Las penicilinas son antibi�ticos del grupo de los betalact�micos empleados

profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles.

La mayor�a de las penicilinas son derivados del �cido 6-aminopenicil�nico,
difiriendo entre s� seg�n la sustituci�n en la cadena lateral de su grupo amino. La
penicilina G o bencilpenicilina fue el primer antibi�tico empleado ampliamente en
medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, quien
obtuvo el Premio Nobel en Fisiolog�a o Medicina en 1945 junto con los cient�ficos
Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey, creadores de un m�todo para producir el
f�rmaco en masa.

No se conoce por completo el mecanismo de acci�n de las penicilinas, si bien su

analog�a a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral pept�dica
de la subunidad del peptidoglicano, sugiere que su car�cter bactericida deriva de
su intervenci�n como inhibidor del proceso de transpeptidaci�n durante la s�ntesis
de aquel. De este modo, la penicilina act�a debilitando la pared bacteriana y
favoreciendo la lisis osm�tica de la bacteria durante el proceso de
multiplicaci�n.1?

Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del g�nero
Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado,
la penicilina G. No obstante, debido a la aparici�n de resistencias, se han
desarrollado otras familias siguiendo b�sicamente dos estrategias: la adici�n de
precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo
que se traduce en la producci�n de penicilinas biosint�ticas; y la modificaci�n
qu�mica de la penicilina obtenida por la fermentaci�n biotecnol�gica, lo que da
lugar a las penicilinas semisint�ticas.2?

Las penicilinas difieren entre s� seg�n su espectro de acci�n. Por ejemplo, la

bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y
estafilococos, y Gram negativas, como gonococos y meningococos, pero debe
administrarse por v�a parenteral debido a su sensibilidad al pH �cido del est�mago.
La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse
por v�a oral. La ampicilina, adem�s de mantener esta resistencia, es eficaz contra
otras bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.1?

Si bien las penicilinas son los antibi�ticos menos t�xicos, pueden causar alergias
severas, ocasionalmente. Sin embargo, solo el 1 % de los pacientes que reciben
tratamientos con betalact�micos las desarrollan.3? Puesto que un shock anafil�ctico
puede conducir a la muerte del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar
el tratamiento.

Adem�s de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo ant�doto

contra los efectos del envenenamiento por a-amanitina, uno de los amino�cidos
t�xicos de los hongos del g�nero Amanita.4?

�ndice
1 Historia de la penicilina
1.1 Alexander Fleming
1.2 Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento
1.3 Desarrollo de la producci�n industrial y otras penicilinas
1.4 Penicilinas sint�ticas
2 Estructura qu�mica
2.1 Propiedades
2.2 Al�rgenos
3 Clasificaci�n
3.1 Penicilinas naturales y biosint�ticas
3.1.1 Bencilpenicilina o penicilina G
3.1.2 Fenoximetilpenicilina o penicilina V
3.2 Penicilinas semisint�ticas
3.2.1 Resistentes a �-lactamasas
3.2.2 Aminopenicilinas
3.2.3 Antipseudom�nicas
3.2.4 Amidinopenicilinas
3.2.5 Resistentes a betalactamasas de Gram negativos
4 Mecanismo de acci�n
5 Uso en cl�nica
5.1 Aplicaci�n veterinaria
5.2 Implicaciones cl�nicas
6 Farmacolog�a
6.1 Unidades
6.2 Reacciones adversas
6.2.1 Alergia a la penicilina
6.2.2 Interacciones medicamentosas
6.3 Resistencia a la penicilina
7 Producci�n biotecnol�gica
7.1 Bios�ntesis y semis�ntesis
7.2 Regulaci�n de la s�ntesis
8 V�ase tambi�n
9 Notas
10 Referencias
11 Enlaces externos
Historia de la penicilina
V�ase tambi�n: Anexo:Descubrimiento de la penicilina
Aunque generalmente se atribuye a Alexander Fleming el descubrimiento de la
penicilina, muchas �pocas y culturas diferentes llegaron mediante la observaci�n y
la experiencia a conocer y emplear las propiedades bactericidas de los mohos. Se
han descubierto precedentes en la Grecia e India antiguas, y en los ej�rcitos de
Ceil�n del siglo II. Ha estado tambi�n presente en las culturas tradicionales de
regiones tan distintas y distantes como Serbia, Rusia o China, as� como en los
nativos de Norteam�rica.5?6? Se sol�a aplicar alimentos florecidos o tierra del
suelo que contuviera hongos a las heridas de guerra. Desde el siglo VIII por lo
menos, los m�dicos �rabes curaban infecciones untando las heridas con una pasta
blanca que se formaba en los arneses de cuero con que se ensillaban los burros de
carga. A lo largo del siglo XVII algunos farmac�logos y herboristas ingleses, como
John Parkington, incluyeron el tratamiento con hongos en los registros de
farmacia.N 1?

Hospital St. Mary de Londres, en cuya famosa ala Clarence estaba situada el
departamento de inoculaci�n de Almroth Wright y Alexander Fleming donde tuvo lugar
el descubrimiento de la penicilina.7?8?
A finales del siglo XIX, Henle (uno de los grandes cient�ficos de la llamada
"generaci�n intermedia") suscita en su disc�pulo Robert Koch, en la Universidad de
Gotinga, el inter�s por los trabajos de Agostino Bassi y Casimir Davaine, que le
llevar�a a investigar a los microorganismos como agentes causales de las
enfermedades. Esto le conducir�a en 1876 a descubrir que Bacillus anthracis era el
agente causal espec�fico del carbunco, en la l�nea de la teor�a microbiana de la
enfermedad, y a enunciar sus c�lebres postulados.9? M�s tarde, Paul Ehrlich, que
trabaj� con Koch en Berl�n, desarroll� el concepto de "Magische Kugel" o bala
m�gica, denominando as� a aquellos componentes qu�micos que pudieran eliminar
selectivamente a los g�rmenes. Finalmente, en 1909 consigui� sintetizar un
compuesto, el N� 606, m�s tarde conocido como salvars�n, que se mostr� eficaz
contra la s�filis.10? Este descubrimiento influy� posteriormente en Alexander
Fleming, hasta el punto de que existen caricaturas del joven Fleming caracterizado
y apodado como "recluta 606".11?

Al mismo tiempo o poco despu�s, conocido el hecho de que las bacterias pod�an
provocar enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones, tanto in vivo como
in vitro, de que los mohos ejerc�an una acci�n bactericida. Por solo citar algunos
nombres, sirvan de ejemplo los trabajos de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph
Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl
Garr�, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath.

En marzo de 2000, m�dicos del Hospital San Juan de Dios de San Jos� (Costa Rica)
publicaron los escritos del cient�fico y m�dico costarricense Clodomiro Clorito
Picado Twight (1887-1944). En el reporte explican las experiencias que adquiri�
Picado entre 1915 y 1927 acerca de la acci�n inhibitoria de los hongos del g�nero
Penicillium sobre el crecimiento de estafilococos y estreptococos (bacterias
causantes de una serie de infecciones humanas).12? Aparentemente, Clorito Picado
report� su descubrimiento a la Academia de Ciencias de Par�s, pero no lo patent�, a
pesar de que su investigaci�n hab�a sido iniciada unos pocos a�os antes que la de
Fleming.13?14?

Alexander Fleming
Art�culo principal: Alexander Fleming

Fotograf�a de Alexander Fleming, descubridor de la penicilina, en su laboratorio

El descubrimiento de la penicilina ha sido presentado como un ejemplo �ic�nico� de
c�mo procede el m�todo cient�fico a trav�s de la observaci�n, y de la habilidad
singular de Alexander Fleming interpretando un fen�meno casual.15? El propio
Fleming abona esta versi�n en su conferencia de recepci�n del Premio Nobel.16? Sin
embargo, algunos autores revisan esta historia oficial, y opinan que, sin restar
m�ritos, est� distorsionada por mitos, la necesidad de propaganda en la Segunda
Guerra Mundial y tambi�n una cierta lucha por el prestigio de instituciones con
influencias sobre �reas del poder y la prensa.17?18?19? George Wong, al considerar
la versi�n de un descubrimiento casual, hace notar los siguientes antecedentes:20?

Conoc�a a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. Su gran

n�mero es ya por s� solo indicador de que exist�a toda una corriente que
investigaba en el campo con mutuo conocimiento de trabajos. El propio Fleming lo
admite en su conferencia de Nobel.16?
Buscaba activamente una sustancia bactericida: impresionado por los campos de
guerra europeos en la Primera Guerra Mundial y las bajas por infecci�n en las
heridas, ensay� con salvars�n, descubri� la lisozima constatando que no afectaba a
ninguno de los organismos problem�ticos de la penicilina, y ello aun en contra de
la l�nea marcada por su jefe, Almroth Wright, m�s interesado en la inmunizaci�n.
Compara en su primer trabajo el espectro de acci�n de la penicilina y la lisozima.
El descubrimiento de la penicilina seg�n Fleming ocurri� en la ma�ana del viernes
28 de septiembre de 1928, cuando estaba estudiando cultivos bacterianos de
Staphylococcus aureus en el s�tano del laboratorio del Hospital St. Mary en
Londres, situado en el Ala Clarence, ahora parte del Imperial College.21? Tras
regresar de un mes de vacaciones, observ� que muchos cultivos estaban contaminados
y los tir� a una bandeja de lysol. Afortunadamente, recibi� una visita de un
antiguo compa�ero y, al ense�arle lo que estaba haciendo con alguna de las placas
que a�n no hab�an sido lavadas, se dio cuenta de que en una de ellas, alrededor del
hongo contaminante, se hab�a creado un halo de transparencia, lo que indicaba
destrucci�n celular. La observaci�n inmediata es que se trataba de una sustancia
difusible procedente del contaminante. Posteriormente aisl� y cultiv� el hongo en
una placa en la que dispon�a radialmente varios microorganismos comprobando cu�les
eran sensibles. La identificaci�n del esp�cimen como Penicillium notatum la realiz�
Charles Thom. Public� su descubrimiento sin que recibiera demasiada atenci�n y,
seg�n los compa�eros de Fleming, tampoco �l mismo se dio cuenta en un inicio del
potencial de la sustancia, sino progresivamente, en especial por su baja
estabilidad. En su trabajo obtuvo un filtrado libre de c�lulas que inyect� a
conejos, comprobando as� que carec�a de toxicidad. Tambi�n apreci� su utilidad para
aislar Haemophilus influenzae a partir de esputos.20?22?23?
Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento

Aspecto al microscopio �ptico de las hifas y conidi�foros de Penicillium, hongo del

cual se aisl� la penicilina.
Debido a su car�cter t�mido, Fleming no consegu�a transmitir entusiasmo sobre su
descubrimiento, aunque continu� durante mucho tiempo trabajando en �l, hasta 1934
en que lo abandon� para dedicarse a las sulfamidas.20? La primera demostraci�n de
que la penicilina era �til para la medicina la llev� a cabo en 1930 el pat�logo
ingl�s Cecil George Paine, antiguo alumno de Fleming, que intent� tratar la
sicosis, pero sin �xito, probablemente porque el medicamento no era administrado
con suficiente profundidad. Sin embargo, logr� tener �xito aplicando el filtrado en
neonatos para el tratamiento de la oftalm�a neonatal, logrando su primera cura el
25 de noviembre de 1930, en un adulto y tres beb�s.24? Aunque estos resultados no
fueron publicados, influyeron en Howard Walter Florey, que fue compa�ero de Paine
en la Universidad de Sheffield.

Entre 1928 y 1938 Florey se interes� en primer lugar por la lisozima, y

posteriormente por el segundo descubrimiento de Fleming. A diferencia de este
�ltimo, que casi no contaba con plantilla, form� un gran equipo con personalidades
de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley y hasta otros 22 colaboradores
entre investigadores y t�cnicos con gran cantidad de medios en la escuela de
patolog�a Sir William Dunn de Oxford, aunque curiosamente, seg�n Florey, no por su
potencial farmac�utico, sino por un puro inter�s cient�fico. Su capacidad de
procesado superaba los 500 litros de cultivo semanales.20?

La purificaci�n de la penicilina se produjo en 1939, a cargo del bioqu�mico

Heatley, utilizando grandes vol�menes de filtrado mediante un sistema a
contracorriente y extracci�n por amil acetato. Edward Abraham termin� de eliminar
el resto de impurezas por cromatograf�a en columna de al�mina. Posteriormente se
prob� la sustancia en ratones infectados con Streptococcus. El primer ser humano
tratado con penicilina purificada fue el agente de polic�a Albert Alexander en el
Hospital John Radcliffe, el 12 de febrero de 1941. El paciente falleci� porque no
se le pudo administrar suficiente f�rmaco.25?

Las primeras compa��as en interesarse por la patente fueron Glaxo y Kemball Bishop.

Desarrollo de la producci�n industrial y otras penicilinas

Galp�n de fermentaci�n, similar a los calderos donde se prepar� por primera vez la
producci�n masiva de penicilina sumergida, en Illinois, Estados Unidos.
A partir de las investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la
producci�n industrial de la penicilina en Europa se vio en apuros econ�micos debido
al comienzo de la Segunda Guerra Mundial. Los cient�ficos brit�nicos buscaron ayuda
en los Estados Unidos, espec�ficamente en los laboratorios de Peoria, Illinois
donde sus cient�ficos estaban trabajando en m�todos de fermentaci�n para acelerar
el crecimiento de cultivos de hongos.26? El 9 de julio de 1941 Florey y Heatley
partieron de la Universidad de Oxford con una peque�a cantidad de penicilina hacia
los Estados Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas llenas de ma�z
fermentado con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostr� poder hacer
crecer r�pidamente grandes cantidades de penicilina en comparaci�n con los antiguos
m�todos de crecimiento sobre superficies planas.27? La cepa de Penicillium que tuvo
el mejor rendimiento no fue la importada por los cient�ficos brit�nicos sino una
cepa que crec�a sobre un mel�n en uno de los mercados de Peoria, mejorando la
cantidad de producci�n en las condiciones inmersas de la nueva t�cnica del
laboratorio estadounidense, aproximadamente 70-80 unidades de penicilina por
mililitro de cultivo.28?

El 26 de noviembre de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del laboratorio

en Peoria, lograron mejorar 10 veces la producci�n de penicilina. Con el aumento de
la cantidad de penicilina tambi�n baj� el costo de una dosis. Desde el precio
incalculable en 1940, el precio de la penicilina baj� a US$20 por dosis en julio de
1943 y m�s a�n a $0,55 por dosis en 1946. Como consecuencia, los laboratorios en
Gran Breta�a en 1999 y en Peoria en 2001 fueron designados como Monumento Qu�mico
Hist�rico Internacional (International Historic Chemical Landmark).29?30?

Penicilinas sint�ticas
Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la
bencilpenicilina o penicilina G, la �nica que se usa cl�nicamente. A ella se
asociaron la proca�na y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo,
obteni�ndose las respectivas suspensiones de penicilina G + proca�na y penicilina G
benzatina, que solo se pueden administrar por v�a intramuscular.

M�s tarde, se modific� la mol�cula de penicilina G para elaborar penicilinas

sint�ticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por v�a oral al
resistir la hidr�lisis �cida del est�mago. Sin embargo, el relativamente estrecho
espectro de acci�n de la actividad de la penicilina V hizo que se sintetizaran
derivados con acci�n sobre una m�s amplia gama de agentes infecciosos. El primer
paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente a pat�genos Gram positivos
y Gram negativos, que adem�s result� considerablemente econ�mica de adquirir. Otro
avance fue el desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras
de �-lactamasa como los Staphylococcus. Actualmente existen m�ltiples derivados
sint�ticos de la penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se
administran por v�a oral y de las que existe un abuso de consumo por la sociedad en
general para autotratamiento de infecciones leves v�ricas que no precisan terapia
antibi�tica. Esta situaci�n ha provocado un alto porcentaje de resistencia
bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los
betalact�micos en algunas infecciones graves.

Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde

1950, en que comenzaron a a�adirse como aditivos en el pienso, debido a su
efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente a infecciones cl�nicas,
as� como el incremento de la tasa de engorde.31? De hecho, la amoxicilina fue
descrita en 1976 como una penicilina para uso veterinario.32? Se ha sugerido la
relaci�n entre este uso y la selecci�n de cepas resistentes con capacidad de
infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibi�ticos se aplican en ambos
campos, la mayor�a de las resistencias en humanos se han desarrollado por un mal
uso en medicina.33?

Estructura qu�mica

Estructura molecular del n�cleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6-

aminopenicil�nico consistente en un anillo �-lact�mico (a la izquierda, con un N) y
otro tiazolid�nico (a la derecha, con un S).
Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos qu�micos con una estructura
qu�mica peculiar que le confiere una actividad caracter�stica contra un grupo
determinado de bacterias.17? A pesar de que existen diferentes variantes, la
estructura qu�mica esencial de la penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot
Hodgkin entre 1942 y 1945.34? La mayor�a de las penicilinas poseen como n�cleo
qu�mico el anillo 6-aminopenicil�nico y difieren entre s� seg�n la cadena lateral
anclada a su grupo amino. Este n�cleo 6-aminopenicil�nico o n�cleo penam consta, a
su vez, de un anillo tiazolid�nico (un anillo aminofen�lico de los tiazoles)
enlazado a un anillo �-lact�mico;35? este �ltimo, aparentemente esencial para la
actividad antimicrobiana del compuesto,36? es hidrolizado mediante penicilinasas
(enzimas tipo �-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.1?

Adem�s del nitr�geno y el azufre del anillo tiazolid�nico y �-lact�mico, la

penicilina tiene las siguientes agrupaciones:
Un grupo carboxilo en la posici�n 2.
Un radical 2-metil en la posici�n 3.
Un grupo amino en la posici�n 6, con distintos derivados del grupo acilo como
posibles sustituyentes, que son los responsables de las diversas caracter�sticas de
las diferentes penicilinas.
En la mol�cula hay tres carbonos asim�tricos:

El carbono C2, que tiene una configuraci�n absoluta S (sentido contrario a las
agujas del reloj).
Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuraci�n absoluta R, presentando cada uno
de sus hidr�genos isomer�a cis entre ellos.
Propiedades
La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua,
soluciones salinas y dextrosas isot�nicas. El radical R, es el responsable de la
sensibilidad a la hidr�lisis por parte de las �-lactamasas, del enlace a prote�nas
transportadoras y del v�nculo con las prote�nas bacterianas PBP que transportan a
la penicilina dentro de la c�lula.37? Adem�s, se le asocia a la penicilina un
dip�ptido ciste�na-valina, haciendo que la penicilina tenga la ideal afinidad por
la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo humano y
que permite la s�ntesis del peptidoglucano.

Existe una analog�a estructural entre la penicilina y el dip�ptido D-alanil-D-

alanina terminal asociado a las unidades de peptidoglicano que aparecen durante la
formaci�n de la pared celular de ciertas bacterias (proceso de transpeptidaci�n).
El nucle�filo O(-) serina de la transpeptidasa ataca los grupos carbonilos de los
�-lact�micos, como la penicilina, por esa analog�a a su sustrato D-Ala-D-Ala, el
dip�ptido antes mencionado. De esa manera, uni�ndose covalentemente a los residuos
de serina del sitio activo de la enzima en forma de complejo peniciloil, la
penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana.37?

Al�rgenos
Los metabolitos que derivan de la mol�cula intacta de penicilina act�an como
haptenos y se vuelven inmunitariamente activos a trav�s de su uni�n de tipo
covalente, con las prote�nas end�genas en el cuerpo, preferentemente por ataques a
los grupos amino de la lisina de estas prote�nas transportadoras, pudiendo inducir
as� una reacci�n de hipersensibilidad.36?38? El intermediario antig�nico de las
penicilinas es el �cido peniciloil que se forma al abrirse el anillo �-lact�mico.
El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho �cido,
conjugado con un transportador proteico inmunog�nico es uno de los agentes m�s
usados en las pruebas cut�neas para determinar si un paciente es al�rgico a la
penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen al benzilpeniciloato
y la amina-benzilpeniciloil son productos que se forman in vivo y pueden tambi�n
encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administraci�n
comercial, que pueden inducir una reacci�n de hipersensibilidad.36?