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Introducción
diabetes tipo 2
síndrome metabólico
enfermedades cardiovasculares
algunos tipos de cáncer
enfermedad de Alzheimer.
La primera vez que se teorizó sobre la hiperinsulinemia fue en 1924 , pero no fue
1
Definición de hiperinsulinemia
Sin embargo, hay muy pocos estudios en los que un "nivel normal de insulina” se
define como muchos estudios definen a la hiperinsulinemia, basada en cuartiles.
Algunos estudios han sido más específicos. Se han propuesto 2 valores:
insulinemia en ayunas ≥12,2 µU/ml en presencia de euglucemia y, un rango de
2
8-11 µU/ml "entre las comidas," y hasta 60 µU/ml "posprandial”. También hay
cuestiones de la práctica metodológica en cuanto a la determinación de la
resistencia a la insulina según las condiciones de la OMS.
Etiología
Los estudios de casos indican que una dieta restringida en carbohidratos puede
facilitar este efecto. En general, se debe reconocer que la hiperinsulinemia es
independiente de la resistencia a la insulina: la hiperinsulinemia es la secreción
excesiva de insulina, mientras que la resistencia a la insulina es la absorción
alterada de la glucosa.
Mecanismos fisiopatológicos
Una vez producidas, las especies oxidativas reactivas pueden interactuar con
numerosos componentes celulares como el ADN, los lípidos y los aminoácidos.
Es probable que el daño al ADN sea el mecanismo subyacente para que las
especies oxidativas reactivas se asocien con el cáncer y el envejecimiento precoz.
Los ácidos grasos poliinsaturados se consideran muy susceptibles al daño de
las especies oxidativas reactivas, lo que provoca la peroxidación lipídica, que
puede afectar la fluidez y la integridad de la membrana celular, siendo el
mecanismo potencial del daño endotelial. Los aminoácidos como la cisteína y la
metionina son muy susceptibles al daño de las especies oxidativas reactivas. Los
cambios en estos aminoácidos intervienen en el desarrollo de la enfermedad de
Alzheimer.
Hiperglucemia
Diagnóstico
Tanto el ISGO como las pruebas basadas en los niveles de insulina en ayunas
tienen más aplicación clínica para evaluar la resistencia a la insulina que la
prueba de la pinza hiperinsulinémica euglucémica. Sin embargo, las pruebas de
resistencia a la insulina no se han traducido en mejoras en los cálculos del riesgo
de enfermedades.
Observaciones finales
Introducción
“De los pacientes que han tenido infarto agudo del miocardio, el 60% tienen resistencia a la
insulina, es decir, presentan una glicemia de ayuno elevada, intolerancia a la glucosa o
diabetes.”
Los dos factores que hoy se consideran como los más importantes en el desarrollo del
síndrome metabólico son la hipertensión y la obesidad, y se puede ver que cuando ambos
están presentes la prevalencia de este síndrome es casi de 50% (Fig.1). Por otro lado 25% a
40% de los hipertensos no obesos y no diabéticos tienen resistencia a la insulina y más de
50% de los obesos son hipertensos.
Se puede decir entonces, que los ácidos grasos libres que resultan del aumento de la
lipólisis son un factor importante en la relación entre obesidad e insulinorresistencia, ya que
disminuyen la utilización de glucosa a nivel del músculo, afectan la función de éste y
aumentan la producción de insulina a nivel plasmático. Ambos hechos conducen a un
estado de resistencia insulínica importante (Fig. 3).
Cuando se habla de relación o asociación entre dos hechos, no significa que uno sea la
causa del otro. Para que un factor sea “causal” debe cumplir una serie de requisitos, que son
los llamados criterios epidemiológicos de causalidad. La resistencia a la insulina no cumple
todos los criterios de causalidad epidemiológica para considerarla “causa” de hipertensión
arterial. No obstante, sí existe una relación muy estrecha entre ambos factores, como lo ha
demostrado Ferranini et al (N Engl J Med 1987; 317:350). Hoy lo que se acepta, es que la
hipertensión es un componente más del síndrome metabólico, lo que no significa que haya
una relación de causa-efecto. La relación entre hipertensión e insulinorresistencia se ha
confirmado en varios estudios longitudinales, sin embargo, no todos los resultados han sido
concordantes. Esto es importante, ya que cuando hablamos de factores causales debe haber
“concordancia epidemiológica” en todos los estudios publicados. Como ejemplo, hace poco
se publicó el estudio ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), en el que no se
demostró causalidad entre resistencia insulínica e hipertensión: al ajustar los resultados por
obesidad, que es un factor importante en el síndrome metabólico, se perdía la relación
existente entre ambas. Por lo tanto, el papel causal de la resistencia a la insulina en el
desarrollo de la hipertensión sigue siendo controvertido, lo que no quiere decir que no
exista una profunda relación fisiopatológica entre la hipertensión y la resistencia a la
insulina, como lo ha demostrado el Dr Haffner en un estudio con un “n” grande,
longitudinal, realizado al respecto (Haffner, Arch Int Med, 1996).
Los mecanismos que generan hipertensión en los pacientes con síndrome de resistencia a la
insulina son: a) la hiperactividad del sistema nervioso simpático; b) la alteración del
sistema renina-angiotensina; c) el desequilibrio entre los efectos vasodilatadores y el efecto
retenedor de sal de la insulina y d) la obesidad intraabdominal asociada con inflamación y
con disminución de la adiponectina.
Por último, se sabe que en pacientes obesos insulinorresistentes los niveles plasmáticos de
epinefrina y norepinefrina se encuentran elevados y asimismo, los niveles de cortisol son
mayores, es decir, se simula la respuesta de “estrés”. Un trabajo que demuestra lo anterior
es el de Matsuo et al, en que, en sujetos normotensos en que se midió niveles de
norepinefrina, a los diez años de seguimiento, el número de sujetos que se tranformó en
hipertenso fue mayor en aquellos que tenían niveles más altos de norepinefrina basales. A
su vez, los sujetos hipertensos a los 10 años tenían mayores niveles de esta catecolamina
(Fig. 5).
Los mecanismos que generan hipertensión en los pacientes con síndrome de resistencia a la
insulina son: a) la hiperactividad del sistema nervioso simpático; b) la alteración del
sistema renina-angiotensina; c) el desequilibrio entre los efectos vasodilatadores y el efecto
retenedor de sal de la insulina y d) la obesidad intraabdominal asociada con inflamación y
con disminución de la adiponectina.
Por último, se sabe que en pacientes obesos insulinorresistentes los niveles plasmáticos de
epinefrina y norepinefrina se encuentran elevados y asimismo, los niveles de cortisol son
mayores, es decir, se simula la respuesta de “estrés”. Un trabajo que demuestra lo anterior
es el de Matsuo et al, en que, en sujetos normotensos en que se midió niveles de
norepinefrina, a los diez años de seguimiento, el número de sujetos que se tranformó en
hipertenso fue mayor en aquellos que tenían niveles más altos de norepinefrina basales. A
su vez, los sujetos hipertensos a los 10 años tenían mayores niveles de esta catecolamina
(Fig. 5).
Por otra parte, se ha demostrado que los adipocitos, que están aumentados en los pacientes
insulinorresistentes, y en máximo grado en los que son obesos, producen angiotensinógeno,
producen una mayor cantidad de enzima convertidora de angiotensina y quimasa, que
aumenta la conversión de angiotensina I a II, y también estos adipocitos expresan más los
receptores AT1. La angiotensina II disminuye la adipogénesis e induce lipólisis,
aumentando los ácidos grasos libres e induciendo resistencia insulínica e hiperglicemia. Se
ha demostrado que a mayor resistencia insulínica, mayor es la expresión de AT1 en
biopsias de sujetos insulinorresistentes. En modelos de ratas insulinorresistentes también se
ha demostrado que los IECA y ARA II disminuyen los niveles de insulina, triglicéridos y
de ácidos grasos libres. Dada las consecuencias del aumento de angiotensina II en estos
pacientes, algunos autores postulan que es esta molécula la que lleva a la hipertensión en la
insulinorresistencia.
En una serie de estudios en hipertensión, se ha demostrado que sólo los ARA II y los IECA
son eficaces en prevenir la aparición de diabetes (Opie and Schall J. Hyperts 22:1453-1458,
2004). Varios estudios nuevos, sin embargo, están en curso y entregarán más información
acerca de la relación entre el sistema renina-angiotensina, la insulinorresistencia y la
hipertensión arterial. Entre ellos están el estudipo TRIM (Telmisartan en Reducción de
lípidos Intra-Miocelulares) en pacientes con resistencia insulínica, cuyo objetivo es
analizar el efecto de este fármaco en el desarrollo de diabetes, hipertensión y morbi-
mortalidad cardiovascular, el ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y el DREAM (Diabetes Reduction
Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication), que utilizan ARA II y glitazonas,
que probablemente serán el tratamiento del futuro en este síndrome.
En los modelos animales de hiperinsulinemia, como los ratones ob/ob y las ratas Zucker
obesas, se observan valores bajos de proteínas IRS-1 e IRS-2 en el hígado. Estos modelos
se caracterizan por tener resistencia a la insulina y reducción de la función del eje IR/IRS-
1/PI3K/AKT en el hígado y el músculo esquelético. Se ha demostrado que las incubaciones
breves in vitro de mioblastos con concentraciones elevadas de insulina determinan una
reducción, mediada por la PI3K, de la expresión de la proteína IRS-1 y una
desensibilización de los mecanismos de transducción de la señal de insulina. Por último,
una exposición prolongada de mioblastos en cultivo a concentraciones elevadas de insulina
se asocia a una reducción de la actividad del eje IR/IRS-1/PI3K/AKT. Nosotros hemos
demostrado que la exposición prolongada de células endoteliales de vena umbilical humana
a concentraciones de insulina elevadas induce una regulación negativa del eje
PI3K/AKT/eNOS, que es paralela al aumento de expresión de la molécula de adhesión
celular vascular 1 (VCAM-1). Sin embargo, los mecanismos moleculares por los que la
hiperinsulinemia da lugar a resistencia a la insulina o la agrava son todavía en gran parte
desconocidos.
Los experimentos realizados en animales y varios estudios in vitro han aportado evidencias
de plausibilidad biológica de la hipótesis según la cual las concentraciones altas de insulina
son proaterogénicas. La relación entre enfermedad coronaria y concentraciones elevadas de
insulina se propuso por primera vez a finales de los años sesenta y se confirmó después
(véase la revisión de Reddy et al). In vitro, se ha demostrado que la insulina estimula la
proliferación y la migración de las células de músculo liso arterial en preparados tisulares e
induce la adhesión monocitaria al aumentar la expresión de la VCAM-1 en las células
endoteliales. La VCAM-1 probablemente sea la molécula de adhesión más relevante para el
desarrollo de la aterosclerosis. Este aumento de la expresión en presencia de insulina se
produce en un sistema en el que la insulina puede elevar todavía la biodisponibilidad de
NO, lo cual inhibiría normalmente la activación endotelial y la aterogénesis. En
consecuencia, estas observaciones indican que el efecto neto de las concentraciones altas de
insulina para las células endoteliales es principalmente un fenotipo proinflamatorio.
Nosotros hemos demostrado también que estos efectos pueden ser potenciados por el
inhibidor de la IP-3-cinasa wortmannina, lo cual nos lleva a proponer que pueden
amplificarse en mayor medida en situaciones de resistencia a la insulina simuladas por la
wortmannina. Dado que la capacidad de la insulina de inducir la activación endotelial (para
la cual la expresión de VCAM-1 es a la vez un marcador y un mediador) es una explicación
plausible de la enfermedad macrovascular que acompaña a los trastornos
hiperinsulinémicos, hemos examinado los posibles mecanismos moleculares involucrados
en este patrón específico de activación endotelial. Se incubaron células endoteliales de vena
umbilical humana con insulina (0-24 h) ± inhibidores de las vías de señalización
potencialmente involucradas. La incubación de células endoteliales con inhibidores de
ERK1/2 no influyó en la expresión de VCAM-1 inducida por la insulina. En cambio, los
inhibidores de p38 MAPK, SB203580 y SB202190, el inhibidor de la isoforma de
proteincinasa C (PKC)-β LY379196, y (parcialmente) el inhibidor de la c-Jun terminal
NH2 cinasa SP600127, todos ellos evaluados a concentraciones próximas a su media
concentración inhibitoria máxima (CI50) para la inhibición de la fosforilación del sustrato,
redujeron el efecto de la insulina en la VCAM-1. La silenciación génica de la p38 MAPK
por la acción de moléculas pequeñas de ARN de interferencia, que inhibían la expresión de
la p38 MAPK, causó una supresión de la expresión de VCAM-1 estimulada por la insulina.
El tratamiento con insulina condujo también a una activación de NF-κB.
En animales, se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con insulina induce lesiones
arteriales que son ricas en lípidos y estimulan el engrosamiento de la pared. Los
mecanismos que causan estas lesiones son el aumento de la síntesis de colesterol en el
tejido adiposo, un desequilibrio en la proporción de receptores de lipoproteínas de baja
densidad y lipoproteínas de alta densidad (con un aumento de los primeros y una reducción
de los segundos) y un aumento de la unión de las lipoproteínas de baja densidad a las
células de músculo liso arteriales. La insulina es también un factor de crecimiento capaz de
fomentar la angiogénesis y la proliferación de células de músculo liso mediante la
activación de las mismas vías que son activadas por los factores de crecimiento insulínico
(IGF). Estos efectos de la insulina parecen intervenir en la neovascularización retiniana y
desempeñan, pues, un papel clave en la fisiopatología de la microangiopatía diabética y
(potencialmente) de la desestabilización de la placa aterosclerótica.
Otros posibles mecanismos relevantes por los que la elevada concentración de insulina
favorece la aterosclerosis son la disfunción endotelial y la inhibición de la apoptosis de los
macrófagos. La disfunción endotelial precede a los episodios macrovasculares y los
predice. En humanos sanos, la infusión de insulina, al alcanzar unas concentraciones
fisiopatológicamente relevantes (> 120pmol/l), puede inducir una disfunción endotelial
grave en las arterias grandes. Los mecanismos probablemente incluyan un aumento del
estrés oxidativo intracelular. Los estudios realizados in vitro han puesto de manifiesto que
la insulina estimula la producción de endotelina, la actividad del sistema simpático y la
retención de sodio. Además, la insulina facilita la migración y la proliferación de las células
de músculo liso, aumenta la producción de matriz extracelular e induce un estado
procoagulante, con lo que posiblemente contribuye a la reestenosis tras la angioplastia, que
se observa con mayor frecuencia en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos.
Conclusiones
El trabajo original de los autores que se describe aquí fue financiado por subvenciones
del Istituto Nazionale per le Ricerche Cardiovascolari a Raffaele De Caterina.
Conflicto de intereses
Ninguno.
Bibliografía
Introducción
Materiales y métodos
A todos los sujetos se les realizó una extracción de sangre luego de 12 horas
de ayuno, para la obtención del suero. Luego se administraron 60 UI de
heparina/kg de peso por vía intravenosa para la obtención de plasma
posheparínico, en el cual se midió la actividad de la enzima lipasa hepática.
Resultados
Por: José Ramón Calle Asesor Médico de la Fundación para la Diabetes. Especialista en
Endocrinología del Hospital Clínico de Madrid. Temas: Tratamiento Fecha: 30 de mayo,
2017
Dentro de las complicaciones crónicas que produce la diabetes, podemos hacer una
separación entre las que resultan de la afectación de los vasos de pequeño calibre
(microvasculares) y las secundarias a alteración en los vasos más grandes
(macrovasculares).
Hay que destacar que es muy habitual que una persona con diabetes tipo 2 tenga el
llamado síndrome metabólico, en el que se juntan la diabetes con la obesidad,
la dislipemia y la hipertensión. Para hacernos una idea de la magnitud del problema hay que
tener en cuenta que en el estudio epidemiológico más fiable llevado a cabo en España
resultó que el 13,8 % de las personas de más de 18 años tiene diabetes tipo 2. La
diabetes tipo 2 supone del orden del 90 % del total de la diabetes. A su vez, entre el 80 y el
90 % de las personas con diabetes tipo 2 también tienen exceso de peso. Se ha acuñado el
término “diabesidad” y muchos autores consideran a esta entidad la epidemia del siglo
XXI. Es muy habitual que una persona con diabetes tipo 2 tenga el llamado síndrome
metabólico, en el que se juntan la diabetes con la obesidad, la dislipemia y la hipertensión
Estamos ante un problema de salud pública de una extraordinaria magnitud. El 80 % de las
personas con diabetes fallecen por enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica,
accidentes cerebro-vasculares) y también la calidad de vida puede quedar seriamente
deteriorada por complicaciones como amputaciones de miembros, especialmente inferiores
(la diabetes es la causa número 1 de amputaciones no traumáticas). El hecho de tener
diabetes multiplica por 2-4 el riesgo de mortalidad cardiovascular. De hecho, hay estudios
que equiparan el riesgo de mortalidad de una persona con diabetes tipo 2 sin un infarto al
de una persona que haya tenido un infarto de miocardio pero no presente diabetes.
Como es lógico, en el seguimiento de una persona con diabetes es obligado incluir, aparte
de los parámetros que nos permiten evaluar el control glucémico, como
la HbA1c (hemoglobina glocosilada), el HOMA (mide la resistencia a la insulina,
denominador común en el síndrome metabólico) y los perfiles glucémicos, el medir
el perfil lipídico, controlar la tensión arterial y, en la consulta, hacer un interrogatorio
y una exploración que nos permitan detectar si existe enfermedad cardiovascular.
Conviene destacar que el médico debe realizar una exploración cuidadosa que incluya los
pies, al menos una vez al año o antes si el paciente tiene síntomas que sugieran la presencia
de un pie diabético. De haberlos, es decir, si sospechamos enfermedad arterial periférica,
procede practicar un eco-doppler y medir el índice tobillo-brazo (aparte de practicar un
electromiograma si se quiere estudiar la presencia de neuropatía, aunque en este artículo no
vamos a entrar en esta complicación).
En principio, a una persona con diabetes de menos de 50 años y que no presente un factor
de riesgo adicional, aparte de la propia diabetes, no es necesario practicarle un test de
esfuerzo. A los mayores de 50 previamente sedentarios que van a comenzar a realizar
actividad física al menos habría que pedirles un electrocardiograma y si suman factores de
riesgo habría que considerar el test de esfuerzo, valorando de manera individualizada dicho
riesgo (hay tablas para este fin).
El control de la glucemia
La insulina, por ejemplo, es el fármaco más eficaz para bajar la glucosa pero puede
inducir hipoglucemia y aumento de peso. Por ello, a la hora de decidir qué insulina escoger,
la insulina detemir puede suponer una ventaja porque es la que menos hace ganar peso. En
los últimos años se están empleando unos medicamentos, los análogos de GLP-1, que
aunque son inyectables no son insulina y que ofrecen la ventaja de que ayudan a controlar
el peso. De hecho, en las recomendaciones de las principales sociedades científicas, tras
la metformina, que es el fármaco de elección para iniciar el tratamiento, ya se incluyen en
el segundo escalón, junto a otros antidiabéticos orales, estos análogos de GLP-1, que entre
sus acciones destacan el control de la glucemia, especialmente la de después de las
comidas, y la pérdida de peso. De entre ellos, la liraglutida es el que mejor ayuda a
controlar el peso.
Como hemos comentado anteriormente, hay que tener cuidado con los objetivos de control.
Aunque una HbA1c inferior a 7 % podría ser adecuado para muchos pacientes, en algunos
jóvenes o en embarazadas podríamos bajar el listón a menos de 6,5 o incluso 6 % pero en
otros subirlo a 7,5 o hasta 8 % si las expectativas de vida o el riesgo de un control riguroso
por tener comorbilidades no lo hace recomendable. Es fundamental individualizar los
objetivos.
Dieta y ejercicio
Por supuesto, al hablar del tratamiento de la diabetes no podemos olvidar las otras dos
herramientas con las que contamos, además de los fármacos, es decir, la dieta y el
ejercicio. Una dieta sana y la actividad física son fundamentales y, además, ayudan a
luchar no sólo contra la diabetes y la obesidad sino también contra los lípidos, la tensión y
las cardiopatías.
Tabaco
Sobre el tabaco poco hay que hablar: supresión radical. En los centros sanitarios hay
equipos que ayudan a dejar este vicio.
Además...
En cuanto a la tensión arterial, los objetivos son más estrictos que en las personas sin
diabetes. 130/85 podría ser el objetivo para muchas personas, aunque en las que tienen
alteración renal hay que bajar el listón. Para las personas con diabetes tipo 2 se consideran
de primera línea los hipotensores de las familias IECA y ARA II.
La dislipemia típica de las personas con diabetes tipo 2 se caracteriza por un aumento de
los triglicéridos y del colesterol malo (LDL) y una disminución del colesterol bueno
(HDL). Contamos con una serie de fármacos, fundamentalmente de las familias de las
estatinas y los derivados fíbricos, para hacer frente a esta situación.
Toda persona con diabetes que ya ha tenido un evento cardiovascular debe recibir
medicación para mantener la sangre más fluída, habitualmente aspirina (clopidogrel para
las personas alérgicas a ésta). Para las que no lo han tenido, si se tienen más de 50 años y
otro factor de riesgo, además de la propia diabetes, también deben tratarse con aspirina.
Afortunadamente, junto con las normas de estilo de vida contamos con un amplio arsenal
terapéutico que nos va a ayudar a controlar las complicaciones de la diabetes. Ya son
muchos los estudios que confirman cómo una intervención multifactorialconsigue
disminuir muy significativamente dichas complicaciones.