Clínica Médica IV - Hematologia | Eduardo Araújo

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POLICITEMIA VERA

A policitemia vera, também denominada policitemia rubra vera, consiste em um distúrbio mieloproliferativo crônico, consequente da
multiplicação anormal de células progenitoras hematopoiéticas, que resulta
especialmente, mas não somente, em excesso de eritrócitos, e também
de plaquetas e alguns leucócitos. Esta superprodução de células sanguíneas
impede que as células-mãe desempenhem suas funções corretamente.
Na policitemia vera, os eritrócitos, os granulócitos e as plaquetas
fenotipicamente normais acumulam-se na ausência de um estímulo fisiológico
identificável. Causada por uma mutação em JAK2 V617F, da família
tirosinaquinase. Normalmente ocorre como um achado incidental no
hemograma que se apresenta com aumento da massa eritrocitária.
 Acúmulo de: eritrócitos, granulócitos e plaquetas
 Fenotipicamente normais
 Ausência de um estímulo fisiológico identificável

Epidemiologia:
o O mais comum
o 2 para cada 100 mil pessoas
o Todas as faixas etárias
o Aumento com a idade
o Transmissão familiar infrequente

Sinais, sintomas e complicações

Eles ocorrem por causa da grande quantidade de glóbulos vermelhos no sangue e, normalmente, também de plaquetas. Um aumento no
número de células brancas não aumenta a chance do paciente ter mais infecções, e nem causa outros efeitos significantes.
Mas, o aumento na quantidade dos glóbulos vermelhos pode fazer com que o sangue do paciente se torne mais viscoso (grosso), assim, o
sangue não flui de maneira eficiente.
O aumento do número de plaquetas pode contribuir para a formação de coágulos (trombos); principalmente se a pessoa afetada por PV
for idosa.
Os coágulos podem causar sérios problemas, entre eles derrame, ataque do coração, trombose venal profunda ou embolia pulmonar. Os
coágulos ocorrem em aproximadamente 30% das pessoas, antes de terem o diagnóstico de PV. Durante os dez primeiros anos após o
diagnóstico, 40 a 60% das pessoas com PV que não tiverem a doença tratada poderão desenvolver trombos.
Algumas pessoas têm sintomas bastante incômodos e a PV pode ser descoberta ao fazerem exames de sangue de rotina. Seguem alguns
sintomas e complicações que os pacientes podem apresentar:
 Dores de cabeça, sudorese, ruído nos ouvidos e distúrbios visuais, como visão turva, pontos cegos, tontura ou vertigem
(sensação severa de girar);
 Coceira na pele (prurido), principalmente após banhos quentes;
 Aparência púrpura ou avermelhada da pele, principalmente nas palmas das mãos, nos lóbulos das orelhas, nariz e nas
bochechas, devido à grande quantidade de glóbulos vermelhos no sangue. Alguns pacientes também podem sentir umasensação
de queimação nos pés;
 Úlceras pépticas também podem estar associadas à PV e podem causar hemorragia gastrointestinal;
 Um aumento do baço pode ser observado ao exame físico ou por exame de ultrassonografia;
 Angina ou insuficiência cardíaca congestiva, devido ao aumento da viscosidade do sangue;
 Trombose, devido ao aumento do número das plaquetas;
 Gota, uma inflamação dolorosa das articulações causada pelo aumento dos níveis de ácido úrico;
 Hemorragias ou manchas negras, que ocorrem em aproximadamente 25% das pessoas com PV.

Pessoas com PV possuem um risco ligeiramente maior do que a população geral no desenvolvimento de leucemia, devido à doença e/ou
algumas drogas utilizadas no tratamento.
Apesar de raro, a PV também pode se transformar em outros canceres do sangue, como leucemia aguda ou síndromes mielodisplásicas.
Alguns pacientes têm maior progressão da doença, apesar do tratamento. Após anos de doença, suas células sofrem mais alterações e não
produzem mais glóbulos vermelhos em excesso, resultando em anemia. O baço pode aumentar de tamanho e a medula pode se tornar
fibrosa ou com cicatrizes, reduzindo sua capacidade de produzir glóbulos vermelhos e plaquetas, também chamado de "mielofibrose". O
número de plaquetas pode cair para níveis mais baixos e glóbulos brancos imaturos podem ser liberados da medula para o sangue.

Diagnostico
O diagnóstico de PV é considerado quando a contagem de glóbulos vermelhos estiver elevada. Três medições podem ser realizadas para
determinar a concentração de glóbulos vermelhos no sangue para o diagnóstico de PV: o hematócrito, a concentração de hemoglobina e
a contagem dos glóbulos vermelhos. Estas medições são realizadas em teste padrão de sangue, chamado de “hemograma completo”.
 Eritrocitose + leucocitose + trombocitose
 Hemoglobina maior ou igual a 20 g/dL (hematócrito 60%)
 Eritrocitose relativa (por estresse): desidratação, diuréticos, uso abusivo de etanol, androgênios ou tabaco

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 Mascarado por VP expandido

 Massa eritrocitária + volume plasmático
 Mutação de JAK 2
 Causa da eritrocitose

Critérios maiores:
• 1- Hb> 16,5 (H) ou >16 (M) ou aumento da massa eritrocitária
• 2- Mutação JaK -2 V617F

Critérios menores:
• 1- Biópsia de medula óssea compatível
• 2- Eritropoietina baixa
• 3- Formação de colônia eritróide endógena in vitro

Diagnóstico: 2 maiores + 1 menor

1 maior + 2 menores

Outras características do exame de sangue que confirmam a PV são:

 Contagem elevada de glóbulos brancos, principalmente os neutrófilos (um tipo de glóbulo branco). Geralmente este aumento é
leve e não progride na maioria dos pacientes;
 Contagem elevada das plaquetas, que ocorre em pelo menos 50% dos pacientes e pode progredir;
 A presença da mutação em JAK2 nas células sanguíneas;
 Aumento da massa dos glóbulos vermelhos (geralmente medido somente se a concentração dos hematócritos ou das
hemoglobinas não estiver elevada decisivamente);
 Saturação de oxigênio arterial normal ou próxima do normal;
 Eritropoietina (EPO) em baixas concentrações no sangue.
 Exame de medula, que embora não seja requerido para realizar o diagnóstico, pode ser analisado, já que a medula da pessoa
com PV contem um número maior que o normal de células.
 Análise cromossômica também pode ser feita nas células da medula. O crescimento dos precursores das células vermelhas pode
ser estudado para examinar sua capacidade de crescimento na ausência de eritropoietina adicionada, uma característica da
doença.

Plano de tratamento
Cada paciente apresenta uma situação médica única e deve ser avaliado individualmente por um hematologista/oncologista especializado
em câncer de sangue. É importante que o paciente discuta com todos os profissionais envolvidos no seu tratamento todas as opções de
tratamentos possíveis, incluindo os possíveis ensaios clínicos.
As decisões de tratamento são baseadas no risco do paciente para trombose.

Os riscos de trombose incluem:

- O histórico de coágulo;
- Idade avançada (acima de 60 anos);
- Fatores de risco cardiovasculares, entre eles colesterol alto, diabetes, tabagismo, obesidade ou hipertensão.
Pessoas não tratadas têm maior risco de complicações hemorrágicas após cirurgias. Assim, caso seja necessário realizar cirurgia, o
tratamento deve ser colocado em prática para trazer o hematócrito a uma concentração normal.

Tratamento:
A PV é uma doença crônica, ou seja, não tem cura, mas pode ser controlada efetivamente por longos períodos. Supervisão médica e terapia
para manter a concentração de hematócrito próximo do nível normal são importantes.
Os objetivos do tratamento para PV são controlar os sintomas e diminuir os riscos de complicações.
As terapias para PV visam reduzir a concentração de hematócrito para valores normais ou próximos do normal e reduzir a contagem de
plaquetas (caso o número seja alto ou se torne elevado ao longo do tempo).
Um sintoma bastante incômodo que ocorre em muitos pacientes é a coceira na pele (prurido). Para ajudar a prevenir, é sugerido que o
paciente tome banho com menos frequência. Aspirina e anti-histamínicos podem ajudar. Outras opções de tratamento incluem terapia de
luz (fototerapia) usando psoraleno e luz ultravioleta A. Interferon alfa ou interferon peguilado também podem ser efetivos.

A flebotomia (remoção do sangue de uma veia) é o ponto de partida comum de tratamento para a maioria dos pacientes. Um volume de
sangue é drenado em intervalos regulares e com isso a concentração de hematócrito é trazida aos valores normais, por um período de
semanas a meses. O procedimento é idêntico ao utilizado na doação de sangue em banco de sangue. O efeito imediato é a redução da
concentração do hematócrito, o que geralmente resulta na melhoria de alguns sintomas, tais como dor de cabeça, zumbido nos ouvidos e
tonturas. Eventualmente, a flebotomia pode resultar em deficiência de ferro.
A flebotomia pode ser a única forma de tratamento necessária para muitos pacientes, às vezes durante muitos anos. O controle da doença
pode ser alcançado com a drenagem de sangue a cada poucos meses. Os pacientes podem se sentir cansados depois do procedimento e
precisam descansar um pouco.

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O tratamento também pode ser realizado por meio de alguns medicamentos (terapia medicamentosa), e são eles:
Aspirina: uma dose baixa deve ser utilizada para diminuir o risco de trombose arterial, diminuindo a chance das plaquetas se aderirem à
parede de uma artéria. A aspirina é administrada por via oral e os efeitos colaterais mais comuns incluem dor de estômago e azia;
Anagrelide (Agrylin ®): este medicamento, administrado por via oral, pode ser usado se o número de plaquetas estiver muito elevado. O
fármaco pode reduzir a taxa de formação de plaquetas na medula, sem prejudicar as outras células sanguíneas. Pacientes que fazem uso
de anagrelide podem experimentar efeitos colaterais, incluindo a retenção de líquidos, problemas cardíacos e de pressão arterial, dores
de cabeça, tonturas, náuseas e diarreia;
Anti-histamínicos: esses medicamentos podem ser prescritos para aliviar a coceira e são administrados por via oral. Os efeitos colaterais
incluem boca seca, sonolência, tontura e irritabilidade. Alguns anti-histamínicos podem prejudicar a capacidade de dirigir ou operar
máquinas pesadas;
Medicamentos mielossupressores (agentes que podem reduzir as concentrações de glóbulos vermelhos ou de plaquetas): em alguns
pacientes, a flebotomia apenas não controla a superprodução de glóbulos vermelhos e pode acentuar a superprodução de plaquetas.
Então, pacientes que têm uma contagem extremamente alta de plaquetas, complicações hemorrágicas, coágulos sanguíneos ou queixas
sistêmicas graves e não estão respondendo à aspirina de baixa dosagem ou à flebotomia, também podem ser tratados com agentes
mielossupressores. O tratamento medicamentoso para suprimir a produção de glóbulos vermelhos e plaquetas pela medula é dado como
um substituto à flebotomia;
Hidroxiureia (Hydrea®): o agente quimioterápico mielossupressor mais comumente usado para PV é hidroxiureia, ministrada via oral. Ela
ajuda a reduzir tanto a concentração de hematócrito quanto a contagem de plaquetas. Efeitos colaterais raros são úlceras na boca,
mudança no paladar, úlceras cutâneas ou prurido.
Interferon alfa: estes agentes são usados para reduzir a concentração de hematócrito. No entanto, não são utilizados em muitos pacientes,
em comparação com outros tratamentos para a PV, pois são menos convenientes para administrar (são dados por injeção intramuscular
ou subcutânea), e podem causar efeitos colaterais mais graves. Alguns pacientes podem apresentar sintomas moderados a graves de gripe,
confusão, depressão ou outras complicações.

A falência da célula-tronco pode trazer como complicação anemia dependente de transfusões. O tratamento é realizado por flebotomia,
em que o objetivo é manter a hemoglobina em 140 g/L ou menos homens e 120g/L ou menos para as mulheres. Anagrelida é utilizado na
trombocitose sintomática. Transplante alogênico de medula óssea tem caráter curativo, sendo considerado em pacientes jovens.

Efeitos Colaterais:
Se você tiver qualquer questão sobre efeitos colaterais, converse com seu médico para obter ajuda. A maioria dos efeitos colaterais são
temporários e se resolvem com o término do tratamento.

Pesquisas de novos tratamentos:

Muitos centros de investigação estão financiando pesquisas para descoberta de novos medicamentos, abordagens para classificação,
diagnóstico e terapia de PV. Também estão sendo financiadas pesquisas para investigar o mecanismo de ação do interferon peguilado. O
objetivo é desenvolver uma terapia mais específica e eficaz para as pessoas com NMPs.
Ensaios clínicos são estudos de pesquisa cuidadosamente controlados e conduzidos sob diretrizes rigorosas, para ajudar os pesquisadores
a determinar efeitos benéficos e possíveis efeitos colaterais adversos dos novos tratamentos. Esses estudos também são realizados para
avaliar novas indicações para terapias que já estão aprovadas para outros tipos de cânceres ou doenças.
A participação de pacientes é importante para o desenvolvimento de tratamentos novos e mais eficazes e também pode fornecer aos
pacientes opções terapêuticas adicionais. Os interessados em participar de ensaios clínicos devem conversar com seus médicos, para saber
se existe um ensaio clínico adequado a eles.

Algumas abordagens que estão sendo pesquisadas:

Dentre as novidades estudadas está o Ruxolitinib (Jakafi®). Este medicamento é um inibidor do JAK2 e é ministrado via oral duas vezes ao
dia. O Ruxolitinib foi aprovado pelo FDA para o tratamento de sintomas e sinais de mielofibrose, incluindo o aumento do baço, suores
noturnos, prurido e dores nos ossos ou muscular.
É indicado para o tratamento de pacientes com mielofibrose intermediária ou de alto risco, incluindo a mielofibrose primária, mielofibrose
pós-policitemia vera e mielofibrose pós-trombocitemia essencial. Está sendo estudado para possível aprovação como nova terapia para
pacientes com PV que falharam ou não toleram o tratamento com hidroxiureia.
Possível origem genética de NMPs: existe uma teoria de que NMPs podem ocorrer em famílias, passando de uma geração para outra. Esta
teoria está sendo estudada.

Resultados do tratamento:
O resultado provável de uma doença, também chamado de "prognóstico", varia nas pessoas com PV, e a sobrevida média se aproxima ou
ultrapassa os 20 anos. Algumas pessoas podem sobreviver por mais tempo após o diagnóstico, até mesmo alcançar uma expectativa de
vida próxima ao normal. É importante observar que os dados podem mostrar como grupos de pessoas com PV responderam ao tratamento,
mas não podem determinar como uma pessoa específica irá reagir. Por essas razões, os pacientes são aconselhados a discutir informações
de sobrevida com seus médicos.

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ERITROCITOSE
Aumento massa eritrocítica circulante (real), ou diminuição do volume plasmático (pseudoeritrocitose).
POLICITEMIA VERA OU PRIMARIA: doença mieloproliferativa crônica, acometendo as 3 linhagens hematopoiéticas (n somente
eritrocitose portanto. OBS : TODO distúrbio mieloproliferativo pode progredir para leucemia mielocitica aguda!

Quadro classico: Idade 60-65 anos, esplenomegalia, tromboses cerebrais e de veias supra-hepáticas, úlcera péptica hemorrágica.
Hemograma com eritrocitose, leucocitose e plaquetose; microcitose e hipocromia na evolução, devido ao tratamento com sangrias;
eritroblastos, mielócitos, basofilia, plaquetas anormais.

Ou seja: essência do diagnostico

1- Aumento da massa eritrocitária;
2- Esplenomegalia
3- Saturação arterial de o2 normal
4- Leucometria e contagem de plaquetas elevadas

As manifestações clínicas da policitemia vera são:

Hiperviscosidade e/ou hipovolemia. Podendo resultar em diminuição do fluxo sangüíneo cerebral com zumbidos, tonteiras, acidente
vascular cerebral (raramente), insuficiência cardíaca congestiva e trombose.
Disfunção plaquetária. Que pode promover trombose devida a trombocitose, alteração intrínseca das plaquetas (tempo de sangramento
prolo ngado, ausência de agregação à adrenalina, metabolismo anormal das prostaglandinas) e hemorragias.
Aumento na renovação celular. Que implica em gota (devido à hiperuricemia), prurido (pela maior produção de histamina pelos basófilos).
Achados laboratoriais :
 O marco da policitemia vera é ht > 60% (sem alteração na morfologia- antes das sangrias)
 leucometria entre 10 a 20.000
 plaquetas elevadas podendo ultrapassar > 1.000 000
 Medula óssea hipercelular com hiperplasia de todos os elementos hemato.
 Não há reservas de ferro na medula (pois o ferro foi transferido para o aumento da massa eritrocitária circulante)
 Níveis de B12 estao aumentados pq o aumenta o nível de transcobalamina secretada pelos leucócitos.
 Produção excessiva de AC úrico.
 morfologia plaq tb normal, mas em geral há basofilia e eosinofilia.

TRAT –
Sangrias (ou flebotomia ) ! ate q o ht esteja abaixo de 45%.

PROGNOSTICO
A principal causa de morbimortalidade é TROMBOSE ARTERIAL!

OUTRAS POLICITEMIAS:
1 – POLICITEMIA ESPURIA OU RELATIVA – o HT está elevado mas deve-se a uma contração do volume plasmático, pode estar relacionado
ao uso de diuréticos ou ocorrer sem causa óbvia.
2 – POLICITEMIA SECUNDARIA - deve-se suspeitar qndo NÃO houver esplenomegalia e o ht alto NÃO estiver acompanhado do aumento
nas outras linhagens.

Diferença entre as policitemias:

Eritrocitoses acentuadas (Ht > 60% homens e > 55% mulheres) costumam ser reais - as moderadas exigem diagnóstico diferencial:
1)Grandes altitudes.

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2) Fumo > 20 cigarros/dia.

3) Obesidade e estresse (pseudoeritrocitose): Síndrome de PICKWICK (*sdme obesidade-hipoventilacao = consistem em um quadro de
hipersonia durante o dia, letargia, obesidade e baixa amplitude dos mov toraco-abd, alem de sinais de hipertensão pulmonar em obesos).
4) Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC): a eritrocitose é benéfica por permitir maior transporte de oxigênio, porem com Ht > 55%
a viscosidade sanguínea aumenta e é prejudicial.
5) Síndrome da Apnéia Noturna.
6) Tumores secretantes de eritropoietina: o mais comun é o hipernefroma - início com eritrocitose + emagrecimento, depois aparece tumor
no abdômen.
7) Cardiopatias congênitas na infância, Ht > 70% com sinais de pletora, cianose, hipocratismo digital.
8) Hemoglobinopatias de alta afinidade pelo 02, herança familiar, tipo dominante; a eletroforese de hemoglobina poderá levar ao
diagnóstico. A presença de eritrocitose + cianose sugere a presença de metahemoglobina (Hb M), molécula defeituosa causando oxidação
do ferro; herança dominante; diagnóstico pela eletroforese de Hb. Déficit de Metahemoglobina-redutase: recessivo, melhora com uso de
Ac. Ascórbico. Em ambos os casos a cor do sangue é marrom-achocolatado.
Quadro resumo das causas de eritrocitose:

MIELOFIBROSE

0,5 a 1,5 casos/100,000 pessoas por ano.

Mediana idade: 67 anos; M:F 1:1
Mediana Sobrevida: 5-6 anos

Causas de morte: transformação para LMA, falência medular,

trombose, hipertensão
Pode ser primaria ou secundaria (pós policitemia vera ou
trombocitemia essencial)
Doença hematológica maligna, que leva a uma disfunção da MO
ocasionando superprodução ou subprodução de células do
sangue.

Há uma mutação genética (JAK2), essa mutação faz com que as

células tronco passem a ter uma capacidade de replicar e se dividir
prejudicada. Cada vez mais células troco do sangue mutante estão
se replicando. Outra característica importante é a produção de megacariocitos, células gigantes da MO que se rompem em fragmentos e
produzem milhares de plaquetas, e a proliferação de granulocitos. Além do amento de plaquetas, aumenta as citocinas lançadas na MO
que estimula desenvolvimento de tecido fibrose, o resultado é a ausência de células vermelhas, excesso de glóbulos brancos e diferentes
números de plaquetas.

Fatores de risco:
 Exposição a radiação e produtos químicos (benzeno)
 Doença autoimune
 Histórico familiar
 Idade >50 anos
 Outra neoplasia mieloproliferativa

Sintomas:
ANEMIA causando cansaço, fraqueza, fadiga; por incapacidade de produzir células sanguíneas efetivas, com isso o fígado e o baço começam
a fazer hematopoese extramedular ineficaz (podem criar aglomerados “ tumores” de células sanguíneas que podem causar sangramento,

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compressão da ME e convulsões), apresentando ESPLENOMEGALIA 100% (plenitude pós prandial, dor em hipocôndrio esquerdo) e
HEPATOMEGALIA 70% (ascite, hipertensão portal, varizes esofágicas). Sintomas inespecíficos como febre (aumento do metabolismo que
aumenta temperatura corporal pela hematopoiese extramedular), sudorese noturna (eritrpoise extramedular induz uma aceleração do
metabolismo aumentando a temperatura corporal), perda de peso (distinção abdominal + plenitude pela esplenomegalia; pelo aumento
do metabolismo pela eritropoiese extramedular), dor articular (por aumento do acido úrico no organismo) e dor óssea. LEUCOCITOSE
devido a proliferação de granulocitos e PLAQUETOSE devido a produção de megacariocitos (porem são alteradas, podendo ocasionar alguns
sangramentos sem explicação)
 Anemia (60% dos casos)
 Esplenomegalia (95% dos casos)
 Hepatomegalia (65% dos casos)
 Hipertensão porta e Síndrome de Budd-Chiari
 Fenômenos hemorrágicos (16%)
 25% assintomáticos

Cerca de 12% das pessoas com mielofibrose tem a doença transformada em LMA.

Obs: com o tempo a fibrose substitui uma parte tão grande da MO que compromete a produção de todas as células sanguíneas, inclusive
glóbulos brancos e plaquetas (pancitopenia) ocasionando infecções e hemorragias

Exames diagnósticos:
 Hemograma: anemia normo-normo, leve reticulocitose, leucocitose ou leucopenia 15% dos casos, plaquetose ou plaquetopenia
1/3 dos casos
 Microscópio células vermelhas em formato de lagrima (porque são imaturos e produzidos fora da MO)
 Níveis elevados de ácido úrico, DHL, bilirrubinas (pela anemia hemolítica) e fosfatase alcalina
 Diminuição da albumina, CT e HDL
 Aspiração de medula óssea com freqüência é “seca” (dry tap)
 Biópsia de medula óssea: fibrose
 JAK 2 + em 50% casos
 Leucoeritroblastose + Hemácias em lágrimas


Imagem:
 USG avalia tamanho do baço
 RNM avalia alterações na MO

Mielograma: punção aspirativa hipocelular ou seca

Biopsia de medula; comprovação do diagnostico. Presença de megacariocitos e fibrose de MO.
Alteração genética: mutação JAK2 (pode ser realizado pelo sangue periférico por PCR)

Critérios
Critérios maiores
A1. Atipia de megacariócitos e fibrose; atipia de megacariócitos, aumento células granulocíticas e diminuição celularidade eritróide sem
fibrose
A2. Sem preencher critérios OMS para PV, LMC , SMD ou outra neoplasia mielóide
A3. Mutação genética adquirida ou marcador clonal ou não

Diagnóstico requer critérios A1+A2+A3 e dois critérios B quaisquerser uma fibrose reacional

Critérios Menores
B1. Leucoeritroblastose em sangue periférico
B2. DHL aumentado
B3. Anemia (Hb < 11.5 g/dL [H]; Hb < 10 g/dL [M])
B4. Esplenomegalia palpável

Tratamento: