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Resumen
Si la diversidad genómica del virus ARN afecta la patogénesis viral es uno de los más
Temas intrigantes en el campo de la evolución del virus ARN. Caracterización de la
virulencia. Los determinantes de los agentes patógenos son de la mayor importancia para el
diseño de estrategias de control de enfermedades. Típicamente, la determinación de
virulencia ha sido atribuida a nucleótidos. Cambios en regiones genómicas específicas. Por
ejemplo, en la cepa de vacuna de tipo 3, P3 / Sabin, un residuo de uridina en el nucleótido
472 en la región no codificante de 5 ¢, y un fenilo La lalanina en el aminoácido 91 de la
proteína de la cápside VP3 ha sido identificada como contribuyente para reducir la
neurovirulencia del poliovirus (Minor et al. 1989 ). Las tres vacunas de Sabin. Las cepas Commented [ds31]: La virulencia ha sido atribuida a los
contienen fuertes determinantes de atenuación. Sin embargo, trabajos más recientes han nucleótidos o cambios en regiones genómicas
especificas Ejemplo la vacuna tipo 3 donde el residuo de
demostrado que otros factores, tales como la diversidad de las especies de quasis, pueden uridina y alanina en ciertas regiones contribuyen a reducir la
determinar el patógeno potencial de una población viral; En estos casos, se determinará la virulencia del poliovirus
patogenicidad. por la "quasispecie" y no por el "individuo". Poliovirus portador de una alta Commented [ds32]: La diversidad de quasis especies
fidelidad. La polimerasa se replica a niveles de tipo salvaje pero genera menos diversidad pueden determiner el patóheno potencial de una población
genómica (Pfeiffer y Kirkegaard 2003, 2005 ; Vignuzzi et al. 2006 ), lo que conduce a una viral PATOGENICIDAD POR QUASISPECIE
Ejemplo el poliovirus replica su genotipo salvaje sin mucha
pérdida de El neurotropismo y un fenotipo patógeno atenuado. Es importante destacar que diversidad de mutaciones causando perdida de
la expansión de la Diversidad de especies de especies de virus de alta fidelidad por neurotropismo y un fenotipo patógeno atenuado. Y se probo
mutagénesis química. antes de la infección restauró el neurotropismo y la patogénesis que la expansión de la diversidad antes de la infección
(Vignuzzi et al. 2006 ). Estos resultados indican que la complementación entre miembros restauro el neurotropismo y patogénesis.
de quasispecies proporciona Poblaciones virales con mayor capacidad de evolución y Commented [ds33]: Se da una complementación de las
adaptación a nuevos entornos. y desafíos durante la infección, lo que indica la selección en quasiespecies proporcionando poblaciones virales con mayor
capacidad de evolución y adaptación a nuevos entornos
la población (quasispecies) nivel en lugar de en mutantes individuales. En consecuencia, la
patogenia viral. sería modulada por la proporción de genomas atenuados y virulentos, y su Commented [ds34]: La patogenia viral esta modulada por
interacciones Esta conclusión desafía el dogma de la biología evolutiva en el que Los la proporción de genomas atenuados y virulentos y sus
interacciones
individuos son el objetivo final de la selección. Se han obtenido resultados similares con el
virus chikungunya (CHIKV), un mosquito virus transmitido que ha causado brotes en
humanos desde el siglo XVIII y que, desde 2004, ha aparecido en África, islas del Océano
Índico, sudeste asiático, Italia, y Francia (Poderes y Logue 2007 ). Paso en serie de CHIKV
en ribavirina o fluorouracilo dio lugar a la selección de una variante resistente a mutágenos
con un solo cambio de aminoácido (C483Y) en el gen de la ARN polimerasa que aumenta
la replicación fidelidad. Esta variante de fidelidad única de arbovirus aumenta la fidelidad
de replicación y Erige poblaciones con diversidad genética reducida. En mosquitos, de alta
fidelidad. CHIKV produce menores títulos de infección y diseminación que los de tipo
salvaje. En nuevo- Ratones nacidos, CHIKV de alta fidelidad produce viremias truncadas y
títulos de órganos inferiores. Estos resultados indican una vez más que una mayor fidelidad
de replicación y una reducción de la capacidad genética. La diversidad tiene un impacto
negativo en la aptitud de arbovirus en invertebrados y hospedadores vertebrados (Coffey et
al. 2011 ). Virus ARN de alta fidelidad mutantes, junto con otros atenuadores mutaciones,
podrían ser útiles para desarrollar vacunas de virus vivos genéticamente estables (Vignuzzi
et al. 2008 ). La diversidad genética viral es importante para la supervivencia de la
población viral como Todo en presencia de presiones selectivas que favorecen mutaciones
que producen bene fi cios. fenotipos. Se espera que estos mutantes sobrevivan y actúen
como fundadores de la próxima. Generacion. Sin embargo, también se observan altas tasas
de mutación en los virus de ARN que infectar las bacterias y por lo tanto no enfrentan una
respuesta inmune adaptativa, sugiriendo que La alta tasa de mutación de los virus de ARN
no se puede atribuir completamente a un factor específico. Historia de la vida (Belshaw et
al. 2008 ). Del mismo modo, se ha propuesto provocativamente que La variación del VIH-1
(un paradigma de la diversidad viral) es esencialmente el resultado de "su vida estilo en
lugar de una perversa predilección por el error "(Wain-Hobson 1996 ). A pesar de que la
tasa de mutación del VIH-1 es un orden de magnitud inferior a la de la gripe Un virus, la
extensión de la variación encontrada durante el curso de 5 a 10 años de una la infección
individual por VIH-1 individual es mayor que la deriva genética global de 1 año de en la
gripe A (Korber et al. 2001 ). Esta enorme diversidad genética del VIH-1 tiene
inevitablemente condujo a una búsqueda de vínculos entre la variación del VIH-1 y la
patogénesis. Tiene Se ha sugerido que después de la infección, es necesaria la generación
de novo de variantes. para la aparición del SIDA (Nowak et al. 1991 ; Nowak y McMichael
1995 ). Genético La diversidad en el sobre del VIH-1 de pacientes típicos y niños
infectados ha sido correlacionado con los estadios de la enfermedad (Ganeshan et al. 1997 ;
Shankarappa et al. 1999 ). El VIH-1 puede usar dos receptores de quimiocinas, CCR5 y
CXCR4, como coreceptores para entrada viral, y utiliza el correceptor CCR5 en
aproximadamente el 90% de las infecciones primarias. las Sin embargo, una proporción Commented [ds35]: El VIH usa los receptors CCR5 y
sustancial de individuos desarrollan virus que usan el CXCR4 co-receptor, que se asocia CXCR4 como correceptores para la entrada viral. Los virus
que usan el CXCR4 como correceptor , se les asocia la
con una disminución acelerada de células T CD4 + y una progresión más rápida hacia el disminución de las células T CD4+ y progresión más rápida
SIDA (Koot et al. 1993 ). Linfocitos T citotóxicos (CTL) que matan a las células diana del SIDA.
infectadas desempeñan un papel importante en el control del VIH-1 durante las fases aguda
y crónica de una infección por VIH-1 (Ogg et al. 1998 ). los El mecanismo de escape de Commented [ds36]: Los CTL tienen un mecanismo de
CTL más documentado es la adquisición de sustitutos de aminoácidos. dentro del epítopo escape que es la adquisición de sustitutos de aminoácidos
dentro del epitopo del CTL reduciendo la capacidad de
CTL y / o sus regiones de fibrilación. Estos cambios reducen la capacidad del péptido viral unirse a las moléculas de HLA de clase I generación de
para unirse a las moléculas de HLA de clase I, y conducir a células T deterioradas epitopos defectuosos y conducir a células T deterioradas al
reconocimiento de receptores y generación de epítopos defectuosos (Ogg et al. 1998 ). Un reconocimiento de receptores
pequeño número de personas demuestra capacidad sostenida para controlar la replicación
del VIH-1 sin terapia. Dichos individuos, denominados controladores de VIH,
generalmente mantienen recuentos de células CD4 + estables, no desarrollan una
enfermedad clínica y tienen menos probabilidades de transmitir el VIH a otros (Deeks y
Walker 2007). El análisis de asociación del genoma en una cohorte multiétnica de
controladores y progresores de VIH-1 ha demostrado que la naturaleza de la interacción del
péptido viral HLA es el principal factor que modula el control duradero de la infección por
VIH (Pereyra et al. 2010). El costo de la capacidad viral impide la aparición de variantes Commented [ds37]: la interacción del péptido viral HLA
dentro de los epítopos CTL reconocidos por los HLA de los controladores, lo que indica es el principal factor que modula el control duradero de la
infección por VIH. El costo de la capacidad viral impide la
que la variación permite la evasión de la vigilancia inmunitaria y, por lo tanto, contribuye a aparición de variantes dentro de los epítopos CTL
la patogénesis (Phillips et al. 1991). reconocidos por los HLA de los controladores, lo que indica
que la variación permite la evasión de la vigilancia
inmunitaria y, por lo tanto, contribuye a la patogénesis
4 Cuasiespecies y tratamiento de virus
Una de las consecuencias prácticas más importantes del concepto de cuasiespecie viral. Es
su impacto en las terapias antivirales. Diversificación de las poblaciones de virus ARN
claramente. impulsa la respuesta de la terapia antiviral. Un ejemplo importante de la alta Commented [ds38]: El concepto de quasiespecie viral –
adaptabilidad de Los virus ARN son la alta frecuencia de virus mutantes con uno o unos diversificación de las poblaciones de virus ARN – impulsan
las terapias antivirales.
pocos aminoácidos Sustituciones que confieren sensibilidad reducida a los inhibidores Ejemplo de la adaptabilida de los virus de ARN es que el
antivirales. Este general fenómeno ha sido documentado para muchos virus en las últimas cambio de unos pocos aminoácidos reduce su sensibilidad a
décadas, y ha hecho que sea muy difícil tratar varias enfermedades virales (Briones et al. inhibidores antivirales
2006 ). El mejor ejemplo de selección adaptativa es el virus VIH-1, mutantes que son
resistentes. a los inhibidores antirretrovirales. Todas las clases actualmente disponibles de
terapia antirretroviral (transcriptasa inversa, fusión, antagonistas de co-receptores e Commented [ds39]: terapia antirretroviral (transcriptasa
inhibidores de la integrasa) ejercer presión selectiva para las mutaciones del gen diana que inversa, fusión, antagonistas de co-receptores e inhibidores
de la integrasa) ejercen presión selectiva para mutaciones
confieren resistencia a los medicamentos de alto nivel (Johnson et al. 2011 ). La capacidad que confieren resistencia. Antes de ser expuestos a los
de los nuevos compuestos para ejercer presión selectiva para una mutación se usa ahora inhibidores había muchos mutantes resistentes. Estos se
como evidencia de actividad anti-VIH-1. Los estudios experimentales de las poblaciones de encuentran en baja frecuencia pero se multiplican en
presencia del inhibidor.
VIH-1 han demostrado la existencia de muchos mutantes resistentes en las poblaciones de
VIH-1 antes de haber sido expuestos a los inhibidores (Najera et al. 1995). Estos mutantes
resistentes pueden existir a frecuencias muy bajas en la población viral ingenua, pero luego
se multiplican selectivamente en presencia del inhibidor. Los valores de ajuste relativo de
los mutantes resistentes y de tipo salvaje en ausencia y presencia del inhibidor determinan
la cinética y el grado de dominancia de los mutantes resistentes. (Cof fi n 1995 ). Al igual
que el VIH, otros virus de ARN también pueden evadir los tratamientos antivirales, como
el virus de la gripe, el VHC y el VHB. El VHB es un virus de ADN, pero su ADN se
replica a través de un ARN genómico intermedio y utiliza una transcriptasa inversa
codificada por virus. En consecuencia, se produce una cantidad significativa de diversidad,
similar a la observada en los virus de ARN, en las secuencias de los aislados de VHB.
Hasta hace poco, las monoterapias o los tratamientos secuenciales con análogos de
nucleósidos se utilizaban ampliamente para tratar la infección crónica por VHB. No es
sorprendente que este enfoque haya dado como resultado la generación de virus resistentes
a múltiples fármacos (Locarnini y Warner 2007). El tratamiento actual de la infección
crónica por VHC se basa en la combinación de interferón pegilado y ribavirina; este
régimen elimina el virus en hasta el 80% de los pacientes infectados con genotipos 2 o 3,
pero solo en el 40–50% de los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC (Pawlotsky
2011).