See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/326961115

Peran Asam Folat Dalam Kehamilan

Presentation · August 2018

CITATIONS READS

0 4,459

3 authors, including:

Muhammad Ilham Aldika Akbar Agus Sulistyono

Airlangga University Airlangga University
52 PUBLICATIONS   4 CITATIONS    40 PUBLICATIONS   5 CITATIONS   

SEE PROFILE SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Fetal Medicine View project

Statin in Preelampsia View project

All content following this page was uploaded by Muhammad Ilham Aldika Akbar on 10 August 2018.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

Tinjauan Pustaka 1

PERAN ASAM FOLAT DALAM KEHAMILAN

Oleh :
Margaretha Claudhya Febryanna, dr.

Narasumber:
M. Ilham Aldika Akbar, dr., SpOG(K)
Dr. Agus Sulistyono, dr., SpOG(K)

DEPARTEMEN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
RSUD DR. SUTOMO SURABAYA
2018
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI .............................................................................................................................ii

DAFTAR TABEL ...................................................................................................................... iii
DAFTAR GAMBAR ................................................................................................................. iv
DAFTAR SINGKATAN ..............................................................................................................v
BAB I PENDAHULUAN ........................................................................................................... 1
BAB II FISIOLOGI KEHAMILAN ............................................................................................... 3
2.1 Definisi Kehamilan ................................................................................................ 3
2.2 Embriologi dan Organogenesis ............................................................................ 3
2.3 Perkembangan Janin ............................................................................................ 4
2.4 Kehamilan Trimester I .......................................................................................... 6
2.5 Kehamilan Trimester II ......................................................................................... 7
2.6 Kehamilan Trimester III ........................................................................................ 7
BAB III ASAM FOLAT.............................................................................................................. 9
3.1 Biokimia ................................................................................................................ 9
3.2 Farmakokinetik dan Farmakodinamik ................................................................ 10
3.3 Peran Asam Folat dalam Kehamilan................................................................... 13
3.4 Sumber ............................................................................................................... 14
3.5 Kebutuhan .......................................................................................................... 14
BAB IV PERANAN ASAM FOLAT DALAM KEHAMILAN......................................................... 16
4.1 Fase Perikonsepsi ............................................................................................... 20
4.2 Fase Implantasi ................................................................................................... 21
4.3 Fase Pertumbuhan/ Perkembangan Embrio ...................................................... 22
4.4 Kehamilan Trimester 1 ....................................................................................... 22
4.5 Kehamilan Trimester 2 dan 3 ............................................................................. 23
BAB V DEFISIENSI ASAM FOLAT .......................................................................................... 25
5.1 Diagnosis Banding Defisiensi Asam Folat ........................................................... 30
5.1.1 Defisiensi Vitamin B6 ................................................................................ 30
5.1.2 Defisiensi Vitamin B12 ............................................................................. 32
BAB VI KESIMPULAN ........................................................................................................... 35
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................................... 36

ii
 DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Perkembangan fungsi organ janin ........................................................................ 5

Tabel 4.1 Pemberian asam folat pada masa prekonsepsi dan postkonsepsi dengan
kejadian SGA dengan dosis folat sebesar 400 mikrogram (Hodgetts, 2014). .... 20

iii
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Periode kritis pertumbuhan janin (Moore, 1993) ................................. 6

Gambar 3.1 Struktur kimia asam folat dan derivatnya (A), asam folinic (B),
L-5-metiltetrahidrofolat (C) (Scaglione, 2014) .................................. 10
Gambar 3.2 Siklus metabolik dari metabolismesatu-karbon. SHMT, serine
hydroxymethyltransferase; MTHFR, methylenetetrahydrofolate
reductase; MS, methionin sintase; TS, thymidylate syntase; DHFR,
dihidrofolat reduktase; MTHFD, methylenetetrahydrofolate
dehydrogenase; CHY, methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase;
GART, GAR formyltransferase; AICART, AICAR formyltransferase;
dUMP, deoxyuridine monophosphate; dTMP, deoxythymidine
monophosphate; FAICAR, formyl-aminoimidazole carboxyamide
ribonucleotide; AICAR, aminomidazole carboxamide ribonucleotide;
GAR, glycinamide ribonucleotide; FGAR, formyl-glycinamide
ribonucleotide (Shane, 2008). ............................................................ 12
Gambar 3.3 Jalur metabolisme folat intraselular yang terdiri dari siklus
metabolik yang saling berkaitan
(Stehouer, 2005 dan Scaglione, 2014). ............................................. 13
Gambar 4.1 Algoritma suplementasi asam folat (Moore dkk, 2015) ..................... 19
Gambar 5.1 Asal malformasi selama masa perkembangan janin
(Greene & Copp, 2014) ..................................................................... 29

iv
 DAFTAR SINGKATAN

USG : Ultrasonografi
MTHF : Metiltetrahidrofolat
NTD : Neural Tube Defects
DHFR : Dihidrofolat Reduktase
THF : Tetrahidrofolat
RFC :Reduced Folate Carrier
FR :Reseptor Folate
PCFT :Proton-Coupled Folate Transporter
DNA : Deoxyribonucleic Acid
AMH : Anti Mullerian Hormone
SGA . : Outcome Small Of Gestational Age
NNT : Number Needed To Treat
KMK : Kecil Masa Kehamilan
IUGR : Intrauterine Growth Restriction
IVF : In Vitro Fertilization
GABA :Gamma-Aminobutyric Acid

v
 BAB I

PENDAHULUAN

Asam folat adalah bentuk sintetis dari folat yang merupakan salah satu
bagian dari vitamin B, yaitu B9 (Goetzl, 2017). Defisiensi asam folat merupakan
kadar asam folat di bawah normal, yaitu folat serum < 3 ng/ml dan folat eritrosit <
130 ng/mL (Mayes, 2007). Defisiensi folat ini dapat terjadi karena akibat
langsung dari kurangnya konsumsi harian, absorbsi yang buruk dari folat yang
dimakan serta peningkatan penggunaan (misalnya saat beraktivitas fisik,
kehamilan); dapat pula disebabkan oleh kondisi liver patologis dan gangguan
metabolisme folat oleh karena defek genetik atau interaksi obat (Scaglione, 2014).
Secara umum kebutuhan asam folat pada wanita hamil meningkat dari
normal. Kebutuhan asam folat pada wanita usia subur dan ibu hamil sekitar 400-
600 mikrogram per hari (0,4-0,6 mcg/hari). Asam folat sangat berperan penting
pada fase awal pembentukan janin, yaitu pada fase pembentukan sistem saraf
pusat. Pada pasien yang ingin hamil, perlu dilakukan edukasi prekonsepsi
mengenai konsumsi asam folat selama kehamilan. Suplementasi asam folat
perikonsepsi dapatmenurunkan angka kejadian anemia dalam kehamilan,
menurukan resiko untuk terjadinya preeklamsia bagi ibu dan menurunkan angka
terjadinya neural tube defects (Goetzl, 2017), menurunkan efek teratogenik pada
janin bagi ibu dalam pengobatan anti kejang, mencegah terjadinya hambatan
pertumbuhan janin, dan menurunkan risiko terjadinya autisme (Moussa, H. N., et
al, 2016).
Penambahan asam folat pada masa kehamilan sangat penting selain dapat
mencegah terjadinya kecacatan pada bayi, dapat juga mengurangi berbagai risiko
yang terjadi misalnya preeklampsia. Angka kecukupan sehari asam folat di
Indonesia yang dianjurkan bagi ibu hamil adalah 400 mikrogram per hari
(Sutrisminah dan Nasriyah, 2011).

1
 2

Folat memiliki berbagai peranan penting khususnya dalam periode

kehamilan. Dalam referat ini penulis membahas mengenai gambaran umum
kehamilan, gambaran umum folat dan peranan folat dalam kehamilan.
 BAB II

Fisiologi Kehamilan

2.1 Definisi Kehamilan

Masa kehamilan dimulai dari konsepsi sampai lahirnya janin.
Lamanya hamil normal adalah 280 hari (40 minggu atau 9 bulan 7 hari)
dihitung dari hari pertama haid terakhir. Kehamilan dibagi menjadi 3
trimester, yaitu trimester I dimulai dari konsepsi sampai bulan ketiga;
trimester II dari bulan keempat sampai 6 bulan; dan trimester III sejak bulan
ketujuh sampai 9 bulan (Prawirohardjo, 2009).

2.2 Embriologi dan Organogenesis

Penelitian observasional telah menunjukkan bahwa selama kehamilan,
fase pre-implantasi merupakan periode yang paling riskan bagi embrio yang
berhubungan dengan berbagai faktor endogen dan eksogen. Penurunan atau
kurangnya nutrisi selama fase paling awal dari kehamilan, sebelum
implantasi, menghasilkan tak hanya gangguan perkembangan somatik yang
nyata saat lahir, namun juga perubahan fungsi endokrin dan metabolik, sering
kali ditemukan adanya gangguan maturasi dari sistem reproduktif pada
kehidupan postnatal (Musumeci, 2015).
Sarwono Prawirohardjo (2009) mengatakan komponen terjadinya
kehamilan terdiri dari spermatozoa, ovum, pembuahan ovum (konsepsi), dan
nidasi dari hasil konsepsi. Jutaan spermatozoa dikeluarkan di forniks vagina
dan sekitar portio pada waktu koitus dan hanya satu yang mempunyai
kemampuan untuk membuahi (kapitasi). Setelah beberapa jam terjadi
pembuahan, mulailah pembelahan zigot. Hasil konsepsi berada dalam
stadium morula setelah tiga hari. Hasil konsepsi masuk stadium blastula
setelah masuk kavum uteri (Cunningham, 2014; Prawirohardjo, 2009).
Umumnya, nidasi terjadi di dinding depan atau belakang uterus, dekat
pada fundus uteri. Jika nidasi terjadi, barulah dapat dikatakan kehamilan.

3
 4

Hasil konsepsi diliputi oleh vili koriales dan berpangkal pada korion.
Bila nidasi terjadi, barulah terjadi diferensiasi sel blastula (Cunningham,
2014).
Nidasi trofoblas akan menghasilkan hormon human chorionic
gonadotropin yang meningkat produksinya kurang lebih hari ke-60
kehamilan. Hormon ini berfungsi untuk mempengaruhi pertumbuhan corpus
luteum dan menghasilkan progesteron sampai plasenta mampu menghasilkan
progesteron sendiri. Human chorionic gonadotropin dapat ditemukan dalam
urine wanita hamil dan sebagai pertanda kehamilan (Cunningham, 2014).
Pertumbuhan embrio terjadi dari embryonal plate yang selanjutnya
terdiri atas tiga lapisan, yaitu sel ektoderm, mesoderm, dan endoderm.
Pertumbuhan berjalan terus sehingga timbul ruangan intervillair dimana vili
korialis seolah-olah terapung diantara ruangan tersebut sampai terbentuknya
plasenta. Sebagian dari vili korialis tetap melekat pada decidua. Decidua yang
tidak dihancurkan oleh plasenta membentuk septa plasenta pada bagian
maternal plasenta (Cunningham, 2014; Prawirohardjo, 2009).
Darah ibu dan janin dipisahkan oleh dinding pembuluh darah janin
dan lapisan korion. Plasenta tersebut dinamakan plasenta jenis hemokorial.
Sel decidua yang tidak dihancurkan sel trofoblas akhirnya membentuk lapisan
fibrinoid yang disebut lapisan Nitabuch. Ketika melahirkan, plasenta terlepas
dari endometrium pada lapisan Nitabuch (Cunningham, 2014; Prawirohardjo,
2009).

2.3 Perkembangan Janin

Embrio akan berkembang sejak usia 3 minggu hasil konsepsi. Secara
klinik pada usia gestasi 4 minggu dengan USG akan tampak sebagai kantong
gestasi berdiameter 1 cm, tetapi embrio belum tampak. Pada minggu ke-6
dari haid terakhir - usia konsepsi 4 minggu - embrio berukuran 5 mm,
kantong gestasi berukuran 2 - 3 cm. Pada saat itu akan tampak denyut
jantung secara USG. Pada akhir minggu ke-8 usia gestasi – 6 minggu usia
embrio - embrio berukuran 22 - 24 mm, di mana akan tampak kepala yang
relatif besar dan tonjolan jari. Gangguan atau teratogen akan mempunyai
 5

dampak berat apabila terjadi pada gestasi kurang dari 12 minggu, terlebih
pada minggu ke-3 (Cunningham, 2014; Prawirohardjo, 2009).
Berikut ini akan diungkapkan secara singkat hal-hal yang utama
dalam perkembangan organ dan fisiologi janin (Prawirohardjo, 2009).
Tabel 2.1 Perkembangan fungsi organ janin
Usia Gestasi Organ
6 Pembentukan hidung, dagu, palatum dan tonjolan paru. Jari-jari
telah terbentuk, namun masih tergenggam. Jantung telah terbentuk
penuh.
7 Mata tampak pada muka. Pembentukan alis dan lidah.
8 Mirip bentuk manusia, mulai pembentukan genitalia eksterna.
Sirkulasi melalui tali pusat dimulai. Tulang mulai terbentuk.
9 Kepala meliputi separu besar janin, terbentuk ‘muka’ janin;
kelopak mata terbentuk namun tak akan membuka sampai 28
minggu.
13-16 Janin berukuran 15 cm/ini merupakan awal dari trimester ke-2.
Kulit janin masih transparan, telah mulai tumbuh lanugo (rambut
janin). Janin bergerak aktif, yaitu menghisap dan menelan air
ketuban. Telah terbentuk mekoneum (feses) dalam usus. Jantung
berdenyut 120-160/menit.
17-24 Komponen mata terbentuk penuh, juga sidik jari. Seluruh tubuh
diliputi oleh verniks kaseosa (lemak). Janin mempunyai refleks.
25-28 Saat ini disebut permulaan trimester ke-3, dimana terdapat
perkembangan otak yang cepat. Sistem syaraf mengendalikan
gerakan dan fungsi tubuh, mata sudah terbuka. Kelangsungan
hidup pada periode ini sangat sulit bila lahir.
29-32 Bila bayi dilahirkan, ada kemungkinan untuk hidup (50-70%).
Tulang telah terbentuk sempurna, gerakan napas telah regular,
suhu relatif stabil.
33-36 Berat janin 1500-2500 g, Bulu kulit janin (lanugo) mulai
berkurang, pada saat 35 minggu paru telah matur. Janin akan
dapat hidup tanpa kesulitan.
 6

38-40 Sejak 38 minggu kehamilan disebut aterm, dimana bayi akan

meliputi seluruh uterus. Air ketuban mulai berkurang, tetapi masih
dalam batas normal.

Gambar 2.1 Periode kritis pertumbuhan janin (Moore, 1993)

2.4 Kehamilan Trimester I

Trimester pertama kehamilan meliputi periode 12 minggu pertama usia
kehamilan. Fase gestasi awal ini disebut fase anabolik, dimana tubuh wanita
menyimpan nutrisi, meningkatkan sensitivitas insulin untuk memenuhi kebutuhan
maternal dan fetomaternal dari gestasi akhir dan laktasi (Meo, 2016). Uterus akan
mengalami pembesaran, bersamaan dengan hal itu terjadi akumulasi jaringan ikat
dan elastik, terutama pada lapisan otot luar. Kerja sama tersebut akan
meningkatkan kekuatan dinding uterus (Cunningham, 2014).

Perubahan besar pada sistem endokrin yang penting terjadi untuk

mempertahankan kehamilan, pertumbuhan normal janin, dan pemulihan
pascapartum (nifas). Pada kehamilan normal, fungsi ginjal cukup banyak berubah,
laju filtrasi glomelurus dan aliran plasma ginjal meningkat pada kehamilan. Bila
satu organ membesar, maka organ lain akan mengalami tekanan, dan pada
 7

kehamilan tidak jarang terjadi gangguan berkemih pada saat kehamilan. Ibu akan
merasa lebih sering ingin buang air kecil. Pada bulan pertama kehamilan kandung
kemih tertekan oleh uterus yang mulai membesar (Cunningham, 2014).

2.5 Kehamilan Trimester II

Kehamilan trimester kedua dimulai dari minggu ke-13 hingga minggu ke-
27 kehamilan. Pada akhir kehamilan 12 minggu uterus akan terlalu besar dalam
rongga pelvis dan seiring perkembangannya, uterus akan menyentuh dinding
abdominal, mendorong usus ke samping dan ke atas, terus tumbuh hingga hampir
menyentuh hati. Indung telur yang mengandung korpus luteum gravidarum akan
meneruskan fungsinya sampai terbentuknya plasenta yang sempurna pada usia
kehamilan 16 minggu (Cunningham, 2014). Distensi uterus yang progresif
merupakan penyebab utama dari perubahan volume paru-paru dan dinding dada
selama kehamilan, yang menyebabkan naiknya diafragma dan mengganggu
konfigurasi thoraks. Hal ini kemudian menyebabkan penurunan volume paru-
paru, perubahan pola pernapasan, serta penggunaan efektif dari otot-otot
pernapasan (LoMauro, 2015).

Pada pertengahan kehamilan pembesaran uterus akan menekan vena kava

inferior dan aorta bawah ketika berada dalam posisi terlentang yang akan
menyebabkan penurunan darah balik vena ke jantung. Akibatnya terjadi
penurunan preload dan cardiac output sehingga akan menyebabkan terjadinya
hipotensi arterial yang dikenal dengan sindrom hipotensi supine dan pada keadaan
yang cukup berat akan mengakibatkan ibu kehilangan kesadaran. Volume darah
meningkat, tetapi tekanan darah cenderung menurun (Cuningham, 2014).

2.6 Kehamilan Trimester III

Trimester akhir disebut sebagai fase katabolik dengan penurunan
sensitivitas insulin. Plasenta yang memiliki peranan sebagai sensor fisiologi antara
ibu dan fetus serta untuk memenuhi kebutuhan fetus untuk tumbuh dan
berkembang dengan baik (Meo, 2016). Pada trimester akhir, isthmus akan
berkembang menjadi segmen bawah uterus. Pada akhir kehamilan otot-otot uterus
bagian atas akan berkontraksi sehingga segmen bawah uterus akan melebar dan
 8

menipis. Batas antara segmen atas yang tebal dan segmen bawah yang tipis
disebut lingkaran retraksi fisiologis (Cuningham, 2014).
Pada trimester III volume darah semakin meningkat. Hemodilusi mencapai
puncaknya pada umur kehamilan 32-34 minggu, volume plasma bertambah
sebesar 40-45%. Selama kehamilan, dengan adanya peningkatan volume darah
pada hampir semua organ dalam tubuh, terlihat adanya perubahan yang signifikan
pada sistem kardiovaskuler (Pilay, 2016).
Pada ibu hamil akan terjadi peningkatan aliran darah ke otak, uterus,
ginjal, payudara dan kulit. Peningkatan ini artinya sangat penting bagi
pertumbuhan dan perkembangan fetus. Volume darah merah dan plasma juga
meningkat selama kehamilan seiring dengan peningkatan curah jantung.
Pembentukan darah merah juga meningkat seiring dengan meningkatnya
kebutuhan dasar sebesar 30%-33%. Hal ini membutuhkan banyak bahan-bahan
pembentukan sel darah merah seperti zat besi, asam folat, dan lainnya pada ibu
hamil. Peningkatan kebutuhan ini cenderung mengakibatkan anemia pada ibu
hamil, dimana Hb dan hematokrit akan menurun (Karatepe, 2014).
Hipervolemia selama kehamilan mempunyai fungsi untuk menyesuaikan
pembesaran uterus terhadap hipertrofi sistem vaskular, melindungi ibu dan janin
terhadap efek yang merusak dari arus balik vena dalam posisi terlentang dan
berdiri dan menjaga ibu dari efek kehilangan darah yang banyak pada saat
persalinan. Terjadi suatu “autotranfusi” dari sistem vaskularisasi dengan
mengompensasi kehilangan darah 500-600 ml pada persalinan pervaginam
tunggal atau 1.000 ml pada persalinan dengan seksio sesaria atau persalinan
pervaginam gemelli. Volume darah ini akan kembali seperti sediakala pada 2-6
minggu setelah persalinan (Karatepe, 2014).

Adanya usus yang tertekan ke arah diafragma akibat pembesaran uterus,

akan menekan paru-paru sehingga wanita hamil akan cenderung mengeluh sesak
dan napas pendek seiring dengan semakin besarnya ukuran janin. Kapasitas vital
paru sedikit meningkat selama kehamilan (Pilay, 2016).
 BAB III

ASAM FOLAT

3.1 Biokimia
Folat merupakan istilah umum untuk kelompok senyawa termasuk
asam folat dan turunannya yang terdiri dari 5-metiltetrahidrofolat (5-MTHF),
5-formiltetrahidrofolat (5-FTHF atau asam folinik), 10-formil-THF, dan 5,10-
methilen-THF. Asam folat bersifat sintetis, yang merupakan senyawa asal dari
kelompok ini. Asam folat ini terdiri dari dua bagian utama yaitu kelompok
pteroyl yang berhubungan dengan asam glutamik residu (Gambar 1A)
(Scaglione, 2014).
Asam folat (vitamin B9) adalah asam pteroylglutamic, bagian
pteridine yang terhubung melalui asam p-aminobenzoat ke L-glutamat.
Vitamin ini banyak ditemukan pada tanaman dan pada sel darah manusia
sebagai poliglutamat, biasanya mengandung tiga sampai tujuh residu asam
glutamate yang dihubungkan oleh gammapeptida obligasi. Usus halus
manusia mengandung enzim folat konjugase yang diperlukan untuk hidrolisis
dan penyerapan poliglutamat. Penyerapan bersifat aktif dalam duodenum dan
jejunum (Mayes, 2007).
Asam folinik merupakan turunan 5-formil dari THF (Gambar 1B).
Tidak seperti folat sintetis, asam folinik secara alami ditemukan pada
makanan. Ia dapat diubah menjadi THF tanpa memerlukan aksi dari enzim
dihidrofolat reduktase (DHFR). 5-MTHF (Gambar 1C) merupakan bentuk
folat yang aktif secara biologis dan merupakan bentuk yang paling banyak
ditemukan pada plasma dan menggambarkan >90% folat dan merupakan
metabolit aktif yang predominan pada asam folat yang dikonsumsi (Scaglione,
2014).

9
 10

Gambar 3.1 Struktur kimia asam folat dan derivatnya (A), asam folinic (B), L-5-
metiltetrahidrofolat (C) (Scaglione, 2014)

3.2 Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Folat yang ada pada makanan berada dalam bentuk poliglutamat yang
harus diubah ke bentuk monoglutamat untuk dapat diserap pada lumen intestinal.
Absorpsi terjadi sepanjang usus halus, terutama di duodenum dan jejunum
proksimal dan 50-80% di antaranya dibawa ke hati dan sumsum tulang. Absorbsi
di intestinal berlangsung secara pasif dan dengan diperantarai pembawa, dengan
proses yang diperantarai pembawa lebih banyak terjadi pada usus halus
proksimal. Transportasi yang diperantarai oleh pembawa terjadi melalui tiga
sistem, yaitu reduced folate carrier (RFC), reseptor folate (FR) dan proton-
coupled folate transporter (PCFT), yang menyalurkan folat yang teroksidasi dan
tereduksi dengan efikasi yang serupa. Absorbsi pasif terjadi terutama pada dosis
folat yang lebih tinggi. Antasida dapat menurunkan absorbsi folat karena transport
folat optimum berada dalam pH 5,5 dan 6,0. Beberapa penelitian yang
mengestimasi bioavailabilitas dari makanan yang terkait dengan asam folat
menunjukkan angka yang bervariasi dari 10 hingga 98% (Scaglione, 2014). Asam
 11

folat merupakan vitamin yang larut dalam air dan diekskresikan melalui urin
(Moore, 2015).

Folat memiliki peranan yang esensial dalam memfasilitasi transfer unit

satu-karbon dalam reaksi yang diperlukan dalam sintesis purin dan pirimidin yang
merupakan prekursor asam nukleat, untuk metabolisme methionin, serine, glisin
dan histidin serta pembentukan agen metilasi yang diperlukan untuk metabolisme
normal dan regulasi gen (Scaglione,2014).

Di dalam tubuh, folat yang dicerna bersamaan dengan makanan terutama

dalam bentuk polyglutamat harus dihidrolisis menjadi monoglutamat untuk dapat
ditransportasikan. Asam folat sendiri tidak memiliki aktivitas koenzim hingga
berubah menjadi tetrahidrofolat (THF). Tetrahidrofolat kemudian dimetabolisme
oleh enzim serine hydroxymethyltransferase (SHMT) untuk membentuk glycine
dan 5,10-methylene-THF. Enzim riboflavin-dependent methylenetetrahydrofolate
reductase (MTHFR) kemudian mengubah 5,10-methylene-THF menjadi L-5-
methyl-THF yang merupakan bentuk folat predominan ditemukan dalam plasma.
Fungsi utama koenzim folat adalah untuk transfer kelompok karbon sebagai reaksi
sintetis yang sering disebut dengan metabolisme satu-karbon (Gambar 2). Fungsi
ini bergantung pada level oksidasi kelompok transfer tersebut. Level oksidasi
terendah yaitu methanol, kemudian formaldehida dan yang tertinggi adalah
formate. Kandungan koenzim ini bersifat spesifik, kecuali 5-
methyltetrahydrofolate (Mayes, 2007).
 12

Gambar 3.2 Siklus metabolik dari metabolismesatu-karbon. SHMT, serine

hydroxymethyltransferase; MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase; MS,
methionin sintase; TS, thymidylate syntase; DHFR, dihidrofolat reduktase,; MTHFD,
methylenetetrahydrofolate dehydrogenase; CHY, methenyltetrahydrofolate
cyclohydrolase; GART, GAR formyltransferase; AICART, AICAR formyltransferase;
dUMP, deoxyuridine monophosphate; dTMP, deoxythymidine monophosphate; FAICAR,
formyl-aminoimidazole carboxyamide ribonucleotide; AICAR, aminomidazole
carboxamide ribonucleotide; GAR, glycinamide ribonucleotide; FGAR, formyl-
glycinamide ribonucleotide (Shane, 2008).

Metabolisme folat intraselular berada pada percabangan dua siklus

metabolik yang saling terkait yaitu sintesis dari tymidylate dan purine serta
sintesis dari methionine dari homosistein yang gambarkan pada Gambar 3. Siklus
ini lengkap dengan adanya satu unit karbon yang diterima oleh THF dan
membentuk 5,10-methylene-THF dengan bantuan enzim SHMT. Metil THF
masuk ke dalam sel dan mengalami demetilasi dan konjugasi, kemudian akan
melepaskan gugus metilnya menjadi tetrahidrofolat (THF) dengan bantuan enzim
metil transferase. Dalam siklus metabolik ini, reaksi yang dikatalisa oleh enzim
 13

MTHFR merupakan hal yang krusial dimana regulasi dari ketersediaan 5-methyl-
THF yang diperlukan untuk sintesis methionin. Methionin dimetabolisme menjadi
S’-adenosyl methionine yang bekerja sebagai donor metil mendasar pada berbagai
reaksi termasuk metilasi DNA, histone dan protein lain. Reaksi metilasi ini
memainkan peranan yang penting dalam perkembangan, ekspresi gen dan
stabilitas genomik. Sikus methionin ini sangat sensitif terhadap status folat yang
inadekuat. Ketika status folat buruk, maka kemampuan dari sel untuk remetilasi
homosistein selular terganggu yang kemudian menyebabkan peningkatan kadar
homosistein plasma, makadari itu, kadar homosistein plasma merupakan indikator
tidak langsung dari kadar folat (Scaglione,2014).

Gambar 3.3 Jalur metabolisme folat intraselular yang terdiri dari siklus metabolik yang
saling berkaitan (Stehouer, 2005 dalam Scaglione, 2014).

3.3 Peran Asam Folat dalam Kehamilan

Asam folat merupakan komponen penting yang harus dipenuhi sebelum
kehamilan dan selama masa-masa awal kehamilan untuk mencegah defek tabung
saraf serta berbagai abnormalitas kongenital yang terkait dengan asam folat
seperti defek jantung, anomali saluran kemih, cleft oral facial, dan defek anggota
 14

gerak. Oleh karena itu, pemberian suplementasi asam folat diberikan untuk wanita
yang sedang mempersiapkan kehamilan. Semua wanita yang berada dalam usia
reproduktif (12-45 tahun) yang masih memiliki kemungkinan untuk hamil
disarankan untuk mengkonsumsi asam folat dalam suplementasi multivitamin
dalam kunjungan kesehatanya (Moore,2015).

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa suplementasi asam folat sebelum

kehamilan dapat meningkatkan risiko terjadinya asma pada anak. Efek merugikan
dari asam folat ini diperkirakan oleh karena modifikasi epigenetik yang mengubah
aksesibilitas DNA dan ekspresi gen (Woude, 2014).

3.4 Sumber
Folat dapat ditemukan dalam beberapa macam makanan, termasuk dalam
daging merah, sayuran hijau, kacang-kacangan, telur, dan susu. Sedangkan, asam
folat tersedia dalam bentuk multivitamin atau dalam suplemen tunggal. Folat yang
terkandung dalam makanan memiliki sifat yang kurang stabil yang tidak tahan
terhadap penyimpanan dan proses pemasakan, sehingga bentuk sintetisnya yaitu
asam folat sering digunakan sebagai suplemen dan tambahan pada makanan
seperti dalam tepung, pasta, roti, atau sereal (Goetzl, 2017; Crider, 2011).
Folat dan asam folat dimetabolisme secara aktif dan hasil reduksinya
berupa L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-methyl-THFL). Bahan ini diabsorbsi
dalam mukosa saluran cerna (dan sebagian dalam liver). Konsumsi asam folat
secara rutin dapat meningkatkan konsentrasi folat dalam plasma dan sel darah
merah (Goetzl, 2017).

3.5 Kebutuhan
Pada keadaan normal, tubuh memerlukan 50 mikrogram asam folat tiap
hari. Jika dalam sehari asam folat yang diserap tubuh kurang dari 50 mikrogram,
maka dalam empat bulan kedepan dapat terjadi defisiensi asam folat. Kebutuhan
asam folat akan meningkat selama kehamilan, mencapai 800 mikrogram hingga 1
mg per harinya (Sutrisminah dan Nasriyah, 2011).
 15

Suplementasi asam folat pada awal kehamilan dapat menurunkan risiko

neuraltube defect. CDC (2004) memperkirakan bahwa jumlah kehamilan dengan
janin yang mengalami neural tube defect telah menurun dari 4000 kehamilan
pertahun menjadi sekitar 3000 kehamilan pertahun setelah fortifikasi wajib
produk sereal dengan asam folat pada tahun 1998. Lebih dari separuh dari semua
neuraltube defectdapat dicegah dengan asupan harian 400 mikrogram asam folat
sepanjang periode perikonsepsi. Terdapat bukti yang juga menunjukkan bahwa
insufisiensi folat merupakan masalah global yang berkaitan dengan perkembangan
otak (Ars, 2016). Kandungan 140 mikrogram asam folat di dalam setiap 100 g
produk biji-bijian dapat meningkatkan asupan asam folat rata-rata wanita Amerika
usia subur sebesar 100 mikrogram perhari. Suplementasi asam folat
direkomendasikan karena sumber nutrisi saja tidak mencukupi.U.S. Preventive
Services Task Forcejuga merekomendasikan bahwa semua wanita yang
merencanakan kehamilan disarankan untuk mengkonsumsi suplemen harian yang
mengandung 400 hingga 800 mikrogram asam folat (ACOG, 2016).
Seorang wanita dengan anak sebelumnya mengalami neural tubedefect
dapat mengurangi 2-5% risiko rekurensi hingga lebih dari 70% dengan suplemen
asam folat 4 mg setiap hari yang dikonsumsi selama sebulan sebelum konsepsi
dan selama trimester pertama. Seperti ditekankan oleh American Academy of
Pediatrics dan American College of Obstetricians and Gynecologists, dosis
tersebut harus dikonsumsi sebagai suplemen terpisah dan bukan sebagai tablet
multivitamin. Ketentuan ini guna untuk menghindari asupan vitamin yang larut
dalam lemak yang berlebihan (ACOG, 2016).
 BAB IV

PERANAN ASAM FOLAT DALAM KEHAMILAN

Asam folat dibutuhkan selama masa kehamilan. Asam folat sangat

dianjurkan untuk semua wanita, terutama yang sedang mengikuti program hamil.
Pada pasien yang ingin hamil, perlu dilakukan edukasi prekonsepsi mengenai
konsumsi asam folat selama kehamilan. Suplementasi asam folat perikonsepsi
dapat menurunkan angka terjadinya neural tube defects (Goetzl, 2017).
Hubungan antara defisiensi folat dan kejadian NTD telah dihipotesiskan
sejak tahun 1965. Sebuah penelitian acak terkontrol dilakukan oleh British
Medical Research Council dan menemukan bahwa perempuan dengan riwayat
kehamilan NTD dan mengkonsumsi 4000 mikrogram asam folat perharinya
mengalami penurunan rekurensi hingga 70%. Setahun kemudian penelitian di
Hungaria menemukan penurunan risiko rekurensi NTD hingga 100% pada wanita
yang mengkonsumsi suplemen vitamin yang mengandung 8000 mikrogram asam
folat setiap harinya (Crider, 2011).
Metabolisme folat mempengaruhi fungsi ovarium implantasi,
embriogenesis, dan seluruh proses kehamilan. Selain efeknya yang dapat
dibuktikan pada insidensi NTD, hubungan lain ditemukan antara penurunan kadar
asam folat dan peningkatan konsentrasi homosistein, aborsi spontan rekuren, dan
komplikasi kehamilan lainnya (Thaler, 2014; Criders, 2011).
Pada pasien infertilitas yang menjalani program IVF/ ICSI, korelasi yang
jelas ditemukan antara konsentrasi folat plasma dan kejadian kehamilan kembar
diskorionik. Pada pasien dengan suplementasi asam folat 0,4 mg/hari yang
menjalani stimulasi ovarium dan pengambilan oosit, pembawa mutasi MTHFR
677T ditemukan memiliki konsentrasi estradiol serum yang lebih rendah pada
ovulasi dan lebih sedikit oosit yang dapat diambil. Tampaknya efek negatif ini
dapat dikompensasikan secara penuh dengan meningkatkan dosis harian asam
folat hingga 0,8 mg/hari. Pada pembawa genotip MTHFR 677TT yang menerima
suplementasi yang sesuai, konsentrasi AMH (Anti Mullerian Hormone)
ditemukan meningkat secara signifikan, yang dapat menunjukkan mekanisme

16
 17

kompensasi. Konsentrasi AMH pada pembawa homozigot dari genotip MTHFR

677TT bahkan dapat dinilai berlebihan, karena hampir 20% oosit lebih sedikit
diambil dari pasien perunit AMH, dibandingkan dengan MTHFR 677CC (Thaler,
2014).
Secara umum kebutuhan asam folat pada wanita hamil meningkat dari
normal. Kebutuhan asam folat pada wanita usia subur dan ibu hamil sekitar 400-
600 mikrogram per hari (0,4-0,6 mg/hari). Penambahan asam folat pada masa
kehamilan sangat penting selain dapat mencegah terjadinya kecacatan pada bayi,
dapat juga mengurangi berbagai risiko yang terjadi misalnya preeklampsia. Angka
kecukupan sehari asam folat di Indonesia yang dianjurkan bagi ibu hamil adalah
400 mikrogram per hari (Sutrisminah dan Nasriyah; Criders, 2011). Pemberian
asam folat 0,4 hingga 1,0 mg setiap hari tidak menyebabkan bahaya pada fetus
yang sedang berkembang atau pada wanita hamil. Risiko dari toksisitas maternal
atau fetal dari asupan asam folat oral terjadi oleh karena suplementasi vitamin dan
atau makanan yang difortifikasi rendah. Asam folat merupakan vitamin yang larut
dalam air sehingga adanya kelebihan asupan diantisipasi dengan ekskresi dalam
urin (Moore, 2015).
Kekurangan asam folat sangat berpengaruh pada perkembangan sistem
saraf, terutama otak dan tulang belakang janin. Asam folat sangat berperan
penting pada fase awal pembentukan janin, yaitu pada fase pembentukan sistem
saraf pusat. Jika perkembangan janin terganggu, maka akan mempengaruhi
perkembangan janin, yakni pembentukan tulang kepala dan wajah (bibir
sumbing), sistem hormonal (gangguan menstruasi), fungsi kognitif (gangguan
belajar), sistem motorik (kelunpuhan atau keterlambatan), sistem otonom
(gangguan berkemih dan defekasi), serta gangguan pada jantung (Sutrisminah dan
Nasriyah, 2011).

Asam folat dalam bentuk asupan makanan maupun suplemen oral prenatal
telah menunjukkan penurunan atau meminimalisir anomali kongenital spesifik
seperti yang meliputi defek tabung saraf dengan hidrosefalus, cleft fasial oral
dengan atau tanpa cleft palatum, penyakit jantung kongenital, anomali saluran
urinari dan defek anggota gerak, begitu pula dengan beberapa kanker pediatrik
(Radityo, 2016). Penggunaan suplemen asam folat selama kehamilan meluas di
 18

dunia karena dari prekonsepsi hingga akhir trimester pertama digunakan untuk
mencegah terjadinya defek tabung saraf, dan pada kehamilan trimester akhir
dilakukan untuk mencegah terjadinya anemia defisiensi folat (Gambar 4)
(Pentieva, 2016; Moore dkk, 2015).

Suplementasi asam folat dan multivitamin kemungkinan berhubungan

dengan peningkatan insiden terjadinya kembar, walaupun penemuan positif dan
negatif terkait kembar telah dilaporkan berhubungan dengan fertilisasi in vitro dan
stimulasi ovarian atau hormon lingkungan yang lain. Hubungan yang jelas antara
suplementasi asam folat dan kejadian kembar belum dikonfirmasi. Adanya
wheezing dan infeksi respiratorik sedikit ditemukan pada keturunan dari ibu yang
mendapatkan suplementasi asam folat selama kehamilan. Diperkirakan bahwa
donor metil pada diet maternal selama kehamilan dapat mempengeruhi kesehatan
respiratorik pada anak yang konsisten dengan mekanisme epigenetik. Setztra-van
der Woude dkk melaporkan bahwa asam folat dosis tinggi maternal (5mg)
berhubungan dengan peningkatan kejadian pengobatan asma pada anak. Namun,
penelitian dengan populasi yang lebih banyak diperlukan untuk memahami
apakah terdapat paparan dan efek risiko dari hasil akhir pediatrik, namun untuk
saat ini, beberapa perhatian dalam kaitannya dengan pentingnya penggunaan dosis
suplementasi terendah yang efektif (Moore, 2015).
Terdapat penelitian tentang hubungan antara asam folat dan waktu
pemberian pada kehamilan (tabel 2). Dalam penelitian tersebut, dosis yang
direkomendasikan 400 mikrogram dengan outcome small of geastasional age
(SGA). Angka tertinggi SGA terjadi pada kehamilan dimana folat tidak diberikan,
dengan persentase 16,3% (dibawah persentil 10) dan 8,9% (dibawah persentil 5).
Ketika membandingkan suplementasi asam folat prakonsepsi dan postkonsepsi,
prevalensi berat lahir dibawah persentil 10 adalah berturut-turut 9,9% dan 13,8%,
sedangkan berat lahir dibawah persentil 5 adalah 4,8% dan 7,1%. Oleh karena itu,
asam folat prakonsepsi dikaitkan dengan penurunan risiko berat badan dibawah
persentil 10 (OR 0,56, 95% CI 0,52-0,61) dan berat lahir dibawah persentil 5 (OR
0,51, 95% CI 0,46-0,58). Memulai suplementasi postkonsepsi memiliki efek
perlindungan yang signifikan yang terlihat dari odds ratio (OR 0,82, 95% CI 0,77-
0,87) untuk berat badan lahir dibawah persentil 10,
 19

dan (OR 0,78, 95% CI 0,72-0,84) untuk berat badan lahir dibawah persentil 5
(Hodgetts, 2014).

Gambar 4.1 Algoritma suplementasi asam folat (Moore dkk, 2015)

Pada tabel 2 juga menjelaskan, analisis regresi logistik multivariabel

menunjukkan bahwa efek perlindungan dalam mengurangi risiko SGA tetap
setelah disesuaikan untuk semua variabel pengganggu yang potensial (OR 0,80;
95% CI 0,71-0,90; P <0,01) untuk berat badan lahir dibawah persentil 10; OR
 20

0,78; 95% CI 0,66–0,91; P <0,01) untuk berat badan lahir dibawah persentil 5.
Hal ini berhubungan dengan number needed to treat (NNT) dari 15 (berat badan
lahir dibawah persentil 10) dan 24 (berat lahir dibawah persentil 5). Efek
menguntungkan hilang jika suplementasi dimulai saat postkonsepsi dalam analisis
yang disesuaikan (Hodgetts, 2014).

Tabel 4.1 Pemberian asam folat pada masa prekonsepsi dan postkonsepsi dengan kejadian
SGA dengan dosis folat sebesar 400 mikrogram (Hodgetts, 2014).

4.1 Fase Perikonsepsi

Kebutuhan folat meningkat saat masa kehamilan, terutama untuk
kebutuhan metabolisme ibu dan janin. Folat mempunyai peran untuk membantu
sintesis DNA dan pembelahan sel selama proses perkembangan janin. Kebutuhan
folat yang kurang selama fase perikonsepsi berhubungan erat dengan angka
kejadian neural tube defects, seperti spina bifida dan anensefali. Pada wanita usia
reproduktif dibutuhkan > 960 nmol/L level folat dalam eritrosit untuk dapat
menurunkan risiko terjadinya NTD. Oleh karena itu, dibutuhkan 400 mcg folat
perhari (Criders, 2011).
Sengpiel V, et al (2013) dalam penelitiannya menunjukkan bahwa
pemberian suplementasi asam folat sejak 8 minggu sebelum konsepsi
berhubungan dengan peningkatan risiko persalinan preterm spontan. Selain itu,
pemberian suplementasi asam folat pada fase ini juga dapat menurunkan risiko
Kecil Masa Kehamilan (KMK) pada neonatus (Hodgetts et al., 2014).
 21

4.2 Fase Implantasi

Proses implantasi dan plasentasi juga dapat dipengaruhi oleh nutrisi ibu.
Fungsi plasenta sangat penting dalam memberi nutrisi pada janin
selamakehamilan. Secara khusus, plasenta membentuk struktur vena yang sangat
bercabang sehingga menyediakan nutrisi dan oksigen ke janin untuk menjamin
pertumbuhan janin. Secara khusus, intrauterine growth restriction (IUGR)
dikaitkan dengan berbagai perubahan dalam fungsi transpor plasenta, sedangkan
pertumbuhan janin yang cepat, dalam hubungan dengan diabetes ibu, ditandai
dengan peningkatan aktivitas sistem plasenta. Nutrisi dapat berperan dalam
mengubah perkembangan plasenta. Pada awal kehamilan muskular arteri spiralis
maternal diubah menjadi pembuluh darah fibrinoid, dan setelah invasi lebih lanjut
oleh sitotrofoblas endovaskular, pembuluh ini diisi oleh vili korionik pada darah
ibu yang mengandung oksigen dan nutrisi untuk perkembangan janin (Cetin dkk,
2010).
Interaksi nutrisi dengan sistem epigenetik dapat menyebabkan variasi
yang terkait dengan remodelling kromatin dan regulasi ekspresi gen yang
mendasari program perkembangan patologis di masa dewasa. Setelah fertilisasi,
genom zigot mengalami demetilasi cepat pada urutan pengkodean dan pada
sekuens berulang. Setelah implantasi, ektoderm dan mesoderm embriogenom
mengalami hipermetilasi, melalui metilasi de novo, sedangkan genom sel ekstra-
embrionik, seperti endoderm primer dan trofoblas mengalami hipometilasi.
Proses-proses ini dapat ditingkatkan melalui donor metil yang disediakan oleh
jalur folat-metionin. Diet defisien metilselama fertilisasi menghasilkan perubahan
yang signifikan dalam siklus metionin dalam folikel ovarium. Secara signifikan,
genotip MTHFR telah terbukti mengubah metabolisme homosistein terutama
ketika kadar folat rendah, yang berimplikasi pada kejadian neural tube defect
(Cetin dkk., 2010).
Metabolisme folat mempengaruhi fungsi ovarium, implantasi,
embriogenesis dan keseluruhan proses kehamilan. Dalam penelitian hiperstimulasi
ovarium terkontrol, genotip MTHFR 677T secara signifikan mempengaruhi
kebutuhan FSH, konsentrasi estradiol dan jumlah pengambilan kembali oosit.
MTHFR 677T merupakan salah satu mutasi gen yang ditemukan pada kehamilan
 22

kembar. Karier mutasi T memiliki FSH rekombinan aktif dengan kadar total yang
lebih tinggi, menurunkan konsentrasi estradiol maksimum, dan jumlah
pengambilan kembali oosit. Penurunan konsentrasi estradiol maksimum
dapatmenurunkan tingkat kegagalan implantasi (Thaler, 2014). Tingkat
keberhasilan IVF (In Vitro Fertilization) meningkat pada wanita yang
mengkonsumsi folat dosis tinggi. Pada sebuah studi prospektif, wanita yang
mengikuti program IVF dan mendapatkan asam folat 800 mikrogram/hari,
dikaitkan dengan probabilitas kelahiran hidup yang lebih tinggi karena tingkat
pembuahan yang lebih tinggi, peningkatan kelangsungan hidup embrio, dan
tingkat implantasi yang lebih tinggi (Hill J.A, 2014).Pada pasien infertilitas yang
menjalani program IVF/ ICSI, korelasi yang jelas ditemukan antara konsentrasi
folat plasma dan kejadian kehamilan kembar diskorionik (Thaler, 2014).

4.3 Fase Pertumbuhan/ Perkembangan Embrio

Asam folat memiliki peran penting dalam menyediakan metionin selama
embriogenesis. Metionin sangat diperlukan dalam sintesis DNA (Hodgetts et al.,
2014). Metionin, asam amino esensial, bersama dengan asam folat adalah
komponen kunci dari metabolisme satu karbon di setiap sel dalam tubuh.
Perubahan spesifik dalam satu metabolisme karbon telah diidentifikasi pada ibu
selama kehamilan, di plasenta, dan pada janin selama perkembangan. Metionin
dan satu metabolisme karbon dapat dengan mudah diubah oleh mediator nutrisi
dan hormonal dan dapat menyebabkan perubahan spesifik pada banyak organ
pada ibu, plasenta, dan janin. Perubahan pada metabolisme karbon menyebabkan
retardasi pertumbuhan janin oleh interaksi gen dan menyebabkan perubahan
permanen, yang mengarah ke penyakit pada saat dewasa (diabetes, obesitas, atau
hipertensi) (Kalhan, 2013).

4.4 Kehamilan Trimester 1

Hubungan antara status folat pada awal kehamilan dan penyakit alergi
pada anak-anak telah diteliti dalam dua penelitian di Belanda. Status folat dalam
plasma ibu pada kehamilan minggu ke-13 sampai 20 lebih dari 16,2 nmol/L erat
 23

kaitannya dengan peningkatan prevalensi dermatitis atopi pada anak-anak hingga

usia 4 tahun. Hasil yang sama didapatkan pula pada penelitian di Norwegia
(Mcstay et al., 2017).
Pemberian suplementasi asam folat pada ibu hamil di Norwegia kehamilan
trimester awal tidak dikaitkan dengan peningkatan atau penurunan risiko
persalinan preterm spontan. Hal ini sangat berbeda bila asam folat diberikan saat
prekonsepsi (Sengpiel V et al., 2013).

4.5 Kehamilan Trimester 2 dan 3

Penelitian di Finlandia menyatakan bahwa pemberian suplementasi asam
folat pada ibu hamil usia 12-28 minggu dapat meningkatkan risiko alergi susu sapi
pada anaknya nanti. Hasil ini bertentangan dengan dua penelitian yang dilakukan
di Belanda. Menurut penelitian yang dilakukan di Belanda, para peneliti tidak
menemukan hubungan dengan asma, eksim, dermatitis atopi, dan sensitisasi IgE
spesifik pada anak usia enam sampai tujuh tahun, meskipun ada hubungan yang
lebih tinggi dengan penurunan risiko asma pada anak usia enam sampai tujuh
tahun akibat peningkatan plasma level pada saat kehamilan 35 minggu (Mcstay et
al., 2017).
Sebuah penelitian di Korea Selatan terhadap wanita hamil pada usia
kehamilan 12 hingga 28 minggu menemukan bahwa serum folat 9,5 ng/mL
dikaitkan dengan penurunan risiko anak berusia 24 bulan dengan dermatitis atopi.
Penelitian ini dikaitkan pula dengan peningkatan kadar sitokin IL-10 dalam darah
tali pusat (Mcstay et al., 2017).
Penelitian yang dilakukan pada ibu hamil dengan usia kehamilan >18
minggu di Inggris menyimpulkan bahwa tidak ada hubungan antara suplementasi
asam folat dengan atopi masa anak-anak, meskipun ada beberapa bukti hubungan
antara suplementasi asam folat pada usia kehamilan 32 minggu dan genotip anak
(T allele) dan atopi masa anak-anak, tetapi pada penelitian kohort pada negara
yang sama ditemukan peningkatan risiko asma pada anak usia tiga tahun dengan
peningkatan kuintil kadar folat ibu pada usia 18 minggu. Pada dua penelitian
kohort di Australia, didapatkan hubungan positif antara suplementasi asam folat
pada kehamilan trimester akhir dan risiko asma pada anak usia 3,5 tahun. Selain
 24

itu, pemberian asam folat > 500 gram/hari pada trimester tiga kehamilan dapat
meningkatkan risiko eksim pada 12 bulan (Mcstay et al., 2017).
 BAB V

DEFISIENSI ASAM FOLAT

Defisiensi asam folat terjadi jika kadar asam folat di bawah normal, yaitu
folat serum < 3 ng/ml dan folat eritrosit < 130 ng/mL (Mayes, 2007). Defisiensi
folat ini dapat terjadi karena akibat langsung dari kurangnya konsumsi harian,
absorbsi yang buruk dari folat yang dimakan serta peningkatan penggunaan, dapat
pula disebabkan oleh kondisi liver patologis dan gangguan metabolisme folat oleh
karena defek genetik atau interaksi obat (Scaglione, 2014). Kurangnya konsumsi
harian dapat terjadi pada bayi dan anak-anak serta orang tua. Malabsorbsi dari
asam folat dapat terjadi pada tropical sprue, blind loop syndrome, stetorrhea,
malabsorbsi folat kongenital, reseksi jejunum, dan penyakit Crohn. Peningkatan
kebutuhan asam folat dapat terjadi pada kehamilan, laktasi prematuritas, anemia
hemolitik, keganasan, inflamasi kronik, hipertiroidisme. Defisiensi enzim bawaan
yang merupakan defek genetik dapat berupa defisiensi enzim dihidrofolat
reduktase, dan 5-metil THF transferase (Tangkilisan, 2002). Sedangkan
kekurangan asam folat atau defisiensi asam folat dapat disebabkan oleh tiga
kondisi, yaitu asupan kurang, malabsorbsi, atau methylenetetrahydrofolate
reductase polymorphisms (Goetzl, 2017).
Asupan kurang dapat terjadi pada kasus diet rendah karbohidrat karena
sumber karbohidrat (misal: roti atau pasta) terbuat dari gandum yang telah
difortifikasi. Selain itu, dapat pula terjadi pada diet makanan organik. Makanan
organik ini biasanya sudah tidak didapatkan kandungan asam folat didalamnya.
Asupan yang kurang dapat diderita pada pasien dengan kelainan pola makan
(anoreksia atau bulimia) (Goetzl, 2017).
Peningkatan kebutuhan metabolik yang meningkat pada kehamilan
disebabkan oleh tingkat kecepatan pertumbuhan dan perkembangan selular fetal
dan maternal dimana folat memediasi transfer unit satu karbon yang terlibat dalam
biosintesis nukleotid dan reaksi metilasi biologis serta memiliki peranan penting
dalam sintesis, stabilisasi, perbaikan dan metlasi DNA. Kekurangan asupan folat
selama kehamilan berhubungan dengan kehamilan yang buruk dan anemia
megaloblastik serta defek tabung saraf (Plumptre, 2015).

25
 26

Gangguan absorbsi asam folat disebabkan oleh konsumsi obat-obatan dan

riwayat operasi pada saluran cerna. Obat-obatan yang dapat menyebabkan
malabsorbsi, antara lain Fenitoin, Sulfasalazine, Trimethroprim, Methotrexate.
Obat yang disebutkan di atas menyebabkan adanya kompetitif inhibisi dengan
asam folat sehingga reseptor asam folat dipenuhi oleh obat tersebut. Selain itu,
operasi pada saluran cerna dapat menghambat aborbsi asam folat karena mukosa
saluran cerna adalah tempat terbaik untuk absorbsi (Goetzl, 2017).
Optimalisasi dari suplementasi asam folat maternal merupakan hal yang
sulit karena hal ini tergantung pada dosis asam folat, jenis dari suplemen folat,
bio-availabilitas folat dari makanan, waktu inisiasi dari suplementasi, faktor
metabolisme / genetik maternal, dan berbagai faktor lain (Moore, 2015).
Manifestasi dari defisiensi asam folat dapat berupa anemia megaloblastik,
defek tabung saraf, dan hiperhomosisteinemia.Anemia megaloblastik adalah suatu
keadaan yang ditandai oleh adanya perubahan abnormal dalam pembentukan sel
darah, sebagai akibat adanya ketidaksesuaian antara pematangan inti dan
sitoplasma pada seluruh sel seri myeloid dan eritroid. Anemia megaloblastik
merupakan manifestasi yang paling khas untuk defisiensi folat. Mekanisme
biokimiawi yang mendasari terjadinya perubahan megaloblastik adalah
terganggunya konversi dump menjadi dTMP. Pada keadaan normal, dump
dikonversi menjadi dTMP dengan adanya enzim timidilat sintetase yang
membutuhkan koenzim folat. Pada defisiensi folat, dump diubah menjadi dUTP
melebihi kapasitas kerja enzim dUTP dalam sel melalui konversi kembali menjadi
dump. Akibatnya, terjadi penumpukan dUTP di dalam sel, sehingga terjadi
kelambatan dalam sintesis DNA (Tangkilisan dan Rumbajan, 2002).
Gambaran darah tepi yang palingsering dihubungkan dengan anemia
megaloblastik adalah makrositosis. Makrositosis yang khas adalah
makroovalositosis. Hipersegmentasi neutrophil merupakan tanda pertama dari
anemia megaloblastik di darah tepi. Bila ditemukan 5% neutrophil dengan lobus
lebih dari lima, kemungkinan adanya defisiensi asam folat meningkat menjadi
98% (Tangkilisan dan Rumbajan, 2002).
Pansitopenia dapat juga ditemukan pada anemia megaloblastik dengan
derajat yang bervariasi dan merupakan atribut langsung dari proses hemopoesis
 27

yang inefektif dari sumsum tulang. Sumsum tulang menunjukkan gambaran

hiperselular dengan hiperplasi seri eritroid. Prekursor eritroid tampak sangat besar
yang disebut megaloblas. Pada seri myeloid dijumpai adanya sel batang dan
metamielosit yang sangat besar (giant meta myelocyte) (Tangkilisan dan
Rumbajan, 2002).
NTD adalah suatu kelainan kongenital yang terjadi akibat kegagalan
penutupan lempeng saraf (neural plate) yang terjadi pada minggu ketiga hingga
keempat masa kehamilan. Defisiensi folat dapat menyebabkan kelainan berat yang
mengenai jaringan non homopoietik. Penyebab NTD masih belum jelas, tetapi
diduga terjadi gangguan metabolisme homosistein total dalam plasma yang lebih
tinggi pada pasien. NTD maupun wanita hamil dengan NTD juga ditemukan
kadar homosistein yang lebih tinggi pada cairan amnion kehamilan dengan NTD
(Tangkilisan dan Rumbajan, 2002).
Insiden neural tube defect (NTD) adalah 0,9 per 1000 kelahiran hidup, dan
menduduki peringkat kedua setelah anomali jantung sebagai malformasi struktural
fetal yang paling sering terjadi. Beberapa NTD, serta cacat jantung kongenital,
terkait dengan mutasi spesifik. Salah satu contoh adalah substitusi 677C → T
pada gen yang mengkode reduktase metilen tetrahydrofolate. Berdasarkan
percobaan yang dilakukan oleh Medical Research Council Vitamin Study
Research Group (1991) menunjukkan bahwa terapi asam folat prakonsepsi secara
signifikan mengurangi risiko untuk NTD berulang sebesar 72 persen. Lebih
penting lagi, karena lebih dari 90 persen neonatus dengan NTD dilahirkan pada
wanita dengan risiko rendah, Czeizel dan Dudas (1992) menunjukkan bahwa
suplementasi asam folat dapat mengurangi risikoterjadinya NTD. Saat ini
direkomendasikan, bahwa semua wanita yang akan hamil untuk mengkonsumsi
asam folat sebanyak 400 mikrogram hingga 800 mikrogramsetiap hari sebelum
konsepsi dan selama trimester pertama. Fortifikasi folat pada biji-bijian sereal
telah wajib di konsumsi di Amerika Serikat sejak tahun 1998, dan hal ini juga
mengakibatkan penurunan kejadian neural tube defect. Meskipun terbukti manfaat
suplementasi folat, hanya setengah dari wanita yang telah mengkonsumsi
suplemen asam folatprekonsepsi. Selain itu, perlu juga dilakukan konsultasi pada
penyedia layanan kesehatan sebelum konsepsi (Czeizel dan Dudas, 1992).
 28

NIH pada tahun 2017 membagi NTD menjadi spina bifida, anensefali,
ensefalokel, dan inensefali. Spina bifida merupakan tipe NTD yang terbanyak.
Kelainan ini disebabkan oleh neural tube yang tidak menutup secara sempurna.
kelainan yang ditimbulkan bersifat lower motor neuron. Bayi yang lahir dengan
kelainan ini biasanya akan mengalami kelumpuhan pada ekstremitas bawah
sehingga menyebabkan masalah saat berjalan. Selain itu, dapat pula
mempengaruhi sistem otonomi sehingga terjadi gangguan saat berkemih dan
defekasi. Banyak balita yang terlahir dengan spina bifida memiliki kecerdasan
seperti anak seumurannya (NIH, 2017).
NTD merupakan kelainan kongenital terbanyak kedua dan menyebabkan
disabilitas pada 70.000 dan 100.000 individu di Amerika Serikat.
Myelomeningocele (spina bifida) ada jenis terbanyak pada NTD (McLone dan
Bowman, 2016).
Spina bifida dapat dibagi menjadi 3. Spina bifida okulta adalah bentuk
yang paling ringan dan sering terlewatkan. Kelainan ini memiliki celah kecil di
tulang belakang, tetapi tidak ada kantung atau bukaan. Akibatnya, sering disebut
spina bifida “tersembunyi”. NTD tertutup terbentuk akibat malformasi pada
lemak, tulang, atau membrane. Kelainan ini hampir tidak menimbulkan gejala,
tetapi sebagian kasus didapatkan kelemahan pada anggota gerak bawah. Pada
kasus lain, dapat pula terbentuk benjolan kecil pada tulang belakang (NIH, 2017).
Meningokel adalah kantong cairan yang mengalami protusi melalui celah
pada punggung, tetapi tidak termasuk spinal cord. Kelainan ini dapat
menimbulkan gangguan yang berat. Myelomeningokel merupakan bentuk
kelainan yang terberat dan yang paling banyak ditemukan. Tulang pada kolumna
spinalis tidak terbentuk secara sempurna sehingga korda spinalis dan jaringan
yang menutup korda spinalis muncul melalui lubang yang terbentuk. Kondisi ini
menimbulkan kelumpuhan total atau sebagian, disfungsi berkemih. Selain itu,
dapat pula disertai hidrosefalus (NIH, 2017).
Anensefali lebih berat daripada spina bifida, tetapi jarang ditemukan.
Kondisi ini timbul akibat kegagalan penutupan neural tube bagian atas.
Janindengan kelainan ini memiliki sebagian kecil dari otak, atau tidak memiliki
otak dan lapisannya, atau kehilangan beberapa bagian dari tulang tengkoraknya.
 29

Bayi yang lahir dengan kondisi ini biasanya terjadi ketulian atau buta atau tidak
dapat merasakan sakit, tetapi sebagian besar meninggal beberapa saat setelah lahir
(NIH, 2017).
NTD bentuk jarang, timbul akibat kegagalan penutupan dekat otak dan
sebagian tengkorak terbuka. Otak dan lapisan otak dapat protusi melalui lubang
tersebut, sehingga terbentuk sac-like bulge. Biasanya kelainan ini dapat disertai
kelainan lain, antara lain hidrosefalus, kelumpuhan anggota gerak atas dan bawah,
keterlambatan tumbuh kembang, kejang, gangguan penglihatan, abnormalitas
bentuk wajah, atau ataxia (NIH, 2017).
Anensefali merupakan jenis yang paling jarang ditemukan dan
menimbulkan gangguan paling berat. Kelainan ini dapat didiagnosis saat kepala
bayi ditekuk kebelakang. Tulang belakang sangat terdistorsi. Seringkali, bayi
tidak memiliki leher, dengan kulit wajah terhubung ke dada dan kulit kepala
terhubung ke belakang. Selain itu, biasanya dapat disertai dengan kelainan
kongenital lain. Bayi yang lahir dengan anensefali biasanya hanya bertahan
beberapa jam setelah dilahirkan (NIH, 2017).

Gambar5.1 Asal malformasi selama masa perkembangan janin (Greene & Copp, 2014)
 30

Metionin merupakan salah satu asam amino esensial yang dalam tubuh
akan dikonversi menjadi S-adenosilmetinoin oleh enzim methionine adeno
sitrasferase. S-adenosilmetinoin akan melepaskan gugus metilnya menjadi S-
adensolhomosistein, yang kemudian akan dihidrolisis menjadi homosistein. Bila
terjadi defisiensi folat, proses remetilasi homosistein terganggu, sehingga
homosistein tidak dapat diubah menjadi metionin. Akhirnya, berakibat terjadinya
peningkatan kadar homosistein di dalam darah. Kelompok wanita yang pernah
mengalami kehamilan dengan NTD mempunyai kadar homosistein total plasma
yang lebih tinggi daripada kelompok lain. Peningkatan kadar homosistein total
plasma juga dianggap sebagai salah satu faktor risiko penyakit kardiovaskular.
Hiperhomosistein pada ibu hamil dapat menyebabkan terjadinya trombus pada
arteri spiralis endometrium dan myometrium yang berakibat infark dan
insufisiensi plasenta. Mutasi gen pengatur metabolisme homosistein menyebabkan
kelainan pembuluh darah koroner (Tangkilisan dan Rumbajan, 2002).

5.1 Diagnosis Banding Defisiensi Asam Folat

5.1.1 Defisiensi Vitamin B6
Vitamin B6 merupakan vitamin yang larut dalam air dan banyak
ditemukan pada berbagai makanan meliputi daging, ikan, biji-bijian, buah-buahan
dan sayuran. Vitamin B6 juga tersedia dalam berbagai preparat multivitamin
untuk dewasa dan anak. Bentuk utama dari B6 dalam daging berupa ester dan
kebanyakan yang bersumber pada tumbuhan berupa piridoksin yang lebih sedikit
bioavailabilitasnya. B6 berperan sebagai ko-enzim dan terlibat sebagai ko-faktor
pada lebih dari 140 reaksi enzim. Vitamin B6 berperan dalam perkembangan
kognitif melalui sintesis neurotransmiter, fungsi imun dengan produksi
interleukin-2, dan pembentukan hemoglobin. Vitamin B6 memainkan peranan
penting dalam kesehatan maternal dan perkembangan fetus dengan mempengaruhi
pertumbuhan fetus (khususnya perkembangan otak) oleh karena keikutsertaannya
dalam berbagai jalur sintesis asam nukleat, protein, karbohidrat, dan lipid.
Vitamin B6 juga berperan dalam metabolisme sau-karbon bersamaan dengan folat
dan vitamin B12 yang berperan dalam gametogenesis, fertilisasi dan
 31

perkembangan embrio sebelum implantasi (Brown, 2017; Almeida, 2016;

Gernand, 2016).

Perkembangan optimal dan fungsi dari sistem saraf pusat yang imatur
sangat bergantung pada kadar B6 maternal yang adekuat. Kurangnya vitamin ini
selama kehamilan dan laktasi dapat menginduksi gangguan neurologis bagi
keturunannya dan dapat menyebabkan perubahan luas dari kadar neurotransmiter
pada sistem saraf pusat tikus dengan menurunkan pemberian sinyal gamma-
aminobutyric acid (GABA) nergik, serotonergik, glutamatergik dan dopaminergik.
Terlebih lagi, defisiensi vitamin B6 dapat menyebabkan abnormalitas lokomotor
dan gangguan prilaku belajar pada keturunannya seperti hiperaktif, kejang,
ataksia, dan penyakit neuropsikiatrik. Walaupun terdapat peningkatan bukti
mengenai defisiensi vitamin B6 dengan gangguan metabolik dan neurokimia pada
otak yang sedang berkembang, mekanisme molekular yang mendasari perubahan
neurologis ini belum sepenuhnya diketahui (Almeida, 2016).

Defisiensi vitamin B6 jarang berdiri sendiri, biasanya ditemukan

bersamaan dengan defisiensi vitamin B lain seperti asam folat dan B12. Kadar
plasma yang rendah dari B6 aktif ditemukan pada ketergantungan alkohol kronis,
dengan obesitas, kehamilan, preeklamsia dan eklamsia, keadaan malabsortif
seperti celiac, penyakit usus inflamatorik, dan pembedahan bariatrik. Kurangnya
intake atau adanya peningkatan kebutuhan metabolik dapat menyebabkan
defisiensi fungsional B6. Pasien penyakit ginjal kronis, khususnya yang
melakukan hemodialisis atau dialisis peritoneal memiliki kadar plasma B6 yang
rendah. Penyakit autoimun seperti arthritis rhematoid, memiliki peningkatan
katabolisme B6, yang menyebabkan meningkatnya kebutuhan suplementasi B6
(Brown, 2017).

Tubuh manusia tidak dapat menyimpan vitamin B6 sehingga asupan

harian diperlukan. Terdapat perbedaan bioavailabilitas B6 pada daging dan
tumbuhan sehingga indvidu yang vegetarian membutuhkan suplementasi. RDA
merekomendasikan kebutuhan B6 pada dewasa 1 hingga 1,7 mg per hari. Anak
yang berusia 1 hingga 3 tahun direkomendasikan mengkonsumsi 0,5 mg per hari
dan yang berusia 3 hingga 13 tahun direkomendasikan mendapatkan 1 mg per
 32

hari. Selama kehamilan dan laktasi, direkomendasikan sebesar 1,9 mg dan 2 mg

per hari. Kelebihan konsumsi vitamin ini hingga 250 mg perhari dalam basis
kronis akan menyebabkan toksisitas yang dapat mempengaruhi kulit, saluran
pencernaan dan sistem neurologis (Brown, 2017).

Defisiensi vitamin B6 dapat ditemukan bersamaan dengan kejang pada

usia muda. Orang dewasa yang defisiensi berat umumnya menunjukkan ruam dan
perubahan status mental. Penemuan klinis lain dapat berupa anemia normositik,
ruam gatal yang non-spesifik , cheilitis dengan kulit bibir yang kasar dan retak
pada sudut bibir serta glossitis. Depresi juga berhubungan dengan defisiensi B6
yang berat. Hingga saat ini, belum terdapat bukti jelas yang mendukung
penggunaan suplementasi B6 diluar konsumsi sehari-hari. Namun beberapa
penelitian menyebutkan bahwa terdapat penurunan gejala pada sindrom
premenstrual dengan suplementasi B6 khususnya dalam penurunan mood,
iritabilitas dan kepikunan. American College of Obstetrics and Gynecology
merekomendasikan suplementasi vitamin B6 (1,9 mg per hari) untuk hiperemesis
gravidarum (Brown, 2017).

5.1.2 Defisiensi Vitamin B12

Vitamin B12 merupakan ko-faktor yang esensial yang berhubungan
dengan proses methilasi yang berkaitan penting dengan metabolisme DNA dan
sel, makadari itu defisiensi dari vitamin ini dapat menyebabkan gangguan
metabolisme DNA dan sel yang dapat menyebabkan konsekuensi klinis yang
serius. Defisiensi vitamin B12 (yang disebut juga cobalamin) merupakan hal yang
umum, dengan konsekuensi klinis yang bervariasi dan penting (Hunt, 2014).

Defisiensi dari vitamin B12 sangat sering ditemukan pada wanita dalam
usia reproduktif, khususnya diantara populasi yang memiliki konsumsi terbatas
terhadap makanan yang bersumber dari binatang. Sebagai tambahan dalam
peningkatan kebutuhan selama kehamilan dan menyusui, faktor risiko lain dari
gangguan kadar vitamin B12 adalah malabsorbsi dan infeksi diare. Gangguan
vitamin B12 selama kehamilan berhubungan dengan peningkatan risiko defek
lahir dan berbagai komplikasi kehamilan yang sering (Siddiqua, 2015).
 33

Pemenuhan kebutuhan vitamin B12 merupakan hal yang penting untuk

pertumbuhan fetal dan perkembangan saraf serta untuk kesehatan maternal dan
fetal. Rendahnya kadar vitamin B12 maternal berhubungan dengan kelahiran
prematur, gangguan pertumbuhan intrauterin, defek jantung kongenital, defek
tabung saraf (NTD) serta gangguan kardiometabolik bagi keturunannya. Status
vitamin B12 maternal merupakan determinan kunci dari status B12 bayi, dimana
status B12 bayi yang buruk dapat menyebabkan konsekuensi jangka panjang yang
ireversibel, meliputi intelektual dan kognitif yang buruk dikemudian hari (Bielak,
2017).

Vitamin B12 terkandung pada makanan yang didapatkan hanya dari

binatang baik daging, ikan maupun produk susu. Penyimpanan B12 cukup tinggi
sekitar 1-5 mg, sehingga defisiensi dari kurangnya konsumsi atau absorbsi
mungkin tidak bermanifestasi hingga beberapa tahun setelah berkurangnya
simpanan. Defisiensi vitamin ini dapat bermanifestasi pada berbagai kelompok
sebagai akibat dari peningkatan kebutuhan, misalnya saat masa pertumbuhan pada
anak, dewasa, dan wanita hamil. Defisiensi dapat terjadi oleh karena penurunan
konsumsi seperti pada pasien yang kurang gizi, orang tua, atau orang yang vegan
atau vegetarian. Anemia pernisiosa merupakan penyakit autoimun yang ditandai
dengan atrofi dari mukosa lambung pada bagian badan dan fundus dari lambung.
Hal ini menyebabkan penurunan sel parietal yang memproduksi faktor intrinsik
yang penting untuk absorbsi B12 (Hunt, 2014).

Manifestasi klinis dari defisiensi vitamin B12 bersifat heterogen dan dapat
pula berbeda bergantung pada tingkat dan durasi defisiensi. Defisiensi ringan
bermanifestasi sebagai kelelahan dan anemia, dengan petunjuk adanya defisiensi
B12 namun tidak disertai dengan karakteristik neurologis. Defisiensi sedang dapat
berupa anemia makrositik dengan glositis dan beberapa gejala neurologikal ringan
seperti gangguan sensorik distak. Defisiensi berat menunjukkan tanda penekanan
sumsum tulang, tanda jelas fitur neurologis, dan risiko kardiomiopati. Namun,
penting untuk mengenali bahwa fitur klinis dari defisiensi dapat bermanifestasi
tanpa anemia dan juga tanpa kadar serum vitamin B12 yang rendah. Pada kasus
ini penanganan tetap harus diberikan tanpa penundaan (Hunt, 2014).
 34

Perubahan epitel yang berhubungan dengan defisiensi vitamin B12

meliputi hiperpigmentasi kulit dan glossitis. Jaringan reproduksi dapat terkena dan
menyebabkan infertilitas. Defisiensi juga menyebabkan osteoporosis dengan
menurunnya alkalin fosfatase dan osteocalcin plasma yang berasal dari tulang.
Gangguan neurologis meliputi gangguan motorik, kehilangan sensorik,
keseimbangan dan refleks yang abnormal, gangguan kognitif dan hilangnya
memori (Hunt, 2014).

Penanganan defisiensi vitamin B12 harus mulai dilakukan dalam beberapa

hari setelah diagnosis ditegakkan. Jika terdapat gangguan neurologis makan
penanganan harus segera diberikan tanpa penundaan. Jika terdapat defisiensi
vitamin B12 yang disertai dengan defisiensi folat maka vitamin B12 harus dimulai
terlebih dahulu untuk menghindari kemungkinan degenerasi subakut dari korda
Sinalis. Pada pasien dengan defisiensi B12 disertai dengan anemia, tambahan
suplementasi asam folat direkomendasikan untuk mencegah defisiensi asam folat
dikemudian hari setelah terpenuhinya simpanan vitamin B12 (Hunt, 2014).
 BAB VI

KESIMPULAN

Selama proses kehamilan terjadi berbagai perubahan yang membuat ibu

hamil memerlukan nutrisi adekuat untuk menopang kebutuhannya dan kebutuhan
janin yang dikandungnya. Secara umum kebutuhan asam folat pada wanita hamil
meningkat dari normal. Penambahan asam folat pada masa kehamilan sangat
penting selain dapat mencegah terjadinya kecacatan pada bayi, dapat juga
mengurangi berbagai risiko yang terjadi misalnya preeklampsia.

Asam folat merupakan vitamin larut air yang berperan penting dalam
memfasilitasi transfer unit satu-karbon dalam reaksi yang diperlukan dalam
sintesis purin dan pirimidin yang merupakan prekursor asam nukleat, untuk
metabolisme methionin, serine, glisin dan histidin serta pembentukan agen
metilasi yang diperlukan untuk metabolisme normal dan regulasi gen. Pemberian
suplementasi asam folat diindikasikan bagi wanita dalam masa produktif dalam
mempersiapkan kehamilan. Folat dapat ditemukan dalam beberapa macam
makanan, termasuk dalam daging merah, sayuran hijau, kacang-kacangan, telur,
dan susu. Angka kecukupan sehari asam folat yang dianjurkan bagi ibu hamil
adalah 400 mikrogram per hari.
Asam folat sangat berperan penting pada fase awal pembentukan janin,
yaitu pada fase pembentukan sistem saraf pusat. Peningkatan kebutuhan
metabolik yang meningkat pada kehamilan disebabkan oleh tingkat kecepatan
pertumbuhan dan perkembangan selular fetal dan maternal. Telah dilaporkan
adanya penurunan insiden rekurensi NTD pada ibu hamil, walaupun beberapa
penelitian menyebutkan konsumsi asam folat saat hamil dapat meningkatkan
risiko alergi susu sapi, dermatitis atopi, serta asma. Sebaliknya,banyak penelitian
lain tidak menemukan adanya hubungan pemberian suplementasi asam folat
dengan kejadian risiko tersebut.Kekurangan asupan folat selama kehamilan dapat
menghasilkan luaran kehamilan yang buruk, anemia megaloblastik pada ibu serta
kecacatan janin.

35
 DAFTAR PUSTAKA

Akkoca AN, Ozdemir ZT, Kurt R, Sen BB, Yengil E., et al. 2014. The
Physiological Changes in Pregnancy and Their Distribution According to
Trimester. Journal of Gynecology and Obstetrics. Vol 2, No. 6, 2014, pp.86-
90. Doi : 10.11648/j.go.20140206.12

Almeida MR, Mabasa L, Crane C, Park CS, et al. 2016. Maternal vitamin B6
deficient or suplemented diets on expression of genes related to
GABAergik, serotonergik, or glutamatergik pathways in hippocampus of rat
dams and their offspring. Mol. Nutr.Food Res, 2016,0, 1-10

American College of Obstetricians and Gynecologists: Neural tube defects.

Practice Bulletin No. 44, July 2003, Reaffirmed 2016

Ars CL, Nijs IM, Marroun HE, et al: Prenatal folate, homocysteine and vitamin
B12 levels and child brain volumes, cognitive development and
psychological functioning: the Generation R Study. Br J Nutr 22:1, 2016

Bielak MJ, Isman Carly, Schroder TH, Li W, et al. 2017. South Asian Ethnicity is
Related to the Highest Risk of Vitamin B12 Deficiency in Pregnan
Canadian Women. Nutrients 2017, 9, 317; doi:10.3390/nu9040317

Brown MJ, Beier K. 2017. Vitamin, B6 (Pyridoxine), Deficiency. [Diupdate pada

8 Desember 2017]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls
Publishing; 2018 Jan-. Diakses pada 18 Mei 2018 dari:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov /books/NBK470579/

Copp, A. J. et al. 2015. Spina bifida Nat. Rev. Dis. Primers

doi:10.1038/nrdp.2015.7

Centers for Disease Control and Prevention: Spina bifida and anencephaly before
and after folic acid mandate—United States, 1995–1996 and 1999–2000.
MMWR 53(17):362, 2004

Cetin I, Berti C,Calabres S. 2010. Role of micronutrients in the periconceptional

period. Human Reproduction Update, Vol.16, No.1 pp. 80–95

Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. 2011. Folic Acid Food Fortification—It’s
History, Effect, Concerns, and Future Directions. Nutrients 2011, 3, 370-
384; doi:10.3390/nu3030370

Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong CY, et al. 2014. Williams
Obstetrics, 24th Edition, New York: Mc Graw Hill. Section 3: Placentation,
Embryogenesis, and Fetal Development, p80-127

36
 37

Czeizel AE, Dudas, et al. 1992. Prevention of the first occurrence of neural-tube
defects by periconceptional vitamin supplementation. N England J Med.
1992. Dec 24;327(26):1832-5

Gernand AD, Schulze KJ, Stewart CP, West KP, Christian Paul. 2016.
Micronutrient deficiencies in pregnancy worldwide: health effects and
prevention. Nat. Rev. Endocrinology.2016. 12,274-289

Goetzl, L.M., 2017. “Folic acid supplementation in pregnancy”. UpToDate.

Dilihat tanggal: 5 Maret 2018. https://www.uptodate.com/contents/folic-
acid-supplementation-in-pregnancyThaler, C.J. 2014. “Folate metabolism
and human reproduction”. Geburtshilfe and Frauenheilkunde, Ed. 74, Vol.
9, pp. 845-851. doi: 10.1055/s-0034-1383058. Dilihat tanggal: 2 April 2018.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4175124/

Greene ND, Copp AJ. 2014. Neural tube defects. Annu Rev Neurosci. 2014;37-
:221-42. Doi: 10.1146/annurev-neuro-062012-170354

Hill, J.A. 2014. “Folate supplements increase IVF success”. Fertility Centers of
New England. Dilihat tanggal: 2 April 2018.
https://www.fertilitycenter.com/fertility_cares_blog/folate-supplements-
increase-ivf-success/

Hodgetts, V.A., R.K. Morris, A. Francis, J. Gardosi, K.M. Ismail. 2014.

“Effectiveness of folic acid supplementation in pregnancy on reducing that
risk of small-fo-gestational age neonates: a population study, systemic

Review, and meta-analysis”. Royal College of Obstetricians and Gynaecologist.

doi: 10.1111/1471-0528.13202. Dilihat tanggal 18 Maret 2018.
https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/news/folic-acid-
supplementation.pdf

Hunt A, Harrington D, Robinson S. 2014. Vitamin B12 deficiency. BMJ

2014;349:g5226. DOI: 10.1136/bmj.g5226

Kalhan, S.C. 2013. ”One carbon metabolism, fetal growth, and long term
consequences”. Nestle Nutrition Institution Workshop, Ed. 74, pp. 127-138.
doi: 10.1159/000348459. Dilihat tanggal: 26 Maret 2018.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4118836/

LoMauro A, Aliverti A. 2015 Respiratory Physiology of Pregnancy. Breathe

2015: 11:297-301

Mayes PA, Botham KM. 2007. Harper’s illustrated biochemistry. 26th ed. New
York: Mac Graw Hill. p. 111-21.

McLone, D.G., R.M. Bowman. 2016. “Pathophysiology and clinical manifestation

of myelomeningocele (spina bifida)”. UpToDate. Dilihat tanggal: 5 maret
2018. https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-and-clinical-
manifestations-of-myelomeningocele-spina-bifida
 38

McStay, C.L., S.L. Prescott, C. Bower, D.J. Palmer. 2017. “Maternal folic acid
supplementation during pregnancy and childhood allergic disease outcomes:
a question of timing”. Nutrients. Ed. 9, Vol. 2, pp. 123. doi:
10.3390/nu9020123. Dilihat tanggal: 22 Maret 2018.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5331554/

Meo SA, Hassain A. 2016. Metabolic Physiology in Pregnancy. J Pak Med Assoc.
Nov 2016. Vol 66, No.11 (Suppl. 1).

Moore A, Mundle W, Connor DO, Ray J, Hof MV., 2015. Pre-conception Folic
Acid and Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary
Prevention of Neural Tube Defects and Other Folic Acid-Sensitive
Congenital Anomalies. J Obstet Gynaecol Can 2015;37(6):534-549

Moore KL. 1993. The Developing Human, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, p.
156

Moussa, H. N., et al. 2016. Folic acid supplementation: what is new? Fetal,
obstetric, long-term benefits and risks. Dilihat tanggal 31 Juli 2018.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5137972/

Musumeci G, Castroglovanni, Trovanto MF, Parenti R, dkk. 2015. Pregnancy,

embryo-fetal development and nutrition: physiology around fetal
programming. Journal of Histology and Histopathology. 2015. Doi:
10.7243/2055-091X-2-1

Nasriyah, E. Sutrisminah. n.d. “Dampak defisiensi asam folat pada kehamilan

dengan kelainan janin”. Unissula Open Journal System. Dilihar tanggal: 5
Maret 2018.
http://research.unissula.ac.id/file/publikasi/210104088/5272ARTIKEL_NA
SRIYAH_AS.FOL_REVISI.pdf

NIH. 2017. “Neural tube defects (NTDs): condition information”. Eunice

Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human
Development. Dilihat tanggal 12 Maret 2018.
https://www.nichd.nih.gov/health/topics/ntds/conditioninfo/default

Pantieva N, Selhub J, Paul L, Molloy AM, dkk. 2016. Evidence from a

Randomized Trial That Exposure to Supplemental Folic Acid at
Recomended Levels during Pregnancy Does Not Lead to Increased
Unmetabolized Folic Acid Cocentration in Maternal of Cord Blood. J. Nutr
doi: 10.396/jn.115.223664.

Pillay PS, Piercy CN, Tolppanen H, Mebazaa A. 2016. Physiological Changes in

Pregnancy. Cardiovasc J Afr 2016; 27: 89-94

Prawirohardjo, S. 2009. Ilmu Kebidanan. Jakarta: PT. Bina Pustaka Sarwono

Prawirohardjo
 39

Plumptree L, Masih SP, Ly A, Aufreiter S, dkk. 2015. High Concentration of

folate and unmetabolized folic acid in a cohort of pregnan Canadian women
and umbilical cord blood. AM J Clin Nutr 2015;102:848-57

Radityo AN, Kosim MS, Budhi K, Irawan G, Rini AE, 2016. Faktor Risiko
Kongenital Orofacial pada Neonatus. Media Medika Muda. 2016.Vol 1,
No.1

Scaglione F, Panzafolta. 2014. Folate, folic acid and 5-methyltetrahydrofolate are

not the same thing. Xenobiotica, 2014; 44(5): 480-488

Schrier, S.L., 2017. “Clinical manifestation and diagnosis of vitamin B12 and
folate deficiency”. UpToDate. Dilihat tanggal: 4 Februari 2018.
https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-
of-vitamin-b12-and-folate-deficiency

Shane B. 2008. Folate and vitamin B12 metabolism: Overview and interaction
with riboflavin, vitamin B6, and polymorphisms. Food and Nutrition Bulletin,
USA. Vol.29, No. 2.

Siddiqua TJ, Ahmad SM, Ahsan KB, Rashid M, Roy A, et al. 2015. Vitamin B12
suplementation during pregnancy and postpartum improves B12 status of
both mothers and infants but vaccine response in mothers only: a
randomized clinical trial in Bangladesh. Eur J Nutr (2016) 55:281-293.
DOI: 10.1007/s00394-015-0845-x

Tangkilisan, H.A. dan D. Rumbajan. 2002. “Defisiensi asam folat”. Sari Pediatri.
Vol. 4, No. 1, pp. 21-25. Dilihat tanggal: 22 Maret 2018.
https://saripediatri.org/index.php/sari-pediatri/article/view/972

Thaler CJ. 2014. Folate Metabolism and Human Reproduction. Geburtsh

Frauenheik 2014; 74: 845-851

V. Sengpiel, J. Bacelis, R. Myhre, S. Myking, A.D. Pay, M. Haugen, A.L.

Brantsaeter, H.M. Meltzer, R.M. Nilsen, P. Magnus, S.E. Vollset, S.
Nillson, B. Jacobsson. 2013. “Folic acid supplementation, dietary folate
intake during pregnancy and risk for spontaneous preterm delivery: a
prospective observational cohort study”. BMC Pregnancy Childbirth. Vol.
13, pp. 160. doi: 10.1186/1471-2393-13-160. Dilihat tanggal: 2 April 2018.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23937678

Hodgetts VA,Morris RK,Francis A, dkk. 2014. Effectiveness of folic acid

supplementation in pregnancy on reducing the risk of small-for-gestational
age neonates: a population study, systematic review and meta-analysis.
BJOG 2014
 40

Woude PAZ, Walle HEK, Hoek A, Bos HJ, Boezen HM, et al., 2014. Maternal
high-dose folic acid during pregnancu and asthma medication in the
offspring. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2014; DOI:
10.1002/pds.3652.

View publication stats