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Articulo I

Hiperinsulinemia (y resistencia a la insulina)


Las causas físicas, biológicas y epidemiológicas que vinculan la hiperinsulinemia con la enfermedad metabólica y
vascular. Fisiopatología y diagnóstico de la hiperinsulinemia.

Introducción

La alteración de la homeostasis de la insulina abarca tanto a la hiperinsulinemia


como a la hipoinsulinemia. Aunque esta última está bien reconocida como
diabetes tipo 1, hay poca literatura sobre la primera, a pesar de ser la que primero
recibió una hipótesis a principios de la década de 1920. Actualmente, una
aproximación cercana a la investigación que se llevó a cabo sobre la
hiperinsulinemia es la resistencia a la insulina. Está bien establecido que la
resistencia a la insulina subyace en muchas condiciones de salud crónicas
importantes como:

 diabetes tipo 2
 síndrome metabólico
 enfermedades cardiovasculares
 algunos tipos de cáncer
 enfermedad de Alzheimer.

Esta resistencia a la insulina se acompaña invariablemente de una mayor


demanda de insulina para que el cuerpo pueda mantener la euglucemia. En este
trabajo los autores sostienen que la hiperinsulinemia junto con la resistencia a la
insulina debe ser considerada como un riesgo de salud independiente importante.
Se excluyó a la hiperinsulinemia aislada, como la causada por un insulinoma.

"la hiperinsulinemia precede a la hiperglucemia hasta en 24 años"

Es bien sabido que la detección precoz de cualquier estado de la enfermedad


permite obtener los mejores resultados posibles. Se acuerda que la
hiperinsulinemia precede a la hiperglucemia hasta en 24 años. Hay un argumento
fuerte a favor de que la hiperglucemia indica el agotamiento de las células β del
páncreas; esencialmente en la etapa final del órgano.

Los autores sostienen que la falta de reconocimiento de la hiperinsulinemia es


un problema clínico importante porque no hay valores de referencia estándar para
su diagnóstico. Se diagnostica con mayor precisión midiendo la glucemia y
haciendo la prueba dinámica a la insulina; tiene pocas opciones de tratamiento
(farmacológico).

La primera vez que se teorizó sobre la hiperinsulinemia fue en 1924 , pero no fue
1

hasta la década de 1960 que las mediciones directas de la insulina fueron


posibles. Desde entonces ha habido una gran cantidad de investigación en el
campo de la resistencia a la insulina, pero poca sobre la hiperinsulinemia. Por lo
tanto, se destacan los estados de enfermedad que se asocian directamente y/o
indirectamente con la hiperinsulinemia. En este trabajo también se discute la
disponibilidad y las limitaciones de los métodos de diagnóstico actuales para la
hiperinsulinemia y por qué se necesitan más investigaciones.

Definición de hiperinsulinemia

No existe una definición precisa de la hiperinsulinemia. A menudo se describe


como "más insulina de lo normal para lograr la euglucemia”; esencialmente es
la misma que la de la resistencia a la insulina. Cuando se dispone de un rango de
referencia, normalmente se basa en los niveles en ayunas: 5-13 µU/ml, ≤ 30
µU/ml y 18 a 173 pmol/l (3-28 µU/ ml).

Sin embargo, hay muy pocos estudios en los que un "nivel normal de insulina” se
define como muchos estudios definen a la hiperinsulinemia, basada en cuartiles.
Algunos estudios han sido más específicos. Se han propuesto 2 valores:
insulinemia en ayunas ≥12,2 µU/ml en presencia de euglucemia y, un rango de
2

8-11 µU/ml "entre las comidas," y hasta 60 µU/ml "posprandial”. También hay
cuestiones de la práctica metodológica en cuanto a la determinación de la
resistencia a la insulina según las condiciones de la OMS.

Etiología

Hasta el momento, la etiología de la hiperinsulinemia no ha quedado establecida


por completo. Aunque existen varias teorías, es probable que las investigaciones
muestren una patología multimodal. Lo que se puede deducir de los principios
fisiológicos es:

1) las células sanas son sometidas a la hiperglucemia aguda


2) aunque muchas células pueden absorber la glucosa sin necesidad de
utilizar la insulina (transporte GLUT1), la hiperglucemia provoca la
liberación de insulina de las células pancreáticas para facilitar esa
absorción, especialmente en las células musculares y adiposas (transporte
GLUT 4)
3) la insulina se une a los receptores celulares de insulina y facilita la
translocación de GLUT4 a la superficie celular. Durante este proceso, la
insulina y su receptor son absorbidos por la célula para ser reemplazados
por el conjunto de receptores de insulina internos.
4) esta resistencia aguda a la insulina no tiene ninguna consecuencia, siempre
y cuando la célula tenga GLUT4 viable en la superficie celular. Sin
embargo, GLUT4 tiene una vida media relativamente corta.
5) si la hiperglucemia persiste, el páncreas mantiene la secreción de insulina.
Esto puede agotar los receptores de insulina más rápido de lo que pueden
ser reemplazados.
6) durante este período, en el cual los receptores celulares de insulina son
reemplazados, la hiperglucemia moderada (como la que se halla
inmediatamente después de una comida normal) puede necesitar niveles de
insulina ligeramente superiores a los normales para retornar la glucemia a
su valor normal. Esta hiperinsulinemia moderada puede retrasar el
restablecimiento de la función normal del receptor de insulina (resistencia
a la insulina aguda).
7) este estado de resistencia a la insulina debido a la regulación a la baja de
los receptores de insulina es reversible si la persona no se somete a nuevos
episodios de hiperglucemia. No importa si esto es a través de las
elevaciones marcadas pero agudas de la glucemia o a las elevaciones
moderadamente elevadas durante lapso prolongado. La alteración
prolongada de la señalización de la insulina impide la translocación de
GLUT4 a la superficie celular alterando la absorción de la glucosa y
prolongando la hiperglucemia, dando lugar a un ciclo de retroalimentación
positivo. Esto tanto agrava como prolonga la resistencia a la insulina, lo
que podría convertir al mencionado estado transitorio en estado persistente
o crónico.

La complejidad de la regulación del receptor de insulina combinado con la


disponibilidad de los transportadores de glucosa (GLUT) y los factores que
influyen en la secreción de insulina significa que es imposible generalizar si la
resistencia a la insulina precede o sigue a la hiperinsulinemia. Es más
admisible que diferentes personas tengan diferentes factores desencadenantes en
el ciclo. Estos desencadenantes pueden ser factores genéticos, exceso de
carbohidratos, corticosteroides (endógenos o exógenos), ácidos grasos libres,
leptina o ciertos medicamentos.

Fructosa: La fructosa se metaboliza en el hígado en ATP y/o triglicéridos, en un


proceso competitivo, preferentemente con la glucosa. Si se consume fructosa en
exceso, la glucosa no se metaboliza causando hiperglucemia y la posterior
hiperinsulinemia. La fructosa excesiva también resulta en hiperuricemia que se
asocia con la reducción del óxido nítrico endotelial, provocando
vasoconstricción, disfunción endotelial y resistencia a la insulina.

Hiperglucemia: la hiperglucemia por sí sola también puede agravar aún más la


resistencia a la insulina. Junto con la ingesta excesiva de hidratos de carbono,
intervienen otros mecanismos de resistencia a la insulina hepática. El aumento de
la insulina plasmática disminuye la gluconeogénesis hepática, pero este proceso
puede verse afectado por la resistencia a la insulina hepática que conduce a la
hiperglucemia periférica y a más secreción de insulina.

Corticosteroides: se sabe que los corticosteroides, especialmente el cortisol


endógeno, causan una regulación a la baja de los receptores de GLUT4, evitando
así la absorción de glucosa y provocando hiperinsulinemia en presencia de
hiperglucemia. Los cursos prolongados de corticosteroides exógenos, como la
prednisona, provocan la diabetes tipo 2 'inducida por fármacos, que puede
resolverse al suspender el medicamento. No todos los pacientes tratados con
corticosteroides a largo plazo desarrollan diabetes inducida por el fármaco. Por lo
tanto, es posible que el grado de resistencia inicial a la insulina influya en el
desarrollo y la progresión de la enfermedad. Dado que el estrés aumenta el nivel
de cortisol, también es posible que el estrés prolongado sea otra causa de
hiperinsulinemia.

Leptina: El control del apetito está mediado por el hipotálamo en respuesta al


equilibrio entre la leptina y la expresión del neuropéptido Y que controla la
insulina. Se cree que este equilibrio es importante para el manejo de la ingesta
calórica durante lapsos más prolongados, cuando las comidas pueden variar en
cantidad, frecuencia y composición. La secreción de leptina cambia lentamente,
ya sea por la influencia de la masa total de grasa corporal o la ingesta calórica
total, mientras que la secreción de insulina es muy sensible al consumo de
alimentos y cambia rápidamente con cada comida. La leptina también está muy
influenciada por la insulina, ya que se libera de las reservas de grasa, a través de
mecanismos que parecen depender del flujo de glucosa: La evidencia
experimental muestra que la reducción de la secreción de insulina reduce la
resistencia a la leptina, lo que sugiere una relación entre la hiperinsulinemia y
la hiperleptinemia. Aún no está claro si la hiperleptinemia causa
hiperinsulinemia, aparte de su asociación con la obesidad y el aumento en los
ácidos grasos libres.

Inducida por medicamentos: Hay una serie de medicamentos que son


conocidos o sospechosos de causar hiperinsulinemia y/o que contribuyen a la
resistencia a la insulina. Se han examinado los mecanismos de acción de los
corticosteroides exógenos (prednisona), la insulina exógena y los secretagogos de
insulina (sulfonilureas), así como los antipsicóticos (por ej., la clozapina) y las
estatinas. Actualmente, se desconocen los mecanismos por los que estos
medicamentos causan hiperinsulinemia.

Debido a la naturaleza de la regulación del receptor de insulina, también es


plausible que se pueda restaurar la sensibilidad celular a la insulina. Esto
requeriría la ausencia tanto de hiperinsulinemia como de hiperglucemia.

Los estudios de casos indican que una dieta restringida en carbohidratos puede
facilitar este efecto. En general, se debe reconocer que la hiperinsulinemia es
independiente de la resistencia a la insulina: la hiperinsulinemia es la secreción
excesiva de insulina, mientras que la resistencia a la insulina es la absorción
alterada de la glucosa.

Esta revisión investiga la evidencia de causas físicas y biológicas y la evidencia


epidemiológica que relaciona la hiperinsulinemia con las enfermedades
metabólicas. Aunque hay investigaciones de buena calidad que relacionan las
causas físicas y biológicas de la hiperinsulinemia con las patologías posteriores,
la evidencia epidemiológica es escasa y de baja calidad. Dada la naturaleza
entrelazada entre la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia, se puede
suponer que la mayoría de las personas con resistencia a la insulina también
tienen hiperinsulinemia. Por lo tanto, al no haber datos epidemiológicos
disponibles, esta revisión utilizó la investigación epidemiológica de la resistencia
a la insulina como una aproximación para la hiperinsulinemia.

Efectos directos de la hiperinsulinemia

La hiperinsulinemia puede estar relacionada epidemiolólgicamente y por sus


causas físicas y biológicas con el síndrome metabólico, la diabetes gestacional y
la diabetes 2 y, por lo tanto, con las enfermedades cardiovasculares y otras
enfermedades con mayor prevalencia en los pacientes con síndrome metabólico.
Este también es un factor de riesgo independiente de una serie de condiciones
como la obesidad inducida por la dieta, la artrosis, ciertos tipos de cáncer,
especialmente de mama y de colon y recto y, la enfermedad de Alzheimer y otras
demencias.

Otras condiciones que pueden estar asociadas a la hiperinsulinemia son la gota, el


tinnitus, la esquizofrenia, y el autismo. Se necesita más investigación para
confirmar estas asociaciones.

Mecanismos fisiopatológicos

La hiperinsulinemia afecta al cuerpo a través de 5 mecanismos principales:

1. aumento de las especies oxidativas reactivas y productos finales de la


glicación avanzada
2. aumento del factor de crecimiento símil insulina 1 (IGF-1)
3. hiperglucemia
4. aumento de la /producción de ácidos grasos y triglicéridos
5. afectación de diferentes hormonas y citocinas.

Especies oxidativas reactivas

Especies reactivas de oxígeno es un término colectivo que incluye tanto a los


radicales oxígeno como a los agentes oxidantes no radicales como el peróxido de
hidrógeno. Las especies oxidativas reactivas también se producen y participan en
muchos procesos metabólicos, como las reacciones enzimáticas, la expresión
génica y la señal de transducción. Generalmente, las acciones de los agentes
reductores intracelulares como los antioxidantes previenen el daño mediado por
las especies oxidativas reactivas. Sin embargo, una serie de factores puede
contribuir a la producción excesiva de especies oxidativas reactivas incluyendo el
consumo excesivo de calorías y la presencia de diversos mediadores
proinflamatorios, como el factor de necrosis tumoral α.

Una vez producidas, las especies oxidativas reactivas pueden interactuar con
numerosos componentes celulares como el ADN, los lípidos y los aminoácidos.
Es probable que el daño al ADN sea el mecanismo subyacente para que las
especies oxidativas reactivas se asocien con el cáncer y el envejecimiento precoz.
Los ácidos grasos poliinsaturados se consideran muy susceptibles al daño de
las especies oxidativas reactivas, lo que provoca la peroxidación lipídica, que
puede afectar la fluidez y la integridad de la membrana celular, siendo el
mecanismo potencial del daño endotelial. Los aminoácidos como la cisteína y la
metionina son muy susceptibles al daño de las especies oxidativas reactivas. Los
cambios en estos aminoácidos intervienen en el desarrollo de la enfermedad de
Alzheimer.

La hiperinsulinemia se asocia con un aumento de las especies oxidativas


reactivas, aunque el mecanismo exacto todavía está en discusión. La
hiperinsulinemia está vinculada a la hiperglucemia y a los ácidos grasos libres.
Cualquier sustrato puede causar un aumento de la producción de especies
oxidativas reactivas. También se ha demostrado que la insulina tiene algunos
efectos inhibidores sobre la producción de especies oxidativas reactivas, que
pueden ser independientes de sus efectos sobre la glucosa en sangre. Sin
embargo, también se cree que la reducción de la absorción de nutrientes
estimulada por la insulina en la célula disminuiría la producción de especies
oxidativas reactivas. Se requiere más investigación para entender mejor estos
mecanismos.

También se cree que el exceso de nutrición es responsable de la formación de


productos finales de la glicación avanzada a través de la glicación no enzimática
y del proceso de glucooxidación. La excreción renal defectuosa de los productos
finales de la glicación avanzada, como sucede en la nefropatía diabética, y el
consumo de productos finales exógenos de la glicación avanzada aumentan el
nivel de los productos plasmáticos finales de la glicación avanzada. Se cree que
los productos finales de la glicación avanzada favorecen los cambios en los
sistemas microvasculares y promueven alteraciones inflamatorios, oxidativas, y
otros procesos degenerativos de varias enfermedades crónicas, incluyendo
las neuropatías.
Factores de crecimiento (IGF, factor de crecimiento endotelial vascular)

La insulina, el IGF-1 y otras sustancias como el factor de crecimiento endotelial


vascular pueden estimular el crecimiento y la división de muchas células. La
insulina puede mediar la división celular, pero también puede estimular
la proliferación de células cancerosas y metástasis. Más importante es que la
insulina aumenta la biodisponibilidad del IGF-1, por lo que la insulina está
implicada indirectamente en todos los procesos mediados por el IGF-1. Estos
procesos incluyen alteraciones en las estructuras vasculares, aumento de la
división celular y prevención de la apoptosis.

Hiperglucemia

La hiperglucemia comúnmente sigue a la hiperinsulinemia pero hay poca


información que indique si la glucosa en ayunas, los picos de glucosa o el área
bajo la curva (AUC) tienen un impacto más perjudicial para la salud. Las células
cancerosas tienen una absorción elevada de la glucosa en forma continua, lo que
favorece el crecimiento y la proliferación celular; la hiperglucemia aumenta este
proceso. La hiperglucemia permite que el IGF-1 estimule la proliferación del
músculo liso vascular, un sello distintivo del cáncer y la aterosclerosis.
La coagulabilidad de la sangre también se incrementa con la hiperglucemia,
independientemente del nivel de insulina.

Aumento de los ácidos grasos y los triglicéridos

La hiperinsulinemia influye en la producción de los ácidos grasos libres y los


triglicéridos. Si bien los procesos que ocurren durante la lipogénesis hepática de
novo no están en disputa, existe debate acerca de si preceden a la
hiperinsulinemia o son una consecuencia del hígado graso. Sin embargo, los
niveles elevados de triglicéridos son un componente clave del síndrome
metabólico mientras que el hígado graso puede ser considerado una
manifestación hepática del mismo síndrome, pudiendo progresar a la cirrosis o el
cáncer. Los niveles elevados de triglicéridos hepatocelulares también pueden
deteriorar aún más la resistencia a la leptina.

Producción de hormonas y citocinas (hormonas sexuales, inflamación,


obesidad)

La hiperinsulinemia está involucrada en la adiposidad a través de aumento del


apetito y la producción de triglicéridos, aumentando así la adiposidad. En la
actualidad, está bien establecido que el tejido adiposo es un órgano endócrino y
produce las hormonas y citocinas que se utilizan para la comunicación celular.
Los tejidos adiposos hipertróficos activan las vías inflamatorias y el estrés,
y disminuyen la respuesta a la insulina. Esto se traduce en un aumento de la
producción de citocinas incluyendo el TNF-α, el factor de crecimiento endotelial
vascular y la leptina, mientras que la expresión de adiponectina está disminuida.
Estas acciones favorecen la disminución de la glucosa y la captación de lípidos,
lo que lleva a una mayor reducción de la secreción de adiponectina y a
la adipogénesis; también se produce una mayor resistencia a la insulina. La
disminución de la absorción de glucosa significa que hay menos glicerol dentro
del adipocito para esterificar los ácidos grasos libres, lo que les permite infiltrase
y acumularse en otros tejidos.

La adiponectina disminuye la proliferación de tipos de células como los


adipocitos, las células endoteliales y las células cancerosas. El papel de la leptina
aún no se conoce por completo, pero se acepta que la hiperinsulinemia y la
hiperleptinemia dan lugar a la resistencia a la leptina central, y al
consiguiente impedimento de la supresión del apetito, con la promoción de
más obesidad. También está relacionada con el aumento de las citocinas
inflamatorias, los cambios en el óxido nítrico y otras lesiones endoteliales.
Asimismo se cree que la hiperinsulinemia eleva los niveles del inhibidor del
activador del plasminógeno tipo 1, con el consiguiente aumento de la fibrinólisis
y el mayor riesgo de trombosis. Combinada con la hipercoagulabilidad de la
hiperglucemia podría explicarse por qué más del 80% de las personas con
diabetes tipo 2 muere por episodios trombóticos.

Diagnóstico

"Se recomienda que si se solicita la insulinemia en ayunas se utilice la media


de 3 muestras tomadas con intervalos de 5 minutos"

El diagnóstico de hiperinsulinemia es muy difícil, en parte debido a los efectos


combinados de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia sobre la salud. Al
interpretar la literatura disponible surgen otros desafíos.

Como se mencionó anteriormente, los niveles de insulina en ayunas se han


evaluado como medio de diagnóstico de la hiperinsulinemia con diferentes
resultados. Pero lo problemático es evaluar el nivel de insulina. Cómo y cuándo
se efectúa el muestreo también hará que los resultados varíen. Los niveles de
insulina son más elevados en el suero que en el plasma lo que significa que los
estudios que informaron a la insulina en el suero no pueden ser comparados
directamente con los estudios que utilizaron la insulinemia plasmática.
La secreción de insulina es pulsátil y genera niveles importantes de insulina
plasmática en un corto lapso. Se recomienda que si se solicita la insulinemia en
ayunas se utilice la media de 3 muestras tomadas con intervalos de 5 minutos.
Sin embargo, ésto rara vez se hace en la práctica. Las muestras individuales de
insulina en ayunas pueden tener un coeficiente de variación del 25 al 50%. Esta
variación disminuye la sensibilidad de las pruebas y quizás por eso no se
recomienda medir la insulinemia en ayunas en la práctica clínica.

Se desconoce si las pruebas de resistencia a la insulina pueden ser utilizadas para


diagnosticar la hiperinsulinemia. El estándar de oro para medir la resistencia a la
insulina es la prueba de la pinza hiperinsulinémica euglucémica.

El cuartil más bajo de la tasa de captación de glucosa define la resistencia a la


insulina para la población en estudio. Las cifras de este cuartil inferior han
oscilado entre <4,7 mg/kg/minuto para ≤ 6,3M mU-1 L-1, sin embargo las
diferencias en los tipos de insulina para infusión, los cálculos de la tasa de
eliminación de la glucosa y los antecedentes de las poblaciones bajo
investigación son limitaciones que impiden generalizar estos resultados.

Por otra parte, dada la complejidad del procedimiento, la prueba de la pinza


hiperinsulinémica euglucémica tiene poca o ninguna aplicación clínica. Una
complicación adicional del uso de la prueba de la pinza para evaluar la
hiperinsulinemia es que la infusión de dosis elevadas de insulina confunde
cualquier efecto de la secreción de insulina endógena. Como se teorizó antes, el
daño asociado a la hiperinsulinemia se debería a la acción continua de la insulina
en los tejidos. La cantidad de insulina normalmente presente en los tejidos no se
puede medir durante el proceso de fijación. Se desconoce si las tasas de captación
de glucosa se correlacionan con la secreción de insulina.

Se han desarrollado una serie de pruebas que se validan con la pinza


hiperinsulinémica euglucémica, que tienen una aplicabilidad más clínica.

Las basadas en la insulina en ayunas incluyen un modelo de evaluación


homeostásico (HOMA u HOMA2), el Índice McAuley y el índice cuantitativo de
sensibilidad a la insulina (QUICKI). Aunque HOMA se ha perfeccionado hasta
llegar al modelo HOMA2, ambos son modelos que combinan la insulinemia en
ayunas con la glucemia en ayunas. La prueba HOMA original tiene una
especificidad del 89% y una sensibilidad del 67% comparada con el test de la
pinza hiperinsulinémica euglucémica. El índice McAuley se calcula a partir de la
insulinemia en ayunas y los niveles de triglicéridos en ayunas, con 61% de
sensibilidad y 85% de especificidad.
Otra prueba de resistencia a la insulina, el índice de sensibilidad a la glucosa
oral(ISGO), se calcula sobre los resultados derivados del test de tolerancia a la
glucosa oral (TTGO). El ISGO utiliza tanto los niveles de insulina en sangre
como los de glucosa, al inicio del estudio, a los 120 min y a los 180 min. El
ISGO se valida mediante las evaluaciones de la pinza hiperinsulinémica
euglucémica para la resistencia a la insulina, pero como se dijo antes, la
generalización de esa prueba es limitada.

Tanto el ISGO como las pruebas basadas en los niveles de insulina en ayunas
tienen más aplicación clínica para evaluar la resistencia a la insulina que la
prueba de la pinza hiperinsulinémica euglucémica. Sin embargo, las pruebas de
resistencia a la insulina no se han traducido en mejoras en los cálculos del riesgo
de enfermedades.

La definición de la OMS para la resistencia a la insulina resulta en que 1 de cada


4 personas podría recibir el diagnóstico de resistencia a la insulina; una cifra que
puede no estar relacionada con los riesgos de salud actuales. El análisis de
Women´s Health Initiative Biomarkers mostró que a pesar de que HOMA-IR se
asoció positivamente con el riesgo cardiovascular, pasó a ser no significativa
luego del ajuste por otros factores de riesgo como el colesterol HDL. Se sostiene
que para evaluar la resistencia a la insulina se debe usar el HOMA-IR combinado
con el HOMA-%B.

Nuevas investigaciones indican que los patrones de respuesta a la insulina


después de una carga oral de glucosa pueden determinar el estado de
hiperinsulinemia. Kraft demostró la variabilidad de la respuesta de la insulina a
una carga de 100 g de glucosa en 3-5 horas, especialmente con respecto al
tiempo y la magnitud del pico de insulina y la tasa de disminución de la
respuesta. Se han identificado claramente 5 patronesprincipales de respuesta a la
insulina, correspondiendo el patrón I a la tolerancia a la insulina normal.

En su investigación, Kraft concluyó que el modo más preciso para evaluar la


hiperinsulinemia es una prueba de TTGO de 3 horas, evaluando los niveles de
insulina al comienzo y como mínimo, a los 30, 60, 120 y 180 minutos, pero
también podría considerarse la insulinemia a los 240 y los 300 minutos. Este
estudio fue transversal y no hay resultados a largo plazo.

Hayashi y col. han demostrado que el patrón insulinémico establecido a partir de


las muestras tomadas cada 30 minutos durante la TTGO de 2 horas puede
predecir el desarrollo de diabetes tipo 2. Tanto en el patrón de Kraft como en el
de Hayashi, es común la asociación de un pico de insulina retardado más allá
de los 60 minutos acompañando a un estado de salud más deteriorado. Se
necesita más investigación para entender cómo aplicar estas pautas a la práctica
clínica.

En conjunto, estos estudios muestran que hay escasez de investigación para el


diagnóstico de hiperinsulinemia. La mayoría de los estudios se centra en las
pruebas de resistencia a la insulina, pero se desconoce si la resistencia a la
insulina se correlaciona con la secreción de insulina.

Observaciones finales

Esta revisión demuestra claramente que no solo la hiperinsulinemia está


involucrada en la etiología de todos los síntomas del síndrome metabólico sino
que también está implicada en muchas otras condiciones, algunas de las cuales
han sido previamente consideradas como idiopáticas, como el tinnitus. Esto
plantea muchas preguntas con implicancias clínicas y de investigación.

En primer lugar, ¿cuál es la prevalencia de la hiperinsulinemia? Dada su


asociación con el síndrome metabólico y la esteatosis hepática se justifica su
investigación. ¿Podría la detección precoz y el manejo cuidadoso de la
hiperinsulinemia disminuir la necesidad de intervenciones médicas más tarde en
la vida? ¿Podría el manejo de la hiperinsulinemia mejorar la cantidad y la calidad
de vida?

Sin embargo, en la actualidad hay muchas preguntas con respecto al diagnóstico.


Esperar un resultado fiable y repetible cuando se muestrea la insulina todavía
sigue siendo una tarea difícil. No existe acuerdo sobre el rango de referencia y no
solo respecto de las asociaciones entre los cuartiles y el riesgo de enfermedad en
curso.

El patrón de respuesta a la insulina puede responder algunas de estas preguntas,


pero establecer ese patrón requiere más recursos que el nivel de insulina en
ayunas. Dadas las preocupaciones mundiales acerca de la "epidemia" de
enfermedades metabólicas, este tema necesita una urgente investigación.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti


Articulo II

Resistencia insulínica e hipertensión arterial I: mecanismos


“Mónica Acevedo”

Introducción

“De los pacientes que han tenido infarto agudo del miocardio, el 60% tienen resistencia a la
insulina, es decir, presentan una glicemia de ayuno elevada, intolerancia a la glucosa o
diabetes.”

El concepto de resistencia a la insulina nació en 1920, cuando Kylin designó el síndrome


metabólico como la agrupación de hipertensión, hiperglicemia y gota (Kylin E. Zentralblatt
fuer Innere Medizin 1923; 44: 105-27). En 1947, Vague agregó a esta definición, la
distribución centrípeta de la grasa, como una característica muy importante del síndrome de
resistencia a la insulina y su relación con la enfermedad cardiovascular. Es la resistencia a
la insulina la que hoy le da la mayor importancia a este síndrome. En 1988, Reaven definió,
a nivel internacional, lo que se conoce hoy por varios nombres, como “Síndrome de
resistencia a la insulina”, “El Cuarteto de la muerte”, “Síndrome Metabólico o “Síndrome
X” (Reaven GM. Diabetes 1988 37: 1595-1607).

La resistencia a la insulina se define, desde el punto de vista biológico, como la


disminución de la capacidad de la insulina para ejercer sus acciones en los órganos diana,
en especial el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo. Esta alteración causa una
hiperinsulinemia de ayuno para mantener la euglicemia. Antes sin embargo, se produce una
hiperinsulinemia postprandial, muy frecuente en los insulinorresistentes obesos. La causa
de que los tejidos se “resistan” a la acción de la insulina no está clara, pero hoy se sabe que
la obesidad intraabdominal, también conocida como obesidad visceral, se asocia
estrechamente con la insulino-resistencia.

Resistencia insulínica e hipertensión arterial

Los dos factores que hoy se consideran como los más importantes en el desarrollo del
síndrome metabólico son la hipertensión y la obesidad, y se puede ver que cuando ambos
están presentes la prevalencia de este síndrome es casi de 50% (Fig.1). Por otro lado 25% a
40% de los hipertensos no obesos y no diabéticos tienen resistencia a la insulina y más de
50% de los obesos son hipertensos.

Figura 1. Influencia de la HTA y la obesidad en la prevalencia del síndrome metabólico

En cuanto a los aspectos fisiopatológicos de la relación entre resistencia insulínica,


hiperinsulinemia e hipertensión arterial, el mayor contribuyente molecular al desarrollo de
la resistencia insulínica es el exceso de ácidos grasos libres. Estos son los principales
responsables de toda la cascada de episodios que van a causar el síndrome metabólico.
Estos ácidos grasos provienen de la lipólisis de las grasas y son liberados por la lipasa
lipoproteica. Una de las principales acciones de la insulina, normalmente, es ejercer un
efecto antilipólisis.

Los ácidos grasos libres aumentan la producción hepática de glucosa y triglicéridos, y la


producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lo que explica la dislipidemia
aterogénica que caracteriza a este síndrome. Se produce así mismo, una disminución del
colesterol HDL, que es la molécula que devuelve el colesterol al hígado (transporte
reverso), y aumentan, por otro lado, las partículas de LDL densas, que son muy
aterogénicas, ya que son las que más se oxidan, formando la placas ateroescleróticas. Por
otro lado, estos ácidos grasos libres originan resistencia a la acción periférica de la insulina
y aumentan la insulina plasmática, y ésta a su vez, actúa en el músculo esquelético
disminuyendo la formación de glicógeno y aumentando el depósito intramuscular de
triglicéridos. Además, la hiperinsulinemia produce retención de sodio y agua y activación
del sistema nervioso simpático, favoreciendo al desarrollo de hipertensión arterial (Fig. 2).

Figura 2. Fisiopatología del síndrome metabólico y de la resistencia a insulina (Eckel


R. The Lancet, 2005;365:1415)

En forma concomitante y contribuyendo con el síndrome de resistencia insulínica


producido por el exceso de ácidos grasos libres, están los efectos paracrinos y endocrinos
del estado proinflamatorio. Este estado es producido por una variedad de células en el
tejido adiposo que incluye monocitos y adipocitos. En las personas insulinorresistentes,
estas células producen IL-6 y factor de necrosis tumoral. La inflamación que se produce es
un fenómeno importante dentro de la fisiopatología del síndrome metabólico: la producción
elevada de IL-6 eleva la producción de proteína C reactiva a nivel hepático; la IL-6 y otras
citoquinas pueden elevar más la producción de glucosa en el hígado y estimulan la lipólisis
en el tejido adiposo, con generación de más ácidos grasos, produciéndose más
insulinorresistencia. Por otra parte, las mismas citoquinas aumentan la producción de
agentes protrombóticos. Lo anterior, sumado a la cascada metabólica que se está
produciendo por la resistencia a la insulina, determina un estado proinflamatorio y
protrombótico que aumenta el riesgo de episodios cardiovasculares.

Se puede decir entonces, que los ácidos grasos libres que resultan del aumento de la
lipólisis son un factor importante en la relación entre obesidad e insulinorresistencia, ya que
disminuyen la utilización de glucosa a nivel del músculo, afectan la función de éste y
aumentan la producción de insulina a nivel plasmático. Ambos hechos conducen a un
estado de resistencia insulínica importante (Fig. 3).

Figura 3. Papel de los ácidos grasos libres en la relación entre obesidad e


insulinorresistencia

Cuando se habla de relación o asociación entre dos hechos, no significa que uno sea la
causa del otro. Para que un factor sea “causal” debe cumplir una serie de requisitos, que son
los llamados criterios epidemiológicos de causalidad. La resistencia a la insulina no cumple
todos los criterios de causalidad epidemiológica para considerarla “causa” de hipertensión
arterial. No obstante, sí existe una relación muy estrecha entre ambos factores, como lo ha
demostrado Ferranini et al (N Engl J Med 1987; 317:350). Hoy lo que se acepta, es que la
hipertensión es un componente más del síndrome metabólico, lo que no significa que haya
una relación de causa-efecto. La relación entre hipertensión e insulinorresistencia se ha
confirmado en varios estudios longitudinales, sin embargo, no todos los resultados han sido
concordantes. Esto es importante, ya que cuando hablamos de factores causales debe haber
“concordancia epidemiológica” en todos los estudios publicados. Como ejemplo, hace poco
se publicó el estudio ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), en el que no se
demostró causalidad entre resistencia insulínica e hipertensión: al ajustar los resultados por
obesidad, que es un factor importante en el síndrome metabólico, se perdía la relación
existente entre ambas. Por lo tanto, el papel causal de la resistencia a la insulina en el
desarrollo de la hipertensión sigue siendo controvertido, lo que no quiere decir que no
exista una profunda relación fisiopatológica entre la hipertensión y la resistencia a la
insulina, como lo ha demostrado el Dr Haffner en un estudio con un “n” grande,
longitudinal, realizado al respecto (Haffner, Arch Int Med, 1996).

Algunas evidencias apoyan la teoría de que la resistencia a la insulina puede anteceder al


desarrollo de la hipertensión. Existe, por ejemplo evidencia que la insulinemia de ayuno se
asocia con la presión arterial sistólica, evidencia concreta, válida y establecida por muchos
estudios. Otro ejemplo es que en los parientes normotensos de primer grado de hipertensos
esenciales, se detecta insulinorresistencia si se les realiza una prueba de resistencia
insulínica, como el HOMA (Homeostatic Model Assessment). Otra evidencia que apoya
esta teoría es que la caída de la presión arterial cuando un obeso baja de peso, se relaciona
con una mejoría de la sensibilidad a la insulina. Existen también estudios que muestran que
los pacientes que son tratados con insulina no presentan aumento de la presión arterial, lo
que también habla en favor de la relación. Por último, está el hecho de que los fármacos
que aumentan la sensibilidad a la insulina, como las glitazonas, atenúan el desarrollo de la
hipertensión y bajan la presión arterial. Como ejemplo, en un estudio de Ferranini et al (Fig.
4) se demuestra que en un test de tolerancia a la glucosa en los sujetos con HTA, los niveles
de glucosa e insulina tienden a ser más elevados. Esto sugiere que los pacientes hipertensos
son, efectivamente, insulinorresistentes. En otro estudio, el Dr Julius demostró que el nivel
de insulina es mucho menor en los sujetos normales, es decir, no hipertensos, que en los
portadores de hipertensión crónica. El estudio se publicó en la década de 1990 y su interés
radica en que el autor estudió el curso natural del síndrome metabólico y su relación con la
hipertensión (Julius et al., Hypertension 16, 1990).

Figura 4. Respuesta a sobrecarga de glucosa en hipertensos y normotensos

Otros estudios que apoyan la relación resistencia insulínica-HTA se evidencian en un


estudio publicado por Raji et al, quién describió que la mejoría de la resistencia insulínica
se asocia con reducción de la presión arterial en sujetos tratados con una glitazona, es decir,
con un sensibilizador insulínico. En su estudio, el delta en la presión sistólica fue cayendo
en la medida que aparecían cambios en la sensibilidad a la glucosa mediada por la glitazona
(Raji A et al. Diabetes Care. 2003;26:172-8).

En resumen, la hipertensión y la resistencia a la insulina guardan una “relación


epidemiológica” estrecha, pero esta relación no es uno a uno, como se pide a los factores
causales (por ejemplo: colesterol y enfermedad ateroesclerótica), sino que más bien
corresponde a fenotipos que se están mezclando.
Con respecto a la posibilidad de que exista una relación inversa, es decir, que la
hipertensión lleve a resistencia insulínica, se puede decir que esta hipótesis ha ido cayendo
en descrédito, ya que la insulinorresistencia no se presenta en los pacientes con hipertensión
arterial secundaria (por ejemplo, hipertensos renovasculares que no son
insulinorresistentes). Además, al bajar la presión arterial en hipertensos que tienen
resistencia insulínica no necesariamente éstos mejoran la sensibilidad del músculo a la
insulina, y por el contrario, en algunos pacientes, el tratamiento antihipertensivo empeora la
insulinorresistencia.

Mecanismos de hipertensión en la insulinorresistencia

Los mecanismos que generan hipertensión en los pacientes con síndrome de resistencia a la
insulina son: a) la hiperactividad del sistema nervioso simpático; b) la alteración del
sistema renina-angiotensina; c) el desequilibrio entre los efectos vasodilatadores y el efecto
retenedor de sal de la insulina y d) la obesidad intraabdominal asociada con inflamación y
con disminución de la adiponectina.

El tono del sistema nervioso simpático aumenta después de la infusión de insulina en


sujetos con peso normal. Por el contrario, en los sujetos con hiperinsulinemia crónica como
los obesos, la actividad simpática se mantiene basalmente aumentada. Fundamentalmente
en los pacientes obesos, se ha demostrado que la hiperinsulinemia, el resultado de la
resistencia a la insulina, estimula el sistema simpático. Este aumento contribuye a la
hipertensión estimulando en el corazón el débito cardíaco, a nivel de vasos sanguíneos,
produciendo vasoconstricción, y a nivel renal produciendo reabsorción de sodio y agua
(Reaven et al, NEJM1996). Un trabajo muy interesante, que demuestra la actividad
simpática en pacientes con resistencia a la insulina es el de Facchini et al. La frecuencia
cardíaca en forma normal, disminuye en la noche. Ellos describieron que en pacientes con
resistencia insulínica, la frecuencia cardíaca nocturna se correlacionaba muy bien con el
grado de sensibilidad a la insulina (Facchini FS et al. AJH 1996; 9:1013-17).

También se ha demostrado que el intervalo QT del electrocardiograma, que es otro


marcador del tono adrenérgico, aumenta después de administrar insulina (efecto en el nivel
de cationes intramiocárdicos) en los pacientes insulinorresistentes, hecho importante en lo
que se refiere a hipertensión y morbilidad cardiovascular, porque el aumento permanente
del QT en los obesos insulinorresistentes podría favorecer a la aparición de arritmias
ventriculares. Este es un hecho muy importante ya que los pacientes insulinorresistentes
son sujetos con una actividad simpática aumentada mantenida, y en los sujetos obesos
existe un aumento de la sensibilidad de la grasa a las catecolaminas. En presencia de un
intervalo QT prolongado estos sujetos podrían estar más predispuestos a presentar muerte
súbita.

Es importante considerar, cuando se habla de la respuesta hiperadrenérgica en la


insulinorresistencia, que en condiciones normales la insulina tiene una acción
vasodilatadora. Esta acción hace que se confunda la relación entre insulinemia e
hipertensión. En humanos, se ha demostrado que la acción vasodilatadora de la insulina es,
en parte, contrarrestada por la acción del sistema nervioso simpático. Se ha postulado
entonces, que en pacientes obesos e hipertensos la acción dilatadora de la insulina es
antagonizada por el sistema simpático. En este mismo sentido, se sabe que la infusión de
insulina disminuye la presión arterial diastólica, pero no la sistólica, de manera que podría
aumentar la presión de pulso, lo que es muy deletéreo para la función del endotelio. Un
efecto importante de la insulina también es el de la retención de sodio, por su efecto
antinatriurético.

Por último, se sabe que en pacientes obesos insulinorresistentes los niveles plasmáticos de
epinefrina y norepinefrina se encuentran elevados y asimismo, los niveles de cortisol son
mayores, es decir, se simula la respuesta de “estrés”. Un trabajo que demuestra lo anterior
es el de Matsuo et al, en que, en sujetos normotensos en que se midió niveles de
norepinefrina, a los diez años de seguimiento, el número de sujetos que se tranformó en
hipertenso fue mayor en aquellos que tenían niveles más altos de norepinefrina basales. A
su vez, los sujetos hipertensos a los 10 años tenían mayores niveles de esta catecolamina
(Fig. 5).

Los mecanismos que generan hipertensión en los pacientes con síndrome de resistencia a la
insulina son: a) la hiperactividad del sistema nervioso simpático; b) la alteración del
sistema renina-angiotensina; c) el desequilibrio entre los efectos vasodilatadores y el efecto
retenedor de sal de la insulina y d) la obesidad intraabdominal asociada con inflamación y
con disminución de la adiponectina.

El tono del sistema nervioso simpático aumenta después de la infusión de insulina en


sujetos con peso normal. Por el contrario, en los sujetos con hiperinsulinemia crónica como
los obesos, la actividad simpática se mantiene basalmente aumentada. Fundamentalmente
en los pacientes obesos, se ha demostrado que la hiperinsulinemia, el resultado de la
resistencia a la insulina, estimula el sistema simpático. Este aumento contribuye a la
hipertensión estimulando en el corazón el débito cardíaco, a nivel de vasos sanguíneos,
produciendo vasoconstricción, y a nivel renal produciendo reabsorción de sodio y agua
(Reaven et al, NEJM1996). Un trabajo muy interesante, que demuestra la actividad
simpática en pacientes con resistencia a la insulina es el de Facchini et al. La frecuencia
cardíaca en forma normal, disminuye en la noche. Ellos describieron que en pacientes con
resistencia insulínica, la frecuencia cardíaca nocturna se correlacionaba muy bien con el
grado de sensibilidad a la insulina (Facchini FS et al. AJH 1996; 9:1013-17).

También se ha demostrado que el intervalo QT del electrocardiograma, que es otro


marcador del tono adrenérgico, aumenta después de administrar insulina (efecto en el nivel
de cationes intramiocárdicos) en los pacientes insulinorresistentes, hecho importante en lo
que se refiere a hipertensión y morbilidad cardiovascular, porque el aumento permanente
del QT en los obesos insulinorresistentes podría favorecer a la aparición de arritmias
ventriculares. Este es un hecho muy importante ya que los pacientes insulinorresistentes
son sujetos con una actividad simpática aumentada mantenida, y en los sujetos obesos
existe un aumento de la sensibilidad de la grasa a las catecolaminas. En presencia de un
intervalo QT prolongado estos sujetos podrían estar más predispuestos a presentar muerte
súbita.
Es importante considerar, cuando se habla de la respuesta hiperadrenérgica en la
insulinorresistencia, que en condiciones normales la insulina tiene una acción
vasodilatadora. Esta acción hace que se confunda la relación entre insulinemia e
hipertensión. En humanos, se ha demostrado que la acción vasodilatadora de la insulina es,
en parte, contrarrestada por la acción del sistema nervioso simpático. Se ha postulado
entonces, que en pacientes obesos e hipertensos la acción dilatadora de la insulina es
antagonizada por el sistema simpático. En este mismo sentido, se sabe que la infusión de
insulina disminuye la presión arterial diastólica, pero no la sistólica, de manera que podría
aumentar la presión de pulso, lo que es muy deletéreo para la función del endotelio. Un
efecto importante de la insulina también es el de la retención de sodio, por su efecto
antinatriurético.

Por último, se sabe que en pacientes obesos insulinorresistentes los niveles plasmáticos de
epinefrina y norepinefrina se encuentran elevados y asimismo, los niveles de cortisol son
mayores, es decir, se simula la respuesta de “estrés”. Un trabajo que demuestra lo anterior
es el de Matsuo et al, en que, en sujetos normotensos en que se midió niveles de
norepinefrina, a los diez años de seguimiento, el número de sujetos que se tranformó en
hipertenso fue mayor en aquellos que tenían niveles más altos de norepinefrina basales. A
su vez, los sujetos hipertensos a los 10 años tenían mayores niveles de esta catecolamina
(Fig. 5).

Figura 5. Comparación de los niveles de norepinefrina en normotensos seguidos a 10 años


(Adaptado de Matsuo et al, Am J Hypertension 1997)

Con respecto al papel del sistema renina-angiotensina y su relación con hipertensión en


sujetos con resistencia a la insulina, existen evidencias indirectas que apoyan una relación.
Una de estas evidencias proviene del estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention
Evaluation, JAMA 2001;286:1882), en el que el inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina (IECA), ramipril, disminuyó el riesgo de desarrollar diabetes en 34%, en una
población con alto riesgo cardiovascular. Se debe recordar que la diabetes es la máxima
expresión de la resistencia a la insulina, de modo que este hallazgo es muy importante
desde el punto de vista de la fisiopatología de la hipertensión arterial en la resistencia
insulínica. En la misma dirección, un metaanálisis posterior, de una serie de estudios
realizados con antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II), demostró que estos
fármacos disminuyen un 22% el desarrollo de diabetes, es decir, de alguna forma evitarían
el desarrollo de la resistencia a la insulina en estos pacientes.

Por otra parte, se ha demostrado que los adipocitos, que están aumentados en los pacientes
insulinorresistentes, y en máximo grado en los que son obesos, producen angiotensinógeno,
producen una mayor cantidad de enzima convertidora de angiotensina y quimasa, que
aumenta la conversión de angiotensina I a II, y también estos adipocitos expresan más los
receptores AT1. La angiotensina II disminuye la adipogénesis e induce lipólisis,
aumentando los ácidos grasos libres e induciendo resistencia insulínica e hiperglicemia. Se
ha demostrado que a mayor resistencia insulínica, mayor es la expresión de AT1 en
biopsias de sujetos insulinorresistentes. En modelos de ratas insulinorresistentes también se
ha demostrado que los IECA y ARA II disminuyen los niveles de insulina, triglicéridos y
de ácidos grasos libres. Dada las consecuencias del aumento de angiotensina II en estos
pacientes, algunos autores postulan que es esta molécula la que lleva a la hipertensión en la
insulinorresistencia.

Julius ha afirmado que los grandes estudios multicéntricos apoyan el concepto


fisiopatológico de insulinorresistencia en la hipertensión (Stevo Julius, Metabolic
Syndrome Simposium 2004). Un ejemplo de esta aseveración es el estudio VALUE
(Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), en el que se comparó el ARA II
valsartán con un antagonista del calcio dihidropiridínico, amlodipino. Se encontró que en el
grupo tratado con el ARA II la aparición de diabetes disminuyó en 23%. Estos resultados
son muy importantes desde el punto de vista de la salud pública, porque se prevé que en el
año 2020, la prevalencia de diabetes en el mundo habrá aumentado en más de 50% (Fig. 6).
Figura 6. VALUE: Incidencia de diabetes de comienzo reciente.

En una serie de estudios en hipertensión, se ha demostrado que sólo los ARA II y los IECA
son eficaces en prevenir la aparición de diabetes (Opie and Schall J. Hyperts 22:1453-1458,
2004). Varios estudios nuevos, sin embargo, están en curso y entregarán más información
acerca de la relación entre el sistema renina-angiotensina, la insulinorresistencia y la
hipertensión arterial. Entre ellos están el estudipo TRIM (Telmisartan en Reducción de
lípidos Intra-Miocelulares) en pacientes con resistencia insulínica, cuyo objetivo es
analizar el efecto de este fármaco en el desarrollo de diabetes, hipertensión y morbi-
mortalidad cardiovascular, el ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y el DREAM (Diabetes Reduction
Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication), que utilizan ARA II y glitazonas,
que probablemente serán el tratamiento del futuro en este síndrome.

Otro mecanismo en la insulinorresistencia y que se relacionan con el sistema renina-


angiotensina, es el de la producción de aldosterona, que es mediada por angiotensina II. La
aldosterona puede cambiar la estructura y función vascular, alterar el flujo de cationes y
activar el sistema nervioso simpático.

Por último, también se ha demostrado que la resistencia insulínica se asocia con


alteraciones vasomotoras del lecho coronario, lo que plantea una alteración importante de la
función del endotelio. Este efecto puede producir una disminución de la perfusión
miocárdica hasta una tercera parte de lo normal (Quiñones MJ et al. Ann Intern
Med 2004;140:700-8). En este contexto, se ha demostrado que a medida que el cuadro
progresa desde resistencia insulínica a diabetes, las alteraciones vasomotoras coronarias
van empeorando en forma progresiva, de modo que la reducción del flujo coronario llega a
su máxima expresión en la diabetes, lo que empeora aún más, si se asocia hipertensión
arterial (Prior JO et al. Circulation 2005;111:2291-8). Además, la insulinorresistencia eleva
el riesgo de desarrollar daño de órganos blanco, es decir, aumenta el número de pacientes
con microalbuminuria, que es un marcador de riesgo cardiovascular y de disfunción renal, y
aumenta la presencia de hipertrofia ventricular (Leoncini G et al. J Intern Med.
2005;257:454-60).
Articulo III

Aterogénesis y diabetes, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia

Resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y enfermedad vascular: definición del


problema

Tanto las complicaciones macrovasculares como las microvasculares son causas


importantes de morbimortalidad en la diabetes tipo 1 y tipo 2, pero hay un aumento de la
incidencia de las complicaciones macrovasculares incluso antes del inicio de la diabetes
tipo 22. Aunque la glucemia elevada3 y las modificaciones de proteínas y lípidos inducidas
por la glucosa (productos terminales de glucación avanzada) pueden ser desencadenantes
de la enfermedad tanto macrovascular como microvascular una vez aparecida la diabetes
(tanto de tipo 1 como de tipo 2), desde hace mucho tiempo hay un debate respecto a los
factores que causan la enfermedad macrovascular en el contexto del síndrome metabólico y
la prediabetes. Ciertamente en la diabetes, y probablemente también en el contexto del
síndrome metabólico, la enfermedad vascular y la enfermedad coronaria ateroscleróticas se
producen en mayor medida de lo que explica la acumulación de otros factores de riesgo
asociados, como la hipertrigliceridemia, las bajas concentraciones de lipoproteínas de alta
densidad y la hipertensión. La resistencia a la insulina antes del inicio de la diabetes se
caracteriza, por definición, por la hiperinsulinemia, y desde hace tiempo se ha especulado
con la posibilidad de que esto tenga una relación causal con la enfermedad vascular. En esta
breve revisión abordaremos la plausibilidad biológica y la evidencia existente respecto a
que la hiperinsulinemia pueda ser un mecanismo causal en el desarrollo de la aterosclerosis
antes y después del inicio de la diabetes tipo 2.

Resistencia selectiva a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria: fisiopatología

Inicialmente, Reaven et al definieron el síndrome de resistencia a la insulina como una


agrupación de factores de riesgo cardiovascular, que incluía intolerancia a la glucosa,
dislipemia e hipertensión, relacionada con una potenciación de la enfermedad
cardiovascular. Reaven et al definieron el síndrome metabólico como un trastorno clínico
caracterizado por resistencia a la insulina, deterioro de la glucemia basal en ayunas,
obesidad, dislipemia e hipertensión. Posteriormente se han propuesto otras dos definiciones
del síndrome metabólico, una del National Cholesterol Education Program Adult
Treatment Panel III y la otra de la Organización Mundial de la Salud. La resistencia a la
insulina (medida con el método de referencia del clamp euglucémico hiperinsulinémico o
con métodos indirectos, como la prueba de tolerancia a glucosa intravenosa con muestras
frecuentes, la prueba de supresión de insulina o el índice HOMA) puede demostrarse en
hasta un 76% de los individuos y se acompaña de una hiperinsulinemia compensatoria.
Aunque el conocimiento de los mecanismos moleculares de resistencia a la insulina es
todavía incompleto, se han descrito anomalías de la señalización de la insulina. En los
tejidos periféricos, incluidos el músculo esquelético y el hígado, en condiciones normales,
la insulina inicia su acción uniéndose a su receptor específico de la superficie celular, es
decir, el receptor de insulina (IR), que es una proteína heterotetramérica formada por dos
subunidades α extracelulares y dos subunidades β transmembrana, conectadas por puentes
disulfuro. La unión de la insulina a la subunidad α extracelular induce cambios de
conformación del IR que causan, a su vez, la dimerización de los receptores adyacentes y la
activación del dominio de tirosincinasa de la parte intracelular de la subunidad β. El inicio
de la actividad de tirosincinasa del IR fomenta la autofosforilación de la propia subunidad β
y la fosforilación rápida de las denominadas «proteínas de acoplamiento» (docking), como
los sustratos de IR (IRS) -1, -2, -3 y -4, y otras varias proteínas, incluidas las proteínas de
homología de colágeno (shc) y la homología de SRC 2 (SH2), que activan, a su vez,
múltiples sustancias intermedias de señalización intracelula. Así pues, las proteínas IRS,
shc y SH2 desempeñan un papel regulador importante en la cascada de señalización de la
insulina. En su forma fosforilada, estas proteínas se convierten en puntos de anclaje para las
proteínas intracelulares que contienen dominios SH2 complementarios. Concretamente, la
interacción entre las proteínas IRS-1 y la fosfatidilinositol (IP) 3-cinasa determina la
activación de Akt (también denominada proteincinasa B), que desempeña un papel crucial
en el mecanismo de acción de la insulina para la translocación de GLUT-4, el transporte de
glucosa y la activación de la óxido nítrico (NO) sintasa («vía de señalización metabólica»).
En cambio, los efectos no metabólicos, proliferativos, mitógenos y proinflamatorios de la
insulina se producen mediante la activación de la Ras (principalmente a través de shc y, en
menor grado, de proteínas IRS), la Raf y las cinasas de proteína activada por mitógenos
(MAPK) («vía de señalización de crecimiento»). En los animales insulinorresistentes y en
modelos in vitro, se puede demostrar una reducción de la activación de la señalización de la
insulina a través de la vía de la IRS-1/PI3-cinasa, que da lugar a una disminución de la
captación de glucosa, reducción de la síntesis de NO y reducción de la utilización de
glucosa en los tejidos diana de la insulina. La misma reducción del transporte de glucosa se
percibe en las células beta pancreáticas, e induce un aumento compensatorio de la secreción
de insulina. Sin embargo, al mismo tiempo, la vía de la insulina a través de la MAPK se
mantiene inalterada. Es fácil comprender que este desequilibrio selectivo de las dos vías de
transducción de señal en situaciones como la hiperinsulinemia puede conducir a una señal
excesiva de proliferación/fomento del crecimiento, y al mismo tiempo permitir que se
mantengan normales el transporte y la homeostasis de la glucosa. La hiperinsulinemia
compensatoria estimula diversos fenómenos proliferativos y proaterogénicos en las células
endoteliales y del músculo liso vascular. Estos efectos incluyen un aumento de la
producción de inhibidor de activador de plasminógeno tipo 1 (PAI-1), endotelina, citocinas
proinflamatorias y un aumento de la expresión de las moléculas de adhesión.

Figura 1. La vía de señalización de la insulina y su deterioro en la resistencia a la insulina.


Tras la unión a su receptor de tirosincinasa, la insulina induce la dimerización del receptor
y la activación de una cascada de fenómenos de fosforilación que produce dos clases de
efectos: a) efectos «metabólicos», que fomentan el transporte de glucosa, la síntesis de
glucógeno y proteínas, la inhibición de la lipolisis, la protección contra la apoptosis y la
liberación de óxido nítrico (que se describen de manera amplia como efectos
«antiinflamatorios»), y b) efectos de fomento del crecimiento y la diferenciación que
conducen a fomento de la inflamación y la aterogénesis (es decir, la señalización de la
insulina proinflamatoria y mitógena). Akt: proteincinasa B; eNOS: óxido nítrico sintasa
endotelial; ERK: cinasa receptora extracelular; IRS-1: receptor de sustrato de insulina 1;
JNK: cinasa terminal c-Jun NH2-1; MEK: proteincinasa activada por mitógenos/cinasa
receptora extracelular; p38: proteincinasa activada por mitógenos p38; PD (PD98059) y
UO126: inhibidores de cinasa receptora extracelular 1/2; PI3-cinasa: fosfatidilinositol(IP)3
cinasa; wortmannina: inhibidor de PI3-cinasa.

La insulina desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de los


vasos sanguíneos a través de la activación del NO derivado del endotelio. La insulina
aumenta la producción de NO endotelial al activar la NOS-III (NOS endotelial) mediante
mecanismos postraduccionales rápidos que actúan a través de la vía de señalización de
PI3K/Akt. En los estados de resistencia a la insulina, la vía de PI3K/Akt es inhibida de
manera selectiva, y ello lleva a una disfunción endotelial, con el consiguiente aumento del
tono vascular e hipertensión, un aumento de la interacción entre células endoteliales y
leucocitos y un estado protrombótico. Esta resistencia a la insulina «selectiva» se ha puesto
de manifiesto en el músculo esquelético de personas obesas y de pacientes con diabetes tipo
2, así como en los vasos sanguíneos y el miocardio de ratas Zucker obesas. En esta
situación, los efectos antiaterogénicos fisiológicos normales de la insulina, debido en gran
parte a su capacidad de aumentar la producción de NO, se convierten en efectos
proaterogénicos.

Un círculo vicioso entre hiperinsulinemia y resistencia a la insulina

Las concentraciones plasmáticas elevadas de insulina en estados de resistencia a la insulina


pueden desencadenar también un círculo vicioso que aumente aún más la resistencia a la
insulina mediante la supresión de los efectos que se producen a través del eje
PI3K/AKT/NO, y ello puede desequilibrar el sistema como consecuencia de un fomento
neto de los efectos relacionados con la activación de la MAPK. Dado que la insulina
desencadena una serie de efectos biológicos a través de la unión y activación de su receptor
(IR), dotado de actividad de tirosincinasa sobre sustratos específicos, como IRS −1 y −2,
los ratones con una deleción específica de los genes de IRS-1 e IRS-2 muestran un fenotipo
de resistencia a la insulina.

En los modelos animales de hiperinsulinemia, como los ratones ob/ob y las ratas Zucker
obesas, se observan valores bajos de proteínas IRS-1 e IRS-2 en el hígado. Estos modelos
se caracterizan por tener resistencia a la insulina y reducción de la función del eje IR/IRS-
1/PI3K/AKT en el hígado y el músculo esquelético. Se ha demostrado que las incubaciones
breves in vitro de mioblastos con concentraciones elevadas de insulina determinan una
reducción, mediada por la PI3K, de la expresión de la proteína IRS-1 y una
desensibilización de los mecanismos de transducción de la señal de insulina. Por último,
una exposición prolongada de mioblastos en cultivo a concentraciones elevadas de insulina
se asocia a una reducción de la actividad del eje IR/IRS-1/PI3K/AKT. Nosotros hemos
demostrado que la exposición prolongada de células endoteliales de vena umbilical humana
a concentraciones de insulina elevadas induce una regulación negativa del eje
PI3K/AKT/eNOS, que es paralela al aumento de expresión de la molécula de adhesión
celular vascular 1 (VCAM-1). Sin embargo, los mecanismos moleculares por los que la
hiperinsulinemia da lugar a resistencia a la insulina o la agrava son todavía en gran parte
desconocidos.

Hiperinsulinemia y enfermedad vascular: evidencia procedente del laboratorio

Los experimentos realizados en animales y varios estudios in vitro han aportado evidencias
de plausibilidad biológica de la hipótesis según la cual las concentraciones altas de insulina
son proaterogénicas. La relación entre enfermedad coronaria y concentraciones elevadas de
insulina se propuso por primera vez a finales de los años sesenta y se confirmó después
(véase la revisión de Reddy et al). In vitro, se ha demostrado que la insulina estimula la
proliferación y la migración de las células de músculo liso arterial en preparados tisulares e
induce la adhesión monocitaria al aumentar la expresión de la VCAM-1 en las células
endoteliales. La VCAM-1 probablemente sea la molécula de adhesión más relevante para el
desarrollo de la aterosclerosis. Este aumento de la expresión en presencia de insulina se
produce en un sistema en el que la insulina puede elevar todavía la biodisponibilidad de
NO, lo cual inhibiría normalmente la activación endotelial y la aterogénesis. En
consecuencia, estas observaciones indican que el efecto neto de las concentraciones altas de
insulina para las células endoteliales es principalmente un fenotipo proinflamatorio.
Nosotros hemos demostrado también que estos efectos pueden ser potenciados por el
inhibidor de la IP-3-cinasa wortmannina, lo cual nos lleva a proponer que pueden
amplificarse en mayor medida en situaciones de resistencia a la insulina simuladas por la
wortmannina. Dado que la capacidad de la insulina de inducir la activación endotelial (para
la cual la expresión de VCAM-1 es a la vez un marcador y un mediador) es una explicación
plausible de la enfermedad macrovascular que acompaña a los trastornos
hiperinsulinémicos, hemos examinado los posibles mecanismos moleculares involucrados
en este patrón específico de activación endotelial. Se incubaron células endoteliales de vena
umbilical humana con insulina (0-24 h) ± inhibidores de las vías de señalización
potencialmente involucradas. La incubación de células endoteliales con inhibidores de
ERK1/2 no influyó en la expresión de VCAM-1 inducida por la insulina. En cambio, los
inhibidores de p38 MAPK, SB203580 y SB202190, el inhibidor de la isoforma de
proteincinasa C (PKC)-β LY379196, y (parcialmente) el inhibidor de la c-Jun terminal
NH2 cinasa SP600127, todos ellos evaluados a concentraciones próximas a su media
concentración inhibitoria máxima (CI50) para la inhibición de la fosforilación del sustrato,
redujeron el efecto de la insulina en la VCAM-1. La silenciación génica de la p38 MAPK
por la acción de moléculas pequeñas de ARN de interferencia, que inhibían la expresión de
la p38 MAPK, causó una supresión de la expresión de VCAM-1 estimulada por la insulina.
El tratamiento con insulina condujo también a una activación de NF-κB.

En animales, se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con insulina induce lesiones
arteriales que son ricas en lípidos y estimulan el engrosamiento de la pared. Los
mecanismos que causan estas lesiones son el aumento de la síntesis de colesterol en el
tejido adiposo, un desequilibrio en la proporción de receptores de lipoproteínas de baja
densidad y lipoproteínas de alta densidad (con un aumento de los primeros y una reducción
de los segundos) y un aumento de la unión de las lipoproteínas de baja densidad a las
células de músculo liso arteriales. La insulina es también un factor de crecimiento capaz de
fomentar la angiogénesis y la proliferación de células de músculo liso mediante la
activación de las mismas vías que son activadas por los factores de crecimiento insulínico
(IGF). Estos efectos de la insulina parecen intervenir en la neovascularización retiniana y
desempeñan, pues, un papel clave en la fisiopatología de la microangiopatía diabética y
(potencialmente) de la desestabilización de la placa aterosclerótica.

Otros posibles mecanismos relevantes por los que la elevada concentración de insulina
favorece la aterosclerosis son la disfunción endotelial y la inhibición de la apoptosis de los
macrófagos. La disfunción endotelial precede a los episodios macrovasculares y los
predice. En humanos sanos, la infusión de insulina, al alcanzar unas concentraciones
fisiopatológicamente relevantes (> 120pmol/l), puede inducir una disfunción endotelial
grave en las arterias grandes. Los mecanismos probablemente incluyan un aumento del
estrés oxidativo intracelular. Los estudios realizados in vitro han puesto de manifiesto que
la insulina estimula la producción de endotelina, la actividad del sistema simpático y la
retención de sodio. Además, la insulina facilita la migración y la proliferación de las células
de músculo liso, aumenta la producción de matriz extracelular e induce un estado
procoagulante, con lo que posiblemente contribuye a la reestenosis tras la angioplastia, que
se observa con mayor frecuencia en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos.

Hiperinsulinemia y enfermedad cardiovascular: evidencia obtenida a la cabecera del


paciente

A pesar de la clara evidencia fisiopatológica y experimental de un efecto proaterogénico de


la hiperinsulinemia secundaria a una resistencia a la insulina, es muy frecuente que a los
pacientes con diabetes tipo 2 se les administre insulina para normalizar la hiperglucemia,
las concentraciones de ácidos grasos libres y la glucohemoglobina. Este tratamiento implica
a menudo la administración de insulina a dosis muy altas (de hasta 100 o incluso
625 U/día), lo cual causa la aparición de efectos indeseables, como aumento de peso,
inhibición de la secreción endógena residual de insulina y sobreexpresión de la vía de
MAPK. Sin embargo, dados los efectos favorables de la insulina en la glucemia y los
efectos nocivos causados por la glucosa elevada en la función vascular, la evidencia
respecto al efecto negativo neto de las dosis altas de insulina en la diabetes no está clara. El
estudio DAI (Grupo de Estudio de Diabetes e Informática, Asociación Italiana de
Diabetólogos e Instituto Nacional de la Salud de Italia), un estudio de cohorte multicéntrico
sobre la prevalencia y la incidencia de los eventos cardiovasculares (infarto de miocardio,
tromboembolia cerebral y amputaciones periféricas) en pacientes con diabetes tipo 2, puso
de relieve que, en comparación con el tratamiento con antidiabéticos orales (como
metformina, que no comporta un aumento de la secreción de insulina), el tratamiento con
insulina se asoció a un mayor número de eventos cardiovasculares en los varones y las
mujeres con diabetes tipo 2. En los pacientes con diabetes tipo 2, se ha demostrado que el
tratamiento con insulina aumenta de manera independiente el riesgo de úlceras del pie,
hipertensión y la agregación plaquetaria dependiente de adenosin difosfato. En
el Framingham Heart Study, los pacientes diabéticos tratados con insulina fueron los que
presentaron mayor incidencia de morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular.
En la First National Health and Nutrition Examination Survey, en un total de
7.381 pacientes observados, los que tenían su diabetes tratada con insulina presentaron un
aumento del riesgo de muerte por todas las causas y de muerte atribuible a enfermedad
cardiovascular. En el Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and
Complications in Type II Diabetes, los pacientes que recibían un tratamiento intensivo con
insulina presentaron una incidencia del 32% de eventos cardiovasculares, en comparación
con la del 21% en los pacientes que recibían un tratamiento de insulina estándar. En el
estudio Atherosclerotic Risk in Communities, los pacientes tratados con sulfonilureas (que
también aumentan las concentraciones de insulina) presentaron un riesgo relativo de
enfermedad cardiovascular de 1,82, mientras que los pacientes tratados con insulina
tuvieron un riesgo relativo de 2,64. El estudio de Kumamoto, en el que los pacientes
tratados con insulina no presentaron un aumento del riesgo de enfermedad macrovascular,
no hizo una aportación sustancial para abordar esta cuestión, ya que los pacientes eran
hipoinsulinémicos y no tenían obesidad. Un estudio reciente ha demostrado que la media de
amplitud de las desviaciones de la glucemia observadas en los datos de monitorización
continua de la glucosa tenía una correlación positiva e independiente con la excreción
urinaria de 8-iso-prostaglandina F2α, un marcador del estrés oxidativo, en pacientes con
diabetes mal controlada con fármacos hipoglucemiantes orales. Los autores no observaron
este tipo de asociaciones en los pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 tratados con insulina,
lo cual indica que el tratamiento insulínico en sí inhibe el estrés oxidativo en esos pacientes.
Sin embargo, los efectos de la insulina en la homeostasis celular podrían depender también
de las concentraciones de insulina, dado que se ha demostrado que las dosis
suprafisiológicas de insulina inducen la generación de especies moleculares de oxígeno
reactivo in vitro. En conjunto, la insulina exógena produce efectos favorables (reducción de
la hiperglucemia) y adversos (fomento de la aterogénesis). Esto debe ser una advertencia
para un uso menos amplio de la insulina en la diabetes tipo 2. En los pacientes con
glucemia > 300 mg/dl, una administración inicial de insulina puede reducir la
glucotoxicidad; después de ello, la reducción de la resistencia a la insulina mediante
reducción del peso, aumento del ejercicio físico y uso de sensibilizadores a la insulina,
como metformina o las glitazonas, probablemente sea una opción más lógica para prevenir
las complicaciones cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2. Es de destacar que
cinco grandes estudios aleatorizados del control intensivo de la glucosa en comparación con
el tratamiento estándar en la diabetes tipo 2 no han mostrado reducción alguna de la
mortalidad total o de causa cardiovascular; en cambio, esta reducción sí se ha observado en
el estudio EDIC en la diabetes tipo 1, en la que la resistencia a la insulina no es el problema
principal y el tratamiento insulínico reemplaza el fallo primario de la producción de
insulina por las células beta pancreáticas.

Conclusiones

Las concentraciones fisiopatológicas de insulina aumentan la producción de endotelina,


citocinas proinflamatorias, moléculas de adhesión leucocitaria endotelial y PAI-1 con lo
que causan unos efectos proinflamatorios vasculares en general. Los resultados de los
estudios realizados in vitro e in vivo apuntan a un papel patogénico de las concentraciones
patofisiológicas y farmacológicas de insulina en la enfermedad vascular. Serán necesarias
nuevas investigaciones sobre el uso de inhibidores específicos de las vías de MAPK y PKC,
como nuevos agentes farmacológicos para abordar la señalización de la insulina
proaterogénica.
Financiación

El trabajo original de los autores que se describe aquí fue financiado por subvenciones
del Istituto Nazionale per le Ricerche Cardiovascolari a Raffaele De Caterina.

Conflicto de intereses

Ninguno.

Full English text available from: www.revespcardiol.org

Autor para correspondencia: Istituto di Cardiologia, Università G. d’Annunzio-Chieti, C/o


Ospedale SS. Annunziata, Via dei Vestini, 66013 Chieti, Italia. rdecater@unich.it

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Artículo IV

Efectos de la resistencia a la insulina sobre el riesgo cardiovascular

Ana Inés González, Columnista Experta de SIIC Miembro investigador del


Laboratorio de Lípidos y Lipoproteínas y docente en el Departamento de Bioquímica
Clínica de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires,
Buenos Aires, Argentina

Introducción

La incidencia de mortalidad debida a enfermedad cardiovascular


aterosclerótica es elevada entre los pacientes con enfermedad renal crónica.1
Los mecanismos precisos de su desarrollo no han sido completamente
elucidados, de manera que las recomendaciones terapéuticas requieren
continua revisión. Entre las causas puede señalarse la presencia de
dislipidemia, la inflamación crónica y la resistencia a la insulina, frecuente en
estos pacientes.

Estudios previos sugieren que la resistencia a la insulina estaría influida por


factores como la presencia de toxinas urémicas, anemia, acidosis, inactividad
física, así como por elevados niveles de adipocitoquinas en el plasma
urémico.3 La presencia de resistencia a la insulina se ha descrito aun en
pacientes pediátricos con leve a moderada insuficiencia renal.

Existe una relación estrecha entre la resistencia a la insulina y un perfil


lipídico-lipoproteico aterogénico, que no necesariamente se pone de
manifiesto a través de los parámetros clásicos (colesterol, triglicéridos,
colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y a lipoproteínas
de baja densidad (LDLc). Este perfil podría ser evidenciado en parte, por las
apolipoproteínas, como biomarcadores más sensibles, por la presencia de
mayor proporción de subfracciones con mayor capacidad aterogénica como
las LDL densas que podrían desenmascarar cuadros aparentemente normales,
así como por la medida de la actividad de enzimas reguladas por la insulina,
como la lipasa hepática. También es de esperar un nivel aumentado de ácidos
grasos libres plasmáticos en ayunas; sin embargo, los datos publicados
previamente no son claros al respecto. Por otra parte, es bien sabido que la
resistencia a la insulina favorece un estado proinflamatorio, que implica entre
otros factores a las citoquinas y moléculas de adhesión.
De manera que la resistencia a la acción de la insulina en los pacientes con
enfermedad renal crónica podría contribuir al elevado riesgo cardiovascular en
ellos, probablemente al alterar desfavorablemente el cuadro lipoproteico. El
HOMA-IR (homeostasis model assessment) es aceptado como un índice
confiable de resistencia a la insulina en pacientes con enfermedad renal.6 Nos
propusimos comparar marcadores lipídicos, lipoproteicos y de inflamación en
pacientes con insuficiencia renal crónica, con resistencia a la insulina y sin
ella, estimada por HOMA-IR, con el fin de evaluar si la resistencia a la
insulina acentúa el riesgo cardiovascular.

Materiales y métodos

Se estudiaron 50 pacientes con enfermedad renal crónica sometidos a


hemodiálisis convencional con bicarbonato, utilizando filtros de acetato de
celulosa de bajo flujo, 3 veces por semana durante 4-4.5 horas, anticoagulados
con heparina convencional a través del método de infusión constante. Según el
grado de resistencia a la insulina se los subdividió utilizando el valor del
indicador HOMA-IR [(mmol/l x μU/ml) = glucosa en ayunas (mmol/l) x
insulina en ayunas (μU/ml)/22.5], considerando 2.9 como valor de corte,
compatible con otros autores de nuestro medio.7 Se obtuvieron los siguientes
subgrupos: HOMA-IR ≤ 2.9 (0.40-2.87), n = 35, y HOMA-IR > 3.0 (3.03-
9.7), n = 15. Paralelamente se evaluaron 20 individuos sin enfermedad renal ni
diabetes como grupo control. Los criterios de exclusión fueron: disfunción
hepática, tiroidea, enfermedades infecciosas agudas, insuficiencia renal aguda,
tratamiento con esteroides, drogas inmunosupresoras o que afecten el
metabolismo lipídico, así como el consumo de más de 15 g de alcohol/día y de
más de 5 cigarrillos/día. El valor medio de HOMA-IR de los controles fue de
1.75 ± 0.18. Las características de los pacientes y controles incluidos en el
estudio se describen en la Tabla 1.
No se observaron diferencias entre los pacientes y los controles en cuanto a la
edad, distribución por sexos e índice de masa corporal.

Al considerar el total de pacientes hemodializados, tampoco hubo diferencias


en cuanto a la edad (47.72 ± 1.54 años), el índice de masa corporal (23.85 ±
0.58 kg/m2 ) y el sexo (24/26 F/M) en relación con los controles.

A todos los sujetos se les realizó una extracción de sangre luego de 12 horas
de ayuno, para la obtención del suero. Luego se administraron 60 UI de
heparina/kg de peso por vía intravenosa para la obtención de plasma
posheparínico, en el cual se midió la actividad de la enzima lipasa hepática.

En el suero se determinó el perfil lipídico-lipoproteico básico: colesterol total


y triglicéridos, por métodos enzimático-colorimétricos estandarizados (Roche
Diagnostics, Mannheim, Alemania) y HDLc y LDLc, luego de la precipitación
selectiva. La medida del colesterol del sobrenadante una vez precipitadas las
LDL permitió medir el colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL) por sustracción del HDLc. El colesterol no HDL se obtuvo
restando colesterol total menos HDLc. Se determinaron también los niveles de
apolipoproteínas A-I y B, por inmunoturbidimetría (Roche Diagnostics,
Mannheim, Alemania). Se midieron los ácidos grasos libres por el método
enzimático-colorimétrico (Randox Laboratorios, Reino Unido).

La albúmina sérica se midió por colorimetría con verde de bromocresol y


punto final automatizado (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania). Para la
medida de la concentración sérica de proteína C-reactiva de alta sensibilidad
(PCRas) como marcador de inflamación, se utilizó un método
inmunoturbidimétrico de alta sensibilidad Tina-quant CRP (Roche
Diagnostics, Mannheim, Alemania). La subfracción de LDL pequeñas y
densas, de mayor capacidad aterogénica, se midió por ultracentrifugación a
través de un método desarrollado en nuestro laboratorio, que consiste en aislar
paralelamente las LDL totales (d = 1.019-1.063 g/ml) y LDL densas (d =
1.048-1.063 g/ml), se determina el colesterol en cada fracción y los resultados
se expresan como porcentaje de LDL densas con respecto a LDL totales.

En plasma posheparínico se determinó actividad de la lipasa hepática,


midiendo el ácido oleico liberado por la hidrólisis de una emulsión de trioleína
fría [3 H]trioleína (Amersham TRA.191; Amersham, Buckinghamshire, Reino
Unido), albúmina libre de ácidos grasos (Sigma A-6003) y lisolecitina 0.055
mg/dl en buffer Tris HCl 0.2 M, pH = 9. Para la medida selectiva de esta
enzima se utilizó NaCl 1 M como inhibidor de lipoproteína lipasa. Los ácidos
grasos liberados se separaron por extracción selectiva con mezcla de solventes
(metanol:cloroformo: heptano)

Para el análisis estadístico, se implementó ANOVA de un factor seguido de


las correspondientes pruebas a posteriori. La correlación entre factores se
estimó por el método de Pearson. Las diferencias se consideraron
significativas con un valor de p < 0.05. Se utilizó el programa informático
SPSS® 11.5.

Resultados

La Tabla 2 muestra el perfil de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas en los


pacientes, subdivididos según el valor de HOMA-IR, y los controles.

Los valores medios de triglicéridos fueron mayores en ambos grupos de


pacientes hemodializados, el aumento del grupo con mayor grado de
resistencia a la insulina fue estadísticamente significativo. Tanto el HDLc
como el LDLc no mostraron diferencias entre los dos grupos de
hemodializados, pero resultaron más bajos en comparación con los controles.
Con respecto al colesterol no HDL, que representa las lipoproteínas con apoB,
no se observaron diferencias entre pacientes y controles, lo cual puede
atribuirse a los mayores valores de colesterol VLDL que presentaron los
pacientes (HOMA-IR > 3.0 = 44 ± 8.40 mg/dl; HOMA-IR ≤ 2.9 = 36 ± 3.11;
controles = 22 ± 1.79, p < 0.01).
Los pacientes sin resistencia a la insulina presentaron menor actividad de la
lipasa hepática, tanto con respecto a los pacientes con resistencia a la insulina
como a los controles (Figura 1). Los niveles de PCRas en ambos grupos de
pacientes fueron más elevados en comparación con los controles, sin
diferencias entre los dos grupos de hemodializados (Figura 2).

La medida de ácidos grasos libres se expresó en relación con la albúmina


(ácidos grasos libres/albúmina) y no se observaron diferencias entre los
pacientes con resistencia a la insulina ella (0.88 ± 0.15 y 0.81 ± 0.15,
respectivamente), así como tampoco entre éstos y los controles (0.63 ± 0.08).
No existió correlación entre PCRas y ácidos grasos libres/ albúmina. La
proporción de LDL pequeñas y densas fue mayor en los pacientes con
HOMA-IR > 3.0 que en aquellos con HOMA-IR ≤ 2.9 y, a su vez, la de ambos
grupos fue mayor que en los controles (Figura 3).

El porcentaje de LDL pequeñas y densas se correlacionó directa y


significativamente con la enzima lipasa hepática (p < 0.002), confirmando la
relación conocida entre la actividad de la enzima y la formación de la
subfracción de LDL (Figura 4).

Discusión En el presente trabajo se evaluó el perfil lipídico-lipoproteico y el


estado inflamatorio mediante PCRas, en una población de pacientes con
enfermedad renal crónica en tratamiento con hemodiálisis, agrupados según el
grado de resistencia a la insulina, y comparados, a su vez, con un grupo
control, con el fin de intentar responder si los pacientes hemodializados con
mayor grado de resistencia a la insulina presentan un cuadro compatible con
mayor riesgo cardiovascular. Los dos grupos de pacientes hemodializados
presentaron características similares con respecto a edad e índice de masa
corporal. No se observaron diferencias en el perfil lipídico entre ellos.

Al compararlos con el grupo control, los enfermos renales con mayor


resistencia a la insulina mostraron mayor nivel de triglicéridos y ambos grupos
presentaron niveles disminuidos de HDLc, lo que es compatible con las
alteraciones típicas de la enfermedad renal crónica.10,11 Cabe destacar que
ambos grupos de hemodializados presentaron niveles de LDLc
significativamente disminuidos, lo que ya se ha descrito en estos pacientes
como parte de un síndrome conocido como MIA (malnutrición-inflamación-
aterosclerosis), asociado con riesgo cardiovascular y mortalidad incrementada.

La hipertrigliceridemia en la enfermedad renal crónica estría evidenciada por


el aumento de lipoproteínas ricas en triglicéridos como las VLDL. Su
incremento permitió que no se observaran diferencias entre los pacientes y
controles en los valores de colesterol no HDL, que representa las lipoproteínas
con apoB y cuyo poder discriminatorio de riesgo cardiovascular en esta
población es discutido.13,14 Por otro lado, la documentada disminución de la
actividad de la enzima lipasa hepática en los pacientes hemodializados se
observó claramente en los pacientes sin resistencia a la insulina.15 En el grupo
con mayor grado de resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia
compensadora induciría mayor actividad de la enzima, asemejándola a la de
los controles. Previamente hemos descrito la presencia de LDL anómalas
enriquecidas en triglicéridos, asociado a la baja actividad de la enzima lipasa
hepática.

Sin embargo, el incremento en la actividad de la enzima en los pacientes con


resistencia a la insulina favorecería la formación de LDL pequeñas y densas.
La lipasa hepática hidroliza los triglicéridos remanentes en las LDL y
contribuye a la formación de la subfracción de LDL más pequeñas y más
densas, la cual presenta mayor carácter aterogénico.

Se debe tener en cuenta que el predominio de LDL pequeñas y densas es una


alteración característica de la resistencia a la insulina.

El aumento plasmático de ácidos grasos libres en ayunas también se asocia


con la resistencia a la insulina y llevaría, entre otras alteraciones, al aumento
de síntesis endógena de triglicéridos de VLDL, desencadenando un perfil
plasmático aterogénico. Además, los ácidos grasos tienen por sí mismos un
efecto lesivo y proinflamatorio.18 Sin embargo, no se encontró incremento de
ácidos grasos libres en el plasma del grupo con mayor resistencia a la insulina.
Esto obedecería a la disminución de la lipólisis de las lipoproteínas ricas en
triglicéridos de los pacientes renales.

Tampoco existió asociación entre el índice ácidos grasos libres/albúmina y


PCRas, a través de la cual se evaluó el estado inflamatorio. En este sentido,
corresponde señalar que la enfermedad renal es considerada un estado
inflamatorio constante, y la PCR predice el riesgo cardiovascular aun en
personas con valores lipídicos normales.

En nuestro estudio, ambos grupos de pacientes mostraron una concentración


elevada de PCR en comparación con controles, sin diferencias significativas
entre los subgrupos. En resumen, en los pacientes hemodializados estudiados,
la presencia de resistencia a la insulina concomitante con la enfermedad renal
crónica en general no presentó un cuadro diferente al de los pacientes sin
resistencias a la insulina, con excepción de la mayor proporción de LDL
pequeñas y densas. Además, se podría deducir que el perfil que acompaña a
los pacientes hemodializados con mayor grado de resistencia a la insulina
difiere del observado frecuentemente en obesos o diabéticos tipo 2 sin
insuficiencia renal, sin embargo no correspondería descartar que constituya un
factor de riesgo cardiovascular agregado.

Copyrigth © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2009


www.siicsalud.com

Las autoras manifiestan que no existen conflictos de intereses ni vínculos


financieros reales o potenciales ni patrocinio alguno en relación con este
trabajo que puedan motivar parcialidad o conflicto de intereses.
Articulo V
Diabetes y enfermedad cardiovascular

Por: José Ramón Calle Asesor Médico de la Fundación para la Diabetes. Especialista en
Endocrinología del Hospital Clínico de Madrid. Temas: Tratamiento Fecha: 30 de mayo,
2017

Dentro de las complicaciones crónicas que produce la diabetes, podemos hacer una
separación entre las que resultan de la afectación de los vasos de pequeño calibre
(microvasculares) y las secundarias a alteración en los vasos más grandes
(macrovasculares).

Complicaciones microvasculares y macrovasculares

Las complicaciones microvasculares son la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía.


Especialmente en lo que concierne a las dos primeras, son complicaciones muy
características de la diabetes, de manera que se puede distinguir de otras alteraciones de
esos mismos órganos por otras causas.

Las complicaciones macrovasculares, la aterosclerosis, se traducen en infartos de


miocardio, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica (junto con
la neuropatía, responsable del pie diabético y su peor consecuencia, las amputaciones).
Entre los factores de riesgo cardiovascular hay que incluir, además de la hiperglucemia que
implica el presentar diabetes, la hipertensión, la dislipemia (alteración de colesterol y
triglicéridos), la obesidad, el sedentarismo y el tabaquismo.

A la hora de prevenir las complicaciones, el control estricto de la glucemia es fundamental


para evitar las microvasculares, pero no las macrovasculares, al menos en las personas con
diabetes tipo 2 (en las tipo 1 los datos no son concluyentes).

En este artículo queremos centrarnos en las complicaciones macrovasculares, que aunque


afectan a todos los tipos de diabetes, son mucho más frecuentes en la tipo 2.

Hay que destacar que es muy habitual que una persona con diabetes tipo 2 tenga el
llamado síndrome metabólico, en el que se juntan la diabetes con la obesidad,
la dislipemia y la hipertensión. Para hacernos una idea de la magnitud del problema hay que
tener en cuenta que en el estudio epidemiológico más fiable llevado a cabo en España
resultó que el 13,8 % de las personas de más de 18 años tiene diabetes tipo 2. La
diabetes tipo 2 supone del orden del 90 % del total de la diabetes. A su vez, entre el 80 y el
90 % de las personas con diabetes tipo 2 también tienen exceso de peso. Se ha acuñado el
término “diabesidad” y muchos autores consideran a esta entidad la epidemia del siglo
XXI. Es muy habitual que una persona con diabetes tipo 2 tenga el llamado síndrome
metabólico, en el que se juntan la diabetes con la obesidad, la dislipemia y la hipertensión
Estamos ante un problema de salud pública de una extraordinaria magnitud. El 80 % de las
personas con diabetes fallecen por enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica,
accidentes cerebro-vasculares) y también la calidad de vida puede quedar seriamente
deteriorada por complicaciones como amputaciones de miembros, especialmente inferiores
(la diabetes es la causa número 1 de amputaciones no traumáticas). El hecho de tener
diabetes multiplica por 2-4 el riesgo de mortalidad cardiovascular. De hecho, hay estudios
que equiparan el riesgo de mortalidad de una persona con diabetes tipo 2 sin un infarto al
de una persona que haya tenido un infarto de miocardio pero no presente diabetes.

Factores de riesgo cardiovascular:

Como hemos comentado, la diabetes tipo 2 va estrechamente ligada a la obesidad. Pero,


además, más del 80 % tienen hipertensión, cerca del 80 % hiperlipemia, también muchos
son fumadores y de hábitos sedentarios. El tener antecedentes familiares también
constituye un factor de riesgo.

La microalbuminuria (presencia de proteínas en orina) representa un marcador importante


del riesgo cardiovascular.

Como es lógico, en el seguimiento de una persona con diabetes es obligado incluir, aparte
de los parámetros que nos permiten evaluar el control glucémico, como
la HbA1c (hemoglobina glocosilada), el HOMA (mide la resistencia a la insulina,
denominador común en el síndrome metabólico) y los perfiles glucémicos, el medir
el perfil lipídico, controlar la tensión arterial y, en la consulta, hacer un interrogatorio
y una exploración que nos permitan detectar si existe enfermedad cardiovascular.

Conviene destacar que el médico debe realizar una exploración cuidadosa que incluya los
pies, al menos una vez al año o antes si el paciente tiene síntomas que sugieran la presencia
de un pie diabético. De haberlos, es decir, si sospechamos enfermedad arterial periférica,
procede practicar un eco-doppler y medir el índice tobillo-brazo (aparte de practicar un
electromiograma si se quiere estudiar la presencia de neuropatía, aunque en este artículo no
vamos a entrar en esta complicación).

En principio, a una persona con diabetes de menos de 50 años y que no presente un factor
de riesgo adicional, aparte de la propia diabetes, no es necesario practicarle un test de
esfuerzo. A los mayores de 50 previamente sedentarios que van a comenzar a realizar
actividad física al menos habría que pedirles un electrocardiograma y si suman factores de
riesgo habría que considerar el test de esfuerzo, valorando de manera individualizada dicho
riesgo (hay tablas para este fin).

Tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular

Tratamiento precoz, diagnóstico precoz

Es muy importante el tratamiento precoz, para lo cual es fundamental el diagnóstico


precoz. En la diabetes tipo 1 el diagnóstico es casi inmediato, pero en la diabetes tipo 2
pueden pasar muchos años antes del diagnóstico, al ser de instauración progresiva y los
síntomas más sutiles. Aunque la situación no es homogénea y en muchos sitios se están
haciendo campañas de prevención precoz, en otros no es así. Nos podemos encontrar con
que en el momento del diagnóstico de diabetes tipo 2 la enfermedad lleve una evolución de
7-8 años y que más de la mitad ya presente alguna complicación. Casi tantas como personas
con diabetes las hay con lo que podríamos llamar “prediabetes” (glucemia basal alterada e
intolerancia a los hidratos de carbono), donde la glucemia, sin estar en el rango de la
diabetes, está en el límite alto de lo normal. Si no actuamos a tiempo, muchas de estas
personas acabarán desarrollando diabetes.

En situación de “prediabetes” (glucemia basal alterada e intolerancia a los hidratos de


carbono), la glucemia, sin estar en el rango de la diabetes, está en el límite alto de lo
normal.

El control de la glucemia

Entre los factores de riesgo cardiovascular, el primero a considerar es la glucemia. Como


hemos comentado anteriormente, en la diabetes tipo 1 sí podría contribuir a prevenir las
complicaciones macrovasculares, pero en la tipo 2 un control estricto podría ser hasta
contraproducente. Es indudable que el control estricto sí favorece la prevención de las
complicaciones microvasculares, por lo que no podemos bajar la guardia en la diabetes tipo
2, pero haciendo un cuidadoso balance riesgo/beneficio. A este respecto, el peligro número
uno es la hipoglucemia, especialmente nociva para personas con cardiopatía isquémica o
crisis epilépticas, o el aumento de peso que acompaña a algunos de los medicamentos para
la diabetes.

La insulina, por ejemplo, es el fármaco más eficaz para bajar la glucosa pero puede
inducir hipoglucemia y aumento de peso. Por ello, a la hora de decidir qué insulina escoger,
la insulina detemir puede suponer una ventaja porque es la que menos hace ganar peso. En
los últimos años se están empleando unos medicamentos, los análogos de GLP-1, que
aunque son inyectables no son insulina y que ofrecen la ventaja de que ayudan a controlar
el peso. De hecho, en las recomendaciones de las principales sociedades científicas, tras
la metformina, que es el fármaco de elección para iniciar el tratamiento, ya se incluyen en
el segundo escalón, junto a otros antidiabéticos orales, estos análogos de GLP-1, que entre
sus acciones destacan el control de la glucemia, especialmente la de después de las
comidas, y la pérdida de peso. De entre ellos, la liraglutida es el que mejor ayuda a
controlar el peso.

Como hemos comentado anteriormente, hay que tener cuidado con los objetivos de control.
Aunque una HbA1c inferior a 7 % podría ser adecuado para muchos pacientes, en algunos
jóvenes o en embarazadas podríamos bajar el listón a menos de 6,5 o incluso 6 % pero en
otros subirlo a 7,5 o hasta 8 % si las expectativas de vida o el riesgo de un control riguroso
por tener comorbilidades no lo hace recomendable. Es fundamental individualizar los
objetivos.
Dieta y ejercicio

Por supuesto, al hablar del tratamiento de la diabetes no podemos olvidar las otras dos
herramientas con las que contamos, además de los fármacos, es decir, la dieta y el
ejercicio. Una dieta sana y la actividad física son fundamentales y, además, ayudan a
luchar no sólo contra la diabetes y la obesidad sino también contra los lípidos, la tensión y
las cardiopatías.

De no haber contraindicaciones, 150 minutos semanales de ejercicio aeróbico repartidos de


manera que no transcurran más de dos días consecutivos sin ejercicio, junto con un par de
sesiones semanales de anaeróbico podría ser la recomendación más general. Si se pasa de
un nivel previo de ejercicio más suave a otro más intenso habría que valorar la
conveniencia de hacer un test de esfuerzo.

Tabaco

Sobre el tabaco poco hay que hablar: supresión radical. En los centros sanitarios hay
equipos que ayudan a dejar este vicio.

Además...

En cuanto a la tensión arterial, los objetivos son más estrictos que en las personas sin
diabetes. 130/85 podría ser el objetivo para muchas personas, aunque en las que tienen
alteración renal hay que bajar el listón. Para las personas con diabetes tipo 2 se consideran
de primera línea los hipotensores de las familias IECA y ARA II.

La dislipemia típica de las personas con diabetes tipo 2 se caracteriza por un aumento de
los triglicéridos y del colesterol malo (LDL) y una disminución del colesterol bueno
(HDL). Contamos con una serie de fármacos, fundamentalmente de las familias de las
estatinas y los derivados fíbricos, para hacer frente a esta situación.

Toda persona con diabetes que ya ha tenido un evento cardiovascular debe recibir
medicación para mantener la sangre más fluída, habitualmente aspirina (clopidogrel para
las personas alérgicas a ésta). Para las que no lo han tenido, si se tienen más de 50 años y
otro factor de riesgo, además de la propia diabetes, también deben tratarse con aspirina.

Es importante no caer en la “inercia” a la hora de tratar, no conformarse si no se está en


objetivos y dejarlo para la siguiente consulta, el tratar todos los factores de riesgo lo más
precozmente posible es fundamental.

Afortunadamente, junto con las normas de estilo de vida contamos con un amplio arsenal
terapéutico que nos va a ayudar a controlar las complicaciones de la diabetes. Ya son
muchos los estudios que confirman cómo una intervención multifactorialconsigue
disminuir muy significativamente dichas complicaciones.

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