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1.

Asma

Apresentação clínica

A asma é uma doença infl amatória da via respiratória associada

à obstrução do fl uxo de ar, caracterizada pela presença

de sintomas intermitentes, que incluem os sibilos, a constrição

torácica, encurtamento da respiração (dispnéia), e a tosse, junto

com hipersensibilidade brônquica demonstrável. A exposição a

determinados alergênios ou a vários estímulos inespecífi cos inicia

uma cascata de eventos da ativação celular nas vias respiratórias,

resultando em processos infl amatórios, tanto agudos como

crônicos, mediados por uma variedade complexa integrada de

citocinas liberadas localmente e de outros mediadores. A liberação

desses mediadores pode alterar o tônus e a sensibilidade

do músculo liso das vias respiratórias, produzir hipersecreção

mucosa, e danifi car o epitélio da via respiratória. Esses eventos

patológicos resultam cronicamente em anormalidades da

arquitetura e da função da via respiratória.

É inerente à defi nição de asma a possibilidade de uma variação

considerável na magnitude e na manifestação da doença

entre os indivíduos através do tempo. Por exemplo, ao passo

que muitos pacientes asmáticos têm sintomas pouco freqüentes

e leves, outros podem ter sintomas prolongados de grande

gravidade. De forma semelhante, estímulos desencadeadores

ou exacerbadores podem variar signifi cativamente entre os pacientes.

Etiologia e epidemiologia

A asma é a doença crônica pulmonar mais comum, afetando

entre 15 a 17% da população. Os níveis de maior prevalência


são relatados na Austrália e na Nova Zelândia; nos EUA, a prevalência

é de 3 a 5%. A asma é mais comum em crianças e ocorre

mais freqüentemente em meninos do que em meninas. Os

dados relativos às mortes decorrentes de asma são incompletos

e algo variáveis, mas sugerem uma tendência no sentido de um

aumento na taxa de mortalidade nas décadas recentes — isso

apesar de uma maior disponibilidade de tratamentos farmacológicos

mais efi cazes. Várias explicações têm sido apresentadas,

incluindo os efeitos colaterais deletérios dos medicamentos e a

crescente exposição à poluição domiciliar e industrial.

A atopia, ou produção de anticorpos imunoglobulina E (IgE)

em resposta à exposição a alergênios, é comum em asmáticos e

desempenha um papel na evolução da doença. A asma tem sido

convencionalmente dividida entre asma intrínseca e extrínseca,

dependendo da presença ou ausência, respectivamente, de

atopia concomitante. Existem algumas diferenças características

entre os dois grupos, como, na asma intrínseca, a idade mais avançada dos primeiros sintomas,
a falta de sensibilização alérgica

aparente através dos testes e a tendência para uma maior

gravidade da doença. No entanto, os dois tipos compartilham

os achados patológicos de infl amação da via respiratória, hiperresponsividade

e obstrução, de modo que a distinção não se

tem mostrado útil na prática clínica.

A anormalidade fundamental na asma é o aumento da reatividade

das vias respiratórias aos estímulos. Conforme esboçado

no Quadro 9.3, existem vários agentes desencadeadores conhecidos

da asma. Esses podem ser categorizados em linhas gerais

como (1) mediadores fi siológicos ou farmacológicos das respostas


das vias respiratórias asmáticas, (2) alergênios que podem

induzir a infl amação e a reatividade das vias respiratórias em

indivíduos sensibilizados, e (3) agentes ou estímulos físico-químicos

que produzem a hiper-reatividade das vias respiratórias.

Alguns desses agentes desencadeadores irão produzir reações

apenas em asmáticos (p. ex., exercício, adenosina), enquanto

outros produzem caracteristicamente reações exageradas em asmáticos,

que podem ser usadas para distinguí-los dos normais

sob condições controladas de teste (p. ex., histamina, metacolina;

ver discussão adiante).

Os asmáticos têm caracteristicamente respostas iniciais e

tardias a estímulos desencadeadores. Na resposta asmática inicial,

acontece o estreitamento da via respiratória dentro de 10 a

15 min após a exposição, e a recuperação após 60 min. Algumas

vezes isso pode ser seguido de uma resposta asmática tardia, que

aparece de 4 a 8 h depois de um estímulo inicial. Mesmo que os

mecanismos produtores dessas duas respostas sejam diferentes,

eles são parte de um processo comum de infl amação da via

respiratória.

Quadro 9.3 Asma: fatores desencadeantes


Mediadores fi siológicos e farmacológicos da contração do músculo
liso normal
Histamina
Metacolina
Trifosfato de adenosina
Agentes físico-químicos
Exercício; hiperventilação com ar frio e seco
Poluentes do ar
Dióxido de enxofre
Dióxido de nitrogênio
Infecções respiratórias virais (p. ex., infl uenza A)
Ingeríveis
Propranolol
Ácido acetilsalicílico, AINE
Alergênios
Agentes de baixo peso molecular (p. ex., penicilina, isocianatos, anidridos,
cromato)
Moléculas orgânicas complexas (p. ex., animais raivosos, partículas de
poeira, enzimas, partículas de madeira)
Patogenia

Não existe um mecanismo único conhecido que sirva para

explicar a ocorrência da asma em todos os indivíduos. Existem,

no entanto, eventos em comum que caracterizam o processo

patológico que produz a asma. É importante reconhecer

o papel central da infl amação da via respiratória na evolução

da asma.

Os eventos iniciais nas respostas asmáticas das vias respiratórias

são a ativação das células infl amatórias locais, principalmente

dos mastócitos e dos eosinófi los. Isso pode ocorrer por mecanismos específi cos dependentes
da IgE ou indiretamente

via outros processos (p. ex., estímulos osmóticos e exposição

a produtos químicos irritantes). Os mediadores de ação aguda,

incluindo os leucotrienos, as prostaglandinas e a histamina,

induzem rapidamente a contração do músculo liso, a hipersecreção

de muco, a vasodilatação com vazamento endotelial e a

formação de edema local. As células epiteliais também parecem

estar envolvidas nesse processo, liberando leucotrienos e prostaglandinas,

assim como as citocinas infl amatórias sob ativação.

Alguns desses mediadores pré-formadores atuam rapidamente

e são possuidores de atividade quimiotáxica, recrutando células

infl amatórias adicionais, como eosinófi los e neutrófi los para a

mucosa da via respiratória.

Um processo crítico que acompanha esses eventos agudos

consiste no recrutamento, multiplicação, e ativação das células

imunoinfl amatórias através das ações da rede de citocinas e quimiocinas

localmente liberadas. As citocinas e as quimiocinas

participam em uma complexa e prolongada série de eventos


que resultam na perpetuação da infl amação da via respiratória

local e na hipersensibilidade (Quadro 9.4). Esses eventos incluem

a promoção do crescimento dos mastócitos e dos eosinófi

los, o infl uxo e a proliferação dos linfócitos T, e a diferenciação

dos linfócitos B em células plasmáticas produtoras de IgE e

IgA. Atualmente, um importante componente desse processo

parece ser a diferenciação dos linfócitos T auxiliadores do

fenótipo TH 2. Esses linfócitos TH 2, através de sua produção

de citocinas, incluindo as IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10

e IL-13, promovem a ativação dos mastócitos, dos eosinófi los e

de outras células efetoras, e direcionam para a produção da IgE

pelas células B, todos componentes patológicos do fenótipo da

asma. Portanto, através de seus mediadores específi cos, essas

múltiplas células participam de vários processos pró-infl amatórios

que estão ativos nas vias respiratórias dos asmáticos. Dentre

esses estão os danos às células epiteliais, a desnudação da via

respiratória, a maior exposição dos nervos sensoriais aferentes,

e a conseqüente hipersensibilidade do músculo liso mediada

neuralmente; a supra-regulação dos mastócitos e dos eosinófi -

los mediada pela IgE e a liberação dos mediadores, incluindo

aqueles de ação aguda e longa; e a hipersecreção das glândulas submucosas com o aumento
do volume mucoso. Concomitantemente,

o aumento da produção de fatores como TGF-β,

TGF-α e o fator de crescimento de fi broblasto (FCF) pelas células

epiteliais, bem como dos macrófagos e de outras células

infl amatórias, dirige os processos de remodelamento do tecido

e de fi brose da submucosa da via respiratória. Essa fi brose da

submucosa pode resultar na obstrução fi xa da via respiratória,


acompanhada da sua infl amação crônica, na asma.

Patologia

As características histopatológicas da asma refl etem o processo

celular em execução. A mucosa da via respiratória é espessada,

edematosa e infi ltrada com células infl amatórias, principalmente

os linfócitos, eosinófi los, e mastócitos. São observadas

a hipertrofi a e a contração do músculo liso da via respiratória.

As células epiteliais brônquicas e bronquiolares estão freqüentemente

danifi cadas, em parte pelos produtos dos eosinófi los,

como a proteína básica principal e a proteína quimiotáxica, que

são citotóxicas para o epitélio. A lesão e a morte do epitélio deixam

porções do lúmen da via respiratória desnudas, expondo os

aferentes autônomos e provavelmente os aferentes não-colinérgicos,

não-adrenérgicos, que podem mediar a hiper-reatividade

da via respiratória. A hiperplasia das glândulas secretoras e a

hipersecreção de muco são observadas, com os tampões mucosos

das vias respiratórias sendo uma descoberta signifi cativa na

asma grave. Mesmo nas vias respiratórias asmáticas levemente

acometidas, as células infl amatórias são encontradas em número

aumentado na mucosa e na submucosa, e é observado um

aumento dos miofi broblastos subepiteliais, com produção elevada

de colágeno intersticial; o que pode explicar a componente

de obstrução relativamente mantida da via respiratória, observado

em alguns asmáticos. Os achados patológicos observados

na asma grave e fatal são compatíveis aos eventos patológicos

anteriormente descritos, porém refl etem a maior magnitude da

agressão. Geralmente, com a intensa e completa obstrução do


lúmen das vias respiratórias, são observadas a lesão e a perda

mais acentuadas do epitélio das vias respiratórias.

Fisiopatologia

Os eventos celulares locais na vias respiratórias têm efeitos

importantes na função pulmonar. A hipersensibilidade do

músculo liso e o estreitamento da via respiratória aumentam

signifi cativamente a resistência dessa via em conseqüência da

infl amação. Desse modo, quando em circunstâncias fi siológicas

normais o pequeno calibre das vias respiratórias periféricas

não contribui de forma signifi cativa para a resistência do fl uxo

de ar, agora elas passam a ser locais de resistência aumentada.

Isso é agravado pela hipersecreção mucosa concorrente e por

qualquer estímulo broncoconstritor adicional. A função neural

brônquica também parece desempenhar um papel na evolução

da asma, ainda que provavelmente seja de importância

secundária. A tosse e o refl exo broncoconstritor mediados pela

estimulação dos eferentes vagais acompanham a estimulação

dos receptores irritantes brônquicos. Os neurotransmissores

peptídicos também são importantes. A substância pró-infl amatória

neuropeptídio P pode ser liberada por fi bras aferentes

amielínicas dentro das vias respiratórias e induzir a contração

do músculo liso e a liberação de mediadores pelos mastócitos.

O peptídio vasoativo intestinal (VIP) é o neurotransmissor peptídico

de alguns neurônios não-adrenérgicos, não-colinérgicos das

vias respiratórias e pode funcionar como um broncodilatador; a interrupção da sua ação,


através da clivagem do VIP, pode

gerar a broncoconstrição.

A obstrução da via respiratória ocorre difusamente pelos


pulmões, ainda que de forma não-homogênea. Como resultado,

a ventilação das unidades respiratórias se tornam nãouniformes

e a associação entre ventilação e perfusão se altera.

De forma anormal, existem tanto áreas com relação V

/Q

elevada,

como aquelas com relação diminuída; com as regiões de

relação diminuída contribuindo para a hipoxemia. Ainda que

os tampões de muco sejam uma descoberta comum, o shunt autêntico

é raro na asma, particularmente nas asmas grave e fatal.

Habitualmente, a tensão arterial do CO2 é normal ou baixa,

dado o aumento observado na ventilação nas exacerbações da

asma. A hipercapnia é vista como um sinal tardio e nefasto,

indicando a obstrução progressiva da via respiratória, a fadiga

do músculo e a ventilação alveolar decrescente.

Manifestações clínicas

As manifestações da asma são prontamente explicadas pela

presença da infl amação e da obstrução das vias respiratórias.

A. SINAIS E SINTOMAS

A variabilidade de sinais e sintomas é uma indicação da signifi

cativa amplitude da gravidade da doença, desde leve e intermitente,

até a asma crônica, grave e ocasionalmente fatal.

1. Tosse — a tosse resulta da combinação do estreitamento da

via respiratória, da hipersecreção de muco e da hiper-responsividade

neural aferente observada na infl amação da via respiratória.


Ela também pode ser uma conseqüência da infl amação

inespecífi ca, após infecções superimpostas, particularmente

as virais, nos pacientes asmáticos. Em virtude do estreitamento

compressivo e da alta velocidade do fl uxo de ar nas

vias respiratórias centrais, a tosse proporciona a raspa gem e

força propulsiva sufi cientes para coletar e limpar o muco e

as partículas retidas em razão do estreitamento das vias respiratórias.

2. Sibilos — a contração do músculo liso, junto com a hipersecreção

e a retenção de muco, resulta na redução do calibre

da via respiratória e no fl uxo de ar prolongado e turbulento,

produzindo a ausculta dos sibilos. A intensidade dos sibilos

não é bem correlacionada com a gravidade do estreitamento da

via respiratória. Por exemplo, com a obstrução extrema da via

respiratória, o fl uxo de ar pode ser tão reduzido que o sibilo é

quase imperceptível, se o for.

3. Dispnéia e constrição torácica — as sensações de dispnéia e

de constrição torácica resultam da associação de um conjunto de

mudanças fi siológicas. O aumento do esforço muscular necessário

para superar a elevação da resistência na via respiratória é

detectado pelos receptores elásticos fusiformes, principalmente

dos músculos intercostais e da parede torácica. A hiperinsufl ação

secundária à obstrução da via respiratória resulta da distensão

torácica. A complacência pulmonar diminui e o trabalho da

respiração aumenta, também detectado pelos nervos sensoriais

da parede torácica e manifesto pela constrição torácica e pela

dispnéia. À medida que a obstrução piora, o aumento da dissociação

V
.

/Q

produz a hipoxemia. O aumento da tensão arterial

de CO2 e, posteriormente, a evolução para a hipoxemia arterial

(que atuam como estímulos separados ou sinérgicos) irão

estimular o controle respiratório através dos quimiorreceptores centrais e periféricos. Esse


estímulo, no contexto da fadiga do

músculo respiratório, produz a dispnéia progressiva.

4. Taquipnéia e taquicardia — a taquipnéia e a taquicardia

podem estar ausentes na doença leve, mas são praticamente

universais nas exacerbações agudas.

5. Pulso paradoxal — o pulso paradoxal é a queda de mais de

10 mmHg na pressão arterial sistólica durante a inspiração. Parece

ocorrer como conseqüência da hiperinsufl ação pulmonar,

comprometendo o enchimento ventricular esquerdo, associado

ao retorno venoso aumentado para o ventrículo direito, durante

a inspiração mais vigorosa na obstrução grave. Com o

aumento do volume ventricular direito diastólico fi nal, durante

a inspiração, o septo intraventricular é movido para a esquerda,

comprometendo o enchimento e o débito ventricular esquerdos.

A conseqüência dessa diminuição do débito é uma queda

da pressão sistólica durante a inspiração, ou o pulso paradoxal.

6. Hipoxemia — em face do aumento crescente da dissociação

V.

/Q

, junto com a obstrução da via respiratória, surgem áreas


com baixas relações V

/Q

, resultando na hipoxemia. Os shunts

são raros na asma.

7. Hipercapnia e acidose respiratória — na asma leve e moderada,

a ventilação está normal ou elevada, e a Pco2 arterial

pode estar normal ou diminuída. Nas crises graves, a obstrução

das vias respiratórias persiste ou aumenta e aparece a fadiga do

músculo respiratório, com a evolução da hipoventilação alveolar,

do aumento da hipercapnia e da acidose respiratória. É importante

observar que isso pode ocorrer em face da taquipnéia

contínua, que não equivale à hiperventilação alveolar.

8. Defeitos obstrutivos nas provas de função pulmonar

— os pacientes com asma leve podem ter a função pulmonar

inteiramente normal entre as crises. Durante crises agudas de

asma, todos os índices do fl uxo de ar expiratório estão reduzidos,

incluindo VEF1, VEF1/CVF (VEF1%), e a taxa do pico do

fl uxo expiratório (Fig. 9.20). O CVF também está freqüentemente

reduzido como resultado prematuro da obstrução da via respiratória antes da expiração


completa. A administração de

um broncodilatador melhora a obstrução do fl uxo de ar. Como

conseqüência dessa obstrução, o esvaziamento incompleto das

unidades do pulmão no fi m da expiração resulta na hiperinfl

ação aguda e crônica; a capacidade pulmonar total (CPT), a

capacidade funcional residual (CFR) e o volume residual (VR)

podem estar elevados. A capacidade de difusão pulmonar para


monóxido de carbono (DlCO) está freqüentemente aumentada

como conseqüência do aumento do volume pulmonar (e do

sangue capilar pulmonar).

9. Hipersensibilidade brônquica — o teste de provocação

brônquica revela a hipersensibilidade não-específi ca em praticamente

todos os asmáticos, incluindo aqueles com a doença

leve e o teste de função pulmonar de rotina normal. A hipersensibilidade

brônquica é defi nida também como (1) uma diminuição

de 20% no VEF1 em resposta a um fator provocante

que, com intensidade igual, causa menos de 5% de mudança

no indivíduo normal; ou (2) um aumento de 20% no volume

expiratório forçado em 1s (VEF1) em resposta a um fármaco

broncodilatador inalado. A metacolina e a histamina são os

agentes para os quais foram estabelecidos testes padronizados.

Outros agentes têm sido utilizados para estabelecer exposições

sensibilizantes específi cas; exemplos incluem dióxido de enxofre

e diisocianato de tolueno.

Quadro 9.4 Asma: eventos infl amatórios celulares


Ativação ou lesão das células epiteliais
Citocina (IL-8) e liberação de quimiocina, com quimiotaxia ou ativação
do neutrófi lo
Apresentação de antígeno aos linfócitos
Hiperplasia e hipersecreção das células epiteliais secretoras
Morte epitelial; aumento da magnitude dos refl exos sensorineurais
das vias respiratórias
Ativação linfocitária
Exposição ao antígeno com proliferação linfocitária
Aumento da citocina e da expressão quimiotáxica; ativação das células
efetoras adicionais (células dendríticas, mastócitos, eosinófi los,
macrófagos)
Ativação das células B; aumento da síntese da IgE
Aumento da ativação do linfócito por citocinas locais
Ativação dos mastócitos e dos eosinófi los
Liberação pelos eosinófi los dos mediadores pró-infl amatórios agudos
e citotóxicos
Ativação dos mastócitos mediada pela IgE, com liberação aguda de
mediador (p. ex., histamina, leucotrienos, fator de ativação de plaquetas)
Nova expressão de múltiplas citocinas pelos mastócitos, com ativação
de múltiplos efetores celulares, como com os linfócitos