09/11/2017
Evidências de Instabilidade
CONTROLE DE QUALIDADE
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS DE CONTROLE DE
QUALIDADE EM MEDICAMENTOS LÍQUIDOS E
SEMISSÓLIDOS
Profª. Gabriela V. Pazin
Evidências de Instabilidade
• FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS
Soluções, Elixires e Xaropes - precipitação e
evidência de formação gasosa de origem
microbiana ou química.
Emulsões (Leite/Loções) - quebra da emulsão
(separação de fases).
Suspensões - massa sólida não ressuspensível ou
presença de partículas grandes (crescimento
cristalino).
Evidências de Instabilidade
• FORMAS FARMACÊUTICAS SEMISSÓLIDAS
Cremes - quebra da emulsão, crescimento de
cristais, retração devido à evaporação e
contaminação microbiana.
Pomadas - mudança na consistência, com excessiva
separação de líquidos, formação de grânulos ou
“arenosidade”.
Géis - mudança na consistência, com excessiva
separação de líquidos, retração devido à
evaporação e contaminação microbiana.
• FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS
Principais sinais são:
 opalescência ou precipitação em soluções;
não ressuspensibilidade de uma suspensão;
mudanças organolépticas.
A contaminação microbiana pode estar
acompanhada de alteração na cor, turbidez
ou formação de gás.
Evidências de Instabilidade
• FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS
Tinturas e Extratos Fluidos - presença de
precipitados.
Líquidos Estéreis - a presença de opalescência,
mudança de cor, filme na superfície, material
particulado ou floculado, formação de gás, leva à
suspeita de contaminação.
ENSAIO DE DESCRIÇÃO OU
CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
 COR, ODOR E SABOR, TEXTURA
 NÃO SÃO MEDIDAS ANALÍTICAS
 GARANTIA DE QUALIDADE
 EFEITO PSICOLÓGICO
 INDICATIVOS DA ALTERAÇÃO DO
PRODUTO.
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ENSAIO DE DESCRIÇÃO OU ENSAIO DE DESCRIÇÃO OU

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
• SABOR E ODOR
 PREPARAÇÕES LIQUIDAS DE USO ORAL
PADRONIZADA
 ODORES NÃO-CARACTERÍSTICOS PODEM
INDICAR ALTERAÇÕES (HIDRÓLISE,
OXIDAÇÕES E OUTRAS)
COR
NÃO VARIAR COM O
LOTE OU PERÍODOS
 FORMAS LIQUIDAS:
DE PRODUÇÃO
 ODOR RELACIONADO COM A COR E O
SABOR
 SABOR/ODOR - CARACTERÍSTICOS PARA
CADA PRODUTO
HOMOGÊNEA

LIMPIDEZ LIMPIDEZ

 LIMPIDEZ
EXIGIDA PELAS FARMACOPÉIAS
 PARTÍCULAS:
 SOLUÇÕES INJETÁVEIS  FALHAS NA PRODUÇÃO OU DE
TESTE DE MATERIAL PARTICULADO
PROBLEMAS DE ESTABILIDADE
 SOLUÇÕES PARENTERAIS  SUSPENSÕES E EMULSÕES
LIVRES DE PARTÍCULAS NA INSPEÇÃO  HOMOGÊNEAS E NÃO-LÍMPIDAS
VISUAL

Difração raio laser

Contraste fundo claro e fundo escuro

DETERMINAÇÃO DO VOLUME
VOLUME MÉDIO/VARIAÇÃO DE VOLUME
(VOLUME MÉDIO)

 FORMAS FARMACÊUTICAS  O teste de determinação de volume é requerido para

produtos líquidos em recipientes para doses múltiplas
LÍQUIDAS DE USO ORAL E e produtos líquidos em recipientes para dose única;
PARENTERAL

 O teste se aplica tanto a preparações líquidas quanto

 VOLUME MÉDIO: a preparações líquidas obtidas a partir de pós para
 IGUAL OU SUPERIOR AO VOLUME reconstituição;
DECLARADO
 NUNCA INFERIOR  O teste não é requerido para produtos líquidos em
recipientes para dose única quando, na monografia
individual, constar requerimento para Uniformidade
de doses unitárias (FB V).

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ESPECIFICAÇÕES PARA AMOSTRAGEM E VOLUME MÉDIO

VOLUME MÉDIO EM FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS
(PRODUTOS COM DOSES MÚLTIPLAS)

VOLUME DECLARADO UNIDADES A SEREM DESVIO MÁXIMO

 FARMACOPÉIAS:
(mL) TESTADAS TOLERADO
 TABELAS NÚMERO DE UNIDADES A SEREM TESTADAS PARA
DETERMINAÇÃO DO VOLUME MÉDIO E OS DESVIOS MÁXIMOS Até 10 mL 12 3%
TOLERADOS
Entre 10 e 30 mL 10 2,5 %

Entre 30 e 100 mL 8 2,0 %

 VOLUME:
 PARÂMETRO IMPORTANTE PARA INJETÁVEIS ACONDICIONADOS Entre 100 e 250 mL 3 1,5 %
EM DOSE ÚNICA.
> 250 mL 2 1,0 %

(Farm. Bras. 5 ed., Vol. 1)

Produtos líquidos em recipientes para doses múltiplas
(exceto injetáveis)
PROCEDIMENTO
1) Separar 10 unidades.
2) Remover os lacres metálicos, quando for o caso.
3) Retirar rótulos que possam sofrer danos durante o teste.
Pesar, individualmente, cada recipiente com as respectivas
tampas.
4) Homogeneizar, remover e reunir os conteúdos e reservar para
a determinação da densidade de massa.
5) Lavar os recipientes e as tampas com água e, em seguida,
com etanol.
6) Secar em estufa a 105 ºC, por uma hora, ou em temperatura
compatível com o material do recipiente, até peso constante.
7) Esfriar à temperatura ambiente, recolocar a tampa e outras
partes correspondentes e pesar novamente.
A diferença entre as duas pesagens representa o peso do conteúdo.
Produtos líquidos em recipientes para doses
múltiplas (exceto injetáveis)
PROCEDIMENTO
• Determinar os volumes individuais correspondentes (V), em
mL, utilizando a expressão:
V= m / ρ
• m = peso do conteúdo, em g;
• ρ = densidade de massa do produto, em g/mL, determinada a 20 ºC,
conforme descrito em Determinação da densidade de massa e densidade
relativa
• A partir dos valores obtidos, calcular o volume médio das
unidades testadas.
 O volume médio não é inferior ao volume declarado;
 E o volume individual de nenhuma das unidades testadas é
inferior a 95,0% do volume declarado.

Produtos líquidos em recipientes para doses
múltiplas obtidos a partir de pós para reconstituição
(exceto injetáveis)
• Separar 10 unidades.
• Reconstituir cada unidade conforme indicado no rótulo.
• Proceder conforme descrito em Produtos líquidos em
recipientes para doses múltiplas (exceto injetáveis).
 O volume médio não é inferior ao volume declarado;
 E o volume individual de nenhuma das unidades testadas é
inferior a 95,0% ou superior a 110,0% do volume declarado.
Produtos líquidos em recipientes para Dose
Única (exceto injetáveis)
• Separar 10 unidades;
• Verter, separadamente, o conteúdo de cada unidade em
provetas secas calibradas (com capacidade que não exceda 2,5
X o volume a ser medido);
• Deixar o líquido escoar por 5 segundos, a menos que indicado
de maneira diferente na monografia individual. Efetuar a
medição;
• Calcular o volume médio
 O volume médio não é inferior ao volume declarado;
 E o volume individual de nenhuma das unidades testadas é
inferior a 95,0% ou superior a 110,0% do volume declarado.

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ESPECIFICAÇÕES PARA AMOSTRAGEM E VOLUME MÉDIO

ESPECIFICAÇÕES PARA AMOSTRAGEM E VOLUME MÉDIO
EM FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS
EM FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS
(PRODUTOS INJETÁVEIS)
(PRODUTOS INJETÁVEIS)
• O teste se aplica a produtos líquidos injetáveis acondicionados
em recipientes como: ampolas, frascos-ampola, bolsas VOLUME UNIDADES A SEREM
DECLARADO (mL) TESTADAS
plásticas, frascos plásticos, carpules ou seringas pré-
carregadas. ≤ 3,0 mL
• Os recipientes são preenchidos com pequeno excesso volume, 12
de acordo com as características do produto, para permitir a > 3,0
administração do volume declarado. < 10,0 mL 10
• Os excessos mínimos de volume recomendados geralmente
são suficientes para permitir a retirada e a administração do ≥ 10,0 mL 6
volume declarado.

PRODUTOS COM DOSE ÚNICA  testar 10 unidades

(Farm. Bras. 5 ed., Vol. 1)

ESPECIFICAÇÕES PARA AMOSTRAGEM E VOLUME MÉDIO ESPECIFICAÇÕES PARA AMOSTRAGEM E VOLUME MÉDIO
EM FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS EM FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS
(PRODUTOS COM DOSE ÚNICA) (PRODUTOS INJETÁVEIS)

VOLUME DECLARADO EXCESSO MÍNIMO DE VOLUME RECOMENDADO

(mL) MÓVEIS (mL) VISCOSOS (mL)
0,5 0,10 0,12
VOLUME UNIDADES A SEREM
DECLARADO (mL) TESTADAS 1,0 0,10 0,15

De 0,5 a 3,0 mL 12 2,0 0,15 0,25

3,0 0,20 0,35

De 3,0 a 10,0 mL 10 4,0 0,25 0,45

5,0 0,30 0,50

> 10,0 mL 6
10,0 0,50 0,70

20,0 0,60 0,90

30,0 0,80 1,20
50,0 2,0 % 3,0 %

(Farm. Bras. 5 ed., Vol. 1) (Farm. Bras. 5 ed., Vol. 1)

DENSIDADE DENSIDADE

 APLICA-SE AS FORMAS FARMACÊUTICAS LIQUIDAS, TAIS COMO

• A densidade relativa da substância pode ser determinada
SOLUÇÕES, SUSPENSÕES, XAROPES, EMULSÕES através de picnômetro, balança hidrostática ou densímetro.

 FARMACOPÉIAS: FUNDAMENTO E OS PROCEDIMENTOS TÉCNICOS

 APLICÁVEL NO CONTROLE DE QUALIDADE DE VÁRIAS MATÉRIAS-
PRIMAS

 Densidade relativa de uma substância é a razão de sua massa pela
massa de igual volume de água, ambas a 20 ºC.
 Densidade de massa Densidade de massa (r) de uma substância é
a razão de sua massa por seu volume a 20 ºC. A densidade de
massa da substância em uma determinada temperatura (t) é
calculada a partir de sua densidade relativa.
• Utilizar picnômetro limpo e seco, com capacidade de, no
mínimo, 5 mL que tenha sido previamente calibrado;
• Determinação da massa do picnômetro vazio e da massa de
seu conteúdo com água, recentemente destilada e fervida, a
20 °C;
• Transferir a amostra para o picnômetro. Ajustar a
temperatura para 20 °C, remover excesso da substância, se
necessário, e pesar;

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DENSIDADE
pH
• Obter o peso da amostra através da diferença de massa do
picnômetro cheio e vazio.  PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS
• Calcular a densidade relativa determinando a razão entre a  USO ORAL
massa da amostra líquida e a massa da água, ambas a 20 °C.  OFTÁLMICAS
 PARENTERAIS - INCLUSIVE DILUENTES

 SEMI-SÓLIDAS VEICULADAS APENAS EM ÁGUA OU

EM ASSOCIAÇÃO A OUTROS LÍQUIDOS MISCÍVEIS
COM A ÁGUA

CONDUTIBILIDADE
pH
• APLICA-SE A LÍQUIDOS AQUOSOS
CONTENDO ÍONS EM SOLUÇÃO
• Útil: controle de qualidade de águas
• IMPORTÂNCIA (potável, mineral, destilada e desionizada),
• ESTABILIDADE E AÇÃO FARMACOLÓGICA. • soluções dialíticas
 A INSULINA E VITAMINAS DO COMPLEXO B ESTÁVEIS • controle de pureza de substâncias orgânicas
EM SOLUÇÕES ÁCIDAS
 BARBITÚRICOS ESTÁVEIS MEIO ALCALINO

A USP INCLUI A DETERMINAÇÃO DE

CONDUTIBILIDADE

VISCOSIDADE VISCOSIDADE
 Viscosidade é a expressão da resistência de líquidos  MONOGRAFIAS: • A unidade dinâmica,
ao escoamento.  Não há inclusão deste
 Determinada em: parâmetro
Sistema CGS, de
 SUSPENSÕES, viscosidade é o poise;
 EMULSÕES,
 XAROPES,  VISCOSIDADE ELEVADA • A unidade dinâmica
 XAMPUS
 POMADAS,  SUSPENSÕES ORAIS: análoga no Sistema
 CREMES  Comprometimento da
 GÉIS posologia Internacional de Unidades
(SI) é o pascal segundo;
APLICÁVEL AO CONTROLE DE QUALIDADE
 VISCOSIDADE • O poise é frequentemente
 Pode influir na
DAS DIVERSAS MATÉRIAS-PRIMAS espalhabilidade utilizado com o prefixo
Para determinação da viscosidade é essencial a
 Permanência do produto centi; um centipoise (cP) é
sobre a pele um milipascal segundo
especificação da TEMPERATURA, pois geralmente a
viscosidade é inversamente proporcional à (mPa·s) em unidades SI.
temperatura.

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VISCOSIDADE VISCOSIDADE
Metodologias
Farmacopeicas
• Diversas metodologias podem ser empregadas para avaliação
da viscosidade: • Resistência de líquidos ao
• O método mais frequente baseia-se no tempo de escoamento de escoamento, tempo de vazão de um
líquidos através de capilares (viscosímetros de Ostwald, líquido através de um capilar
Ubbelohde, Baumé e Engler) devido à simplicidade e ao preço (viscosímetro de Oswald,
acessível dos aparelhos; Ubbelohde, Baumé e Engler);
• Viscosímetros que têm como princípio de funcionamento a • Medida do tempo de queda de uma
determinação do tempo de queda livre de esferas através de esfera através de tubos contendo o
tubos contendo o liquido sob ensaio (Hoppler);
líquido sob ensaio (Höppler);
• Ou a velocidade de rotação de eixos metálicos imersos no liquido
(Brookfield, entre outros) são igualmente empregados.
• Medindo a resistência ao
movimento de rotação de eixos
metálicos quando imersos no líquido
(reômetro de Brookfield).

VISCOSIDADE
Metodologias Farmacopeicas
VISCOSÍMETRO DE EFLUXO - MODELO TIPO FORD
• Viscosímetro de orifício: consiste
na medição do tempo de
escoamento do material comparado
com a água. Utiliza-se um copo na Viscosidade = A x T + B
forma de cone (copo Ford), com um
orifício na parte inferior por onde
escoa o fluido.
•T = tempo expresso em segundos
•A e B = constantes definidas
experimentalmente pelo fabricante, que
variam para diferentes orifícios do copo
•Diâmetro do orifício em função da faixa de
viscosidade