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Med Clin (Barc). 2011;136(3):121–127
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Conferencia de consenso
Diagnóstico y tratamiento de la hemoglobinuria paroxı́stica nocturna§
Diagnosis and treatment of nocturnal paroxysmal hemoglobinuria
Alvaro Urbano-Ispizua *, Anna Gaya, Enrique Colado, Montserrat López, Beatriz Arrizabalaga,
Vicente Vicente, Alberto Orfao, Ana Villegas y Carlos Vallejo
Grupo de Trabajo de HPN de la Sociedad Española de Hematologı´a y Hemoterapia
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
Historia del artı´culo:
Recibido el 21 de junio de 2010
Aceptado el 13 de julio de 2010
On-line el 13 de noviembre de 2010
Introducción
La hemoglobinuria paroxı́stica nocturna (HPN), también
conocida como sı́ndrome de Marchiafava-Michelli, es una hemo-
patı́a adquirida poco frecuente de la que aún quedan aspectos por
conocer. Se presenta principalmente en el adulto joven, aunque
existen casos que aparecen en la infancia o en la senectud. La HPN
es consecuencia de la expansión clonal no maligna de células
progenitoras hematopoyéticas que han adquirido una mutación
somática en el gen PIG-A (fosfatidil inositol glucano A), situado en
el brazo corto del cromosoma X. Como consecuencia de la misma,
las células afectas son deficientes en una serie de proteı́nas que se
anclan a la membrana a través del glucosil fosfatidil-inositol (GPI-
AP). Entre ellas, se encuentran MIRL (inhibidor de la lisis reactiva
de la membrana; CD59) y DAF (factor acelerador de la degradación
del complemento; CD55). Estas glucoproteı́nas son reguladoras
fisiológicas de la actividad lı́tica del complemento y su déficit
provoca la existencia de hemólisis intravascular crónica, caracte-
rı́stica de la HPN. Más compleja es la explicación fisiopatológica de
la hipercoagulabilidad, la insuficiencia medular y la distonı́a de la
musculatura lisa que presentan estos pacientes.
La expresividad clı́nica de la HPN es muy variable, desde casos
con escasa sintomatologı́a hasta casos muy graves e incapacitan-
tes. La supervivencia media de los pacientes con la HPN se sitúa en
torno a los 10-15 años tras el diagnóstico. Los fenómenos
tromboembólicos, caracterı́sticamente recurrentes y de localiza-
ción atı́pica (abdominal, visceral, cerebral, cutánea), ocurren en
§
Estas guı́as están avaladas por la Sociedad Española de Hematologı́a y
Hemoterapia, la Sociedad Española de Hemostasia y Trombosis, el Grupo Español
de Eritropatologı́a, la Sociedad Ibérica de Citometrı́a, el Grupo EuroFlow (Grupo de
trabajo en Citometrı́a de la European Haematology Association) y por la Red Temática
de Investigación Cooperativa en Cáncer.
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: aurbano@clinic.ub.es (A. Urbano-Ispizua).
0025-7753/$ – see front matter ß 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2010.07.017
casi la mitad de los pacientes y constituyen la principal causa de
mortalidad de la enfermedad.
El diagnóstico clásico de la HPN se ha basado en tests que
demuestran el incremento de la sensibilidad de los hematı́es a la
lisis mediada por complemento (Ham, sacarosa). Hoy en dı́a, la
demostración del déficit de GPI-AP (CD55, CD59) en las células
sanguı́neas por citometrı́a de flujo es el método de elección y está al
alcance de la mayorı́a de los centros. Por el contrario, la
identificación de mutaciones en el gen PIG-A tiene unos
requerimientos técnicos que la hacen irrealizable fuera de
laboratorios especializados.
El tratamiento actual de los pacientes con HPN debe basarse en
el mejor conocimiento fisiopatológico de la enfermedad. La
prevención y el manejo precoz de ciertas circunstancias (infeccio-
nes, esfuerzos fı́sicos, estrés, entre otros) pueden evitar el
desarrollo de un brote de hemólisis aguda, cuyo tratamiento
inicial se basa en la hidratación y los corticoides. El soporte
trasfusional debe ser individualizado y juicioso, entre otras razones
porque puede ser el desencadenante de un brote hemolı́tico. La
pertinencia o no del empleo de anticoagulación universal en los
pacientes con HPN es un tema aún debatido. Sı́ existe consenso en
la conveniencia de la anticoagulación permanente de los pacientes
con antecedentes de trombosis o con factores de riesgo protrom-
bótico adicionales, ası́ como en el empleo de tratamiento
trombolı́tico precoz en el manejo de las trombosis establecidas,
siempre que sea posible.
En el futuro, la terapia génica, mediante la inserción de un gen
PIG-A normal, podrı́a suponer la curación de la HPN. Sin embargo,
en la actualidad, el único tratamiento curativo de la enfermedad es
el trasplante hematopoyético alogénico. Debido a la morbimorta-
lidad asociada a dicho procedimiento, la indicación del trasplante
debe establecerse de forma cuidadosa sobre la base de los factores
de riesgo individuales de cada paciente. El empleo de acondicio-
namientos de intensidad reducida puede disminuir el riesgo del
trasplante en algunos pacientes.
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La reciente introducción de eculizumab (anticuerpo monoclo-
nal dirigido frente a la fracción C5 del complemento) ha supuesto
un importante avance en el manejo de los pacientes con HPN. La
administración de eculizumab ha demostrado reducir, de forma
muy significativa, no sólo la hemólisis intravascular y los
requerimientos trasfusionales, sino también los temidos fenóme-
nos tromboembólicos, con escasos efectos secundarios. Con todo,
ahora más que nunca, resulta necesario elaborar guı́as de actuación
clı́nica para facilitar a los facultativos el manejo de los pacientes
con esta infrecuente enfermedad.
HPN como entidad y situaciones con clona GPI negativa
Como ya se ha comentado, la HPN es una enfermedad clonal
debida a una mutación somática con pérdida de función de PIG -A
a nivel de una célula madre hemopoyética1,2. Las células
derivadas de estos precursores son deficientes de forma parcial
o completa en proteı́nas que precisan anclaje a membrana
mediante un grupo GPI, particularmente proteı́nas reguladoras
de complemento CD55 y CD593, cuya deficiencia provoca la
aparición de hemólisis intravascular, que suele ser la manifes-
tación principal de la enfermedad, aunque la HPN puede
presentarse como un sı́ndrome de insuficiencia medular o como
trombofilia1,4.
El diagnóstico de la HPN no se reduce solamente a la
demostración de los efectos de la mutación en PIG-A, sino que
debe de ser correlacionado con la clı́nica y los datos biológicos del
paciente. El grupo IPIG (International PNH Interest Group) ha
definido varias subcategorias1.
HPN clásica
Pacientes con datos de hemólisis intravascular o trombosis sin
evidencias de fracaso medular. Estos pacientes suelen presentar
clonas GPI (-) mayoritarias y una médula ósea normal o con
hiperplasia roja.
HPN en el contexto de otra patologı´a hematológica
En este caso los pacientes presentan datos de hemólisis (aunque
más leve que en la forma clásica) y otra patologı́a hematológica
primaria como anemia aplásica, sı́ndrome mielodisplásico o
mielofibrosis primaria.
HPN subclı´nica
Se observa sobre todo en sı́ndromes de insuficiencia medular.
En estos pacientes no existen datos de hemólisis, pero se
detectan clones GPI (-) por técnicas de citometrı́a de flujo. La
importancia de este grupo reside en su importancia pronóstica y
terapéutica5,6.
Dentro de este grupo diferenciamos:
 HPN-anemia aplásica (HPN-AA). En realidad, se puede llegar a
observar una clona GPI (-) en hasta el 70% de los pacientes
diagnosticados de anemia aplásica5,7.
 HPN-sı́ndrome mielodisplásico (SMD). Sobre todo en pacientes
con SMD hipoplásico, con HLA-DR15+, citogenética normal,
trombocitopenia y con buena respuesta al tratamiento inmu-
nodepresor5,8.
Situaciones con clona GPI (-) que no son HPN
Se pueden detectar clones GPI (-) en personas sanas y en
pacientes tratados con alentuzumab, aunque los clones GPI (-) son
menores de 0,01% y no se asocian a una clı́nica de HPN clásica ni de
HPN-AA.
Citrometrı́a de flujo en la HPN: diagnóstico y monitorización
Método
Actualmente, la citometrı́a de flujo es el método de elección
para la identificación de células deficitarias en GPI9,10.
Criterio diagnóstico
Para un diagnóstico de certeza de HPN y la identificación del
déficit de expresión de GPI es necesaria la demostración del defecto
de expresión en al menos dos lı́neas hematopoyéticas distintas de
al menos dos marcadores (dos proteı́nas asociadas a GPI o una
proteı́na asociada a GPI y FLAER) diferentes11–13.
Poblaciones celulares de interés
Las poblaciones celulares más adecuadas para la identificación
del déficit de expresión de proteı́nas asociadas a GPI son las
poblaciones leucocitarias de granulocito neutrófilo y monocito, ya
que dentro de las poblaciones celulares representadas en sangre
periférica en número suficiente, éstas constituyen las subpobla-
ciones celulares que suelen mostrar un mayor grado de afectación,
debido a su corta vida media.
Marcadores asociados a GPI
Resulta especialmente útil la investigación del déficit de
expresión de CD16 (y/o CD66b y/o CD24) en granulocitos neutrófilos
y de CD14 en monocitos9,10. Alternativamente, puede emplearse un
derivado fluorescente de la toxina bacteriana aerolisina (FLAER),
capaz de unirse a GPI en las distintas subpoblaciones de leucocitos
(incluidos los granulocitos neutrófilos y monocitos) y plaquetas
(pero no los hematı́es). En este caso debe investigarse además la
expresión de un marcador (de los mencionados anteriormente)
asociado a lı́nea de granulocito neutrófilo. Cuando se evidencia un
defecto en la expresión de proteı́nas asociadas a GPI en granulocitos
neutrófilos y monocitos, conviene completar el estudio a través de la
evaluación de CD59 en hematı́es, con el fin de definir el tipo de
hematı́es presentes en sangre periférica, su grado de afectación y
niveles de expresión de CD59.
Combinaciones de marcadores
El estudio de las proteı́nas asociadas a GPI antes referidas debe
combinarse con el marcaje adicional con anticuerpos monoclona-
les que permitan la identificación correcta e inequı́voca de las
subpoblaciones de interés (y de los estadios madurativos
avanzados de las mismas). Ası́, para la distinción de monocitos y
granulocitos neutrófilos maduros resulta útil el marcaje simultá-
neo para CD64 y CD45, en combinación con las caracterı́sticas de
dispersión de luz (dispersión frontal o FSC y dispersión lateral o
SSC). Con el objetivo de incrementar la sensibilidad de detección
del método puede resultar útil el empleo de anticuerpos
adicionales como IREM2, para exclusión de los precursores de
monocitos, y/o CCR3, para la exclusión de aquellos eosinófilos que
pudieran quedar incluidos dentro de la población de granulocito
neutrófilo. En el caso de los hematı́es debe emplearse un marcador
especı́fico para su identificación combinado con otro marcador que
permita excluir las plaquetas de forma especı́fica.
Los marcadores antes mencionados pueden emplearse en
combinaciones de 4 o más fluorescencias, pudiendo variar
enormemente los resultados dependiendo de los clones de
anticuerpos monoclonales empleados (por ejemplo, el clon
B73.1 no detecta la expresión de la proteı́na CD16 anclada a la
membrana través de GPI en granulocitos neutrófilos) y sus
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respectivos conjugados fluorescentes (por ejemplo el empleo de
CD64 requiere de un fluorocromo sensible como la PE para una
distinción clara entre monocitos, granulocitos neutrófilos y
linfocitos). Pueden tomarse como referencia las siguientes
combinaciones de 3, 4 o más 4 fluorescencias, para el primer paso:
 Tres fluorescencias:
A) CD16-FITC, CD64-PE, CD45-PerCP y CD14-FITC, CD64-PE,
CD45-PerCP o,
B) FLAER, CD64-PE, CD45-PerCP y CD16-FITC, CD64-PE, CD45-
PerCP
 Cuatro fluorescencias:
C) CD16-FITC, CD64-PE, CD45-PerCP, CD14-APC
D) FLAER, CD64-PE, CD45-PerCP, CD16-APC
 Cinco fluorescencias (con identificación adicional de monocitos
maduros con IREM2):
E) CD16-FITC, CD64-PE, CD14-PerCP, IREM2-APC, CD45-PECY7, o
F) FLAER, CD64-PE, CD45-PerCP, IREM-2 APC, CD16-PECy7
 Y, para el segundo paso:
G) CD235a-FITC, CD59-PE, CD61-PerCP (ver Anexo 1)
Clones deficitarios en GPI en pacientes con sospecha de sı´ndrome
mielodisplásico y aplasia medular
Para la investigación de la presencia de clones de células con
déficit de expresión de proteı́nas asociadas a GPI en médula ósea de
sujetos con SMD y aplasia medular se recomienda adaptar el panel
de anticuerpos al panel empleado habitualmente para el estudio de
ambas entidades, tal como recomienda el grupo EuroFlow (tabla 1;
van Dongen et al, Leukemia. 2010; 24); alternativamente pueden
emplearse también las combinaciones de marcadores en 3 o más
fluorescencias referidas arriba.
Adquisición y análisis de datos
Se recomienda la adquisición de un número suficiente de
eventos (mı́nimo 100.000 eventos correspondientes a leucocitos)
para alcanzar una sensibilidad para la detección de poblaciones
representadas en la muestra en frecuencias de 0,05% con una
precisión elevada en el recuento CV<10% cuando esta represente
0,1% (o más) de la celularidad global de la muestra. En caso de
requerirse una mayor sensibilidad, deberı́a incrementarse el
número de células analizadas. Para el análisis de datos se requiere
de herramientas informáticas convencionales que permitan, a
través de un análisis multiparamétrico, identificar a las subpo-
blaciones de granulocitos neutrófilos y monocitos maduros, ası́
como, en su caso, de los hematı́es. Especialmente importante
durante el análisis resulta la comparación automática con
poblaciones de referencia de granulocitos neutrófilos, monocitos
y/o hematı́es normales y deficitarios en GPI disponibles en el
programa informático INFINICYT.
Controles
Habitualmente, la identificación de células deficitarias en GPI
requiere controles negativos y positivos (o positivos con diferentes
Tabla 1
Panel EuroFlow para la clasificación de SMD: tubos informativos a la hora de realizar un rastreo diagnóstico de células deficitarias en proteı́nas asociadas a GPI.
Tubo Pacific Blue Pacific Orange FITC PE
1 HLADR CD45 CD16 CD13
2 HLADR CD45 CD35 CD64
HPN: hemoglobinuria paroxı́stica nocturna; LMA: leucemia mieloblástica aguda; SMD: sı́ndrome mielodisplásico.
123
niveles de expresión) para cada uno de los marcadores empleados.
Para ello pueden emplearse controles internos de la propia
muestra, no siendo aconsejable el procesamiento en paralelo de
una muestra control adicional. Ası́, CD45 muestra una expresión
progresivamente creciente desde las plaquetas (negativas, situadas
en la región de FSC/SSC de pequeñas partı́culas o ‘‘debris’’) hasta los
granulocitos neutrófilos, monocitos y linfocitos; CD64 muestra
expresión decreciente desde los monocitos (expresión fuerte) y los
precursores de granulocito neutrófilo hasta el neutrófilo maduro y
los linfocitos que suelen ser negativos; CD14 habitualmente se
expresa exclusivamente en precursores de monocito y monocito
maduro (aunque ocasionalmente muestra positividad también en
granulocito neutrófilo, especialmente en SMD); y CD16 única-
mente resulta positivo en células NK, células dendrı́ticas mono-
citoides y tanto en los precursores de granulocito neutrófilo
(intensidad variable) como en el neutrófilo maduro (intensidad
fuerte). La expresión de IREM2 está restringida a monocito maduro
y célula dendrı́tica monocitoide.
Exploraciones complementarias en HPN
Indicaciones de estudio
La HPN es una enfermedad sistémica caracterizada por la
presencia de múltiples manifestaciones derivadas tanto de la
presencia de una hemólisis crónica intravascular como de los
frecuentes fenómenos trombóticos asociados14. Es imprescindible
la realización de una historia clı́nica detallada que incluya una
exhaustiva anamnesis y exploración fı́sica destinadas a detectar la
presencia de los sı́ntomas y signos más caracterı́sticos, como los
derivados de la hemólisis intravascular (orinas oscuras, ictericia),
de la anemia (astenia, disnea), de la disfunción de la musculatura
lisa (letargia, disfagia, dolor abdominal e impotencia) y de
trombosis previas (dolor abdominal, disnea, focalidad neurológica,
cefalea crónica,...). Debe descartarse la presencia de una clona GPI
(-) mediante estudio de citometrı́a de flujo en aquellos pacientes
con las siguientes manifestaciones:
 Hemoglobinuria.
 Hemólisis con prueba de la antiglobulina directa negativa de
causa no explicada.
 Trombosis venosa en localizaciones inusuales (sı́ndrome de Budd
Chiari, vena mesentérica, eje portal, venas cerebrales).
 Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiologı́a no aclarada
con evidencia de hemólisis.
 Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente).
 Sı́ndrome mielodisplásico hipoplásico (especialmente en
pacientes jóvenes).
 Citopenias idiopáticas o mantenidas de significado incierto.
Evaluación inicial de los pacientes con HPN
Una vez confirmado el diagnóstico de HPN, y con el fin de
determinar el grado de afectación por la enfermedad y detectar
aquellos eventos subclı́nicos, es necesario realizar de forma
sistemática una serie de exploraciones complementarias (fig. 1).
PerCP-Cy5.5 PE-Cy7 APC APC-H7 Objetivo
CD34 CD117 CD11b CD10 Diagnóstico y subclasificación de LMA/SMD y HPN
especialmente enfocado a lı́nea de neutrófilo
CD34 CD117 IREM2 CD14 Diagnóstico y subclasificación de LMA/SMD y HPN
especialmente enfocado a lı́nea monocı́tica
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124 A. Urbano-Ispizua et al / Med Clin (Barc). 2011;136(3):121–127
PRESENCIA
CLO N HPN
S
• •
E
Hemoglobinuria
N
• Hemólisis Coombs negativa de causa no explicada
O
• Trombosis venosa de localización inusual (síndrome Budd - Chia-
ri, v. mesentérica, eje portal, v. cerebrales)
I
•
C
Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no aclarada
con evidencias de hemólisis
A
• Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente)
C
• Síndrome mielodisplástico hipoplástico (especialmente en pa-
I
cientes jóvenes)
D
• Citopenias idiopáticas o mantenidas de significado incierto
N
I
AUSENCI A
CLO N HPN
Figura 1. Exploraciones complementarias a realizar en pacientes con hemoglobinuria paroxı́stica nocturna.
Exploraciones obligatorias
 Análisis de laboratorio. Es imprescindible la realización de un
hemograma completo con recuento de reticulocitos y estudios
bioquı́micos que incluyan parámetros de hemólisis intravascular
(lactato deshidrogenasa [LDH], bilirrubina libre, haptoglobina,
hemoglobinuria y hemosiderinuria) y control de la función renal
(creatinina y aclaramiento de creatinina), además del perfil
férrico y los valores de vitamina B12, ácido fólico y eritropoyetina
sérica1. También es imprescindible la realización de un test de la
antiglobulina directa que descarte la anemia hemolı́tica auto-
inmune.
 Aspirado de médula ósea. Debido a la frecuente asociación de la
HPN con otras hemopatı́as, es imprescindible la práctica de un
estudio morfológico de médula ósea mediante aspirado, que
incluya tinción de hierro, para detectar rasgos displásicos. Se
recomienda la realización de un estudio citogenético para
establecer el diagnóstico diferencial, puesto que si bien no se
han identificado alteraciones citogenéticas caracterı́sticas aso-
ciadas a la HPN, puede ser de ayuda para establecer el diagnóstico
diferencial con los SMD1.
 Biopsia de médula ósea. Necesaria para descartar la presencia de
una aplasia medular o mielodisplasia asociadas. Aunque poco
frecuente, está descrita la presencia de pequeñas clonas de
hematı́es GPI negativos en casos de mielofibrosis1.
 Ecografı´a doppler abdominal. Hasta un 40% de los pacientes con
HPN presentan enfermedad tromboembólica clı́nicamente evi-
dente, pero se desconoce la incidencia de episodios subclı́ni-
cos15,16. Una de las localizaciones más frecuentes es la
abdominal, sobre todo afectando las venas suprahepáticas
(sı́ndrome de Budd-Chiari)17.
E X P L O R A C I O N E S O B L I G AT O R I A S
• Hemograma completo con recuento de reticulocitos
• Bioquímica:
• Hemólisis intravascular (LDH, bilirrubina, haptoglobina,
hemoglobinuria y hemosiderinuria)
• Función renal (creatinina y aclaramiento de creatinina)
• Perfil férrico
• Niveles de vitamina B12 y ácido fólico
• Test de Coombs directo
Eritropoyetina sérica
• Aspirado de médula ósea que incluya tinción de hierro
• Citogenética de médula ósea
• Biopsia de médula ósea
• Ecografía doppler abdominal
• Ecocardiografía doppler
• Si existe hipertensión pulmonar - AngioTC pulmonar
EXPLORACIONES
OPTATIVAS
ProBNP
• TC o RMN craneal
• Tipaje HLA
•
Estudio de trombofilia
• Examen analítico trimestral, con control de la función renal
S E G U M I E N TO • Citometría de flujo inicialmente a los 6 meses y posteriormente
de forma anual.
• Pruebas de imagen (ecografía doppler abdominal y ecocardio-
grafía doppler) anual o bienal
 Ecocardiografı´a doppler y tomografı́a computarizada (TC) vascular
pulmonar. La presencia de hipertensión arterial pulmonar,
ya sea por la existencia de tromboembolias pulmonares
crónicas o por la vasoconstricción secundaria a la depleción
de óxido nı́trico18,19, es más frecuente en la HPN (50%) que
en otras anemias hemolı́ticas14. Constituye una complicación
grave y a menudo infradiagnosticada, puesto que se tiende
a atribuir la disnea a la anemia existente. Si en la
ecocardiografı́a doppler hay evidencia de hipertensión pul-
monar, habrá que proceder a la realización de una TC vascular
pulmonar para descartar la presencia de tromboembolias
pulmonares1.
Exploraciones optativas (a valorar según cada caso concreto y a
criterio clı´nico)
 Detección del propéptido natriurético cerebral (ProBNP) como
marcador de daño miocárdico en caso de detectarse hipertensión
pulmonar, puesto que a menudo ésta se complica con disfunción
del ventrı́culo derecho.
 TC o resonancia magnética (RM) craneal en caso de sı́ntomas
neurológicos (crisis comiciales, focalidad neurológica, cefalea,
etc.) para descartar la presencia de complicaciones tromboem-
bólicas en esta localización.
 Tipaje HLA en vistas a un eventual trasplante de progenitores
hematopoyéticos en aquellos pacientes jóvenes, sobre todo si
existe un componente de insuficiencia medular asociado1.
 Es recomendable la realización de estudios de trombofilia
para descartar situaciones que podrı́an aumentar el riesgo
trombótico.
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Seguimiento
Estos pacientes requieren una monitorización estrecha con
exámenes analı́ticos trimestrales que incluyan un estricto control
de la función renal, puesto que se han observado casos tanto de
insuficiencia renal aguda coincidiendo con los episodios agudos de
hemólisis, como de insuficiencia renal crónica por la hemoglobi-
nuria persistente18. Los estudios de citometrı́a de flujo se repetirán
inicialmente a los 6 meses y posteriormente de forma anual para
valorar la evolución de la enfermedad mediante la cuantificación
de la clona GPI (-)19.
Tratamiento de la HPN: eculizumab
Introducción
La HPN es una enfermedad sistémica en la que junto a la
hemólisis existe un mayor riesgo de trombosis venosa y arterial, de
insuficiencia renal, de hipertensión pulmonar y de distonı́as de la
musculatura lisa, que explican la gran morbilidad y mortalidad de
estos pacientes. Estas complicaciones son consecuencia directa de
la hemólisis y del secuestro del óxido nı́trico (ON) por la
hemoglobina libre intravascular. Por ello, la abolición de la
hemólisis que consigue el anticuerpo monoclonal (AcMo) eculi-
zumab resulta no sólo en la mejora de los valores de hemoglobina y
en la disminución de los requerimientos trasfusionales, sino
también en la mejorı́a de la sintomatologı́a clı́nica en relación con
la distonı́a del músculo liso (fatiga, disfunción eréctil, disfagia y
dolor abdominal). La administración de eculizumab disminuye,
además, la incidencia de trombosis, mejora la función renal,
disminuye la hipertensión pulmonar, y, por lo tanto, se produce
una mejorı́a de la calidad de vida de los pacientes con HPN20–22. Es
de prever que este efecto beneficioso resulte también en la mejorı́a
de la supervivencia de los pacientes.
El AcMo eculizumab es un medicamento bien tolerado. Su
administración se asocia en algunos casos a cefalea durante las
primeras 48 horas tras la primera dosis. Las reacciones asociadas
con la perfusión son excepcionales y, cuando se producen, se deben
en general a no dejar un tiempo suficiente para que el producto a
administrar adquiera la temperatura ambiente. Eculizumab da
lugar a una mayor predisposición a sepsis por gérmenes
encapsulados, en concreto por meningoco. Por ello, al menos
dos semanas antes de iniciar eculizumab, es obligada la vacunación
frente a este germen, con una vacuna conjugada que incluya los
serotipos A y C. Hay disponible una vacuna tetravalente que cubre
los serotipos A, C, Y y W135, pero estos dos últimos serotipos son
muy poco prevalentes en España. Las vacunas conjugadas son
mucho más inmunógenas y su cobertura es notoriamente más
prolongada respecto de las vacunas de polisacáridos, por lo que se
recomienda la vacuna de tipo conjugada.
Se ha de insistir al paciente que ante la presencia de fiebre
contacte inmediatamente con el hematólogo o con el servicio de
urgencias del hospital en el que está siendo tratado, o a al menos
que inicie la toma de ciprofloxacino a dosis de 500 mg/12 horas si
no puede contactar con el médico o la visita se retrasa. En Reino
Unido y Francia se aconseja a los pacientes que reciben eculizumab
la toma de penicilina oral v dos veces al dı́a.
Administración
Se administra por vı́a intravenosa, a una dosis semanal de
600 mg durante cuatro semanas. La quinta semana se administra
una dosis de 900 mg y, a partir de entonces, una dosis de 900 mg
cada 14 dı́as, de forma ininterrumpida.
Monitorización de la eficacia: el descenso rápido de la cifra de la
LDH sérica hasta un valor próximo al normal tiene una gran
125
utilidad para comprobar que eculizumab está bloqueando la
actividad hemolı́tica del complemento. Para ver la capacidad de
respuesta de la médula ósea es muy útil monitorizar el recuento de
reticulocitos. Los casos tratados con eculizumab que muestran una
escasa elevación de la cifra de hemoglobina y tienen un recuento de
reticulocitos bajo pueden traducir un componente medular
hiporegenerativo. Una respuesta subóptima al eculizumab se
observa en un 10% de los pacientes y es debida a la persistencia de
la hemólisis de tipo extravascular. Ello se debe a que el C3 (el
eculizumab no actúa sobre esta fracción del complemento) se
deposita en los hematı́es, produciendo su destrucción en el sistema
reticuloendotelial del hı́gado y bazo.
Cambio de dosis: en algunos casos (<15%) puede ser necesario
administrar la medicación corrigiendo el intervalo de dosis cada
13-12 dı́as. Esto puede ser eficaz cuando se observa un repunte de
hemólisis con incremento de LDH los dı́as previos a la adminis-
tración de la nueva dosis. También se han descrito pacientes (<4%)
que requieren aumentar la dosis de 900 mg cada 14 dı́as a 1200 mg
cada 14 dı́as cuando la cifra de LDH no disminuye a pesar del
tratamiento.
Seguimiento de los pacientes
Durante el tratamiento con eculizumab hay que monitorizar los
depósitos de hierro del organismo mediante la dosificación de
ferritina, ya que puede desarrollarse una sobrecarga de hierro al
disminuir o desaparecer la eliminación de hierro por orina.
Indicaciones
Eculizumab es el único medicamento aprobado por la EMEA
(Agencia Europea del Medicamento) para pacientes con HPN. Dado
el carácter sistémico de esta enfermedad, es lógico observar cómo
la constelación de complicaciones derivadas de la hemólisis y la
depleción de óxido nı́trico disminuyen tras la administración de
eculizumab.
Los datos disponibles en la actualidad20–22 sugieren establecer
la siguiente categorización en las indicaciones de eculizumab en
pacientes con HPN:
A) Con requerimiento transfusional debido a hemólisis.
B) En aquellos pacientes con trombosis de repetición.
C) Una primera trombosis que compromete la vida del paciente.
D) La astenia incapacitante, se ha de valorar cada caso.
Alotrasplante hemopoyético y tratamiento inmunodepresor
Introducción
El alotrasplante hematopoyético (alo-TH) es el único trata-
miento potencialmente curativo de la HPN. Sin embargo, aunque
sus resultados han mejorado de forma muy sensible en los últimos
años, el alo-TH aún conlleva una morbimortalidad relacionada con
el procedimiento, por lo que su indicación debe ser siempre
cuidadosamente valorada23.
Indicaciones para considerar el alo-TH como tratamiento de la HPN
 Principal: HPN con insuficiencia medular asociada (fundamen-
talmente el llamado sı́ndrome HPN-aplasia medular). El tras-
plante en este contexto ofrece buenos resultados.
 Excepcionalmente: HPN con trombosis recurrentes o hemólisis
refractaria. Existe escasa experiencia y los resultados son
sustancialmente peores. En la era de eculizumab, el TH en esta
indicación queda limitado a casos refractarios muy selecciona-
dos.
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Tratamiento inmunodepresor
Indicado en casos de HPN con aplasia medular asociada en
pacientes en los que no se pueda llevar a cabo un alo-TH. Como en
la aplasia medular, se basa en la combinación de globulina
antilinfocı́tica (ATG) y ciclosporina A.
Tratamiento anticoagulante
La trombosis es una complicación frecuente en pacientes con
HPN, siendo la principal causa de muerte. Aparece preferente-
mente en territorio venoso, si bien en un 10% de los casos puede
aparecer en territorio arterial. La localización de trombosis venosa
se circunscribe especialmente en vasos abdominales (vena
hepática, portal, esplénica y mesentérica) y también en vasos
cerebrales. El riesgo de trombosis está asociado al tamaño de clona
celular HPN. El mecanismo desencadenante de la trombosis es
multifactorial y sigue sin estar bien definido24.
Teniendo en cuenta estos hechos, la prevención y tratamiento
de las complicaciones tromboembólicas constituye un elemento
fundamental en el manejo de los enfermos con HPN. Pese a ser un
problema importante, no existe un esquema aceptado de forma
universal para evitar las complicaciones tromboembólicas. El
motivo radica en la ausencia de ensayos prospectivos controlados
tanto para la prevención primaria como secundaria de trombosis.
No hay consenso en la indicación generalizada de profilaxis
antitrombótica en pacientes diagnosticados de HPN, estando
repartidas las opiniones de la utilización o no de anticoagulantes
orales. El motivo de la duda se fundamenta en la posible
coexistencia de trombocitopenia y en el riesgo hemorrágico
inherente a la terapia anticoagulante. Hay mayor consenso en
indicar profilaxis antitrombótica en pacientes con factores de
riesgo bien definidos, como es un tamaño de la clona celular HPN
elevado (>50%) o existencia de trombosis venosa previa. No
hay datos acerca del nivel de anticoagulación que se debe
mantener, siendo razonable utilizar el esquema de anticoagulación
convencional (valores de ratio normalizada internacional [INR]
entre 2 y 3).
No hay información del valor terapéutico de los antiagregantes
plaquetarios en esta situación. Pese a mantener una profilaxis
antitrombótica con anticoagulantes orales, no es extraño observar
recurrencias trombóticas que afectan la supervivencia de los
pacientes. Datos recientes muestran una reducción significativa
de eventos tromboembólicos en pacientes tratados con eculizu-
mab respecto a los eventos observados en los mismos enfermos
durante un perı́odo similar pretratamiento21. También se ha
comprobado una reducción de aparición de eventos oclusivos
vasculares en pacientes con eculizumab respecto a los que
recibı́an terapia profiláctica antitrombótica –antiagregantes o
warfarina21.
Tratamiento de soporte
Hemólisis intravascular
Corticoides
Su mecanismo de acción es desconocido, pero se especula
que inhiben la activación del complemento por vı́a alternativa.
Se aconseja utilizar corticoides sólo durante las crisis hemolı́-
ticas, evitando tratamientos mantenidos por sus efectos
secundarios de inmunodepresión y osteopenia. Se utiliza
prednisona a dosis de 0,25-1 mg/k/d (< 7 dı́as), continuando
con pautas a dı́as alternos y posterior reducción progresiva. Se
deben suspender si en 6 semanas no ha habido respuesta.
Algunos autores consideran que la administración nocturna es
más efectiva.
Ferroterapia
Se recomienda sales ferrosas de forma oral, aportando Fe
elemental 100-200 mg/d. La ferroterapia parenteral IV (Fe sacarosa
100-200 mg/d) se ha de reservar en segunda lı́nea para evitar
incrementos rápidos de eritropoyesis que pudieran aumentar la
hemólisis. En esta situación se aconseja transfundir para suprimir
el exceso de eritropoyesis.
Acido fólico
Dosis diarias de 5 mg.
Eritropoyesis inefectiva
Para estimular la eritropoyesis25 se ha utilizado:
Danazol
Como esteroide anabólico de sı́ntesis mantiene propiedades
parciales androgénicas y corticoideas y su mecanismo de acción
permanece especulativo. Se han empleado dosis iniciales de
400 mg/12 h y posterior mantenimiento de 200-400 mg/d con
menos efectos de virilización y toxicidad hepática respecto a
andrógenos actualmente en desuso26.
Eritropoyetina
Se han usado diferentes pautas como eritropoyetina recombi-
nante humana (EPO-rh) a dosis de 100-500 U/ kg (3 veces/semana)
o, más recientemente, darbepoetina a dosis de 300-500 U cada 2
semanas27.
Transfusiones
No hay evidencia que los concentrados de hematı́es se deban
transfundir lavados para evitar el complemento aportado en el
plasma. Se han de utilizar filtros leucocitarios y compatibilidad
ABO en los diferentes productos sanguı́neos para evitar que los
posibles Ag-Ac estimulen el complemento y potencien la
hemólisis. La transfusión siempre puede mejorar la crisis
hemolı́tica al suprimir el exceso de eritropoyesis frenando la
hiperproducción de hematı́es HPN sensibles al complemento28. Si
el componente de insuficiencia medular predomina sobre el
hemolı́tico, las transfusiones continuadas pueden provocar una
sobrecarga de Fe que será subsidiaria de quelación con deferasirox
10-20 mg/kg/d a partir de ferritina 1000 mg/l.
Registro internacional de la HPN
El Registro Internacional de HPN (PNH Registry) es un estudio
internacional, observacional, para recoger datos clı́nicos, de
seguridad y calidad de vida de pacientes con HPN. Surge como
parte del plan de gestión de riesgos para recoger datos de
seguridad a largo plazo requeridos por la Food and Drug
Administration (FDA) y la EMEA tras la aprobación de eculizumab
para el tratamiento de pacientes afectos de HPN. Tendrá una
duración mı́nima de 5 años.
Se pueden incluir en este registro a todos los pacientes que
tengan una clona GPI (-), independientemente del tamaño de la
misma. Deberán incluirse todos los pacientes con HPN que sean
tratados con eculizumab. Se podrán incluir pacientes diagnosti-
cados de HPN en sus distintas variantes (clásica, asociada a otra
enfermedad o subclı́nica) que no reciban el tratamiento, lo cual
permitirá comparar evolución e historia natural de pacientes con/
sin tratamiento. Además se incluirán pacientes que reciban
eculizumab por otras enfermedades. La recogida de los datos se
realizará en cuadernos electrónicos a través de la web
(www.pnhregistry.org). Los cuestionarios se completarán a la
inclusión y cada 6 meses, excepto para los pacientes que reciban
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tratamiento con eculizumab, que tendrán dos cuestionarios 5. Wang H, Chuhjo T, Yasue S, Omine M, Nakao S. Clinical significance of a minor
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adicionales al mes y tres meses de iniciar tratamiento. failure syndrome. Blood 2002;100:3897–902.
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Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. turna. Med Clin (Barc) 2008;131:617–30.
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Tabla A.1 27:577–90.
Tabla resumen. 12. Richards SJ, Rawstron AC, Hillmen P. Application of flow cytometry to the
diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cytometry 2000;42:223–33.
Variable Recomendación
13. Richards SJ, Whitby L, Cullen MJ, Dickinson AJ, Granger V, Reilly JT, et al.
Tipo de muestra Sangre periférica Development and evaluation of a stabilized whole-blood preparation as a
process control material for screening of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
Poblaciones preferentes: by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom 2008;76B:47–55.
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