Eduardo Cuevas Hernández

2. Análisis de la concentración y actividad de un fármaco desde el sitio en que fue

administrado hasta el de su actuación a nivel celular.

La medición de los efectos farmacológicos, terapéuticos y tóxicos de los medicamentos en

el organismo, se conoce como farmacodinámica. Ésta describirá los mecanismos de la
acción farmacológica, las relaciones estructura-actividad y las relaciones que se producen
entre respuesta y dosis o concentración plasmática. El efecto de los fármacos sólo se
puede describir si se reúnen las siguientes condiciones:

• El medicamento debe alcanzar el área en donde será activo. Este proceso es el estudio
principal de la farmacocinética, que incluye absorción y distribución.

• El fármaco debe interactuar con algún componente corporal o sistema.

• Esta interacción debe causar algún cambio en la función que desarrolla el sistema.

• El cambio debe de ser suficientemente significativo para atraer la atención, o sea

ocasionar una respuesta capaz de ser medida.

El objetivo de la farmacodinámica es lograr una mejor apreciación del proceso por el cual
se especifican las acciones terapéuticas útiles, así como los efectos indeseables de los
fármacos. Para utilizar los medicamentos de manera adecuada se debe conocer algo
acerca de:

• Las características de los medicamentos, aquellas que los hace capaces de interactuar
con los tejidos vivos

• Las propiedades de los tejidos vivos que hacen posible la interacción con los fármacos

• La manera en que esas interacciones inducen un cambio en el funcionamiento

histológico

• La consecuencia de tales interacciones en el organismo completo (paciente)

Para aplicar la información que se tenga antes de la terapéutica, es necesario conocer

también las relaciones cuantitativas entre la magnitud de la respuesta que produce el
fármaco y la cantidad de medicamento administrado.

Y cuando una sustancia produce más de una respuesta, se debe saber a qué dosis se
produce cada reacción, para obtener el máximo beneficio con el mínimo riesgo para el
paciente.
La mayor parte de las acciones de los medicamentos resultan de la interacción de sus
moléculas con componentes celulares específicos, llamados receptores. Pero, gran
número de los efectos importantes de los medicamentos se presentan porque el fármaco
posee propiedades químicas y físicas muy particulares. En estos casos, los medicamentos
alteran el medio alrededor de la célula, ocasionando de esta manera los cambios, y
transforman la función celular o alteran los procesos normales, modificando el ambiente
en donde actúan las células, aunque lo realizan sin unirse a receptores específicos.

2.1 Características físicas, químicas y moleculares de los fármacos.

Para alcanzar una eficacia terapéutica óptima, hay que tener en cuenta todos y cada uno
de los procesos constituyentes del LADME (Liberación, Absorción, Distribución,
Metabolismo y Excreción).

Las propiedades físico-químicas del fármaco van a condicionar muchos de estos procesos,
por lo que son de gran importancia en cuanto a la biodisponibilidad del fármaco. Así, por
ejemplo, de la solubilidad en agua y en lípidos dependerá el grado de absorción a través
de las membranas, la acumulación en depósitos grasos (distribución) o la velocidad de
eliminación, además en los fármacos ionizables (ácidos o bases, que constituyen la
inmensa mayoría de los fármacos conocidos) hay que tener en cuenta: el grado de
ionización para cuantificar la absorción a través de membranas.

Otras propiedades físico-químicas tales como el grado de fijación a proteínas plasmáticas

o la magnitud molecular pueden influir sobre la distribución del fármaco o sobre su
eliminación. Las propiedades físico-químicas también pueden determinar la capacidad de
un fármaco para formar enlaces con la biofase.

Ciertos procesos como la filtración, regulan el paso de sustancias a través de los poros de
la membrana, es un proceso esencial para el transporte de moléculas pequeñas, como
agua, iones y moléculas hidrosolubles de pequeño volumen.

Los fármacos son compuestos de peso molecular mayor, generalmente entre 250 y 500
UMA. Para valores del peso molecular del orden de 1000 UMA, la magnitud molecular
puede condicionar el paso de los fármacos a través de las membranas biológicas, estos
originan disoluciones coloidales en los fluidos biológicos, tal es el caso de ciertos
expansores del plasma, como la polivinilpirrolidona.

A efectos prácticos se considera un compuesto "soluble en agua" cuando pueden

alcanzarse concentraciones del 3-5% a pH neutro. Sin embargo, el aminoácido tirosina,
cuyo "potencial disolvente" es del orden de 10 átomos de carbono es prácticamente
insoluble en agua.
En los fármacos ionizables, el paso a través de las membranas lipídicas está condicionado
por su grado de ionización. Sólo la fracción de fármaco no ionizado, más liposoluble, es
capaz de difundir pasivamente a través de la membrana. Así, la absorción de ácidos y
bases depende de su constante de disociación y del pH del medio.

Ciertas aminas anticolinérgicas y antiespasmódicas manifiestan acción exclusivamente

periférica, porque sus efectos centrales desaparecen al cuaternizar el átomo del
nitrógeno.

El plasma es una disolución acuosa, la membrana celular representa una barrera lipídica.
El balance entre la hidrofilia, o solubilidad en agua, y la lipofilia es igual al coeficiente de
reparto (P). En los compuestos que se ionizan, es necesario tener en cuenta el grado de
ionización para efectuar la correlación de P.

2.2 Acción farmacológica: Farmacocinética cuantitativa. Generalidades

La Farmacocinética Cuantitativa es el estudio de las variaciones en las concentraciones

plasmáticas de un fármaco (en cordenadas) a lo largo del tiempo. Estudia la
biodisponibilidad a través de las curvas o diagramas resultantes, también permite definir y
cuantificar parámetros como: Velocidad de absorción del fármaco, biodisponibilidad, vida
media de eliminación, concentración plasmática total del fármaco, área bajo la curva.

El fármaco libre en el plasma es el fármaco biodisponible, no lo podemos saber en el

compartimento terapéutico, es el fármaco activo que está unido a su receptor. Lo que
podemos hacer es medir el fármaco potencialmente activo, que es el que está soluble
en el plasma, que será el biodisponible. Siempre hacemos un tratamiento global del
organismo, lo estudiamos. La biodisponibilidad traduce la velocidad y magnitud a las que
un fármaco se absorbe y está disponible en el sitio de acción terapéutica, la
biodisponibilidad es el área bajo la curva.

Los parámetros farmacocineticos son;

Cmax: Concentración máxima que alcanza el fármaco en el plasma.

Tmax: Tiempo en el que la concentración del fármaco es máxima.

CME (Concentración Mínima Eficaz): Concentración por encima de la cual suelen aparecer
efectos tóxicos.

Índice terapéutico. Relación CMT/CME: Cuanto mayor es esta relación, mayor seguridad
ofrece la administración del fármaco y más fácil es obtener efectos terapéuticos sin
producir toxicidad.
PL (Periodo de Latencia): Tiempo que transcurre entre la administración y el inicio del
efecto farmacológico.

IE (Intensidad del Efecto): Suele guardar relación con la concentración alcanzada por el
fármaco en el plasma. Depende, por tanto, de la altura de la curva; a mayor altura, mayor
efecto.

TE (Duración de la Acción o Tiempo Eficaz): Tiempo transcurrido entre el momento en que

se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de dicha concentración.

AUC (Área bajo la curva de niveles plasmáticos): Medida de la cantidad de fármaco que
llega a la sangre.

Figura 1. Curva de niveles plasmáticos después de la administración oral de un fármaco.

(Velásquez, Manual de farmacología básica y clínica, Edición 18.)
Figura 2. Influencia de la vía de administración (A) y de la preparación farmacéutica (B)
sobre la curva de concentraciones plasmáticas de un fármaco. (Velásquez, Manual de
farmacología básica y clínica, Edición 18.)

2.3 Curvas de concentración/tiempo. Área bajo la curva

En el campo de la farmacocinética, el área bajo la curva (ABC) tiene un significado

específico. Se trata del área bajo una línea trazada en un gráfico de la concentración
plasmática de un fármaco en función del tiempo. Normalmente, el área se calcula desde el
momento en el que se administra el fármaco hasta el momento en el que la concentración
plasmática es insignificante. El área bajo la curva representa la exposición total del
organismo a un principio activo y facilita la evaluación y comparación de los perfiles de
biodisponibilidad entre fármacos. El momento en el que se detecta la concentración
máxima del principio activo en la sangre se llama Tmáx, y la concentración máxima del
principio activo detectada en el torrente circulatorio se llama Cmáx.

En la práctica, se usa la aproximación: AUC = ƒ ([C] X Dt), donde ƒ es la fracción de

absorción biodisponible; [C] es la concentración medida; y Dt es el intervalo de tiempo
entre dos mediciones.

La precisión del AUC crece con la cantidad de mediciones de concentración tomadas, el

AUC se expresa en masa (mg, g).
Al graficar el cambio de la dosis de la droga en función del tiempo se produce el área bajo
la curva, que representa la concentración del farmaco en el plasma sanguíneo, la cual, en
cinéticas lineales, varía proporcionalmente con la dosis.

En los momentos iniciales de la administración del fármaco, su concentración aumentará

con el tiempo hasta llegar a un punto en que su concentración sanguínea disminuye por
razón de su metabolismo y excreción, finalmente su concentración plasmática retornará a
cero. En estos casos, independientemente de la dosis administrada, su depuración es
constante.

La cantidad de fármaco que es absorbido es igual a la administrada cuando el fármaco se

administra por vía intravascular y suele expresarse mediante el área bajo la curva (AUC)
de concentraciones plasmáticas. Esta área suele calcularse por el método trapezoidal a
partir de las concentraciones plasmáticas obtenidas a diferentes tiempos. Por cualquier
otra vía es posible que la cantidad absorbida sea inferior a la dosis administrada debido a
la preparación farmacéutica y a la eliminación presistémica. La fracción de absorción
biodisponible (ƒ) es la fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica
en forma inalterada y se obtiene dividiendo el AUC obtenida tras la administración
extravascular (AUCev) por la obtenida por vía intravenosa (AUCiv), teniendo en cuenta la
dosis administrada por cada vía y la depuración (Cl) del individuo.

El AUC depende no sólo de los procesos de absorción, sino también de eliminación. Ahora
bien, cuando la eliminación se mantiene constante, las variaciones de AUC reflejan las
diferencias en la cantidad absorbida. Cuando la comparación de las áreas se realiza en los
mismos pacientes y la dosis por vía extravascular es igual a la intravenosa, la fórmula se
simplifica como sigue:

ƒ= AUCev / AUCiv

El área bajo la curva se utiliza también para calcular la eliminación de primer orden.

CL = Dosis/AUC

El AUC también se emplea como medida de biodisponibilidad (100% para un fármaco que
se administra por vía intravenosa). La biodisponibilidad será menor de 100% para los
fármacos que se administran por vía oral, principalmente por su absorción incompleta y su
metabolismo y eliminación de primer paso.
2.4 Modelo de compartimentos

La distribución de los medicamentos en el organismo puede explicarse considerando que

éste se divide en dos compartimentos (modelo bicompartimental o modelo
farmacocinético de dos compartimentos).

Compartimento central: Compuesto por sangre y órganos muy perfundidos: riñón, hígado,
pulmones, la distribución del medicamento en este compartimento es inmediata.

Compartimento periférico: Compuesto por músculo, tejido adiposo, hueso el acceso del
fármaco a este compartimento es lento.

Entre ambos compartimentos se establece, transcurrido un tiempo desde la

administración del fármaco, una situación de equilibrio.

Es un modelo más parecido a lo que ocurre en realidad. La dosis se deposita en el

compartimento central, donde habrá una cantidad (Xc), concentración (Cc) y volumen del
compartimento central (Vc). Además, existe un compartimento periférico, donde habrá
una cantidad (Xp), concentración (Cp) y volumen (Vp). El compartimento central
comprende agua plasmática y órganos bien perfundidos mientras que el
compartimento periférico comprende los órganos menos perfundidos.

Son compartimentos abiertos, de manera que habrá transferencia entre ambos y

habrá una constante de paso del central al periférico (K12), una constante de retorno del
periférico al central (K21), una eliminación del compartimento central (K10) y una
eliminación del compartimento periférico (K02). Para simplificar, asumimos que toda la
eliminación del fármaco se realiza desde el central, por lo que eliminamos la contante
K20.

En un modelo bicompartimental, se administra una dosis que por vía intravenosa entra
directamente al compartimento central. Además, hay un paso de fármaco más lento
a otros órganos que conforman el compartimento periférico. Cuando el fármaco pasa al
compartimento periférico hay retorno y llega un momento en el que se alcanza un
equilibrio de distribución de manera que las concentraciones, en ese instante de
equilibrio dinámico, son las mismas en ambos compartimentos. A partir de este instante
predomina la eliminación (solo desde el central).

Para llegar a la ecuación que rige la evolución de niveles de un fármaco que se distribuye
de acuerdo a un modelo bicompartimental, tenemos que ver cómo varia en el
central y cómo varía en el periférico.
Compartimento central

dXc
dt = velocidad de entrada – velocidad de salida

dXc
dt = K21*Xp – K10*Xc + K12*Xc

Compartimento periférico

dXp
dt = velocidad de salida – velocidad de entrada

dXp
dt = K12*XC – K21*Xp