bipolar y, sobre todo, en el curso clínicode la misma. Se han
descrito tanto aumentos como decrementos en los niveles de las hormonas tiroideas
circulantes triyodotirorina y tiroxina.

Se han hallado hipotiroidismos moderados en un 10% de muestras de depresivos.

Algunos de éstos también presentan anticuerpos antitiroideos.

Mediante el test de estimulación con administración del factor TRH, factor

hipotalámico estimulador de la secreción de TSH (también llamado protirelina), varios
estudios han descrito respuestas aplanadas de TSH en pacientes unipolares y
aumentadas en pacientes bipolares.

En fases clínicas maníacas, sin embargo, se aprecia como norma general un

aplanamiento de la respuesta.

Ciertas anomalías en la función tiroidea se han correlacionado con tratamientos con

sales de lítio aunque en ocasiones éstas han existido preliminarmente a la
instauración del tratamiento. Ciertos autores han descrito un peor pronóstico para los
pacientes que desarrollan éstas alteraciones como consecuencia de dicho tratamiento
con lítio.

Sin embargo, el descubrimiento de mayor relevancia en lo que respecta a la evolución

del trastorno ha sido la potencial asociación de hipotiroidismo subclínico a los
cicladores rápidos.

Es por ello que la tiroxina ha elevadas dosis se ha mostrado realmente eficaz en el

tratamiento de algunos casos de trastorno bipolar con ciclación rápida, en los que no
existía respuesta a los tratamientos habituales, inclusive en ausencia de
hipotiroidismo suclínico.

Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal

Su hiperactividad también se ha relacionado con el trastorno bipolar, con cierta

controversia.
En el trastorno bipolar se han descrito incrementos del cortisol en LCR, plasma y
orina, pérdida de supresión con Dexametasona y alteración del patrón de secreción
circadiana de cortisol.

Los niveles de CRF en LCR, en contraste con los niveles incrementados en la

depresión monopolar, son normales en la manía, y no hay diferencia en bipolares
eutímicos (con/sin litio) comparados con controles.

Los principales hallazgos que correlacionan este eje con el conjunto de los trastornos
bipolares son la hipercortisolemia, que es frecuente en la fase clínica depresiva de la
enfermedad, el incremento de la concentración de metabolitos del cortisol en orina, la
falta de supresión mediante dexametasona de la secreción de cortisol.

También se ha verificado hipercortisolemia inducida por la admnistración oral de 5-

OHtriptófano, así como él aplanamiento de la respuesta de corticotropina (ACTH) a la
administración de factor liberador de corticotropina.

Con posterioridad se ha verificado también que la respuesta aplanada de ACTH a la

administración de dicho péptido, podría tener valor pronóstico para la fase depresiva,
y que un ascenso del área bajo la curva de respuesta de ACTH al CRF conportaría un
riesgo elevado de presentar una fase maníaca.

Eje hipotálamo-hipófisis-gonadal

Los efectos de los estrógenos y los andrógenos sobre el estado de ánimo, la irrupción
de la manía aguda postparto, el empeoramiento de la enfermedad bipolar relacionada
con el ciclo menstrual y las alteraciones de la líbido sugieren disfunciones en éste eje.

En mujeres con una predisposición a trastorno bipolar, el momento de la vida de

mayor riesgo para desarrollar una fase maníaca es durante las dos primeras semanas
tras un parto.

Los antecedentes de manía postparto aumentan el riesgo de recurrencia tras el

siguiente parto, aunque estas pacientes suelen permanecer libres de síntomas por
más tiempo que aquellas que no presentan la enfermedad vinculada al período
puerperal.

Una posible explicación para dicha manía postparto es un brusco y acusado

decremento de los niveles de estrógenos circulantes tras el fenómeno del
alumbramiento. Éstos estrógenos disminuyen la respuesta neuronal a la dopamina, y
el tratamiento a largo plazo con estradiol provoca un incremento de los receptores
dopaminérgicos en el corpus estriatum de animales de experimentación.

Del modo anteriormente expuesto un descenso brusco inmediantamente posterior al

parto de los niveles estrogénicos podría en cualquier caso, provocar una
sensibilización de receptores del neurotransmisor dopamina en la zona mesolímbica,
con la consiguiente hiperactivación dopaminérgica, que daría lugar al mencionado
episodio maníaco.
Por otra parte, cambios de fase asociados a la mestruación, y las notables
modificaciones de la líbido que se producen en la enfermedad, sugieren también una
implicación de las hormonas sexuales en el curso del tratamiento.

NEUROPÉPTIDOS
Los Neuropéptidos constituyen parte primordial del conjunto de sustancias con
capacidad neuromoduladora y activas del sistema nervioso central. Todas ellas tienen
cabida o participan en la regulación del componente emocional de la psique humana.

Aunque no se han hallado marcadores de rasgo de la enfermedad, sí es cierto que

diversas investigaciones han hallado alteraciones de éstas sustancias en pacientes
clínicamente deprimidos o en fase maníaca.

Los opiáceos endógenos tipo endorfínas y encefalinas, han sido implicados, si bien
poco consistentemente, en la fisiopatología de la enfermedad, e incluso en la de
algunos síntomas concretos.

La somatostatina, la vasopresina, la oxitocina, el factor inhibidor de la hormona

estimuladora de los melanocitos, la calcitonina, el factor P, la colecistocinina, el
péptido vasoactivo intestinal, la neurotensina, el neuropétido Y, y por supuesto, el
TRH y el CRF han sido vinculados en algunos estudios a la fisiopatología del trastorno
bipolar.

Vasopresina

Los datos al respecto son poco congruentes. No parece haber diferencias en los
niveles de LCR entre pacientes bipolares eutímicos y controles.

Somatostatina

Los datos disponibles son también controvertidos, habiéndose encontrado niveles

bajos de somatostatina en LCR en pacientes afectivos, así como no diferencias e
incluso niveles aumentados de somatostatina en pacientes maníacos.

Péptidos opioides

Faltan estudios que permitan corroborar una actividad opióide baja en la depresión y
alta en la manía.

ALTERACIONES HIDROELECTROLÍTICAS Y DE MEMBRANA

La membrana del eritrocito ha sido ampliamente empleada en el estudio de diversas
enfermedades, debido a su disponibilidad, a su facilidad de ser aislada, y procesada, y
a la existencia en el cerebro humano de proteínas eritroides y no eritroides de la
estirpe proteica de membrana eritrocitaria.

Se ha supuesto una alteración en la regulación del intercambio iónico, secundario a

alteraciones en las membranas. Como ejemplo de dicha alteración de membranas
incluiríamos: cambios en el citoesqueleto, en pacientes bipolares, incremento de
vesículas en membrana eritrocitaria durante fases maníacas, con disminución en
fases depresivas y alteraciones cualitativas en la formación de dímeros actina-
espectrina.

La permeabilidad al agua parece aumentada en la enfermedad bipolar, y el sodio

corporal total y su concentración intracelular está aumentada en la manía aguda.

La concentración de calcio libre intracelular está aumentada en pacientes bipolares .

La activación de la bomba sodio-potasio ATP asa es menor en pacientes bipolares sin

tratamiento que en controles, especialmente en el subgrupo de pacientes maníacos o
hipomaníacos, normalizándose tras el tratamiento con litio.

Otros investigadores, por otra parte, encontraron que la cantidad total de sodio-
potasio ATP asa estaba disminuida en pacientes maníacos.

La participación de diversos electrolitos en la comunicación interneuronal, condujo, a

partir de los años 60, al estudio pormeronizado de dichas sustancias en los pacientes
afectos de trastornos afectivos.

La generalización del descubrimiento de las propiedades eutimizantes de litio, un

simple catión de características fisicoquímicas similares a las de los cationes
implicados en la transmisión sináptica, no hizo sino revitalizar aquel impulso
emergente.

Las hipótesis respecto a una posible anomalía de membrana formuladas entonces

siguen plenamente vigentes y explicarían cuál es el sustrato etiopatogénico
transmisible por vía genética.

Aunque se siguen haciendo aportaciones valiosas, las teorías sobre disfunciones en

la membrana neuronal siguen pendientes de confirmación.

Algunos estudios han encontrado una concentración incrementada de sodio

intracelular en pacientes bipolares descompensados, aunque otros no han podido
replicar éste hallazgo.

Los niveles intraeritrocitarios de potasio podrían estar aumentados durante la fase

depresiva, pero la mayor parte de trabajos no encuentran diferencias entre pacientes
y controles.

Las alteraciones en la concentración intracelular de éstos iones condujo a la

formulación de hipótesis que postulaban una alteración en la bomba sódio-potasio en
la membrana neuronal como sustrato fisiopatológico del trastorno bipolar.

Con posterioridad, estas hipótesis se concretaron en teorías que implicaban a la

distribución del litio a través de la membrana celular, ya que ésta depende del
gradiente electroquímico generado por un sistema de contra transporte tipo bomba
sódio-litio.
Otros estudios han encontrado alteraciones en esta bomba de transporte a través de
membranas.

El magnesio podría encontrarse en concentraciones más elevadas de lo normal en la

sangre de pacientes deprimidos y maníacos aunque no se observaron diferencias en
las concentraciones en LCR en un estudio previo.

El calcio también parece desempeñar papel en la fisiopatología del trastorno maníaco

depresivo.

ALTERACIONES EN LA SEÑAL DE TRANSDUCCIÓN

En los últimos años, la investigación se ha venido centrando de forma exponencial en
la otra gran categoría general del modelo dendrítico o postsináptico, que se centra en
el papel de las proteínas G y segundos y terceros mensajeros (AC,
calcio,fosfatidilinositol).

Diversos autores han comunicado elevaciones de proteínas G en bipolares en

comparación a controles en células sanguíneas y en estudios post-mortem.

La cantidad de proteínas G en leucocitos es superior en pacientes bipolares que en

aquellos con depresión unipolar.

Así mismo, la función de las proteínas G está aumentada en pacientes maníacos

comparado con controles y congruentemente, tanto el litio como el valproato
disminuye la actividad de las proteínas G.

Fosfatidilinositol

Los estudios, escasos, se centran en los efectos del litio en la vía del fosfatidilinositol.

Los estudios post-mortem, ofrecen resultados contradictorios, con algunos

investigadores que proponen una hiperactividad, mientras otros postulan un
desequilibrio en pacientes bipolares de las dos vías de transducción de señal
intracelular (hiperactivación del sistema AMP cíclico, e hipofunción de la vía del
fosfatidilinositol.

Calcio

Se ha observado hiperactividad por calcio ATP asa, incremento de la concentración

de calcio libre intracelular, su acción sinérgica en actividad de la PKC y el papel de la
fosforilación de sustratos.