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BASE MOLECULAR DEL CÁNCER: IMPORTANCIA DE LAS LATERACIONES GENÉTICAS Y

EPIGENÉTICAS

El daño genético no letal es un elemento esencial de la carcinogenia.

El daño o mutación inicial puede obedecer a exposiciones ambientales, heredarse en la línea


germinal o resultar espontáneo y aleatorio, es decir, encajar en la categoría de la mala suerte.

En este contexto, el término ambiental alude a cualquier mutación adquirida motivada por agentes
exógenos, como virus o sustancias químicas ambientales, o por productos endógenos del
metabolismo celular

El tumor se forma por la expansión clonal de una célula precursora que ha sufrido daño genético.
Las alteraciones del ADN se heredan y se transmiten a las células hijas, por lo que todas las células
dentro de un mismo tumor comparten el mismo conjunto de mutaciones presente en el momento
de la transformación. Estas mutaciones específicas del tumor se identifican casi siempre mediante
secuenciación del ADN (mutaciones puntuales) o análisis cromosómicos (translocaciones
cromosómicas)

Los objetivos principales de las mutaciones causantes de cáncer son 4 categorías de genes
reguladores normales:

 los protooncogenes que estimulan el crecimiento


 los genes supresores de tumores que lo inhiben
 los genes que regulan la muerte celular programada
 los genes que reparan el ADN.

Las mutaciones que activan los protooncogenes suelen producir el aumento exagerado de una o
más de las funciones normales del producto codificado en el gen, o en ocasiones, imparten una
función totalmente nueva al producto génico afectado que resulta oncógena.

Las mutaciones de los genes supresores de los tumores suelen ocasionar una pérdida de función, y
en la mayoría de los casos, para la transformación se precisa el daño de los dos alelos. Por esta
razón, los genes supresores de tumores mutados suelen comportarse de manera recesiva.

Este tipo de hallazgo indica que, para la función normal, se precisan dos dosis del gen. Los genes
reguladores de la apoptosis pueden presentar anomalías que determinan menos muerte y, en
consecuencia, una mayor supervivencia celular.

Se trata de anomalías del tipo de mutaciones con ganancia de la función de genes, cuyos
productos suprimen la apoptosis y mutaciones con perdida de la función de genes, cuyos
productos fomentan la muerte celular.

Las mutaciones con perdida de la función de los genes reparadores de ADN contribuyen de manera
indirecta a la carcinogenia, al alterar la capacidad de la célula para reconocer y reparar el daño
genético no letal de otros genes. El resultado es que las células afectadas adquieren mutaciones
con una velocidad acelerada, estado denominado como fenotipo mutador y caracterizado por
inestabilidad genómica.
RASGOS CELULARES Y MOLECULARES CARACTERISTICOS DEL CÁNCER

En las últimas décadas se han descubierto centenares de genes mutados en el cáncer. Es


costumbre describir las consecuencias funcionales de estas alteraciones para cada gen. Sin
embargo, la avalancha de genes mutados, proveniente de la secuenciación de los genomas del
cáncer, ha desdibujado el horizonte y ha revelado las limitaciones que supone intentar aprehender
las propiedades fundamentales del cáncer gen a gen.

Así, se calcula que, para compilar un catálogo razonablemente completo de las principales
alteraciones genéticas en el carcinoma de mama, se precisaría la secuenciación genómica
completa de miles de tumores, lo que llevaría a identificar entre docenas y centenares de
mutaciones conductoras diferentes, este es solo uno de los cientos de tipos diferentes de cáncer,
existen canceres con una complejidad genética considerablemente mayor que el carcinoma de
mama.

Una manera más asequible y conceptualmente satisfactoria de enfocar la biología del cáncer
consiste en analizar las propiedades fenotípicas comunes que imparten las diversas alteraciones
genómicas y epigenomicas a las células cancerosas

Al parecer, todos los canceres despliegan ocho cambios fundamentales en la fisiología celular,
que se consideran rasgos característicos del cáncer.

1. Autosuficiencia de las señales de crecimiento. Los tumores tienen capacidad de proliferar


sin estímulos externos, en general como consecuencia de la activación oncógena.
2. Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento. Los tumores no siempre
responden a las moléculas que inhiben la proliferación de las células normales,
habitualmente por la inactivación de genes supresores de tumores que codifican
componentes de estas vías inhibitorias del crecimiento.
3. Alteración del metabolismo celular. Las células tumorales sufren una conmutación
metabólica hacia la glucolisis aeróbico (el denominado efecto Warburg), que facilita la
síntesis de las macromoléculas y orgánulos requeridos para un crecimiento celular rápido.
4. Evasión de la apoptosis: Los tumores ofrecen resistencia a la muerte celular programada.
5. Potencial ilimitado de replicación (inmortalidad). Los tumores poseen una capacidad
proliferativa ilimitada, propiedad similar a la de las células madre y, por este motivo, evitan
la senescencia celular y la catástrofe mitótica.
6. Angiogenia sostenida: las células tumorales, al igual que las sanas, no pueden crecer sin
un aporte vascular de nutrientes y oxígeno, y sin la eliminación de los productos de
desecho. Por eso, los tumores deben inducir la Angiogenia.
7. Capacidad para invadir y metastatizar. Las metástasis tumorales son la causa de la
inmensa mayoría de las muertes por cáncer y se deben a la interacción entre procesos
intrínsecos a las células tumorales y señales iniciadas por el entorno tisular.
8. Capacidad para evadir la respuesta inmunitaria del anfitrión. Las células del sistema
inmunitario innato y adaptativo reconocen y eliminan las células que presentan antígenos
anómalos (p. ej., una oncoproteina mutada). Las células cancerosas cuentan con una serie
de alteraciones que les permiten evadir la respuesta inmunitaria del anfitrión.

La adquisición de alteraciones genéticas y epigenéticas que confieren estas características se


acelera por la inestabilidad genómica y la inflamación que induce el cáncer. Estas se consideran
características facilitadoras por que fomentan la transformación celular y la subsiguiente
progresión tumoral.

AUTOSUFICIENCIA DE LA SEÑALES DE CRECIMEINTO: ONCOGENES

Los genes que fomentan el crecimiento celular autónomo de las células cancerosas se denominan
oncogenes, y los genes celulares no mutados correspondientes, protooncogenes.

Los oncogenes se generan por mutaciones de los protooncogenes y codifican proteínas,


denominadas oncoproteinas, que inducen el crecimiento celular sin que exista la señal normal
correspondiente.

Las oncoproteínas se parecen a los productos normales de los protooncogenes, pero portan
mutaciones que, a menudo, inactivan los elementos reguladores internos; por este motivo, su
actividad celular no depende de señales externas. Las células que expresan oncoproteinas se
saltan así los puntos habituales de regulación y los controles que limitan el crecimiento, y por este
motivo, proliferan en exceso.

Para entender mejor la naturaleza y las funciones de las oncoproteinas y su importancia en el


cáncer, conviene describir de forma breve la respuesta de las células normales a los factores de
crecimiento. En condiciones fisiológicas, las vías de señalización de los factores de crecimiento se
resumen en estas etapas:

 Unión de un factor de crecimiento al receptor específico

 Activación pasajera y limitada del receptor del factor de crecimiento, que, a su vez, activa
varias proteínas citoplasmáticas traductoras de la señal.
 Transmisión de la señal traducida al núcleo a través de nuevas proteínas citoplasmáticas
efectoras y segundos mensajeros, o de una cascada de moléculas traductoras de la señal

 Inducción y activación de los factores reguladores nucleares que inician la transcripción del
ADN

 Expresión de factores que fomentan la entrada en la progresión de la célula dentro del


ciclo, determinando la división celular

PROTOONCOGENES, ONCOGENES Y ONCOPROTEINAS

Los protooncogenes cumplen varias funciones, pero todos participas, de alguna manera, en las vías
de señalización que impulsan la proliferación, Así, los protooncogenes favorecedores del
crecimiento codifican factores de crecimiento, receptores de los factores de crecimiento,
transductores de la señal, factores de transcripción o componentes del ciclo celular. Los oncogenes
correspondientes codifican, en general, oncoproteinas que cumplen funciones similares a las de los
genes correspondientes normales, con una diferencia importante: los oncogenes son
constitucionalmente activos. El resultado de esta actividad constitucional es que las oncoproteinas
favorecedoras del crecimiento dotan a las células de autosuficiencia para crecer.

FACTORES DE CRECIMIENTO

Los genes que fomentan el crecimiento celular autónomo de las células cancerosas se denominan
oncogenes, y los genes celulares no mutados correspondientes, protooncogenes. Los oncogenes
codifican proteínas, denominadas oncoproteinas, que inducen el crecimiento celular sin que exista
la señal normal correspondiente. Las células que expresan oncoproteinas se saltan así los puntos
habituales de regulación y los controles que limitan el crecimiento.

Factores de crecimiento: ciertas células cancerosas adquieren la capacidad para sintetizar estos
factores de crecimiento, a los que responden, creando un bucle autócrino.

RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO

Los oncogenes codifican receptores de factores de crecimiento, entre los que, destacan los
receptores de tirosina cinasa. Las versiones oncógenas de estos receptores se asocian a
mutaciones que confieren una actividad tirosina cinasa constitucional, independiente del factor de
crecimiento. Los receptores mutantes suministran señales mitogenas continuadas a la célula,
incluso en ausencia de factor de crecimiento en el medio.

Los receptores de tirosina cinasa se pueden activar de forma constitucional en el tumor por
diversos mecanismos, como mutaciones puntuales, reordenamientos génicos y amplificaciones
génicas.

PROTEÍNAS REGULADORAS NUCLEARES


Todas las vías de transducción de señales convergen en el núcleo, donde se da la activación de
genes diana que se encargan de dirigir el desarrollo de la célula por el ciclo mitótico. Esto es
llevado a cabo por productos proteicos de protooncogenes que son factores de transcripción
nucleares. Entre ellos están MYC, MYB, JUN, FOS y REL. De ellos el más frecuente en tumores
humanos es MYC.

El oncogén MYC es expresado por todas las células eucariotas, es de respuesta precoz inmediata y
es inducido de manera rápida y pasajera por la vía de señalización RAS/MAPK.

Ciertos polimorfismos asociados a cáncer de un solo nucleótido se sitúan en una región carente de
genes reconocibles y cercana al gen MYC del cromosoma 8. Estas variantes genéticas alteran la
función de elementos potenciadores que regulan la expresión de MYC. El mayor riesgo de cánceres
se asocia a las variantes que generan una mayor expresión del ARN de MYC en respuesta a señales
inductoras de crecimiento.

MYC activa la expresión de muchos genes que contribuyen al crecimiento celular, entre ellos:

 Ciclinas D: participan en la progresión del ciclo celular.

 Genes del ARNr: potencia el ensamblado de ribosomas requerido para la síntesis de


proteínas.

 Genes de enzimas glucolíticas: participan en el metabolismo de glutamina y contribuyen a


la generación de productos intermediarios del metabolismo necesarios para la síntesis de
macromoléculas.MYC regula al alza la expresión de la telomerasa que contribuye a la
capacidad de replicación interminable de células cancerosas. También es uno de los
factores de transcripción que actúa para reprogramar las células somáticas hacia células
madre pluripotenciales.

REGULADORES DEL CICLO CELULAR

Los factores de crecimiento traducen señales que estimulan el avance de las células a través de las
fases del ciclo celular, en este proceso las células replican su ADN y se preparan para la división. La
progresión de las células a través del ciclo está regulada por cinasas dependientes de ciclinas (CDK)
que son activadas por unión a las ciclinas. Los complejos CDK-ciclina forsforilan proteínas diana que
conducen las células a través del ciclo celular. Los inhibidores de CDK ejercen un control negativo
sobre el ciclo celular. Hay 2 puntos principales de regulación del ciclo celular, uno en la transición
G1/S y otro en la transición G2/M; estos están regulados por el equilibrio entre factores que
fomentan el crecimiento y factores que lo suprimen, y por sensores de daño del ADN. Los defectos
del punto de regulación G1/S son más importantes en el cáncer debido a que determinan un
crecimiento sin una regulación adecuada.

Las principales mutaciones de estos defectos se clasifican en dos:


 Mutaciones con ganancia de la función de los genes de la ciclina D y CDK4, oncogenes que
fomentan la progresión G1/S.

 Mutaciones con pérdida de la función de los genes supresores de tumores que inhiben a
progresión G1/S.quinasa